JP2010521496A - キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1A
Description
R1は水素原子、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に1〜3の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル核は1または2のハロゲン原子で置換されていても良く、
R2は水素原子、または1〜4の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R3は水素原子、1〜7の炭素原子を有するアルキル基、3〜7の炭素原子を有するシクロアルキル基、3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、1〜7の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に1〜3の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル核はフッ素、塩素、または臭素原子で置換されていても良く、
R4は水素原子、1〜4の炭素原子を有するアルキル基、3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表し、
少なくとも1つまたはR1,R2,R3,またはR4は有機溶媒中の水素であり、
溶媒中のアルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルは反応混合物と反応する反応混合物を形成するものである、
前記加熱する工程と、
キラル精製した置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを回収する工程とを含む。
R’は1〜6の炭素原子を有するアルキル基、または1〜10の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基であり、
Zは1〜6の炭素原子を有するアルキル基、または1〜10の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基である。特定の実施形態ではXはプロピル基とすることができ、いくつかの実施形態では前記アルキルスルホン酸基は、n−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸n−プロピル、およびそれらの組合せから選択したプロピルスルホン酸とすることができる。他の実施形態では、ハロゲン化アルキルは化学式(12)とすることができ、
R’は1〜6の炭素原子を有するアルキル基、または1〜10の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基であり、
Xは、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ化物を含むあらゆるハロゲン化物である。特定の実施形態では、Xはプロピル基とすることができ、一部の実施形態では、ハロゲン化アルキルは、臭化n−プロピル、塩化n−プロピル、フッ化n−プロピル、ヨウ化n−プロピル、およびそれらの組合せから選択したハロゲン化プロピルとすることができる。
R2は水素原子、または1〜4の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R3は水素原子、1〜7の炭素原子を有するアルキル基、3〜7の炭素原子を有するシクロアルキル基、3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキノイル基、1〜7の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に1〜3の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル部分はフッ素、塩素、または臭素原子で置換できるものであり、
R4は水素原子、1〜4の炭素原子を有するアルキル基、3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表すものであり、
少なくとも1つまたはR1,R2,R3,またはR4は有機溶媒中の水素である、
前記加熱する工程と、
前記加熱溶液にプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加し、反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程とを含む。
R1は水素原子、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に1〜3の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル核は1または2のハロゲン原子で置換できるものであり、
R2は水素原子、または1〜4の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R3は水素原子、1〜7の炭素原子を有するアルキル基、3〜7の炭素原子を有するシクロアルキル基、3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、1〜7の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に1〜3の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル核はフッ素、塩素、または臭素原子で置換できるものであり、
R4は水素原子、1〜4の炭素原子を有するアルキル基、3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表し、
少なくとも1つまたはR1,R2,R3,またはR4は有機溶媒中の水素である。
化学式1の4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは前記分子のあらゆるキラル中心における全ての鏡像異性体を包含する。
R’は1〜6の炭素原子を有するアルキル基、または1〜10の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、フェニルアルキル基、および類するものであり、
Zは1〜6の炭素原子を有するアルキル基、または1〜10の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル基および類するものであり、
さらに、ハロゲン化アルキルは化学式(12)のあらゆるハロゲン化アルキルであっても良く
R’は1〜6の炭素原子を有するアルキル基、または1〜10の炭素原子を有するシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリル基、またはベンジル、クロロベンジル、フェニル、フェニルアルキル基、および類するものであり、
Xは、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ化物を含むあらゆるハロゲン化物である。様々な実施形態では、R’はアルキル基であり、特定の実施形態ではn−プロピル基である。アルキルスルホン酸である特定の実施形態では、Z部分はスルホン酸トルエン(トシラート)またはメトキシスルホン酸とすることができる。例えば、様々な実施形態では、アルキルスルホン酸はn−プロピルトシラートとすることができる。ハロゲン化アルキルを用いる実施形態では、ハロゲン化アルキルは臭化n−プロピルまたは塩化n−プロピルである。アルキルスルホン酸またはハロゲン化アルキルは、ジアミンの約1.0〜約4.0モル当量に対応する量を添加することができる。
上述のSN2置換反応を用いて2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールを調製した。以下に述べる例となる反応条件A、B、およびC下で反応を行った。本開示の実施形態であるいくつかの条件のそれぞれを用いた合成例の結果を表1に記載した。本開示の条件A、B、およびCを用いた2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールのいくつかの合成例を実施例1〜5に詳述し、結果を表1に示した。
条件A
2.0リットルの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および500ml追加漏斗を装着した。フラスコへ、45グラムの(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミン、続いて750mlのn−プロパノールを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を95℃で15分以上加熱して透明な溶液を生成した。250ml n−プロパノール中の74グラムのプロピルトシラートおよび60mlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を、4時間以上連続的に攪拌しながら2.0リットルのフラスコへ1滴ずつ添加した。95℃で追加的に8時間攪拌しながら反応を続けて、その後に溶液を室温へ移して、追加的に4時間攪拌を続けた。
条件A
250mlの3つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および50ml追加漏斗を装着した。フラスコへ5グラムの(6S)−2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて45mlのn−プロパノールを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を95℃で15分以上加熱して透明な溶液を生成した。16mlのn−プロパノール中の8.2グラムのプロピルトシラートおよび6.7mlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を、2時間以上連続的に攪拌しながら250mlフラスコへ1滴ずつ添加した。95℃で追加的に6時間攪拌しながら反応を続けて、その後に溶液を室温へ移して、追加的に4時間攪拌を続けた。
条件A
250mlの3つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および100ml追加漏斗を装着した。フラスコへ5グラムの2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ混合物、続いて80mlのn−プロパノールを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を95℃で15分以上加熱して透明な溶液を生成した。28mlのn−プロパノール中の10.1グラムのプロピルトシラートおよび8.2mlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を、2時間以上連続的に攪拌しながら250mlフラスコへ1滴ずつ添加した。95℃で追加的に6時間攪拌しながら反応を続けて、その後に溶液を室温へ移して、追加的に6時間攪拌を続けた。
条件B
250mlの3つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および50ml追加漏斗を装着した。フラスコへ5グラムの(6R)−2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて50mlのDMFを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を75℃の温度まで加熱した。6.3グラムのプロピルトシラートを、6時間以上連続的に攪拌しながら250mlフラスコへ1滴ずつ添加した。反応の進行はHPLCの解析でモニターした。
室温で追加的に12時間攪拌しながら反応を続けた。溶液を20ml MTBEで希釈し、追加的に1時間攪拌した。沈降物質を濾過によって収集して、20ml MTBEで、続いてそれぞれ20mlのエタノールで2回洗浄した。洗浄した沈降ケーキを高真空下で乾燥した。
条件B
250mlの3つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および50ml追加漏斗を装着した。フラスコへ10グラムの(6S)−2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて100mlのDMFを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を75℃の温度まで加熱した。20ml DMF中の16.4グラムのプロピルトシラートの溶液を、追加漏斗へ注入した。この溶液を、1.5時間以上連続的に攪拌しながら250mlフラスコへ1滴ずつ添加した。反応の進行はHPLCの解析でモニターした。
条件B
250mlの3つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および50ml追加漏斗を装着した。フラスコへ5グラムのラセミ体−2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて50mlのDMFを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を75℃の温度まで加熱した。連続的に攪拌しながら9.5グラムを250mlフラスコへ添加した。反応の進行はHPLCの解析でモニターした。
条件C
12Lの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および500ml追加漏斗を装着した。フラスコへ、250グラムの(6R)−2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて2Lのジメチルホルムアミド(dimethyl formamide:DMF)を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を65℃の温度まで加熱した。500ml DMF中の386.6グラムのプロピルトシラートおよび322mlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を2.0時間以上かけて12Lフラスコへ1滴ずつ添加した。反応はHPLCの解析でモニターした。
条件C
500mlの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および100ml追加漏斗を装着した。フラスコへ、20グラムの(6S)−2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて180mlのジメチルホルムアミド(dimethyl formamide:DMF)を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を65℃の温度まで加熱した。40ml DMF中の35.5グラムのプロピルトシラートおよび32.8mlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を2.0時間以上かけて500mlフラスコへ1滴ずつ添加した。反応はHPLCの解析でモニターした。
条件C
250mlの三つ口フラスコへ、マグネチックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、還流冷却器、および50ml追加漏斗を装着した。フラスコへ、5グラムのラセミ体−2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて45mlのDMFを注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を65℃の温度まで加熱した。10ml DMF中の8.86グラムのプロピルトシラートおよび8.2mlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を連続的に攪拌しながら2時間以上かけて250mlフラスコへ1滴ずつ添加した。反応の進行はHPLCの解析でモニターした。
条件E
1000mlの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および250ml追加漏斗を装着した。フラスコへ、25グラムの(6R)−2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて200mlのジメチルホルムアミド(dimethyl formamide:DMF)を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を75℃の温度まで加熱した。50ml DMF中の39.5グラムのプロピルトシラートおよび32.5mlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を1.0時間以上かけて1000mlフラスコへ1滴ずつ添加した。反応はHPLCの解析でモニターした。
条件E
1000mlの三つ口フラスコへ、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン連結管、冷却器、および250ml追加漏斗を装着した。フラスコへ、25グラムの(6S)−2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて200mlのジメチルホルムアミド(dimethyl formamide:DMF)を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を75℃の温度まで加熱した。50ml DMF中の39.5グラムのプロピルトシラートおよび32.5mlのジイソプロピルエチルアミンの溶液を追加漏斗へ注入した。この溶液を2.0時間以上かけて1000mlフラスコへ1滴ずつ添加した。反応はHPLCの解析でモニターした。
出発原料中の濃縮種に基づいて(6R)または(6S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンを調製するために、(6R)の(6S)に対する比率:80:20、20:80、85:15、15:85、90:10:10:90、95:5、および5:95を有する(6R)2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールおよび(6S)2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを鏡像異性的に富化した混合物の様々な比率のものを用いた。以下の反応条件を用いた:
F:2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール混合物を、10倍量のDMFおよび1.25モル当量のプロピルトシラートに65〜67℃で溶解した。反応物は次に室温まで冷却して、不溶性種を収集して8倍量のMTBEで洗浄した。
(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンのp−TSA塩(50グラム、0.13モル)を150ml無水エタノール中へ入れ、攪拌しながら0と5℃との間まで冷却した。温度を0と5℃との間に保ちながら、濃塩酸(33ml)をゆっくりと反応物へ添加して、混合物を追加的に15分間攪拌した。混合物へMTBE(200ml)を添加して、温度で追加的に1.5時間攪拌を続けた。反応混合物を次に濾過して、MTBE/エタノール溶液(2:1、洗浄量2×50ml)で2回洗浄し、30℃の真空下にてオーバーナイトで乾燥した。最終産物は(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩が34グラム、収率は92%、HPLCでの決定によると化学的純度は97.3%を示した。
(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンのp−TSA塩(10グラム、0.026モル)を200ml IPACへ溶解して連続的に攪拌しながら15℃まで冷却した。HCl気体をスラリー中へ1時間バブリングした。混合物を次に濾過して、IPACで洗浄し、室温の真空下にてオーバーナイトで乾燥した。最終産物は6.8グラムの(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、収率は92%、HPLCでの決定によると化学的純度は97%を示した。
(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンのp−TSA塩(25グラム、0.065モル)を200ml DCMへ溶解してスラリーへと混合した。10mlの水を添加して、12mlの6N NaOHにてpH11〜12まで塩基性化した。2相を分離して、200mlのDCMで水相を抽出した。合成した有機相をMgSO4上で乾燥し、セライト(登録商標)で濾過して富化した。残留物を100ml MTBEに溶解して数時間かけてスラリーとした。次に固体を濾過して、MTBEで洗浄し、35℃の真空下で乾燥した。最終産物は9.1グラムの(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、収率は66%、HPLCでの決定によると化学的純度は98%を示した。
遊離塩基形成を200グラムの規模で行った。5Lの3つ口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、温度計、および追加漏斗を装着して、200g(0.522モル)の(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンのp−TSA塩、および1Lの水を注入した。混合物を攪拌して10℃まで冷却した。200mlの6N NaOHを15分間以上かけてゆっくりと添加することで、スラリーをpH約11〜12まで塩基性化した。500mlの食塩水(塩化ナトリウムを水へ溶解した)で反応混合物を希釈して、3×1Lのジクロロメタンで抽出した。合成した有機相を1.0Lの食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥し、濾過して乾燥するまで富化した。残留物を1Lの1:1 IPAC:ヘプタンで粉末化して、結果として得られたスラリーを1時間攪拌し、濾過して、濾過ケーキを2×250mlのIPAC:ヘプタンの1:1混合物で洗浄した。濾過ケーキを収集して40℃で高真空下にて24時間乾燥して、94.1グラムの(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミン(85.5%)を白色固体として得た。HPLCで試験したところ化学的純度は100% AUCであり、HPLCで試験したところ鏡像異性的な純度は100% AUCであった。1H NMRおよび13C NMRを構造の確認に用いた:1H NMR(300MHz,DMSO−デルタ6)デルタ6.6(s,2H),2.8(m,2H),2.5(m,2H,DMSOピークと融合),2.2(m,1H),1.9(m,1H),1.5〜1.3(m,4H),0.85(t,3H)、13C NMR(300MHz,DMSO−d6)デルタ166.2,144.8,113.6,54.2,49.1,30.0,29.6,25.2,23.5,12.3.
(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基(4.8グラム、0.022モル)を200mlのIPACへ溶解して15℃まで冷却した。スラリー中へHCl気体を1時間バブリングした。混合物を次に濾過して、IPACで洗浄し、室温で真空下にてオーバーナイトで乾燥した。最終産物は6.4グラムの(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、100%の収率、およびHPLCによって決定したところ97%の化学的純度を示した。
(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンの遊離塩基(50グラム、0.13モル)を500mlのIPACに溶解した。連続的に攪拌しながら、25℃の温度にて78mlの濃塩酸をゆっくりと注入した。混合物は室内環境(〜25℃)にてオーバーナイトで攪拌して、濾過し、40℃にて真空下で乾燥した。最終産物は68グラムの(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミン−二塩酸塩であり、収率95%を示した。
(6R)鏡像異性体に対して鏡像異性的富化した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール(〜300mg)を75℃にて10mlの選択した溶媒に溶解した。全てのサンプルにおいて完全な溶解を観察した。p−TSA(溶媒はエタノール、2.97mlの0.5M酸)およびMSA(溶媒はアセトニトリル、1.49mlの1.0M酸)ならば1.05モル当量、およびフマル酸(溶媒はアセトニトリル、5.84mlの0.5M酸)およびリン酸(溶媒はアセトニトリル、2.90mlの1.0M酸)ならば2.05モル当量にて酸添加した。反応混合物は25℃/時間の速度で室温まで冷却して、追加的に19時間室温で攪拌した。
72Lの被覆を取った反応器へ、2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのラセミ混合物(4.5kg、26.6モル)および58.5Lの水を注入して、懸濁液として約60℃〜65℃の温度まで加熱した。鏡像異性体の分離は、4.5Lの水中の1当量の(D)−(−)−酒石酸(3991グラム、26.6モル)の添加によって達成して、その後に結果として得た溶液を約70℃〜75℃の温度まで加熱して、その温度を1時間維持した。混合物を約20℃〜25℃の温度まで冷却して追加的に15時間攪拌し、その後に混合物を濾過して固体を(それぞれ6.3Lの)水で3回洗浄した。
100Lの被覆したガラスの反応器へ、1−プロパノール(2.098kg、34.9モル)、トリエチルアミン(4.585kg、45.3モル、1.3当量)、およびDCM(20.1L)を注入した。混合物を約5℃〜15℃の温度まで冷却して、DCM(10.5L)中のp−トルエンスルホン酸クロリド(6kg、31.47モル、0.9当量)溶液を注意深く注入した。添加が終了したならば、混合物を約18℃〜22℃の温度まで温めて、12時間攪拌した。反応混合物を1H NMR(CDCl3中)で検査して完全であると判断した。温度を25℃以下に保ちながら注意深くHCl(6N、2.98L)を注入した。水相を除去して、有機相を水(それぞれの洗浄につき21L)で2回洗浄して、MgSO4で乾燥して、セライト(登録商標)で濾過した。濾過した固体を次にDCM(4L)で洗浄して、残留物まで富化した。残留物をヘプタン中へ溶解して再度濃縮して最終的なプロピルトシラートを得た(6.385kg、収率95%)。
72リットルの被覆を取った反応器へ、1.84kg(10.87モル)の(6R)−2,6ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール((6R)ジアミン)、続いて14.7Lのジメチルホルムアミド(dimethyl formamide:DMF)を注入した。連続的に攪拌しながら、混合物を65℃と68℃との間の温度まで加熱した。3.5L DMF中の2926グラムのプロピルトシラートおよび1761グラムのジイソプロピルエチルアミンの溶液を2時間以上かけてゆっくりと添加した。67℃にて追加的に4時間反応を続けた後、溶液を室温(18℃〜22℃)まで徐々に冷却して、追加的に15時間攪拌した。30分以上の時間をかけて溶液を14.7LのMTBEで希釈して、追加的に1時間攪拌した。濾過によって沈降物質を収集して、7.3L MTBE、続いてそれぞれ3.7Lのエタノールで3回洗浄し、9.2Lのヘプタンで洗浄した。洗浄した沈降ケーキを30℃〜35℃にて高真空下で乾燥した。乾燥産物の最終重量は2090グラムであり、50%の収率を示した。
(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンの反復した6回の調製から、定量限界(Limit of Quantitation:LOQ)を0.05%の精度まで決定した。RSDは6.3%と測定され、S/N(signal to noise ratio(信号対雑音比))は61:1と測定された。LOQについてあらかじめ決定した合格基準はS/N≧10:1、RSD≦20.0%である。それら結果は大きなゆとりをもって合格基準を上回った。
1.5ppmで上昇するプロピルトシラートの回収を維持する一方で解析前に高レベルの(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンを除去するために、固相抽出(solid phase extraction:SPE)法を開発した。SPEカートリッジ(Supelco Discovery DSC−18,6mL,1g)を前もって活性化(pre−activated)して、6mLのアセトニトリル(MeCN)、続いて6mLの水で洗浄した。5:95,MeCN/水と0.5%リン酸中で調製したKNS−760704の100mg/mL溶液を、次にSPEカートリッジへ導入した。プロピルトシラートは保持しつつ、追加的な5:95,MeCN/水と0.5%リン酸とを5mLによってSPEカートリッジから容易に洗浄するために、酸によって(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンの極性を十分に維持する。次に、95:5 MeCN/水を5mL用いてSPEカートリッジから全てのプロピルトシラートを溶出する。幸いなことに、方法開発実験によって得た感度のため、サンプルのさらなる濃縮は必要ではなく、サンプルはそのまま解析した。95:5 MeCN/水中で調製した1.5ppm(0.15μg/mL)の標準的なプロピルトシラートとサンプルを比較した
SPEカートリッジから溶出したプロピルトシラートのUVスペクトルの例を図5に示した。
上述に従って調製した(6S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンを、HPLC条件下でChiralpak IAカラムを用いて試験した。約25mgの(6S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンをカラムへ適用した。(6S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミン標準のHPLCトレースの例を図7Aに提供しており、(6S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンのサンプルのHPLCトレースを図7Bに提供した。試験データは表6に提供した。
Claims (76)
- キラル精製した置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの調製方法であって、
化学式(1)の鏡像異性的に富化した4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程であって、
R1は水素原子、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、それぞれ3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、1〜6の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に1〜3の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし上述のフェニル核は1または2のハロゲン原子で置換されていても良く、
R2は水素原子、または1〜4の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R3は水素原子、1〜7の炭素原子を有するアルキル基、3〜7の炭素原子を有するシクロアルキル基、3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基、1〜7の炭素原子を有するアルカノイル基、アルキル部分に1〜3の炭素原子を有するフェニルアルキルまたはフェニルアルカノイル基を表しており、ただし前記フェニル核はフッ素、塩素、または臭素原子で置換されていても良く、
R4は水素原子、1〜4の炭素原子を有するアルキル基、3〜6の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニル基を表し、
少なくとも1つまたはR1,R2,R3,またはR4は有機溶媒中の水素である、
前記加熱する工程と、
前記加熱溶液にプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と
を有する方法。 - 請求項1記載の方法において、前記プロピルスルホン酸は、n−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸n−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、前記ハロゲン化プロピルは、臭化n−プロピル、塩化n−プロピル、ヨウ化n−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、前記キラル精製した置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも97%以上は鏡像異性的に純粋である。
- 請求項1記載の方法において、前記キラル精製した置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも99%以上は鏡像異性的に純粋である。
- 請求項1記載の方法において、前記キラル精製した置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは少なくとも99.9%以上は鏡像異性的に純粋である。
- 請求項1記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は98%以上である。
- 請求項1記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は99%以上である。
- 請求項1記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は99.99%以上である。
- 請求項1記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は100%である。
- 請求項1記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を含まない。
- 請求項1記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を1.5ppm以下含む。
- 請求項1記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を2.5ppb以下含む。
- 請求項1記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールは(6R)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、前記キラル精製した置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
- 請求項1記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは(6S)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを富化したものであり、前記キラル精製した置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは(6S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
- 請求項1記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは(6R)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび(6S)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの混合物を含み、前記キラル精製した置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび(6S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含むものである。
- 請求項16記載の方法において、前記混合物はラセミ混合物である。
- 請求項16記載の方法において、前記鏡像異性的に富化した混合物は、比率が約1:4以上の(6R)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび(6S)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンから、約4:1の(6R)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび(6S)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含むものである。
- 請求項1記載の方法において、前記有機溶媒は、有機溶媒、および水と混合した有機溶媒から選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、前記有機溶媒は、エタノール、1−プロパノール、i−プロパノール、n−ブタノール、i−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、前記加熱および反応工程はそれぞれ独立的に攪拌する工程を含むものである。
- 請求項1記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に約50℃〜約125℃の温度にて実施されるものである。
- 請求項1記載の方法において、この方法は、さらに、
前記反応工程の後に前記反応混合物を約25℃の温度に冷却する工程を有するものである。 - 請求項1記載の方法において、前記添加工程は約2時間実施されるものである。
- 請求項1記載の方法において、この方法は、さらに、
前記キラル精製した置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを回収する工程を有するものである。 - 請求項25記載の方法において、前記回収する工程は、混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される、1若しくはそれ以上の工程を含むものである。
- 請求項1記載の方法において、この方法は、約1.0〜約2.0モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加するものである。
- キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの調製方法であって、
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程と、
前記加熱溶液に約0.5時間〜約2時間にわたりゆっくりとハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と、
キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法。 - 請求項28記載の方法において、前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは少なくとも97%以上は鏡像異性的に純粋である。
- 請求項28記載の方法において、前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは少なくとも99%以上は鏡像異性的に純粋である。
- 請求項28記載の方法において、前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは少なくとも99.9%以上は鏡像異性的に純粋である。
- 請求項28記載の方法において、前記2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの化学的純度は99%以上である。
- 請求項28記載の方法において、前記2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの化学的純度は99.9%以上である。
- 請求項28記載の方法において、前記2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの化学的純度は99.99%以上である。
- 請求項28記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの化学的純度は100%である。
- 請求項28記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは実質的にアキラルな塩を含まないものである。
- 請求項28記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンはアキラルな塩を1.5ppm以下含むものである。
- 請求項28記載の方法において、前記置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンはアキラルな塩を2.5ppb以下含むものである。
- 請求項28記載の方法において、前記4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは(6R)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンであり、前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
- 請求項28記載の方法において、前記4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは(6S)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンであり、前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは(6S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンである。
- 請求項28記載の方法において、前記4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは(6R)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび(6S)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの混合物を含み、前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび(6S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンの混合物を含む。
- 請求項41記載の方法において、前記混合物はラセミ混合物である。
- 請求項41記載の方法において、前記混合物は、比率が約1:4以上の(6R)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび(6S)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンから、約4:1までの(6R)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび(6S)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含むものである。
- 請求項28記載の方法において、前記反応させる工程は約50℃〜約125℃において約12時間前記反応混合物を攪拌する工程を含むものである。
- 請求項28記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に、約50℃〜約125℃において実施されるものである。
- 請求項28記載の方法において、前記加熱、添加、および反応工程はそれぞれ独立的に攪拌を含むものである。
- 請求項28記載の方法において、前記回収する工程は、前記反応混合物を少なくとも約2時間攪拌する工程を含むものである。
- 請求項28記載の方法において、前記回収する工程は、前記混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される1若しくはそれ以上の工程を含むものである。
- 4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含む溶液を加熱する工程と、
前記加熱溶液に約0.5時間〜約2時間にわたりゆっくりとハロゲン化プロピルまたはプロピルスルホン酸を添加し、反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
前記反応混合物を反応させる工程と、
前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法によって調製される前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール。 - 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記プロピルスルホン酸は、n−プロピルトシラート、メトキシスルホン酸n−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記ハロゲン化プロピルは、臭化n−プロピル、塩化n−プロピル、フッ化n−プロピル、ヨウ化n−プロピル、およびそれらの組合せから選択されるものである。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは少なくとも97%以上は鏡像異性的に純粋である。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは少なくとも99%以上は鏡像異性的に純粋である。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは少なくとも99.9%以上は鏡像異性的に純粋である。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの化学的純度は99%以上である。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの化学的純度は99.9%以上である。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの化学的純度は99.99%以上である。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンは(6R)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび(6S)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンの混合物を含むものであり、前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは(6R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾール−ジアミンおよびS(+)2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの混合物を含むものである。
- 請求項58記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記混合物はラセミ混合物である。
- 請求項58記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記混合物は比率が4:1以上の(6R)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンおよび(6S)4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールジアミンを含むものである。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記溶媒は、有機溶媒、および水と混合した有機溶媒から選択されるものである。
- 請求項61記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記有機溶媒は、エタノール、1−プロパノール、n−ブタノール、ジヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、またはそれらの混合物または水和物から選択されるものである。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記加熱、反応、および冷却工程はそれぞれ独立的に攪拌する工程を含むものである。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記加熱、反応、および冷却工程は、それぞれ独立的に約50℃〜約125℃において実施されるものである。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、この2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールは、さらに、
前記反応工程の後に約25℃の温度まで反応混合物を冷却する工程を有するものである。 - 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、前記回収する工程は、前記反応混合物を濾過して沈殿物を単離する前記濾過する工程、沈殿物を洗浄する工程、および沈殿物を乾燥する工程から選択される1若しくはそれ以上の工程を含むものである。
- 請求項49記載の前記キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールにおいて、約1.0〜約2.0モル当量のプロピルスルホン酸またはハロゲン化プロピルを添加するものである。
- キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの調製方法であって、
鏡像異性的に富化した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの有機溶媒中に溶解して溶液を形成する、前記溶解する工程と、
前記溶液を約50℃〜約125℃まで加熱する工程と、
前記溶液に酸を添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法。 - 請求項68記載の方法において、約1モル当量〜約4モル当量の酸を添加するものである。
- 請求項68記載の方法において、前記回収する工程は
前記反応混合物を約25℃の温度に冷却する工程、
少なくとも約2時間、前記反応混合物を攪拌する工程、
前記混合物の濾過して沈殿物を単離する、前記濾過する工程、
沈殿物を洗浄する工程、および
沈殿物を乾燥する工程
から選択される1若しくはそれ以上の工程を含むものである。 - 請求項70記載の方法によって調製した、鏡像異性的に純粋な2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール。
- 鏡像異性的に純粋な2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの調製方法であって、
鏡像異性的に富化した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールの有機溶媒中に溶解して溶液を形成する、前記溶解する工程と、
前記溶液を約50℃〜約125℃に加熱する工程と、
前記溶液にアキラルな塩を添加して反応混合物を形成する、前記添加する工程と、
キラル精製した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールを回収する工程と
を有する方法。 - 請求項72記載の方法において、約1モル当量〜約4モル当量のアキラルな塩を添加するものである。
- 請求項72記載の方法において、前記回収する工程は、
前記反応混合物を約25℃の温度に冷却する工程、
少なくとも約2時間の前記反応混合物を攪拌する工程、
前記混合物を濾過して沈殿物を単離する、前記濾過する工程、
沈殿物を洗浄する工程、および
沈殿物を乾燥する工程
から選択される1若しくはそれ以上の工程を含むものである。 - 請求項72記載の方法によって調製した、鏡像異性的に純粋な2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール。
- 2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール−二塩酸塩の調製方法であって、
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール塩の有機溶媒中への溶解し溶液を形成する、前記溶解する工程と、
約0℃〜約5℃の温度に前記溶液を冷却する工程と、
前記冷却溶液に濃塩酸および有機溶媒を添加する工程と、
約0℃〜約5℃の温度において前記溶液を攪拌する工程と
を有する方法。
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