BR112020020008A2 - Sais mono ácido de 6-aminoisoquinolinas e seus usos - Google Patents

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Mitchell A. deLong
Jill M. Sturdivant
Cynthia L. Lichorowic
Cheng-Wen Lin
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Aerie Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

são fornecidos neste documento sais mono ácidos de um composto de fórmulas fornecidas neste documento. também são fornecidas neste documento composições que compreendem um sal mono ácido de um composto de fórmulas fornecidas neste documento. também são fornecidas neste documento composições farmacêuticas que compreendem um sal mono ácido de um composto de uma fórmula fornecida neste documento. também são fornecidos neste documento métodos de tratamento de uma doença em um sujeito em necessidade, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal mono ácido) de um composto de fórmulas fornecidas neste documento.

Description

SAIS MONO ÁCIDO DE 6-AMINOISOQUINOLINAS E SEUS USOS
APLICAÇÕES RELACIONADAS
[001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 62 / 650.687, depositado em 30 de março de 2018, cujo conteúdo inteiro é incorporado neste documento por referência.
INTRODUÇÃO
[002] Uma variedade de hormônios, neurotransmissores e substâncias biologicamente ativa controlam, regulam ou ajustam as funções de corpos vivos via receptores específicos localizados nas membranas celulares. Muitos desses receptores mediam a transmissão de sinais intracelulares pela ativação de proteínas de ligação nucleotídeos de guanina (proteínas G), para os quais o receptor está acoplado. Tais receptores são genericamente referidos como receptores acoplados à proteína G (GPCRs – G-Protein Coupled Receptors) e incluem, entre outros, receptores α-adrenérgicos, receptores β-adrenérgicos, receptores opioides, receptores canabinoides e receptores prostaglandina. Os efeitos biológicos da ativação desses receptores não são diretos, mas são mediados por um hospedeiro ‘downstream’ de proteína intracelular. Uma classe desses efetores downstream é a classe “quinase”.
[003] As várias quinases desempenham papel na regulação de várias funções fisiológicas. Por exemplo, as quinases implicam em uma série de estado de doença ou distúrbio, incluindo, mas não limitado para: indicações cardíacas, tais como angina pectoris, essencial hipertensão, infarto do miocárdio, arritmias supraventriculares e ventriculares, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, insuficiência renal, diabetes, indicações respiratórias, tal como asma, bronquite crônica, broncospasmo, enfisema, obstrução das vias respiratórias, indicações respiratórias superiores como rinite, alergias sazonais, doença inflamatória, inflamação em resposta à lesão, artrite reumatoide. Outras doenças ou distúrbios incluem doença inflamatória crônica do intestino, glaucoma, hipergastrinemia, indicações gastrointestinal, tais como distúrbio ácido / péptico, esofagite erosiva, hipersecreção gastrointestinal, mastocitose, refluxo gastrointestinal, úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, dor, obesidade, bulimia nervosa, depressão, distúrbio obsessivo- compulsivo, malformações de órgãos (por exemplo, malformações cardíacas), doenças neurodegenerativas, como doença de Parkinson e doença de Alzheimer, esclerose múltipla, infecção de Epstein-Barr e câncer. Em outros estados de doença, o papel das quinases só agora está se tornando claro. A retina é um tecido complexo composto por múltiplas camadas celulares interconectadas, altamente especializadas para transformar luz e cor em sinais elétricos que são percebidos pelo cérebro. Danos ou morte das células sensíveis à luz primárias, os fotorreceptores, resultam em efeitos devastadores sobre a visão. Apesar da identificação de numerosas mutações que causam degenerações retinais hereditárias, os mecanismos celulares e moleculares que conduzem das mutações primárias à apoptose de fotorreceptores não são bem entendidas.
[004] O equilíbrio entre o início e a inativação dos sinais intracelulares determina a intensidade e a duração da resposta dos receptores aos estímulos, como os agonistas. Quando ocorre a dessensibilização, a mediação ou regulação da função fisiológica mediada ou regulada pelas proteínas G,
às quais os receptores estão acoplados, é reduzida ou evitada. Por exemplo, quando os agonistas são administrados para tratar uma doença ou distúrbio pela ativação de certos receptores, os receptores tornam-se relativamente rápidos dessensitizados da ação dos GRKs, de modo que a administração de agonista pode não resultar mais em ativação terapêutica de receptores apropriados. Nesse ponto, a administração do agonista não permite mais controlar suficiente ou eficazmente, ou influenciar na doença ou distúrbio que pretende ser tratada.
[005] Tendo em vista o papel que as quinases têm em muitos estados de doença, há uma necessidade urgente e contínua de ligantes de pequenas moléculas que inibam ou modulem a atividade das quinases. Sem desejar ser limitado pela teoria, pensa-se que a modulação da atividade das quinases pelos sais mono ácidos da presente divulgação é responsável por seus efeitos benéficos.
[006] Adicionalmente, vários distúrbios oculares são causados ou agravados por danos à cabeça do nervo óptico, degeneração dos tecidos oculares ou pressão intraocular elevada (IOP - IntraOcular Pressure). Por exemplo, “glaucomas” são um grupo de doenças oculares debilitantes que são uma das principais causas de cegueira irreversível nos Estados Unidos e em outros países desenvolvidos. Há uma necessidade contínua de terapias que controlem IOP elevado para limitar dano glaucomatoso sem efeitos colaterais indesejáveis.
[007] Em adição, os compostos dosados diretamente na parte posterior do olho devem estar em uma forma que evite sua dispersão muito rápida, em uma forma que permita facilidade de injeção e seja compatível com os excipientes que estão após a forma de dosagem. O medicamento, se composto por uma pequena molécula orgânica envolta em uma matriz polimérica biodegradável, deve ser compatível por meses em um ambiente aquoso com um pH de aproximadamente 7,4 e uma temperatura de 37 graus. C, sem inchaço ou deformação para garantir a entrega contínua do agente ativo.
[008] Embora os compostos fornecidos neste documento possam ser feitos como bases livres, sais mono- (ácidos) ou di- sais, foi inesperadamente revelado que os sais mono- ácidos, particularmente os sais mono ácidos de ácidos fortes orgânicos não nucleofílica, possuem excelente estabilidade nas condições descritas acima e são, portanto, adequados para o tratamento de doenças oculares e outras doenças em que a droga deve ser dosada em uma matriz polimérica dentro de um ser humano ou animal por um período de semanas a anos.
SUMÁRIO
[009] Em um aspecto, são fornecidos neste documento sais mono ácido de um composto de Fórmula (I): (I) caracterizado por: R1 ser H, halogênio, —OH, —C1-6 alquil, —C1-6 alquil(R2)m, — (CH2)nOC(O)-(C1-6 alquil(R3)p), ou —(CH2)nOC(O)-(C6-10 aril(R3)p); cada R2 ser, independentemente, —OH ou halogênio;
cada R3 ser, independentemente, hidrogênio, —OH, halogênio, —C1-6 alquil, mono-halogênio C1-6 alquil, di-halogênio C1-6 alquil, ou tri-halogênio C1-6 alquil; m ser 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; n ser 1, 2, ou 3; e p ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
[0010] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento composições que compreendem um sal mono ácido de Fórmula (I).
[0011] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento composições farmacêuticas que compreendem um sal mono ácido de Fórmula (I), e portador farmaceuticamente aceitável.
[0012] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento métodos de tratamento de uma doença em um sujeito na necessidade do mesmo, compreendendo administrar para o sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal mono ácido de Fórmula (I).
[0013] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento métodos de redução da pressão intraocular em um sujeito na necessidade do mesmo, compreendendo administrar para o sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal mono ácido de Fórmula (I).
[0014] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento métodos de inibição de uma quinase em uma célula, compreendendo contactar a célula com uma quantidade de um sal mono ácido de Fórmula (I) eficaz para inibir a quinase.
[0015] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento métodos de tratamento de doenças da parte posterior do olho, tais como DME, AMD seca e úmida, uveíte, glaucoma, e retinopatia diabética, por dosagem desses sais mono ácido em uma matriz de polímero apropriada para a parte posterior do olho.
[0016] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento kits, compreendendo um sal mono ácido de Fórmula (I) e instruções para seu uso.
[0017] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento artigos de manufatura, compreendendo um sal mono ácido de Fórmula (I) e instruções para seu uso.
BRVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0018] A Figura 1 é uma comparação de um Padrão de difração de pó de raios-X (XRPD - X-Ray Powder Diffraction) de di- (ácido clorídrico) sal de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (Arquivo: 786391.sum trace) com um padrão XRPD de sal de mono-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (Arquivo: 780626.sum trace).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0019] São fornecidos neste documento sais mono ácido dos compostos das Fórmulas fornecidas neste documento, composições, compreendendo os sais mono ácido, e composições farmacêuticas, compreendendo os sais mono ácido, que são eficientes no tratamento e prevenção de doença (por exemplo, doenças associadas com atividade de Rho quinase, por exemplo distúrbios oculares). Definições
[0020] Estão listadas abaixo definições de vários termos usados para descrever a presente divulgação. Essas definições aplicam-se aos termos como são usados ao longo desta especificação e reivindicações, a menos que de outra forma limitada em casos específicos, individualmente ou como parte de um grupo maior.
[0021] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento geralmente têm o mesmo significado como comumente entendido por um experiente na matéria, para qual a presente divulgação pertence. Geralmente, a nomenclatura usada neste documento e os procedimentos laboratoriais em cultura de célula, genética molecular, química orgânica e química de peptídeos são aqueles bem conhecidos e comumente empregados na matéria.
[0022] Publicações e patentes são referidas ao longo desta divulgação. Todas as Patentes U.S. citadas neste documento são incorporadas por referência. Todas as percentagens, razões, e proporções utilizadas neste documento são percentagens em peso, a menos que de outra maneira especificado.
[0023] Como usado neste documento, os artigos "um" e "uma" refere-se a um ou para mais que um (isto é, para pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. Por meio de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais que um elemento. Além disso, o uso do termo "incluindo" bem como outras formas, tais como "incluir", "inclui" e "incluído" não é limitante.
[0024] Como usado neste documento, o termo "cerca de" será entendido por pessoas experientes na matéria e irá variar em certa medida no contexto em que é usado. Como usado neste documento, quando se refere a um valor mensurável, tais como uma quantidade, uma duração temporal e semelhantes, o termo "cerca de" destina-se a abranger variações de 20% ou 10%, incluindo 5%, 1%, e 0,1% do valor especificado, como tais variações sejam apropriadas para realizar os métodos descritos.
[0025] Como usado neste documento, o termo “alquil,” por si só ou como parte de outro substituinte significa, a menos que indicado de outra forma, um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1–6-alquil significa um a seis átomos de carbono) e inclui cadeia ramificadas e lineares. Os exemplos incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, pentil, neopentil, hexil e semelhantes.
[0026] Como usada neste documento, o termo “aromático” refere-se a um carbociclo com um ou mais aneis poli- insaturado e tendo caráter aromático, isto é, tendo (4n+2) elétrons deslocalizados π (pi), onde n é um inteiro.
[0027] Como usado neste documento, o termo “aril,” empregado sozinho ou em combinação com outros termos, significa, a menos que indicado de outra forma, um sistema aromático carbocíclico, contendo um ou mais aneis (tipicamente um, dois, ou três aneis), caracterizado por tais aneis poderem ser ligados uns aos outros de maneira pendente, tais como um bifenil, ou podem ser fundidos, tais como naftaleno. Exemplos de grupos aril incluem fenil, antracil e nafthil. Alguns exemplos são fenil (por exemplo, C6-aril) e bifenil (por exemplo, C12-aril). Em algumas concretizações, os grupos aril têm de seis a dezesseis átomos de carbono. Em algumas concretizações, os grupos aril têm de seis a doze átomos de carbono (por exemplo, C6–12-aril). Em algumas concretizações, os grupos aril têm seis átomos de carbono (por exemplo, C6- aril).
[0028] Como usado neste documento, o termo “matriz polimérica biodegradável” refere-se a uma matriz polimérica que degrada em um sistema biológico, seja com o auxílio de enzimas de ocorrência natural do sistema, seja independente da ação de enzimas.
[0029] Como usado neste documento, o termo “composição” ou “composição farmacêutica” refere-se a uma mistura de pelo menos um sal mono ácido, isto é, um sal mono ácido de um composto das Fórmulas fornecidas neste documento, eficiente como descrito neste documento com portador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica facilita a administração do sal mono ácido a um paciente ou sujeito. Existem várias técnicas de administração de um sal mono ácido na matéria, incluindo, mas não limitado para administração intravenosa, oral, aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar e topical.
[0030] Como usado neste documento, o termo “contato de uma célula” é usado para significar o contato de uma célula in vitro ou in vivo (isto é, em um sujeito, tais como um mamífero, incluindo humanos, gatos e cães).
[0031] Como usado neste documento, o termo “controlar a doença ou distúrbio” é usado para significar a alteração da atividade de uma ou mais quinases par afetar a doença ou distúrbio.
[0032] Como usado neste documento, o termo “doença ou distúrbio associado com a atividade de quinase” é usado para significar uma doença ou distúrbio tratável, no todo ou em parte, pela inibição de um ou mais quinases.
[0033] Como usado neste documento, os termos “quantidade eficaz” “quantidade farmaceuticamente eficaz” e “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade não tóxica, mas quantidade suficiente de um agente para fornecer o desejado resultado biológico. O resultado pode ser a redução ou alívio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Uma quantidade terapêutica apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um experiente na matéria, usando experimentação de rotina.
[0034] Como usado neste documento, o termo “doença ocular” ou “distúrbio ocular” inclui, mas não está limitado para, glaucoma, alergia, doença inflamatória ocular, hipertensão ocular, câncer de olho, doenças neurodegenerativas do olho, tais como edema macular diabético (DME - Diabetic Macular Edema) e degeneração macular úmida ou seca relacionada à idade (AMD - Age-related Macular Degenerazãon), uveíte, retinopatia diabética, e olho seco.
[0035] Como usado neste documento, o termo “halo” ou “halogênio” sozinho ou como parte de outro substituinte significa, a menos que indicado de outra forma, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo, por exemplo, flúor, cloro ou bromo, por exemplo, flúor ou cloro.
[0036] Como usado neste documento, o termo “haloalquil” refere-se a radicais alquil caracterizado por: um ou mais dos átomos de carbono do alquil ser substituído com halo conforme definido acima. Haloalquil abrange radicais monohaloalquil, dihaloalquil e polihaloalquil. O termo “haloalquil” inclui, mas não está limitado para: fluormetil, difluormetil, triflúormetil, clorometil, diclorometil, triclorometil e pentafluoretil.
[0037] Como usado neste documento, o termo “sal mono ácido” refere-se a um par ânion-cátion formado a partir da combinação de 1) um único ácido (por exemplo, uma única molécula que quando ionizada após combinação com um composto de uma das Fórmulas fornecidas neste documento — forma um ânion monoatômico ou poliatômico) e 2) um único composto de uma das Fórmulas fornecidas neste documento (por exemplo, um único composto de uma das Fórmulas fornecidas neste documento, que quando ionizada após combinação com um ácido forma um cátion de um composto de uma das Fórmulas fornecidas neste documento). Assim, sais mono ácidos fornecidos neste documento podem ser referidos como um sal mono ácido de um composto de uma das Fórmulas fornecidas neste documento.
[0038] Como usado neste documento, o termo “paciente”, “indivíduo” ou “sujeito” refere-se a um mamífero humano ou não humano. Os mamíferos não humanos incluem, por exemplo, gado e animais de estimação, tais como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, os felinos e murinos. Em algumas concretizações, o paciente, sujeito, ou individual é humano.
[0039] Como usado neste documento, o termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se a um material, tais como um portador ou diluente, que não anula a atividade biológica ou propriedades do sal mono ácido, e é relativamente não tóxico, isto é, o material pode ser administrado a um individual sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira deletéria com qualquer dos componentes da composição na qual está contido.
[0040] Como usado neste documento, o termo “farmaceuticamente aceitável portador” significa um material, composição ou portador farmaceuticamente aceitável, tais como um enchimento liquido ou sólido, estabilizador, agente de dispersão, agente de suspensão, diluente, excipiente, agente espessante, solvente ou material encapsulante, envolvido em portador ou transportador um sal mono ácido eficiente como descrito neste documento dentro ou para o paciente, de modo que possa desempenhar sua função pretendida. Tipicamente, essas construções são portadoras ou transportadoras de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada portador deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, incluindo o sal mono ácido eficiente como descrito neste documento, e não ser prejudicial ao paciente. Como usado neste documento, “farmaceuticamente aceitável portador” também inclui todos e quaisquer revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, e agentes de retardo de absorção e semelhantes, que são compatíveis com a atividade do sal mono ácido eficiente como descrito neste documento, e são fisiologicamente aceitáveis para o paciente. Outros ingredientes adicionais, que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas usadas na prática da presente divulgação são descritos, por exemplo em Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, Pa.), o qual está incorporado neste documento por referência.
[0041] Como usado neste documento, o termo “prevenir” ou “prevenção” significa nenhum distúrbio ou desenvolvimento de doença tivesse ocorrido, ou nenhum distúrbio ou desenvolvimento adicional da doença, se já tivesse desenvolvido o distúrbio ou doença. Também é considerada a capacidade de prevenir alguns ou todos os sintomas associados com o distúrbio ou doença.
[0042] Como usado neste documento, “quantidade segura e eficaz” significa uma quantidade de um sal mono ácido suficiente para induzir significativamente uma modificação positiva na doença ou distúrbio a ser tratado, mas baixa suficiente para evitar efeitos colaterais graves (em uma relação benefício/risco razoável), dentro do escopo do julgamento médico sensato. Uma quantidade segura e eficaz de um sal mono ácido variará com a doença ou distúrbio particular a ser tratado, a idade e a condição física do paciente a ser tratado, a severidade da doença ou distúrbio, a duração do tratamento, a natureza da terapia simultânea, o portador farmaceuticamente aceitável específico utilizado, e fatores semelhantes dentro do conhecimento e experiência do médico assistente.
[0043] Como usado neste documento, o termo “tratamento” ou “tratando” é definido como a aplicação ou administração de um agente terapêutico, isto é, um sal mono ácido fornecida neste documento, para um paciente, ou aplicação ou administração do agente terapêutico para um tecido isolado ou linha celular de um paciente (por exemplo, para diagnóstico ou aplicações ex vivo), que tem uma doença ou distúrbio tratável pela administração do agente terapêutico, com a finalidade de curar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, melhorar, aperfeiçoar ou afetar a doença ou distúrbio, os sintomas da doença ou distúrbio, ou o potencial para desenvolver a doença ou distúrbio. Tais tratamentos podem ser especificamente adaptados ou modificados, com base no conhecimento obtido no campo da farmacogenômica. Sais Mono Ácidos
[0044] Em um aspecto, são fornecidos neste documento sais mono ácidos de um composto de Fórmula (I):
(I), Cujos os compostos são eficientes para o tratamento de uma doença em um sujeito na necessidade do mesmo.
[0045] Em um aspecto, é fornecido neste documento um sal mono ácido de um composto de Fórmula (I): (I) caracterizado por: R1 ser H, halogênio, —OH, —C1-6 alquil, —C1-6 alquil(R2)m, — (CH2)nOC(O)-(C1-6 alquil(R3)p), ou —(CH2)nOC(O)-(C6-10 aril(R3)p); cada R2 ser, independentemente, —OH ou halogênio; cada R3 ser, independentemente, hidrogênio, —OH, halogênio, —C1-6 alquil, mono-halogênio C1-6 alquil, di-halogênio C1-6 alquil, ou tri-halogênio C1-6 alquil; m ser 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; n ser 1, 2, ou 3; e p ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
[0046] Em algumas concretizações, o sal mono ácido é um par ânion-cátion formado de um único ânion monoatômico e um cátion de um composto de Fórmula (I).
[0047] Em algumas concretizações, o sal mono ácido é um par ânion-cátion formado de um único ânion poliatômico e um cátion de um composto de Fórmula (I).
[0048] Em algumas concretizações, o ácido é (−)-ácico L- málico, (−)-L-ácidod iroglutâmico, (+)-ácido canfor-10-
sulfônico, (+)-ácido canfórico, (+)-ácido L-tartárico, 1- hidroxi-2-ácido naftóico, 2,2-ácido dicloro-acético 2- hidroxi-ácido etanossulfônico, 2-ácido oxo-glutárico, 4- ácido acetamido-benzoico, 4-aácido mino-salicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, Ácido D-glucoheptônico, Ácido D-glucônico, Ácido D-glucurônico, Ácido DL-láctico, Ácido DL-mandélico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido lactobiônico, Ácido L- ascórbico, Ácido L-aspártico, ácido láurico, ácido maleico, ácido malônico, ácido etanossulfônico, ácido naftaleno-1,5- dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tiociânico, ou ácido undecilênico.
[0049] Em algumas concretizações, o ácido é ácido clorídrico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido benzoico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido benzenossulfônico, ácido sórbico, Ácido D-aspártico, Ácido L-aspártico, ácido DL-aspártico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 2,4-dimetilbenzenossulfônico, ácido fenilmetanossulfônico, ácido 4-
clorobenzenossulfônico, ácido [1,1’-bifenil] -4-sulfônico, ou ácido ciclopentano sulfônico.
[0050] Em algumas concretizações, o ácido é ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2,4-dimetilbenzenossulfônico, ácido fenilmetanossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido [1,1’-bifenil] -4-sulfônico, ou ácido ciclopentano sulfônico.
[0051] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia): (Ia).
[0052] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ib): (Ib).
[0053] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II):
(II).
[0054] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (IIa): (IIa).
[0055] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (IIb): (IIb).
[0056] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (III):
(III).
[0057] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (IIIa): (IIIa).
[0058] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (IIIb): (IIIb).
[0059] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IV):
(IV) caracterizado por: p ser 0, 1, 2, 3, 4, ou 5.
[0060] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (IV) é um composto de Fórmula (IVa): (IVa).
[0061] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (IV) é um composto de Fórmula (IVb):
(IVb).
[0062] Em algumas concretizações destas Fórmulas, p é 1, 2, 3, 4 ou 5. Em algumas concretizações, p é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas concretizações, p é 1, 2, ou 3. Em algumas concretizações, p é 2.
[0063] Em algumas concretizações, R1 é H, halogênio, —OH, — C1-6 alquil, —C1-6 alquil(R2)m, ou —(CH2)nOC(O)-(C6-10 aril(R3)p). Em algumas concretizações, R1 é H, halogênio, — OH, —C1-6 alquil, ou —C1-6 alquil(R2)m. Em algumas concretizações, R1 é halogênio, —OH, metil, etil, —C1 alquil(R2)m, ou —C2 alquil(R2)m. Em algumas concretizações, R1 é —(CH2)nOC(O)-(C6-10 aril(R3)p). Em algumas concretizações, R1 é —(CH2)nOC(O)-(C1-6 alquil(R3)p). Em algumas concretizações, R1 é —(CH2)nOC(O)-(fenil(R3)p).
[0064] Em algumas concretizações, R2 é —OH.
[0065] Em algumas concretizações destas Fórmulas, R1 é —C1-6 alquil(R2)m; e R2 é —OH.
[0066] Em algumas concretizações, cada R3 é, independentemente, hidrogênio, OH, halogênio, ou —C1-6 alquil. Em algumas concretizações, cada R3 é, independentemente, hidrogênio, halogênio ou —C1-2 alquil. Em algumas concretizações, cada R3 é metil. Em algumas concretizações, R3 é, independentemente, —OH, halogênio, — C1-6 alquil, mono-halogênio C1-6 alquil, di-halogênio C1-6 alquil, ou tri-halogênio C1-6 alquil;
[0067] Em algumas concretizações, m é 1, 2, 3 ou 4. Em algumas concretizações, m é 1 ou 2.
[0068] Em algumas concretizações, n é 2. Em algumas concretizações, n é 1.
[0069] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (I) é: , , ,
, ,
, ,
, ,
,
, , , , ou .
[0070] Em algumas concretizações, o ácido é ácido p- toluenossulfônico, ácido benzoico, ácido benzenossulfônico, ácido 2,4-dimetilbenzenossulfônico, ácido fenilmetanossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido [1,1’-bifenil] -4-sulfônico, ou ácido ciclopentano sulfônico.
[0071] Em algumas concretizações, o ácido é ácido p- toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2,4- dimetilbenzenossulfônico, ácido fenilmetanossulfônico,
ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido [1,1’-bifenil] -4- sulfônico, ou ácido ciclopentano sulfônico.
[0072] Os sais mono ácidos fornecidas neste documento podem possuir um ou mais estéreo centros, e cada estéreo centro pode existir independentemente na configuração R ou S. Em uma concretização, sais mono ácidos descritos neste documento estão presentes em formas opticamente ativas ou racêmicos. Deve ser entendido que os sais mono ácidos descritos neste documento englobam formas racêmicos, opticamente ativas, regioisoméricas e estereoisoméricas, ou suas combinações que possuem propriedades terapeuticamente eficientes descritas neste documento.
[0073] A preparação de formas opticamente ativas é alcançada de qualquer maneira adequada, incluindo a título de exemplo não limitativo, por resolução da forma racêmica com técnicas de recristalização, síntese de materiais de partida opticamente ativos, síntese quiral, ou separação cromatográfica, usando uma fase estacionária quiral. Em algumas concretizações, uma mistura de um ou mais isômeros é utilizada como o sal mono ácido terapêutico descrito neste documento. Em outra concretização, os sais mono ácidos descrito neste documento contêm um ou mais centros quirais. Estes sais mono ácidos são preparados por qualquer meio, incluindo síntese estereosseletiva, síntese enantioseletiva e/ou separação de uma mistura de enantiômeros ou diastereômeros. A resolução de sais mono ácidos e isômeros dos mesmos é alcançada por qualquer meio, incluindo, por meio de exemplo não limitativo, processos químicos, processos enzimáticos, cristalização fracionada, destilação e cromatografia.
[0074] Deste modo, em algumas concretizações, os compostos fornecidos neste documento podem ser um enantiômero das Fórmulas fornecidas neste documento (por exemplo, o enantiômero R ou o enantiômero S como mostrado abaixo).
[0075] Em algumas concretizações, os compostos podem estar em uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) como uma combinação dos enantiômeros em qualquer proporção de u para o outro (por exemplo, cerca de 0,1:99,9, 1:99, 1:50, 1:20, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 50:1, 99:1, ou 99,9:0,1 R:S como mostrado acima).
[0076] Em algumas concretizações, os sais mono ácidos fornecidos neste documento podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros são incluídos dentro do escopo de sais mono ácidos apresentados neste documento.
[0077] Os sais mono ácidos descrito neste documento também incluem sais mono ácidos marcados isotopicamente caracterizado por: um ou mais átomos ser substituído por um átomo, tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos adequado para inclusão nos sais mono ácidos descritos neste documento incluem, mas não são limitados 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, para 17O, 18O, 32P 35S. e Em algumas concretizações, os sais mono ácidos marcados isotopicamente são eficientes em estudos de distribuição de fármaco ou substratos em tecido. Em algumas concretizações, a substituição por isótopos mais pesados,
tais como deutério proporciona maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumento da meia vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos). Ainda em outra concretização, substituição com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O 13N, e é eficiente e estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET - Positron Emission Topography) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os sais mono ácidos marcados isotopicamente são preparados por qualquer método adequado ou por processos, usando um reagente marcado isotopicamente apropriado no lugar do reagente não marcado de outra forma empregado.
[0078] Em algumas concretizações, os sais mono ácidos descritos neste documento são marcados por outro meio, incluindo, mas não limitado para o uso de cromóforos ou porções fluorescentes, marcadores bioluminescentes, ou marcadores quimioluminescenes.
[0079] Os sais mono ácidos descritos neste documento, e outros sais mono ácidos relacionados tendo diferentes substituintes são sintetizados, usando técnicas e materiais descritos neste documento e como descrito, por exemplo, em Fieser and Fieser's Reagents for Organic Síntese, Volumes 1– 17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd's Chemistry de Carbon Compounds, Volumes 1–5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1–40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A e B (Plenum 2000, 2001) e Green and Wuts, Protective Groups in Organic Síntese 3rd Ed., (Wiley 1999) (todos dos quais são incorporados por referência para esta divulgação). Os métodos gerais para a preparação de sais mono ácidos como descrito neste documento são modificados pelo uso de reagentes e condições apropriadas, para a introdução das várias porções encontradas na fórmula como fornecidas neste documento.
[0080] Os sais mono ácidos descritos neste documento são sintetizados, usando quaisquer procedimentos adequados a partir de compostos que estão disponíveis de fontes comerciais, ou são preparados, usando os procedimentos descritos neste documento.
[0081] Em algumas concretizações, grupos funcionais reativos, tais como grupos hidroxil, amino, imino, tio ou carboxil, são protegidos, de modo a evitar sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção são usados para bloquear algumas ou todas as porções reativas e evitar que tais grupos participem de reações químicas, até que o grupo de proteção seja removido. Em outra concretização, cada grupo de proteção é removível por meio diferente. Os grupos de proteção que clivados sob condições de reação totalmente díspares atendem ao requisito de remoção diferencial. Formas Sólidas
[0082] Em um aspecto, é fornecido neste documento a Forma I de um sal mono ácido clorídrico de (S)-4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato.
[0083] Em algumas concretizações, a forma sólida tem um Padrão de difração de pó de raios-X, compreendendo um pico, em termos de 2-teta, a cerca de 13,0°. Em algumas concretizações, a forma sólida tem um Padrão de difração de pó de raios-X, compreendendo a pico, em termos de 2-teta, a cerca de 13,0° e 22,1°. Em algumas concretizações, a forma sólida tem um Padrão de difração de pó de raios-X, compreendendo um pico, em termos de 2-teta, a cerca de 13,0°, 13,7°, 15,7°, 18,7°, e 22,1°. Em algumas concretizações, a forma sólida tem um Padrão de difração de pó de raios-X, compreendendo um pico, em termos de 2-teta, a cerca de 13,0°, 20,3°, 22,1°, 22,9°, e 25,8°. Em algumas concretizações, a forma sólida tem um Padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na Figura 1.
[0084] Em algumas concretizações, a forma sólida é substancialmente purificada. Em algumas concretizações, a forma sólida é cristalina.
[0085] Os compostos fornecidos neste documento também incluem seus polimorfos. Os termos “polimorfo” ou “polimorfismo” como usado neste documento refere-se à habilidade de um material sólido existir em mais de uma forma ou cristal. Uma forma de cristal pode ser referida neste documento como sendo caracterizada por dados gráficos. Esses dados incluem, por exemplo, difratogramas de raios-X de pó e espectros de NMR de estado sólido. Como é bem conhecido na matéria, os dados gráficos fornecem potencialmente informações técnicas adicionais para definir adicionalmente a respectiva forma de estado sólido (uma chamada “impressão digital”) que não pode necessariamente ser descrita por referência a valores numéricos ou posição de pico sozinho. Métodos
[0086] São fornecidos neste documento métodos de tratamento de uma doença em um sujeito na necessidade do mesmo, compreendendo administrar para o sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal mono ácido de um composto das Fórmulas fornecidas neste documento.
[0087] São também fornecidos neste documento métodos de tratamento de uma doença em um sujeito na necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição fornecida neste documento.
[0088] São também fornecidos neste documento métodos de tratamento de uma doença em um sujeito na necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica fornecidas neste documento.
[0089] Em algumas concretizações desses métodos, a doença compreende glaucoma, uma doença inflamatória ocular, olho seco, hipertensão ocular, ou uma doença ocular neurodegenerativa.
[0090] Em algumas concretizações desses métodos, a doença compreende edema macular diabético, regeneração macular úmida relacionada à idade, degeneração macular seca relacionada à idade, uveíte, glaucoma, e retinopatia diabética.
[0091] Em algumas concretizações, a doença compreende doença ocular diabética, degeneração macular úmida relacionada à idade ou degeneração macular seca relacionada à idade.
[0092] Em algumas concretizações, a doença é um distúrbio ocular.
[0093] Em algumas concretizações, o distúrbio ocular é glaucoma, uma doença inflamatória ocular, olho seco, hipertensão ocular ou uma doença ocular neurodegenerativa.
[0094] Em algumas concretizações, o distúrbio ocular é doença ocular diabética, degeneração macular úmida relacionada à idade ou degeneração macular seca relacionada à idade.
[0095] São também fornecidos neste documento métodos de redução da pressão intraocular em um sujeito na necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal mono ácido de um composto das Fórmulas fornecidas neste documento.
[0096] São também fornecidos neste documento métodos de redução da pressão intraocular em um sujeito na necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição fornecida neste documento.
[0097] São também fornecidos neste documento métodos de redução da pressão intraocular em um sujeito na necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica fornecida neste documento.
[0098] Em algumas concretizações desses métodos, a administração para o sujeito é administrar topicamente para um olho do sujeito.
[0099] Em algumas concretizações desses métodos, a administração ao sujeito é administrar topicamente para uma pálpebra do sujeito.
[00100] São também fornecidos neste documento métodos de inibição de uma quinase em uma célula, compreendendo contactar a célula com uma quantidade do sal mono ácido de um dos compostos das Fórmulas fornecidas neste documento eficaz para inibir a quinase.
[00101] São também fornecidos neste documento métodos de inibição de uma quinase em uma célula, compreendendo contactar a célula com uma quantidade do sal mono ácido de uma composição fornecida neste documento eficaz para inibir a quinase.
[00102] São também fornecidos neste documento métodos de inibição de uma quinase em uma célula, compreendendo contactar a célula com uma quantidade do sal mono ácido de uma composição farmacêutica fornecida neste documento eficaz para inibir a quinase.
[00103] Portanto, em algumas concretizações, são fornecidos neste documento métodos de tratamento de um distúrbio ocular em um sujeito na necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal mono ácido de , , , ou .
[00104] Em algumas concretizações, são fornecidos neste documento métodos de redução da pressão intraocular em um sujeito na necessidade do mesmo, compreendendo administrar para o sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal mono ácido de , , , , ou .
[00105] Em algumas concretizações, são fornecidos neste documento métodos de modulação da atividade quinase em uma célula, compreendendo contactar a célula com uma quantidade do sal mono ácido de
, , , , ou . eficaz para inibir a quinase.
[00106] Em algumas concretizações, a célula está em um sujeito.
[00107] Em algumas concretizações desses métodos, o sujeito é um sujeito humano. Composições
[00108] As composições podem incluir um ou mais das isoformas dos sais mono ácidos das Fórmulas fornecidas neste documento, quando presente. Quando existem racematos, cada enantiômero ou diastereômero pode ser utilizado separadamente, ou eles podem ser combinados em qualquer proporção. Onde existem tautômeros todos os tautômeros possíveis são especificamente contemplados.
[00109] As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente divulgação podem ser formuladas de uma maneira convencional, usando um ou mais portadors ou excipientes fisiologicamente aceitáveis. Assim, os sais mono ácido dos compostos das Fórmulas fornecidas neste documento podem ser formulados para administração por, por exemplo, dosagem sólida, colírio, em uma formulação tópica à base de óleo, injeção, inalação (seja através da boca ou do nariz), implantes, ou administração oral, bucal, parenteral ou retal. As técnicas e formulações podem geralmente ser encontradas em “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, (Meade Publishing Co., Easton, Pa.). As composições terapêuticas devem ser tipicamente estéreis e estáveis nas condições de fabricação e armazenamento.
[00110] Desta forma, as composições são fornecidas neste documento, compreendendo um sal mono ácido de quaisquer das Fórmulas fornecidas neste documento.
[00111] Em um aspecto, são fornecidos neste documento composições, compreendendo um sal mono ácido de um composto das Fórmulas fornecidas neste documento, ou uma de suas combinações.
[00112] Em algumas concretizações, a composição compreende um sal mono ácido de um composto das Fórmulas fornecidas neste documento, ou um de suas combinações, e uma matriz polimérica (por exemplo, uma matriz polimérica biodegradável).
[00113] Em algumas concretizações, a composição compreende cerca de 1% a cerca de 50% de sal mono ácido em peso (por exemplo, cerca de 1% a cerca de 40%, cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 20%, cerca de 1% a cerca de 10%, cerca de 10% a cerca de 40%, cerca de 10% a cerca de 30%, ou cerca de 10% a cerca de 20%).
[00114] Em algumas concretizações, a composição compreende cerca de 50% a cerca de 99% da matriz polimérica (por exemplo, cerca de 60% a cerca de 99%, cerca de 70% a cerca de 99%, cerca de 80% a cerca de 99%, cerca de 90% a cerca de 99%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, ou cerca de 80% a cerca de 90%).
[00115] Em algumas concretizações, a composição compreende uma razão de cerca de 1:99 a cerca de 1:1 de sal mono ácido para a matriz polimérica, respectivamente, em peso. Em algumas concretizações, a composição compreende uma razão de cerca de 1:9 a cerca de 2:3 de sal mono ácido para a matriz polimérica, respectivamente, em peso. Em algumas concretizações, a composição compreende uma razão de cerca de 1:99 a cerca de 1:9 de sal mono ácido para a matriz polimérica, respectivamente, em peso. Em algumas concretizações, a composição compreende uma razão de cerca de 1:9 a cerca de 3:7 de sal mono ácido para a matriz polimérica, respectivamente, em peso. Em algumas concretizações, a composição compreende uma razão de cerca de 1:5 a cerca de 3:7 de sal mono ácido para a matriz polimérica, respectivamente, em peso.
[00116] Em algumas concretizações, a matriz polimérica é uma matriz polimérica biodegradável.
[00117] Em algumas concretizações, a composição compreende uma combinação de um sal mono ácido de Fórmula (Ia) e um sal mono ácido de Fórmula (Ib): (Ia); (Ib); caracterizado por: R1 ser H, halogênio, —OH, —C1-6 alquil, —C1-6 alquil(R2)m, — (CH2)nOC(O)-(C1-6 alquil(R3)p), ou —(CH2)nOC(O)-(C6-10 aril(R3)p); cada R2 ser, independentemente, —OH ou halogênio; cada R3 ser, independentemente, hidrogênio, —OH, halogênio, —C1-6 alquil, mono-halogênio C1-6 alquil, di-halogênio C1-6 alquil, ou tri-halogênio C1-6 alquil; m ser, independentemente, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; n ser, independentemente, 1, 2, ou 3; e p ser, independentemente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
[00118] Em algumas concretizações, R1 da Fórmula (Ia) e R1 da Fórmula (Ib) são os mesmos.
[00119] Em algumas concretizações, a composição compreende uma combinação de um sal mono ácido de (R)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida e um sal mono ácido de (S)-3-amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N- (isoquinolin-6-il)propanamida.
[00120] Em algumas concretizações, a composição compreende um sal mono ácido de (rac)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida, (R)- 3-amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida, ou um sal mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida.
[00121] Em algumas concretizações, a composição compreende uma combinação de um sal mono ácido de (R)-3-amino-2-(4- clorofenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida e um sal mono ácido de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida.
[00122] Em algumas concretizações, a composição compreende um sal mono ácido de (rac)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N- (isoquinolin-6-il)propanamida, (R)-3-amino-2-(4- clorofenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida, ou um sal mono ácido de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida.
[00123] Em algumas concretizações, a composição compreende uma combinação de um sal mono ácido de (R)-3-amino-N- (isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida e um sal mono ácido de (S)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(p- tolil)propanamida.
[00124] Em algumas concretizações, a composição compreende um sal mono ácido de (rac)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2- (p-tolil)propanamida, (R)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-
(p-tolil)propanamida, ou um sal mono ácido de (S)-3-amino- N-(isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida.
[00125] Em algumas concretizações, a composição compreende uma combinação de um sal mono ácido de (R)-4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato e um sal mono ácido de (S)-4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato.
[00126] Em algumas concretizações, a composição compreende um sal mono ácido de (rac)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato, (R)- 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2- il)benzil 2,4-dimetilbenzoato, ou um sal mono ácido de (S)- 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2- il)benzil 2,4-dimetilbenzoato.
[00127] Em algumas concretizações, a composição compreende uma combinação de um sal mono ácido de (R)-4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato e um sal mono ácido de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato
[00128] Em algumas concretizações, a composição compreende um sal mono ácido de (rac)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato, (R)-4-(3-amino- 1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato, ou um sal mono ácido de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato
[00129] Em algumas concretizações, as composições são composições farmacêuticas adicionalmente, compreendendo o portador farmaceuticamente aceitável.
[00130] As composições fornecidas neste documento podem compreender uma quantidade segura e eficaz dos sais mono ácido em questão, e um portador farmaceuticamente-aceitável.
[00131] A rota pela qual os sais mono ácidos, composições, ou composições farmacêuticas fornecidas neste documento (componente A) serão administradas e sua forma irá definir o tipo de portador (componente B) a ser usado. O componente A pode estar em uma variedade de formas, adequadas, por exemplo, para a administração sistêmica (por exemplo, oral, retal, nasal, sublingual, bucal, implantes ou parenteral) ou administração tópica (por exemplo, local aplicação na pele, ocular, sistemas de distribuição de lipossomas, ou iontoforese).
[00132] Os portadores para administração sistêmica tipicamente compreendem pelo menos um de a) diluentes, b) lubrificantes, c) aglutinantes, d) desagregantes, e) corantes, f) sabores, g) adoçantes, h) antioxidantes, j) conservantes, k) deslizantes, m) solventes, n) agente de suspensão, o) agentes umectantes, p) surfactantes, q) polímeros biodegradáveis, r) plastificantes, suas combinações e outros. Todos os portadores são opcionais nas composições sistêmicas.
[00133] Embora as quantidades de componentes A e B nas composições sistêmicas variem, dependendo do tipo de composição sistêmica preparada, o derivado específico selecionado para o componente A e os ingredientes do componente B, em geral, as composições do sistema compreendem 0,01% a 50% de componente A e 50 a 99,99% de componente B.
[00134] As composições para administração parenteral tipicamente compreendem A) 0,1 a 10% dos sais mono ácido fornecidos neste documento e B) 90 a 99,9% de um portador compreendendo a) um diluente e m) um solvente. Em uma concretização, o componente a) compreende propileno glicol e m) compreende etanol ou oleato etil.
[00135] As composições para administração oral podem ter várias formas de dosagem. Por exemplo, as formas sólidas incluem comprimidos, cápsulas, grânulos e pó a granel. Estas formas de dosagem oral compreende uma quantidade segura e eficaz, usualmente pelo menos cerca de 5%, e mais particularmente de cerca de 25% a cerca de 50% do componente A). As composições de dosagem oral compreendem ainda cerca de 50 a cerca de 95% do componente B), e mais particularmente, de cerca de 50 a cerca de 75%.
[00136] Os comprimidos podem ser comprimidos, comprimidos triturados, revestido entéricos, revestidos com açúcar, revestido com película, ou comprimidos múltiplos. Os comprimidos tipicamente compreendem o componente A, e o componente B um portador, compreendendo ingredientes selecionados do grupo consistindo de a) diluentes, b) lubrificantes, c) aglutinantes, d) desagregantes, e) colorantes, f) sabores, g) adoçantes, k) deslizantes, e suas combinações.
[00137] As cápsulas (incluindo implantes, formulações de liberação prolongada e liberação sustentada) tipicamente compreendem o componente A, e um portador compreendendo um ou mais a) diluentes divulgados acima em uma cápsula, compreendendo gelatina. Os grânulos tipicamente compreendem o componente A, e preferencialmente ainda compreendem k) deslizantes, tais como dióxido de silício para melhorar as características de fluxo. Os implantes podem ser do tipo biodegradável ou não biodegradável. Os implantes podem ser preparados, usando qualquer formulação biocompatível.
[00138] A seleção de ingredientes no portador para composições orais depende de considerações secundárias como sabor, custo e estabilidade de prateleira, que não são críticas para o propósito de divulgação. Um experiente na matéria saberá como selecionar ingredientes apropriados sem experimentação indevida.
[00139] As composições sólidas também podem ser revestidas por métodos convencionais, tipicamente com revestimento, dependendo do pH ou do tempo, de modo que o componente A seja liberado no trato gastrointestinal na vizinhança da aplicação desejada, ou em vários pontos e momentos para estender a ação desejada. Os revestimentos tipicamente compreendem um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinil, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, etil celulose, revestimento de EUDRAGIT (disponível em Rohm & Haas G.M.B.H. de Darmstadt, Alemanha), ceras e goma laca.
[00140] As composições para administração oral também podem ter formas líquidas. Por exemplo, as formas líquidas adequadas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes, suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes, preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos não efervescestes, elixires, tinturas, xaropes e semelhantes. As composições líquidas administradas por via oral tipicamente compreendem o componente A e componente B, a saber, um portador compreendendo ingredientes selecionados do grupo que consiste de a) diluentes, e) corantes, f) sabores, g) adoçantes, j) conservantes, m) solventes, n) agente de suspensão e o) surfactantes. As composições líquidas oral preferencialmente compreendem um ou mais ingredientes selecionados do grupo, consistindo e) colorantes, f)
sabores e g) adoçantes
[00141] Outras composições eficientes para atingir a liberação sistêmica dos sais mono ácido em questão incluem formas de dosagem implantadas, sublinguais, bucais e nasais. Tais composições tipicamente compreendem um ou mais das substâncias enchimento solúveis ou biodegradáveis, tais como a) diluentes, incluindo sacarose, sorbitol e manitol e c) aglutinantes, tais como acácia, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, e hidroxipropil metilcelulose. Tais composições podem ainda compreender b) lubrificantes, e) corantes, f) sabores, g) adoçantes, h) antioxidantes e k) deslizantes. As formulações de implantes tipicamente incluem q) polímeros biodegradáveis e opcionalmente, r) plastificantes.
[00142] Em uma concretização da divulgação, os sais mono ácidos fornecidos neste documento são administrados topicalmente. As composições tópicas que podem ser aplicadas localmente ao olho podem estar em qualquer forma conhecida na matéria, exemplos não limitantes dos quais incluem sólidos, gotas gelificáveis, sprays, unguentos ou uma unidade de liberação sustentável ou não sustentável colocada no fundo de saco conjuntival do olho, no espaço intracameral, no humor aquoso, no humor vítreo, ou outro local apropriado.
[00143] As composições tópicas que podem ser aplicadas localmente na pele podem estar em qualquer forma, incluindo sólidos, soluções, óleos, cremes, pomadas, géis, loções, xampus, condicionadores de cabelo sem enxágue e com enxágue, leites, produtos de limpeza, hidratantes, sprays, adesivo para a pele e semelhantes. As composições tópicas compreendem: componente A, os sais mono ácidos descritos acima e o componente B, um portador. O portador da composição tópica preferencialmente auxilia a penetração dos sais mono ácidos no olho. O componente B pode adicionalmente compreender um ou mais componentes opcionais.
[00144] O intervalo de dosagem do sal mono ácido para administração sistêmica é de cerca de 0,01 a cerca de 1000 µg/kg de peso corporal, preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 100 µg/kg por peso corporal, mais preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 50 µg/kg de peso corporal por dia. Embora essas dosagens sejam baseadas em uma taxa de administração diária, as dosagens acumuladas semanalmente ou mensalmente podem também ser usadas para calcular os requisitos clínicos.
[00145] O intervalo de dosagem para injeção direta em uma forma de dosagem de liberação lenta na parte posterior do olho é de cerca de 0,1 ng a cerca de 5 ug por olho por dia, preferencialmente de 1000 ng a 1 ng por olho por dia, mais preferencialmente de cerca de 500 a 50 ng/olho/dia. Observe que uma dose de carga acima deste intervalo pode ser desejável no caso em que a injeção é designada para durar meses. Esta dose de carga estaria no intervalo de 1.000 ng a 10 ng por olho por dia durante os primeiro 1-10 dias de dosagem, com o nível de dose caindo para os intervalos acima posteriormente.
[00146] As dosagens podem ser variadas com base no paciente a ser tratado, a doença ou distúrbio a ser tratado, a severidade da doença ou distúrbio a ser tratado, a rota de administração etc. para alcançar o efeito desejado.
[00147] Os sais mono ácidos fornecidos neste documento são eficientes na redução da pressão intraocular. Assim, esses sais mono ácidos são eficientes no tratamento do glaucoma. Uma rota de administração para o tratamento do glaucoma é topicamente.
[00148] As quantidades exatas de cada componente na composição tópica dependem de vários fatores. A quantidade do componente A adicionado à composição tópica é dependente da IC50 de componente A, tipicamente expressa em unidades nano molar (nM). Por exemplo, se o IC50 do medicamento é 1 nM, a quantidade do componente A será de cerca de 0,001 a cerca de 0,3%. Se o IC50 do medicamento é 10 nM, a quantidade de componente A será de cerca de 0,01 a cerca de 1%. Se o IC50 do medicamente é 100 nM, a quantidade de componente A será de cerca de 0,1 a cerca de 10%. Se o IC50 do medicamento é 1000 nM, a quantidade de componente A será de 1 a 100%, preferencialmente 5% a 50%. Se a quantidade do componente A estiver fora dos intervalos especificados acima (isto é, inferior), a eficácia do tratamento pode ser reduzida. Um experiente na matéria entende como calcular e compreender um IC50. O restante da composição, até 100%, é componente B.
[00149] A quantidade do portador empregado em conjunto com o componente A é suficiente para fornecer uma quantidade prática de composição para administração por dose unitária do medicamento. Técnicas e composições para fazer formas de dosagem eficientes nos métodos desta divulgação estão descritos nas seguintes referências: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 e 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976).
[00150] O componente B pode compreender um único ingrediente ou uma combinação de dois ou mais ingredientes. Nas composições tópicas, o componente B compreende um portador tópico.
[00151] O portador da composição tópica pode adicionalmente compreender um ou mais ingredientes selecionados do grupo, consistindo q) emolientes, r) propulsores, s) solventes, t) umectantes, u) espessantes, v) pós, w) fragrâncias, x) pigmentos e y) conservantes.
[00152] O componente A pode ser incluído em kits, compreendendo o componente A, uma composição sistêmica tópica descrita acima, ou ambas; e informação, instruções, ou ambas que o uso do kit irá fornecer tratamento para doenças ou distúrbios médicos e cosméticos em mamíferos (particularmente humanos). A informação e instruções podem ser na forma de palavras, imagens, ou ambas, e semelhantes. Em adição ou em alternativa, o kit pode compreender o medicamento, uma composição, ou ambos; e informação, instruções, ou ambas, em relação aos métodos de aplicação do medicamento ou da composição, preferencialmente com os benefícios do tratar ou prevenir a doenças ou distúrbios médicos e cosmético em mamíferos (por exemplo, humanos). O componente A pode também ser incluído em artigos de fabricação para uso conforme descrito neste documento para sais mono ácidos fornecidos neste documento.
[00153] Assim, são fornecidos neste documento kits, compreendendo um sal mono ácido de um composto de qualquer uma das Fórmulas fornecidas neste documento, e instruções para seu uso. Também são fornecidos neste documento kits, compreendendo uma composição fornecida neste documento, e instruções para seu uso. Também são fornecidos neste documento kits, compreendendo a composição farmacêutica fornecidas neste documento, e instruções para seu uso.
[00154] Também são fornecidos neste documento artigos de fabricação, compreendendo um sal mono ácido de um composto de qualquer das Fórmulas fornecidas neste documento. Também são fornecidos neste documento artigos de fabricação, compreendendo uma composição fornecida neste documento, e instruções para seu uso. Também são fornecidos neste documento artigos de fabricação, compreendendo uma composição farmacêutica fornecida neste documento, e instruções para seu uso.
EXEMPLOS
[00155] Os seguintes exemplos ilustrativos devem ser considerados não limitantes. Os procedimentos para a preparação de sais mono ácidos das Fórmulas fornecidas neste documento são descritos nos exemplos seguintes.
[00156] Todas as temperaturas são em graus centígrado. Os reagentes e materiais de partida foram adquiridos de fontes comerciais ou preparados de acordo com procedimentos da literatura publicada.
[00157] A menos que de outra forma indicado, a purificação por HPLC, quando apropriado, foi realizada redissolvendo o composto em um pequeno volume de DMSO e filtrando através de um filtro de seringa de 0,45 mícron (disco de náilon). A solução foi então purificada usando, por exemplo, uma coluna de 50 mm de Varian Dynamax HPLC 21.4 mm Microsorb Guard-8 C8 column. Uma mistura de eluição inicial típica de 40-80% de MeOH:H2O foi selecionado conforme apropriado para o composto alvo. Este gradiente inicial foi mantido por 0,5 minutos depois aumentada para 100% MeOH:0% H2O ao longo de 5 minutos. 100% de MeOH foi mantido por mais 2 minutos antes do reequilíbrio de volta ao gradiente inicial de partida. Um tempo de execução total foi de 8 minutos. As frações resultantes foram analisadas, combinadas conforme apropriadas e em seguida evaporadas para fornecer o material purificado.
[00158] Os espectros de ressonância magnética de prótons (1H NMR) foram registrados em um espectrômetro Varian INOVA 600 MHz (1H) NMR, espectrômetro Varian INOVA 500 MHz (1H) NMR, espectrômetro Varian Mercury 300 MHz (1H) NMR, ou um espectrômetro Varian Mercury 200 MHz (1H) NMR spectrometer. Todos os espectros foram determinados nos solventes indicados. Embora os desvios químicos sejam relatados em ppm de campo inferior de tetrametilsilano, eles são referenciados ao pico de próton residual do respectivo pico 1 de solvente para H NMR. As constantes de acoplamento entre prótons são relatadas em Hertz (Hz).
[00159] Os espectros analíticos de LCMS foram obtidos, usando um instrumento Waters Acquity QDA MS ESI instrument com um Alliance 2695 HPLC e um 998 Photodiode Array Detector. Os espectros foram analisados a 254 e 230 nm. As amostras foram passadas através de uma coluna Waters Atlantis T3 4,6x75 mm com uma coluna de guarda (Atlantis T3 4,6x 20 mm). Os gradientes foram executados com fase móvel A: ácido fórmico 0,1% em H2O e fase móvel B: ácido fórmico 0,1 % em ACN com uma razão de fluxo de 0,8 ml/minuto. O gradiente A (Tabela 1) é ilustrativo de um gradiente usado para LCMS analítico. Tabela 1. Gradiente A Gradiente A Gradiente B Tempo A % B % A % B % (minutos) 0,00 95,0 5,0 80,0 20,0 1,00 95,0 5,0 80,0 20,0 6,00 40,0 60,0 25,0 75,0
7,00 5,0 95,0 5,0 95,0 8,00 5,0 95,0 5,0 95,0 9,00 95,0 5,0 80,0 20,0 12,00 95,0 5,0 80,0 20,0
[00160] As configurações para a sonda MS foram uma voltagem de cone a 15 V, voltagem capilar a 0,8 KV para o modo Positivo e 0,4 kV para o modo negativo. A temperatura da sonda é 600°C e a temperatura da fonte é 120°C. Quaisquer variações nesses métodos são indicadas abaixo.
[00161] Os exemplos a seguir ilustram procedimentos para a preparação de intermediários e métodos para a preparação de sais mono ácidos fornecidas neste documento. Exemplo 1. Síntese do sal mono-(ácido clorídrico) de (S)-4- (3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (Esquema 1) Esquema 1.
sal de dimesilato de (s)-4- (s)-4-3-amino-1- sal mono hidrocloreto de (3-amino-1-(isoquimolin- isoquinolin-6-ilamino-1- (s)-4-(3-amino-1- 6-ilamino-1-oxopropan-2- oxopropan-2-il)benzil (isoquinolin---6-ilamino)- il)benzil 2,4 2,4-dimetilbenzoato 1-oxopropan-2-il)benzil
[00162] Preparação de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato: O sal de dimesilato de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)- 1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (20,5 g, 31,75 mmol) foi dissolvido em água (80 ml) e tratado com uma solução saturada de NaHCO3 (55 ml) porção a porção ao longo de 10 minutos até pH 7,5. A pasta resultante foi agitada 20 minutos e então extraída com CH2Cl2/EtOH (500 ml/30ml) e CH2Cl2 (4 x 100 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas para dar 15,3 g (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1- oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato. O produto foi seco em alto vácuo durante a noite a 30°C. 1H-NMR mostrou que algum solvente ainda estavam presentes no produto que foi dividido em 2 porções: 9 g foi movido para a próxima etapa e o restante (5,1 g) foi secado durante 3 dias sob alto vácuo a 40°C. esse último forneceu o primeiro composto alvo, (S)- 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2- il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (5 g). O rendimento total para esta etapa foi 95%.
[00163] Preparação de sal de mono-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2- il)benzil 2,4-dimetilbenzoato: Uma solução de (S)-4-(3- amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (9.0 g, 19.84 mmol) em CH2Cl2 seco (100 ml) foi tratada com 4N HCl em dioxano (1 eq, 4,96 ml, 19,84 mmol) ao longo de 5 minutos sob N2 e agitada. A pasta resultante foi deixada para agir durante a noite. A mistura da reação foi concentrada com tolueno (2 x 50 ml) e secada em alto vácuo por 3 dias a 40°С para dar sal mono-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1- oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (9,6 g, 97%).
[00164] Exemplo 2. Síntese de sal mono-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2- il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (Esquema 2) Esquema 2.
[00165] Preparação de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato: Para o sal de dimesiilato de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (2,5 g, 3,8 mmol) foi acrescentado uma quantidade mínima de água para dissolver. Em seguida, NaHCO3(sat) foi adicionado para precipitar. A camada aquosa foi extraída várias vezes com CH2Cl2 e um pouco de MeOH para recuperar (S)-4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato (2,7 g, 94%).
[00166] Preparação de 1N HCl-MeOH: Para MeOH (9,3 ml) resfriado a 0°C foi adicionado cloreto de acetil (710 µl, 10mmol) e a solução foi agitada durante 10 minutos a 0°C.
[00167] Preparação de sal mono-(ácido clorídrico) de (S)- 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2- il)benzil 2,4-dimetilbenzoato: (S)-4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato (1,0 g, 2,2 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (30 ml) e HCl-MeOH (1N, 2,2 ml, 2,2 mmol) foi adicionado à reação (gota a gota rapidamente). Formou-se um precipitado e a mistura foi agitada por mais 20 minutos. Os solventes foram evaporados e o composto foi secado em alto vácuo por aproximadamente 60 horas para dar sal mono-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1- oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (1,04 g, 97%).
[00168] Exemplo 3. Síntese de sal di-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2- il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (Esquema 3) Esquema 3.
4 N HCl-dioxano
[00169] Preparação de sal di-(ácido clorídrico) de (S)-4- (3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato: Uma solução de (S)-4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato (250 mg, 0.55 mmol) em CH2Cl2 seco (3,2 ml) foi tratado com 4N HCl em dioxano (2,5 eq, 343 µl, 1,38 mmol). Depois de 2 horas os solventes foram evaporados e os sólidos foram azeotropados com tolueno (3 x 3 ml) e secados com alto vácuo por 4 dias a 40°С para dar o sal de di-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1- oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato (268 mg, 93%). Exemplo 4. Ponto de Fusão e Difração de Pó de Raios X (XRPD - X Ray Powder Diffraction)
[00170] Os pontos de fusão e os padrões de XRPD foram coletados para os compostos como descrito na Tabela 2. Como pode ser visto na Tabela 2, foi inesperadamente encontrado que o sal mono ácido (por exemplo, sal mono-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1- oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato) teve ponto de fusão significativamente maior (≥40°C) do que o correspondente di-sal, e o sal mono ácido teve um ponto de fusão significativamente maior (>150°C) que a correspondente base livre. Adicionalmente, o sal mono ácido foi surpreendentemente encontrado para ser cristalino, enquanto o correspondente di-sal foi amorfo (ver Figura 1). Sem estar limitado pela teoria, essas propriedades inesperadas e surpreendente tornaria a forma de sal mono ácido mais adequada para processos de fabricação em relação à correspondente forma de base livre ou a correspondente forma de di-sal, porque a forma sal mono ácido seria capaz de suportar métodos de fabricação mais rigorosos (por exemplo, aumento da temperatura, pressão, etc.) devido ao aumento da estabilidade térmica de um sal mono ácido. Tabela 2.
Resultado da Análise Ponto de Fusão
XRPD Base livre 58–68°C Não determinada Sal HCl 221–226°C Cristalina 171–18 °C (líquido Di sal HCl Amorfo a 190°C) Exemplo 5. Síntese de sais mono ácido de racêmico 4-(3-amino- 1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato
[00171] Procedimento Geral: Para 4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato em MeOH-EtOAc foi adicionado ácido (puro ou dissolvido em EtOAc) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 0,5–12 horas. Os solventes foram evaporados e secados para dar os correspondentes sais mono ácido de 4-(3-
amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato.
Exemplos não limitantes de sais mono ácido preparados por este procedimento são mostrados na Tabela 3 e Tabela 4. Tabela 3. MW ou Quant. mmol Equival.
Rendimento molaridade
0,088 453,53 40 mg mmol ácido 0,088 96,11 5,3 µl 1,0 32 mg, 67% etanossulfônico mmol ácido p- 0,088 toluenossulfônico 190,20 16,8 mg 1,0 49 mg, 89% mmol monohidrato 0,088 ácido benzoico 122,12 10,8 mg 1,0 33 mg, 65% mmol 0,088 ácido sulfúrico 36,0 M 2,4 µl 1,0 40 mg, 82% mmol 0,088 HCl 12 M 7,3 µl 1,0 35 mg, 82% mmol 0,088 ácido acético 17,4 M 5,1 µl 1,0 40 mg, 89% mmol 0,088 ácido fosfórico 14,7 M 6,0 µl 1,0 24 mg, 50% mmol 0,088 ácido cítrico 192,12 16,9 mg 1,0 45 mg, 80% mmol ácido 0,088 benzenossulfônico 176,18 15,5 mg 1,0 28 mg, 53% mmol monohidrato 0,088 sorbato 112,13 10 mg 1,0 43 mg, 86% mmol L-espartato 133,10 12 mg 0,088 1,0 53 mg,
mmol >99% Tabela 4. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 0,088 453,53 40 mg mmol ácido 150,09 25 mg 0,165 1,0 89 mg, 90 % tartárico ácido 116,07 19 mg 0,165 1,0 100 mg, >99% fumárico ácido maleico 116,07 19 mg 0,165 1,0 80 mg, 85% Exemplo 6. Síntese de sais mono ácido de racêmico 4-(3-amino- 1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato
[00172] Procedimento Geral: Para uma solução de 4-(3- amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato em MeOH foi adicionado uma suspensão de Ácido L-aspártico em água e solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram azeotropados com benzeno e secado em alto vácuo para dar o sal mono-(Ácido L-aspártico) de 4-(3-amino- 1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela
5. Tabela 5. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 0,16 453,53 71 mg mmol Ácido L- 0,16 133,10 21 mg 1,0 89 mg, 96% aspártico mmol Exemplo 7. Síntese de sais mono ácido de racêmico 4-(3-amino- 1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato
[00173] Procedimento Geral: Para uma solução de 4-(3- amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato in CH2Cl2 foi adicionado ácido etanossulfônico. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, os solventes foram evaporados e o composto foi secado em alto vácuo para dar o sal mono-(ácido metano sulfônico) de 4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela
6. Tabela 6. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 0,55 453,53 250 mg mmol ácido 0,55 96,11 35,8 µl 1,0 260 mg, 86% etanossulfônico mmol Exemplo 8. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00174] Procedimento Geral: Para uma solução de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em EtOH a 0°C foi adicionado uma solução de H2SO4 em EtOH a 0°C. A solução foi agitada por 10 minutos a 0°C então aquecida à temperatura ambiente por 5 minutos. os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo a 50°C para dar o sal mono-(ácido sulfúrico) de (S)-3-amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 7. Tabela 7. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 0,64 321,37 207 mg 1,0 mmol
0.32 ácido sulfúrico 98,08 17,2 µl 0l5 >95% mmol Exemplo 9. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00175] Procedimento Geral: Para uma solução de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em MeOH a 0°C foi adicionada uma solução de ácido benzoico em MeOH a 0°C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 20 minutos. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo até 45°C para dar sal mono-(ácido benzoico) de (S)-3-amino- 2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 8. Tabela 8. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 0,76 321,37 246 mg 1,0 mmol 93,3 0,76 ácido benzoico 122,12 1,0 95–99°C mg mmol Exemplo 10. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00176] Procedimento Geral: Para uma solução de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em EtOH a 0°C foi adicionado ácido benzenossulfônico e a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 15 minutos. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo a 45– 50°C para dar sal mono-(ácido benzenossulfônico) de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 9. Tabela 9. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade
0,49 321,37 159 mg 1,0 mmol ácido 0,49 158,18 78,1 mg 1,0 122–129 °C benzenossulfônico mmol Exemplo 11. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00177] Procedimento Geral: Para uma solução de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em EtOH a 0°C foi adicionado ácido p- toluenossulfônico monohidrato e a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 15 minutos. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo a 45–50°C para dar sal mono-(ácido p-toluenossulfônico) de (S)-3-amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 10. Tabela 10. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 3,1 321,37 1,00 g 1,0 mmol ácido p- 596 3,1 toluenossulfônico 190,22 1,0 135–140 °C mg mmol monohidrato Exemplo 12. Síntese de sais mono ácido de (R)-3-amino-2-(4-
(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00178] Procedimento Geral: Para uma solução de (R)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em EtOH a 0°C foi adicionado ácido p- toluenossulfônico monohidrato e a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 15–20 minutos. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo a 45–50°C para dar sal mono-(ácido p- toluenossulfônico) de (R)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 11. Tabela 11. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 4,9 321,37 1,58 g 1,0 mmol ácido p- 936 4,9 toluenossulfônico 190,22 1,0 2,1 g, 85% mg mmol monohidrato Exemplo 13. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00179] Procedimento Geral: Para uma solução de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em EtOH a 0°C foi adicionado ácido etanossulfônico e a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 20–30 minutos. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo a 45–
50°C e transferido para um frasco dram 1 para dar sal mono- (ácido etanossulfônico) de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 12. Tabela 12. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 74,1 0,23 321,37 1,0 mg mmol ácido 14,9 0,23 96,11 1,0 90–100°C etanossulfônico µl mmol Exemplo 14. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00180] Procedimento Geral: Para uma solução de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em EtOH a 0°C foi adicionado ácido 2,4- dimetilbenzenossulfônico hidrato e a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 20–30 minutos. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo a 45–50°C e transferido para um frasco 1 dram para dar sal mono-(ácido 2,4-dimetilbenzenossulfônico) de (S)-3-amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 13. Tabela 13. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade
0,21 321,37 68,4 mg 1,0 mmol 2,4-dimetil-ácido 0,21 benzenossulfônico 204,2 43,5 mg 1,0 108–115°C mmol hidrato Exemplo 15. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00181] Procedimento Geral: Para uma solução de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em EtOH a 0°C foi adicionado ácido fenil etanossulfônico e a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 20-30 minutos. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo a 45- 50°C e transferido para um frasco 1 dram para dar sal mono- (ácido fenilmetanossulfônico) de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 14. Tabela 14. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 0,20 321,37 65,8 mg 1,0 mmol fenil ácido 0,20 172,2 35,3 mg 1,0 86–92°C etanossulfônico mmol
Exemplo 16. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00182] Procedimento Geral: Para uma solução de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em EtOH a 0°C foi adicionado ácido 4- clorobenzenossulfônico hidrato e a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 20–30 minutos. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo a 45–50°C e transferidos para um frasco de 1 dram para dar o sal mono-(ácido 4-clorobenzenossulfônico) de (S)- 3-amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 15. Tabela 15. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 0,20 321,37 67 mg 1,0 mmol Ácido 4-cloro 0,20 benzenossulfônico 210,6 43,8 mg 1,0 121–130°C mmol hidrato Exemplo 17. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00183] Procedimento Geral: Para uma solução de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em EtOH a 0°C foi adicionado ácido [1,1’- bifenil] -4-sulfônico e a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 20–30 minutos. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo a 45–
50°C e transferidos para um frasco 1 dram para dar sal mono- (ácido [1,1’-bifenil] -4-sulfônico) de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 16. Tabela 16. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 0,21 321,37 68 mg 1,0 mmol ácido [1,1’- 0,21 bifenil] -4- 234,27 49,8 mg 1,0 193–205°C mmol sulfônico Exemplo 18. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida
[00184] Procedimento Geral: Para uma solução de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida em EtOH a 0°C foi adicionado ácido ciclopentano sulfônico e a solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 20–30 minutos. Os solventes foram evaporados e os sólidos foram secados em alto vácuo a 45– 50°C e transferidos para um frasco de 1 dram para dar sal mono(ácido ciclopentano sulfônico) de (S)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida. Um exemplo não limitante de um sal mono ácido preparado por este procedimento é mostrado na Tabela 17.
Tabela 17. MW ou Quant. mmol Equival. Rendimento molaridade 0,17 321,37 55 mg 1.0 mmol Ácido 0,17 ciclopentano 150,2 26 mg 1,0 115–125°C mmol sulfônico Exemplo 19. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-N- (isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida (Esquema 4) Esquema 4.
[00185] Preparação de (S)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2- (p-tolil)propanamida: sal de (ácido clorídrico) de (S)-3- amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida (1 g, 2,64 mmol) foi dissolvido em água (12 ml) e cloreto de metileno (10 ml) foi adicionada. Em seguida, NaHCO3 (sat, 15 ml) foi adicionado para precipitar. A extração do aquoso com CH2Cl2 e MeOH mínimo (para dissolver os sólidos), seguido por secagem com Na2SO4, filtração e evaporação deu (S)-3-amino- N-(isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida (753 mg, 93%).
[00186] Preparação de mono de sal(ácido clorídrico) de (S)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida: (S)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida (357 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (5,6 ml) e resfriado para 0°C. Foi adicionado HCl-MeOH 1 N (1N, 1,2 ml, 1,2 mmol) à reação (gota a gota rapidamente) e a solução agitada por 5 minutos a 0°C e depois por 15 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o composto foi secado em alto vácuo por aproximadamente 14 horas a 45–50°C para dar sal mono-(ácido clorídrico) de (S)- 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida (368 mg g, 97%, ponto de fusão = 173–180 °C).
[00187] Preparação de sal mono-(ácido p-toluenossulfônico) de (S)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida: (S)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida (298 mg, 0,98 mmol) foi dissolvida em EtOH (4,7 ml) e resfriada para 0°C. ácido p-toluenossulfônico monohidrato (186 mg, 0,98 mmol) foi adicionada à reação e a solução agitada por 25 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o composto foi secado em alto vácuo por aproximadamente 14 horas a 45–47°C para dar sal mono-(ácido p-toluenossulfônico) de (S)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2- (p-tolil)propanamida (280 mg, 60%, mp = 134–140 °C). Exemplo 20. Síntese de sais mono ácido de (S)-3-amino-2-(4- clorofenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida (Esquema 5) Esquema 5.
[00188] Preparação de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N- (isoquinolin-6-il)propanamida: sal di-( ácido mesilico) de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida (1,6 g, 2,99 mmol) foi dissolvido em água (17 ml). Em seguida, NaHCO3 (sat, 30 ml) foi adicionado para precipitar. A extração do aquoso/precipitado com CH2Cl2 e MeOH mínimo (para dissolver os sólidos), seguido por secagem com Na2SO4, filtrado e evaporado dei (S)-3-amino-2-(4- clorofenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida (885 mg, 91%).
[00189] Preparação de sal mono-(ácido clorídrico) de (S)- 3-amino-2-(4-clorofenil)-N-(isoquinolin-6-il)propanamida: (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida (347 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (5,1 ml) e resfriado para 0°C. Foi adicionado HCl-MeOH 1 N (1N, 1,1 ml, 1,1 mmol) à reação (gota a gota rapidamente) e a solução agitada por 5 minutos a 0°C em seguida por 15 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o composto foi secado em alto vácuo por approx. 14 horas a 45–50 °C para dar mono-(ácido clorídrico) sal de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida (351 mg g, 91%, ponto de fusão = 179–183°C).
[00190] Preparação de sal mono-(ácido p-toluenossulfônico)
de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida: (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N- (isoquinolin-6-il)propanamida (335 mg, 1,03 mmol) foi dissolvia em EtOH (5,0 ml) e resfriada para 0°C. Foi adicionado ácido p-toluenossulfônico monohidrato (196 mg, 1,03 mmol) à reação e a solução agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o composto foi secado em alto vácuo por aproximadamente 14 horas a 45–47°C para dar sal mono-(ácido p- toluenossulfônico) de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N- (isoquinolin-6-il)propanamida (466 mg, 91%, ponto de fusão = 195–200 °C). Exemplo 21. Síntese de sais mono ácido de (S)-4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato (Esquema 6) Esquema 6.
[00191] Preparação de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato: Para o sal de dihidrocloreto de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)- 1-oxopropan-2-il)benzil benzoato (10,8 g, 21,8 mmol) foi adicionado uma quantidade mínima de água e 1 N HCl (1-1.5 ml) para dissolver. Em seguida, NaHCO3(sat) foi adicionado para precipitar. A camada aquosa foi extraída várias vezes com CH2Cl2 e um pouco de MeOH para recuperar (S)-4-(3-amino- 1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato (8,4 g, 91%).
[00192] Preparação de HCl-MeOH 1N: Para MeOH (30 ml) resfriado para 0°C foi adicionado cloreto de acetila (2,1 ml, 30 mmol) e a solução foi agitada por 10 minutos a 0°C.
Preparação de sal mono-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3-amino- 1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato. (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2- il)benzil benzoato (7,2 g, 16,9 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (230 ml) e HCl-MeOH (1N, 17 ml, 17 mmol) foi adicionado à reação (gota a gota rapidamente). A mistura da reação foi agitada por mais 40 minutos.
Os solventes foram evaporados e o composto foi secado em alto vácuo por aproximadamente 60 horas para dar sal mono-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3- amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato (7,7 g, 98%). A recristalização de MeOH e secagem em alto vácuo deu o sal mono-(ácido clorídrico) de (S)-4-(3- amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato (7 g, 89%, ponto de fusão = 235-239°C).

Claims (65)

REIVINDICAÇÕES
1. Sal mono ácido de um composto da Fórmula (I): (I) caracterizado por: R1 ser H, halogênio, —OH, —C1-6 alquil, —C1-6 alquil(R2)m, —(CH2)nOC(O)-(C1-6 alquil(R3)p), ou — (CH2)nOC(O)-(C6-10 aril(R3)p); cada R2 ser, independentemente, —OH ou halogênio; cada R3 ser, independentemente, hidrogênio, —OH, halogênio, —C1-6 alquil, mono-halogênio C1-6 alquil, di-halogênio C1-6 alquil, ou tri-halogênio C1-6 alquil; m ser 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; n ser 1, 2, ou 3; e p ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
2. Sal mono ácido da reivindicação 1, caracterizado por: o ácido ser (−)-ácido L-málico, (−)-L-ácido piroglutâmico, ácido (+)-canfórico-10-sulfônico, ácido (+)- canfórico, ácido (+)-L-tartárico, ácido 1-hidroxi- 2-naphthoic, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2- hidroxi-etanosulfônico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido 4-amino- salicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido benzenesulfônico, ácido benzoico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico,
ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido D-glucoheptonico, ácido D- glucônico, ácido D-glucurônico, ácido DL-láctico, ácido DL-mandélico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido etanosulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosforico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido isobutírico, ácido lactobiônico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido láurico, ácido maleico, ácido malônico, ácido metanosulfônico, ácido nafthaleno-1,5-disulfônico, ácido nafthaleno-2- sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propanoico, ácido p-toluenesulfônico, ácido salicílico, ácido sabático, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tio ciânico, ou ácido undecilênico.
3. Sal mono ácido da reivindicação 1, caracterizado por: o ácido ser ácido hidroclórico, ácido metanosulfônico, ácido p-toluenesulfônico, ácido benzoico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido benzenesulfônico, ácido sórbico, ácido D-aspártico, ácido L- aspártico, ácido DL-aspártico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, 2,4- ácido dimetilbenzenesulfônico, ácido fenilmetanosulfônico, ácido 4-
clorobenzenesulfônico, ácido [1,1’-bifenil]-4- sulfônico, ou ácido ciclopentano sulfônico.
4. Sal mono ácido da reivindicação 1, caracterizado por: o composto da Fórmula (I) ser um composto da Fórmula (Ia): (Ia).
5. Sal mono ácido da reivindicação 1, caracterizado por: o composto da Fórmula (I) ser um composto da Fórmula (Ib): (Ib).
6. Sal mono ácido da reivindicação 1, caracterizado por: o composto da Fórmula (I) ser um composto da Fórmula (II): (II).
7. Sal mono ácido da reivindicação 6, caracterizado por: o composto da Fórmula (II) ser um composto da Fórmula (IIa): (IIa).
8. Sal mono ácido da reivindicação 6, caracterizado por: o composto da Fórmula (II) ser um composto da Fórmula (IIb): (IIb).
9. Sal mono ácido da reivindicação 1, caracterizado por: o composto da Fórmula (I) ser um composto da Fórmula (III): (III).
10. Sal mono ácido da reivindicação 9, caracterizado por:
o composto da Fórmula (III) ser um composto da Fórmula (IIIa): (IIIa).
11. Sal mono ácido da reivindicação 9, caracterizado por: o composto da Fórmula (III) ser um composto da Fórmula (IIIb): (IIIb).
12. Sal mono ácido da reivindicação 1, caracterizado por: o composto da Fórmula (I) ser um composto da Fórmula (IV):
(IV) em que: p ser 0, 1, 2, 3, 4, ou 5.
13. Sal mono ácido da reivindicação 12, caracterizado por: o composto da Fórmula (IV) ser um composto da Fórmula (IVa): (IVa).
14. Sal mono ácido da reivindicação 12, caracterizado por: o composto da Fórmula (IV) ser um composto da Fórmula (IVb): (IVb).
15. Sal mono ácido de qualquer uma das reivindicações 1–8 ou 12–14, caracterizado por: p ser 1, 2, 3, 4 ou 5.
16. Sal mono ácido de qualquer uma das reivindicações 1–8 ou 12–14, caracterizado por: p ser 0, 1, 2, ou 3.
17. Sal mono ácido de qualquer uma das reivindicações 1–8 ou 12–14, caracterizado por: p ser 1, 2, ou 3.
18. Sal mono ácido de qualquer uma das reivindicações 1–8 ou 12–14, caracterizado por: p ser 2.
19. Sal mono ácido de uma das reivindicações 1–8, caracterizado por: R1 ser H, halogênio, —OH, —C1-6 alquil, ou —C1-6 alquil(R2)m.
20. Sal mono ácido de uma das reivindicações 1–8, caracterizado por: R1 ser halogênio, —OH, metil, etil, —C1 alquil(R2)m, ou —C2 alquil(R2)m.
21. Sal mono ácido de uma das reivindicações 1–8, caracterizado por: R1 ser —(CH2)nOC(O)-(C6-10 aril(R3)p).
22. Sal mono ácido de uma das reivindicações 1–8, caracterizado por: R1 ser —(CH2)nOC(O)-(fenil(R3)p).
23. Sal mono ácido de uma das reivindicações 1–8, caracterizado por: R2 ser —OH.
24. Sal mono ácido de uma das reivindicações 1–8, caracterizado por: R1 ser —C1-6 alquil(R2)m; e R2 ser —OH.
25. Sal mono ácido de qualquer uma das reivindicações 1–8 ou 12–14, caracterizado por: cada R3 ser, independentemente, —OH, halogênio, ou —C1-6 alquil.
26. Sal mono ácido de qualquer uma das reivindicações 1–8 ou 12–14, caracterizado por: cada R3 ser, independentemente, halogênio ou —C1-2 alquil.
27. Sal mono ácido de qualquer uma das reivindicações 1–8 ou 12–14, caracterizado por: cada R3 ser metil.
28. Sal mono ácido de uma das reivindicações 1–8, caracterizado por: m ser 1, 2, 3 ou 4.
29. Sal mono ácido de uma das reivindicações 1–8, caracterizado por: m ser 1 ou 2.
30. Sal mono ácido de uma das reivindicações 1–8, caracterizado por: n ser 2.
31. Sal mono ácido de uma das reivindicações 1–8, caracterizado por: n ser 1.
32. Sal mono ácido da reivindicação 1, caracterizado por: o composto da Fórmula (I) ser: , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , or .
33. Sal mono ácido de qualquer uma das reivindicações 1–14 ou 32 inclusive, caracterizado por: o ácido ser ácido p-toluenesulfônico, ácido benzoico, ácido benzenesulfônico, ácido 2,4- dimetilbenzenesulfônico, ácido fenilmetanosulfônico, ácido 4- clorobenzenesulfônico, ácido [1,1’-bifenil]-4- sulfônico, ou ácido ciclopentano sulfônico.
34. Sal mono ácido de qualquer uma das reivindicações 1–14 ou 32 inclusive, caracterizado por: o ácido ser ácido p-toluenesulfônico, ácido benzenesulfônico, ácido 2,4- dimetilbenzenesulfônico, fenilmetanosulfônico, ácido 4-clorobenzenesulfônico, ácido [1,1’- bifenil]-4-sulfônico, ou ácido ciclopentano sulfônico.
35. Composição, caracterizada por compreender sal mono ácido de qualquer uma das reivindicações 1–14 ou 32 inclusive, ou uma de suas combinações.
36. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição compreender uma combinação de um sal mono ácido da Fórmula (Ia) e um sal mono ácido da Fórmula (Ib): (Ia); (Ib); em que:
R1 ser H, halogênio, —OH, —C1-6 alquil, —C1-6 alquil(R2)m, —(CH2)nOC(O)-(C1-6 alquil(R3)p), ou — 3 (CH2)nOC(O)-(C6-10 aril(R )p); cada R2 ser, independentemente, —OH ou halogênio; cada R3 ser, independentemente, hidrogênio, —OH, halogênio, —C1-6 alquil, mono-halogênio C1-6 alquil, di-halogênio C1-6 alquil, ou tri-halogênio C1-6 alquil; m ser, independentemente, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; n ser, independentemente, 1, 2, ou 3; e p ser, independentemente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
37. Composição da reivindicação 36, caracterizado por: R1 da Fórmula (Ia) e R1 da Fórmula (Ib) serem o mesmo.
38. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição compreender uma combinação de um sal mono ácido de (R)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida e um sal mono ácido de (S)-3-amino- 2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida.
39. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição compreender um sal mono ácido de (rac)-3-amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N- (isoquinolin-6-il)propanamida, (R)-3-amino-2-(4- (hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida, ou um sal mono ácido de (S)-3- amino-2-(4-(hidroximetil)fenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida.
40. Composição da reivindicação 35, caracterizado por:
a composição compreender uma combinação de um sal mono ácido de (R)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N- (isoquinolin-6-il)propanamida e um sal mono ácido de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida.
41. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição compreender um sal mono ácido de (rac)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida, (R)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N- (isoquinolin-6-il)propanamida, ou um sal mono ácido de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-N-(isoquinolin-6- il)propanamida.
42. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição compreender uma combinação de um sal mono ácido de (R)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2- (p-tolil)propanamida e um sal mono ácido de (S)-3- amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(p-tolil)propanamida.
43. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição compreender um sal mono ácido de (rac)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(p- tolil)propanamida, (R)-3-amino-N-(isoquinolin-6- il)-2-(p-tolil)propanamida, ou um sal mono ácido de (S)-3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(p- tolil)propanamida.
44. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição compreender uma combinação de um sal mono ácido de (R)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4- dimetilbenzoato e um sal mono ácido de (S)-4-(3- amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2- il)benzil 2,4-dimetilbenzoato.
45. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição compreender um sal mono ácido de (rac)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1- oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato, (R)-4- (3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2- il)benzil 2,4-dimetilbenzoato, ou um sal mono ácido de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1- oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato.
46. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição compreender uma combinação de um sal mono ácido de (R)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato e um sal mono ácido de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6- ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato.
47. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição compreender um sal mono ácido de (rac)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1- oxopropan-2-il)benzil benzoato, (R)-4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato, ou um sal mono ácido de (S)-4-(3-amino-1- (isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil benzoato.
48. Composição da reivindicação 35, caracterizado por: a composição ser uma composição farmacêutica adicionalmente compreender um portador farmaceuticamente aceitável.
49. Método de tratamento de uma doença em um sujeito na necessidade do mesmo, caracterizado por compreender administrar para o sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de sal mono ácido de uma das reivindicações 1–14.
50. O método da reivindicação 49, caracterizado por:
a doença compreender glaucoma, uma doença inflamatória ocular, olho seco, hipertensão ocular, ou uma doença neurodegenerativa dos olhos.
51. Método da reivindicação 49, caracterizado por: a doença compreender doença ocular diabética, degeneração macular úmida relacionada à idade ou degeneração macular seca relacionada à idade.
52. Método da reivindicação 49, caracterizado por: a doença ser um distúrbio ocular.
53. Método da reivindicação 52, caracterizado por: o distúrbio ocular ser glaucoma, uma doença inflamatória ocular, olho seco, hipertensão ocular, ou uma doença ocular neurodegenerativa.
54. Método da reivindicação 52, caracterizado por: o distúrbio ocular ser doença de olho diabético, degeneração macular úmida relacionada à idade ou degeneração macular seca relacionada à idade.
55. Método de redução da pressão intraocular em um sujeito na necessidade disto, caracterizado por compreender administrar para o sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de sal mono ácido de uma das reivindicações 1–14.
56. Método da reivindicação 49 ou reivindicação 55, caracterizado por: a administração para o sujeito ser colocada topicamente em um olho.
57. Método da reivindicação 49 ou reivindicação 55, caracterizado por: a administração para o sujeito ser colocada topicamente na pálpebra.
58. Método de modulação da atividade da quinase em uma célula, caracterizado por compreender contactar a célula com uma quantidade eficaz de sal mono ácido de uma das reivindicações 1–14 para inibir a quinase.
59. Método da reivindicação 58, caracterizado por: a célula ser em um sujeito.
60. Método da reivindicação 59, caracterizado por: o sujeito ser um sujeito humano.
61. Kit caracterizado por compreender o sal mono ácido de uma das reivindicações 1–14 e instruções para uso das mesmas.
62. Artigo de manufatura caracterizado por compreender sal mono ácido de uma das reivindicações 1–14 e instruções para uso das mesmas.
63. Sal caracterizado por ser um sal mono ácido hidroclórico de (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1- oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato.
64. Monohidrato de um sal caracterizado por ser um monohidratado de sal mono ácido hidroclórico de (S)-4-(3- amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato.
65. Hemihidratos de um sal caracterizado por ser hemidratados de um sal mono ácido hidroclórico de (S)-4-(3- amino-1-(isoquinolin-6-ilamino)-1-oxopropan-2-il)benzil 2,4-dimetilbenzoato.
Petição 870200149367, de 26/11/2020, pág. 74/74 0,75
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Escala Arbitrária 0,25
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5 10 15 20 25 30 35 40
0 2θ (grau) Figura 1
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