TW201620905A - Ｒｏｒ－ｇａｍｍａ之二氫吡咯并吡啶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種新穎之式(I)化合物： □ 其醫藥上可接受之鹽、與其之醫藥組成物，其適用於治療由ROR γ所介導之疾病與病變。亦提供一種包含該新穎式(I)化合物之醫藥組成物，及其於治療一或多種發炎、代謝、自體免疫與其他疾病或病變上之用途。

Description

ROR-GAMMA之二氫吡咯并吡啶抑制劑 相關申請案
本申請案主張2014年2月3日申請之美國臨時申請案案號61/935,162與2014年3月26日申請之美國臨時申請案案號61/970,637之權益。上述申請案之完整內容已以引用之方式併入本文中。
本發明係有關新穎之視黃酸受體相關孤受體(orphan receptor)珈瑪(“ROR γ”或“ROR-gamma”)抑制劑、其製法、包含此等抑制劑之醫藥組成物、及其於治療發炎、代謝、自體免疫與其他受ROR γ所介導之疾病上之用途。
視黃酸受體相關孤受體(orphan receptor)(ROR)為類固醇激素核受體超級家族中轉錄因子之次家族(Jetten & Joo(2006)Adv.Dev.Biol.2006,16,313-355)。該ROR家族係由ROR阿發(ROR α)、ROR貝他(ROR β)與ROR珈瑪(ROR γ)組成，其分別由分開之基因編碼(在人類中分 別為：RORA、RORB與RORC；在小鼠中分別為：rora、rorb與rorc)。ROR包含4個主要功能域，係大多數核受體之共通點：N-末端功能域、由兩個鋅指基元組成之高度保留DNA-結合功能域(DBD)、鉸鏈功能域、與配體結合功能域(LBD)。每個ROR基因均產生數種同型，其差異僅在其N-末端功能域。ROR γ具有兩種同型：ROR γ 1與ROR γ 2(亦稱為ROR γ t)。ROR γ係指ROR γ 1與/或ROR γ t。ROR γ 1表現在各種不同組織中，包括胸腺、肌肉、腎臟與肝臟，但ROR γ t僅表現在免疫系統之細胞中，在胸腺形成作用與數種次級淋巴組織之發育中扮演關鍵角色，且係Th17細胞分化之重要調節劑(Jetten,2009,Nucl.Recept.Signal.,7：e003,doi：10.1621/nrs.07003,Epub 2009 Apr 3)。
Th17細胞為T助手細胞之子群，主要產生促發炎細胞素IL-17A、IL-17F、IL-21與IL-22。Th17細胞與其效應子分子，如IL-17、IL-21、IL-22、GM-CSF與CCL20，係與數種自體免疫與發炎疾病之病源性相關，如類風濕關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、乾癬、發炎性腸部疾病、過敏與氣喘(Maddur等人之2012,Am.J.Pathol.,181：8-18)。最近的發現支持IL17與Th17細胞在痤瘡之病源學上之角色(Thiboutot等人之2014,J.Invest.Dermatol.,134(2)：307-10,doi：10.1038/jid.2013.400；Agak等人之2014,J.Invest.Dermatol.,134(2)：366-73,doi：10.1038/jid.2013.334,Epub 2013 Aug 7)。Th17細胞亦為與子宮內膜異位症(一種慢性發炎疾病)有關之強力發炎誘發 劑(Hirata等人之2010,Endocrinol.,151：5468-5476；Hirata等人之2011,Fertil Steril.,Jul；96(1)：113-7,doi：10.1016/j.fertnstert.2011.04.060,Epub 2011 May 20)。此外，Th17細胞在實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)、膠原誘發之關節炎(CIA)與佐劑誘發之關節炎(AIA)之小鼠自體免疫模式中具有關鍵角色(Bedoya等人之2013,Clin.Dev.Immunol.,2013：986789.Epub 2013 Dec 26)。Th17細胞在發炎與自體免疫疾病過程期間活化，負責募集其他型態之發炎細胞，特定言之嗜中性白血球，在標靶組織中介導病變(Miossec & Kolls,2012,Nature Rev.,11：763-776；Korn等人之2009,Annu.Rev.Immunol.,27：485-517)。異常之Th17細胞功能已涉及各種不同自體免疫疾病，包括多發性硬化與類風濕關節炎。咸信自體免疫疾病歸因於效應子與與調節T細胞之間之平衡瓦解(Solt等人之2012,ACS Chem.Biol.,7：1515-1519,Epub 2012 July 9)。由ROR γ t-缺陷小鼠具有極少量Th17細胞且減輕EAE之嚴重性之事實即可證實ROR γ t對Th17 細胞分化與Th17細胞之致病角色之重要性(Ivanov等人之2006,Cell,126：1121-1133)。
晝夜節律為行為與生理變化之每日循環，其受到內因性日周性時鐘之調節。有許多研究已證實核受體(包括ROR γ)功能與表現、日周性調節迴路、及各種不同生理過程之調節作用之間之關聯性(如前述引用過之文獻Jetten(2009))。
阻塞性睡眠呼吸暫停症候群(OSAS)為一種 受到T淋巴細胞調節之慢性發炎疾病。OSAS患者之周邊Th17細胞頻率、IL-17與ROR γ t含量會顯著提高(Ye等人之2012,Mediators Inflamm.,815308,doi：10.1155/2012/815308,Epub 2012 Dec 31)。
有許多研究提供證據顯示ROR在癌症中之角色。ROR γ表現缺陷之小鼠出現高發生率之胸腺淋巴瘤，其經常轉移至肝與脾。在腫瘤微環境中高度表現之Th17-相關基因(包括ROR γ)與高含量Th17細胞已顯示與各種不同癌症(包括肺癌、胃癌、乳癌與結腸癌)預後不佳具有相關性(Tosolini等人之2011,Cancer Res.,71：1263-1271,doi：10.1158/0008-5472.CAN-10-2907,Epub 2011 Feb 8；Su等人之2014,Immunol.Res.,58：118-124,doi：10.1007/s12026-013-8483-y,Epub 2014 Jan 9；Carmi等人之2011,J.Immunol.,186：3462-3471,doi：10.4049/jimmunol.1002901,Epub 2011 Feb 7；Chen等人之2013,Histopathology,63：225-233,doi：10.1111/his.12156,Epub 2013 Jun 6)。
亦已證實ROR γ在脂質/葡萄糖穩衡作用中具有調節角色，且涉及代謝症候群、肥胖症(Meissburger等人之2011,EMBO Mol.Med.,3：637-651)、肝脂肪變性、胰島素抗性與糖尿病。
有關ROR γ於發炎、代謝、日周性效應、癌症及自體免疫疾病與病變中之角色之進一步證據可參見下列參考文獻：Chang等人之2012,J.Exp.Pharmacol.,4：141-148；Jetten等人之2013,Frontiers Endocrinol.,4：1-8； Huh & Littman,2012,Eur.J.Immunol.,42：2232-2237；Martinez等人之2008,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1143：188-211；Pantelyushin等人之2012,J.Clin.Invest.,122：2252-2256；Jetten & Ueda,2002,Cell Death Differen.,9：1167-1171；Solt等人之2010,Curr.Opin.Lipidol.,21：204-211。
基於ROR γ在病源學中之角色，抑制ROR γ活性及Th17細胞分化與活性(包括產生IL17)將具有顯著之醫療效益。因此需要製備可以抑制ROR γ活性且因此可用於治療發炎、自體免疫、代謝、日周性效應、癌症及其他受ROR γ介導之疾病(如，例如氣喘、異位性皮膚炎、痤瘡、克隆氏症(Crohn’s disease)、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、索忍氏症候群(Sjögren’s syndrome)、葡萄膜炎、貝賽特氏病(Behcet’s Disease)、皮肌炎、多發性硬化、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、乾癬、乾癬性關節炎、抗類固醇性氣喘與類風濕關節炎)之化合物。
現已發現，本文說明之化合物與其醫藥上可接受之組成物為ROR γ之有效抑制劑(參見例如表2)。此等化合物包括彼等式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R2、R3、R4、X、L1、n、m、Cy1與Cy2各如本文中定義與說明。
所提供之化合物與其醫藥上可接受之組成物為ROR γ之反促效劑或拮抗劑，適用於治療各種不同疾病、病變或病症。此等疾病、病變或病症包括彼等本文說明者。
所提供之化合物可以單獨使用(亦即單方療法)或與可以有效治療本文所說明任一種適應症之一或多種其他醫療劑組合使用。
某些具體實施例之詳細說明 1.本發明化合物之一般說明
某些具體實施例中，本發明提供一種式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：R2與R3各獨立為氫、羥基、單環狀環烷基、單環狀雜環基、或(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基視需要經各獨立選自下列之1至2個基團取代：羥基、鹵基、與氰基；R4為氫、(C1-C3)烷基、或=O；X為-C(O)NH-或-NHC(O)-；m為0、1、或2；n為0、1、2、或3；L1不存在或為SO2或CR7R8；Cy1不存在或係選自(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、芳 基、雜芳基、雜環基、與環烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、與環烷基各視需要經獨立選自R5之1至3個基團取代；Cy2不存在或係選自(C1-C6)烷氧基羰基、苯基(C1-C3)烷氧基羰基、鹵苯基(C1-C3)烷氧基羰基、芳基、雜芳基、單環狀環烷基、與單環狀雜環基，其中該芳基、雜芳基、單環狀環烷基、與單環狀雜環基各視需要經獨立選自R6之1至3個基團取代；R5與R6各獨立選自鹵基、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、(C1-C6)烷基、雜環基、羥基(C1-C6)烷基、CO2H、(CH2)1-3COOH、(C1-C3)烷基羰基氧基、(C3-C6)環烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C4-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、鹵(C2-C6)烯基、羥基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環烷基(C2-C4)炔基、鹵(C1-C6)烷基、鹵(C3-C6)環烷基、鹵(C4-C7)環烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、(C4-C7)環烷基烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、鹵(C3-C6)環烷氧基、鹵(C4-C7)環烷基烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C3-C6)環烷基硫基、(C4-C7)環烷基烷基硫基、鹵(C1-C6)烷基硫基、鹵(C3-C6)環烷基硫基、鹵(C4-C7)環烷基烷基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C3-C6)環烷基亞磺醯基、(C4-C7)環烷基烷基亞磺醯基、鹵(C1-C6)烷基磺醯基、鹵(C3-C6)環烷基亞磺醯基、鹵(C4-C7)環烷基烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C3-C6)環烷基磺醯基、(C4-C7)環烷基烷基磺醯基、鹵(C1-C6)烷基磺醯基、鹵(C3-C6)環烷基磺醯基、鹵(C4-C7)環烷基烷基磺醯基、(C1-C6)烷基 胺基、二(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基胺基羰基、雜環基羰基、(C1-C6)烷基胺基磺醯基、二(C1-C6)烷基胺基磺醯基、雜環基磺醯基、(C1-C6)烷基羰基胺基、(C1-C6)烷基羰基胺基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、芳基、雜芳基、側氧基、胺基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基胺基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基胺基(C1-C6)烷基胺基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基胺基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基胺基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、羥基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基羰基、(C3-C6)環烷基胺基羰基、{(C3-C6)環烷基}{(C1-C6)烷基}胺基羰基、二(C3-C6)環烷基胺基羰基、(C3-C6)環烷基胺基磺醯基、{(C3-C6)環烷基}{(C1-C6)烷基}胺基磺醯基、二(C3-C6)環烷基胺基磺醯基、氰基(C1-C6)烷基、胺基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基胺基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基胺基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基胺基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)環烷基}{(C1-C6)烷基}胺基羰基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基(C4-C6)雜環基](C1-C6)烷基、與二(C3-C6)環烷基胺基羰基(C1-C6)烷基；及R7與R8各獨立為氫、羥基、(C1-C3)烷基、羥基(C1-C3) 烷基、單(C1-C3)烷基胺基、二(C1-C3)烷基胺基、CO2H、(CH2)1-3COOH、單環狀雜環基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基羰基、鹵苯基、鹵苯基(C1-C3)烷基、或喹啉-2(1H)酮-4-基-甲基；或R7與R8與其所附接之碳原子共同形成3-至6-員環烷基或雜環基。
2.化合物與定義
本文所採用術語“鹵基”與“鹵素”係指選自氟(氟基、-F)、氯(氯基、-Cl)、溴(溴基、-Br)與碘(碘基、-I)之原子。
術語“烷基”(單獨使用或作為較大型部份基團之一部分，如，例如“鹵烷基”時)意指飽和之單價直鏈或分支鏈烴基，除非另有說明，否則其具有1至10個碳原子，且包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等等。“單價”意指在一個點上附接其餘分子。
術語“鹵烷基”或“鹵環烷基”包括單鹵、多鹵與全鹵烷基，其中鹵素各獨立選自氟、氯與溴。
術語“環烷基”與“環脂系”(單獨使用或作為較大型部份基團之一部分時)係指如本文所說明之飽和環狀脂系單環系或雙環系，除非另有說明，否則其具有3至10個碳環原子。單環狀環烷基包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、 環庚烯基與環辛基。咸了解，當有指明時，視需要存在於環烷基或環脂系基團上之取代基可出現在任何可取代之位置，且包括例如附接環烷基或環脂系基團之位置。
術語“碳環”、“碳環基”、“碳環系”、或“碳環狀”(單獨使用或作為較大型部份基團之一部分時)意指所有包含之原子均為碳原子之飽和、部份飽和、或芳香環系，除非另有說明，否則其具有共3至10個環組員。咸了解，當有指明時，視需要存在於碳環、碳環基、碳環系、或碳環狀基團上之取代基可出現在任何可取代之位置，且包括例如附接環烷基之位置。
術語“芳基”(單獨使用或作為較大型部份基團之一部分，如“芳烷基”、“芳烷氧基”、或“芳基氧烷基”時)意指芳香系碳環狀環系，除非另有說明，否則其具有共6至10個環組員。術語“芳基”可與術語“芳基環”、“芳基基團”、“芳基部份基團”或“芳香基”交換使用。本揭示內容之某些具體實施例中，“芳基”係指芳香環系，包括但不限於，苯基(縮寫為“Ph”)、萘基等等。咸了解，當有指明時，視需要存在於芳基基團上之取代基可出現在任何可取代之位置，且包括例如附接芳基之位置。
術語“雜芳基”(單獨使用或作為較大型部份基團之一部分，如“雜芳基烷基”、“雜芳基烷氧基”、或“雜芳基胺基烷基”時)係指包含選自N、O與S之1至4個雜原子之5至10員芳香系基團，包括例如噻吩基、呋 喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲哚基、嘌呤基、萘啶基、與蝶啶基。術語“雜芳基”可與術語“雜芳基環”、“雜芳基基團”、或“雜芳香系”交換使用。本文所採用術語“雜芳基”與“雜芳-”亦包括其中雜芳香環與一個或多個芳基環稠合之基團，其中基團或附接點在雜芳香環上。其無限制實例包括吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基與喹啉基。雜芳基可為單環或雙環。咸了解，當有指明時，視需要存在於雜芳基基團上之取代基可出現在任何可取代之位置，且包括例如附接雜芳基之位置。
術語“雜環基”意指包含選自N、O與S之1至4個雜原子之4-、5-、6-與7-員飽和或部份不飽和雜環。本文中術語“雜環”、“雜環基”、“雜環基環”、“雜環狀基團”、“雜環狀部份基團”與“雜環系基團”可交換使用。雜環基環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子上附接側接基團。此等飽和或部份不飽和雜環狀基團實例包括但不限於，四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、唑啶基、哌基、二氧雜環己烷基、二氧雜環戊烷基、嗎啉基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、與四氫嘧啶基。雜環基可為單環狀或雙環狀。除非另有說明，否則雙環狀雜環基包括例如與另一個不飽和雜環 狀基團或芳香系或雜芳基環稠合之不飽和雜環狀基團，如，例如四氫萘啶、吲哚啉酮、二氫吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧雜螺癸烷。咸了解，當有指明時，視需要存在於雜環基基團上之取代基可出現在任何可取代之位置，且包括例如附接雜環基之位置。
本文所採用術語“個體”與“患者”可以交換使用，且意指需要治療之哺乳動物，例如寵物動物(例如狗、貓等等)、農場動物(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊等等)與實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠等等)。通常，該個體為需要治療之人類。
某些所揭示之化合物可能呈各種不同立體異構型。立體異構物為僅在空間排列上有差異之化合物。對映異構物為一對無法與其鏡像重疊之立體異構物，最主要因為其中包含經不對稱取代之碳原子作為對掌性中心。“對映異構物”意指一對彼此呈鏡像但彼此無法重疊之分子。非對映異構物為包含兩個或更多個經不對稱取代之碳原子之立體異構物。結構式中之代號“*”代表存在對掌性碳中心。“R”與“S”代表該一個或多個對掌性碳原子周圍之取代基之組態。因此，“R*”與“S*”代表該一個或多個對掌性碳原子周圍之取代基之相對組態。
“消旋物”或“消旋性混合物”意指含兩種等莫耳量對映異構物之化合物，其中此等混合物沒有光學活性，亦即不會在極化光平面上旋轉。
“幾何異構物”意指該等異構物之差異在 於取代基原子相對於碳-碳雙鍵、環烷基環、或橋連雙環系之取向。碳-碳雙鍵之每一側上之原子(不為H)可呈E(取代基在碳-碳雙鍵之相反兩側)或Z(取代基在碳-碳雙鍵之同一側)組態。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“順式”、與“反式”係指相對於核心分子之組態。
本發明化合物之個別對映異構物可採用對映異構性專一性合成法製備或由富集對映異構性之混合物解析得到。常用之解析技術包括使用光學活性酸形成成對之對映異構物之各異構物之游離鹼之鹽(然後進行游離鹼之分段結晶及再生成)、使用光學活性胺形成成對之對映異構物之各對映異構物之酸型之鹽(然後進行游離酸之分段結晶及再生成)、使用光學活性純的酸、胺、或醇形成成對之對映異構物之各對映異構物之酯或醯胺(然後進行該掌性輔劑之層析分離及移除)、或採用各種習知層析方法解析起始物或終產物之對映異構性混合物。
當所揭示化合物之立體化學性以結構命名或描述時，所命名或描述之立體異構物相對於其他立體異構物相對於其他立體異構物為至少60wt%、70wt%、80wt%、90wt%、99wt%或99.9wt%重量比純度。當單一對映異構物以結構命名或描述時，所描述或命名之對映異構物為至少60wt%、70wt%、80wt%、90wt%、99wt%或99.9wt%重量比光學純度。光學純度重量百分比(wt%)為對映異構物重量相對於對映異構物重量加上其光學異構物重量之比例。
當所揭示化合物以結構命名或描述而沒有 指明立體化學性，且該化合物具有至少一個掌性中心時，咸了解，該命名或結構包括該化合物不含對應之光學異構物之其中一種對映異構物、該化合物之消旋性混合物、其中一種對映異構物含量高於其對應光學異構物之混合物。
當所揭示化合物以結構命名或描述而沒有指明立體化學性且具有至少兩個掌性中心時，咸了解，該命名或結構包括不含其他非對映異構物群之非對映異構物、不含其他成對非對映異構物群之成對非對映異構物、非對映異構物之混合物、成對非對映異構物之混合物、其中一種非對映異構物之含量高於其他非對映異構物(群)之非對映異構物之混合物、及其中一成對非對映異構物之含量高於其他成對非對映異構物(群)之成對非對映異構物之混合物。
本發明化合物可呈醫藥上可接受之鹽型。用於醫學之本發明化合物之鹽類係指無毒之“醫藥上可接受之鹽類”。醫藥上可接受之鹽型包括醫藥上可接受之酸性/陰離子性或鹼性/陽離子性鹽類。
醫藥上可接受之鹼性/陽離子性鹽類包括鈉、鉀、鈣、鎂、二乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、L-離胺酸、L-精胺酸、銨、乙醇胺、哌與三乙醇胺之鹽類。
醫藥上可接受之酸性/陰離子性鹽類包括例如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽、己基苯間二酚鹽、氫溴酸鹽、鹽酸 鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、與甲苯磺酸鹽。
3.實例化合物之說明
第一項具體實施例中，本發明提供一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中變數係如上述說明。
第二項具體實施例中，式(I)化合物係式(II)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中結構式(II)中之變數係如式(I)中之說明。
第三項具體實施例中，式(I)化合物係式(III)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中結構式(III)中之變數係如式(I)中之說明。
第四項具體實施例中，式(I)化合物係式(IV)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中結構式(IV)中之變數係如式(I)中之說明。
第五項具體實施例中，式(I)化合物係式(V)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中結構式(V)中之變數係如式(I)中之說明。
第六項項具體實施例中，式(I)化合物係式(VI)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中結構式(VI)中之變數係如式(I)中之說明。
第七項具體實施例中，式(I)化合物係式(VII)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中結構式(VII)中之變數係如式(I)中之說明。
第八項具體實施例中，式(I)至(VII)中之R2與R3各獨立為氫、羥基、或(C1-C3)烷基，其中其餘變數均如式(I)中之說明。
第九項具體實施例中，式(I)至(VII)中存在Cy2且係選自芳基、雜芳基、單環狀環烷基、與單環狀雜環基，其各視需要經獨立選自R6之1至2個基團取代，其中其餘變數均如式(I)或第八項具體實施例中之說明。
第十項具體實施例中，式(I)至(VII)中之Cy2為苯基、嘧啶基、環己基、或吡啶基，其各視需要經獨立選自R6之1至2個基團取代，其中其餘變數均如式(I)與第八項或第九項具體實施例中之說明。
第十一項具體實施例中，式(I)至(VII)中之Cy1為苯基、哌啶基、四氫-2H-硫哌暔基1,1-二氧化物、吡啶基、哌基、氮雜環丁烷基、咪唑基、四氫哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、嗒基、吡唑基、吡咯啶基、環己基、嗎啉基、6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基、1,2,3,4- 四氫-1,8-萘啶基、2,3-二氫-1H-茚基、或咪唑并[1,2-a]嘧啶基，其各視需要經獨立選自R5之1至2個基團取代，其中其餘變數均如式(I)與第八項、第九項、或第十項具體實施例中之說明。
第十二項具體實施例中，式(I)至(VII)中之Cy1為苯基、哌啶基、四氫-2H-硫哌喃基1,1-二氧化物、吡啶基、哌基、氮雜環丁烷基、咪唑基、四氫哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、嗒基、吡唑基、吡咯啶基、環己基、嗎啉基、6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、2,3-二氫-1H-茚基、或咪唑并[1,2-a]嘧啶基，其各視需要經獨立選自R5之1至2個基團取代，其中至少一個R5為(C1-C3)烷基磺醯基或(C1-C3)烷基胺基磺醯基，及其中其餘變數均如式(I)與第八項、第九項、第十項、或第十一項具體實施例中之說明。
第十三項具體實施例中，式(I)至(VII)中之R2為(C1-C3)烷基；n為1或2；及Cy1為苯基、吡啶基、或哌啶基，其各視需要經獨立選自R5之1至2個基團取代，其中至少一個R5為(C1-C3)烷基磺醯基或(C1-C3)烷基胺基磺醯基，其中其餘變數均如式(I)與第八項、第九項、第十項、第十一項、或第十二項具體實施例中之說明。
第十四項具體實施例中，式(I)至(VII)中之Cy2為環己基，其視需要經獨立選自R6之1至2個基團取代，其中其餘變數均如式(I)與第八項、第九項、第十項、第十一項、第十二項、或第十三項具體實施例中之說明。
第十五項具體實施例中，R5係選自鹵基、(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、氰基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)烷氧基、鹵(C1-C3)烷氧基、側氧基、羥基、(C1-C3)烷基羰基、羥基(C1-C3)烷基羰基、(C1-C3)烷基羥基羰基、(C1-C3)烷基胺基磺醯基、(C1-C3)烷基胺基羰基、二(C1-C3)烷基胺基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、[(C1-C3)烷基(C4-C6)雜環基](C1-C3)烷基、與(C1-C3)烷基羥基(C1-C3)烷基；及R6係選自鹵基、(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、氰基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)烷氧基、鹵(C1-C3)烷氧基、側氧基、羥基、芳基(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基羥基(C1-C3)烷基、雜芳基、與(C1-C3)烷氧基羰基，其中其餘變數均如式(I)與第八項、第九項、第十項、第十一項、第十二項、第十三項、或第十四項具體實施例中之說明。
或者，R5係選自鹵基、(C1-C3)烷氧基、羥基、(C1-C3)烷基、羥基(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C3)烷基胺基(C2-C6)烷氧基、[(C1-C3)烷基(C4-C6)雜環基](C1-C3)烷基、側氧基、(C1-C3)烷基羰基、(C1-C3)烷基胺基磺醯基、(C1-C3)烷基磺醯基、與氰基；及R6係選自鹵(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基、氰基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基羥基(C1-C3)烷基、2-甲基-2H-四唑基、羥基(C1-C3)烷基、與鹵(C1-C3)烷氧基，其中其餘變數均如式(I)與第八項、第九項、第十項、第十一項、第十二 項、第十三項、或第十四項具體實施例中之說明。另一個替代選項中，R5係選自鹵基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基胺基磺醯基、與(C1-C3)烷基磺醯基；及R6係選自鹵(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基、氰基、(C1-C3)烷氧基羰基、2-甲基-2H-四唑基、與鹵(C1-C3)烷氧基，其中其餘變數均如式(I)與第八項、第九項、第十項、第十一項、第十二項、第十三項、或第十四項具體實施例中之說明。
第十六項具體實施例中，式(I)至(VII)中之Cy1為 ；R10為(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基胺基；及Z 為CH或N，其中其餘變數均如式(I)與第八項、第九項、第十項、第十一項、第十二項、第十三項、第十四項、或第十五項具體實施例中之說明。
第十七項具體實施例中，式(I)至(VII)中之Cy2為 ；R12為(C1-C3)烷氧基羰基、鹵基、二鹵基、(C1-C3) 烷氧基、或鹵(C1-C3)烷基；R13為鹵基或鹵(C1-C3)烷基；及R14為鹵基、氰基、鹵(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷氧基、或2-甲基-2H-四唑基，其中其餘變數均如式(I)與第八項、第九 項、第十項、第十一項、第十二項、第十三項、第十五項、或第十六項具體實施例中之說明。
第十八項具體實施例中，R12至R14分別為CF3，其中其餘變數均如式(I)與第八項、第九項、第十項、第十一項、第十二項、第十三項、第十五項、第十六項、或第十七項具體實施例中之說明。
第十九項具體實施例中，式(I)至(VII)中之R2為異丙基且其餘變數均如式(I)與第八項、第九項、第十項、第十一項、第十二項、第十三項、第十四項、第十五項、第十六項、第十七項、或第十八項具體實施例中之說明。
第二十項項具體實施例中，式(I)化合物係式(X)： 或其醫藥上可接受之鹽，其中L1不存在；Cy1為視需要經SO2(C1-C3)烷基或SO2(C1-C3)烷基胺基取代之苯基；n為0或1；R4為氫或(C1-C3)烷基；R2與R3各獨立為氫或(C1-C6)烷基；m為0或1；及Cy2為苯基或環己基，其各視需要經鹵(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、鹵基、或CN取代。
本發明化合物之明確實例已提供於”實例”中。此等化合物之醫藥上可接受之鹽及中性型均包括在本發明內。
某些具體實施例中，本發明提供一種治療罹患受ROR γ所介導病變之患者(例如人類)之方法，其包括之步驟為使用本文所說明之化合物對該患者投與有效量之該化合物、或其醫藥上可接受之鹽或組成物。
4.用途、調配物與投藥法 醫藥上可接受之組成物
根據另一項具體實施例，本發明提供一種治療罹患受ROR γ所介導病變之個體(例如人類)之方法，其係使用包含式(I)化合物與醫藥上可接受之載劑、佐劑、或媒劑之組成物。某些具體實施例中，所提供組成物中之式(I)化合物用量應可以在生物樣本或個體中作為ROR γ之有效反促效劑或拮抗劑。某些具體實施例中，所提供之組成物係調配用於投與需要此等組成物之個體。有些具體實施例中，所提供之組成物係調配用於經口投與個體。
術語“醫藥上可接受之載劑、佐劑、或媒劑”係指不會破壞所調配化合物之藥理活性之無毒性載劑、佐劑、或媒劑。可用於本文所揭示組成物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於，離子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質如人類血清白蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸之部份甘油酯混合物、水、鹽類或電解質，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽類、膠體矽石、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇，羧基甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟類、 聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇與羊毛脂。
本文所說明之組成物可經口、非經腸式、利用吸入式噴霧、經局部、直腸、鼻、頰內、陰道或經由植入儲積器投藥。本文所採用術語"非經腸式"包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、脊椎腔內、肝內、病灶內與顱內注射或輸注技術。
經口投藥之液體劑型包括但不限於，醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿與酏劑。液體劑型中除了活性化合物外，亦可包含相關技藝中常用之惰性稀釋劑，如，例如水或其他溶劑、溶解劑與乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特定言之棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、與芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇類與山梨糖醇酐之脂肪酸酯、與其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服用組成物亦可包括佐劑，如濕化劑、乳化劑與懸浮劑、甜味劑、調味劑、與香料。
注射用製劑，例如無菌注射用水性或油性懸浮液可依據已知技藝，使用合適的勻散劑或濕化劑與懸浮劑調配。無菌注射用製劑亦可為含於無毒之非經腸式可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射用溶液、懸浮液或乳液，例如呈1,3-丁二醇溶液。可接受之媒劑與溶劑中，可使用水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.與等滲性氯化鈉溶液。此外，亦常使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸 浮介質。基於此目的可使用之無刺激性不揮發性油包括合成性單酸-或二酸甘油酯。此外，可使用脂肪酸(如：油酸)製備注射劑。
注射用調配物可經過例如通過截留細菌之濾器過濾，或在使用前，由呈無菌固體組成物型式之殺菌劑溶解或勻散於無菌水或其他無菌注射介質後添加。
為了延長所提供化合物之效應，經常需要延緩來自經皮下或肌內注射之化合物的吸收。其作法可使用具水溶解度差之結晶或非晶型物質之液體懸浮液而達成。化合物之吸收率依其溶解率而定，後者則依結晶大小與結晶型而定。或者，經非經腸式投藥之化合物的延緩吸收可藉由化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成。可注射之儲積型製法係由化合物於生物可降解之聚合物(如聚乳酸-聚甘醇酸)中形成微膠囊母質。依化合物對聚合物之比例與所使用特定聚合物性質而定，可以控制化合物之釋放速率。其他生物可降解性聚合物實例包括聚(原酸酯)與聚(酸酐)。儲積式注射調配物亦可由化合物包埋在可與體組織相容之微脂體或微乳液中製成。
經口投藥用固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑、與粒劑。此等固體劑型中，由活性化合物與至少一種惰性之醫藥上可接受之賦形劑或載劑(如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)，與/或a)填料或補充劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、與矽酸，b)結合劑，如，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、與 金合歡膠，c)保濕劑，如甘油，d)崩解劑，如洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽、與碳酸鈉，e)延遲溶解劑，如石蠟，f)加速吸收劑，如四級銨化合物，g)濕化劑，如，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，如高嶺土與皂土，及i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、與其混合物。於膠囊、錠劑與丸劑的情況中，該等劑型亦可包含緩衝劑。
使用如乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇等等作為賦形劑之軟式與硬式填充明膠囊亦可使用類似型態之固體組成物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑、與粒劑之固體劑型可使用包衣與外殼製備，如腸溶性包衣與醫藥調配技藝中習知之其他包衣。其視需要包含不透明劑，且亦可為僅釋放活性成份(群)或依需要以延緩方式偏好在某一部份腸道中釋放活性成份(群)之組成物。可使用之包埋組成物實例包括聚合物質與蠟類。使用如乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇等等作為賦形劑之軟式與硬式填充明膠囊亦可使用類似型態之固體組成物作為填充劑。
所提供之化合物亦可呈上述一或多種賦形劑之微包埋型。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑、與粒劑之固體劑型可使用包衣與外殼製備，如腸溶性包衣、控制釋放之包衣與醫藥調配技藝中習知之其他包衣。此等固體劑型中，活性化合物可與至少一或多種惰性稀釋劑混合，如蔗糖、乳糖或澱粉。此等劑型如同其正常操作法，亦可另包含惰性稀釋劑以外之物質，例如壓錠潤滑劑與其他壓錠助 劑，如硬脂酸鎂與微晶纖維素。於膠囊、錠劑與丸劑的情況中，該等劑型亦可包含緩衝劑。其視需要包含不透明劑，且亦可為僅釋放活性成份(群)或依需要以延緩方式偏好在某一部份腸道中釋放活性成份(群)之組成物。可使用之包埋組成物實例包括聚合物質與蠟類。
本發明化合物之局部用或穿皮式投藥劑型包括油膏、糊劑、乳霜、洗液、凝膠、粉劑、溶液、噴液、吸入劑、或貼布。由活性組份在無菌條件下，可依需要與醫藥上可接受之載劑及任何需要之防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、耳滴劑、與眼滴劑亦包括在本發明範圍內。此外，本發明包括使用穿皮式貼布，其附加優點在於提供化合物經控制傳遞至體內。此等劑型可由化合物溶解或勻散在適當介質中製造。亦可使用吸收加強劑來提高化合物通過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由化合物勻散在聚合物基質或凝膠中來控制該速率。
本文所提供醫藥上可接受之組成物可調配成經口投藥。此等調配物可與或不與食物一起投藥。有些具體實施例中，本文所揭示醫藥上可接受之組成物不與食物一起投藥。其他具體實施例中，本文所揭示醫藥上可接受之組成物係與食物一起投藥。
可與載劑材料組合而製造單一劑型組成物之所提供化合物用量可隨所治療患者與特定之投藥模式變化。
亦咸了解，針對任何特定患者之特定劑量 與療程將隨各種不同因素變化，包括年齡，體重、一般健康、性別、膳食、投藥時間、排泄速率、藥物組合、主治醫師之判斷、與所治療特定疾病之嚴重性。所提供化合物在組成物中之用量亦隨該組成物中特定化合物變化。
化合物與醫藥上可接受之組成物之用途
本文所說明化合物與組成物通常適用於抑制ROR γ。因此有些具體實施例中，本發明提供一種治療受ROR γ所介導之發炎、代謝與自體免疫疾病或病變之方法，其包括提供化合物或組成物。更特定言之，本文所說明之化合物與組成物可作為ROR γ之反促效劑或拮抗劑使用。
本文所採用術語"治療"、"處理"與"療法"意指使如本文所說明之疾病或病變、或其一或多種症狀出現逆轉、減輕、延緩發作、或抑制惡化。有些具體實施例中，可在已出現一或多種症狀後投與治療，亦即醫療性處理。其他具體實施例中，可在還沒有症狀時投與治療。例如可在易罹病之個體開始出現症狀之前投與治療(例如依據其症狀之病史及/或依據遺傳或其他易感受性因素)，亦即預防性治療。亦可在症狀解除後繼續治療，例如預防或延緩其復發。
可根據本發明方法治療之疾病與狀況包括但不限於，受ROR γ所介導之發炎、代謝與自體免疫疾病或病變。此等疾病與病症包括例如氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性 皮膚炎、痤瘡、囊腫纖維化、同種異體移植物排斥、多發性硬化、硬皮病、關節炎、類風濕關節炎、幼年型類風濕關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、乾癬、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、胰炎、自體免疫糖尿病、第I型糖尿病、自體免疫眼睛疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、局部性腸炎、發炎性腸部疾病(IBD)、發炎性腸部症候群(IBS)、索忍氏症候群(Sjögren’s syndrome)、視神經炎、肥胖症、肝脂肪變性、脂肪組織相關性發炎、胰島素抗性、第II型糖尿病、視神經脊髓炎、重症肌無力、老年性黃斑部病變、乾眼症、葡萄膜炎、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、乾癬、乾癬性關節炎(PsA)、抗類固醇性氣喘、葛瑞夫茲氏症(Graves’ disease)、鞏膜炎、子宮內膜異位症、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群(OSAS)、貝賽特氏病(Behcet’s Disease)、皮肌炎、多發性肌炎、移植物對抗宿主疾病、原發性膽汁性肝硬化、肝纖維化、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、類肉瘤病、原發性硬化性膽管炎、自體免疫甲狀腺疾病、自體免疫多發性內分泌第I型症候群、自體免疫多發性內分泌第II型症候群、乳糜瀉、神經脊髓炎、幼年型特異性關節炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺高血壓、骨關節炎、皮膚型利什曼病、鼻竇息肉、與癌症、包括但不限於，肺癌、胃癌、乳癌與結腸癌。
亦包括涉及個體之日周性節律調節之疾病或病變，且包括例如重性憂鬱症、季節性情緒失調、創傷 後壓力病症(PTSD)、躁鬱症、自閉症、癲癇、阿茲海默症疾病與其他與睡眠改變與/或日周性節律有關之中樞神經系統(CNS)病變。
在一項具體實施例中，該人類患者接受式(I)化合物與醫藥上可接受之載劑、佐劑、或媒劑治療，其中該化合物之含量可以治療或緩解上述一或多種疾病與狀況。另一項具體實施例中，可由式(I)化合物治療或緩解之疾病與病症包括患者之例如氣喘、異位性皮膚炎、痤瘡、克隆氏症(Crohn’s disease)、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、索忍氏症候群(Sjögren’s syndrome)、葡萄膜炎、貝賽特氏病(Behcet’s Disease)、皮肌炎、多發性硬化、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬皮病、乾癬、乾癬性關節炎(PsA)、抗類固醇性氣喘與類風濕關節炎。
本發明進一步有關一種治療或緩解本文所說明疾病或病變之組合療法。有些具體實施例中，該組合療法包括投與至少一種由結構式I代表之化合物與一或多種治療或緩解受ROR γ所介導之發炎、代謝與自體免疫疾病或病變之藥劑組合。有些具體實施例中，該組合療法包括投與至少一種由結構式I代表之化合物與一或多種治療以下疾病之藥劑組合，該等疾病包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、痤瘡、囊腫纖維化、同種異體移植物排斥、多發性硬化、硬皮病、關節炎、類風濕關節炎、幼年型類風濕關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡 (SLE)、乾癬、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、胰炎、自體免疫糖尿病、第I型糖尿病、自體免疫眼睛疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、局部性腸炎、發炎性腸部疾病(IBD)、發炎性腸部症候群(IBS)、索忍氏症候群(Sjögren’s syndrome)、視神經炎、肥胖症、肝脂肪變性、脂肪組織相關性發炎、胰島素抗性、第II型糖尿病、視神經脊髓炎、重症肌無力、老年性黃斑部病變、乾眼症、葡萄膜炎、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、乾癬、乾癬性關節炎(PsA)、抗類固醇性氣喘、葛瑞夫茲氏症(Graves’ disease)、鞏膜炎、重性憂鬱症、季節性情緒失調、PTSD、躁鬱症、自閉症、癲癇、阿茲海默症、與睡眠改變與/或日周性節律有關之CNS病變、子宮內膜異位症、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群(OSAS)、貝賽特氏病(Behcet’s Disease)、皮肌炎、多發性肌炎、移植物對抗宿主疾病、原發性膽汁性肝硬化、肝纖維化、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、類肉瘤病、原發性硬化性膽管炎、自體免疫甲狀腺疾病、自體免疫多發性內分泌第I型症候群、自體免疫多發性內分泌第II型症候群、乳糜瀉、神經脊髓炎、幼年型特異性關節炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺高血壓、骨關節炎、皮膚型利什曼病、鼻竇息肉、與癌症、包括但不限於，肺癌、胃癌、乳癌與結腸癌。
根據本發明化合物亦可與免疫療法組合用於治療本文所揭示疾病或病變。
組合療法包括例如共同投與本發明化合物 與一或多種其他藥劑、依序投與本發明化合物與一或多種其他藥劑、投與包含本發明化合物與一或多種其他藥劑之組成物、或同時投與分開包含本發明化合物與一或多種其他藥劑之組成物。
本發明進一步提供一種治療罹患上述病變或疾病之個體(如人類)之方法。
本發明進一步有關一種以所提供化合物於製造醫藥組成物上之用途，該組成物係用於治療與/或預防與/或減輕本文所述之疾病與病變。
本文說明之化合物或組成物可使用有效治療或降低本文所說明一或多種疾病與狀況之嚴重性之任何投藥用量與任何投藥途徑。所需確實用量將依據個體之物種、年齡、與一般狀況、感染之嚴重性、特定藥劑、其投藥模式等等，隨個體與個體之間變化。所提供之化合物較佳係調配成容易投藥及劑量均一之單位劑型。本文所採用"單位劑型"之表述法係指適合所治療患者之藥劑之物理性分離單位。然而咸了解，本文所揭示化合物與組成物之每日總劑量將由參與之醫師在完整之醫學判斷範圍內決定。針對任何特定患者或生物體之明確有效劑量將隨各種不同因素決定，包括所治療之病變與病變之嚴重性；所使用具體化合物之活性；所使用之具體組成物；患者之年齡、體重、一般健康、性別與膳食；所使用具體化合物之投藥時間、投藥途徑、與排泄速率；治療時間期；用於與所使用具體化合物組合或一起使用之藥物、及醫學技藝中已知之 類似因素。
本揭示文中之醫藥上可接受之組成物可經口、直腸、非經腸式、經顱內、陰道內、腹膜內、局部(呈粉劑、油膏、或滴劑)、經頰內、呈口或鼻噴液、或類似物投與人類與其他動物，端賴所治療感染之嚴重性而定。某些具體實施例中，所提供化合物經口或非經腸式投藥之劑量為每天每公斤個體體重約0.01mg/kg至約50mg/kg，較佳為約1mg/kg至約25mg/kg，一天投與一次或多次，以得到所需之醫療效果。
本文所採用術語"生物樣本"包括但不限於，細胞培養物或其抽出物、得自哺乳動物之活組織檢體或其抽出物、與血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液、或其他體液或其抽出物。
可與載劑材料組合形成單一劑型之所提供化合物與其他醫療劑二者(指彼等包含如上述其他醫療劑之組成物)之用量將隨所治療之宿主與特定之投藥模式變化。
在彼等包含其他醫療劑之組成物中，該等其他醫療劑與所提供之化合物可以產生協同作用。因此，此等組成物中之其他醫療劑之用量將可低於僅使用該醫療劑之單方療法時所需之用量。
本揭示文之組成物中該其他醫療劑之含量將不會超過僅包含該醫療劑作為唯一活性劑之組成物之正常投藥量。
實例
如下文實例所述，某些例舉之具體實施例中，該等化合物係依據下列一般製程製備。咸了解，雖然該等一般製程說明某些本發明化合物之合成法，但下列一般方法與熟悉此相關技術者已知其他方法均可應用於本文所說明所有化合物及此等化合物各者之子群與種類。
合成法之一般說明
本發明化合物很容易依據下列反應方案與實例、或其修飾法，使用容易取得之起始物、試劑與常用之合成製程製備。其中許多反應亦可在微波(MW)條件下或使用傳統加熱法或採用其他技術如固相試劑/清除劑或流式化學而進行。此等反應中，亦可能使用熟悉此相關技術者本身已知但本文中不再詳細說明之變化項。此外，熟悉此相關技術者將很容易依據下反應方案與實例了解製備本發明化合物之其他方法。若合成反應中間物與終產物包含具有反應可能性且可能干擾所需反應之官能基，例如胺基、羥基、硫醇與羧酸基團時，宜使用保護型之中間物。選擇、引入及隨後脫除保護基之方法係熟悉此相關技術者習知者。下文討論中，變數具有所指定之定義，除非另有說明。此等詳細實驗說明所使用之縮寫列於下文中，其他縮寫則應係熟悉此合成技術者已知者。此外，可參考下列 文獻說明之合適合成法：March之"高級有機化學(Advanced Organic Chemistry)"，第3版，John Wiley & Sons,1985；Greene與Wuts之"有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)"，第2版，John Wiley & Sons,1991；與Richard Larock之"有機轉化法精解(Comprehensive Organic Transformations)，第4版，VCH publishers Inc.,1989。
通常，該反應方案中之試劑係使用等莫耳量；然而，某些例子中，其中一種試劑可能需要使用過量來驅動反應完成。尤其當該過量試劑可能被蒸發或萃取排除時。用於中和反應混合物中HCl之鹼通常使用稍微至大量過量(1.05至5當量)。
若提出NMR數據時，該光譜係在Varian 400(400MHz)或300(300MHz)上取得，且以離四甲基矽烷之低磁場ppm及在括號內之質子數、多峰性與偶合常數表示，並提及氘化溶劑。
本發明利用下列實例說明，其中可能採用下列縮寫。
根據式(I)化合物可由式(500)中間化合物與 烷基或芳基鹵化物反應，依據反應方案1製備，該反應係於極性非質子性溶劑(如，例如乙腈)中，於合適鹼(如，例如N,N-二異丙基乙基胺或碳酸鉀)之存在下進行。或者，根據式(I)最終化合物可由式(500)中間化合物與醛或酮反應，依據反應方案1製備，其係依據相關技藝上已知還原性胺化製程，於典型溶劑(如，例如二氯乙烷、二氯甲烷、或甲醇)中；於合適還原劑(如氰基氫硼化鈉或三乙醯氧基氫硼化鈉)之存在下進行。反應方案1中，所有變數均如式(I)之定義，及G1為脫離基，如，例如溴離子、氯離子、甲磺酸根(甲烷磺酸根)、甲苯磺酸根(對甲苯磺酸根)、或碘離子。
式(500)中間化合物可由式(501)中Pg為合適之氮保護基之中間化合物脫除保護基製得(Greene與Wuts之"有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)"，第2版，John Wiley & Sons,1991)，例如，Pg=第三丁氧基羰基時，則使用三氟乙酸，依據反應方案2脫除。反應方案2中，所有變數均如式(I)中之定義。
式(502)中X為C(=O)NH之中間化合物可由羧酸(504)與胺(503)，依據反應方案3製備。該反應宜在活性劑(例如N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU))之存在下，於有機溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)中，視需要於鹼(例如N,N-二異丙基乙基胺或三乙基胺)之存在下，於例如0至60℃之溫度範圍進行。
式(505)中X為NHC=O之中間化合物可由式(506)中間化合物與醯胺(507)，依據反應方案4製備。該反應係於觸媒(例如參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)之存在下，於有機溶劑(例如二烷或第三丁醇)中，於添加劑(例如磷酸鉀)之存在下，於例如80至150℃之溫度範圍進行。
中間物製法
作為代表性實例，式(504)中R4為H，R2為異丙基，R3為H及Pg為第三丁氧基羰基之中間化合物可依據反應方案5所示之反應步驟製備。具有變數R4、R2與R3之式(504)中間化合物很容易依據反應方案5，或其修飾法，使用容易取得之起始物與試劑製備。
於室溫下，在含化合物Boc-Val-OH(3.11g,14.3mmol)之THF(40mL)溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(3.48g,21.5mmol)。於室溫下攪拌混合物1h後，依序添加氯化鎂(1.36g,14.3mmol)與丙二酸乙酯鉀(2.44g,14.3mmol)。然後加熱混合物至50℃，及攪拌15h。混合物冷卻至室溫，及使用1N HCl(100mL)中止反應。水相使用EtOAc(3 x 100mL)萃取後，合併之有機層使用鹽水(50mL)洗滌。有機層經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用5% EtOAc之己烷溶離)，產生(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基-3-側氧基己酸乙酯(3.53g,86%產率)之黃色油狀物。LC-MS tR=0.91min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 288.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 5.08(d,J=8.4Hz,1H),4.33(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.54(s,2H),2.27-2.17(m,1H),1.44(s,9H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.82(d,J=6.8Hz,3H)。
於0℃下，在含來自上述反應之(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基-3-側氧基己酸乙酯(9.68g,33.7mmol)之THF(100mL)混合物中添加第三丁醇鉀(3.78g,35.4 mmol)。混合物回升至室溫，及攪拌45min，此時依序添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(3.78g,33.7mmol)與2-氯-1,3-雙(二甲基胺基)三次甲基鎓六氟磷酸鹽(15.5g,50.5mmol)。加熱混合物至45℃，及攪拌3h，此時添加乙酸銨(5.19g,67.4mmol)。混合物隨後加熱至回流，及攪拌15h。然後冷卻至室溫，及減壓濃縮。殘質呈乾物加至矽膠管柱，及純化(使用5% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到15%)，產生6.09g(S)-2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯菸酸乙酯(51%)。LC-MS tR=1.14min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 357.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.61(d,J=2.4Hz,1H),8.18(d,J=2.8Hz,1H),5.71(d,J=9.6Hz,1H),5.62(dd,J=5.2Hz,9.6Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),2.08-2.00(m,1H),1.42(s,9H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),0.93(d,J=6.4Hz,3H),0.83(d,J=6.4Hz,3H)。
於0℃下，在含(S)-2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯菸酸乙酯(6.09g,17.1mmol)之EtOH(70mL)溶液中添加氫硼化鈉(1.30g,34.1mmol)。分批添加氯化鈣(1.89g,17.1mmol)，同時維持溫度在0℃至5℃之間。所得混合物於0℃下攪拌90min後，於0℃下慢慢添加飽和氯化銨水溶液(100mL)中止反應。水相使用EtOAc(3 x 100mL)萃取後，合併之有機層使用鹽水(50mL)洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。粗製(S)-(1-(5-氯-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯未進行任何純化即繼續反應。LC-MS tR=0.94min(1分鐘層析法)， MS(ESI)m/z 315.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.46(d,J=2.4Hz,1H),7.67(d,J=2.8Hz,1H),5.34(d,J=9.2Hz,1H),4.99(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),4.54(t,J=9.2Hz,1H),4.41(dd,J=10.0Hz,12.4Hz,1H),4.33(d,J=10.0Hz,1H),2.18-2.12(m,1H),1.36(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H),0.69(d,J=6.8Hz,3H)。
於0℃下，在含(S)-(1-(5-氯-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯(5.33g,16.9mmol)之CH2Cl2(70mL)溶液中添加三乙基胺(3.54mL,25.4mmol)與甲烷磺醯氯(1.44mL,18.6mmol)。混合物回升至室溫，及攪拌3h，此時添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中止反應。水相使用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合併之有機層使用鹽水(50mL)洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。粗製殘質(甲磺酸(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯吡啶-3-基)甲酯與(S)-(1-(5-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯之3：1混合物)未進行任何純化即繼續反應。LC-MS tR=1.01min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 393.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.53(d,J=2.4Hz,1H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),5.44(d,J=12.4Hz,1H),5.37(d,J=12.8Hz,1H),5.31(d,J=8.4Hz,1H),4.59(t,J=9.2Hz,1H),3.13(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.36(s,9H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.77(d,J=6.8Hz,3H)。來自甲磺酸(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯吡啶-3-基)甲酯之純化樣本之判別數據。
於0℃下，在含甲磺酸(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯吡啶-3-基)甲酯與(S)-(1-(5-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯(3：1混合物，6.39g,16.9mmol)之THF(75mL)溶液中添加氫化鈉(60%礦物油勻散液，811mg,20.3mmol)。混合物回升至室溫，及攪拌15h，此時使用飽和和氯化銨水溶液(100mL)中止反應。水相使用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合併之有機層使用鹽水(50mL)洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用5% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到10%)，產生(S)-3-氯-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(4.31g,3個步驟得到85%產率)之黃色油狀物。LC-MS tR=1.12min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 297.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz，旋轉異構物之混合物)：δ 8.43(s,1H),7.56(s,0.6H),7.50(s,0.4H),4.96(s,0.4H),4.87(s,0.6H),4.86(d,J=16.0Hz,0.6H),4.74(d,J=15.6Hz,0.4H),4.52(d,J=12.0Hz,0.4H),4.49(d,J=15.2Hz,0.6H),2.60-2.51(m,0.4H),2.40-2.36(m,0.6H),1.49(s,9H),1.08(d,J=7.2Hz,1.2H),0.99(d,J=7.2Hz,1.8H),0.78(d,J=6.8Hz,1.8H),0.72(d,J=6.8Hz,1.2H)。
取碳酸鉀(758mg,5.49mmol)與4Å分子篩(250mg)置入經過火燄乾燥之50mL圓底燒瓶中。添加乙酸鈀(II)(32.8mg,146μmol)與1,3-雙(二環己基鏻)丙烷雙(四氟硼酸鹽)(179mg,292μmol)至燒瓶中，隨後以瓶塞密封。取(S)-3-氯-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6- 羧酸第三丁酯(1.09g,3.66mmol)溶解於DMF(12mL)中，加至燒瓶中，然後添加1-丁醇(3.34mL,36.6mmol)。燒瓶隨後抽真空，回充CO三次，最後一次係在1atm之CO氣球下進行。燒瓶加熱至100℃，及攪拌6h。混合物隨後冷卻至室溫，及使用1N NaOH(25mL)中止反應。攪拌混合物30min，此時添加乙酸異丙酯(50mL)。分相後，有機相使用1N NaOH(2 x 50mL)萃取後，合併之水層使用濃HCl酸化至pH=2。水層隨後使用EtOAc(3 x 25mL)萃取後，合併之有機層經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。粗製殘質(S)-6-(第三丁氧基羰基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸未進行任何純化即繼續反應。
(S)-6-(第三丁氧基羰基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸之另一種兩步驟製程：在含(S)-3-氯-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(158mg,532μmol)之MeOH(2.5mL)之MW瓶中添加六羰基鉬(155mg,587μmol)與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(279μL,1.86mmol)。混合物使用N2脫氣15min，此時添加反式-雙(乙酸根)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)(25.0mg,26.6μmol)與三-第三丁基鏻四氟硼酸鹽(30.9mg,107μmol)。密封微波瓶，在MW與160℃下加熱20min。冷卻至室溫後，混合物通過矽藻土(Celite)，使用MeOH過濾，與減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用10% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到25%)，產生70.7mg(S)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3,6-二羧酸6-(第三 丁基)酯3-甲酯(41%產率)。LC-MS tR=1.04min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 321.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz，旋轉異構物之混合物)：δ 9.10(s,1H),8.17(s,0.6H),8.13(s,0.4H),5.05(s,0.4H),4.95(s,0.6H),4.90(d,J=15.6Hz,0.6H),4.79(d,J=15.6Hz,0.4H),4.58(d,J=11.2Hz,0.4H),4.54(d,J=15.6Hz,0.6H),3.96(s,3H),2.62-2.53(m,0.4H),2.45-2.38(m,0.6H),1.52(s,9H),1.09(d,J=6.8Hz,1.2H),0.99(d,J=7.2Hz,1.8H),0.79(d,J=6.8Hz,1.8H),0.72(d,J=6.8Hz,1.2H)。
在含(S)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3,6-二羧酸6-(第三丁基)酯3-甲酯(70.7mg,221μmol)之MeOH溶液中添加氫氧化鉀(5.9M水溶液，187μL,1.10mmoL)。混合物於40℃下攪拌1h，此時冷卻至室溫，分溶於乙醚(25mL)與1N NaOH(25mL)之間。有機相使用1N NaOH(2x25mL)萃取後，合併之水層使用濃HCl酸化至pH=2。水層隨後使用EtOAc(3x25mL)萃取後，合併之有機層經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。粗製殘質(S)-6-(第三丁氧基羰基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸未進行任何純化即繼續反應。LC-MS tR=0.93min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 307.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz，旋轉異構物之混合物)：δ 9.19(s,1H),8.23(s,0.6H),8.19(s,0.4H),5.09(s,0.4H),4.99(s,0.6H),4.94(d,J=15.6Hz,0.6H),4.82(d,J=14.4Hz,0.4H),4.60(d,J=8.8Hz,0.4H),4.57(d,J=16.0Hz,0.6H),2.65-2.57(m, 0.4H),2.49-2.41(m,0.6H),1.53(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,1.2H),1.00(d,J=6.8Hz,1.8H),0.82(d,J=6.8Hz,1.8H),0.75(d,J=6.8Hz,1.2H)。
(4-(乙基磺醯基)苯基)甲烷胺係依反應方案6所示之合成途徑製備。
在含4-甲基苯硫醇(100g,0.8mol)之丙酮(1L)混合物中添加碘乙烷(190g,1.2mol)與碳酸鉀(220g,1.6mol)。混合物於60℃下攪拌一夜。混合物過濾，濾液減壓濃縮，產生粗製乙基(對甲苯基)硫烷(120g,99%)之黃色固體，其未進一步純化即用於下一個步驟。
於0℃下，在含粗製乙基(對甲苯基)硫烷(35g,0.23mol)之CH2Cl2(1.5L)溶液中添加間氯過氧苯甲酸(101g,0.59mol)。於室溫下攪拌混合物一夜。混合物過濾。濾液慢慢加至飽和Na2SO3水溶液(500mL)中後，攪拌0.5h。分配後，有機層使用飽和NaHCO3水溶液(500mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮，產生粗製1-(乙基磺醯基)-4-甲基苯(42.3g,100%)之淺黃色固體，其未進一步純化即用於下一個步驟。
在含1-(乙基磺醯基)-4-甲基苯(5g,25.7mmol)之CCl4(30mL)溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(5.54g,30.8mmol)與偶氮雙異丁腈(0.46g,2.57mmol)。混合物於80℃下攪拌一夜。混合物過濾，濾液減壓濃縮。殘質加至水(50mL)中，使用EtOAc(3x30mL)萃取。合併之有機層使用水(2x40mL)與鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮，產生粗製1-(溴甲基)-4-(乙基磺醯基)苯(6.62g,98%)之黃色固體，其未進一步純化即用於下一個步驟。
在含1-(溴甲基)-4-(乙基磺醯基)苯(6.62g,25.2mmol)之MeOH(30mL)溶液中添加28%氫氧化銨水溶液(30mL)。於室溫下攪拌混合物一夜。混合物隨後減壓濃縮。殘質經鹼性製備性HPLC分離法純化，產生(4-(乙基磺醯基)苯基)甲烷胺(1.5g,30%)之黃色固體。LC-MS tR=1.747min(0-30CD_3分鐘層析法)(Durashell C18,2.1*30mm,3um)，MS(ESI)m/z 200.0[M+H]+與399.0[2M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),3.98(s,2H),3.10(q,J=7.6Hz,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。製備性鹼性HPLC方法移動相A：水(含0.05% NH3H2O溶液)；移動相B：MeCN；流速：30mL/min；檢測：UV 220nm/254nm；管柱：Synergi 200mm x 25mm x 5μm；管柱溫度：30℃
(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺係依反應方案7所示之合成途徑製備。
於室溫下，在含(S)-6-(第三丁氧基羰基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸(83.3mg,281μmol)與(4-(乙基磺醯基)苯基)甲烷胺(67.1mg,337μmol)之DMF(2mL)溶液中添加HATU(160mg,421μmol)與二異丙基乙基胺(97.8μL,561μmol)。於室溫下攪拌混合物15h，此時添加飽和氯化銨水溶液(15mL)中止反應。添加EtOAc(25mL)後，分相。有機層經鹽水(15mL)洗滌， 經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用50% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到100%)，產生98.0mg(S)-3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(15)(77%)。LC-MS tR=0.92min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 488.5[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz，旋轉異構物之混合物)：δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.16(d,J=12.0Hz,1H),7.89(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),4.96(m,1H),4.83(m,1H),4.70(s,2H),4.59(m,1H),3.20(q,J=7.2Hz,2H),2.56-2.42(m,1H),1.48(s,9H),1.20(t,J=7.2Hz,3H),1.06(d,J=7.2Hz,1.5H),1.02(d,J=6.8Hz,1.5H),0.80(d,J=6.8Hz,1.5H),0.74(d,J=6.8Hz,1.5H)。
於室溫下，在含(S)-3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(98.0mg,201μmol)之CH2Cl2(4mL)溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)。攪拌溶液30min後，冷卻至0℃，小心添加飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中止反應。混合物回升至室溫後，添加1N NaOH(10mL)與鹽水(10mL)。水相使用CH2Cl2(5 x 25mL)萃取後，合併之有機層經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。粗製(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺在未經過任何純化下即繼續反應。LC-MS tR=0.49min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 388.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.06(t,J=0.8Hz,1H),8.23(t,J=0.8Hz,1H),7.89 (dd,J=1.6Hz,8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),4.85(d,J=4.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.71(s,2H),3.20(q,J=7.6Hz,2H),2.59-2.54(m,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.07(d,J=7.2Hz,3H)。
(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲烷胺係依反應方案8所示之合成途徑製備。
在加裝攪拌棒且經過火燄乾燥之燒瓶中添加((5-溴吡啶-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(2.92g,10.2mmol)、乙烷亞磺酸鈉鹽(2.36g,20.3mmol)、L-脯胺酸(234mg,2.03mmol)、碘化亞銅(I)(194mg,1.02mmol)與氫氧化鈉(81.3mg,2.03mmol)。使用N2吹掃燒瓶後，添加DMSO(35mL)。加熱反應混合物至110℃，及攪拌15h。燒瓶隨後冷卻至室溫，混合物分配於EtOAc(150mL)與飽和氯化銨水溶液(150mL)之間。分離有機相，使用鹽水(50mL)洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用35% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到60%)，產生1.81g((5-溴吡啶-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(59%)。LC-MS tR=0.74min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 301.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.02(dd,J=0.8Hz,2.0Hz,1H),8.15(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.49(dd,J=0.8Hz,8.4Hz,1H), 5.49(broads,1H),4.55(d,J=7.0Hz,2H),3.15(q,J=7.2Hz,2H),1.47(s,9H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
於0℃下，在含((5-溴吡啶-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(1.81g,6.03mmol)之MeOH(40mL)溶液中，以5分鐘時間滴加乙醯氯(4.30mL,60.3mmol)。讓溶液回升至室溫，攪拌3h。混合物減壓濃縮，產生1.64g(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲烷胺雙鹽酸鹽(至100%)。LC-MS tR=0.25min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 201.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.09(d,J=1.2Hz,1H),8.35(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),4.45(s,2H),3.31(q,J=7.2Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
(S)-3-(((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(46)：依(S)-3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯之相同製程，使用(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲烷胺作為起始物製備。LC-MS tR=0.86min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 489.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz，旋轉異構物之混合物)：δ 9.06(s,1H),8.96(s,1H),8.20(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),8.05(d,J=7.0Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),4.99(m,2H),4.90(m,2H),4.80(d,J=15.2Hz, 1H),4.51(m,1H),3.17(q,J=7.6Hz,2H),2.63-2.54(m,0.5H),2.48-2.39(m,0.5H),1.52(s,9H),1.33(t,J=7.6Hz,3H),1.10(d,J=7.2Hz,1.5H),1.01(d,J=6.8Hz,1.5H),0.78(d,J=6.8Hz,1.5H),0.73(d,J=7.2Hz,1.5H)。
(S)-N-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺：依(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺之相同製程，使用(S)-3-(((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯作為起始物製備。LC-MS tR=0.48min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 389.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.06(dd,J=0.8Hz,2.0Hz,1H),8.93(t,J=0.8Hz,1H),8.19(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),8.01(t,J=0.8Hz,1H),7.56(dd,J=0.8Hz,8.0Hz,1H),7.52(s,1H),4.89(d,J=5.2Hz,2H),4.35(dd,J=1.2Hz,4.0Hz,1H),4.32(d,J=0.8Hz,2H),3.17(q,J=7.6Hz,2H),2.34-2.26(m,1H),1.33(t,J=7.6Hz,3H),1.09(d,J=7.2Hz,3H),0.79(d,J=6.8Hz,3H)。
2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺係依反應方案9所示之合成途徑製備。
反應方案9.
於0℃下，取含亞硝酸鈉(18.4g,0.267mol)之水(133mL)溶液滴加至含2-(4-胺基苯基)乙酸(40.3g,0.267mol)之水(133mL)與濃HCl(54mL,0.65mol)懸浮液中。添加後，於相同溫度下攪拌反應混合物45min。隨後滴加冷的重氮鹽溶液至室溫下之含乙基黃原酸鉀(49.3g,0.31mol)、水(80mL)與碳酸鈉溶液(200mL,2M)的混合物中。添加後，讓混合物回升至45℃，於此溫度下攪拌直到氣體停止釋出為止(約3h至一夜)。混合物冷卻至室溫，使用濃HCl調整至pH=1。水層使用乙酸乙酯(3 x 300mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮，產生粗製2-(4-((乙氧基硫羰基)硫基)苯基)乙酸(50g,73%)之深紅色液體，其未進一步純化即直接用於下一個步驟。1H NMR(經預備性-TLC純化，CDCl3 300MHz)：δ 7.40(d,J=7.5Hz,2H),7.28(d,J=7.8Hz,2H),4.54(q,J=6.9Hz,2H),3.63(s,2H),1.26(t,J=6.9Hz,3H)。
在含2-(4-((乙氧基硫羰基)硫基)苯基)乙酸(50.0g，粗產物，0.195mol)之EtOH(180mL)溶液中添加KOH(40.5g,0.724mol)之水(180mL)溶液。混合物於回流 下攪拌一夜。混合物減壓濃縮移除EtOH。水相使用濃HCl調至pH=1至2。水相再使用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮，產生粗製2-(4-氫硫基苯基)乙酸(32.0g,98%)之灰色固體，其未進一步純化即直接用於下一個步驟。1H NMR(經預備性-TLC純化，CD3OD,400MHz)：δ 7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),3.54(s,2H)。
在含2-(4-氫硫基苯基)乙酸(32g，粗產物，0.19mol)之無水DMF(300mL)溶液中添加碳酸鉀(105g,0.76mol)與碘乙烷(118g,0.76mol)。於室溫下攪拌反應混合物一夜。添加乙酸乙酯(800mL)與水(600mL)至混合物中。分配後，水層使用乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。合併之有機層使用鹽水(2 x 800mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(使用30：1石油醚：乙酸乙酯溶離)，產生2-(4-(乙基硫基)苯基)乙酸乙酯(15.3g,36%)之黃色油狀物。LC-MS tR=0.881min(5-95AB_1.5分鐘層析法)(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)，MS(ESI)m/z 224.8[M+H]+。1H NMR(CDCl3 300MHz)：δ 7.02(d,J=8.1Hz,2H),6.94(d,J=8.1Hz,2H),3.89(q,J=7.2Hz,2H),3.31(s,2H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),1.07-0.97(m,6H)。
於0℃下，在含2-(4-(乙基硫基)苯基)乙酸乙酯(7.8g,35mmol)之CH2Cl2(100mL)溶液中分批添加間氯過氧苯甲酸(21g,123mmol)。於室溫下攪拌反應混合物 16h。反應混合物過濾。添加CH2Cl2(200mL)至濾液中後，混合物使用飽和Na2SO3水溶液(200mL)中止反應。分配後，有機層依序使用飽和Na2SO3水溶液(200mL)與飽和Na2CO3水溶液(300mL)洗滌。合併之水層使用CH2Cl2(3x400mL)萃取。合併之有機層使用鹽水(500mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱純化(使用15% EtOAc之石油醚溶離，依梯度達到25%)，產生2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙酸乙酯(7.0g,78%)之白色固體。LC-MS tR=0.807min(5-95AB_2分鐘層析法)(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)，MS(ESI)m/z 256.8[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),4.18(q,J=6.8Hz,2H),3.72(s,2H),3.11(q,J =7.6Hz,2H),1.30-1.25(m,6H)。
在含2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙酸乙酯(10.0g,39mmol)之EtOH(100mL)溶液中添加NaOH(5.7g,142.5mmol)之水(100mL)溶液。反應混合物於室溫下攪拌16h。減壓移除EtOH。水層使用6N aq.HCl調至pH=1，使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合併之有機層使用鹽水(2x100mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮，產生所需產物2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙酸(7.3g,82%)之白色固體。LC-MS tR=0.573min(5-95AB_1.5分鐘層析法)(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)，MS(ESI)m/z 228.8[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),3.77(s,2H),3.12(q,J=7.6Hz,2H),1.28(t, J=7.6Hz,3H)。
在含2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙酸(3g,13.2mmol)、Et3N(4.0g,39.6mmol)與HATU(5.93g,15,6mmol)之無水CH2Cl2(100mL)混合物中添加NH4Cl(1.54g,26.4mmol)。所得混合物於室溫下攪拌一夜。混合物使用CH2Cl2(100mL)稀釋，使用水(3x80mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(使用50% EtOAc之石油醚溶離，依梯度達到100%)，產生粗製2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺。粗製產物加至石油醚/乙酸乙酯(20mL,1/1)中後，攪拌混合物0.5h。混合物過濾，濾餅真空乾燥，產生2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺(1.5g,50%)之白色固體。LC-MS tR=0.900min(0-30AB_2分鐘層析法)(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)，MS(ESI)m/z 269.0[M+H+CH3CN]+。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.58(broads,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.00(broads,1H),3.50(s,2H),3.25(q,J=7.2Hz,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。
(S)-3-(2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯：在加裝攪拌棒之經過火燄乾燥之小瓶中添加(S)-3-氯-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(74.7 mg,252μmol)、2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺(68.6mg,302μmol)、與磷酸鉀(64.1mg,302μmol)。添加第三丁醇(1.5mL)後，混合物使用N2脫氣15min。添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(2.3mg,252nmol)與2-(二-第三丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯(4.9mg,10.1μmol)至混合物中後，瓶子密封，於110℃下加熱15h。混合物冷卻至室溫後，分配於EtOAc(15mL)與鹽水(15mL)之間。分離有機相，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用10% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到100%)，產生70.2mg(S)-3-(2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(57%)。LC-MS tR=0.90min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 488.5[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz，旋轉異構物之混合物)：δ 8.58(s,0.5H),8.54(s,0.5H),8.10(s,1H),7.89(dd,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),4.77(d,J=15.6Hz,1H),4.51(m,2H),3.87(s,2H),3.21(q,J=7.2Hz,2H),2.46-2.37(m,1H),1.52(s,9H),1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,1.5H),0.99(d,J=6.4Hz,1.5H),0.77(d,J=7.2Hz,1.5H),0.73(d,J=6.8Hz,1.5H)。
(S)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-N-(7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)乙醯胺。依(S)-N-(4- (乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺之相同製程，使用(S)-3-(2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯作為起始物製備。LC-MS tR=0.50min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 388.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.02(s,1H),8.48(s,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),7.84(m,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),4.78(m,2H),3.98(s,1H),3.81(s,1H),3.70(s,1H),3.20(q,J=7.6Hz,2H),2.65-2.57(m,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。
式I化合物製法
式(I)化合物係依據下列一般製程製備。
一般製程A：(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(1)。
取(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(11.3mg,29.2μmol)、4-(三氟甲基)苯甲基溴(10.5mg,43.9μmol)、與碳酸鉀(8.1mg,58.6μmol)於CH3CN(1mL)中，於室溫下攪拌2h。反應混合物使用飽和氯化銨水溶液(5mL)中止反應， 使用EtOAc(10mL)萃取。分離有機相，使用鹽水(5mL)洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用50% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到100%)後，進一步經逆相HPLC純化，產生5.2mg(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺之HCl鹽(1,31%)。LC-MS m/z 546.5[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.08(d,J=1.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),5.03(d,J=16.0Hz,1H),4.91(m,2H),4.82(m,2H),4.71(s,2H),3.20(q,J=7.2Hz,2H),2.42-2.29(m,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.17(d,J=8.0Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H)。
反式-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醛(依據反應方案10所示合成途徑製備)。
於室溫下，在含反式-4-(三氟甲基)環己烷羧酸(789mg,4.02mmol)之THF(12mL)溶液中添加氫化鋰鋁(1.0M THF溶液，4.02mL)。加熱混合物至回流，及攪拌3h。隨後冷卻至0℃，依序使用水(152μL)、15%氫氧化鈉水溶液(152μL)、與水(456μL)中止反應。混合物隨後通過矽藻土過濾，與減壓濃縮。粗製液體(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲醇未經過任何純化且由於其揮發性亦未置於高 度真空下即繼續進行反應。
於-78℃與N2下，在含草醯氯(6.2mL,87.4mmol)之無水CH2Cl2(300mL)溶液中滴加DMSO(12.5mL,0.17mol)。於-78℃下攪拌混合物30min.後，滴加含(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲醇(5.3g,29.1mmol)之CH2Cl2(40mL)溶液，同時保持內溫在-65℃以下。攪拌30min.後，慢慢滴加含Et3N(40.5mL,0.29mol)之CH2Cl2(60mL)溶液，同時保持內溫在-65℃以下。反應混合物於-78℃下攪拌1h，及回升至室溫一夜。混合物使用水(3x300mL)與鹽水(300mL)洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽石管柱層析法純化(使用15% EtOAc之石油醚溶液溶離)，產生反式-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醛(4.6g,87%)之黃色油狀物。
一般製程B：(S)-N-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-7-異丙基-6-((反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(2).
在含(S)-N-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(3.6g,9.25mmol)、反式-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醛(3.3g,18.5mmol)之無水MeOH(100mL)溶液中滴加乙酸，直到pH達6 與7之間為止。於室溫下分批添加氰基氫硼化鈉(1.7g,27.75mmol)。加熱混合物至70℃ 1h。結束時，反應混合物冷卻至室溫與減壓濃縮。殘質溶於乙酸乙酯(100mL)中後，有機相使用水(3 x 100mL)與鹽水(100mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用50% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到100%)後，進一步採用對掌性管柱，使用下列條件純化：Berger MultiGramTMSFC,Mettler Toledo Co,Ltd；管柱：AD 300mm x 50mm,10μm；移動相：A：超臨界CO2，B：iPrOH(0.05%二乙基胺)，A：B=60：40，200mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；調整器溫度：25℃；波長：220nm。異構物SFC tR=2.28min(12分鐘層析法)，單離出主要異構物，隨後進一步經逆相HPLC純化，產生(S)-N-((5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-7-異丙基-6-((反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(2,HCl鹽)之淡黃色固體。LC-MS tR=0.69min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 553.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.12(s,1H),9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.36-8.32(m,2H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),5.16(d,J=15.6Hz,1H),4.89-4.87(m,2H),4.73(d,J=15.2Hz,1H),3.42-3.34(m,3H),3.31-3.28(m,2H),2.58-2.51(m,1H),2.20-1.90(m,6H),1.50-1.39(m,2H),1.33(d,J=7.2Hz,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.24-1.20(m,2H),1.10(d,J=6.8Hz,3H)。HCl製備性HPLC方法移動相A：水(含0.05% HCl)； 移動相B：CH3CN；流速：80mL/min；檢測：UV 220nm/254nm；管柱：Phenomenex Gemini C18(250mm x 50mm x 5μm)；管柱溫度：30℃。
依下列製程轉化2之樣本成為HBr鹽：取2之HCl鹽(57.5mg,97.7μmol)溶於EtOAc(25mL)，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)與鹽水(10mL)洗滌。有機相經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。隨後再溶於乙腈(200μL)，在其中添加氫溴酸(48wt%水溶液，69μL)，產生淡黃色透明溶液。減壓移除溶劑後，再添加乙腈(300μL)。重複進行此製程直到移除大部份水與過量HBr為止，留下黃色固體。此固體再溶於乙腈(6mL)，接種HBr鹽晶體(<1mg)，於室溫下攪拌30min，產生白色固體。過濾固體，於高度真空下乾燥3h，產生HBr鹽(40.2mg,86%)。熔點=171-173℃。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.12(s,1 H),9.07(s,1H),8.46(d,J=8.4Hz,1H),8.34(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),5.18(d,J=14.2Hz,1H),4.94(m,1H),4.87(s,2H),4.75(d,J=14.2Hz.1H),3.41(m,2H),3.38(q,J=7.6Hz,2H),2.54(m,1H),2.17(m,1H),2.04(m,5H),1.45(m,2H),1.32(d,J=7.2Hz,3H),1.27(t,J=7.6Hz,3H),1.23(m,2H),1.10(d,J=6.4Hz,3H)。
依下列方式形成HBr晶種：取2(5.6mg)轉化成游離鹼後，如上述轉化成HBr鹽。所得黃色固體溶於乙腈(200μL)後，於有蓋瓶中，於室溫下靜置一夜。形成無色晶體，其於顯微鏡下判別呈片狀。
一般製程C：(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(6)。
於MW瓶中，在含(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(27.3mg,70.4μmol)之異丙醇(1.5mL)溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(19.3mg,106μmol)與二異丙基乙基胺(24.5μL,140.7μmol)。瓶子密封，於MW中，在140℃下加熱2h。隨後蒸發溶劑，殘質經矽膠層析法純化(使用60% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到100%)後，進一步經逆相HPLC純化，產生7.2mg(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(6,19%)。LC-MS tR=0.97min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 534.5[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.34(t,J=1.2Hz,1H),8.97(s,1H),8.69(d,J=4.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.0 Hz,2H),7.02(d,J=4.8Hz,1H),5.39(s,1H),5.14(d,J=15.6Hz,1H),4.87(m,1H),4.72(d,J=6.0Hz,2H),3.20(q,J=7.6Hz,2H),2.79-2.68(m,1H),1.22(broads,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H),0.69(broads,3H)。
一般製程D：(S)-6-((4-氰基苯基)磺醯基)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(13)。
在含(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(6.9mg,17.8μmol)之CH2Cl2(600μL)溶液中添加三乙基胺(5.0μL,36.6μmol)與4-氰基苯磺醯氯(5.4mg,26.8μmol)。於室溫下攪拌混合物15h，此時使用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中止反應。混合物使用EtOAc(10mL)萃取後，有機相使用鹽水(10mL)洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經逆相HPLC純化，產生4.9mg(S)-6-((4-氰基苯基)磺醯基)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺之HCl鹽(13,46%)。LC-MS tR=0.84min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 553.5[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.09(d,J=1.6Hz,1H),8.03(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,2H),7.86(m,4H),7.60 (d,J=8.4Hz,2H),4.93(m,2H),4.73(dt,J=1.2Hz,16.4Hz,1H),4.66(s,2H),3.19(q,J=7.6Hz,2H),2.41-2.32(m,1H),1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.00(d,J=7.2Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H)。
一般製程E：(S)-3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸苯甲酯(16).
在含(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(11.3mg,29.2μmol)之CH2Cl2(1mL)溶液中添加氯甲酸苯甲酯(11.7μL,3.0M之甲苯)、三乙基胺(6.1μL,43.8μmol)與4-二甲基胺基吡啶(50μg,4.09μmol)。於室溫下攪拌混合物15h，此時使用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中止反應。混合物使用EtOAc(10mL)萃取後，有機相使用鹽水(10mL)洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用30% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到100%)後，進一步經逆相HPLC純化，產生14.9mg(S)-3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸苯甲酯之HCl鹽(16,91%)。LC-MS tR=0.91min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 522.5[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.00(s,1H),8.34(s,1H),7.87 (dd,J=1.6Hz,6.8Hz,2H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.42(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,2H),7.33(m,3H),5.20(m,3H),4.96(m,1H),4.71(m,3H),3.20(q,J=7.6Hz,2H),2.57-2.36(m,1H),1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.00(dd,J=6.8Hz,16.0Hz,3H),0.78(dd,J=6.8Hz,25.6Hz,3H)。
(7S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺係依反應方案11所示之合成途徑製備。
於-20℃下，在含(S)-2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯菸酸乙酯(104mg,291μmol)與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(45.5mg,466μmol)之THF(1mL) 溶液中滴加甲基鎂化溴(1.4M 3：1甲苯：THF溶液，1.04mL)。混合物於-20℃下攪拌45min，此時小心添加冷的飽和氯化銨水溶液(10mL)中止反應。混合物使用EtOAc(20mL)萃取後，有機相使用鹽水(10mL)洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用10% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到60%)，產生62.3mg(S)-(1-(3-乙醯基-5-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯(56%產率)。LC-MS tR=1.08min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 327.4[M+H]+。
於0℃下，在含(S)-(1-(3-乙醯基-5-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯(62.3mg,191μmol)之EtOH(1mL)溶液中添加氫硼化鈉(7.2mg,191μmol)之固體。混合物於0℃下攪拌90min後，使用飽和氯化銨水溶液(10mL)中止反應。混合物使用EtOAc(20mL)萃取後，有機相使用鹽水(10mL)洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用10% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到100%)，產生53.4mg((1S)-1-(5-氯-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯(85%產率)。LC-MS tR=1.01min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 329.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz，非對映異構物之混合物)：δ 8.44(d,J=2.4Hz,0.3H),8.41(d,J=2.4Hz,0.7H),7.86(d,J=2.4Hz,0.7H),7.77(d,J=2.4Hz,0.3H),5.44(d,J=9.6Hz,0.7H),5.31(m,0.7H),5.23(m,0.7H),4.73(t,J=8.8Hz,0.3H),4.63(t,J=9.6Hz,0.3H),4.56(s,0.3H),2.18-2.12 (m,0.3H),2.08-2.00(m,0.7H),1.56(d,J=6.8Hz,0.9H),1.52(d,J=6.8Hz,2.1H),1.40(s,9H),1.11(d,J=6.8Hz,0.9H),1.00(d,J=6.8Hz,2,1H),0.80(d,J=6.8Hz,2.1H),0.69(d,J=6.8Hz,0.9H)。
甲磺酸1-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯吡啶-3-基)乙酯。依甲磺酸(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯吡啶-3-基)甲酯之相同製程，使用((1S)-1-(5-氯-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯作為起始物製備。LC-MS tR=1.03min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 407.4[M+H]+。
(7S)-3-氯-7-異丙基-5-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯。依(S)-3-氯-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯之相同製程，使用甲磺酸1-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯吡啶-3-基)乙酯作為起始物製備。LC-MS tR=1.12min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 311.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz，非對映異構物之混合物)：δ 8.43(d,J=1.6Hz,1H),7.52(s,0.7H),7.46(s,0.3H),5.05-5.00(m,1H),4.94(s,0.3H),4.81(s,0.7H),2.88-2.39(m,0.3H),2.32-2.08(m,0.7H),1.55(m,3H),1.44(s,9H),1.26(d,J=7.2Hz,0.9H),1.09(broads,2.1H),0.81(broads,2.1H),0.48(d,J=7.2Hz,0.9H)。
(7S)-6-(第三丁氧基羰基)-7-異丙基-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸。依(S)-6-(第三丁 氧基羰基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸之相同製程，使用(7S)-3-氯-7-異丙基-5-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯作為起始物製備。LC-MS tR=0.99min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 321.5[M+H]+。
(7S)-3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯。依(S)-3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯之相同製程，使用(7S)-6-(第三丁氧基羰基)-7-異丙基-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸作為起始物製備。LC-MS tR=0.95min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 502.6[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz，非對映異構物之混合物)：δ 8.93(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.24(s,1H),5.06-4.88(m,2H),4.82-4.70(m,2H),3.06(q,J=7.2Hz,2H),2.48-2.26(m,1H),1.59(d,J=7.2Hz,0.9H),1.56(d,J=7.2Hz,2.1H),1.53(s,9H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.09(d,J=7.2Hz,0.9H),0.97(broads,2.1H),0.83(broads,2.1H),0.48(d,J=7.2Hz,0.9H)。
(7S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺。依(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺之相同製程，使用(7S)-3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5-甲基-5,7-二氫-6H-吡 咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯作為起始物製備。LC-MS tR=0.49min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 402.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz，非對映異構物之混合物)：δ 8.91(dd,J=1.2Hz,2.0Hz,1H),8.11(dd,J=0.8Hz,2.0Hz,0.4H),8.07(dd,J=1.2Hz,1.6Hz,0.6H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),4.70(s,2H),4.57(m,0.4H),4.48(m,0.6H),4.30(m,1H),3.20(q,J=7.2Hz,2H),2.40-2.33(m,0.6H),2.27-2.21(m,0.4H),1.50(d,J=6.8Hz,1.8H),1.47(d,J=7.2Hz,1.2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.14(d,J=7.2Hz,1.8H),1.08(d,J=7.2Hz,1.2H),0.81(d,J=6.8Hz,1.2H),0.80(d,J=6.8Hz,1.8H)。
N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-(四氫呋喃-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺係依反應方案12所示之合成途徑製備。
在含2-胺基-2-(四氫呋喃-3-基)乙酸鹽酸鹽(1g,5.52mmol)之THF(15mL)與水(1.5mL)混合物中添加二碳酸二-第三丁酯(1.2g,5.52mmol)與氫氧化鈉(0.9g,22.1mmol)。於室溫下攪拌混合物一夜。添加水(50mL)至混合物中後，使用2N HCl水溶液酸化至pH=2。混合物使用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾，減壓濃縮，產生2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙酸(1.11g,80%)之無色油狀物，其未進一步純化即用於下一個步驟。MS：MS(ESI)m/z 268.1180[M+Na]+。
4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-側氧基-4-(四氫呋喃-3-基)丁酸乙酯。依(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基-3-側氧基己酸乙酯之相同製程，使用2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙酸作為起始物製備。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 4.25-4.13(m,3H),4.00-3.45(m,4H),2.75-2.65(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.77-1.62(m,1H),1.49(s9H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
2-(((第三丁氧基羰基)胺基)(四氫呋喃-3-基)甲基)-5-氯菸酸乙酯。依(S)-2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯菸酸乙酯之相同製程，使用4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-側氧基-4-(四氫呋喃-3-基)丁酸乙酯作為起始物製備。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.73(s,1H),8.24(s,1H),5.66(d,J=8.0Hz,1H),4.61(s,1H),4.45(q,J=6.8Hz,2H),3.92-3.86(m,1H),3.82-3.56(m,3H),2.82-2.86(m,1H),1.95(q,J=7.2Hz,1H),1.74(q,J=6.8Hz,1H),1.44(t,J=7.2Hz,3H),1.40(d,J=6.8Hz,9H)。
((5-氯-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)(四氫呋喃-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯。依(S)-(1-(5-氯-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯之相同製程，使用2-(((第三丁氧基羰基)胺基)(四氫呋喃-3-基)甲基)-5-氯菸酸乙酯作為起始物製備。LCMS：tR=0.753min(5-95AB_1.5分鐘層析法)(MK RP18e 25-2mm)，MS(ESI)m/z 342.9[M+H]+.
於0℃下，在含((5-氯-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)(四氫呋喃-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(600mg,1.74mmol)之無水CH2Cl2(25mL)溶液中添加Et3N(0.5mL,2.62mmol)與對甲苯磺醯氯(400mg,2.1mmol)。於室溫下攪拌混合物2h。混合物隨後使用水(3 x 20mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾，減壓濃縮，及經矽膠管柱層析法純化(使用10% EtOAc之石油醚溶離，依梯度達到20%)，產生4-甲基苯磺酸(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)(四氫呋喃-3- 基)甲基)-5-氯吡啶-3-基)甲酯(470mg,54%)之無色油狀物與((5-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-基)(四氫呋喃-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(200mg,32%)之白色固體。LCMS：tR=0.947min(5-95AB_1.5分鐘層析法)(MK RP18e 25-2mm)，MS(ESI)m/z 519.1[M+Na]+。
於0℃下，在含((5-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-基)(四氫呋喃-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯(470mg,0.95mmol)之無水DME(5mL)溶液中分批添加氫化鈉(115mg,2.84mmol,60%礦物油中)。於室溫下攪拌混合物2h。混合物使用水(40mL)中止反應及使用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾，減壓濃縮，及經矽膠管柱層析法純化(使用10% EtOAc之石油醚溶離)，產生3-氯-7-(四氫呋喃-3-基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(285mg,91%)之無色油狀物。LCMS：tR=0.862min(5-95AB_1.5分鐘層析法)(MK RP-18e 25-2mm)，MS(ESI)m/z 324.9[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.47(s,1H),7.83(d,J=13.6Hz,1H),5.10(s,1H),4.65-4.50(m,1.5H),3.95(t,J=8.0Hz,0.5H),3.85-3.67(m,4H),3.03-2.87(m,1H),2.15-1.65(m,2H),1.54(s,9H)。
在含3-氯-7-(四氫呋喃-3-基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(60mg,0.19mmol)之無水二烷(0.5mL)溶液之MW瓶中添加六羰基鉬(6mg,0.02mmol)、(4-(乙基磺醯基)苯基)甲烷胺(56mg,0.28mmol)與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(90mg,0.57mmol)。混合 物使用N2脫氣15min，此時添加三-第三丁基鏻四氟硼酸鹽(58mg,0.19mmol)與反式-雙(乙酸根)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)(10mg,0.01mmol)。密封微波瓶，於MW中，於160℃下加熱20min。反應混合物過濾後，濾液減壓濃縮，及經製備性TLC純化(使用12% EtOAc之石油醚溶離)，產生3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-(四氫呋喃-3-基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(25mg,26%)之無色油狀物。LCMS：tR=0.761min(5-95AB_1.5分鐘層析法)(MK RP18e 25-2mm)，MS(ESI)m/z 516.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.96(s,1H),8.20(d,J=10.0Hz,1H),8.15-8.00(m,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),5.19(s,1H),5.00-4.90(m,2H),4.75-4.60(m,3H),4.00-3.65(m,5H),3.25(q,J=7.2Hz,2H),3.05-2.95(m,1H),2.15-1.75(m,2H),1.56(s,9H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-(四氫呋喃-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺。依(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺之相同製程，使用3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-(四氫呋喃-3-基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯作為起始物製備。
(S)-6-(4-氯苯甲基)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(9)係依反應方案13所示之合成途徑製備。
(S)-2-(1-胺基-2-甲基丙基)-5-氯菸酸乙酯。依(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺之相同製程，使用(S)-2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)-5-氯菸酸乙酯作為起始物製備。LCMS：tR=0.59min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 257.3[M+H]+。
取(S)-2-(1-胺基-2-甲基丙基)-5-氯菸酸乙酯(282mg,1.10mmol)於甲苯(5mL)中之溶液於100℃下加熱15h。真空排除溶劑，產生粗製(S)-3-氯-7-異丙基-6,7-二氫 -5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，及未進一步純化即繼續反應。LCMS：tR=0.73min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 211.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.70(d,J=2.8Hz,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),6.75(broads,1H),4.55(dd,J=1.2Hz,3.6Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),1.23(d,J=7.2Hz,3H),0.74(d,J=6.8Hz,3H)。
於0℃下，在含(S)-3-氯-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(42.2mg,200μmol)之THF(2mL)脫氣溶液中添加氫化鈉(60%礦物油勻散液，9.6mg,240μmol)。混合物於0℃下攪拌30min，此時添加4-氯苯甲基溴(49.3mg,240μmol)。讓混合物回升至室溫，及攪拌15h。混合物使用飽和氯化銨水溶液(10mL)中止反應，及使用EtOAc(10mL)萃取。有機相使用鹽水(10mL)洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(使用5% EtOAc之己烷溶離，依梯度達到50%)，產生(S)-3-氯-6-(4-氯苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(19.6mg,29%)與3-氯-6-(4-氯苯甲基)-7-羥基-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(20.1mg,29%)。LCMS：tR=1.09min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 335.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.74(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=2.4Hz,1H),7.37-7.32(m,4H),5.16(d,J=15.6Hz,1H),4.47(d,J=15.2Hz,1H),4.40(d,J=3.2Hz,1H),2.56-2.48(m,1H),1.27(d,J=7.2Hz,3H),0.48(d,J=7.2Hz,3H)。
一般製程F：(S)-6-(4-氯苯甲基)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺(9)。
依3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-(四氫呋喃-3-基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(反應圖12)之相同製程，使用(S)-3-氯-6-(4-氯苯甲基)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮作為起始物製備。LCMS：tR=0.92min(1分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 526.4[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.22(d,J=2.0Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.90(dd,J=2.0Hz,6.8Hz,2H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.36(m,4H),5.19(d,J=15.6Hz,1H),4.73(s,2H),4.48(m,2H),3.20(q,J=7.2Hz,2H),2.60-2.52(m,1H),1.29(d,J=7.2Hz,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),0.49(d,J=6.8Hz,3H)。
(S)-7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸係依反應方案14所示之合成途徑製備。
反應方案14.
在含(S)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3,6-二羧酸6-(第三丁基)酯3-甲酯(296mg,0.92mmol)之MeOH(3mL)溶液中添加HCl(4mL,4.0M二烷溶液)。於室溫下攪拌混合物30min。反應混合物濃縮至乾，產生(S)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯之HCl鹽。LC-MS tR=0.56min(2分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 221[M+H]+。
(S)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3,6-二羧酸6-(第三丁基)酯3-甲酯。依(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺之相同製程，使用(S)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯作為起始物製備。LC-MS tR=1.45min(2分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 379[M+H]+。
在含(S)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3,6-二羧酸6-(第三丁基)酯3-甲酯(216mg,674μmol)之MeOH(4mL)溶液中添加10% Na2S2O3水溶液(3滴)與氫氧化鋰水溶液(1.2mL,2.0M)。於室溫下攪拌混合物3h。 反應混合物隨後濃縮，殘質經製備性HPLC純化，產生230mg(S)-7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸之TFA鹽。LC-MS tR=1.22min(2分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 365[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 9.14,(s,1H),8.35(s1H),7.84-7.81(m,4H),4.81-4.58(m,5H),2.38(m,1H),1.13(d,J=6.8Hz,3H),0.91(d,J=6.8Hz,3H)。
一般製程G：(S)-7-異丙基-3-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯
(S)-7-異丙基-3-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯。依(S)-3-((4-(乙基磺醯基)苯甲基)胺甲醯基)-7-異丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯之相同製程，使用4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯作為起始物製備。LC-MS tR=1.61min(2分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 454。
(S)-4-((7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺基)甲基)苯甲酸係依反應方案15所示之合成途徑製備。
反應方案15.
(S)-4-((7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯。依(S)-7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸甲酯之相同製程，使用(S)-7-異丙基-3-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯作為起始物製備。LC-MS tR=0.73min(2分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 354。
(S)-4-((7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(65)。依(S)-N-(4-(乙基磺醯基)苯甲基)-7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺之相同製程，使用(S)-4-((7-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯作為起始物製 備。LC-MS tR=1.34min(2分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 512[M+H]+。
一般製程H：(S)-4-((7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺基)甲基)苯甲酸(147)。依(S)-7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧酸之相同製程，使用(S)-4-((7-異丙基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯作為起始物製備。LC-MS tR=1.20min(2分鐘層析法)，MS(ESI)m/z 498[M+H]+。
下表1中之化合物係依據本文說明之方法製備。
生物分析法 放射性-配體ROR γ結合分析法(分析法1)
於無細胞之競爭分析法中測試本發明化合物與ROR γ結合之能力，其係使用自商品取得之放射性-配體(RL)(25-羥基[26,27-3H]-膽固醇(PerkinElmer，目錄編號NET674250UC)，用為呈6xHis-穀胱甘肽-S-轉化酶(GST)融合物表現之重組體ROR γ配體結合功能域(LBD)蛋白質之配體結合位點。該分析法係於96-孔SPA分析板(PerkinElmer，目錄編號1450-401)中，於50mM HEPES緩衝液(pH 7.4，包含150mM NaCl、5mM MgCl2、10%(v/v)甘油、2mM CHAPS、0.5mM β-辛基哌喃葡糖苷與5mM DTT)中進行。取試驗化合物溶於DMSO，於相同溶劑中製作化 合物之半對數(3.162x)連續稀釋液。取2μL DMSO溶液與28μL 8.6nM 25-羥基[26,27-3H]-膽固醇及50μL 24nM ROR γ LBD混合。分析板於700rpm下振盪20min，於室溫下培養10min後，添加40μL聚-Lys YSi SPA珠粒(PerkinElmer，目錄編號RPNQ0010)，以達到每孔50μg珠粒。分析板於環繞式振盪器上培養20min後，在不攪拌下於室溫下10min。於PerkinElmer Microbeta分析板讀數機上讀取SPA之氚β放射線訊號。依據DMSO對照組所得之高訊號及使用10μM標準ROR γ反促效劑T0901317(SigmaAldrich，目錄編號T2320)觀察到之低訊號，計算抑制百分比。由抑制百分比相對於濃度數據擬合至四參數模式中，由劑量-效應曲線中相當於轉折點之擬合濃度計算IC50值。採用下列公式計算抑制常數(Ki)，其中[RL]為分析法中之濃度，及KD為25-羥基[26,27-3H]-膽固醇之解離常數：
於Jurkat細胞中之ROR γ t 5xRORE分析法(分析法2)
於基於細胞之轉錄活性分析法中測試本發明化合物之ROR γ反促效劑活性。採用分泌之Nanoluc®螢光酶作為Jurkat細胞(ATCC，目錄編號TIB-152)中全長ROR γ t之轉錄活性之報導子。報導子質體之構築法為使用KpnI與HindIII限制酶切割位點嵌插ROR效應元素(ROR Response Element)(RORE)AAAGTAGGTCA(SEQ ID NO：1) 之5個重複序列至自商品取得之無啟動子質體pNL1.3[secNluc](Promega，目錄編號N1021)中。購買ROR γ t之表現質體(Geneocopoeia，目錄編號EX-T6988-M02)。使用11μg EX-T6988-MO2與26μg報導子質體，於OptiMEM®培養基中，使用脂染胺(Lipofectamine ® LTX)與PlusTM試劑(Life Technologies，目錄編號15338-100)轉染Jurkat細胞(3000萬個細胞)。於37℃/5% CO2下培養5-6小時後，收集細胞，再懸浮於無酚紅之RPMI培養基(包含10%(v/v)脫脂FBS(Hyclone，目錄編號SH30855.03))中，分配於96-孔透明底板之組織培養板(CoStar，目錄編號3603)中，每孔80,000個細胞。添加試驗化合物至相同培養基中之細胞中(DMSO之終濃度為0.1%(v/v))，分析板於37℃/5% CO2下培養16-18小時。採用NanoGlo®分析試劑(Promega，目錄編號N1130)測定條件培養基上清液之螢光酶活性。依據完全抑制及未受抑制(DMSO)對照組計算抑制百分比，其數值再與試驗化合物之濃度進行迴歸分析，採用四參數非線性擬合模式推算IC50值。
分析法1與2之結果示於表2。
雖然吾等已說明本發明許多項具體實施例，但吾等之基礎實例顯然可以改變以提供利用本發明化合物與方法之其他具體實施例。因此，咸了解，本發明之範圍係由附錄之申請專利範圍所界定，而非以實例代表之特定具體實施例所界定。
本申請書全文所摘錄之所有參考內容(包括參考文獻、已申請專利案、已公告專利申請案、與同在申請中之專利申請案)之內容已以引用之方式完全併入本文中。除非另有其他定義，否則所有技術與科學術語均依據習此相關技藝之人士習知之定義。

Claims (24)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中，R2與R3各獨立為氫、羥基、單環狀環烷基、單環狀雜環基、或(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基視需要經獨立選自下列之1至2個基團取代：羥基、鹵基、與氰基；R4為氫、(C1-C3)烷基、或=O；X為-C(O)NH-或-NHC(O)-；m為0、1、或2；n為0、1、2、或3；L1不存在或為SO2或CR7R8；Cy1不存在或係選自(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、芳基、雜芳基、雜環基、與環烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、與環烷基各視需要經獨立選自R5之1至3個基團取代；Cy2不存在或係選自(C1-C6)烷氧基羰基、苯基(C1-C3)烷氧基羰基、鹵苯基(C1-C3)烷氧基羰基、芳基、雜芳基、單環狀環烷基、與單環狀雜環基，其中該芳基、雜芳基、單環狀環烷基、與單環狀雜環基各視需要經獨立選自R6之1至3個基團取代； R5與R6各獨立選自鹵基、氰基、硝基、胺基、羥基、羧基、(C1-C6)烷基、雜環基、羥基(C1-C6)烷基、CO2H、(CH2)1-3COOH、(C1-C3)烷基羰基氧基、(C3-C6)環烷基、羥基(C3-C6)環烷基、(C4-C7)環烷基烷基、(C2-C6)烯基、鹵(C2-C6)烯基、羥基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環烷基(C2-C4)炔基、鹵(C1-C6)烷基、鹵(C3-C6)環烷基、鹵(C4-C7)環烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、(C4-C7)環烷基烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基、鹵(C3-C6)環烷氧基、鹵(C4-C7)環烷基烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C3-C6)環烷基硫基、(C4-C7)環烷基烷基硫基、鹵(C1-C6)烷基硫基、鹵(C3-C6)環烷基硫基、鹵(C4-C7)環烷基烷基硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C3-C6)環烷基亞磺醯基、(C4-C7)環烷基烷基亞磺醯基、鹵(C1-C6)烷基磺醯基、鹵(C3-C6)環烷基亞磺醯基、鹵(C4-C7)環烷基烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C3-C6)環烷基磺醯基、(C4-C7)環烷基烷基磺醯基、鹵(C1-C6)烷基磺醯基、鹵(C3-C6)環烷基磺醯基、鹵(C4-C7)環烷基烷基磺醯基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO、H2NSO2、(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基胺基羰基、雜環基羰基、(C1-C6)烷基胺基磺醯基、二(C1-C6)烷基胺基磺醯基、雜環基磺醯基、(C1-C6)烷基羰基胺基、(C1-C6)烷基羰基胺基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、 (C1-C6)烷基磺醯基胺基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、芳基、雜芳基、側氧基、胺基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基胺基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基胺基(C1-C6)烷基胺基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基胺基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基胺基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、羥基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羥基羰基、(C1-C6)烷基羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基羰基、(C3-C6)環烷基胺基羰基、{(C3-C6)環烷基}{(C1-C6)烷基}胺基羰基、二(C3-C6)環烷基胺基羰基、(C3-C6)環烷基胺基磺醯基、{(C3-C6)環烷基}{(C1-C6)烷基}胺基磺醯基、二(C3-C6)環烷基胺基磺醯基、氰基(C1-C6)烷基、胺基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基胺基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基胺基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基胺基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)環烷基}{(C1-C6)烷基}胺基羰基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基(C4-C6)雜環基](C1-C6)烷基、與二(C3-C6)環烷基胺基羰基(C1-C6)烷基；及R7與R8各獨立為氫、羥基、(C1-C3)烷基、羥基(C1-C3)烷基、單(C1-C3)烷基胺基、二(C1-C3)烷基胺基、CO2H、(CH2)1-3COOH、單環狀雜環基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基羰基、鹵苯基、鹵苯基(C1-C3)烷基、或喹啉-2(1H)酮-4-基-甲基；或R7與R8與其所附接之碳原子共同形成3-至6-員環烷基或雜環基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式(II)化合物：
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式(III)化合物：
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式(IV)化合物：
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式(V)或(VI)化合物：
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式(VII)化合物：
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2與R3各獨立為氫、羥基、或(C1-C3)烷基。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy2存在，且係選自芳基、雜芳基、單環狀環烷基、與單環狀雜環基，其各視需要經獨立選自R6之1至2個基團取代。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy2為苯基、嘧啶基、環己基、或吡啶基，其各視需要經獨立選自R6之1至2個基團取代。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy1為苯基、哌啶基、四氫-2H-硫哌喃基1,1-二氧化物、吡啶基、哌基、氮雜環丁烷 基、咪唑基、四氫哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、嗒基、吡唑基、吡咯啶基、環己基、嗎啉基、6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、2,3-二氫-1H-茚基、或咪唑并[1,2-a]嘧啶基，其各視需要經獨立選自R5之1至2個基團取代。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy1為苯基、哌啶基、四氫-2H-硫哌喃基1,1-二氧化物、吡啶基、哌基、氮雜環丁烷基、咪唑基、四氫哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、嗒基、吡唑基、吡咯啶基、環己基、嗎啉基、6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、2,3-二氫-1H-茚基、或咪唑并[1,2-a]嘧啶基，其各視需要經獨立選自R5之1至2個基團取代，其中至少一個R5為(C1-C3)烷基磺醯基或(C1-C3)烷基胺基磺醯基。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為(C1-C3)烷基；n為1或2；及Cy1為苯基、吡啶基、或哌啶基，其各視需要經獨立選自R5之1至2個基團取代，其中至少一個R5為(C1-C3)烷基磺醯基或(C1-C3)烷基胺基磺醯基。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Cy2為環己基，其視需要經獨立選自R6之1至2個基團取代。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係選自鹵基、(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、氰基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)烷氧基、鹵(C1-C3)烷氧基、側氧基、羥基、(C1-C3)烷基羰基、羥基(C1-C3)烷基羰基、(C1-C3)烷基羥基羰基、(C1-C3)烷基胺基磺醯基、(C1-C3)烷基胺基羰基、二(C1-C3)烷基胺基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、[(C1-C3)烷基(C4-C6)雜環基](C1-C3)烷基、與(C1-C3)烷基羥基(C1-C3)烷基；及R6係選自鹵基、(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、氰基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)烷氧基、鹵(C1-C3)烷氧基、側氧基、羥基、芳基(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基羥基(C1-C3)烷基、雜芳基、與(C1-C3)烷氧基羰基。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係選自鹵基、(C1-C3)烷氧基、羥基、(C1-C3)烷基、羥基(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C3)烷基胺基(C2-C6)烷氧基、[(C1-C3)烷基(C4-C6)雜環基](C1-C3)烷基、側氧基、(C1-C3)烷基羰基、(C1-C3)烷基胺基磺醯基、(C1-C3)烷基磺醯基、與氰基；與R6係選自鹵(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基、氰基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基羥基(C1-C3)烷基、 2-甲基-2H-四唑基、羥基(C1-C3)烷基、與鹵(C1-C3)烷氧基。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係選自鹵基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基胺基磺醯基、與(C1-C3)烷基磺醯基；及R6係選自鹵(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基、氰基、(C1-C3)烷氧基羰基、2-甲基-2H-四唑基、與鹵(C1-C3)烷氧基。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Cy1為 R10為(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基胺基；及Z為CH或N。
  18. 如申請專利範圍第1至12與14至17項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Cy2為 R12為(C1-C3)烷氧基羰基、鹵基、二鹵基、(C1-C3)烷氧基、或鹵(C1-C3)烷基；R13為鹵基或鹵(C1-C3)烷基；及 R14為鹵基、氰基、鹵(C1-C3)烷基、鹵(C1-C3)烷氧基、或2-甲基-2H-四唑基。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12至R14各為CF3。
  20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為異丙基。
  21. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之載劑。
  22. 一種治療個體之一或多種疾病或病變之方法，其包括對該個體投與醫療有效量之如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中該疾病或病變係選自氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、痤瘡、囊腫纖維化、同種異體移植物排斥、多發性硬化、硬皮病、關節炎、類風濕關節炎、幼年型類風濕關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、乾癬、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、胰炎、自體免疫糖尿病、第I型糖尿病、自體免疫眼睛疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、局部性腸炎、發炎性腸部疾病(IBD)、發炎性腸部症候群(IBS)、索忍氏症候群(Sjögren’s syndrome)、視神經炎、肥胖症、肝脂肪變性、脂肪組織相關性發炎、胰島素抗性、第II型糖尿 病、視神經脊髓炎、重症肌無力、老年性黃斑部病變、乾眼症、葡萄膜炎、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、乾癬、乾癬性關節炎(PsA)、抗類固醇性氣喘、葛瑞夫茲氏症(Graves’ disease)、鞏膜炎、重性憂鬱症、季節性情緒失調、PTSD、躁鬱症、自閉症、癲癇、阿茲海默症、與睡眠改變與/或日周性節律有關之CNS病變、子宮內膜異位症、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群(OSAS)、貝賽特氏病(Behcet’s Disease)、皮肌炎、多發性肌炎、移植物對抗宿主疾病、原發性膽汁性肝硬化、肝纖維化、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、類肉瘤病、原發性硬化性膽管炎、自體免疫甲狀腺疾病、自體免疫多發性內分泌第I型症候群、自體免疫多發性內分泌第II型症候群、乳糜瀉、神經脊髓炎、幼年型特異性關節炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺高血壓、骨關節炎、皮膚型利什曼病、鼻竇息肉、與癌症。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該疾病或病變係選自氣喘、異位性皮膚炎、痤瘡、克隆氏症(Crohn’s disease)、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、索忍氏症候群(Sjögren’s syndrome)、葡萄膜炎、貝賽特氏病(Behcet’s Disease)、皮肌炎、多發性硬化、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、硬皮病、乾癬、乾癬性關節炎(PsA)、抗類固醇性氣喘、與類風濕關節炎。
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