KR20070046180A - 항세포사멸 ｂｃｌ-2군 구성원의 소분자 억제제 및 이의용도 - Google Patents

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구오핑 왕
구오치 탕
렌시아오 왕
자네타 니콜로브스카-콜레스카
다존 왕
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Abstract

본 발명은 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질(예컨대, Bcl-2 및 Bcl-xL)의 억제제로서의 기능을 하는 소분자에 관한 것이다. 또한 본 발명은 세포사멸성 세포사를 유도하고 세포가 세포사멸성 세포사의 유도에 민감하게 하는 본 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

항세포사멸 ＢＣＬ-2군 구성원의 소분자 억제제 및 이의 용도{SMALL MOLECULE INHIBITORS OF ANTI-APOPTOTIC BCL-2 FAMILY MEMBERS AND THE USES THEREOF}
본 발명은 의약화학 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질(예컨대, Bcl-2 및 Bcl-xL)의 억제제로서 기능하는 소분자에 관한 것이다. 또한 본 발명은 세포사멸성 세포사를 유도하고 세포가 세포사멸성 세포사 유도에 대해 민감하도록 하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
공격성 암 세포 표현형은 세포내 신호전달 경로의 조절을 벗어나게 하는 다양한 유전적 및 후생적 변이로 인한 것이다(Ponder, Nature 411:336 (2001)). 그러나 모든 암 세포의 공통적 특성은, 세포사멸 프로그램을 실행하지 못한다는 것이며, 정상의 세포사멸 기작에 있어 결함으로 인한 적절한 세포사멸의 결여는 암 세포의 한 특징이다(Lowe 등., Carcinogenesis 21:485 (2000)). 현재, 화학요법, 방사선 치료 및 면역치료를 비롯한 대부분의 항암치료는 암 세포의 세포사멸을 간접적으로 유도함으로써 작용한다. 암 세포가 정상적인 세포사멸 기구의 결함으로 인해 세포사멸 프로그램이 작동하지 않음은, 종종 화학요법, 방사선 치료 및 면역치료 등에 의해 유도될 수 있는 세포사멸에 대한 내성 증가와 연관된다. 현재 항암치 료에 있어서, 세포사멸의 결함으로 인한, 기원이 다른 인간 암의 현 치료 방법들에 대해 일차적 내성 또는 후천적 내성은 현 암 치료에 있어 주요 문제이다(Lowe 등, Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)). 따라서, 암환자의 생존율과 삶의 질을 향상시키기 위해, 표적-특이적 항암 치료법을 설계하고 개발하기 위한 현 노력 및 향후 노력은 세포사멸에 내성이 있는 암 세포를 특이적으로 표적화할 수 있는 방법이 필수적으로 포함되어야 한다. 이와 관련하여, 암 세포의 세포사멸을 직접적으로 억제하는데 중요한 역할을 하는 음성적인 조절자를 표적화하는 것이 새로운 항암 치료제 설계를 위한 가장 유망한 치료 전략을 나타낸다.
세포사멸의 중추적 음성 조절자의 두 부류가 확인되었다. 세포사멸의 음성 조절자의 첫 번째 부류는 세포사멸 단백질의 억제제(IAP)이다(Deveraux 등, Genes Dev. 13:239 (1999); Salvesen 등, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol 3:401 (2002)). IAP 단백질은 화학 요법, 방사선 치료, 면역치료 등의 매우 다양한 세포사멸 자극에 의해 유도되는 세포사멸을 강하게 억제한다.
중추적 음성 조절자의 두 번째 부류는 Bcl-2군의 단백질이며, 이의 예에는 두 가지 강력한 항세포사멸 분자, 즉 Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질이 있다(Adams 등, Science 281:1322 (1998); Reed, Adv. Pharmacol 41:501 (1997); Reed 등, J. Cell. Biochem . 60:23 (1996)). Bcl-2 구성원의 단백질은 Bcl-2 및 Bcl-xL과 같은 항세포사멸 분자와 Bax, Bak, Bid, 및 Bad와 같은 세포사멸 유발성 분자를 포함한다. 암 세포의 세포사멸에 대한 감수성을 증가시키고 내성을 억제시키기 위해, Bcl-2 및 Bcl-xL과 같은 항세포사멸 분자를 표적화하려는 치료법이 중점적으로 검토되고 있다(Adams 등, Science 281:1322 (1998); Reed, Adv . Pharmacol . 41:501 (1997); Reed 등, J. Cell . Biochem . 60:23 (1996)). 현재, 고형암 및 비고형암의 치료제로서 Bcl-2 안티센스 치료법이 3상 임상시험 단계에서 여러 차례 시도되고 있다. 수개 연구소들에서는 Bcl-2 및 Bcl-xL의 소분자 억제제를 개발하는 것에 관심을 가진다.
암 세포 또는 이의 지지 세포가 유전적 손상되거나 세포사멸 유도자(항암제 및 방사선)에 노출됨에도 불구하고 세포사멸이 진행되지 않는다는 것은 암의 발명 및 진행에 있어 중요 인자인 것으로 일반적으로 받아들여진다. 현재 시장이나 실제 임상치료에서, 암 세포 또는 이의 지지 세포(예컨대, 암 세포 혈관계의 신생혈관 세포)에서 세포사멸 유도하는 것은 효과적인 항암 약물치료나 방사선 치료를 위한 중요한 메커니즘으로 생각되고 있다. 세포가 세포사멸을 진행하지 않는 이유 중 하나는 IAP의 증가된 발현 및 축적이다.
본 발명은 암이 발병된 동물이 항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 기능을 억제하는 유효량의 약물(들)에 노출되었을 경우 암 세포나 지지 세포가 완전히 제거되거나(그 세포의 지속적인 생존은 항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 과도한 활성에 의해 좌우됨) 또는 세포가 항암 약물이나 방사선 요법의 세포사 유도 활성에 더욱 민감하게 반응하도록 함을 구상한다. 또한 본 발명은 항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 활성에 좌우되는 암 세포에서 세포사멸을 유도하기 위해 단독요법으로 투여될 때, 혹은 다른 세포사 유도 항암 약물이나 방사선 요법이 병용되었을 때, 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 억제제가 다양한 종류의 암을 치료함에 대한 지금까지 충족되지 못한 필요를 만족시켜, 항암 요법 약물 또는 방사선 요법만으로 치료한 경우에 비해 세포사멸이 진행되는 암 세포나 지지 세포의 분율이 증가되도록 함을 구상한다.
본 발명의 특정 실시양태들에서, 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 항암제나 방사선 요법 진행 중에 함께 처리하는 병용치료는 항암제/방사선 단독으로 처리했을 경우에 비해 암 세포의 반응 및 임상증상의 호전 등의 효과를 나타낸다. 다시 말하자면, 이 화합물은 항세포사멸 Bcl-2군 구성원을 발현하는 모든 세포의 세포사멸성 역치를 낮추어, 암 세포의 세포사멸 프로그램이 항암제/방사선 등의 세포사멸을 유도하는 활성에 민감하게 반응하도록 한다. 또는 본 발명의 화합물은 적은 양을 투여하여 독성을 낮추면서 효과를 볼 수 있는 정도의 양을 투여한 경우에도 통상적인 항암제/방사선 단독 투여량과 같은 종양 반응/임상적 이익을 산출할 수 있다. 모든 승인된 항암 약물 및 방사선 치료요법에서의 투여량은 알려져 있으므로, 본 발명은 본 발명의 화합물과 승인된 항암약물 및 방사선과의 다양한 병용 치료를 구상한다. 또한 본 발명의 화합물은 적어도 부분적으로 항세포사멸 Bcl-2군 구성원을 억제할 수 있기 때문에, 암 세포 및 지지 세포가 본 화합물의 치료 유효량에 노출될 경우 항암제나 방사선 치료에 반응하여 동시에 세포사멸을 진행할 수 있도록 일시적으로 연계시켜 준다. 따라서, 일부의 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 다른 치료법과 연계하여 투여할 경우 특히 유효한 치료효과가 제공된다.
본 발명은 항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 활성을 억제하고 세포사멸 유도자에 민감한 세포를 증가시키는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 하나의 실시양태에 있어서, 본 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 하기 화학식 I을 가진다:
Figure 112007022015461-PCT00001
식 중에서,
E는 페닐 또는 이종방향족 기이며;
X, Y, 및 Z는 독립적으로 H, OH, 카르복실산, 아미드, 설폰산, 설폰아미드, 술핀산, 술판아미드, 알데히드, 인산, 포스폰아미드, 알킬, 알콕시, 또는 아릴이며, 또는 X 및 Y 또는 Y 및 Z 중 하나는 복소환 고리를 형성하고, X, Y, 및 Z 중 하나 이상은 OH, 카르복실산, 아미드, 설폰산, 설폰아미드, 술핀산, 술판아미드, 알데히드, 인산, 또는 포스폰아미드이며;
U 및 W는 독립적으로 CO, SO, SO2, (CH2)n, S, NH, NHCO, P, PO 또는 PO2이며;
n는 O 또는 1이며;
Q는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 할로겐이며;
Q는 U 및/또는 W와 고리를 형성하며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 부분적으로 포화된 복소환, 복소환; NR3R4, OR3, SR3, 또는 CR3R4R5, 이 중 어느 하나가 임의적으로 치환될 수 있으며;
R3 내지 R5는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 복소환 또는 고리를 형성하며, 그 중 어느 하나가 임의적으로 치환될 수 있음.
하나의 실시양태에 있어서, X, Y, 및 Z 중 하나 이상은 OH이다.
본 발명은 항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 억제제인 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 세포에서 세포사멸을 유도하는 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 화합물은 암과 같은 세포의 과증식성 질환을 포함하는 세포사멸성 세포사의 유도에 반응하지 않는 장애, 예컨대 세포사멸의 비통제,를 치료, 완화, 예방하기에 유용하다. 또 하나의 실시양태에 있어서, 본 화합물은 암 치료에 내성을 갖는 암(예컨대, 항암제 내성, 방사선 내성, 호르몬 내성 등)을 치료, 완화, 예방하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에 있어서, 본 화합물은 항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 과발현에 의해 발생되는 과증식성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 세포사멸을 유도시키거나 세포사멸 유도자에 대한 세포의 민감성을 증가시키는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물과 동물에 투여할 경우를 위해 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 키트에는 항암제 또는 세포사멸 조절제 등의 다른 치료제가 추가적으로 포함될 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
도 1은 NMR분석에서 TW-37가 Bcl-2에 결합하는 것을 나타낸다.
도 2는 암 세포가 TW-37에 반응하여 세포성장이 억제되는 것을 나타낸다.
도 3은 암 세포가 다른 화합물에 반응하여 세포성장이 억제되는 것을 나타낸다.
도 4는 PC-3세포가 TW-37에 반응하여 세포사멸이 유도되는 것을 나타낸다.
도 5는 PC-3 및 PrEC 세포에서 TW-37에 반응하여 카스파제-3가 활성화되는 것을 나타낸다.
도 6은 MDA-231세포에서 TW-37에 의해 시스플라틴의 세포 독성이 증가되는 것을 나타낸다.
도 7은 TW-37에 반응하여 마우스에서 암 세포의 성장이 억제되는 것을 보여준다.
도 8은 마우스의 체중당 TW-37, 탁소텔, 및 시스플라틴의 효과를 나타낸다.
도 9는 TW-37및 탁소텔 단독, 및 이의 병용투여에 반응하여 마우스에서 암 세포 성장 억제되는 것을 나타낸다.
도 10은 마우스 체중당 TW-37및 탁소텔 단독, 및 이의 병용투여에 대한 효과 를 나타낸다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 화학식 I로 표시되는, 항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 억제제 역할을 하는 화합물에 관한 것이다. 항세포사멸 Bcl-2군 구성원을 억제함으로써, 본 화합물은 세포사멸 유도자에 대한 세포의 감수성을 증가시키고 경우에 따라서는 스스로 세포사멸을 유도한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 단독으로 세포와 접촉시키거나 또는 세포사멸 유도자와 결합시키는 것을 포함하는 세포사멸 유도자에 대한 세포의 감수성을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 세포사멸 유도자를 동물에 투여함으로써 세포사멸 유도에 반응하여 동물에서의 질환을 치료, 완화, 예방하는 것에 관한 것이다. 상기 질환은 세포사멸의 비통제 및 항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 과발현에 의한 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어, "항세포사멸 Bcl-2군 구성원"은 Bcl-2, Bcl-xL, McI-I, Al/BFL-1, BOO- DIVA, Bcl-w, Bcl-6, Bcl-8 및 Bcl-y를 포함하는 세포사멸 억제 활성을 가지는 Bcl-2 군의 구성원이나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어, "항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 과발현"은 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질을 코딩하는 mRNA가 기저 수준(예컨대, 비정상적인 수준)인 경우 및 세포에서 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질이 기저 수준인 정상적인 세포와 비교했을 경우, 세포에서 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질을 코딩하는 mRNA가 높은 수준(예컨대, 비정상적인 수준)인 경우 및 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질이 높은 수준인 경우를 의미한다. 세포에서 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질을 코딩하는 mRNA의 수준 및 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질의 수준을 검출하는 방법에는 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질의 항체를 이용한 웨스턴 블로팅, 면역조직화학법 및 핵산 증폭 또는 직접적인 RNA 검출 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 세포에서 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질의 절대적 농도와 다른 세포사멸 유발 신호분자(예컨대, 세포사멸 유발성 Bcl-2 군 단백질)에 대한 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질의 상대적 농도는 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질이 과발현 되었는지를 측정하는데 중요한 요소이다. 상기 두 농도간의 균형에 있어서, 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질의 농도가 극히 낮을 경우, 세포사멸 유발 신호분자는 세포의 세포사멸 프로그램을 실행시켜 세포사를 유도한다. 즉 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질에 의해 세포의 생존이 좌우된다. 따라서 상기 세포가 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질의 억제제의 유효량에 노출될 경우 세포는 세포사멸 프로그램을 실행하여 세포사에 들어간다. 용어 "항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질의 과발현"이란 세포사멸 유발성 신호 및 항세포사멸 신호의 상대적 농도 비율에 인해 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질의 기능을 억제하는 유효량의 화합물에 반응하여 세포가 세포사를 진행하고 있는 것을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항암제" 및 "항암 약물"은 암과 같은 과증식성 질환(예컨대, 동물세포에서) 치료에 사용되는 일반적인 치료제(예컨대, 화학요법제 및/또는 분자치료제), 방사선 치료 또는 외과적 개입을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 원하는 생리적 상태에서 방출되거나 전구 약물을 활성 약물로 전환(예컨대, 효소적으로, 기계적으로, 전자기적 으로)시키는 생체전환(예컨대, 자발적이거나 효소에 의해)이 필요한 모약물 분자의 약제학적으로 비활성화된 유도체를 의미한다. 전구약물은 안정성, 독성, 특이성의 결여, 또는 제한된 생물학적 이용도 등과 관련된 문제를 해결할 수 있도록 설계되어야 한다. 전구약물의 예로서 활성 약물분자 그 자체 및 화학적 가리움 원자단(예컨대, 약물의 활성을 역으로 억제하는 그룹)등이 포함된다. 바람직한 전구약물은 대사상태에서 쪼개질 수 있는 그룹을 포함하는 화합물의 변이체나 유도체이다. 예시적 전구약물은 생리적 상태에서 가용매 분해되거나 효소학적 분해 또는 다른 생화학적 전환(예컨대, 인산화, 수소화, 탈수소화, 당화)이 진행될 때 생체내에서나 시험관내에서 약제학적으로 활성화된다. 전구 약물은 동물 조직에서 용해성, 조직 적합성 또는 지연 방출되는 장점이 있다(참조, Bundgard, Design of prodrugs, 페이지 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); 및 Silverman, The Organic Chemistry of drug Design 및 drug Action, 페이지. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). 일반적인 전구약물은 모산과 적절한 알콜(예컨대, 저급 알칸올)과의 반응에 의해 제조된 에스테르 또는 모산 화합물과 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드 또는 염기군과 반응하여 아실화된 염기 유도체(예컨대, 저급 알킬아미드) 등의 산 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 목적의 동물(예컨대, 포유동물)에서 생리학적으로 내약성이 있는 본 발명의 화합물의 염(예컨대, 산이나 염기와 반응하여 수득할 수 있는)을 의미한다.
본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기산 및 염기의 유도체일 수 있다. 산으로는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레인산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠 설폰산 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 다른 산으로, 예컨대 옥살산(그 자체로 약제학적으로 허용되지는 않지만)이 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가 염을 수득하는데 있어서 중간체로써 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
염기의 예에는 알칼리 금속(예컨대, 나트륨) 수산화물, 알칼리토 금속(예컨대, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 +의 화합물(W는 C1-4 알킬)등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설폰에이트, 중황산염, 낙산염, 시트르산염, 캄포레이트, 캄포르설폰산염, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염소, 브롬, 요오드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 펄설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에 트 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 염의 또 다른 예로 Na+, NH4 + 및 NW4 +(W는C1-4 알킬그룹) 등의 양이온과 합성되는 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 염은 치료용으로 사용될 수 있다. 그러나 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염 또한 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조나 정제 등에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 질환이 진행되는 것을 예방하거나 질환이 회복되도록 하는 치료제의 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 암의 치료와 관련하여, 그 치료 유효량은 종양의 성장속도, 종양의 크기, 전이된 수를 감소시키거나 종양이 진행하는데 걸리는 시간을 지체시키거나 생존기간을 5% 이상, 바람직하게 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 100% 이상 연장시킬 수 있는 치료제의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "민감하게 하다" 및 "민감하게 하는"은 1차 치료제(예컨대, 화학식 I 의 화합물)의 투여를 통해 동물이나 이의 세포가 2차 치료제의 생물학적 효과(예컨대, 세포성장, 증식, 침윤, 혈관신생, 또는 세포사멸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 세포 기능면에서의 촉진 또는 방해)에 좀 더 민감하거나 민감하게 반응할 수 있도록 하는 것을 의미한다. 표적세포에 대한 1차 치료제의 감수성 효과는 2차 치료제 투여시 1차 치료제를 함께 투여하거나 투여하 지 않음으로 해서 원하는 생물학적 효과(예컨대, 세포성장, 증식, 침윤, 혈관신생, 또는 세포사멸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 세포 기능면에서의 촉진 또는 방해)에서 그 차이를 관찰함으로써 측정할 수 있다. 민감화된 세포의 반응은 1차 치료제의 투여하지 않았을 경우의 반응에 비해 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 350% 이상, 300% 이상, 350% 이상, 400% 이상, 450% 이상, 또는 500% 이상 증가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "세포사멸의 비통제(dysregulation)"는 세포사멸을 통해 세포사로 진행되는 세포의 기능에 이상이 생긴 것(예컨대, 소인)을 의미한다. 세포사멸의 비통제는 다양한 질환, 예를 들어, 자가면역질환(예컨대, 전신성홍반성루푸스, 류마티스 관절염, 이식편대숙주병, 중증근육무력증, 또는 쇼그렌 증후군), 만성 염증성 질환(예컨대, 건선, 천식 또는 크로씨병), 과증식 장애(예컨대, 종양, B 세포 림프종, 또는 T 세포 림프종), 바이러스성 감염(예컨대, 대상포진, 파필로마, 또는 에이즈바이러스), 및 골관절염 및 죽상동맥경화증과 같은 다른 질환과 연관되거나 또는 그것에 의해 유도될 수 있다. 이러한 비통제가 바이러스 감염에 의해 유도되거나 바이러스 감염과 연관되어 있을 경우, 비통제가 나타나거나 관찰되는 시점에 바이러스 감염이 검출될 수도 있고 되지 않을 수도 있다는 점에 주목해야 한다. 즉, 바이러스에 의해 유도된 비통제는 바이러스 감염 증상이 사라지고 난 후에 나타날 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "과증식성 질환(hyperproliferative disorder)"은 증식중인 동물세포의 국소적인 수가 정상적인 세포에서 일어나는 일반적인 통제에 영향을 받지 않는 상태를 의미한다. 증식성 질환의 예로 종양, 신생물 및 림프종 등이 포함된다. 신생물(neoplasm)이란 침윤이나 전이 및 악성이 아닌 양성인 상태를 일컫는다. 전이성 세포란 인근 조직을 침윤하거나 파괴할 수 있는 세포를 일컫는다. 과증식증(Hyperplasia)은 조직이나 기관의 세포가 구조나 기능에 심각한 영향을 주지 않으면서 과다 증식된 경우를 말한다. 이형성(Metaplasia)은 한가지 형태로 완전히 분화된 세포가 다른 형태의 세포로 분화되는 통제된 세포성장 양상을 일컫는다.
활성화된 림프세포가 병리학적으로 성장하는 경우 자가면역질환 또는 만성 염증성 질환으로 진행될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "자가면역질환"은 자기 분자나 세포 또는 조직을 인식하는 항체나 면역세포를 생산하는 질환을 일컫는다. 자가면역질환은 예로서 자가 면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 버거스병 또는 IgA 신병증, 복강 부전증, 만성 피로 증후군, 크로씨병, 피부근육염, 섬유근통, 이식편대숙주병, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 혈소판감소증, 편평태선, 다발성 경화증, 중증근육무력증, 건선, 류마티스열, 류마티스 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성루푸스, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 백반증 등이 포함되지 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "종양성 질환(neoplastic disease)"은 양성 (non-cancerous) 혹은 악성(cancerous)의 비정상적인 세포성장을 일컫는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항종양성 치료제"는 표적 신생물(예컨대, 악성종양)의 증식, 성장, 확산을 지연시키는 화합물을 일컫는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 동물 조직에서 비정상적인 세포(예컨대, 과증식성이거나 신생물인 세포)가 발생되는 것이 감소되는 것을 일컫는다. 하나의 개체에서 비정상적인 세포가 완전히 사라지는 것을 예방이라 할 수 있다. 또한 부분적으로 개체에서 비정상적인 세포가 본 발명에 의해서 감소되는 것과 달리 더 적은 수로 감소되는 것을 예방이라 일컫을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "세포사멸 조절제"는 세포사멸을 조절(예컨대, 억제, 감소, 증가, 증강)하는 약제를 일컫는다. 세포사멸 조절제의 예로서, 이에 한정되지는 않으나, Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DRl, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD 및 RIP와 같은 사멸 도메인을 포함하는 단백질이 있다. 세포사멸 조절제의 또 다른 예로는, 이에 한정되지는 않으나, TNFa, Fas리간드, Fas/CD95에 대한 항체, 그 외의 TNF 군 수용체, TRAIL, TRAILRl 또는 TRAILR2에 대한 항체, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3키나아제, PP1, 및 카스파제 단백질이 포함된다. 조절제는 넓게는 TNF군 수용체 및 TNF군 수용체 리간드의 작동제나 길항제를 포함한다. 세포사멸 조절제는 수용성이거나 세포막(예컨대 리간드 또는 수용체)에 결합할 수 있다. 세포사멸 조절제로는 바람직하게 세포사멸 유도자, 예컨대 TNF 또는 TNF 관련 리간드이며 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-I 리간드 및 TRAIL 등이 바람직하다.
본 발명의 항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 억제제는 일반적으로 화학식 I과 같 은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
[화학식 I]
Figure 112007022015461-PCT00002
식 중에서,
E는 페닐 또는 이종방향족 기이고;
X, Y, 및 Z는 독립적으로 H, OH, 카르복실산, 아미드, 설폰산, 설폰아미드, 황산, 술핀아미드, 알데히드, 인산, 포스폰아미드, 알킬, 알콕시 또는 아릴이며, X 및 Y 또는 Y 및 Z 중 어느 하나는 복소환 고리를 형성하고, X, Y, 및 Z 중 하나 이상은 OH, 카르복실산, 아미드, 설폰산, 설폰아미드, 술핀산, 술핀아미드, 알데히드, 인산, 또는 포스폰아미드이며;
U 및 W는 독립적으로 CO, SO, SO2, (CH2)n, S, NH, NHCO, P, PO 또는 PO2이며;
N은 O 또는 1이며;
Q는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 할로겐이며; 또는
Q는 U 및/또는 W와 고리를 형성하며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤 테로아릴, 부분적으로 포화된 복소환, 복소환; NR3R4, OR3, SR3, 또는 CR3R4R5, 이 중 어느 하나가 임의적으로 치환될 수 있으며; 및
R3 내지 R5는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 복소환 또는 고리를 형성할 수 있으며, 이 중 어느 하나가 임의적으로 치환될 수 있음.
하나의 실시양태에서, X, Y, 및 Z 중 하나 이상은 OH이다.
유용한 알킬기에는 직쇄 또는 측쇄 C1 -18 알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, sec-부틸, 3-펜틸, 아다만틸, 노르보닐, 및 3-헥실기 등이 포함된다.
유용한 알케닐기에는 직쇄 또는 측쇄 C2 -18 알킬기, 특히 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 및 헥세닐 등이 포함된다.
유용한 알키닐기은 C2 -18 알키닐기, 특히 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 2-부티닐기 등이다.
유용한 시클로알킬기는 C3 -8 시클로알킬이다. 통상적인 시클로알킬기로 시클로프로필, 시클로부필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 바람직하다.
유용한 아릴기에는 C6 -14 아릴기, 특히 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 아즈레닐, 비페닐, 비페닐에닐, 및 플루오레닐기가 포함된다.
유용한 헤테로아릴기에는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티 안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페노크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 시놀리닐, 테리디닐, 카르바졸릴, β-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트로리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 프릴라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디히드록시퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도 [l,2-a]피리미딘-4-온, l,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴, 및 2-옥소벤즈이미다졸릴 등이 포함된다. 상기 헤테로아릴기는 고리에 질소원자를 포함하며, 그 질소원자는 N-산화물, 예컨대 피리딜 N-산화물, 피라지닐 N-산화물, 피리미디닐 N-산화물 등의 형태일 수 있다.
임의적 치환기에는 하나 이상의 알킬; 할로; 할로알킬; 시클로알킬; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 아릴; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 아릴옥시; 아르알킬; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시; 알콕시; 알킬티오; 아릴티오; 아미도; 아미노; 아미노설포닐; 설폰아미드; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 아릴설포닐; 아실옥시; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 아릴아실옥시; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 디페닐포스피닐옥시; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 헤테로시클로, 아미노산이 치환된 설포닐기 또는 아미노산 유도체가 치환된 설포닐기 및 저급알킬 및 아르알킬 에스테르; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 헤테로시클로알콕시; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로시클로알킬; 또는 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 아미노설포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기로 임의적으로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로시클로알킬옥시 등이 포함된다.
유용한 아미노산 잔기에는 D 및 L 형태의 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파란긴, 글루타민, 아스파르긴산, 글루타민산, 리신, 아르기닌 및 히스티딘에서 유래된 것이 포함된다. 아미노산 유도체는 아미드 유도체를 포함한다.
유용한 포화 또는 부분적으로 포화된 카르보시클로기로는 상기에 정의된 바와 같이 시클로알킬이 바람직할 뿐만 아니라 시클로알케닐기, 예컨대 시클로펜테닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐 등이 포함된다.
유용한 할로 또는 할로겐기로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
유용한 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴기로는 상기에 언급한 바와 같이 C6 -14 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1 -18 알킬기가 포함된다. 또한 벤질, 페네틸 및 나프틸 메틸 등이 유용하다.
유용한 할로알킬기로는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬, 요오드 원소로 치환된 C1 -10 알킬기, 예컨대, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸 및 트리클로로메틸기 등이 유용하다.
유용한 알콕시기로는 산소가 상기에 언급한 C1 -10 알킬기 중에 하나로 치환된 것이 포함된다.
유용한 알킬티오기로는 황이 상기에 언급한 C1 -10 알킬기로 치환된 황이 포함된다. 또한 상기 알킬티오기의 술폭사이드 및 설폰을 포함한다.
유용한 아미도기로는 카르보닐 아미도(즉, 아미노산에 결합된 카르보닐) 뿐만 아니라 아미노질소에 결합된 임의적으로 치환된 C1 -6 아실(알카노일), 예컨대, 아세트마이도, 트리플루오로아세트아미도, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타 노일아미도, 헥사노일아미도 등과 같은 할로아세트아미도, 및 아릴 치환된 C2 -6로 치환된 아실기가 포함된다.
유용한 아실옥시기로는 산소(-O-)기에 결합된 C1 -6 아실(알카노일), 예컨대, 포밀옥시, 아세톡시, 프로피오노일옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시 및 헥사노일옥시 등이 포함된다.
유용한 아릴아실옥시기로는 상기에 언급된 바와 같이 아릴기가 치환된 아실옥시기, 예컨대, 2,6-디클로로 벤조일옥시, 2,6-디플루오로 벤조일옥시 및 2,6-디-(트리플루오로메틸)-벤조일옥시기를 포함한다.
유용한 아미노기는 바람직하게는 -NH2, -NHR11, 및 -NHR11R12를 포함하고, 여기에서 R11 및 R12는 상기에서 정의된 바와 같이, 알킬, 아미노알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 또는 시클로알킬기, 또는 R11 및 R12는 질소에 헤테로아릴 또는 아실기로 임의적으로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 모폴리노와 같은 C5-C6 복소환 고리를 형성하는 것이 바람직하다.
유용한 포화 또는 부분적으로 포화된 복소환기로는 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴뉴클리디닐, 모폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트로노일, 테트라모일, 또는 테트라히드로 이소퀴놀리닐기 등이 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 광학이성질체를 포함하는 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 입체이성질체를 포함하며 당업자에게 알려진 일반적인 방법에 따라 분리할 수 있는 각각의 거울상 이성질체뿐만 아니라 입체이성질체의 라세믹 혼합물을 포함할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식 II를 가지며, 각 가변 기는 상기 정의된 바와 같고, X, Y, 및 Z 중 하나 이상은 OH이다.
Figure 112007022015461-PCT00003
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 하기의 화학식 III을 가지며, 각 가변 기는 상기 정의된 바와 같고, X, Y, 및 Z 중 하나 이상은 OH이다.
Figure 112007022015461-PCT00004
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식 IV을 포함하며, 각 가변 기는 상기 정의된 바와 같고, X, Y, 및 Z 중 하나 이상은 OH이다.
Figure 112007022015461-PCT00005
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식 V을 포함하며, 각 가변 기는 상기 정의된 바와 같고, X, Y, 및 Z 중 하나 이상은 OH이다.
Figure 112007022015461-PCT00006
본 발명의 화합물과 제조 공정에 관한 이해를 돕기 위해 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시하는 하기의 합성 반응식을 참고로 한다. 출발물질은 상업적으로 입수 가능한 물질을 사용하거나 당업자에 알려진 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기에 정의된 화합물은 적절한 시약이나 그것을 대체할 수 있는 물질을 이용하여 하기에 나타난 합성방법을 이용해 당업자에 의해 합성될 수 있음은 자명하다.
Figure 112007022015461-PCT00007
시약 및 조건: a) 리튬, 그리냐르 시약, 아연 시약 등; b) Et3SiH, TFA; c) ButLi, 및 그에 이어 DMF; d) 리튬, 그리냐르 시약, 아연 시약 등; e) Et3SiH, TFA; f) BBr3, 및 그에 이어 MeOH.
다치환된 페놀 유사체는 반응식 1과 같이 합성될 수 있다. 이치환된 피로갈롤 유사체는 상업적으로 입수가능한 2,3,4-트리메톡시벤즈 알데히드로 합성된다. 알데히드와 친핵 그리냐르 시약, 리튬, 또는 아연 시약 사이의 부가 반응은 정량적인 수율의 2차 알콜을 생성한다. 이어서, 히드록시기는 트리플루오로 아세트산 용액에 용해된 트리에틸실란에 의해 제거된다. 두 단계의 과정을 통해, 알데히드를 메톡실기의 오르토 유도 효과에 의해 위치선택적으로 수득할 수 있다. 2차 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기가 동일한 절차를 반복함으로써 도입된다. 최종생성물은 보론 트리브로마이드(BBr3) 탈메틸화에 의해 수득되고, 이는 메탄올에 의해 급냉된다(quenched). 중간체에 사용된 보호기에 기초하여, 수소화 또는 산성 가수분해가 벤질 또는 메톡시 메틸기의 제거에 효과적이다.
Figure 112007022015461-PCT00008
시약 및 조건: a) 리튬, 그리냐르 시약, 아연 시약 등; b) Et3SiH, TFA; c) ButLi, 및 그에 이어 DMF; d) 리튬, 그리냐르 시약, 아연 시약 등; e) 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난, DCM; f) BBr3, 및 그에 이어 MeOH.
반응식 2에 나타난 바와 같이, 모노케톤 치환된 페놀의 합성은 반응식 1과 같은 방법으로 합성된다. 그러나 2차 알콜은 이 부류의 화합물을 위한 PCC, 활성화된 MnO4보다 훨씬 효과적인 것으로 입증된 온화한 산화제인 데스-마틴 페리오디난에 의해 케톤으로 산화될 수 있다. 상기 동일한 보호기 제거 방법을 사용하여, 최종 아실화된 페놀 유사체를 수득한다.
Figure 112007022015461-PCT00009
시약 및 조건: a) 1. Br2, AcOH; 2. TsOH, 에틸렌 글리콜; b) ButLi, 및 그에 이어 DMF; c) 1. 리튬, 그리냐르 시약, 아연 시약 등; 2. TsOH, acetone; d) 리튬, 그리냐르 시약, 아연 시약 등; e) 데스-마틴 페리오디난, DCM; f) BBr3, 처리후 MeOH.
디아실 치환된 페놀은 반응식 3에 나타난 바와 같이 단순 알데히드로부터 합성된다. 우선, 메톡시벤즈알데히드는 아세트산 중 브롬에 의해 위치선택적으로 브롬화된다. 활성 알데히드를 1,3-디옥소란으로 전환시킨 뒤, 2차 알데히드기를 브롬-금속 교환반응에 의해 도입한다. 1차 알킬 또는 아릴기는 보호된 알데히드기 중 하나와의 첨가반응에 의해 분자에 혼입된다. 촉매로 p-톨루엔 설폰산을 이용하여, 아세톤에서 알데히드 보호기를 매우 급속히 제거한다(오래 반응시키면 2차 알콜이 분해될 것임). 두 개의 알콜기는 적당한 수율로 디케톤으로 산화된다. BBr3 또는 HBr/HOAc를 이용함으로써 보호기를 제거하여 완전한 최종 생성물을 수득한다.
Figure 112007022015461-PCT00010
시약 및 조건: a) 클로로설폰산; b) NHR1R2, NEt3; c) NHR3R4, EDCI, HOBt, NEt3; d) BBr3, 및 그에 이어 MeOH.
아미노설포닐 페놀의 합성은 반응식 4에 나타난 바와 같이 단순 아미드 커플링 반응에 기초한다. 상업적으로 입수가능한 메톡시벤조산을 이용하여, 메톡실 및 카르복실기의 위치효과로 인해 설포닐 클로라이드가 위치선택적으로 제조된다. 설폰아미드는 염기 상태에서 설포닐 클로라이드와 아민과의 교반으로 수득된다. 아미드는 통상의 EDCI/HOBt 커플링 반응을 수행함으로써 수득된다. 상이한 아민들을 아미드결합 형성 반응에 사용하여, 분자 다양성을 달성한다. 최종 페놀은 보호기의 성질에 따라 BBr3 또는 수소화 반응을 이용하여 수득된다.
본 발명의 또 다른 화합물은 하기의 반응식들에 의해 합성될 수 있다. 상기 화합물은 아실 클로라이드 및 아닐린을 이용하여 합성될 수 있다. 반응식 V, VI, 및 VII는 다양한 아실 클로라이드를 합성하기 위한 상이한 방법들을 제공한다.
Figure 112007022015461-PCT00011
시약 및 조건: a. n-buLi/-78℃/THF, 및 그에 이어 치환 벤젠알데히드; b. H2/Pd-C/EtOAc; c. Br2/-60℃ /CHCl3; d. n-buLi/-78℃/THF, 및 그에 이어 CO2; e. SOC12/DMF(cat)/벤젠/70℃
반응식 5는 하나 초과의 탄소 링커를 이용하여 5번 위치에 아실 클로라이드를 합성하는 방법을 나타내고 있다. 방향족 브로마이드는 저온(-78℃)에서 부틸리튬을 이용하여 방향족 리튬으로 변환될 수 있다. 리튬 용액과 상업적으로 입수가능한 치환된 벤젠 알데히드를 반응시켜 높은 수율의 화합물 2를 수득한다. 수소 분위기 하 및 Pd-C 촉매 존재 하에서 화합물 2의 히드록시기를 제거하여 화합물 3을 제조하고 Br2로 브롬화시켜 화합물 4를 제조한다. 상기 반응은 위치 선택적이다. 화합물 4의 브롬을 교환시키기 위해 다시 부틸 리튬을 이용하여 또 다른 리튬 용액을 생성시키고, 이를 드라이아이스로 처리하여, 화합물 5를 제조한다. 벤젠에 용해된 SOCl2와 촉매로서 DMF를 사용하여 화합물 5는 용이하게 아실 클로라이드(화합물 6)로 변환된다.
Figure 112007022015461-PCT00012
시약 및 조건: a. n-buLi/-78℃/THF, 및 그에 이어 치환 벤젠 알데히드; b. H2/Pd-C/EtOAc; c. Br2/-60℃/CHC13; d. n-buLi/-78℃ /THF, 및 그에 이어 CO2; e. SOC12/DMF(cat)/벤젠/70℃
반응식 6은 출발물질인 트리페닐포스페이트를 치환된 벤젠알데히드와 비티히 반응(Wittig reaction)시켜 화합물 8을 제조하는 것을 제외하고는 반응식 5의 방법과 같다. 이중결합을 환원시켜 화합물 3을 수득한다.
Figure 112007022015461-PCT00013
시약 및 조건: a. H2CO3/CH3I/DMF; b. Br2/CH2Cl2/rt; c. Pd(PPh3)4 (10 mol%)/Na2CO3/DEG-H2O/방향족 보론산/100℃; d. MeOH/KOH/H2O/80℃; e. SOC12/DMF(cat)/벤젠/70℃
반응식 7은 아실 클로라이드를 5번 위치에서 탄소 링커 없이 합성하는 방법을 개시한다. 상업적으로 입수가능한 화합물 9를 이용하여 2단계를 거쳐 화합물 12를 고수율로 제공할 수 있다. 메틸기를 포함하는 임의의 화합물 10을 브로마이드를 이용하여 화합물 11을 생성시키고, 이를 메틸화시켜 화합물 12로 변화시킬 수 있다. 스즈키 커플링 반응을 이용하여, 화합물 13을 생성시킬 수 있다. 화합물 13을 MeOH/KOH 계에서 가수분해시킨 후, SOCl2로 아실화시켜, 고수율의 아실 클로라이드 를 제공할 수 있다.
Figure 112007022015461-PCT00014
시약 및 조건: a. 디이소프로필에틸아민(1.2. eq)/ CH2Cl2; b. BBr2/CH2Cl2/0℃
표준 상태에서 아닐린(화합물 20)과 아실 클로라이드(화합물 6)를 축합시킨 후, BBr3를 이용하여 보호기인 메틸기를 제거하여, 최종 표적 분자인 화합물 25를 제공한다.
본 발명의 한 중요한 측면은, 화학식 I의 화합물이 세포사멸을 유도하고 세포사멸 유도 신호에 반응하여 세포사멸의 유도를 가능하게 한다는 것이다. 따라서, 본 화합물은 세포사멸 유도자에 내성을 가진 세포까지도 그 세포사멸 유도자에 민감하게 반응하게 하는 것으로 구상된다. 본 발명의 항세포사멸 Bcl-2군 구성원의 억제제는 치료, 완화 또는 예방될 수 있는 임의의 장애에서 세포사멸을 유도시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질을 과발현시키는 것을 특징으로 하는 동물을 표적화하기 위한 조성물 및 그 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포(예컨대, 암 세포)는 항세포사멸 Bcl-2군 구성 원 단백질의 발현농도가 비병원성 시료(예컨대, 암이 아닌 세포)에 비해 높다. 다른 실시양태에서, 세포가 그 생존에 대해 적어도 부분적으로 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질 기능에 의존하기 때문에, 유효량의 화학식 I에 대해 반응하여 세포사멸 프로그램을 실행하고 사멸함으로 인해 항세포사멸 Bcl-2군 구성원 단백질의 상승된 발현 수준을 작용적으로 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 세포사멸 조절제와 연관된 세포사멸 관련 상태를 조절하는 것에 관한 것이다. 세포사멸 조절제의 예에는 Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFα, Fas 리간드, TRAIL, TRAILR1 또는 TRAILR2에 대한 항체, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PPl, 및 카스파제 단백질 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 세포사멸의 개시, 결정, 저하단계에 관여하는 그 밖의 시약도 포함된다. 세포사멸 조절제는 개체에서 세포사멸을 조절할 수 있는 농도의 제제, 활성, 존재 또는 변화를 포함한다. 바람직한 세포사멸 조절제로는 세포사멸의 유도자, 예컨대 TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-I 리간드 또는 TRAIL 등이 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 제조 방법은 동물(예컨대, 이에 한정되지 않지만, 인간 및 수의동물 등의 포유동물)의 질병에 걸린 세포, 조직, 장기, 또는 병리학적 상태 및/또는 병적 상태의 치료에 사용된다. 이와 관련하여, 본 제조방법 및 조성물을 사용하여 다양한 질병 및 병리를 치료하고 예방할 수 있다. 상기 질병 및 상태의 제한적인 예시적 목록에는, 유방암, 전립선암, 림프종, 피부 암, 췌장암, 대장암, 흑색종, 악성 흑색종, 난소암, 뇌종양, 원발성 뇌종양, 두경부암, 신경교종, 교모세포종, 간암, 방광암, 비소세포 폐암, 두부 또는 경부암, 유방상피내암, 난소암, 폐암, 소세포폐암, 윌름종양, 자궁암, 비정상피종성 고환암, 방광암, 췌장암, 위암, 대장암, 전립선암, 비뇨 생식기암, 갑상선암, 식도암, 골수종, 다발골수종, 신장암, 신장세포암, 자궁내막암, 부신겉질암, 악성 췌장 도세포종, 악성 카르시노이드, 융모성상피암, 균상식육종, 악성 고칼슘혈증, 자궁 증식증, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 털세포 백혈병, 신경모세포종, 횡문근육종, 카포시육종, 진성 적혈구 증다증, 본태성 혈소판증가증, 호지킨스병, 비호지킨스 림프종, 연조직 육종, 골육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 및 망막모세포종 등, T 및 B 세포 매개 자가면역질환; 염증성 질환; 감염; 과증식성 질환; 에이즈; 퇴행성 질환, 혈관질환 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 일부의 실시양태에서, 치료대상인 암 세포는 전이성 암 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 치료대상인 암 세포는 항암제에 내성을 지닌 암 세포이다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 제조방법으로 치료하기에 적합한 감염질환에는 바이러스, 박테리아, 곰팡이, 마이코플라즈마 및 프리온에 의한 감염 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
일부의 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료제(화학항암제, 세포사멸 조절제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제 및 항염증제가 이에 포함되나, 이에 제한되지 않음)의 투여 방법 및/또는 치료 기술(예컨 대, 외과적 처리 및/또는 방사선 치료)을 제공한다.
수많은 적당한 항암제가 본 발명에서의 사용을 위해 구상될 수 있다. 본 발명은 각종 항암제, 예컨대 세포사멸을 유도하는 물질; 폴리뉴클레오티드(예컨대, 안티센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩티드(예컨대, 효소 및 항체); 생물 모방체(예컨대, 고시폴 또는 BH3 모방체); Bax와 같은 Bcl-2군 단백질과 결합하는 (예컨대, 올리고머를 형성하거나 복합체를 형성하는) 시약; 알칼로이드; 알킬화제; 항암항생물질; 항대사제; 호르몬; 백금화합물; 단클론 또는 다클론 항체(예컨대, 항암약물과 결합된 항체, 독소, 디펜신), 독소; 방사성 핵종; 생물학적 반응조절물질(예컨대, 인터페론(예컨대, IFN-α) 및 인터루킨(예컨대, IL-2)); 양자 면역치료제; 조혈성장인자; 종양 세포 분화 유도자(예컨대, 올(all)-트랜스-레티노산); 유전자 요법제(예컨대, 안티센스 치료제 및 뉴클레오티드); 종양 백신; 혈관신생 억제제; 프로테아좀 억제제: NF-κB 조절제; 항CDK 화합물; HDAC 억제제 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물과 동시 투여하기에 적당한 화학치료요법 화합물 및 항암치료제의 기타 수많은 예들이 당업자에게 공지되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 항암제는 세포사멸을 유도하거나 자극하는 제제를 포함한다. 세포사멸을 유도하는 제제로는 방사선(예컨대, X-선, 감마선, UV); 종양괴사인자(TNF)-연관 인자(예컨대, TNF 군 수용체 단백질, TNF군 리간드, TRAIL, TRAILR1 또는 TRAILR2에 대한 항체); 키나아제 억제제(예컨대, 표피성장인자 수용체(EGFR) 키나아제 억제제, 혈관성장인자 수용체(VGFR) 키나아제 억제제, 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR) 키나아제 억제제, 혈소판 성장인자 수용체 (PDGFR) 키나 아제 억제제, 및 Bcr-Abl 키나아제 억제제(글리벡)); 안티센스 분자; 항체 예컨대, 허셉틴, 리툭산, 제발린 및 아바스틴); 항에스트로겐(예컨대, 랄록시펜 및 타목시펜); 항안드로겐(예컨대, 플루타미드, 비칼루타마이드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드); 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제(예컨대, 셀레브렉스, 모빅, NS-398, 및 비스테로이드성 항염증 제 (NSAIDs)); 항염증제(예컨대, 부타졸리딘, 데카드론, 델타손, 덱사메타존, 덱사메타존 인텐솔, 덱손, 헥사드롤, 히드록시클로로퀸, 메티콜텐, 오라덱손, 오라손, 옥시펜부타존, 페디아프레드, 페닐부타존, 플라케일, 프레드니솔론, 프레드니손, 프리론5 및 T및EARIL); 및 항암약물(예컨대, 이리노테칸 (캠토사), CPT-Il, 플루다라빈(플루다라), 다카르바진(DTIC), 덱사메타손, 마이토잔트론, 마일로타그, VP-16, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 5-FU, 독소루비신, 젬시타빈, 볼테조미브, 게피티니브, 베바시주마브, 탁소텔 또는 탁솔); 세포신호분자; 케라마이드즈 및 시토카인; 스타우로스포린 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 제조방법은 화학식 I의 화합물, 및 알킬화제, 항대사제 및 천연물(예컨대, 약초 및 다른 식물 및/또는 동물 유래 화합물)에서 선택된 하나 이상의 과증식방지제 또는 항종양제를 제공한다.
본 발명의 조성물 및 제조방법에 사용하기에 적당한 알킬화제에는, 1) 질소머스타드(예컨대, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파마이드, 멜파란 (L-사코리신); 및 클로람부실); 2) 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예컨대, 헥사메틸멜라닌 및 티오테파); 3) 알킬 설포네이트(예컨대, 부술판); 4) 니트로소유레아(예컨대, 칼무스틴(BCNU); 로무스틴(CCNU); 세무스틴(메틸-CCNU); 및 스트렙토조신(스트렙토조토신)); 및 5) 트리아진(예컨대, 다카르바진(DTIC; 디메틸트리아지노이미드-아조레카복스아미드) 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
일부의 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 제조방법에 사용하기에 적당한 항대사제에는, 1) 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트 (아메톱테린)); 2) 피리미딘 유사체(예컨대, 플루오로우라실(5-플루오로우라실; 5-FU), 플록수리딘 (플루오로드-옥시우리딘; FudR), 및 시타라빈(시토신 아라비노시드)); 및 3) 퓨린 유사체(예컨대, 멀캅토퓨린(6-멀갑토퓨린; 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌; TG), 및 펜토스타틴(2-디옥시코포마이신)) 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 제조방법에 사용하기에 적당한 화학요법에는, 1) 빈카 알카로이드(예컨대, 빈플라스틴(VLB), 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신(예컨대, 에토포시드 및 테니포시드); 3) 항생제(예컨대, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신(다우노마이신; 루비도마이신), 독소라비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 및 미토마이신(미토마이신 C)); 4) 효소(예컨대, L-아스파라기나아제); 5) 생체신호조절자 (예컨대, 인터페론 알파); 6) 백금 배위 복합체(예컨대, 시스플라틴(시스-DDP) 및 카르보플라틴); 7) 안트라센디온(예컨대, 마이토잔트론); 8) 치환된 유레아 (예컨대, 히드록시유레아); 9) 메틸히드라진유도체(예컨대, 프로카바진(N-메틸히드라진; MIH)); 10) 부신피질 억제제(예컨대, 마이토테인(o,p'-DDD) 및 아미노글루테치미드); 11) 부신 피질 스테로이드(예컨대, 프레드니손); 12) 프로게스틴(예컨대, 히드록시프로게스테론 카프로에 이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 메게스트롤 아세테이트); 13) 에스트로겐(예컨대, 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스라디올); 14) 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜); 15) 안드로겐 (예컨대, 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 항안드로겐(예컨대, 플루타아미드): 및 17) 생식선자극호르몬방출호르몬 유사체(예컨대, 루프로라이드) 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
암치료에 통상 사용되는 임의의 종양파괴제가 본 발명의 조성물 및 제조방법에 사용될 수 있다. 예를 들어 미국 식품 의약국은 미국에서 사용 승인된 종양파괴제 처방서를 유지하고 있다. 미국 식품 의약국에 상응하는 국제 기구도 유사한 처방서를 유지하고 있다. 표 1은 미국에서 사용 승인된 예시적 종양파괴제의 목록을 나타낸다. 미국에서 승인된 모든 항암제상에 필수적으로 요구되는 제품 정보에 기재된 승인된 지시사항, 복용법, 독성 정보 등을 참고할 수 있을 것이다.
Figure 112007022015461-PCT00015
Figure 112007022015461-PCT00016
Figure 112007022015461-PCT00017
Figure 112007022015461-PCT00018
Figure 112007022015461-PCT00019
Figure 112007022015461-PCT00020
Figure 112007022015461-PCT00021
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본 화합물을 투여하는데 사용하기 위한 바람직한 통상적인 항암제로는, 아드리아마이신, 5-플루오로우라실, 에토포시드, 캄포테신, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 시스플라틴, 도세탁셀, 젬시타빈, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 볼테조미브, 게피티니브, 및 베바시주마브 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 상기 항암제는 단독으로, 조합된 치료용 조성물로, 키트로, 또는 면역치료제와의 조합 등으로 제조되어 사용될 수 있다.
항암제 및 다른 치료제에 대한 보다 상세한 설명은, 미국 의사 처방 참고서 (Physician's Desk Reference) 및 굿만과 길만의 치료제의 약제학적 기초(Goodman and Gilman's Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 10판, Eds. Hardman 등, 2002)에 포함된 지침서에서 언급되어 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명은 방사선 치료법와 함께 화학식 I의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명은 유효량의 방사선을 동물에 조사하는 경우 방사선의 종류, 양, 전달방법 및 투여 방법에 의해 한정되지 않는다. 예를 들어, 광전자 방사선 요법, 입자선 치료법, 다른 종류의 방사선 요법 및 이의 조합 등의 방법으로 동물에 조사될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 방사선은 선상 가속기를 이용하여 동물에 전달된다. 또 다른 실시양태에서, 방사선은 감마 나이프를 이용하여 동물에 전달된다.
방사선원은 동물의 외부 또는 내부에 있을 수 있다. 외부 방사선 요법이 가장 일반적인 방법이며, 직접적으로 고에너지 방사선을, 예를 들어 선상가속기를 이용하여 직접 피부를 통하여 종양부위에 조사하는 것을 포함한다. 방사선 빔이 종양부위에 국소적으로 조사되는 동안 정상적이고 건강한 조직이 방사선에 노출될 가능성은 거의 희박하다. 그러나 외부 방사선 요법은 일반적으로 보통 환자에서 내성이 잘 일어난다. 내부 방사선 요법은 방사선 방출원, 예컨대 비드, 와이어, 펠렛, 캡슐, 입자 등이 (예컨대, 암 세포 결합 리간드에 결합하는 입자를 사용하여) 암 세포를 특이적으로 표적화하는 전달시스템과 함께 환자의 종양부위나 근처에 이식된다. 그러한 이식된 물질은 이후의 처리에 의해 제거되거나 신체 내에서 불활성상태로 남아 있을 수 있다. 내부 방사선 요법의 종류에는 근접조사치료, 간질방사선치료, 인트라캐버티 방사선치료, 방사선 면역치료 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
동물은 임의적으로 방사선 민감화제(예컨대, 메트로니다졸, 미소니다졸, 동맥내 Budr, 정맥내 요오도데옥시우리딘 (IudR), 니트로이미다졸, 5-치환된-4-니트로이미다졸, 2H-이소인돌리디온, [[(2-브로모에틸)-아미노]메틸]-니트로-lH-이미다졸-l-에탄올, 니트로아닐린 유도체, DNA-친화적 저산소 선택적 사이토톡신, 할로겐화 DNA 리간드, 1,2,4 벤조트리아진 옥사이드, 2-니트로이미다졸 유도체, 불소 함유 니트로아졸 유도체, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 아크리딘 인터칼레이터, 5-티오트레트라졸유도체, 3-니트로-l,2,4-트리아졸, 4,5-디니트로이미다졸 유도체, 히드록시레이티드텍사프린, 시스플라틴, 마이토마이신, 티리파자민, 니트로소유레아, 멜캅토퓨린, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 블레오마인, 빈크리스틴, 카르보플라틴, 에피루비신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈데신, 에토포시드, 파크리탁셀, 열 (온열요법) 등), 방사선 보호제(예컨대, 시스테아민, 아미노 알킬 디하이드로겐 포스포로티오에이트, 아미포스틴(WR 2721), IL-I, IL-6 등) 등이 투여될 수 있다. 방사선 민감화제는 종양 세포의 사멸을 증진시킨다. 방사선 보호제는 방사선의 유해한 영향으로부터 건강한 조직을 보호한다.
수용불가능한 부정적 부작용이 없이 환자가 견딜 수 있는 방사선 용량이라면, 어떠한 종류의 방사선도 투여될 수 있다. 방사선 요법의 적당한 종류에는, 예를 들어, 이온(전자기) 방사선 요법(예컨대, X-선 또는 감마선) 또는 입자선 방사선 요법(예컨대, 고선형 에너지 방사선) 등이 포함된다. 이온 방사선은 전자를 이온화, 즉 획득 또는 손실시킬 수 있는 충분한 에너지를 가진 입자나 광자를 포함하는 방사선으로 정의된다(예를 들어, 내용이 전체적으로 본원에 참고로 인용되는 U.S. 5,770,581 기재된 바와 같음). 방사선의 효과는 적어도 부분적으로 의료인에 의해 조절될 수 있다. 방사선의 용량은 최대로 세포를 표적화하면서 독성을 감소시킬 수 있도록 바람직하게 분획화된다.
동물에 조사되는 전체 방사선량은 바람직하게 0.01 Gray(Gy) 내지 약 100 Gy이다. 좀 더 바람직하게는, 약 10 Gy 내지 약 65 Gy(예컨대, 약 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, 또는 60 Gy)정도의 양이 전체 치료과정 중에 사용될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 1일의 처리 과정 동안 전체량의 방사선이 조사될 수 있으나 7일에 걸쳐 나누어 조사되는 것이 바람직하다. 방사선은 약 3일 이상 처리되는 것이 바람직하며, 예컨대, 적어도 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52, 또는 56일 (약 1 내지 8주)가량 처리되는 것이 바람직하다. 따라서 방사선의 하루 조사량은 약 1-5 Gy(예컨대, 약 1 Gy, 1.5 Gy, 1.8 Gy, 2 Gy, 2.5 Gy, 2.8 Gy, 3 Gy, 3.2 Gy, 3.5 Gy, 3.8 Gy, 4 Gy, 4.2 Gy, 또는 4.5 Gy), 바람직하게 1 내지 2 Gy(예컨대, 1.5 내지 2 Gy)이다. 방사선의 하루 조사량은 표적 세포의 파괴를 일으키기에 충분한 양이어야 한다. 만약 기간을 연장시키는 경우, 방사선을 매일 조사하지 않아 동물이 휴식할 수 있고 치료의 효과가 나타날 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 5일 연속 방사선 치료를 할 경우, 1주일 처리기간 중 2일 동안 방사선 치료를 멈추어 매주 2일간의 휴식기를 두는 것이 바람직하다. 그러나 동물의 반응 및 발생 가능한 부작용에 따라 주 1일, 주 2일, 주 3일, 주 4일, 주 5일, 주 6일, 또는 7일 동안 내내 방사선 처리할 수도 있다. 방사선 치료는 치료기간 어느 때라도 시작할 수 있으나 바람직하게는, 1주, 2주에 시작할 수 있고 남은 치료 기간 동안 처리될 수도 있다. 예를 들어, 방사선은 고형암 치료시 6주간의 치료기간 동안 1 내지 6주 또는 2 내지 6주 동안 처리될 수 있다. 또한 5주간의 치료기간 동안 1 내지 5주 또는 2 내지 5주 동안 처리될 수 있다. 그러나 이러한 예시적 방사선 치료 스케줄은 본 발명을 제한하기 위함이 아니다.
항균치료제도 또한 본 발명의 치료제로서 사용될 수 있다. 미생물을 죽이거나 억제 또는 그 기능을 약화시키는 제제는 어떤 것이라도 사용될 수 있다. 항균치료제로 천연 및 합성 항생제, 항체, 억제 단백질(예컨대, 디펜신), 안티센스 핵산, 세포막 파괴제 등이 포함되며 이들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한 항균제, 항바이러스제, 항진균제 등을 포함하여 어떤 종류의 항생제도 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료제 또는 항암제는, 다양한 주기성으로, 다양한 기간 동안, 다양한 농도로, 다양한 투여경로의 조건들 중 하나 이상의 조건 하에서 동물에게 투여된다. 일부의 실시양태에서, 본 화합물은 치료제나 항암제 투여 전, 예컨대, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 18시간, 또는 3, 4, 5, 6일, 1, 2, 3, 4주에 투여될 수 있다. 일부의 실시양태에서, 본 화합물은 치료제나 항암제 투여 후, 예컨대, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 18시간, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6일, 또는 1, 2, 3, 4주에 투여될 수 있다.
일부의 실시양태에서, 본 화합물 및 치료제나 항암제는 동시에 그러나 다른 스케쥴로, 예컨대, 본 화합물을 매일 투여하는 동안, 치료제나 항암제는 일주일에 한 번, 일주일에 두 번, 일주에 세 번 또는 일주일에 네 번 투여할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 치료제나 항암제를 매일, 일주일에 한 번, 일주일에 두 번, 일주에 세 번 또는 일주일에 네 번 투여하는 동안, 본 화합물은 일주일에 한 번 투여될 수 있다.
본 발명의 범주 내에 속하는 조성물은 바람직한 목적을 이루기 위해 효과적인 양의 본 화합물이 포함된 모든 조성물을 포함한다. 각 성분의 유효량의 최적 범위는, 개체마다 다양하지만, 이의 결정은 당 기술 내에 속한다. 통상적으로, 본 화합물은 세포사멸에 반응하여 질환을 치료하고자 하는 대상 동물, 예컨대 사람의 체적당, 매일, 0.0025 내지 50 mg/kg의 용량으로 경구 투여할 수 있으며 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 동량으로 투여할 수도 있다. 바람직하게는 질환을 치료, 완화, 예방하기 위해 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 정도로 경구 투여할 수 있다. 근육내 주사시, 일반적으로 경구 투여량의 절반을 투여할 수 있다. 예를 들어, 약 0.0025 내지 약 25 mg/kg 양으로 근육내 주사되는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 5 mg/kg이다.
본 화합물의 경구 단위 용량은 0.01 내지 1000 mg 정도이고 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg이다. 단위 용량은 하루에 한번 이상, 약 0.1 내지 약 10 mg, 또는 통상적으로 약 0.25 내지 50 mg의 본 화합물이나 이의 용매화물을 포함하는 하나 이상의 정제나 캡슐로 투여될 수 있다.
국소 부위 제품일 경우, 본 화합물은 담체 1 g 당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 화합물은 약 0.07 내지 1.0 mg/ml, 좀 더 바람직하게는 약 0.1 내지 0.5 mg/ml, 가장 바람직하게 약 0.4 mg/ml 농도로 존재한다.
본 화합물을 화학 원료 그대로 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 부형제, 및 약제학적으로 사용될 수 있는 본 화합물의 가공을 용이하게 하는 보조제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제제의 부분으로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 경구 또는 국소적으로 투여하기 위한 제조방법 및 정제, 당의정, 서방성 트로치제 및 캡슐, 구강청결제 및 구강세척제, 젤, 액체 현탁액, 헤어린스, 헤어젤, 샴푸 등의 적절한 투여 방법을 위해 사용되는 제조방법 및 직장으로 투여할 수 있는 투여 방법, 예컨대 좌약 뿐만 아니라 주사로 투여할 수 있는 적절한 용액을 제조하는 방법에서, 약 0.01 내지 99%, 바람직하게 약 0.25 내지 75%의 활성성분을 부형제와 함께 포함시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 화합물의 유용한 효과를 얻을 수 있는 동물이면 어떤 동물에게도 투여할 수 있다. 그 중 포유동물, 예컨대, 인간이 가장 바람직하지만 이에 한정되지 않는다. 또한 수의동물(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)이 포함될 수 있다.
본 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 원하는 목적에 맞는 방법을 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 비경구, 피하, 혈관, 근육내, 복막내, 경피, 구강, 외피, 두개, 비강 또는 국소적인 경로로 투여될 수 있다. 또한 동시에 경구 투여될 수도 있다. 그 투여량은 대상의 나이, 건강상태, 몸무게, 동시치료의 종류, 경우에 따라 치료 빈도 및 원하는 효과 특성에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 통상적으로 알려진 방법, 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 당의정화, 용해 또는 냉동건조 등의 과정을 이용하여 제조한다. 따라서 경구용으로 제조하기 위한 약제학적 제제는 고체 부형제와 활성 화합물을 조합하거나, 임의적으로 그 혼합물을 분쇄하거나 과립혼합물을 제조하고 필요에 따라 적절한 보조제를 첨가하여 정제 및 당의정의 핵을 제조할 수 있다.
적당한 부형제는 특히, 당류와 같은 충전제, 예를 들어 젖당, 자당, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 조제품 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 삼인산칼슘 또는, 인산 일수소칼슘, 뿐만 아니라 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸 셀룰로오스,히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐 피롤리딘 등을 사용하는 전분풀과 같은 결합제 등이다. 필요에 따라, 상기 전분 및 카르복시메틸전분, 가교형 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알지네이트 등의 분해제를 첨가할 수 있다. 보조제로는 우선적으로 유동조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산 칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 당의정의 핵은 필요에 따라 위산에 강한 적절한 코팅제를 사용한다. 이러한 목적으로 고농도의 당용액을 사용할 수 있으며 임의적으로 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 옻 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물 등을 포함시킬 수 있다. 위산에 강한 코팅제를 생산하기 위해서 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시 프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 조제품 용액을 사용할 수 있다. 염료나 안료는 활성 화합물의 조합된 양을 구별하기 위해 정제나 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제로는 젤라틴으로 만든 끼워맞춘 캡슐 및 젤라틴 및 글리세롤이나 소르비톨 등의 가소제로 된 연질 밀봉 캡슐 등이 포함된다. 끼워 맞춘 캡슐은 젖당과 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석, 마그네슘 스테아린산과 같은 윤활제 및 임의적으로 안정제 등을 혼합하여 과립의 형태로 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연질캡슐은 활성 화합물을 지방산 오일 또는 액체 파라핀과 같은 적절한 액상에 용해시키거나 현탁시켜 사용하는 것이 바람직하다. 또한 안정제를 첨가할 수 있다.
직장 내 사용될 수 있는 가능한 약제학적 제제로는 예를 들어, 하나 이상의 활성화합물과 좌약 베이스를 조합하여 만든 좌약 등이 포함된다. 바람직한 좌약 베이스로는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세리드 또는 파라핀 탄화수소 등이 사용될 수 있다. 또한 활성 화합물과 베이스를 조합하여 만든 젤란틴 직장 캡슐을 사용할 수 있다. 베이스 물질로는 예를 들어, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소 등이 사용될 수 있다.
비경구 투여에 적당한 제제로는 활성 화합물을 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염 및 알칼리 용액 등의 액체 용액을 제조하여 사용할 수 있다. 또한 적절한 유성의 주사용 현탁액으로 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 바람직한 친수성 용매 또는 담체로는 참기름 또는 에틸올레이트, 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400 등의 합성 지방산 에스테르 등의 지방산 오일 등이 사용할 수 있다. 수성의 주사용 현탁액으로 현탁액의 점도를 높이는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란 등을 포함시킬 수 있다. 또한 현탁액에 임의적으로 안정제를 포함시킬 수도 있다.
본 발명의 도포용 조성물로는 적절한 담체를 선택하여 바람직하게 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 제조될 수 있다. 바람직한 담체로는 식물성 또는 미네랄 오일, 흰색 바세린(흰색 소프트 파라핀), 측쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자 알콜(C12 이상) 등이 포함된다. 바람직하게는 활성성분이 상기 담체에 용해될 수 있어야 한다. 유화제, 안정제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라 필요에 따라 색깔 또는 냄새를 줄 수 있는 물질이 포함될 수도 있다. 또한, 피부 침투를 촉진시키기는 촉진제 등을 도포용 제제에 포함시킬 수 있다. 촉진제의 예로서 미국 특허 3,989,816 및 4,444,762를 참조할 수 있다.
크림은 미네랄 오일, 자동 유화 밀랍 및 활성성분을 적은 양의 아몬드 오일 등의 오일에 용해시킨 혼합물 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 일반적인 크림은 약 40 중량부의 물, 약 20 중량부의 밀랍, 약 40 중량부의 미네랄 오일 및 약 1 중량부의 아몬드 오일을 포함한다.
연고는 아몬드 오일과 같은 식물성 오일에 활성 성분을 용해시킨 용액과 온 소프트 파라핀(warm soft paraffin)을 혼합하고 냉각시킴으로써 제형될 수 있다. 그러한 연고의 전형적 예는 약 30 중량%의 아몬드 오일 및 약 70 중량%의 흰색 소프트 파라핀을 포함하는연고이다.
로션은 통상적으로 프로필렌 글리콜이나 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고분자 알콜에 활성 성분을 용해시켜 편리하게 제조될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 조성물과 그 제조 방법을 예시하기 위함이나 그에 한정되지는 않는다. 본 발명의 사상적 범위 내에서 통상적인 임상치료분야나 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 다양한 조건 및 변수 등이 적절히 변형되거나 응용될 수 있다.
실시예 1
화학식 I의 화합물 합성
일반 방법: 300 MHz의 양성자 주파수에서 NMR 스펙트럼을 측정하였다. 1 H 화학적 이동을 기록하기 위해 내부 표준 물질로 CD3COCD3 또는 CDCl3을 사용하였다. 13C 화학적 이동을 기록하기 위해 내부 표준 물질로 CD3COCD3 또는 CDCl3를 사용하였다.
상기에 언급한 일반적인 절차에 의해 하기의 화합물(표 2 내지 4)들을 합성하여 그 분자들을 분석하였다.
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TM-103
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.49 (s, 1H), 6.02 (b, 1H), 5.50 (b, 1H), 5.41 (b, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.27 (m, 6H), 1.18 (d, 6H), 0.87 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 139.79, 139.58, 131.67, 127.34, 121.45, 117.75, 31.76, 30.20, 29.75, 29.23, 26.85, 22.85, 22.67, 14.11.
TM-104
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.81 (s, OH), 7.17 (s, 1H), 6.07 (s,OH), 5.66 (s, OH), 3.22 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.25 (d, 6H), 0.92 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 206.14, 148.70, 130.64, 126.64, 118.72, 112.86, 37.87, 31.52, 27.04, 24.56, 22.49, 13.95.
TM-108
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.59 (s, OH), 7.81-7.72 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.22 (s, OH), 5.86 (s, OH), 4.38 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.22 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 203.27, 149.51, 148.66, 133.95, 132.85, 132.39, 131.13, 128.80, 128.64, 128.11, 128.04, 127.87, 127.37, 126.65, 126.28, 119.83, 112.92, 45.53, 27.33, 22.91.
TM-109
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.49 (s, 1H), 5.50 (b, OH), 5.16 (b, OH), 5.04 (b, OH), 3.10 (m, 1H), 2.52 (t, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.23 (m, 30H), 0.88 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 140.01, 139.84, 131.96, 127.13, 121.15, 117.75, 32.34, 32.01, 30.70, 30.11, 29.96, 29.78, 27.34, 23.25, 23.11, 23.07, 21.47.
TM-110
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.84 (s, OH), 7.17 (s, 1H), 6.13 (s, OH), 5.76 (s, OH), 3.20 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 28H), 0.86 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 206.18, 148.72, 147.73, 130.62, 126.65, 118.74, 112.85, 37.92, 31.94, 29.68, 29.64, 29.50, 29.46, 29.38, 27.05, 24.92, 22.71, 22.49, 14.14.
TM-121
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30-7.19 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 5.31 (b, OH), 5.07 (b, OH), 4.79 (b, OH), 3.90 (s, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 16H), 0.86 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 140.61, 140.16, 139.91, 132.09, 128.72, 128.46, 126.39, 121.90, 121.26, 119.01, 36.21, 31.94, 30.13, 29.69, 29.66, 29.56, 29.52, 29.49, 29.37, 22.71, 14.14.
TM-122
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.87 (s, OH), 7.30-7.23 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.23 (b, OH), 5.91 (b, OH), 3.95 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.26 (m, 14H), 0.87 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 206.22, 149.32, 148.16, 140.24, 130.93, 128.69, 128.43, 126.15, 122.93, 119.41, 112.92, 38.00, 35.26, 31.92, 31.61, 29.59, 29.50, 29.43, 29.35, 25.01, 22.70, 14.14.
TM-123
1H NMR (CDCl3; 300 MHz) δ 7.20 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.22 (b, 2OH), 4.69 (b, OH), 3.99 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (m, 32H), 0.88 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 144.74, 140.30, 139.55, 132.16, 128.69, 127.84, 126.39, 123.24, 120.95, 119.06, 44.58, 34.68, 31.95, 31.93, 30.15, 29.95, 29.73, 29.69, 29.63, 29.56, 29.48, 29.39, 29.36, 27.90, 22.84, 22.71, 14.13.
TM-125
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.36 (M, 2h), 7.28-7.17 (M, 5h), 7.06 (D, 2h), 6.59 (s 1H), 5.30 (b, OH), 5.12 (b, OH), 4.79 (b, OH), 3.98 (t, 1H), 3.87 (d, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.20 (m, 16H), 0.88 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 144.47, 140.65, 140.38, 139.72, 132.49, 131.46, 130.27, 128.75, 127.81, 126.51, 123.69, 119.91, 119.85, 118.93, 44.58, 35.34, 34.60, 31.91, 29.65, 29.62, 29.56, 29.35, 27.88, 22.69, 21.04, 14.14.
TM-126
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.57, 7.61 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.04 (b, OH), 5.62 (b, OH), 3.00 (m, 1H), 2.63 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.31 (6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 200.26, 153.10, 149.56, 148.24, 142.24, 135.70, 130.89, 129.37, 128.40, 128.25, 126.44, 126.08, 125.69, 120.07, 112.56, 35.38, 34.23, 31.16, 29.12, 23.78.
TM-127
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.54 (s, OH), 7.72 (m, 4H), 7.65-7.45 (m, 4H), 7.32-7.15 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.10 (b, OH), 5.69 (b, OH), 2.65 (4H), 1.91 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.27 (m, 10H), 0.89 (m, 3H).
TM- 128
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.36 (s, OH), 7.64 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 3H), 6.90 (IH), 6.11 (b, OH), 5.65 (b, OH), 2.61 (m, 4H), 1.88 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 199.22, 149.60, 148.72, 142.10, 136.81, 131.63, 130.96, 130.51, 128.37, 128.29, 126.47, 125.75, 120.51, 112.27, 35.40, 31.11, 29.11.
TM-129
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.37 (s, 1H),, 5.30 (b, OH), 5.10 (b, OH), 4.95 (b, OH), 2.50 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.68 (m, 5H), 1.55 (m, 4H), 1.20 (m, 20H), 0.90 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 139.90, 139.80, 131.61, 128.81, 128.71, 128.06, 127.85, 126.41, 122.15, 120.59, 119.06, 38.74, 37.55, 33.30, 31.94, 30.48, 30.15, 29.67, 29.56, 29.48, 29.37, 26.55, 26.32, 25.71, 22.71, 14.14, 14.05.
TM-130
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31-7.15 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 5.06 (b, OH), 5.00 (b, OH), 4.79 (b, OH), 2.71 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.26 (m, 16H), 0.88 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 142.51, 142.29, 140.99, 133.21, 129.38, 128.43, 128.32, 125.77, 119.57, 108.03, 35.94, 32.45, 31.94, 31.69, 31.54, 29.70, 29.67, 29.56, 29.38, 25.31, 22.71, 14.15.
TM-132
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30-7.25 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 5.20 (b, OH), 4.97 (b, OH), 4.62 (b, OH), 3.88 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.43 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).
TM-133
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.29-7.22 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 8H), 6.46 (s, 1H), 5.24 (b, OH), 4.99 (b, OH), 4.66 (b, OH), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.90 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 142.34, 139.88, 139.68, 137.99, 137.51, 135.54, 129.24, 129.13, 128.75, 128.48, 128.44, 128.30, 125.70, 121.81, 120.67, 119.01, 41.08, 35.90, 35.46, 31.50, 28.92, 21.00.
TM-140
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.56 (s, OH), 7.62 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 6H), 7.06 (m, 2H), 7.01 (m, 3H), 6.12 (b, OH), 5.90 (b, OH), 3.95 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 198.97, 160.96, 155.61, 149.82, 148.20, 140.17, 132.16, 131.49, 131.10, 130.04, 128.70, 128.39, 126.48, 126.10, 124.54, 120.09, 119.28, 117.22, 35.12.
TM-142
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.54-7.45 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 9H), 6.49 (s, 1H), 5.22 (b, 3OH), 3.88 (s, 2H), 3.86 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 140.81, 140.08, 139.31, 139.13, 132.41, 128.90, 128.70, 128.63, 128.49, 127.28, 127.08, 126.94, 126.31, 122.86, 119.69, 119.64, 36.94, 35.49.
TM-143
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.70 (s, OH), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6,06 (s, OH), 5.63 (s, OH), 5.09 (s, OH), 3.84 (s, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.12 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 197.42, 162.94, 157.62, 154.58, 151.95, 149.52, 146.35, 140.75,133.76, 130.71, 130.55, 129.74, 128.71, 128.34, 126.34, 125.99, 120.52,112.77, 36.75, 36.06, 24.09, 15.36.
TM-144
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.52 (b, OH), 5.30 (b, OH), 4.96 (b, OH), 3.95 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.11 (d, 6H).
TM-145
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.93 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.61 (b, OH), 5.36 (b, OH), 5.04 (b, OH), 3.95 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.11 (d, 6H).
TM-146
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.90 (b, OH), 5.59 (b, OH), 5.36 (b, OH), 3.95 (d, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.13 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 161.31, 150.21, 147.72, 141.19, 141.12, 140.88, 140.29, 135.48, 133.50, 132.21, 129.01, 128.58, 128.50, 127.18, 126.29, 124.00 (q), 122.26, 119.66, 119.31, 119.19, 115.08, 35.92, 34.69, 31.62, 23.67, 15.40.
TM-147
1H NMR (CDCl3 300 MHz) 8 8.43 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.18 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.10 (b, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.04 (d, 6H).
TM-148
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.52 (s, OH), 8.28 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.39 (b, OH), 6.02 (b, OH), 3.86 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 202.45, 153.58, 152.93, 149.86, 149.24, 147.06, 139.98, 139.43, 135.27, 131.04, 130.99, 130.96, 130.79, 128.67, 128.33, 127.44, 126.57, 126.13, 123.83 (q), 120.00, 118.22, 117.66, 113.79, 34.98, 31.62, 22.68, 15.54.
TM-149
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.58 (s, OH), 7.99 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.16-7.12.(m, 4H), 7.02 (m, 1.5H), 6.98 (d, 0.5H), 6.61 (s, 1H), 6.44 (b, OH), 6.08 (b, OH), 3.87 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.09 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 202.50, 161.03, 153.17, 149.86, 149.27, 147.16, 142.03, 139.98, 135.11, 130.97, 130.90, 128.67, 128.33, 128.26, 127.43, 126.77, 126.31, 126.11, 123.48, 120.00, 118.33, 118.27, 116.28 (q), 113.81, 34.95, 31.62, 30.34, 15.61.
TM-150
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.90 (b, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.08 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 162.06, 150.46, 146.65, 146.16, 141.445, 141.40, 140.83, 140.51, 134.17, 132.54, 132.14, 130.30, 128.56, 128.38, 127.60, 127.44, 127.07, 125.96, 125.39, 124.91, 122.61, 119.37, 119.22, 118.80, 111.19, 35.74, 32.03, 31.59, 28.75, 23.59.
TM-153
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.22 (m, 6H), 6.98 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.50 (b, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.13 (d, 6H).
TM-154
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.41 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.40 (b, 3H), 6.32 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.09 (d, 6H).
TM-155
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.57 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.09 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.45 (b, 1H), 5.19 (b, 1H), 4.91 (b, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.16 (d, 6H).
TM-156
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.41 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (b, 3OH), 7.14 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.97 (s, 3H)5 1.04 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.86, 163.30, 150.12, 150.05, 147.40, 147.30, 142.25, 142.14, 141.16, 135.97, 133.22, 132.40, 131.22, 130.92, 128.80, 128.58, 128.19, 126.93, 126.70, 125.72, 122.46, 122.10, 120.97, 119.35, 118.74, 118.01, 102.90, 31.64, 30.34, 28.91, 28.68, 23.59.
TM-158
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33-7.16 (m, 5H), 7.07-6.91 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 5.44 (b, 2OH), 5.36 (b, OH), 3.87 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 157.36, 155.48, 142.11, 138.71, 134.99, 132.58, 131.77, 130.08, 129.94, 129.67, 123.05, 120.22, 118.99, 118.68, 34.45.
TM-159
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33-7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.99-6.91 (4H), 6.54 (s, 1H), 5.18 (b, 3OH), 3.89 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.23 (d, 6H).
TM-160
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 5.05 (b, 3OH), 3.89 (s, 2H), 2.40 (d, 2H), 1.85 (m, 1H), 0.91 (d, 6H); 13CNMR (CDCl3, 75 MHz) δ 157.35, 155.62, 140.83, 140.00, 135.12, 129.69, 123.10, 122.81, 119.19, 118.88, 118.68, 38.79, 35.41, 29.08, 22.48.
TM-163
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30-7.25 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 5.30 (b, OH), 4.98 (b, OH), 4.78 (b, OH), 3.87 (s, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.92 (pent, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 157.27, 155.67, 142.26, 140.66, 140.00, 134.92, 132.13, 129.70, 128.43, 128.33, 125.75, 123.13, 121.77, 120.63, 119.16, 119.09, 118.70, 35.44, 35.41, 31.48, 28.89.
TM-165
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.60 (s, OH), 7.93 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.19 (t, 1H)5 7.08 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.26 (b, OH), 5.82 (b, OH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 199.24, 161.26, 155.38, 150.48, 147.30, 134.01, 133.35, 132.50, 132.06, 131.52, 130.06, 128.05, 127.93, 127.84, 127.64, 127.28, 126.73, 126.26, 126.11, 124.64, 120.56, 120.25, 117.24, 113.26.
TM-166
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.67 (s, OH), 7.67 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 6.16 (b, OH), 5.80 (b, OH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 199.18, 161.10, 155.57, 151.36, 149.85, 132.18, 131.45, 131.34, 130.08, 126.26, 124.59, 120.14, 117.28, 113.26, 107.01
TM-167
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.68 (s, OH), 7.90 (d, 2H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.55-7.40 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.91 (b, OH), 5.81 (b, OH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 199.26, 161.16, 155.37, 150.87, 147.48, 133.98, 133.64, 132.10, 131.99, 131.51, 131.45, 130.02, 128.56, 128.40, 128.03, 127.46, 126.34, 126.08, 125.79, 125.48, 124.58, 120.22, 119.12, 117.20, 113.09.
TM-168
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.95 (s, OH), 12.89 (s, OH), 8.12 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.48 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 4H), 5.84 (b, OH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 200.12, 198.80, 161.53, 155.49, 155.35, 155.02, 134.91, 134.30, 133.07, 132.64, 131.95, 131.32, 131.08, 130.45, 130.10, 128.84, 128.52, 128.48, 127.88, 127.28, 125.00, 124.75, 120.26, 116.97, 112.43, 112.32.
TM-169
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.95 (s, OH), 12.89 (s, OH), 8.11 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.74 (s, 1H)5 7.70 (dd, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 4H), 5.91 (b, OH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 200.09, 198.77, 161.49, 155.48, 155.34, 154.99, 134.87, 134.25, 133.05, 132.63, 131.91, 131.31, 131.04, 130.43, 130.08, 128.82, 128.48, 128.46, 127.84, 127.25, 124.98, 124.73, 120.24, 116.93, 112.40, 112.29.
TM- 170
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.86 (s, 2OH), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, 4H), 7.43 (m, 4H), 7.22 (t, 2H), 7.08 (d, 4H), 7.02 (d, 4H), 5.70 (b, OH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 199.38, 161.95, 155.74, 155.70, 133.43, 132.82, 131.81, 131.75, 130.66, 125.27, 120.53, 117.64, 112.72.
TM-171
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.93 (s, OH), 12.88 (s, OH), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.67-7.59 (m, 6H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.22-7.09 (m, 3H), 6.99 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.66 (b, OH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 199.84, 198.90, 161.67, 155.38, 155.12, 145.31, 139.69, 135.80, 133.03, 132.48, 131.44, 131.21, 130.07, 129.68, 129.10, 128.42, 127.34, 127.06, 124.78, 120.11, 117.08, 112.38, 112.27.
TM-172
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.09 (s, OH), 12.82 (s, OH), 7.53 (d, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.63 (s, OH), 5.47 (s, OH), 3.02 (m, 1H), 1.13 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 203.38, 199.15, 161.91, 158.39, 155.82, 155.75, 150.44, 133.25, 133.112, 131.94, 131.49, 130.59, 130.14, 128.86, 125.18, 120.51, 117.60, 114.15, 113.71, 112.66, 112.35, 30.48, 24.36.
TM-175
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.96 (s, 2OH), 8.11 (s, 2H), 7.83-7.75 (m, 7H), 7.69 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 5.71 (b, OH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 200.22, 155.46, 134.80, 134.33, 133.07, 132.94, 132.01, 130.14, 129.00, 128.42, 128.31, 127.80, 127.00, 124.83, 112.62.
TM-176
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.10 (s, 2OH), 11.01 (s, 1H), 8.05 (m, 4H), 7.60 (m, 4H), 5.32 (s, OH).
TM-177
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.26-7.15 (in, 6H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.68-6.61 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 4.52 (b, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.19 (d, 6H).
TM-178
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.41 (s, OH), 9.48 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.56 (m, 4H), 5.30 (s, OH), 4.06 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 186.26, 185.51, 167.24, 166.94, 155.70, 153.51, 153.06, 152.07, 137.37, 137.14, 136.59, 129.03, 128.08, 127.60, 127.23, 126.96, 125.63, 125.53, 122.73, 122.37, 122.09, 113.55, 61.46.
TM-179
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.16 (s, OH), 12.97 (s, OH), 9.68 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (d, 3H), 7.55 (m, 4H), 7.17 (d, 3H), 7.03 (d, 2H), 5.60 (s, OH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 199.11, 185.50, 166.90, 161.76, 156.34, 155.77, 155.39, 153.38, 136.66, 134.05, 132.74, 132.18, 131.48, 130.22, 128.01, 127.24, 125.27, 124.87, 122.22, 120.38, 117.22, 113.26, 111.20.
TM-180
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 12.88 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.09-7.99 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 3.24 (m, 4H), 1.59 (m, 6H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 200.15, 186.80, 167.94, 161.00, 159.68, 154.37, 137.39, 134.91, 134.72, 134.48, 133.19, 132.76, 129.12, 128.39, 126.02, 123.50, 122.81, 120.29, 120.12, 117.76, 114.37, 112.10, 47.28, 26.36, 24.34.
TM-183
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.28 (s, OH), 13.24 (s, OH), 9.58 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.69 (t, 3H), 7.58 (t, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.16 (d, 4H), 5.66 (s, OH); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 198.90, 181.53, 161.97, 156.76, 156.29, 155.64, 155.44, 150.20, 140.48, 133.90, 132.77, 132.36, 131.16, 130.21, 128.88, 126.03, 124.90, 122.05, 120.44, 117.22, 113.13, 111.98, 111.55; 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 207.06, 198.90, 181.53, 161.97, 156.76, 156.29, 155.64, 155.44, 150.20, 140.48, 133.90, 132.77, 132.36, 131.16, 130.21, 128.88, 126.03, 124.90, 122.05, 120.44, 117.22, 113.13, 111.98, 111.55.
TM-190
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.69 (b, OH), 7.99 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24-7.17 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (b, OH), 4.82 (s, 2H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 6H), 2.87- 2.82 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.47 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.73, 149.43, 143.15, 139.34, 135.43, 133.94, 133.28, 131.98, 130.55, 129.86, 128.86, 128.71, 128.53, 127.15, 126.79, 126.57, 115.91, 115.24, 113.89, 84.72, 47.01, 38.78, 28.87, 28.32, 25.14, 23.45.
TM-191
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.57-7.51 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 9H), 4.77 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.60- 3.53 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.92 (m, 6H), 1.77 (m, 2H).
TM-193
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.34 (s, OH), 8.82 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.06 (2H), 3.00-2.92 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.43 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.67, 151.08, 145.60, 139.15, 134.94, 133.83, 133.37, 132.70, 130.85, 129.57, 128.90, 127.10, 126.60, 126.31, 125.72, 120.04, 112.14, 110.62, 47.27, 46.96, 43.66, 43.46, 28.92, 28.54, 25.13, 23.46.
TM-194
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.15 (s, OH), 8.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.04- 7.01 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.74 (m, 1H), 0.87 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.46, 150.70, 145.59, 139.16, 138.64, 133.80, 133.58, 132.74, 130.89, 129.62, 128.89, 127.06, 126.56, 126.31, 125.65, 125.08, 120.12, 112.28, 110.01, 50.58, 47.26, 43.56, 28.87, 28.52, 19.89.
TM-197
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 7.65-7.63 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.30 (s, 0.5H), 7.21-7.14 (m, 7H), 6.83 (s, 0.5H), 4.89-4.86 (m, 3H), 4.39 (s, 1H), 3.87 (m, 3.5H), 3.52 (t, 0.5H), 3.26 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.93 (t, 1H), 2.76 (m, 2H).
TM-198
1H NMR (CO(CDj)2, 300 MHz) δ 9.74 (b, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 4H), 7.44-7.13 (m, 13H), 6.83 (s, 1H), 6.55 (t, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.91 (m, 2H).
TM-199
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.12 (b, OH), 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.14-7.04 (m, 9H), 6.62 (d, 1H), 6.53 (b, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.46, 148.30, 143.51, 143.07, 140.52, 139.87, 135.40, 130.88, 130.75, 130.52, 130.32, 129.75, 129.32, 128.88, 127.50, 127.40, 127.08, 125.91, 125.76, 118.62, 116.09, 115.80, 86.37, 66.10, 52.00, 48.17, 48.08, 44.60, 39.81.
TM-1202
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.24-8.58 (b, OH), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 7H), 6.84 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.88-3.71 (m, 3H), 3.53-3.25 (m, 10H), 3.30- 2.86 (m, 6H).
TM-1205
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.17 (b, 2OH), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 10H), 6.53 (b, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 7H); 13C NMR (CO(CDa)2, 75 MHz) δ 169.23, 150.40, 146.72, 140.27, 139.69, 139.50, 139.48, 135.09, 134.51, 130.28, 129.58, 129.49, 129.18, 129.11, 127.09, 127.04, 125.83, 125.74, 120.95, 115.35, 113.88, 52.34, 47.30, 45.30, 36.52, 35.26, 35.01, 20.84.
TM-1206
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.12 (b, OH), 9.06 (b, OH), 8.48 (b, OH), 7.65 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 8H), 6.50 (t, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), . 2.90-2.89 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.87 (m, 2H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.36, 150.76, 146.87, 142.57, 140.43, 139.95, 139.67, 135.34, 134.60, 130.39, 129.62, 129.34, 129.22, 129.18, 128.27, 127.15, 126.66, 125.96, 125.84, 121.42, 121.09, 115.29, 113.69, 53.35, 50.48, 49.56, 45.42, 38.70, 36.67, 35.04, 33.39, 20.83.
TM-1209
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.14 (b, OH), 9.07 (b, OH), 8.52 (b, OH), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18-7.14 (m, 6H), 6.53 (t, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.77 (t, 2H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.31, 151.01, 147.08, 140.45, 139.94, 138.68, 135.29, 134.65, 134.29, 133.00, 132.44, 131.44, 130.42, 129.67, 129.14, 127.52, 127.29, 127.11, 125.97, 125.77, 121.45, 114.32, 113.77, 48.12, 45.16, 45.06, 44.60, 35.91.
TM-1212
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.11 (b, OH), 9.06 (b, OH), 8.54 (b, OH), 7.97 (d, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.00-6.96 (m, 4H), 6.55 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.80 (t, 2H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.29, 162.75, 154.84, 150.92, 147.02, 140.44, 139.89, 136.15, 135.26, 132.89, 131.39, 130.41, 129.63, 127.49, 127.25, 127.07, 125.97, 125.80, 121.41, 120.90, 117.80, 114.21, 113.80, 48.08, 45.36, 44.56, 35.94, 26.54, 20.83.
TM-1214
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.01 (b, OH), 8.90 (b, OH), 7.46-7.30 (m, 2H), 7.19-6.98 (m, 7H), 6.72 (b, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.87 (m, 2H).
TM-1217
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.22 (b, OH), 9.15 (b, OH), 8.43 (b, OH), 7.65 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 5H), 6.49 (t, NH), 6.33 (m, NH), 4.90 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.60 (d, 3H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.71, 150.94, 146.71, 140.43, 139.93, 139.67, 135.34, 134.44, 130.36, 129.61, 129.21, 127.14, 125.95, 125.86, 120.97, 116.15, 113.10, 45.42, 45.32, 36.65.
TM-1218
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.02 (b, 1H), 9.04 (b, 2H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.91-6.82 (m, 1H), 6.67-6.43 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.37 (s, 2H),' 3.87 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.71 (m, 2H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.24, 150.75, 146.99, 145.72, 144.85, 144.35, 141.05, 140.32, 139.87, 135.46, 135.40, 135.19, 134.59, 134.19, 132.86, 129.61, 127.48, 127.23, 127.06, 121.34, 114.14, 96.30, 96.16, 48.08, 44.56, 36.05, 28.70.
TM-1219
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.07 (b, 1H), 7.58-7.09 (m, 18H), 6.58 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.82 (m, 4H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.24, 150.83, 147.02, 141.42, 140.35, 139.83, 139.72, 138.84, 135.31, 135.18, 134.61, 134.16, 132.84, 132.66, 130.84, 130.62, 130.38, 130.16, 129.66, 129.43, 127.98, 127.61, 127.23, 125.96, 125.78, 121.39, 114.17, 48.07, 45.32, 44.55, 39.75, 36.22, 23.23, 20.83, 14.34.
TM-1220
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.17 (b, OH), 7.71-7.36 (m, 13H), 7.12 (m, 5H), 5.62 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.90 (m, 2H); 13C NMR (CO(CD3)2 75 MHz) δ 169.23, 150.77, 146.99, 141.21, 140.67, 140.30, 140.04, 137.54, 135.30, 135.04, 134.60, 134.14, 132.81, 130.34, 129.68, 129.58, 129.23, 128.14, 127.54, 127.50, 127.22, 127.02, 126.07, 125.81, 121.37, 114.12, 113.91, 48.05, 47.34, 44.54, 39.75, 28.58.
TM-1225
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.26 (s, OH), 8.30 (b, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.13 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.90 (t, 2H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 170.93, 156.31, 141.14, 138.16, 134.56, 134.49, 133.32, 129.74, 129.68, 128.07, 127.97, 127.48, 127.41, 127.18, 127.01, 122.87, 121.07, 47.99, 44.51, 20.83.
TM-1226
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.10 (b, OH), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 5H), 6.36 (b, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.77 (s, 3H),.2.59 (s, 3H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.60, 150.64, 146.63, 140.77, 139.62, 136.93, 135.53, 134.35, 130.46, 129.66, 129.41, 129.25, 127.16, 126.39, 126.31, 120.90, 116.09, 113.37, 35.38, 35.08, 20.84.
TM-1227
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.33 (b, OH), 7.99 (b, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.42-7.22 (m, 12H), 4.94 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.50, 163.05, 150.92, 147.04, 140.76, 139.59, 137.48, 136.92, 135.49, 134.67, 130.46, 129.64, 129.23, 129.09, 128.49, 127.15, 126.37, 126.29, 121.37, 115.35, 113.52, 54.58, 52.31, 35.37, 35.06, 34.73, 20.83.
TW-1 - 5-벤질-4'-(5-페닐-펜틸)-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.34-7.19 (m, 14H), 6.64 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 2.67-2.70 (m, 4H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.41-1.26 (m, 4H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 142.79, 142.10, 141.86, 140.73, 138.87, 134.32, 132.35, 131.56, 129.18, 128.71, 128.33, 126.04, 125.60, 121.88, 120.38, 120.07, 35.95, 35.61, 31.41, 29.14, 21.06, 14.19.
TW-2 - 5-벤질-4'-데실-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.36-7.20 (m, 9H), 6.63 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.62-1.58 (m, 4H), 1.34-1.27 (m, 14H), 0.99-0.88 (m, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 142.36, 141.76, 140.68, 138.68, 134.16, 131.55, 129.28, 128.70, 128.46, 126.07, 121.81, 120.28, 120.07, 31.91, 31.60, 31.50, 29.63, 29.60, 29.53, 29.38, 29.35.
TW-3 - 5-벤질-4'-tert-부틸-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.50 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.21-7.20 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.30 (s, 1H)3 5.25 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 141.77, 140.64, 138.73, 133.99, 131.53, 128.71, 128.50, 128.46, 126.16, 126.06, 121.86, 120.26, 120.13, 35.61, 34.59, 31.31.
TW-4 - 4'-tert-부틸-5-이소프로필-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.42-7.31 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.70 (q, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 16H), 0.95 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 142.31, 141.32, 137.88, 134.51, 131.10, 129.28, 128,76, 127.65, 120.20, 117.78, 35.69, 31.93, 31.52, 29.64, 29.56, 29.42, 29.37, 26.85.
TW-5 - 4'-데실-5-이소프로필-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.52 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 150.17, 140.43, 137.84, 134.32, 131.09, 128.53, 126.26, 117.67, 120.01, 34.62, 31.33, 26.88, 22.73.
TW-6 - 5-(3-페닐-프로필)-4'-운데실-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.39-7.14 (m, 9H), 6.56 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 2.76-2.55 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.77-1.56 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 16H), 0.93 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 142.77, 142.36, 141.85, 138.12, 134.28, 131.26, 129.30, 129.13, 128.68, 128.25, 125.63, 121.21, 120.11, 31.91, 31.53, 31.50, 29.65, 29.62, 29.54, 29.38, 29.35, 29.12.
TW-7 - 5-[2-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-4'-운데실-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.52-7.18 (m, 8H), 6.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 2.71-2.60 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 1.92-1.60 (m, 2H), 1.50-1.22 (m, 21H), 0.93 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 148.63, 142.29, 141.73, 139.13, 138.22, 134.24, 131.36, 130.55, 129.56, 128.66, 128.23, 125.20, 121.42, 120.90, 120.09, 31.91, 31.86, 31.51, 31.42, 29.64, 29.60, 29.53, 29.39, 29.35, 22.70, 14.14.
TW-8 - 5-(4-Tert부틸-벤질)-4'-운데실-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm): 7.42-7.25 (m, 8H), 6.71 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.36 (m, 23H), 0.96 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm): 149.28, 142.72, 142.22, 139.22, 137.96, 134.71, 132.05, 129.65, 129.20, 128.72, 125.86, 122.40, 120.91, 120.71, 36.14, 35.63, 34.80, 32.89, 32.07, 31.96, 31.84, 30.12, 30.09, 30.01, 29.87, 29.82, 23.17, 14.62.
TW-9 - 5-(4-이소프로필-벤질)-4'-운데실-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.39-7.15 (m, 8H), 6.67 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.66 (t, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, H), 0.91 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 146.61, 142.29, 141.70, 138.71, 137.84, 134.23, 131.58, 129.22, 128.71, 128.52, 126.57, 121.84, 120.37, 120.21, 35.68, 35.31, 33.68, 31.91, 31.50, 29.64, 29.61, 29.53, 29.39, 29.35, 24.03, 22.70, 14.13.
TW-10 - 5-벤질-4'-운데실-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.30-6.85 (m, 9H), 6.46 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.52-1.24 (m, 14H), 0.95 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 143.34, 142.91, 141.24, 140.70, 131.72, 131.31, 130,65, 129.42, 129.21, 128.75, 128.06, 125.66, 120.96, 109.3, 38.83, 35.71, 31.93, 31.41, 29.71, 29.66, 29.55, 29.38, 22.70, 14.14.
TW-11 - 5-벤질-4'-(3-페닐-프로필)-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.60-7.21 (m, 14H), 6.68 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.00 (s, 1H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 141.80, 141.57, 141.09, 140.60, 138.73, 134.56, 131.57, 129.26, 128.81, 128.68, 128.46, 128.41, 128.38, 126.08, 126.01, 121.87, 120.31, 120.13, 37.78, 37.53, 35.62.
TW-12 - 5,4'-디벤질-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.40-7.19 (m, 14H), 6.64 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.03 (s, 2h), 3.95 (s, 2H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 141.81, 140.77, 140.57, 140.49, 138.73, 134.74, 131.60, 131.59, 129.56, 129.05, 128.58, 128.54, 128.51, 128.20, 126.12, 126.08, 121.85, 120.21, 120.17, 41.63, 35.62.
TW-13 - 5-메틸-4'-운데실-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.31 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 16H), 0.90 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 143.16, 142.84, 140.49, 132.19, 130.37, 129.38, 128.96, 128.04, 35.77, 31.94, 31.40, 29.69, 29.65, 29.63, 29.44, 29.35, 29.27, 22.70, 19.77, 14.14.
TW-14 - 5-(2-이소프로필-벤질)-4'-운데실-비페닐-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.40-7.10 (m, 8H), 6.4 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.46-1.21 (m, 20H), 0.91 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 147.31, 142.30, 141.58, 138.42, 136.51, 134.18, 131.30, 129.93, 129.24, 128.68, 126.82, 125.73, 125.42, 121.30, 120.24, 119.98, 35.65, 32.20, 31.92, 31.47, 29.70, 29.64, 29.60, 29.53, 29.38, 29.34, 28.83, 23.77, 22.70, 14.14.
TW-15 - N-[2-클로로-4-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-페네틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.30 (s, 1H), 7.72-7.21 (m, 14H), 6.58 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.96 (s, 4H), 2.7 (t, 2H), 1.74- 1.68 (m, 2H), 1.58-1.21 (m, 14H), 0.91 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 148.15, 146.44, 143.58, 141.94, 140.24, 138.22, 135.86, 131.59, 128.93, 128.72, 128.31, 127.78, 127.45, 127.05, 125.96, 124.24, 121.18, 119.45, 117.57, 36.19, 36.11, 31.92, 31.74, 31.62, 29.63, 29.55, 29.42, 29.36, 22.71, 14.15.
TW-16 - N-[2-클로로-4-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-벤질-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.80 (s, 1H), 9.07 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.61-7.14 (m, 10H), 7.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 2.95 (s, 4H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 148.42, 147.22, 141.50, 140.94, 140.30, 139.53, 134.99, 131.66, 130.05, 129.79, 129.26, 128.61, 128.30, 126.02, 123.37, 120.67, 120.14, 117.42, 106.16, 35.74, 31.71.
TW-20 - N-(4-페닐옥시-페닐)-2,3,4-트리히드록시-5-페네틸-벤즈아미드
1HNMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.29 (s, 1H), 7.51-7.02 (m, 15H), 6.57 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 2.94 (s, 4H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.33, 157.21, 154.36, 148.11, 146.42, 141.93, 131.89, 131.57, 129.78, 128.89, 128.29, 125.92, 123.35, 122.92, 119.50, 119.42, 118.72, 117.52, 106.45, 36.16, 31.75.
TW-21 - N-(3-벤젠설포닐-페닐)-2,3,4-트리히드록시-5-페네틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.0 (s, 1H), 8.15-7.21 (m, 15H), 6.72 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.89 (s, 4H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 148.50, 147.20, 142.11, 142.0, 133.49, 131.52, 131.20, 129.42, 128.88, 128.30, 127.66, 125.92, 124.62, 120.05, 119.68, 118.21, 36.15, 31.58.
TW-22 - N-(3-벤즈설포닐-페닐)-5-[2-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]- 2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.08 (s, 1H), 8.19 (d; 2H), 7.97 (t, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.62-7.16 (m, 10H), 6.89 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.68, 148.74, 148.35, 146.91, 142.14, 141.02, 138.86, 138.19, 133.44, 131.56, 130.93, 130.20, 129.40, 128.84, 128.21, 127.65, 125.72, 125.20, 123.60, 120.34, 119.62, 117.65, 106.24, 35.64, 34.35, 31.60, 31.41.
TW-23 - 5-[2-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-N-[2-클로로-3-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.82 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.67-7.15 (m, 10H), 6.74 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.94 (s, 4H), 1.29 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.10, 148.84, 148.45, 147.44, 141.02, 140.32, 139.57, 138.47, 135.03, 131.69, 130.09, 129.29, 128.26, 128.14, 125.25, 123.39, 120.66, 120.52, 117.23, 106.22, 35.20, 34.36, 31.58, 31.37.
TW-24 - N-(3-이소프로필-페닐)-2,3,4-트리히드록시-5-페네틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.37-7.08 (m, 10H), 6.57 (s, 1H), 5.91 (br, 2H), 3.92-3.78 (m, 5H), 1.31 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.34, 150.10, 148.11, 146.52, 141.95, 136.64, 131.57, 129.04, 128.90, 128.27, 125.92, 123.30, 119.40, 119.05, 118.54, 117.57, 106.67, 36.17, 34.13, 31.70, 23.93.
TW-25 - N-(4-tert-부틸-벤질)-2,3,4-트리히드록시-5-페네틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.66 (s, 1H), 7.46-7.15 (m, 9H), 6.46 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 2.87 (s, 4H), 1.36 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 169.77, 150.98, 147.95, 146.01, 141.92, 134.41, 131.42, 128.70, 128.41, 127.81, 125.81, 119.20, 117.30, 106.23, 43.25, 36.23, 24.58, 31.80, 31.33.
TW-26 - N-[2-클로로-3-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(4-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.74-6.95 (m, 8H), 6.55 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
TW-27
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50-7.18 (m, 8H), 6.52 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.93 (s, 4H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.27, 148.10, 146.82, 141.85, 136.25, 132.91, 131.58, 130.58, 128.93, 128.30, 125.95, 122.44, 121.98, 119.71, 106.17, 36.11, 31.65.
TW-28
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 10.60 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.09 (m, 8H), 6.59 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.95 (s, 4H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.52, 148.27, 146.42, 141.78, 134.37, 131.60, 131.05, 130.63, 128.77, 128.27, 126.72, 126.28, 125.83, 124.42, 119.43, 117.42, 106.45, 36.00, 31.83, 17.90.
TW-29 - N-[4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐)-3-트리플루오로메틸-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-페네틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.67 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.32-7.17 (m, 6H), 6.62 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.92 (s, 4H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.59, 157.34, 141.88, 141.75, 138.14, 134.69, 133.93, 131.55, 129.00, 128.29, 127.60, 126.07, 125.92, 122.60, 119.95, 118.10, 105.93, 36.03, 35.31, 31.41, 31.00.
TW-30 - N-[4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐)-3-트리플루오로메틸-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(4-tert-부틸-페네틸)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.77 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.91 (s, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.60, 157.31, 148.90, 148.43, 147.30, 141.67, 138.66, 138.17, 134.82, 133.90, 131.64, 128.78, 128.21, 126.06, 125.21, 122.80, 120.59, 117.71, 105.97, 35.54, 35.21, 34.37, 31.78, 31.39, 31.00.
TW-31 - N-(3-벤젠설포닐-페닐)-2,3-디히드록시-5-페네틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.85 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.56-7.23 (m, 8H), 7.17 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 4H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 169.75, 147.34, 145.59, 142.00, 141.44, 140.90, 138.15, 133.53, 132.67, 130.20, 129.43, 128.75, 128.32, 127.72, 127.57, 126.00, 123.70, 119.67, 119.40, 116.33, 113.47, 37.80, 37.07.
TW-32 - N-[(4-이소프로필-벤젠설포닐)-페닐]-N-에틸-2,3-디히드록시-5-페네틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 10.74 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.30-7.18 (m, 7H), 6.93 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 5.86 (d, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.96 (q, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.32-2.07 (m, 4H), 1.28- 1.18 (m, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 171.07, 155.10, 147.85, 146.18, 145.24, 140.99, 140.48, 138.17, 131.42, 128.90, 128.43, 128.31, 137.89, 127.77, 127.50, 125.98, 120.89, 118.06, 115.19, 46.54, 37.58, 37.00, 34.08, 23.50, 14.14.
TW-33 - N-[(4-이소프로필-벤젠설포닐)-페닐]-N-에틸-2,3,4-트리히드록시-5-페네틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.54 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.43-7.16 (m, 8H), 6.98 (d, 2H), 5.81(s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.94 (q, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.33-2.17 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 171.38, 155.11, 148.24, 147.68, 145.21, 141.53, 140.26, 138.26, 131.29, 128.95, 128.45, 128.26, 127.90, 127.74, 127.51, 125.85, 122.76, 118.36, 46.54, 35.87, 34.09, 31.03, 23.51, 12.81.
TW-34 - N-[2-클로로-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3-디히드록시l-페네틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.60 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.62-7.12 (m, 9H), 7.02 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.92 (s, 4H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.13, 147.60, 145.97, 141.07, 140.96, 140.3, 139.49, 134.80, 132.94, 130.13, 129.83, 129.29, 128.56, 128.51, 128.39, 126.17, 123.74, 120.83, 118.85, 115.63, 113.35, 37.81, 37.25.
TW-35 - N-[2-클로로-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.80 (s, 1H), 9.08 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.50-7.11 (m, 8H), 6.35 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.17 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 167.85, 148.40, 147.55, 146.77, 140.97, 140.47, 139.57, 135.42, 135.03, 131.47, 130.75, 129.89, 129.77, 129.25, 128.09, 127.31, 126.01, 125.74, 123.12, 120.37, 119.83, 116.68, 106.23, 31.61, 28.96, 23.94.
TW-36 - N-[4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐)-3-트리플루오로메틸-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소-프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.83 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.37-7.07 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.18 (h, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.92 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.58, 157.29, 148.53, 147.25, 147.10, 141.67, 138.17, 136.14, 134.75, 133.80, 129.70, 127.59, 127.12, 126.04, 125.86, 125.51, 122.75, 119.77, 117.82, 106.31, 35.20, 31.57, 31.00, 28.86, 21.07.
TW-37 - N-[(2-tert-부틸-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.02 (s, 1H), 7.93 (d, 1H),7.78 (d, 1H), 7.69-7.03 (m, 9H), 6.59 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.17 (h, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.22 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.32, 152.04, 148.48, 147.30, 146.70, 142.30, 142.00, 139.20, 136.02, 133.22, 133.00, 131.63, 129.87, 129.11, 128.44, 127.20, 126.19, 125.90, 120.19, 119.60, 117.17, 106.49, 37.30, 32.19, 31.54, 28.90, 23.82.
TW-38 - N-[(2-tert-부틸-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(4-tert-부틸-페네틸)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.96 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 2.91 (s, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.21 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.43, 151.14, 148.90, 148.37, 147.20, 141.72, 140.30, 139.60, 139.23, 133.20, 133.00, 132.20, 129.15, 128.48, 128.26, 126.20, 125.23, 120.30, 120.24, 117.20, 106.30, 37.33, 35.56, 35.02, 32.20, 31.74, 31.40.
TW-39 - N-[2-클로로-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(4-tert-부틸-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.82 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.62-7.15 (m, 8H), 6.69 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
TW-40 - N-[4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐)-3-트리플루오로메틸-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(4-tert-부틸-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.76 (s, 1H), 8.39-7.17 (m, 12H), 7.0 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.57, 157.32, 149.16, 148.54, 147.30, 141.80, 138.17, 137.00, 134.66, 133.86, 131.74, 129.58, 128.29, 126.07, 125.41, 122.77, 120.08, 118.39, 106.43, 35.21, 34.63, 34.38, 31.36, 31.00, 29.72.
TW-41 - N-[4-(2-tert-부틸-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(4-tert-부틸-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72-7.14 (m, 9H), 6.95 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.44, 151.14, 149.14, 148.56, 140.85, 137.10, 133.20, 133.05, 131.76, 129.16, 128.41, 128.25, 126.21, 125.41, 120.41, 120.35, 119.79, 118.02, 106.46, 37.33, 34.62, 34.40, 32.18, 31.38.
TW-42 - N-[4-(2-tert-부틸-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소-헥실-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.04 (s, 1H), 7.94-7.03 (m, 13H), 6.69 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.61-1.45 (m, 3H), 0.94 (d, 6H); 13CNMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.41, 151.13, 148.40, 146.88, 141.53, 140.78, 140.00, 138.97, 137.15, 133.20, 133.03, 121.65, 129.59, 129.38, 129.14, 128.32, 126.72, 126.20, 125.95, 120.31, 119.38, 117.58, 40.17, 37.31, 32.17, 31.60, 30.83, 29.71, 28.25.
TW-43 - N-[2-클로로-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(3-클로로-페네틸)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.76 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.66-6.0 (m, 8H), 6.67 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.90 (s, 4H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.01, 148.53, 147.42, 143.61, 140.75, 140.29, 139.40, 134.94, 133.97, 131.77, 130.08, 129.76, 129.48, 129.21, 128.60, 128.55, 126.86, 126.13, 123.43, 120.69, 119.77, 117.50, 106.23, 35.36, 31.59.
TW-44
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.68-7.50 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.6-4.9 (br, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.65 (q, 2H), 1.99 (b, 2H), 1.75 (h, 2H), 1.24 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.16, 148.31, 147.48, 140.87, 140.31, 139.48, 135.13, 131.67, 130.13, 129.80, 129.27, -128.40, 123.36, 122.93, 120.67, 116.27, 106.34, 62.03, 33.67, 31.04, 29.17, 22.80, 14.10.
TW-45 - N-[2-클로로-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-에틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.81 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.70-7.51 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 2.69 (q, 2H), 1.25 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.18, 148.34, 147.19, 141.01, 140.33, 139.55, 135.10, 131.62, 130.12, 129.81, 129.29, 128.28, 123.37, 122.91, 120.65, 116.12, 106.12, 106.33, 22.81, 14.19.
TW-46/51 - N-[2-클로로-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.00 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.88-7.42 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.68 (s, 1H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.08, 151.30, 149.82, 142.30, 140.3, 135.4, 133.60, 131.2, 130.2, 129.7, 128.4, 123.6, 121.02, 117.76, 108.03, 106.4.
TW-47 - N-[2-클로로-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-이소-헥실-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.67 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.70-7.26 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 2.57 (t, 2H), 1.61-1.52 (m, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 0.87 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.15, 148.20, 147.55, 140.86, 140.32, 139.48, 135.12, 131.16, 130.14, 129.81, 129.28, 128.49, 123.41, 121.66, 120.73, 117.15, 106.15, 38.63, 29.88, 27.90, 27.56, 22.64.
TW-48 - N-[(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.29 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.53-7.34 (m, 12H), 6.50 (s, 1H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 169.92, 151.81, 150.97, 143.43, 142.91, 140.25, 134.33, 133.54, 130.91, 130.46, 128.45, 126.23, 123.81, 120.48, 119.47, 108.08, 107.96.
TW-49 - N-[2-클로로-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소-헥실-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.79 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.68-7.10 (m, 8H), 6.42 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.60-1.29 (m, 5H), 0.92 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 167.85, 148.36, 146.90, 141.80, 140.98, 140.27, 139.57, 136.54, 135.04, 131.51, 130.56, 129.92, 128.07, 126.91, 126.09, 123.14, 120.08, 119.87, 116.85, 106.37, 40.39, 31.50, 30.70, 28.13, 22.49.
TW-50 - 4-(2-이소-프로필-벤질)-2,3,4-트리올
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 7.39-7.08 (m, 4H), 6.41-6.30 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.14 (h, 1H), 1.21 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 147.48, 142.14, 142.01, 136.15, 131.84, 129.58, 127.11, 125.95, 125.66, 120.86, 120.10, 107.44, 32.74, 28.83, 23.68.
TW-52 - N-페닐-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소-프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.42 (s, 1H), 7.74-7.11 (m, 10H), 6.57 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.18 (h, 1H), 1.24 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.32, 148.40, 147.28, 146.23, 136.53, 136.15, 131.59, 129.91, 129.13, 127.12, 125.88, 125.52, 125.20, 121.15, 119.24, 117.04, 106.83, 31.59, 28.89, 23.83.
TW-53 - N-(2-클로로-페닐)-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소-프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.19 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.38-7.07 (m, 7H), 6.45 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.07 (h, 1H), 1.20 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 167.94, 148.33, 147.49, 146.32, 135.58, 133.78, 131.42, 130.66, 129.03, 127.79, 127.28, 125.99, 125.72, 124.93, 123.45, 121.29, 120.04, 116.80, 106.76, 31.65, 28.97, 23.95.
TW-54 - N-[2-메틸-4-(2-tert-부틸-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소-프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.98 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.16 (m, 10H), 6.33 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.70 (a, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.21 (h, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.18 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 167.95, 151.04, 148.36, 147.57, 146.57, 140.26, 139.12, 138.74, 135.62, 133.04, 132.86, 131.52, 130.70, 129.06, 129.0, 127.33, 126.47, 126.12, 125.94, 125.71, 120.94, 120.17, 116.46, 106.47, 37.28, 32.20, 31.60, 28.93, 23.95, 17.40.
TW-55 - N-메틸-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.83 (s, 1H), 7.35-7.09 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.12 (h, 1H), 2.93 (d, 3H), 1.19 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.56, 148.00, 147.41, 145.63, 136.30, 131.38, 130.15, 127.96, 125.76, 125.52, 118.88, 116.59, 106.59, 31.55, 28.83, 26.26, 23.78.
TW-56 - N-(벤젠설포닐-페닐)-2,3,4-트리히드록시-5-벤질-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10-6.94 (m, 17H), 3.92 (s, 2H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.59, 150.82, 149.61, 143.80, 143.40, 142.20, 137.54, 134.07, 130.37, 129.54, 128.99, 128.26, 126.55, 121.88, 121.79, 120.26, 120.13, 36.12.
TW-58 - N-[3-메틸-4-(2-tert-부틸-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.01 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.42-7.05 (m, 12H), 6.65 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.34-3.20 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (s, 9H), 1.25 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) S (ppm) 168.50, 150.59, 148.49, 147.15, 141.03, 141.00, 139.29, 136.51, 132.45, 130.18, 129.83, 129.80, 129.16, 127.06, 126.06, 125.86, 125.52, 123.85, 119.57, 117.51, 117.26, 106.63, 37.32, 31.95, 31.57, 28.48, 23.80, 20.42.
TW-59 - N-[3-클로로-4-(2-tert-부틸-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.01 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68-6.92 (m, 7H), 6.68 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.19 (h, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.25 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.47, 150.44, 148.47, 147.25, 147.01, 142.09, 140.66, 136.13, 135.47, 133.67, 132.52, 131.60, 130.20, 129.77, 129.00, 127.13, 126.02, 125.87, 125.53, 123.02, 119.75, 117.90, 117.76, 37.17, 31.87, 31.56, 28.87, 23.78.
TW-60 - N-[2-클로로-4-(4-브로모-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(4-tert-부틸-페네틸)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.79 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.72-7.08 (m, 9H), 6.76 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.86 . (s, 1H), 2.93 (s, 4H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.10, 148.80, 148.41, 147.36, 140.87, 140.05, 138.50, 135.03, 132.80, 131.70, 130.10, 129.32, 128.90, 128.80; 128.35, 128.13, 125.23, 123.40, 120.66, 120.54, 117.30, 106.22, 35.20, 34.34, 31.56, 31.36.
TW-61 - N-[2-클로로-4-(4-브로모-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시- 5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.87 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.86-6.36 (m, 10H), 6.35 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.02 (h, 1H), 1.21 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 167.86, 148.40, 147.53, 146.90, 140.85, 140.05, 135.44, 135.03, 132.75, 131.50, 130.74, 129.90, 127.30, 128.87, 128.16, 127.29, 126.00, 125.73, 123.14, 120.40, 119.81, 116.71, 106.21, 31.60, 28.95, 23.94.
TW-62 - N-[4-(3-메틸-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.01 (s, 1H), 7.73-6.71 (m, 12H), 6.54 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.12 (h, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.31, 149.03, 148.72, 146.02, 141.98, 138.29, 137.57, 137.17, 133.85, 132.40, 128.80, 128.51, 127.54, 126.03, 125.19, 124.62, 124.55, 120.64, 120.28, 118.52, 116.78, 107.00, 31.45, 28.91, 23.39, 20.91.
TW-63 - N-[4-(2-tert-부틸-벤젠설피닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62-6.95 (m, 12H), 6.34 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.16 (h, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.23 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.26, 148.89, 148.23, 147.13, 146.98, 143.78, 140.29, 139.24, 135.32, 131.78, 131.55, 129.73, 129.60, 127.87, 126.90, 126.64, 126.17, 125.73, 125.34, 121.07, 119.38, 118.27, 107.03, 36.46, 32.78, 31.63, 28.77, 23.71.
TW-64 - N-[4-(3-메틸-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-벤질-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87-6.88 (m, 14H), 3.93 (s, 2H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.47, 150.76, 149.52, 143.11, 142.23, 139.75, 138.80, 135.75, 133.40, 129.80, 129.28, 128.98, 128.95, 126.54, 126.02, 122.14, 121.44, 120.24, 120.11, 118.59, 107.37, 36.14, 21.41.
TW-65 - N-[4-(3-메틸-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.16 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91-6.86 (m, 10H), 6.45 (d, 1H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.23, 152.03, 151.16, 143.18, 139.76, 138.82, 135.73, 133.71, 129.82, 126.02, 122.11, 121.38, 119.54, 118.56, 108.20, 108.02, 21.42.
TW-66 - N-[4-(4-클로로-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.15 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95-7.25 (m, 9H), 6.47 (d, 1H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.20, 152.00, 151.15, 143.40, 137.77, 135.17, 133.68, 133.00, 130.15, 129.00, 123.14, 122.51, 121.43, 119.56, 108.19.
TW-68 - N-[4-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.13 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.03-7.91 (m, 7H), 7.68 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.49 (d, 1H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.27, 151.99, 151.22, 144.11, 142.18, 139.90, 136.90, 133.68, 130.57, 130.13, 129.66, 121.85, 119.62, 108.16, 108.06.
TW-69 - N-[4-(3-이소프로필-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.20 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02-7.70 (m, 5H), 7.45 (d, 1H), 7.17-6.98 (m, 4H), 6.47 (d, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 1.16 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.21, 152.02, 151.138, 150.76, 143.17, 138.81, 135.64, 133.69, 129.88, 129.02, 123.44, 121.31, 119.67, 119.57, 119.17, 108.16, 108.06, 34.67, 24.14.
TW-70 - N-[4-(2-이소프로필-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.25 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71-7.11 (m, 7H), 6.48 (d, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 1.03 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.23, 152.06, 151.14, 146.34, 143.06, 136.42, 134.19, 133.71, 129.02, 128.29, 128.13, 127.19, 126.81, 121.34, 119.50, 108.16, 108.02, 27.89, 23.95.
TW-71 - N-[4-(3-이소프로필-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-벤질-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.23 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85-7.61 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.16- 6.98 (m, 8H), 3.93 (s, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 1.16 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.48, 150.78, 149.51, 143.10, 142.22, 138.81, 135.67, 133.39, 129.87, 129.27, 128.99, 126.53, 123.44, 121.38, 120.21, 120.09, 119.69, 119.19, 107.33, 36.13, 34.66, 24.24.
TW-73 - N-[3-(2-이소프로필-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.37 (s, 1H)5 9.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52-7.10 (m, 7H), 6.47 (d, 1H), 2.94 (h, 1H), 1.02 (d, 6H).
TW-74 - N-[3-(3-이소프로필-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.33 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.41-6.90 (m, HH), 6.43 (d, 1H), 2.82 (h, 1H), 1.15 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.23, 152.12, 151.05, 150.78, 141.47, 139.82, 138.64, 133.71, 130.22, 129.89, 125.60, 123.56, 123.41, 120.36, 119.84, 119.40, 119.32, 108.04, 107.97, 34.68, 24.12.
TW-75 - N-[4-(3-이소프로필-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.17 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)5 8.01 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 4H), 7.31-6.93 (m, 10H)5 4.0 (s, 2H), 3.36 (h, 1H), 2.79 (h, 1H), 1.21 (d, 6H), 0.89 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.41, 150.76, 149.10, 147.38, 143.09, 138.81, 138.18, 135.67, 129.86, 129.82, 128.98, 127.19, 126.29, 125.70, 123.44, 121.39, 120.39, 119.70, 119.20, 108.41, 34.66, 32.47, 32.18, 24.13, 23.93.
TW-76 - N-[4-(2-이소프로필-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 4H), 7.39-7.06 (m, 8H), 6.61 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.36 (h, 1H), 2.82 (h, 1H), 1.21 (d, 6H), 1.02 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.74, 148.84, 147.67, 147.13, 143.18, 141.46, 136.49, 135.08, 132.74, 131.96, 130.19, 128.88, 127.53, 127.49, 126.84, 126.52, 126.20, 125.88, 125.85, 120.42, 119.90, 117.69, 106.88, 31.86, 29.21, 27.79, 24.11, 23.57.
TW-78 - N-[4-(-2-tert-부틸-벤젠설포닐)-페닐]-5-나프탈렌-l-일메틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.21 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95-7.15 (m, 15H), 4.42 (s, 2H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.41, 151.27, 150.72, 149.64, 143.25, 141.83, 139.36, 137.70, 134.77, 134.03, 133.89, 133.46, 132.97, 129.98, 129.45, 128.93, 127.51, 127.31, 126.77, 126.42, 124.66, 121.61, 120.56, 119.08, 107.65, 37.83, 32.51.
TW-79 - N-[2-메틸-5-(3-이소프로필-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.10 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.50-6.71 (m, 16H), 6.35 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.06 (h, 1H), 2.81 (h, 1H), 2.07 (s, 3H)5 1.19 (d, 6H), 1.13 (g, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 167.97, 150.34, 148.36, 147.56, 146.67, 136.21, 135.80, 135.64, 133.76, 131.59, 130.78, 130.61, 129.15, 127.24, 125.91, 125.65, 123.83, 123.62, 120.73, 120.06, 120.00, 119.24, 116.57, 106.41, 33.88, 31.62, 28.91, 23.93, 23.91, 17.57.
TW-80 - N-[2-메틸-5-(4-클로로-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.04 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.08 (m, 9H), 4.03 (s, 2H), 3.28 (h, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 169.58, 150.03, 149.18, 147.71, 138.68, 138.55, 137.88, 137.73, 137.46, 133.25, 131.88, 130.08, 130.00, 127.43, 126.40, 125.96, 124.91, 124.39, 123.04, 121.49, 120.28, 120.02, 107.66, 32.61, 24.06, 23.29, 18.21.
TW-81 - N-[4-(2-이소프로필-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.27 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.08 (m, 14H), 4.42 (s, 2H), 3.376 (h, 1H), 1.01 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.62, 150.73, 149.58, 146.33, 142.93, 137.72, 136.43, 134.76, 134.16, 133.45, 132.97, 129.44, 128.96, 128.28, 128.12, 127.82, 127.49, 127.17, 126.77, 126.41, 126.39, 121.65, 121.41, 121.31, 120.50, 119.05, 107.64, 32.53, 27.87, 23.93.
TW-82 - N-페닐-2,3,4-트리히드록시-5-벤질-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.61 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.13 (m, 8H), 3.95 (s, 2H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.30, 150.79, 149.00, 142.38, 139.02, 133.38, 129.50, 129.30, 128.97, 126.50, 125.19, 122.27, 119.89, 119,82, 107.58, 36.17.
TW-83 - N-[2-클로로-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시- 5-나프탈렌-l-일메틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.25 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15-7.16 (m, 16H), 4.43 (s, 2H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.49, 149.37, 148.95, 141.68, 141.21, 140.42, 137.31, 136.95, 136.87, 134.94, 133.32, 133.08, 131.47, 130.74, 130.39, 129.48, 127.80, 127.75, 126.83, 126.51, 126.46, 124.99, 124.88, 123.24, 123.06, 121.10, 120.34, 108.57, 32.54.
TW-85 - N-(3-벤젠설포닐)-페닐-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.29 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05-6.98 (m, 14H), 4.02 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 1.22 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.48, 150.65, 149.45, 147.38, 143.34, 142.80, 140.15, 138.19, 134.30, 133.33, 130.84, 130.41, 129.82, 128.40, 127.18, 126.50, 126.28, 125.69, 123.83, 120.65, 120.22, 119.70, 107.36, 32.47, 23.92, 14.48.
TW-86 - N-[2-에틸-5-(2-이소프로필-페닐설파모일)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-6.96 (m, HH), 6.72 (s, 1H), 6.24 (s 3H), 4.04 (s, 2H), 3.21- 3.17 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.20-0.94 (m, 15H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.08, 148.41, 147,65, 146.78, 142.97, 139.33, 137.75, 135.72, 135.02, 132.50, 131.66, 130.80, 128.88, 127.28, 127.04, 126.45, 126.07, 125.91, 125.68, 124.11, 121.29, 120.14, 116.25, 106.38, 31.64, 28.92, 27.37, 24.29, 23.95, 23.22, 13.31.
TW-87 - N-[2-에틸-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.50-7.18 (m, 10H), 6.29 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.25 (h, 1H), 2.72 (q, 2H), 1.21 (d, 6H), 1.06 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.04, 148.41, 147.65, 146.36, 140.13, 139.86, 139.65, 135.58, 135.35, 131.53, 130.79, 129.61, 129.55, 129.14, 127.33, 125.91, 125.73, 124.05, 121.58, 120.06, 116.07, 106.29, 31.62, 28.93, 24.29, 23.93, 13.18.
TW-88 - N-[2-에틸-5-(4-클로로-페닐설파모일)페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-(2-이소프로필-벤질)-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.65-7.05 (m, 13H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.03 (h, 1H), 2.72 (q, 2H), 1.20 (d, 6H), 1.06 (t, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.10, 148.34, 147.63, 146.75, 139.29, 136.98, 135.62, 135.09, 134.90, 131.60, 131.02, 130.77, 129.40, 128.95, 127.30, 125.91, 125.71, 123.94, 123.26, 120.91, 120.21, 116.26, 106.35, 31.62, 30.96, 24.16, 13.08.
TW-89 - N-[4-(피리딘-2-설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-벤질-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.19 (s, 1H), 9.94 (s, 1H),8.68 (d, 1H), 8.34-7.15 (m, 15H), 3.94 (s, <'>2H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.62, 151.32, 150.83, 149.64, 144.28, 142.23, 139.50, 134.80, 133.43, 130.82, 129.28, 128.99, 128.10, 126.56, 122.54, 121.58, 121.48, 120.31, 120.16, 107.37, 36.14. 34
TW-90 - N-[4-(2-tert-부틸벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-나프탈렌-2-일-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08-7.53 (m, 17H), 1.58 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.61, 151.44, 151.30, 148.96, 143.28, 141.80, 139.49, 134.42, 134.14, 134.04, 133.91, 133.71, 129.99, 128.97, 128.80, 128.54, 128.06, 127.31, 126.90, 126.64, 121.67, 121.58, 121.44, 120.56, 108.05, 37.84, 32.51.
TW-91 - N-[2-클로로-5-(4-클로로-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-나프탈렌-2-일-벤즈아미드
1HNMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.54 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11-7.49 (m, 14H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.41, 150.02, 149.09, 141.70, 141.23, 140.50, 137.04, 136.31, 134.46, 133.80, 133.37, 133.04, 131.75, 130.79, 130.45, 128.88, 128.69, 128.61, 128.41, 128.29, 126.93, 126.69, 125.70, 125.10, 122.11, 121.89, 109.11.
TW-92 - N-[4-(2-tert-부틸-벤젠설포닐)-페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-나프탈렌-2-일메틸-벤즈아미드
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.28 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.47-7.27 (m, 18H), 4.32-4.13 (m, 2H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.52, 151.28, 151.11, 149.85, 143.22, 141.81, 139.40, 139.26, 134.33, 134.02, 133.90, 133.55, 129.98, 129.11, 128.79, 128.52, 127.60, 126.64, 121.65, 120.68, 120.42, 118.40, 107.64, 107.46, 37.83, 37.41, 32.51.
TW-94
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.88 (s. 1H), 8.68 (d, 1H), 8.21-8.16 (m, 2H), 7.97-7.25 (m, 10H), 6.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.50, 159.19, 150.88, 148.87, 147.31, 140.59, 140.04, 138.59, 134.58, 132.10, 131.46, 129.53, 129.41, 129.00, 128.45, 127.32, 126.80, 122.54, 120.53, 117.83, 107.05, 35.40, 17.97.
TW-95A
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 10.19 (s, 1H), 8.62-7.25 (m, 19H), 4.43 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 167.77, 162.97, 155.81, 151.00, 145.79, 143.35, 142.45, 142.21, 135.88, 135.76, 135.09, 134.46, 134.19, 130.83, 129.32, 129.22, 128.84, 128.74, 127.42, 127.34, 127.20, 127.15, 126.90, 125.96, 125.54, 125.52, 125.37, 125.32, 124.26, 124.01, 123.79, 120.19, 119.84, 62.52, 61.38, 61.33, 32.95.
TW-95
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.06 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.83-7.33 (m, 23H), 4.22 (s, 2H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 174.2, 172.1, 150.65, 144.27, 143.32, 137.68, 136.75, 136.33, 135.22, 134.76, 133.47, 132.95, 131.46, 130.29, 129.89, 129.78, 129.69, 129.47, 129.344, 129.04, 128.95, 128.06, 127.49, 126.81, 126.76, 126.40, 126.30, 126.18, 125.60, 124.79, 124.67, 121.76, 120.63, 119.17, 32.51.
TW-98
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.42 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.37-7.40 (m, 17H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.09, 151.20, 150.80, 148.96, 142.87, 138.90, 136.49, 134.11, 133.57, 133.44, 133.14, 132.94, 129.50, 128.44, 128.20, 128.06, 126.83, 126.20, 126.08, 125.80, 121.08, 120.63, 119.88, 107.14, 37.33.
TW-100
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) [theta] (ppm) 12.11 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78-7.12 (m, 14H), 6.36 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.373, 151.65, 151.33, 143.16, 141.79, 141.21, 140.51, 140.30, 139.70, 134.07, 133.94, 130.16, 128.97, 127.33, 125.19, 124.90, 124.08, 122.60, 122.50, 121.93, 121.84, 119.29, 114.51, 108.43, 79.20, 37.85, 32.52,
TW-108
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.18 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.31-7.43 (m, 17H), 1.60 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 151.36, 143.03, 138.32, 134.74, 134.10, 133.98, 133.49, 132.71, 130.03, 129.32, 129.03, 128.97, 128.47, 127.34, 127.29, 126.81, 125.97, 125.89, 121.95, 121.85, 119.14, 117.39, 37.87, 32.52.
TW-109
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 11.71 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.20-7.54 (m, 24 H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 152.3, 148.90, 141.71, 141.23, 140.52, 134.97, 132.43, 131.81, 130.80, 130.56, 130.47, 130.11, 129.28, 128.57, 127.76, 127.03, 126.76, 126.53, 126.42, 121.42, 108.79.
TW-115
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz) δ (ppm) 12.44 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32-7.44 (m, 15H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.19, 151.67, 141.38, 138.30, 137.84, 137.21, 135.52, 133.94, 133.48, 132.85, 131.68, 128.85, 128.54, 128.26, 127.17, 126.70, 126.30, 124.07, 123.15, 122.91, 121.50, 120.23, 114.53, 107.17.
TW-121
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 12.44 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 7.94-7.0 (m, 14H), 3.30 (hex, 1H), 0.95 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ (ppm) 170.30, 151.69, 148.57, 146.37, 142.82, 141.12, 140.23, 136.77, 134.19, 129.05, 128.31, 128.26, 128.17, 127.22, 126.83, 125.18, 124.90, 124.09, 122.61, 122.48, 121.76, 119.21, 114.50, 108.41, 27.91, 23.97.
TW-127
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 12.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81-6.61 (m, 13H), 7.07 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 1H), 3.05 (q, 2H), 1.23 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ (ppm) 172.18, 169.23, 149.23, 147.95, 147.81, 141.80, 137.00, 135.60, 135.36, 132.38, 130.47, 130.09, 129.34, 129.02, 128.04, 127.80, 126.59, 126.21, 121.08, 120.36, 118.60, 107.37, 61.27, 57.45, 53.35, 40.03, 32.16, 29.60, 23.32.
TW-130
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 12.41 (s, 1H), 7.15-7.02 (m, 8H), 6.35 (d, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.07- 3.94 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.20-3.08 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ (ppm) 172.44, 170.25, 148.76, 147.88, 147.02, 136.89, 136.09, 132.05, 130.62, 130.01, 129.74, 129.45, 127.95, 127.61, 126.41, 126.08, 119.88, 117.94, 106.83, 53.80, 53.24, 38.48, 32.29, 29.50, 24.46.
TW-132
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 12.10 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86-7.05 (m, 8H), 6.68 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.26 (d, 6H).
TW-133
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 12.25 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83-6.98 (m, 15H), 5.14-5.09 (t, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 170.57, 169.96, 150.15, 149.05, 146.92, 142.35, 137.73, 136.46, 136.31, 132.87, 129.34, 129.03, 128.73, 128.31, 127.69, 126.72, 125.83, 125.23, 120.94, 120.84, 119.90, 119.25, 107.06, 60.17, 60.06, 52.37, 32.00, 23.46.
TW-134
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 12.01 (s, 1H), 7.89-7.23 (m, 13H), 6.86 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ (ppm) 168.37, 151.13, 148.61, 146.90, 140.70, 140.06, 139.09, 133.20, 133.01, 131.78, 129.13, 128.65, 128.51, 128.40, 126.30, 126.19, 120.33, 119.63, 117.81, 106.59, 37.31, 35.12, 32.17.
TW-137
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 12.06 (s, 1H), 7.87-7.06 (m, 9H), 6.83 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.95-3.78 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 1H), 1.00-0.87 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3) δ (ppm) 171.83, 168.37, 148.48, 147.21, 146.85, 140.95, 136.10, 134.88, 131.64, 129.74, 128.52, 127.12, 125.86, 125.51, 120.18, 119.60, 117.42, 106.53, 61.06, 52.40, 31.57, 28.86, 23.77, 22.63, 18.93, 17.32, 14.11.
TW-138
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) 12.30 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.39-7.55 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3) δ (ppm) 170.17, 138.34, 137.85, 136.52, 135.71, 133.83, 133.79, 132.61, 131.70, 131.11, 128.92, 128.73, 128.31, 128.26, 127.86, 127.30, 126.93, 126.62, 125.77, 124.12, 123.18, 122.93, 121.18, 120.98, 114.65.
TW-141
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 12.74 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.52-7.14 (m, 13H), 4.42 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.66 (s, 9H).
TW-142
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 11.98 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-6.34 (m, 16H), 4.04 (s, 2H), 3.87-3.67 (m, 1H), 2.96-2.74 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.21 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 208.07, 171.70, 171.60, 168.89, 149.03, 147.76, 147.62, 141.92, 136.71, 135.57, 133.80, 132.17, 130.09, 129.40, 129.37, 128.69, 127.76, 127.45, 126.23, 125.87, 120.77, 119.97, 118.47, 107.18, 60.68, 58.46, 38.90, 32.06, 30.11, 28.86, 24.20, 21.48, 14.60.
TW-144
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz5) δ (ppm) 12.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.39-7.07 (m, HH), 6.62 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.10-2.87 (m, 2H), 0.91 (d, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 171.30, 168.43, 148.51, 147.32, 146.90, 141.00, 136.17, 134.83, 131.64, 129.86, 129.38, 128.62, 128.37, 127.32, 127.16, 125.88, 125.55, 120.27, 119.61, 117.44, 106.55, 56.64, 53.44, 39.34, 31.59, 28.89, 23.80, 22.66, 14.14.
TW-147
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) 8 (ppm) 12.02 (s, 1H), 8.20-6.80 (m, 15H), 4.01 (s, 3H).
TW-148
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 11.67 (s, 1H), <'>9.31 (s, 1H), 7.98-7.05 (m, 15H), 3.96 (s, 2H), 3.76-3.64 (m, 2H), 2.48 (d, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.31-1.22 (m, 4H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 166.61, 154.04, 151.14, 149.04, 140.68, 139.98, 139.61, 139.55, 133.26, 129.15, 128.98, 128.30, 128.255, 128.17, 126.30, 126.12, 121.68, 121.30, 119.51, 115.10, 112.80, 56.71, 46.58, 42.48, 37.20, 32.20, 31.60, 22.66, 14.13.
TW-159
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 12.84 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.97-7.05 (m, 15H), 6.23 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H).
TW-160
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 10.6 (s, 1H), 8.07-7.10 (m, 16H), 2.92 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.57-1.45 (m, 4H).
TW-161
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz5) δ (ppm) 12.58 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05-6.83 (m, 16H), 3.18 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.54-1.34 (m, 2H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 167.94, 150.35, 146.39, 141.66, 140.62, 139.18, 138.64, 133.13, 132.99, 131.02, 129.01, 128.58, 128.27, 128.18, 128.04, 127.96, 126.34, 126.12, 120.98, 119.14, 117.61, 116.50, 114.71, 67.28, 44.30, 34.90, 29.59.
TW-164
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 10.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60-7.12 (m 10H), 4.19 (s, 2H), 3.68-3.72 (m, 6H), 2.95-2.76 (m, 6H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 165.13, 147.75, 137.84, 136.46, 133.85, 133.15, 132.47, 129.54, 127.52, 127.36, 126.97, 124.74, 122.40, 120.99, 119.45, 116.73, 66.14, 55.79, 48.12, 46.78, 44.48, 28.89, 18.95.
TW-166
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 7.99-7.15 (m, 22H), 3.63 (t, 2H), 2.93 (t, 2H).
TW-167
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 8.31 (s, 1H), 7.84-6.93 (m, 17H), 3.30-3.24 (m, 8H), 2.89 (s, 4H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.96, 151.02, 149.44, 147.81, 146.24, 141.62, 138.61, 133.50, 131.41, 129.67, 129.50, 129.16, 128.58, 125.70, 121.33, 121.13, 120.09, 117.38, 116.58, 114.10, 49.56, 46.49, 37.70, 34.81, 31.81, 25.49.
TW-168
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 11.67 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.06-7.00 (m, 15H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.31-3.05 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 4H), 1.29 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 169.41, 158.20, 148.78, 148.03, 146.55, 142.90, 139.05, 138.84, 133.09, 131.55, 130.98, 129.22, 129.15, 128.44, 125.46, 121.48, 121.18, 120.36, 117.93, 115.40, 113.88, 108.43, 49.29, 46.19, 39.15, 31.21, 28.86, 24.00, 22.80.
TW-169
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 11.69 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 3H), 7.20 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.93 (t, 1H), 4.02-3.96 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 4H), 2.88 (s, 4H), 1.31 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.93. 161.43, 158.19, 149.40, 147.89, 147.28, 141.49, 138.55, 133.50, 131.51, 131.33, 129.35, 129.20, 128.58, 125.70, 121.10, 120.06, 116.31, 113.91, 110.99, 46.31, 43.16, 39.11, 37.69, 31.79.
TW-170
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 11.78 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80-7.21 (m, 15H), 6.94 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.53 (d, 2H), 2.31-2.19 (m, 5H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.99, 149.41, 147.91, 146.25, 141.13, 140.10, 138.63, 133.50, 132.33, 131.34, 129.40, 129.27, 128.72, 128.60, 126.50, 125.71, 121.17, 120.02, 116.34, 113.95, 46.88, 42.98, 37.72, 34.82, 31.82, 31.61.
TW-171
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 11.06 (s, 1H), 7.85-6.97 (m, 15H), 6.31 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.21-3.17 (m, 8H), 2.95 (t, 2H).
TW-172
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 10.63 (s, 1H), 8.21-7.09 (m, 20H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 1.76-1.56 (m, 3H).
TW-173
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm) 10.67 (s, 1H), 8.10-6.67 (m, 21H), 4.28 (s, 2h), 3:50-3.37 (m, 6H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.70-2.65 (m, 3H); 13C NMR (CD3COCD3) δ (ppm) 168.60, 147.50, 144.02, 139.95, 133.63, 132.40, 132.24, 130.61, 129.42, 129.31, 129.18, 128.91, 128.28, 127.50, 127.03, 126.80, 126.56, 121.58, 118.95, 117.54, 117.28, 115.67, 48.52, 48.01, 45.22, 44.25, 31.36.
TW-174
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz5) δ (ppm) 10.86 (s, 1H), 8.23-6.65 (m, 16H), 4.29 (s, 2H), 3.80-3.54 (m, 7H), 1.74-1.45 (m, 4H), 1.31 (s, 9H).
TW-175
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz,) δ (ppm 10.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.07-6.36 (m, 18H), 4.20 (s, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 6H), 1.79- 1.58 (m, 3H).
TW-183 - 3-[2-(4-Tert-부틸-페닐)-에틸]-2-히드록시-5-나프탈렌-2-일-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 11.2 (br, 1H), 8.2-6.85 (m, 14H), 2.83-2.42 (m, 4H), 1.15 (s, 9H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 181.2, 148.3, 138.87, 137.24, 135.6, 134.85, 133.54, 132.17, 131.19, 130.56, 129.45, 128.92, 128.28, 128.12, 127.98, 127.44, 127.13, 125.99, 125.64, 125.44, 125.34, 125.24, 125.03, 124.65, 123.68, 38.51, 34.66, 32.04, 31.37.
TW-184 - N-[-4-(4-비페닐-2-일-에틸-피페라진-l-일)-페닐]-2,3-디히드록시-5-나프탈렌-2-일-벤즈아미드
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 8.1 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.95-7.26 (m, 21H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 5.3 Hz, 4H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 168.3, 149.36, 148.81, 146.313, 142.77, 141.38, 137.49, 135.355, 133.58, 132.48, 132.38, 130.15, 129.67, 129.51, 129.16, 128.58, 128.01, 127.85, 127.65, 127.14, 126.92, 126.87, 126.48, 126.00, 125.32, 125.16, 122.91, 117.55, 115.28, 114.83, 114.55, 59.73, 52.60, 49.20.
TW-189 - 2-히드록시-5-나프탈렌-l-일-3-페네틸-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 11.3 (br, 1H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05-7.18 (m, 14H), 3.05(m, 4H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 173.38, 160.72, 142.89, 138.20, 135.85, 134.78, 133.41, 13.2.48, 131.31, 131.00, 129.42, 129.35, 129.15, 128.95, 128.42, 127.78, 127.40, 126.68, 125.82, 125.67, 36.38, 32.78.
TW-190 - 2-히드록시-5-나프탈렌-l-일-3-{2-[4-(4-페닐-부틸설파모일)-페닐]-에틸}-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm ) 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03-6.95 (m, 16H), 6.35 (s, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 4H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 160.11, 147.23, 142.611, 139.03, 137.64, 134.97, 134.29, 132.88, 130.03, 129.90, 129.58, 129.53, 128.88, 128.70, 128.52, 127.91, 127.33, 126.68, 126.16, 126.00, 125.35, 125.07, 43.16, 43.07, 35.54, 35.39, 31.91, 23.50.
TW-194 - 4-클로로-3-(메틸-페네틸-설파모일)-5-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm ) 9.35 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12-7.22 (m, HH), 3.78 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (m, 2H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 165.96, 165.47, 138.97, 138.93, 138.28, 135.58, 133.06, 131.78, 130.13, 129.57, 129.28, 128.12, 129.01, 128.77, 128.70, 128.61, 128.52, 128.28, 128.21, 127.43, 126.77, 124.41, 51.59, 34.65, 34.48.
TW-195 - 4-클로로-3-(4-플루오로-벤조일아미노)-5-(메틸-페네틸-설파모일)-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 9.33 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.30-7.11 (m, 7H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.4 Hz, 3H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 164.87, 164.10, 130.30, 130.17, 129.10, 128.88, 128.14, 127.39, 126.94, 126.26, 116.66, 116.37, 52.04, 35.15, 34.98.
TW-196 - 3-[(벤조퓨란-2-카보닐)-아미노]-4-클로로-5-(메틸-페네틸-설파모일)-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 10.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82-7.16 (m, 9H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.4 Hz, 3H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 166.07, 157.82, 155.41, 148.61, 139.10, 139.01, 137.91, 132.36, 131.83, 130.70, 129.55, 129.22, 128.50, 127.86, 127.22, 124.93, 124.03, 112.91, 112.61, 52.00, 35.28, 34.62
TW-198 - 3-[(비페닐-4-카보닐)-아미노]-4-클로로-5-(메틸-페네틸-설파모일)-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 9.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22-7.12 (m, 15H), 3.54 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (m, 3H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 165.56, 165.43, 145.19, 140.02, 138.93, 138.23, 133.17, 130.04, 129.45, 129.26, 129.12, 128.77, 128.71, 128.62, 128.24, 127.57, 127.50, 126.77, 51.88, 34.63, 34.48.
TW-199 - 4-클로로-3-(메틸-페네틸-설파모일)-5-{4-(4-페닐-피페딘-1-설포닐)-벤조일아미노}-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 9.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.19 (m, 10H), 3.9 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.84 (m, 4H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 165.20, 165.00, 145.73, 140.18, 139.18, 138.92, 138.31, 137.97, 137.86, 130.01, 129.97, 129.47, 129.12, 129.02, 128.82, 128.88, 128.47, 127.11, 126.78, 126.75, 51.92, 47.18, 41.74, 34.78, 34.65, 34.52, 32.86.
TW-200 - 3-(4-벤조일-벤조일아미노)-4-클로로-5-(메틸-페네틸-설파모일)벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 9.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32-7.65 (m, 9H), 7.32-6.93 (m, 5H), 3.55 (m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.89 (m, 2H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 181.3, 138.94, 137.45, 133.30, 130.25, 129.80, 129.13, 128.96, 128.28, 128.18, 126.80, 51.89, 34.66, 34.51.
TW-201 - 3-벤조일아미노-4-클로로-5-(메틸-페네틸-설파모일)-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 9.37 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21-7.13 (m, 10H), 3.63 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.89 (m, 2H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 165.87, 165.30, 138.93, 138.23, 134.47, 132.75, 129.88, 129.18, 129.11, 128.76, 128.23, 128.00, 126.76, 51.87, 34.62, 34.47.
TW-202 - 4-클로로-3-[4-(3,4-디히드록시-lH-이소퀴놀린-2-설포닐)-벤조일아미노]-5-(메틸-페네틸-설파모일)-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 9.63 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.03 (m, 8H), 4.33 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 2H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 165.19, 164.96, 140.40, 139.15, 138.91, 138.41, 137.93^ 133.57, 132.12, 129.95, 129.20, 129.11, 129.05, 128.77, 128.41, 127.13, 126.77, 126.65, 51.89, 47.87, 44.22, 34.62, 34.49.
TW-203 - 4-클로로-3-(메틸-페네틸-설파모일)-5-{4[메틸-(3-페닐-프로필)-설파모일]-벤조일아미노}-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 9.63 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-6.90 (m, 10H), 3.42-3.02 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H); 13C NMR (CD3COCD3):δ (ppm) 164.32, 142.05, 141.17, 139.00, 138.02, 137.73, 129.17, 129.05, 128.77, 127.99, 126.68, 126.12, 51.86, 50.06, 34.88, 34.66, 32.87, 30.12.
TW-204 - 4-클로로-3-(4-메톡시-벤조일아미노)-5-(메틸-페네틸-설파모일)-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 9.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34-7.02 (m, 7H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (m, 2H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 165.31, 163.53, 138.92, 138.42, 129.97, 129.77, 128.76, 127.87, 126.76, 126.43, 114.37, 55.47, 51.86, 34.62, 34.45.
TW-205 - 3-[(아다만테인-l-카보닐-아미노-클로로-5-메틸-페네틸-설파모일)-벤조산
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ (ppm) 9.0 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.44-7.23 (m, 5H), 3.52 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.04 (s, 10H), 1.74 (s, 3H); 13C NMR (CD3COCD3): δ (ppm) 176.13, 165.36, 138.88, 138.65, 138.12, 129.80, 129.08, 128.70, 128.00, 127.44, 127.21, 126.76, 51.77, 42.29, 39.17, 36.55, 34.54, 34.37.
TM-1230 - 2-[5-(3,4-디히드록시-lH-이소퀴놀린-2-설포닐)-2,3,4-트리히드록시-벤조일]-l,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 (3-벤조일-페닐)-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.4 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.00-6.97 (m, 17H), 6.68 (IH), 6.28 (s, 1H), 4.85-4.63 (m, 2H), .4.28 (s, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 3H); 1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.27 (b, 1H), 7.70-7.66 (m, 4.5H), 7.61-7.59 (m, 2.5H), 7.56-7.47 (m, 7H), 7.38 (m, 3H), 7.29 (s, 0.5H), 7.12 (b, 2H), 6.82 (s, 0.5H), 4.84 (d, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (m, 3H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 195.8, 169.1, 167.5, 150.5, 148.2, 141.3, 139.2, 138.8, 138.5, 138.0, 135.2, 133.4, 130.5, 130.3, 129.7, 129.2, 127.4, 126.4, 125.8, 125.3, 122.2, 115.8, 48.0, 44.5, 39.7.
TM-1231 - 2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-N-나프탈렌-2-일-벤젠-설폰아미드
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.05 (hept, 1H), 0.99 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 147.1, 141.4, 133.8, 133.4, 131.9, 131.5, 129.8, 128.7, 128.0, 127.9, 127.1, 126.3, 122.4, 121.0, 117.1, 112.9, 26.9, 22.4.
TM-1232 - 2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-N-메틸-N-나프탈렌-2-일-벤젠설폰아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.91 (b, 1H), 5.51 (b, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (hept, 1H), 1.02 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 146.9, 141.7, 138.9, 133.5, 132.7, 131.4, 129.2, 128.26, 128.2, 128.0, 127.0, 126.96, 125.6, 125.4, 117.5, 110.8, 38.5, 26.9, 22.5.
TM-1233 - N-에틸-2,3,4-트리히드록시-S-이소프로필-N-나프탈렌-2-일-벤젠-설폰아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.48 (b, 1H), 3.66 (q, 2H), 3.17 (hept, 1H), 1.10-1.06 (m, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 146.9, 141.4, 135.8, 133.5, 133.0, 131.5, 129.3, 128.4, 128.3, 128.2, 127.9, 127.1, 126.9, 126.6, 117.2, 112.8, 45.8, 26.9, 22.6, 14.1.
TM-1234 - 2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-N-나프탈렌-2-일-N-프로필-벤젠설폰아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.18 (b, 1H), 5.89 (b, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.19 (hept, 1H), 1.44 (hex, 2H), 1.09 (d, 6H), 0.90 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 146.9, 141.5, 136.1, 133.5, 133.0, 131.4, 129.2, 128.24, 128.19, 127.9, 127.0, 126.8, 126.4, 117.2, 112.7, 52.5, 26.9, 22.5, 21.6.
TM-1235 - 2,3,4-트리히드록시-5,N-디이소프로필-N-나프탈렌-2-일-벤젠-설폰아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (b, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 1.52-1 Al (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.93 (b, 1H), 5.58 (b, 1H), 4.65 (hept, 1H), 3.24 (hept, 1H), 1.18 (d, 6H), 1.11 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 146.5, 141.2, 133.4, 133.3, 132.1, 131.8, 131.4, 129.9, 129.0, 128.4, 127.9, 127.4, 126.8, 116.9, 115.6, 52.1, 27.0, 22.7, 22.3.
TM-1236 - 2,3,4-트리히드록시-N-이소부틸-5-이소프로필-N-나프탈렌-2-일-벤젠설폰아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.83-7.73 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.94 (b, 1H), 5.55 (b, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.09 (d, 6H), 0.92 (d, 6H); 13CNMR (CDCl3, 75 MHz) δ 146.7, 141.5, 136.6, 133.6, 133.0, 131.4, 129.3, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.1, 126.9, 126.4, 117.2, 112.8, 58.3, 27.1, 27.0, 22.6, 20.2.
TM-1237 - 2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-N-페네틸-벤젠설폰아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.70 (b, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.92 (b, 1H), 5.65 (b, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.21 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 147.2, 141.5, 137.7, 131.8, 129.0, 128.9, 128.8, 127.1, 116.6, 113.8, 44.3, 35.6, 27.2, 22.5.
TM-1238 - N-에틸-2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-N-페네틸-벤젠-설폰아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.00, 7.31-7.23 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H)5 6.95 (s, 1H), 5.94 (b, 1H), 5.70 (b, 1H), 3.36 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 1.20 (d, 6H), 1.11 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 146.6, 141.4, 138.5, 131.6, 129.0, 128.9, 128.6, 126.9, 116.2, 114.4, 49.0, 43.2, 35.7, 27.2, 22.6, 13.9.
TM-1239 - 2-[5-(3,4-디히드록시-lH-이소퀴놀린-2-설포닐)-2,3,4-트리히드록시-벤조일]-l,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 [2-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-아미드
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.13 (b, 1H), 9.06 (b, 1H), 8.50 (b, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 5H), 6.45 (t, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.2, 167.5, 150.8, 149.7, 147.0, 140.4, 139.8, 136.4, 135.3, 134.2, 132.8, 130.4, 129.6, 129.2, 127.4, 127.2, 126.0, 121.4, 48.0, 45.4, 44.5, 36.1, 31.6, 31.6.
TM-1240 - 2-[2,3,4-트리히드록시-5-(4-페닐-부틸설파모일)-벤조일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 페네틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.14 (b, 1H), 8.30 (b, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 6H), 7.15 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 4H), 6.55 (b, 1H), 5.24 (t, 1H), 5.01 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.9, 150.7, 145.4, 142.0, 139.7, 138.5, 138.1, 134.1, 133.6, 129.8, 129.1, 129.0, 128.6, 127.0, 126.2, 126.0, 125.4, 120.6, 116.2, 111.2, 44.7, 43.4, 36.2, 35.5, 29.2, 28.5.
TM-1241 - 2-{2,3,4-트리히드록시-5-[메틸-(4-페닐-부틸)-설파모일]-벤조일}-l,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 메틸-페네틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.78 (b, 1H), 8.78 (b, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 6H), 7.18-7.13 (m, 6H), 6.32 (b, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 1.64-1.56 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.7, 150.4, 145.7, 142.0, 139.5, 138.4, 136.6, 133.9, 133.8, 129.9, 129.0, 128.8, 128.6, 126.8, 126.1, 126.0, 125.6, 120.0, 113.6, 111.5, 52.0, 50.0, 35.5, 35.4, 35.1, 34.7, 29.2, 28.3, 27.2, 14.4.
TM-1242 - 2-{5-[에틸-(4-페닐-부틸)-설파모일]-2,3,4-트리히드록시-벤조일}-l,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 에틸-페네틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8 10.10 (b, 1H), 8.90 (b, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 8H), 7.18-7.12 (m, 6H), 4.82 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 6H), 3.02 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.15-1.06 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.7, 150.1, 145.5, 142.0, 139.3, 138.7, 138.6, 133.7, 129.8, 129.0, 128.8, 128.6, 126.8, 126.1, 125.7, 125.3, 119.8, 116.0, 111.6, 49.3, 47.6, 43.3, 42.9, 36.1, 35.5, 29.1, 28.4, 28.2, 14.3, 14.1.
TM-1243 - 6-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-나프탈렌-2-카르복실산
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.43 (b, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (b, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (dd5 1H), 7.08 (s, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.06 (d, 6H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 167.6, 149.4, 143.6, 138.6, 136.9, 133.3, 131.5, 130.6, 128.5, 128.2, 127.0, 122.3, 117.7, 117.3, 114.7, 27.3, 22.3.
TM-1244 - 6-[에틸-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산 에틸에스테르
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.69 (q, 2H), 3.18 (hept, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.13-1.08 (m, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 166.8, 147.0, 141.5, 138.1, 135.6, 132.0, 131.5, 130.8, 130.6, 128.8, 128.4, 127.4, 126.3, 117.1, 112.5, 61.6, 45.7, 26.9, 22.6, 14.6, 14.1.
TM-1245 - 6-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-나프탈렌-2-카르복실산페네틸-아미드
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 0.98 (d, 6H).
TM-1246 - 6-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-나프탈렌-2-카르복실산(3-페닐-프로필)-아미드
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.99 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 1.95 (pent, 2H), 1.05 (d, 6H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 167.6, 149.3, 143.6, 142.9, 137.9, 135.9, 133.3, 132.4, 130.9, 130.7, 129.2, 129.1, 128.2, 128.0, 127.99, 126.6, 125.7, 122.3, 117.7, 117.6, 114.8, 40.2, 33.9, 32.2, 27.2, 22.7.
TM-1247 - 6-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-나프탈렌-2-카르복실산(4-페닐-부틸)-아미드
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.92-7.80 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.66 (t, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.04 (d, 6H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 167.5, 149.3, 143.6, 143.3, 137.8, 135.8, 133.2, 132.5, 130.9, 130.7, 129.2, 129.0, 128.2, 128.1, 128.0, 126.4, 125.7, 122.4, 117.7, 114.7, 40.4, 36.1, 27.2, 22.7.
TM-1248 - 2-(2,3,4-트리히드록시-5-페닐설파모일-벤조일)-l,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 페네틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.25 (b, 1H), 8.15 (b, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.20-7.05 (m, 12H), 6.50 (b, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.9, 148.1, 146.4, 134.2, 133.8, 131.6, 131.1, 129.0, 127.8, 127.7, 126.9, 126.7, 125.6, 121.0, 118.6, 113.7, 106.9, 27.4, 22.6.
TM-1249 - 2-{2,3,4-트리히드록시-5-[메틸-(4-페닐-부틸)-설파모일]-벤조일}-l,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 페네틸-아미드
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.39 (b, 1H), 8.56 (b, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.16 (m, 6H), 7.19 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 6.68 (b, 1H), 5.40 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.57-1.48 (m, 4H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.9, 150.7, 145.4, 142.0, 139.7, 138.5, 138.1, 134.1, 133.6, 129.8, 129.1, 129.0, 128.6, 127.0, 126.2, 126.0, 125.4, 120.6, 116.2, 111.2, 44.7, 43.4, 36.2, 35.5, 29.2, 28.5.
TM-1250 - 2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-N-나프탈렌-2-일-벤즈아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.40 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.01 (b, 2OH), 3.24 (m, 1H), 1.27 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.9, 148.1, 146.4, 134.2, 133.8, 131.6, 131.1, 129.0, 127.8, 127.7, 126.9, 126.7, 125.6, 121.0, 118.6, 113.7, 106.9, 27.4, 22.6.
TM-1251 - 2-{5-[에틸-(3-페닐-프로필)-설파모일]-2,3,4-트리히드록시-벤조일}-l,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 페네틸-아미드
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.53 (b, 1H), 8.45 (b, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, HH), 6.49 (t, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.36-3.28 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.87 (pent, 2H), 1.11 (t, 3H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.4, 150.6, 146.7, 142.5, 140.4, 139.9, 139.7, 135.3, 134.5, 130.4, 129.6, 129.2, 129.1, 127.1, 126.6, 126.0, 125.8, 120.9, 117.6, 113.4, 55.0, 47.8, 45.4, 45.3, 43.9, 43.3, 36.6, 33.5, 31.2, 14.5.
TM-1252 - 2-{2,3,4-트리히드록시-5-[(3-페닐-프로필)-프로필-설파모일]- 벤조일}-l,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 페네틸-아미드
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.25 (b, 2OH), 7.66 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, HH), 6.52 (b, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 4H), 3.17 (t, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.84 (t, 3H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.4, 150.6, 146.7, 142.4, 140.4, 139.9, 139.6, 135.2, 134.5, 130.4, 129.58, 129.18, 129.14, 129.12, 127.1, 126.6, 125.9, 125.8, 120.9, 117.5, 113.5, 50.6, 48.4, 45.4, 36.6, 33.5, 22.6, 11.4.
TM-1253 - 6-(2-히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-나프탈렌-2-카르복실산(3-페닐-프로필)-아미드
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.29- 7.22 (m, 6H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.10 (d, 6H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 167.4, 154.0, 142.9, 140.7, 138.0, 135.9, 133.9, 132.3, 130.8, 130.5, 129.2, 129.1, 128.1, 128.0, 127.9, 126.6, 125.7, 124.7, 121.9, 118.2, 116.7, 40.2, 33.9, 33.7, 32.1, 24.1.
TM-1254 - 6-[메틸-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산페네틸-프로필-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2.5H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 4.5H), 7.21 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.03 (m, 1.5H), 0.96 (d, 6H), 0.67 (m, 1.5H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.8, 147.1, 141.8, 139.6, 139.0, 137.7, 134.7, 133.1, 131.6, 131.4, 129.2, 128.9, 128.6, 128.2, 127.7, 126.7, 126.5, 125.8, 125.6, 124.9, 124.7, 117.0, 110.2, 53.4, 51.4, 50.5, 46.8, 46.4, 38.0, 34.9, 33.7, 26.5, 22.2.
TM-1255 - 6-[메틸-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산시클로헥실메틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.48 (t, 1H)1 6.15 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.34 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 7H), 1.21 (m, 2H), 1.06-0.95 (m, 8H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.5, 147.0, 141.6, 140.2, 134.4, 132.6, 131.5, 131.3, 129.8, 128.4, 127.9, 126.9, 125.9, 124.8, 124.3, 117.0, 110.2, 53.4, 46.4, 38.0, 30.9, 26.6, 26.3, 25.8, 22.6.
TM-1256 - 6-[프로필-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산 (3-페닐-프로필)-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.37 (b, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.35-7.21 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.85 (b, 2H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.09 (d, 6H), 0.92 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.3, 146.8, 141.5, 141.4, 137.6, 134.5, 132.6, 131.8, 131.3, 129.9, 128.6, 128.4, 128.0, 127.6, 127.1, 126.9, 126.1, 124.3, 116.8, 112.3, 52.1, 40.1, 33.6, 31.0, 26.7, 22.3, 21.4, 11.0.
TM-1257 - 2,3,4-트리히드록시-N-(4-히드록시-나프탈렌-2-일)-5-이소프로필-벤젠설폰아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.69 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 2.97 (m, 1H), 0.92 (d, 6H).
TM-1258 - 6-[메틸-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-페네틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1.4H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, 0.6H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19 (s, 1.4H), 3.09 (m, 1H), 3.04 (m; 1H), 2.88-2.81 (m, 2.6H), 0.95 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.1, 147.3, 141.8, 139.6, 138.6, 137.5, 134.0, 133.8, 133.2, 133.0, 131.4, 129.1, 128.8, 128.6, 128.5, 128.0, 127.5, 126.7, 126.5, 126.3, 125.8, 124.7, 124.4, 116.9, 110.1, 52.8, 49.5, 38.3, 37.9, 34.3, 33.2, 33.0, 26.4, 22.1, 22.0.
TM-1259 - 6-[메틸-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산 벤질-페네틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 7.82 (s, 0.5H), 7.69 (d, 2H), 7.50-7.20 (m, 11.5H), 7.10 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 0.96 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.1, 147.0, 141.6, 139.6, 138.9, 137.6, 137.0, 136.4, 134.2, 133.2, 131.5, 131.3, 129.2, 128.8, 128.6, 128.2, 127.7, 126.8, 126.6, 126.5, 126.1, 125.8, 124.9, 124.6, 124.5, 117.0, 110.2, 53.4, 49.6, 47.5, 46.8, 38.0, 34.4, 33.4, 26.5, 22.1.
TM-1260 - 6-[메틸-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산 이소부틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.33 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.01 (d, 6H), 1.00 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.5, 147.0, 141.5, 140.2, 134.4, 132.7, 131.5, 131.3, 129.8, 128.4, 127.9, 126.9, 125.9, 124.8, 124.3, 117.0, 110.3, 47.5, 38.0, 28.6, 26.6, 22.2, 20.2.
TM-1261 - 6-[프로필-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-페네틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32-7.20 (m, 7H), 6.94 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.57 (m, 3H), 3.16 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.08 (d, 6H), 0.91 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 146.7, 141.4, 131.3, 129.4, 128.9, 128.7, 127.8, 127.7, 126.9, 116.7, 112.3, 52.1, 26.6, 22.3, 21.4, 11.0; 1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.06 (d, 6H), 0.91 (t, 3H).
TM-1262 - N-부틸-2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-N-나프탈렌-2-일-벤젠-설폰아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.91 (b, 1H), 5.53 (b, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 4H), 1.10 (d, 6H), 0.85 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 146.4, 141.1, 135.9, 133.2, 132.7, 131.1, 129.0, 128.0, 127.9, 127.7, 126.8, 126.6, 126.2, 116.9, 112.5, 50.2, 30.0, 26.7, 22.3, 19.6, 13.5.
TM-1263 - 6-[프로필-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산페네틸-프로필-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.55 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.48 (m, 3H), 1.09 (d, 7.4H), 0.92 (t, 3H), 0.71 (m, 1.6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.7, 146.8, 141.5, 139.0, 137.7, 137.0, 135.0, 133.2, 131.9, 131.4, 129.4, 128.9, 128.6, 128.3, 127.8, 127.7, 127.1, 126.7, 126.5, 125.9, 125.6, 124.7, 124.5, 116.8, 112.3, 52.1, 51.4, 50.5, 46.8, 46.4, 34.9, 33.7, 26.6, 22.3, 21.4, 11.0.
TM-1264 - 6-[프로필-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산(2-비페닐-4-일-에틸)-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.61-7.57 (m, 5H), 7.45 (t, 2H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.82 (q, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.09 (d, 6H), 0.91 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.2, 147.5, 146.4, 141.1, 140.7, 139.6, 137.9, 137.7, 134.6, 132.7, 131.9, 131.1, 130.0, 129.3, 128.8, 128.6, 128.0, 127.6, 127.5, 127.3, 127.2, 127.0, 127.0, 124.2, 116.8, 112.3, 52.1, 41.3, 35.3, 26.7, 22.3, 21.4, 11.0.
TM-1265 - 6-[프로필-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐)-아미노]-나프탈렌-2-카르복실산 메틸-(3-페닐-프로필)-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.31 (t, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.10 (d, 6H), 0.93 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 146.7, 141.4, 140.4, 137.0, 134.6, 133.3, 131.9, 131.3, 129.4, 128.4, 128.0, 127.8, 127.0, 126.0, 116.7, 112.3, 52.1, 47.5, 37.6, 28.5, 26.6, 22.3, 21.3, 11.0.
TM-1266 - 6-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-나프탈렌-2-카르복실산 페네틸-프로필-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.45 (b, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.18 (m, 9H), 7.01 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.60 (b, 1H), 6.11 (b, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.98 (d, 6H), 0.68 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.1, 147.6, 141.3, 138.8, 137.5, 135.6, 133.7, 132.5, 129.9, 128.8, 126.8, 124.2, 122.1, 117.8, 114.3, 51.8, 47.2, 34.8, 33.8, 26.7, 22.3, 20.8.
TM-1267 - 6-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-나프탈렌-2-카르복실산벤질-페네틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39-6.94 (m, 16H), 6.80 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 0.95 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.0, 147.4, 141.3, 138.5, 137.3, 136.3, 135.7, 135.5, 133.7, 133.5, 131.7, 131.4, 129.7, 129.4, 128.9, 128.6, 128.1, 127.8, 127.5, 126.9, 126.5, 126.2, 125.7, 124.0, 121.9, 117.6, 113.9, 53.7, 49.9, 47.9, 47.0, 34.3, 33.2, 26.5, 22.1.
TM-1269 - 2-(2,3,4-트리히드록시-5-이소프로필-벤조일)-l,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 페네틸-아미드
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.2 (b, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.19 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.90 (b, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.24 (d, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.2, 145.5, 145.1, 139.6, 138.2, 137.7, 134.2, 131.9, 129.7, 128,8, 128.7, 126.8, 126.4, 125.5, 125.2, 116.8, 109.1, 47.8, 44.3, 35.9, 31.7, 29.1, 26.8, 22.7.
TM-1271 - 아세트산 2,3-디아세톡시-6-(3,4-디히드록시-lH-이소퀴놀린-2-설포닐)-4-{7-[2-(4-니트로-페닐)-에틸설파모일]-3,4-디히드록시-lH-이소퀴놀린-2-카보닐}-페닐에스테르
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.08 (t, 2H), 7.87 (s, 0.5H), 7.78 (s, 0.5H), 7.69-7.62 (m, 1.5H), 7.54 (s, 0.5H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.93-4.85 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 2H)5 2.92 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.30, 2.38 (s, 3H), 2.23, 2.09 (s, 3H).
TM-1276 - 2-[2,3,4-트리히드록시-5-(3-페닐-프로필설파모일)-벤조일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 [2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 9.00 (b, 3OH), 8.08 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 6.61 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.94 (m, 4H); 13C NMR (CO(CD3)2, 75 MHz) δ 169.1, 150.5, 147.8, 147.3, 146.9, 140.3, 139.6, 135.0, 134.5, 134.0, 132.6, 130.8, 130.4, 129.5, 127.4, 127.1, 127.0, 125.8, 125.7, 124.0, 121.3, 114.0, 113.9, 60.5, 48.0, 44.5, 44.0, 36.2.
TM-1277 - 아세트산 2,3-디아세톡시-6-{7-[2-(4-니트로-페닐)-에틸설파모일]-3,4-디히드록시-1H-이소퀴놀린-2-카보닐}-4-(3-페닐-프로필설파모일)-페닐에스테르
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.08 (m, 2H), 7.87 (s, 0.6H), 7.79 (s, 0.5H), 7.69-7.62 (m, 1.8H), 7.54 (s, 0.5H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.20-7.09 (m, 3.4H), 7.05-7.01 (m, 1.2H), 4.93-4.74 (m, 3H), 4.63 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 1.5H), 2.28 (s, 1.5H), 2.23 (s, 2H), 2.09 (s, 1H).
TM-1278 - 2,3,4-트리히드록시-5-[메틸-(3-페닐-프로필)-설파모일]-벤조산 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.44 (b, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 4,12 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.79 (m, 2H).
TM-1282 - 2-(5-벤질설파모일-2,3,4-트리히드록시-벤조일)-l,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-설폰산 페네틸-아미드
1H NMR (CO(CD3)2, 300 MHz) δ 10.29 (b, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 7H), 6.91 (t, 1H), 6.48 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.15 (q, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.77 (t, 2H); 13C NMR (CO(CD3)2) 75 MHz) δ 169.8, 151.0, 146.6, 140.4, 139.9, 139.6, 138.3, 135.3, 134.4, 130.4, 129.6, 129.2, 129.1, 128.6, 128.1, 127.1, 126.0, 125.8, 120.7, 117.9, 112.8, 47.7, 45.4, 45.3.
실시예 2
형광편광 결합측정법
시험관 내 Bcl-2 결합 검정
21-잔기 Bid BH3 펩티드 (QEDIIRNIARHLAQ VGDSMDR)(서열번호 1)의 N 말단을 6-카르복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르(FAM)로 표지하여 형광 꼬리표(Flu-Bid-21)로 사용하였다. 상기 형광 펩티드는 15.74 nM의 Kd에 강한 친화성을 가지는 것으로 나타났다. 본 분석에 사용된 Bcl-2는 재조합 His-융합 수용성 단백질이다.
5 μl의 분석 시료 화합물을 DMSO에 녹이고 미리 인큐베이션된 Bcl-2 단백질 (0.120 μM)과 Flu-Bid-21 펩티드(0.010 μM)를 분석용 버퍼용액(100 mM 인산 칼륨, pH 7.5; 100 μg/ml 소 감마 글로불린; 0.02% 나트륨 아지드, 인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corporation), 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies)사 제품)에 첨가한 다음, 다이넥스(Dynex) 96-웰의 검고 둥근 플레이트(피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)사 제품)에 최종 부피가 125 μl이 되도록 분주한다. Bcl-2 및 Flu-Bid-21 펩티드를 포함하는 펩티드가 결합된 대조군(억제율 0%에 상응)및 Flu-Bid-21만을 포함하는 펩티드가 결합되지 않은 대조군(억제율 100%에 상응)을 각각의 분석 플레이트에 포함시킨다. 밀리편광단위(mP)의 편광값은 결합이 평형을 이루는 4시간 후에 울트라 플레이트 리더(ultra plate reader: 데칸 U.S. 인코포레이티드(Tecan U.S. Inc.), 리서치 트라이앵글 파크(Research Triangle Park), NC사 제품)를 이용하여 여기 파장 485 nm 및 발광 파장 530 nm에서 측정하였다. 펩티드의 50%가 결합이 억제되는 억제 농도, IC50는 비선형 최소제곱 분석법을 이용한 곡선 및 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)
Figure 112007022015461-PCT00043
소프트웨어를 이용하여 근사곡선곡선으로부터 결정된다. 표지되지 않은 Bid 펩티드는 양성 대조군으로 사용된다. Ki값은 FP 분석법(Nikolovska-Coleska 등, Anal. Biochem., 2004, 인쇄중)을 위해 개발한 식을 이용하여 계산한다. Ki 값을 계산하기 위한 프로그램은 아래의 인터넷 주소를 통해 무료로 사용할 수 있다:
http://swl6.im.med.umich.edu/software/calc_ki/.
시험관 내 BcI-XL 결합 검정
Bcl-xL 단백질에 대한 결합 친화력을 측정하기 위해, C말단의 소수성 꼬리를 가지지 않는 인간 Bcl-xL 재조합 His표지 단백질 및 6-카르복시플루오레세인 석신이미딜 에스테르 (FAM)로 표지된 Bak-16mer BH3 펩티드를 사용하였다. 상기 펩티드는 Kd가 9.79 nM인 결합 친화력을 보였다. 60 nM의 Bcl-xL 및 5 nM의 Flu-Bak 펩티드를 분석용 버퍼(50 mM Tris-Bis, pH 7.4; 0.01% 소 감마 글로불린)에 첨가한 미리 인큐베이션된 복합체를 사용하여 경쟁 결합 분석법을 Bcl-2 단백질에서와 같은 방법으로 시행하였다.
형광편광 분석법을 이용하여 실시예 1에 나타난 화합물의 Bcl-2에 대한 결합 친화력을 측정하였다. 하기의 화합물은 1.0 μM 또는 Bcl-2 보다 낮은 IC50 값을 가진다: TM-1216, 197, 1213, 1203, 1207, 1208, 1209, 1210, 1211, 1205, 1206, 190, 192, 121, 및 122, 및 TW-37, 38, 45, 46, 47, 60, 61, 159, 164, 165, 166, 169, 및 172.
하기의 화합물은 Bcl-2의 IC50 값 1.0 μM보다 높은 값을 가진다: TM-174, 175, 176, 178, 1214, 1215, 194, 195, 196, 198, 193, 1212, 199, 1200, 1202, 1217, 1201, 105, 106, 107, 108, 129, 및 142 및 TW-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 24, 25, 27, 28, 21, 16, 17, 20, 22, 23, 34, 35, 39, 41, 42, 55, 52, 53, 56, 160, 161, 162, 163, 167, 170, 173, 및 174. 하기의 화합물은 Bcl-xL의 IC50 값 1.0 μM보다 높은 값을 가진다: TM-174, 175, 176, 178, 1214, 1215, 194, 1216, 195, 198, 193, 190, 192, 1201, 105, 106, 107, 129, 142, 159, 1210, 199, 1200, 1202, 1217, 1205, 1206, 162, 163, 133, 165, 167, 168, 169, 183, 180, 196, 197, 1213, 1203, 108, 121, 122, 140, 141, 157, 1207, 1208, 1209, 1211, 1212, 및 179.
실시예 3
NMR에 의한 Bcl-2에 대한 TW-37 결합 확인
15N 헤테로핵 단일 양자 결맞음 분광(Heteronuclear Single Quantum Coherence Spectroscopy(HSQC)) NMR법을 이용하여 Bcl-2에 대한 TW-37의 결합을 측정하였다.
NMR 연구를 위한 단백질 시료를, M. Jansson 등., J. Biomol. NMR, 7:131-141 (1996), 및 M. L. Cai등., J. Biomol. NMR, 11:97-102 (1998)에 기재된 방법에 따라, 스크리닝을 위해 15N으로 균일하게 표지하였고, 구조의 특징을 측정하기 위해 15N 및 13C로 이중으로 균일하게 표지하였다.
NMR 실험은 pH 7.2에서 펄스장 구배(PFG)로 측정하였고, 신호강도(S. Grzesiek 및 A. Bax, J. Am. Chem. Soc, 115:12593-12594 (1993); 및 G.S. Sheppard et al., the Amer. Chem. Soc의 초록, 213:81 (1997))를 최대화하고 물신호(water signal)로부터 파괴를 최소화하기 위해 역방향의 물 플립(water flip)을 갖는 HSQC을 사용하였다. Bcl-2의 HSQC 스펙트럼은 농축된 억제제 용액을 첨가하기 전(Bcl-2가 없는 경우)과 후에 기록된다. 억제제의 첨가에 의한 화학적 이동을 구별하기 위해 두 스펙트럼을 비교하였다. 엔엠알파이프(nmrPipe), 피프(pipp) 및 엔엠알드로(nmrDraw) 소프트웨어(D.S. Garrett 등, J. Magn. Reson. Ser., B 95:214-220 (1991); 및 F. Delaglio 등, J. Biomol. NMR, 6:277-293 (1995) 참고)를 이용하여 데이터 처리를 수행하였다. 이동된 피크를 할당표와 상호 참조하여 고시폴 화합물의 존재로 영향을 받은 잔기를 나타내었다. TW-37의 결합에 영향을 받은 잔기는 Bcl-2의 BH3 결합영역에 결합한 TW-37을 보여주는 도 1에 나타나 있다.
실시예 4
인간 암 세포에서의 TW-37에 의한 세포 성장 억제
본 발명의 화합물의 인간 암 세포의 세포 성장억제에 대한 효과를 시험하기 위해 TW-37를 5가지 다른 암 세포주에 투여하였다. LnCap, PC-3, DU145c의 전립선암 세포주 및 2LMP, MCF-IOA의 유방암 세포주 각각을 96웰 플레이트에 TW-37의 농도를 높여가면서 파종하였다. 각 세포는 37℃, 5% CO2 농도로 5일간 배양한 후 MTT로 세포의 생존율을 측정하였다. TW-37를 처리하지 않은 세포는 100% 성장되는 것으로 기준하였다. TW-37는 약 1 내지 5 μM의 범위의 IC50로 각 세포주의 세포성장을 억제하였다(도 2). 상기 결과는 TW-37가 인간 암 세포의 세포성장을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명의 부가적 화합물을 PC-3세포의 세포 성장에 미치는 영향에 대해 시험하였다. PC-3는 상기와 같이 성장시켰고 본 화합물의 농도를 증가시키며 첨가하였다. 세포성장율은 WST를 사용하여 검정하였다(도 3). 0.5 내지 10 μM 범위의 IC50을 가지는 대부분의 화합물이 전립선암 세포의 성장을 억제하는 능력을 가지고 있는 것으로 그 결과가 나타났다.
또한, 본 발명의 화합물이 MDA-MB-231 (2LMP)세포의 세포 성장에 미치는 영향에 대해 시험하였다. 세포는 상기와 같이 배양하였고 본 화합물의 농도를 증가시키며 첨가하였다. 세포성장율은 WST를 사용하여 측정하였다. 0.1 내지 20 μM의 범위의 IC50을 가지는 대부분의 화합물이 전립선암 세포의 성장을 억제하는 능력을 가지고 있는 것으로 그 결과가 나타났다.
상기의 범위에 있는 화합물: TM-103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, HO5 111, 121, 122, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 133,134, 135, 136, 137, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 154, 155, 156, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 및 171. 20 μM 이상인 화합물: TM-124 및 143.
실시예 5
TW-37는 전립선암 세포 PC-3 의 세포사멸을 유도함
6웰 플레이트의 PC-3 세포에 TW-37를 45시간 처리하고 아넥신V FITC 염색법 및 유세포 분석기를 이용하여 세포사멸을 분석하였다. 고농도의 TW-37가 PC-3 세포의 세포사멸 수준을 증가시키는 것으로 나타났다(2.5 μM의 TW-37가 약 35%의 세포사멸 유도)(도 4). 상기 결과는 TW-37가 인간 암 세포의 세포성장을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 6
TW-37는 전립선암 세포 PC-3의 카스파제를 활성화시킴
전립선암 세포의 세포사멸 유도가 카스파제의 경로에 의해 매개되는지를 실험하기 위해, PC-3 세포 및 PrEC(안간 정상 전립선 상피세포)을 48시간 동안 TW-37로 처리하고, 카스프그로 레드 액티브 카스파제 3 염색키트(CaspGlow Red Active Capsase-3 Staining Kit:Bio Vision사 제품)를 이용하여 염색하였다. 상기 염색 키트에서 로다닌(rhodaniine)-DEVD-FMK(서열 번호 1)이 사멸되는 세포의 활성 카스파제-3에 공유 결합하는 것을 이용하여 실험한다. 특정 카스파제-3 억제제인 Z-DEVD-FMK(1 mg/ml)를 튜브에 첨가하여 카스파제-3의 활성을 억제시켰다. 유세포 분석기의 적색 형광을 이용하여 분석하였으며 그 결과는 활성 카스파제-3을 가지는 세포의 비율을 보여준다(도 5). TW-37로 처리된 PC-3 세포는 세포 내에서 카스파제-3가 활성화되는 것으로 나타났다(5 μM TW-37에 의해 세포의 60%가 활성화된 카스파제-3를 가짐, 도 5). 카스파제 억제제 Z-DEVD-FMK를 첨가하면 카스파제-3의 활성이 억제되는 것으로 나타났다. TW-37은 정상 전립선 상피세포에는 아무런 영향을 주지 않았다. 상기 결과로 인해, 인간 암 세포에서 카스파제-3에 의해 유도된 세포사멸은 카스파제 경로를 통해 매개되고 그 영향은 암 세포에 특정적인 것을 알 수 있다.
실시예 7
TW-37는 유방암 세포 MDA-231 의 시스플라틴 유도 세포사멸을 촉진함
화학항암제에 의해 유도되는 암 세포의 세포사멸을 촉진하는 화학식 I의 화합물은 TW-37 및 시스플라틴(CDDP)의 조합을 이용하여 분석하였다. CDDP는 DNA 손상제이며 MDA-231 유방암 세포에서 세포사멸을 효과적으로 유도할 수 있다. 또한 화학항암치료제로 임상적으로 쓰여진다.
MDA-231는 CDDP 및 TW-37 단독 또는 조합하여 42시간 동안 처리하고 세포의 생존율을 분석하였다. CDDP에 노출된 세포는 낮은 생존율이 갖는 것으로 나타났다(약 0.75 μM의 IC50, 도 6). 0.2 μM 또는 0.3 μM의 농도로 TW-37를 처리하는 경우 CDDP 유도 세포사가 촉진되었다(0.3 μM의 TW-37은 CDDP의 IC50를 약 절반까지 낮춘다, 도 6). 상기 결과는 TW-37가 MDA-231세포의 세포사를 유도하는데 있어서 CDDP를 활성화시키는 효과가 있는 것을 보여준다.
실시예 8
TW-37의 이종이식 모델에서의 종양 성장 및 누드마우스에서의 전립선암 억제
생체 내에서 TW-37의 종양 억제능을 측정하기 위해 누드 마우스 이종이식모델를 사용하였다. 4 내지 6주된 암컷 Balb/c 마우스를 이용하여 3주 동안 정맥주사 (i.v.) q.d.x5로 TW-37의 최대내약용량(MTD)을 결정하였다. TW-37의 최대내약용량은 다음과 같은 계획으로 80 mg/kg으로 결정되었다. 탁소텔(TXT) 및 시스플라틴 (CDDP)는 양성 대조군으로 사용되었다. PC-3 종양 모델을 만들기 위해, 5 x 106 PC-3 세포를 NCr-nu 숫컷 누드 마우스의 양쪽 측면에 주사하였다. 최대내약용량의 4분의 1 및 최대내약용량의 절반의 양, 즉 20 및 40 mg/kg을 정맥주사 q.d.x5 3주 동안 주사하여 실험하였다. 종양이 약 50 내지 60 ㎣까지 커졌을 때 마우스를 무작위로 (1) 대조군; (2) TW-37 처리군(20 mg/kg, 정맥주사 q.d.5 x 3 주); (3) TW-37 처리군(40 mg/kg, 정맥주사 q.d.5 x 3 주); (4) TXT 처리군(7.5 mg/kg 정맥주사 3주 동안 주 1회씩); (5) CDDP 처리군(5 mg/kg 정맥주사)로 나누었다. 종양의 크기는 매주 2회 측정하였고 다음과 같이 계산하였다: 종양 부피= (A X B2)/2, 상기 A 및 B는 각각 종양의 길이 및 넓이(mm)이다. 그 결과는 도 7에 나타난 바와 같다. 상기 결과는 TW-37가 40 mg/ml농도로 탁소텔 만큼 효과적으로 생체 내에서 종양의 크기를 상당히 억제시킬 수 있음을 보여준다.
탁소텔 및 시스플라틴는 항암치료에 있어서 독성 부작용을 나타낸다. TW-37과 상기 항암제의 독성 부작용을 비교하기 위해, 상기 분석에 사용된 동물의 체중의 변화를 독성의 신호로서 감시하였다. 그 결과는 도 8에 나타난 바와 같다. 탁소텔를 처리한 경우 처리기간 35일에 걸쳐 체중 감소가 적은 것으로 나타난 반면 시스플라틴은 3주까지는 상당한 체중감소을 일으켰으며 5주에 대조 수준까지 회복되었다. TW-37은 실험기간에 걸쳐 체중감소에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 나타나 처리기간 동안 심각한 세포 독성 부작용을 일으키지 않는 것으로 보인다.
실시예 9
TW-37는 이종이식모델 또는 누드 마우스의 전립선암에서 탁소텔에 의한 종양 성장 억제를 촉진시킴
종양성장을 억제하는 탁소텔의 활성이 TW-37에 의해 촉진되는지를 측정하기 위해 전립선암 PC-3 이종이식모델을 사용하였다. 종양이 약 50 내지 60 ㎣까지 커졌을 때 마우스을 무작위로 (1) 대조군(마우스 6마리/종양 12개); (2) TW-37 처리군(40 mg/kg, 정맥주사 q.d.5 x 3 주, 마우스 5마리/종양 10개); (3) TXT 처리군(7.5 mg/kg 정맥주사 3주 동안 주 1회씩); (4) 조합군: TW-37 및 TXT 처리군(마우스 5마리/종양 10개). 종양의 크기는 매주 2회 측정하였고 다음과 같이 계산하였다: 종양 부피= (A X B2)/2, 상기 A 및 B는 각각 종양의 길이 및 넓이(mm)이다.
그 결과는 도 9에 나타난 바와 같다. 40 mg/kg의 TW-37가 대조군에 비해 상당한 수준으로 종양의 성장을 억제시켰다(p<0.001, 이원배치분산분석(two-way ANOVA), n=10). 표 8은 종양 성장억제(T/C) 및 종양 성장지연(T-C)값 다음에 나타난 바와 같이 계산하여 정리하였다(Corbett, Transplantable syngeneic rodent tumors. Tumor Models in Cancer Research, ed. B. A. Teicher. 2002, Totowa: Humana Press. Pp. 41-71) (괄호에 나타난 숫자는 체중 kg당 투약량 mg을 나타낸다). T/C값은 TW-37의 40 mg/kg에 대해 34.5%이며 TXT의 7.5 mg/kg에 대해 55.1%, TXT의 11 mg/kg에 대해 32.1%이다. 따라서, 미국 국립암연구소의 기준에 따라, 40 mg/kg의 TW-37 및 11 mg/kg의 TXT가 본 모델에서 상당한 활성을 나타내는(T/C <42%) 반면 7.5 mg/kg의 TXT는 전혀 활성을 나타내지 못했다(T/C >42%). 본 동물모델에서 TXT 11 mg/kg는 최대내약용량에 가까우며 7.5 mg/kg은 부최적용량이다. 특히, 부최적용량의 TXT (7.5 mg/kg)와 TW-37의 병용 투여는 종양 성장 억제값(T/C)이 19.6%가 되게 한다. 또한 병용 투여는 일부 동물에서 종양이 완전히 줄어들게 하는 반면 약물의 단독 투여에서는 그러한 결과가 전혀 확인되지 않았다. 따라서 병용치료는 어떠한 단독 치료보다 훨씬 더 효과적이라 할 수 있다(p<0.0001, 이원배치분산분석(two-way ANOVA), n=10).
Figure 112007022015461-PCT00044
본 화합물의 독성을 알아보기 위해 동물의 체중을 측정하고 그에 관한 그래프를 도 10에 나타내었다. 도 10에 나타난 바와 같이, TW-37가 처리된 마우스는 처리 기간 동안 눈에 띄는 체중 감량이 나타나지 않았다. TXT를 처리하거나 또는 TW-37와 병용 처리한 마우스의 경우에는 처리가 중단된 이후 감소된 체중이 다시 회복되는 것으로 나타났다. 조합 치료는 TXT을 단독으로 처리한 경우 보다 더 심각한 독성을 일으키지는 않는 것으로 나타났다(p < 0.05, 이원배치분산분석(two-way ANOVA)).
본 발명에서 전체적으로 기술한 바와 같이, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명 또는 이의 실시양태의 사상을 벗어나지 않는 범위에서 조건, 제제 및 다른 변수를 변화시켜 수행할 수 있다. 상기에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 특허 공개는 전체적으로 본원에 참조적으로 혼입된다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure 112007022015461-PCT00045
    식 중에서,
    E는 페닐 또는 이종방향족 기이고;
    X, Y, 및 Z는 독립적으로 H, OH, 카르복실산, 아미드, 설폰산, 설폰아미드, 황산, 술핀아미드, 알데히드, 인산, 포스폰아미드, 알킬, 알콕시 또는 아릴, 또는 X 및 Y 또는 Y 및 Z 중 하나는 복소환 고리를 형성하고, X, Y, 및 Z 중 하나 이상은 OH, 카르복실산, 아미드, 설폰산, 설폰아미드, 황산, 술핀아미드, 알데히드, 인산, 또는 포스폰아미드이며;
    U 및 W는 독립적으로 CO, SO, SO2, (CH2)n, S, NH, NHCO, P, PO, 또는 PO2이고;
    n는 O 또는 1이며;
    Q는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 할로겐이고;
    Q는 U 및/또는 W와 고리를 형성하며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 부분적으로 포화된 복소환, 복소환; NR3R4, OR3, SR3, 또는 CR3R4R5, 중 어느 하나는 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R3 내지 R5는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 복소환 또는 고리를 형성하며, 그 중 어느 하나는 임의적으로 치환될 수 있음.
  2. 청구항 1에 있어서, 화학식 II를 가지는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112007022015461-PCT00046
    식 중에서, X, Y, 및 Z 중 하나 이상이 OH임.
  3. 청구항 1에 있어서, 화학식 III를 가지는 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112007022015461-PCT00047
    식 중에서, X, Y, 및 Z 중 하나 이상이 OH임.
  4. 청구항 1에 있어서, 화학식 IV를 가지는 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure 112007022015461-PCT00048
    식 중에서, X, Y, 및 Z 중 하나 이상이 OH임.
  5. 청구항 1에 있어서, 화학식 V를 가지는 화합물:
    [화학식 V]
    Figure 112007022015461-PCT00049
    식 중에서, X, Y, 및 Z 중 하나 이상이 OH임.
  6. 청구항 1에 있어서, X, Y, 및 Z 중 하나 이상이 OH인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112007022015461-PCT00050
    Figure 112007022015461-PCT00051
    Figure 112007022015461-PCT00052
    Figure 112007022015461-PCT00053
  8. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식인 화합물:
    Figure 112007022015461-PCT00054
  9. 청구항 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 세포를 청구항 1의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 세포사멸을 유도하는 방법.
  11. 세포를 청구항 1의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포가 세포사멸 유도자에 민감하도록 하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 세포를 세포사멸 유도자와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 세포사멸 유도자가 화학요법제인 것인 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 세포사멸 유도자는 방사선인 것인 방법.
  15. 청구항 1의 화합물의 치료 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 세포사멸 유도에 대해 반응성인 질환을 치료, 완화, 또는 예방하는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 세포사멸 유도자를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 세포사멸 유도자가 화학요법제인 것인 방법.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 세포사멸 유도자가 방사선인 것인 방법.
  19. 청구항 15에 있어서, 상기 세포사멸 유도에 대해 반응성인 질환은 과증식성 질환인 것인 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 과증식성 질환이 암인 것인 방법
  21. 청구항 16에 있어서, 청구항 1의 화합물이 상기 세포사멸 유도자 전에 투여되는 것인 방법.
  22. 청구항 16에 있어서, 청구항 1의 화합물이 상기 세포사멸 유도자 후에 투여되는 것인 방법
  23. 청구항 16에 있어서, 청구항 1의 화합물이 상기 세포사멸 유도자와 동시에 투여되는 것인 방법.
  24. 청구항 1의 화합물 및 동물에 상기 화합물을 투여하는 것에 관한 설명서를 포함하는 키트.
  25. 청구항 24에 있어서, 세포사멸 유도자를 추가로 포함하는 키트.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 세포사멸 유도자가 화학요법제인 것인 키트.
  27. 청구항 24에 있어서, 상기 설명서는 과증식성 질환을 가진 동물에 상기 화합물을 투여하는 것에 관한 것인 키트.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 과증식성 질환이 암인 것인 키트.
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