BRPI0609870A2 - compostos, usos e métodos de preparação dos mesmos e composições farmacêuticas - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS, USOS E MéTODOS DE PREPARAçãO DOS MESMOS E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I): ou sais, tautómeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos; em que R^ 1^ é hidróxi ou hidrogênio; R^ 2^ é hidróxi; metóxi ou hidrogênio; contanto que pelo menos um dentre R^ 1^ e R^ 2^ seja hidróxi; R^ 3^ seja selecionado dentre hidrogênio; halogênio; dano; C~ 1-5~ hidrocarbila opcionalmente substituida e C~ 1-5~ hidrocarbilóxi opcionalmente substituído; R^ 4^ é selecionado dentre hidrogênio; um grupo -(O)~ n~-R^ 7^ onde n é O ou 1 e R^ 7^ é um grupo C~ 1-5~ hidrocarbila opcionalmente substituído acíclico ou um grupo carbocíclico ou heterocícliço monocíclico tendo 3 a 7 elementos no anel; halogênio; ciano; hidróxi; amino; e mono- or di-C~ 1-5~ hidrocarbil-amino opcionalmente substituído; ou R^ 3^ e R^ 4^ juntos formam um anel carbocíclico ou heterocíclico monocíclico de 5 a 7 elementos no anel; e NR^ 5^R^ 6^ forma um grupo heterocíclico bicíclico opcionalmente substituído tendo 8 a 12 elementos no anel dos quais até 5 elementos no anel são heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre. Os compostos têm atividade como inibidores de Hsp90.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS FARMACÊUTICOS".

Esta invenção refere-se aos compostos que inibem ou modulama atividade das proteínas de choque térmico Hsp90, para o uso dos compos-tos no tratamento ou profilaxia dos estados ou condições de doenças, medi-ados pela Hsp90, e aos novos compostos que têm atividade inibidora oumoduladora da Hsp90. São também providas composições farmacêuticasque contêm os compostos e os novos intermediários químicos.

Antecedentes da Invenção

Em resposta aos estresses celulares incluindo calor, toxinas,radiação, infecção, inflamação, e oxidantes, todas as células produzem umconjunto comum de proteínas de choque térmico (Hsps) (Macario & de Ma-cario 2000). A maior parte das proteínas de choque térmico atua como a-companhantes moleculares. As acompanhantes ligam e estabilizam proteí-nas em etapas intermediárias de dobramento e permitem que as proteínassejam dobradas em seus estados funcionais. A Hsp90 é a Hsp citosólicamais abundante sob condições normais. Existem duas isoformas de Hsp90humana, uma forma principal de Hsp90a e uma forma inferior de Hsp90p. AHsp90 liga proteínas em uma etapa avançada do dobramento e se distinguede outras Hsps pelo fato de que a maior parte de seus substratos de proteí-na está envolvido em transdução de sinal. A Hsp90 tem um sítio de ligaçãode ATP distinto, que inclui uma característica de dobramento de Bergerat degirase bacteriana, topoisomeroases e histidinas cinases. Tem sido demons-trado que a ligação de ATP na bolsa N- terminal da Hsp90 é hidrolisada. Es-sa atividade de ATPase resulta em uma mudança conformacional na Hsp90que é necessária para permitir as mudanças conformacionais na proteínacliente.

Um domínio de dimerização e um segundo sítio de ligação deATP, que pode regular a atividade de ATPase, encontra-se perto da termi-nação c da Hsp90. A dimerização da HSP90 parece crítica para a hidrólisede ATP. A ativação da Hsp90 é adicionalmente regulada através de intera-ções com uma variedade de outras proteínas acompanhantes e pode serisolada em combinação com outras acompanhantes incluindo Hsp70, Hip,Hop, p23, e p50cdc37. Muitas outras proteínas co-acompanhantes tambémtêm demonstrado se ligar a HSP90. Um modelo simplificado emergiu em quea ligação de ATP para a bolsa terminal de amino altera a conformação daHsp90 para permitir a associação com uma combinação de multiacompa-nhantes. Primeiro, a proteína cliente é ligada a uma combinação deHsp70/Hsp40. Essa combinação depois se associa com a Hsp90 através deHop. Quando a ADP é substituída por ATP, a conformação da Hsp90 é alte-rada, Hop e Hsp70 são liberadas e um conjunto de co-acompanhantes dife-rente é recrutado incluindo p50cdc37 e p23. A hidrólise de ATP resulta naliberação dessas co-acompanhantes e a proteína cliente dessa combinaçãoamadurece. Antibióticos ansamicina herbimicina, geldanamicina (GA) e 17-alquilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG) são inibidores de sítios deligação de ATP que bloqueiam a ligação de ATP e impedm a conversão parao complexo maduro (Grenert et. al., 1997. J Biol Chem., 272:23834-23850).

A despeito da Hsp90 ser ubiqüitosamente expressa, a GA temuma afinidade de ligação mais alta para a Hsp90 derivada de tumur versuslinhas de células normais (Kamal et. al., Nature 2003; 425: 407-410). A GAtambém mostra atividade citotóxica mais potente em células tumorais e éseqüestrada em concentrações mais altas dentro de tumores em modelos decamundongos de xenoenxerto (Brazidec J. Med. Chem. 2004, 47, 3865-3873). Além disso, a atividade de ATP-ase da Hsp90 é elevada em célulasde câncer e é uma indicação do nível de estresse aumentado nessas célu-las. Tem sido também reportada a amplificação do gene de Hsp90 que ocor-re nos estágios mais adiantados do câncer (Jolly and Morimoto JNCI Vol. 92,No. 19, 1564-1572, 2000).

O aumento da instabilidade genética associado com o fenótipodo câncer leva a um aumento na produção de proteínas não-nativas ou mu-tantes. A via da ubiquitina também serve para proteger a célula contra asproteínas não-nativas ou mal drobradas, direcionando essas proteínas paraa degradação proteossômica. As proteínas mutantes são, por sua natureza,não nativas e portanto têm o potencial para mostrar instabilidade estrutural euma necessidade cada vez maior por sistema de acompanhante. (Gianniniet ai, Mol Célula Biol. 2004; 24(13):5667-76).

Ha uma certa evidência de que a Hsp90 é encontrada principal-mente dentro dos complexos de multiacompanhantes "ativadas" nas células tumorais ao contrário das combinações "latentes" nas células normais. Umcomponente do complexo de multiacompanhantes é a co-acompanhantecdc37. A cdc37 se liga à Hsp90 na base do sítio de ligação de ATP e podeafetar taxas (off rates) de inibidores ligados à Hsp90 no estado "ativado"(Roe et. ai, Célula 116, (2004), pp. 87-98). Acredita-se que proteína clienteligada à forma de Hsp90-Hsp70 do complexo da acompanhante é mais sus-cetível à ubiquitinação e direcionamento para o proteassoma por degrada-ção. As E3 ubiquitinas ligases têm sido identificadas com motivos de intera-ção de acompanhantes e mostrou-se que um desses (CHIP) promove a ubi-quitinação e degradação das proteínas clientes Hsp90 (Connell et ai, 2001.Xu et ai, 2002).

Proteínas cliente Hsp90 do

O número de proteínas cliente Hsp90 relatado agora excede a100. Uma vez que muitas de suas proteínas cliente estão envolvidas na pro-liferação e sobrevivência da sinalização de células, a Hsp90 tem recebidomaior interesse como um alvo da oncologia. Dois grupos de proteínas clien-te, proteínas cinases de sinalização de célula e fatores de transcrição, emparticular sugerem que a regulagem da Hsp90 pode ter benefício potencialcomo uma terapia anticâncer.

As proteínas cliente Hsp90 de proteína cinase implicadas emproliferação e sobrevivência de células incluem as seguintes:

c-Src

Src (c-Src) é um receptor de tirosina cinase, necessário para a mitogêneseiniciada por receptores de fator de crescimento múltiplo, incluindo os recep-tores para receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), receptor defator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), fator-1 de estímulo decolônias (CSF-1R), e o fator de crescimento fibroblástico básico (bFGFR). C-Src é também sobrexpressado e ativado em muitos dos mesmos carcinomashumanos que sobrexpressam EGFR e ErbB2. Src é também requerido paraa manutenção da homeostase óssea normal através de sua regulagem dafunção osteoclásta.

p185erbB2

ErbB2 (Her2/neu) é um receptor de tirosina cinase sobrexpressoem uma variedade de malignidades incluindo cânceres de mama, ovário,próstata, e gástrico. ErbB2 foi originalmente identificado como um oncogenee a inibição de Hsp90 resulta na poliubiquitinação e degradação de erbB2.

Cinase Polo mitótica

Cinases do tipo Polo (Plks) são importantes reguladoras da pro-gressão do ciclo da célula durante a fase M. As Plks estão envolvidos namontagem do aparelho de fuso mitótico e na ativação dos complexos deCDK/ciclina. A Plk1 regula a desfosforilação da tirosina CDKs através de fos-forilação e ativação de Cdc25C. A ativação de CDK1 por sua vez leva à for-mação de fusos e à entrada na fase M.

Akt (PKB)

Akt está envolvida em vias que regulam o crescimento da célulaestimulando a proliferação de células e reprimindo a apoptose. A inibição deHsp90 por ansamicinas resulta em uma redução na média de vida da Aktatravés da ubiquitinação e degração proteassômica. A ligação de cdc37 aHsp90 é também necessária para a infra-regulação de Akt. Em seguida aotratamento com ansamicina, as células cancerosas param na fase G2/M dociclo da célula, 24 horas após o tratamento, e prosseguem para apoptose 24a 48 horas mais tarde. Células normais também param 24 horas depois dotratamento com ansamicina, mas não prosseguem para apoptose.

c-Raf. B-RAF, Mek

A via de RAS-RAF-MEK-ERK-MAP cinase medeia respostascelulares em relação aos sinais de crescimento. A RAS é mudada para umaforma oncogênica em aproximadamente 15% de cânceres de humanos. Ostrês genes de RAF são serina/treonina cinases que são reguladas pela liga-ção RAS.

EGFRO receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) está im-plicado no crescimento diferenciação, proliferação, sobrevivência, apoptosee migração da célula. A sobrexpressão de EGFR tem sido encontrada emmuitos cânceres diferentes e, ativar as mutações de seu domínio de cinase,parece ser patogênico em um subconjunto de adenocarcinômas do pulmão.

Flt3

A tirosina cinase 3 do tipo FMS (FLT3) é um receptor tirosinacinase envolvido na proliferação, diferenciação e apoptose de células. A ati-vação de Flt3 também leva à ativação de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K) ecascatas de transdução de sinais de RAS.

c-Met

c-met é uma tirosina cinase receptora que se liga a um fator decrescimento de hepatócito (HGF) e regula ambos, a motilidade da célula e ocrescimento da célula. A c-met é sobrexpressada em tumores, incluindo ti-roide, estômago, pancreático e câncer do cólon. HGF é também detectadaao redor de tumoures, incluindo metástase do fígado. Isto sugere que c-mete HGF desempenham um papel importante na invasão e metástase.

Cdk1. Cdk2, Cdk4, Cdk6

Cdk1, Cdk2, Cdk4, e Cdk6 dirigem o ciclo da célula. A atividadede CDKs é regulada por sua ligação a sub-unidades específicas tais comociclinas, fatores de conjunto de inibidores. A especificidade do substrato e asincronia das atividades de CDK são ditados por sua interação com ciclinasespecíficas. Cdk4/ciclina D e Cdk6/ciclina D são ativas na fase G1,Cdk2/ciclina E e Cdk2/ciclina A, na fase S e Cdc2/ciclina A e Cdc2/ciclina B,na fase G2/M.

A cinase dependente de ciclina do tipo 4 (CDK4), desempenhaum papel chave permitindo quer as células passem pela transição de G1para fase S do ciclo da célula e sejam constitutivamente ativadas em muitoscânceres humanos. O ativador de CDK4, ciclina D1, é sobrexpresso e uminibidor de CDK4, p16, é deletado em uma variedade de tumores humanos.

Foram desenvolvidos inibidores de Cdk1/Cdk2 que reversivel-mente bloqueiam as células normais tanto na fase de G1/S ou na margemde G2/M. A parada de G2/M é geralmente menos bem tolerada pelas célulase, conseqüentemente, sofrem morte de célula apoptótica. Uma vez que sesabe também que a Hsp90 afeta as vias de sobrevivência da célula, esteefeito pode ser ainda amplificado com um inibidor de Hsp90.

Wee-1

A proteína cinase Wee-1 realiza uma fosforilação inibidora deCDC2 na tirosina 15 (Tyr15). Isso é necessário para a ativação do ponto deverificação da fase G2 em response à lesão do D NA.

Os fatores de transcrição de Hsp90 implicados na proliferação esobrevivência das células incluem o seguinte:

p53 Mutante

P53 é uma proteína supressora de tumor que provoca a paradado ciclo da célula e induz apoptose. A P53 é alterada em aproximadamentea metade de todos os cânceres. A p53 mutante se associa com a Hsp90 e éinfra-regulada em linhas de câncer tratado com inibidores de Hsp90, en-quanto que os níveis de p53 do tipo selvagem não foram afetados.Receptor de Proaésterona/receptor de Estrogênio/receptor de Androqênio

Na ausência de hormônios, os receptores de progésterona e an-drogênio são ligados pela Hsp90 em uma forma inativa. Mediante a ligaçãocom seus hormônios cognatos, os receptores sofrem mudanças conformaci-onais e dissociação da hsp90. Os receptores ligados por ligando são entãocapazes de dimerização, fosforilação e translocação nuclear. Os receptorsativados, então, se ligam aos elementos de resposta de hormônio (HREs)dentro das regiões reguladoras de genes alvo envolvidos na manutenção daproliferação das células.

Hif-1a

O fator 1a induzível de hipoxia (HIF-1a) é um fator de transcriçãoque controla a expressão de genes que desempenham um papel na angio-gênese. O HIF-1a é expresso na maioria das metástases e é conhecido porse associar à Hsp90. O tratamento com ansamicina das linhas de células decarcinoma renal leva à ubiquitinação e degradação proteassômica do HIF-1a.Os inibidores de Hsp90 são capazes de afetar um grande núme-ro de alvos significativos para a transdução de sinal na proliferação da célulatumoral. Os inibidores de transdução de sinal, que regulam as atividades deum alvo de sinal, podem não ser tão eficazes devido à redundância da via desinalização e o rápido desenvolvimento da resistência.

Através da regulagem de alvos múltiplos envolvidos na sinaliza-ção de célula e na proliferação de célula, os inibidores de HSP90 podemprovar que são benéficos no tratamento de um largo espectro de distúrbiosproliferativos.

hERG

No final da década de 90 um número de fármacos, aprovadospela US FDA, tiveram de ser retirados da venda nos Estados Unidos, quan-do foi descoberto que eles estavam implicados em mortes causadas por malfuncionamento do coração. Subseqüentemente foi descoberto que um efeitocolateral desses fármacos foi o desenvolvimento de arrítmias causadas pelobloqueio dos canais hERG nas células do coração. O canal hERG é de umafamília de canais de íons de potássio, cujo primeiro membro foi identificadono fim da década de 1980 em uma mosca das frutas Drosófila melanogastermutante (veja Jan, LY. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of lon Channels.

Nature, 345(6277):672). As propriedades biofísicas do canal de íon de po-tássio do hERG são descritas em Sanguinetti, M.C., Jiang, C, Curran, M.E.,e Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Ac-quired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell,81:299-307, and Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., e Robertson,G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassi-um Channel Family. Science, 269:92-95.

A eliminação da atividade de bloqueio de hERG permanenceuma consideração importante no desenvolvimento de qualquer fármaco no-vo.

Técnica Anterior

EP 0474403 (Eli Lilly) descreve uma classe de derivados de 4-hidróxi benzamida para tratar doença intestinal inflamatória.EP 0722723 (Eli Lilly) descreve uma classe de derivados de 4-hidróxi benzamida para tratar esclerose múltipla.

EP 0500336 (University of Colorado Foundation) descreve umaclasse de derivados de 4-hidróxi benzamida para tratar diabetes do tipo I.

WO 00/59867 (Pharmacor) descreve derivados de hidroxifenilpara uso como inibidores de HIV integrase.

JP 09194450 (Fujirebio) descreve derivados de orto-hidroxibenzamida como intermediários farmacêuticos.

EP 0486386 descreve derivados de benzoil prolina substituída.

WO 2005/012297 (Janssen) descreve piperidina amida de ácido4-hidróxi-3-flúorbenzóico como um intermediário na preparação de compos-tos que têm atividade moduladora de hidrolases de LTA4.

WO 2005/000839 (Tanabe)) descreve morfolina amida de ácido4-hidróxi-3-bromobenzóico como um intermediário na preparação de compostos de acilaminobenzofurano.

O uso de derivados de hidroxibenzamida como intermediáriossintéticos é descrito em US 5310951, JP 49010506, WO 01/36351, WO 98/45255 e WO 97/35999.

EP 0347 168 (Ono Pharmaceutical Co.) descreve fenil éster pa-ra-substituido de ácido piválico como inbidores de elastase. Um compostoem particular descrito nesse documento é o fenil éster de 3-hidróxi-4-[(N-metil-N-fenil)carbamoíla de ácido piválido.

EP 0353753 (Takeda) descreve compostos de ácido benzóicosubstituído que têm atividade de inibição de receptor de glutamato.

US 2005/0037922 (Bayer Cropscience) descreve várias dimeti-lamidas e dietilamidas de ácido benzóico hidroxilatado como protetores decolheita.

WO 2005/009940 (Leo Pharma) descreve compostos de amino-benzofenona indicados como úteis no tratamento de doenças inflamatórias ecâncers.

WO 99/29705 (Glycomed et al) descreve uma classe de com-postos glicomiméticos que têm um número de usos possíveis incluindo otratamento de câncer. Um composto especificamente descrito em WO99/29705 é o composto de ácido 2-(2-hidróxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-3-carboxílico.

Sumário da Invenção

A invenção prove compostos que têm atividade de inibição oumodulação de Hsp90 e que é considerado útil para prevenir ou tratar esta-dos ou condições de doenças mediadas por Hsp90.

Assim sendo, por exemplo, considera-se que os compostos dainvencao sao uteis para aliviar ou reduzir a incidencia do cancer.

Em um primeiro aspecto, a invencao prove um composto da formula (I):

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou sais, tautômeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos; em que:

R1 é hidróxi ou hidrogênio;

R2 é hidróxi; metóxi ou hidrogênio; desde que pelo menos um de R1 e R2 éhidróxi;

R3 é selecionado a partir de hidrogênio; halogênio; ciano; Ci-5 hidrocarbilaa eC1-5 hidrocarbilaóxi; em que as porções de C1-5 hidrocarbilaa e C1.5 hidrocar-bilaóxi são cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituin-tes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, alcóxi, amino, mono- edi-Ci-2 alquilamino, e grupos de arila e heteroarila de 5 a 12 elementos noanel;

R4 é selecionado a partir de hidrogênio; um grupo -(0)n-R7 em que n é 0 ou1 e R7 é um grupo hidrocarbilaa acíclico C1.5 ou um grupo monocíclico car-bocíclico ou heterocíclico que tem 3 a 7 elementos no anel; halogênio; ciano;hidróxi; amino; e mono- ou di-C^s hidrocarbila-amino, em que o grupo hidro-carbilaa acíclico C1.5 e as porções de mono e di-d-5 hidrocarbilaamino emcada instância são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintesselecionados de hidróxi, halogênio, C1-2 alcóxi, amino, mono- e di-Ci-2 alqui-lamino, e grupos arila e heteroarila de 5 a 12 elementos no anel;

ou R3 e R4 em conjunto formam um anel monocíclico carbocíclico ou hetero-cíclico de 5 a 7 elementos no anel;

R5 e R6 em conjunto com o átomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados,formam um grupo bicíclico heterocíclico que tem 8 a 12 elementos no aneldos quais até 5 elementos no anel são heteroátomos selecionados a partirde oxigênio, nitrogênio e enxofre; em que o grupo heterocíclico bicíclico éopcionalmente substituído por um ou mais substituintes R10;

R8 é selecionado a partir de hidrogênio e flúor; e

R10 é selecionado de:

halogênio;

hidróxi;

triflúormetila;

ciano;

nitro;

carbóxi;

amino;

mono- ou di-Ci.4 hidrocarbilaamino;

grupos carbocíclicos e heterocíclicos que têm de 3 a 12 elementos no anel; eum grupo Ra-Rb; em que:

Ra é uma ligação, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO,S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e

Rb é selecionado a partir de hidrogênio; grupos carbocíclicos eheterocíclicos que têm de 3 a 12 elementos no anel; e Cm2 hidrocarbilaa (talcomo C1.10 hidrocarbilaa) opcionalmente substituído por um ou mais substitu-intes selecionados a partir de hidróxi, oxo, halogênio, ciano, nitro, carbóxi,amino, mono- ou di-Ci-8 hidrocarbilaamino não aromático (por exemplo mo-no- ou di-Ci-4 hidrocarbilaamino), e grupos carbocíclicos e heterocíclicos quetêm de 3 a 12 elementos no anel e em que um ou mais átomos de carbonodo grupo C1-12 hidrocarbilaa (ou grupo Ci.10 hidrocarbilaa) podem opcional-mente ser substituídos por O, S, SO, S02, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 ouX1C(X2)X1;

Rc é selecionado de Rb, hidrogênio e C1-4 hidrocarbila; e

X1 é O, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRC;

porém excluindo o composto de ácido 2-(2-hidróxi-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-3-carboxílico.

A invenção também prove interalia:

Um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila)ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos dos mesmos como definidoaqui a seguir para uso em profilaxia ou tratamento de um estado ou condi-ção de doença mediado pela Hsp90.

O uso de um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via),(VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos dos mesmos,como definido aqui a seguir, para a fabricação de um medicamento para pro-filaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediada por Hsp90.

• Um método para profilaxia ou tratamento de um estado ou condiçãode doença mediada por Hsp90, cujo método compreende administrar paraum sujeito com necessidade do mesmo um composto da fórmula (I), (II), (III),(IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exempios dos mesmos como definido aqui a seguir.

Um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila)ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos dos mesmos como definidoaqui a seguir para aliviar õu reduzir a incidência de um estado ou condiçãode doença mediada por Hsp90.

• O uso de um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via),(VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo comodefinido aqui a seguir para a fabricação de um medicamento para aliviar oureduzir a incidência de um um estado ou condição de doença mediada por Hsp90.

• Um método para aliviar ou reduzir a incidência de um estado ou con-dição de doença mediada por Hsp90, cujo método compreende administrarpara um sujeito com necessidade do mesmo um composto da fórmula (I),(II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ouexemplos da mesma como definido aqui a seguir.

Um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila)ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos dos mesmos como definidoaqui a seguir para uso para tratar um doença ou condição que compreendeou surge do crescimento anormal de célula em um mamífero.

• O uso de um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via),(VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos da mesma, comodefinido aqui a seguir, para a fabricação de um medicamento para tratar umadoença ou condição que compreende ou surgimento de crescimento anor-mal de célula em um mamífero.

• Um método para tratar uma doença ou condição compreendendo ousurgindo do crescimento anormal da célula em um mamífero, cujo métodocompreende administrar para o mamífero um composto da fórmula (I), (II),(III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ouexemplos do mesmo comojtefinido aqui a seguir em uma quantidade eficazpara inibir o crescimento anormal da célula.

Um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila)ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo como definidoaqui a seguir para uso para aliviar ou reduzir a incidência de um doença oucondição que compreende ou surge do crescimento anormal da célula emum mamífero.

O uso de um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via),(VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo comodefinido aqui a seguir para a fabricação de um medicamento para aliviar oureduzir a incidência de um doença ou condição que compreende ou surge docrescimento anormal da célula em um mamífero.

• Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença oucondição que compreende ou surge do crescimento anormal da célula emum mamífero, cujo método compreende administrar para o mamífero umcomposto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb)ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo como definido aqui a se-guir, em uma quantidade eficaz para inibir o crescimento anormal da célula.

• Um método para tratar uma doença ou condição que compreende ousurge do crescimento anormal da célula em um mamífero, o método com-preendendo administrar para o mamífero um composto da fórmula (I), (II),(III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb). ou quaisquer subgrupos ouexemplos do mesmo como definido aqui a seguir em uma quantidade eficazpara inibir a atividade de Hsp90.

• Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença oucondição que compreende ou surge do crescimento anormal da célula emum mamífero, cujo método compreende administrar para o mamífero umcomposto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (VIIb)ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo como definido aqui a seguirem uma quantidade eficaz para inibir a atividade de Hsp90.

Um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila)ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo como definidoaqui a seguir para uso como um inibidor de Hp90.

• Um método de inibir Hsp90, cujo método compreende pore m contac-to a Hsp90 com um composto inibidor de Hsp90 da fórmula (I), (II), (III), (IV),(V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo como definido aqui a seguir.

Um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila)ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo como definidoaqui a seguir para uso em modular um processo célulular (por exemplo divi-são de célula) ligando a atividade de Hsp90.

• Um método de modular um processo celular (por exemplo divisão decélula) pela inibição da atividade de Hsp90 usando um composto da fórmula(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgru-pos ou exemplos do mesmo como definido aqui a seguir.

Um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila)ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo como definidoaqui a seguir para uso na profilaxia ou no tratamento de um estado de doen-ça como descrito aqui a seguir.O uso de um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via),(VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo comodefinido aqui a seguir para a fabricação de um medicamento, em que o me-dicamento é para qualquer um ou mais dos usos definidos aqui a seguir.

• Uma composição farmacêutica compreendendo um composto dafórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquersubgrupos ou exemplos do mesmo como definido aqui a seguir e um veículofarmaceuticamente aceitável.

• A composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgru-pos ou exemplos do mesmo, como definido aqui a seguir, e um veículo far-maceuticamente aceitável em uma forma apropriada para administração oral.

• Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fór-mula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer sub-grupos ou exemplos do mesmo como definido aqui a seguir e um veículofarmaceuticamente aceitável em uma forma apropriada para administraçãoparenteral, por exemplo por administração intravenosa (i.v.).

• Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fór-mula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer sub-grupos ou exemplos do mesmo como definido aqui a seguir e um veículofarmaceuticamente aceitável em uma forma apropriada para administraçãointravenosa (i.v.) por injeção ou infusão.

Um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila)ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo como definidoaqui a seguir para uso em medicina.

• Um composto como definido aqui a seguir para quaisquer usos e mé-todos demonstrado acima, e como descrito em outro lugar aqui.

Um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila)ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo como definidoaqui a seguir para uso em tratamento ou profilaxia de um estado ou condi-ção de doença em um paciente que foi examinado e foi determinado comosofrendo, ou em risco de sofrer de uma doença ou condição que seria sus-cetível ao tratamento com um composto que tem atividade contra Hsp90.• O uso de um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via),(VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos do mesmo comodefinido aqui a seguir para a fabricação de um medicamento para o trata-mento ou profilaxia de um estado ou condição de doença em um pacienteque foi examinado e foi determinado como sofrendo ou em risco de sofrer deuma doença ou condição que seria suscetível ao tratamento com um com-posto que tem atividade contra Hsp90.

• Um método para o diagnótico e tratamento de um estado ou condiçãode doença mediado por Hsp90, método esse que compreende (i) examinarum paciente para determinar se uma doença ou condição, da qual o pacien-te está sofrendo ou pode sofrer, é uma suscetível ao tratamento com umcomposto que tem atividade contra Hsp90; e (ii) em que é indicado que a doença ou condição da qual o paciente é assim suscetível, daí em dianteadministrar para o paciente um composto da fórmula (I), (II), (III), (IV), (V),(VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquer subgrupos ou exemplos domesmo como definido aqui a seguir.

Preferências e Definições Gerais

Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, amenos que o contexto indique de outra maneira, as referências a um com-posto da fórmula (I) inclui todos os subgrupos da fórmula (I) como definidoaqui a seguir, incluindo as fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila)e (Vllb) e o termo 'subgrupos' inclui todas as preferências, modalidades, e-xemplos e compostos em particular definidos aqui a seguir.

Além do mais, uma referência a um composto da fórmula (I), (II),(III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) e subgrupos do mesmo incluiformas lônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-fármacos, isótopos e formas protegidas dos mesmos, como discutido abai-xo:- preferivelmente, os sais ou tautômeros ou isômeros ou N-óxidos ou sol-vatos dos mesmos:- e mais preferivelmente, os sais ou tautômeros ou N-óxidos ou solvatos dos mesmos.As preferências e definições gerais a seguir se aplicarão a cadaum de R1 a R8, R10, Ra, Rb, Rc, X1 e X2 e seus vários subgrupos, sub-definições, exemplos e modalidades a menos que o contexto indique de ou-tra maneira.

Quaisquer referências à fórmula (I) aqui a seguir sera tambémconsiderada para referir a todo e qualquer subgrupo de compostos dentro dafórmula (I) e quaisquer preferências e exemplos dos mesmos a menos que ocontexto requeira de outra maneira.

Referências a grupos "carbocíclicos" e "heterocíclicos" comousado aqui a seguir, a menos que o contexto indique de outra maneira, in-cluem ambos os sistemas de anel aromático e não-aromático. Assim sendo,por exemplo, o termo "grupos carbocíclico e heterocíclico" inclui, dentro deseu escopo, sistemas de anel carbocíclico e heterocíclico aromático, não-aromático, não saturado, parcialmente saturado e totalmente saturado. Emgeral, tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, porexemplo, 3 a 12 elementos no anel, mais usualmente 5 a 10 elementos noanel. Exemplos de grupos monocíclicos são grupos contendo 3, 4, 5, 6, 7, e8 elementos no anel, mais usualmente 3 a 7, por exemplo 5 a 7, e preferi-velmente 5 ou 6 elementos no anel. Exemplos de grupos bicíclicos são a-queles que contêm 8, 9, 10, 11 e 12 elementos no anel, e mais usualmente 9ou 10 elementos no anel.

O termo "bicíclico" como usado aqui a seguir se refere aos gru-pos que têm dois anéis em conjunto de tal maneira que pelo menos um ele-mento de anel é compartihado por ambos os anéis. Dessa maneira, o grupobicíclico pode ser um anel fundido (dois elementos no anel compartilhadospor ambos os anéis), espirocíclico (um elemento de anel compartilhado porambos os anéis) ou um anel em ponte (três ou mais elementos no anel com-partilhados por ambos os anéis).

Os grupos carbocíclicos ou heterocíclicos podem ser grupos ari-la ou heteroarila tendo de 5 a 12 elementos no anel, mais usualmente de 5 a10 elementos no anel. O termo "arila" como usado aqui a seguir se refere aum grupo carbocíclico que tem caráter aromático e o termo "heteroarila" éusado aqui a seguir para denotar um grupo heterocíclico que tem um caráteraromático. Os termos "arila" e "heteroarila" abrangem sistemas de anel poli-cíclico (por exemplo bicíclico) em que um ou mais anéis são não-aromáticos,contanto que pelo menos um anel seja aromático. Em tais sistemas policícli-cos, o grupo pode ser ligado pelo anel aromático, ou por um anel não-aromático. Os grupos arila ou heteroarila podem ser grupos monocíclicos oubicíclicos e pode ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substi-tuintes, por exemplo um ou mais grupos R10 como definido aqui a seguir.

O termo "grupo não-aromático" abrange sistemas de anel nãosaturado sem caráter aromático, sistemas de anel carbocíclico e heterocícli-co parcialmente saturado e totalmente saturado. Os termos "não saturado" e"parcialmente saturado" se referem aos anéis em que a(s) estrutura(s) deanel contém átomos compartilhando mais do que uma ligação de valênciaisto é o anel contém pelo menos uma ligação múltipla por exemplo uma liga-ção de C=C, C=C ou N=C. Os termos "totalmente saturado" e "saturado" sereferem aos anéis em que não existem ligações múltiplas entre os átomosde anel. Grupos carbocíclicos saturados incluem grupos cicloalquilaa comodefinido abaixo. Grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluem gru-pos cicloalquenila como definido abaixo, por exemplo ciclopentenila, ciclo-heptenila e ciclooctenila. Um exemplo adicional de um grupo cicloalquenila éciclohexenila.

Exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicí-clicos contendo de cinco e doze elementos no anel, e mais usualmente decinco a dez elementos no anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo,um anel monocíclico de cinco elementos ou de seis elementos, ou uma es-trutura bicílcica formada a partir de anéis fundidos de cinco de seis elemen-tos ou dois anéis fundidos de seis elementos ou, a título de um exemplo adi-cional, dois anéis fundidos de cinco elementos. Cada anel pode conter atécerca de quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxo-free oxigênio. Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 4 heteroátomos,mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemploum único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel de heteroarila contémpelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Os átomos de nitrogênio nosanéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ouuma piridina, ou essencialmente não-básicos como no caso de um nitrogênioindol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presen-tes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino doanel, será menos do que cinco.

Exemplos de grupos heteroarila de cinco elementos incluemmas não estão limitados aos grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazan,oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol.

Exemplos de grupos heteroarila de seis elementos incluem, masnão estão limitados a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.

Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um gruposelecionado de:

a) um anel de benzeno fundido a um anel de 5- ou 6- elementoscontendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel;

b) um anel de piridina fundido a um anel de 5- ou 6- elementos con-tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel;

c) um anel de pirimidina fundido a um anel de 5- ou 6- elementoscontendo 1 ou 2 heteroátomos no anel;

d) um anel de pirrol fundido a um anel de 5- ou 6- elementos con-tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel;

e) um anel de pirazol fundido a um anel de 5- ou 6- elementos con-tendo 1 ou 2 heteroátomos no anel;

f) um anel de pirazina fundido a um anel de 5- ou 6- elementoscontendo 1 ou 2 heteroátomos no anel;

g) um anel de imidazol fundido a um anel de 5- ou 6- elementoscontendo 1 ou 2 heteroátomos no anel;

h) um anel de oxazol fundido a um anel de 5- ou 6- elementos con-tendo 1 ou 2 heteroátomos no anel;

i) um anel de isoxazol fundido a um anel de 5- ou 6- elementoscontendo 1 ou 2 heteroátomos no anel;j) um anel de tiazol fundido a um anel de 5- ou 6- elementos con-

tendo 1 ou 2 heteroátomos no anel;

k) um anel de isotiazol fundido a um anel de 5- ou 6- elementoscontendo 1 ou 2 heteroátomos no anel;

I) um anel de tiofeno fundido a um anel de 5- ou 6- elementos con-tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel;

m) um anel de furano fundido a um anel de 5- ou 6- elementos con-tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel;

n) um anel de ciclohexila fundido a um anel de 5- ou 6- elementoscontendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e

o) um anel de ciclopentila fundido a um anel de 5- ou 6- elementoscontendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel.

Um subgrupo de grupos de heteroarila bicíclica consiste emgrupos (a) a (e) e (g) a (o) acima.

Exemplos em particular de grupos de heteroarila bicíclica con-tendo um anel de cinco elementos fundido a outro anel de cinco elementosincluem mas não estão limitados a imidazotiazol (por exemplo imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazol (por exemplo imidazo[1,2-a]imidazol).

Exemplos em particular de grupos heteroarila bicíclica contendoum anel de seis elementos fundido a um anel de cinco elementos incluemmas não estão limitados aos grupos benzfuran, benztiofeno, benzimidazol,benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, benzisotiazol, isoben-zofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo,adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por exemplo pirazol[1,5-a]pirimidina), triazolopirimidina (por exemplo [1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidina),benzodioxol e pirazolopiridina (por exemplo pirazolo[1,5-a]piridina).

Exemplos em particular de grupos heteroarila bicíclica contendodois anéis fundidos de seis elementos incluem, mas não estão limitados aosgrupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno,cromano, isocromano, benzodioxan, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina,piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteri-dina.Um subgrupo de grupos heteroarila compreende os grupos piri-dila, pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila,isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila,triazinila, triazolila, tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzfuranila, benzti-enila, cromanila, tiocromanila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazol,benztiazolila e benzisotiazol, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizini-la, indolinila, isoindolinila, purinila (por exemplo, adenina, guanina), indazoli-la, benzodioxolila, cromenila, isocromenila, isocromanila, benzodioxanila,quinolizinila, benzoxazinila, benzodiazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, qui-nazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.

Exemplos de grupos arila e heteroarila policíclicas contendo umanel aromático e um anel não-aromático incluem os grupos tetrahidronafta-leno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenztieno, dihidro-benzfurano, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, indolina e indano.

Exemplos de grupos arila carbocíclica incluem os grupos fenila,naftila, indenila, e tetrahidronaftila.

Exemplos de grupos heterocíclicos não-aromáticos incluem gru-pos heterocíclicos não substituídos ou substituídos (por um ou mais gruposR10), grupos heterocíclicos que têm de 3 a 12 elementos no anel, tipicamente4 a 12 elementos no anel, e mais usualmente de 5 a 10 elementos no anel.Tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e tipicamen-te têm de 1 a 5 elementos no anel de heteroátomo (mais usualmente 1,2,3ou 4 elementos no anel de heteroátomo) tipicamente selecionados a partirde nitrogênio, oxigênio e enxofre.

Quando o enxofre está presente, ele pode, onde a natureza dosátomos e grupos adjacentes permitirem, existir como -S-, -S(O)- ou -S(0)2-.

Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo, porçõesde éter cíclico (por exemplo como em tetrahidrofurano e dioxano), porçõesde tioéter cíclico (por exemplo como em tetrahidrotiofeno e ditiano), porçõesde amina cíclica (por exemplo como em pirrolidina), porções de amida cíclica(por exemplo como em pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos,porções de éster cíclico (por exemplo como em butirolactona), sulfonas cícli-cas (por exemplo como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfo-namidas cíclicas e combinações dos mesmos (por exemplo morfolina e tio-morfolina e seus S-óxido e S,S-dióxido). Exemplos adicionais de grupos he-terocíclicos são àqueles que contêm uma porção de uréia cíclica (por exem-plo como em imidazolidin-2-ona),

Em um subconjunto de grupos heterocíclicos, os grupos hetero-cíclicos contêm porções de éter cíclico (por exemplo, como em tetrahidrofu-rano e dioxano), porções de tioéter cíclico (por exemplo como em tetrahidro-tiofeno e ditiano), porções de amina cíclica (por exemplo como em pirrolidi-na), sulfonas cíclicas (por exemplo como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxi-dos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e combinações dos mesmos (por exemplotiomorfolina).

Exemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos não-aromáticosincluem grupos heterocíclicos monocíclicos de 5-, 6- e 7- elemetos. Exem-plos particulares incluem morfolina, piperidina (por exemplo 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (por exemplo 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, piranoo (2H-pirano ou4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahi-drofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por exemplo 4-tetrahidro piranoil), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, e N-alquila piperazinas tais como N-metilpiperazina. Exemplos adicionais incluem tiomorfolina e seu S-óxide e S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina). Exemplos ainda adicionais incluemazetidina, piperidona, piperazona, e N-alquila piperidinas tais como N-metilpiperidina.

Um subconjunto preferido de grupos heterocíclicos não-aromáticos consiste em grupos saturados tais como azetidina, pirrolidina,piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S,S-dióxido, piperazina, N-alquila piperazinas, e N-alquila piperidinas.

Outro subconjunto de grupos heterocíclicos não-aromáticosconsiste em pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S,S-dióxido, piperazina e N-alquila piperazinas tais como N-metil piperazina.

Um subconjunto de grupos heterocíclicos em particular consisteem pirrolidina, piperidina, morfolina e N-alquila piperazinas (por exemplo N-metil piperazina), e opcionalmente tiomorfoiina.

Exemplos de grupos carbocíclicos não-aromáticos incluem gru-pos cicloalcano tais como cicloexil e ciclopentil, cicloalquenila tais como ci-clopentenil, cicloexenil, cicloeptenil e ciclooctenil, como também ciclohexadi-enil, ciclooctatetraeno, tetrahidronaftenil e decalinil.

Grupos carbocíclicos não-aromáticos preferidos são anéis mo-nocíclicos e mais preferivelmente anéis monocíclicos saturados.

Exemplos típicos são anéis carbocíclicos saturados de três, qua-tro, cinco e seis elementos, por exemplo anéis de ciclopentila e cicloexilaopcionalmente substituídos.

Um subconjunto de grupos carbocíclicos não-aromáticos incluigrupos monocíclicos não substituídos ou substituídos (por um ou mais gru-pos R10) e grupos monocíclico particularmente saturados, por exemplo gru-pos cicloalquilaa. Exemplos de tais grupos cicloalquilaa incluem ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloheptila; mais tipicamente ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, particularmente cicloexila.

Exemplos adicionais de grupos cíclicos não-aromáticos incluemsistemas de anel em ponte tais como bicicloalcanos e azabicicloalcanos em-bora tais sistemas de anel em ponte geralmente são menos preferidos. Por"sistemas de anel em ponte" se quer dizer sistemas de anel em que dois a-neis compartilham mais do que dois átomos, veja por exemplo AdvancedOrganic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas131-133, 1992. Exemplos de sistemas de anel em ponte incluem bici-clo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano e aza-biciclo[3.2.1]octano. Um e-xemplo em particular de sistema de anel em ponte é o grupo 1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-il.

Onde se faz referência aqui a seguir aos grupos carbocíclico eheterocíclico, o anel carbocíclico ou heterocíclico pode, a menos que o con-texto indique de outra maneira, ser não substituído ou substituído por um oumais grupos substituintes R10 selecionados de halogênio, hidróxi, triflúorme-til, ciano, nitro, carbóxi, amino, mono- ou di-C^ hidrocarbilamino, gruposcarbocíclico e heterocíclico tendo de 3 a 12 elementos no anel; um grupo Ra-Rb em que Ra é uma ligação, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO,S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado de hidrogênio, gruposcarbocíclico e heterocíclico tendo de 3 a 12 elementos no anel, e um grupoC1.12 hidrocarbila (tal como um grupo Ci-10 hidrocarbila) opcionalmente subs-tituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, oxo, halogênio,ciano, nitro, carbóxi, amino, mono- ou di-d-s hidrocarbilamino não-aromático(por exemplo mono- ou di-Ci-4 hidrocarbilamino), grupos carbocíclico e hete-rocíclico tendo de 3 a 12 elementos no anel e em que um ou mais átomos decarbono do grupo Ci.12 hidrocarbila (ou grupo Cmo hidrocarbila) podem op-cionalmente ser substituídos por O, S, SO, S02, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 ouX1C(X2)X1;

Rc é selecionado de Rb, hidrogênio e Ci-4 hidrocarbila; e

X1 é O, S ou NRC e X2 is =0, =S ou =NRC.

Em que o grupo R10 substituinte compreende ou inclui um grupocarbocíclico ou heterocíclico, o dito grupo carbocíclico ou heterocíclico podeser não substituído ou pode ele próprio ser substituído por um ou mais gru-pos R10 substituintes adicionais. Em um subgrupo de compostos da fórmula(I), tais grupos R10 substituintes adicionais podem incluir grupos carbocícli-cos ou heterocíclicos, que são tipicamente não eles próprios substituídosadicionalmente. Em outro subgrupo de compostos da fórmula (I), os ditossubstituintes adicionais não incluem grupos carbocíclicos ou heterocíclicosmas são ao contrário selecionados a partir dos grupos listados acima na de-finição de R10.

Os substituintes R10 podem ser selecionados de tal forma queeles podem conter não mais do que 20 átomos de não-hidrogênio, por e-xemplo, não mais do que 15 átomos de não-hidrogênio, por exemplo nãomais do que 12, ou 11, ou 10, ou 9, ou 8, ou 7, ou 6, ou 5 átomos de não-hidrogênio.Quando os grupos carbocíclico e heterocíclico têm um par desubstituintes nos mesmos ou adjacentes aos átomos de anel, os dois substi-tuintes podem ser ligados de tal modo a formar um grupo cíclico. Dessa ma-neira, dois grupos R10 adjacentes, junto com os átomos de carbono ou hete-roátomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de heteroarilade 5 elementos ou um anel carbocíclico ou heterocíclico não-aromático de 5-ou 6- elementos, em que os ditos grupos heteroarila e heterocíclico contêmaté 3 elementos no anel de heteroátomo selecionado de N, O e S. Por e-xemplo, um par de substituintes adjacente, em átomos de carbono adjacen-tes de um anel podem estar ligados através de um ou mais heteroátomos eopcionalmente grupos de alquilaeno substituído para formar um grupo oxa-,dioxa-, aza-, diaza- ou oxa-aza-cicloalquilaa fundido.

Exemplos de tais grupos de substituintes ligados incluem:

Exemplos de halogênio substituintes incluem flúor, cloro, bromoe iodo.

Flúor e cloro são particularmente preferidos.

Na definição de compostos da fórmula (I) acima e como usadodoravante, o termo "hidrocarbila" é um termo genérico abrangendo grupoalifático, alicíclico e aromáticos tendo uma estrutura principal toda de carbo-no e que consiste em átomos de carbono e hidrogênio, exceto onde indicadode outra maneira.

Em certos casos, como definido aqui a seguir, um ou mais dosátomos de carbono que constituem a estrutura principal de carbono podemser substituídos por um átomo ou grupo de átomos especificado.

Exemplos de grupos hidrocarbila incluem grupos alquilaa, ciclo-alquilaa, cicloalquenila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquilaalquilaa, cicloal-quenilalquilaa carbocíclico e aralquilaa, aralquenila e aralquinila carbocíclica.Tais grupos podem ser não substituídos ou, quando indicado, substituídospor um ou mais substituintes como definido aqui a seguir. Os exemplos epreferências expressos abaixo se aplicam à cada um dos grupos de hidro-carbila substituintes ou hidrocarbila-contendo grupos substituintes, mencio-nados nas diversas definições de substituintes para compostos da fórmula (I)a menos que o contexto indique de outra maneira.

O prefixo "Cx-y" (em que x e y são números inteiros) como usadoaqui, se refere ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Dessamaneira, um grupo C1-4 hidrocarbila contém de 1 a 4 átomos de carbono, eum grupo C3-6 cicloalquila contém de 3 a 6 átomos de carbono, e assim por diante.

O termo "hidrocarbila acíclica" (por exemplo como em "hidrocar-bila acíclica C1-5") como usado aqui a seguir se refere a grupos hidrocarbilanão-cíclico e, em particular, aos grupos alquila, alquenila e alquinil como de-finido aqui a seguir.

O termo "mono- ou di-Ci-5 hidrocarbilamina" como usado aqui aseguir se refere a um grupo de amina monossubstituída ou dissubstituídaque possui um ou dois grupos hidrocarbila substituintes em que cada umcontém de 1 a 5 átomos de carbono.

Grupos hidrocarbila não-aromático preferidos são grupos satu-rados tais como os grupos alquila e cicloalquila.

De um modo geral, a título de exemplo, os grupos hidrocarbilapodem ter até dez átomos de carbono (e mais tipicamente até oito átomosde carbono), a não ser que o contexto exija de outra maneira. Dentro dosubconjunto de grupos hidrocarbila que têm 1 a 10 átomos de carbono, e-xemplos em particular são os grupos d.8 hidrocarbila ou grupos C1-6 hidro-carbila, tais como os grupos C1-4 hidrocarbila (por exemplo, grupos hi-drocarbila ou grupos C1-2 hidrocarbila ou grupos C2-3 hidrocarbila ou gruposC2-4 hidrocarbila, sendo exemplo específico qualquer valor individual oucombinação de valores selecionados dos grupos C-i, C2, C3, C4, C5, C6> C7,C8, C9 e C10 hidrocarbila.

O termo "alquila" cobre ambos os grupos alquila de cadeia lineare de cadeia ramificada. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila,propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metil butila, 3-metil butila, n-hexila e seus isômeros. Dentro dosubconjunto de grupos alquila que têm 1 a 8 átomos de carbono, os exem-plos particulares são os grupos Ci-6 alquila, tais como grupos Ci-4 alquila(por exemplo grupos C1.3 alquila ou grupos C1-2 alquila ou grupos C2-3 alquilaou grupos C2-4 alquila).

Exemplos de grupos cicloalquila são aqueles derivados de ciclo-propano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano e cicloheptano. Dentro dosubconjunto de grupos cicloalquila o grupo cicloalquila terá de 3 a 10 átomosde carbono, mais tipicamente 3 a 8 átomos de carbono, exemplos particula-res sendo grupos C3-6 cicloalquila.

Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitadosa, etenil (vinila), 1-propenila, 2-propenila (alila), isopropenila, butenila, buta-1,4-dienila, pentenila, e hexenila. Dentro do subconjunto de grupos alquenila,o grupo alquenila terá 2 a 10 átomos de carbono, mais tipicamente 2 a 8 á-tomos de carbono, sendo exemplos em particular os grupos C2-e alquenilatais como grupos C2-4 alquenila.

Exemplos de grupos cicloalquenila incluem, mas não estão limi-tados a, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila e ciclo-exenila. Dentro do subconjunto de grupos cicloalquenila os grupos cicloal-quenila têm de 3 a 10 átomos de carbono, mais tipicamente 3 a 8 átomos decarbono, e exemplos em particular são os grupos C3.6 cicloalquenila.

Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não estão limitadosaos grupos etinila e 2-propinila (propargila). Dentro do subconjunto de gru-pos alquinila que têm 2 a 10 átomos de carbono, mais tipicamente 2 a 8 á-tomos de carbono, exemplos em particular são os grupos C2-e alquinila, taiscomo os grupos C2-4 alquinila.

Exemplos de grupos arila carbocíclico incluem grupos fenilasubstituído e não substituído.

Exemplos de grupos cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, car-bocíclico aralquila, aralquenila e aralquinila incluem grupos fenetila, benzila,estirila, feniletinila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila, ciclobutilmetila, ciclopro-pilmetila e ciclopentenilmetila.

Os termos C1-12 hidrocarbila, Cmo hidrocarbila e Ci-8 hidrocarbilacomo usado aqui a seguir abrangem os grupos alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquenila, fenila, benzila e feniletila, em que as preferênciaspor, e os exemplos de cada um dos grupos acima mencionados, são comodefinido acima. Dentro desta definição, grupos hidrocarbila em particular sãogrupos alquila, cicloalquila, fenila, benzila e feniletila (por exemplo 1-feniletilaou 2-feniletila), um subconjunto de grupos hidrocarbila que consiste em gru-pos alquila e cicloalquila e em particular grupos C1-4 alquila e cicloalquilagrupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila e ciclobutila.

O termo C1.4 hidrocarbila, como usado aqui a seguir, abrange osgrupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila, em que aspreferências por e os exemplos dos grupos acima mencionados são comodefinido acima. Dentro dessa definição, grupos C1-4 hidrocarbila, em parti-cular, são grupos alquila e cicloalquila, tais como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila e ciclobutila.

Quando presente, e onde indicado, um grupo hidrocarbila podeser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dehidróxi, oxo, alcóxi, carbóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, mono- ou di-Ci-4hidrocarbilamino, e grupos monocíclico ou bicíclico carbocíclico e heterocí-clico que têm de 3 a 12 (tipicamente 3 a 10 e mais usualmente 5 a 10) ele-mentos no anel. Substituintes preferidos incluem halogênio tais como flúor.Dessa maneira, por exemplo, o grupo hidrocarbila substituído pode ser umgrupo parcialmente fluorinado ou perfluorinado tal como diflúormetila ou tri-flúormetila. Em uma modalidade preferida, os substituintes incluem os gru-pos monocíclico carbocíclico e heterocíclico que têm 3-7 elementos no anel,mais usualmente 3, 4, 5 ou 6 elementos no anel.

Onde indicado, um ou mais átomos de carbono de um grupo hi-drocarbila podem opcionalmente ser substituídos por O, S, SO, S02, NRC,X1C(X2), C(X2)X1 ou X1C(X2)X1 (ou um subgrupo dos mesmos) em que X1 eX2 são como definido aqui acima, uma vez que, pelo menos, um átomo decarbono do grupo hidrocarbila permeneça. Por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 átomosde carbono do grupo hidrocarbila podem ser substituídos por dos átomos ougrupos listados, e os átomos ou grupos substituintes podem ser os mesmosou diferentes. Em geral, o número de átomos de carbono de estrutura linearou principal substituídos corresponderá ao número de átomos de estruturalinear ou principal no grupo que os substitui. Exemplos de grupos em que umou mais átomos de carbono do grupo hidrocarbila foram substituídos por umátomo ou grupo de substituição, como definido acima, incluem éteres e tioé-teres (C substituído por O ou S), amidas, ésteres, tioamidas e tioésteres (C-C substituído por X1C(X2) ou C(X2)X1), sulfonas e sulfóxidos (C substituídopor SO ou S02), aminas (C substituído por NRC). Exemplos adicionais inclu-em uréias, carbonatos e carbamatos (C-C-C substituído por X1C(X2)X1).

Quando um grupo amino tem dois substituintes hidrocarbila, elespodem, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, e opcio-nalmente com outro heteroátomo tal como nitrogênio, enxofre, ou oxigênio,ligar para formar uma estrutura de anel de 4 a 7 elementos no anel, maisusualmente 5 a 6 elementos no anel.

O termo "aza-cicloalquila" como usado aqui a seguir se refere aum grupo cicloalquila em que um dos elementos no anel de carbono foisubstituído por um átomo de nitrogênio. Desta maneira, os exemplos de gru-pos aza-cicloalquila incluem piperidina e pirrolidina. O termo "oxa-cicloalquila" como usado aqui a seguir se refere a um grupo cicloalquila emque um dos elementos no anel tem carbono foi substituído por um átomo deoxigênio. Desta maneira, os exemplos de grupos oxa-cicloalquila incluemtetrahidrofurano e tetrahidropirano. De uma maneira análoga, os termos "di-aza-cicloalquila", "dioxa-cicloalquila" e "aza-oxa-cicloalquila" se referem, res-pectivamente, aos grupos cicloalquila em que dois elementos no anel decarbono foram substituídos por dois átomos de nitrogênio, ou por dois áto-mos de oxigênio, ou por um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio.

Dessa maneira, em um grupo oxa-C4-6 cicloalquila, haverá de 3 a 5 elemen-tos no anel de carbono e um elemento no anel de oxigênio. Por exemplo, umgrupo oxa-cicloexil é um grupo tetrahidropiranoíla.A definição "Ra-Rb" como usado aqui, seja com relação aossubstituintes presentes em uma porção carbocíclica ou heterocíclica, ou arespeito de outros substituintes presentes em outros locais nos compostosda fórmula (I), inclui compostos interalia em que Ra é selecionado a partir deuma ligação, O, CO, OC(O), SC(O), NRcC(0), OC(S), SC(S), NRCC(S),OC(NRc), SC(NRC), NRCC(NRC), C(0)0, C(0)S, C(0)NRc, C(S)0, C(S)S,C(S) NRC, C(NRc)0, C(NRC)S, C(NRC)NRC, OC(0)0, SC(0)0, NRcC(0)0,OC(S)0, SC(S)0, NRcC(S)0, OC(NRc)0, SC(NRc)0, NRcC(NRc)0, OC(0)S,SC(0)S, NRcC(0)S, OC(S)S, SC(S)S, NRCC(S)S, OC(NRc)S, SC(NRC)S,NRCC(NRC)S, OC(0)NRc, SC(0)NRc, NRcC(0) NR°, OC(S)NRc, SC(S) NRC,NRCC(S)NRC, OC(NRc)NRc, SC(NRC)NRC, NRCC(NRCNRC, S, SO, S02 , NR°,S02NRc e NRcS02 em que R° foi definido aqui anteriormente.

A porção Rb pode ser hidrogênio ou pode ser um grupo selecio-nado a partir dos grupos carbocíclico e heterocíclico que têm de 3 a 12 ele-mentos no anel (tipicamente 3 a 10 e mais usualmente de 5 a 10), e um gru-po C-i-8 hidrocarbila opcionalmente substituído como definido aqui anterior-mente. Exemplos de grupos hidrocarbila, carbocíclico ê heterocíclico sãocomo mencionado acima.

Quando Ra é O e Rb é um grupo Cm0 hidrocarbila, Ra e Rb jun-tos formam um grupo hidrocarbilóxi. Grupos hidrocarbilóxi preferidos incluemhidrocarbilóxi saturado tais como alcóxi (por exemplo d:6 alcóxi, mais usu-almente Ci-4 alcóxi tais como etóxi e metóxi, particularmente metóxi), cicloal-cóxi (por exemplo C3.6 cicloalcóxi tais como ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclo-pentilóxi e cicloexilóxi) e cicloalquilaalcóxi (por exemplo C3-e cicloalquila-Ci-2alcóxi tais como ciclopropilmetóxi).

Os grupos hidrocarbilóxi podem ser substituídos por vários subs-tituintes como definido aqui a seguir. Por exemplo, os grupos alcóxi podemser substituídos por halogênio (por exemplo como em diflúormetóxi e triflú-ormetóxi), hidróxi (por exemplo como em hidroxietóxi), Cv2 alcóxi (por exem-pio como em metoxietóxi), hidróxi-d.2 alquila (como em hidroxietoxietóxi) ouum grupo cíclico (por exemplo um grupo cicloalquila ou grupo heterocícliconão-aromático como anteriormente aqui definido). Exemplos de grupos alcó-xi, que possuem um grupo heterocíclico não-aromático como substituinte,são àqueles em que o grupo heterocíclico é uma amina cíclica saturada talcomo morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, Ci-4-alquila-piperazinas,C3-7-cicloalquila-piperazinas, tetrahidropirano ou tetrahidrofurano, e o grupoalcóxi é um grupo C1-4 alcóxi, mais tipicamente um grupo C1-3 alcóxi tal comometóxi, etóxi ou n-propóxi.

Os grupos alcóxi podem ser substituídos por um grupo monocí-clico, tal como pirrolidina, piperidina, morfolina e piperazina e derivados dosmesmos N-substituídos tais como N-benzila, N-C1-4 acila e N-C1-4 alcoxicar-bonila. Exemplos em particular incluem pirrolidinoetóxi, piperidinoetóxi e pi-perazinoetóxi.

Quando Ra é uma ligação e Rb é um grupo d-10 hidrocarbila, osexemplos de grupos hidrocarbila Ra-Rb são como anteriormente aqui defini-dos. Os grupos hidrocarbila podem ser grupos saturados tais como cicloal-quila e alquila e exemplos em particular de tais grupos incluem metil, etil eciclopropil. Os grupos hidrocarbila (por exemplo alquila) podem ser substituí-dos por vários grupos e átomos como definido aqui a seguir. Exemplos degrupos alquila substituídos incluem grupos alquila substituídos por um oumais átomos de halogenio tais como flúor e cloro (exemplos em particularincluindo bromoetila, cloroetila e triflúormetila), ou hidróxi (por exemplo hi-droximetila e hidroxietila), Cmo acilóxi (por exemplo acetoximetila e benzilo-ximetila), amino e mono- e dialquilamino (por exemplo aminoetila, metilami-noetila, dimetilaminometila, dimetilaminoetila e ferc-butilaminometila), alcóxi(por exemplo C1.2 alcóxi tal como metóxi - como em metoxietila), e gruposcíclicos tais como grupos cicloalquila, grupos arila, grupos heteroarila e gru-pos heterocíclicos não-aromáticos como anteriormente definido aqui).

Exemplos de grupos alquila em particular, substituídos por umgrupo cíclico são aqueles em que o grupo cíclico é uma amina cíclica satu-rada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, Ci.4-alquila-piperazinas, C3-7-cicloalquila-piperazinas, tetrahidropirano ou tetrahidrofura-no e o grupo alquila é um grupo C1-4 alquila mais tipicamente um grupo C1-3alquila tal como metila, etila ou n-propila. Exemplos específicos de gruposalquila substituídos por um grupo cíclico incluem pirrolidinometila, pirrolidino-propila, morfolinometila, morfolinoetila, morfolinopropila, piperidinilametila,piperazinometila e formas N-substituídas dos mesmos como definido aqui aseguir.

Exemplos em particular de grupos alquila, substituídos por gru-pos arila e grupos heteroarila, incluem grupos benzila e piridilmetila.

Quando Ra é S02NRc, Rb pode ser, por exemplo, hidrogênio ouum grupo d-s hidrocarbila opcionalmente substituído, ou um grupo carbocí-clico ou heterocíclico. Exemplos de Ra-Rb em que Ra é S02NRc incluem gru-pos aminossulfonila, C1.4 alquilaminossulfonila e di-Ci-4 alquilaminossulfonila,e sulfonamidas formadas a partir de um grupo amino cíclico tal como piperi-dina, morfolina, pirrolidina, ou uma piperazina opcionalmente N-substituídatal como N-metil piperazina.

Exemplos de grupos Ra-Rb em que Ra é S02 incluem grupos al-quilsulfonila, heteroarilsulfonila e arilsulfonila, particularmente grupos arilamonocíclico e sulfonil heteroarila. Exemplos em particular incluem metilsul-fonila, fenilsulfonila e toluenossulfonila.

Quando Ra é NRC, Rb pode ser, por exemplo, hidrogênio ou umgrupo C1-10 hidrocarbila opcionalmente substituído, ou um grupo carbocíclicoou heterocíclico. Exemplos de Ra-Rb em que Ra é NRC incluem amino, Ci-4alquilamino (por exemplo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,ferc-butilamino), di-Ci-4 alquilamino (por exemplo dtmetilamino e dietilamino)e cicloalquilamino (por exemplo ciclopropilamino, ciclopentilamino e cicloexi-lamino).

Modalidades Específicas e Preferências por R1 a R10R1&R2

R1 é hidróxi ou hidrogênio; e R2 é hidróxi, metóxi ou hidrogênio;uma vez que, pelo menos, um de R1 e R2 é hidróxi.

Preferivelmente, R1 é hidróxi ou hidrogênio; e R2 é hidróxi ou hi-drogênio; uma vez que pelo menos um de R1 e R2 é hidróxi.

Em uma modalidade, R1 é hidróxi e R2 é hidrogênio ou metóxi,preferivelmente hidrogênio.Em outra modalidade, R1 é hidrogênio e R2 é hidróxi.

Em ainda outra modalidade, R1 é hidróxi e R2 é hidróxi ou metóxi.

Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são ambos hidróxi.

R8

R8 é selecionado a partir de hidrogênio e flúor. PreferivelmenteR8 é hidrogênio.

R3

R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-5hidrocarbila e C1-5 hidrocarbilóxi; em que as porções de c1-5 hidrocarbila eC1-5 hidrocarbilóxi são, cada uma, opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, C1-2 alcóxi, amino,mono- e di-Ci-2 alquilamino, e grupos arila e heteroarila de 5 a 12 elementosno anel.

Em um subgrupo de compostos, R3 é selecionado a partir de hi-drogênio, halogênio, ciano, C1-5 hidrocarbila e c1.5 hidrocarbilóxi; em que aporção de C1.5 hidrocarbila em cada caso é opcionalmente substituída porum ou mais substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, C1-2alcóxi e amino.

Em outro subgrupo de compostos, R3 é selecionado a partir dehalogênio (por exemplo cloro ou bromo), C1-5 alquila e C3.4 cicloalquila.

Mais tipicamente, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, cloro,c1-5 hidrocarbila e c1.5 hidrocarbilaóxi.

Grupos R3 em particular incluem hidrogênio, grupos C1-5 alquila,C2-5 alquenila e C3-4 cicloalquila, preferivelmente grupos alquila e alquenilasecundários tais como isopropila, sec-butila, íerc-butila, 1,2-dimetilalila e 1,2-dimetilpropila, ou grupos cicloalquila tal como ciclopropila.

Um subgrupo adicional de substituintes R3 consiste em gruposC1-5 alquila, C2-5 alquenila e C3-4 cicloalquila, preferivelmente grupos alquila ealquenila secundários tais como isopropila, sec-butila, terc-butila, 1,2-dimetilalila e 1,2-dimetilpropila, ou grupos cicloalquila tais como ciclopropila.

Quando somente um de R1 e R2 é hidróxi, R3 pode ser outro a-lém de hidrogênio.

Em uma modalidade em particular, R1 e R2 são ambos hidróxi eR3 é hidrogênio.

Em uma outra modalidade em particular, R3 é selecionado a par-tir de isopropila e terc-butila.

Em uma modalidade geral, R3 é outro além de halogênio.Em uma modalidade geral, R3 pode outro além de flúor.Em uma outra modalidade geral, R3 pode ser outro diferente deflúor ou metóxi.

R4

Em uma modalidade, R4 é selecionado a partir de hidrogênio; umgrupo -(O)n-R7 em que n é 0 ou 1 e R7 é um grupo C1-5 hidrocarbila acíclicoou um grupo monocíclico carbocíclico ou heterocíclico que tem 3 a 7 ele-mentos no anel; halogênio; ciano; hidróxi; amino; e mono- ou di-Ci-5 hidro-carbilamino, em que o grupo C1-5 hidrocarbila acíclico e as porções de monoe di-Ci-5 hidrocarbilamino, em cada ocasião, são opcionalmente substituídaspor um ou mais substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, C1-2alcóxi, amino, mono- e di-Ci-2 alquilamino, e os grupos arila e heteroarila de5 a 12 elementos no anel.

Em um subgrupo de compostos, R4 é selecionado a partir de hi-drogênio; um grupo -(0)n-R7 em que n é 0 ou 1 e R7 é um grupo C1-5 hidro-carbil acíclico ou um grupo monocíclico carbocíclico ou heterocíclico que tem3 a 7 elementos no anel; halogênio; ciano; hidróxi; amino; e mono- ou di-Ci-5hidrocarbilamino, em que a porção de C1-5 hidrocarbila em cada instância éopcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partirde hidróxi, halogênio, C1-2 alcóxi e amino.

Dentro desse subgrupo, R4 é mais tipicamente selecionado apartir de hidrogênio, metóxi, halogênio (por exemplo flúor ou cloro), ciano;hidróxi; amino e C3.6 cicloalquila.

Mais particularmente, R4 pode ser selecionado a partir de umsubconjunto R4a em que o subconjunto R4a consiste em hidrogênio, metóxi,flúor e cloro.Preferivelmente R4 é hidrogênio.

Em outra modalidade, R3 e R4 juntos formam um anel carbocícli-co ou heterocíclico de 5 a 7 elementos no anel. Os grupos carbocíclico eheterocíclico podem ser quaisquer grupos listados acima na seção de Defi-nições e Preferências em Geral mas um grupo particular é um grupo em queR3 e R4 juntos com o anel de fenila formam um grupo dihidrobenzofurano.

Exemplos em particular do anel de fenil contendo as porções R1,R2, R3 e R4 são como exibido na Tabela 1. O ponto de ligação para o grupocarbonila é indicado por meio de um asterisco.

Tabela 1

<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>

Em uma modalidade, a porção de fenila é selecionada a partirdos grupos A1 a A21.

Em outra modalidade, a porção de fenila é selecionada a partirdos grupos A1 a A18.

Porções de fenila preferidas incluem os grupos A5, A7, A11,A13, A14, A15, A16, A17 e A18.

Porções de fenila particularmente preferidas são A5, A7, A13,A14e A17.

Porções de fenila particularmente preferidas são A11 e A13.

Uma porção de fenila particularmente preferida é o grupo A13.R5 & R6

R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos formam um grupo heterocíclico bicíclico que tem até 12 elementos noanel dos quais até 5 elementos no anel são heteroátomos selecionados apartir de oxigênio, nitrogênio e enxofre.

Os grupos bicíclicos podem ser qualquer um dos grupos listadosacima na seção de Preferências e Definições em Geral oú listados abaixo naseção de Subgrupos em Particular e Preferidos, e tais grupos podem ser nãosubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes R10 como definidoaqui a seguir.

O grupo heterocíclico bicíclico é tipicamente um grupo bicíclicode anel fundido ou um grupo espirocílico e mais tipicamente é um grupo bi-cíclico de anel fundido. Sistemas de anel fundido em particular, de interesseno contexto da invenção, são sistemas de anel 5,6 e 6,6 fundidos. Nos gru-pos heterocíclicos bicíclicos, um dos anéis pode ser um anel heterocíclico eo outro pode ser um anel carbocíclico, ou ambos os anéis podem ser hetero-cíclicos.

Em um subgrupo de compostos, um dos anéis do grupo hetero-cíclico bicíclico é não-aromático e o outro é aromático. Preferivelmente, oátomo de nitrogênio do grupo NR5R6 forma parte do anel não-aromático. E-xemplos em particular de tais grupos são os grupos dihidroindol, dihidroiso-indol, tetrahidroquinolina e tetrahidroisoquinolina.

Mais exemplos de tais grupos em particular são os grupos dihi-droindol, dihidroisoindol, tetrahidroquinolina e tetrahidroisoquinolina, mas emque o grupo tetrahidroisoquinolina não possui grupos substituintes no anelnão-aromático do mesmo.

Os anéis heterocíclicos bicíclicos são opcionalmente substituí-dos por um ou mais grupos R10 substituinte como definido aqui a seguir.

Em uma modalidade, o anel heterocíclico bicíclico é subsitituídopor 1, 2 ou 3 grupos R10 substituintes como definido aqui a seguir.

Em outra modalidade, o anel heterocíclico bicíclico é subsitituídopor 1 ou 2 grupos R10 substituintes como definido aqui a seguir.

O grupo ou grupos R10 substituintes podem ser ligados a ou aambos os anéis formando um grupo heterocíclico bicíclico. Em uma modali-dade, o anel que contém o átomo de nitrogênio do grupo NR5R6 não possuiquaisquer substituintes R10. Em outra modalidade, o anel que contém oo á-tomo de nitrogênio do grupo NR5R6 possui um substituinte R10 mas o substi-tuinte é outro diferente do grupo de ácido carboxílico.

Em um subgrupo de compostos, o grupo heterocíclico bicíclico énão substituído ou é substituído por um, dois ou três (preferivelmente um oudois) substituintes selecionados de um grupo R10a que consiste em halogê-nio, hidróxi, amino e um grupo Ra-Rb em que Ra é selecionado a partir deuma ligação O, CO, C(0)0, C(0)NRc, NRcC(0), NRcC(0)0, NRC, SO, S02,SONR°, e S02NRc; e Rb é selecionado de hidrogênio; grupos carbocíclico eheterocíclico que têm 5 ou 6 elementos no anel; e Cmo hidrocarbila (por e-xemplo Ci-8 hidrocarbila tais como Ci-8 alquila ou C3-7 cicloalquila) opcional-mente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de hi-dróxi, oxo, amino, mono- ou di-Ci-8 hidrocarbilamino não-aromático, (por e-xemplo mono- ou di-Ci-4 hidrocarbilamino), carbóxi, e grupos carbocíclico eheterocíclico que têm de 3 a 7 elementos no anel, e em que um ou mais dosátomos de carbono do grupo C1-8 hidrocarbila podem opcionalmente sersubstituídos por O, S, C(0)0, C(0)NRc ou NRC.

Dentro desse subgrupo de compostos e subgrupos, preferênciase exemplos dos mesmos, em que é indicado que um ou mais dos átomos decarbono do grupo C-i-s hidrocarbila podem opcionalmente ser substituídospor O, S, C(0)0, C(0)NRc ou NRC, a orientação dos grupos éster e amidapode ser em qualquer direção a menos que seja indicado ao contrário.

Nos subgrupos acima, quando Rb é um grupo carbocíclico ouheterocíclico, o grupo carbocíclico ou heterocíclico pode ser substituído porum ou mais substituintes R10 como definido aqui a seguir. Por exemplo,quando Rb é um grupo carbocíclico ou heterocíclico, o grupo carbocíclico ouheterocíclico pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionadosa partir de C02R14 em que R14 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;C1-4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou d-2 alcóxi;

C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi ou Ci-2 alcóxi; ou

um grupo [sol], CH2[sol], C(0)[sol], OCH2CH2[sol] ou OCH2CH2CH2[sol] emque [sol] é como definido abaixo.

Em um ou mais subgrupos em particular, o grupo heterocíclicobicíclico é não substituído ou é substituído por um, dois ou três (preferivel-mente um ou dois) substituintes selecionados de um grupo R10b que consisteem halogênio, OH, NH2, CH2OH, CH2NH2, 0-Ci-6-alquila, NH-Ci-6 alquila,arila, heteroarila, C3.7 cicloalquila, heterociclila, O-heteroarila, O-C3.7 cicloal-quila, O-heterocicloalquila, C(=0)Ci-6 alquila, C(=0)OCi.6 alquila, C(=0)NH2,C(=0)NHCi-e alquila, C(=0)N(Ci-6 alquila)2, NH(Ci-6 alquila), N(Ci-6 alquila)2,NC(=0)Ci-6 alquila, C6 arila, OC6 arila, C(=0)C6arila, C(=0)OC6arila,C(=0)NH2, C(=0)NHC6arila, C(=0)N(C6 arila)2, NH(C6 arila), N(C6 arila)2,NC(=0)C6 arila, C5-6 heterociclila, OC5.6 heterociclila, C(=0)C5-6 heterociclila,C(=0)OC5-6 heterociclila, C(=0)NHC5-6 heterociclila, C(=0)N(C5-6 heterocicli-la)^ NH(C5-6 heterociclila), N(C5-6 heterociclila)2, NC(=0)C5.6 heterociclila,CÍ^NHd-e alquila, C5-6 arila, S(=0)Ci-6 alquila, S(=0)N-Ci-6 alquila eS02N-Ci-6 alquila; e um grupo [sol], CH2[sol] ou OCH2CH2[sol] em que [sol] éselecionado bicíclico a partir dos seguintes grupos<formula>formula see original document page 39</formula>

Em outro subgrupo de compostos, o anel bicíclico é não substituído ou ésubstituído por 1, 2 ou 3 (por exemplo 1 ou 2, por exemplo 1) grupos R10c emque R10c é um grupo [sol], CH2[sol] ou OCH2CH2[sol] em que [sol] é selecio-nado a partir dos grupos a seguir

<formula>formula see original document page 39</formula>

e em que (i) R é opcionalmente adicionalmente selecionado a partir de umgrupo OCH2CH2CH2[sol] e/ou (ii) [sol] é adicionalmente selecionado a partirde HR11 em que R11 é COR12 ou R12 e R12 é C1.4 alquila, arila ou aril-Ci.4 al-quila.

Em outro subgrupo de compostos, o anel bicíclico é não substi-tuído ou é substituído por um ou dois substituintes R10cc em que R10cc é sele-cionado a partir de:halogênio;

C02R14 em que R14 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;C1-4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou C1-2 alcóxi;C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi ou C1-2 alcóxi; ou

um grupo [sol], CH2[sol], C(0)[sol], OCH2CH2[$ol] ou OCH2CH2CH2[sol] emque [sol] é selecionado a partir dos grupos a seguir

<formula>formula see original document page 40</formula>

em que X4 é NH ou O, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R11 é hidrogênio, COR12,C(0)OR12 ou R12; R12 é Ci-6 alquila, C3-e cicloalquila, arila, arila-Ci-6 alquilaou CH2R15; e R15 é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-e ciclo-alquila, hidróxi-C-i-6 alquila, piperidina, N-C-|.6 alquilpiperazina, piperazina,morfolina, COR13 ou C(0)OR13; e R13 é Ci-6 alquila.

Em um subgrupo adicional de compostos, o anel bicíclico é nãosubstituído ou é substituído por um ou dois substituintes r10ccc em que r10cccé selecionado a partir de:

um grupo [sol] ou CH2[sol] em que [sol] é selecionado a partir dos grupos aseguir:<formula>formula see original document page 41</formula>

em que X4 é NH ou O, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R11 é hidrogênio, COR12,C(0)OR12 ou R12; R12 é Ci-6 alquila, C3-6 cicloalquila, arila, arila-d-e alquilaou CH2R15; e R15 é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-6 ciclo-alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, piperidina, N-Ci-6 alquilapiperazina, piperazina,morfolina, COR13 ou C(0)OR13; e R13 é Ci-6 alquila.

Em outro subgrupo de compostos, em que R10b ou R10c ou R10ccé um grupo [sol], CH2[sol], OCH2CH2[sol] ou OCH2CH2CH2[sol] e [sol] con-tém um grupo amina primário ou secundário, o grupo amina primário ou se-cundário podendo ser derivatizado para formar um um acil derivado tal comouma amida, um carbamato ou uréia. Por exemplo, o grupo amina pode serderivatizado para formar um carbamato tal como um grupo Ci-4alquiloxicarbonilamino, ou um grupo benziloxicarbonilamino.

Em um subgrupo de compostos, R5 e R6 junto com o átomo denitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo dihidroisoindol opcio-nalmente substituído em que os substituintes opcionais são selecionados apartir dos grupos R10, R10a, R10b, R10c e R10cc e subgrupos e exemplos dosmesmos como definido aqui a seguir.

Exemplos em particular do grupo NR5R6 são apresentados naTabela 2. O ponto de ligação para o grupo carbonila é mostrado por meio deum asterisco.

Tabela 2

<table>table see original document page 41</column></row><table><formula>formula see original document page 42</formula><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>

Um conjunto de grupos NR5R6 preferidos consiste em ou incluios grupos B8 e B30.

Outro grupo NR5R6 preferido é o grupo B8.

Um conjunto adicional de grupos NR5R6 preferidos consiste emgrupos B8, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B45, B46, B48,B53, B54, B55, B55, B57, B58, B59, B60, B61 e B62.

Um conjunto adicional de grupos NR5R6 preferidos consiste emgrupos B8, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B45, B46, B48,B53, B54, B55, B56, B57, B58, B59, B60, B61 e B62

Outro conjunto de grupos preferidos consiste em B8, B35, B36,B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B45, B46, B48, B53, B54, B55, B56,B57, B58, B59, B60, B61, B62, B71, B72, B74, B75, B76, B77, B78, B79,B80, B81, B82, B83, B85, B86, B87, B93, B94, B95, B97, B98, B99, B100 e B101.

Um subconjunto adicional de grupos NR5R6 preferidos consisteem B43, B46, B48, B76, B82, B89, B91 e B96. Dentro desse subconjunto, osgrupos mais preferidos são os grupos B43, B46, B48, B76, B82, B89 e B91,com B76, B82 e B89 sendo particularmente preferidos.Subgrupos Particulares e PreferidosUm subgrupo de novos compostos da invenção pode ser repre-sentado pela fórmula geral (II):

<formula>formula see original document page 45</formula>

ou sais, tautômeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos; em que:

R3a é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-5hidrocarbila e C1-5 hidrocarbilóxi; em que as porções de C1-5 hidrocarbila eC1-5 hidrocarbilóxi são cada uma opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes selecionado a partir de hidróxi, halogênio, C1-2 alcóxi, amino,mono- e di-Ci-2alquilamino, e os grupos arila e heteroarila de 5 a 12 elemen-tos no anel;

R4 é selecionado a partir de hidrogênio; um grupo -(0)n-R7 emque n é 0 ou 1 e R7 é um grupo C1.5 hidrocarbila acíclico ou um grupo mono-cíclico carbocíclico ou heterocíclico que tem 3 a 7 elementos no anel; halo-gênio; ciano; hidróxi; amino; e mono- ou di-Ci-5 hidrocarbil-amino, em que ogrupo C1-5 hidrocarbila acíclico e as porções mono e di-Ci-5 hidrocarbilaminoem cada ocasião são opcionalmente substituídas por um ou mais substituin-tes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, C1-2 alcóxi, amino, mono- edi-Ci-2 alquilamino, e grupos arila e heteroarila grupos de 5 a 12 elementosno anel;

ou R3a e R4 juntos formam um anel monocíclico carbocíclico ou heterocíclicode 5 a 7 elementos no anel;

R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam umgrupo bicíclico que tem até 12 elementos no anel (por exemplo 8-12 elemen-tos no anel ou 9-10 elementos no anel) dos quais até 5 elementos no anelsão heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; e

R8 é selecionado a partir de hidrogênio e flúor.

Outro subgrupo de novos compostos da invenção pode ser representadopela fórmula (III):<formula>formula see original document page 46</formula>

ou sais, tautômeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos; em que:

R3b é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-5hidrocarbila e C1-5 hidrocarbilaóxi; em que as porções de C1-5 hidrocarbila eC1-5 hidrocarbilaóxi são cada uma opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, C1.2 alcóxi, amino,mono- e di-C-1-2 alquilamino, e grupos arila e heteroarila de 5 a 12 elementosno anel;

R4 é selecionado a partir de hidrogênio; um grupo -(0)n-R7 emque n é 0 ou 1 e R7 é um grupo C1-5 hidrocarbila acíclico ou um grupo mono-cíclico carbocíclico ou heterocíclico que tem 3 a 7 elementos no anel; halo-gênio; ciano; hidróxi; amino; e mono- ou di-Ci-5 hidrocarbil-amino, em que ogrupo C1.5 hidrocarbila acíclico e as porções de mono e di-Ci-5 hidrocarbila-mino em cada ocasião são opcionalmente substituídas por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, C1.2 alcóxi, amino, mono-e di-Ci-2 alquilamino, e grupos arila e heteroarila de 5 a 12 elementos no a-nel;

ou R3b e R4 juntos formam um anel monocíclico carbocíclico ou heterocíclicode 5 a 7 elementos no anel;

R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam umgrupo bicíclico que tem até 12 elementos no anel (por exemplo 8-12 elemen-tos no anel ou 9-10 elementos no anel) dos quais até 5 elementos no anelsão heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; eR8 é selecionado a partir de hidrogênio e flúor.

Um subgrupo adicional de novos compostos da invenção podeser representado pela fórmula (IV):<formula>formula see original document page 47</formula>

ou sais, tautômeros, solvatos e N-óxidos da mesma; em que:

R2a é selecionado a partir de hidróxi e metóxi (e é preferivelmente hidróxi);

R3c é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-5hidrocarbila e C1-5 hidrocarbilóxi; em que as porções de Ci-5 hidrocarbila eC1.5 hidrocarbilóxi são cada uma opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, C1-2 alcóxi, amino,mono- e di-Ci-2alquilamino, e grupos arila e heteroarila de 5 a 12 elementosno anel;

R4 é selecionado a partir de hidrogênio; um grupo -(0)n-R7 emque n é 0 ou 1 e R7 é um grupo C1-5 hidrocarbila acíclico ou um grupo mono-cíclico carbocíclico ou heterocíclico que tem 3 a 7 elementos no anel; halo-gênio; ciano; hidróxi; amino; e mono- ou di-Ci-5 hidrocarbil-amino, em que ogrupo Cm-5 hidrocarbila acíclico e as porções de mono e di-Ci-5 hidrocarbila-mino em cada ocasião são opcionalmente substituídos por um ou mais subs-tituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, C1-2 alcóxi, amino, mono-e di-Ci-2 alquilamino, e grupos arila e heteroarila de 5 a 12 elementos no anel;

ou R3c e R4 juntos formam um anel carboxíclico monocíclico ou heterocíclicode 5 a 7 elementos no anel;

R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosforam um grupo bicíclico que tem até 12 elementos no anel (por exemplo 8-12 elementos no anel ou 9-10 elementos no anel) dos quais até 5 elementosno anel são heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio eenxofre; e

R8 é selecionado a partir de hidrogênio e flúor.

Dentro das fórmulas (II), (III) e (IV), subgrupos of compostos emparticular são àqueles em que NR5R6 forma um anel bicíclico de até 10 ele-mentos no anel (por exemplo 9 ou 10 elementos no anel, preferivelmente 9elementos no anel) dos quais até 5 elementos no anel são heteroátomosselecionados a partir de O, N e S, o anel monocílico ou bicíclico sendo op-cionalmente substituído por até três grupos R10,. R10a, R10b, R10c e R10cc subs-tituintes como definido aqui a sequir, mais tipicamente até dois substituintes,por exemplo até um substituinte.

Substituintes mais particulares para o grupo heterocíclico bicícli-co NR5R6 são àqueles que formam parte de um subgrupo R10d que consisteem membros do subgrupo R10c e flúor, cloro, bromo, trifluormetila, difluorme-tóxi, trifluormetóxi, ciano, metila, etila, ciclopropila, hidróxi, metilsulfonila, a-mino, metilamino, dimetilamino, metóxi, etóxi, hidroximetila, hidroxietila, eto-xicarbonila, metoxicarbonila, aminocarbonila, oxo, metoximetila, carbóxi, fe-nila, C1-2 alcoxicarbonila, aminocarbonila, acetila, metilsulfonila e piridila.

Dentro desse subgrupo, um subconjunto de substituintes inclui-metila, etila,cloro, flúor, hidróxi, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino, ciano,metóxi, etóxi, hidroximetila, ciclopropila, hidroxietila, etoxicarbonila, metoxi-carbonila, aminocarbonila, oxo, metoximetila e acetila.

Por exemplo, NR5R6 pode formar um anel 5,6 ou 6,6 fundido bi-cíclico de 9 ou dez elementos no anel dos quais 1 a 3 são heteroátomos, oanel bicíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintesR10 ou R10a ou R10b ou R10c ou R10cc ou R10d e subgrupos (subconjuntos) eexemplos dos mesmos como definido aqui a seguir.

Dentro desse subgrupo, exemplos de anéis bicíclicos fundidossão àqueles em que um anel não-aromático tal como um anel de pirrolidina,piperidina, piperazina ou morfolina é fundido a um anel de arila ou heteroari-la de 6 elementos tal como um anel de benzeno ou piridina, e em que umátomo de nitrogênio no anel não-aromático ring é ligado ao grupo carbonilanas fórmulas (II), (III) ou (IV).

Anéis bicíclicos fundidos em particular inclem dihidroindol, dihi-droisoindol, tetrahidroquinolina e tetrahidroisoquinolina, e aza-análogos dosmesmos em que um ou dois elementos de anel de carbono no anel aromáti-co são substituídos por nitrogênio.

Um subgrupo de grupos bicíclicos heterocíclicos formados porNR5R6 consiste em dihidroisoindol opcionalmente substituído por um ou mais(por exemplo 1, 2 ou 3) substituintes opcionais selecionados a partir dosgrupos R10, R10a, R10b e R10cou R10cc e ou R10d e subgrupos (subconjuntos) eexemplos dos mesmos como definido aqui a seguir.

Compostos preferidos são àqueles em que o grupo R3a ou R3bou R3c é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e C1-5 alquila; em quea porção de C1.5 alquila em cada ocasião é opcionalmente substituída porum ou mais substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, C1-2alcóxi e amino.

Mais preferivelmente, o grupo R3a ou R3b ou R3c é hidrogênio ouum grupo C3.5 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados a partir de hidróxi, halogênio, alcóxi e amino. Em particu-lar, o grupo R3a ou R3b ou R30 é selecionado a partir de hidrogênio e gruposisopropila, sec-butila, terc-butila e 1,2-dimetilpropila.

Outro subgrupo de compostos da invenção é representado pelafórmula (V):

<formula>formula see original document page 49</formula>

ou sais, tautômeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos;

em que R1 é hidrogênio ou hidróxi; R2a é hidróxi ou metóxi; uma vez que pelomenos um de R1 e R2a é hidróxi; R3d é selecionado a partir de etila e gruposalquila secundária e terciária de 3 a 6 átomos de carbono; R4a é selecionadoa partir de hidrogênio, flúor, cloro e metóxi; e R5, R6 e R8 são como definidoaqui a seguir; uma vez que quando R1 e R2 são ambos hidróxi, então R3dpode adicionalmente ser selecionado a partir de hidrogênio.

Em uma modalidade, quando R1 e R2 são ambos hidróxi, R3d éhidrogênio.Em outra modalidade, R3d é etila ou um grupo alquila secondáriaou terciária. Os grupos alquila R3d particularmente preferidos são etila, iso-propila e íerc-butila, e em particular isopropila.

Dentro das fórmulas (II) a (V), grupos NR5R6 preferidos são gru-pos dihidroisoindol que podem ser substituídos, ou não substituídos por um,dois ou três grupos R10, R10a ou R10b ou R10c ou R10cc ou R10d e subgrupos(subconjuntos) e exemplos dos mesmos como definido aqui a seguir mas,em uma modalidade particular, são não ubstituídos.

Outro subconjunto de compostos preferido pode ser representa-do pela fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 50</formula>

ou sais, tautômeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos;em que R1 é hidróxi ou hidrogênio; R2a é hidróxi ou metóxi (preferivelmentehidróxi) uma vez que pelo menos um de R1 e R2a é hidróxi, o anel B é umanel aromático contendo até dois (e preferivelmente 0 ou 1) elementos noanel de heteroátomo de nitrogênio; T é um grupo (CHR10)j e Q é um grupo(CHR10)k em que j e k são cada um 0, 1, 2 ou 3 uma vez que a soma de j e ké 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3 e R3, R4a, R8 e R10 são como definido aqui a seguir.

Outro subconjunto de compostos preferido pode ser representa-do pela fórmula (Via):

<formula>formula see original document page 50</formula>ou sais, tautômeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos;em que R1 é hidróxi ou hidrogênio; R2a é hidróxi ou metóxi (preferivelmentehidróxi) uma vez que pelo menos um de R1 e R2a é hidróxi, o anel B é umanel aromático que contém até dois (e preferivelmente 0 ou 1) elementos noanel de heteroátomo de nitrogênio; T é um grupo (CHR10b)j e Q é um grupo(CHR10b)k em que j e k são cada um 0, 1, 2 ou 3 uma vez que a soma de j ek é 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3 e R3, R4a, R8 e R10b são como definido aqui a seguir.

Em um subgrupo de compostos dentro da fórmula (VI) ou fórmula (Via), R1 é hidrogênio.

Em outro subgrupo de compostos dentro da fórmula (VI) ou fórmula (Via), R1 é hidróxi.

Na fórmula (VI), exemplos do grupo bicíclico:

<formula>formula see original document page 51</formula>

Grupos preferidos são os grupos C1, C5 e C6

Nos grupos C1 a C6, a porção R10 pode ser um grupo R10 comoanteriormente aqui definido ou pode ser um grupo R10b, R10c, R10cc ou R10ccccomo definido aqui a seguir. Em cada caso, n é preferivelmente 1, 2 ou 3, emais preferivelmente é 1 ou 2, por exemplo 1.

Um grupo atualmente preferido é o grupo C1.

Dentro da fórmula (VI), um grupo de compostos em particularpode ser representado pela fórmula (VII):

<formula>formula see original document page 52</formula>

ou sais, tautômeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos;

em que R1, R2a, R3 R4a, R8 e R10b são como definido aqui a se-guir e n é 0, 1 2 ou 3 (mais preferivelmente 0, 1 ou 2, por exemplo 0 ou 1), euma vez que pelo menos um de R1 e R2a é hidróxi.

Dentro das fórmulas (VI) e (VII), os substituinte R3 é preferivel-mente um grupo R3d como definido aqui a seguir e/ou o substituinte R10b ouestá ausente (n=0) ou é selecionado a partir dos grupos R10c e R10d e sub-grupos (subconjuntos) e exemplos dos mesmos como definido aqui a seguir.

Preferivelmente R1 e R2a são ambos hidróxi.

Um grupo particular de compostos da invenção dentro da fórmu-la (VII) é representado pela fórmula (Vila):

<formula>formula see original document page 52</formula>

ou sais, tautômeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos;

em que R3 é selecionado a partir de grupos hidrogênio, halogênio, C1-5 alqui-Ia, C2-5 alquenila e C3-4 cicloalquila; R4a é selecionado a partir de hidrogênio,flúor, cloro e metóxi; R8 é hidrogênio ou flúor; n é 0, 1, 2 ou 3; e R10 é comodefinido aqui a seguir.Dentro da fórmula (Vila), R pode ser selecionado a partir de,por exemplo, um, dois ou três grupos R10a ou R10b ou R10cou R10cc ou R10d esubgrupos (subconjuntos) e exemplos dos mesmos como definido aqui aseguir.

Um grupo de compostos da invenção preferido dentro da fórmula(VII) é representado pela fórmula (Vllb):

<formula>formula see original document page 53</formula>

ou sais, tautômeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos;em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-5 alquila, C2-5alquenila e grupos C3-4 cicloalquila; R4a é selecionado a partir de hidrogênio,flúor, cloro e metóxi; R8 é hidrogênio ou flúor; n é 0, 1, 2 ou 3; eR10cc é selecionado a partir de:halogênio;

C02R14 em que R14 é hidrogênio ou Ci.6 alquila;C1-4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou alcóxi;C1-4 alcóxi opcionalmente substituída por hidróxi ou C1.2 alcóxi; ou

um grupo [sol], CH2[sol], C(0)[sol], OCH2CH2[sol] ou OCH2CH2CH2fsol] emque [sol] é selecionado a partir dos grupos a seguir

<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula>

em que X4 é NH ou O, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R11 é hidrogênio, COR12,C(0)OR12 ou R12; R12 é Ci-6 alquila, C3.6 cicloalquila, arila, arila-C^e alquilaou CH2R15; e R15 é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-e ciclo-alquila, hidróxi-Cve alquila, piperidina, N-C1-6 alquilapiperazina, piperazina,morfolina, COR13 ou C(0)OR13; e R13 é Ci-6 alquila.

Em uma modalidade adicional, o composto pode ser um aza- ou diaza- aná-logo dos compostos das fórmulas (VI), (VII) e (Vila) como definido aqui aseguir em que um ou dois dos átomos de carbono do anel de benzeno ligadoao anel de cinco elementos é substituído por nitrogênio.

Por exemplo, o grupo:

<formula>formula see original document page 54</formula>

no composto da fórmula (Vila)

pode ser substituído por:

<formula>formula see original document page 54</formula>

Em cada uma das fórmulas (VI), (Via), (VII), (Vila) e (Vllb) esubgrupos das mesmas, como definido aqui a seguir, n é preferivelmente 1,2 ou 3, e mais preferivelmente é 1 ou 2. Em uma modalidade, n é 1.

Compostos específicos da incluem:

(5-cloro-2-hidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(3-terc-butil-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-indol-1-il)-metanona;(3-terc-butil-4-hidróxi-fenil)-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona;(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(4-hidróxi-3-isopropil-fenil)-metanona;

(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(3-terc-butil-4-hidróxi-fenil)-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-metanona;

(3-terc-butil-4-hidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(3-terc-butil-4-hidróxi-fenil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-metanona;

8-(3-terc-butil-4-hidróxi-benzoil)-2-metil-2,8-diaza-spiro[4,5]decan-1-ona;

(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(4-hidróxi-3-isopropil-fenil)-metanona;

(3-terc-butil-4-hidróxi-fenil)-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-iyl)-metanona;

(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(5-etil-2,4-dihidróxi-fenil)-metanona;

(5-ciclopropil-2,4-dihidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(5-sec-butil-2,4-dihidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-fenil)-metanona;

(5-cloro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

[5-(3-amino-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(õ-Bronno^^-dihidróxi-fenilJ-ÍI.S-dihidro-isoindol^-iO-metanona;

(1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-trifluormetil-fenil)-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-13-dihidro-is2-il]-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propoxy)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]metanona;

(3-sec-Butil-4-hidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(5-terc-Butil-2,4-dihidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(5-Cloro-2,4-dihidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-(2-hidróxi-5-isopropil-4-metóxi-fenil)-metanona;

(47-diflúor-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-flúor-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(3-flúor-2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(13-dihidro-isoindol-2-il)-(2-flúor-4,6-dihidróxi-3-isopropil-fenil)-metanona;

cloridrato de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(4-flúor-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(5-cloro-6-metóxi-1,3-dihidro-iso-indol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil4enil)-[5-(2-metóxi-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona;

(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)- (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(5-amino-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-metóxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolin-4-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

Ácido de metil éster 2-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoyl)-2,3-dihidro-1H-isoindole-5-carboxílico;

ácido 2-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoyl)-2,3-dihidro-1 H-isoindole-5-carboxílico;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolin-4-ilmetil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

ácido terc-butil éster {3-[2-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoyl)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilóxi]-propil}-carbâmico;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-isopropilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

N42-[2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilóxi]-etil}-2-morfolin-4-il-acetamida;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-piperazin-1-il-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1 -dimetilamino-2-hidróxi-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-1 -hidróxi-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

cloreto de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperazine-1 -carbonil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[4-(3-moi1olin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]metanona;

[5-(2-Amino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-hidróxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

ácido terc-butil éster 4-[2-(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilamino]-piperidina-1-carboxílico;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-ii)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[4-(piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-dimetilaminometil-1,3dihidroisoindol-2-il)-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazine-1-carbonil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-{5-[2-(2,2-dimetil-propilamino)-etóxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona;

[5-(2-Ciclopentilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperidin-1 -ilmetil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxipiperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(5-Cloro-2,4-dihidróxi-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]metanona; e

(5-cloro-6-hidróxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(5-cloro-2,4-dihidróxi-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etóxi)-7-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

e sais, solvatos, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.

Compostos individuais da fórmula (I) preferidos são:

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-i!]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-dimetilaminometil-1,3dihidroisoindol-2-il)-metanona;

ou sais, solvatos, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.

Um conjunto de compostos individuais particularmente preferido consisteem:

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; e

(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

ou sais, solvatos ou tautômeros dos mesmos.

Para evitar dúvidas, deve ficar entendido que cada preferência,modalidade e exemplo geral e específico do grupo R1 pode ser combinadocom cada preferência, modalidade e exemplo geral e específico dos gruposR2 e/ou R3 e/ou R4 e/ou R4 e/ou R5 e/ou R6 e/ou R10 e/ou Q e/ou T e/ou sub-grupos dos mesmos, como definido aqui a seguir, e que todas as tais combi-nações estão incluídas nesse pedido.

Os diversos grupos funcionais e substituintes que formam oscompostos da fórmula (I) são tipicamente escolhidos de tal forma que o pesomolecular do composto da fórmula (I) não exceda 1000. Mais usualmente, opeso molecular do composto será menos de 750, por exemplo menos de700, ou menos de 650, ou menos de 600, ou menos de 550. Mais preferi-velmente, o peso molecular e menos de 525 e, por exemplo, é 500 ou me-nos.Sais, Solvatos, Tautômeros, Isômeros, N-Óxidos, Esteres, Pró-fármacos eIsótopos

Uma referência a um composto da fórmula (I) e subgrupos domesmo também inclui formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros,N-óxidos, ésteres, pró-fármacos, isótopos e formas protegidas dos mesmos,por exemplo, como discutido abaixo; preferivelmente, is sais ou tautômerosou isômeros ou N-óxidos ou solvatos dos mesmos; e mais preferivelmente,os sais ou tautômeros ou N-óxidos ou solvatos dos mesmos.

Muitos compostos da fórmula (I) podem existir na forma de sais,por exemplo sais de adição de ácido ou, em certos casos sais de bases or-gânicas e inorgânicas tais como sais de fenolato, carboxilato, sulfonato efosfato. Todos esses sais estão dentro do escopo desta invenção, e as refe-rências aos compostos da fórmula (I) incluem as formas de sal dos compos-tos.

Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir docomposto parente que contém uma porção básica ou acídica através de mé-todos químicos convencionais tais como os métodos descritos em Pharma-ceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Ca-mille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas,Agosto de 2002. De um modo geral, tais sais podem ser preparados pelareação das formas de base ou ácido livre desses compostos com a base ouácido apropriados em água ou em um solventee orgânico, ou em uma mistu-ra dos dois; geralmente, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila,etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados.

Sais de adição de ácido podem ser formados com uma amplavariedade de ácidos, ambos inorgânicos e orgânicos. Exemplos de sais deadição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado a partir dogrupo que consistindo em ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algíni-co, ascórbico (por exemplo L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico,benzóico, 4-acetamidobenzóico, butanóico, (+) cafórico, cafor-sulfônico, (+)-(1 S)-canfor-10-sulfônico, cáprico, capróico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâ-mico, dodecilenxofreico, etano-1,2-dissulfônico, etanessulfônico, 2-hidroxietanessulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptô-nico, D-glucônico, glucurônico (por exemplo D-glucurônico), glutâmico (porexemplo L-glutâmico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromidrico, clorídri-co, hidriódico, isetiônico, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico, lactobiônico, maleico,málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftale-no-2-sulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-hidróxi-2-naftóico, nicotínico,nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, sucínico, en-xofreico, tanico, (+)-L-tartárico, tiociânico, p-toluenossulfônico, undecilênico evalérico, como também ácidos amino acilatados e resinas de troca de cátion.

Se o composto é aniônico, ou tem um grupo funcional que podeser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO), então um sal pode serformado com um cátion apropriado. Exemplos de cátions inorgânicos apro-priados incluem, mas não estão limitados a, íons de metal alcalino tais comoNa+ e K+, cátions de metal alcalino terroso tais como Ca2+ e Mg2+, e outroscátions tais como Al3+. Exemplos de cátions orgânicos apropriados incluem,mas não estão limitados a, íons de amônio (isto é, NH4+) e íons de amôniosubstituído (por exemplo, NH3R+, NhblV, NHR3+, NR4+). Exemplos de al-guns íons de amônio substituído apropriados são àqueles derivados de: eti-lamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina,etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, coli-na, meglumina, e trometamina, como também aminoácidos, tais como lisinae arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum éN(CH3)4+.

Quando os compostos da fórmula (I) contêm uma função de a-mina, esses podem formar sais de amonio quaternário, por exemplo pelareação com um agente de alquilação de acordo com os métodos bem co-nhecidos da pessoa versada. Tais compostos de amonio quaternário estãodentro do escopo da fórmula (I).

As formas de sais dos compostos da invenção são sais tipica-mente farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farmaceuticamenteaceitáveis são discutidos em Berge et ai, 1977, "Pharmaceutically Accepta-ble Salts," J. Pharm. Sei., Vol. 66, pp. 1-19. Entretanto, sais que não sãofarmaceuticamente aceitáveis podem também ser preparados como formasintermediárias que podem depois ser convertidas em sais farmaceuticamen-te aceitáveis. Tais formas de sais farmaceuticamente não aceitáveis.que po-dem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos dainvenção, tamém fazem parte da invenção.

Compostos da fórmula (I) contendo uma função de amina po-dem também formar N-óxidos. Uma referência aqui a seguir a um compostoda fórmula (I) que contém uma função de amina também inclui o N-óxido.

Quando um composto contém diversas funções de amina, umou mais do que um átomo de nitrogênio pode ser oxidizado para formar umN-óxido. Exemplos em particular de N-óxidos são os N-óxidos de uma aminaterciária ou um átomo de nitrogênio de um heterocíclo contedo nitrogênio.

N-Óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina cor-respondente com um agente oxidizante tal como peróxido de hidrogênio ouum per-ácido (por exemplo um ácido peroxicarboxílico), veja por exemploAdvanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4- Edição, Wiley Interscien-ce, páginas. Mais particularmente, N-óxidos podem ser feitos pelo procedi-mento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) no qual o o compostode amina é reagido com ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exem-plo, em um solventee inerte tal como diclorometano.

Os compostos da fórmula (I) podem existir em diversas formastautoméricas, isoméricas geométricas diferentes, e as referências aos com-postos da fórmula (I) incluirão todas essas formas. Para evitar dúvidas,quando pode existir um composto em uma das diversas formas isoméricasou tautoméricas geométricas e somente um é especificamente descrito oumostrado, todos os outros são todavia abrangidos pela fórmula (I).

Exemplos de formas tautoméricas incluem, por exemplo, formasceto-, enol- e enolato, como por exemplo nos seguintes pares tautoméricos:ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, álcool amida/imino, amidi-na/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, e nitro/aci-nitro.<formula>formula see original document page 63</formula>

[legendas na figura:] ceto enol enolato

Quando os compostos da fórmula (I) contêm um ou mais centrosquirais, e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, as refe-rências aos compostos da fórmula (I) incluem todas as formas isoméricasópticas dos mesmos (por exemplo enantiômeros, epímeros e diastereoisô-meros), quer como isômeros ópticos individuais ou misturas (por exemplomisturas racêmicas), ou dois ou mais isômeros ópticos, a menos que o con-texto exija de outra maneira.

Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificadospor sua atividade óptica (isto é como isômeros + e -, ou isômeros de I) oueles podem ser caracterizados em termos de sua éstereoquímica absolutausando a nomenclatura de "R e S" desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog,veja Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4§ Edição, John Wiley &Sons, New York, 1992, páginas 109-114, e veja também Cahn, Ingold & Pre-log, Angew. Chem. Int. Ed. Engi, 1966, 5, 385-415.

Isômeros ópticos podem ser separados por diversas técnicas in-cluindo cromatografia quiral (cromatografia em um suporte quiral) e tais téc-nicas são bem conhecidas da pessoa versada na técnica.

Como uma alternativa para a cromatografia quiral, os isômerosópticos podem ser separados pela formação de sais diastereoisoméricoscom ácidos quirais tais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, áci-do (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, e (-)-camforsulfôonico, separando os diastereoisômeros por cristalização prefe-rencial, e depois dissociando os sais para dar o enantiômero individual dabase livre.

Quando os compostos da fórmula (I) existem como duas oumais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiôme-ros pode exibir vantagens sobre o outro enantiômero, por exemplo, em ter-mos de atividade biológica. Dessa maneira, em certas circunstâncias, podeser desejável usar como um agente terapêutico somente um par de enanti-ômeros, ou somente um de uma pluralidade de diastereoisômeros. Assimsendo, a invenção prove composições contendo um composto da fórmula (I)que tem um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplopelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto dafórmula (I) está presente como um isômero óptico único (por exemplo enan-tiômeru ou diastereoisômero). Em uma modalidade em geral, 99% ou mais(por exemplo substancialmente todos) da quantidade total do composto dafórmula (I) pode estar presente como um isômero óptico único (por exemploenantiômero ou diastereoisômero).

Os compostos da invenção incluem compostos com uma oumais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento em particularinclui dentro de seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo,uma referência ao hidrogênio inclui dentro de seu escopo 1H, 2H (D), e 3H(T). Similarmente, referências a carbono e oxigênio incluem dentro de seusescopos respectivamente 12C, 13C e 14C e 160 e 180.

Os isótopos podem ser radioativos ou não-radioativos. Em umamodalidade da invenção, os compostos não contêm isótopos radioativos.

Tais compostos são preferidos para uso terapêutico. Em outra modalidade,entretanto, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Compostoscontendo tais radioisótopos podem ser úteis e, um contexto de diagnóstico.

Ésteres tais como ésteres de ácido carboxílico e ésteres acilóxidos compostos da fórmula (I) que possuem um grupo de ácido carboxílico ouum grupo hidroxila são também abrangidos pela Fórmula (I). Exemplos deésteres são compostos que contêm o grupo -C(=0)OR, em que R é um éstersubstituinte, por exemplo, um grupo Cw alquila, um grupo C3.20 heterociclilaou um grupo C5.2o arila, preferivelmente um grupo C1-7 alquila. Exemplos emparticular de grupos de éster incluem, mas não estão limitados a,-C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3) -C(=0)OC(CH3)3, è -C(=0)OPh. Exemplosde grupos acilóxi (éster inverso) são representados por -OC(=0)R, em que Ré um acilóxi substituinte, por exemplo, um grupo C1.7 alquila, um grupo C3.2oheterociclila ou um grupo C5.2o arila, preferivelmente um grupo C1-7 alquila.Exemplos em particular de grupos acilóxi incluem, mas não estão limitadosa, -OC(=0)CH3 (acetóxi), -OC(=0)CH2CH3, -OC(=0)C(CH3)3) -OC(=0)Ph, e-OC(=0)CH2Ph.

Em uma modalidade geral, a fórmula (I) e subfórmulas, subgru-pos, preferênciss e exemplos dos mesmos não cobrem ésteres tais comoésteres de ácido carboxílico e ésteres acilóxi.

Em uma modalidade em particular, fórmula (I) e subfórmulas,subgrupos, preferências e exemplos dos mesmos não cobrem ésteres decompostos de hidróxi em que R2 é hidróxi e o éster é formado com o grupohidróxi R2.

A fórmula (I) abrange também quaisquer formas polimórficasdos compostos, solvatos (por exemplo hidratos), complexos (por exemplocomplexos de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas,ou complexos com metais) dos compostos, e pró-fármacos dos compostos.

Por "pró-fármacos" se quer dizer por exemplo qualquer composto que é con-vertido in vivo em um composto biologicamente ativo da fórmula (I).

Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres do composto ati-vo (por exemplo, um éster fisiologicamente aceitável metabolicamente lábil).

Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=0)OR) é clivado para render ofármaco ativo. Tais ésteres podem ser formados por ésterificação, por e-xemplo, de qualquer um dos grupos de ácido carboxílico (-C(=0)OH) nocomposto parente, com, onde apropriado, proteção anterior de qualquer umdos outros grupos reativos presentes no composto parente, seguido pordesproteção se requerida.

Exemplos de tais ésteres metabolicamente lábeis incluem àque-les da fórmula -C(=0)OR em que Ré:

Ci.7alquila(por exemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

Cí-yaminoalquila(por exemplo, aminoetila; 2-(N,N-dietilamino)etila; 2-(4-morfolino)etila); eacilóxi-Ci-7alquila

(por exemplo, aciloximetila;aciloxietila;

pivaloiloximetila;

acetoximetila;

1 -acetoxietila;

1-(1-metóxi-1-metil)etil-carbonxiloxietila;

1 -(benzoyloxy)etila; isopropóxi-carboniloximetila;

1 -isopropóxi-carboniloxietila; cicloexil-carboniíoximetila;

1-cicloexil-carboniloxietila;

cicloexilóxi-carboniloximetila;

1-cicloexilóxi-carboniloxietila;

(4-tetrahidropiranilóxi) carboniloximetila;

1-(4-tetrahidropiranilóxi)carboniloxietila;

(4-tetrahidropiranil)carboniloximetila; e

1 -(4-tetrahidropiranil)carboniloxietila).

Além disso, alguns pró-fármacos são ativados enzimaticamentepara render o composto ativo, ou um composto que, mediante reação quími-ca adicional, rende o composto ativo (por exemplo, como em ADEPT,GDEPT, LIDEPT etc). Por exemplo, o pró-fármaco pode ser um derivado deaçúcar ou outro conjugado glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster deaminoácido.

Atividade Biológica

Os compostos das fórmula (I) e subgrupos da mesma são inibi-dores da Hsp90 e conseqüentemente espera-se que sejam benéficos notratamento de um largo espectro de distúrbios proliferativos. Exemplos detais distúrbios proliferativos incluem, mas não estão limitados a um carcino-ma, por exemplo um carcinoma da bexiga, mama, do cólon (por exemplocarcinomas colaterais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma docólon), rim, epiderme, fígado, pulmão, por exemplo adenocarcinoma, câncerdo pulmão de célula pequena e carcinomas do pulmão de célula não peque-na, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, por exemplo carcinoma pan-creático exócrino, estômago, cervix, tireoide, próstata, sistema gastrintesti-nal, por exemplo tumores estromais gastrintestinais, ou pele, por exemplocarcinoma de célula escamosa; um tumor hematopoiéitico de linhagem lin-fóide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocíticacrônica, linfoma da célula B (tal como linfoma da célula B grade difuso), lin-foma da célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, lifina da célu-la pilosa, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiéitico de linha gem mye-lóide, por exemplo leucemias mielógenas crônicas agudas, Imatinib sensitivoe leucemias mielógenas crônicas refratárias, síndrome mielodisplástico, mie-loma múltiplo refratário e sensitivo de Bortezomib, doença mieloproliferativaou leucemia promielocítica; câncer folicular da tireóide; um tumor de origemmesenquimal, por exemplo fibrossarcoma ou habdomiossarcoma; um tumordo sistema nervoso central ou periférico, por exemplo astrocitoma, neuro-blastoma, glioma ou schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma;osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoacantoma; câncer folicular datireóde; ou sarcoma de Kaposi.

Os câncers podem ser câncers que são sensíveis à inibição daHsp90 e tais câncers podem ser determinados por um método como indica-do na seção denominada "Métodos de Diagnóstico".

Um grupo de câncers inclui câncers de mama humanos (por e-xemplo tumores de mama primários, câncer de mama de nodo-negativo, a-denocarcinomas da mama de duto invasivo, cânceres de mama não-endometrióides); linfomas de célula manto. Em adição, outros câncers sãocolorretais e endometriais.

Outro subconjunto de câncers inclui tumores hematopoiéticos delinhagem linfoide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica crônica, linfomade célula manto e linfoma de célula B (tal como linfoma de célula B grandedifusa) e, opcionalmente, ainda inclui leucemia mielógena crônica e mielomamúltiplo.

Um subconjunto de câncerspreferido consiste em câncer demama de ErbB2-positivo, próstata, pulmão e gástrico; leucemia mielóidecrônica; câncer de próstata dependente de receptor andrógeno; Leucemiamielóde aguda Flt3-dependente; melanoma associado com mutação de Braf;mieloma múltiplo; mieloma múltiplo refratário velcade; e tumores estromaisgastrointestinais (GIST).

Destes, cânceres particularmente preferidos são mielomas múl-tiplos de tipos de tumores refratários velcade como definido aqui a seguir.

Inibidores de Hsp90 podem também ser usados para tratar ou-tras condições tais como infecções virais, doença parasítica, doenças autoi-munes, distúrbios neuro-degenerativos, inflamação, diabetes dos Tipos I e II,e doença cardíaca.

Os inibidores de Hsp90 podem também ter benefícios clínicosem transplante e imunossupressão.

Os inibidores de Hsp90 podem também ter benefícios clínicosnas doenças anteriormente descritas quando usados em combinação comagentes terapêuticos existentes ou novos.

Com base nas activities de proteínas clientes Hsp90 e evidênciaexperimental, os distúrbios a seguir podem ser particularmente sensíveis aotratamento por inibidores de Hsp90.

Câncer de mama, próstata, pulmão e gástrico ErbB2-positivo

A sobrexpressão de ErbB2 (HER-2) ocorre em aproximadamen-te 30 % dos câncers de mama e a infra-regulagem do receptor ErbB2 porcélulas sentitizadas herceptin para Taxol. A sobrexpressão de ErbB2 é liga-da ao mau prognóstico e resistência a fármaco (Tsugawa et. al., 1993. Onco-logy 1993; 50: 418).

EGFR mutante em câncer de pulmão

Mutações somáticas no domínio de cinase do receptor de fatorde crescimento epidérmico (EGFR), incluindo deleções de L858R e exon 19,subjazem receptividade a gefitinib e erlotinib no câncer de pulmão de célulanão pequena (NSCLC). A resistência adquirida a esses inibidores de tirosinacinase é, em alguns casos, mediada por uma segunda mutação, T790M. Osantibióticos ansamicina, tal como geldanamicina, inibem fortemente a proteí-na 90 de choque térmico (Hsp90), promovendo degração mediada por ubi-quitina de cinases oncogênicas que exigem a acompanhante para a pregaconformacional apropriada. A exposição de linhas de células EGFR-mutanteà geldanamicina induz depleção marcante de fosfo-Akt e ciclina D1 comotambém apoptose. Estes dados sugerem que a ativação mutacional de EG-FR está associada à dependência da Hsp90 para estabilidade e que a inibi-ção de Hsp90 pode representar uma nova estratégia para o tratamento deNSCLC de EGFR-mutante.

Leucemia mielóide crônica

A aberrante proteína BCR-Abl é criada através de uma translo-cação cromossomal e resulta em um domínio de Abi cinase constitutivamen-te ativo. Esse evento de translocação tem sido demonstrado ser causai paraCML. P210BcrAbl é uma proteína cliente conhecida por Hsp90. O tratamentoda linha de células K562 de BCR-Abl com um inibidor de hsp90 induz à a-poptose. O inibidor de Bcr-Abl, Gleevec® também induz apoptose nas célu-las K562; entretanto as células K562 resistentes ao Gleevec® ainda retêmsensibilidade em relação aos inibidores de Hsp90 (Gorre et. al. 2002, Blood100:3041-3044).

Câncer de próstata dependente de receptor de androaênio

A cinase receptora de androgênio é uma proteína cliente Hsp90.A terapia de substituição de hormônio é usualmente adotada quando a cirur-gia não resolve o câncer. Eventualmente através de mutação no receptor ocâncer se torna refratário ao hormônio análogo. A regulagem do receptor deHsp90 ainda seria viável pós-mutação.

O mesmo se aplicaria a cânceres de mama dependentes do estrogênio.Flt3-dependent acute myeloid leukaemia

A duplicação interna do receptor de tirosina cinase Flt3 leva àsua ativação constitutiva e oncogênese. Essas duplicações internas são ob-servadas em 20% de todos os casos reportados de AML e são uma indica-ção do mau prognóstico. Muito semelhante à ativação da ABL cinase emCML, isto representa outro exemplo de uma lesão genética única dando ori-gem a uma malignidade. Os inibidores de Hsp90 são prognosticados comosendo de benefício clínico para esses pacientes como Flt3 é uma client pro-teína Hsp90 (Bali et. al., 2004 Câncer Res. 64(10):3645-52).

Melanoma associado à mutação de Braf

Braf codifica para a serina/treonina cinase que é mudada em70% de todos os melanomas. 80% dessas representa um único ponto demutação de V599E que confere atividade de cinase elevado para BRAF. Es-sa mutação é também transformadora em células NIH3T3 (Bignell et. al.,2002 Nature. 417(6892):949-54).

Mieloma Múltiplo

O inibidor de Hsp90, 17-AAG, potencialmente inibe a prolifera-ção de linhas de células de mieloma múltiplo refratório Bortezomib. Os níveisde superfície da célula de IGF-1R e IL-6R foram também diminuídos em cé-lulas MM-1 tratadas com 17-aag (Mitsiades et. al., Blood 107:1092-1100,2006). A ewtimulação autócrina de células de mieloma mltipló, como tam-bém a estimulação paracrina das células estromais da medula óssea com IL-6 é também diminuída através da infra-regulagem da Hsp90 cliente IKK.

Mieloma Múltiplo Refratário Velcade

Os compostos da presente invenção podem ser usados no tra-tamento de tipos de tumor refratário velcade incluindo o tratamento de paci-entes com linfoma de célula manto de segunda linha, linfoma de não-Hodgkin indolente, carcinoma Bronquioloalveolar de estágio IIIB e IV, câncerde pulmão de célula não-pequena avançada, cânceres de mama, próstata eovariano e linfoma de não-Hodgkin.

Tumores estromais oastrintestinais (GIST)

A doença de GIST particularmente uma doença dependente daativação ou sobrexpressão do fator de crescimento (por exemplo c-kit).Outras condições ou distúrbios para os quais um inibidor de Hsp90 pode serde benefício clínico incluem, mas não estão limitadas a:

Distúrbios neurodegenerativos

A doença de Huntington (HD) é um distúrbio neurodegenerativoprogressivo sem tratamento eficaz. A inibição de GA da Hsp90 e a super-regulagem resultante das Hsps são eficazes na prevenção da agregação daproteína de huntington nas células neuronais. (Sittler et. al., 2001, HumanMolecular Genetics, Vol. 10, No. 12 1307-1315). A sobre-regulagem de HSPpode também ser de benefício clínico em outras doenças de proteína maldobrada por exemplo, CJD e Alzheimer.Doença inflamatória, incluindo artrite Reumatóide, Asma, doença pulmonarobstrutiva crônica e doença intestinal inflamatória

Tem sido demonstrado que a GA dissocia a HSF-1 da Hsp90levendo à ativação e translocação nuclear de HSF-1. HSF-1 subseqüente-mente atua como um fator de transcrição para induzir HSP90 e Hsp70. Aindução de Hsp70 tem sido implicada na resolução de inflamação em ummodelo de edema de camundongo induzido (lanaro et al., 2004 Human Mo-lecular Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12 1307-1315). Adicionalmente, o trata-mento de GA inibiu a ativação de IkappaB cinase (IKK) por TNF-a ou PMA.IkBa é um regulador de Nf-kB e Ap-1. (Broemer et. al. 2004 ). Ap-1 e Nf-kB éum fator de transcrição principal levando à produção de citocinas pró-inflamatórias (Yeo et. al., 2004 Biochem Biophys Res Commun. 30;320(3):816-24). A estabilidade de transcritos de citocinas pro-inflamatórias étambém regulada através da inibição de p38 MapK (Wax et. al., 2003.Rheumatism Vol. 48, No. 2, pp 541-550).

Doença relacionada à anqioqênese. incluindo mas não limitada a: anqioqê-nese de tumor, psoríase, artrite reumatóide e retinopatia diabética

A indução de angiogênese é regulada pelas proteínas clientesHsp90 eNOS e Akt em células endoteliais (Sun and Liao, 2004 ArteriosclerThromb Vasc Biol. 24(12):2238-44). A supressão do fator indutor de hipoxia(HIF)-1a pode também comprometer o crescimento, angiogênese e matura-ção de de vasos de tumores gástricos em um modelo de camundongo. (Sto-eltzing et. al., 2004 J Natl Câncer Inst; 96:946-956.).

Diabetes tipe I e tipo II

Uma inibição de Hsp90 tem um efeito profundo sobre a sinaliza-ção de Akt como também em e-nos. Esses são dois reguladores chave deapoptose da célula endotelial induzida por glicose alta na diabetes do tipo I(Lin et. al., 2005 J Célula Biochem. 1; 94(1 ):194-201) e o desenvolvimentode hipertensão em diabetesdo tipo II (Kobayashi et. al., 2004 Hypertension.44(6):956-62.).

Imunossupressão e transplante

A inibição de Hsp90 tem demonstrado infra-regular a Lck, umatirosina cinase específica da célula T requerida para a ativação da célula T.(Yorgin et. al., 2000 J Immunol. 15; 164(6):2915-23.)

Doença cardíaca

A isquemia cardíaca e a causa mais comum de morte no mundoocidental. Hsps, e notadamente a Hsp70 (induzida pelo tratamento com radi-cicol) têm demonstrado atividade cardioprotetora em cardiomiócitos de ratos(Griffin et. al., 2004). A inibição da Hsp90 resulta na liberação de HSF-1 docomplexo da acompanhante e sua subseqüente ativação de genes de Hsp.

A inibição de Hsp90 também leva à infra-regulagem de HIF-1, que tem sidoimplicada na patogênese de doença cardíaca isquêmica e acidente vascularcerebral.

Doença infecciosa

A protease da Hepatits C viral NS2/3 é uma proteína clienteHsp90 e a atividade da Hsp90 é necessária para o processamento e replica-ção viral (Whitney et. al., 2001. Proc Natl Acad Sei USA. 20;98(24): 13931 -5.).

Doença parasítica

GA tem reportado atividade antimalárica contra Hsp90 ortologade Plasmodium falciparum. O crescimento do plasmodium foi inibido com GAem um IC5o similar àquele observado com cloroquina. GA foi também eficazcontra cepas resistentes a cloroquina de Plasmodium falciparum (Kamar et.al., 2003. Malar J.15;2(1):30).

A atividade biológica dos compostos da invenção, por exemplocomo inibidores de Hsp90, pode ser medida usando o ensaio mostrado nosexemplos abaixo, por exemplo os experimentos de calorimetria de tfituraçãoisotérmica (ITC) descritos no Exemplo 80 e os ensarios de atividade anti-proliferativa descritos no Exemplo 81. O nível de atividade exibido por umdado composto no ensaio de ITC pode ser definido em termos do valor deKd, e os compostos preferidos da presente invenção são compostos que têmum valor de K<j de de menos do que 1 micromolar, mais preferivelmente me-nos do que 0,1 micromolar. Nos ensaios de atividade anti-proliferativa, o ní-vel de atividade exibido por um dado composto em um ensaio pode ser defi-nido em termos do valor de IC5o, e os compostos preferidos da presente in-venção são compostos que têm um valor de IC5o de menos do que 1 micro-molar, mais preferivelmente menos do que 0,1 micromolar.

Foi descoberto também que muitos compostos da fórmula (I)têm baixa atividade de hERG e uma boa separação entre a atividade inibido-ra de Hsp90 e a atividade de hERG.

Os compostos preferidos da fórmula (I) têm valor médio de IC50contra hERG que são mais de 30 vezes maiores, ou mais de 40 vezes maio-res, ou mais de 50 vezes maiores que os valores de IC5o dos compostos emensaios de proliferação celular. Os compostos da fórmula (I) preferidos têmvalores médios de IC5o contra hERG que são maiores do que 5 uM, maisparticularmente maiores do que 10 uM, e mais preferivelmente maiores doque 15 uM. Alguns compostos da invenção têm valores médios de IC50 con-tra hERG que são maiores do que 50 pM.

Os compostos da invenção têm propriedades de ADME vantajo-sas e em particular melhor distribuição no tumor.

Métodos para a Preparação de Compostos da Fórmula (I)

Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, amenos que o contexto indique de outra maneira, as referências à Fórmula (I)também incluem todos os subgrupos e exemplos da mesma como definidoaqui a seguir. Quando é feita uma referência a um grupo R1, R2, R3, R4,R5,R6, R10 ou qualquer outro grupo "R", a definição do grupo em questão é co-mo estabelecido acima e estabelecido nas seções a seguir deste pedido, amenos que o contexto exija de outra maneira.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordocom métodos sintéticos bem conhecidos para a pessoa versada. Por exem-plo, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pela reação de umcomposto da fórmula (X):

<formula>formula see original document page 73</formula>ou uma forma protegida e/ou ativada da mesma, com uma amina da fórmulaHNR5R6 sob condiçãos apropriadas para formar uma ligação de amida, e daíem diante onde necessário removendo quaisquer grupos de proteção e, op-cionalmente, convertendo um composto da fórmula (I) em outro composto dafórmula (I).

As aminas da fórmula HNR5R6 ou estão comercialmente dispo-níveis ou podem ser feitas usando métodos bem conhecidos da pessoa ver-sada, veja por exemplo, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4thedition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers' Reagents for OrganicSíntese, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2); e Organic Syntheses, Volumes 1 -8, John Wiley, editado por Jere-miah P. Freeman (ISBN: 0-471 -31192-8).

O ácido carboxílico (X) pode ser convertido para uma amida dafórmula (I) primeiro formando um cloreto de ácido pelo tratamento do ácidocarboxílico com cloreto de tionila, ou pela reação com cloreto de oxalila napresença de uma quantidade catalítica de dimetil formamida, ou pela reaçãode um sal de potássio do ácido com cloreto de oxalila. O cloreto de ácidopode então ser reagido com a amina HNR5R6 na presença de uma base denão interferência tal como trietilamina. A reação pode ser realizada em tornoda temperatura ambiente em um solventee polar tal como dioxano.

Como uma alternativa para usar o método do cloreto de ácidodescrito acima, o ácido carboxílico (X) pode ser convertido para a amida (I)pela reação com a amina HNR5R6 na presença de reagentes de conugaçãode amida do tipo comumente usado na formação de ligações de peptídeos.

Exemplos de tais reagentes incluem 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC)(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soe. 1955, 77, 1067), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (referido aqui a seguir como EDC ou EDACmas também conhecido na técnica como EDCI e WSCDI) (Sheehan et al, J.Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de conjugação baseados em uroniotal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/'-tetrametiluronio (HATU) e agentes de conjugação aseados em fosfonio taiscomo hexafluorofosfato de 1-benzo-triazoliloxitris-(pirrolidino)fosfonio (Py-BOP) (Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Agentes de conju-gação baseados em carbodiimida são vantajosamente usados em combina-ção com 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem.Soe, 1993,1J5, 4397) ou 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (Konig et al, Chem.Ber., 103, 708, 2024-2034). Reagentes de conjugação preferidos incluemEDC (EDAC) e DCC em combinação com HOAt ou HOBt.

A reação de conjugação é tipicamente realizada em um solven-tee não-prótico, não aquoso tal como acetonitrila, dioxano, dimetilsulfóxido,diclorometano, dimetilformamida ou N-metilpirrolidina, ou em um solventeeaquoso opcionalmente junto com um ou mais co-solventees miscíveis. A re-ação pode ser realizada a temperatura ambiente ou, quando os reagentessão menos reativos (por exemplo no caso de anilinas pobres em eléctronque possuem grupos de retirada de elétron tais como grupos sulfonamida) auma temperatura apropriadamente elevada. A reação pode ser realizada napresença de uma base de não-interferência, por exemplo uma amina terciá-ria tal como trietilamina ou A/,A/-diisopropiletilamina.

Vias ilustrativas para os compostos da fórmula (I) são descritascom mais detalhes abaixo.

Compostos da fórmula (I) em que a porção de benzoíla é deri-vada de um ácido 2-hidróxi-5-substituído benzóicoo podem ser preparadospela seqüência de reações apresentada no Esquema 1.

O material de partida para a via sintética apresentado no Es-quema 1 é ácido 5-cloro-2-hidróxi benzóicoo, que pode ser obtido comerci-almente. A conversão para o cloreto de ácido é realizada por aquecimentocom cloreto de tionila. O cloreto de ácido pode ser usado in situ e reagidocom várias aminas, ou pode ser isolado como um sólido branco estável. Ou-tros ácidos 2-hidróxi-5-substituído benzóicoo simples podem ser usados nes-te procedimento para sintetizar outras amidas de ácidos 2-hidróxi-5-substituído benzóicoos.<formula>formula see original document page 76</formula>

Legenda: amina

Esquema 1: amidas de ácido 5-Cloro-2-hidroxibenzóicoo

Compostos de fórmula (I) podem também ser feitos de acordocom o método apresentado no Esquema 2. O material de partida para a viasintética apresentado no Esquema 2 é 4-etil anisol, que pode ser obtido co-mercialmente. A conversão para o ácido carboxílico pode ser realizada porlitiação a temperatura baixa, seguida pela extinção do ânion resultante comdióxido de carbono sólido. O ácido carboxílico pode ser conjugado com vá-rias aminas, usando reagentes de conjugação de amida padrão do tipo co-mumente usado na formação de ligações de peptídeos como descrito acima.

A desproteção do metil éter pode ser efetuada usando tribrometode boro (por exemplo pelo método descrito em Síntese 1991, 469) para daro composto de fórmula (I). O método ilustrado no Esquema 2 pode ser usa-do para preparar outros ácidos 2-hidróxi-5-substituído benzóico simples quepodem então ser conjugados para uma amina apropriada para dar os com-postos da fórmula (I). O process de conjugar ácidos intermediários com ami-nas, anilinas ou compostos amino-heterocíclicos, seguidos pela remoção dequaisquer grupos de proteção, é direto e é apropriado para a síntese degrandes bibliotecas combinatoriais de moléculas, úteis para esta invenção.Exemplos de bibliotecas combinatoriais são descritos em Solid-Phase Sínte-se and Combinatoriãl Technologies by Pierfausto Seneci. Wiley-lnterscience,New York. 2000. xii + 637 pp. ISBN 0471331953).<formula>formula see original document page 77</formula>

Esquema 2

Os compostos da Fórmula (I) pode também ser feitos de acordocom os métodos descritos no Esquema 3. O material de partida ácido 3-terc-butil-4-hidroxibenzóicoo (X = íerc-butil) está comercialmente disponível epode ser conuugado usando os agentes de conjugação de amida (como re-sumido acima) com uma grande variedade de aminas da fórmula HNR5R6para dar compostos da invenção. O outro material de partida ilustrado noEsquema 3, ácido 3-isopropil-4-hidroxibenzóicoo (X = isopropila), pode serpreparado de acordo com uma modificação de um procedimento de literaturausando tetracloreto de carbono e pó de cobre em uma reação do tipo Frie-del-Crafts, em que a espécie intermediária é hidrolizada para o ácido carbo-xílico (J Chem Soe, Chem Commun 1985,1134). O método de Friedel Craftspode ser usado para preparar outros ácidos 2-hidróxi-3-substituído benzóicosimples.<formula>formula see original document page 78</formula>

X = isopropyl or tert-butyl

Legendas: amida coupling = conugação de amida

X = é isopropil ou terc-butila

Esquema 3: amidas de ácido 3-Alquila-4-hidroxibenzóicoo

Os compostos da fórmula (I) podem também ser feitos de acordocom o método descrito no Esquema 4. Amidas de ácido 2,4-Dihidróxi-5-isopropil-benzóicoo podem ser preparadas por conjugação de amida usandoreagentes de conjugação (como resumido acima) a partir de um intermediá-rio protegido por bi-benzil éter, apresentado no esquema, seguido por umahidrogenação catalítica usando gás de hidrogênio e paládio no carbono. Opróprio intermediário do ácido benzóicoo feito pela acilação de Friedel-Craftsde ácido metil éster 2,4-dihidroxibenzóicoo (de fontes comerciais) usandoum procedimento de literatura {J. Ind. Chem. Soe, 1953, 30, 269). Tipica-mente, a acilação de Friedel-Crafts de um fenol é realizada pelo tratamentodo fenol com um agente acilante (tal como um cloreto de ácido ou ácido ani-drido) na presença de um catalisador de ácido Lewis (tal como trifluoreto deboro ou cloreto de alumínio) a temperatura ambiente ou em temperaturasmais elevadas (60-120°C). A proteção de benzila dos grupos fenol, a reaçãode Wittig da cetona apra a olefina e a hidrólise de éster (saponificação) po-dem ser realizadas sob condições padrão, bem conhecidas daqueles versa-dos na técnica da síntese orgânica (por exemplo veja, Advanced OrganicChemistry, por Jerry March, 4- edição, 119, Wiley Interscience, New York;Fiesers' Reagents for Organic Síntese, Volumes 1-17, John Wiley, editadopor Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2); e Organic Syntheses, Volumes 1-8,John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8). Porexemplo, a reação de Wittig pode ser realizada em um solventee polar inerte(tal como tetrahidrofurano) e pode envolver tratamento de um aldeído ouuma cetona com espécies de de fósforo ilideo que podem ser preparadaspela reação de um sal de fosfonio com uma base (tal como butil lítio ou po-tássio terc-butóxido). A hidrólise do éster para o ácido carboxílico é usual-mente realizada por tratamento com um hidróxido de metal alcalino aquosotal como hidróxido de sódio. A reação de saponificação pode ser realizadausando um co-solventee orgânico tal como um álcool (por exemplo metanol)e a mistura da reação é tipicamente aquecida para uma temperatura não-extrema, por exemplo até cerca de 50-60°C.

Deve ficar entendido que outros ácidos 2,4-dihidróxi-5-substituídos benzóicos podem ser feitos usando este procedimento para sin-tetisar exemplos diferentes de compostos da fórmula 1 não specificamenteexemplificados aqui a seguir.

No Esquema 4, como uma alternativa para o uso do reagente deWittig, MePPH3Br, para formar a olefina (XXVI), a cetona (XXV) pode serreagida com brometo de metil magnésio sob condições de reação Grignardpadrão para dar um composto de hidróxi intermediário que é depois deshi-dratado para a olefina pela reação com um reagente apropriado tal comoacetato de sódio e ácido acético.

Acredita-se que o composto intermediário de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóicoo (XXVII) e seus compostos precursores(XXV) e (XXVI) apresentados no Esquema 4 são novos e, como tal, cada umdos compostos representa um aspecto adicional da invenção.

Acredita-se também que as amidas de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóicoo (XXVIII) sãonovas e também formam um aspecto adi-cional da invenção.<formula>formula see original document page 80</formula>

Legendas: amidacoupling = conjugação de amidaHidrogenation = hidrogenação

Esquema 4: amidas de ácido 2,4-Dihidróxi-5-isopropil-benzóicoo

O composto intermediário de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóicoo (XXVII) no Esquema 4 pode ser feito usando uma va-riedade de métodos bem conhecidos da perssoa versada. Por exemplo, ocomposto (XXVII) pode ser feito pela via sintética ilustrada no Esquema 4A.<formula>formula see original document page 81</formula>

Legendas: benzyl bromide = brometo de benzilaBawe = BaseEsquema 4A

Como apresentado no Esquema 4A, o ácido 5-bromo-2,4-dihidroxibenzóicoo é benzilatado usando brometo de benzila na presença deuma base tal como carbonato de potássio para dar o ácido de benzil ésterbis-benzilóxi-bromobenzóicoo (XXX). O éster (XXX) é depois reagido comtrigluorborato de isoprenil potássio na presença de um composto de paládio(0) ou paládio (II) e uma base para dar o isopropenil-bis benzil éster (XXXI).

O composto de paládio pode ser um composto de paládio (0) tal comoPd(PPh3)4 ou um composto de paládio (II) tal como [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferrocene]dicloropaládio(ll). A base pode ser uma base orgânica talcomo n-butilamina ou uma base inorgânica tal como um carbonato de metal,por exemplo carbonato de césio. A reação com trifuorborato de isoprenil po-tássio é tipicamente realizada a temperatura de refluxoo por um período pro-longado, por exemplo 15 horas ou mais. O isopropenil bis-benzilóxi éster(XXXI) resultante é então hidrolisado para dar o ácido carboxílico (XXVII)usando, por exemplo, um hydróxido de metal alcalino tal como hidróxido delítio, tipicamente com aquecimento a uma temperatura não extrema.Compostos da fórmula (I) podem também ser feitos de acordocom a via ilustrada no Esquema 5. Amidas de ácido 4-Hidróxi-3-(1 ',2'-dimetil-propil)-benzóicoo podem ser preparadas pela conjugação da amida usandoagentes de conjugação padrão (como resumido acima) a partir de ácido dealquila substituído. O próprio ácido olefínico pode ser preparado por rearran-jo de Claisen de um éter precursor, como mostrado no esquema, por rear-ranjo térmico em anisol, seguido por saponificação, que neste caso poderender mais de um isômèro da olefina, sendo a principal apresentada no es-quema. Tais reações de Claisen são bem conhecidas na literature, por e-xemplo see J. Chem. Soe, Perkin Trans 1 1981, 897. O próprio éter pode serpreparado por simples alquilação de ácido etil éster 4-hidróxi benzóico co-mercialmente disponível. As reações de alquilação e saponificação são sim-ples modificações que podem ser realizadas sob várias condições (por e-xemplo veja, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 45 edição, 119,Wiley Interscience, New York; Fiesers' Reagents for Organic Síntese, Volu-mes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2); e Or-ganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Free-man (ISBN: 0-471-31192-8)). Deve ficar entendido que outros ácidos 4-hidróxi-3-substituídos benzóicos podem ser feitos usando este procedimentopara sintetisar exemplos diferentes de compostos da fórmula 1 não especifi-camente exemplificados aqui a seguir.<formula>formula see original document page 83</formula>

Legenda: amida coupling, followed by hydrogenation = conjugação de amida seguida por hidrogenação

Esquema 5: amidas de ácido 4-Hidróxi-3-(1'.2'-dimetil-proDin-benzóicoo

Os compostos da fórmula (I) podem também ser feitos de acordocom o método apresentado no Esquema 6. o ácido 2,4-Dihidróxi-5-bromobenzóicoo é usado como o material de partida, que está comercial-mente disponível. Proteção simples e desproteção dá o precursor do ácidobenzóicoo (por exemplo veja, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March,4ã edição, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers' Reagents for OrganicSíntese, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2); e Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, editado por Jere-miah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)), que podem ser usados nas rea-ções de conjugação de amida com uma variedade de aminas (como resumi-do acima). Essas amidas precursoras podem estar sujeitas aos procedimen-tos de conjugação cruzada de Suzuki para fazer compostos de alquila subs-tituída. Uma ampla faixa de condições de conjugação de Suzuki são descir-tas na literatura, e as usadas aqui foram tiradas de J. Am. Chem. Soe. 2003,11148. A química de conjugação de Suzukié também amplamente aplicávelà síntese de compostos de alquila-arila e arila-arila. A reação de Suzuki étipicamente realizada na presença de um catalisador de paládio tal comobis(tri-í-butilfosfina)-paládio e uma base (por exemplo um carbonato tal comocarbonato de potássio). A reação pode ser realizada em um sistema de sol-ventee aquoso, por exemplo etanol aquoso, e a mistura da reação está tipi-camente sujeita à aquecimento, por exemplo a uma temperature em excessode 100 9C. Muitos boronatos apropriados para uso na preparação de com-postos da invenção são comercialmente disponíveis, por exemplo de BoronMolecular Limited de Noble Park, Austrália, ou de Combi-Blocks Inc, de SanDiego, USA. Quando os boronatos não estão comercialmente disponíveis,eles podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplocomo descrito no artigo de revisão por N. Miyaura e A. Suzuki, Chem. Rev.1995, 95, 2457. Dessa maneira, boronatos podem ser preparados reagindoos compostos de bromo correspondentes com um lítio de alquila tal comobutil lítio e depois reagindo com um borato éster. O derivado de boronatoéster resultante pode, se desejado, ser hidrolisado para dar o ácido borônicocorrespondente. Os produtos finais da seqüência de reação ilustrados noEsquema 6 são formados por hidrogenação catalítica (como resumido aci-ma) para remover os grupos de proteção de benzila e para reduzir a olefina,formada na reação de Suzuki para a alquila substituinte. Deve ficar entendi-do que outros ácidos 2,4-dihidróxi-5-benzóico substituídos podem ser feitosusando este procediemtno para sintetizar exemplos diferentes de compostosda fórmula I não especificamente exemplificados aqui a seguir.<formula>formula see original document page 85</formula>

Legendas: amida coupling = conjugação de amida

or = ou or other baronic acids = ou outros ácidos barônicos

THF, água, A = THF, água, A

X = alkenyl, or cyclopropane = alquenila ou ciclopropano

Hydrogenation = hidrogenação

X = alkenyl, or cyclopropane = alquenila ou ciclopropano

Esquema 6: amidas de ácido 2,4-Dihidróxi-5-(alquila)-benzóicoo

Compostos da fórmula (I) em que NR5R6 é um grupo isoindolinaopcionalmente substituído, por exemplo como em compostos das fórmulas(VII) e (Vila), podem ser preparados pelos métodos ilustrados no Esquema7, ou métodos análogos dos mesmos.

<formula>formula see original document page 86</formula>

Compound (VII) or Compound (Vila)

Legenda: dibenzoyl peroxide -peróxido de dibenzoíla

heat = calor deprotection = desproteção

Compound (VII) or Compound (Vila) = Composto (VII) ou Composto (Vila)

Esquema 7

Como mostrado no Esquema 7, um 1,2-dimetilbenzeno (XI) op-cionalmente substituído é aquecido com N-bromossuccinimida na presençade peróxido de benzoíla para dar o composto dibromo (XII). A reação é tipi-camente realizada em tetracloreto de carbono com aquecimento em refluxo-o. O composto dibromo (XII) é então reagido com um composto PG-NH2 emque PG é um grupo de proteção tal como tosila ou para-metoxibenzila napresença de uma base tal como um hidreto de metal (por exemplo hidreto desódio), quando PG é um grupo tosila, ou um carbonato de metal alcalino (porexemplo carbonato de sódio), quando PG é para-metoxibenzila. O grupo deproteção PG pode então ser removido para dar a amina (XIV). Dessa manei-ra, por exemplo, um grupo tosila pode ser removido por aquecimento comuma mistura de fenol, ácido bromídrico e ácido propanóico, enquanto queum grupo para-metoxibenzila pode ser removido de maneira padrão usandoácido trifluoracético e anisol. A amina (XIV) é então conjugada com um ácidocarboxílico da fórmula (X) como descrito acima.

Em uma variação na seqüência de reação do Esquema 7, um oumais grupos funcionais R10b presentes na isoindolina protegida (XIII) ou ocomposto de isoindolina desprotegida (XIV) pode ser convertido em outrosgrupos R10b. Por exemplo, quando o grupo R10b no composto (XIV) é umgrupo nitro, ele pode ser reduzido para dar o grupo amino correspondente,por exemplo por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador depaládio ou carvão. Em um exemplo adicional, em que R10b no composto (XII-I) é um grupo éster (por exemplo C02Me), ele pode ser hidrolisado para darum ácido carboxílico que pode então ser reagido com uma amina tal comomorfolina para dar a amida correspondente. Outras interconversões de gru-pos funcionais podem ser subseqüentemente realizadas (por exemplo redu-ção da amida para o composto de aminometila correspondente com hidretode lítio alumínio) antes da remoção do grupo de proteção PG.

Uma síntese alternativa do composto de isoindolina (XIV) é a-presentada no Esquema 8.

<formula>formula see original document page 87</formula>

Esquema 8

O material de partida para o Esquema 8 é o ortho diéster (XV)que é hidrolisado para o ácido dicarboxílico correspondente (XVI) usando umhidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de potássio antes de ser sub-metido à ciclização para o anidrido itálico (XVII) pela reação com o anidridoacético. O anidrido itálico (XVII) pode ser convertido para a ftalimida corres-pondente (XVIII) pela reação com formamida em uma temperatura elevada(por exemplo aproximadamente 210 9C). A ftalimida (XVIII) pode ser entãoreduzida para a isoindolina (XIV) usando um agente de redução apropriadotal como borano em tetrahidrofurano.

Compostos da fórmula (Vllb) como definido aqui a seguir podemser preparados pela reação de um composto da fórmula (XIX) ou um deriva-do do mesmo protegido com um composto da fórmula (XX):

<formula>formula see original document page 88</formula>

em que n, R3, R43, R8 e R10cc são como definido aqui a seguir, sob condiçõesde formação de amida como descrito acima e nos exemplos.

Muitos dos compostos da fórmula (XX) são novos e, como tal,formam outro aspecto da invenção. Dessa maneira, em outro aspecto, a in-venção prove um composto da fórmula (XX) mas excluindo qualquer e todosos compostos conhecidos per se na técnica anterior.Dentro da fórmula (XX), intermediários particulares da invenção podem serrepresentados pela fórmula (XXI):

<formula>formula see original document page 88</formula>

em que n é 0 ou 1; M é N ou CHOH e R25 é hidrogênio ou metila; uma vezque quando n é 0 e R25 é metila, então M é CHOH.

Intermediários particulares dentro da fórmula (XXI) são os compostos (XXII),(XXIII) e (XXIV) abaixo.

<formula>formula see original document page 88</formula>

Os intermediários da fórmula (XXI) podem ser feitos pelos méto-dos bem conhecidos pela pessoa versada, ou métodos análogos dos mes-mos. Por exemplo, o intermediário XXII pode ser preparado por troca lítio-halogênio de uma 5-bromoisoindolina apropriadamente N-protegida, inter-rompendo com 1 -metil-4-piperidona e subseqüente desproteção. Intermediá-rio XXII pode ser preparado pela conjugação de paládio Buchwald de 4-BOC-piperazina e umaõ-bromoisoindolina apropriadamente N-protegida se-guida pela subseqüente desproteção. Um método de preparação para o in-termediário XXIV é a partir de um ácido de isoindolina-5-carboxílico apropri-adamente N-protegido, formação de amida de Weinreb, redução para o alde-ído, seguidos pela aminação redutiva e subseqüente desproteção.

Uma vez formado, onde os grupos substituintes permitirem, umcomposto da fórmula (I), ou uma forma protegida do mesmo, pode ser con-vertido em outro composto da fórmula (I).

Por exemplo, quando R1 e R2 são ambos grupos hidróxi protegi-dos (por exemplo grupos benzilóxi), e R3 é brometo, o átomo de brometopôde ser substituído por trifluormetila pela reação com um sal de trifluorace-tato (por exemplo trifluoracetato de sódio), e iodeto de cobre (I) em um sol-ventee polar tal como dimetilformamida.

Em outro procediemento, compostos da fórmula (I) em que R8 éflúor podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (I) em que R8 éhidrogênio por fluorinação eletrofílica. A fluorinação eletrofílica pode ser rea-lizada usando um agente de fluorinação tal como compostos de 1-(clorometil)-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluorborato) ou N-flúor-diazonia similar.

Em um procedimento adicional, os compostos da fórmula (I), emque R1 e R2 são ambos grupos hidróxi, podem ser monometilatados para darum composto em que um dentre R1 e R2 é um grupo metóxi pela reação comum equivalentee de um agente metilante tal como dimetilsulfato. A reação demetilação é tipicamente realizada em um solventee polar tal como acetonitri-la na presença de uma base, por exemplo um carbonato de metal alcalino talcomo carbonato de potássio. Reações de metilação análogas podem tam-bém ser realizadas em compostos inermediários contendo dois grupos hi-dróxi fenólico.Muitos dos procedimentos descritos abaixo e usados nesta sín-tese são bem conhecidos daqueles versados na técnica, os exemplos e alci-lações, acilações, interconversões de grupos funcionais e reagentes e con-diçõeos para realizar tais conversões podem ser encontrados em, por exem-pio, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4a edição, 119, Wiley In-terscience, New York; Fiesers' Reagents for Organic Síntese, Volumes 1-17,John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2); e Organic Syn-theses, Volumes 1-8, John Wilèy, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN:0-471-31192-8).

Como também os exemplos específicos e os métodos de prepa-ração expostos brevemente acima, fica entendido que a modificação para asvias permitirá a síntese de muitos exemplos adicionais de compostos reivin-dicados na Fórmula 1. Por exemplo, materiais de partida de ácido benzóicooalternativos com padrões de substituição diferentes ou adicionais poderãoser preparados.

Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessárioproteger um ou mais grupos para prevenir que a reação ocorra em um localindesejável na molécula. Exemplos de grupos de proteção, métodos de pro-teção e desproteção de grupos funcionais podem ser encontrados em Pro-tectiye Grupos in Organic Síntese (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; JohnWiley and Sons, 1999).

Um grupo hidróxi pode ser protegido, por exemplo, como um é-ter (-OR) ou um éster (-OC(=0)R), por exemplo, como: um t-butil éter; umbenzil, benzhidril (difenilmetil), ou tritil (trifenilmetil) éter; um trimetilsilil out-butildimetilsilil éter; ou um acetil éster (-OC(=0)CH3, -OAc). Quando o gru-po hidróxi é um grupo hidróxi fenólico, por exemplo em compostos da fórmu-la (I) em que R1 e/ou R2 são hidróxi, um grupo de proteção preferido é umgrupo benzila.

Um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido, por exemplo,como um acetal (R-CH(OR)2) ou cetal (R2C(OR)2), respectivamente, em queo grupo carbonila (>C=0) é convertido para um diéter (>C(OR)2), pela rea-ção com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeidu ou cetona éprontamente regenerado por hidrólise usando um grande excesso de águana presença de ácido. Um grupo amina pode ser protegido, por exemplo,como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, co-mo: um metil amida (-NHCO-CH3); um benzilóxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como um t-butóxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); um 2-bifenil-2-propóxi amida (-NHCO-OCíCHakCeh^CeHs, -NH-Bpoc), como um 9-fluorenilmetóxi amida (-NH-Fmoc), como um 6-nitroveratrilóxi amida (-NH-Nvoc), como um 2-trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como um 2,2,2-tricloroetilóxi amida (-NH-Troc), como um alilóxi amida (-NH-Alloc), ou comoum 2(-fenilsulfonil)etilóxi amida (-NH-Psec). Outros grupos de proteção paraaminas, tais como aminas cíclicas e grupos N-H heterocíclicos, incluem gru-pos toluenessulfonila (tosila) e metanossulfonila (mesila) grupos e gruposbenzila tais como um grupo para-metoxibenzila (PMB). Um grupo de ácidocarboxílico pode ser protegido como um éster por exemplo, como: um C1.7alquila éster (por exemplo, um metil éster; um t-butil éster); um C1-7 haloal-quila éster (por exemplo, a C1-7 trialalquila éster); um triCi-7 alquilasilil-Ci-7alquila éster; ou um C5-20 arila-Ci-7 alquila éster (por exemplo, um benziléster; um nitrobenzil éster); ou como uma amida, por exemplo, como umametil amida. Um grupo tiol pode ser protegido, por exemplo, como um tioéter(-SR), por exemplo, como: um benzil tioéter; um acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=0)CH3).

Métodos de Purificação

Os compostos podem ser isolados e purificados por diversosmétodos bem conhecidos daqueles versados na técnica e os exemplos detais métodos incluem técnicas cromatográficas tais como cromatografia decoluna (por exemplo cromatografia instantânea) e HPLC. LC-MS preparativoé um método padrão e eficaz usado para a purificação de pequenas molécu-las orgânicas tais como os compostos descritos aqui a seguir. Os métodospara a cromatografia líquida (CL) e a espectrometria de massa (SM) podemser variados para prover melhor separação de materiais brutos e deteçãomelhorada das amostras por SM. A otimização do método CL gradiente pre-parativo envolverá colunas variáveis, eluentes e modificadores voláteis egradientes. Os métodos são bem conhecidos na técnica para otimizar méto-dos CL-SM preparatórios e depois usá-los para purificar compostos. Taismétodos são descritos em Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collec-ting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 e Leister W,Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Dçvelopment of a custom high-throughput preparative liquid cromatografia/mass spectrometer platform forthe preparative purification and analytical analysis of composto libraries; JComb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.

Alternativamente, métodos baseados em CL preparatória de fa-se normal podem ser usados no lugar de métodos de fase inversa. A maioriados sistemas de CL-SM preparativos utiliza CL de fase inversa e modificado-res acídicos voláteis, uma vez que a abordagem é muito eficaz para a purifi-cação de moléculas pequenas e devido os eluentes serem compatíveis comespectrometria de massa de electrospray de íon positivo. Empregando ou-tras soluções cromatográficas, por exemplo CL de fase normal, alternativa-mente fase móvel tamponada, modificadores básicos etc, como delineadonos métodos analíticos descritos acima, podem ser alternativamente usadospara purificar os compostos.

Formulações Farmacêuticas

Embora seja possível para o composto ativo ser administradosozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (porexemplo formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo dainvenção junto com um ou mais veículos, adjuvantes, excipientes, diluentes,agentes de enchimento, tampões, estabilizadores, preservativos, lubrifican-tes e outros materiais farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos poràqueles versados na técnica e, opcionalmente, outros agentes terapêuticosou profiláticos; por exemplo agentes que reduzem ou aliviam alguns dos e-feitos colaterais associados à quimioterapia. Exemplos em particular de taisagentes incluem agentes anti-eméticos e agentes que previnem ou diminu-em a duração da neutropenia associada à quimioterapia e evitam complica-ções que surgem de níveis reduzidos de células vermelhas do sangue oucélulas brancas do sangue, por exemplo eritropoietina (EPO), fator estimu-lante de colônias de macrófagos granulocitos (GM-CSF), e fator estimulantede colônias granulócitas (G-CSF).

Dessa maneira, a presente invenção adicionalmente prove com-posições farmacêuticas, como definido above, e métodos de fabricar umacomposição farmacêutica que compreende admistirar pelo menos um com-posto ativo, como definido above, junto com um ou mais veículos, excipien-tes, tampões, adjuvantes, estabilizadores ou outros materiais farmaceutica-mente aceitáveis como descrito aqui a seguir.

O termo "farmaceuticamente aceitável" como usado aqui a se-guir pertence aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosa-gem que são, dentro do escopo de julgamento médico seguro, apropriadospara uso em contato com os tecidos de um sujeito (por exemplo humano)sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessivos, ou outro problema oucomplicação, proporcional à uma taxa de risco/benefício razoável. Cada veí-culo, excipiente etc. deve também ser "aceitável" no sentido de ser compatí-vel com os outros ingredientes da formulação.

Em conseqüência, em um aspecto adicional, a invenção provecompostos da fórmula (I) e subgrupos dos mesmos, como definido aqui aseguir, na forma de composições farmacêuticas.

As composições farmacêuticas podem ser em qualquer formaapropriada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica,ótica, retal, intra-vaginal, ou transdérmica. Quando as composições são des-tinadas à administração parenteral, elas podem ser formuladas para admi-nistração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou paradistribuição direta em um órgão ou tecido alvo por injeção, infusão ou outromeio de distribuição. A distribuição pode ser por injeção bolus, infusão a cur-to prazo ou infusão a longo prazo e pode ser distribuição por via passiva ouatravés de uma bomba de infusão apropriada.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administraçãoparenteral incluem soluções de injeção estéril aquosa e não-aquosa que po-dem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostato, co-solventees, misturasde solventees orgânicos, agentes de complexação de ciclodextrina, agentesemulsificadores (para formar e estabilizar as formulações da emulsão), com-ponentes de lipossomas para formar lipossomas, polímeros gelatinizáveispara formar géis poliméricos, protetores de liofilização e combinações deagentes para, inter alia, estabilizar o ingrediente ativo em uma forma solúvel e tornar a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido. For-mulações farmacêuticas para administração parenteral podem também to-mar a forma de suspensões estéreis aquosas e não-aquosas que podemincluir agentes de suspensão e agentes espessantes (R. G. Strickly, Solubili-zing Excipients in oral and injectable fórmulations, Pharmaceutical Research,Vol 21 (2) 2004, p 201-230).

Uma molécula de fármaco que é ionizável pode ser solubilizadapara a concentração desejada por ajuste do pH se o pKa do fármaco estásuficientemente fora do valor do pH da formulação. A variação aceitável épH 2-12 para administração intravenosa e intramuscular, mas subcutanea-mente a variação é pH 2.7-9.0. O pH da solução é controlado em forma desal do fármaco, ácidos/bases fortes tais como ácido clorídrico ou hidróxidode sódio, ou através de soluções de tampões que incluem, mas não estãolimitadas a, soluções tamponadas formadas a partir de glicina, citrato, aceta-to, maleato, sucinato, histidina, fosfato, tri(hidroximetil)-aminometano (TRIS),ou carbonato.

A combination de uma solução aquosa e um solvente-e/tensoativo orgânico solúvel na água (isto é, um cosolventee) é muitas ve-zes usada em formulações injetáveis. Os solventees e tensoativos orgânicossolúveis na água usados em formulações injetáveis incluem, mas não estãolimitados a propileno glicol, etanol, polietileno glicol 300, polietileno glicol400, glicerina, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP; Pharma-solve), dimetilsulfóxido (DMSO), Solutol HS 15, Cremophor EL, CremophorRH 60, e polissorbato 80. Tais formulações podem geralmente ser, mas nemsempre são, diluídas antes da injeção.

Propileno glicol, PEG 300, etanol, Cremophor EL, CremophorRH 60, e polissorbato 80 são os solventees e tensoativos miscíveis em águainteiramente orgânicos usados em formulações injetáveis comercialmentedisponíveis e podem ser usados em combinações um com o outro. As for-mulações orgânicas resultantes são geralmente diluídas pelo menos 2 vezesantes para IV bolus ou IV infusão.

Alternativamente asolubilidade na água aumentada por ser al-cançada através de complexação molecular com ciclodextrinas.

Lipossomas são vesículas esféricas fechadas compostas demembranas de duas camadas externas de lipídeo em um núcleo aquosointerno, e com um diâmetro total de <100 um. Dependendo do nível de hidro-fobicidade, fármacos moderadamente hidrofóbicos podem ser solubilizadospor lipossomas se o fármaco se tornar encapsulado ou intercalado dentro dolipossoma. Fármacos hidrofóbicos podem também ser solubilizados por li-possomasm se a molécula do fármaco se tornar parte integrante da mem-brana de camada dupla do lipídeo, e neste caso, o fármaco hidrofóbico édissolvido em uma porção de lipídeo da camada dupla de lipídeo. Uma for-mulação de lipossoma típica contém água com fosfolipídeo a 5-20 mg/ml,um isotonicificante, um tampão de pH 5-8, e opcionalmente colesterol.

As formulações podem ser apresentadas em recipientes de do-se unitária ou de multi-dose, por exemplo ampolas e frascos vedados, e po-dem ser armazenadas em uma condição de congelamento seco (liofilizada)exigindo somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água parainjeções, imediatamente antes do uso.

A formulação farmacêutica pode ser preparada liofilisando umcomposto da Fórmula (I) ou sal de adição de ácido da mesma. Liofilisaçãose refere ao procedimento de congelar a seco uma composition. Congelar aseco e liofilização são portanto usadas aqui a seguir como sinônimos. Umprocesso típico é solubilizar o composto e a formulação resultante é clarifi-cada, filtrada estéril e assepticamente transferida para recipientes apropria-dos para liofilização (por exemplo frascos). No caso de frascos, eles sãoparcialmente tamponados com liso-tampões. A formulação pode ser esfriadapara congelar e sujeita à liofilização sob condições padrão e depois hermeti-camente tampada formando uma formulação liófila estável, seca. A compo-sição tipicamente terá um conteúdo de água residual baixo, por exemplomenos de 5% por exemplo menos de 1% em peso com base no peso doliófilo.

A formulação de liofilização pode conter outros excipientes porexemplo, agentes espessantes, agentes de dispersão, tampões, antioxidan-tes, preservativos, e ajustadores de tonicidade. Tampões típicos incluem fos-fato, acetato, citrato e glicina. Exemplos de antioxidantes incluem ácido as-córbico, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, monotioglicerol, tiouréia,hidroxitolueno butilatado, hidroxil anisol butilatado e sais de ácido etilenedi-aminetetracético. Preservativos podem incluir ácido benzóico e seus sais,ácido sórbico e seus sais, alquil ésters de ácido para-hidroxibenzóico, fenol,clorobutanol, benzil álcool, timerosal, cloreto de benzalconio e cloreto de ce-tilpiridinio. Os tampões mencionados anteriormente, como também dextrosee cloreto de sódio, podem ser usados para ajuste da tonicidade, se necessá-rio.

Agentes de volume são geralmente usados na tecnologia de lio-filização para facilitao o processo e/ou prover volume e/ou integridade me-cânica para o bolo liofilizado. Agene de volume significa um diluente particu-lado sólido, solúvel em água livremente que, quando co-liofilizado com ocomposto ou sal do mesmo, prove um bolo liofilizado fisicamente estável, umprocesso de congelamento-secagem mais optimizado e reconstituição rápidae completa. O agente de volume pode também ser utilizado para fazer a so-lução isotônica.

O agente de volume solúvel na água pode ser qualquer um dosmateriais sólidos farmaceuticamente aceitáveis tipicamente usados para liofi-lização. Tais agentes de volume incluem, por exemplo, açúcares tais comoglicose, maltose, sacarose, e lactose; poliálcoois tais como sorbitol ou mani-tol; aminoácidos tais como glicina; polímeros tais como polivinilpirrolidina; epolissacarídeos tais como dextran.

A relação de peso do agente de volume para o peso do compos-to ativo está tipicamente dentro da faixa de cerca de 1 a cerca de 5, por e-xemplo de cerca de 1 a cerca de 3, por exemplo na faixa de cerca de 1 a 2.

Alternativamente eles podem fornecer uma forma de soluçãoque pode ser concentrada e vedada em um frasco apropriado. Formas dedosagem de eterilização podem ser através de filtragem ou por autoclavedos frascos e seus de seus conteúdos em etapas apropriadas do processode formulação. A formulação fornecida pode necessitar de diluição adicionalou preparação antes da distribuição, por exemplo, diluição em compressasde infusão estéreis apropriadas.

Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem serpreparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.

Em uma modalidade preferida da invenção, a composição far-macêutica está em uma forma apropriada para administração intravenosa(i.v.), por exemplo, por injeção ou infusão.

Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica estáem uma forma apropriada para administração subcutânea (s.c).

Formas de dosagem farmacêuticas apropriadas para adminis-tração oral incluem comprimidos, cápsulas, caplets, pílulas, pastilhas, xaro-pes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublin-guais, wafers ou placas e placas bucais.

Composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula (I)podem ser formulados de acordo com as técnicas conhecidas, veja por e-xemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,Easton, PA, USA.

Dessa maneira, composições para comprimidos podem conteruma dosagem unitária de composto ativo junto com um diluente ou veículoinerte tal como um açúcar ou açúcar de álcool, por exemplo; lactose, saca-rose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente derivado de não-açúcar tal comocarbonato de sódio, fosfato de célcio, carbonato de cálcio, ou uma celuloseou derivados da mesma como metil celulose, etil celulose, hidroxipropil metilclulose, e amidos tais como amido de milho. Os comprimidos podem tam-bém conter ingredientes padrão como agentes de ligação e granulagem taiscomo polivinilpirrolidona, disintegrantes (por exemplo polímeros de reticula-ção deglutíveis tais como carboximetilcelulose de reticulação), agentes lubri-ficantes (por exemplo estearatos), preservativos (por exemplo parabéns),antioxidantes (por exemplo BHT), agentes de tamponagem (por exemplofosfato ou tampões de citrato), e agentes efervescentes tais como misturasde citrato/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não necessi-tam ser discutidos em detalhes aqui.

Formulações de cápsulas podem ser da variedade de gelatinadura ou gelatina mole e podem conter o componente ativo em forma sólida,semi-sólida ou líquida. As cápsulas de gelatina podem ser formadas de gele-tina gelatin ou sintética ou derivadas de plantas ou equivalentees das mes-mas.

As formas de dosagem sólida (por exemplo, comprimidos, cáp-sulas etc.) podem ser revestidas ou não revestidas, mas tipicamente têm umrevestimento, por exemplo um revestimento de película protetora (por exem-plo uma cera ou verniz) ou um revestimento de controle de liberação. O re-vestimento (por exemplo um polímero do tipo Eudragit ™) pode ser projeta-do para liberar o componente ativo em um local desejado dentro do tratogastrintestinal. Assim, o revestimento pode ser selecionado de modo a de-gradar sob certas condições de pH dentro do trato gastrintestinal, dessa ma-neira seletivamente liberar o composto no estômago ou no íleo ou duodeno.

Em vez de, ou em adição a um revestimento, o fármaco podeser apresentado em uma matriz sólida compreendendo um agente de con-trole de liberação, por exemplo um agente para retardar a liberação que po-de ser adaptado para seletivamente liberar o composto sob condições devariação de acidez ou alcalinidade no trato gastrintestinal. Alternativamente,o material da matriz ou revestimento para retardar a liberação pode tomar aforma de um polímero erodível (por exemplo um polímero de anidrido malei-co) que é substancialmente continuamente erodado a medida que a formade dosagem passa através do trato gastrintestinal. Como uma alternativaadicional, o composto ativo pode ser formulado em um sistema de distribui-ção que prove controle osmótico da liberação do composto. Liberação osmó-tica e outras formulações de liberação retardada ou liberação sustentadapodem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos daquelesversados na técnica.As formulações frmacêuticas podem ser apresentadas para umpaciente em "embalagens do paciente" contendo um curso de tratamentointeiro em uma embalagem única, usualmente uma embalagem de ampola.Embalagens do paciente têm uma vantagem sobre as prescrições tradicio-nais, em que os farmacêuticos dividem um fornecimento do paciente de umaforma farmacêutica a partir de um supirmento em massa, em que o pacientesempre tem acesso à embalagem inserida no pacote do paciente, normal-mente esquecendo as prescrições para o paciente. A inclusão de um pacoteinserido tem mostrado melhorar a aquiescência do paciente às instruções domédico.

Composições para uso tópico incluem ungüentos, cremes, s-prays, placas, géis, gotas líquidas e inserções (por exemplo inserções intra-oculares). Tais composições podem ser formuladas de acordo com métodosconhecidos.

Composições para administração parenteral são tipicamente a-presentadas como soluções oleosas ou aquosas estéreis ou suspensõesfinas, ou podem ser fornecidas em forma de pó estéril finamente divididopara fabricação extemporaneamente com água estéril para injeção.

Exemplos de formulações para administração retal ou intra-vaginal incluem pessários e supositórios que podem ser, por exemplo, for-mados a partir de um material de formato moldável ou cera contendo o com-posto ativo.

Composições para administração por inalação podem tomar aforma de composições de pós inalável ou líquido ou sprays em pó, e podemser administradas em forma padrão usando dispositivos de inalação de póou dispositivos de distribuição de aerosol. Tais dispositivos são bem conhe-cidos. Para administração por inalação, as formulações em pó tipicamentecompreendem o composto ativo junto com um diluente poroso sólido inertetal como lactose.

Os compostos da fórmula (I) geralmente serão apresentados emforma de dosagem unitária e, como tal, tipicamente conterão composto sufi-ciente para prover um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo,uma formulação pode conter de 1 nanograma a 2 gramas de ingrediente ati-vo, por exemplo de 1 nanograma a 2 milligramas de ingrediente ativo. Dentrodessa faixa, subfaixas em particular do composto são 0,1 miligrama a 2gramas de ingrediente ativo (mais usualmente de 10 miligramas a 1 grama,por exemplo 50 miligramas a 500 miligramas),, ou 1 micrograma a 20 mili-gramas (por exemplo 1 micrograma a 10 miligramas, por exemplo 0,1 mili-grama a 2 miligramas de ingrediente ativo).

Para composição oral, uma forma de dosagem unitária podeconter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente 10 miligramas a 1 gra-ma, por exemplo 50 miligramas a 1 grama, por exemplo 100 miligramas a 1grama, de composto ativo.

O composto ativo será administrado a um paciente com neces-sidade do mesmo (por exemplo um paciente humano ou animal) em umaquantidade suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado.

Métodos de Tratamento

Está previsto que os compostos da fórmula (I) e subgrupos co-mo definido aqui a seguir serão úteis na profilaxia ou no tratamento de umafaixa de estados ou condições de doença mediados por proteínas clientesHsp90. Exemplos de tais estados e condições de doença são apresentadosacima.

Os compostos são geralmente administrados para um sujeitocom necessidade de tal administração, por exemplo um paciente humano ouanimal, preferivelmente um humano.

Os compostos serão tipicamente administrados em quantidadesque são terapeuticamente ou profilaticamente úteis e que geralmente sãonão tóxicas. Entretanto, em certas situações (por exemplo no caso de doen-ças ameaçadoras da vida), os benefícios de administrar um composto dafórmula (I) podem exceder as desvantagens de quaisquer efeitos tóxicos ouefeitos colaterais, em cujo caso pode ser considerado desejável administrarcompostos em quantidades que são associadas com um grau de toxicidade.

Os compostos podem ser administrados durante um períodoprolongado para manter efeitos terapêuticos benéficos ou podem ser admi-nistrados por um período curto somente. Alternativamente, eles podem ad-ministrados de uma maneira pulsátil ou contínua.

Uma dose diária típica do composto da fórmula (I) pode ser nafaixa de 100 picogramas a 100 miligramas por quilograma de peso corporal,mais tipicamente 5 nanogramas a 25 miligramas por quilograma de pesocorporal, e mais usualmente 10 nanogramas a 15 miligramas por quilograma(por exemplo 10 nanogramas a 10 miligramas, e mais tipicamente 1 micro-grama por quilograma a 20 miligramas por quilograma, por exemplo 1 micro-grama a 10 miligramas por quilograma) por quilograma de peso corporalembora doeses amiores ou menores podem ser administradas quando ne-cessário. O composto pode ser administrado numa base diária ou em umabase repetida a cada 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 10 ou 14, ou 21, oudias por exemplo.

Em um programa de dosagem em particular, um paciente rece-berá uma infusão de um composto por períodos de uma hora diariamentepor até dez dias, em particular até cinco dias por uma semana, e o tratamen-to repetido em um intervalo desejado tal como duas ou quatro semanas, emparticular a cada três semanas.

Mais particularmente, um paciente pode receber uma infusão deum composto por períodos de uma hora diariamente por 5 dias e o tratamen-to repetido a cada três semanas.

Em outro programa de dosagem em particular, um paciente re-cebe uma infusão durante 30 minutos a 1 hora seguido por infusões de ma-nutenção de duração variável, por exemplo 1 a 5 horas, por exemplo 3 ho-ras.

Em um programa de dosagem adicional, um paciente recebeuma infusão contínua por um período de 12 horas a 5 dias, e em particularuma infusão contínua de 24 horas a 72 horas.

Em última análise, entretanto, a quantidade de composto admi-nistrado e o tipo de composição usada serão proprocionais à natureza dadoença ou condição fisiológica que está sendo tratada e serão a critério domédico.Os compostos, como definido aqui a seguir, podem ser adminis-trados como um agente terapêutico único ou eles podem ser administradosem terapia de combinação com um ou mais outros compostos para trata-mento de um estado de doença em particular, por exemplo, uma doençaneoplástica tal como um câncer como as definido aqui anteriormente.

Exemplos de outros agentes terapêuticos ou tratamentos quepodem ser administrados junto (quer concomitantemente ou a intervalos detempo diferentes) com os compostos da fórmula (I) incluem mas não estãolimitados a:

Inibidores de topoisomerase IAntimetabólitosAgentes direcionados para TubulinInibidores de aglutinante de DNA e de topoisomerase IIAgentes alcilntesAnticorpos monoclonais.Anti-HormôniosInibidores de Transdução de SinalInibidores de ProteassomaTransferases de DNA metilaCitocinas e retinoidesTerapias direcionadas para cromatina, por exemplo moduladores deHDAC ou HATRadioterapia.

Para o caso de inibidores de Hsp90 combinados com outras te-rapias, os dois ou mais tratamentos podem ser dados em programas de do-ses que variam individualmente e através de vias diferentes.

Quando o composto é administrado em terapia de combinaçãocom um, dois, três, quatro ou outros mais agentes terapêuticos (preferivel-mente um ou dois, mais preferivelmente um), os compostos podem ser ad-ministrados simultaneamente ou seqüencialmente. Quando administradosseqüencialmente, eles podem ser administrados em intervalos rigorosamen-te espaçados (por exemplo durante um período de 5-10 minutos) ou em in-tervalos mais longos (por exemplo 1, 2, 3, 4 ou mais horas separadamente,ou mesmo períodos mais longos separadamente quando necessário), o re-gime de dosagem preciso sendo proporcional às propriedades do(s) agen-te(s) terapêutico(s).

Os compostos da invenção podem também ser administradosem conjunto com tratamentos não quimioterápicos tais como radioterapia,terapia fotodinâmica, terapia de genes; cirurgia e dietas controladas.

Para uso em terapia de combinação com outro agente quimiote-rápico, o composto e um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêu-ticos podem ser, por exemplo, formulados juntos em uma forma de dosagemcontendo dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos. Em uma alternati-va, os agentes terapêuticos individuais podem ser formulados separadamen-te a apresentados juntos na forma de um kit, opcionalmente com instruçõespara seu uso.

Uma pessoa versada na técnica saberá, através de seu conhe-cimento geral comum, usar os regimes de dosagem e combinação de terapi-as.

Métodos de Diagnóstico

Antes da administração de um composto, um paciente pode serexaminado para determinar se a doença ou condição da qual o paciente estáou pode estar sofrendo é suscetível ao tratamento com um composto quetem atividade contra a Hsp90.

Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente podeser analisada para determinar se uma condição ou doença, tal como câncer,que o paciente está ou pode estar sofrendo é aquela caracterizada por umaanormalidade genética ou expressão anormal de proteína que leva à muta-ção ou sobreativação de uma proteína cliente Hsp90. Exemplos de tais a-normalidades que resultam na activation de proteínas clientes Hsp90 inclu-em: translocação de Bcr-ABL, duplicação interna de Flt-3 e mutação de Braf,ou sobreexpressão de ErbB2.

Dessa maneira, o paciente pode ser submetido a um teste diag-nóstico para detectar uma característica de marcador de supra-regulação. Otermo diagnóstido inclui rastreamento. Por marcador incluímos marcadoresgenéticos inclusive, por exemplo, a medição da composição do DNA paraidentificar mutações de Braf, BCR-abl, e Flt3 ou outros proteínas cliente afe-tadas. O termo marcador também inclui proteínas tais como ErbB2, incluindoníveis ou concentrações da proteína ou alguns fragmentos ou produto dedegradação e para enzimas e atividade enzimática. A proteína (por exemplofosforilada ou não) e os níveis de mRNA das proteínas acima mencionadaspodem também ser estimados para caracterizar uma mudança na atividade.

Por exemplo, o nível de AKT fosforilado pode ser um indicador de sensibili-dade aos inibidores de HSP90

Os testes de diagnóstico são tipicamente conduzidos em umaamostra biológica selecionada de, por exemplo, amostras de biópsia de tu-mor, amostras de sangue (isolamento e enriquecimento de células de tumorderramadas), biópsias de fezes, escarro, análise de cromossoma, fluidopleural, fluido peritoneal, lança bucal ou biópsia ou a partir da urina.

O processo de rastremaneto tipicamente envolve seqüencia-mento direto, análise de microdisposição de oligonucleotídeos ou proteínas,análise proteômica por espectrometria de massa ou deteção usando um an-ticorpo específico.

Métodos de identificação e análise de mutações e supra-regulagem de proteínas são bem conhecidas da pessoa versada na técnica.Os métodos de rastreamento podem incluir, mas não estão limitados a, mé-todos padrão tais como reação de cadeia de polimerase transcriptase inver-sa (RT-PCR), hidridisação ou immunoblotting in-situ.

Ao rastrear por RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliadocriando uma cópia de cDNA do mRNA seguido pela amplificação do cDNApor PCR. Métodos de amplificação de PCR, a seleção de iniciadores, e con-dições para amplificação, são conhecidas da pessoa versada na técnica.Manipulações de ácido nucléico e PCR são realizadas por métodos padrão,como descrito por exemplo em Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols inMolecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M.A. et-al., eds.PCR Protocols: a guide to métodos and applications, 1990, Academic Press,San Diego. Reações e manipulações envolvendo técnicas dom ácido nuclei-co são também descritas em Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Clo-ning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternati-vamente, um kit comercialmente disponível para RT-PCR (por exemplo Ro-che Molecular Biochemicals) pode ser usado, ou metodologia como estabe-lecido nas patentes Norte Americanas 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531;5.192.659, 5.272.057, 5.882.864, e 6.218.529 e incorporadas aqui a seguirpor referência.

Um exemplo de uma técnica de hibridisação in situ para avaliara expressão de mRNA seria a hibridização in-situ da fluorescência (FISH)(veja Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649).

De um modo geral, a hibridização in situ compreende as princi-pais etapas a seguir: (1) fixação do tecido a ser analisado; (2) tratamento deprehibridização da amostra para aumentar a acessibilidade do ácido nucleicoalvo, e para reduzir a ligação não-específica; (3) hibridização da mistura deácidos nucléicos para para o ácido nucleico na estrutura biológica ou no te-cido; (4) lavagens de pós-hibridização para remover fragmentos de ácidonucleico não ligados na hibridização, e (5) detecção de fragmentos de ácidonucleico hibridizado. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamenterotuladas, por exemplo, com radioisotópos ou relatores fluorescentes. Assondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50,100, ou 200 nucleotídeos a cerca de 1000 ou mais nucleotídeos, para permi-tir a hibridização específica com o(s) ácido(s) nucléico(s) alvo(s) sob condi-ções rigorosas. Existem também sondas FISH comercialmente disponíveispara detecção citogenética de rearrumação de cromossomas, que podemser usadas para detectar translocações de Flt3 e Bcr-Abl dentro de popula-ções de células de leucemia. Métodos padrão para realizar FISH são descri-tos em Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology,2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Techni-cal Overview por John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Câncer, Méto-dos and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Métodos in Molecular Medicine.Métodos para traçar o perfil da expressão de gene são descritospor (DePrimo et ai, BMC Câncer2003, 3:3). Resumidamente, o protocolo écomo a seguir: cDNA de filamento duplo é sintetizado a partir do RNA totalusando um oligômero (dT)24 para iniciar a síntese de cDNA do primeiro fi-lamento, seguido pela síntese de cDNA do segundo filamento com iniciado-res hexâmeros aleatórios. Os cDNA de filamento duplo é usado como umgabarito para transcrição in vitro de cRNA usando ribonucleotídeos biotinNa-dos. cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com protocolos descritospor Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), e depois hibridizados durante a noiteem Disposição de Genoma Humano.

Alternativamente, os produtos de proteína expressos a partir dosmRNAs podem ser analisados por imunohistoquímica de amostras de tumor,imunoanálise de fase sólida com placas microtiter, análise Western blotting,eletrosforese de gel 2-dimensional SDS-poliacrilamida, ELISA, citometria defluxo e outros métodos conhecidos na técnica para detectar proteínas espe-cíficas. Os métodos de detecção devem incluir o uso lugar de anticorpos es-pecíficos. A pessoa versada na técnica reconhecerá que todos essas técni-cas bem conhecidas para detecção do "cromossoma filadelfia" indicativo detranslocação de BCR-ABL.

Portanto, todas essas técnicas poderiam também ser usadaspara identificar tumores particularmente apropriadas para o tratamento comos compostos da invenção.

EXEMPLOS

A invenção será agora ilustrada, mas não limitada, por referênciaàs modalidades específicas descritas nos exemplos a seguir.

Nos exemplos, as abreviaturas a seguir podem ser usadas.

AcOH ácido acético

BOC terc-butiloxicarbonilaBn benzilaCDI 1,1-carbonildiimidazolDMAW90 Mistura de solventee: DCM: MeOH, AcOH, H20 (90:18:3:2)DMAW120 Mistura de solventee: DCM: MeOH, AcOH, H20 (120:18:3:2)<table>table see original document page 107</column></row><table>

Os espectros de resonância magnética proton (1H NMR) foramregistrados em uma operação de instrumento de Bruker AV400 a 400.13MHz, em DMSO-d6 ou MeOH-d4 (como indicado) a 27 °C, a menos que sejade outra maneira indicado e são reportadas como a seguir: desvio químicoõ/ppm (número de prótons, multiplicidade em que s=simples, d=dubleto,t=tripleto, q=quarteto, m=multipleto, br=amplo). O solventee prático residualfoi usado como uma referência interna.

Nos exemplos, os compostos preparados foram caracterizadospela cromatografia líquida e espectroscopia de massa usando o sistema e ascondições operacionais indicadas abaixo. Quando átomos com isótopos dife-rentes estão presentes em uma única massa citada, a massa citada para ocomposto é a massa monoisotópica (isto é 35CI; 79Br etc). Sistemas diferen-tes foram usados, como descrito abaixo, e esses foram equipados com, ecolcoados para funcionar sob condições operacionais muito similares. Ascondições operacionais usadas são também descritas abaixo.

Descrição do sistema:

Sistema 1 (sistema analítico):

HPLC Sistema: Águas 2795

Detector Spec de Mass: Platforma Micromassa LC

DetectorPDA: Águas 2996 PDA

Sistema 2 (sistema preparativo e analítico):

Sistema HPLG: Sistema Fractionlynx de águas

Detector Spec de Massa: Águas ZQ

DetectorPDA: Águas 2996 PDA

Sistema 3 (sistema preparativo e analítico):

Sistema HPLC: Sistema Agilent 1100

Detector de Massa Spec: LC/MSD

Detector UV: Agilent MWD

Condições operacionais:

Condições analíticas acídicas:

EluenteA: H20 (0.1% Ácido Fórmico)

EluenteB: CH3CN (0.1% Ácido Fórmico)

Gradiente: 5-95% eluente B durante 3,5 minutos (durante 15 minutos w/ coluna 2)

Fluxo: 0,8 ml/min

Coluna 1: Phenomenex Synergi 4u. MAX-RP 80A, 2.0 x 50 mm

Coluna 2: Phenomenex Synergi 4u. MAX-RP 80A, 2.0 x 150 mm

Condições analíticas básicas:

EluenteA: H20 (10mM NH4HC03 tampão ajustado para pH=9,2 com NH4OH)

EluenteB: CH3CN

Gradiente: 5-95% eluente B durante 3,5 minutos

Fluxo: 0,8 ml/min

Coluna: Phenomenex Gemini 5jj. 2.0 x 50 mmCondições MS (Sistemas de águas):

Voltagem capilar: 3.6 kV (3.40 kV em ES negativo)

Voltagem de cone: 25 V

Temperatura Fonte: 120°C

Faixa de scan: 125-800 amu

Modo deionização: ElectroSpray Positivo, Negativo ou Positivo & Negativo

Condições MS (sistemas Aoilent):

Voltagem capilar: 4000 V (3500 V em ES Negativo)

Fragmento/Ganho: 150/1

Temp gás de secagem/fluxo: 350 eC/13.0 Lmin"1

Pressão Nebulisador: 50 psig

Faixa Scan: 125-800 amu

Modo de lonização: ElectroSpray Positivo ou Negativo

Os materiais de partida para cada um dos Exemplos estão co-mercialmente disponíveis a menos que especificado de outra maneira.

A. MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS

Nos métodos gerais a seguir, os volumes estabelecidos podemvariar de acordo com a escala da reação, como será aparente para a pessoaversada.

MÉTODO A1

Conjugação de Amida (método cloreto de ácido)Uma mistura de um ácido carboxílico (equivalentee 1) e cloretode tionila (1,5 equivalentees) em benzeno (ou tolueno) foi agitada e mantidaem refluxoo por 2 horas. Foi adicionado amina em excesso em gotas parauma solução quente e a mistura agitada ae temperatura ambiente por 15minutos. Alternativamente, o cloreto de ácido pode ser isolado por evapora-ção e depois re-dissolvido em uma mistura 9: 1 de diclorometano: trietilami-na e a amina então adicionada e a mistura agitada sob nitrogênio a tempera-tura ambiente por 1-18 horas. Em qualquer caso, a mistura foi diluída comacetato de etila e extraída sucessivamente com água, bicarbonato de sódioaquoso saturado e ácido clorídrico 2M. A camada orgânica foi reduzida parasecagem in vácuo e os produtos puros foram obtidos tanto por trituraçãocom acetato de etila ou por cromatografia de coluna em sílica (eluindo commisturas de acetato de etila em éter de petróleo) ou em uns poucos casospor HPLC/MS preparativo.

MÉTODO A2

Conjugação de amida couplinq (método EDC. HOBt)

Uma solução agitada de ácido (1 equivalente) em diclorometano(10 ml) foi tratada sucessivamente com cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,2 equivalentes), 1-hidroxibenzotriazol (1.2equivalentees) e a amina (1,5 equivalentees) e a mistura foi agitada a tem-peratura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada sucessivamente comácido clorídrico 2M e hidróxido de sódio 2M, a camada orgânica foi separadae o solventee removido in vácuo para produzir os produtos. Os produtos e-ram obtidos puros ou eram purificados por cromatografia de coluna em sílica(eluindo com misturas de acetate de etila em éter de petróleo ou metanol emacetato de etila como apropriado).

MÉTODO A3

Dealauilacão de anisol ou benzil éter (método BBrs)

Uma solução agitada de anisol ou benzil éter (1 equivalentee)em diclorometano a 0°C foi tratada em gotas com uma solução 1M de tri-brometo de boro em diclorometano (1,5 equivalentees por grupo para serdesprotegido) e a mistura foi agitada por 2 horas. A reação foi esfriada pelaadição de água e bicarbonato de sódio aquoso saturado, a camada orgânicafoi separada e o solvente foi removido in vácuo. Os produtos puros foramobtidos por trituração com dietil éter ou acetato de etila ou por cromatografiade coluna em sílica (eluindo com misturas de acetato de etila em éter de petróleo).

MÉTODO A4

Conjugação de amida (método EDC, HOAt)

Uma solução agitada de ácido (1 equivalente) em dimetilforma-mida (5 ml) foi tratada sucessivamente com cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,2 equivalentes), 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol (1.2 equivalentes) e a amina (1,5 equivalentes) e a mistura foiagitada e temperatura ambiente durante a noite. DMF foi evaporado e dis-solvido crú em EtOAc e foi lavado sucessivamente com bicarbonato de sódiosaturado, a camada orgânica foi separada e o solvente removido in vácuo.

Os produtos foram obtidos puro ou foram purificados por cromatografia decoluna em sílica (eluindo com misturas de acetato de etila em éter de petró-leo ou metanol em acetato dé etila como apropriado).

MÉTODO A5

Hidrogenacão

Uma solução agitada de derivado protegido (1 equivalente) euma quantidade catalítica de 10% de paládio em carbono (tipicamente 30-50mg) em etanol (5-10 ml), metanol (5-10 ml) ou metanol/DCM (3ml/3ml) foiagitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 2-16horas. O catalisador foi removido por filtragem, lavado com metanol (5 ml) eo solvente removido in vácuo para produzir os produtos. Alguns necessita-ram de purificação por cromatografia instantânea, eluindo tipicamente com éter.

MÉTODO A6

Conjugação de Suzuki

O brometo de arila (1 equivalente, tipicamente 0,5 mmol), ácidoborônico ou derivado de trifluorborato de potássio vinil (1,2 equivalentes) ecarbonato de césio (3 equivalentes) foram dissolvidos em THF (10 ml) sobnitrogênio. Dicloridrato de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocene] paládio(ll) (0,1equivalente) foi adicionado e depois água (1 ml). A mistura começa a escu-reer até ficar negra. A mistura foi depois aquecida em refluxoo sob nitrogênioaté a reação estar completa (8-45 horas). A mistura foi esfriada, diluída comDCM e adicionado sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e o solventeevaporado. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia ins-tantânea em éter de petróleo/misturas de éter, e deram de um modo geralum produto em bom rendimento (-60-80%).

MÉTODO A7

Resorcinol mono-O-metilacãoSulfato de dimetil (1 equivalente) foi adicionado a uma soluçãoagitada de resorcinol (1 equivalente) e carbonato de potássio (2,2 equivalen-tes) em acetonitrila (10 ml por mmol de substrato) e a mistura foi agitada atemperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido in vácuo, o re-síduo particionado entre diclorometano e água, a camada orgânica separadaee o solvente removido in vácuo. Os produtos puros foram obtidos após acromatografia de coluna em sílica (eluindo com misturas de éter de petróleoe acetato de etila) ou por HPLC/MS preparativo.

MÉTODO A8

Fluorinacão aromática eletrofílica

1 -(Clorometil)-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octanobis(tetrafluorborato) (1 equivalente) foi adicionado a uma solução do substra-to (1 equivalente) em acetonitrila (15 ml per mmol de substrato) e a misturafoi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido invácuo e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. A camadaorgânica foi separada e reduzida a secagem in vácuo. Os produtos purosforam obtidos após a cromatografia de coluna em sílica (eluindo com mistu-ras de éter de petróleo e acetato de etila) ou por HPLC/MS preparativo.

B. SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO

PREPARAÇÃO B1

Ácido 4-Hidróxi-3-isopropilbenzóico

<formula>formula see original document page 112</formula>

Tetracloreto de carbono (28 ml, 0,26 mol) e pó de cobre (1,0 g)foram adicionados a uma solução agitada de 2-isopropilfenol (27,2 g, 0,2mol) em 50% hidróxido de sódio aquoso (120 ml) e a mistura foi mantida emrefluxoo por 16 horas. Mediante refrigeração da mistura foi acidificada parapH 2 ou abaixo pela adição de clorídrico concentrado e foi extraída com ace-tato de etila. A camada orgânica foi extraída com uma solução aquosa satu-rada de bicarbonato de sódio e a camada aquosa acidificada para pH 2 ouabaixo pela adição muito cuidadosa de ácido clorídrico concentrado. A solu-ção foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com á-gua, separada e o solvente removido in vácuo apra produzir ácido 4-hidróxi-3-isopropilbenzóico (12.5 g, 35%) como um sólido vermelho brilhante que foiusado sem purificação adicional. 1H NMR (DMSO-d6) 12,36 (1H, br s), 10,13(1H, br s), 7,73 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 3,22 (1H, m), 1,19 (6H,d). MS: [M-H]+179.

Alternativamente, se requerido, o produto bruto poderá ser puri-ficado usando um procedimento de três etapas envolvendo di-benzilação [deacordo com as condições esboçadas abaixo em Preparação B5 para a sín-tese de metil 5-acetil-2,4-bis-benziloxibenzoato (BnBr, K2C03, MeCN, reflu-xoo)], cromatografia de coluna em sílica para remover impureza altamentecoloridas (eluindo com 3-5% de acetato de etila em éter de petróleo) e hidro-geneização catalítica [de acordo com o Método A5 em esboçado acima(10% Pd/C, EtOH, H2)] para produzir o ácido 4-hidróxi-3-isopropilbenzóicocomo um sólido incolor.

PREPARAÇÃO B2

ácido 5-Etil-2-metoxibenzóico

<formula>formula see original document page 113</formula>

n-Butil lítio (2,5M em hexanos, 38.5 ml, 100,0 em mmol) foi adicionado emgotas sob uma atmosfera de nitrogênio para uma solução agitada de 4-etilanisole (11,7 g, 86,0 em mmol) e /V,A/,/V,AMetrametiletilenodiamina (10ml, 88,0 mmol) em dietil éter anidroso (100 ml) e a mistura foi agitada e man-tida a 30°C por 16 horas. A mistura foi esfriada e derramada lentamente emuma mistura de dióxido de carbono sólido em excesso em dietil éter anidro-so. Mediante aquecimento para a temperatura ambiente, a mistura tornou-sebásica pela adição de hidróxido de sódio 2M, a camada aquosa foi separadae acidificada para pH 2 ou abaixo pela adição de ácido clorídrico concentra-do. A mistura foi extraída com dietil éter, a camada orgânica separada e osolvente removido in vácuo para produzir o ácido 5-etil-2-metoxibenzóico(5,7 g, 37%) como um óleo amarelo pálido. 1H NMR (DMSO-d6) 12,50 (1H,br s), 7,48 (1H, d), 7,33 (1H, dd), 7,03 (1H, d), 2,56 (2H, q), 1,17 (3H, q). MS:[M+H]+181.

PREPARAÇÃO B3

ácido 2.4-Bis-benzilóxi-5-cloro-benzóico

<formula>formula see original document page 114</formula>

1-(2,4-Bis-benzilóxi-5-cloro-fenil)-etanona [preparado de acordo com WO2004/0500087] (1,10 g, 3,0 em mmol) foi adicionado a uma solução agitadade hidróxido de sódio (1,20 g, 30,0 mmol) em água (10 ml) e dioxano (10ml). Brometo (1,44 g, 9,0 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura agitadaa temperatura ambiente por 3 horas. O dioxano foi removido por evaporaçãoin vácuo e a mistura acidifiçada para pH 2 ou abaixo pela adição de ácidoclorídrico 2M. A mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânicaseparada e o solvente removido in vácuo para produzir ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-cloro-benzóico (900 mg, 81 %) como um sólido amarelo pálido.1H NMR (DMSO-de) 12,58 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 7,55-7,30 (10H, m), 7,11(1H, s), 5,31 (2H, s), 5,27 (2H, s). MS: [M+H]+ 369.

PREPARAÇÃO B4

ácido 3-(1,2-Dimetil-alil)-4-hidróxi-benzóico

<formula>formula see original document page 114</formula>

Etil 4-hidroxibenzoato (1,66 g, 10,0 em mmol) e carbonato depotássio anidroso (2,07 g, 15,0 em mmol) em acetonitrila (30 ml) foi tratadocom cloreto de 3-metil-2-butenil (1,35 ml, 12,0 emmmol) e a mistura foi agi-tada e mantida em refluxoo por 3 horas. Mediante refrigeração o solvente foiremovido in vácuo e a mistura particionada entre diclorometano e água. Osorgânicos foram separados e o solvente removido in vácuo para produzir etil4-(3-metil-but-2-enilóxi)-benzoato (2,23 g, 95%) como um líquido amarelopálido que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (DMSO-d6) 7,89 (2H,d), 7,04 (2H, d), 5,44 (1H, t), 4,62 (2H, d), 4,28 (2H, q), 1,77 (3H, s), 1,73(3H, s), 1,31 (3H, t). MS: [M+H]+ 235.

Etil 4-(3-metil-but-2-enilóxi)-benzoato (2,23 g, 9,53 em mmol) foidissolvido em anisol (8 ml) e a mistura agitada e mantida em refluxoo por 4dias. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo submetido à cromatogra-fia de coluna em sílica. Elução com 20% de acetato de etila em éter de pe-tróleo produziram etil 3-(1,2-dimetil-alil)-4-hidróxi-benzoato (600 mg, 27%)como um sólido incolor. 1H NMR (DMSO-d6) 10,32 (1H, br s), 7,67 (1H, dd),7,62 (1H, s), 6,90 (1H, d), 4,90 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,25 (2H, q), 3,75 (1H,q), 1,61 (3H, s), 1,30 (3H, t), 1,26 (3H, d). MS: [M+H]+ 235.

Etil 3-(1,2-dimetil-alil)-4-hidróxi-benzoato (600 mg, 2.56 mmol) foidissolvido em metanol (20 ml), uma solução de hidróxido de potássio (560mg, 10,0 em mmol) em água (10 ml) foi adicionada e a mistura agitada emantida em refluxoo por 16 horas. Mediante refrigeração, o metanol foi re-movido in vácuo e a solução acidificada para pH 2 ou abaixo pela adição deácido clorídrico 2M. A solução foi extraída com diclorometano, a camada or-gânica foi separada e o solvente removido in vácuo para produzir ácido 3-(1,2-dimetil-alil)-4-hidróxi-benzóico (270 mg, 51%) como uma goma incolor.1H NMR (DMSO-d6) 12,38 (1H, br s), 10,22 (1H, br s), 7,63 (2H, m), 6,88(1H, d), 4,90 (1H, s), 4,87 (1H, s), 3,75 (1H, q), 1,60 (3H, s), 1,28 (3H, d).MS: [M-H]+205.

PREPARAÇÃO B5

ácido 2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico<formula>formula see original document page 116</formula>

Anidrido acético (3,06 g, 30,0 em mmol) foi adicionado à metil2,4-dihidroxibenzoato (5,04 g, 30,0 em mmol) em dietil eterato de trifluoretode boro (7,6 ml) e a mistura foi agitada e mantida em refluxoo por 3 horas edepois deixada para refrigerar a temperatura ambiente. Água (80 ml) foi adi-cionada e a mistura agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. O sóli-do amarelo resultante foi removido por filtragem e sugado tão seco quantopossível sob vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano e lavado comágua, a camada orgânica foi separada e o solvente removido in vácuo paraproduzir metil 5-acetil-2,4-dihidroxibenzoato como um sólido amarelo claro(2,62 g, 42%) que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (DMSO-d6)12,58 (1H, s), 11,22 (1H, s), 8,33 (1H, s), 6,45 (1H, s), 3,90 (3H, s), 2,62 (3H,s). MS: [M+H]+211.

Metil 5-acetil-2,4-dihidroxibenzoato (2.62 g, 12.48 mmol) foi dis-solvido em acetonitrila (40 ml), carbonato de potássio anidroso (4,93 g, 35,7em mmol) foi adicionado e a mistura agitada foi tratada com brometo debenzila (5,09 g, 29,75 em mmol) e mantida em refluxoo por 3 horas. Median-te refrigeração o solvente foi removido in vácuo e a mistura particionada en-tre água e diclorometano. A camada orgânica foi separada e o solvente re-movido in vácuo para produzir metil 5-acetil-2,4-bis-benziloxibenzoato (3,48g, 71 %) como um sólido incolor que foi secado a 50°C em um forno a vácuoe usado sem purificação adicional. 1H NMR (DMSO-d6) 8,21 (1H, s), 7,55(4H, m), 7,43 (4H, m), 7,37 (2H, m), 7,04 (1H, s), 5,38 (4H, s), 3,79 (3H, s),2,48 (3H, s). MS:[M+H]+391.

Uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfonio (1,96g, 5,5 em mmol) em tetrahidrofurano anidroso (20 ml) a 0°C sob uma atmos-fera de nitrogênio foi tratada em gotas com n-butil lítio (1,6 M em hexanos,3,5 ml, 5,5 em mmol) e a solução amarelo claro resultante foi agitada a 0°Cpor 30 minutos. Uma solução de metil 5-acetil-2,4-bis-benziloxibenzoato(1,95 g, 5,00 em mmol) em tetrahidrofurano anidroso (20 ml) foi adicionadoem gotas e a mistura resultante foi deixada para aquecer para a temperaturaambiente e foi agitada por 16 horas. Foi adicionado metanol (10 ml) e o sol-vente foi removido in vácuo. Os resíduos foram particionados entre dicloro-metano e água, a camada orgânica foi separada e o solvente removido invácuo para produzir uma goma marron que foi purificada por cromatografiade coluna em sílica. Elução com 7% de acetato de etila em éter de petróleoproduziu metil 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzoato com um sólido incolor(700 mg, 36%). 1H NMR (DMSO-d6) 7,59 (1H, s), 7,52 (2H, d), 7,64-7,32 (8H,m), 6,97 (1H, s), 5,28 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,09 (1H, s), 5,04 (1H, s), 3,76(3H, s), 2,02 (3H, s). MS: [M+H]+389.

Metil 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzoato (700 mg, 1,80 emmmol) foi dissolvido em metanol (20 ml), uma solução de hidróxido de potás-sio (286 mg, 5,1 em mmol) em água (4 ml) foi adicionada e a mistura agitadae mantida em refluxoo por 3 horas. Mediante refrigeração o solvente foi re-movido in vácuo e a mistura acidificada para pH 2 ouabaixo pela adição deácido clorídrico 2M. A mistura foi extraída com diclorometano, a camada or-gânica foi separada e o solvente removido in vácuo para produzir ácjdo 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenyl-benzóico (600 mg, 89%) como um sólido incolor.1H NMR (DMSO-de) 7,52 (2H, d), 7,47-7.29 (9H, m), 6,82 (1H, s), 5,20 (2H,s), 5,17 (2H, s), 5,06 (1H, s), 5,04 (1H, s), 2,03 (3H, s). MS: [M+H]+ 375.

PREPARAÇÃO B6

Ácido 2,4-S/s-benzilóxi-5-bromo-benzóico

<formula>formula see original document page 117</formula>

ácido 2,4-dihidróxi-5-bromobenzóico (5,16 g, 22,15 em mmol) foi dissolvidoem DMF (40 ml) e carbonato de potássio (12.2 g) e brometo de benzila (8ml) foram adicionados seqüencialmente. A mistura foi agitada a temperaturaambiente por 18 horas sob nitrogênio. Uma solução aquosa de hidróxido depotássio (2 g) em água (25 ml) foi então adicionada, seguida por metanol (50ml) e a mistura aquecida para refluxoo com agitação vigorosa por 24 horas.A mistura foi depois deixada para resfriar, derramada em 1N HCI (250ml) efoi depois extraída com éter e depois DCM. As camadas orgânicas combina-das foram secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado in vá-cuo. O material sólido resultante foi lavado com P.E. e depois Et20 (3 x50ml) para render produto puro (5,2g, 56%). 1H NMR (MeOH-d4) 8,06 (1H,s), 7,51-7,30 (10H, m), 6,85 (1H, s), 5,22 (2H, s), 5,20 (2H, s). MS: [M+H]+413.

PREPARAÇÃO B7

Síntese de ácido (Z)-4-benzilóxi-3-(1-metil-propenil)-benzóico

<formula>formula see original document page 118</formula>

Metil 3-bromo-4-hidroxibenzoato [preparado as per Tetrahedron, 2003, 59,9173] (3.47 g, 15.0 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (50 ml), carbonato depotássio anidroso (3,11 g, 22,5 em mmol) foi adicionado e a mistura agitadafoi tratada com brometo de benzila (3,08 g, 18,0 em mmol) e mantida emrefluxoo por 5 horas. Mediante refrigeração o solvente foi removido in vácuoe a mistura particionada entre água e diclorometano. A camada orgânica foiseparada, o solvente removido in vácuo e o resíduo submetido à cromato-grafia de coluna em sílica. Elução com 10% de acetato de etila em éter depetróleo produziu metil 4-benzilóxi-3-bromobenzoato (3,6 g, 75%) com umsólido incolor. 1H NMR (DMSO-d6) 8,12 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,51 (2H, m),7,43 (2H, t), 7,35 (2H, m), 5,32 (2H, s), 3,84 (3H, s).

Metil 4-benzilóxi-3-bromobenzoato (1,61 g, 5,0 em mmol), car-bonato de césio (4.89 g, 15.0 mmol), ácido (£)-2-buten-2-il borônico (600mg, 6,0 em mmol) e cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil] paládio (II)(204 mg, 0,25 em mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano anidroso(100 ml), água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada e mantida emrefluxoo sob uma atmosfera de nitrogênio por 16 horas. Mediante refrigera-ção o solvente foi removido in vácuo e a mistura particionada entre dicloro-metano e água. A camada orgânica foi separada, o solvente removido in vá-cuo e o resíduo submetido a cromatografia de coluna em sílica. Elução com5% de acetato de etila em éter de petróleo produziu metil (Z)-4-benzilóxi-3-(l-metil-propenil)-benzoato (600 mg, 41%) como um sólido incolor. 1H NMR(DMSO-de) 7,88 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 7,40 (4H, m), 7,34 (1H, m), 7,23 (1H,d), 5,57 (1H, q), 5,21 (2H, s), 3,82 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,38 (3H, d).

Metil (Z)-4-benzilóxi-3-(1-metil-propenil)-benzoato (592 mg, 2,0em mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml), uma solução de hidróxido depotássio (336 mg, 6,0 em mmol) em água (7 ml) foi adicionada e a misturafoi agitada e mantida em refluxo por 3 horas. Mediante refrigeração o solven-te foi removido in vácuo e a mistura acidificada para pH 2 ou abaixo pekaadição de ácido clorídrico 2M. A mistura foi extraída com diclorometano, acamada orgânica foi separada e o solvente removido in vácuo para produzirácido (Z)-4-benzilóxi-3-(1-metil-propenil)-benzóico (460 mg, 82%) como umsólido incolor. 1H NMR (DMSO-d6) 7,85 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,40 (4H, m),7,34 (1H, m), 7,18 (1H, d), 5,57 (1H, q), 5,21 (2H, s), 1,96 (3H, s), 1,40 (3H,d). MS: [M+H]+ 283.

PREPARAÇÃO B8

Síntese de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-terc-butil-benzóico

<formula>formula see original document page 119</formula>

1-(2,4-Bis-benzilóxi-5-terc-butil-fenil)-etanona [preparada conforme WO2004/072051] (2,02 g, 5,2em mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (30 ml),uma solução de hidróxido de sódio (2,08 g, 52,0 em mmol) em água (30 ml)foi adicionada e a mistura foi agitada e tratada em gotas com bromo (0,8 ml,15,6 em mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por16 horas. O 1,4-dioxano foi removido in vácuo e a mistura acidificada parapH 2 ou abaixo pela adição de ácido clorídrito 2M. A mistura foi extraída comacetato de etila, a camada orgânica foi separada, o solvente removido in vá-cuo e o resíduo submetido a cromatografia de coluna em sílica. Elução com30% de acetato de etila em éter de petróleo produziu ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-terc-butil-benzóico (1,6 g, 79%) como um óleo amarelo pálido. 1H NMR(DMSO-de) 12,18 (1H, br s), 7,69 (1H, s), 7,52 (4H, t), 7,45-7,33 (6H, m),6,93 (1H, s), 5,24 (2H, s), 5,23 (2H, s), 1,32 (9H, s). MS: [M+H]+ 391.

PREPARAÇÃO B9

Síntese de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico (Síntese alternativa)

<formula>formula see original document page 120</formula>

Etapal: Síntese de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-bromo-benzóico benzil éster

<formula>formula see original document page 120</formula>

Para um vaso revestido 10L, cheio com uma tampa de rebordocontendo agitador, termômetro e funil para gotejar, foi caerrago acetona (2.5L) seguida por ácido 5-bromo-2,4-dihidroxibenzóico (100 g, 0,43 em mol) ecarbonato de potássio (356 g, 2.58 mol). Para a mistura de agitação a tem-peratura ambiente foi adicionado benzil bromo (185 ml_, 1,55 mol) em umataxa de -20 ml/min. A mistura foi aquecida a 60 °C por 18 horas e depoistirada para 45 °C. Água (1.5 L) foi adicionada e a mistura agitada por 30 mi-nutos. A mistura foi extraída com EtOAc (2x1 L) e as porções orgânicascombinadas reduzidas in vácuo. Ao resíduo foram adicionados Et20 (200mL) e éter de petróleo (1 L), a mistura agitada por 30 minutos e o sólido for-mado coletado por filtragem e secado in vácuo para dar o composto do título(197,2 g) como um sólido branco.

Etapa 2: Síntese de isopropenil trifluorborato de potássio

<formula>formula see original document page 121</formula>

A uma solução de 2-bromopropene (20 mL, 225 em mmol) emTHF anidroso (250 mL) agitando sob uma atmosfera de N2 a -78 °C foi adi-cionado durante 30 minutos n-Buü (2,5M em hexanos) (100 mL, 250 emmmol) e a mistura agitada por 30 minutos. À mistura a -78 °C foi lentamenteadicionado trietil borato (58 mL, 340 em mmol) a uma taxa para garantir quea temperatura da mistura da reação não excedesse -65 °C. A solução resul-tante foi depois agitada a -78 °C por 30 minutos, deixada para lentamenteaquecer para o ambiente e agitada por mais 90 minutos. Flureto de hidrogê-nio potássio (105 g, 1,35 em mol) foi adicionado para a mistura seguido porágua (250 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 14 horas edepois reduzida para secagem.

O procedimento foi repetido como acima e, em seguida a redu-ção para secagem, os dois resíduos foram combinados para trabalho adicional.

Aos resíduos combinados foi adicionado acetona (800 mL), amistura agitada por 1 hora e depois filtrada. A coleta do sólido foi lavada comacetona (200 mL) e os filtrados combinados reduzidos in vácuo para dar umsólido. Esse sólido foi triturado com Et20 (250 mL) e depois secado in vácuopara dar o composto do título (28.2 g) como um sólido branco.

Etapa 3: Síntese de ácido benzil éster 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico

<formula>formula see original document page 121</formula>

Para uma mistura de ácido benzil éster 2,4-bis-benzilóxi-5-bromo-benzóico (42,9 g, 85,7 em mmol), trifluorborato isopropenil potássio(14,0 g, 95,2 em mmol) e carbonato de césio (83,8 g, 257,1 em mmol) emTHF (800 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (2.0 g) seguido por água (150 mL). Amistura foi aquecida em refluxo por 72 horas e depois deixada para resfriarpara a temperatura ambiente. A mistura foi reduzida in vácuo para removerTHF e depois particionada entre água (500 ml_) e EtOAc (300 ml_). A porçãoorgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04), filtrada e reduzida invácuo para dar o composto dotítulo (40.9 g) como um óleo castanho.

Etapa 3A

Síntese Alternativa de ácido benzil éster 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico

<formula>formula see original document page 122</formula>

Uma mistura de ácido benzil éster 2,4-bis-benzilóxi-5-bromo-benzóico (10,0 g, 20 em mmol), trifluorborato isopropenil potássio (4,0 g,27,2 em mmol) e n-butilamina (6,0 ml_, 60 em mmol) em 2-propanol/água(2:1, 200 ml_) foi purgada com N2 por 5 minutos. A essa mistura foi adiciona-do [1,1'-bi(difenil-fosfino)ferrocene] dicloropaládio(ll) (816 mg, 1,09 em mmol)e a mistura foi aquecida em refluxo por 20 horas. A mistura foi deixada pararesfriar para a temperatura ambiente depois diluída com água (400 mL) eextraída com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com 1M aquoso HCI, salmoura, secados (MgSCU), filtrados atravésde Celite e o filtrado reduzido in vácuo para dar o composto do título (11,1 g)como uma goma marron.

Etapa 4: Síntese de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico

<formula>formula see original document page 122</formula>

Para uma solução de ácido benzil éster 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenyl-benzóico (40,8 g, 87,9 em mmol) em THF-MeOH-água (3:1:1,300 mL total) foi adiciondo hidróxido de lítio (8,42 g, 352 em mmol). A mistu-ra foi aquecida a 50 °C por 16 horas, deixada para resfriar no ambiente edepois diluída com água (300 mL). A mistura foi tirada para pH~1 usandocone. HCI (-30 ml_) e depois extraída com EtOAc (2 x 200 ml_). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04), fil-trados e reduzidos in vácuo. O resíduo sólido foi tirado em P.E-MeOH (9:1,300 mL total), a suspensão agitada por 1 hora a temperatura ambiente e osólido coletado por filtragem. O sólido foi secado in vácuo para dar o com-posto do título (26,8 g) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz,DMSO-cfe) 12,30 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,47 - 7,31(m, 8H), 6,94 (s, 1H), 5,23 (d, J = 14,0 Hz, 4H), 5,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,04(s, 3H).

PREPARAÇÃO B10

ácido 2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropil-benzóico

Etapa 1

Preparação de 1 -(2-4-Bis-benzilóxi-fenil)-etanona

<formula>formula see original document page 123</formula>

Entradas de Material:

S. N9 Item Quantidade Eq.

1. 1,3 Dihidróxi acetofenona 50 g 1

2. Brometo de benzila 97 ml 3

3. Acetonitrila 750 ml 15 vezes

4. Carbonato de potássio 115 g 3

1,3 Dihidróxi acetofenona (50 g) foi colocado em um frasco RB de gargalosimples de 2 L equipado com um condensador de refluxo e um tubo de aler-ta. Acetonitrila (750 ml), carbonato de potássio (115 g) e brometo de benzila(97 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida sob refluxo (90° C) por 16horas. Na finalização, a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. Água(200 ml) foi adicionada à mistura de reação que foi então extraída com ace-tato de etila (500 ml). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfa-to de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resí-duo que foi lavado com n-hexano (600 ml) para dar o produto.Quantidade do produto obtido 105,1 g

Rendimento 96,24%

Natureza Sólida

Cor Marrom

Etapa 2

Preparação de 2-4-Bis-benzilóxi-1-isopropenilbenzeno

<formula>formula see original document page 124</formula>

Entradas de Material:

S. N-. Item Quantidade Eq.

1. Composto da etapa 1 20 g 1

2. n-BuLi (1.6 M) 92,6 ml 2,3

3. lodeto de metil-trifenilfosfônio 53,4 g 2,2

4. THF 200 ml 10 vezes

Iodeto de metil-trifenilfosfônio (53,4 g) e THF (100 ml) foram introduzidos emum frasco RB com 3 gargalos de 1L equipado com um funil adicional e umaentrada para atmosfera de nitrogênio e a mistura foi resfriada a 0o C. n-BuLi(92,6 ml) foi adicionado em gotas na mistura de reação durante um períodode 15 minutos a 0o C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos a 0o Ce ainda agitada a TA por 30 minutos. 1-(2-4-Bis-benzilóxi-fenil)-etanona (20g) em THF (100 ml) foi adicionada em gotas na mistura de reação duranteum período de 10 minutos a 0o C e a mistura de reação foi agitada durante anoite à TA. O progresso da reação foi monitorado por TLC (EtOAc/n-hexanoa 10%, produto Rf~0,9). Na finalização, metanol (-100 ml) foi adicionado àmistura de reação e o solvente foi removido sob pressão reduzida para darum resíduo. n-Hexano (1L) foi adicionado ao resíduo que foi submetido arefluxo (75° C) por 30 minutos antes de filtrar a mistura através de um leitode Celite e lavar o leito com n-hexano (500 ml). O solvente foi removido sobpressão reduzida para dar um resíduo, que foi ainda purificado por cromato-grafia de coluna (SiQ2 EtOAc/n-hexano a 2%).Quantidade do produto obtido

Rendimento

Natureza

Cor

Etapa 3

4-lsopropil-benzeno-1,3-diol

<formula>formula see original document page 125</formula>

Entradas de Material:

S. N-. Item Quantidade Eq.

1. 2-4-Bis-benzilóxi-1-isopropenilbenzeno 12,5 g 1

2. Etanol 125 ml 10 vezes

3. Hidróxido de paládio a 20% 2 g

A uma mistura de 2-4-bis-benzilóxi-1-isopropenilbenzeno (12,5g) em etanol (125 ml) em um frasco de hidrogenação de 500 ml foi adiciona-do hidróxido de paládio a 20% (2 g). A mistura de reação foi hidrogenada em551,59 kPa (80 psi) por 36 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC(EtOAc/n-hexano a 10%, produto Rf~0,1). Na finalização, a mistura de rea-ção foi filtrada através de um leito de Celite e o leito foi lavado com etanol(300 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um produtobruto, que foi usado tal como para a próxima etapa.

Quantidade do produto obtido 5,8 g (bruto)

Natureza Sólido.

Cor Incolor.

Etapa 4

1-(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-etanona

<formula>formula see original document page 125</formula>Entradas de Material:

S. Ne Item Quantidade Eq.

1. 4-lsopropil-benzeno-1,3-diol 5,8 g 1

2. Eterato trifluoreto de boro 28,7 ml 6

3. Ácido acético 4,55 ml 2

4-lsopropil-benzeno-1,3-diol (5.8 g) e eterato trifluoreto de boro(28,7 ml) foram introduzidos em um frasco RB de gargalo simples de 250 mlequipado com um condensador de refluxo e uma entrada para atmosfera denitrogênio agitada à TA por 10 minutos. Ácido acético (4,55 ml) foi adiciona-do à mistura de reação e agitado a 90 °C por 16 h. Na finalização, acetato desódio a 10% (300 ml) foi adicionado à mistura de reação que foi agitada à TApor 4 h antes. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (300 ml)e lavada com bicarbonato de sódio saturado (100 ml), e a camada orgânicafoi secada sob sulfato de sódio. A reação foi monitorada por TLC (EtOAc/n-hexano a 10%, produto Rf~0,5). O solvente foi removido sob pressão reduzi-da para dar o resíduo, que foi ainda purificado por cromatografia de coluna(Si02, EtOAc/n-hexano a 10%).

Quantidade do produto obtido 3,2 g

Rendimento 43,24 %

Natureza Sólida.

Cor Incolor

Etapa 5

1-(2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-etanona

<formula>formula see original document page 126</formula>

Entradas de Material:

S. NQ Item Quantidade Eq.

1. 1-(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-etanona 3,2 g 1

2. Brometo de benzila 5,89 ml 3

3. Carbonato de potássio 6,82 g 34. Acetonitrila 60 ml 20 vezes

A uma mistura de 1-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-etanona (3.2g), acetonitrila (60 ml) e carbonato de potássio (10,6 g) em um frasco RB degargalo simples de 250 ml equipado com um condensador de refluxo e umtubo de alerta foi adicionado brometo de benzila (9,1 ml). A mistura de rea-ção foi submetida a refluxo (90°C) por 16 h. O progresso da reação foi moni-torado por TLC (EtOAc/n-hexano a 10%, produto Rf~0,5). Na finalização,acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. Água (100 ml) foi adicionadaao resíduo obtido e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila(200 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solventefoi removido sob pressão reduzida para dar o resíduo ao qual n-hexano (150ml) foi adicionado para dar o produto.

Quantidade do produto obtido 5,1 g

Rendimento 83.6%Natureza Sólida.Cor Incolor

Etapa 6

Ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzóico

<formula>formula see original document page 127</formula>

Entradas de Material:

S. N9 Item Quantidade

1. 1-(2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-etanona 7g

2. Hipobrometo de sódio 13 g em água 100 ml

3. Dioxano 100 ml

Procedimento:

Uma mistura de uma mistura de 1-(2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-etanona (7 g) em dioxano (100 ml) em um frasco RG de gargalo sim-ples de 500 ml equipado com um tubo de alerta foi resfriada a 10° C e hipo-brometo de sódio [13 g em água (100 ml)] foram adicionados. A mistura dereação foi agitada durante a noite à TA. O progresso da reação foi monitora-do por TLC (EtOAc/n-hexano a 30%, produto Rf~0,5). Na finalização, bissul-feto de sódio (7 g) foi adicionado à mistura de reação que foi resfriada a 0°C.A mistura de reação foi então acidificada com HCI (-10 ml) a pH~2, extraídacom acetato de etila (100 ml) e lavada com água (25 ml). A camada orgânicafoi secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão re-duzida para dar um resíduo, que foi também purificada por cromatografia decoluna (Si02, EtOAc/n-hexano a 10%).

Quantidade do produto obtido 3,4 g

Rendimento 48,3%

Natureza : Sólida.

Cor Incolor.

C. SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS DE ISOINDOLINA PREPARAÇÃO C1

Síntese de 4,7-difluoroisoindolina

<formula>formula see original document page 128</formula>

Uma mistura de 1,4-diflúor-2,3-dimetilbenzeno (4,26 g, 30,0mmoles), N-bromossuccinimida (10,68 g, 60,0 mmoles) e peróxido de diben-zoíla (75% em peso em água, 120 mg) em tetracloreto de carbono (50 ml) foiagitada e mantida sob refluxo por 16 horas. Sob resfriamento à temperaturaambiente, a mistura foi filtrada, os sólidos lavados com tetracloreto de car-bono (10 ml), os extratos orgânicos combinados e o solvente removido invácuo para proporcionar 2,3-bis-bromometil-1,4-difluorobenzeno (9,0 g,100%) com um líquido amarelo pálido que solidificou sob permanência. 1HRMN (DEMO-de) 7,36 (2H, dd), 4,78 (4H, s).

Um solução de 4-toluenossulfonamida (2,44 g, 14,28 mmoles)em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionada em gotas a uma suspensãode hidreto de sódio agitada vigorosamente (1,2 g, 60% em peso em óleomineral, 30,0 mmoles) em N,N-dimetilformamida anidra (60 ml). A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 1 hora, a 110°C por 1 hora e foi entãoresfriada a 60°C, e uma solução de 2,3-bis-bromometil-1,4-difluorobenzeno4,28 g, 14,28 mmoles) em N.N-dimetilformamida (30 ml) foi adicionada emgotas. A mistura foi agitada a 60°C por 1 hora e depois à temperatura ambi-ente por 16 horas. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo dividido en-tre diclorometano e ácido clorídrico a 1M. A camada orgânica foi separada,lavada com solução de carbonato de potássio aquosa a 5%, os orgânicosforam separados e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi enxaguadocom dietil éter, filtrado e os sólidos esgotados sob pressão reduzida paraproporcionar 4,7-difluoro-2-(tolueno-4-sulfonil)isoindolina (2,46 g, 56%) comoum sólido castanho pálido. 1H RMN (DEMO-d6) 7,82 (2H, d), 7,43 (2H, d),7,15 (2H, dd), 4,66 (4H, s), 2,36 (3H, s). EM: [M+H]+ 310.

Uma mistura de 4,7-difluoro-2-(tolueno-4-sulfonil)isoindolina(2,36 g, 7,64 mmoles), fenol (2,36 g, 25,11 mmoles), brometo de hidrogênioa 48% em água (20 ml) e ácido propionico (4 ml) foi agitada e mantida sobrefluxo por 6 horas. Sob resfriamento à temperatura ambiente, água (50 ml)foi adicionada e a mistura extraída com dietil éter (2 x 100 ml). A camadaaquosa foi basificada pela adição de hidróxido de sódio a 2M e foi extraídacom dietil éter (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram evaporados àsecura in vácuo para proporcionar 4,7-difluoroisoindolina (586 mg, 50%) co-mo um óleo marrom que solidificou sob permanência. 1H RMN (DEMO-d6)7,06 (2H, dd), 4,12 (4H, s). EM: [M+H]+156.

PREPARAÇÃO C2

Síntese de bromidrato de 5-hidroxiisoindolina<formula>formula see original document page 130</formula>

Uma solução de 4-metoxiftalato de dimetila (36,75 g, 0,16 mol)em metanol (100 ml) foi tratada com uma solução de hidróxido de potássio(28,0 g, 0,5 mol) em água (50 ml) e a mistura foi agitada e mantida sob reflu-xo por 4 horas. Sob resfriamento à temperatura ambiente, o metanol foi 5M.

O material sólido foi filtrado, lavado com água e esgotado sob pressão redu-zida durante a noite para proporcionar ácido 4-metoxiftálico (31,8 g, 99%)como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DEMO-d6) 12,90 (2H, br s), 7,74(1H, d), 7,12-7,05 (2H,m), 3,84 (3H,s). EM: [M+H]+197.

Anidrido acético (40 ml) foi adicionado a uma mistura de ácido 4-metoxiftálico (30,8 g, 0,16 mol) em tetrahidrofurano anidro (150 ml) e a mis-tura foi agitada e mantida sob refluxo por 4 horas. Sob resfriamento à tempe-ratura ambiente, o solvente foi removido in vácuo para proporcionar anidrido4-metoxiftálico (27,8 g, 99%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DE-MO-d6) 8,02 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,49 (1H, dd), 3,97 (3H, s). EM: [M+H]+179.

Uma mistura de anidrido 4-metoxiftálico (27,8 g, 0,16 mol) e for-mamida (175 ml) foi agitada e mantida a 210°C por 5 horas e foi então per-mitida resfriar temperatura ambiente durante a noite. O material sólido foifiltrado, lavado seqüencialmente com (100 ml), acetona aquosa a 50% (50ml) e dietil éter (200 ml) e esgotado sob pressão reduzida para proporcionar4-metoxiftalimida (21,3 g, 77%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN(DEMO-de) 11,15 (1H, br s), 7,74 (1H, d), 7,33-7,28 (2H, m), 3,92 (3H, s).

Uma solução agitada de 4-metoxiftalimida (21,3 g, 0,12 mol) emtetrahidrofurano anidro (425 ml) a 0°C foi tratada em gotas com uma soluçãode borano em tetrahidrofurano (1M, 340 ml, 0,34 mol) e a mistura resultantefoi agitada e mantida sob refluxo por 16 horas. A mistura foi resfriada a 0°C,metanol (150 ml) foi adicionado em gotas seguido por ácido clorídrico a 5M(150 ml) e a mistura foi agitada e mantida sob refluxo por 3 horas. Sob res-friamento à temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido in vacu-o, a mistura foi diluída com água (750 ml) e foi extraída com diclorometano(3 x 750 ml). A camada aquosa foi basifiçada a pH 12 ou acima pela adiçãode hidróxido de sódio a 5M, extraída com diclorometano (3 x 750 ml) e osextratos combinados foram evaporados à secura in vácuo para proporcionar5-metoxiisoindolina (8,34 g, 47%) como um óleo marrom. 1H RMN (DEMO-d6) 7,13 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,74 (1H, dd), 4,05 (2H, s), 4,01 (2H, s), 3,73(3H, s). EM: [M+H]+150.

5-Metoxiisoindolina (8,34 g, 55,97 mmoles) em ácido bromídricoaquoso a 48% (100 ml) foi agitada e mantida sob refluxo por 16 horas. Sobresfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vácuo paraproporcionar bromidrato de 5-hidroxiisoindolina (11.32 g, 93%) como um só-lido castanho. 1H RMN (DEMO-d6) 9,63 (1H, br s), 9,32 (2H, br s), 7,18 (1H,d), 6,79 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 4,42 (2H, t), 4,38 (2H, t). EM: [M+H]+ 136.

PREPARAÇÃO C3

Síntese de 5-cloro-2,3-diedra-1 H-isoindol

<formula>formula see original document page 131</formula>

Uma mistura de 3,4-dimetilclorobenzeno (10g, 71,1 mmoles), N-bromossuccinimida (25g, 142,2mmoles), e peróxido de benzoíla (0,147g,0,6mmol), foi submetida a refluxo em 80 ml de tetracloreto de carbono por 18horas. Após resfriamento, o material insolúvel foi filtrado e lavado com umapequena quantidade de tetracloreto de carbono. O filtrado e as lavagens fo-ram combinados e concentrados sob pressão reduzida para obter 20g de1,2-bis-bromometil-4-cloro-benzeno como um produto oleoso amarelo pálidocomo um componente principal.

A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (3,0 g, 0,125 mmol)em óleo mineral em 80 ml de DMF anidra (100 ml) foi adicionada em gotasuma solução de sulfonamida para-tolueno (5,6. g, 32,60 mmoles) em 30 mlde DMF durante 1 hora com agitação vigorosa à temperatura ambiente eoutra 1 hora aquecendo a 90°C. A esta mistura foi adicionada em gotas umasolução de 1,2-bis-bromometil-4-cloro-benzeno (4g, 14,18 mmoles) em 20 mlde DMF anidra a 60 °C e então agitada durante a noite à temperatura ambi-ente. A mistura resultante foi derramada em gelo e o precipitado resultantefoi coletado por filtração. O precipitado foi lavado com ácido clorídrico a 1N,carbonato de sódio a 5% e salmoura então seca (MgS04), filtrada e evapo-rada para dar 2,8 g de 5-Cloro-2-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindolcomo um sólido amarelo pálido. EM: [M+H]+ 308

1,0g de 2-(p-toluenossulfonil)-5-cloroisoindolina e 1,0g de fenolforam adicionados a uma mistura de 8 ml de ácido bromídrico a 48% e 1,4ml de ácido propiônico, e então a mistura foi aquecida sob refluxo por 6 ho-ras. A mistura de reação resultante foi diluída com 10 ml de água e extraídaduas vezes com 50 ml de acetato de etila. A camada de água foi basif içadacom solução de hidróxido de sódio aquosa e extraída com acetato de etilatrês vezes. O extrato foi concentrado e o produto bruto foi diluído com H-Cl/dioxano a 4N e agitado por 15 minutos antes da evaporação do HCI e,então, reevaporado com tolueno três vezes para dar 0,3g de cloridrato de 5-cloro-2,3-dihidro-1 H-isoindol como um sólido preto. EM: [M+H]+ 153-15

PREPARAÇÃO C4

Síntese de 5-cloro-6-metóxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol

<formula>formula see original document page 132</formula>Uma mistura de 1-cloro-2-metóxi-4,5-dimetil-benzeno (3 g, 17,6mmoles), N-bromossuccinimida (6,3 g, 35,3 mmoles), e peróxido de benzoíla(0,100 g, 0,41 mmol) em tetracloreto de carbono (40 ml) foi aquecida sobrefluxo por 18 horas. Após resfriamento, o material insolúvel foi removido porfiltração, lavado com uma pequena quantidade de tetracloreto de carbono eo filtrado evaporado para dar 1,2-bis-bromometil-4-cloro-5-metóxi-benzenocomo um produto oleoso como um componente principal. EM: [M+H]+ 329

Uma solução de 4-metoxibenzilamina (2,4 g, 17,6 mmoles) emacetona (110 ml) foi adicionada em gotas a uma mistura de 1,2-bis-bromometil-4-cloro-5-metóxi-benzeno (teórico presumido, 17,6 mmoles) eNa2C03 (12 g, 114 mmoles) em acetona/água (10 ml:12.5 ml) então agitadaà temperatura ambiente por 2 horas e concentrada in vácuo. O material bru-to foi dissolvido em acetato de etila e extraído com HCI a 2N. A camada a-quosa foi neutralizada com carbonato de sódio, extraída com acetato de etila(x 2), secada (MgS04) e evaporada sob vácuo para dar 5-cloro-6-metóxi-2-(4-metóxi-benzil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol (0,8 g, 2,6 mmoles) como uma go-ma marrom. EM: [M+H]+ 304

Uma solução de 5-cloro-6-metóxi-2-(4-metóxi-benzil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol (600 mg) e anisol (0,3 ml) em ácido trifluoroacético (6 ml) foi a-quecida a 180°C (50W) por 40 minutos em um sintetizador de microondas derevelação CEM. A mistura de reação foi evaporada e reevaporada com tolu-eno. O material bruto foi dividido entre DCM e água, a camada aquosa lava-da com DCM (x 3) e depois evaporada e reevaporada com tolueno para dar5-cloro-6-metóxi-2,3-dihidro-1 H-isoindol (256 mg) como cristais verdes. EM:[M+H]+184

PREPARAÇÃO C5

Síntese de trifluoroacetato de 2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilamina

<formula>formula see original document page 133</formula>

Uma solução de 4-nitro-o-xileno (15,1 g; 0,1 mol) em tetracloretode carbono (150 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (36 g; 0,2 mol)seguida por peróxido de benzoíla (1 g) e depois aquecida sob refluxo duran-te a noite. A reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, filtrada e ofiltrado evaporado para dar 32 g de 1,2-bis-bromometil-4-nitro-benzeno brutocomo um óleo variável. O produto bruto foi dissolvido em benzeno (200 ml) edepois tratado em gotas durante 30 minutos com uma solução de 2,4-dimetoxibenzilamina (15 ml) e trietilamina (27,85 ml) em benzeno (100 ml) edepois aquecido a 80°C por 3 horas. A reação foi resfriada, lavada com águaseguida por bicarbonato de sódio saturado. Os orgânicos foram extraídoscom HCI a 2M (2 x 150 ml) e depois basificados aquosos combinados comNaOH a 2M e extraídos com EtOAc (x 2). A camada de EtOAc combinada foisecada (MgS04), evaporada e depois purificada por cromatografia de colunainstantânea eluindo com EtOAc/P.E. (1:3 - 1.2 - 1:1). Fração contendo pro-duto foi combinada e evaporada para dar 10,15 g de 2-(2,4-dimetóxi-benzil)-5-nitro-2,3-dihidro-1H-isoindol como um sólido marrom. 1H RMN (DEMO-d6)8,12 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,55 (1H, d), 6,52 (1H, dd), 3,93 (4H,S), 3,80 (3H, s), 3,78 (2H, s), 3,75 (3H, s).

2-(2,4-Dimetóxi-benzil)-5-nitro-2,3-dihidro-1H-isoindol (13 g) emTFA (18 ml) foi tratado com anisol (6 ml) e depois aquecido em um sintetiza-dor de microondas de revelação a 120°C (30 Watts) por 20 minutos (modode batelada realizado, 6 vezes). A mistura de reação foi evaporada in vácuoe o resíduo dividido entre DCM e água. A camada de água foi separada, la-vada com DCM (x 3) e depois evaporada e reevaporada com tolueno/MeOH(x 3) para dar 9,8 g de sal de ácido 5-nitro-2,3-dihidro-1 H-isoindol como umsólido bege. 1H RMN (DEMO-d6) 9,85 (2H, br s), 8,32 (1H, d), 8,25 (1H, dd),7,70 (1H, d), 4,68 (2H, s), 4,65 (2H, s).

Uma mistura de sal de ácido 5-nitro-2,3-dihidro-1 H-isoindol tri-fluoroacético (9,8g) e paládio em carbono a 10 % (1 g) em metanol (75 ml)foi hidrogenada à temperatura ambiente e pressurizada por 16 horas. A rea-ção foi filtrada através de Celite®, o filtrado evaporado e reevaporado comtolueno para dar 8,76 g de sal de ácido 2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilaminamono trifluoroacético como um sólido marrom escuro. 1H RMN (DEMO-d6)9,45 (2H, br s), 7,05 (1H, d), 6,60 (2H, m), 5,35 (2H, br s), 4,40 (2H, s), 4,30(2H.-S).

PREPARAÇÃO C6

Síntese de ditrifluoroacetato de 5-morfolin-4-ilmetil-2,3-dihidro-1H-isoindol

<formula>formula see original document page 135</formula>

Etapas 1 e 2 foram realizadas em uma maneira análoga àqueladescrita na Preparação C5 usando metil 3,4-dimetilbenzoato como o materialde partida.

Uma mistura de metil éster de ácido 2-(2,4-dimetoxibenzil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico (4,65 g; 14,2 mmoles) e hidróxido monoi-drato de lítio (660 mg; 1,1 equiv.) em 4:1:1 THF-MeOH-H20 (60 ml) foi agita-da à temperatura ambiente durante a noite. 170 mg adicionais de base foramadicionados e agitação continuou por 7 horas. A reação foi evaporada e de-pois reevaporada com MeOH/tolueno (x 2). Uma mistura do sal de lítio deácido 2-(2,4-dimetóxi-benzil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico bruto (1,5g; 4,7 mmoles), morfolina (820 ul; 2 equiv.), EDAC (1.1 g; 1.2 equiv.) e HOBt(760 mg; 1.2 equiv.) em DMF (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente du-rante a noite e depois evaporada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtO-Ac e NaHCOa saturado. A camada de EtOAc foi separada, lavada com sal-moura, secada (MgS04) e evaporada. Purificação por cromatografia de co-luna instantânea (2% e depois 5% MeOH/DCM como eluente) deu 1,1 g de[2-(2,4-dimetoxibenzil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-morfolin-4-il-metanonacomo uma goma vermelha/ marrom. 1H RMN (DEMO-d6) 7,30-7,18 (4H, m),6,56 (1H, d), 6,52 (1H, dd), 3,85 (4H, s), 3,78 (5H, m), 3,73 (3H, s).

Uma solução de [2-(2,4-dimetoxibenzil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-morfolin-4-il-metanona (1,05 g; 2,75 mmoles) THF seco (20 ml) sob umaatmosfera de nitrogênio foi tratada com solução de hidreto de alumínio delítio a 1 Me depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reaçãofoi extinta pela adição cautelosa de solução de sulfato de sódio saturada, edepois diluída com EtOAc (40 ml), filtrada através de Celite® e evaporada.Purificação por cromatografia de coluna instantânea (2% e depois 5% Me-OH/DCM como eluente) deu 340 mg de 2-(2,4-dimetoxibenzil)-5-morfolin-4-ilmetil-2,3-dihidro-1 H-isoindol com uma goma marrom pálida.

Uma mistura de 2-(2,4-dimetoxibenzil)-5-morfolin-4-ilmetil-2,3-dihidro-1 H-isoindol (340 mg) e anisol (350 ul) em ácido trifluoroacético (1.5ml) foi aquecida a 130Q em um sintetizador de microondas CEM por 1 hora, edepois evaporada e reevaporada com tolueno. O resíduo foi dividido entreDCM e água. A camada de água foi separada, lavada com DCM (x 3) e de-pois evaporada e reevaporada com tolueno/MeOH (x 3) para dar 422 mg deditrifluoroacetato de 5-morfolin-4-ilmetil-2,3-dihidro-1 H-isoindol como umagoma marrom. 1H RMN (DEMO-d6) 10,30 (1H, br s), 9,60 (2H, br s), 7,55-7,45 (3H, m), 4,45 (4H, s), 4,45-4,30 (2H, m), 4,20-3,88 (2H, m), 3,70-3,55(2H, m), 3,30-3,00 (4H, m).

PREPARAÇÃO C7

Síntese de etil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxilato trifluoroacetato

<formula>formula see original document page 136</formula>

Uma solução de metal éster de ácido 2-(2,4-dimetóxi-benzil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico (215 mg) e anisol (200 ul) em 1 ml de TFAfoi aquecida a 140°C por 30 minutos em um sintetizador de microondas derevelação CEM. A reação foi dividida entre água e DCM, a camada aquosafoi separada, lavada com DCM e depois evaporada e reevaporada com tolu-eno/MeOH (x 2) para dar 105 mg do composto do título. 1H RMN (DEMO-d6)9,70 (2H, br s), 8,02 (1H, s), 8,98 (1H, d), 7,57 (1H, d), 4,60 (2H, s), 4,56(2H, s), 3,89 (3H, s).

PREPARAÇÃO C8

4-Hidróxi-2-(4-metóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona<formula>formula see original document page 137</formula>

Uma mistura de anidrido 3-hidroxiftálico (543 mg, 3,31 mmoles),

4-metoxibenzilamina (0,43 ml_, 3,31 mmoles) e ácido acético (3 ml_) foi a-quecida a 100°C por 4 horas. A mistura foi permitida resfriar e diluída comágua (20 ml_). O sólido branco foi coletado por filtração, bem lavado comágua e secado para dar o composto do título (760 mg, 81%). 1H RMN (DE-MO-d6) 11,03 (1H, s), 7,61 (1H, dd), 7,28 (1H, d), 7,23-7,19 (3H, m), 6,89-6,86 (2H, m), 4,63 (2H, s), 3,71 (3H, s). EM: [M-H+] 282.

PREPARAÇÃO C9

4-Hidróxi-2-(2,4-dimetóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona

<formula>formula see original document page 137</formula>

Uma mistura de anidrido 3-hidroxiftálico (1,24 g, 7,6 mmoles),2,4-dimetoxibenzilamina (1.14 ml_, 7,6 mmoles) e ácido acético (5 ml_) foiaquecida a 80°C por 24 horas. A mistura foi permitida resfriar e diluída comágua (20 ml_). O sólido branco foi coletado por filtração, bem lavado comágua e secado para dar o composto do título (1,73 g, 73%). 1H RMN (DE-MO-d6) 11,00 (1H, s), 7,62 (1H, dd), 7,29 (1H, d), 7,21 (1H, d), 6,90 (1H, d),6.56 (1H, d), 6.43 (1H, dd), 4.59 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). EM: [M-H+]314.

PREPARAÇÃO C10

2-(4-Metóxi-benzil)-4-[2-(2-metóxi-etóxi)- etóxil-isoindol-1,3-diona

<formula>formula see original document page 137</formula>1- (2-Bromo-etóxi)-2-metóxi-etano (107 mg, 0,58 mmol) foi adicionado a umasuspensão de 4-hidróxi-2-(4-metóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona (150 mg, 0,53mmol) e carbonato de potássio (200 mg, 1,4 mmol) em DMF (2 ml_). Após3,5 horas, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio foi adicionada.

Após mais 17 horas, a mistura foi aquecida a 60°C. Após 3 horas, umaquantidade adicional de 1-(2-bromo-etóxi)-2-metóxi-etano (20 mg, 0,11mmol) foi adicionada e a mistura mantida a 60°C por mais 20 horas. A mistu-ra foi concentrada in vácuo e depois o resíduo foi recolhido em acetato deetila e lavado com solução de carbonato de potássio e salmoura. A fase or-gânica foi secada (MgS04) e concentrada para dar o composto do título co-mo um óleo amarelo (149 mg, 73%). 1H RMN (metanol-d4) 7.71 (1H, t), 7.43-7.40 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 6.87-6.83 (2H, m), 4.71 (2H, s), 4.37-4.34(2H, m), 3.92-3.89 (2H, m), 3.77-3.74 (5H, m), 3.55-3.53 (2H, m), 3.33 (3H,s). EM: [M+H]+ 386.

PREPARAÇÃO C11

2- (2.4-Dimetóxi-benzil)-4-(2-dimetilamino-etóxi)-isoindol-1.3-diona

<formula>formula see original document page 138</formula>

Uma mistura de 2-(2,4-dimetóxi-benzil)-4-hidróxi-isoindol-1,3-diona (317 mg, 1,01 mmol), cloridrato de 2-dimetilaminoetil cloreto (160 mg,1,11 mmol) e carbonato de potássio (350 mg, 2.5 mmol) em DMF (4 ml_) foiaquecida a 60°C por 18 horas. A mistura foi concentrada in vácuo, recolhidaem acetato de etila e extraída duas vezes com ácido clorídrico a 1N. Os ex-tratos aquosos foram feitos básicos com carbonato de potássio sólido e ex-traídos com acetato de etila (x2). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura, secados (MgS04) e concentrados para dar o com-posto do título (236 mg, 61%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (me-tanol-d4) 7.73 (1H, t), 7.44-7.40 (2H, m), 7.02 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.42 (1H,dd), 4.72 (2H, s), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 2.87 (2H, t), 2.40(6H, s). EM: [M+H]+ 385.PREPARAÇÃO C12

2-(2,4-Dimetóxi-benzil)-4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-isoindol-1,3-cliona

<formula>formula see original document page 139</formula>

Uma mistura de 2-(2,4-dimetóxi-benzil)-4-hidróxi-isoindol-1,3-diona (313 mg, 1,00 mmol), 4-(3-cloropropil)morfolina (160 mg, 1,11 mmol) ecarbonato de potássio(350 mg, 2,5 mmoles) em DMF (5 ml_) foi aquecida a60°C por 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e extraída duasvezes com ácido clorídrico a 1N. Os extratos aquosos foram feitos básicocom carbonato de potássio sólido e extraídos com acetato de etila. O extratoorgânico foi lavado com salmoura, secado (MgS04) e concentrado para darum sólido amarelo que foi cristalizado a partir de metanol/gasolina e depoisacetato de etila /clorofórmio/gasolina para dar o composto do título (298 mg,68%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (metanol-d4) 7.72 (1H, t), 7.41(1H, d), 7.39 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.43 (1H, dd), 4.72 (2H, s),4.27 (2H, t), 3.81 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.68 (4H, t), 2.61 (2H, t), 2.50 (4H, m),2.05 (2H, qn). EM: [M+H]+441.

PREPARAÇÃO C13

2-(4-Metóxi-benzil)-4-r2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi1-2,3-dihidro-1H-isoindol

<formula>formula see original document page 139</formula>

2-(4-Metóxi-benzil)-4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-isoindol-1,3-diona (149 mg,0,38 mmol) foi tratada com uma solução a 1M de hidreto de alumínio de lítioem THF (5 ml_, 5 mmoles). A mistura foi mantida à t.a. por 4 horas, 60°C por1 hora, e depois t.a. por mais 18 horas. A mistura foi então resfriada em geloe extinta pela adição em gotas de água (0,2 ml_), solução de hidróxido desódio a 2N (0,4 ml_) e água (0.4 ml_). Sulfato de magnésio foi adicionado,

Oseguido por acetato de etila e depois a mistura foi agitada à t.a. por 15 minu-tos. Os sólidos foram removidos por filtração, sendo bem lavados com aceta-to de etila. Concentração do filtrado deu um resíduo que foi absorvido em umcartucho SCX e lavado com 5% metanol/diclorometano a 5% e depois eluídocom amônia a 1M a 10% em metanol/diclorometano para proporcionar ocomposto do título (134 mg, 97%). 1H RMN (metanol-d4) 7.43-7.39 (2H, m),7.27 (1H, t), 6.99-6.96 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.88 (1H, d), 4.33 (2H, s), 4.28(2H, s), 4.23 (2H, s), 4.18-4.15 (2H, m), 3.85-3.79 (5H, m), 3.67-3.64 (2H, m),3.54-3.51 (2H, m), 3.33 (3H, s). EM: [M+H]+ 358.

PREPARAÇÃO C14

2-(2.4-Dimetóxi-benzil)-4-(2-dimetilamino-etóxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol

<formula>formula see original document page 140</formula>

2-(2,4-Dimetóxi-benzil)-4-(2-dimetilamino-etóxi)-isoindol-1,3-diona (201 mg,0,52 mmol) foi tratada com uma solução a 1M de hidreto de alumínio de lítioem THF (5 ml_, 5 mmoles). Após 7,5 horas à t.a., uma outra porção de solu-ção de hidreto de alumínio de lítio (5 mL, 5 mmoles) foi adicionada e a mistu-ra mantida por outras 18 horas. A mistura foi então resfriada em gelo e extin-ta pela adição em gotas de água (0,4 mL), solução de hidróxido de sódio a2N (0,8 mL) e água (0.8 mL). Sulfato de magnésio foi adicionado, seguidopor acetato de etila e depois a mistura foi agitada à t.a. por 1 hora. Os sóli-dos foram removidos por filtração, sendo bem lavados com acetato de etila.Concentração do filtrado deu o composto do título (192 mg, 103%) como umóleo marrom que foi transmitida sem outra purificação. 1H RMN (metanol-d4)7.24 (1H, d), 7.16 (1H, t), 6.82-6.78 (2H, m), 6.55 (1H, d), 6.51 (1H, dd), 4.12(2H, t), 3.92 (4H, s), 3.86 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.76 (2H, t), 2.33(6H, s). EM: [M+H]+ 357.

PREPARAÇÃO C15

2-(2.4-Dimetóxi-benzil)-4-(3-morfolin-4-il-proDÓxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol<formula>formula see original document page 141</formula>

2-(2,4-Dimetóxi-benzil)-4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-isoindol-1,3-diona (298 mg,0,68 mmol) foi tratada com uma solução a 1M de hidreto de alumínio de lítioem THF (5 ml_, 5 mmoles) e mantida à t.a. por 21 horas. A mistura foi aque-cida a 75°C por 1 hora e depois resfriada em gelo e extinta pela adição emgotas de água (0,2 ml_), solução de hidróxido de sódio a 2N (0,4 ml_) e água(0.4 mL). Sulfato de magnésio foi adicionado, seguido por acetato de etila edepois a mistura foi agitada à t.a. por 1 hora. Os sólidos foram removidos porfiltração, sendo bem lavados com acetato de etila. Concentração do filtradodeu um produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea emsílica, eluindo com metanol a 5% em DCM. Isto proporcionou o composto dotítulo (233 mg, 83%) como um óleo vermelho. 1H RMN (metanol-d4) 7.24(1H, d), 7.15 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.52 (1H, dd),4.05 (2H, t), 3.94 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s),3.70-3.68 (4H, m), 2.54-2.50 (2H, m), 2.49-2.47 (4H, m), 2.00-1.93 (2H, m).EM: [M+H]+ 413.

PREPARAÇÃO C16

4-r2-(2-Metóxi-etóxi)-etóxil-2.3-dihidro-1H-isoindol

<formula>formula see original document page 141</formula>

Uma solução de 2-(4-metóxi-benzil)-4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol (45 mg, 0,13 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foitratada com cloroformiato de D-cloroetila (0,1 mL, 0,93 mmol). Após 17 ho-ras, metanol (5 mL) foi adicionado e a mistura agitada por 3 horas. Os sol-ventes foram removidos in vácuo para proporcionar o composto do títulocomo um sólido preto esverdeado, que foi usado sem outra purificação. 1HRMN (metanol-cU) 7.36 (1H, t), 6.98 (2H, d), 4.60 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.23-4.21 (2H, m), 3.85-3.83 (2H, m), 3.69-3.67 (2H, m), 3.57-3.54 (2H, m), 3.36(3H, s). EM: [M+H]+ 238.

PREPARAÇÃO C17

[2-(2.3-Dihidro-1H-isoindol-4-ilóxi)-etil1-dimetil-amina

<formula>formula see original document page 142</formula>

Uma solução de 2-(2,4-dimetóxi-benzil)-4-(2-dimetilamino-etóxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol (170 mg, 0,48 mmol) em ácido trifluoroacético (0,5ml_) e anisol (0,5 ml_) foi aquecida a 150°C sob irradiação de microondas por10 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila e extraída duas vezescom água. Os extratos aquosos combinados foram concentrados para dar ocomposto do título como um óleo roxo (240 mg, incluindo TFA residual e/ouágua). 1H RMN (metanol-d4) 7.42 (1H, t), 7.07 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.64 (4H,br.s), 4.47-4.44 (2H, m), 3.65-3.63 (2H, m), 3.01 (6H, s). EM: [M+H]+ 207.

PREPARAÇÃO C18

4-(3-Morfolin-4-il-propóxO-2,3-dihidro-1H-isoindol

<formula>formula see original document page 142</formula>

Uma solução de 2-(2,4-dimetóxi-benzil)-4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-2,3-dihidro-1 H-isoindol (233 mg, 0,56 mmol) em ácido trifluoroacéti-co (1,0 ml_) e anisol (0,5 ml_) foi aquecida a 150°C sob irradiação de micro-ondas por 10 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila e extraídaduas vezes com água. Os extratos aquosos combinados foram concentradospara dar um óleo que foi dissolvido em metanol e concentrado in vácuo paraproporcionar o composto do título como um óleo marrom (348 mg, incluindoTFA residual e/ou água). 1H RMN (metanol-d4) 7.40 (1H, t), 7.03 (1H, d),6.99 (1H, d), 4.63 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.21 (2H, t), 4.14-4.04 (2H, m), 3.85-3.73 (2H, m), 3.61-3.52 (2H, m), 3.41-3.36 (2H, m), 3.25-3.13 (2H, m), 2.32-2.25 (2H, m). EM: [M+H]+ 263.

PREPARAÇÃO C19

Síntese de trifluoroacetato de 4-bromo-2,3-dihidro-1 H-isoindol

<formula>formula see original document page 143</formula>

Preparado em uma maneira análoga a 5-nitro-2,3-dihidro-1 H-isoindol (descrito na preparação C5). 1H RMN (DEMO-d6) 9.73 (2H, br s),7.60 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.35 (1H, t), 4.65 (2H, s), 4.55 (2H, s).

PREPARAÇÃO C20

Síntese de 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-isoindol

<formula>formula see original document page 143</formula>

Uma mistura de anidrido 4-bromoftálico (25 g) em formamida (75ml) foi aquecida a 200°C por 16 horas e depois permitida resfriar à tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (200 ml), filtrada, atorta de filtro foi lavada com água e depois com dietil éter e esgotada paradar 20,85 g do sólido mostarda claro.

280 ml de complexo de Borano-THF a 1M foram adicionados emgotas a uma solução agitada de 4-bromoftalimida (20,85 g; 92,2 mmoles) emTHF anidro (200 ml) a 0°C e depois aquecido sob refluxo durante a noite. Areação foi resfriada a 09 C e depois tratada cautelosamente com metanol(100 ml) seguido por HCI a 2M(100 ml) e depois aquecida sob refluxo por 3horas. A mistura de reação foi resfriada e os orgânicos evaporados. Os a-quosos foram diluídos com água (100 ml) e extraídos com DCM (x3). Os a-quosos foram basificados com NaOH a 2M e depois extraídos com DCM(x3). Os extratos de DCM combinados foram secados (MgS04), filtrados eevaporados para dar 6,99 g de 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-isoindol como umsólido pegajoso marrom escuro. 1H RMN (DEMO-d6) 7.45 (1H, s), 7.36 (1H,d), 7.20 (1H,d), 4.05 (4H,s). PREPARAÇÃO C21

Síntese de metil éster trifluoroacetato de ácido 2.3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 144</formula>

Metil éster de ácido 2-(2,4-dimetoxibenzil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico (preparação C6, produto da etapa 2) foi desprotegido em uma maneira análoga a 5-nitro-2,3-dihidro-1 H-isoindol (descrito na preparação C5) para dar o composto do título. 1H RMN (DEMO-d6) 9.70 (2H, br s), 8.00 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.60 (4H, s), 2.88 (3H, s).

D. SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS DE RESORCINOL BENZILADO PREPARAÇÃO D1

Síntese de (2.4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenilH5-(2-metóxi-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

<formula>formula see original document page 144</formula>

(2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-(5-Hidróxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (A2 de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzóico (Preparação B10) e 5-hidroxiisoindolina) (100 mg, 0,2 mmol), 1 -cloro-2-metóxi-etano (23,6 mg, 0,25 mmol) e K2C03 (34,5 mg, 0,25 mmol) em DMF (4 ml) foram combinados e agitados por 2 horas à temperatura ambiente. Mais 0,25 mmol de 1-cloro-2-metóxi-etano e K2C03 foi adicionado e depois aquecido a 90 °C por 16 horas. Reação resfriada à temperatura ambiente e diluída com e EtOAc e depois filtrada. O filtrado foi reduzido in vácuo e depois purificado por croma-tografia de coluna instantânea, eluindo com éter de petróleo a 100% a acetato de etila a 100 % para proporcionar 115 mg do composto do título como um gel incolor. EM: [M+H]+ 552

PREPARAÇÃO D2

Síntese de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenin-r5-(3-morfolin-4-il-Drooóxi)-1.3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

<formula>formula see original document page 145</formula>

Uma mistura de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-(5-hidróxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (100 mg, 0,2 mmol), 4-(3-cloropropil)morfolina (82 mg, 0,5 mmol) e K2C03 (104 mg, 0,75 mmol) em DMF (5ml) foi aquecida a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi reduzido in vácuo e purificado por cromatografia de coluna instantânea, eluindo com P.E./EtOAc de 0-100% e depois MeOH/EtOAc de 0-100% para dar o composto do título como um gel incolor. (90,1 mg). EM: [M+H]+621.

PREPARAÇÃO D3

Síntese de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-r5-(2-dimetilamino-etóxi)-1.3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

<formula>formula see original document page 145</formula>

Uma mistura de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-(5-hidróxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (100 mg, 0,2 mmol), 2-dimetilaminoetilcloreto, HCI (72 mg, 0,5 mmol) e K2C03 (173 mg, 1,25 mmol) em DMF (5ml) foi a-quecida a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi reduzido in vácuo e purificado por cromatografia de coluna instantânea, eluindo DCM a 100% e depois DMAW 90 a 90% para dar o composto do título como um gel esbranquiçado (79 mg). EM: [M+H]+ 565

PREPARACÁO D4

Síntese de cloreto de 214-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoíla<formula>formula see original document page 146</formula>

Ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzóico (Preparação B10) (0,2 g, 0,53 mmol) foi dissolvido em DCM (10ml) e tratado com cloreto de oxalila (1,5g, 12 mmoles) e uma quantidade catalítica de DMF. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas e o solvente foi depois removido in vácuo. O material bruto foi dissolvido em tolueno e evaporado. Cloreto de 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoíla bruto foi obtido como um óleo (200 mg).

PREPARAÇÃO D5

Síntese de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolin-4-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

<formula>formula see original document page 146</formula>

Uma solução de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzóico (505 mg; 1,3 mmol) (Preparação B5), 5-nitroisoindolina, trifluoroacetato (360 mg; 1 equiv.), EDAC (300 mg; 1,2 equiv.), HOBt (210 mg; 1,2 equiv.) e NEt3 (270 ul; 1,5 equiv.) em DMF (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois evaporada in vácuo. O resíduo foi dividido entre EtO-Ac e HCI a 2M, a camada de EtOAc foi separada, lavada com NaHC03 saturado, secada (MgS04) e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna instantânea (1:4 e depois 1:2 e depois 1:1 EtOAc/P.E. como eluente) deu 460 mg de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenii)-(5-nitro-1,3-dihidro-isoindol-2-il) metanona. EM: [M+H]+ 523.

Uma solução de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-(5-nitro-1,3-dihidro-isoindol-2-il) metanona (460 mg; 0,88 mmol) e etanol (25 ml) foi tratada com dihidrato de cloreto de estanho (II) (1 g; 5 equiv.) e depois aquecida sob refluxo durante a noite e depois evaporada in vácuo. O resíduo foidividido entre EtOAc e NaHC03 saturado, a camada de EtOAc foi separada, secada (MgSCXO e evaporada para dar 380 mg de (5-amino-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-metanona.

Uma mistura de (5-amino-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-metanona (100 mg; 0,2 mmol), bis(2-cloroetil)éter (30 ul; 1.1 equiv.), base de Hunigs (125 ul; 3.5 equiv.) e iodeto de tetrabuti-lamônio (10 mg) em NMP (1 ml) foi aquecida em um sintetizador de microondas CEM a 150°C por 30 minutos. Mais 30 ul de base de Hunigs e 125 ul de bis(2-cloroetil)éter foram adicionados e aquecidos repetidamente pelo mesmo tempo. A mistura de reação dividida entre EtOAc e solução de NH4CI saturada, a camada de EtOAc foi separada, lavada com mais solução de NH4CI saturada, e depois salmoura, secada (MgS04) e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna instantânea (1:2 e depois 1:1 e depois 2:1 EtOAc/P.E. como eluente) deu 60 mg de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolin-4-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona. EM: [M+H]+ 563.

PREPARAÇÃO D6

Síntese de ácido 2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 147</formula>

Uma solução de metil éster de ácido 2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico (390 mg) em metanol (10 ml) e NaOH a 2M (10 ml) foi aquecida a 50°C por 48 horas e depois e-vaporada. O resíduo foi acidificado com HCI a 2M, o sólido coletado por fil-tração, lavado com água e esgotado para dar 255 mg de ácido 2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico como um sólido branco. [M+H]+ 520. EXEMPLOS

Seguindo os métodos descritos acima, os compostos mostrados na Tabelaabaixo foram preparados.<table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table>EXEMPLO 17

Síntese de (5-cloro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 155</formula>

Uma solução de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzóico(Preparação B10) (0,451 g, 1,2 mmol), EDC (0,276 mg, 1,44 mmol), HO At(0,196 mg, 1,44 mmol), trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmoles) e 5-cloro-2,3-dihidro-1H-isoindol ( 0,187 g, 1,2 mmol) (Preparação C3) em DMF (5 ml) foiagitada à temperatura ambiente por 16 horas, e depois evaporada sob vá-cuo. O material bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído duas vezescom NaHC03 saturado, orgânicos lavados com água três vezes, e depoisevaporados sob vácuo para dar 0,5 g de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-(5-cloro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona. EM: [M+H]+512

Tricloreto de boro (1M em DCM) foi adicionado em gotas a umasolução de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-(5-cloro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (0,5 g, 0,97mmol) em DCM seco (10 ml) a 0°C sob nitrogênio, edepois agitado a 0°C por 1 hora, aquecido à temperatura ambiente e agitadapor mais 3 horas. A reação foi extinta com gelo, dividida entre DCM e água.A camada de DCM foi secada (MgS04), evaporada sob vácuo, e depois puri-ficada por cromatografia de coluna de sílica instantânea eluindo com P.E.:EtOAc a 80% para dar 0,1 g de (5-cloro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona como um sólido branco. EM: [M+H]+332. 1H RMN (DEMO-d6) 10.0 (1H, s) 9.60 (1H, s), 7.45 (1H, br s), 7.33 (2H,br s), 7.0 (1H, s), 6.4 (1H, s), 4.80 (4H, br s), 3.10 (1H, m), 1.15 (6H, d).

EXEMPLO 18

Síntese de cloridrato de f5-(3-amino-propóxi)-1.3-dihidro-isoindol-2-ill-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona<formula>formula see original document page 156</formula>

Uma solução de terc-butil éster de ácido {3-[2-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilóxi]-propil}-carbâmico (EXEM-PLO 46) (1 g) em EtOAc (10 ml) foi tratada com uma solução saturada deHCI em EtOAC (20 ml) e depois agitada à temperatura ambiente por 2 horas.A mistura de reação foi evaporada e reevaporada com etanol (x 3). O com-posto do título foi isolado como uma espuma creme (840 mg). 1H RMN(DEMO-d6) 10.05 (1H, br s), 9.60 (1H, s), 7.88 (3H, br s), 7.30-7.18 (1H, m),7.05(1 H, s), 7.00-6.85 (2H, m), 6.42 (1H, s), 4.75 (2H, br s) 4.70 (2H, br s),4.05 (2H, t), 3.10 (1H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.00 (2H, tt), 1.15 (6H, d). EM:[M+H]+371.

EXEMPLO 19

(5-Bromo-2,4-dihidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

<formula>formula see original document page 156</formula>

Uma solução de ácido 5-bromo-2,4-dihidróxi-benzóico (520 mg,2,33 mmoles) em DMF (5 mL) foi tratada com cloridrato de 1-(3-15 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (471 mg, 2,45 mmoles) e depois HOBt(362 mg, 2,68 mmoles). Após 25 minutos, 2,3-dihidro-1 H-isoindol (0,5 mL,2,63 mmoles) foi adicionado e depois a mistura foi agitada à t.a. por 18 ho-ras. O solvente foi removido in vácuo e depois o resíduo foi recolhido emacetato de etila e lavado com ácido clorídrico a 1N, solução de bicarbonatode sódio saturado e salmoura e depois secado (MgS04) e concentrado. Oresíduo foi triturado com metanol para proporcionar o composto do título co-mo um sólido cinza (328 mg, 44%). 1H RMN (DEMO-d6) 10.45 (1H, s), 10.32(1H, s), 7.36 (1H, br.s), 7.35 (1H, s), 7.28 (3H, br.s), 6.59 (1H, s), 4.77 (2H,br.s), 4.71 (2H, br.s). EM: [M+H]+ 332/334.

EXEMPLO 20

(1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-trifluorometil-fenil)-metanona20A. (2,4-Bis-benzilóxi-5-bromo-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

<formula>formula see original document page 157</formula>

De acordo com o método geral A2, ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-bromo-benzóico(1,02 g, 2,47 mmoles) deu um resíduo que foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica (acetato de etila/gradiente de gasolina, 0 - 20%) paraproporcionar o composto do título como um sólido cristalino branco (501 mg,39%). 1H RMN (metanol-d4) 7.52 (1H, s), 7.49-7.46 (2H, m), 7.42-7.37 (2H,m), 7.34 (t, 2H), 7.30-7.24 (4H, m), 7.23-7.20 (3H, m), 7.16 (1H, d), 6.94 (1H,s), 5.24 (2H, s), 5.16 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.60 (2H, s). EM: [M+H]+ 514/516.

20B. (2.4-Bis-benzilóxi-5-trifluorometil-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

<formula>formula see original document page 157</formula>

Uma mistura de (2,4-bis-benzilóxi-5-bromo-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (491 mg, 0,95 mmol), trifluoroacetato de sódio (649mg, 4,8 mmoles) e iodeto de cobre (I) (364 mg, 1,91 mmol) foi secada sobvácuo (0,04 mbar) por 6 horas. O frasco foi lavado com nitrogênio, DMF (5mL) foi adicionada e a mistura aquecida a 150°C por 17 horas. Após resfria-ra à t.a., a mistura foi diluída com DCM (100 mL) e filtrada através de Celite,enxaguando com DCM. O filtrado foi concentrado à secura e o resíduo foiparcialmente purificado por cromatografia instantânea em sílica (acetato deetiIa/gradiente de gasolina, 0 - 20%). A fração mais pura foi recristalizada apartir de metanol para proporcionar o composto do título como um sólidobranco (140 mg, 29%). 1H RMN (metanol-d4) 7.60 (1H, s), 7.48-7.44 (2H, m),7.40 (2H, t), 7.37-7.21 (m, 9H), 7.17 (1H, d), 7.02 (1H, s), 5.29 (2H, s), 5.24(2H, s), 4.88 (2H, s), 4.62 (2H, s). EM: [M+H]+ 504.

20C. (1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-trifluorometil-fenil)-metanona

<formula>formula see original document page 158</formula>

Uma solução de (2,4-bis-benzilóxi-5-trifluorometil-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (140 mg, 0,28 mmol) em metanol (5 ml_) foihidrogenada à pressão atmosférica sobre paládio em carvão a 10% (34 mg)por 4 horas. Uma porção adicional de catalisador foi adicionada (31 mg) ehidrogenação continuada por mais 1,5 hora. A mistura foi filtrada através deCelite, eluindo com metanol, e depois o filtrado foi concentrado in vácuo paraproporcionar o composto do título como um sólido branco (91 mg, quant.). 1HRMN (DEMO-de) 10.79 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.40-7.35 (2H, m), 7.31-7.35(3H, m), 6.61 (1H, s), 4.79 (2H, br.s), 4.68 (2H, br.s). EM: [M+H]+ 324.

EXEMPLO 21

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(4-r2-(2-metóxi-etóxi)-etóxil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)metanona

<formula>formula see original document page 158</formula>Uma solução de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico(96 mg, 0,26 mmol) e DMF (1 gota, cat.) em DCM (3 ml_) foi resfriada emgelo e depois tratada com cloreto de oxalila (112 DL, 1,28 mmol). Após 2horas, a mistura foi concentrada in vácuo e depois submetida à azeotropiacom tolueno. O cloreto ácido resultante foi dissolvido em DCM (4 ml_) e adi-cionado a uma solução de 4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol(0,26 mmol, assumindo um rendimento quantitativo da etapa precedente(procedimento de debenzilação C16)) e trietilamina (0,20 ml_, 1,4 mmol) emDCM (1 ml_). Após 2 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila e lava-da com ácido clorídrico a 1N, salmoura, solução de bicarbonato de sódio esalmoura. A fase orgânica foi secada (MgS04) e concentrada para dar umresíduo preto. Este foi parcialmente purificado por cromatografia instantâneaem sílica (acetato de etila/gradiente de gasolina, 20 - 33%) para proporcio-nar uma amostra impura do intermediário (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona.

Uma solução de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona em metanol (5 ml_) foihidrogenada à pressão atmosférica sobre paládio em carvão a 10% (12 mg)por 3 horas. Uma porção adicional de catalisador (12 mg) foi adicionada e hidrogenação continuada por mais 7 horas. A mistura foi filtrada através deCelite, eluindo com metanol, e depois o filtrado foi concentrado in vácuo paradar o resíduo que foi purificado por HPLC preparativa (método básico). Istoproporcionou o composto do título como um sólido branco (17 mg, 16% so-bre duas etapas). 1H RMN (metanol-d4) 7.25 (1H, t), 7.17 (1H, s), 6.95-6.82(2H, m), 6.37 (1H, s), 4.89 (2H, br.s), 4.83 (envoltório com H20, br.s), 4.16(2H, br.s), 3.82 (2H, br.s), 3.66 (2H, br.s), 3.52 (2H, br.s), 3.39-3.28 (envoltó-rio com MeOH, m), 3.20 (1H, sept), 1.21 (6H, d). EM: [M+H]+ 416.

EXEMPLO 22

(2.4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-r4-(2-dimetilamino-etóxi)-1.3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona<formula>formula see original document page 160</formula>

Uma solução de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico(189 mg, 0,50 mmol) e DMF (1 gota, cat.) em DCM (5 ml_) foi resfriada emgelo e depois tratada com cloreto de oxalila (112 DL, 1,28 mmol). Após 2horas, a mistura foi concentrada in vácuo e depois submetida à azeotropiacom tolueno. O cloreto ácido resultante foi dissolvido em DCM (5 ml_) e adi-cionado a uma solução de [2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilóxi)-etil]-dimetil-amina (0,48 mmol, assumindo um rendimento quantitativo da etapa prece-dente (C17)) e trietilamina (0,50 ml_, 3,6 mmoles) em DCM (3 ml_). Após 16horas, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com solução decarbonato de potássio saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (Mg-S04) e concentrada para dar um resíduo que foi parcialmente purificado porcromatografia instantânea em sílica (metanol/DCM gradiente, 5 - 10% se-guido por amônia metanólica a 2M/DCM a 10%) para proporcionar uma a-mostra impura do intermediário (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona.

Uma solução de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona em metanol (5 ml_) foihidrogenada à pressão atmosférica sobre paládio em carvão a 10% (40 mg)por 22 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, eluindo com metanol, edepois o filtrado foi concentrado in vácuo para dar o resíduo que foi purifica-do por HPLC preparativa (método acídico). Isto proporcionou o sal de formia-to do composto do título como um sólido branco (9 mg, 5% sobre duas eta-pas). 1H RMN (metanol-d4) 8.52 (0.7H, s), 7.29 (1H, t), 7.17 (1H, s), 6.98-6.86 (2H, m incluindo 6.90 (1H, d)), 6.37 (1H, s), 4.89 (2H, br.s), 4.87 (2H,br.s), 4.28 (2H, br.s), 3.29-3.5 (3H, m incluindo 3.20 (1H, sept)), 2.81-2.51(6H, br.d), 1.21 (6H, d). EM: [M+H]+385.

EXEMPLO 23

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-r4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1.3-dihidro-isoindol-2-illmetanona

<formula>formula see original document page 161</formula>

Uma solução de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico(210 mg, 0,56 mmol) e diisopropiletilamina (0.25 mL, 1,4 mmol) em DCM (5mL) foi tratada com hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (Py-BrOP) (287 mg, 0,62 mmol). Após 1 hora, uma solução de 4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol (0,56 mmol, assumindo um rendimentoquantitativo da etapa precedente (C18)) em DCM (5 mL) foi adicionada. A-pós 4 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água,solução de hidróxido de sódio a 1N e salmoura. A fase orgânica foi secada(MgS04) e concentrada para dar um resíduo que foi absorvido em uma colu-na SCX. Este foi lavado com metanol/DCM a 10% e depois o produto foi elu-ído com amônia metanólica a 2M/DCM a 25%) para proporcionar uma amos-tra impura do intermediário (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona.

Uma solução de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona em metanol (5 mL)foi hidrogenada à pressão atmosférica sobre paládio em carvão a 10% (45mg) por 4 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, eluindo com meta-nol, e depois o filtrado foi concentrado in vácuo para dar um resíduo que foipurificado por HPLC preparativa (método básico). Isto proporcionou o com-posto do título como um sólido branco (16 mg, 6% sobre duas etapas). 1HRMN (metanol-d4) 7,24 (1H, t), 7,18 (1H, s), 6.89 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.37(1H, s), 4.87 (2H, br.s), 4.78 (2H, br.s), 4.11-4.04 (2H, m), 3.72-3.66 (4H, m),3.21 (1H, sept), 2.60-2.42 (6H, m), 2.05-1.92 (2H, m), 1.21 (6H, d). EM:[M+H]+441.

EXEMPLOS 24 TO 47

Seguindo os métodos descritos acima, os compostos dos Exemplos 24 a 47foram preparados.<table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table>EXEMPLO 48

Síntese de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-f5-(2-isopropilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

<formula>formula see original document page 173</formula>

A uma suspensão de cloridrato de [5-(3-amino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona (Exemplo 57) (250 mg,0,702 mmol) em 1,2-dicloroetano (10ml) foi adicionada acetona (62 ul, 0,842mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (178 mg, 0,842 mmol) e ácido acético(48 ul, 0,842 mmol), e depois aquecido a 60°C por 24 horas. À mistura dereação foi adicionada mais acetona (52 ul, 0,702 mmol), triacetoxiborohidretode sódio (149 mg, 0,702 mmol) e ácido acético (40 ul, 0,702 mmol) e aque-cido a 60°C por mais 2 horas. A mistura de reação foi depois filtrada e o li-cor-mãe purificado por cromatografia instantânea [Biotage SP4: 25M, vazão25ml/min, gradiente 20% a 100% DMAW 90 em DCM) para dar (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-isopropilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona como um óleo viscoso marrom claro (140mg, 50%). 1H RMN(DEMO-d6) 10.05 (1H, br s); 9.60 (1H, br s); 7.23 (1H, br s); 7.05 (1H, s);6.93 (1H, br s); 6.85 (1H, br d); 6.40 (1H, s); 4.70 (4H, br m); 4.00 (2H, t);3.10 (1H, m); 2.90 (2H, t); 2.80 (1H, m); 1.15 (6H, d); 1.00 (6H, d). EM:[M+H]+ 399.

EXEMPLO 49

Síntese de N-(2-[2,4-dihidróxi-5"isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilóxn-etil)-2-morfolin-4-il-acetamida

<formula>formula see original document page 173</formula>A uma solução de cloridrato de [5-(3-amino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona (100 mg, 0,255 mmol)em DMF (10 ml) foram adicionados EDC (59 mg, 0,306 mmol), HOBt (41 mg,0,306 mmol), ácido morfolin-4-il-acético (37 mg, 0,255mmol) e trietilamina(43ul, 0,306mmoles) e agitados à temperatura ambiente por uma hora. Àmistura de reação foram adicionados EDC adicional (20 mg, 0,104 mmol),HOBt (14 mg, 0,104 mmol), ácido morfolin-4-il-acético (12 mg, 0,083 mmol) etrietilamina (14 ul, 0,100 mmol) e agitados à temperatura ambiente por mais2 horas. Solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia instantânea [Biotage SP4: 25S, vazão 25 ml/min, gradiente DMAW 90a 20% em DCM a DMAW 90 a 100%] e depois por HPLC preparativa paradar N-{2-[2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilóxi]-etil}-2-morfolin-4-il-acetamida como um óleo viscoso incolor (40 mg, 33%).1H RMN (Me-d3-OD) 7.20 (1H, br s); 7.18 (1H, s); 6.90 (2H, br m); 6.40 (1H,s); 4.10 (2H, t); 3.73 (4H, m); 3.63 (2H, t); 3.20 (1H, m); 3.18 (2H, s); 2.60(4H, m); 1.25 (6H, d). EM: [M+H]+ 484.

EXEMPLO 50

Síntese de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenilH5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-in-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

<formula>formula see original document page 174</formula>

50A: Síntese de terc-butil éster de ácido 5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico

Uma mistura de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-isoindol (1,26 g; 6,4mmoles),dicarbonato de di-terc-butila (1,53 g; 1,1 equiv.) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica) em DMF (20 ml) foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite e depois evaporada. O resíduo foi di-vidido entre EtOAc e salmoura, a camada de EtOAc foi separada, secada(MgS04) e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna instantâneausando um Biotage SP4 (40S, 40 ml/min) eluindo com MeOH/DCM de 0% a5% deu 695 mg de terc-butil éster de ácido 5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico como uma goma marrom. 1HRMN (DEMO-d6) 7.55 (1H, d), 7.48(1H, d), 7.30 (1H, dd), 4.63-4.51 (4H, m), 1.46 (9H, s).

50B. Síntese de terc-butil éster de ácido 5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico

0,69 ml de n-butil lítio (solução em hexano a 2,5M) foi adicionadoem gotas a uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (429 mg; 1,44 mmol) em THF anidro (10 ml) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada por 50 minutose depois 1 -metil-4-piperidona (212 ul; 1,2 equiv.) foi adicionada e agitada a -78°C por mais 60 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente. A rea-ção foi extinta com solução de cloreto de amônio saturada e depois extraídacom EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com NaHC03 saturado, salmou-ra", secada (MgS04) e evaporada. Purificação por cromatografia de colunainstantânea em Si02, eluição gradiente de amônia metanólica a 2M/DCM de0% a 10% deu 111 mg de terc-butil éster de ácido 5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico como um óleo incolor.

50C. Síntese de 4-(213-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-1-metil-piperidin-4-ol

Uma solução de terc-butil éster de ácido 5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (107 mg; 0,32 mmol) em THF(4 ml) foi tratada com ácido clorídrico concentrado (1.5 ml) e depois aqueci-da sob refluxo por 4 horas, e depois evaporada e reevaporada com toluenopara dar dicloridrato de 4-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-1 -metil-piperidin-4-olcomo uma goma marrom.

50D. Síntese de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

Uma solução de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico(145 mg; 1,2 equiv.) em DCM (5 ml) foi tratada com EDC (80 mg; 1,3 equiv.)e HO At (66 mg; 1.5 equiv.) e depois agitada à temperatura ambiente por 30minutos. Esta solução foi então adicionada a uma mistura de dicloridrato de4-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-1-metil-piperidin-4-ol (112 mg; 0,32 mmol) etrietilamina (90 ui; 2 equiv.) em THF (5 ml) e DMF (2 ml), a reação foi entãoagitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dilu-ída com EtOAc, lavada com água, NaOH a 1N e salmoura, a camada de E-tOAc foi separada, secada (MgS04) e evaporada. Purificação por cromato-grafia de coluna instantânea em SÍO2, eluição de gradiente de amônia meta-nólica a 2M/ DCM de 0% a 5% deu 104 mg de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona como um vidro amarelo.

50E. Síntese de (214-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-r5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1.3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

Hidrogenação de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona (como descri-to no método A5) proporcionou 72 mg do composto do titulo como um sólidocreme. 1H RMN (Me-d3-OD) 7.35 (2H, m), 7.18 (1H, br m) 7.08 (1H, s), 6.25(1H, s), 4.78 (4H, m), 3.10 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.25 (3H, s),2.00 (2H, m), 1.65 (2H,m), 1.10 (6H, d). EM: [M+H]+411.

EXEMPLO 51

Síntese de (2.4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-r4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -ill-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

51 A. Síntese de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

<formula>formula see original document page 176</formula>

Uma solução de ácido benzilóxi-5-isopropenil-benzóico (2,85 g;7,6 mmoles), 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-isoindol (1,5 g; 1 equiv.), EDC (1,75g;1,2 equiv.) e HOBt (1,25 g; 1,2 equiv.) em DMF (25 ml) foi agitada à tempe-ratura ambiente durante a noite e depois evaporada. O resíduo foi dissolvidoem EtOAc, lavado com HCI a 2M e depois NaHC03 saturado, secado (Mg-SO4) e evaporado. Purificação usando um Biotage SP4 (40S, 40 ml/min) elu-indo com 1:4-1:3-1:2 EtOAc/P.E. deu 2,45 g de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona como um sóli-do marrom claro.

51B._(2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(5-í4-(4-metil-piperazin-1-in-piperidin-1 -HH,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

Uma solução de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (200 mg; 0,36 mmol) e 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (80 mg; 1,2 equiv.) em tolueno (5 ml) foi tratadacom (2-bifenil)-di-terc-butilfosfina (6 mg; 5% em mol),tris(dibenzilideno)paládio(0) (10 mg; 2,5% em mol) e terc-butóxido de sódio(50 mg; 1,4 equiv.) e depois aquecida a 120°C por 30 minutos em um sinteti-zador de microondas explorer CEM. A mistura de reação foi diluída comDCM, lavada com salmoura, secada (MgS04) e evaporada. Purificação porcromatografia de coluna instantânea (Biotage SP4 - 25S, 25 ml/min) eluindocom DMAW 240-120-90 seguido pela evaporação do produto contendo fra-ções deu 105 mg de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona como o sal deácido acético.

51C. Cloridrato de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-r4-(4-metil-piperazin-1-ih-piperidin-1 -ill-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

Uma solução de sal de ácido (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona acético em metanol (10 ml) foi tratada com paládio em carvão a10% (molhado), hidrogenada à temperatura ambiente pressionada durante anoite e depois filtrada e evaporada. O composto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna instantânea (Biotage SP4 - 25S, 25 ml/min) eluindocom DMAW 240-120-90-60. Frações contendo produto foram evaporadas,tratadas com HCI/EtOAc saturado e depois evaporadas e reevaporadas commetanol e secadas sob alto vácuo a 60°C durante a noite. Cloridrato de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona foi isolado como um sólido creme (62 mg). 1HRMN (DEMO-d6) 12.40-12.00 (2H, br m), 9.75-9.55 (1H, br m), 7.45-7.05(3H, m), 7.03 (1H, s), 6.45 (1H, s), 4.70-4.55 (4H, m), 3.85-3.65 (6H, m),3.60-3.40 (5H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 3.0-2.78 (5H, m), 2.30-2.20 (2H, m),2.05-1.90 (2H, m), 1.15 (6H, d). EM: [M+H]+ 479.

EXEMPLO 52

Síntese de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenilH5-(4-piperazin-1 -il-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

<formula>formula see original document page 178</formula>

52A. Síntese de terc-butil éster de ácido 4-(4-í2-(2.4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ill-fenil)piperazina-1-carboxílico

Uma mistura de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (240 mg, 0,43 mmol), carboxilato de t-butil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (210 mg,1,25 equiv.), bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (12,5 mg, 2,5% em mol) e carbo-nato de potássio (350 mg, 6 equiv.) em tolueno/água/etanol (1 ml: 1 ml: 4 ml)foi aquecida a 135°C por 30 minutos em um sintetizador de microondas ex-plorer CEM. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaH-C03 saturado, secada (MgS04) e evaporada. Purificação por cromatografiade coluna instantânea (Biotage SP4 - 25S, 25 ml/min) eluindo com 1:3 e de-pois 1:1 EtOAc/P.E.. Evaporação das frações contendo o produto deu 85 mgde terc-butil éster de ácido 4-{4-[2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-fenil}piperazina-1-carboxílico. EM: [M+H]+ 736.

52B. Síntese de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-f5-(4-piperazin-1-il-fenin-1.3-dihidro-isoindol-2-in-metanona

Hidrogenação de terc-butil éster de ácido 4-{4-[2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-fenil}piperazina-1 -carboxílico (como descrito no método A5), seguido por desproteção BOC(como descrito no Exemplo 70) proporcionou 10 mg do composto do títulocomo o sal de cloridrato após cromatografia de coluna instantânea (BiotageSP4, 25S) eluindo com DMAW 240-120-90 e evaporação de HCI/EtOAc sa-furado. 1H RMN (Me-d3-OD) 7.63 (2H, d), 7.55 (2H, m) 7.45-7.30 (1H, m),7.25 (1H, s), 7.20 (2H, d), 5.03 (4H, m), 3.55 (4H, m), 3.47 (4H, m), 3.23 (1H,m), 1.25 (6H, d). EM: [M+H]+458.

EXEMPLO 53

Síntese de 2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenin-r5-(1-dimetilamino-2-hidróxi-etin-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona, e dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-1-hidróxi-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il1-metanona

<formula>formula see original document page 179</formula>

53A. Síntese de metil éster de ácido 5-bromo-2,4-dimetoxibenzóico

Uma solução de ácido 5-bromo-2,4-dihidroxibenzóico (24,9 g,107 mmoles) em acetona (355 ml), foi tratada com iodeto de metila (39,9 ml,640 mmoles) e K2C03 (88 g, 640 mmoles) e depois aquecida sob refluxodurante a noite. Os sais foram filtrados e lavados com acetona. O filtrado foievaporado à secura e o produto foi purificado por cromatografia de colunainstantânea (DCM a 100%) para render metil éster de ácido 5-bromo-2,4-dimetoxibenzóico como um sólido incolor (28 g). 1H RMN (Me-d3-OD) 7.98(1H, s), 6.74 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.85 (3H, s). EM: [M+H]+275/277.

53B. Síntese de metil éster de ácido -isopropenil-2,4-dimetóxi-benzóicoA isopropilideno trifluoroborato de potássio (4,87 g, 32,7 mmo-les) e metil éster de ácido 5-bromo-2,4-dimetoxibenzóico (7,5 g, 27,3 mmo-les) em THF (195 ml) foi adicionado CS2CO3 (26,6 g, 81,8 mmoles) em água(39 ml). A reação foi desgaseificada, e Pd(PPh3)4 (1,58 g, 1,36 mmol) adicio-nado. A reação foi aquecida sob refluxo por três dias e depois extinta pelaadição de água e extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura, secadas (MgS04), filtradas e evaporadaspara deixar um sólido laranja. O produto foi recolhido em EtOAc novamentee o precipitado filtrado. O filtrado foi evaporado à secura para render metiléster de ácido 5-isopropenil-2,4-dimetóxi-benzóico (6,2 g). 1H RMN (Me-cfe-OD) 7.68 (1H, s), 6.66 (1H, s), 5.10-5.08 (1H, m), 5.02-5.00 (1H, m), 3.93(3H, s), 3.92 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.08-2.06 (3H, m). EM: [M+H]+ 237.

53C. Síntese de metil éster de ácido 5-isopropil-2,4-dimetóxi-benzóico

Uma solução de metil éster de ácido 5-isopropenil-2,4-dimetóxi-benzóico (6,0 g, 25,4 mmoles) em MeOH (85 ml) foi agitada com Pd/C a 10% sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente por 3 horas. O catali-sador foi filtrado através de papel GF/A mas um pouco de pó fino passou. Ofiltrãdõ"pãssou^põr uma pequena almofada de sílica e evaporou à securapara render um sólido incolor. O produto foi purificado por cromatografia decoluna instantânea (eluição gradiente DCM:Gasolina) para render metil ésterde ácido 5-isopropil-2,4-dimetóxi-benzóico como um sólido incolor (5,5 g). 1HRMN (Me-d3-OD) 7.68 (1H, s), 6.64 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.84(3H, s), 3.23 (1H, sept), 1.20 (6H, d). EM: [M+H]+ 239.

53D. Síntese de ácido 5-isopropil-2,4-dimetóxi-benzóico

Metil éster de ácido 5-isopropil-2,4-dimetóxi-benzóico (5,5 g,23,1 mmoles) e NaOH (1,38 g, 34,6 mmoles) em THF (46 ml) e água (46 ml)foram aquecidos a 50°C durante a noite. A reação foi resfriada e diluída comágua e EtOAc. A camada aquosa foi neutralizada com HCI (1N, aq.). O pro-duto foi extraído com EtOAc (x3) e as camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura e secadas sobre MgS04. O produto foi filtrado e eva-porado à secura para render ácido 5-isopropil-2,4-dimetóxi-benzóico comoum sólido cor de pêssego claro (4,7 g). 1H RMN (DEMO-cfe) 12.1 (1H, br s),7.62 (1H, s), 6.71 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.19 (1H, sept), 1.18(6H, d). EM: [M+H]+ 225.

<formula>formula see original document page 181</formula>

53E. Síntese de (5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(5-isopropil-2,4-dimetoxifeniQmetanona

A uma mistura de ácido 5-isopropil-2,4-dimetoxibenzóico (2,45 g,10,9 mmoles), HOBt (1,61 g, 11,9 mmoles) e EDC (1,85 g, 11,9 mmoles) emDMF anidra (33 ml) sob N2 foi adicionado 5-bromo-2,3-dihidro-1H-isoindol(1,97 g, 9,95 mmoles) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. Areação foi extinta por diluição com NaOH (1M, aq.) e extração do produtocom EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura e secadas sobre MgS04. O produto foi filtrado e evaporado à secu-ra para deixar um óleo marrom. O produto foi purificado por cromatografia decoluna instantânea usando eluição de gradiente (éter/gasolina) para render(5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(5-isopropil-2,4-dimetoxifenil)-metanonacomo um sólido bege (3 g). 1H RMN (Me-flb-OD) 7.60-7.13 (3H, m), 7.14 (1H,s), 6.71 (1H, s), 4.89 (2H, d), 4.64 (2H, d), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.27(1H, sept), 1.20 (6H, d). EM: [M+H]+ 404/406.

53F. Síntese de 5-isopropil-2,4-dimetóxi-fenil)-(5-vinil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

A (5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(5-isopropií-2,4-dimetoxifenil)metanona (2,2 g, 5,44 mmoles), e 2-vinil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralano (1,2 ml, 6,53 mmoles) em MeOH (25 ml) e tolueno (25ml) foi adicionado Na2C03 em água (25 ml). A reação foi desgaseificada,Pd(PPh3)4 (0,.38 g, 0,05 mmol) adicionado e depois aquecido a 80°C duran-te a noite. A reação foi desenvolvida pela adição de água e extração comEtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra e secadas sobre MgS04. O produto foi filtrado e evaporado à secura edepois purificado por cromatografia de coluna instantânea, eluição de gradi-ente (éter:gasolina) para render 5-isopropil-2,4-dimetóxi-fenil)-(5-vinil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona como um óleo amarelo (1.6 g). 1H RMN (Me-d3-OD) 7.47-7.15 (3H, m), 7.15 (1H, s), 6.82-6.72 (1H, m), 6.71 (1H, s), 5.79(1H, dd), 5.24 (1H, dd), 4.90 (2H, d), 4.64 (2H, d), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s),3.27 (1H, sept), 1.23 (6H, d). EM: [M+H]+ 352.

53G. Síntese de (5-isopropil-2,4-dimetóxi-fenil)-(5-oxiranil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

A (5-isopropil-2,4-dimetóxi-fenil)-(5-vinil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (0,80 g, 2,28 mmoles) em DCM (22 ml) foi adicionado mCPBA(0,61 g, 2,73 mmoles) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambientepor uma hora. A reação foi diluída com NaOH (1M, aq.) e extraiu o produtocom EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com NaOH novamente. A cama-da orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre MgS04. O produto foifiltrado e evaporado à secura para render (5-isopropil-2,4-dimetóxi-fenil)-(5-oxiranil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona bruta como um óleo amarelo mui-to pálido. EM: [M+H]+ 368.<formula>formula see original document page 183</formula>

53H. Síntese dee (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-f5-(1-dimetilamino-2-hidróxi-etil)-1.3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona (composto 121 H-i) e (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-f5-(2-dimetilamino-1-hidróxi-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanonafcomposto 121H-ii)

(5-lsopropil-2,4-dimetóxi-fenil)-(5-oxiranil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (-120 mg, bruta) foi dissolvida em dimetilamina em EtOH (20ml, -33%, 5,6 M) e aquecida a 60°C durante a noite. A reação foi evaporadaà secura e o produto brutalmente purificado por cromatografia de coluna ins-tantânea MeOH:DCM (1:5) para render o material impuro que foi usado sempurificação adicional. A uma mistura de [5-(1-dimetilamino-2-hidróxi-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(5-isopropil-2,4-dimetóxi-fenil)-metanona e [5-(2-dimetilamino-1-hidróxi-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(5-isopropil-2,4-dimetóxi-fenil)-metanona (-100 mg) foi adicionado DCM (5 ml) e depois tribrometo deboro (3 eq.) sob N2. A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente atéfinalização. A reação foi extinta com gelo e diluída com água e EtOAc. Acamada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04 e depois filtradase evaporadas à secura, para deixar um resíduo amarelo que foi purificadopor HPLC preparativa para render os dois isômeros de resorcinol.

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-dimetilamino-2-hidróxi-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona, (composto 121 H-i) 1H RMN (Me-cfe-OD)7.42-7.30 (3H, m), 7.19 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.98-4.87 (4H, m), 4.03-3.97(1H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.68 (1H, br s), 3.22 (1H, sept), 2.40 (6H, s), 1.23(6H, d). EM: [M+H]+384.

(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-1-hidróxi-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona, (composto 121 H-ii) 1H RMN (Me-Gfe-OD)7.39-7.25 (3H, m), 7.18 (1H, s), 6.38 (1H, s), 6.94-6.88 (5H, m), 3.22 (1H,sept), 2.77-2.68 (1H, m), 2.61-2.51 (1H, m), 2.42 (6H, s), 1.23 (6H, d). EM:[M+H]+384.

EXEMPLO 54

Síntese de cloridrato de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenilH5-(piperazina-1-carbonil)-1,3-dihidro-isoindol-2-in-metanona

<formula>formula see original document page 184</formula>

54A. Síntese de terc-butil éster de ácido 4-í2-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoin-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonill-piperazina-1-carboxílico

Uma solução de ácido 2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico (Preparação D6) (0,5 g, 0,96 mmol),EDC (0,22 g, 1,15 mmol), HOBT (0,196 g, 1,15 mmol) e BOC piperazina (0,117 ml, 1,06 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada à temperatura ambientepor 48 horas, e depois evaporada sob vácuo. O material bruto foi dissolvidoem acetato de etila e extraído duas vezes com NaHC03 saturado, orgânicoslavados com salmoura, secados (MgS04), filtrados e depois evaporados sobvácuo e purificados por cromatografia de coluna instantânea (80% EtOAc-P.E. como eluente) para dar 0,5 g de terc-butil éster de ácido 4-[2-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonil]-piperazina-1-carboxílico. EM: [M+H] + 688.

54B. Síntese de cloridrato de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenilH5-(piperazina-1-carbonil)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

Hidrogenação como Método A5 para dar (0,2 g, 0,30 mmol) deterc-butil éster de ácido 4-[2-(2,4-Dihidróxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonil]-piperazina-1-carboxílico [bruto usado] dissolvido emEtOAc e depois tratado com EtOAc/HCI saturado, agitado à temperaturaambiente por 3 horas, reação diluída com éter, sólido filtrado para dar 0,19 gde cloridrato de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperazina-1-carbonil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona . 1H RMN (Me-d3-OD) 7.50-7.42 (3H, m), 7.18(1H, s), 6.39 (1H, s), 5.00-4.95 (4H, brs), 3.92-3.79 (4H, br s), 3.35-3.28 (4H,brs), 3.26-3.15 (1H, m), 1.23(61-1, d). EM: [M+H]+ 410.

EXEMPLO 55

Síntese de (2.4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetiD-1,3-dihidro-isoindol-2-in-metanona

<formula>formula see original document page 185</formula>

55A. Síntese de metóxi-metil-amida de ácido 2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 185</formula>

Uma solução de ácido 2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico (Preparação D6) (1,76 g, 3,39 mmoles),EDC (0,78 g, 4,06 mmoles), HOBT (0,55 g, 4,06 mmoles), Et3N (1 ml,6,78mmoles) e cloridrato de N.O-dimetilhidroxilamina (0,36 g, 3,72 mmoles)em DMF (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas, e depoisevaporada sob vácuo. O material bruto foi dissolvido em acetato de etila eextraído duas vezes com NaHCC>3 saturado, orgânicos lavados com salmou-ra, secados (MgS04), filtrados e depois evaporados para dar 1,84 g de me-tóxi-metil-amida de ácido 2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico. EM: [M+H]+ 563.

55B. Síntese de 2-(2.4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carbaldeído

Uma solução de metóxi-metil-amida de ácido 2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico (0,226g,0,4 mmol) em THF (5ml) resfriada a 0°C, tratada com UAIH4/THF a 1M(0,3ml, 0,3mmol), agitada por 1 hora, mais LiAIH4 (0,05ml) adicionado e de-pois agitado por 30 minutos. A reação foi extinta com solução saturada deKHS04, extraída com EtOAc, secada (MgS04), filtrada e evaporada para dar0,2g de 2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carbaldeído. EM: [M+H] + 504.

55C. Síntese de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetiD-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

A uma solução de 2-(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbaldeído (0,316 g, 0,63 mmol) e n-metil piperazina(63 mg, 0,63 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foram adicionados AcOH (38 mg,0,63 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,28 g, 1,33 mmol), e depois agitados à tempera-tura ambiente por 5 horas. A reação foi extinta com água, camadas separa-das e aquosas lavadas CH2Cl2. Os orgânicos foram combinados, lavadoscom salmoura, secados (MgS04), filtrados e evaporados para dar 0,32 g de(2,4-bis-benzilóxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona. EM: [M+H]+588.

55D. Síntese de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-r5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

Hidrogenação foi realizada usando Método A5 mas com a adi-ção de K2C03 (2 equiv.) em um MeOH/H20 [9.1]. Após evaporação de me-tanol, a reação foi diluída com água, neutralizada usando HCI a 1M e extraí-da com CH2CI2 (x2). Orgânicos secados (MgS04), filtrados e evaporados sobvácuo e depois purificados por HPLC preparativa para dar 21 mg de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona. EM: [M+H] + 410. 1H RMN (Me-d3-OD) 7.37-7.23 (3H, br s),7.19 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.94-4.87 (4H, br s), 3.57 (2H, s), 3.27-3.16 (1H,m), 2.67-2.39 (8H, m), 2.31 (3H, s), 1.23 (6H, d).

EXEMPLO 56

Síntese de (2.4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-r4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-inmetanona

56A. Síntese de bromidrato de 4-hidroxiisoindolina<formula>formula see original document page 187</formula>

Uma suspensão de 3-metoxiftalato de dimetila (69,45 g, 0,31mol) [preparado por J. Chem. Soe, Perkin Trans. 1, 1989, 391] em água(300 ml) foi tratada com hidróxido de potássio (43.7 g, 0,78 mol) e a misturafoi agitada e mantida sob refluxo por 4 horas. Sob resfriamento á temperatu-ra ambiente, o metanol liberado durante o curso da reação foi removido invácuo, a mistura acidificada a pH 2 ou abaixo pela adição de ácido clorídricoa 5M e evaporada levemente in vácuo para induzir cristalização. O materialsólido foi filtrado, lavado com um pouco de água gelada, esgotada sob pres-são reduzida e secada em um forno a vácuo a 50-C durante a noite paraproporcionar ácido3-metoxiftálico (51.0 g, 84%) como um sólido incolor. 1HRMN (DEMO-de) 13.05 (2H, br s), 7.48 (2H, m), 7.33 (1H, m), 3.82 (3H, s).EM: [M+H]+ 197.

Anidrido acético (70 ml) foi adicionado a uma mistura de ácido 3-metoxiftálico (51,0 g, 0,26 mol) em tetrahidrofurano anidro (250 ml), e a mis-tura foi agitada e mantida sob refluxo por 4 horas. Sob resfriamento à tempe-ratura ambiente, o solvente foi removido in vácuo e o material sólido resul-tante foi secado em um forno a vácuo a 50QC durante a noite para propor-cionar anidrido 3-metoxiftálico (45,9 g, 99%) como um sólido incolor. 1HRMN (DEMO-de) 7.97 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.60 (1H, d), 4.02 (3H, s). EM:[M+H]+179.

Uma mistura de anidrido. 3-metoxiftálico (24,0 g, 134,8 mmoles)e formamida (120 ml) foi agitada e mantida a 210°C por 5 horas e foi entãopermitida resfriar à temperatura ambiente durante a noite. Água (100 ml) foiadicionada e o material sólido filtrado sob pressão reduzida. O produto brutofoi lavado seqüencialmente com acetona aquosa a 50% (50 ml) e dietil éter(200 ml) e esgotado sob pressão reduzida para proporcionar 3-metoxiftalimida (8.95 g, 37%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DE-MO-d6) 11.08 (1H, br s), 7.78 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.36 (1H, d), 3.93 (3H, s). EM: [M+H]+178.

Uma solução agitada de 3-metoxiftalimida (8,95 g, 50,56 mmo-les) em tetrahidrofurano anidro (200 ml) a 0°C foi tratada em gotas com umasolução de borano em tetrahidrofurano (1M, 150 ml, 0,15 mol) e a misturaresultante foi agitada e mantida sob refluxo por 16 horas. A mistura foi resfri-ada a 0°C, metanol (60 ml) foi adicionado em gotas seguido por ácido clorí-drico a 5M (60 ml) e a mistura foi agitada e mantida sob refluxo por 4 horas.Sob resfriamento à temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removidoin vácuo e a mistura diluída com água (250 ml) e extraída com diclorometano(3 x 250 ml). A camada aquosa foi basificada a pH 12 ou acima pela adiçãode hidróxido de sódio a 5M, extraída com diclorometano (3 x 250 ml) e osextratos combinados foram evaporados à secura in vácuo para proporcionar4-metoxiisoindolina (4,44 g, 59%) como um óleo verde que foi usado sempurificação adicional. 1H RMN (DEMO-d6) 7.18 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.78 (1H,d), 4.07 (2H, s), 4.02 (2H, s), 3.78 (3H, s). EM: [M+H]+ 150.

4-Metoxiisoindolina (4,4 g, 29,53 mmoles) em ácido bromídrico a48% (50 ml) foi agitada e mantida sob refluxo por 16 horas. Sob resfriamentoà temperatura ambiente, o solvente foi removido in vácuo para proporcionarbromidrato de 4-hidroxiisoindolina (5,0 g, 78%) como um sólido laranja páli-do. 1H RMN (DEMO-de) 9.95 (1H, br s), 9.37 (2H, br s), 7.19 (1H, t), 6.84(1H, d), 6.80 (1H, d), 4.48 (2H, t), 4.40 (2H, t). EM: [M+H]+ 136.

56B. Síntese de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(4-hidróxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona<formula>formula see original document page 189</formula>

Uma mistura de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico(8,1 g, 21,65 mmoles), bromidrato de 4-hidroxiisoindolina (4,91 g, 22,73mmoles), cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5,0 g,25,98 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (3,5 g, 25,98 mmoles) e trietilamina (6ml, 43,3 mmoles) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi agitada à temperaturaambiente por 16 horas. O solvente foi removido in vácuo, e o resíduo foi tra-tado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio(200 ml). A mistura foi filtrada, o material sólido foi lavado copiosamente comágua, esgotado sob pressão reduzida e secada em um forno a vácuo a 50eCdurante a noite para proporcionar (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(4-hidróxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (10,25 g, 96%) como um sólidocastanho pálido. 1H RMN (DEMO-d6) (mistura de rotâmeros de amida) 9.68 e9.60 (1H, 2 x br s), 7.45-7.25 (10H, m), 7.20-7.00 (3H, m), 6.82 e 6.72 (1H, 2x d), 6.68 (1H, m), 5.23 e 5.22 (2H, 2 x s), 5.18 (2H, s), 5.11 (1H, s), 5.09(1H, s), 4.77 e 6.67 (2H, 2 x s), 4.53 e 4.44 (2H, 2 x s), 2.04 (3H, s). EM:[M+H]+492.

56C. Síntese de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-f4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

Uma mistura de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(4-hidróxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (2g; 4,07 mmoles), 4-(3-cloropropil)morfolina (1,66 g; 2.5 equiv.) e carbonato de césio (8,3 g; 6,25equiv) em DMF foi aquecida a 90°C durante a noite e depois evaporada. Oresíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, secado (MgS04) eevaporado. Purificação do material bruto usando um Biotage SP4 (40S, 40ml/min), usando eluição de gradiente de MeOH/EtOAc de 0% a 10% deu 1,8g de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona como uma goma amarelo pálida. EM: [M+H]+619.

56D. Síntese de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-f4-(3-morfolin-4-il-Dropóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-illmetanona

<formula>formula see original document page 190</formula>

A hidrogênioação de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona (como descrito nométodo A5) seguida pelo tratamento com HCI/EtOAc saturado e trituraçãocom acetona quente rendeu 890 mg do composto do título (sal de cloridrato)como um sólido creme. 1H RMN (DEMO-d6) 10,78 (1H, br s), 10,05 (1H, brs), 9,55 (1H, br s), 7,30 (1H, t), 7,08 (1H, s) 6,98-6,90 (2H, m), 6,45 (1H, s),4,80 (2H, s), 4,75 (2H, s), 4,15 (2H, t), 3,95 (2H, br m), 2,80 (2H, br m), 3,50-3,35 (2H, br m), 3,25 (2H, br m,), 3,18-3,02 (3H, br m), 2,20 (2H, br m), 1,15(6H, d), EM: [M+H]+ 441.

EXEMPLOS 57 A 74

Seguindo os métodos descritos acima, os compostos a seguir foram preparados.<table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table>EXEMPLO 75

(5-Cloro-2,4-dihidróxi-fenil)-r5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

75A. Terc-butil éster de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 201</formula>

Terc-butil éster de ácido 5-Bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (2,97 g, 10 mmols) foi seco azeotropicamente por evaporação apartir de tolueno. Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (228 mg, 0,25mmol), 2-(di-terc-butilfosfino) bifenila (149 mg, 0,50 mmol) e terc-butóxido desódio (1,34 g, 13,9 mmols) foram adicionados e o frasco foi purgado comnitrogênio. Tolueno (25 mL) a seguir N-metilpiperazina (1,33 mL, 12 mmols)foram adicionados e a mistura foi aquecida até 80°C por 2 horas. Após dei-xar esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi diluída com éter, filtradaatravés de Celite e concentrada para dar um resíduo que foi purificado porcromatografia instantânea sobre sílica gel (a 2M amônia metanóli-ca/diclorometano a 2M, gradiente de 1% a 3%). Isto forneceu o composto dotítulo como um sólido marrom (1,45g, 46%). 1H RMN (MeOH-d4) 7,15 (1H,m), 6,94-6,88 (2H, m), 4,60-4,54 (4H, m), 3,20-3,17 (4H, m), 2,63-2,60 (4H,m), 2,34 (3H, s), 1,52 (9H, s). EM: [M+H]+ 318.

75B. Dicloridrato de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol

<formula>formula see original document page 201</formula>

Terc-butil éster de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (247 mg, 0,78 mmol) foi tratado com HCL a 4M em di-oxano (4 mL, 4 mmols) por 24 horas. A concentração in vácuo forneceu ocomposto do título quantitativamente, o qual foi usado diretamente na reaçãode acoplamento. 1H RMN (DEMO-d6) 11,13 (1H, br.s), 9,99 (2H, br.s), 7,27(1H, d), 7,02-7,00 (2H, m), 4,43-4,37 (4H, m), 3,82-3,75 (2H, m), 3,49-3,43(2H, m), 3,15-3,10 (4H, m), 2,79-2,78 (3H, s), 1,52 (9H, s). EM: [M+H]+ 218.

75C._(5-Cloro-2,4-dihidróxi-fenil)-r5-(4-metil-piperazin-1-in-1,3-dihidro-isoindol-2-in-metanona

<formula>formula see original document page 202</formula>

Uma solução de ácido 5-cloro-2,4-dihidróxi-benzóico (176 mg,0,93 mmol) em DMF (5 ml_) foi tratado com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (179 mg, 0,93 mmol) a seguir HOBt(126 mg, 0,93 mmol). Após 45 min, a solução do ácido ativado foi adicionadaa uma mistura de dicloridrato de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol (290 mg, 0,78 mmol) e trietilamina (0,28 ml_, 2 mmol) a seguir a mis-tura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removidoin vácuo a seguir o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água (x3).Cada extrato foi lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada esalmoura a seguir seco (MgS04), combinado e concentrado. Algum materialinsolúvel permaneceu e este foi dissolvido em ácido clorídrico a 1N e meta-nol a seguir combinado com os extratos orgânicos. O pH foi ajustado a 14com hidróxido de sódio sólido e a mistura deixada descansar durante a noi-te. O pH foi ajustado a 7 com ácido clorídrico a 1N e o precipitado resultantefoi filtrado a seguir submetido à purificação por HPLC preparativa para ren-der o composto do título como um sólido vermelho. Este foi convertido noseu sal de cloridrato por tratamento com HCL a 4M em dioxano, concentra-ção in vácuo e trituração com éter o que deu um sólido marrom (91 mg,27%). 1H RMN (DEMO-de) 11,10 (1H, br.s), 10,50 (1H, br.s), 7,26-7,15 (2H,m), 7,02-6,93 (2H, m), 6,69 (1H, s), 4,72-4,61 (4H, m), 3,78-3,72 (2H, m),3,45 (2H, br.s), 3,12 (4H, br.s), 2,78 (3H, s). EM: [M+H]+ 386/388.

EXEMPLO 76

(2.4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-í5-(4-metil-piperazin-1-il)-l.3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona76A. Síntese of (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenilH5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

<formula>formula see original document page 203</formula>

O acoplamento de ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico (5,0 g, 13,4mmols) (Preparação B9) e 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-isoindol (PreparaçãoC20) foi completado de acordo com o método A4, usando C2CI2 como o sol-vente de reação para dar o composto do título (8,34 g) como um sólido bege.

76B. Síntese de (2.4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-r5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

<formula>formula see original document page 203</formula>

A uma mistura de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(5-bromo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (8,30 g, 15,0 mmols), 2-(di-t-butilfosfino) bifenil (223 mg, 0,75 mmol), tris(dibenzilidenocetona)paládio(344 mg, 0,38 mmol), terc-butóxido de sódio (2,17 g, 22,5 mmols) e 1-metil-piperazina (2,16 ml_, 19,5 mmols) sob uma atmosfera de N2 foi adicionadotolueno anidro (100 ml_). A mistura foi levada até 80 °C e aquecida a estatemperatura por 16 horas. A mistura foi deixada resfriar até a temperaturaambiente, diluída com éter (150 ml_) e filtrada através de um tampão de Celi-te, lavando com éter. O filtrado foi reduzido in vácuo e o resíduo purificadopor cromatografia de coluna usando um eluente de C2CI2-DMAW120 (1:0 -0:1) para dar o composto do título (9,39 g) como uma goma vermelha.

76C. (2.4-dihidróxi-5-isopropil-fenin-f5-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-in-metanona<formula>formula see original document page 204</formula>

Uma mistura de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona (8,61 g, 15,0 mmols) e 10% de Pd/C(1,0 g) em metanol (200 ml_) foi agitada vigorosamente sob uma atmosferade hidrogênio (~1 atm) por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foifiltrada através de um tampão de Celite e reduzida in vácuo para dar um óleoroxo. Este resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um elu-ente de DMAW120 para dar o composto do título como seu sal de acetato.Este sal foi absorvido em MeOH (30 mL) e à solução foi adicionado HCI sa-turado em EtOAc (20 mL). Esta mistura foi agitada à temperatura ambientepor.2 horas e o sólido.formado,coletado por filtração e seco in vácuo paradar o composto do título como seu sal de cloridrato (2,64 g) como um sólido branco.

EXEMPLO 77

(5-Cloro-2,4-dihidróxi-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona

<formula>formula see original document page 204</formula>

Uma solução de ácido 5-cloro-2,4-dihidróxi-benzóico (176 mg,0,93 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (179 mg, 0,93 mmol) a seguir HOBt(126 mg, 0,93 mmol). Após 45 minutos, a solução do ácido ativado foi adi-cionada a uma mistura de dicloridrato de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol (290 mg, 0,78 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 2 mmols) aseguir a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solventefoi removido in vácuo a seguir o resíduo foi dividido entre acetato de etila eágua (x3). Cada extrato foi lavado com solução de bicarbonato de sódio sa-turada e salmoura a seguir seco (MgS04), combinado e concentrado. Algummaterial insolúvel permaneceu e este foi dissolvido em ácido clorídrico a 1Ne metanol a seguir combinado com os extratos orgânicos. O pH foi ajustadoa 14 com hidróxido de sódio sólido e a mistura deixada descansar durante anoite. O pH foi ajustado a 7 com ácido clorídrico a 1N e o precipitado resul-tante foi filtrado a seguir submetido à purificação por HPLC preparativa pararender o composto do título como um sólido vermelho. Este foi convertido noseu sal de cloridrato por tratamento com HCL a 4M em dioxano, concentra-ção in vácuo e trituração com éter o nque deu um sólido marrom (91 mg,27%). 1H RMN (DEMO-de) 11,10 (1H, br.s), 10,50 (1H, br.s), 7,26-7,15 (2H,m), 7,02-6,93 (2H, m), 6,69 (1H, s), 4,72-4,61 (4H, m), 3,78-3,72 (2H, m),3,45 (2H, br.s), 3,12 (4H, br.s), 2,78 (3H, s). EM: [M+H]+ 386/388.

EXEMPLO 78

Alternative Síntese de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-f5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-ill-metanona78A. 5-bromo-2-tritil-2,3-dihidro-1 H-isoindol

<formula>formula see original document page 205</formula>

Cloreto de tritila (2,30 g, 8,23 mmols) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-isoindol (1,64 g, 8,23 mmols) e trietilamina (1,4 ml_, 9,9mmols) em diclorometano (20 ml_). Após 18 horas, o solvente foi removido invácuo, o resíduo absorvido em acetato de etila e lavado com água (x2) esalmoura, seco (MgS04) e concentrado. O material bruto foi purificado porcromatografia instantânea sobre sílica gel eluindo com 1% de trietilami-na/10% de acetato de etila/petróleo para dar 5-bromo-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol como um sólido marrom-avermelhado (3,10 g, 85%). 1H RMN (CD-Cl3) 7,91-7,84 (1H, m), 7,57 (6H, d), 7,45-7,41 (1H, m), 7,33-7,14 (9H, m),6,95 (1H, d), 3,90 (2H, s), 3,86 (2H, s). EM: F3C+ 243.

78B. 1 -metil-4-(2-tritil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-piperidin-4-ol<formula>formula see original document page 206</formula>

Sob nitrogênio, uma solução de 5-bromo-2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol (2,03g, 4,6 mmols) em THF (20 mL) foi resfriada até t78°C. Solução de n-Butil-lítio(2,5 M em hexanos, 2,0 mL, 5 mmols) foi adicionada durante 5 minutos, aseguir após 10 minutos, 1-metil-4-piperidona foi adicionada em gotas. Apósuma hora adicional, o banho de resfriamento foi removido e a reação extintacom solução de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato deetila a seguir a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) e con-centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílicagel (eluição de gradiente com amônia metanólica/diclorometano a 2M, 0% a5%) para render 1-metil-4-(2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-piperidin-4-olcomo uma espuma rosa (1,25 g, 57%). 1H RMN (MeOH-d4) 7,56 (6H, dd),7,28 (6H, t), 7,25-7,21 (2H, m), 7,15 (3H, t), 7,03 (1H, d), 3,92 (2H, s), 3,91(2H, s), 2,70 "(2H, d), 2,53 (2H, td),~2,33 (3H, s), 2,06 (2H, td), 1,70 (2H, d).EM: [M+H]+475.

78C. Dicloridrato de 4-(2,3-Dihidro-1H-isoindol-5-il)-1-metil-piperidin-4-ol

<formula>formula see original document page 206</formula>

Uma mistura de 1-metil-4-(2-tritil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-piperidin-4-ol (1,42 g, 3,0 mmols), ácido clorídrico a 5N (5 mL) e metanol (10mL) foi colocada sob nitrogênio a seguir aquecida até refluxo por 80 minutos.Após o resfriamento, a mistura foi concentrada in vácuo para remover meta-nol, diluída com água e lavada com acetato de etila (x2). A fase aquosa foiconcentrada até a secura para render o composto do título em rendimentoquantitativo como um sólido preto. 1H RMN (MeOH-d4) 7,62 (1H, s), 7,57(1H, d), 7,45 (1H, d), 4,64 (2H, s), 4,63 (2H, s), 3,49-3,46 (4H, m), 2,95 (3H,s), 2,40-2,32 (2H, m), 1,97 (2H, dd).

78D. (2,4-Bis-benzilóxi-5-isoDropenil-fenil)-f5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1.3-dihidro-isoindol-2-in-metanona<formula>formula see original document page 207</formula>

Ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico (1,65 g, 4,4 mmols), cloridratode 1-[3-(dimetilamino) propil)] -3-etilcarbodiimida (843 mg, 4,4 mmols) e 1-hidroxibenzotriazol (595 mg, 4,4 mmols) foram dissolvidos em DMF (20 mL).Após 35 minutos, a solução foi adicionada a uma suspensão de dicloridratode 4-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-1 -metil-piperidin-4-ol (1,22 g, 4,0 mmols)em DMF (5 mL) e trietilamina (1,4 mL, 10 mmols). A mistura foi agitada por 3horas a seguir concentrada in vácuo. O resíduo foi absorvido em acetato deetila e lavado com uma mistura de água (ajustado a pH 14 com solução dehidróxido de sódio a 2N) e salmoura. A fase aquosa foi extraída duas vezesadicionais com acetato de etila a seguir os extratos orgânicos combinadosforam lavados com solução de bicarbonato de sódio e salmoura, secos~(Mg-S04) e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instan-tânea (eluição de gradiente com amônia metanólica/diclorometano a 2M, 2%a 10%) para render o composto do título como uma espuma marrom (1,62 g,69%). 1H RMN (metanol-d4) 7,51-7,14 (14H, m), 6,85 (0,5H, s), 6,84 (0,5H,s), 5,16 (2H, s), 5,15 (2H, s), 5,10-5,08 (1H, m), 5,07-5,05 (1H, m), 4,87 (1H,s), 4,86 (1H, s), 4,61 (2H, br.s), 2,78-2,70 (2H, m), 2,57 (1H, td), 2,54 (1H,td), 2,36 (1,51-1, s), 2,34 (1,5H, s), 2,16-2,05 (5H, m incluindo 2,09 (3H, s)),1,78-1,70 (2H, m). EM: [M+H]+589.

78E. (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenilH5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-il)-1.3-dihidro-isoindol-2-in-metanona

<formula>formula see original document page 207</formula>

(2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona (Exemplo 50F) (1,62 g, 2,75 mmols) foi dis-solvida em metanol (50 ml_) e hidrogenada a 50°C em paládio sobre carvãoa 10% usando um aparelho de hidrogenação de cuba H, sob condições li-vres de hidrogênio. A concentração forneceu o composto do título (1,14 g,100%) como um sólido amarelo, cujos dados de RMN e espectrometria demassa foram como descritos no Exemplo 50E.

EXEMPLO 79

(2.4-dihidróxi-5-isopropil-fenin-r5-(2-dimetilamino-etóxi)-7-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-in-metanona

79A. Bromidrato de 7-metil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ol

<formula>formula see original document page 208</formula>

Usando o método de preparação C2, dimetil éster de ácido 5-metóxi-3-metil-ftálico (preparado de acordo com Tame Coles, Synthesis 1988, 383) foi hi-drolisado para o ácido 5-metóxi-3-metil-ftálico. 1H RMN (DEMO-d6) 12,95(2H, br.s), 7,15 (1H, d), 7,04 (1H, d), 3,80 (3H, s), 2,29 (3H, s). EM: [M-H]+209.

Ácido 5-metóxi-3-metil-ftálico foi convertido em anidrido 5-metóxi-3-metil-ftálico. 1H RMN (DEMO-d6) 7,40 (1H, d), 7,34-7,33 (1H, m),3,94 (3H, s), 2,58 (3H, s).

Anidrido de 5-metóxi-3-metil-ftálico foi usado para preparar 6-metóxi-4-metil-isoindol-1,3-diona. 1H RMN (DEMO-d6) 11,05 (1H, br.s), 7,13(1H, d), 7,10 (1H, d), 3,88 (3H, s), 2,55 (3H, s).

A redução de 6-metóxi-4-metil-isoindol-1,3-diona de acordo como método de preparação C2 forneceu 6-metóxi-4-metil-isoindol. 1H RMN(DEMO-de) 6,64 (1H, s), 6,57 (1H, s), 4,05 (2H, s), 3,96 (2H, s), 3,70 (3H, s),2,16 (3H, s). EM: [M+H]+ 164.

6-Metóxi-4-metil-isoindol foi desmetilado para dar o composto dotítulo como seu sal de bromidrato. 1H RMN (DEMO-d6) 9,52 (1H, br.s), 9,29(2H, br.s), 6,59 (1H, s), 6,56 (1H, s), 4,41 (2H, t), 4,34 (2H, t), 2,17 (3H, s).

79B. (2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(5-hidróxi-7:metil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

<formula>formula see original document page 209</formula>

Ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico (248 mg, 0,66 mmol), cloridra-to de 1-[3-(dimetilamino)propil)]-3-etilcarbodiimida (127 mg, 0,66 mmol) e 1-hidroxibenztriazol (89 mg, 0,66 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 ml_).Após 20 minutos, bromidrato de 7-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ol (152 mg,0,66 mmol) e trietilamina (0,14 ml_, 0,99 mmol) foram adicionados. Após umadicional de 3,5 horas, a mistura foi concentrada in vácuo, e o resíduo foitratado com ácido clorídrico a 1N e acetato de etila. A fase aquosa foi remo-vida, salmoura foi adicionada e o composto do título foi coletado por filtraçãocomo um sólido cinza (168 mg, 57%). 1H RMN (DEMO-d6) 9,30 (0.47H, s),9,24 (0.53H, s), 7,48-7,25 (10H, m), 7,09 (0.47H, s), 7,08 (0.53H, s), 6,99(0.47H, s), 6,98 (0.53H, s), 6,56 (0.47H, s), 6,50 (0.53H, s), 6,48 (0,47H, s),6,44 (0.53H, s), 5,24 (0.47H, s), 5,22 (0,53, s), 5,18 (2H, s), 5,10-5,07 (2H,m), 4,70 (0,47H, s), 4,61 (0.53H, s), 4,46 (0,47H, s), 4,36 (0.53H, s), 2,17(1,41H, s), 2,04 (3H, s), 1,99 (1,59H, s). EM: [M+H]+ 506.

79B. (2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etóxi)-7-metil-1.3-dihidro-isoindol-2-in-metanona

<formula>formula see original document page 209</formula>

Uma mistura de (2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-(5-hidróxi-7-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (164 mg, 0,32 mmol), carbonato de potássio(112 mg, 0,81 mmol) e cloridrato de 2-(dimetilamino)etila (93 mg, 0,64 mmol)em DMF (5 ml_) foi aquecida a 60°C por 17 horas a seguir 90°C por 6 horas.

Porções adicionais de carbonato de potássio (112 mg, 0,81 mmol) e cloridra-to de 2-(dimetilamino)etila (93 mg, 0,64 mmol) foram adicionados e a misturamantida a 60°C por 72 horas e finalmente, um adicional de 24 horas a 90°C.A mistura foi concentrada in vácuo a seguir o resíduo foi dividido entre aceta-to de etila e hidróxido de sódio aquoso a 0,5N. A fase orgânica foi lavadacom salmoura (x2), seca (MgS04) e concentrada para dar um resíduo o qualfoi purificado por HPLC preparativa (método acídico) para render o compostodo título como um sal de formiato (37 mg, 20%). 1H RMN (MeOH-d4) 8,51(1H, br.s), 7,43-7,27 (7H, m), 7,24-7,20 (3H, m), 7,17 (0.5H, s), 7,16 (0,5H,s), 6,85 (0,5H, s), 6,84 (0,5H, s), 6,81 (0,5H, s), 6,77 (0,5H, s), 6,74 (0,5H, s),6,62 (0,5H, s), 5,16 (1H, s), 5,14 (3H, s), 5,09 (1H, m), 5,06 (1H, m), 4,83(1H, S), 4,74 (1H, S), 4,60 (1H, s), 4,48 (1H, s), 4,28 (1 H, t), 4,23 (1H, t), 3,41(1H, t), 3,37 (1H, t), 2,84 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,27 (1,5H, s), 2,09 (3H, s),2,07 (1,5H, s). EM: [M+H]+ 577.

79C. (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-r5-(2-dimetilamino-etóxi)-7-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-in-metanona

<formula>formula see original document page 210</formula>

(2,4-Bis-benzilóxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona (37 mg, 0,06 mmol) foi hidrogenado em metanol a50°C sobre 10% de paládio sobre carvão usando um aparelho de hidrogena-ção de cuba-H, sob condições de livres de hidrogênio. O produto foi purifica-do por HPLC preparativa (método básico) para dar o composto do título co-mo um sólido esbranquiçado (9 mg, 35%). 1H RMN (MeOH-d4) 7,18 (1H, s),6,77-6,65 (2H, br.m), 6,37 (1H, s), 4,85 (água obscurecendo C2), 4,77 (2H,s), 4,08 (2H, t), 3,20 (1H, sept), 2,81 (2H, t), 2,39 (6H, s), 2,22 (3H, br.s),1,21 (6H,d). EM: [M+H]+399.

ATIVIDADE BIOLÓGICA

EXEMPLO 80

Calorimetria de Titulação IsotérmicaA capacidade dos compostos da invenção de se ligarem às proteínas Hsp90humanas foi determinada usando calorimetria de titulação isotérmica.

Os experimentos de calorimetria de titulação isotérmica (ITC)foram realizados com um calorímetro de titulação VP-ITC (Microcal Inc., Nor-tampton, MA, USA). Cloning, expression, e purificação do domínio N-terminal Hsp90a humano foram realizados de acordo com métodos publica-dos (Jez, J.M. etal, Cem Biol. 2003 Apr;10(4):361-8). As soluções do domí-nio N-terminal Hsp90a humano e composto foram preparados em um tam-pão compreendendo 25 mM Tris, 100 mM NaCI, 1 mM MgCI2, 1mM TCEP,5% de DEMO, pH 7.4. Todas as soluções foram filtradas e desgaseificadasantes que uma titulação fosse realizada. A mudança de entalpia resultantede cada injeção de ligante foi obtida através de integração do sinal calorimé-trico. Os dados foram analisados usando Origin 7.0 (Microcal Software Inc.,Nortampton, MA). Calores de diluição foram estimados usando as injeçõesfinais de cada titulação individual e subtraídos antes do ajuste dos dados.Formatos experimentais ITC diferentes foram empregados a fim de obter asconstantes de dissociação do composto (Kd's) sobre uma ampla variedadede afinidades. Para ligar fracamente os compostos, um método ITC de valorc baixo foi usado (Tumbull W.B. & Daranas A.H. J. Am. Chem. Soe. 2003Dec 3;125(48): 14859-66) no qual a proteína estava presente a 10-20 uM nacélula calorimétrica e a concentração do composto foi de 1 -20 mM na serin-ga de injeção. Neste tipo de experimento, o parâmetro de estequiometria (N)foi fechado em 1 para o ajuste dos dados. Para as Kd's na faixa de 20-0,004uM, o experimento foi configurado de tal modo que a concentração no sítiode ligação dividida pela Kd (valor c) foi entre 5 e 1000. Para a maioria destesexperimentos, a concentração de proteína na célula calorimétrica foi na faixade 4-100 uM e a concentração do ligante na seringa de injeção variou de 50-1500 uM. Nos casos raros onde a solubilidade do composto era limitada, asolução do composto foi colocada na célula calorimétrica e titulada com pro-teína da seringa de injeção, mantendo um valor c entre 5 e 1000. Os expe-rimentos de ITC de competição foram usados para acessar Kd's < 4 nM pelarealização da titulação na presença de um competidor de ligação mais fracode acordo com o método descrito em Sigurskjold B.W. Anal Biochem. 2000Jan 15;277(2):260-6.

Os compostos dos exemplos 5, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18,19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42,' 43, 44, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68,69, 70, 71, 72, 73, 74 e 75 foram testados e verificou-se que eles têm valo-res de Kd de menos do que 1 micromolar.

Os compostos dos exemplos 5, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19,21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,44, 45, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70,71, 72, 73, 74 e 75 têm valores de Kd de menos do que 0,1 micromolar e amaioria destes compostos tem valores de Kd de menos do que 0,01 micro-molar.

EXEMPLO 81

Atividade Antiproliferativa

As atividades antiproliferativas dos compostos da invenção po-dem ser determinadas ao medir a capacidade dos compostos de inibição docrerscimento celular em várias linhagens celulares tais como a linhagem ce-lular de câncer de cólon humano HCT116. A inibição do crescimento celularé medida usando o ensaio Alamar Blue (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias,P., Russo, C. Journal of Immunological Métodos 1998, 213, 157-167). O mé-todo é baseado na capacidade de células viáveis reduzirem resazurin a seuproduto fluorescente resorufin. Para cada ensaio de proliferação, células sãocolocadas em placas de 96 cavidades e deixadas se recuperarem por 16horas antes da adição de compostos inibidores por um adicional de 72 ho-ras. Ao final do período de incubação, 10% (v/v) de Alamar Blue são adicio-nados e incubados por um adicional de 6 horas antes da determinação doproduto fluorescente em 535nM ex/590nM em. No caso do ensaio de célulade não proliferação, as células são mantidas em confluência por 96 horasantes da adição dos compostos inibidores por um adicional de 72 horas. Onúmero de células viáveis é determinado pelo ensaio Alamar Blue como an-test As linhagens celulares podem ser obtidas a partir de ECACC (EuropeanCollection of cell Cultures).

Os compostos dos exemplos 5, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 22,23, 25, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 48, 49, 50,51, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74 e 75foram testados e verificou-se que eles têm valores de IC5o de menos do que1 micromolar contra a linhagem celular HCT116.

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

EXEMPLO 82

(D Formulação do Comprimido

Uma composição em comprimido contendo um composto dafórmula (I) é preparada pela misturação de 50 mg do composto com 197 mgde lactose (BP) como diluente, e 3 mg de estearato de magnésio como umlubrificante e compressão para formar um comprimido de uma maneira co-nhecida.

(ii) Formulação da Cápsula

Uma formulação de cápsula é preparada pela misturação de 100mg de um composto da fórmula (I) com 100 mg de lactose e enchimento damistura resultante nas cápsulas de gelatina dura opaca padrão.(iii) Formulação Injetável I

Uma composição parenteral para a administração por injeçãopode ser preparada pela dissolução de um composto da fórmula (I) (por e-xemplo, em uma forma de sal) em água contendo 10% de propileno glicolpara dar uma concentração do composto ativo de 1,5 % em peso. A soluçãoé a seguir esterilizada por filtração, enchida em uma ampola e vedada.

(iv) Formulação Injetável II

Uma composição parenteral para a injeção é preparada peladissolução em água de um composto da fórmula (I) (por exemplo, na formade sal) (2 mg/ml) e manitol (50 mg/ml), filtragem estéril da solução e enchi-mento em frascos ou ampolas de 1 ml vedáveis.

v) Formulação Injetável III

Uma formulação para a ditribuição i.v. por injeção ou infusão po-de ser preparada pela dissolução do composto da fórmula (I) (por. exemplo,em uma forma de sal) em água a 20 mg/ml. O frasco é a seguir vedado eesterilizado por autoclavagem.

vi) Formulação Injetável IV

Uma formulação para a distribuição i.v. por injeção ou infusãopode ser preparada pela dissolução do composto da fórmula (I) (por exem-plo, em uma forma de sal) em água contendo um tampão (por exemplo, ace-tato a 0,2 M pH 4.6) a 20mg/ml. O frasco é a seguir vedado e esterilizado porautoclavagem.

(vii) Formulação Injetável Subcutânea

Uma composição para a administração subcutânea é preparadapela misturação de um composto da fórmula (I) com óleo de milho de graufarmacêutico pára dar uma concentração de 5 mg/ml. A composição é esteri-lizada e enchida em um recipiente adequado.viii) Formulação Liofilizada

As alíquotas do composto formulado da fórmula (I) são coloca-das em frascos de 50 mie liofilizadas. Durante a iiofilização, as composiçõessão congeladas usando um protocolo de congelamento de uma etapa a (-45QC). A temperatura é elevada para -10 -C por anelamento, a seguir abaixadaaté o congelamento a -45 eC, seguido por secagem primária a +25 eC poraproximadamente 3400 minutos, seguido por uma secagem secundária cometapas aumentadas se a temperatura chegar a 50 9C. A pressão durante asecagem primária e secundária é ajustada a 80 millitor.

Equivalentes

Os exemplos anteriores são apresentados com o propósito de ilustração dainvenção e não devem ser construídos como impondo qualquer limitação aoescopo da invenção. Será prontamente aparente que numerosas modifica-ções e alterações podem ser feitas às modalidades específicas da invençãodescritas acima e ilustradas nos exemplos sem se afastar dos princípiossubjacentes à invenção. Todas as tais modificações e alterações pretendemser englobadas por este pedido de patente.

Claims (63)

1. Composto da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 215</formula>ou um sal, solvato, tautômero ou N-óxido do mesmo;em que o grupo bicíclico:é selecionado a partir das estruturas C1, C5 e C6:<formula>formula see original document page 215</formula>em que n é 0, 1, 2 ou 3;R1 é hidróxi ou hidrogênio;R2a é hidróxi ou metóxi (preferivelmente hidróxi) contanto que pelo menosum dentre R1 e R2a seja hidróxi;R3 é selecionado dentre hidrogênio; halogênio; ciano; C^5 hidrocarbila e C1.5hidrocarbilóxi; em que as porções C1.5 hidrocarbila e C1.5 hidrocarbilóxi sãocada uma opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecio-nados dentre hidróxi, halogênio, C1-2 alcóxi, amino, mono- e di-Ci-2 alquila-mino, e grupos arila e heteroarila de 5 a 12 elementos no anel;R4a é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro e metóxi;R8 é selecionado dentre hidrogênio e flúor; eR10 é selecionado a partir de:halogênio;hidróxi;trifluorometila;ciano;nitro;carbóxj;amino;mono- ou di-C-i-4 hidrocarbilamino;grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo a partir de 3 a 12 elementos noanel; eum grupo Ra-Rb; em que:Ra é uma ligação, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC,S02NRc ou NRcS02; eRb é selecionado dentre hidrogênio; grupos carbocíclicos e heterocíclicoshidrocarbila) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes sele-cionados dentre hidróxi, oxo, halogênio, ciano, nitro, carbóxi, amino, mono-ou di-Ci-8 hidrocarbilamino não aromático (por exempío, mono- ou di-Ci-4hidrocarbilamino), e grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo a partir de 3a 12 elementos no anel e em que um ou mais átomos de carbono do grupoC1-12 hidrocarbila (ou grupo Cmo hidrocarbila) podem ser opcionalmentesubstituídos por O, S, SO, S02> NRC, X1C(X2), C(X2)X1 or X1C(X2)X1;Rc é selecionado dentre Rb, hidrogênio e C1.4 hidrocarbila; eX1 é O, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRC.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2asão ambos hidróxi.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindica-ção 2, em que R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro, C1-5 hidrocarbila eC1-5 hidrocarbilóxi.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R3 é se-lecionado dentre hidrogênio, C1-5 alquila, C2.5 alquenila e grupos C3.4 cicloal-quila, preferivelmente grupos alquila e alquenila secundários tais como iso-propila, sec-butila, terc-butila, 1,2-dimetilalila e 1,2-dimetilpropila, ou gruposcicloalquila tais como ciclopropila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é se-lecionado dentre hidrogênio, isopropila e terc-butila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que R4 é hidrogênio.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que R8 é hidrogênio.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que R1, R2a, R3, R4 e R8 são como mostrado em qualqueruma das estruturas A5, A7, A11, A13, A14, A15, A16, A17 e A18 na Tabela 1, e mais preferivelmente como mostrado em qualquer uma das estruturasA5, A7, A13, A14, A15e A17.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que R10 é selecionado dentre um grupo R10a consistindo em halogê-nio, hidróxi, amino e um grupo Ra-Rb onde Ra é selecionado dentre uma liga-ção, O, CO, C(0)0, C(0)NRc, NRcC(0), NRcC(0)0, NRC, SO, S02, SONRc,e S02NRc; e Rb é selecionado dentre hidrogênio; grupos carbocíclicos e he-terocíclicos tendo 5 ou 6 elementos no anel; e Cmo hidrocarbila (por exem-plo, C1-8 hidrocarbila tais como C-i-8 alquila ou C3-7 cicloalquila) opcionalmen-te substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, oxo,amino, mono- ou di-Ci-s hidrocarbilamino não aromático (por exemplo, mo-no- ou di-Ci-4 hidrocarbilamino), carbóxi, e grupos carbocíclicos e heterocí-clicos tendo a partir de 3 a 7 elementos no anel, e em que um ou mais dosátomos de carbono do grupo C-i-e hidrocarbila pode ser opcionalmente subs-tituído por O, S, C(0)0, C(0)NRc ou NRC.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R10 éselecionado dentre um grupo R10aa que consiste em halogênio, hidróxi, ami-no e um grupo Ra-Rb onde Ra é selecionado dentre uma ligação, O, CO,C(0)0, C(0)NRc, NRcC(0), NRcC(0)0, NRC, SO, S02, SONRc, e S02NRc; eRb é selecionado dentre hidrogênio; grupos carbocíclicos e heterocíclicostendo 5 ou 6 elementos no anel; e C1-10 hidrocarbila não aromática opcio-nalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre hi-dróxi, oxo, amino, mono- ou di-Ci-8 hidrocarbilamino não aromático, carbóxi,e grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo a partir de 3 a 7 elementos noanel, e em que um ou mais dos átomos de carbono do grupo Ci-s hidrocarbi-la pode ser opcionalmente substituído por O, S, C(0)0, NRcC(0), C(0)NRcou NRC.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que n é O,1 ou 2 e R10aa é selecionado dentre flúor, cloro, hidróxi, amino e um grupoRa-Rb;Ra é selecionado dentre uma ligação, O, CO, C(0)NRc, NRcC(0), NRcC(0)0e NRC;Rb é selecionado a partir de:a. hidrogênio;b. grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo 5 ou 6 elementos no anel econtendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ec. C1-10 hidrocarbila não aromática opcionalmente substituída por um oumais substituintes selecionados dentre hidróxi, oxo, amino, mono- ou di-Ci-8hidrocarbilamino não aromático, carbóxi, e grupos carbocíclicos e heterocí-clicos tendo a partir de 3 a 7 elementos no anel e contendo 0, 1 ou 2 hetero-átomos selecionados dentre O, N e S; e em que um ou mais dos átomos decarbono do grupo Ci-8 hidrocarbila podem ser opcionalmente substituídospor O, S, C(0)0, NRcC(0), C(0)NRc ou NRC.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que Rb éum grupo carbocíclico e heterocíclico não aromático opcionalmente substitu-ído tendo 5 ou 6 elementos no anel e contendo 0,1 ou 2 heteroátomos sele-cionados de O, N e S.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que R10 é selecionado dentre um grupo R10b que consiste em halo-gênio, OH, NH2, C2OH, C2NH2,0-d-e-alquila, NH-Ci-6alquila, arila, heteroari-la, C3-7 cicloalquila, heterociclila, O-heteroarila, O- C3.7 cicloalquila, O-heterocicloalquila, C(=0)Ci-6 alquila, C(=0)OCi-6 alquila, C(=0)NH2,C(=0)NHCi-6 alquila, C(=0)N(Ci-6 alquila)2, NH(d.6 alquila), N(Ci.6 alquila)2,NC(=0)Ci-6 alquila, C6 arila, OC6 arila, C(=0)C6arila, C(=0)0C6arila,C(=0)NH2, C(=0)NHC6arila, C(=0)N(C6 arila)2) NH(C6 arila), N(C6 arila)2,NC(=0)C6 arila, C5-e heterociclila, OC5-6 heterociclila, C(=0)C5-6 heterociclila,C(=0)OC5-6 heterociclila, C(=0)NHC5.6 heterociclila, C(=0)N(C5-6 heterocicli-la^, NH(C5-6 heterociclila), N(C5-e heterociclila)2, NC(=0)C5-6 heterociclila,C(=0)NHCi-6 alquila, C5.6 arila, S(=0)C^6 alquila, S(=0)N-Ci-6 alquila eS02N-Ci-6 alquila; e um grupo [sol], C2[sol] ou OC2C2[sol] onde [sol] é sele-cionado dentre os grupos a seguir:<formula>formula see original document page 219</formula> e em que (i) R é opcionalmente ainda selecionado dentre um grupoOC2C2C2[sol] e/ou (ii) [sol] é ainda selecionado dentre NHR11 ,em que R11 éCOR12 ou R12 e R12 é C1.4 alquila, arila ou aril-Ci.4 alquila.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que R10 é selecionado dentre um grupo R10c onde R10c é um grupo[sol], C2[sol] ou OC2C2[sol] onde [sol] é selecionado dentre os grupos a se-guir:<formula>formula see original document page 219</formula><formula>formula see original document page 220</formula>

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que R10 é selecionado dentre um grupo R10cc que consiste em:halogênio;CO2R14 em que R14 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;C-i-4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou C1.2 alcóxi;C1.4 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi ou C1-2 alcóxi; ouum grupo [sol], C2[sol], C(0)[sol], OC2C2[sol] ou OC2C2C2[sol] onde [sol] éselecionado dentre os grupos a seguir:<formula>formula see original document page 220</formula>em que X4 é NH ou O, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R11 é hidrogênio, COR12,C(0)OR12 ou R12; R12 é Ci-6 alquila, C3.6 cicloalquila, arila, aril-Ci-6 alquila ouC2R15; e R15 é selecionado dentre hidrogênio, d-e alquila, C3.6 cicloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila, piperidina, N-C1-6 alquilpiperazina, piperazina, morfolina,COR13 ou C(0)OR13; e R13 é Ci-6 alquila.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que R3 é selecionado dentre um grupo R3d que consiste emetila e grupos alquila secundários e terciários de 3 a 6 átomos de carbono;contanto que quando R1 e R2 forem ambos hidróxi, então R3d possa adicio-nalmente ser selecionado de hidrogênio.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que osgrupos alquila secundários e terciários são selecionados dentre isopropila eíerc-butila.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores tendo a fórmula (VII):<formula>formula see original document page 221</formula> em que R1, R2a, R3 R43, R8e R10b são como definidos em qualquer uma dasreivindicações anteriores e n é 0, 1 2 ou 3 (mais preferivelmente 0, 1 ou 2,por exemplo, 0 ou 1), e contanto que pelo menos um dentre R1 e R2a sejahidróxi.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R1 éhidróxi.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula (VII-a):<formula>formula see original document page 221</formula> em que R3 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-5 alquila, C2-5 al-quenila e grupos C3-4 cicloalquila; R4a é selecionado dentre hidrogênio, flúor,cloro e metóxi; R8 é hidrogênio ou flúor; n é 0, 1, 2 ou 3;R10 é selecionado dentre halogênio, hidróxi, trifluorometila, ciano, nitro, car-bóxi, amino, mono- or di-Ci-4 hidrocarbilamino, grupos carbocíclicos e hete-rocíclicos tendo a partir de 3 a 12 elementos no anel; um grupo Ra-Rb emque Ra é uma ligação, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC,S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado dentre hidrogênio, grupos carbocí-clicos e heterocíclicos tendo a partir de 3 a 12 elementos no anel, e um gru-po C1-12 hidrocarbila (tal como um grupo C1.10 hidrocarbila) opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, oxo,halogênio, ciano, nitro, carbóxi, amino, mono- or di-Ci-8 hidrocarbilamino nãoaromático (por exemplo, mono- or di-Ci-4 hidrocarbilamino), grupos carbocí-clicos e heterocíclicos tendo a partir de 3 a 12 elementos no anel e em queum ou mais átomos de carbono do grupo C1-12 hidrocarbila (ou grupo Cmohidrocarbila) podem ser opcionalmente substituídos por O, S, SO, S02, NRC,X1C(X2), C(X2)X1 ou X1C(X2)X1;Rc é selecionado dentre Rb, hidrogênio e C1.4 hidrocarbila; eX1 é O, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRC.

21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R10 éum grupo R10a ou R10aa ou R10b ou R10cou R10cc como definidos em qualqueruma das reivindicações anteriores.

22. Composto de acordo com a reivindicação 21, a qual é repre-sentada pela fórmula (Vllb):<formula>formula see original document page 222</formula> em que R3 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C1-5 alquila, C2.5 al-quenila e grupos C3.4 cicloalquila; R4a é selecionado dentre hidrogênio, flúor,cloro e metóxi; R8 é hidrogênio ou flúor; n é 0, 1, 2 ou 3; e R10cc é seleciona-do a partir de:halogênio;C02R14 em que R14 é hidrogênio ou C1-6 alquila;Ci-4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou Cv2 alcóxi;C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por hidróxi ou C1-2 alcóxi; ouum grupo [sol], C2[sol], C(0)[sol], OC2C2[sol] ou OC2C2C2[sol] onde [sol] éselecionado dentre os grupos a seguir:<formula>formula see original document page 223</formula>em que X4 é NH ou O, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R11 é hidrogênio, COR12,C(0)OR12 ou R12; R12 é Ci-6 alquila, C3-e cicloalquila, arila, aril-Ci-6 alquila ouC2R15; e R15 é selecionado dentre hidrogênio, d-e alquila, C3-e cicloalquila,hidróxi-Ci-6 alquila, piperidina, N-C1.6 alquilpiperazina, piperazina, morfolina,COR13 ou C(0)OR13; e R13 é Ci-6 alquila.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9a 22, em que R8 é hidrogênio.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9a 23, em que R4a é hidrogênio.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 24, em que R3 é selecionado dentre halogênio, C1-5 alquila, C2.5 alqueni-la e grupos C3-4 cicloalquila.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-18 a 24, em que R3 é selecionado dentre cloro, bromo, ciclopropila e C3-5alquila ramificada.

27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que R3 éisopropila ou íerc-butila.

28. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que R3 éisopropila.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que n é 1 ou 2 e R10 é selecionado dentre um grupo R10cccconsistindo em:Um grupo [sol] ou C2[sol] onde [sol] é selecionado dentre os gru-pos a seguir:<formula>formula see original document page 224</formula> em que X4 é NH ou O, m é 0 ou 1, n é i, 2 ou 3, R11 é hidrogênio, COR12,C(0)OR12 ou R12; R12 é Ci.6 alquila, C3-6 cicloalquila, arila, aril-Ci-6 alquila ouC2R15; e R15 é selecionado dentre hidrogênio, d-e alquila, C3.6 cicloalquila, hidróxi-Ci-6 alquila, piperidina, N-Ci-6 alquilpiperazina, piperazina, morfolina,COR13 ou C(0)OR13; e R13 é Ci.6 alquila.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, em que n é 1, 2 ou 3.

31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que n é 1ou 2.

32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que n é 1.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações a 28, em que as porções:<formula>formula see original document page 224</formula> pode ser qualquer um dos grupos B8, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41,B42, B43, B45, B46, B48, B53, B54, B55, B56, B57, B58, B59, B60, B61,B62, B71, B72, B74, B75, B76, B77, B78, B79, B80, B81, B82, B83, B85,B86, B87, B93, B94, B95, B97, B98, B99, B100 e B101 como mostrado naTabela 2 aqui seguir.

34. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é:(5-cloro-2-hidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(3-terc-butil-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-indol-1 -il)-metanona;(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;(3-terc-butil-4-hidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(4-hidróxi-3-isopropil-fenil)-metanona;(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(5-etil-2,4-dihidróxi-fenil)-metanona;(5-ciclopropil-2,4-dihidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(5-sec-butil-2,4-dihidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-fenil)-metanona;(5-cloro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;[5-(3-amino-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;(5-Bromo-2,4-dihidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-trifluorometil-fenil)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]metanona;(3-sec-Butil-4-hidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(5-terc-Butil-2,4-dihidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(5-cloro-2,4-dihidróxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-(2-hidróxi-5-isopropil-4-metóxi-fenil)-metanona;(4,7-diflúor-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-flúor-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(3-flúor-2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2-flúor-4,6-dihidróxi-3-isopropil-fenil)-metanona;Cloridrato de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(4-flúor-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(5-cloro-6-metóxi-1,3-dihidro-iso-indol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-metóxi-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol--2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol--2-il]-metanona;(5-amino-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-metóxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolin-4-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,3-dihidro-isoindol--2-il]-metanona;metil éster de ácido 2-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxílico;ácido 2-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoiÍ)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolin-4-ilmetil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;terc-butil éster de ácido {3-[2-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro--1 H-isoindol-5-ilóxi]-propil}-carbâmico;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil4enil)-[5-(2-isopropilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;N-{2-[(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilóxi]-etil}-2-morfolin-4-il-acetamida;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidróxi-1 -metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-piperazin-1-il-fenil)-1,3-dÍhidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1 -dimetilamino-2-hidróxi-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-1 -hidróxi-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;Cloridrato de (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperazina-1 -carbonil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-1,3-dihidro-isoindol--2-il]-metanona;[5-(2-amino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-hidróxi-1,3-dihidro-isoíndol-2-il)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperazin-1 -il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;terc-butil éster de ácido 4-[2-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro--1 H-isoindol-5-ilamino]-piperidina-1 -carboxílico;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenii)-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,3-dihidro-isoindol--2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[4-(piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-dimetilaminometil-1,3-dihidroisoindol-2-il)-metanona; (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-{5-[2-(2)2-dimetil-propilamino)-etóxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona;[5-(2-ciclopentilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperidin-1-ilmetil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxipiperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(5-cloro-2,4-dihidróxi-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]metanona;(5-cloro-6-hidróxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,3-dihidro-isoindol--2-il]-metanona;(5-cloro-2,4-dihidróxi-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]metanona; ou(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etóxi)-7-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;ou sais, solvatos, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.

35. Composto de acordo com a reivindicação 34, que é:(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etóxi)-1,3-dihidro-isoindol--2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,3-dihidro-isoindol--2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; ou(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-(5-dimetilaminometil-1,3dihidroisoindol-2-il^metanona;ou sais, solvatos, N-óxidos e tautômeros dos mesmos.

36. Composto de acordo com a reivindicação 35 a qual é:(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidróxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;(2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; ou (2,4-dihidróxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;ou sais, solvatos, ou tautômeros dos mesmos.

37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36 naforma de um sal, solvato ou N-óxido.

38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36 naforma de um sal ou solvato.

39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 38 para o uso na medicina, por exemplo, para o uso como um inibidor deHsp90.

40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 38 para o uso na profilaxia ou tratamento de um estado de doença oucondição mediada por Hsp90.

41. Método for te profilaxis or tratamentoof a disease state orcondition mediated bi Hsp90, whic método comprises administering to a sub-ject in need tereof a composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 38.

42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 38 for use in alleviating or reducing te incidence of a disease state orcondition mediated bi Hsp90

43. Método para aliviar ou reduzir a incidência de um estado dedoença ou condição mediada por Hsp90, cujo método compreende adminis-trar a um indivíduo, em necessidade do mesmo, um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 38.

44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38 para o uso no tratamento de uma doença ou condição compreenden-do ou surgindo do crescimento celular anormal em um mamífero.

45. Método para o tratamento de uma doença ou condição com-preendendo ou surgindo do crescimento celular anormal em um mamífero,cujo método compreende a administração ao mamífero de um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38 em uma quanti-dade eficaz na inibição do crescimento celular anormal.

46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38 para o uso no alívio ou redução da incidência de uma doença ou con-dição compreendendo ou surgindo do crescimento celular anormal em ummamífero.

47. Método para o alívio ou redução da incidência de uma doen-ça ou condição compreendendo ou surgindo do crescimento celular anormalem um mamífero, cujo método compreende a administração ao mamífero deum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38 emuma quantidade eficaz na inibição do crescimento celular anormal.

48. Método para o tratamento de uma doença ou condição com-preendendo ou surgindo do crescimento celular anormal em um mamífero, ométodo compreendendo a administração ao mamífero de um composto co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38 em uma quantidadeeficaz para inibir a atividade de Hsp90.

49. Método para o alívio ou redução da incidência de uma doen-ça ou condição compreendendo ou surgindo do crescimento celular anormalem um mamífero, o método compreendendo a administração ao mamíferode um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38em uma quantidade eficaz para inibir a atividade de Hsp90.

50. Método de inibição de Hsp90, cujo método compreende con-tatar o Hsp90 com um composto de inibição de Hsp90 como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 38.

51. Método de modulação de um processo celular (por exemplo,divisão celular) pela inibição da atividade de Hsp90 usando um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38.

52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 38 para o uso na profilaxia ou tratamento de um estado de doença comodescrito aqui a seguir.

53. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 38 para a fabricação de um medicamento, em que o me-dicamento é para qualquer um ou mais dos usos definidos aqui a seguir.

54. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38 e um veículo far-maceuticamente aceitável.

55. Composição farmacêutica compreendendo um composto dafórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Via), (VII), (Vila) ou (Vllb) ou quaisquersubgrupos ou exemplos do mesmo como definidos aqui a seguir e um veícu-Io farmaceuticamente aceitável em uma forma adequada para a administra-ção oral.

56. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38 e um veículo far-maceuticamente aceitável em uma forma adequada para a administraçãoparenteral, for exemplo, por administração intravenosa (i.v.).

57. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38 e um veículo far-maceuticamente aceitável em uma forma adequada para a administraçãoparenteral, for exemplo, por administração intravenosa (i.v.) por injeção ouinfusão.

58. Método de preparação de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 38, cujo processo compreende a rea-ção de um composto da fórmula (X):<formula>formula see original document page 232</formula>ou uma forma ativada e/ou protegida do mesmo, com uma amina da fórmulaHNR5R6 sob condições adequadas para a formação de uma ligação de ami-da, e dessa forma, onde necessário, remoção de quaisquer grupos de prote-ção e opcionalmente conversão de um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I).

59. Composto da fórmula (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um subgru-po ou exemplo do mesmo como definido aqui a seguir, ou um sal, solvato,tautõmero ou N-óxido dos mesmos.

60. Composto de qualquer uma das fórmulas (X), (XI), (XII), (XII-I), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV),(XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) como definido aqui a seguir.

61. Composto de acordo com a reivindicação 60 o qual é ácido 2,4-bis-benzilóxi-5-isopropenil-benzóico.

62. Composto de acordo com a reivindicação 60 o qual é representado pela fórmula (XXI):<formula>formula see original document page 232</formula>em que n é 0 ou 1; M é N ou COH e R25 é hidrogênio ou metila; contanto quequando n for 0 e R25 for metila, então M seja COH.

63. Composto de acordo com a reivindicação 62 o qual é sele-cionado dentre as fórmulas (XXI), (XXII) e (XXIV):<formula>formula see original document page 232</formula>