JP5518478B2 - 医薬化合物 - Google Patents
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Description
報告されているHsp90クライアントタンパク質の数は現在100を越える。そのクライアントタンパク質の多くが細胞のシグナリング、増殖および生存に関与するので、Hsp90は腫瘍学の標的として大きな関心を得ている。特に2つのグループのクライアントタンパク質(細胞シグナリングプロテインキナーゼおよび転写因子)は、Hsp90の調節が抗癌療法として利点がある可能性があることを示唆している。
細胞Src(c−Src)は、表皮増殖因子受容体(EGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、コロニー刺激因子−1(CSF−1R)および塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGFR)についての受容体を含む複数の増殖因子受容体によって開始される有糸分裂誘発のために必要とされる受容体チロシンキナーゼである。c−Srcもまた、EGFRおよびErbB2を過剰発現する同じヒト癌の多くにおいて、過剰発現および活性化される。Srcは、破骨細胞機能のその調節を介して通常の骨ホメオスタシスの維持のためにもまた必要とされる。
ErbB2(Her2/neu)は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌および胃癌を含む様々な悪性腫瘍において過剰発現される受容体チロシンキナーゼである。ErbB2は、もとは癌遺伝子として同定され、Hsp90の阻害はerbB2のポリユビキチン化および分解をもたらす。
ポロ様キナーゼ(Plk)はM期の間の細胞周期進行に重要なレギュレーターである。Plkは、紡錘体装置の集合およびCDK/サイクリン複合体の活性化に関与する。Plk1は、Cdc25Cのリン酸化および活性化を介してCDKのチロシン脱リン酸化を調節する。CDK1活性化は、次に紡錘体形成およびM期への侵入を導く。
Aktは、細胞増殖の刺激およびアポトーシスの抑制によって細胞増殖を調節する経路に関与する。アンサマイシンによるHsp90阻害は、ユビキチン化およびプロテアソームによる分解を介してAkt半減期の減少をもたらす。Hsp90に対してcdc37を結合することもまたAktのダウンレギュレーションのために必要とされる。アンサマイシン処理に続いて、癌細胞は処理の24時間後に細胞周期のG2/M期において停止し、24〜48時間後にアポトーシスへと進行する。正常細胞もまたアンサマイシン処理の24時間後に停止するが、アポトーシスへは進行しない。
RAS−RAF−MEK−ERK−MAPキナーゼ経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を仲介する。RASはヒト癌のおよそ15%において腫瘍形成性型へ変異している。3つのRAF遺伝子は、RASの結合によって調節されるセリン/スレオニンキナーゼである。
表皮増殖因子受容体(EGFR)は、細胞の成長、分化、増殖、生存、アポトーシスおよび移動に関係する。EGFRの過剰発現は様々な癌において見出され、EGFRのキナーゼドメインの活性化変異は肺の腺癌のサブセットにおいて病因性であると思われる。
FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)は、細胞の増殖、分化およびアポトーシスに関与する受容体チロシンキナーゼである。Flt3活性化もまた、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)およびRASシグナル伝達カスケードの活性化を導く。
c−metは、肝細胞増殖因子(HGF)を結合し、細胞運動性および細胞増殖の両方を調節する受容体チロシンキナーゼである。c−metは、甲状腺癌、胃癌、膵臓癌および結腸癌を含む腫瘍において過剰発現される。HGFもまた肝転移を含む腫瘍の周囲で検出される。このことは、c−metおよびHGFが浸潤および転移に重要な役割を果たすことを示唆する。
Cdk1、Cdk2、Cdk4およびCdk6は、細胞周期を駆動する。CDKの活性は、サイクリン、阻害性因子および集合因子などの特異的なサブユニットへそれらが結合することによって調節される。CDK活性の基質特異性およびタイミングは、特異的なサイクリンとのそれらの相互作用によって規定される。Cdk4/サイクリンDおよびCdk6/サイクリンDはG1期において、Cdk2/サイクリンEおよびCdk2/サイクリンAはS期において、ならびにCdc2/サイクリンAおよびCdc2/サイクリンBはG2/M期において活性がある。
Wee−1プロテインキナーゼは、チロシン15(Tyr15)でCDC2の阻害性リン酸化を行なう。これはDNA損傷に応答してG2期チェックポイントの活性化のために必要とされる。
P53は、細胞周期停止を引き起こし、アポトーシスを誘導する腫瘍サプレッサータンパク質である。P53はすべての癌のおよそ半分で変異している。変異p53はHsp90と会合し、Hsp90阻害剤により処理された癌株においてダウンレギュレートされるが、野生型p53レベルは影響されなかった。
乳癌を発症する閉経後の女性のおよそ70%は、エストロゲン受容体を発現する腫瘍を有している。これらの患者の第一選択治療は、この経路を介してシグナリングを妨害し、したがって腫瘍増殖を阻害することに向けられる。これは卵巣除去、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストによる治療、アロマターゼ阻害、またはエストロゲン受容体へ結合するがさらなるシグナリングを妨害する特異的アゴニストによる治療によって行うことができる。最終的には、細胞膜上に位置するエストロゲン受容体と増殖因子受容体との間のクロストークの結果として、患者は多くの場合、これらの介入に対する耐性を発達させる。リガンドが結合されていない状態において、エストロゲン受容体は、ホルモン結合を促進するHsp90と共に複合体を形成する。成熟受容体Hsp90複合体への結合に続いて、リガンドが結合した受容体は、細胞増殖の維持に関与する標的遺伝子の制御領域内のホルモン応答エレメント(HRE)に対して結合できる。Hsp90の阻害は、エストロゲン受容体のプロテオソームによる(proteosomal)分解を開始させ、したがってこの経路を介するさらなる増殖シグナリングを妨害する。前立腺癌は、テストステロンの血中循環レベルを減少させるか、またはアンドロゲン受容体へのテストステロン結合を妨害する治療的介入に対して応答する、ホルモン依存性の悪性腫瘍である。患者は最初のうちは応答するが、続いて大部分はこれらの治療に対して、アンドロゲン受容体を介するシグナリングの回復によって耐性を発達させる。リガンド結合の前に、アンドロゲン受容体は、Hsp90、ならびにp23およびイムノフィリンを含む他のコシャペロンと共に複合体中に存在する。この相互作用は、高親和性のリガンド結合コンフォメーションでアンドロゲン受容体を維持する。Hsp90の阻害は、さらなるホルモン療法への腫瘍の感受性を高めることができるアンドロゲン受容体および他のコシャペロンのプロテオソームによる(proteosomal)分解を導く。
低酸素誘導因子−1a(HIF−1a)は、血管形成において役割を果たす遺伝子の発現を制御する転写因子である。HIF−1aは大多数の転移において発現され、Hsp90と会合することが公知である。腎癌細胞株のアンサマイシン処理は、HIF−1aのユビキチン化およびプロテアソームによる分解を導く。
ZAP−70(Syk−ZAP−70タンパク質チロシンキナーゼファミリーの一員)は、通常はT細胞およびナチュラルキラー細胞において発現され、T細胞シグナリングの開始において重大な役割を有する。しかしながら、ZAP−70はCLLの症例のおよそ50%においてもまた異常に発現され、通常はそれらの場合には変異していないB細胞受容体遺伝子を持っている。慢性リンパ球性白血病(CLL)の白血病細胞における免疫グロブリン重鎖可変領域(IgVH)遺伝子の変異状態は、重要な予後因子である。CLL細胞のZAP−70の発現は、IgVHの変異状態、疾患進行および生存と相関する。ZAP−70陽性CLLはZAP−70陰性CLLよりも侵攻性であり、ZAP−70がこの疾患における悪性度の重要な原動力かもしれないことを示す。ZAP−70は、B−CLLリンパ芽球においてHSP90と物理的に会合し、したがってHsp90の阻害により既存の化学療法またはモノクローナル抗体療法に対するこれらの細胞の感受性を高めることができる。
Cdk5は、セリン/スレオニンキナーゼのCdkファミリーの一員であり、それらの大部分は細胞周期の重要なレギュレーターである。Cdk5活性は、そのニューロン特異的な活性化因子(p35およびp39)との会合を介して調節される。最近の証拠は、CDK5が、タウタンパク質、ならびにNUDE−1、シナプシン1、DARPP32およびMunc18/シンタキシン1A複合体などの多数の他の神経タンパク質をリン酸化できることを示唆する。この証拠は、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)およびニーマン・ピック病タイプC(NPD)などの神経変性疾患の病因において、p35がp25へ変換されることによって誘導される異常なCdk5活性が役割を果たすこともまた示唆する。Aβ1−42処理の後のタウの異常な過剰リン酸化は微小管を不安定にし、神経突起の変性、および神経原線維濃縮体(NFT)を含む対らせんフィラメント(PHF)の形成(ADの主要な病変のうちの1つ)に寄与する。cdk5が適切な神経発生のために必要であることがさらに見出されている。
様々なCdk(特にCdk4、Cdk5およびCdk6)は、低酸素性傷害または虚血性傷害に後続する神経死と関連するか、またはそれらを仲介することが示された(ラシダン(Rashidan, J.)ら;『米国科学アカデミー紀要(Proceedings of the National Academy of Sciences)』、102:14080−14085(2005年)。更にCdk阻害剤のフラボピリドールは、局所性脳虚血のラットモデルにおける神経死を有意に減少させることが示された(オオスガ(Osuga, H.);『米国科学アカデミー紀要(Proceedings of the National Academy of Sciences)』、97:10254−10259(2000年))。Cdk5阻害剤は、神経細胞死の壊死性例およびアポトーシス性例において防護効果を有することが示されている(ワイスハウプト(Weishaupt, J.)ら;『モレキュラー・アンド・セルラー・ニューロサイエンス(Molecular and Cellular Neuroscience)』、24:489−502(2003年))。
真菌感染は、利用可能な抗真菌剤の数が限定的であるため、およびアゾールなどの承認された抗真菌剤に対する耐性を持つ種の発生率が増加しているため、近年大きな懸念材料となっている。さらに、免疫障害を持つ患者(例えば臓器移植患者、化学療法を受ける癌患者、熱傷患者、AIDS患者、または糖尿病性ケトアシドーシスに罹患する患者などの患者)の集団の増加は、カンジダ属(Candida)、クリプトコッカス属(Cryptoccocus)およびアスペルギルス属(Aspergillus)の種ならびに場合によってはフザリウム属(Fusarium)、トリコスポロン属(Trichosporon)およびドレシュレラ属(Dreschlera)の種などの、真菌剤による日和見真菌症の発生率の増加を引き起こした。
ウイルスRNA/DNAによる宿主細胞の感染により、細胞タンパク質の合成は、ウイルス性核酸によってコードされる鍵となるウイルスタンパク質に向けて実質的に再び方向付けられる。タンパク質合成負荷の増加は、エネルギーおよび合成の前駆体の需要増加の結果として細胞にストレスを与える。熱ショックタンパク質のアップレギュレーションは、しばしば、少なくとも部分的にはこのストレスに起因するウイルス感染の帰結である。HSP誘導の1つの機能は、ウイルス複製に備えて産生される高レベルの「外来」タンパク質の安定化および折りたたみを支援することであり得る。特に、最近の研究ではC型肝炎(HCV)レプリコン感染細胞における機能的なNS2/3プロテアーゼの安定した産生のために、HSP90が必要とされることを示唆されている。HSP90阻害剤は、生体外のシステムにおけるウイルス複製をブロックすることもまた実証されている(ナカガワ(Nagkagawa, S.)、ウメハラ(Umehara, T. )、マツダ(Matsuda, C.)ら、『バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem. Biophys. Res Commun.)』353(2007年)882−888;ワックスマン(Waxman, L.)、ウイットニー(Witney, M.)ら、『米国科学アカデミー紀要(PNAS)』98(2001年)13931−13935)。
任意の与えられたポリペプチドの天然の三次コンフォメーションは、その一次(アミノ酸)配列によって決定されることが長い間認識されている。しかしながら上で説明されるように、生体内の多くのタンパク質の適切な折りたたみが、分子シャペロンとして作用する熱ショックタンパク質(Hsp)の支援を必要とすることは現在明らかである。このシャペロン機能はすべての条件下で通常の細胞機能にとって重要であるが、それはストレスを受けた(例えば熱、低酸素またはアシドーシスによって)細胞において決定的なものになる。
R1は、ヒドロキシまたは水素であり;
R2は、ヒドロキシ、メトキシまたは水素であり(ただし、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシである);
R3は、水素;ハロゲン;シアノ;C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選ばれ;ここで、前記C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されており;
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基または3〜7環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、各場合においてこの非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されており;
あるいは、R3およびR4は一緒になって、5〜7環員の単環式炭素環式または複素環式環を形成し;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって8〜12環員を有する二環式複素環式基を形成し、そのうち5個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子であり;ここで、この二環式複素環式基は、1種以上の置換基R10 により場合により置換されており;
R8は、水素およびフッ素から選ばれ;かつ
R10は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基Ra−Rb
から選ばれ、ここで、
Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ
Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC1−12ヒドロカルビル(C1−10ヒドロカルビルなど)から選ばれ、ここで、このC1−12ヒドロカルビル(またはC1−10ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により場合により置換されていてもよく;
Rcは、Rb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである使用を提供する。
カンジダ(Candida)属の種、例えばカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)およびカンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis);
クリプトコッカス(Cryptococcus)属の種、例えばクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)およびクリプトコッカス・メナンジャイタス(Cryptococcal meningitis);
アスペルギルス(Aspergillus)属の種、例えばアスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・フラーブス(Aspergillus flavus)およびアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger);
ミクロスポルム(Microsporum)属の種、例えばミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)およびミクロスポルム・ジプセウム(Microsporum gypseum);
エピデルモフィトン(Epidermophyton)属の種;
トリコフィトン(Trichophyton)属の種、例えばトリコフィトン・エクイヌム(Trichophyton equinum)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)およびトリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum);
エピデルモフィトン・フロッコースム(Epidermophyton floccosum);
エキソフィアラ・ベルネッキ(Exophiala werneckii);
フザリウム(Fusarium)属の種、例えばフザリウム・ソラニ(Fusarium solani);
スポロトリクス・シェンキィ(Sporothrix schenckii);
ペニシリウム(Penicillium)属の種、例えばペニシリウム・ルブルム(Penicillium rubrum);
アルテルナリア(Alternaria)属の種;
セラトシィスティス・ピリフェラ(Ceratocystis pilifera);
クリソスポリウム・プルイノスム(Chrysosporium pruinosum);
ヘルミンソスポリアム(Helminthosporium)属の種;
ペシロミセス・バリオッティ(Paecilomyces variotii);
酵母、例えばサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、およびピチロスポルム(Pityrosporum)属の種、例えばピチロスポルム・オルビクラーレ(Pityrosporum orbiculare)およびピチロスポルム・オバーレ(Pityrosporum ovale);
ヒストプラズマ(Histoplasma)属の種、例えばヒストプラズマ・カプスラツム(Histoplasma capsulatum);
コクシジオイデス(Coccidioides)属の種;
パラコクシジオイデス(Paracoccidioides)属の種;ならびに
ブラストミセス(Blastomyces)属の種。
トリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi);
リーシュマニア(Leishmania)属の種;例えば、ドノバンリーシュマニア(L.donovani)コンプレックス(ドノバンリーシュマニア、幼児リーシュマニア(L.infantum)およびシャガシリーシュマニア(L.chagasi));メキシコリーシュマニア(L.mexicana)コンプレックス(3大種−メキシコリーシュマニア、アマゾンリーシュマニア(L.amazonensis)およびベネズエラリーシュマニア(L.venezuelensis));熱帯リーシュマニア(L.tropica);大形リーシュマニア(L.major);エチオピアリーシュマニア(L.aethiopica);およびビアーニア(Viannia)亜属−4大種(ブラジルリーシュマニア(L.(V.)braziliensis)、ギアナリーシュマニア(L.(V.)guyanensis)、パナマリーシュマニア(L.(V.)panamensis)およびペルーリーシュマニア(L.(V.)peruviana));
トキソプラズマ・ゴンヂ(Toxoplasma gondii);ならびに
膣トリコモナス(Trichomonas vaginalis)。
寄生回虫、例えば、アスカリス・ルンブリコイデス(Ascaris lumbricoides);および
寄生扁形虫、例えば、マンソン住血吸虫(Schistosoma mansoni)などの寄生吸虫。
2種以上の化合物/薬剤が化学的に/物理化学的に結合している(例えば、架橋、分子的な凝集または共通の賦形剤部分への結合により)物質を含む組成物、
2種以上の化合物/薬剤が化学的に/物理化学的に共にパックされている(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子)またはエマルジョン滴上に、またはそれらの内部に配置された)物質を含む組成物、
2種以上の化合物/薬剤が共にパックされているか、または共に提供されている(例えば、一群の単位用量の一部として)、薬学的キット、薬学的パックまたは患者パック。
2種以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一方と、前記2種以上の化合物/薬剤による併用療法のための説明書とを含む物質(例えば、非一体型の製剤)、
2種以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一方と、前記2種以上の化合物/薬剤の他方が投与された(または投与されている)患者集団への投与のための説明書とを含む物質、
2種以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一方を、前記2種以上の化合物/薬剤の他方と組合せて使用するために特に適した量または形態で含む物質。
b)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリジン環;
c)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリミジン環;
d)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピロール環;
e)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラゾール環;
f)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラジン環;
g)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイミダゾール環;
h)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したオキサゾール環;
i)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソキサゾール環;
j)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチアゾール環;
k)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソチアゾール環;
l)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチオフェン環;
m)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したフラン環;
n)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロヘキシル環;および
o)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロペンチル環。
RcはRb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;
X1はO、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcである。
R1およびR2
R1はヒドロキシまたは水素であり;R2はヒドロキシ、メトキシまたは水素である(ただし、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシである)。
R8は水素およびフッ素から選ばれる。好ましくは、R8は水素である。
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで、前記C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により置換されている。
一実施態様では、R4は水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビルアミノから選ばれ、ここで、前記非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されている。
R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(このうち最大5環員までは酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である)を有する二環式複素環式基を形成している。
ハロゲン;
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1ー6アルキルである);
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルキル;
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
から選ばれる。
から選ばれる。
本発明における使用のための化合物の1つのサブグループは一般式(II):
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで、前記非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基で場合により置換されており;
あるいはR3aおよびR4は一緒になって5〜7環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(例えば、8〜12環員または9〜10環員)(このうち最大5個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である)を有する二環式基を形成し;かつ
R8は水素およびフッ素から選ばれる]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで前記非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基で場合により置換されており;
あるいはR3bおよびR4は一緒になって5〜7環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(例えば、8〜12環員または9〜10環員)(このうち最大5個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である)を有する二環式基を形成し;かつ
R8は水素およびフッ素から選ばれる]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
R3cは、水素、ハロゲン、シアノ、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで、前記C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基で場合により置換されており;
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで、前記非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基で場合により置換されており;あるいは、R3およびR4は一緒になって5〜7環員の単環式または複素環式炭素環を形成する;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(例えば、8〜12環員または9〜10環員)(このうち最大5個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である)を有する二環式基を形成し;かつ
R8は水素およびフッ素から選ばれる]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
ハロゲン;
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1ー6アルキルである);
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルキル;
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
から選ばれる]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン;
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル−メタノン;
8−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−エチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(3−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェニル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−メタノン;
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ならびにその塩、溶媒和物、N−オキシドおよび互変異性体が挙げられる。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドおよび互変異性体がある。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;および
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物または互変異性体からなる。
式(I)の化合物およびそのサブグループへの言及は、例えば、以下に示すようにそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素、および保護形態、好ましくは、その塩、互変異性体、異性体、N−オキシド、または溶媒和物;より好ましくは、その塩、互変異性体、N−オキシド、または溶媒和物を含む。
C1−7アルキル
(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1−7アミノアルキル
(例えば、アミノエチル;2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル;2−(4−モルホリノ)エチル);およびアシルオキシ−C1−7アルキル
(例えば、アシルオキシメチル;
アシルオキシエチル;
ピバロイルオキシメチル;
アセトキシメチル;
1−アセトキシエチル;
1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル;
1−(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル;
1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および
1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)
である。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンは、酸付加塩の形態で提示されてもよい。
より溶解度が大きく、したがって静脈内投与(例えば、点滴によって)により適している、
より安定性が高い(例えば、保存期間がより長い)、
より高い熱安定性を有する、
さほど塩基性ではなく、したがって静脈内投与により適している、
生産に関して利点を有する、
水溶液に対してより高い溶解度を有する、
より好ましい物理化学的性質を有する、
向上した抗癌活性を有し得る、かつ
向上した治療指数を有し得る。
別の好ましい実施態様において、式(VIII)の化合物、すなわち(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、またはその酸付加塩は、実質的に結晶形態で提示される。
式(VIII)の化合物の乳酸塩は、1つの不安定な形態(FL3)および2つの安定した形態(FL1とFL2)で存在する。
別の実施態様では本発明の組合せは、XRPDパターンが16.81に回折角ピーク(2θ/°)を有することにより特徴付けられる結晶形態の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩を含む。
別の実施態様では本発明の組合せは、XRPDパターンが22.34に回折角ピーク(2θ/°)を有することにより特徴付けられる結晶形態の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩を含む。
(a)図3に示される結晶構造を有する、かつ/または
(b)本明細書の表EX85B(ii)の座標により定義される結晶構造を有する、かつ/または
(c)293Kでa=5.8、b=16.6、c=14.9Å、β=98、α=γ=90°の結晶格子パラメーターを有する、かつ/または
(d)P21などの単斜晶系空間群に属する結晶構造を有する。
別の実施態様では本発明は、XRPDパターンが5.53に回折角ピーク(2θ/°)を有することにより特性付けられる結晶形態の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩を含むの組合せを提供する。
式(I)の化合物およびそのサブグループはHsp90の阻害剤である。Hsp90の阻害剤としての化合物の活性は、以下の実施例で示されるアッセイ、例えば、実施例80に記載される等温滴定熱量測定法(ITC)を用いて測定することができる。ITCアッセイにおいて、ある化合物が示す活性レベルはKd値として定義することができ、本発明の好適な化合物は、1マイクロモル未満、より好ましくは0.1マイクロモル未満のKd値を有する。
本出願の導入部に記載したように、CDK5活性のレギュレーターとして作用するp35タンパク質は、HSP90に対するクライアントタンパク質であり、したがってCDK5の活性は、HSP90のレベルおよび活性の変化によって調節することができる。したがってHSP90の阻害は、p35の減少、CDK5の阻害を導くことができる。したがって、HSP90の阻害剤である本発明の化合物は、p35およびCDK5により仲介される疾病および症状の防止、治療または緩和に有用であり得る。
経験される痛覚の範囲および関係する多数のメカニズムは、疼痛の正確な定義を困難にする。したがって本発明において「疼痛」なる語は、組織損傷または炎症から生じる侵害受容性疼痛、侵害刺激関連疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、および神経障害性疼痛を含む症状のスペクトルを表すのに最も広義で用いられる。
式(I)の化合物は、卒中を患う患者または卒中を患う危険性がある患者の治療に用いてもよい。
本出願の導入部に記載したように、Hsp90阻害活性を有する化合物は、強力な抗真菌活性を示し、抗真菌性物質に対する耐性、特に抗真菌性物質に対するHsp90依存性耐性の発達を防止することが分かっている。さらに、Hsp90活性の阻害により、一般的な抗真菌剤、例えば、アゾールに対する耐性の発達が低減可能となることが分かっている。したがって、本発明の化合物は、真菌性の疾病および症状の範囲の予防または治療に有用であり、アゾールなどの他の抗真菌剤と併用投与した場合に、抗真菌剤の活性を増強させるのに有用であり得る。
表在性真菌症−すなわち、皮膚および毛髪の最外層に限定される真菌感染;
皮膚真菌症−すなわち、表皮のより深い箇所ではあるが、典型的には皮膚、毛髪、および爪のケラチン化層に限定される真菌感染;
皮下真菌症−すなわち、真皮、皮下組織、筋肉、および筋膜を含む真菌感染;
一次病原体による全身性真菌症−(典型的には、肺において最初に発生し、他の器官系に広まる);および
日和見病原体による全身性真菌症−(通常なら感染しない、免疫不全患者の感染)。
粘膜カンジダ症、例えば口腔カンジダ症、食道炎、および膣カンジダ症
侵襲性または深部器官のカンジダ症(例えば、真菌血症、心内膜炎、および眼内炎)
クリプトコッカス感染、例えばクリプトコッカス・メナンジャイタス感染
ヒストプラズマ症
ブラストミセス症、肺および場合により皮膚の真菌感染
免疫系が弱まっている、あるいは抗癌剤または抗AID剤を用いた治療を受けている患者における侵襲性真菌感染、例えば侵襲性カンジダ症および侵襲性アスペルギルス症
アスペルギルス症、例えばアレルギー性気管支肺アスペルギルス症
アスペルギローマ
間擦疹感染(皮膚と皮膚の間、例えば、足趾または手指の間、腋下部位、あるいは鼠蹊部位に生じる真菌感染)
マズラ菌症(マズラ足としても知られる、足組織の真菌の侵襲)
コクシジオイデス症
ムーコル症
ブラストミセス症
ゲオトリクム症
クロモブラストミコーシス
コニジオスポローシス
ヒストプラズマ症
リノスポリジウム症
ノカルジア症
パラアクチノミセス症
ペニシリウム症
モノリアシス
スポロトリクム症
特に注目されている真菌感染は、カンジダ症およびアスペルギルス症である。
回虫症−寄生回虫アスカリス・ルンブリコイデスにより引き起こされるヒトの疾病
リーシュマニア症−リーシュマニア属の寄生虫により引き起こされる疾病
トキソプラズマ症−原虫トキソプラズマ・ゴンヂにより引き起こされる寄生虫性の疾病
住血吸虫症(ビルハルツ住血吸虫症)−寄生虫マンソン住血吸虫により引き起こされる疾病
トリコモナス症−寄生原虫膣トリコモナスにより引き起こされる性感染疾病
本出願の導入部に記載したように、ウイルスRNA/DNAを有する宿主細胞の感染により、細胞タンパク質合成を、ウイルス核酸によりコードされる重要なウイルスタンパク質へと実質的に向けなおし、これにより、熱ショックタンパク質のアップレギュレーションがしばしば起こる。HSP誘導の機能の1つは、ウイルス複製のための準備において生成される高レベルの「外来」タンパク質の安定化および折りたたみを補助することであり得ると考えられており、HSP90阻害剤がウイルス複製を遮断可能であることが示されている(ナカガワ(Nagkagawa)ら)。したがって、本発明の化合物は、例えば、ウイルス複製の遮断または阻害によってウイルス感染に対して対抗するのに有用である。
ピコルナウイルス、例えば、ライノウイルス(一般的な風邪ウイルス)、コクサッキーウイルス(例えば、コクサッキーBウイルス);および口蹄疫ウイルス;
肝炎ウイルス、例えば、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、およびE型肝炎ウイルス(HEV);
コロナウイルス(例えば、一般的な風邪ウイルスおよび重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス);
アデノウイルス、例えば、ヒトアデノウイルス(呼吸器および結膜感染の原因);
アストロウイルス(インフルエンザ様症状の原因);
フラビウイルス、例えば、黄熱病ウイルス;
オルソミクソウイルス、例えば、インフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザA型、B型、およびC型ウイルス);
パラインフルエンザウイルス;
呼吸器多核体ウイルス;
エンテロウイルス、例えば、ポリオウイルス(灰白脊髄炎ウイルス);
パラミクソウイルス、例えば、麻疹(はしか)ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、およびイヌジステンパーウイルス(CDV);
トガウイルス、例えば、風疹(ドイツ麻疹)ウイルスおよびシンドビスウイルス;
以下のようなヘルペスウイルス:
単純ヘルペスウイルス(HSV)、例えば、熱性疱疹(口唇疱疹)、歯肉口内炎、疱疹性角膜炎、疱疹性湿疹;およびHSV脳炎を引き起こすHSV−1、ならびに生殖器病変、新生児感染、HSV髄膜炎、およびHSV直腸炎を引き起こすHSV−2;
水痘、先天性水痘症候群、および帯状疱疹を引き起こす水痘帯状疱疹ウイルス(VZV);
伝染性単核細胞増加症、バーキットリンパ腫、および鼻咽頭癌を引き起こすエプスタイン−バーウイルス(EBV);
サイトメガロウイルス(CMV)、例えば、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV);
突発性発疹または小児薔薇疹を引き起こすヒトヘルペスウイルス6(HHV−6);
多くのAIDS患者の唾液中に見られ、カポジ肉腫関連ヒトヘルペスウイルス8(HHV−8)またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV);
パポバウイルス、例えば、ポリオーマウイルスおよびヒトパピローマウイルス(HPV);
パルボウイルス;
ポックスウイルス、例えば、痘瘡ウイルス(ヒト天然痘ウイルス);
ラブドウイルス、例えば、狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス(VSV);ならびに
レトロウイルス、例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となるヒト免疫不全ウイルス(HIV);およびヒトTリンパ球向性ウイルス(HTLV)。
ヒトアテローム性動脈硬化症の発症および進行において、炎症性細胞および免疫細胞が中心的役割を担うことが知られており(リガノ(Rigano)ら、『ニューヨークアカデミー・オブ・サイエンス年報(Ann. N. Y. Acad. Sci.)』、2007年、1107:1〜10頁)、Hsp90が頚動脈アテローム性動脈硬化症における自己抗原として作用することが提案されている。リガノらは、頚動脈アテローム硬化性プラークに罹患している60%の被験者の血清中に、Hsp90に特異的な抗体および細胞が存在するが、健康な被験者の血清中にはHsp90に特異的な抗体およびT細胞は存在しないことを見出した。したがって、本発明のHsp90阻害剤は、アテローム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。
未分化神経外胚葉性腫瘍としても知られるユーイング肉腫は、骨または軟組織に影響を与える癌であり、最も一般的には、骨盤骨、大腿骨、上腕骨および肋骨で生じる。ユーイング肉腫は、最も頻繁には男性のティーンエージャーで起こり、染色体22のEWS遺伝子を染色体11のFLI1遺伝子へと融合させる染色体11と22との間の転座の結果である(メイ(May)ら、『米国科学アカデミー紀要(Proceedings of the National Academy of Sciences)』、1993年、90:5752〜5756頁を参照)。融合したEWS−FL11遺伝子により発現するタンパク質は、Hsp90のクライアントタンパク質として機能するため、Hsp90の阻害は、肉腫の防止または治療手段を提供するであろうことが分かる。
Hsp90の発現上昇は、自己免疫疾患である紅斑性狼瘡を患う患者で観察される(シド(Cid)ら、『ジャーナル・オブ・ニューロイムノロジー(J.Neuroimmunol.)』、2007年、184(1〜2):223〜6頁を参照)。したがって、Hsp90の阻害は、当該疾病の治療または防止手段を提供するであろうことが分かる。
1990年代末頃、米国FDAによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見出されたため、米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるhERGチャネルのブロッキングによる不整脈の発生であることが分かった。hERGチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの1つであり、その最初のメンバーは、1980年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)の変異体で見出された(ジャン(Jan,L.Y.)およびジャン(Jan,Y.N.)(1990年)「イオンチャネルのスーパーファミリー(A Superfamily of Ion Channels)」、『ネイチャー(Nature)』、345(6277):672を参照)。hERGカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ(Sanguinetti,M.C.)、ジアング(Jiang、C.)、クラン(Curran,M.E.)、およびキーティング(Keating,M.T.)(1995年)「遺伝性心不整脈と後天性心不整脈との機構的関連:HERGはIkrカリウムチャネルをコードする(A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia:HERG encodes the Ikr potassium channel)」、『セル(Cell)』、81:299〜307頁、ならびにトルード(Trudeau,M.C.)、ウォームク(Warmke,J.W.)、ゲネツキー(Ganetzky,B.)、およびロバートソン(Robertson,G.A.)(1995年)「HERG、電位依存性カリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内向き整流(HERG,a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family)」、『サイエンス(Science)』、269:92〜95頁に記載されている。
この節では、本願の他の全ての節と同様、文脈上他の意味に解す場合を除き、式(I)に対する言及は本明細書で定義されるその全てのサブグループおよび例を包含する。基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10または他のいずれかの「R」基に言及する場合、対象となる基の定義は、文脈上他の意味に解す場合を除き、本願の上記および下記の節に示されている通りである。
の化合物を、上記および実施例に記載のアミド形成条件下で反応させることにより製造することができる。
で示すことができる。
前記化合物は当業者に周知のいくつかの方法で単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー(例えば、フラッシュクロマトグラフィー)およびHPLCなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。分取LC−MSは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)の方法は、粗物質のよりよい分離とMSによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配LC法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取LC−MS法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、ローゼントレター(Rosentreter U)、フーバー(Huber U.);分取LC/MSにおける至適部分採取(Optimal fracion collecting in preparative LC/MS);『ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー(J. Comb. Chem.)』;2004年;6(2)、159〜64およびリースター(Leister W)、ストラウス(Strauss K)、ビスノスキ(Wisnoski D)、ジャオ(Zhao Z)、リンズリー(Lindsley C.)、「化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー/質量分析計プラットフォームの開発(Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries)」;『ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー(J. Comb. Chem.)』;2003年;5(3);322〜9に記載されている。
前記有効化合物を単体で投与することも可能であるが、1つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、任意で他の治療または予防剤と一緒に、少なくとも1種の本発明の有効化合物を含有する医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。
疼痛および卒中の治療
式(I)の化合物は、患者における疼痛症状を治療するのに用いてもよい。治療に先立って、疼痛症状の診断が当業者によって行われ得る。これには、疼痛の履歴および特性を得ること、患者の理学的検査、および適切な診断試験を含む。疼痛のタイプが判断されると、式(I)の化合物は疼痛を治療するのに有効な量で投与され得る。
化合物は、治療上または予防的に有用であり、一般的に毒性のない量で典型的には投与される。しかしながら、一定の状況(例えば、極度の疼痛または末期症状に関連する疼痛の場合)、化合物を投与するメリットは、有毒作用または副作用のデメリットよりも大きい場合があり、このような場合では、化合物を、ある程度の毒性が伴う量で投与することが望ましいと考えられる。
本明細書で定義される式(I)の化合物およびサブグループは、Hsp90クライアントタンパク質により仲介される様々な真菌性、原虫性、および寄生虫性の病態または症状の予防または治療に有用であることが分かる。そのような病態および症状の例は上述されている。例えば、本発明の化合物は、真菌性、原虫性、または寄生虫性種のうち1つ以上を患う、またはその感染の危険性があるヒト患者に投与してもよい。
抗真菌性アゾール類、例えばフルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、エコナゾール、メベンダゾール、ビフォナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チアベンダゾール、チオコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、およびボリコナゾール;
ポリエン系抗生物質、例えばナイスタチン、アムホテリシンB、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、およびピマリシン;
アリルアミン類、例えばテルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、エキノキャンディン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン;
フルシトシン;
グリセオフルビン;
フルオシノニド; および
ゲンチアナバイオレット。
化合物の投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある真菌性、原虫性、ウイルスまたは寄生虫性の疾病または症状が、Hsp90に対する活性を有する化合物による治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
Bn ベンジル
CDI 1,1−カルボニルジイミダゾール
DMAW90 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、H2O(90:18:3:2)
DMAW120 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、H2O(120:18:3:2)
DMAW240 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、H2O(240:20:3:2)
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
h 時間
HOAt 1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min. 分
P.E. 石油エーテル
r.t. 室温
SiO2 シリカ
TBTU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、特に断りのない限り、Bruker AV400機にて、DMSO−d6またはMeOH−d4(示されている通り)中、27℃、400.13MHzで操作して記録し、次のように表す:化学シフトδ/ppm(プロトン数、多重度:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、br=ブロード)。残存するプロトン性溶媒は内部標準として用いた。
システム1(分析システム):
HPLCシステム:Waters 2795
質量検出器:Micromass Platform LC
PDA検出器:Waters 2996 PDA
HPLCシステム:Waters Fractionlynxシステム
質量検出器:Waters ZQ
PDA検出器:Waters 2996 PDA
HPLCシステム:Agilent 1100システム
質量検出器:LC/MSD
UV検出器:Agilent MWD
酸性分析条件:
溶出剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶出剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:3.5分間で5〜95%溶出剤B(15分w/カラム2)
流速:0.8ml/分
カラム1:Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A、2.0×50mm
カラム2:Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A、2.0×150mm
溶出剤A:H2O(10mM NH4HCO3バッファー、NH4OHでpH=9.2に調整)
溶出剤B:CH3CN
勾配:3.5分間で5〜95%溶出剤B
流速:0.8ml/分
カラム:Phenomenex Gemini 5μ 2.0×50mm
キャピラリー電圧:3.6kV(ESネガティブでは3.40kV)
コーン電圧:25V
イオン源温度:120℃
スキャン範囲:125〜800amu
イオン化モード:エレクトロスプレーポジティブ、ネガティブまたはポジティブ・ネガティブ
キャピラリー電圧:4000V(ESネガティブでは3500V)
フラグメンター/ゲイン:150/1
乾燥ガス温度/流速:350℃/13.0L/分−1
噴霧圧:50psig
スキャン範囲:125〜800amu
イオン化モード:エレクトロスプレーポジティブまたはネガティブ
各実施例の出発材料は特に断りのない限り市販されている。
以下の一般法では、示されている容量は、当業者に明らかなように、反応スケールに応じて変更することができる。
アミドカップリング(酸塩化物法)
ベンゼン(またはトルエン)中の、カルボン酸(1当量)および塩化チオニル(1.5当量)の混合物を撹拌し、還流下で2時間保持した。この温溶液に過剰量のアミンを滴下し、混合物を室温で15分間撹拌した。あるいは、この酸塩化物を蒸発により単離した後、ジクロロメタン:トリエチルアミンの9:1混合物に再溶解し、その後、アミンを加え、この混合物を窒素下、室温で1〜18時間撹拌した。いずれの場合でも、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および2M塩酸で連続的に抽出した。有機層を真空乾燥させて減量し、酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離)もしくはいくつかの場合では分取HPLC/MSのいずれかにより純粋な生成物を得た。
アミドカップリング(EDC、HOBt法)
ジクロロメタン(10ml)中、この酸(1当量)の撹拌溶液を、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2当量)およびアミン(1.5当量)で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を2M塩酸および2M水酸化ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。これらの生成物は純粋な形態で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー(適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離)により精製した。
アニソールまたはベンジルエーテルの脱アルキル化(BBr3法)
0℃のジクロロメタン中、アニソールまたはベンジルエーテル(1当量)の撹拌溶液を、ジクロロメタン中三臭化ホウ素の1M溶液(1つの脱保護基につき1.5当量)で滴下処理し、この混合物を2時間撹拌した。水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることでこの反応物をクエンチし、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。ジエチルエーテルもしくは酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離)のいずれかにより純粋な生成物を得た。
アミドカップリング(EDC、HOAt法)
ジメチルホルムアミド(5ml)中、この酸(1当量)の撹拌溶液を、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2当量)、1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール(1.2当量)およびアミン(1.5当量)で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを蒸発させ、粗物質をEtOAcに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。生成物は純粋な形で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー(適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離)により精製した。
水素化
エタノール(5〜10ml)、メタノール(5〜10ml)またはメタノール/DCM(3ml/3ml)中、保護誘導体(1当量)と触媒量の10%パラジウム/炭素(一般に30〜50mg)の撹拌溶液を水素雰囲気下、室温で2〜16時間撹拌した。触媒を濾去し、メタノール(5ml)で洗浄し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。場合によっては、一般にエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
スズキカップリング
窒素下、臭化アリール(1当量、一般に0.5mmol)、ボロン酸またはカリウムビニルトリフルオロボレート誘導体(1.2当量)および炭酸セシウム(3当量)をTHF(10ml)に溶解させた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.1当量)、その後、水(1ml)を加えた。この混合物は暗く変色し始め、黒化した。次に、この混合物を、反応が完了するまで(8〜45時間)窒素下で加熱還流した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、硫酸マグネシウムを加えた。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を石油エーテル/エーテル混合物中、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、一般に良好な収率(約60〜80%)で生成物を得た。
レゾルシノールモノ−O−メチル化
アセトニトリル(基質1mmol当たり10ml)中、レゾルシノール(1当量)および炭酸カリウム(2.2当量)の撹拌溶液に、硫酸ジメチル(1当量)を加え、この混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離)の後、または分取HPLC/MSにより、純粋な生成物を得た。
求電子芳香族フッ素化
アセトニトリル(基質1mmol当たり15ml)中、基質(1当量)の溶液に、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(1当量)を加え、この混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を分離し、真空乾燥させて減量した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離)の後、または分取HPLC/MSにより、純粋な生成物を得た。
あるいは、必要であれば、この粗生成物を、ジベンジル化[5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチルの合成(BnBr、K2CO3、MeCN、還流)に関して下記の製法B5で概説される条件に従う]、色の濃い不純物の除去を目的としたシリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中3〜5%の酢酸エチルで溶離)および接触水素化[上記で概説される方法A5(10%Pd/C、EtOH、H2)に従う]を含む三段階法を用いて精製し、4−ヒドロキシ−3−イソプロピル安息香酸を無色の固体として得ることができる。
4−(3−メチル−but−2−enイルオキシ)−安息香酸エチル(2.23g、9.53mmol)をアニソール(8ml)に溶解させ、この混合物を撹拌し、還流下で4日間維持した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中、20%酢酸エチルで溶出し、3−(1,2−ジメチル−アリル)−4−ヒドロキシ−安息香酸エチル(600mg、27%)を無色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)10.32(1H,br s),7.67(1H,dd),7.62(1H,s),6.90(1H,d),4.90(1H,s),4.85(1H,s),4.25(2H,q),3.75(1H,q),1.61(3H,s),1.30(3H,t),1.26(3H,d).MS:[M+H]+235.
3−(1,2−ジメチル−アリル)−4−ヒドロキシ−安息香酸エチル(600mg、2.56mmol)をメタノール(20ml)に溶解させ、水(10ml)中、水酸化カリウム(560mg、10.0mmol)の溶液を加え、この混合物を撹拌し、還流下で16時間維持した。冷却したところで、メタノールを真空下で除去し、この溶液を、2M塩酸を加えることでpH2以下に酸性化した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、3−(1,2−ジメチル−アリル)−4−ヒドロキシ−安息香酸(270mg、51%)を無色のガムとして得た。1H NMR(DMSO−d6)12.38(1H,br s),10.22(1H,br s),7.63(2H,m),6.88(1H,d),4.90(1H,s),4.87(1H,s),3.75(1H,q),1.60(3H,s),1.28(3H,d).MS:[M−H]+205.
5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(2.62g、12.48mmol)をアセトニトリル(40ml)に溶解させ、無水炭酸カリウム(4.93g、35.7mmol)を加え、この撹拌混合物を臭化ベンジル(5.09g、29.75mmol)で処理し、還流下で3時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(3.48g、71%)を無色の固体として得、これを真空炉にて50℃で乾燥させ、さらなる精製をせずに用いた。1H NMR(DMSO−d6)8.21(1H,s),7.55(4H,m),7.43(4H,m),7.37(2H,m),7.04(1H,s),5.38(4H,s),3.79(3H,s),2.48(3H,s).MS:[M+H]+391.
0℃、窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(20ml)中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(1.96g、5.5mmol)の撹拌懸濁液を、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、3.5ml、5.5mmol)で滴下処理し、得られた鮮黄色溶液を0℃で30分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン(20ml)中、5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(1.95g、5.00mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。メタノール(10ml)を加え、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して褐色のガムを得、これをシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中、7%酢酸エチルで溶離し、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルを無色の固体として得た(700mg、36%)。1H NMR(DMSO−d6)7.59(1H,s),7.52(2H,d),7.64−7.32(8H,m),6.97(1H,s),5.28(2H,s),5.22(2H,s),5.09(1H,s),5.04(1H,s),3.76(3H,s),2.02(3H,s).MS:[M+H]+389.
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチル(700mg、1.80mmol)をメタノール(20ml)に溶解させ、水(4ml)中、水酸化カリウム(286mg、5.1mmol)の溶液を加え、この混合物を撹拌し、還流下で3時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を、2M塩酸を加えることでpH2以下に酸性化した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(600mg、89%)を無色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.52(2H,d),7.47−7.29(9H,m),6.82(1H,s),5.20(2H,s),5.17(2H,s),5.06(1H,s),5.04(1H,s),2.03(3H,s).MS:[M+H]+375.
4−ベンジルオキシ−3−ブロモ安息香酸メチル(1.61g、5.0mmol)、炭酸セシウム(4.89g、15.0mmol)、(E)−2−ブテン−2−イルボロン酸(600mg、6.0mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]パラジウム(II)クロリド(204mg、0.25mmol)を無水テトラヒドロフラン(100ml)に溶解させ、水(10ml)を加え、この混合物を撹拌し、窒素雰囲気下、還流下で16時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中5%の酢酸エチルで溶離し、(Z)−4−ベンジルオキシ−3−(1−メチル−プロペニル)−安息香酸メチル(600mg、41%)を無色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.88(1H,dd),7.59(1H,d),7.40(4H,m),7.34(1H,m),7.23(1H,d),5.57(1H,q),5.21(2H,s),3.82(3H,s),1.94(3H,s),1.38(3H,d).
(Z)−4−ベンジルオキシ−3−(1−メチル−プロペニル)−安息香酸メチル(592mg、2.0mmol)をメタノール(20ml)に溶解させ、水(7ml)中、水酸化カリウム(336mg、6.0mmol)の溶液を加え、この混合物を撹拌し、還流下で3時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を、2M塩酸を加えてpH2以下に酸性化した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、(Z)−4−ベンジルオキシ−3−(1−メチル−プロペニル)−安息香酸(460mg、82%)を無色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.85(1H,dd),7.57(1H,d),7.40(4H,m),7.34(1H,m),7.18(1H,d),5.57(1H,q),5.21(2H,s),1.96(3H,s),1.40(3H,d).MS:[M+H]+283.
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−安息香酸
S.No. 材料 量 当量
1. 1,3ジヒドロキシアセトフェノン 50g 1
2. 臭化ベンジル 97ml 3
3. アセトニトリル 750ml 15倍
4. 炭酸カリウム 115g 3
1,3ジヒドロキシアセトフェノン(50g)を、還流冷却器およびガードチューブを備えた2L容の一つ口丸底フラスコに入れた。アセトニトリル(750ml)、炭酸カリウム(115g)および臭化ベンジル(97ml)を加え、この混合物を還流下で16時間加熱した(90℃)。完了したところでアセトニトリルを減圧下で除去した。この反応混合物に水(200ml)を加えた後、酢酸エチル(500ml)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをn−ヘキサン(600ml)で洗浄し、生成物を得た。
収率: 96.24%
性質: 固体
色: 褐色
S.No. 材料 量 当量
1. 工程1の化合物 20g 1
2. n−BuLi(1.6M) 92.6ml 2.3
3.メチル−トリフェニルホスホニウムヨージド 53.4g 2.2
4. THF 200ml 10倍
メチル−トリフェニルホスホニウムヨージド(53.4g)およびTHF(100ml)を、添加漏斗および窒素流入口を備えた1L容の三つ口丸底フラスコに導入し、この混合物を0℃まで冷却した。この反応混合物に0℃で15分かけてn−BuLi(92.6ml)を滴下した。この反応混合物を0℃で10分間撹拌し、さらに室温で30分間撹拌した。この反応混合物に0℃で10分かけてTHF(100ml)中、1−(2−4−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−エタノン(20g)を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をTLC(10%EtOAc/n−ヘキサン、生成物Rf約0.9)によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物にメタノール(約100ml)を加え、溶媒を減圧下で除去して残渣を得た。この残渣にn−ヘキサン(1L)を加え、30分間還流させた(75℃)後、この混合物をセライトベッドで濾過し、このベッドをn−ヘキサン(500ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2 2%EtOAc/n−ヘキサン)によりさらに精製した。
収率: 63.13%
性質: 液体
色: 無色
S.No. 材料 量 当量
1. 2−4−ビス−ベンジルオキシ−1
−イソプロペニルベンゼン 12.5g 1
2. エタノール 125ml 10倍
3. 20%水酸化パラジウム 2g
500ml容の水素化フラスコ内の、エタノール(125ml)中、2−4−ビス−ベンジルオキシ−1−イソプロペニルベンゼン(12.5g)の混合物に、20%水酸化パラジウム(2g)を加えた。この反応混合物を80psiで36時間水素化した。反応の進行をTLC(10%EtOAc/n−ヘキサン、生成物Rf約0.1)によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物をセライトベッドで濾過し、このベッドをエタノール(300ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをそのまま次の工程に用いた。
性質: 固体
色: 無色
S.No. 材料 量 当量
1. 4−イソプロピル−ベンゼン−
1,3−ジオール 5.8g 1
2. 三フッ化ホウ素エーテラート 28.7ml 6
3. 酢酸 4.55ml 2
還流冷却器および窒素流入口を備えた250ml容の一つ口丸底フラスコに、4−イソプロピル−ベンゼン−1,3−ジオール(5.8g)および三フッ化ホウ素エーテラート(28.7ml)を導入し、室温で10分間撹拌した。この反応混合物に酢酸(4.55ml)を加え、90℃で16時間撹拌した。完了したところで、この反応混合物に10%酢酸ナトリウム(300ml)を加え、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(300ml)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(100ml)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この反応をTLC(10%EtOAc/n−ヘキサン、生成物Rf〜0.5)によりモニタリングした。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/n−ヘキサン)によりさらに精製した。
収率: 43.24%
性質: 固体
色: 無色
S.No. 材料 量 当量
1. 1−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−エタノン
3.2g 1
2. 臭化ベンジル 5.89ml 3
3. 炭酸カリウム 6.82g 3
4. アセトニトリル 60ml 20倍
還流冷却器およびガードチューブを備えた250ml容の一つ口丸底フラスコ内の、1−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−エタノン(3.2g)、アセトニトリル(60ml)および炭酸カリウム(10.6g)の混合物に、臭化ベンジル(9.1ml)を加えた。この反応混合物を16時間還流した(90℃)。反応の進行をTLC(10%EtOAc/n−ヘキサン、生成物Rf約0.5)によりモニタリングした。完了したところで、アセトニトリルを減圧下で除去した。得られた残渣に水(100ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これにn−ヘキサン(150ml)を加えて生成物を得た。
収率: 83.6%
性質: 固体
色: 無色
S.No. 材料 量
1. 1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)
−エタノン 7g
2. ヒポ臭化ナトリウム 水100ml中13g
3. ジオキサン 100ml
ガードチューブを備えた500ml容の一つ口丸底フラスコ内の、ジオキサン(100ml)中、1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−エタノン(7g)の混合物を10℃まで冷却し、ヒポ臭化ナトリウム[水(100ml)中13g]を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をTLC(30%EtOAc/n−ヘキサン、生成物Rf約0.5)によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物に重亜硫酸ナトリウム(7g)を加え、0℃まで冷却した。この反応混合物をHCl(約10ml)でpH約2まで酸性化し、酢酸エチル(100ml)で抽出し、水(25ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/n−ヘキサン)によりさらに精製した。
収率: 48.3%
性質: 固体
色: 無色
激しく撹拌した、無水N,N−ジメチルホルムアミド(60ml)中、水素化ナトリウム(1.2g、鉱油中60重量%、30.0mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中、4−トルエンスルホンアミド(2.44g、14.28mmol)の溶液を滴下した。この混合物を室温で1時間、110℃で1時間撹拌した後、60℃まで冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)中、2,3−ビス−ブロモメチル−1,4−ジフルオロベンゼン(4.28g、14.28mmol)の溶液を滴下した。この混合物を60℃で1時間、その後、室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと1M塩酸とで分液した。有機層を分離し、5%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルですすぎ、濾過し、固体を減圧下で吸引乾燥させ、4,7−ジフルオロ−2−(トルエン−4−スルホニル)イソインドリン(2.46g、56%)を淡黄褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.82(2H,d),7.43(2H,d),7.15(2H,dd),4.66(4H,s),2.36(3H,s).MS:[M+H]+310.
水(20ml)およびプロピオン酸(4ml)中、4,7−ジフルオロ−2−(トルエン−4−スルホニル)イソインドリン(2.36g、7.64mmol)、フェノール(2.36g、25.11mmol)、48%臭化水素の混合物を撹拌し、還流下で6時間維持した。室温まで冷却したところで、水(50ml)を加え、この混合物をジエチルエーテル(2×100ml)で抽出した。水層を、2M水酸化ナトリウムを加えることで塩基性化し、ジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固させ、4,7−ジフルオロイソインドリン(586mg、50%)を褐色油状物として得、これは放置すると固化した。1H NMR(DMSO−d6)7.06(2H,dd),4.12(4H,s).MS:[M+H]+156.
無水テトラヒドロフラン(150ml)中、4−メトキシフタル酸(30.8g、0.16mol)の混合物に、無水酢酸(40ml)を加え、この混合物を撹拌し、還流下で4時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、無水4−メトキシフタル酸(27.8g、99%)を灰白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)8.02(1H,d),7.59(1H,d),7.49(1H,dd),3.97(3H,s).MS:[M+H]+179.
無水4−メトキシフタル酸(27.8g、0.16mol)およびホルムアミド(175ml)の混合物を撹拌し、210℃で5時間維持し、その後、一晩室温まで冷却した。この固体物質を濾別し、水(100ml)、50%アセトン水溶液(50ml)およびジエチルエーテル(200ml)で順次洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、4−メトキシフタルイミド(21.3g、77%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)11.15(1H,br s),7.74(1H,d),7.33−7.28(2H,m),3.92(3H,s).
0℃の無水テトラヒドロフラン(425ml)中、4−メトキシフタルイミド(21.3g、0.12mol)の撹拌溶液を、テトラヒドロフラン(1M、340ml、0.34mol)中ボランの溶液で滴下処理し、得られた混合物を撹拌し、還流下で16時間維持した。この混合物を0℃まで冷却し、メタノール(150ml)、その後、5M塩酸(150ml)を滴下し、この混合物を撹拌し、還流下で3時間維持した。室温まで冷却したところで、有機溶媒を真空下で除去し、この混合物を水(750ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×750ml)で抽出した。水層を、5M水酸化ナトリウムを加えることでpH12以上に塩基性化し、ジクロロメタン(3×750ml)で抽出し、合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固させ、5−メトキシイソインドリン(8.34g、47%)を褐色油状物として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.13(1H,d),6.84(1H,d),6.74(1H,dd),4.05(2H,s),4.01(2H,s),3.73(3H,s).MS:[M+H]+150.
48%臭化水素酸水溶液(100ml)中、5−メトキシイソインドリン(8.34g、55.97mmol)を撹拌し、還流下で16時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、5−ヒドロキシイソインドリンヒドロブロミド(11.32g、93%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.63(1H,br s),9.32(2H,br s),7.18(1H,d),6.79(1H,d),6.76(1H,dd),4.42(2H,t),4.38(2H,t).MS:[M+H]+136.
48%臭化水素酸8mlとプロピオン酸1.4mlの混合物に、2−(p−トルエンスルホニル)−5−クロロイソインドリン1.0gおよびフェノール1.0gを加えた後、この混合物を還流下で6時間加熱した。得られた反応混合物を水10mlで希釈し、酢酸エチル50mlで2回抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。この抽出物を濃縮し、粗生成物を4N HCl/ジオキサンで希釈し、15分間撹拌した後、HClを蒸発させ、その後、トルエンとともに3回再蒸発させ、0.3gの5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール塩酸塩を黒色固体として得た。MS:[M+H]+ 153−15
アセトン/水(10ml:12.5ml)中、1,2−ビス−ブロモメチル−4−クロロ−5−メトキシ−ベンゼン(理論的に仮定、17.6mmol)およびNa2CO3(12g、114mmol)の混合物に、アセトン(110ml)中、4−メトキシベンジルアミン(2.4g、17.6mmol)の溶液を滴下した後、室温で2時間撹拌し、真空濃縮した。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、2N HClで抽出した。水層を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し(2回)、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させ、5−クロロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(0.8g、2.6mmol)を褐色のガムとして得た。MS:[M+H]+ 304
トリフルオロ酢酸(6ml)中、5−クロロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(600mg)およびアニソール(0.3ml)の溶液をCEMディスカバーマイクロ波合成装置にて180℃(50W)で40分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた。この粗物質をDCMと水とで分液し、水層をDCMで洗浄し(3回)、その後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、5−クロロ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(256mg)を緑色結晶として得た。MS:[M+H]+ 184
TFA(18ml)中、2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(13g)をアニソール(6ml)で処理した後、CEMマイクロ波合成装置にて120℃(30ワット)で20分間加熱した(回分方式で6回行った)。この反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をDCMと水とで分液した。水層を分離し、DCMで洗浄し(3回)、その後、蒸発させ、トルエン/MeOHとともに再蒸発させ(3回)、9.8gの5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールトリフルオロ酢酸塩をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.85(2H,br s),8.32(1H,d),8.25(1H,dd),7.70(1H,d),4.68(2H,s),4.65(2H,s).
メタノール(75ml)中、5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールトリフルオロ酢酸塩(9.8g)および10%パラジウム/炭素(1g)の混合物を室温、常圧下で16時間水素化した。この反応物をセライト(商標)で濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、8.76gの2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミン一トリフルオロ酢酸塩を暗褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.45(2H,br s),7.05(1H,d),6.60(2H,m),5.35(2H,br s),4.40(2H,s),4.30(2H,s).
窒素雰囲気下、乾燥THF(20ml)中、[2−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(1.05g;2.75mmol)の溶液を、1M水素化リチウムアルミニウム溶液で処理し、その後、室温で一晩撹拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液を注意深く加えることで反応物をクエンチした後、EtOAc(40ml)で希釈し、セライト(商標)で濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として2%、その後、5%MeOH/DCM)により精製し、340mgの2−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−モルホリン−4−イルメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールを淡褐色のガムとして得た。
製法D1
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−メタノンの合成
窒素下、0℃の乾燥DCM(10ml)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(0.5g、0.97mmol)の溶液に三塩化ホウ素(DCM中1M)を滴下した後、0℃で1時間撹拌し、室温まで温め、さらに3時間撹拌した。反応物を氷でクエンチし、DCMと水とで分液した。DCM層を乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた後、80%P.E.:EtOAcで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.1gの(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノンを白色固体として得た。MS:[M+H]+332.1H NMR(DMSO−d6)10.0(1H,s),9.60(1H,s),7.45(1H,br s),7.33(2H,br s),7.0(1H,s),6.4(1H,s),4.80(4H,br s),3.10(1H,m),1.15(6H,d).
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
20A.(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン
DMF(20ml)中、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(1.26g;6.4mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.53g;1.1当量)および4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)の混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残渣をEtOAcとブラインとで分液し、EtOAc層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。0%〜5%MeOH/DCMで溶離するBiotage SP4(40S、40ml/分)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、695mgの5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを褐色のガムとして得た。1H NMR(DMSO−d6)7.55(1H,d),7.48(1H,d),7.30(1H,dd),4.63−4.51(4H,m),1.46(9H,s).
窒素雰囲気下、−78℃の無水THF(10ml)中、5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(429mg;1.44mmol)の撹拌溶液に、0.69mlのn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液)を滴下した。この反応物を50分間撹拌した後、1−メチル−4−ピペリドン(212μl;1.2当量)を加え、−78℃でさらに60分間撹拌した後、室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで反応物をクエンチした後、EtOAcで抽出した。EtOAc層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、0%〜10%2Mメタノール性アンモニア/DCMの勾配溶離により精製し、111mgの5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
THF(4ml)中、5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(107mg;0.32mmol)の溶液を濃塩酸(1.5ml)で処理した後、還流下で4時間加熱し、その後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、4−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−1−メチル−ピペリジン−4−オール二塩酸塩を褐色のガムとして得た。
DCM(5ml)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(145mg;1.2当量)の溶液をEDC(80mg;1.3当量)およびHOAt(66mg;1.5当量)で処理した後、室温で30分間撹拌した。次に、この溶液を、THF(5ml)およびDMF(2ml)中、4−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−1−メチル−ピペリジン−4−オール二塩酸塩(112mg;0.32mmol)およびトリエチルアミン(90μl;2当量)の混合物に加え、その後、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、EtOAc層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、0%〜5%2Mメタノール性アンモニア/DCMの勾配溶離により精製し、104mgの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを黄色ガラスとして得た。
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(方法A5に記載のとおり)の水素化により、72mgの標題化合物をクリーム色の固体として得た。1H NMR(Me−d3−OD)7.35(2H,m),7.18(1H,br m),7.08(1H,s),6.25(1H,s),4.78(4H,m),3.10(1H,m),2.65(2H,m),2.45(2H,m),2.25(3H,s),2.00(2H,m),1.65(2H,m),1.10(6H,d).MS:[M+H]+411.
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノンの合成
DMF(25ml)中、ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(2.85g;7.6mmol)、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(1.5g;1当量)、EDC(1.75g;1.2当量)およびHOBt(1.25g;1.2当量)の溶液を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、2M HCl、次いで飽和NaHCO3で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。1:4〜1:3〜1:2 EtOAc/P.E.で溶離するBiotage SP4(40S、40ml/分)を用いて精製し、2.45gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを淡褐色固体として得た。
トルエン(5ml)中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(200mg;0.36mmol)および1−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン(80mg;1.2当量)の溶液を(2−ビフェニル)−ジ−tert−ブチルホスフィン(6mg;5mol%)、トリス(ジベンジリデン)パラジウム(0)(10mg;2.5mol%)およびナトリウムtert−ブトキシド(50mg;1.4当量)で処理した後、CEMエクスプローラーマイクロ波合成装置にて120℃で30分間加熱した。この反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。DMAW 240−120−90で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4−25S、25ml/分)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ、105mgの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノンを酢酸塩として得た。
メタノール(10ml)中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン酢酸塩の溶液を10%パラジウム/炭素(含水)で処理し、室温、常圧下で一晩水素化した後、濾過し、蒸発させた。粗化合物をDMAW 240−120−90−60で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4−25S、25ml/分)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、飽和HCl/EtOAで処理した後、蒸発させ、メタノールとともに再蒸発させ、高真空下、60℃で一晩乾燥させた。(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン塩酸塩をクリーム色の固体として単離した(62mg)。1H NMR(DMSO−d6)12.40−12.00(2H,br m),9.75−9.55(1H,br m),7.45−7.05(3H,m),7.03(1H,s),6.45(1H,s),4.70−4.55(4H,m),3.85−3.65(6H,m),3.60−3.40(5H,m),3.15−3.05(1H,m),3.0−2.78(5H,m),2.30−2.20(2H,m),2.05−1.90(2H,m),1.15(6H,d).MS:[M+H]+479.
トルエン/水/エタノール(1ml:1ml:4ml)中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(240mg、0.43mmol)、t−ブチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンカルボンキシレート(210mg、1.25当量)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(12.5mg、2.5mol%)および炭酸カリウム(350mg、6当量)の混合物をCEMエクスプローラーマイクロ波合成装置にて135℃で30分間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。1:3、次いで1:1 EtOAc/P.E.で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4−25S、25ml/分)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、85mgの4−{4−[2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS:[M+H]+ 736
4−{4−[2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(方法A5に記載のとおり)を水素化した後、BOC脱保護を行い(実施例70に記載のとおり)、DMAW 240−120−90で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、25S)および飽和HCl/EtOAcからの蒸発の後に10mgの標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(Me−d3−OD)7.63(2H,d),7.55(2H,m),7.45−7.30(1H,m),7.25(1H,s),7.20(2H,d),5.03(4H,m),3.55(4H,m),3.47(4H,m),3.23(1H,m),1.25(6H,d).MS:[M+H]+458.
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、およびジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
アセトン(355ml)中、5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸(24.9g、107mmol)の溶液をヨウ化メチル(39.9ml、640mmol)およびK2CO3(88g、640mmol)で処理した後、還流下で一晩加熱した。この塩を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%DCM)により精製し、5−ブロモ−2,4−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た(28g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.98(1H,s),6.74(1H,s),3.99(3H,s),3.94(3H,s),3.85(3H,s).MS:[M+H]+275/277.
THF(195ml)中、カリウムイソプロピリデントリフルオロボレート(4.87g、32.7mmol)および5−ブロモ−2,4−ジメトキシ安息香酸メチルエステル(7.5g、27.3mmol)に、水(39ml)中、Cs2CO3(26.6g、81.8mmol)を加えた。この反応物を脱気し、Pd(PPh3)4(1.58g、1.36mmol)を加えた。この反応物を還流下で3日間加熱した後、水を加えることでクエンチし、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させると橙色の固体が残った。この生成物を再びEtOAcに取り、沈殿を濾過した。濾液を蒸発乾固し、5−イソプロペニル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを得た(6.2g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.68(1H,s),6.66(1H,s),5.10−5.08(1H,m),5.02−5.00(1H,m),3.93(3H,s),3.92(3H,s),3.84(3H,s),2.08−2.06(3H,m).MS:[M+H]+237.
MeOH(85ml)中、5−イソプロペニル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル(6.0g、25.4mmol)の溶液を、室温、H2雰囲気下で3時間、10%Pd/Cとともに振盪した。触媒をGF/A濾紙で濾過したところ、わずかな微粉末が通過した。この濾液をシリカの小パッドに通し、蒸発乾固し、無色の固体を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:石油の勾配溶離)により精製し、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た(5.5g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.68(1H,s),6.64(1H,s),3.94(3H,s),3.91(3H,s),3.84(3H,s),3.23(1H,sept),1.20(6H,d).MS:[M+H]+239.
THF(46ml)および水(46ml)中、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル(5.5g、23.1mmol)およびNaOH(1.38g、34.6mmol)を50℃で一晩温めた。この反応物を冷却し、水およびEtOAcで希釈した。水層をHCl(1N水溶液)で中和した。生成物をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固し、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−安息香酸を淡桃色の固体として得た(4.7g)。1H NMR(DMSO−d6)12.1(1H,br s),7.62(1H,s),6.71(1H,s),3.95(3H,s),3.91(3H,s),3.19(1H,sept),1.18(6H,d).MS:[M+H]+225.
N2下、無水DMF(33ml)中、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ安息香酸(2.45g、10.9mmol)、HOBt(1.61g、11.9mmol)およびEDC(1.85g、11.9mmol)の混合物に、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(1.97g、9.95mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。NaOH(1M水溶液)で希釈することでこの反応物をクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固すると褐色油状物が残った。この生成物を、勾配溶離(エーテル/石油)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシフェニル)−メタノンをベージュ色の固体として得た(3g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.60−7.13(3H,m),7.14(1H,s),6.71(1H,s),4.89(2H,d),4.64(2H,d),3.93(3H,s),3.90(3H,s),3.27(1H,sept),1.20(6H,d).MS:[M+H]+404/406.
MeOH(25ml)およびトルエン(25ml)中、(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシフェニル)メタノン(2.2g、5.44mmol)、および2−ビニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボララン(1.2ml、6.53mmol)に、水(25ml)中、Na2CO3を加えた。この反応物を脱気し、Pd(PPh3)4(0.38g、0.05mmol)を加えた後、80℃で一晩加熱した。この反応物を、水を加え、EtOAcで抽出する(3回)ことで後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶離(エーテル:石油)により精製し、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−ビニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを黄色油状物として得た(1.6g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.47−7.15(3H,m),7.15(1H,s),6.82−6.72(1H,m),6.71(1H,s),5.79(1H,dd),5.24(1H,dd),4.90(2H,d),4.64(2H,d),3.93(3H,s),3.91(3H,s),3.27(1H,sept),1.23(6H,d).MS:[M+H]+352.
DCM(22ml)中、(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−ビニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(0.80g、2.28mmol)に、0℃でmCPBA(0.61g、2.73mmol)を加えた。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応物をNaOH(1M水溶液)で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。EtOAc層を再びNaOHで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固し、粗(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−オキシラニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを非常に薄い黄色の油状物として得た。MS:[M+H]+368
(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−オキシラニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(約120mg、粗物質)をEtOH中ジメチルアミン(20ml、〜33%、5.6M)に溶解させ、60℃で一晩加熱した。この反応物を蒸発乾固し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH:DCM(1:5)によりある程度精製して不純な物質を得、これをさらなる精製をせずに用いた。N2下、[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−メタノンおよび[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−メタノン(約100mg)の混合物に、DCM(5ml)、次いで三臭化ホウ素(3当量)を加えた。この反応物を完了するまで室温で撹拌した。反応物を氷でクエンチし、水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濾過し、蒸発乾固すると黄色残渣が残り、これを分取HPLCにより精製し、2つのレゾルシノール異性体を得た。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、(化合物121H−ii)1H NMR(Me−d3−OD)7.39−7.25(3H,m),7.18(1H,s),6.38(1H,s),6.94−6.88(5H,m),3.22(1H,sept),2.77−2.68(1H,m),2.61−2.51(1H,m),2.42(6H,s),1.23(6H,d).MS:[M+H]+384.
DMF(10ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(製法D6)(0.5g、0.96mmol)、EDC(0.22g、1.15mmol)、HOBT(0.196g、1.15mmol)およびBOCピペラジン(0.117ml、1.06mmol)の溶液を室温で48時間撹拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和NaHCO3で2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した後、真空下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として80%EtOAc−P.E.)により精製し、0.5gの4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS:[M+H]+688.
方法A5と同様の水素化を行い、(0.2g、0.30mmol)4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル[粗物質として使用]をEtOAcに溶解させた後、飽和EtOAc/HClで処理し、周囲温度で3時間撹拌し、反応物をエーテルで希釈し、固体を濾過し、0.19gの(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩を得た。1H NMR(Me−d3−OD)7.50−7.42(3H,m),7.18(1H,s),6.39(1H,s),5.00−4.95(4H,br s),3.92−3.79(4H,br s),3.35−3.28(4H,br s),3.26−3.15(1H,m),1.23(6H,d).MS:[M+H]+410.
DMF(20ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(製法D6)(1.76g、3.39mmol)、EDC(0.78g、4.06mmol)、HOBT(0.55g、4.06mmol)、Et3N(1ml、6.78mmol)およびN,O−ジメチル塩酸ヒドロキシルアミン(0.36g、3.72mmol)の溶液を室温で48時間撹拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和NaHCO3で2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した後、蒸発させ、1.84gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。MS:[M+H]+563
THF(5ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(0.226g、0.4mmol)の溶液を0℃まで冷却し、1M LiAlH4/THF(0.3ml、0.3mmol)で処理し、1時間撹拌し、さらにLiAlH4(0.05ml)を追加した後、30分間撹拌した。この反応物を飽和KHSO4溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.2gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒドを得た。MS:[M+H]+504
CH2Cl2(10ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒド(0.316g、0.63mmol)およびn−メチルピペラジン(63mg、0.63mmol)の溶液にAcOH(38mg、0.63mmol)およびNaBH(OAc)3(0.28g、1.33mmol)を加えた後、周囲温度で5時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、層を分離し、水層をCH2Cl2で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.32gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS:[M+H]+ 588
MeOH/H2O[9.1]中、K2CO3(2当量)を加えること以外は、方法A5を用いて水素化を行った。メタノールを蒸発させた後、反応物を水で希釈し、1M HClを用いて中和し、CH2Cl2で抽出した(2回)。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させた後、分取HPLCにより精製し、21mgの(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS:[M+H]+410.1H NMR(Me−d3−OD)7.37−7.23(3H,br s),7.19(1H,s),6.39(1H,s),4.94−4.87(4H,br s),3.57(2H,s),3.27−3.16(1H,m),2.67−2.39(8H,m),2.31(3H,s),1.23(6H,d).
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノンの合成
56A.4−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩の合成
無水テトラヒドロフラン(250ml)中、3−メトキシフタル酸(51.0g、0.26mol)の混合物に無水酢酸(70ml)を加え、この混合物を撹拌し、還流下で4時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、得られた固体物質を真空炉にて50℃で一晩乾燥させ、無水3−メトキシフタル酸(45.9g、99%)を無色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.97(1H,dd),7.63(1H,d),7.60(1H,d),4.02(3H,s).MS:[M+H]+179.
無水3−メトキシフタル酸(24.0g、134.8mmol)およびホルムアミド(120ml)の混合物を撹拌し、210℃で5時間維持した後、一晩室温まで冷却した。水(100ml)を加え、固体物質を減圧下で濾別した。この粗生成物を50%アセトン水溶液(50ml)およびジエチルエーテル(200ml)で順次洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、3−メトキシフタルイミド(8.95g、37%)を灰白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)11.08(1H,br s),7.78(1H,dd),7.45(1H,d),7.36(1H,d),3.93(3H,s).MS:[M+H]+178.
0℃の無水テトラヒドロフラン(200ml)中、3−メトキシフタルイミド(8.95g、50.56mmol)の撹拌溶液を、テトラヒドロフラン中ボランの溶液(1M、150ml、0.15mol)で滴下処理し、得られた混合物を撹拌し、還流下で16時間維持した。この混合物を0℃まで冷却し、メタノール(60ml)、次いで5M塩酸(60ml)を滴下し、この混合物を撹拌し、還流下で4時間維持した。室温まで冷却したところで、有機溶媒を真空下で除去し、この混合物を水(250ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×250ml)で抽出した。水層を、5M水酸化ナトリウムを加えることでpH12以上に塩基性化し、ジクロロメタン(3×250ml)で抽出し、合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固し、4−メトキシイソインドリン(4.44g、59%)を緑色油状物として得、これをさらなる精製をせずに用いた。1H NMR(DMSO−d6)7.18(1H,t),6.83(1H,d),6.78(1H,d),4.07(2H,s),4.02(2H,s),3.78(3H,s).MS:[M+H]+150.
48%臭化水素酸水溶液(50ml)中、4−メトキシイソインドリン(4.4g、29.53mmol)を撹拌し、還流下で16時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、4−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩(5.0g、78%)を淡橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.95(1H,br s),9.37(2H,br s),7.19(1H,t),6.84(1H,d),6.80(1H,d),4.48(2H,t),4.40(2H,t).MS:[M+H]+136.
DMF中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(4−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(2g;4.07mmol)、4−(3−クロロプロピル)モルホリン(1.66g;2.5当量)および炭酸セシウム(8.3g;6.25当量)の混合物を90℃で一晩加熱した後、蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。この粗物質を、0%〜10%MeOH/EtOAcの勾配溶離を用いるBiotage SP4(40S、40ml/分)を用いて精製し、1.8gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを淡黄色のガムとして得た。MS:[M+H]+619.
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
75A.5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジ−ヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン
76A.(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンの合成
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの別法合成
78A.5−ブロモ−2−トリチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
79A.7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−オール臭化水素酸塩
5−メトキシ−3−メチル−フタル酸を無水5−メトキシ−3−メチル−フタル酸に変換した。1H NMR(DMSO−d6)7.40(1H,d),7.34−7.33(1H,m),3.94(3H,s),2.58(3H,s).
無水5−メトキシ−3−メチル−フタル酸を用いて6−メトキシ−4−メチル−イソインドール−1,3−ジオンを製造した。1H NMR(DMSO−d6)11.05(1H,br s),7.13(1H,d),7.10(1H,d),3.88(3H,s),2.55(3H,s).
製法C2の方法に従って6−メトキシ−4−メチル−イソインドール−1,3−ジオンを還元し、6−メトキシ−4−メチル−イソインドールを得た。1H NMR(DMSO−d6)6.64(1H,s),6.57(1H,s),4.05(2H,s),3.96(2H,s),3.70(3H,s),2.16(3H,s).MS:[M+H]+164.
6−メトキシ−4−メチル−イソインドールを脱メチル化し、標題化合物をその臭化水素酸塩として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.52(1H,br s),9.29(2H,br s),6.59(1H,s),6.56(1H,s),4.41(2H,t),4.34(2H,t),2.17(3H,s).
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
工程1
4−アセトキシ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
合わせた固形物のバッチ(96.3g)を10%IPA/ヘプタン(250ml)で沸騰するまで加熱した後、室温そして最終的には0℃まで冷却し、濾過し、残渣を72時間乾燥させて(油ポンプ)、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよびNMRによれば純粋なものを得た(88.04g、91.5%)。
エステルのさらなる収穫物は以下のようにして得られた。結晶化残渣を真空下で蒸発乾固し、油状固体をヘプタン(250ml)中の5%酢酸エチルで処理した。激しく撹拌した混合物に、残渣から大量の固体のトリフェニルホスフィンオキシドが析出するまで酢酸エチルを少量ずつ加えた。固体を濾去し、濾液を真空下で蒸発乾固して橙色油状物を得た。メタノールからの再結晶化(上述のとおり)により、さらなる2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルを淡黄色の結晶性固体として得た(全収率85〜90%)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの精製
いくつかの生成物のバッチにおいて、標題化合物(式中、X=H)は、少量の不純物2,4−ジヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシプロプ−2−イル)−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(式中、X=OH)を含み得る。不純物は以下の方法によって除去することができる。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩(形態FL1)
実施例1の生成物(1.24g、3.303mmol)をエタノール(3ml)およびEtOAc(5ml)に懸濁させ、エタノール(3ml)に溶解したL−乳酸(0.285g、3.13mmol)の溶液を添加した。溶液を透明になるまで加熱し、濾過した。EtOAc(5ml)を用いて洗浄し、濾過し、合わせた濾液を室温で2時間シード添加しながら撹拌した。形成された結晶性の塊を濾過により除去し、EtOAcで洗浄し、50℃で真空乾燥させ、標題化合物1.29gを得た。1H NMR(400MHz,Me−d3−OD):7.30(s,3H),7.18(s,1H),6.39(s,1H),4.91(s,4H),4.08(q,J=6.8Hz,1H),3.70−3.63(m,2H),3.28−3.15(m,1H),3.01(s,4H),2.68(m,7H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.23(d,J=6.9Hz,6H).
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩
実施例82では、実施例80および81で説明した経路と本質的に同一の処理工程を含むが、より大きい規模の反応により適した処理条件を有する合成経路を説明する。
4−アセトキシ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
トルエン(66L)中のレゾルシノールメチルエステル(16.5Kg、98.1mol)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(89.1g、0.73mol、7.4mol%)の加熱溶液(50℃)に無水酢酸(9.9L、104.9mol)をゆっくりと(2時間かけて)加えた。この溶液をさらに1.5時間50℃まで加熱し、その後、溶媒を50℃で小容量になるまで蒸発させて除去し、残渣をトルエンと1回共沸させた。温かいうちに残油に直ちにトルエン(33L)を加え、この溶液をさらなる精製をせずに工程2で用いた。
5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
N2下、工程1からのトルエン溶液を氷浴にて冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸(9.44L)を3時間かけてゆっくりと加えた。撹拌したところで微細な白色固体が形成され、これを室温まで温めながら20時間かけて溶解させた後、室温で37時間撹拌して黄色溶液を得た。この溶液に塩化アセチル(726ml)を加え、溶液を室温でさらに1時間撹拌した。この溶液をEtOAc(217.8L)と水(145L)に溶解したNaOAc.3H2O(14.52Kg)との撹拌冷却(0℃)溶液にカニューレを用いて導入した。有機相を飽和ブラインで洗浄し(2回、72.6L)、5.5Kgまで蒸発させた。トルエン:イソプロパノール(2:3)を加え、結晶性固体を濾去し、乾燥させて融点124〜126℃の12.6Kg(二段階で61%)を得た。
5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(184.5L)中の臭化ベンジル(16.14L、136mol)および無水炭酸カリウム(20.25Kg、147.6mol)の撹拌溶液に5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(14Kg、66.6mol、工程2)を6つに分けて5時間かけて加えた。この混合物を撹拌し、還流下で20時間保持し、室温まで冷却し、混合物を水(682L)の上に注ぎ、2時間激しく撹拌した。固体を遠心分離により採取し、減圧下で一晩真空炉にて60℃で一定質量まで乾燥させ、5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(23.5Kg、97.3%)を融点114〜115℃のクリーム色の固体として得た。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルエステル
無水THF(60L)中のカリウムtert−ブトキシド溶液(6.72Kg、60.1mol)を、15℃の無水テトラヒドロフラン(213L)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(21.43Kg、60.1mol)および5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(21.3Kg、54.6mol、工程3)の撹拌懸濁液に3時間かけて加えた。この混合物を15℃で70分間撹拌し、60分間かけて20℃まで温めた。メタノール(27.3L)を加えて過剰のリンイリドをクエンチさせ、溶媒を真空濃縮した後、EtOAcおよび水を加えた。有機相を活性炭で処理し、濾過し、小容量になるまで蒸発させた。残渣を沸騰MeOHから結晶化させ、固体を吸引濾過により採取し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、18.1Kg(85%)の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルを融点92〜94℃の淡黄色針状物として得た(高速液体クロマトグラフィーによる純度99.6%)。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸
メタノール(18.6L)および水(12.4L)中の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチル(3.1Kg、8mol、工程4)の撹拌懸濁液に水酸化カリウム(0.527Kg、9.4mol)を加え、この混合物を撹拌し、還流下で3時間保持した。メタノールを部分真空下で容器から除去し、残りの溶液にトルエン(62L)を加えた。この溶液を40℃まで加熱し、この混合物に濃縮HCl(1.36L)を加えた。この二相混合物を50℃まで加熱し、相を分離する。有機相を50℃の水(31L)で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発させて、2.851Kg(95%収率)の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸を無色の固体として得た。
ジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル
水(17.5L)およびトルエン(12.5L)中のK2CO3(4Kg、29.0mol)の冷却(5℃)溶液にジプロパルギルアミン(2.50Kg、26.88mol)を加えた。クロロギ酸ベンジルオキシ(4.8Kg、28.14mol)をT<10℃となるような速度で加えた。この溶液を5℃で10分間撹拌した後、室温まで温めた。水相を分離し、有機相を0.2MのHCl(12.5L)、飽和NaHCO3(13.5L)およびブライン(17L)で洗浄し、得られた溶液を工程7で用いた(6.23Kgの含有量を示した、蒸発部分に基づいて102%)。
5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
トルエン(32.48L)中のプロパルギルアルコール溶液(2.11Kg、37.7mol)を脱気し、55℃まで加熱した。トルエン中のジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル(4.06Kg、17.86mol、工程6)の溶液およびウィルキンソン触媒(0.162Kg)を、温度<65℃となるように10等分に分けて加えた(発熱は、次の添加が行われるまでに緩和させた)。次いで、この溶液を55℃で1時間撹拌した後、20℃まで冷却した。DCM(8.12L)を加え、混合物を小容量になるまで濃縮した。トルエン(8L)を加え、溶液を一定重量になるまで蒸発させて5.72Kg(113%)の標題化合物を得た。
5−メタンスルフォニルオキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
DCM(55L)中の5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(11Kg、38.8mol、工程7)とEt3N(7.04L、50.6mol)との冷却溶液(5℃)に、内部温度<10℃となるように塩化メタンスルホニル(2.97L、38.4mol)を加えた。5℃で0.5時間撹拌した後、この溶液を以下の工程9で用いた。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
DCM(33L)およびN−メチルピペラジン(21.45L、193.4mol)を25℃で撹拌し、工程8からの溶液を温度が20〜30℃となるように最低30分間かけて加えた。この溶液をさらに30分間撹拌した後、水(55L)を加え、有機相を水で洗浄した(2×55L)。生成物を0.8MのHCl(66L)中に抽出し、層を分離した。水相をDCM(55L)で洗浄した後、2MのNaOHでpH10〜11に塩基性化し、生成物をEtOAc中に抽出した(2×55L)。合わせた有機相を濾過して固体を除去し、蒸発させた後、トルエンと共沸させ、一定重量になるまで乾燥させて6.63kg(47%収率、高速液体クロマトグラフィーによる純度98%)の標題化合物を得た。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
EtOH(13L)に溶解した5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(工程9、1.3Kg、3.55mol)の脱気溶液に10%Pd/C(0.065Kg)を加えた。この混合物に30℃で4時間またはNMRによる反応終了まで水素を通過させた。次いで、この溶液をN2雰囲気下で1時間撹拌した後、GF/Fフィルタに通して触媒を濾去し、次いで、キュノ(Cuno)フィルタを通して濾過した。濾液を小容量になるまで蒸発させ、トルエン(3.9L)と共沸させ、一定重量になるまで乾燥させて標題化合物を赤色/黒色の油状固体(0.78Kg)として得、これを必要となるまで窒素下で保存した。
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
25℃のDMF(21.2L)中の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(10.58Kg、28.3mol、工程5)の溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.82Kg、29.8mol)を加えた。25℃で20分後、DMF(7.2L)中の5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(7.2Kg、31.1mol、工程10)の溶液を35℃未満の温度に維持し、この溶液を25℃で最低12時間撹拌した。生じた固体を濾去し、酢酸イソプロピルで洗浄し(2×21.6L)、35℃で一定重量になるまで乾燥させて、8.7Kg(77%収率、高速液体クロマトグラフィーによる純度97.5%)の標題化合物を得た。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
工程11からの生成物(0.9Kg、1.53mol)をイソプロパノール(6.8L)および水(1.04L)に溶解させ、N2でパージした後、10%Pd/C(90g)およびK2CO3(0.212Kg、1.53mol)を加え、懸濁液を圧力3バールのH2下で60〜70分間水素化した。この溶液を水(0.5L)で洗浄し、濾過した。濾液にHCl水溶液(30%塩酸、0.85Kg(水5.42Kgで希釈))を加え、溶液を60℃で真空濃縮した(10Lのイソプロパノールを除去)。この溶液に水(0.45L)を加え、濃縮を継続した(さらに10Lのイソプロパノールが除去されるまで)。水相をEtOAc(4.61L)で洗浄し、アセトニトリル(4.06L)で希釈し、濃縮アンモニア溶液(0.35Kg)を加えpH7.5〜8.5に中和した。懸濁液を2.5時間撹拌した後、固体を濾去した。残渣をアセトニトリルで洗浄し(2×0.8L)、40℃で一定重量に乾燥させて588g(94%収率)の標題化合物を得た。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩(形態FL1)
工程12の生成物(646g、1.58mol)をエタノール(5.17L)に溶解し、溶液を濾過した。エタノール(2.59L)に溶解したL−乳酸(142g、1.58mol)の溶液を濾過し、濾過後の溶液(上記)に添加し、混合物をEtOAc(7.75L)に添加した。懸濁液を室温で12時間撹拌し、さらに2時間5℃まで冷却した。形成された固形物を濾過により除去し、EtOAc(2×2.58L)およびヘプタン(2×1.94L)で洗浄し、一定の重量になるまで35℃で乾燥させ、標題化合物(581g、収率74%)を得た。
実施例83Cの化合物は、実施例80の方法の工程12に用いることができる。
標題化合物は、実施例80の工程9において用いることができる。
結晶構造研究
式(VIII)の化合物(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンおよびその塩は数多くの異なる結晶形態で存在する。L−乳酸塩は、以下に記載の方法を用いて同定され、特性決定される。
単結晶回折方法論
φゴニオメーターを装着したESRF ID23.1ビームラインからのシンクロトロン照射(λ=0.775Å)およびADSCクアンタム(Quantum)315CCD検出器を用いて、結晶学的データを室温(20℃)で収集した。一方は高放射線量であり他方は低放射線量である2つのφ走査(φ=0〜180°およびΔφ=1°)で画像を収集した。検出器と結晶との間の距離は110mmであった。データ収集は、ProDCソフトウェアで制御し、画像の処理や目盛付けはDtrekで行った。
X線粉末回折(XRPD)データ収集用の試料を大理石乳鉢で静かに粉砕し、結晶解析用キャピラリー(ハンプトンリサーチ(Hampton Research)、石英またはガラスタイプ10、0.4または0.7mm径)中へ投入した。回折パターンは、リガク(Rigaku)回転陽極RU3HRからのCuKα線(λ=1.5418Å)、オスミックブルー(Osmic blue)共焦点光学機器、1/4cゴニオメーターおよびリガクHTCイメージプレート検出器を使用して、室温で収集した。250mmの検出器対結晶距離でφ軸を回転させながら、2D画像を収集した。データ収集はクリスタルクリア(CrystalClear)ソフトウェアにより制御し、2D画像はデータスクイーズ(Datasqueeze)により1Dプロット(2θ対強度)に変換した(0.02°工程で2θ範囲3〜30°にわたり方位角0<χ<360°で平均した強度)。自社のプログラムAstex XRPDを1D XRPDパターンの操作および視覚化に用いた。
塩に関係し、塩の化学量が与えられる以下の実施例において、化学量は以下の滴定方法を用いて求めた。
(85A)化合物(VIII)のL−乳酸塩(形態FL1)
L−乳酸塩形態FL1を上記実施例81に記載の通りに調製した。
形態FL2は、形態FL1のメタノール溶液の析出実験において観察された。単結晶X線分析により、形態FL2が水和されていることが分かった。3つの結晶水位置が非対称ユニットに存在するために見かけ上は三水和物であるが、室温かつ実験室湿度で完全に(100%)占有されていない。メタノール:水9:1中の形態FL1の飽和溶液を室温で調製した。約4倍の体積のアセトンでゆっくりと沈殿させることにより、空気中で安定した形態FL2を得た。形態FL2のXRPDパターンを図2に示す。主たるピークを表14に挙げる。結晶のパッキング図を図3に示し、原子座標を表EX85B(i)に挙げる。
形態FL3は、形態FL1のTHF溶液の析出実験において観察された。形態FL3は、空気中で形態FL1に形質転換する。形態FL1の飽和THF溶液を室温で調製した。約4倍の体積のヘプタンでゆっくりと析出させることにより、形態FL3を得た。形態FL3の形成直後の試料のXRPDパターンを図4に示す。主たるピークを表EX85C(i)に挙げる。FL3の試料を空気中で2日間乾燥させた。その後に行われたXRPD分析により、形態FL1に変換されていることが分かった。
(実施例86)
等温滴定熱量測定
本発明の化合物の、ヒトHsp90タンパク質と結合する能力は、等温滴定熱量測定法を用いて測定した。
疼痛低減または疼痛防止活性の試験方法
(i)炎症性痛覚過敏試験
機械的痛覚過敏は、炎症性疼痛のラットモデルで検査可能である。増加する圧迫刺激に対する足底逃避閾値は、左後足底へのフロイント完全アジュバント(FCA)の足底内注射前の未処理の動物において、鎮痛効果測定装置(ウゴバジレ社(Ugo Basile)、ミラン)を用いたランダルセリット(Randal−Sellito)法により測定される。24時間後、足底逃避閾値を、薬剤または賦形剤投与に先立って(投与前)再び測定し、投与後10分間〜6時間にも測定する。同側足底における痛覚過敏の後退は、以下の式にしたがって計算する。
機械的痛覚過敏は、左座骨神経の部分的結紮により引き起こされる神経障害性疼痛のラットモデルにおいて検査可能である。外科手術の約14日間後、結紮を行った足底(同側)および結紮を行わない足底(対側)の両方の機械的逃避閾値を、薬剤または賦形剤投与に先立って(投与前)測定し、投与後10分間〜6時間にも測定する。各時点における痛覚過敏の後退は、以下の式にしたがって計算する。
成体雌ラットに、MRMZ−1ラット乳腺癌腫細胞(3μl、107細胞/ml)を脛骨内注射する。典型的には、細胞注射後12〜14日目から、機械的痛覚過敏、機械的異痛(非侵害刺激に対する皮膚過敏)、および後肢の擁護動作(hind limb sparing)が徐々に動物に現れる。式(0)の化合物(例えば、投与量10および30μg/Kg皮下)を細胞注射の日から週3回投与し、後肢の擁護動作および機械的異痛の阻害の程度を、賦形剤を用いて治療した対照と比較して測定する。
抗真菌活性の測定
式(I)の化合物の抗真菌活性を、以下のプロトコルを用いて測定する。
(実施例89)
(i)錠剤製剤
本発明の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物50mgと、希釈剤としてのラクトース(BP)197mgと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgとを混合し、公知の方法で打錠することにより調製される。
カプセル製剤は、本発明の化合物100mgとラクトース100mgとを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。
注射投与用の非経口組成物は本発明の化合物(例えば、塩形態で)を、10%プロピレングリコールを含有する水に溶解し、有効化合物濃度1.5重量%とすることにより調製することができる。この溶液は次に濾過除菌され、アンプルに充填および密閉される。
注射用の非経口組成物は、本発明の化合物(例えば、塩形態で)(2mg/ml)およびマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な1mlバイアルまたはアンプルに充填することにより調製される。
注射または点滴による静脈内送達用の製剤は、水に本発明の化合物(例えば、塩形態で)を20mg/mlで溶解することにより調製できる。次いで、バイアルは密封され、オートクレーブ処理により滅菌される。
注射または点滴による静脈内送達用の製剤は、緩衝剤(例えば、0.2M酢酸、pH4.6)を含有した水に本発明の化合物(例えば、塩形態で)を20mg/mlで溶解することにより調製できる。次いで、バイアルは密封され、オートクレーブ処理により滅菌される。
皮下投与用組成物は、本発明の化合物を医薬級のコーン油と混合して濃度5mg/mlとすることにより調製される。この組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
本発明(I)の処方化合物のアリコートを50mlバイアルへ入れ凍結乾燥する。凍結乾燥の間、−45℃でワンステップ凍結プロトコルを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−10℃に上げ、次いで低下させて−45℃で凍結し、次いでほぼ3400分かけて+25℃で一次乾燥させ、徐々に50℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は80ミリトルに設定する。
%w/w
化合物 2.00
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel F4M)
2.50
ポリエチレンオキシド(Polyox WSR−205) 0.25
プロピレングリコール 10.00
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
精製水 100.00まで
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
また、本発明によれば以下の発明が提供される。
(1)疼痛の治療用の薬剤を製造するための化合物の使用であり、当該化合物が、式(VI)の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドである使用:
式中、nは、0、1、2または3であり;
R 1 は、ヒドロキシまたは水素であり;
R 2a は、ヒドロキシまたはメトキシ(好ましくは、ヒドロキシ)であり(ただし、R 1 およびR 2a の少なくとも一方はヒドロキシである);
R 3 は、水素;ハロゲン;シアノ;C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシから選ばれ;ここで、C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシ部分はそれぞれ場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C 1−2 アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C 1−2 アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により置換されており;
R 4a は、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ;
R 8 は、水素およびフッ素から選ばれ;かつ
R 10 は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基R a −R b から選ばれ、ここで、
R a は、結合、O、CO、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 、X 1 C(X 2 )X 1 、S、SO、SO 2 、NR c 、SO 2 NR c またはNR c SO 2 であり;かつ
R b は、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−12 ヒドロカルビル(C 1−10 ヒドロカルビルなど)から選ばれ、ここでC 1−12 ヒドロカルビル基(またはC 1−10 ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO 2 、NR c 、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 またはX 1 C(X 2 )X 1 により場合により置換されていてもよく;
R c は、R b 、水素およびC 1−4 ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X 1 は、O、SまたはNR c であり、X 2 は、=O、=Sまたは=NR c である]。
(2)R 1 およびR 2a がともにヒドロキシである、(1)に記載の使用。
(3)R 3 が水素、塩素、C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシから選ばれる、(1)または(2)に記載の使用。
(4)R 3 が水素、C 1−5 アルキル、C 2−5 アルケニルおよびC 3−4 シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基(イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、1,2−ジメチルアリルおよび1,2−ジメチルプロピルなど)、またはシクロアルキル基(シクロプロピルなど)から選ばれる、(3)に記載の使用。
(5)R 3 が水素、イソプロピルおよびtert−ブチルから選ばれる、(4)に記載の使用。
(6)R 4 が水素である、(1)〜(5)のいずれかに記載の使用。
(7)R 8 が水素である、(1)〜(6)のいずれかに記載の使用。
(8)R 1 、R 2a 、R 3 、R 4 およびR 8 が、表1の構造A5、A7、A11、A13、A14、A15、A16、A17およびA18のいずれか1つで示される通りであり、より好ましくは、構造A5、A7、A13、A14、A15およびA17のいずれか1つで示される通りである、(1)〜(7)のいずれかに記載の使用。
(9)R 10 が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b (ここで、R a は結合、O、CO、C(O)O、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)O、NR c 、SO、SO 2 、SONR c およびSO 2 NR c から選ばれ、R b は水素;5または6環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、カルボキシ、および3〜7環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−10 ヒドロカルビル(例えば、C 1−8 アルキルまたはC 3−7 シクロアルキルなどのC 1−8 ヒドロカルビル)から選ばれ、ここで、C 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、C(O)O、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)からなる群のR 10a から選ばれる、(1)〜(8)のいずれかに記載の使用。
(10)R 10 が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b (ここで、R a は結合、O、CO、C(O)O、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)O、NR c 、SO、SO 2 、SONR c 、およびSO 2 NR c から選ばれ、R b は水素;5または6環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および3〜7環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されている非芳香族C 1−10 ヒドロカルビルから選ばれ、ここで、C 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、C(O)O、NR c C(O)、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)からなる群のR 10aa から選ばれる、(9)に記載の使用。
(11)nが0、1または2であり、かつ、R 10aa がフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b から選ばれ、
R a が、結合、O、CO、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)OおよびNR c から選ばれ、
R b が、
水素;
5または6環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基;
ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および3〜7環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されている非芳香族C 1−10 ヒドロカルビル(ここで、C 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、C(O)O、NR c C(O)、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)
から選ばれる、(10)に記載の使用。
(12)R b が、5または6環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む、場合により置換されている非芳香族炭素環式基および複素環式基である、(11)に記載の使用。
(13)R 10 が、ハロゲン、OH、NH 2 、CH 2 OH、CH 2 NH 2、 O−C 1−6 −アルキル、NH−C 1−6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3−7 シクロアルキル、ヘテロシクリル、O−ヘテロアリール、O−C 3−7 シクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、C(=O)C 1−6 アルキル、C(=O)OC 1−6 アルキル、C(=O)NH 2 、C(=O)NHC 1−6 アルキル、C(=O)N(C 1−6 アルキル) 2 、NH(C 1−6 アルキル)、N(C 1−6 アルキル) 2 、NC(=O)C 1−6 アルキル、C 6 アリール、OC 6 アリール、C(=O)C 6 アリール、C(=O)OC 6 アリール、C(=O)NH 2 、C(=O)NHC 6 アリール、C(=O)N(C 6 アリール) 2 、NH(C 6 アリール)、N(C 6 アリール) 2 、NC(=O)C 6 アリール、C 5−6 ヘテロシクリル、OC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)C 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)OC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)NHC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)N(C 5−6 ヘテロシクリル) 2 、NH(C 5−6 ヘテロシクリル)、N(C 5−6 ヘテロシクリル) 2 、NC(=O)C 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)NHC 1−6 アルキル、C 5−6 アリール、S(=O)C 1−6 アルキル、S(=O)N−C 1−6 アルキルおよびSO 2 N−C 1−6 アルキル;ならびに基[sol]、CH 2 [sol]、またはOCH 2 CH 2 [sol]からなる群のR 10b から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
(14)R 10 が基R 10c から選ばれ、R 10c は基[sol]、CH 2 [sol]またはOCH 2 CH 2 [sol]であり、ここで[sol]は以下の基:
(15)R 10 が、
ハロゲン;
CO 2 R 14 (ここで、R 14 は水素またはC 1−6 アルキルである);
ヒドロキシもしくはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルキル;
ヒドロキシもしくはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;または
基[sol]、CH 2 [sol]、C(O)[sol]、OCH 2 CH 2 [sol]もしくはOCH 2 CH 2 CH 2 [sol]
からなる群のR 10cc から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
(16)R 3 が、エチル、ならびに3〜6個の炭素原子の第二級および第三級アルキル基からなる群のR 3d から選ばれる(ただしR 1 およびR 2 がともにヒドロキシである場合、R 3d はさらに水素からも選ばれ得る)、(1)〜(15)のいずれかに記載の使用。
(17)前記第二級および第三級アルキル基がイソプロピルおよびtert−ブチルから選ばれる、(16)に記載の使用。
(18)前記化合物が、式(VII):
(19)R 1 がヒドロキシである、(18)に記載の使用。
(20)下記式(VIIa)の(1)に記載の使用。
R 10 はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;基R a −R b から選ばれ、ここでR a は、結合、O、CO、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 、X 1 C(X 2 )X 1 、S、SO、SO 2 、NR c 、SO 2 NR c またはNR c SO 2 であり;かつ、R b は、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−12 ヒドロカルビル基(C 1−10 ヒドロカルビル基など)から選ばれ、ここでC 1−12 ヒドロカルビル基(またはC 1−10 ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO 2 、NR c 、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 またはX 1 C(X 2 )X 1 により場合により置換されていてもよく;
R c は、R b 、水素およびC 1−4 ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X 1 は、O、SまたはNR c であり、X 2 は、=O、=Sまたは=NR c である]
(21)R 10 が、(1)〜(20)のいずれかに定義される基R 10a またはR 10aa またはR 10b またはR 10c またはR 10cc である、(20)に記載の使用。
(22)下記式(VIIb)で表される、(21)に記載の使用。
ハロゲン;
CO 2 R 14 (ここで、R 14 は水素またはC 1−6 アルキルである);
ヒドロキシまたはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルキル;
ヒドロキシまたはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;または
基[sol]、CH 2 [sol]、C(O)[sol]、OCH 2 CH 2 [sol]もしくはOCH 2 CH 2 CH 2 [sol]から選ばれ、ここで[sol]は、以下の基:
(23)R 8 が水素である、(9)〜(22)のいずれかに記載の使用。
(24)R 4a が水素である、(9)〜(23)のいずれかに記載の使用。
(25)R 3 がハロゲン、C 1−5 アルキル、C 2−5 アルケニルおよびC 3−4 シクロアルキル基から選ばれる、(18)〜(24)のいずれかに記載の使用。
(26)R 3 が塩素、臭素、シクロプロピルおよび分枝C 3−5 アルキルから選ばれる、(18)〜(24)のいずれかに記載の使用。
(27)R 3 がイソプロピルまたはtert−ブチルである、(26)に記載の使用。
(28)R 3 がイソプロピルである、(27)に記載の使用。
(29)nが1または2であり、かつ、R 10 が、
基[sol]またはCH 2 [sol](ここで[sol]は、以下の基:
(30)nが1、2または3である、(1)〜(29)のいずれかに記載の使用。
(31)nが1または2である、(30)に記載の使用。
(32)nが1である、(31)に記載の使用。
(33)部分:
(34)式(VI)の化合物が、
(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−エチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(3−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェニル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソ−インドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体である、(1)に記載の使用。
(35)前記化合物が、
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体である、(34)に記載の使用。
(36)前記化合物が、
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体を含む、(35)に記載の使用。
(37)式(VI)の化合物が、塩、溶媒和物またはN−オキシドの形態である、(1)〜(36)のいずれかに記載の使用。
(38)式(VI)の化合物が、塩または溶媒和物の形態である、(1)〜(36)のいずれかに記載の使用。
(39)前記疼痛が、哺乳類における疾病または病態に関連する疼痛である(1)〜(38)のいずれかに記載の使用。
(40)疼痛の治療に用いるための、(1)〜(36)のいずれかに定義される化合物。
(41)疼痛を患う患者(例えば、ヒトなどの哺乳類)における疼痛の低減または除去に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(42)疼痛を患う患者(例えば、ヒトなどの哺乳類)における疼痛の低減または除去に用いる薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(43)痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛症、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛(リューマチ痛、歯痛、月経痛、および感染痛)、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか1つ以上の治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(44)痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛症、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛(リューマチ痛、歯痛、月経痛、および感染痛)、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか1つ以上の治療に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(45)患者(例えば、ヒトなどの哺乳類)における疼痛の治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
(46)疼痛を患う患者(例えば、ヒトなどの哺乳類)における疼痛の低減または除去方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物を疼痛を低減または除去するのに有効な量で患者に投与することを含む方法。
(47)痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛症、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛(リューマチ痛、歯痛、月経痛、および感染痛)、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか1つ以上の治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
(48)卒中の予防または治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(49)卒中の予防または治療に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(50)患者(例えば、ヒトなどの哺乳類)における卒中の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
(51)神経保護剤として用いる薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(52)神経保護剤として用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(53)卒中を患う患者における神経損傷の防止または低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物を神経保護に有効な量で患者に投与することを含む方法。
(54)卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症、および心房細動から選ばれる1つ以上の危険因子を示す患者における卒中の危険性の防止または低減用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(55)卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症、および心房細動から選ばれる1つ以上の危険因子を示す患者における卒中の危険性を防止または低減するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(56)卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症、および心房細動から選ばれる1つ以上の危険因子を示す患者における卒中の危険性の防止または低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
(57)cdk5またはp35により仲介される病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(58)cdk5またはp35により仲介される病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物の使用であって、当該病態または症状がアルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外である使用。
(59)cdk5またはp35により仲介される病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物の使用であって、当該病態または症状が神経変性疾患以外である使用。
(60)上昇したレベルのcdk5またはp35を特徴とする病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)いずれかに定義される化合物の使用。
(61)cdk5またはp35により仲介される病態または症状の予防または治療に用いるための化合物であって、当該病態または症状がアルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外である、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(62)cdk5またはp35により仲介される病態または症状の予防または治療に用いるための化合物であって、当該病態または症状が神経変性疾患以外である、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(63)上昇したレベルのcdk5またはp35を特徴とする病態または症状の予防または治療に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(64)cdk5またはp35により仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、当該病態または症状がアルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外であり、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物を治療上有効な量でその必要のある患者に投与することを含む方法。
(65)cdk5またはp35により仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、当該病態または症状が神経変性疾患以外であり、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物を治療上有効な量でその必要のある患者に投与することを含む方法。
(66)上昇したレベルのcdk5またはp35を特徴とする病態または症状の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物を治療上有効な量でその必要のある患者に投与することを含む方法。
(67)アルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外の末梢神経障害などの神経障害の予防または治療に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(68)アルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外の末梢神経障害などの神経障害の予防または治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(69)アルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外の末梢神経障害などの神経障害の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物を治療上有効な量でその必要のある患者に投与することを含む方法。
(70)前記神経障害が神経変性疾患または症状以外である、(67)〜(69)のいずれかに記載の使用のための化合物、使用、または方法。
(熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外の)真菌性、原虫性、または寄生虫性の病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(71)(熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外の)真菌性、原虫性、または寄生虫性の病態または症状、例えば、Hsp90に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(72)(熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外の)真菌性、原虫性、または寄生虫性の病態または症状、例えば、Hsp90に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(73)真菌性の病態または症状、例えば、Hsp90に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(74)真菌性の病態または症状、例えば、Hsp90に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(75)真菌性の病態または症状、例えば、Hsp90に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(76)動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)の病原菌による感染の防止、阻止、または後退に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(77)動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)の病原菌による感染の防止、阻止、または後退のための薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(78)動物(例えば、ヒトなどの哺乳類)の病原菌による感染の防止、阻止、または後退方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(79)前記で示したいずれかの使用および方法のための、ここで定義される化合物。
(80)ここで定義される病態または症状のいずれかの予防または治療用の薬剤を製造するための、ここで定義される化合物の使用。
(81)(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物と、抗真菌剤(例えば、アゾール抗真菌剤)である補助化合物との組合せ。
(82)(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物と、抗真菌剤(例えば、アゾール抗真菌剤)である補助化合物とを含む医薬組成物。
(83)併用投与する抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤(好ましくは抗真菌剤)に対する耐性の発達の防止または低減に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物。
(84)抗真菌剤に対する耐性の発達を防止または低減するための、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤(好ましくは抗真菌剤)との併用投与用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物の使用。
(85)患者(例えば、ヒト患者)における抗真菌剤に対する耐性の発達の防止または低減方法であって、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤(好ましくは抗真菌剤)と(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物との組合せを患者に投与することを含む方法。
(86)ウイルス感染(またはウイルス性疾患)の予防または治療に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物。
(87)ウイルス感染(またはウイルス性疾患)の予防または治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物の使用。
(88)ウイルス感染(またはウイルス性疾患)の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(89)宿主生物(例えば、哺乳類などの動物(例えば、ヒト))におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物。
(90)宿主生物(例えば、哺乳類などの動物(例えば、ヒト))におけるウイルス複製の遮断または阻害用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物の使用。
(91)宿主生物(例えば、哺乳類などの動物(例えば、ヒト))におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物を宿主生物に投与することを含む方法。
(92)アテローム性動脈硬化症の予防または治療のための、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物。
(93)アテローム性動脈硬化症の予防または治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物の使用。
(94)アテローム性動脈硬化症の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(95)ユーイング肉腫の予防または治療のための、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物。
(96)ユーイング肉腫の予防または治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物の使用。
(97)ユーイング肉腫の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(98)紅斑性狼瘡の予防または治療のための、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物。
(99)紅斑性狼瘡の予防または治療用の薬剤を製造するための、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物の使用。
(100)紅斑性狼瘡の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに記載の化合物をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
Claims (14)
- 式(VI)の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドを含む、疼痛の治療用の医薬組成物:
式中、nは、0、1、2または3であり;
R1は、ヒドロキシまたは水素であり;
R2aは、ヒドロキシまたはメトキシであり(ただし、R1およびR2aの少なくとも一方はヒドロキシである);
R3は、水素;ハロゲン;シアノ;C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選ばれ;ここで、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分はそれぞれ場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により置換されており;
R4aは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ;
R8は、水素およびフッ素から選ばれ;かつ
R10は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基Ra−Rbから選ばれ、ここで、
Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ
Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC1−10ヒドロカルビルから選ばれ、ここでC1−10ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により場合により置換されていてもよく;Rcは、Rb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;かつX1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]。 - R1およびR2aがともにヒドロキシである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R3が水素、イソプロピルおよびtert−ブチルから選ばれる、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- R4aが水素であり、R8が水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 下記式(VIIa)で表される化合物を含む、請求項1に記載の医薬組成物:
R10はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;基Ra−Rbから選ばれ、ここでRaは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ、Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC1−10ヒドロカルビル基から選ばれ、ここでC1−10ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により場合により置換されていてもよく;
Rcは、Rb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;かつX1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]。 - 下記式(VIIb)で表される化合物を含む、請求項5に記載の医薬組成物:
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1−6アルキルである);ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルキル;
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]から選ばれ、ここで[sol]は、以下の基:
- 式(VI)の化合物が、
(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−エチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(3−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェニル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソ−インドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 式(VI)の化合物が、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 下記のための請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物:
i.疼痛を患う患者における疼痛の低減または除去、または
ii.痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛症、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか1つ以上の治療。 - 下記のための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物:
i.卒中の予防または治療、
ii.患者における卒中の予防または治療であって、請求項1〜8のいずれか1項に定義される化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法、または
iii.卒中の危険性がある患者における卒中の危険性を防止または低減。 - 下記のための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物:
i.cdk5またはp35により仲介される病態または症状の予防または治療用の薬剤の製造、
ii.病態または症状が神経変性疾患以外であって、cdk5またはp35により仲介される病態または症状の予防または治療、
iii.病態または症状がアルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外であって、cdk5またはp35により仲介される病態または症状の予防または治療、または
iv.上昇したレベルのcdk5またはp35を特徴とする病態または症状の予防または治療用の薬剤の製造。 - 下記のための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物:
i.熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外の真菌性、原虫性、または寄生虫性の病態または症状の予防または治療、
ii.動物の病原菌による感染の防止、阻止、または後退、または
iii.併用投与する抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性の発達の防止または低減。 - 下記のための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物:
i.ウイルス感染またはウイルス性疾患の予防または治療、
ii.宿主生物におけるウイルス複製の遮断または阻害、または
iii.宿主生物におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、該方法が請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を宿主生物に投与することを含む方法。 - 下記のための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物:
i.アテローム性動脈硬化症の予防または治療、
ii.ユーイング肉腫の予防または治療、または
iii.紅斑性狼瘡の予防または治療。
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