WO2019007284A1 - 咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2019007284A1
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mmol
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halogen
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王永辉
黄亚飞
郁明诚
谢琼
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复旦大学
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of chemical medicine, and relates to a novel carbazole amide derivative having the ROR ⁇ t regulating activity of the general formula I and a preparation method thereof, and to the use of the compound for treating a disease related to ROR ⁇ t.
  • RORs Retinoic acid recetor-related orphan receptors
  • NF1R Retinoic acid recetor-related orphan receptors
  • the RORs subfamily mainly includes three members, ROR ⁇ , ROR ⁇ , and ROR ⁇ .
  • ROR ⁇ 1 and ROR ⁇ t also known as ROR ⁇ 2
  • ROR ⁇ 1 is distributed in skeletal muscle, thymus, testis, pancreas, prostate, heart and liver
  • ROR ⁇ t is only expressed in certain immune cells.
  • Th17 cells are a type of helper T cells that produce IL-17 and other pro-inflammatory cytokines. Th17 cells play a key role in many mouse autoimmune disease models, such as experimental allergic encephalomyelitis (EAE) and collagen-induced arthritis (CIA) animal models. In addition, IL-17 levels can be detected in some human autoimmune diseases including rheumatoid arthritis (RA), multiple sclerosis (MS), psoriasis (Psoriasis) and inflammatory bowel disease (IBD). Improvement. The number of Th17 cells found in tissues and peripheral blood samples of patients with autoimmune diseases increased. Therefore, Th17 cells or the cytokine IL-17 produced by them are closely related to the pathogenesis of inflammation and autoimmune diseases.
  • RA rheumatoid arthritis
  • MS multiple sclerosis
  • Psoriasis psoriasis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • Cosentyx (Secukinumab/AIN457), a monoclonal antibody developed by Novartis that specifically blocks IL-17 treatment of psoriasis, has been approved by the FDA, which is the first in the market for psoriasis.
  • a drug that acts on IL-17 This also highlights the importance of the IL-17 signaling pathway in inflammatory diseases and demonstrates the potential for treatment of inflammatory diseases by affecting the IL-17 signaling pathway through ROR ⁇ t inhibitors.
  • ROR ⁇ t can be used as a new target for the treatment of autoimmune diseases. It is important to look for ROR ⁇ t small molecule modulators and use them in the treatment of ROR ⁇ t-mediated inflammation and autoimmune diseases.
  • Tumor immunotherapy is to control and kill tumor cells by modulating the immune system of the body, enhancing the anti-tumor immunity of the tumor microenvironment. Its target is the human immune system rather than directly targeting the tumor. Tumor immunotherapy has received much attention in recent years and is the focus of cancer treatment. It has been reported that it has demonstrated strong anti-tumor activity in the treatment of some tumor types such as melanoma and non-small cell lung cancer, and the tumor immunotherapy monoclonal antibody has been approved by the US FDA. Because of its excellent efficacy and innovation, tumor immunotherapy was named the most important scientific breakthrough of the year by Science magazine in 2013. Tumor immunotherapy is expected to become an innovation in the field of cancer treatment after surgery, chemotherapy, radiotherapy and targeted therapy.
  • Th17 cells are widely present in tumor tissues, however, nothing is known about the function of Th17 in tumor tissues.
  • Professor Dong Chen published an article in "Immunity", which mainly analyzed that Th17 cells can promote cytotoxic T cell activation and exert tumor immune function. It is found that mice with IL-17A deficiency are more prone to pulmonary melanoma (1) Cancer, if T cell therapy is used in mice, treatment with T cells secreting IL-17A can effectively prevent tumorigenesis. More importantly, with the help of IL-17A, Th17 cells show more than Th1 cells.
  • Th17 cell therapy can also effectively activate tumor-specific CD8 + T cells, of which CD8 + T cells are essential cells for anti-tumor
  • studies have shown that Th17 cells can call trees The blast cells enter the tumor tissue and allow CD8 ⁇ + dendritic cells to accumulate in the tumor tissue.
  • Th17 cells activate the tumor cell chemokine CCL20.
  • Th17 cells can effectively promote tumor-specific CD8 + T Cellular activity, these new findings broaden the horizon for tumor immunotherapy.
  • ROR ⁇ t is expressed in certain immune cells. It is reported that Th17 cells specifically express ROR ⁇ t and ROR ⁇ Activation of Th promotes the differentiation of Th17 cells and produces the pro-inflammatory cytokine IL-17. Therefore, it is theoretically possible to increase the differentiation of Th17 cells by activating ROR ⁇ t, thereby promoting the activity of tumor-specific CD8 + T cells and exerting tumor immune function.
  • ROR ⁇ t can be a potential target for tumor immunotherapy, and the search for small molecule ROR ⁇ t agonists and their use in virological infections and cancer treatment will be of great significance.
  • the present invention provides a novel class of carbazole amide derivatives of the formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • A represents a phenyl group, a heteroaryl group, a fatty heterocyclic group or an aliphatic cycloalkyl group
  • B represents a phenyl or heteroaryl group
  • R 1 is optionally selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3- C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 oxo or azacycloalkyl, C 3 -C 6 oxo or azacycloalkyl substituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy a halogen-substituted C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 8 cycloalkoxy group, a halogen-substituted C 3 -C 8 cycloalkoxy group, a C 3 -C 8 heterocycloalkoxy group, C 1 -C 3 alkoxy-substituted C 1 -C 3 alkyl, heterocyclic, heterocycl
  • R 2 is optionally selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3- C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 oxo or azacycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen-substituted C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 3 alkoxy Substituted C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, -(CH 2 ) n OH, -C(O)R a , -(CH 2 ) n NR a1 R a2 , -(CH 2 ) n C(O)OR a , -C(O)NR a1 R a2 ;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 oxygen or Azacycloalkyl substituted C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 oxy or azacycloalkyl, phenyl substituted C 1 -C 3 alkyl, substituted a phenyl-substituted C 1 -C 3 alkyl group, a heteroaryl-substituted C 1 -C 3 alkyl group, a substituted heteroaryl-substituted C 1 -C 3 alkyl group;
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 oxygen or a nitrogen heterocycloalkyl substituted C 1 -C 3 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 3 -C 6 oxygen or a nitrogen heterocycloalkyl group;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, hydroxy or C 1 -C 3 alkoxy substituted C 1 -C 3 alkyl, halogen substituted C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogen-substituted C 1 -C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 oxo or azacycloalkyl And R 5 and R 6 may also be joined to form a C 3 -C 6 ring;
  • R 7 is optionally selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3- C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 oxo or azacycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen-substituted C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 3 alkoxy Substituted C 1 -C 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclooxy, C 2 -C 6 alkenyl, -(CH 2 ) n OH, -C(O)R a , -(CH 2 ) n NR A1 R a2 , -(CH 2 ) n C(O)OR a , -C(O)NR a1 R a2
  • Y is selected from the group consisting of a covalent bond, -NR a -, -O-, -CR a1 R a2 -, -C(O)NR a -;
  • R 8 is selected from hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl, hydroxy or C 1 -C 3 alkoxy-substituted C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 6 Alkenyl, -(CH 2 ) n NR a1 R a2 , -NHC(O)CH 3 ;
  • Z is selected from O, NR a ;
  • R a , R a1 , R a2 are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or halogen-substituted C 1 -C 3 alkyl;
  • n, s are each independently selected from any integer value of 0-2.
  • Y is a covalent bond
  • s is 1 and R 6 is H.
  • B is phenyl or a six-membered (or five-membered) heteroaryl group
  • R 4 is H
  • r is 0,
  • Z is O or NH.
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl.
  • R 8 is selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkyl, -NHCH 3 , -NH 2 , -NHC(O)CH 3 .
  • the oxazolamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the structure of Formula I-A:
  • A represents a phenyl group, a heteroaryl group, a fatty heterocyclic group or an aliphatic cycloalkyl group
  • B represents a phenyl or a six-membered (or five-membered) heteroaryl group
  • R 1 is optionally selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3- C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 oxo or azacycloalkyl, C 3 -C 6 oxo or azacycloalkyl substituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy a halogen-substituted C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 8 cycloalkoxy group, a halogen-substituted C 3 -C 8 cycloalkoxy group, a C 3 -C 8 heterocycloalkoxy group, C 1 -C 3 alkoxy-substituted C 1 -C 3 alkyl, heterocyclic, heterocycl
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 oxygen or Azacycloalkyl substituted C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 oxy or azacycloalkyl, phenyl substituted C 1 -C 3 alkyl, substituted a phenyl-substituted C 1 -C 3 alkyl group, a heteroaryl-substituted C 1 -C 3 alkyl group, a substituted heteroaryl-substituted C 1 -C 3 alkyl group;
  • R 5 is selected from hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, hydroxy or C 1 -C 3 alkoxy substituted C 1 -C 3 alkyl, halogen substituted C 1 -C 3 alkane a C 1 -C 3 alkoxy group, a halogen-substituted C 1 -C 3 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 3 -C 6 oxygen or a nitrogen heterocycloalkyl group;
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl;
  • R 8 is selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkyl, -NHCH 3 , -NH 2 , -NHC(O)CH 3 ;
  • Z is selected from O, NH;
  • R a , R a1 , R a2 are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or halogen-substituted C 1 -C 3 alkyl;
  • n, t are each independently selected from any integer value of 0-2.
  • oxazolamide derivatives or salts thereof provided by the present invention include, but are not limited to, the following specific compound examples:
  • the invention also provides a process for the preparation of a compound of the invention comprising the following synthetic scheme:
  • the formula I-1 is reacted with the formula I-2 under the action of palladium acetate to obtain the formula I-3, and the formula I-3 is closed under the action of palladium acetate and acetic acid to obtain the formula I-4, the formula I-4 and the halogenated hydrocarbon.
  • the reaction is carried out to obtain the formula I-5, which is hydrolyzed by a base to give a formula I-6, which is condensed with a benzylamine to give the formula Ia.
  • the formula I-1 is reacted with the formula I-2 under the action of palladium acetate to obtain the formula I-3, and the formula I-3 is closed under the action of palladium acetate and acetic acid to obtain the formula I-4, and the formula I-4 is hydrolyzed to obtain the formula I.
  • Formula I-7 is condensed with benzylamine to give Formula I-8, and Formula I-8 is reacted with a halogenated hydrocarbon to give Formula Ib.
  • Compound as used in the present invention includes all stereoisomers, geometric isomers, tautomers and isotopes.
  • Compounds as used herein may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers include, for example, enantiomers and diastereomers.
  • the compound containing an asymmetric carbon atom in the present invention can be isolated in an optically active pure form or in a racemic form.
  • the optically active pure form can be resolved from the racemic mixture or synthesized by using a chiral starting material or a chiral reagent.
  • the "compound” of the present invention also includes tautomeric forms.
  • the tautomeric form is derived from the exchange of a single bond with an adjacent double bond and accompanied by a proton transfer.
  • the invention also includes atoms of all isotopes, whether in the intermediate or the final compound.
  • the atoms of an isotope include those having the same number of atoms but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include deuterium and tritium.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro or chloro.
  • cyano refers to -CN.
  • hydroxy refers to -OH.
  • alkyl refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group consisting of a carbon atom and a hydrogen atom, such as a C 1 -C 20 alkyl group, preferably a C 1 -C 6 alkyl group, such as methyl, ethyl. , propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl, neopentyl) ), n-hexyl, 2-methylhexyl, and the like.
  • the alkyl group may be unsubstituted or substituted by one or more substituents including, but not limited to, alkyl, alkoxy, cyano, hydroxy, carbonyl, carboxyl, aryl, heteroaryl, Amino group, halogen, sulfonyl group, sulfinyl group, phosphoryl group.
  • cycloalkyl refers to a ring of monocyclic, fused, spiro or bridged rings which are all carbon, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, spiro[3.4 ] octyl, bicyclo [3.1.1] hexane.
  • heterocycloalkyl refers to a monocyclic or fused ring containing one or more heteroatoms of N, O or S. Typically it is a 5-6 membered heterocyclic group containing one or more heteroatoms of N, O or S, such as piperazino, morpholino, piperidino, pyrrolidinyl and derivatives thereof.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused ring having a fully conjugated pi-electron system, typically having from 6 to 14 carbon atoms, preferably having from 6 to 12 carbon atoms, and most preferably having six carbon atoms. .
  • the aryl group may be unsubstituted or substituted by one or more substituents including, but not limited to, alkyl, alkoxy, cyano, hydroxy, carbonyl, carboxyl, aryl, aralkyl, amino, halogen. , sulfonyl, sulfinyl, phosphoryl. Examples of unsubstituted aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and anthracenyl.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or fused ring of 5 to 12 ring atoms containing from 1 to 4 ring atoms selected from N, O, S, the remaining ring atoms being C, and having complete conjugation ⁇ -electron system, including but not limited to pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quin A phenyl group, an isoquinolyl group, a triazolyl group, a tetrahydropyrrolyl group.
  • Heteroaryl groups can be unsubstituted or substituted, including but not limited to alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, amino, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carbonyl, and heterolipids. Ring base.
  • Treatment means any treatment of a disease in a mammal, including: (1) preventing the disease, that is, causing the symptoms of the clinical disease to not develop; (2) inhibiting the disease, that is, preventing the development of clinical symptoms; (3) reducing the disease, That is to cause the regression of clinical symptoms.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the "pharmaceutical composition” as used in the present invention refers to a preparation of one or more compounds of the present invention or a salt thereof and a carrier generally accepted in the art for delivery of a biologically active compound to an organism such as a human.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate delivery of the drug to the organism.
  • pharmaceutically acceptable carrier means a substance which is co-administered with the active ingredient and which facilitates administration of the active ingredient, including but not limited to acceptable for human or animal use as permitted by the State Food and Drug Administration ( Any of the glidants, sweeteners, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavor enhancers, surfactants, wetting agents, dispersing agents, disintegrating agents, suspending agents, stabilizers, for example, livestock) , isotonic agents, solvents or emulsifiers. Examples include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and various types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, solutions, suppositories, injections, Inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method well known in the art, such as a conventional mixing method, a dissolution method, a granulation method, a sugar coating pill method, a grinding method, an emulsification method, a freeze drying method, and the like.
  • the administration route of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof including but not limited to oral, rectal, transmucosal, enteral administration, or topical, transdermal, inhalation, parenteral , sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, intravenous.
  • a preferred route of administration is oral administration.
  • the pharmaceutical composition can be formulated by admixing the active compound with apharmaceutically acceptable carrier which is well known in the art.
  • a pharmaceutical composition for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with one or more solid carriers, granulating the resulting mixture if necessary, and adding a small amount of excipient if necessary Processed into a mixture or granule to form a tablet or tablet core.
  • the core may be combined with a coating material which is optionally suitable for enteric processing, in the form of a coating formulation which is more advantageous for absorption by an organism such as a human.
  • the invention also provides a compound as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or use in the preparation of a RORyt receptor modulator.
  • the present invention also provides a compound as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof as a ROR ⁇ t receptor modulator in the preparation of a medicament for treating or preventing a disease associated with ROR ⁇ t use.
  • the aforementioned disease associated with the ROR ⁇ t receptor is selected from the group consisting of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, collagen-induced arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, encephalomyelitis, clonal diseases, asthma, various cancers, and the like.
  • the cancer is preferably prostate cancer, melanoma, non-small cell lung cancer or the like.
  • the present invention provides a class of oxazolamide compounds having the structural features of Formula I. Studies have found that this class of compounds can effectively regulate the ROR ⁇ t protein receptor, thereby regulating the differentiation of Th17 cells, regulating the production of IL-17, and can be used as a therapeutic drug for the treatment of ROR ⁇ t-mediated inflammation-related diseases.
  • column chromatography is performed using silica gel (300-400 mesh) produced by Rushan Sun Desiccant Co., Ltd.; thin layer chromatography using GF254 (0.25 mm); nuclear magnetic resonance chromatography (NMR) using Varian- 400 NMR measurements; LC/MS using an Agilent Technologi ESI 6120 LC/MS.
  • Step 3 Synthesis of methyl 9-ethyl-9H-carbazole-3-carboxylate
  • 9H-carbazole-3-carboxylic acid methyl ester (700 mg, 3.11 mmol) was added to a 25 mL single-necked flask, and anhydrous N,N-dimethylformamide (10 mL) was stirred for 5 minutes in an ice bath, then NaH (245 mg, 6.22 mmol, 60%), and reacted at room temperature for 30 minutes, then ethyl bromide (678 mg, 6.22 mmol) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was reacted at room temperature for 3 hours, and the starting material was reacted by TLC. The reaction was quenched with water, EtOAc (EtOAc (EtOAc)EtOAc. The rate is 88.9%.
  • Step 3 Synthesis of 9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-indazole-6-carboxamide
  • N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-indazole-6-carboxamide 130 mg, 0.33 mmol
  • N,N-dimethylformamide 3 mL
  • NaH 26 mg, 0.66 mmol, 60%
  • ethyl iodide 103 mg, 0.66 mmol
  • Step 1 Synthesis of methyl 9-methylcarbazole-3-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9-n-propyl-9H-indazole-3-carboxamide:
  • Step 1 Synthesis of 9-isopropylcarbazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 1 Synthesis of 9-isobutylcarbazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 1 Synthesis of 9-cyclopropylmethylcarbazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 3 Synthesis of 9-(cyclopropylmethyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzene)-9H-indazole-3-carboxamide
  • Step 1 Synthesis of methyl 9-cyclobutylmethylcarbazole-3-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of methyl 9-cyclobutylmethylcarbazole-3-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of 9-(cyclobutylmethyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzene)-9H-indazole-3-carboxamide
  • Step 1 Synthesis of methyl 9-benzylcarbazole-3-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of 9-cyclohexylmethylcarbazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-((4-methylphenyl)amino)benzoate
  • Step 3 Synthesis of 6-methyl-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 Synthesis of 9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-methyl-9H-indazole-3-carboxamide
  • 6-methyl-9-ethyl-9H-carbazole-3-carboxylic acid 65 mg, 0.26 mmol
  • 4-(ethylsulfonyl)benzylamine 61 mg, 0.31 mmol
  • HATU 117 mg, 0.31 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 100 mg, 0.78 mmol
  • methylene chloride 2 mL
  • Dichloromethane (20 mL) was added, and the mixture was washed with EtOAc EtOAc EtOAc (EtOAc)
  • EtOAc EtOAc
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-((4-methoxyphenyl)amino)benzoate
  • Step 3 Synthesis of 6-methoxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • 6-methoxy-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester 210 mg, 0.82 mmol
  • anhydrous N,N-dimethylformamide 5 mL
  • NaH 99 mg, 2.47 mmol, 60%
  • ethyl bromide 269 mg, 2.47 mmol
  • Step 5 Synthesis of 9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-methoxy-9H-indazole-3-carboxamide
  • 6-methoxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid 100 mg, 0.37 mmol
  • 4-(ethylsulfonyl)benzylamine 89 mg, 0.45 mmol
  • HATU 171 mg, 0.45 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 143 mg, 1.11 mmol
  • methylene chloride 5 mL
  • Dichloromethane (20 mL) was added, and the mixture was washed with EtOAc EtOAc.
  • the solid product was 140 mg, yield 83.8%.
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-((4-fluorophenyl)amino)benzoate
  • Step 3 Synthesis of 6-fluoro-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 Synthesis of 9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-fluoro-9H-indazole-3-carboxamide
  • 6-fluoro-9-ethyl-9H-carbazole-3-carboxylic acid 80 mg, 0.31 mmol
  • 4-(ethylsulfonyl)benzylamine 74 mg, 0.37 mmol
  • HATU 141 mg, 0.37 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 120 mg, 0.93 mmol
  • methylene chloride 5 mL
  • Dichloromethane (20 mL) was added, and the mixture was washed with EtOAc EtOAc.
  • the solid product was 53 mg, yield 83.8%.
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-((4-chlorophenyl)amino)benzoate
  • Step 5 Synthesis of 6-chloro-9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-indazole-3-carboxamide
  • 6-chloro-9-ethyl-9H-carbazole-3-carboxylic acid 60 mg, 0.22 mmol
  • 4-(ethylsulfonyl)benzylamine 52 mg, 0.26 mmol
  • HATU 99mg, 0.26mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 85mg, 0.66mmol
  • dichloromethane 2mL
  • N,N-dimethylformamide (2mL) was reacted at room temperature overnight, TLC detection of raw materials The reaction is complete.
  • Dichloromethane (20 mL) was added, and the mixture was washed with EtOAc EtOAc.
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-((4-cyanophenyl)amino)benzoate
  • Step 3 Synthesis of methyl 6-cyano-9-ethylcarbazole-3-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of 6-cyano-9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-indazole-3-carboxamide
  • Step 1 Synthesis of ethyl 4-((2-chloropyridin-3-yl)amino)benzoate
  • Step 2 Synthesis of 5H-pyrido[3,2-b]indole-8-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 3 Synthesis of ethyl 5-ethyl-5H-pyrido[3,2-b]indole-8-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of 5-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-5H-pyrido[3,2-b]indole-8-carboxamide
  • Step 4 Synthesis of 9-ethyl-N-((5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-9H-indazole-3-carboxamide
  • Step 3 Synthesis of 9-ethyl-N-(4-(N-methylsulfamoyl)benzoyl)-9H-indazole-3-carboxamide
  • Step 1 Synthesis of 9-phenethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • 9H-carbazole-3-carboxylic acid methyl ester 300 mg, 1.33 mmol was added to a 25 mL single-necked flask, and anhydrous N,N-dimethylformamide (10 mL) was stirred for 5 minutes in ice bath, then NaH (160 mg, 4 mmol, 60%), and reacted at room temperature for 30 minutes, then (2-bromoethyl)benzene (736 mg, 4 mmol) was added dropwise under ice-cooling, and reacted at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with water, EtOAc (EtOAc (EtOAc) 32.0%.
  • Step 1 Synthesis of methyl 9-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)carbazole-3-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of methyl 9-(2-trifluoromethyl)benzyl-9H-indazole-3-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of methyl 9-(3-trifluoromethyl)benzyl-9H-indazole-3-carboxylate
  • 9H-carbazole-3-carboxylic acid methyl ester 50 mg, 0.22 mmol was added to a 25 mL single-necked flask, anhydrous N,N-dimethylformamide (3 mL), and stirred for 5 minutes in an ice bath, then sodium hydride (26.4) Mg, 0.66 mmol, 60%), react at room temperature for 30 minutes, then add 3-(trifluoromethyl)benzyl bromide (0.1 mL, 0.66 mmol) dropwise under ice-cooling, and react at room temperature for 1 hour. Finish. The reaction was quenched with EtOAc (EtOAc (EtOAc)EtOAc. 1) A crude product of 203 mg was obtained.
  • Step 1 Synthesis of methyl 9-(4-trifluoromethyl)benzyl-9H-indazole-3-carboxylate
  • 9H-carbazole-3-carboxylic acid methyl ester 50 mg, 0.22 mmol was added to a 25 mL single-necked flask, anhydrous N,N-dimethylformamide (3 mL), and stirred for 5 minutes in an ice bath, then sodium hydride (26.4) Mg, 0.66 mmol, 60%), react at room temperature for 30 minutes, then add 4-(trifluoromethyl)benzyl bromide (0.1 mL, 0.66 mmol) dropwise under ice-cooling, and react at room temperature for 1 hour. Finish. The reaction was quenched with EtOAc (EtOAc (EtOAc)EtOAc. 1) A crude product of 170 mg was obtained.
  • Step 3 Synthesis of methyl 9-(2-isopropoxy)benzyl-9H-indazole-3-carboxylate
  • 9H-carbazole-3-carboxylic acid methyl ester 50 mg, 0.22 mmol was added to a 25 mL single-necked flask, anhydrous N,N-dimethylformamide (3 mL), and stirred for 5 minutes in an ice bath, then sodium hydride (26.4) Mg, 0.66 mmol, 60%), react at room temperature for 30 minutes, then add 2-(isopropoxy)benzyl bromide (151.14 mg, 0.66 mmol) dropwise under ice-cooling, and react at room temperature for 1 hour. Finish. The reaction was quenched with EtOAc (EtOAc (EtOAc)EtOAc. 1) A colorless liquid of 156.7 mg was obtained.
  • Step 3 Synthesis of methyl 9-(3-isopropoxy)benzyl-9H-indazole-3-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl 9-(4-isopropoxy)benzyl-9H-indazole-3-carboxylate
  • 9H-carbazole-3-carboxylic acid methyl ester 50 mg, 0.22 mmol was added to a 25 mL single-necked flask, anhydrous N,N-dimethylformamide (3 mL), and stirred for 5 minutes in an ice bath, then sodium hydride (26.4) Mg, 0.66 mmol, 60%), react at room temperature for 30 minutes, add 4-(isopropoxy)benzyl bromide (151.14 mg, 0.66 mmol) dropwise under ice-cooling, and react at room temperature for 1 hour. . The reaction was quenched with EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-((4-trifluoromethoxyphenyl)amino)benzoate
  • Step 3 Synthesis of 6-trifluoromethoxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • 6-trifluoromethoxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester 116 mg, 0.34 mmol
  • lithium hydroxide 45 mg, 1.07 mmol
  • ethanol 5 mL
  • the mixture was reacted with water (1 mL) at 90 ° C for 2 hours.
  • the material was reacted by TLC.
  • the mixture was adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid.
  • 6-trifluoromethoxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid 102 mg, 0.32 mmol
  • (4-(ethylsulfonyl)phenyl)methylamine 78 mg, 0.39 mmol
  • 2-(7-oxobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 150 mg, 0.39 mmol
  • N,N-diisopropyl Ethylamine 124 mg, 0.96 mmol
  • methylene chloride 5 mL
  • Step 3 Synthesis of methyl 4-((4-isopropoxyphenyl)amino)benzoate
  • Step 5 Synthesis of 6-isopropoxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • 6-Isopropoxy-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester (170 mg, 0.6 mmol) was added to a 25 mL single-necked flask, and anhydrous N,N-dimethylformamide (5 mL) was stirred for 5 min. Then, sodium hydride (72 mg, 1.8 mmol, 60%) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes, and then ethyl bromide (196 mg, 1.8 mmol) was added dropwise thereto in an ice bath, and the mixture was reacted at room temperature for 3 hours, and the starting material was reacted by TLC. The reaction was quenched with water, EtOAc (EtOAc (EtOAc) In the next step.
  • EtOAc EtOAc
  • 6-isopropoxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid 164 mg, 0.55 mmol
  • (4-(ethylsulfonyl)phenyl)methylamine 132 mg, 0.66) Ment
  • 2-(7-oxobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 252 mg, 0.66 mmol
  • N,N-diisopropyl The amine (210 mg, 1.65 mmol), methylene chloride (5 mL) was reacted at room temperature for 2 hr.
  • Step 3 Synthesis of methyl 4-((4-cyclopentyloxyphenyl)amino)benzoate
  • Step 5 Synthesis of 6-cyclopentanyloxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • 6-cyclopentanyloxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid 146 mg, 0.45 mmol
  • (4-(ethylsulfonyl)phenyl)methylamine 108 mg, 0.54 mmol
  • 2-(7-oxobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 206 mg, 0.54 mmol
  • N,N-diisopropyl Ethylamine 172 mg, 1.35 mmol
  • methylene chloride 5 mL
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-((4-methylphenyl)amino)benzoate
  • Step 3 Synthesis of 6-methyl-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 4 Synthesis of 6-bromomethyl-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 Synthesis of 6-dimethylaminomethyl-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 3 Synthesis of methyl 4-((4-cyclohexaneoxyphenyl)amino)benzoate
  • Step 4 Synthesis of 6-cyclohexaneoxy-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 Synthesis of 6-cyclohexaneoxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester
  • 6-cyclohexaneoxy-9H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester (62.1 mg, 0.19 mmol) to anhydrous 25 mL aqueduct, anhydrous N,N-dimethylformamide (5 mL), and stirred in ice. After 5 minutes, sodium hydride (23 mg, 0.58 mmol, 60%) was added, and the reaction was carried out for 30 minutes at room temperature. Then, ethyl iodide (90 mg, 0.58 mmol) was added dropwise thereto in an ice bath, and the mixture was reacted at room temperature for 3 hours. .
  • 6-cyclohexaneoxy-9-ethyl-9H-indazole-3-carboxylic acid 55 mg, 0.16 mmol
  • (4-(ethylsulfonyl)phenyl)methylamine 39 mg, 0.20 mmol
  • 2-(7-oxobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 74 mg, 0.20 mmol
  • N,N-diisopropyl Ethylamine 23 mg, 0.20 mmol
  • methylene chloride 3 mL
  • Example 38 In vitro assay of the inhibitory activity of a compound on a ROR gamma receptor (FRET method):
  • Fluorescence resonance energy transfer (FRET) experiments were performed on some of the compounds of the present invention to determine the inhibitory activity of the compounds on the RORy protein receptor. This inhibitory activity is expressed by the index of the half inhibition rate (IC 50 ).
  • the compounds were all diluted 3 times at a concentration of 7.5 mM.
  • ⁇ IC 50 value is the average of at least two independent tests
  • Example 39 In vitro determination of agonistic activity of a compound on a ROR gamma receptor (dual FRET method)
  • Fluorescence resonance energy transfer (dual FRET) experiments were performed on some of the compounds of the present invention to determine the agonistic activity of a compound on the RORy protein receptor.
  • the agonistic activity is expressed by a half activation rate (EC 50 ) and a maximum activation rate (%) index.
  • the compounds were all diluted 3 times at a concentration of 7.5 mM.
  • +++ represents EC 50 ⁇ 10nM; ++ represents 10nM ⁇ EC 50 ⁇ 100nM; + represents 100nM ⁇ EC 50 ⁇ 5000nM. +++ means maximum activation rate (%)>100; ++ means maximum activation rate (%) ⁇ 100
  • Example 40 In vitro assay of compound IL-17 inhibition by EL4 cells:
  • mice lymphoma EL4 cells transfected with ROR ⁇ t plasmid were cultured at 37 ° C and 5% carbon dioxide atmosphere, and compound was added at the same time.
  • the production efficiency of IL-17 ⁇ was analyzed 24 hours later; PMA 50 ng was added before collecting cells.
  • PMA 50 ng was added before collecting cells.
  • the ratio of IL-17 was detected by intracellular staining and flow cytometry.
  • the survival rate of the cells was analyzed by Live/Dead Cell Dye (Invitrogen) staining.
  • determine whether the drug is toxic to the cells determine the inhibition rate of IL-17 production by EL4 cells at different concentrations, and calculate the IC 50 value. The measurement results are shown in Table 3. .
  • ⁇ +++ means 1 ⁇ M ⁇ IC 50 ⁇ 2 ⁇ M; ++ represents 2 ⁇ M ⁇ IC 50 ⁇ 3 ⁇ M; + indicates IC 50 ⁇ 3 ⁇ M.
  • CD4 + T cells were isolated and differentiated into Th17.
  • CD4 + T cells were in anti-CD3 (0.25 ⁇ g/mL), anti-CD28 (1 ⁇ g/mL), anti-IL4 (2 ⁇ g/mL), anti-IFN- ⁇ (2 ⁇ g/mL), TGF- ⁇ (5 ng/
  • the cells were cultured in an environment of mL6, IL6 (20 ng/mL), and a compound having a concentration of 0.3 ⁇ M was added thereto, and the differentiation efficiency of Th17 was analyzed 96 hours later.
  • PMA 50 ng/mL was added before the cells were collected, and ion-mycin 500 ng/mL was stimulated for 4 hours.
  • the ratio of IL-17 was detected by intracellular staining and flow cytometry.
  • the inhibitory rate of the compound on IL-17 production by Th17 cells was determined at a concentration of 0.3 ⁇ M.
  • the compound of the present invention has a good ability to inhibit the differentiation of Th17 cells and inhibit the production of IL-17 (as shown in Table 4).
  • ⁇ +++ indicates inhibition rate >40%; ++ indicates inhibition rate between 20% and 40%; + indicates inhibition rate ⁇ 20%.

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Abstract

本发明公开了一种通式I所示的新的具有 RORγt 活性调节作用的咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法，还公开了该咔唑酰胺类衍生物或其盐在制备治疗与 RORγt 相关疾病的药物中的用途。实验结果显示，本发明的咔唑酰胺类衍生物或其盐能有效调节 RORγt 蛋白受体活性，从而调控 Th17 细胞的分化和 IL-17 的产生，进一步作为治疗 RORγt 介导的相关疾病的治疗药物，尤其适用于治疗多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘和各种癌症等相关疾病。

Description

咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于化学医药技术领域，涉及具有通式I的新的具有RORγt调节活性的咔唑酰胺类衍生物及其制备方法，还涉及这类化合物治疗与RORγt有关的疾病的用途。
背景技术
视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid recetor-related orphan receptors，RORs)，又称为NF1R，属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员。RORs亚家族主要包括RORα、RORβ和RORγ这三个成员。RORγ存在两种不同的亚型：RORγ1和RORγt(也称作RORγ2)，其中RORγ1分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。
Littman等最早报道RORγt对于初始CD4 +T细胞分化成Th17细胞是必需的。经抗原刺激的Thp细胞向Th17细胞分化过程中，在IL-6、IL-21和TGF-β等细胞因子作用下诱导表达RORγt。从RORγt缺失小鼠中分离出来的Thp细胞，向Th17细胞株分化的能力明显降低。这些都表明RORγt是促进Th17细胞分化的关键调节因子。
Th17细胞是辅助性T细胞的一种，会产生IL-17及其他促炎性细胞因子。Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。此外，在一些人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高。自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中所发现的Th17细胞数量均增多。因此，Th17细胞或其产生的细胞因子IL-17与炎症及自身免疫性疾病的发病机制有紧密联系。
2015年1月，由诺华公司开发的通过特异性阻断IL-17治疗银屑病的单克隆抗体Cosentyx(Secukinumab/AIN457)，已获FDA批准上市，这是治疗银屑病类药物市场中首个作用于IL-17的药物。这也强调了IL-17信号通路在炎性疾病中的重要性，并且展示了通过RORγt抑制剂而影响IL-17信号通路而治疗炎性疾病的潜在可能性。
因此，RORγt可作为治疗自身免疫性疾病药物的新靶点，寻找RORγt小分子调节剂并将其用于RORγt介导的炎症和自身免疫性疾病的治疗将具有重要意义。
肿瘤免疫疗法是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，它的靶标是人体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。肿瘤免疫治疗近年来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。据报道，目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗单抗药物获得美国FDA批准上市。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《Science》杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。
目前已有研究发现，Th17细胞在肿瘤组织中广泛存在，然而，关于Th17在肿瘤组织中的功能却一无所知。2009年，董晨教授在《Immunity》上发表了一篇文章，主要解析Th17细胞可促进细胞毒性T细胞激活发挥肿瘤免疫功能，研究发现，IL-17A缺陷的小鼠更易发生肺黑色素瘤(一种癌症，如果，对小鼠采取T细胞疗法，用分泌IL-17A的T细胞治疗可有效阻止肿瘤的发生，更重要的是，在IL-17A的辅助下，Th17细胞表现出比Th1细胞更强的治疗效果，更让人意外的是，使用Th17细胞治疗还可有效激活肿瘤特异性的CD8 + T细胞，其中，CD8 + T细胞是抗肿瘤的必须细胞，研究显示，Th17细胞能召集树突细胞进入肿瘤组织，并且能使得CD8α +树突细胞聚集到肿瘤组织中。此外，Th17细胞激活肿瘤组织的趋化因子CCL20。总的来说，Th17细胞可有效促进肿瘤特异性的CD8 + T细胞的活性，这些新发现为肿瘤免疫治疗拓宽了视野。RORγt表达于某些免疫细胞中。研究报道，Th17细胞特异性表达RORγt，将RORγt激活可促进Th17细胞分化，并产生促炎性细胞因子IL-17。因此，理论上可以通过激活RORγt增加Th17细胞分化，从而促进肿瘤特异性的CD8 + T细胞的活性，发挥肿瘤免疫功能。
2015年6月9日，Celgene以8250万前期款加上2250万近期付款与Lycera就对抗癌症的T细胞药物达成协议。2015年2月，Lycera宣布已经获得大量证据表明其口服RORγ激动剂能够改善T细胞的功效，可增加IL-17的产生，促进Tc细胞活化，从而刺激对癌症细胞的免疫反应，带来持久的杀死肿瘤细胞效果；2017年1月，此药物已正式进入临床一期实验；该合作充分证明了RORγt激动剂用于肿瘤免疫疗法的巨大潜力。
因此，RORγt可作为潜在的肿瘤免疫疗法的靶点，而寻找小分子RORγt激动剂并将其用于病毒学感染和癌症治疗将具有重要意义。
发明内容
本发明提供一类具有通式I的新型咔唑酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018093715-appb-000001
其中：
A表示苯基、杂芳基、脂肪杂环基或脂肪环烷基；
B表示苯基或杂芳基；
R 1任选自氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素取代的C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷氧基、卤素取代的C 3-C 8环烷氧基、C 3-C 8杂环烷氧基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、杂环基、杂环氧基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) nOH、-C(O)R a、-(CH 2) nNR a1R a2、-(CH 2) nC(O)OR a、-C(O)NR a1R a2；
R 2任选自氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素取代的C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) nOH、-C(O)R a、-(CH 2) nNR a1R a2、-(CH 2) nC(O)OR a、-C(O)NR a1R a2；
R 3选自氢、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、苯基取代的C 1-C 3烷基、取代苯基取代的C 1-C 3烷基、杂芳基取代的C 1-C 3烷基、取代杂芳基取代的C 1-C 3烷基；
R 4选自氢、C 1-C 3烷基、卤素取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基；
R 5、R 6各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、C 1-C 3烷基、羟基或C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、卤素取代的C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤素取代的C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基，且R 5、R 6也可以连接成C 3-C 6环；
R 7任选自氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素取代的C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、杂环基、杂环氧基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) nOH、-C(O)R a、-(CH 2) nNR a1R a2、-(CH 2) nC(O)OR a、-C(O)NR a1R a2；
Y选自共价键、-NR a-、-O-、-CR a1R a2-、-C(O)NR a-；
R 8选自羟基、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) nNR a1R a2、-NHC(O)CH 3；
Z选自O、NR a；
R a、R a1、R a2各自独立地选自氢、C 1-C 3烷基或卤素取代的C 1-C 3烷基；
m、r、t、n、s各自独立地选自0～2中的任一整数值。
在一些优选的实施方案中，Y为共价键，s为1且R 6为H。
在一些优选的实施方案中，B为苯基或六元(或五元)杂芳基，R 4为H，r为0，Z为O或NH。
在一些优选的实施方案中，R 7任选自氢、卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基。
在一些优选的实施方案中，R 8选自C 1-C 3烷基、-NHCH 3、-NH 2、-NHC(O)CH 3。
在一些较优选的实施方案中，所述咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐具有通式I-A的结构：
Figure PCTCN2018093715-appb-000002
其中：
A表示苯基、杂芳基、脂肪杂环基或脂肪环烷基；
B表示苯基或六元(或五元)杂芳基；
R 1任选自氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素取代的C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷氧基、卤素取代的C 3-C 8环烷氧基、C 3-C 8杂环烷氧基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、杂环基、杂环氧基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) nOH、-C(O)R a、-(CH 2) nNR a1R a2、-(CH 2) nC(O)OR a、-C(O)NR a1R a2；
R 3选自氢、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、苯基取代的C 1-C 3烷基、取代苯基取代的C 1-C 3烷基、杂芳基取代的C 1-C 3烷基、取代杂芳基取代的C 1-C 3烷基；
R 5选自氢、羟基、卤素、氰基、C 1-C 3烷基、羟基或C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、卤素取代的C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤素取代的C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基；
R 7任选自氢、卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基；
R 8选自C 1-C 3烷基、-NHCH 3、-NH 2、-NHC(O)CH 3；
Z选自O、NH；
R a、R a1、R a2各自独立地选自氢、C 1-C 3烷基或卤素取代的C 1-C 3烷基；
m、n、t各自独立地选自0～2中的任一整数值。
最优选地，本发明提供的咔唑酰胺类衍生物或其盐包括但不限于以下具体化合物实例：
Figure PCTCN2018093715-appb-000003
Figure PCTCN2018093715-appb-000004
本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括以下合成方案：
合成方案1：
Figure PCTCN2018093715-appb-000005
式I-1在醋酸钯的作用下与式I-2反应得式I-3，式I-3在醋酸钯和乙酸的作用 下关环得式I-4，式I-4与卤代烃反应得式I-5，式I-5在碱的作用下水解得式I-6，式I-6跟苄胺缩合得式I-a。
合成方案2：
Figure PCTCN2018093715-appb-000006
式I-1在醋酸钯的作用下与式I-2反应得式I-3，式I-3在醋酸钯和乙酸的作用下关环得式I-4，式I-4水解得式I-7，式I-7跟苄胺缩合得式I-8，式I-8与卤代烃反应得式I-b。
除非另有说明，上述合成方案中所述基团、术语的含义与通式I化合物中的含义相同。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明的化合物。
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的。例如，氢的同位素包括氘和氚。
本发明中，除特殊说明外，所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“氰基”，指-CN。
术语“羟基”，指-OH。
术语“羧基”，指-COOH。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C 1-C 20烷基，优选为C 1-C 6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“环烷基”，指全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环，如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基。
术语“杂环烷基”，指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的环。典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的5-6元杂环基，例如哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基及其衍生物。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，其中含有1-4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四氢吡咯基。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物 (例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或在制备RORγt受体调节剂方面的应用。
本发明同时还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物作为RORγt受体调节剂在制备用于治疗或预防与RORγt相关的疾病的药物中的用途。
优选的，前述与RORγt受体相关的疾病选自多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘和各种癌症等疾病。癌症优选前列腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等。
本发明提供了一类具有通式I结构特征的咔唑酰胺类化合物。经研究发现，该类化合物可有效调节RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，调节IL-17的产生，可作为治疗RORγt介导的炎症相关类疾病的治疗药物。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代 均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(300-400目)；薄层色谱采用GF254(0.25毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Agilent Technologi ESI 6120液质联用仪。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1： 9-乙基-N-(4-(乙砜基)苯基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000007
中间体1：9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
步骤1：4-苯氨基苯甲酸甲酯的合成
往25mL微波管中加入苯胺(1.82g，19.5mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(3.5g，16.28mmol)，碳酸钾(6.72g，49.4mmol)，rac-BINAP(506mg，0.81mmol)，醋酸钯(218mg，0.97mmol)，甲苯(10mL)，微波130℃加热反应2小时，反应毕，加乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)得黄色固体产物3.5g，产率94.6％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.17(d，J＝7.7Hz，2H)，7.07(t，J＝7.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，2H)，6.08(s，1H)，3.88(s，3H).MS(ESI)m/z：228.1(MH+).
步骤2：9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往100mL单口瓶中加入4-苯氨基苯甲酸甲酯(1.97g，8.67mmol)，醋酸钯(2.14g，9.56mmol)，乙酸(10mL)，120℃加热反应1小时，反应毕，减压旋掉乙酸，再用乙酸乙酯把粗产物溶解，拌样，硅胶柱分离得黄色固体产物1.5g，产率76.9％。MS(ESI)m/z：248.0(M+23).
步骤3：9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入9H-咔唑-3-甲酸甲酯(700mg，3.11mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入NaH(245mg，6.22mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加入溴乙烷(678mg，6.22mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋掉溶剂得黄色固体700mg，产率88.9％。
步骤4：9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(690mg，2.72mmol)，氢氧化锂(344mg，8.18mmol)，乙醇(5mL)，水(1mL)，80℃加热反应3小时，TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，过滤，所得固体真空干燥得白色固体产物590mg，产率80.4％。MS(ESI)m/z：240.1(MH+).
中间体2：4-(乙基磺酰基)苯甲胺的合成
步骤1：4-(乙基磺酰基)苯甲腈的合成
往100mL单口瓶中加入4-氰基苯磺酰氯(1g，4.97mmol)，水(15mL)，碳酸氢钠(835mg，9.94mmol)，亚硫酸钠(689mg，5.47mmol)，反应液70℃搅拌反应4小时，减压旋掉溶剂。粗产物重新用N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，加入碘乙烷(1.2mL)，反应液继续70℃搅拌反应4小时。冷却到室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4-1∶2)分离得黄色固体产物630mg，产率65.0％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，3.16(q，J＝7.4Hz，2H)，1.30(t，J＝7.4Hz，3H).
步骤2：4-(乙基磺酰基)苯甲胺的合成
往25mL单口瓶中加入4-(乙基磺酰基)苯甲腈(630mg，3.23mmol)，甲醇(10mL)，Pd/C(100mg，10％)。反应液在氢气氛围下室温搅拌1小时，硅藻土过滤，旋干溶剂得白色固体产物500mg，产率77.9％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.10(d，J＝7.4Hz，2H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物9-乙基-N-(4-(乙砜基)苯基)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
往单口瓶中加入9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(66mg，0.26mmol)，2-(7-偶氮 苯并三氮 唑)-N，N，N′，N′- 四甲基脲六氟磷酸酯(102mg，0.26mmol)，N，N-二异丙基乙胺(65mg，0.52mmol)，4-(乙基磺酰基)苯甲胺(50mg，0.26mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温下搅拌10h。反应完毕后加乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去有机溶剂，用硅胶柱分离得到9-乙基-N-(4-(乙砜基)苯基)-9H-咔唑-3-甲酰胺70mg，收率71％。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.70(s，1H)，8.15(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61-7.54(m，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，3.19(q，J＝7.4Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：421.1(MH+).
实施例2： 9-乙基-N-(4-乙基磺酰基)苄基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺
(9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-2，3，4，9-tetrahydro-1H-carbazole-6-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000008
步骤1：2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入4-肼基苯甲酸(1g，6.6mmol)，环己酮(647mg，6.6mmol)，1，4-二氧六环(10mL)，浓盐酸(5mL)，120℃回流反应过夜，有大量固体产生，过滤，所得固体放入水(10mL)中搅拌30分钟，再过滤，所得固体真空干燥得棕色固体产物1.13g，产率80.1％。MS(ESI)m/z：216.1(MH+).
步骤2：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺的合成
往25ml单口瓶中加入2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酸(169mg，0.78mmol)，4-(乙基磺酰基)苯甲胺(130mg，0.65mmol)，HATU(296mg，0.78mmol)，N，N-二异丙基乙胺(302mg，2.34mmol)，二氯甲烷(5mL)，N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物230mg，直接用于下一步反应。
步骤3：9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺(130mg，0.33mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入NaH(26mg，0.66mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入碘乙烷(103mg，0.66mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得黄色固体80mg，产率74.7％。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.02(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.16-4.10(m，2H)，3.17(q，J＝7.4Hz，2H)，2.73(d，J＝6.1Hz，4H)，1.95(d，J＝5.5Hz，2H)，1.87(d，J＝5.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：425.0(MH+).
实施例3： N-(4-(乙基砜)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000009
步骤1：4-(苯基氨基)苯甲酸甲酯的合成
在氩气保护下，向25mL微波管中加入苯胺(1.82g，19.53mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(3.5g，16.28mmol)，醋酸钯(218mg，0.97mmol)，rac-BINAP(506mg，0.81mmol)，碳酸钾(6.72g，48.62mmol)，甲苯(10mL)。微波160℃条件下反应2小时，冷却至室温。反应结束后，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷稀释并过滤。有机相旋干后加入水(15mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离得到浅棕色固体3.32g，产率89.7％。MS(ESI)m/z：228.1(MH+)。
步骤2：9-氢咔唑-3-甲酸甲酯的合成
在氩气保护下，向100mL茄形瓶中加入4-(苯基氨基)苯甲酸甲酯(3.32g，15.58mmol)，醋酸钯(3.84g，17.1mmol)，醋酸(50mL)。130℃加热搅拌条件下反应2小时。反应结束后，减压旋干溶剂，加入甲醇(40mL)稀释。硅藻土过滤。有机相旋干后加入水(15mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离得到浅棕色固体2.23g，产率63.6％.MS(ESI)m/z：226.1(MH+)。
步骤3：9-氢咔唑-3-甲酸的合成：
往25mL茄形瓶中，加入9-氢咔唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.22mmol)，氢氧化钾固体(37mg，0.67mmol)，乙醇(2mL)/水(0.5mL)混合液。100℃加热搅拌条件下反应2小时。反应结束后，减压旋去乙醇，补加水(2mL)，向反应液中滴加2N盐酸调至反应液pH＝2，可见固体析出。减压抽滤得到白色固体，用少量水淋洗，甲醇(10mL)溶解，减压旋干得到白色固体28mg，产率60.8％.MS(ESI)m/z：210.0(M-1)，212.0(MH +)
步骤4：N-(4-(乙基砜)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
往25mL茄形瓶中，加入9-氢咔唑-3-甲酸(27mg，0.128mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(55mg，0.147mmol)，N，N-二异丙基乙胺(25mg，0.147mmol)，4-(乙磺酰基)苯甲胺(29.3mg，0.147mmol)，二氯甲烷(5mL)。常温搅拌下反应2小时。反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3x5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体19mg，产率38.1％. 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.68(d，J＝1.2Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52-7.46(m，2H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.19(q，J＝7.4Hz，2H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：390.9(M-1)，MS(ESI)m/z：393.0(MH+)。
实施例4： N-(4-(乙基砜)苄基)-9-甲基-9H-咔唑-3-甲酰胺
N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9-methyl-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000010
步骤1：9-甲基咔唑-3-甲酸甲酯的合成
冰浴下，向25mL茄形瓶中加入9-氢咔唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.89mmol)，氢化钠(64mg，2.67mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加料完毕后撤去冰浴搅拌30分钟。30分钟后，滴加碘甲烷(380mg/248μL，2.67mmol)，反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭中和。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。粗产物用柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体80mg，产率39.6％.
步骤2：9-甲基咔唑-3-甲酸的合成
25mL茄形瓶中，加入9-甲基咔唑-3-甲酸甲酯(80mg，0.335mmol)，氢氧化钾固体(56mg，1.005mmol)，乙醇(3mL)/水(0.75mL)混合液。100℃加热条件下搅拌反应1小时。反应结束后，减压旋去乙醇，补加水至2mL，向反应液中滴加2N盐酸直至反应液pH＝2，可见固体析出。减压抽滤得到白色固体，用少量水淋洗，所得固体用甲醇(5mL)溶解，减压旋干得到白色固体65mg，产率86.2％.
步骤3：N-(4-(乙基砜)苄基)-9-甲基-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
往25mL茄形瓶中，加入9-甲基咔唑-3-甲酸(65mg，0.29mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg，0.33mmol)，N，N-二异丙基乙胺(65mg，0.33mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(65.7mg，0.33mmol)，二氯甲烷(5mL)。常温搅拌下反应2小时，反应物反应完全。反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体12mg，产率10.2％. 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.70(s，1H)，8.15(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(t，J＝7.9Hz，2H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(t，J＝6.7Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.92(s，3H)，3.20(q，J＝7.4Hz，2H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：404.8(M-1)，407.0(MH+).
实施例5： N-(4-(乙基砜)苄基)-9-正丙基-9H-咔唑-3-甲酰胺
N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9-propyl-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000011
步骤1：9-丙基咔唑的合成：
冰浴下，向25mL茄形瓶中加入咔唑(500mg，3.0mmol)，氢化钠(144mg，6mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(8mL)，加料完毕后撤去冰浴室温搅拌30分钟。30分钟后，滴加溴丙烷(726mg/538μl，6mmol)，反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭中和。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体386mg，产率61.6％.
步骤2：9-丙基-3-咔唑甲醛的合成：
往25mL茄形瓶中，冰浴下加入9-丙基咔唑(386mg，1.85mmol)，三氯氧磷(558mg/339.6mL，3.70mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(8mL)。80℃加热条件下搅拌反应4小时。TLC检测反应物反应完全。冷却至室温。反应结束后，加入冰水，20％氢氧化钠水溶液调pH至碱性，二氯甲烷萃取。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体180mg，产率41.1％.MS(ESI)m/z：238.1(MH+).
步骤3：9-丙基-3-咔唑甲酸的合成：
25mL茄形瓶中，加入9-丙基-3-咔唑甲醛(180mg，0.76mmol)，高锰酸钾水溶液(168mg溶于3mL水中)，无水硫酸镁(180mg，1.52mmol)。常温搅拌下反应2小时，反应物反应完全。反应结束后，加入1N盐酸溶液调至pH＝2，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体120mg，产率62.4％.MS(ESI)m/z：251.9(M-1)
步骤4：N-(4-(乙基砜)苄基)-9-正丙基-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成：
25mL茄形瓶中，加入9-丙基-3-咔唑甲酸(120mg，0.47mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(207mg，0.55mmol)，N，N-二异丙基乙胺(70.4mg，0.55mmol)，4-(乙磺酰基)苯甲胺(108.5mg，0.55mmol)，二氯甲烷(5mL)。常温搅拌下反应过夜，反应物反应完全。反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体2mg，产率12.7％. 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.67(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.41(m，3H)，7.24-7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.29(t，J＝7.1Hz，2H)，3.13(q，J＝7.4Hz，2H)，1.84(q，J＝7.4Hz，2H)，1.16(t，J＝7.4Hz，3H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：432.9(M-1)，435.0(MH+).
实施例6： N-(4-(乙基砜)苄基)-9-异丙基-9H-咔唑-3-甲酰胺
N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9-isopropyl-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000012
步骤1：9-异丙基咔唑-3-甲酸甲酯的合成
冰浴下，向25mL茄形瓶中加入9-氢咔唑-3-甲酸甲酯(300mg，1.33mmol)，氢化钠(96mg，4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加料完毕后撤去冰浴搅拌30分钟。30分钟后，滴加溴代异丙烷(488mg/373μL，4mmol)，过夜反应。过夜监测，有新点生成及较多原料，补加400μL溴代异丙烷。5小时后，以9-氢咔唑-3-甲酸甲酯为对照，TLC检测(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，反应物完全反应。
反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭中和。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体120mg，产率54.0％.
步骤2：9-异丙基咔唑-3-甲酸的合成
25mL茄形瓶中，加入9-异丙基咔唑-3-甲酸甲酯(120mg，0.45mmol)，氢氧化钾固体(75.5mg，1.005mmol)，乙醇(3mL)/水(0.75mL)混合液。100℃加热搅拌条件下反应1小时。反应结束后，减压旋去乙醇，补加水至2mL，向反应液中滴加2N盐酸直至反应液pH＝2，可见固体析出。减压抽滤得到白色固体，用少量水淋洗，甲醇(5mL)溶解，减压旋干得到白色固体110mg，产率96.6％.
步骤3：N-(4-(乙基砜)苄基)-9-异丙基-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
25mL茄形瓶中，加入9-异丙基咔唑-3-甲酸(110mg，0.43mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(196mg，0.49mmol)，N，N-二异丙基乙胺(98.5mg，0.49mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(100mg，0.49mmol)，二氯甲烷(5mL)。常温搅拌下反应2小时，反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体68mg，产率35.4％. 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.70(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(t，J＝9.0Hz，4H)，7.47(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，5.18-5.08(m，1H)，4.74(s，2H)，3.19(q，J＝7.4Hz，2H)，1.71(d，J＝7.0Hz，6H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：446.8(M-1)，448.9(MH+).
实施例7： N-(4-(乙基砜)苄基)-9-异丁基-9H-咔唑-3-甲酰胺
N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9-isobutyl-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000013
步骤1：9-异丁基咔唑-3-甲酸甲酯的合成
冰浴下，向25mL茄形瓶中加入9-氢咔唑-3-甲酸甲酯(300mg，1.33mmol)，氢化钠(64mg，2.67mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加料完毕后撤去冰浴搅拌30分钟。30分钟后，滴加溴代异丁烷(370mg/293μL，2.67mmol)，过夜反应。反应4小时，TLC检测反应物反应完全。
反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭中和。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体170mg，产率45.5％
步骤2：9-异丁基咔唑-3-甲酸的合成：
25mL茄形瓶中，加入9-异丁基咔唑-3-甲酸甲酯(170mg，0.60mmol)，氢氧化钾固体(100.8mg，1.8mmol)，乙醇(3mL)/水(0.75mL)混合液。100℃加热搅拌条件下反应2小时。TLC检测反应完全。反应结束后，冷却至室温，减压旋去乙醇，补加水至5mL，向反应液中滴加2N盐酸直至反应液pH＝2，可见固体析出。减压抽滤得到白色固体，用少量水淋洗，甲醇(5mL)溶解，减压旋干得到白色固体114mg，产率71.2％
步骤3：N-(4-(乙基砜)苄基)-9-异丁基-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
25mL茄形瓶中，加入9-异丁基咔唑-3-甲酸(114mg，0.43mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(186mg，0.49mmol)，N，N-二异丙基乙胺(64mg，0.49mmol)，4-(乙磺酰基)苯甲胺(98mg，0.49mmol)，二氯甲烷(5mL)。常温搅拌下反应2小时，反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体39mg，产率20.2％. 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.64(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.15(d，J＝7.5Hz，2H)，3.12(d，J＝7.4Hz，2H)，2.30(m，1H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，6H).MS(ESI)m/z：446.8(M-1)，448.9(MH+).
实施例8： 9-环丙基甲基-N-(4-(乙磺酰基)苯)-9H-咔唑-3-甲酰胺
9-(cyclopropylmethyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000014
步骤1：9-环丙基甲基咔唑-3-甲酸甲酯的合成
冰浴下，向25mL茄形瓶中加入9-氢咔唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.89mmol)，氢化钠(64mg，2.67mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加料完毕后撤去冰浴室温搅拌30分钟。30分钟后，滴加溴甲基环丙烷(360mg/259μL，2.67mmol)，室温反应10小时，
反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭中和。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体110mg，产率44.3％.
步骤2：9-环丙基甲基咔唑-3-甲酸的合成
25mL茄形瓶中，加入9-环丙基甲基咔唑-3-甲酸甲酯(170mg，0.60mmol)，氢氧化钾固体(100.8mg，1.8mmol)，乙醇(3mL)/水(0.75mL)混合液。100℃加热搅拌条件下反应2小时。TLC检测反应物反应完全。反应结束后，冷却至室温，减压旋去乙醇，补加水至5mL，向反应液中滴加2N盐酸直至反应液pH＝2，可见固体析出。减压抽滤得到白色固体，用少量水淋洗，甲醇(5mL)溶解，减压旋干得到白色固体64mg，产率40.3％.
步骤3：9-(环丙基甲基)-N-(4-(乙磺酰基)苯)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
25mL茄形瓶中，加入9-环丙基甲基咔唑-3-甲酸(64mg，0.24mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(107mg，0.28mmol)，N，N-二异丙基乙胺(36mg，0.28mmol)，4-(乙磺酰基)苯甲胺(48mg，0.28mmol)，二氯甲烷(5mL)。常温搅拌下反应11小时，反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体41mg，产率38.3％. 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.70(d，J＝1.3Hz，1H)，8.14(d，J＝7.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(t，J＝8.3Hz，2H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.33(d，J＝6.6Hz，2H)，3.18(q，J＝7.4Hz，2H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，0.52(m，2H)，0.45(m，2H).MS(ESI)m/z：445.0(M-1)，447.0(MH+).
实施例9： 9-(环丁基甲基)-N-(4-(乙磺酰基)苯)-9H-咔唑-3-甲酰胺
9-(cyclobutylmethyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000015
步骤1：9-环丁基甲基咔唑-3-甲酸甲酯的合成
冰浴下，向25mL茄形瓶中加入9-氢咔唑-3-甲酸甲酯(300mg，1.33mmol)，氢化钠(96mg，4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加料完毕后撤去冰浴室温搅拌30分钟。30分钟后，滴加溴甲基环丁烷(596mg/450μL，4mmol)，反应3小时，TLC检测未反应完全，加入100(μL)溴甲基环丁烷继续搅拌10小时，反应物完全反应。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭中和。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体100mg，产率25.7％.
步骤2：9-环丁基甲基咔唑-3-甲酸甲酯的合成
25mL茄形瓶中，加入9-环丁基甲基咔唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)，氢氧化钾固体(100.8mg，1.02mmol)，乙醇(3mL)/水(0.75mL)混合液。100℃加热搅拌条件下反应2小时。TLC检测(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)，反应物反应完全。反应结束后，冷却至室温。减压旋去乙醇，补加液体至5mL，向反应液中滴加2N盐酸直至反应液pH＝2，可见固体析出。减压抽滤得到白色固体，用少量水淋洗，甲醇(5mL)溶解，减压旋干得到白色固体70mg，产率73.8％.
步骤3：9-(环丁基甲基)-N-(4-(乙磺酰基)苯)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
25mL茄形瓶中，加入9-环丁基甲基咔唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.25mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg，0.29mmol)，N，N-二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)，4-(乙磺酰基)苯甲胺(58mg，0.29mmol)，二氯甲烷(5mL)。常温搅拌下反应11小时，TLC检测反应物反应完全。反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体67mg，产率58.3％. 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.70(s，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝14.2，8.4Hz，2H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，4.76(d，J＝4.5Hz，2H)，4.44(d，J＝6.9Hz，2H)，3.20(q，J＝7.4Hz，2H)，2.97(d，J＝7.0Hz，1H)，1.99(m，3H)，1.90(m，3H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：461.0(MH+).
实施例10： 9-苄基-N-(4-(乙基砜)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
9-benzyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000016
步骤1：9-苄基咔唑-3-甲酸甲酯的合成
冰浴下，往25mL茄形瓶中加入9-氢咔唑-3-甲酸甲酯(300mg，1.33mmol)，氢化钠(96mg，4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加料完毕后撤去冰浴室温搅拌30分钟。同时另取苄溴(684.16mg/475μL，4mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(1mL)稀释。30分钟后，滴加稀释过的苄溴/N，N-二甲基甲酰胺溶液，过夜反应。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(15mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到黄色粘稠液体170mg，产率40.5％.MS(ESI)m/z：316.1(MH+).
步骤2：9-苄基咔唑-3-甲酸的合成
25mL茄形瓶中，加入9-苄基咔唑-3-甲酸甲酯(170mg，0.549mmol)，氢氧化钾固体(90.7mg，1.62mmol)，乙醇(6mL)/水(1.5mL)混合液。100℃加热搅拌条件下反应2小时。反应结束后，减压旋去乙醇，补加水至5mL，向反应液中滴加2N盐酸直至反应液pH＝2，可见大量固体析出。减压抽滤得到白色固体，用少量水淋洗，甲醇(10mL)溶解，减压旋干得到白色固体136mg，产率83.7％.MS(ESI)m/z：302.1(MH+)，300.1(M-1)
步骤3：9-苄基-N-(4-(乙基砜)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
25mL茄形瓶中，加入9-苄基咔唑-3-甲酸(136mg，0.45mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(198mg，0.52mmol)，N，N-二异丙基乙胺(67mg，0.52mmol)，4-(乙磺酰基)苯甲胺(103mg，0.52mmol)，二氯甲烷(5mL)。常温搅拌下反应3小时。反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体158mg，产率72.8％. 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.74(s，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(t，J＝9.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H)，7.14(d，J＝6.9Hz，2H)，5.66(s，2H)，4.75(s，2H)，3.19(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：480.8(M-1)，483.0(MH+).
实施例11： (9-环己基甲基)-(4-(乙磺酰基)苯)-9H-咔唑-3-甲酰胺
9-(cyclohexylmethyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000017
步骤1：9-环己基甲基咔唑-3-甲酸甲酯的合成
冰浴下，向25mL茄形瓶中加入9-氢咔唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.89mmol)，氢化钠(64mg，2.67mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加料完毕后撤去冰浴搅拌30分钟。30分钟后，滴加溴甲基环己烷(472mg/372μL，2.67mmol)，反应2小时，TLC检测未反应完全，继续搅拌2小时，反应物完全反应。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭中和。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体156mg，产率54.6％.
步骤2：9-环己基甲基咔唑-3-甲酸的合成：
25mL茄形瓶中，加入9-环己基甲基咔唑-3-甲酸甲酯(130mg，0.4mmol)，氢氧化钾固体(68mg，1.2mmol)，乙醇(4mL)/水(1mL)混合液。100℃加热搅拌条件下反应2小时。
反应结束后，减压旋去乙醇，补加水至5mL，向反应液中滴加2N盐酸直至反应液pH＝2，可见大量固体析出。减压抽滤得到白色固体，用少量水淋洗，甲醇(10mL)溶解，减压旋干得到白色固体125mg，产率100％.
步骤3：(9-环己基甲基)-(4-(乙磺酰基)苯)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
在25mL茄形瓶中加入9-环己基甲基咔唑-3-甲酸(125mg，0.41mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(178mg，0.47mmol)，N，N-二异丙基乙胺(60mg，0.47mmol)，4-(乙磺酰基)苯甲胺(93mg，0.47mmol)，二氯甲烷(5mL)。常温搅拌下反应过夜，反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体16mg，产率8.0％. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.61(s，1H)，8.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝10.7Hz，2H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.82(d，J＝5.7Hz，2H)，4.14(d，J＝7.3Hz，2H)，3.10(q，J＝7.4Hz，2H)，2.00(m，1H)，1.66(m，10H)，1.28(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：486.9(M-1)，MS(ESI)m/z：489.3(MH+).
实施例12： 9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酰胺
(9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-methyl-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000018
步骤1：4-((4-甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
往25mL微波管中加入4-甲基苯胺(1.07g，10mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(2.58g，12mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，rac-BINAP(310mg，0.5mmol)，醋酸钯(130mg，0.6mmol)，甲苯(5mL)，微波120℃加热反应2小时，反应毕，加乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得黄色固体产物1.45g，产率68.4％。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.24(s，3H).MS(ESI)m/z：242.1(MH+).
步骤2：6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往100mL单口瓶中加入4-((4-甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(600mg，3mmol)，醋酸钯(555mg，3.3mmol)，乙酸(30mL)，120℃加热反应2小时，反应毕，减压旋干乙酸，再用乙酸乙酯把粗产物溶解，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得黄色固体产物180mg，产率30.2％％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.78(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.54(s，4H).
步骤3：6-甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(180mg，0.75mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入NaH(90mg，2.56mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入溴乙烷(279mg，2.56mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得粗产品200mg，直接用于下一步反应。
步骤4：6-甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入6-甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)，氢氧化锂(94mg，2.25mmol)，乙醇(5mL)，水(1mL)，90℃反应2小时，TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，过滤，真空干燥得白色固体产物180mg，两步产率94.7％。MS(ESI)m/z：254.1(MH+).
步骤5：9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入6-甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(65mg，0.26mmol)，4-(乙基磺酰基)苯甲胺(61mg，0.31mmol)，HATU(117mg，0.31mmol)，N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。 加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)，得白色固体产物77mg，产率69.4％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.62(s，1H)，7.96(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32-7.27(m，3H)，4.74(d，J＝5.9Hz，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.05(q，J＝7.4Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(d，J＝7.4Hz，4H).MS(ESI)m/z：435.2(MH+)。
实施例13： 9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲酰胺
(9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-methoxy-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000019
步骤1：4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
往25mL微波管中加入4-甲氧基苯胺(1.23g，10mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(2.58g，12mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，rac-BINAP(310mg，0.5mmol)，醋酸钯(130mg，0.6mmol)，甲苯(10mL)，微波120℃加热反应1小时，反应毕，加乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)得黄色固体产物1.3g，产率50.6％。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H).
步骤2：6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往100mL单口瓶中加入4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(512mg，2mmol)，醋酸钯(444mg，4.4mmol)，乙酸(30mL)，120℃加热反应2小时，反应毕，减压旋干乙酸，再用乙酸乙酯把粗产物溶解，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得黄色固体产物210mg，产率41.3％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.78(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H).
步骤3：6-甲氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(210mg，0.82mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入NaH(99mg，2.47mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入溴乙烷(269mg，2.47mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱 和氯化钠洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得粗产品120mg，直接用于下一步反应。
步骤4：6-甲氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入6-甲氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(120mg，0.42mmol)，氢氧化锂(53mg，1.26mmol)，乙醇(5mL)，水(1mL)，90℃反应2小时，TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，过滤，真空干燥得白色固体产物110mg，两步产率49.7％。MS(ESI)m/z：270.1(MH+).
步骤5： 9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入6-甲氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(100mg，0.37mmol)，4-(乙基磺酰基)苯甲胺(89mg，0.45mmol)，HATU(171mg，0.45mmol)，N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.11mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)，得白色固体产物140mg，产率83.8％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.59(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.59(d，J＝2.3Hz，1H)，7.53(t，J＝9.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.78(t，J＝5.8Hz，2H)，4.34(dd，J＝13.5，6.5Hz，2H)，3.90(q，J＝7.1Hz，2H)，3.08(q，J＝7.3Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ESI)m/z：451.2(MH+)。
实施例14： 9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6-氟-9H-咔唑-3-甲酰胺
(9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-fluoro-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000020
步骤1：4-((4-氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
往25mL微波管中加入4-氟苯胺(1.18g，10mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(2.58g，12mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，rac-BINAP(310mg，0.5mmol)，醋酸钯(130mg，0.6mmol)，甲苯(10mL)，微波120℃加热反应1小时，反应毕，加乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)，得黄色固体产物1.0g，产率41.7％。MS(ESI)m/z：253.0(MH+).
步骤2：6-氟-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往100mL单口瓶中加入4-((4-氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯(600mg，2.45mmol)，醋酸钯(603mg，2.69mmol)，乙酸(5mL)，120℃加热反应2小时，反应毕，减压旋干乙酸，再用乙酸乙酯把粗产物溶解，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)，得黄 色固体产物350mg，产率58.8％。 1H NMR(400MHz，CDCL 3)δ8.76(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，4.2Hz，1H)，7.20(td，J＝9.0，2.3Hz，1H)，3.98(s，3H).
步骤3：6-氟基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-氟-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.82mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入NaH(99mg，2.47mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入溴乙烷(269mg，2.47mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得粗产品220mg，直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.77(s，1H)，8.18(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.35(dd，J＝8.9，4.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，4.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤4：6-氟-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入6-氟-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.74mmol)，氢氧化锂(93mg，2.21mmol)，乙醇(5mL)，水(1mL)，90℃反应1小时，TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，过滤，真空干燥得白色固体产物160mg，两步产率43.2％。MS(ESI)m/z：258.1(MH+).
步骤5：9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-6-氟-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入6-氟-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(80mg，0.31mmol)，4-(乙基磺酰基)苯甲胺(74mg，0.37mmol)，HATU(141mg，0.37mmol)，N，N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)，得白色固体产物53mg，产率83.8％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.56(s，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.8，4.1Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，4.82(d，J＝5.7Hz，2H)，4.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10(q，J＝7.4Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H).MS(ESI)m/z：439.0(MH+)。
实施例15： 6-氯-9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
(6-chloro-9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000021
步骤1：4-((4-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
往25mL微波管中加入4-氯苯胺(500mg，3.9mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(1.01g，4.68mmol)，碳酸钾(1.6g，11.7mmol)，rac-BINAP(121mg，0.20mmol)，醋酸钯(52mg，0.23mmol)，甲苯(10mL)，微波130℃加热反应1.5小时，反应毕，加乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得黄色固体产物700mg，产率68.4％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，3.88(s，3H).MS(ESI)m/z：262.0(MH+).
步骤2：6-氯-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往100mL单口瓶中加入4-((4-氯苯基)氨基)苯甲酸甲酯(200mg，0.76mmol)，醋酸钯(188mg，0.84mmol)，乙酸(5mL)，130℃加热反应1小时，反应毕，减压旋干乙酸，再用乙酸乙酯把粗产物溶解，拌样，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得黄色固体产物160mg，产率82.4％％。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.85(s，1H)，8.85(s，1H)，8.40(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.55(t，J＝8.6Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，3.87(s，3H).MS(ESI)m/z：257.9(M-1).
步骤3：6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-氯-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(150mg，0.58mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入NaH(69mg，1.73mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入溴乙烷(189mg，1.73mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得粗产品，硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离得黄色固体65mg，产率39.4％。
步骤4：6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(65mg，0.23mmol)，氢氧化锂(28mg，0.69mmol)，乙醇(5mL)，水(1mL)，90℃反应3小时，TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，过滤，真空干燥得白色固体产物60mg，产率96.7％。
步骤5：6-氯-9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(60mg，0.22mmol)，4-(乙基磺酰基)苯甲胺(52mg，0.26mmol)，HATU(99mg，0.26mmol)，N，N-二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)，二氯甲烷(2mL)，N，N-二甲基甲酰胺(2mL)室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)，得白色固体产物70mg，产率77.8％％。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.11(t，J＝5.9Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.26(d，J＝1.9Hz，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(dd，J ＝8.7，3.3Hz，2H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，4.63(d，J＝5.8Hz，2H)，4.47(q，J＝6.9Hz，2H)，3.24(t，J＝7.4Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：454.9(MH+).
实施例16： 6-氰基-9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
(6-cyano-9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000022
步骤1：4-((4-氰基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
在氩气保护下，向25mL微波管中加入4-氰基苯胺(566mg，4.80mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(1g，4.67mmol)，醋酸钯(52mg，0.23mmol)，rac-BINAP(506mg，0.81mmol)，碳酸铯(6.72g，48.62mmol)，甲苯(10mL)。微波160℃条件下反应3小时，后冷却至室温。反应结束后，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷稀释并过滤。有机相旋干后加入水(15mL)，用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到白色固体400mg，产率34.0％.MS(ESI)m/z：253.1(MH+)，251.0(M-1)
步骤2：6-氰基-9-氢咔唑-3-甲酸甲酯的合成
在氩气保护下，向100mL茄形瓶中加入4-((4-氰基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(360mg，1.43mmol)，醋酸钯(350mg，1.57mmol)，醋酸(8mL)。130℃加热搅拌条件下反应45分钟。反应结束后，减压旋干溶剂，加入甲醇稀释(40mL)。将悬浊液用硅藻土过滤。有机相旋干后加入水(15mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离得到黄色固体70mg，产率19.7％.MS(ESI)m/z：251.1(MH+)，248.9(M-1).
步骤3：6-氰基-9-乙基咔唑-3-甲酸甲酯的合成
冰浴下，向25mL茄形瓶中加入6-氰基-9-氢咔唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.28mmol)，氢化钠(20.3mg，0.85mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入溴乙烷(31mg，0.28mmol)，加料完毕后撤去冰浴搅拌30分钟。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭中和。乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)，得到白色固体80mg，产率100％.MS(ESI)m/z：279.1(MH+).
步骤4：6-氰基-9-乙基咔唑-3-甲酸的合成
25mL茄形瓶中，加入6-氰基-9-乙基咔唑-3-甲酸甲酯(80mg，0.29mmol)，20％氢氧化钠溶液(173μL)，乙醇(3mL)/水(0.75mL)混合液。50℃加热搅拌条件下反应2小时。反应结束后，减压旋去乙醇，补加水至5mL，向反应液中滴加2N盐酸直至反应液pH＝2，可见固体析出。减压抽滤得到白色固体，用少量水淋洗，甲醇(10mL)溶解，减压旋干得到白色固体36mg，产率47％.MS(ESI)m/z：263.0(M-1)，265.1(MH+).
步骤5：6-氰基-9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
25mL茄形瓶中，加入6-氰基-9-乙基咔唑-3-甲酸(36mg，0.14mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(60mg，0.16mmol)，N，N-二异丙基乙胺(20mg，0.16mmol)，4-(乙磺酰基)苯甲胺(31mg，0.16mmol)，二氯甲烷(3mL)。常温搅拌下反应过夜，反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。制备板分离(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体3mg，产率4.8％ 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.63(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(t，J＝8.1Hz，2H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(t，J＝8.1Hz，2H)，6.90(s，1H)，4.83(d，J＝5.9Hz，2H)，4.43(q，J＝7.4Hz，2H)，3.10(q，J＝7.4Hz，2H)，1.48(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：443.9(M-1)，446.2(MH+).
实施例17： 5-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-8-甲酰胺
(5-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-5H-pyrido[3，2-b]indole-8-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000023
步骤1：4-((2-氯吡啶-3-基)氨基)苯甲酸乙酯的合成
往微波管中加入2-氯-3-碘吡啶(1g，4.2mmol)，4-氨基苯甲酸乙酯(830mg，5mmol)，醋酸钯(56mg，0.25mmol)，碳酸铯(4.1g，12.6mmol)，rac-BINAP(130mg，0.21mmol)，甲苯(15mL)，氮气鼓泡5分钟，然后微波140℃反应1.5小时。饱和氯化铵(20mL)洗涤，减压蒸干溶剂。硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-4∶1)，得无色油状物260mg，产率22.6％. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05-7.93(m，3H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.35(s，1H)，4.35(t，J＝7.1Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤2：5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-8-甲酸乙酯的合成
往微波管中加入4-((2-氯吡啶-3-基)氨基苯甲酸乙酯(400mg，1.45mmol)，三水合醋酸钠(247mg，3.63mmol)，PdCl 2(PPh 3) 2(105mg，0.15mmol)，N，N-二甲基乙酰胺(10mL)，氮气鼓泡5分钟，然后微波140℃反应1.5小时。反应毕，加水(20mL)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(3×20mL)洗涤，减压蒸干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1-2∶1)，得黄色固体220mg，产率63.9％. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.12(s，1H)，8.98(s，1H)，8.62(dd，J＝4.7，1.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43-1.36(m，3H).
步骤3：5-乙基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-8-甲酸乙酯的合成
往25mL单口瓶中加入5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-8-甲酸乙酯(220mg，0.97mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入NaH(116mg，12.9mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入溴乙烷(316mg，2.9mmol)，室温反应2小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得粗产品，直接用于下一步反应。
步骤4：5-乙基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-8-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入5-乙基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-8-甲酸乙酯，氢氧化锂(112mg，2.76mmol)，乙醇(5mL)，水(1mL)，90℃加热反应2小时，TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，过滤，真空干燥得白色固体产物150mg，两步产率68.2％。MS(ESI)m/z：241.1(MH+).
步骤5：5-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-8-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入5-乙基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-8-甲酸(100mg，0.29mmol)，4-(乙基磺酰基)苯甲胺(70mg，0.35mmol)，HATU(133mg，0.35mmol)，N，N-二异丙基乙胺(112mg，0.87mmol)，二氯甲烷(5mL)，N，N-二甲基甲酰胺(1mL)室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体产物40mg，产率22.8％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.79(s，1H)，8.54(d，J＝4.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.78(d，J＝5.9Hz，2H)，4.40(q，J＝7.3Hz，3H)，3.10(q，J＝7.4Hz，3H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(d，J＝7.4Hz，4H).MS(ESI)m/z：422.2(MH+)。
实施例18： 9-乙基-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
(9-ethyl-N-((5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000024
步骤1：5-(乙硫基)-2-吡啶甲腈的合成
往50mL单口瓶中加入5-溴-2-吡啶甲腈(940mg，5.14mmol)，乙硫醇(505mg，6.01mmol)，碳酸钾(981mg，7.11mmol)，NMP(10mL)。室温搅拌反应过夜。加入水(20mL)，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机层旋干得产物5-(乙硫基)-2-吡啶甲腈900mg，产率100％。MS(ESI)m/z：165.1(MH+)。
步骤2：5-(乙基磺酰基)-2-吡啶甲腈的合成
往25mL单口瓶中加入5-(乙硫基)-2-吡啶甲腈(800mg，4.88mmol)，二氯甲烷(20mL)，冰浴拌10分钟，mCPBA(1.84g，10.7mmol)分批加入到反应液中，然后室温反应过夜，用2N的碳酸钠溶液洗涤，有机层旋干，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)得900mg，产率90.0％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.18(d，J＝1.2Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，3.21(q，J＝7.4Hz，2H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：197.1(MH+).
步骤3：(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺的合成
往25mL单口瓶中加入5-(乙基磺酰基)-2-吡啶甲腈(200mg，1mmol)，甲醇(10mL)，Pd/C(100mg，10％)。在氢气氛围下反应液室温搅拌30分钟，硅藻土过滤，旋干溶剂得白色固体产物110mg，产率53.9％。MS(ESI)m/z：201.1(MH+).
步骤4：9-乙基-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
方法同实施例1，9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(80mg，0.33mmol)，5-乙砜基-2-吡啶甲胺(82mg，0.37mmol)，HATU(141mg，0.37mmol)，N，N-二异丙基乙胺(129mg，0.99mmol)，二氯甲烷(5mL)。得白色固体产物24mg，产率17.0％。 1H NMR(400MHz，CD 3OD 3)δ8.99(d，J＝1.7Hz，1H)，8.73(d，J＝1.1Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，3.26(t，J＝7.4Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：423.1(MH+).
实施例19： 9-乙基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
(9-ethyl-N-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000025
往25mL单口瓶中加入9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(80mg，0.33mmol)，4-甲砜基苯甲胺(82mg，0.37mmol)，HATU(141mg，0.37mmol)，N，N-二异丙基乙胺(129mg，0.99mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)，得白色固体产物66mg，产率48.5％。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(t，J＝5.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.17(d，J＝7.7Hz，1H)，8.07-8.00(m，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70-7.62(m，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H)，4.62(d，J＝5.8Hz，2H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，3.17(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)m/z：407.0(MH+).
实施例20：9-乙基-N-(4-(丙磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
9-ethyl-N-(4-(propylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000026
步骤1：4-(丙磺酰基)苯甲腈的合成
往100(mL)单口瓶中加入4-氰基苯磺酰氯(1g，4.97mmol)，水(15mL)，碳酸氢钠(835mg，9.94mmol)，亚硫酸钠(689mg，5.47mmol)，反应液70℃搅拌反应4小时，减压旋掉溶剂。粗产物重新用N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，加入碘丙烷(1.1mL)，反应液继续70℃搅拌反应4小时。冷却到室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4-1∶2)，得黄色固体产物520mg，产率50.1％。
步骤2：4-(丙磺酰基)苯甲胺的合成
往25mL单口瓶中加入4-(丙基磺酰基)苯甲腈(520mg，2.49mmol)，甲醇(10mL)，钯碳(100mg，10％)。在氢气氛围下反应液室温搅拌2小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到白色固体白色固体产物120mg，产率22.6％。
步骤3：9-乙基-N-(4-(丙磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
25mL茄形瓶中，加入4-(丙磺酰基)苯甲胺(100mg，0.47mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(178mg，0.47mmol)，N，N-二异丙基乙胺(60mg，0.47mmol)，9-乙基-9氢-咔唑-3-甲酸(98mg，0.41mmol)，二氯甲烷(5mL)。常温搅拌下反应过夜，反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到白色固体82mg，产率40.2％. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.63(s，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.40(t，J＝7.9Hz，2H)，7.28(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，4.80(d，J＝5.6Hz，2H)，4.38(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08-3.00(m，2H)，1.72(t，J＝7.9Hz，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：432.9(M-1)，435.2(MH+).
实施例21： 9-乙基-N-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
(9-ethyl-N-(4-(N-methylsulfamoyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000027
步骤1：4-(氨基甲基)-N-甲基苯磺酰胺的合成
往50mL茄形瓶中加入甲胺水溶液(15mL，25％w/v)，丙酮(5mL)，室温下分批加入4-氰基苯磺酰氯(1g，4.96mmol)，搅拌2小时。反应毕，加水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋干、干燥得白色固体1g，直接用于下一步。MS(ESI)m/z：197.1(MH+).
步骤2：4-(氨基甲基)-N-甲基苯磺酰胺的合成
往25mL茄形瓶中加入雷尼镍(250mg)，4-氰基-N-甲基苯磺酰胺(250mg)，甲醇(3mL)，28％的氨(12滴)，四氢呋喃(24滴)，氢气氛围下，室温下搅拌2小时。反应毕，过滤，减压旋干有机溶剂得到粘稠状液体(120mg，产率47％。MS(ESI)m/z：201.1(MH+).
步骤3：9-乙基-N-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
方法同实施例1，9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(52mg，0.22mmol)，4-(氨基甲基)-N-甲基苯磺酰胺(36mg，0.18mmol)，HATU(84mg，0.22mmol)，N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中。得白色固体产物44mg，产率31.2％。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.12(t，J＝6.0Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.17(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70-7.62(m，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.40(q，J＝4.8Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，4.60(d，J＝5.8Hz，2H)，4.47(q，J＝6.9Hz，2H)，2.37 (d，J＝5.0Hz，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI)m/z：422.1(MH+).
实施例22： 9-(环丙基甲基)-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
(9-(cyclopropylmethyl)-N-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000028
往25mL单口瓶中加入9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-甲酸(80mg，0.30mmol)，4-甲砜基苯甲胺(74mg，0.33mmol)，HATU(125mg，0.33mmol)，N，N-二异丙基乙胺(116mg，0.90mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)，得白色固体产物75mg，产率57.7％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.61(s，1H)，8.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55-7.49(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.29(d，J＝6.9Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.81(d，J＝5.8Hz，2H)，4.26(d，J＝6.5Hz，2H)，3.04(s，3H)，1.33(s，2H)，0.56(d，J＝7.7Hz，2H)，0.41(d，J＝5.2Hz，2H).MS(ESI)m/z：433.0(MH+).
实施例23： 9-(环丙基甲基)-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-9H-咔唑-3-甲酰 胺
(9-(cyclopropylmethyl)-N-((5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000029
方法同实施例1，9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-甲酸(80mg，0.30mmol)，5-乙砜基-2-吡啶甲胺(66mg，0.33mmol)，HATU(125mg，0.33mmol)，N，N-二异丙基乙胺(116mg，0.90mmol)，二氯甲烷(5mL)。得白色固体10mg，产率17.4％。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.98(s，1H)，8.72(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，8.14(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.49(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.31(d，J＝6.5Hz，2H)，3.26(dd，J＝14.9，7.5Hz，2H)，1.34(d，J＝7.0Hz，1H)， 1.22(d，J＝7.4Hz，4H)，0.51(d，J＝7.8Hz，2H)，0.43(d，J＝4.5Hz，2H).MS(ESI)m/z：448.0(MH+).
实施例24： 9-(环丙基甲基)-N-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酰基)-9H-咔唑-3-甲酰胺
(9-(cyclopropylmethyl)-N-(4-(N-methylsulfamoyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000030
方法同实施例1，9-(环丙基甲基)-9H-咔唑-3-甲酸(58mg，0.22mmol)，4-(氨基甲基)-N-甲基苯磺酰胺(36mg，0.18mmol)，HATU(84mg，0.22mmol)，N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)，二氯甲烷(4mL)。得白色固体39mg，产率28.9％。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.13(s，1H)，8.76(s，1H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝16.9，8.6Hz，4H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝5.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，4.61(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36(d，J＝6.8Hz，2H)，2.38(d，J＝5.0Hz，3H)，1.29(s，2H)，0.44(d，J＝7.5Hz，4H).MS(ESI)m/z：448.0(MH+).
实施例25： N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-9-苯乙基-9H-咔唑-3-甲酰胺
(N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9-phenethyl-9H-carbazole-3-carboxamide)
Figure PCTCN2018093715-appb-000031
步骤1：9-苯乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入9H-咔唑-3-甲酸甲酯(300mg，1.33mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入NaH(160mg，4mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入(2-溴乙基)苯(736mg，4mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得黄色固体140mg，产率32.0％。
步骤2：9-苯乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入9-苯乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(140mg，0.43mmol)，氢氧化钾(72mg，1.29mmol)，乙醇(4mL)，水(1mL)，80℃反应1小时， TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，过滤，真空干燥得白色固体产物100mg，产率75.6％。
步骤3：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-9-苯乙基-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入9-苯乙基-9H-咔唑-3-甲酸(100mg，0.32mmol)，2-(7-偶氮 苯并三氮唑)-N，N，N′，N′- 四甲基脲六氟磷酸酯(138mg，0.36mmol)，N，N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)，4-(乙砜基)苯甲胺(73mg，0.36mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温下搅拌10h。反应完毕后加以乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去有机溶剂，用硅胶柱分离得到9-苯乙基-N-(4-(乙砜基)苯基)-9H-咔唑-3-酰胺90mg，收率57.2％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.59(s，1H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，3H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.21(t，J＝7.6Hz，3H)，7.11(d，J＝6.3Hz，2H)，6.73(brs，1H)，4.81(d，J＝5.7Hz，2H)，4.54(t，J＝7.4Hz，2H)，3.21-3.01(m，4H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例26：N-(4-(乙砜基)苄基)-9-(4-(三氟甲基)苯乙基)-9H-咔唑-3-酰胺
N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000032
步骤1：9-(4-(三氟甲基)苯乙基)咔唑-3-甲酸甲酯的合成
冰浴下，向25mL茄形瓶中加入9-氢咔唑-3-甲酸甲酯(150mg，0.67mmol)，碳酸铯(261mg，0.8mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，碘化钾(11mg，0.078mmol)，加料完毕后撤去冰浴搅拌30分钟。30分钟后，滴加4-(三氟甲基)苯乙基溴(261mg/174μL，0.8mmol)，反应9小时，TLC检测(展开剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，反应完毕。反应结束后，加入水(20mL)淬灭中和。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到无色油状液体32mg，产率12.0％.
步骤2：9-(4-(三氟甲基)苯乙基)咔唑-3-甲酸的合成
25mL茄形瓶中，加入9-(4-(三氟甲基)苯乙基)咔唑-3-甲酸甲酯(32mg，0.08mmol)，一水合氢氧化锂固体(9.67mg，0.24mmol)，乙醇(2mL)/水(0.5mL)混合液。60℃加热搅拌条件下反应3小时。反应结束后，减压旋去乙醇，补加水至5mL，向反应液中滴加2N盐酸直至反应液pH＝3，可见大量固体析出。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机 相用水洗(5×10mL)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物，减压抽滤得到黄色油状物17mg，产率56.2％.
化合物N-(4-(乙砜基)苄基)-9-(4-(三氟甲基)苯乙基)-9H-咔唑-3-酰胺的合成
在25mL茄形瓶中加入9-(4-(三氟甲基)苯乙基)咔唑-3-甲酸(17mg，0.045mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(21mg，0.054mmol)，N，N-二异丙基乙胺(21mg，0.054mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(11mg，0.054mmol)，二氯甲烷(2mL)。常温搅拌下反应过夜，反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。制备板分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得到白色固体15mg，产率59.0％. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.63(s，1H)，8.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝7.8Hz，3H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，6.96(brs，1H)，4.79(d，J＝5.0Hz，2H)，4.55(t，J＝6.8Hz，2H)，3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，3.09(q，J＝7.5Hz，2H)，1.27(d，J＝7.5Hz，3H).
实施例27：9-(2-三氟甲基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺
9-(2-trifluoromethyl)benzyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000033
步骤1：9-(2-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入9H-咔唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.44mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入氢化钠(53.8mg，1.32mmol，60％)，室温反应30分钟。30分钟后在冰浴冷却下滴加入2-(三氟甲基)苄溴(0.2mL，1.32mmol)，室温反应1小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和氯化钠洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋掉溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得粗产物100mg，产率59.3％。
步骤2：9-(2-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入9-(2-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)，氢氧化钾(43.68mg，0.78mmol)，水(1mL)，乙醇加至固体完全溶解，90℃加热反应1小时，TLC检测原料已反应完，65℃减压蒸除乙醇，用2N的盐酸调pH到3，有固体析出，抽滤得固体，乙酸乙酯(5mL)溶解，减压蒸除溶剂，得固体产物130mg。MS-ESI(m/z)：370[M+H] +.
化合物9-(2-三氟甲基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入9-(2-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸(130mg，0.35mmol)，2-(7-偶氮 苯并三氮唑)-N，N，N′，N′- 四甲基脲六氟磷酸酯(149mg，0.392mmol)，N，N-二异丙基乙胺10d，(4-(乙砜基)苯基)甲胺(78mg，0.392mmol)，二氯甲烷(4mL)，室温下搅拌过夜。反应完毕后，反应液旋干，水洗一次，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去有机溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得到白色固体104mg，产率54％。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.19(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.32(t，J＝7.7Hz，3H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.50(d，J＝7.4Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.83(s，2H)，3.11(q，J＝7.5Hz，2H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例28：9-(3-三氟甲基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺
9-(3-trifluoromethyl)benzyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000034
步骤1：9-(3-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入9H-咔唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.22mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入氢化钠(26.4mg，0.66mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加入3-(三氟甲基)苄溴(0.1mL，0.66mmol)，室温反应1小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和氯化钠洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋掉溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得粗产物203mg。
步骤2：9-(2-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入9-(3-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(203mg，0.53mmol)，氢氧化钾(89.04mg，1.59mmol)，水(1mL)，乙醇加至固体完全溶解，90℃加热反应1小时，TLC检测原料已反应完，65℃减压蒸除乙醇，用2N的盐酸调pH到3，有固体析出，抽滤得固体，乙酸乙酯(5mL)溶解，减压蒸除溶剂，得固体产物155mg，产率79.3％。MS-ESI(m/z)：370[M+H] +.
化合物9-(3-三氟甲基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入9-(3-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸(155mg，0.42mmol)，2-(7-偶氮 苯并三氮唑)-N，N，N′，N′- 四甲基脲六氟磷酸酯(178.6mg，0.47mmol)，N， N-二异丙基乙胺10d，(4-(乙砜基)苯基)甲胺(93.53mg，0.47mmol)，二氯甲烷(4mL)，室温下搅拌过夜。反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得到白色固体83.5mg，产率36％。 1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(t，J＝5.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.63(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，3H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.22(s，1H)，7.20(d，J＝2.9Hz，1H)，7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.65(d，J＝5.8Hz，2H)，2.96(q，J＝7.4Hz，2H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例29：9-(4-三氟甲基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺
9-(4-trifluoromethyl)benzyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000035
步骤1：9-(4-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入9H-咔唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.22mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入氢化钠(26.4mg，0.66mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加入4-(三氟甲基)苄溴(0.1mL，0.66mmol)，室温反应1小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和氯化钠洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋掉溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得粗产物170mg。
步骤2：9-(4-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入9-(4-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(170mg，0.44mmol)，氢氧化钾(73.92mg，1.32mmol)，水(1mL)，乙醇加至固体完全溶解，90℃加热反应1小时，TLC检测原料已反应完，65℃减压蒸除乙醇，用2N的盐酸调pH到3，有固体析出，抽滤得固体，乙酸乙酯(5mL)溶解，减压蒸除溶剂，得固体产物79mg，产率45.5％。MS-ESI(m/z)：370[M+H]+.
化合物9-(4-三氟甲基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入9-(4-三氟甲基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸(74mg，0.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(85.12mg，0.224mmol)，N，N-二异丙基乙胺10d，(4-(乙砜基)苯基)甲胺(44.576mg，0.224mmol)，二氯甲烷(4mL)，室温下搅拌过夜。反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得到固体47mg，产率43％。 1H NMR (400MHz，CDCl 3)δ8.67(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，6.78(brs，1H)，5.60(s，2H)，4.82(d，J＝5.6Hz，2H)，3.10(q，J＝7.4Hz，2H)，1.28(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例30： 9-(2-异丙氧基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺
9-(2-isopropoxy)benzyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000036
步骤1：2-(异丙氧基)苯甲醇的合成
往50mL茄形瓶中加入2-羟基苯甲醇(2g，16.12mmol)，乙醇(12mL)，碳酸钾(6.68g，48.39mmol)加热至65℃，10min后加入溴代异丙烷(2.86mL，30.65mmol)，继续反应，冷凝回流，过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测，完全反应。硅藻土抽滤，旋蒸，得粗产品橙红色油状液体2.78g。
步骤2：2-(异丙氧基)苄溴的合成
往50mL茄形瓶中加入2-(异丙氧基)苯甲醇(2.7mg，16.27mmol)，冰浴下加入二氯甲烷(20mL)，三溴化磷(1.16mL，12.20mmol)，加完后撤去冰浴，体系颜色变浅。反应2h后，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测，反应完全，饱和碳酸氢钠溶液淬灭至溶液呈无色，二氯甲烷(3×10mL)萃取，饱和食盐水(3×40mL)，旋干，得粗产品浅橙色油状液体4g。MS-ESI(m/z)：230[M+H] +.
步骤3：9-(2-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入9H-咔唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.22mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入氢化钠(26.4mg，0.66mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加入2-(异丙氧基)苄溴(151.14mg，0.66mmol)，室温反应1小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和氯化钠洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋掉溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得无色液体156.7mg。
步骤4：9-(2-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入9-(2-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(156.7mg，0.42mmol)，氢氧化钾(70.56mg，1.26mmol)，水(1mL)，乙醇加至固体完全溶解，90℃加热反应1小时，TLC检测原料已反应完，65℃减压蒸除乙醇，用2N的盐酸调pH到3，有固体析出，抽滤得固体，乙酸乙酯溶解，减压蒸除溶剂，得固体 产物188.4mg。MS-ESI(m/z)：360[M+H] +.
化合物9-(2-异丙氧基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入9-(2-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸(188.4mg，0.525mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(223mg，0.588mmol)，N，N-二异丙基乙胺20d，(4-(乙砜基)苯基)甲胺(117mg，0.588mmol)，二氯甲烷(4mL)，室温下搅拌过夜。反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得到白色固体147.4mg，产率51％。 1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.04(d，J＝6.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.31(s，1H)，7.07(s，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.56(t，J＝7.4Hz，1H)，6.47(t，J＝7.4Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.71(s，2H)，4.50-4.60(m，1H)，2.99(q，J＝7.4Hz，2H)，1.24-1.28(m，6H)，1.16(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例31： 9-(3-异丙氧基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺
9-(3-isopropoxy)benzyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000037
步骤1：3-(异丙氧基)甲苯的合成
往50mL茄形瓶中加入3-甲基苯酚(0.97mL，9.26mmol)，乙醇(12mL)，碳酸钾(3.83g，27.78mmol)加热至60℃，10min后加入溴代异丙烷(1.65mL，17.6mmol)，继续反应，冷凝回流，过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)监测，完全反应，硅藻土抽滤，旋蒸，得粗产品橙红色油状液体1.36g。MS-ESI(m/z)：151[M+H]+
步骤2：3-(异丙氧基)苄溴的合成
50mL茄形瓶中加入3-(异丙氧基)甲苯(500mg，3.33mmol)，溶于8mL四氯化碳，先加入偶氮二异丁腈(119.7mg，0.73mmol)，再分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(712mg，4mmol)，加热至90℃，冷凝回流。反应6h后，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2mL∶1滴)监测，反应完全，硅藻土抽滤，二氯甲烷溶解固体，70℃旋蒸，得粗产品浅黄色油状液体1.046g。MS-ESI(m/z)：230[M+H] +.
步骤3：9-(3-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入9H-咔唑-3-甲酸甲酯(30mg，0.13mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入氢化钠(15.6mg，0.39mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴冷却下滴加入3-(异丙氧基)苄溴(89.31mg，0.39mmol)， 室温反应1小时，反应完毕。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和氯化钠洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋掉溶剂，得粗产品100mg。
步骤6：9-(3-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入9-(3-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)，氢氧化钾(43.68mg，0.78mmol)，水(1mL)，乙醇加至固体完全溶解，90℃加热反应1小时，TLC检测原料已反应完，65℃减压蒸除乙醇，用2N的盐酸调pH到3，有固体析出，抽滤得固体，乙酸乙酯(5mL)溶解，减压蒸除溶剂，得固体产物61mg，产率65.4％。MS-ESI(m/z)：360[M+H] +.
化合物9-(3异丙氧基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入9-(3-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸(61mg，0.17mmol)，2-(7-偶氮 苯并三氮唑)-N，N，N′，N′- 四甲基脲六氟磷酸酯(72.2mg，0.19mmol)，N，N-二异丙基乙胺20d，(4-(乙砜基)苯基)甲胺(37.81mg，0.19mmol)，二氯甲烷(4mL)，室温下搅拌过夜。反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得到无色油状液体45mg，产率48％。 1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，3H)，7.40(s，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，2H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝7.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.45(s，2H)，4.74(s，2H)，3.06(q，J＝7.1Hz，2H)，1.24(d，J＝6.0Hz，9H).
实施例32： 9-(4-异丙氧基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺
9-(4-isopropoxy)benzyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000038
步骤1：4-(异丙氧基)苯甲醇的合成
往50mL茄形瓶中加入4-羟基苯甲醇(1g，8mmol)，乙醇(12mL)，碳酸钾(3.3g，24mmol)加热至65℃，10min后加入溴代异丙烷(1.43mL，15.2mmol)，继续反应，冷凝回流，过夜。TLC(PE∶EA＝3∶1)监测，完全反应，硅藻土抽滤，旋蒸，得粗产品橙红色油状液体1.34g。MS-ESI(m/z)：167[M+H] +.
步骤2：4-(异丙氧基)苄溴的合成
往50mL茄形瓶中加入4-(异丙氧基)苯甲醇(500mg，3mmol)，冰浴下加入二氯甲烷(6mL)，三溴化磷(0.2mL，2.25mmol)，加完后撤去冰浴，体系颜色变浅。反应2h后，TLC(PE∶EA＝3∶1)监测，反应完全。饱和碳酸氢钠溶液淬灭至溶液呈无色，硅藻土抽滤，二氯甲烷溶解固体，70℃旋蒸，得粗产品浅橙色油状液体614.3 mg，产率89.4％。MS-ESI(m/z)：230[M+H] +.
步骤3：9-(4-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入9H-咔唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.22mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入氢化钠(26.4mg，0.66mmol，60％)，室温反应30分钟，在冰浴冷却下滴加入4-(异丙氧基)苄溴(151.14mg，0.66mmol)，室温反应1小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和氯化钠洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋掉溶剂，得粗产物188mg。
步骤4：9-(4-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入9-(4-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(188mg，0.5mmol)，氢氧化钾(84mg，1.5mmol)，水(1mL)，乙醇加至固体完全溶解，90℃加热反应1小时，TLC检测原料已反应完，65℃减压蒸除乙醇，用2N的盐酸调pH到3，有固体析出，抽滤得固体，乙酸乙酯溶解，减压蒸除溶剂，得固体产物136.9mg，产率76.3％。MS-ESI(m/z)：360[M+H] +.
化合物9-(4-异丙氧基)苄基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入9-(4-异丙氧基)苄基-9H-咔唑-3-甲酸(136.9mg，0.38mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(163.4mg，0.43mmol)，N，N-二异丙基乙胺20d，(4-(乙砜基)苯基)甲胺(85.57mg，0.43mmol)，二氯甲烷(4mL)，室温下搅拌过夜。反应结束后，减压旋干反应液，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到粗产物。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得无色油状液体118mg，产率56％。 1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝7.4Hz，1H)，8.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84(t，J＝8.0Hz，2H)，7.56(t，J＝7.8Hz，2H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41(q，J＝7.7Hz，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝6.2Hz，1H)，6.76(t，J＝8.1Hz，2H)，5.46(d，J＝7.6Hz，2H)，4.42-4.50(m，1H)，3.08(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(d，J＝6.1Hz，9H).
实施例33：9-乙基-N-(4-(乙砜基)苄基)-6-(三氟甲氧基)-9H-咔唑-3-酰胺
9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-(trifluoromethoxy)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000039
步骤1：4-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
往25mL微波管中加入4-三氟甲氧基苯胺(2.3g，13mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(3.44g，16mmol)，碳酸钾(2.21g，16mmol)，rac-BINAP(405mg，0.65mmol)，醋酸钯(290 mg，1.3mmol)，甲苯(10mL)，微波130℃加热反应1小时，反应毕，加乙酸乙酯(10mL)稀释，硅藻土过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)得紫色固体产物870mg，产率21.5％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝1.8Hz，4H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，3.88(s，3H).MS-ESI(m/z)：312.1[M+H]+
步骤2：6-三氟甲氧基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往50mL单口瓶中加入4-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(550mg，1.8mmol)，醋酸钯(450mg，2mmol)，乙酸(20mL)，120℃加热反应2小时，反应毕，减压旋干乙酸，乙酸乙酯(10mL)溶解，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离得黄色固体产物330mg，产率60.4％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.80(s，1H)，8.42(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)，3.98(d，J＝1.4Hz，3H).MS-ESI(m/z)：310.1[M+H]+
步骤3：6-三氟甲氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-三氟甲氧基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.65mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入氢化钠(40mg，1mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入溴乙烷(110mg，1mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得黄色固体产物116mg，产率53.2％。
步骤4：6-三氟甲氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入6-三氟甲氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(116mg，0.34mmol)，氢氧化锂(45mg，1.07mmol)，乙醇(5mL)，水(1mL)，90℃反应2小时，TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，抽滤，真空干燥得白色固体产物102mg，产率91.8％。
化合物9-乙基-N-(4-(乙砜基)苄基)-6-(三氟甲氧基)-9H-咔唑-3-酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入6-三氟甲氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(102mg，0.32mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(78mg，0.39mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(150mg，0.39mmol)，N，N-二异丙基乙胺(124mg，0.96mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶1.5)得白色固体产物75mg，产率47.1％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.60(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.83(d，J＝6.1Hz，2H)，4.44-4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.11(q，J＝7.4Hz，2H)，1.46(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28(t，J＝8.4Hz，3H).MS-ESI(m/z)：505.1[M+H]+。
实施例34： 9-乙基-N-(4-(乙砜基)苄基)-6-异丙氧基-9H-咔唑-3-酰胺
9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-6-isopropoxy-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000040
步骤1：4-异丙氧基硝基苯的合成
往50mL单口瓶中加入对硝基苯酚(1g，7.2mmol)，2-溴丙烷(1.33mg，10.8mmol)，碳酸钾(1.49g，10.8mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，120℃加热反应1小时，反应毕。乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1-50∶1)得固体产物1.2g，产率96.2％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.19(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H)，6.92(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H)，4.66(d，J＝6.2Hz，1H)，1.39(dd，J＝6.2，2.2Hz，6H).
步骤2：4-异丙氧基苯胺的合成
往50mL单口瓶中加入4-异丙氧基硝基苯(1.2g，6.6mmol)，二水合二氯亚锡(4.5g，20mmol)，浓盐酸(0.5mL)，乙醇(15mL)，60℃加热反应10小时，反应毕。乙酸乙酯(3×20mL)，饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得固体产物670mg，产率66.9％。
步骤3：4-((4-异丙氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
往25mL微波管中加入4-异丙氧基苯胺(670mg，4.4mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(1.14g，5.3mmol)，碳酸钾(730mg，5.3mmol)，rac-BINAP(137mg，0.22mmol)，醋酸钯(100mg，0.44mmol)，甲苯(10mL)，微波130℃加热反应1小时，反应毕，加乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)得紫色固体产物420mg，产率33.2％。MS-ESI(m/z)：286.2[M+H]+
步骤4：6-异丙氧基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往50mL单口瓶中加入4-((4-异丙氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(420mg，1.5mmol)，醋酸钯(360mg，1.6mmol)，乙酸(20mL)，120℃加热反应3小时，反应毕，减压旋干乙酸，乙酸乙酯(5mL)溶解，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离得黄色固体产物170mg，产率40.7％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.76(s，1H)，8.25(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，4.61(d，J＝6.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.40(d，J＝6.1Hz，6H).MS-ESI(m/z)：284.2[M+H]+
步骤5：6-异丙氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-异丙氧基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(170mg，0.6mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入氢化钠(72mg，1.8mmol， 60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入溴乙烷(196mg，1.8mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得粗产品190mg，直接用于下一步反应。
步骤6：6-异丙氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入6-异丙氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(190mg，0.6mmol)，氢氧化锂(76mg，1.8mmol)，乙醇(5mL)，水(1mL)，90℃反应2小时，TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，过滤，真空干燥得白色固体产物164mg，两步产率91.9％。MS-ESI(m/z)：298.2[M+H]+.
化合物9-乙基-N-(4-(乙砜基)苄基)-6-异丙氧基-9H-咔唑-3-酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入6-异丙氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(164mg，0.55mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(132mg，0.66mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(252mg，0.66mmol)，N，N-二异丙基乙胺(210mg，1.65mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应2小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体产物200mg，产率75.8％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝2.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.80(d，J＝5.3Hz，2H)，4.54-4.64(m，1H)，4.35(q，J＝7.4Hz，2H)，3.09(q，J＝7.4Hz，2H)，1.43(t，J＝3.2Hz，3H)，1.38(d，J＝5.9Hz，6H)，1.4(t，J＝3.3Hz，3H).MS-ESI(m/z)：479.4[M+H]+。
实施例35：6-环戊烷氧基9-乙基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺
6-cyclopentyloxy-9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000041
步骤1：4-环戊烷氧基硝基苯的合成
往50mL单口瓶中加入对硝基苯酚(3g，21.6mmol)，1-溴环戊烷(4.82g，32.3mmol)，碳酸钾(4.47g，32.3mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，120℃加热反应1小时，反应毕。乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得固体产物4.4g，产率98.5％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.22-8.13(m，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，4.85(dd，J＝6.1，2.9Hz，1H)，1.97-1.64(m，8H).
步骤2：4-环戊烷氧基苯胺的合成
往50mL单口瓶中加入4-环戊氧基硝基苯(2g，9.7mmol)，二水合二氯亚锡(6.5g，29mmol)，浓盐酸(0.5mL)，乙醇(15mL)，60℃加热反应5小时，反应毕。乙酸乙酯(3×20mL)，饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得固体产物1.6g，产率62.5％。
步骤3：4-((4-环戊烷氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
往25mL微波管中加入4-异戊氧基苯胺(1.6g，9mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(2.32g，10.8mmol)，碳酸钾(1.49g，10.8mmol)，rac-BINAP(280mg，0.45mmol)，醋酸钯(202mg，0.9mmol)，甲苯(10mL)，微波130℃加热反应1小时，反应毕，加乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)得固体产物690mg，产率24.6％。
步骤4：6-环戊烷氧基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往50mL单口瓶中加入4-((4-环戊烷氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(690mg，2.22mmol)，醋酸钯(548mg，2.44mmol)，乙酸(20mL)，120℃加热反应3小时，反应毕，减压旋干乙酸，乙酸乙酯(10mL)溶解，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离得固体产物330mg，产率48.1％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.76(s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08-7.04(m，1H)，4.88(s，1H)，3.97(s，3H)，2.09-1.83(m，8H).MS-ESI(m/z)：310.2[M+H]+
步骤5：6-环戊烷氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-环戊烷氧基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.65mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入氢化钠(78mg，1.95mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入溴乙烷(212mg，1.95mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得固体产物214mg，产率98.0％。MS-ESI(m/z)：338.4[M+H]+
步骤6：6-环戊烷氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入6-环戊烷氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(214mg，0.63mmol)，氢氧化锂(80mg，1.9mmol)，乙醇(5mL)，水(1mL)，90℃反应2小时，TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，过滤，真空干燥得固体产物146mg，产率71.2％。MS-ESI(m/z)：324.3[M+H]+.
化合物6-环戊烷氧基-9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入6-环戊烷氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(146mg，0.45mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(108mg，0.54mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(206mg，0.54mmol)，N，N-二异丙基乙胺(172mg，1.35mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应2小时，TLC检测原料已反应完。加入二 氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体产物200mg，产率47.1％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.59(s，1H)，7.89(d，J＝23.4Hz，3H)，7.59(s，3H)，7.36(dd，J＝15.4，8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.86(s，1H)，4.82(s，2H)，4.36(s，2H)，3.11(s，2H)，2.08-1.77(m，8H)，1.61(s，3H)，1.43(s，3H).MS-ESI(m/z)：505.3[M+H]+。
实施例36：6-二甲氨甲基9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺
6-((dimethylamino)methyl)-9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000042
步骤1：4-((4-甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
往25mL微波管中加入4-甲基苯胺(500mg，4.7mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(1.2g，5.6mmol)，碳酸钾(0.77g，5.6mmol)，rac-BINAP(143mg，0.23mmol)，醋酸钯(105mg，0.47mmol)，甲苯(10mL)，微波130℃加热反应1小时，反应毕，加乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得固体产物724mg，产率64.3％。
步骤2：6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往50mL单口瓶中加入4-((4-甲基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(724mg，3.0mmol)，醋酸钯(740mg，3.3mmol)，乙酸(20mL)，120℃加热反应2小时，反应毕，减压旋干乙酸，乙酸乙酯(10mL)溶解，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离得黄色固体产物610mg，产率62.5％。
步骤3：6-甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(610mg，2.55mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入NaH(152mg，3.8mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入溴乙烷(413mg，3.8mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得黄色固体产物330mg，产率36.6％。
步骤4：6-溴代甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(220mg，0.37mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(80mg，0.45mmol)，偶氮二异丁腈(6mg，0.04mmol)，四氯化碳(2mL)，氮气保护，90℃反应2小时，TLC检测原料已反应完，减压旋 干溶剂得粗产品，直接用于下一步反应。
步骤5：6-二甲胺甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-溴代甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(102mg，0.32mmol)，二甲胺(78mg，0.39mmol)，二氯甲烷(150mg，0.39mmol))室温反应2小时，TLC检测原料已反应完。减压旋干溶剂得粗产品，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z)：311.4[M+H]+
步骤6：6-二甲氨甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入6-二甲胺甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.65mmol)，氢氧化钾(53mg，1.26mmol)，乙醇(5mL)，水(2滴)，90℃反应2小时，TLC检测原料已反应完。减压旋干溶剂得粗产品，直接用于下一步反应。MS-ESI(m/z)：297.4[M+H]+
化合物6-二甲氨甲基-9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入6-二甲氨甲基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(100mg，0.37mmol)，4-乙砜基苯甲胺(89mg，0.45mmol)，HATU(171mg，0.45mmol)，N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.11mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)得白色固体产物140mg，产率83.8％。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.67(s，1H)，8.43(s，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，4.82(s，2H)，4.41(d，J＝7.5Hz，2H)，4.33(s，2H)，3.13-3.08(m，2H)，2.78(s，6H)，1.47(d，J＝7.1Hz，3H)，1.30(d，J＝8.1Hz，3H).
实施例37：6-环己烷氧基9-乙基-N-(4-(乙砜基)苄基)-9H-咔唑-3-酰胺
6-(cyclohexyloxy)-9-ethyl-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-9H-carbazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2018093715-appb-000043
步骤1：4-环己烷氧基硝基苯的合成
往50mL单口瓶中加入1-羟基环己烷(1.5g，14.98mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，冰浴搅拌5分钟，冰浴下加入氢化钠(900mg，22.46mmol，60％)，室温反应30分钟。冰浴下滴加入对硝基氟苯(2.59g，17.97mmol)，室温反应3小时，反应毕。乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)得红色液体产物1.8g，产率54.3％。
步骤2：4-环己烷氧基苯胺的合成
往25mL单口瓶中加入4-环己氧基硝基苯(570mg，2.58mmol)，钯碳加氢催化剂，浓盐酸(5滴)，甲醇(5mL)，室温反应1小时，反应毕。过滤，减压旋干溶剂，得棕色固体产物264.5mg，产率53.7％，直接用于下一步反应。
步骤3：4-((4-环己烷氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
往25mL微波管中加入4-环己烷氧基苯胺(264.5mg，1.38mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(356.1mg，1.66mmol)，碳酸钾(571.32mg，4.14mmol)，rac-BINAP(42.96mg，0.069mmol)，醋酸钯(15.49mg，0.069mmol)，甲苯(10mL)，微波130℃加热反应1小时，反应毕，加乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)得白色固体产物254mg，产率56.6％。MS-ESI(m/z)：326.3[M+H]+.
步骤4：6-环己烷氧基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往50mL单口瓶中加入4-((4-环己烷氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(117mg，0.36mmol)，醋酸钯(89mg，0.40mmol)，乙酸(3mL)，120℃加热反应9小时，反应毕，减压旋干乙酸，乙酸乙酯(4mL)溶解，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离得固体产物64mg，产率54.7％。MS-ESI(m/z)：324.2[M+H]+.
步骤5：6-环己烷氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入6-环己烷氧基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(62.1mg，0.19mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴搅拌5分钟，然后加入氢化钠(23mg，0.58mmol，60％)，室温反应30分钟，然后在冰浴下滴加入碘乙烷(90mg，0.58mmol)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×20mL)，水洗(5×20mL)，再饱和氯化钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得固体产物55mg，产率83.4％。
步骤6：6-环己烷氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入6-环己烷氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸甲酯(55mg，0.16mmol)，氢氧化钾(26.88mg，0.48mmol)，乙醇(4mL)，水(1mL)，90℃反应2小时，TLC检测原料已反应完，用2N的盐酸调pH到3，有白色固体析出，过滤，真空干燥得固体产物62.1mg。MS-ESI(m/z)：338.4[M+H]+.
化合物6-环己烷氧基-9-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-9H-咔唑-3-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入6-环己烷氧基-9-乙基-9H-咔唑-3-甲酸(55mg，0.16mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(39mg，0.20mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(74mg，0.20mmol)，N，N-二异丙基乙胺(23mg，0.20mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温反应2小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(10mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色固体产物26mg，产率31.3％.MS-ESI(m/z)：519。2[M+H]+. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.61(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8 Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.33(d，J＝9.9Hz，1H)，7.30(d，J＝9.9Hz，1H)，7.25(brs，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，4.75(d，J＝5.5Hz，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，4.31-4.22(m，1H)，3.06(q，J＝7.2Hz，2H)，2.02(s，2H)，1.80(s，2H)，1.62-1.52(m，3H)，1.41(d，J＝7.0Hz，2H)，1.38(d，J＝7.0Hz，2H)，1.35(d，J＝7.3Hz，2H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例38：体外测定化合物对RORγ受体的抑制活性(FRET方法)：
对本发明的部分化合物采用荧光共振能量转移(FRET)实验来测定化合物对RORγ蛋白受体的抑制活性。该抑制活性采用半数抑制率(IC 50)这一指标来表示。
实验方法：
1.RORγ基础缓冲液的配制
准备100mL基础缓冲液，加入10mLDTT，混合均匀备用。
2.化合物溶液的配制
化合物均为7.5mM起3倍稀释10个浓度。
3蛋白溶液混合物的配制
a.配制40nM的B-RORγLBD和20nM的SA-APC溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入400nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟。
b.配制40nM的Bioin-SRC1和10nM的SA-eu溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入200nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟。
c.将上述两个混合溶液1∶1混合，室温孵育5分钟。
d.在384孔板中每孔加入0.1μM替代激动剂N-(2-氯-6-氟苯基)-N-((20-甲氧基-[1，10-联苯基]-4-取代)甲基)苯磺酰胺，25μLB-RORγLBD/SA-APC和Bioin-SRC1/SA-eu混合液及受试化合物，1000rpm离心1分钟，室温下孵育1小时。在Envision微孔板检测仪上读取数据，计算IC 50值。测定结果见表一。
表一 实施例化合物的RORγ抑制活性测定结果
Figure PCTCN2018093715-appb-000044
·IC 50值为至少两次独立试验的平均值
·+++表示IC 50≤500nM；++表示500nM＜IC 50≤5000nM；+表示IC 50范围 为5000nM＜IC 50≤50000nM。
实验结果：本发明大部分化合物对RORγ蛋白受体有较好的抑制活性。
实施例39： 体外测定化合物对RORγ受体的激动活性(dual FRET方法)
对本发明的部分化合物采用荧光共振能量转移(dual FRET)实验来测定化合物对RORγ蛋白受体的激动活性。该激动活性采用半数活化率(EC 50)和最大活化率(％)指标来表示。
实验方法：
1.RORγ基础缓冲液的配制
准备100mL基础缓冲液，加入10mL DTT，混合均匀备用。
2.化合物溶液的配制
化合物均为7.5mM起3倍稀释10个浓度。
3.蛋白溶液混合物的配制
a.配制40nM的B-RORγLBD和20nM的SA-APC溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入400nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟。
b.配制40nM的Bioin-SRC1和10nM的SA-eu溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入200nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟。
c.将上述两个混合溶液1∶1混合，室温孵育5分钟。
d.在384孔板中每孔加入25μL B-RORγLBD/SA-APC和Bioin-SRC1/SA-eu混合液及受试化合物，1000rpm离心1分钟，室温下孵育1小时。在Envision微孔板检测仪上读取数据，计算EC 50值和最大活化率(％)。测定结果见表二。
表二 实施例化合物的RORγ激动活性测定
Figure PCTCN2018093715-appb-000045
·+++表示EC 50＜10nM；++表示10nM≤EC 50＜100nM；+表示100nM≤EC 50＜5000nM。+++表示最大活化率(％)＞100；++表示最大活化率(％)≤100
实验结果：本发明测试的化合物对RORγ蛋白受体有较好的激动能力。
实施例40：体外测定化合物对EL4细胞IL-17抑制实验：
实验方法：将转染了RORγt质粒的小鼠淋巴瘤EL4细胞在37℃、二氧化碳含量5％环境下培养，同时加入化合物，24小时后分析IL-17α的生成效率；收 集细胞前加入PMA 50ng/mL，离子霉素500ng/mL刺激4小时，用细胞内染色和流式细胞仪的方法检测IL-17的比例；同时用Live/Dead Cell Dye(Invitrogen)染色的方法，分析细胞的存活率，判断药物对细胞是否有毒性，测定化合物在不同浓度时对EL4细胞生成IL-17的抑制率，计算IC 50值。测定结果见表三。。
表三 EL4细胞IL-17抑制实验测定
Figure PCTCN2018093715-appb-000046
·+++表示1μM≤IC 50＜2μM；++表示2μM≤IC 50＜3μM；+表示IC 50≥3μM。
·实验结果：本发明部分化合物具有较好的抑制EL4细胞产生IL-17的能力。
实施例41： 小鼠Th17细胞分化测定单浓度点抑制率实验
实验方法：分离小鼠脾脏CD4 +T细胞并将细胞分化至Th17。CD4 +T细胞在anti-CD3(0.25μg/mL)，anti-CD28(1μg/mL)，anti-IL4(2μg/mL)，anti-IFN-γ(2μg/mL)，TGF-β(5ng/mL)，IL6(20ng/mL)环境下培养，同时加入浓度为0.3μM的化合物，96小时后分析Th17的分化效率。收集细胞前加入PMA 50ng/mL，离子霉素500ng/mL刺激4小时，用细胞内染色和流式细胞仪的方法检测IL-17的比例。同时我们用Live/Dead Cell Dye(Invitrogen)染色的方法，分析细胞的存活率，判断药物对细胞是否有毒性，测定在浓度为0.3μM下，化合物对Th17细胞产生IL-17能力的抑制率。测定结果显示，本发明的化合物具有较好的抑制Th17细胞的分化和抑制IL-17产生的能力(如表四所示)。
表四.小鼠Th17细胞分化测定单浓度点抑制率实验结果
Figure PCTCN2018093715-appb-000047
·+++表示抑制率＞40％；++表示抑制率在20％到40％之间；+表示抑制率＜20％。
实验结果：本发明部分化合物具有较好的抑制Th17细胞生成IL-17的能力。
实施例42： 小鼠肝微粒体代谢稳定性实验
孵育体系包含微粒体、辅助因子、PBS，37℃预孵3min，加入底物启动反应。在反应开始0、1、5、10、15、20、30、60min取样，加入适当终止物终止反应。样品处理(n＝3)：各加合适内标，涡旋后高速离心，取上清液，采用HPLC-MS/MS对底物进行检测。把0min时间点峰面积作为100％。其他时间点的峰面积转换为百 分剩余量，各时间点的百分剩余量的自然对数对孵育时间作图，直线回归求算出斜率(-k)，然后按固有清除率(CL int)＝(k×孵育液体积)/肝微粒体质量，计算出CL int(mL·min -1·mg -1)及化合物半衰期(T 1/2，min)。结果可见表五。
表五.小鼠肝微粒体代谢稳定性实验结果
Figure PCTCN2018093715-appb-000048

Claims (16)

  1. 通式I所示的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2018093715-appb-100001
    其中：
    A表示苯基、杂芳基、脂肪杂环基或脂肪环烷基；
    B表示苯基或杂芳基；
    R 1任选自氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素取代的C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷氧基、卤素取代的C 3-C 8环烷氧基、C 3-C 8杂环烷氧基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、杂环基、杂环氧基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) nOH、-C(O)R a、-(CH 2) nNR a1R a2、-(CH 2) nC(O)OR a、-C(O)NR a1R a2；
    R 2任选自氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素取代的C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) nOH、-C(O)R a、-(CH 2) nNR a1R a2、-(CH 2) nC(O)OR a、-C(O)NR a1R a2；
    R 3选自氢、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、苯基取代的C 1-C 3烷基、取代苯基取代的C 1-C 3烷基、杂芳基取代的C 1-C 3烷基、取代杂芳基取代的C 1-C 3烷基；
    R 4选自氢、C 1-C 3烷基、卤素取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基；
    R 5、R 6各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、C 1-C 3烷基、羟基或C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、卤素取代的C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤素取代的C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基，且R 5、R 6也可以连接成C 3-C 6环；
    R 7任选自氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素取代的C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、杂环基、杂环氧基、C 2-C 6烯 基、-(CH 2) nOH、-C(O)R a、-(CH 2) nNR a1R a2、-(CH 2) nC(O)OR a、-C(O)NR a1R a2；
    Y选自共价键、-NR a-、-O-、-CR a1R a2-、-C(O)NR a-；
    R 8选自羟基、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) nNR a1R a2、-NHC(O)CH 3；
    Z选自O、NR a；
    R a、R a1、R a2各自独立地选自氢、C 1-C 3烷基或卤素取代的C 1-C 3烷基；
    m、r、t、n、s各自独立地选自0～2中的任一整数值。
  2. 根据权利要求1所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于Y为共价键。
  3. 根据权利要求1-2任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于s为1。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于R 6为氢。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于B为苯基或六元(或五元)杂芳基。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于R 4为氢。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于r为0。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于Z为O或NH。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R 7任选自氢、卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R 8选自C 1-C 3烷基、-NHCH 3、-NH 2、-NHC(O)CH 3。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐具有通式I-A的结构：
    Figure PCTCN2018093715-appb-100002
    其中：
    A表示苯基、杂芳基、脂肪杂环基或脂肪环烷基；
    B表示苯基或六元(或五元)杂芳基；
    R 1任选自氢、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤素取代的C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8环烷氧基、卤素取代的C 3-C 8环烷氧基、C 3-C 8杂环烷氧基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、杂环基、杂环氧基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) nOH、-C(O)R a、-(CH 2) nNR a1R a2、-(CH 2) nC(O)OR a、-C(O)NR a1R a2；
    R 3选自氢、C 1-C 6烷基、卤素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基取代的C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基、苯基取代的C 1-C 3烷基、取代苯基取代的C 1-C 3烷基、杂芳基取代的C 1-C 3烷基、取代杂芳基取代的C 1-C 3烷基；
    R 5选自氢、羟基、卤素、氰基、C 1-C 3烷基、羟基或C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基、卤素取代的C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、卤素取代的C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧或氮杂环烷基；
    R 7任选自氢、卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基；
    R 8选自C 1-C 3烷基、-NHCH 3、-NH 2、-NHC(O)CH 3；
    Z选自O、NH；
    R a、R a1、R a2各自独立地选自氢、C 1-C 3烷基或卤素取代的C 1-C 3烷基；
    m、n、t各自独立地选自0～2中的任一整数值。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的咔唑酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2018093715-appb-100003
    Figure PCTCN2018093715-appb-100004
    Figure PCTCN2018093715-appb-100005
  13. 一种作为RORγt受体调节剂的药物组合物，包含如权利要求1-12任一项所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
  14. 如权利要求1-12任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备RORγt受体调节剂中的应用。
  15. 如权利要求1-12任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与RORγt受体相关的疾病的药物中的用途。
  16. 如权利要求15所述的用途，其特征在于：所述的疾病选自多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘和各种癌症等。癌症优选前列腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994014773A1 (en) * 1992-12-21 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrocarbazole derivatives as 5-ht1-like agonists
CN106232582A (zh) * 2014-04-16 2016-12-14 格兰马克药品股份有限公司 作为RORγ调节剂的芳基和杂芳基醚化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6548664B2 (ja) * 2014-01-06 2019-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ シクロヘキシルスルホンＲＯＲγ調節因子
AU2015210833B2 (en) * 2014-02-03 2019-01-03 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994014773A1 (en) * 1992-12-21 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrocarbazole derivatives as 5-ht1-like agonists
CN106232582A (zh) * 2014-04-16 2016-12-14 格兰马克药品股份有限公司 作为RORγ调节剂的芳基和杂芳基醚化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUANG, YAFEI ET AL.: "Discovery of Carbazole Carboxamides As Novel RORgt Inverse Agonists", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 148, 16 February 2018 (2018-02-16), pages 456 - 476, XP055564825 *
STNEXT REGISTRY (STNEXT REGISTRY, 14 September 2016 (2016-09-14), Retrieved from the Internet <URL:http://next.stn.org> *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

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