CN117050013A - 6-氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文涉及6‑氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途。本文提供了本文所提供的式的化合物的单(酸)盐。本文还提供了包含本文所提供的式的化合物的单(酸)盐的组合物。本文还提供了包含本文所提供的式的化合物的单(酸)盐的药物组合物。本文还提供了治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的式的化合物的单(酸)盐。

Description

6-氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途
本申请是申请日为2019年3月29日、申请号为201980023673.X(PCT申请号PCT/US2019/024954)的发明专利申请“6-氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途”的分案申请。
相关申请
本申请要求2018年3月30日提交的美国临时专利申请号62/650,687的优先权，该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
背景技术
多种激素、神经递质和生物活性物质通过位于细胞膜上的特定受体来控制、调控或调节活体的功能。这些受体中的许多受体通过激活与所述受体偶联的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)来介导细胞内信号的传递。此类受体通常称为G蛋白偶联受体(GPCR)，并且尤其包括α-肾上腺素能受体、β-肾上腺素能受体、阿片受体、大麻素受体和前列腺素受体。激活这些受体的生物学效应不是直接的，而是由细胞内蛋白质的“下游”宿主介导。这些下游效应物中的一种类别是“激酶”类。
各种激酶在各种生理功能的调控中起作用。例如，激酶在多种疾病或疾患状态中有所牵涉，所述疾病或疾患状态包括但不限于：心脏适应证，例如心绞痛、原发性高血压、心肌梗塞、室上性和室性心律失常、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、肾衰竭、糖尿病；呼吸道适应证，例如哮喘、慢性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿、气道阻塞；上呼吸道适应证，例如鼻炎、季节性过敏、炎性疾病、响应于损伤的炎症、类风湿性关节炎。其他疾病或疾患包括慢性炎症性肠病、青光眼、高胃泌素血症、胃肠道适应证(例如酸/消化性疾患、糜烂性食管炎、胃肠道过度分泌、肥大细胞增多症、胃肠道反流、消化性溃疡、卓林格-艾丽逊综合征(Zollinger-Ellison syndrome))、疼痛、肥胖症、暴食症、抑郁症、强迫症、器官畸形(例如，心脏畸形)、神经退行性疾病(例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)、多发性硬化症、艾普斯坦-巴尔感染(Epstein-Barr infection)和癌症。在其他疾病状态下，激酶的作用现在才变得清楚。视网膜是由多个互连的细胞层组成的复杂组织，高度专用于将光和颜色转换为由大脑所感知的电信号。原代感光细胞(光感受器)的损坏或死亡导致对视觉的破坏性影响。尽管已鉴定出许多引起遗传性视网膜变性的突变，但从原发突变导致光感受器凋亡的细胞和分子机制尚不十分清楚。
细胞内信号的起始与失活之间的平衡决定了受体对刺激(例如激动剂)的响应的强度和持续时间。当发生脱敏(desensitization)时，减少或防止了对由与受体偶联的G蛋白介导或调控的生理功能的介导或调控。例如，当施用激动剂以通过激活某些受体来治疗疾病或疾患时，所述受体相对较快地对GRK的作用变得脱敏，使得激动剂的施用可能不再导致适当受体的治疗性激活。在那时，激动剂的施用不再能够充分或有效地控制或影响打算治疗的疾病或疾患。
考虑到激酶在许多疾病状态中的作用，迫切且持续需要抑制或调节激酶活性的小分子配体。不希望受理论的束缚，认为本公开的单(酸)盐对激酶活性的调节是激酶的有益效果的原因。
另外，视神经头损伤、眼组织退化或高眼内压(IOP)引起或加重了许多眼部疾患。例如，“青光眼”是一组使人衰弱的眼病，其为美国和其他发达国家中不可逆转失明的主要原因。持续需要在没有不期望的副作用的情况下控制升高的IOP以限制青光眼损伤的疗法。
此外，直接投配到眼睛后部内的化合物必须是防止其过快扩散的形式、使得易于注射的形式，并与运送该剂型的赋形剂相容。药物产品如果由包裹在可生物降解的聚合物基质中的有机小分子组成，则其必须在不会溶胀或变形的情况下在具有约7.4的pH和37℃的温度的水性环境中相容数月，以确保活性剂的连续递送。
发明内容
尽管本文提供的化合物可以作为游离碱、单(酸)盐或二盐制备，但已经出乎意料地发现，单(酸)盐、特别是非亲核性有机强酸的单(酸)盐，在上文描述的条件下具有优异的稳定性，因此适用于具有以下特征的眼病和其他疾病的治疗，在这样的眼病和其他疾病的治疗中将所述药物在聚合物基质中投配到人或动物体内达数周至数年的时段。
在一个方面中，本文提供了式(I)化合物的单(酸)盐：
其中
R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基(R2)m、-(CH2)nOC(O)-(C1-6烷基(R3)p)或-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)；
每个R2独立地为-OH或卤素；
每个R3独立地为氢、-OH、卤素、-C1-6烷基、单卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基或三卤代C1-6烷基；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2或3；并且
p为0、1、2、3、4、5或6。
在另一个方面中，本文提供了包含式(I)的单(酸)盐的组合物。
在另一个方面中，本文提供了包含式(I)的单(酸)盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面中，本文提供了治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的单(酸)盐。
在另一个方面中，本文提供了降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的单(酸)盐。
在另一个方面中，本文提供了抑制细胞中的激酶的方法，所述方法包括使细胞与有效抑制所述激酶的量的式(I)的单(酸)盐接触。
在另一个方面中，本文提供了通过将这些单(酸)盐在合适的聚合物基质中投配到眼后部来治疗眼后疾病(例如DME、湿性和干性AMD、葡萄膜炎、青光眼和糖尿病性视网膜病变)的方法。
在另一个方面中，本文提供了包含式(I)的单(酸)盐及其使用说明的试剂盒。
在另一个方面中，本文提供了包含式(I)的单(酸)盐及其使用说明的制品。
附图简要说明
图1是2,4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的二(盐酸)盐的X射线粉末衍射(XRPD)图(文件：786391.sum轨迹)与2,4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐的XRPD图(文件：780626.sum轨迹)的比较。
具体实施方式
本文提供了具有本文提供的式的化合物的单(酸)盐，包含所述单(酸)盐的组合物，以及包含所述单(酸)盐的药物组合物，它们可用于治疗和预防疾病(例如，与Rho激酶活性相关的疾病，例如眼部疾患)。
定义
下面列出了用于描述本公开内容的各种术语的定义。除非在特定情况下另有限制，否则这些定义适用于贯穿本说明书和权利要求书单独地或作为较大组的一部分使用的术语。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语一般具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。通常，本文所用的命名法以及细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室工序是本领域中众所周知和常用的那些。
在整个本公开中引用出版物和专利。本文引用的所有美国专利据此以引用方式并入本文。除非另有说明，否则本文中使用的所有百分比、比率和比例均为重量百分比。
如本文所用，冠词“一”和“一个”或不使用冠词的情形是指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“一元件”或“元件”是指一个元件或多于一个元件。此外，术语“包括”以及其他形式(例如“包含”和“含有”)的使用不是限制性的。
如本文所用，术语“约”将被本领域的普通技术人员理解，并且将在使用其的上下文中在某种程度上变化。如本文所用的，当提及例如量、持续时间等可测量值时，术语“约”旨在涵盖相对于指定值的±20％或±10％的变化，包括±5％、±1％和±0.1％，因为此类变化适合于执行所公开的方法。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C1-6烷基表示一个至六个碳原子)并且包括直链和支链。示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
如本文所用，术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环并且具有芳族特征(即，具有(4n+2)个离域的π(派)电子，其中n是整数)的碳环。
如本文所用，除非另有说明，否则单独或与其他术语组合采用的术语“芳基”是指含有一个或多个环(通常为一个、两个或三个环)的碳环芳族体系，其中此类环可以以悬挂(pending)方式附接在一起(例如联苯)，或者可以稠合(例如萘)。芳基的示例包括苯基、蒽基和萘基。一些示例是苯基(例如，C6芳基)和联苯基(例如，C12芳基)。在一些实施方式中，芳基具有六个至十六个碳原子。在一些实施方式中，芳基具有六个至十二个碳原子(例如，C6-12芳基)。在一些实施方式中，芳基具有六个碳原子(例如，C6芳基)。
如本文所用，术语“可生物降解的聚合物基质”是指在生物系统中借助于该系统的天然存在的酶降解或与酶的作用无关地降解的聚合物基质。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指如本文所述可用的至少一种单(酸)盐(即，具有本文所提供的式的化合物的单(酸)盐)与药学上可接受的载体的混合物。该药物组合物有助于向患者或受试者施用单(酸)盐。在本领域中存在多种施用单(酸)盐的技术，包括但不限于静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用，术语“接触细胞”或“使细胞与……接触”用于表示在体外或体内(即在受试者，例如哺乳动物，包括人、猫和狗的体内)接触细胞或与细胞接触。
如本文所用，术语“控制疾病或疾患”用于表示改变一种或多种激酶的活性以影响疾病或疾患。
如本文所用，术语“与激酶活性相关的疾病或疾患”用于表示通过抑制一种或多种激酶可全部或部分治疗的疾病或疾患。
如本文所用，术语“有效量”、“医药上有效的量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所期望的生物学结果的药剂量。其结果可以是疾病的病征、症状或原因的减轻或缓和，或者生物系统的任何其他期望的改变。本领域的普通技术人员可以使用常规实验确定在任何单独情况下的适当治疗量。
如本文所用，术语“眼病”或“眼部疾患”包括但不限于青光眼、过敏、炎性眼病、高眼压症、眼癌、眼神经退行性疾病(例如糖尿病性黄斑水肿(DME)和湿性或干性的年龄相关性黄斑变性(AMD))、葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病变和干眼症。
如本文所用，除非另外说明，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子，例如氟、氯或溴，例如氟或氯。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指其中烷基碳原子中的任何一个或多个烷基碳原子被如上所定义的卤素取代的烷基。卤代烷基包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。术语“卤代烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基和五氟乙基。
如本文所用，术语“单(酸)盐”是指由以下物质的组合形成的阴离子-阳离子对：1)单酸(例如，当与具有本文提供的式之一的化合物结合时被电离而形成单原子或多原子阴离子的单个分子)，和2)具有本文提供的式之一的单一化合物(例如，具有本文提供的式之一的单一化合物，其当与酸结合时被电离而形成具有本文提供的式之一的化合物的阳离子)。因此，本文所提供的单(酸)盐可被称为具有本文所提供的式之一的化合物的单(酸)盐。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人类或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如牲畜和宠物，例如绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠类哺乳动物。在一些实施方式中，患者、受试者或个体是人。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除单(酸)盐的生物活性或特性并且相对无毒的材料(例如载体或稀释剂)，即，该材料可以施用于个体，而不会引起不希望的生物效果或以有害的方式与包含该所述材料的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指在患者体内或向患者携带或运输如本文所述有用的单(酸)盐，以使所述单(酸)盐可以执行其预期功能中所涉及的药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包囊材料。通常，将此类构建体(construct)从身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一器官或部分。每种载体必须是在与制剂的其他成分(包括如本文所述有用的单(酸)盐)相容的意义上“可接受的”，并且对患者无害。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与如本文所述有用的单(酸)盐的活性相容的任何和所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、以及吸收延迟剂等，并且是患者生理学上可接受的。可以在本公开的实践中使用的药物组合物中所包含的其他附加成分描述于例如Remington's PharmaceuticalSciences(Genaro编辑，Mack Publishing Co.,1985,Easton,Pa.)中，该文献以引用方式并入本文。
如本文所用，术语“预防”或“防止”是指如果疾患或疾病尚未发生则没有疾患或疾病发展，或者如果已经有疾患或疾病发展，则没有进一步的疾患或疾病发展。还考虑了预防与疾患或疾病相关的一些或全部症状的能力。
如本文所用，“安全且有效的量”是指在合理的医学判断范围内，足以显著诱导待治疗的疾病或疾患的积极改善，但低到足以避免严重副作用(以合理的益处/风险比)的单(酸)盐的量。安全且有效的量的单(酸)盐将因所治疗的特定疾病或疾患、所治疗患者的年龄和身体状况、疾病或疾患的严重程度、治疗持续时间、同时使用的疗法的性质、所利用的特定药学上可接受的载体以及主诊医师的知识和专长内的类似因素而变化。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”被定义为向患有可通过施用治疗剂进行治疗的疾病或疾患的患者施加或施用所述治疗剂(即，本文所提供的单(酸)盐)，或向来自所述患者的分离组织或细胞系施加或施用所述治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，目的是治愈、减轻、缓解、改变、补救、改进、改善或影响所述疾病或疾患、所述疾病或疾患的症状、或发展所述疾病或疾患的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，可以特别地定制或修改此类治疗。
单(酸)盐
在一个方面中，本文提供了式(I)化合物的单(酸)盐：
所述化合物可用于治疗有需要的受试者的疾病。
在一个方面中，本文提供了式(I)化合物的单(酸)盐：
其中
R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基(R2)m、-(CH2)nOC(O)-(C1-6烷基(R3)p)或-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)；
每个R2独立地为-OH或卤素；
每个R3独立地为氢、-OH、卤素、-C1-6烷基、单卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基或三卤代C1-6烷基；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2或3；并且
p为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方式中，单(酸)盐是由单个单原子阴离子和式(I)化合物的阳离子形成的阴离子-阳离子对。
在一些实施方式中，单(酸)盐是由单个多原子阴离子和式(I)化合物的阳离子形成的阴离子-阳离子对。
在一些实施方式中，所述酸为(-)-L-苹果酸、(-)-L-焦谷氨酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(+)-樟脑酸、(+)-L-酒石酸、1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基-乙磺酸、2-氧代-戊二酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、4-氨基-水杨酸、乙酸、己二酸、海藻酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、DL-乳酸、DL-扁桃酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳糖酸、L-抗坏血酸、L-天冬氨酸、月桂酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、硫氰酸或十一碳烯酸。
在一些实施方式中，所述酸是盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、硫酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苯磺酸、山梨酸、D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、酒石酸、富马酸、马来酸、2,4-二甲基苯磺酸、苯基甲磺酸、4-氯苯磺酸、[1,1'联苯]-4-磺酸、或环戊烷磺酸。
在一些实施方式中，所述酸是甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、苯基甲磺酸、4-氯苯磺酸、[1,1'-联苯]-4-磺酸，或环戊烷磺酸。
在一些实施方式中，式(I)化合物是式(Ia)化合物：
在一些实施方式中，式(I)化合物是式(Ib)化合物：
在一些实施方式中，式(I)化合物是式(II)化合物：
在一些实施方式中，式(II)化合物是式(IIa)化合物：
在一些实施方式中，式(II)化合物是式(IIb)化合物：
在一些实施方式中，式(I)化合物是式(III)化合物：
在一些实施方式中，式(III)化合物是式(IIIa)化合物：
在一些实施方式中，式(III)化合物是式(IIIb)化合物：
在一些实施方式中，式(I)化合物是式(IV)化合物：
其中
p为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方式中，式(IV)化合物是式(IVa)化合物：
在一些实施方式中，式(IV)化合物是式(IVb)化合物：
在这些式的一些实施方式中，p为1、2、3、4或5。在一些实施方式中，p为0、1、2或3。在一些实施方式中，p为1、2或3。在一些实施方式中，p为2。
在一些实施方式中，R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基(R2)m、或-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)。在一些实施方式中，R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基、或-C1-6烷基(R2)m。在一些实施方式中，R1为卤素、-OH、甲基、乙基、-C1烷基(R2)m或-C2烷基(R2)m。在一些实施方式中，R1为-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)。在一些实施方式中，R1为-(CH2)nOC(O)-(C1-6烷基(R3)p)。在一些实施方式中，R1为-(CH2)nOC(O)-(苯基(R3)p)。
在一些实施方式中，R2为-OH。
在这些式的一些实施方式中，R1为-C1-6烷基(R2)m；并且R2为-OH。
在一些实施方式中，每个R3独立地为氢、OH、卤素或-C1-6烷基。在一些实施方式中，每个R3独立地为氢、卤素或-C1-2烷基。在一些实施方式中，每个R3为甲基。在一些实施方式中，R3独立地为-OH、卤素、-C1-6烷基、单卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基或三卤代C1-6烷基；
在一些实施方式中，m为1、2、3或4。在一些实施方式中，m为1或2。
在一些实施方式中，n为2。在一些实施方式中，n为1。
在一些实施方式中，式(I)化合物为：
/>
/>
在一些实施方式中，所述酸是对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、苯基甲磺酸、4-氯苯磺酸、[1,1'-联苯]-4-磺酸、或环戊烷磺酸。
在一些实施方式中，所述酸是对甲苯磺酸、苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、苯基甲磺酸、4-氯苯磺酸、[1,1'-联苯]-4-磺酸、或环戊烷磺酸。
本文所提供的单(酸)盐可以具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可以以R或S构型独立地存在。在一个实施方式中，本文所述的单(酸)盐以旋光活性或外消旋形式存在。应当理解的是，本文所述的单(酸)盐包括具有本文所述的治疗上有用的特性的外消旋、旋光活性、位置异构和立体异构形式，或它们的组合。
旋光活性形式的制备是以任何合适的方式实现，包括作为非限制性示例，通过用重结晶技术拆分外消旋形式、由旋光活性起始材料合成、手性合成，或使用手性固定相进行色谱分离。在一些实施方式中，一种或多种异构体的混合物用作本文所述的治疗性单(酸)盐。在另一个实施方式中，本文所述的单(酸)盐含有一个或多个手性中心。此类单(酸)盐是通过包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或分离对映异构体或非对映异构体的混合物在内的任何手段制备的。单(酸)盐及其异构体的拆分是通过包括作为非限制性示例的化学方法、酶促方法、分级结晶、蒸馏和色谱法在内的任何手段实现的。
因此，在一些实施方式中，本文所提供的化合物可以是具有本文所提供的式的对映体(例如，如下所示的R对映体或S对映体)。
在一些实施方式中，化合物可以作为多种对映异构体与彼此的任何比例(例如，如上所示的约0.1:99.9、1:99、1:50、1:20、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、20:1、50:1、99:1，或999.9:0.1的R:S)的组合存在于组合物中。
在一些实施方式中，本文所提供的单(酸)盐可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提出的单(酸)盐的范围内。
本文所述的单(酸)盐还包括同位素标记的单(酸)盐，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子取代。适用于本文所述的单(酸)盐的同位素的示例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在一些实施方式中，同位素标记的单(酸)盐可用于药物或底物组织分布研究中。在一些实施方式中，用较重的同位素(例如氘)进行取代提供了更大的代谢稳定性(例如，增大的体内半衰期或降低的剂量要求)。在又一个实施方式中，用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography，PET)研究中以检查底物受体占有率。同位素标记的单(酸)盐是通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替否则采用的非标记试剂的过程制备的。
在一些实施方式中，本文所述的单(酸)盐是通过包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记在内的其他手段标记的。
本文所述的单(酸)盐和具有不同取代基的其他相关单(酸)盐是使用本文所述和如例如在Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(JohnWiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley andSons,1991)，Larock'sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)，3月，Advanced Organic Chemistry第4版(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry第4版，第A和B卷(Plenum2000,2001)，以及Green和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第3版(Wiley 1999)中所述的技术和材料合成的(所有这些文献的此类公开内容以引用方式并入)。用于制备本文所述的单(酸)盐的一般方法通过使用合适的试剂和条件而得到改进，用于引入在本文所提供的式中发现的各种部分。
本文所述的单(酸)盐是使用任何合适的工序从可从商业来源购得的化合物起始合成的，或是使用本文所述的工序制备的。
在一些实施方式中，保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不希望地参与反应。保护基团用于封闭部分或全部反应性部分并防止此类基团参与化学反应，直到保护基团被去除。在另一个实施方式中，每个保护基团是可通过不同的手段去除的。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团满足差异去除的要求。
固体形式
在一个方面中，本文提供2,4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐的形式I。
在一些实施方式中，固体形式具有包含在约13.0°处关于2θ的峰值的X射线粉末衍射图。在一些实施方式中，固体形式具有包含在约13.0°和22.1°处关于2θ的峰值的X射线粉末衍射图。在一些实施方式中，固体形式具有包含在约13.0°、13.7°、15.7°、18.7°和22.1°处关于2θ的峰值的X射线粉末衍射图。在一些实施方式中，固体形式具有包含在约13.0°、20.3°、22.1°、22.9°和25.8°处关于2θ的峰值的X射线粉末衍射图。在一些实施方式中，固体形式具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方式中，固体形式是基本上纯化的。在一些实施方式中，固体形式是结晶的。
本文所提供的化合物还包括其多晶型物。如本文所用的术语“多晶型物(polymorph)”或“多晶形现象(polymorphism)”是指固体材料以多于一种形式或晶体存在的能力。晶体形式在本文中可以由图形数据表征来提及。此类数据包括例如粉末X射线衍射图和固态NMR谱。如本领域中所众所周知的，图形数据潜在地提供附加的技术信息，以进一步限定相应的固态形式(所谓的“指纹”)，所述固态形式可不必通过单独参考数值或峰位置来描述。
方法
本文提供了治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的式的化合物的单(酸)盐。
本文还提供了治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的组合物。
本文还提供了治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的药物组合物。
在这些方法的一些实施方式中，所述疾病包括青光眼、炎性眼病、干眼症、高眼压症或神经退行性眼病。
在这些方法的一些实施方式中，所述疾病包括糖尿病性黄斑水肿、湿性年龄相关性黄斑变性、干性年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、青光眼和糖尿病性视网膜病变。
在一些实施方式中，所述疾病包括糖尿病性眼病、湿性年龄相关性黄斑变性、或干性年龄相关性黄斑变性。
在一些实施方式中，该疾病是眼部疾患。
在一些实施方式中，所述眼部疾患是青光眼、炎性眼病、干眼症、高眼压症、或神经退行性眼病。
在一些实施方式中，所述眼部疾患是糖尿病性眼病、湿性年龄相关性黄斑变性、或干性年龄相关性黄斑变性。
本文还提供了降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的式的化合物的单(酸)盐。
本文还提供了降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的组合物。
本文还提供了降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的药物组合物。
在这些方法的一些实施方式中，向所述受试者施用是向所述受试者的眼睛局部地施用。
在这些方法的一些实施方式中，向所述受试者施用是向所述受试者的眼睑局部地施用。
本文还提供了抑制细胞中激酶的方法，所述方法包括使细胞与有效抑制所述激酶的量的本文所提供的式的化合物的单(酸)盐接触。
本文还提供了抑制细胞中激酶的方法，所述方法包括使细胞与有效抑制所述激酶的量的本文所提供的组合物的单(酸)盐接触。
本文还提供了抑制细胞中激酶的方法，所述方法包括使细胞与有效抑制所述激酶的量的本文所提供的药物组合物的单(酸)盐接触。
因此，在一些实施方式中，本文提供了治疗有需要的受试者的眼部疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的以下物质的单(酸)盐
在一些实施方式中，本文提供了降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的以下物质的单(酸)盐：
在一些实施方式中，本文提供了调节细胞中的激酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效抑制所述激酶的量的以下物质的单(酸)盐接触
在一些实施方式中，细胞是在受试者体内的。
在这些方法的一些实施方式中，受试者是人类受试者。
组合物
组合物可包含本文所提供的式的单(酸)盐的一种或多种同种型(当存在时)。当存在外消旋物时，每种对映异构体或非对映异构体可以分开使用，或者它们可以以任何比例组合。当存在互变异构体时，特别考虑所有可能的互变异构体。
可以使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制用于根据本公开使用的药物组合物。因此，本文所提供的式的化合物的单(酸)盐可以被配制用于通过例如固体投配、滴眼剂、局部油基制剂、注射、吸入(通过口腔或鼻子)、植入物或口服、经颊、肠胃外或直肠施用来进行施用。技术和制剂通常可以在“Remington’s PharmaceuticalSciences”，(Meade Publishing Co.,Easton,Pa.)中找到。治疗组合物通常必须在制造和贮存条件下是无菌和稳定的。
因此，本文所提供的组合物包含本文所提供的任何式的单(酸)盐。
在一个方面中，本文提供了包含本文所提供的式的化合物的单(酸)盐或其组合的组合物。
在一些实施方式中，所述组合物包含本文所提供的式的化合物的单(酸)盐或其组合，以及聚合物基质(例如，可生物降解的聚合物基质)。
在一些实施方式中，所述组合物包含按重量计约1％至约50％的单(酸)盐(例如，约1％至约40％、约1％至约30％、约1％至约20％、约1％至约10％、约10％至约40％、约10％至约30％，或约10％至约20％)。
在一些实施方式中，所述组合物包含约50％至约99％的聚合物基质(例如，约60％至约99％、约70％至约99％、约80％至约99％、约90％至约99％、约60％至约90％、约70％至约90％，或约80％至约90％)。
在一些实施方式中，所述组合物包含分别按重量计约1:99至约1:1比率的单(酸)盐与聚合物基质。在一些实施方式中，所述组合物包含分别按重量计约1:9至约2:3比率的单(酸)盐与聚合物基质。在一些实施方式中，所述组合物包含分别按重量计约1:99至约1:9比率的单(酸)盐与聚合物基质。在一些实施方式中，所述组合物包含分别按重量计约1:9至约3:7比率的单(酸)盐与聚合物基质。在一些实施方式中，所述组合物包含分别按重量计约1:5至约3:7比率的单(酸)盐与聚合物基质。
在一些实施方式中，聚合物基质是可生物降解的聚合物基质。
在一些实施方式中，所述组合物包含式(Ia)的单(酸)盐和式(Ib)的单(酸)盐的组合：
其中
R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基(R2)m、-(CH2)nOC(O)-(C1-6烷基(R3)p)或-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)；
每个R2独立地为-OH或卤素；
每个R3独立地为氢、-OH、卤素、-C1-6烷基、单卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基或三卤代C1-6烷基；
m独立地为1、2、3、4、5或6；
n独立地为1、2或3；并且
p独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方式中，式(Ia)的R1和式(Ib)的R1是相同的。
在一些实施方式中，所述组合物包含(R)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐与(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的组合。
在一些实施方式中，所述组合物包含(R)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺、()-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐，或(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐。
在一些实施方式中，所述组合物包含(R)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐与(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的组合。
在一些实施方式中，所述组合物包含(R)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺、(外消旋)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐，或(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐。
在一些实施方式中，所述组合物包含(R)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(酸)盐与(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(酸)盐的组合。
在一些实施方式中，所述组合物包含(R)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺、(外消旋)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(酸)盐，或(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(酸)盐。
在一些实施方式中，所述组合物包含2，4-二甲基苯甲酸(R)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐与2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐的组合。
在一些实施方式中，所述组合物包含2，4-二甲基苯甲酸(R)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯、2，4-二甲基苯甲酸(外消旋)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐，或2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐。
在一些实施方式中，所述组合物包含苯甲酸(R)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐与苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐的组合。
在一些实施方式中，所述组合物包含苯甲酸(R)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄酯、苯甲酸(外消旋)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐，或苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄酯的单(酸)盐。
在一些实施方式中，所述组合物是还包含药学上可接受的载体的药物组合物。
本文所提供的组合物可包含安全且有效的量的主题单(酸)盐，以及药学上可接受的载体。
本文所提供的单(酸)盐、组合物或药物组合物(组分A)将施用的途径及其形式将决定要使用的载体(组分B)的类型。组分A可为适合于例如全身施用(例如，口服、直肠、经鼻、舌下、经颊，植入物或肠胃外)或局部施用(例如，在皮肤、眼部、脂质体递送系统上局部施用，或电离子透入疗法)的多种形式。
用于全身施用的载体通常包括以下项中的至少一者：a)稀释剂、b)润滑剂、c)粘合剂、d)崩解剂、e)着色剂、f)调味剂、g)甜味剂、h)抗氧化剂、j)防腐剂、k)助流剂、m)溶剂、n)悬浮剂、o)润湿剂、p)表面活性剂、q)可生物降解的聚合物、r)增塑剂、它们的组合等。所有的载体在全身性组合物中都是任选的。
虽然全身性组合物中的组分A和B的量将根据所制备的全身性组合物的类型、针对组分A和组分B的成分所选择的特定衍生物而变化，但是通常全身性组合物包含0.01％至50％的组分A和50％至99.99％的组分B。
用于肠胃外施用的组合物通常包含A)0.1％至10％的本文所提供的单(酸)盐，以及B)90％至99.9％的载体，所述载体包括a)稀释剂和m)溶剂。在一个实施方式中，组分a)包括丙二醇，并且组分m)包括乙醇或油酸乙酯。
用于口服施用的组合物可以具有各种剂型。例如，固体形式包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。这些口服剂型包含安全且有效的量，通常至少约5％，并且更特别地约25％至约50％的组分A)。口服剂型组合物还包含约50％至约95％，并且更特别地约50％至约75％的组分B)。
可以将片剂压片、将片剂研成粉末、进行肠溶包衣、糖包衣、膜包衣或多次压片。片剂通常包含组分A和组分B，组分B为载体，所述载体包括选自由以下项组成的组的成分：a)稀释剂、b)润滑剂、c)粘合剂、d)崩解剂、e)着色剂、f)调味剂、g)甜味剂、k)助流剂，以及它们的组合。
胶囊剂(包括植入物、定时释放和持续释放制剂)通常在包含明胶的胶囊中包含组分A和载体，所述载体包括一种或多种上文所公开的a)稀释剂。颗粒剂通常包含组分A，并且优选地还包含k)助流剂(诸如二氧化硅)以改善流动特性。植入物可以是可生物降解的或不可生物降解的类型。植入物可以使用任何已知的可生物相容性制剂来制备。
用于口服组合物的载体中成分的选择取决于次要考虑因素，如味道、成本和储存稳定性，所述次要考虑因素对于本公开的目的不是关键的。本领域技术人员将知道如何在不进行过度实验的情况下选择适当的成分。
固体组合物也可以通过常规方法包被，通常用pH或时间依赖性包衣包被，使得组分A在胃肠道中在所需应用的附近释放，或在不同的点和时间释放以延长所需的作用。所述包衣通常包含选自由以下项组成的组的一种或多种组分：醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、乙基纤维素、包衣(可从德国达姆施塔特的罗门哈斯公司(Rohm&Haas G.M.B.H.of Darmstadt,Germany)购得)、蜡和虫胶。
用于口服施用的组合物也可以具有液体形式。例如，合适的液体形式包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液、由非泡腾颗粒重构的悬浮液、由泡腾颗粒重构的泡腾制剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。口服施用的液体组合物通常包含组分A和组分B，组分B即载体，所述载体包括选自由以下项组成的组的成分：a)稀释剂、e)着色剂、f)调味剂、g)甜味剂、j)防腐剂、m)溶剂、n)悬浮剂和o)表面活性剂。经口的液体组合物优选地包含选自由以下项组成的组的一种或多种成分：e)着色剂、f)调味剂和g)甜味剂。
用于实现主题单(酸)盐的全身递送的其他组合物包括植入的、舌下的、经颊的和经鼻的剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性或可生物降解的填充剂物质，例如a)稀释剂，包括蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及c)粘合剂，例如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。此类组合物还可包含b)润滑剂、e)着色剂、f)调味剂、g)甜味剂、h)抗氧化剂和k)助流剂。植入的制剂通常包含q)可生物降解的聚合物和任选的r)增塑剂。
在本公开的一个实施方式中，本文所提供的单(酸)盐是局部施用的。可以局部施加到眼睛的局部组合物可以是本领域中已知的任何形式，其非限制性示例包括固体、可凝胶化的滴剂、喷雾剂、软膏剂、或放置在眼睛的结膜盲管(cul-du-sac)、前房间隙、房水、玻璃体液或另一适当位置中的持续或非持续释放的单元。
可以局部施用于皮肤的局部用组合物可以是包括固体、溶液剂、油剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、乳液、洗发水、免洗型和冲洗型护发素、乳、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等在内的任何形式。局部组合物包含：组分A，即上述单(酸)盐；以及组分B，即载体。局部组合物的载体优选地帮助单(酸)盐渗透到眼睛中。组分B还可包含一种或多种任选组分。
用于全身施用的单(酸)盐的剂量范围是每天约0.01μg/kg体重至约1000μg/kg体重，优选地约0.1μg/kg体重至约100μg/kg体重，最优选地约1μg/kg体重至约50μg/kg体重。尽管这些剂量是基于每日施用速率，但是每周或每月累积的剂量也可用于计算临床需求。
用于以缓慢释放的剂型直接注射到眼后的剂量范围是每天每只眼睛约0.1ng至约5ug，优选地每天每只眼睛1000ng至1ng，更优选地约500ng/眼睛/天至50ng/眼睛/天。应注意，在注射被设计为持续数月的情况下，可能需要高于此范围的负载剂量。在投配的前1-10天，负载剂量应在每天每只眼睛1000ng至10ng的范围内，随后所述剂量水平降至上述范围。
剂量可根据所治疗的患者、所治疗的疾病或疾患、所治疗的疾病或疾患的严重程度、施用途径等而变化，以实现所期望的效果。
本文所提供的单(酸)盐可用于降低眼内压。因此，这些单(酸)盐可用于治疗青光眼。用于治疗青光眼的一种施用途径是局部施用。
局部组合物中每种组分的确切量取决于多种因素。添加到局部组合物中的组分A的量取决于组分A的IC50，通常以纳摩尔(nM)单位表示。例如，如果药物的IC50为1nM，则组分A的量将为约0.001％至约0.3％。如果药物的IC50为10nM，则组分A)的量将为约0.01％至约1％。如果药物的IC50为100nM，则组分A的量将为约0.1％至约10％。如果药物的IC50为1000nM，则组分A的量将为1％至100％，优选地5％至50％。如果组分A的量在以上指定的范围之外(即，较低)，则治疗功效可能降低。本领域的技术人员理解如何计算和理解IC50。组合物的其余部分，至多100％，是组分B。
与组分A结合采用的载体的量足以提供用于施用每单位剂量的药物的实用量的组合物。在以下参考文献中描述了用于制备可在本公开的方法中使用的剂型的技术和组合物：Modern Pharmaceutics，第9章和第10章，Banker和Rhodes编辑(1979)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981)；和Ansel,Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第2版，(1976)。
组分B可包含单一成分或两种或更多种成分的组合。在局部组合物中，组分B包含局部用载体。
局部组合物的载体还可包括选自由以下项组成的组的一种或多种成分：q)润肤剂、r)推进剂、s)溶剂、t)润湿剂、u)增稠剂、v)粉剂、w)芳香剂、x)颜料和y)防腐剂。
组分A可包括在试剂盒中，所述试剂盒包括组分A，上述全身性组合物或局部组合物或两者；以及所述试剂盒的使用将提供对哺乳动物(尤其是人类)的美容和医学疾病或疾患的治疗的信息、使用说明或两者。信息和使用说明可以是文字、图片或两者兼有和类似的形式。另外或可替代地，试剂盒可包括药物、组合物或两者；以及关于药物或组合物的施加方法，优选地以及治疗或预防哺乳动物(例如，人类)的美容和医学疾病或疾患的益处的信息、使用说明或两者。组分A还可包含在制品中，以如本文关于本文所提供的单(酸)盐所述使用。
因此，本文提供了包括本文所提供的任何式的化合物的单(酸)盐及其使用说明的试剂盒。本文还提供了包括本文所提供的组合物及其使用说明的试剂盒。本文还提供了包括本文所提供的药物组合物及其使用说明的试剂盒。
本文还提供了包含本文所提供的任何式的化合物的单(酸)盐的制品。本文还提供了包含本文所提供的组合物及其使用说明的制品。本文还提供了包含本文所提供的药物组合物及其使用说明的制品。
为了进一步举例说明本发明的某些方面，本发明还具体地提供了如下的一些非限制性实施方式：
实施方式1.一种式(I)化合物的单(酸)盐：
其中
R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基(R2)m、-(CH2)nOC(O)-(C1-6烷基(R3)p)或-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)；
每个R2独立地为-OH或卤素；
每个R3独立地为氢、-OH、卤素、-C1-6烷基、单卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基或三卤代C1-6烷基；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2或3；并且
p为0、1、2、3、4、5或6。
实施方式2.根据实施方式1所述的单(酸)盐，其中所述酸为(-)-L-苹果酸、(-)-L-焦谷氨酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(+)-樟脑酸、(+)-L-酒石酸、1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基-乙磺酸、2-氧代-戊二酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、4-氨基-水杨酸、乙酸、己二酸、海藻酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、DL-乳酸、DL-扁桃酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳糖酸、L-抗坏血酸、L-天冬氨酸、月桂酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、硫氰酸或十一碳烯酸。
实施方式3.根据实施方式1所述的单(酸)盐，其中所述酸是盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、硫酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苯磺酸、山梨酸、D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、酒石酸、富马酸、马来酸、2,4-二甲基苯磺酸、苯基甲磺酸、4-氯苯磺酸、[1,1'联苯]-4-磺酸、或环戊烷磺酸。
实施方式4.根据实施方式1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是式(Ia)的化合物：
实施方式5.根据实施方式1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是式(Ⅰb)化合物：
实施方式6.根据实施方式1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是式(II)化合物：
实施方式7.根据实施方式6所述的单(酸)盐，其中所述式(II)化合物是式(IIa)化合物：
实施方式8.根据实施方式6所述的单(酸)盐，其中所述式(II)化合物是式(IIb)化合物：
实施方式9.根据实施方式1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是式(III)化合物：
实施方式10.根据实施方式9所述的单(酸)盐，其中所述式(III)化合物是式(IIIa)化合物：
实施方式11.根据实施方式9所述的单(酸)盐，其中所述式(III)化合物是式(IIIb)化合物：
实施方式12.根据实施方式1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是式(IV)化合物：
其中
p为0、1、2、3、4或5。
实施方式13.根据实施方式12所述的单(酸)盐，其中所述式(IV)化合物是式(IVa)化合物：
实施方式14.根据实施方式12所述的单(酸)盐，其中所述式(IV)化合物是式(IVb)化合物：
实施方式15.根据实施方式1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中p为1、2、3、4或5。
实施方式16.根据实施方式1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中p为0、1、2或3。
实施方式17.根据实施方式1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中p为1、2或3。
实施方式18.根据实施方式1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中p为2。
实施方式19.根据实施方式1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基或-C1-6烷基(R2)m。
实施方式20.根据实施方式1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中R1为卤素、-OH、甲基、乙基、-C1烷基(R2)m或-C2烷基(R2)m。
实施方式21.根据实施方式1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中R1为-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)。
实施方式22.根据实施方式1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中R1为-(CH2)nOC(O)-(苯基(R3)p)。
实施方式23.根据实施方式1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中R2为-OH。
实施方式24.根据实施方式1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中
R1为-C1-6烷基(R2)m；并且
R2为-OH。
实施方式25.根据实施方式1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中每个R3独立地为-OH、卤素或-C1-6烷基。
实施方式26.根据实施方式1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中每个R3独立地为卤素或-C1-2烷基。
实施方式27.根据实施方式1-8或12-14中任一项所述的单(酸)盐，其中每个R3为甲基。
实施方式28.根据实施方式1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中m为1、2、3或4。
实施方式29.根据实施方式1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中m为1或2。
实施方式30.根据实施方式1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中n为2。
实施方式31.根据实施方式1-8中任一项所述的单(酸)盐，其中n为1。
实施方式32.根据实施方式1所述的单(酸)盐，其中所述式(I)化合物是：
/>
/>
实施方式33.根据包括端值在内的实施方式1-14或32中任一项所述的单(酸)盐，其中所述酸为对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、苯基甲磺酸、4-氯苯磺酸、[1,1'-联苯]-4-磺酸或环戊烷磺酸。
实施方式34.根据包括端值在内的实施方式1-14或32中任一项所述的单(酸)盐，其中所述酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、苯基甲磺酸、4-氯苯磺酸、[1,1'-联苯]-4-磺酸或环戊烷磺酸。
实施方式35.一种组合物，所述组合物包含根据包括端值在内的实施方式1-14或32中任一项所述的单(酸)盐，或它们的组合。
实施方式36.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含式(Ia)的单(酸)盐与式(Ib)的单(酸)盐的组合：
/>
其中
R1为H、卤素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基(R2)m、-(CH2)nOC(O)-(C1-6烷基(R3)p)或-(CH2)nOC(O)-(C6-10芳基(R3)p)；
每个R2独立地为-OH或卤素；
每个R3独立地为氢、-OH、卤素、-C1-6烷基、单卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基或三卤代C1-6烷基；
m独立地为1、2、3、4、5或6；
n独立地为1、2或3；并且
p独立地为0、1、2、3、4、5或6。
实施方式37.根据实施方式36所述的组合物，其中式(Ia)的R1和式(Ib)的R1是相同的。
实施方式38.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含(R)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐与(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的组合。
实施方式39.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含(R)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺、()-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐，或(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐。
实施方式40.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含(R)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐与(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的组合。
实施方式41.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含(R)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺、()-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐，或(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐。
实施方式42.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含(R)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(酸)盐与(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(酸)盐的组合。
实施方式43.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含(R)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺、(外消旋)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(酸)盐，或(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(酸)盐。
实施方式44.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含2，4-二甲基苯甲酸(R)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐与2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐的组合。
实施方式45.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含2，4-二甲基苯甲酸(R)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯、2，4-二甲基苯甲酸(外消旋)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐，或2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐。
实施方式46.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含苯甲酸(R)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐与苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐的组合。
实施方式47.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物包含苯甲酸(R)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄酯、苯甲酸(外消旋)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐，或苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄酯的单(酸)盐。
实施方式48.根据实施方式35所述的组合物，其中所述组合物是还包含药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方式49.一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施方式1-14中任一项所述的单(酸)盐。
实施方式50.根据实施方式49所述的方法，其中所述疾病包括青光眼、炎性眼病、干眼症、高眼压症、或神经退行性眼病。
实施方式51.根据实施方式49所述的方法，其中所述疾病包括糖尿病性眼病、湿性年龄相关性黄斑变性、或干性年龄相关性黄斑变性。
实施方式52.根据实施方式49所述的方法，其中所述疾病是眼部疾患。
实施方式53.根据实施方式52所述的方法，其中所述眼部疾患是青光眼、炎性眼病、干眼症、高眼压症、或神经退行性眼病。
实施方式54.根据实施方式52所述的方法，其中所述眼部疾患是糖尿病性眼病、湿性年龄相关性黄斑变性、或干性年龄相关性黄斑变性。
实施方式55.一种降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施方式1-14中任一项所述的单(酸)盐。
实施方式56.根据实施方式49或实施方式55所述的方法，其中所述向所述受试者施用是向所述受试者的眼睛局部地施用。
实施方式57.根据实施方式49或实施方式55所述的方法，其中所述向所述受试者施用是向所述受试者的眼睑局部地施用。
实施方式58.一种调节细胞中的激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效抑制所述激酶的量的根据实施方式1-14中任一项所述的单(酸)盐接触。
实施方式59.根据实施方式58所述的方法，其中所述细胞是在受试者体内的。
实施方式60.根据实施方式59所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
实施方式61.一种试剂盒，所述试剂盒包括根据实施方式1-14中任一项所述的单(酸)盐及其使用说明。
实施方式62.一种制品，所述制品包括根据实施方式1-14中任一项所述的单(酸)盐及其使用说明。
实施方式63.一种2,4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐。
实施方式64.一种2,4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐的一水合物。
实施方式65.一种2,4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐的半水合物。
以下说明性实施例被视为非限制性的。在以下实施例中描述了制备本文所提供的式的单(酸)盐的工序。
所有温度均以摄氏度计。试剂和起始材料可从商业来源购买或按照公开的文献工序制备。
除非另有说明，否则在适当的情况下，通过以下步骤来执行HPLC纯化：将化合物重新溶解于少量DMSO中并经过0.45微米(尼龙盘)注射器过滤器过滤。然后使用例如50mm的Varian Dynamax HPLC 21.4mm Microsorb Guard-8 C8柱纯化溶液。视情况选择40-80％MeOH:H2O的典型初始洗脱混合物用于目标化合物。将该初始梯度维持0.5分钟，然后在5分钟内增大至100％ MeOH:0％ H2O。将100％ MeOH维持另外2分钟，然后重新平衡回到初始起始梯度。典型的总运行时间为8分钟。分析所得的级分，视情况进行合并，然后蒸发以提供经纯化的材料。
在Varian INOVA 600MHz(1H)NMR谱仪、Varian INOVA 500MHz(1H)NMR谱仪、VarianMercury 300MHz(1H)NMR谱仪或Varian Mercury 200MHz(1H)NMR谱仪上记录质子磁共振(1HNMR)谱。所有的谱均已在所示溶剂中测定。尽管化学位移以ppm为单位的四甲基硅烷低场报告，但是它们是指1H NMR的相应溶剂峰的残留质子峰。质子间的耦合常数以赫兹(Hz)为单位报告。
使用带有Alliance 2695 HPLC和a998光电二极管阵列检测器的Waters AcquityQDA MS ESI仪器获得分析性LCMS光谱。分析254nm和230nm处的光谱。使样品通过具有保护柱(Atlantis T3 4.6×20mm)的Waters Atlantis T3 4.6×75mm柱。使用流动相A：洗脱：0.1％甲酸在H2O中的溶液和流动相B：0.1％甲酸在ACN中的溶液，以0.8mL/min的流率运行梯度。梯度A(表1)说明了用于分析性LCMS的梯度。
表1.
MS探头的设置为：锥电压为15V，毛细管电压是对于正向模式为0.8KV并且对于负向模式为0.4kV。探头温度为600℃，并且源温度为120℃。这些方法的任何变化都在下面注明。
以下实施例说明了中间体的制备工序和本文所提供的单(酸)盐的制备方法。
实施例1. 2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐的合成(方案1)
方案1.
2，4-二甲基苯甲酸((S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的制备：将2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯(20.5g，31.75mmol)溶于水(80mL)中，并用NaHCO3饱和溶液(55mL)在10分钟内分批处理直至pH 7.5。将所得浆液搅拌20分钟，然后用CH2Cl2/EtOH(500mL/30mL)和CH2Cl2(4×100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到15.3g的2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯。将产物在30℃在高真空下干燥过夜。1H-NMR显示产物中仍然存在一些溶剂，将所述产物分为2个部分：将9g移至下一步，并将其余的(5.1g)在40℃在高真空下干燥3天。后者提供了第一目标化合物2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯(5g)。该步骤的总产率为95％。
2，4-二甲基苯甲酸((S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐的制备：将2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯(9.0g，19.84mmol)在无水CH2Cl2(100mL)中的溶液在N2和搅拌下用4NHCl的二噁烷溶液(1当量，4.96mL，19.84mmol)处理5分钟。将所得浆液保持搅拌过夜。将反应混合物用甲苯(2×50mL)浓缩，并在40℃在高真空下干燥3天，得到2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐(9.6g，97％)。
实施例2. 2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐的合成(方案2)
方案2.
2，4-二甲基苯甲酸((S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的制备：向2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的二甲磺酸盐(2.5g，3.8mmol)中加入最小量的水进行溶解。然后添加NaHCO3(饱和)至NaHCO3析出。将水层用CH2Cl2和少量MeOH萃取几次，以回收2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯(2.7g，94％)。
1N HCl-MeOH的制备：向冷却至0℃的MeOH(9.3mL)中加入乙酰氯(710μL，10mmol)，并将溶液在0℃搅拌10分钟。
2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐的制备：将2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯(1.0g，2.2mmol)溶于CH2Cl2(30mL)和HCl-MeOH(1N，2.2mL，2.2mmol)，并加入到反应中(快速滴加)。形成沉淀，并将混合物搅拌另外20分钟。蒸发溶剂，并将化合物在高真空下干燥约60小时，得到2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐(1.04g，97％)。
实施例3. 2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的二(盐酸)盐的合成(方案3)
方案3.
2，4-二甲基苯甲酸((S)-4-(3-氨基1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的二(盐酸)盐的制备：将2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯(250mg，0.55mmol)在无水CH2Cl2(3.2mL)中的溶液用4N HCl的二噁烷溶液(2.5当量，343μL，1.38mmol)处理。在2小时后，蒸发溶剂，并将固体与甲苯(3×3mL)共沸，并在40℃在高真空下干燥4天，得到2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的二(盐酸)盐(268mg，93％)。
实施例4.熔点和X射线粉末衍射(XRPD)
如表2所述收集化合物的熔点和XRPD图。如从表2可以看出，出乎意料地发现单(酸)盐(例如，2，4-二甲基苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐)具有比对应的二盐显著更高的熔点(≥40℃)，并且所述单(酸)盐具有比对应的游离碱显著更高的熔点(＞150℃)。另外，令人惊讶地发现单(酸)盐是结晶的，而相应的二盐是无定形的(参见图1)。不受理论的束缚，这些出乎意料且令人惊讶的特性将使单(酸)盐形式相对于对应的游离碱形式或对应的二盐形式更适用于制造工艺，因为所述单(酸)盐形式由于单(酸)盐的增强热稳定性而将能够承受更苛刻的制造方法(例如，增大的温度、压力等)。
表2.
实施例5. 2，4-二甲基苯甲酸外消旋4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐的合成
一般工序：向2，4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯在MeOH-EtOAc中的溶液中加入酸(纯净的或溶于EtOAc中的)，并将反应在室温下搅拌0.5-12小时。蒸发溶剂并干燥，以得到2，4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的对应单(酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表3和表4中。
表3.
表4.
实施例6. 2，4-二甲基苯甲酸外消旋4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐的合成
一般工序：向2，4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的MeOH溶液中加入L-天冬氨酸在水中的悬浮液，并将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将固体与苯共沸，并在高真空下干燥，得到2，4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(L-天冬氨酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表5中。
表5.
实施例7. 2，4-二甲基苯甲酸外消旋4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐的合成
一般工序：向2，4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的CH2Cl2溶液中加入甲磺酸。将该溶液在室温下搅拌2小时。然后蒸发溶剂，并将化合物在高真空下干燥，得到2，4-二甲基苯甲酸4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(甲磺酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表6中。
表6.
实施例8.(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的EtOH溶液中加入处于0℃的H2SO4的EtOH溶液。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温5分钟。蒸发溶剂，并将固体在50℃在高真空下干燥，得到(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(硫酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表7中。
表7.
实施例9.(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的MeOH溶液中加入处于0℃的苯甲酸的MeOH溶液。将该溶液温热至室温并搅拌20分钟。蒸发溶剂，并将固体在45℃在高真空下干燥，得到(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(苯甲酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表8中。
表8.
实施例10.(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的EtOH溶液中加入苯磺酸，并将溶液温热至室温并搅拌15分钟。蒸发溶剂，并将固体在45-50℃在高真空下干燥，得到(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(苯磺酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表9中。
表9.
实施例11.(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的EtOH溶液中加入对甲苯磺酸一水合物，并将溶液温热至室温并搅拌15分钟。蒸发溶剂，并将固体在45-50℃在高真空下干燥，得到(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(对甲苯磺酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表10中。
表10.
实施例12.(R)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(R)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的EtOH溶液中加入对甲苯磺酸一水合物，并将溶液温热至室温并搅拌15-20分钟。蒸发溶剂，并将固体在45-50℃在高真空下干燥，得到(R)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(对甲苯磺酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表11中。
表11.
实施例13.(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的EtOH溶液中加入甲磺酸，并将溶液温热至室温并搅拌20-30分钟。蒸发溶剂，并将固体在45-50℃在高真空下干燥并转移至1dram小瓶中，得到(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(甲磺酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表12中。
表12.
实施例14.(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的EtOH溶液中加入2，4-二甲基苯磺酸水合物，并将溶液温热至室温并搅拌20-30分钟。蒸发溶剂，并将固体在45-50℃在高真空下干燥并转移至1dram小瓶中，得到(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(2，4-二甲基苯磺酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表13中。
表13.
实施例15.(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的EtOH溶液中加入苯基甲磺酸，并将溶液温热至室温并搅拌20-30分钟。蒸发溶剂，并将固体在45-50℃在高真空下干燥并转移至1dram小瓶中，得到(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(苯基甲磺酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表14中。
表14.
实施例16.(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的EtOH溶液中加入4-氯苯磺酸水合物，并将溶液温热至室温并搅拌20-30分钟。蒸发溶剂，并将固体在45-50℃在高真空下干燥并转移至1dram小瓶中，得到(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(4-氯苯磺酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表15中。
表15.
实施例17.(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的EtOH溶液中加入[1，1′-联苯]-4-磺酸，并将溶液温热至室温并搅拌20-30分钟。蒸发溶剂，并将固体在45-50℃在高真空下干燥并转移至1dram小瓶中，得到(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单([1，1′-联苯]-4-磺酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表16中。
表16.
实施例18.(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成
一般工序：在0℃下向(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的EtOH溶液中加入环戊烷磺酸，并将溶液温热至室温并搅拌20-30分钟。蒸发溶剂，并将固体在45-50℃在高真空下干燥并转移至1dram小瓶中，得到(S)-3-氨基-2-(4-(羟甲基)苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(环戊烷磺酸)盐。通过该工序制备的单(酸)盐的非限制性示例显示在表17中。
表17.
实施例19.(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(酸)盐的合成(方案4)
方案4.
(S)-3-氨基N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的制备：将(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的(盐酸)盐(1g，2.64mmol)溶于水(12mL)中，并加入二氯甲烷(10mL)。然后添加NaHCO3(饱和，15mL)至NaHCO3析出。将水相用CH2Cl2和最小量的MeOH(用于溶解固体)萃取，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺(753mg，93％)。
(S)-3-氨基N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(盐酸)盐的制备：将(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺(357mg，1.2mm0l)溶于CH2Cl2(5.6mL)中并冷却至0℃。将1N HCl-MeOH(1N，1.2mL，1.2mmol)(快速滴加)加入反应中，并将溶液在0℃搅拌5分钟，然后在室温下搅拌15分钟。蒸发溶剂，并将化合物在45-50℃在高真空下干燥约14小时，得到(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(盐酸)盐(368mg g，97％，mp＝173-180℃)。
(S)-3-氨基N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(对甲苯磺酸)盐的制备：将(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺(298mg，0.98mmol)溶于EtOH(4.7mL)中并冷却至0℃。将对甲苯磺酸一水合物(186mg，0.98mmol)加入反应中，并将溶液在室温下搅拌25分钟。蒸发溶剂，并将化合物在45-47℃在高真空下干燥约14小时，得到(S)-3-氨基-N-(异喹啉-6-基)-2-(对甲苯基)丙酰胺的单(对甲苯磺酸)盐(280mg，60％，mp＝134-140℃)。
实施例20.(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(酸)盐的合成(方案5)
方案5.
(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的制备：将(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的二(甲磺酸)盐(1.6g，2.99mmol)溶于水(17mL)中。然后添加NaHCO3(饱和，30mL)至NaHCO3析出。将水相/沉淀物用CH2Cl2和最小量的MeOH(用于溶解固体)萃取，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺(885mg，91％)。
(S)-3-氨基2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(盐酸)盐的制备：将(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺(347mg，1.1mmol)溶于CH2Cl2(5.1mL)中并冷却至0℃。将1N HCl-MeOH(1N，1.1mL，1.1mmol)(快速滴加)加入反应中，并将溶液在0℃搅拌5分钟，然后在室温下搅拌15分钟。蒸发溶剂，并将化合物在45-50℃在高真空下干燥约14小时，得到(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(盐酸)盐(351mg g，91％，mp＝179-183℃)。
(S)-3-氨基2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(对甲苯磺酸)盐的制备：将(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺(335mg，1.03mmol)溶于EtOH(5.0mL)中并冷却至0℃。将对甲苯磺酸一水合物(196mg，1.03mmol)加入反应中，并将溶液在室温下搅拌15分钟。蒸发溶剂，并将化合物在45-47℃在高真空下干燥约14小时，得到(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-N-(异喹啉-6-基)丙酰胺的单(对甲苯磺酸)盐(466mg，91％，mp＝195-200℃)。
实施例21.苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(酸)盐的合成(方案6)
方案6.
苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的制备：向苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的二盐酸盐(10.8g，21.8mmol)中加入最少量的水和1N HCl(1-1.5mL)进行溶解。然后添加NaHCO3(饱和)至NaHCO3析出。将水层用CH2Cl2和少量MeOH萃取几次，以回收苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯(8.4g，91％)。
IN HCl-MeOH的制备：向冷却至0℃的MeOH(30mL)中加入乙酰氯(2.1mL，30mmol)，并将溶液在0℃搅拌10分钟。
苯甲酸(S)-4-(3-氨基1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐的制备：将苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯(7.2g，16.9mmol)溶于CH2Cl2(230mL)中，并将HCl-MeOH(1N，17mL，17mmol)加入反应中(快速滴加)。将反应混合物搅拌另外40分钟。蒸发溶剂，并将化合物在高真空下干燥约60小时，得到苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐(7.7g，98％)。从MeOH重结晶并在高真空下干燥，得到苯甲酸(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基酯的单(盐酸)盐(7g，89％，mp＝235-239℃)。

Claims (36)

1.化合物的固体形式，其中所述化合物选自：
的单(环戊烷磺酸)盐，
的单(4-氯苯磺酸)盐，
的单(苯磺酸)盐，
的单(对甲苯磺酸)盐，
的单[(1,1'联苯)-4-磺酸]盐，
的单(盐酸)盐，
的单(对甲苯磺酸)盐，
的单(盐酸)盐，
的单(对甲苯磺酸)盐，或者
的单(盐酸)盐。
2.根据权利要求1所述的固体形式，其中所述化合物选自：
熔点约115-125℃的的单(环戊烷磺酸)盐，
熔点约121-130℃的的单(4-氯苯磺酸)盐，
熔点约122-129℃的的单(苯磺酸)盐，
熔点约135-140℃的的单(对甲苯磺酸)盐，
熔点约193-205℃的的单[(1,1'联苯)-4-磺酸]盐，
熔点约173-180℃的的单(盐酸)盐，
熔点约134-140℃的的单(对甲苯磺酸)盐，
熔点约179-183℃的的单(盐酸)盐，
熔点约195-200℃的的单(对甲苯磺酸)盐，或
熔点约235-239℃的的单(盐酸)盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的固体形式，其是从溶液混合物分离的，所述溶液混合物包含：
环戊烷磺酸、乙醇和
4-氯苯磺酸、乙醇和
苯磺酸、乙醇和
对甲苯磺酸、乙醇和
(1,1'联苯)-4-磺酸、乙醇和
盐酸、CH2Cl2、甲醇和
对甲苯磺酸、乙醇和
盐酸、CH2Cl2、甲醇和
对甲苯磺酸、乙醇和或者
盐酸、CH2Cl2、甲醇和
4.一种组合物，其包含根据包括端值在内的权利要求1-3中任一项所述的固体形式。
5.一种组合物，其包含根据包括端值在内的权利要求1-3中任一项所述的固体形式，其中所述组合物包含：
或其盐和/>的单(环戊烷磺酸)盐；
或其盐和/>的单(4-氯苯磺酸)盐；
或其盐和/>的单(苯磺酸)盐；
或其盐和/>的单(对甲苯磺酸)盐；
或其盐和/>的单[(1,1'联苯)-4-磺酸]盐；
或其盐和/>的单(盐酸)盐；
或其盐和/>的单(对甲苯磺酸)盐；
或其盐和/>的单(盐酸)盐；
或其盐和/>的单(对甲苯磺酸)盐；或者
或其盐和/>的单(盐酸)盐。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其中所述组合物是还包含药学上可接受的载体的药物组合物。
7.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其还包含聚合物基质。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述固体形式被包裹在聚合物基质中。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述聚合物基质是生物可降解的聚合物基质。
10.根据权利要求7所述的组合物，其包含约50％至约99％的聚合物基质。
11.根据权利要求7所述的组合物，其包含约90％至约99％的聚合物基质。
12.根据权利要求7所述的组合物，其包含约99:1至约1:1比率的聚合物基质与所述化合物。
13.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其是植入物的形式。
14.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其是剂型形式。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述剂型是可注射剂型。
16.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其包含约0.01％至约50％的所述化合物。
17.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其包含约0.1％至约10％的所述化合物。
18.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其包含至少5μg的所述化合物。
19.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其是固体组合物。
20.根据包括端值在内的权利要求1-3中任一项所述的固体形式或根据包括端值在内的权利要求4-19中任一项所述的组合物，其用作药物。
21.根据权利要求20所述的固体形式或组合物，其中所述药物用于疾病，所述疾病包括青光眼、炎性眼病、干眼症、高眼压症、或神经退行性眼病。
22.根据权利要求20所述的固体形式或组合物，其中所述药物用于疾病，所述疾病包括糖尿病性眼病、湿性年龄相关性黄斑变性、或干性年龄相关性黄斑变性。
23.根据权利要求20所述的固体形式或组合物，其中所述药物用于疾病，所述疾病是眼部疾患。
24.根据权利要求23所述的固体形式或组合物，其中所述眼部疾患是青光眼、炎性眼病、干眼症、高眼压症、或神经退行性眼病。
25.根据权利要求23所述的固体形式或组合物，其中所述眼部疾患是糖尿病性眼病、湿性年龄相关性黄斑变性、或干性年龄相关性黄斑变性。
26.根据包括端值在内的权利要求1-3中任一项所述的固体形式或根据包括端值在内的权利要求4-19中任一项所述的组合物，其用于降低眼内压。
27.适合用于局部地施用给受试者的根据包括端值在内的权利要求20-26中任一项所述的固体形式或组合物。
28.适合用于局部地施用给眼睑的根据包括端值在内的权利要求20-26中任一项所述的固体形式或组合物。
29.根据包括端值在内的权利要求1-3中任一项所述的固体形式或根据包括端值在内的权利要求4-19中任一项所述的组合物，其用于调节细胞中的激酶活性。
30.根据权利要求29所述的固体形式或组合物，其中所述细胞是在受试者体内的。
31.根据权利要求30所述的固体形式或组合物，其中所述受试者是人类受试者。
32.一种试剂盒，所述试剂盒包括根据包括端值在内的权利要求1-3中任一项所述的固体形式或根据包括端值在内的权利要求4-19中任一项所述的组合物及其使用说明。
33.一种制品，所述制品包括根据包括端值在内的权利要求1-3中任一项所述的固体形式或根据包括端值在内的权利要求4-19中任一项所述的组合物及其使用说明。
34.根据包括端值在内的权利要求1-3中任一项所述的固体形式或根据包括端值在内的权利要求4-19中任一项所述的组合物，其用于制造药物。
35.根据包括端值在内的权利要求1-3中任一项所述的固体形式或根据包括端值在内的权利要求4-19中任一项所述的组合物，其用于制造药物，所述药物用于疾病，所述疾病包括青光眼、炎性眼病、干眼症、高眼压症、或神经退行性眼病。
36.根据包括端值在内的权利要求1-3中任一项所述的固体形式或根据包括端值在内的权利要求4-19中任一项所述的组合物，其用于制造药物，所述药物用于疾病，所述疾病疾病包括糖尿病性眼病、湿性年龄相关性黄斑变性、或干性年龄相关性黄斑变性。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
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US20230149387A1 (en) * 2020-04-08 2023-05-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Treatments
WO2022235906A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical preparation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008009557A (es) * 2006-01-27 2009-01-07 Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd Inhibidores de la cinasa de proteina de la pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona-2-indolinona.
US8450344B2 (en) * 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
EP3828172A1 (en) * 2009-05-01 2021-06-02 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
EP4218759A3 (en) * 2013-03-15 2023-09-06 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
MX2016007345A (es) * 2013-12-06 2016-12-09 Envisia Therapeutics Inc Implante intracameral para el tratamiento de una condicion ocular.
JP2019529359A (ja) 2016-08-19 2019-10-17 アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベータ−アミノ−イソキノリニルアミド化合物

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