JP2008511548A - 抗アポトーシスｂｃｌ−２ファミリーメンバーの低分子阻害剤およびその使用法 - Google Patents

抗アポトーシスｂｃｌ−２ファミリーメンバーの低分子阻害剤およびその使用法 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質(例えば、Bcl-2およびBcl-xL)の阻害剤として機能する低分子に関する。本発明はまた、アポトーシス細胞死を誘導するために、およびアポトーシス細胞死の誘導に対して細胞を感作するために、これらの化合物を使用することに関する。

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は医薬品化学の分野にある。特に、本発明は、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質(例えば、Bcl-2およびBcl-xL)の阻害剤として機能する低分子に関する。本発明はまた、アポトーシス細胞死を誘導するために、およびアポトーシス細胞死の誘導に対して細胞を感作するために、これらの化合物を使用することに関する。
関連技術
高悪性度の癌細胞表現型は、様々な遺伝子変化およびエピジェネティック変化が起こって、細胞内シグナル伝達経路が調節解除した結果である(Ponder, Nature 411:336 (2001))（非特許文献１）。しかしながら、全ての癌細胞に共通する点はアポトーシスプログラムが実行されないことであり、正常なアポトーシス機構の欠陥のために適切なアポトーシスが起こらないことは癌の顕著な特徴である(Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000))（非特許文献２）。化学療法剤、放射線、および免疫療法を含む現行の癌治療のほとんどは、癌細胞のアポトーシスを間接的に誘導することによって作用する。このように、正常なアポトーシス機構の欠陥のために癌細胞がアポトーシスプログラムを実行できないことと、化学療法、放射線、または免疫療法により誘導されるアポトーシスに対する耐性が増大することは関連していることが多い。アポトーシスの欠陥による、現行治療法に対する異なる起源のヒト癌の一次的な耐性または後天的な耐性は、現行の癌治療における主な問題である(Lowe et al, Carcinogenesis 21:485 (2000)（非特許文献２）; Nicholson, Nature 407:810 (2000))（非特許文献３）。従って、癌患者の生存および生活の質を改善するための、新たな分子標的特異的抗癌治療をデザインおよび開発する現行および将来の取り組みには、特に癌細胞のアポトーシス耐性を標的とする戦略を取り入れなければならない。この点に関して、癌細胞におけるアポトーシスの直接的な阻害に主な役割を果たしている極めて重要な負の制御因子を標的とすることは、新たな抗癌薬のデザインの非常に有望な治療戦略である。
2種類の中心的な負のアポトーシス制御因子が同定されている。第1の負のアポトーシス制御因子はアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)である(Deveraux et al., Genes Dev. 13:239 (1999)（非特許文献４）; Salvesen et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol 3:401 (2002))（非特許文献５）。IAPタンパク質は、癌細胞において多種多様なアポトーシス刺激(化学療法剤、放射線、および免疫療法を含む)によって誘導されるアポトーシスを強力に抑制する。
第2の中心的な負の制御因子はBcl-2タンパク質ファミリーであり、2種類の強力な抗アポトーシス分子であるBcl-2およびBcl-xLタンパク質によって例証される(Adams et al., Science 281:1322 (1998)（非特許文献６）; Reed, Adv. Pharmacol 41:501 (1997)（非特許文献７）; Reed et al., J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)（非特許文献８）)。現在、Bcl-2タンパク質ファミリーは、抗アポトーシス分子(例えば、Bcl-2およびBcl-xL)とアポトーシス促進分子(例えば、Bax、Bak、Bid、およびBad)を含んでいる。癌細胞感受性を元に戻し、癌細胞のアポトーシス耐性を克服するために、癌の抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバー(例えば、Bcl-2およびBcl-xL)を標的とする治療戦略が広く概説されている(Adams et al, Science 281:1322 (1998)（非特許文献６）; Reed, Adv. Pharmacol. 41:501 (1997)（非特許文献７）; Reed et al, J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)（非特許文献８）)。現在、固形腫瘍および非固形腫瘍の治療のために、Bcl-2アンチセンス治療の第三相臨床試験がいくつか行われている。いくつかの研究室がBcl-2およびBcl-xLの低分子阻害剤のデザインに関心をもっている。
Ponder, Nature 411:336 (2001) Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000) Nicholson, Nature 407:810 (2000) Deveraux et al., Genes Dev. 13:239 (1999) Salvesen et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol 3:401 (2002) Adams et al., Science 281:1322 (1998) Reed, Adv. Pharmacol 41:501 (1997) Reed et al., J. Cell. Biochem. 60:23
発明の概要
遺伝子損傷またはアポトーシス誘導因子(例えば、抗癌剤および放射線)への曝露に応答して、癌細胞またはその支持細胞がアポトーシスを起こすことができないことが癌の発症および進行の主な要因であると般に認められている。癌細胞またはその支持細胞(例えば、腫瘍血管構造における新生血管細胞)におけるアポトーシス誘導が、現在市販されている、または実際に用いられている実質的に全ての有効な癌治療薬または放射線療法の共通の作用機序であると考えられている。細胞がアポトーシスを起こすことができない理由の1つは、IAPの発現の増大および蓄積である。
本発明は、癌に罹患している動物を、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの1つまたは複数の機能を阻害する治療的有効量の1種類または複数の種類の薬物(例えば、低分子)に曝露することによって、癌細胞または支持細胞が完全に死滅すること(これらの細胞が生存し続けるのは抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの過度の活性に依存する)、および/またはこのような細胞が集団として、癌治療薬もしくは放射線療法の細胞死誘導活性に高感受性になることを意図する。本発明は、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの阻害剤が、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの機能に依存している癌細胞においてアポトーシスを誘導するための単独療法として投与された時、または癌治療薬もしくは放射線療法のみの治療を受けた動物における対応する割合の細胞と比較して、多くの割合の癌細胞もしくは支持細胞がアポトーシスプログラムを実行しやすくするために、他の細胞死誘導性癌治療薬もしくは放射線療法と共に時間的に関連して投与された時、複数の癌タイプの治療の未だに対処されていない必要性を満たすことを意図する。
本発明のある特定の態様において、動物を治療的有効量の本発明の化合物と1クールの抗癌剤もしくは放射線を用いて併用治療すると、化合物または抗癌薬/放射線のみの治療を受けた動物と比較して、このような動物では良好な腫瘍応答および臨床利益が得られる。言い換えると、これらの化合物は、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーを発現する全細胞のアポトーシス閾値を下げるので、抗癌薬/放射線のアポトーシス誘導活性に応答してアポトーシスプログラムを首尾よく実行する細胞の割合が増加する。または、本発明の化合物を使用すると、少ない用量の、従って、毒性の低く、かつ忍容性の高い用量の抗癌剤および/または放射線を投与して、従来の用量の抗癌剤/放射線のみと同じ腫瘍応答/臨床利益を得ることができる。認可されている全ての抗癌薬および放射線治療の用量(線量)は公知であるので、本発明は、これらと本発明の化合物との様々な組み合わせを意図する。また、本発明の化合物は、少なくとも部分的に、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーを阻害することによって作用し得るので、治療的有効量の化合物への癌細胞および支持細胞の曝露は、抗癌剤または放射線療法に応答して細胞がアポトーシスプログラムを実行しようとする試みと同時に起こるように時間的に結びつけるべきである。従って、ある態様では、ある特定の時間的な関係を伴って本発明の組成物を投与すると、特に効果的な治療が得られる。
本発明は、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの活性を阻害し、アポトーシス誘導因子に対する細胞の感受性を高めるのに有用な化合物に関する。1つの特定の態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、式I：
Figure 2008511548
を有する。
式中、
Eは、フェニル基またはヘテロ芳香族基であり;
X、Y、およびZは、独立して、H、OH、カルボン酸、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、スルフィン酸、スルフィンアミド、アルデヒド、リン酸、ホスホンアミド、アルキル、アルコキシ、もしくはアリールであるか、またはXおよびYの1つもしくはYおよびZの1つは複素環を形成し、X、Y、およびZの少なくとも1つは、OH、カルボン酸、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、スルフィン酸、スルフィンアミド、アルデヒド、リン酸、もしくはホスホンアミドであり;
UおよびWは、独立して、CO、SO、SO2、(CH2)n、S、NH、NHCO、P、PO、またはPO2であり;
nは0または1であり;
Qは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはハロゲンであるか、または
Qは、Uおよび/もしくはWと環を形成し;
R1およびR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、部分的に飽和した複素環、複素環、NR3R4、OR3、SR3、もしくはCR3R4R5であり、これらはどれも置換されてもよく；かつ
R3〜R5は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環であるか、もしくは環を形成し、これらはどれも置換されてもよい。
1つの態様において、X、Y、およびZの少なくとも1つはOHである。
本発明は、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの阻害剤である、式Iによって示される化合物に関する。本発明は、細胞においてアポトーシスを誘導するために本発明の化合物を使用することに関する。本発明はまた、アポトーシス誘導因子に対して細胞を感作するために本発明の化合物を使用することに関する。これらの化合物は、アポトーシス細胞死の誘導に応答する疾患(例えば、癌などの過剰増殖疾患を含む、アポトーシス調節不全を特徴とする疾患)の治療、回復、または予防に有用である。ある特定の態様において、これらの化合物は、癌治療に対する耐性を特徴とする癌(例えば、化学療法耐性の癌、放射線耐性の癌、ホルモン耐性の癌など)を治療する、回復させる、または予防するのに使用することができる。他の態様において、これらの化合物は、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの過剰発現を特徴とする過剰増殖疾患を治療するのに使用することができる。
本発明は、細胞においてアポトーシスを誘導するのに、またはアポトーシス誘導因子に対して細胞を感作するのに治療的に有効な量の式Iの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
さらに、本発明は、式Iの化合物および化合物を動物に投与するための説明書を含むキットを提供する。キットは、任意に、他の治療剤(例えば、抗癌剤、アポトーシス調節剤)を含んでもよい。
本発明はまた、式Iの化合物を作成する方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの阻害剤として機能する、式Iによって示される化合物に関する。抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーを阻害することによって、これらの化合物は、アポトーシス誘導因子に対して細胞を感作し、場合によっては、それら自体でアポトーシスを誘導する。従って、本発明は、細胞と、式Iの化合物を単独で、またはアポトーシス誘導因子と組み合わせて接触させる工程を含む、アポトーシス誘導因子に対して細胞を感作する方法、および細胞においてアポトーシスを誘導する方法に関する。さらに、本発明は、式Iの化合物およびアポトーシス誘導因子を動物に投与する工程を含む、動物において、アポトーシス誘導に応答する疾患を治療する、回復させる、または予防する方法に関する。このような疾患には、アポトーシスの調節不全を特徴とする疾患および抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの過剰発現を特徴とする疾患が含まれる。
本明細書で使用する用語「抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバー」は、抗アポトーシス活性を有する、Bcl-2タンパク質ファミリーの任意の公知のメンバーを意味する。これらのメンバーには、Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、A1/BFL-1、BOO-DIVA、Bcl-w、Bcl-6、Bcl-8、およびBcl-yが含まれるが、これに限定されない。
本明細書で使用する用語「抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの過剰発現」は、基礎レベルの抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質をコードするmRNAを発現する、もしくは基礎レベルの抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質を有する、同様の対応する非病的細胞と比較して、細胞における1種類もしくは複数の種類の抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質をコードするmRNAのレベルが高いこと(例えば、レベルが異常であること)および/または1種類もしくは複数の種類の抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質のレベルが高いことを意味する。細胞において、このレベルの抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質をコードするmRNAまたはこのレベルの抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質を検出する方法には、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質抗体を用いたウェスタンブロッティング、免疫組織化学的方法、および核酸増幅法または直接RNA検出法が含まれるが、これに限定されない。細胞における抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質の過剰発現の確認にとって同じくらい重要なのが、細胞内にある抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質の絶対レベルであり、このような細胞内にある抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質と他のアポトーシス促進性シグナル伝達分子(例えば、アポトーシス促進性Bcl-2ファミリータンパク質)の相対レベルも同じくらい重要である。これらの2つのバランスが前記のようなものである場合、もし、このレベルの抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質が無ければ、アポトーシス促進性シグナル伝達分子は細胞がアポトーシスプログラムを実行し、死滅するのに十分であり、細胞は生存のために抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質に依存している。このような細胞において、阻害有効量の抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質阻害剤への曝露は、細胞がアポトーシスプログラムを実行し、死滅するのに十分である。従って、用語「抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質の過剰発現」は、アポトーシス促進性シグナルと抗アポトーシスシグナルの相対レベルのために、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質の機能を阻害する阻害有効量の化合物に応答してアポトーシスを起こす細胞も意味する。
本明細書で使用する用語「抗癌剤」および「抗癌薬」は、(例えば、哺乳動物における)過剰増殖疾患(例えば、癌)の治療において用いられる任意の治療剤(例えば、化学療法用化合物および/もしくは分子治療用化合物)、放射線療法、または外科的介入を意味する。
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、プロドラッグを放出するために、もしくはプロドラッグを活性薬物に(例えば、酵素的、機械的、電磁気的に)変換するために、標的生理系内で生体内変換(例えば、自発的生体内変換もしくは酵素的生体内変換)を必要とする、親「薬物」分子の薬理学的に不活性な誘導体を意味する。プロドラッグは、安定性、毒性、特異性の欠如、または限られたバイオアベイラビリティに関連する問題を克服するように設計されている。例示的なプロドラッグは、活性薬物分子それ自体および化学マスキング基(例えば、薬物の活性を可逆的に抑制する基)を含む。好ましいプロドラッグの中には、代謝条件下で切断可能な基を有する、化合物の変形または誘導体であるものもある。例示的なプロドラッグは、生理学的条件下でソルボリシスを受けた時に、または酵素的分解もしくは他の生化学的変化(例えば、リン酸化、水素化、脱水素、グリコシル化)を受けた時に、インビボまたはインビトロで薬学的に活性になる。プロドラッグは、多くの場合、哺乳動物生物において溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点をもたらす。(例えば、Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985);およびSilverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)を参照されたい)。一般的なプロドラッグには、酸誘導体(例えば、親酸と適切なアルコール(例えば、低級アルカノール)との反応によって調製されたエステル、親酸化合物とアミンまたはアシル化塩基誘導体を形成するように反応する塩基性基との反応によって調製されたアミド (例えば、低級アルキルアミド))が含まれる。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、標的動物(例えば、哺乳動物)において生理学的に忍容される、本発明の化合物の任意の塩(例えば、酸または塩基との反応によって得られる塩)を意味する。本発明の化合物の塩は、無機または有機の酸および塩基から得られてもよい。酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれるが、これに限定されない。他の酸(例えば、シュウ酸)はそれ自体では薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸添加塩の入手において、中間体として有用な塩の調製において使用することができる。
塩基の例には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)の水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)の水酸化物、アンモニア、および式NW4 +の化合物(式中、WはC1-4アルキルである)などが含まれるが、これに限定されない。
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩(flucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸、ウンデカン酸塩などが含まれるが、これに限定されない。塩の他の例には、適切なカチオン(例えば、Na+、NH4 +、およびNW4 + (式中、WはC1-4アルキル基である)など)と結合した本発明の化合物のアニオンが含まれる。治療用途の場合、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されることが意図される。しかしながら、薬学的に許容されない、酸の塩基および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において使用することができる。
本明細書で使用する用語「治療的有効量」は、疾患の1つもしくは複数の症状の回復、または疾患の増進の予防、または疾患の後退をもたらすのに十分な、治療剤の量を意味する。例えば、癌の治療に関して、好ましくは、治療的有効量は、少なくとも5％、好ましくは少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも100％、腫瘍増殖の速度を低下させる、腫瘍塊を小さくする、転移の数を少なくする、腫瘍進行までの時間を長くする、または生存期間を長くする、治療剤の量を意味する。
本明細書で使用する用語「感作」および「感作する」とは、第1の薬剤(例えば、式Iの化合物)を投与することによって、動物または動物の中にある細胞の、第2の薬剤の生物学的効果(例えば、細胞増殖、増殖、浸潤、血管形成、またはアポトーシスを含むが、これに限定されない、細胞機能の一局面の促進または阻害)に対する感受性を高める、または応答性を高めることを意味する。標的細胞に対する第1の薬剤の感作増加効果は、第2の薬剤と共に第1の薬剤を投与したおよび投与しなかった際に観察される意図された生物学的効果(例えば、細胞増殖、増殖、浸潤、血管形成、またはアポトーシスを含むが、これに限定されない、細胞機能の一局面の促進または阻害)と、第1の薬剤の投与無しで第2の薬剤を投与した際に観察される意図された生物学的効果の差として測定することができる。感作した細胞の応答は、第1の薬剤の非存在下での応答より少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも150％、少なくとも200％、少なくとも350％、少なくとも300％、少なくとも350％、少なくとも400％、少なくとも450％、または少なくとも500％高くてもよい。
本明細書で使用する用語「アポトーシスの調節不全」は、細胞がアポトーシスを介して細胞死を起こす能力(例えば、素因)の任意の異常を意味する。アポトーシスの調節不全は様々な状態と関連する、または様々な状態によって誘導される。このような状態には、例えば、自己免疫疾患(例えば、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、またはシェーグレン症候群)、慢性炎症状態(例えば、乾癬、喘息、またはクローン病)、過剰増殖疾患(例えば、腫瘍、B細胞リンパ腫、またはT細胞リンパ腫)、ウイルス感染(例えば、ヘルペス、パピローマ、またはHIV)、および他の状態(例えば、変形性関節症およびアテローム性動脈硬化症)が含まれる。調節不全がウイルス感染によって誘導された場合またはウイルス感染と関連する場合に、ウイルス感染は、調節不全が起こっている時、または観察される時に検出できてもよく、検出できなくてもよいことに留意すべきである。すなわち、ウイルス感染の症状が消えた後でも、ウイルスによって誘導される調節不全は起こり得る。
本明細書で使用する用語「過剰増殖疾患」は、動物の中にある局所的な増殖細胞集団が通常の正常増殖制限による支配を受けていない任意の状態を意味する。過剰増殖疾患の例には、腫瘍、新生物、リンパ腫などが含まれる。新生物は、浸潤も転移も起こしていなければ良性といわれ、これらのいずれかを起こしていれば悪性といわれる。「転移性」細胞は、細胞が周囲の身体構造に浸潤し、破壊できることを意味する。過形成は、構造も機能も著しく変化することなく、組織または器官の細胞数が増加することを伴う細胞増殖の一形態である。化生は、あるタイプの完全に分化した細胞が別のタイプの分化した細胞の代わりとなる、制御された細胞増殖の一形態である。
活性化リンパ系細胞の病的増殖は、多くの場合、自己免疫疾患または慢性炎症状態をもたらす。本明細書で使用する用語「自己免疫疾患」は、生物が、生物それ自身の分子、細胞、または組織を認識する抗体または免疫細胞を産生する任意の状態を意味する。自己免疫疾患の非限定的な例には、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルガー病またはIgA腎症、セリアックスプルー、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛症、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、硬皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑などが含まれる。
本明細書で使用する用語「新生物疾患」は、任意の異常な、良性(非癌性)または悪性(癌性)の細胞増殖を意味する。
本明細書で使用する用語「抗新生物剤」は、標的(例えば、悪性)新生物の増殖、成長、または拡大を阻害する任意の化合物を意味する。
本明細書で使用する用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、動物における病的細胞(例えば、過剰増殖細胞または新生細胞)の発生の低下を意味する。予防は完全なものでもよく、例えば、被験体において病的細胞が全く存在しないものでもよい。予防はまた、被験体における病的細胞の発生が本発明を用いずに起こった病的細胞の発生より少なくなるような部分的なものでもよい。
本明細書で使用する用語「アポトーシス調節剤」は、アポトーシスの調節(例えば、阻害、減少、増加、促進)に関与する薬剤を意味する。アポトーシス調節剤の例には、デスドメインを含むタンパク質(例えば、Fas/CD95、TRAMP、TNFRI、DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、FADD、およびRIPがあるが、これに限定されない)が含まれる。アポトーシス調節剤の他の例には、TNFα、Fasリガンド、Fas/CD95に対する抗体、および他のTNFファミリー受容体、TRAIL、TRAILR1またはTRAILR2に対する抗体、Bcl-2、p53、BAX、BAD、Akt、CAD、PI3キナーゼ、PP1、およびカスパーゼタンパク質が含まれるが、これに限定されない。調節剤は、TNFファミリー受容体およびTNFファミリーリガンドのアゴニストおよびアンタゴニストを広く含む。アポトーシス調節剤は可溶性でもよく、膜結合性(例えば、リガンドまたは受容体)でもよい。好ましいアポトーシス調節剤は、アポトーシス誘導因子(例えば、TNFまたはTNF関連リガンド(特に、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、もしくはTRAIL))である。
本発明の抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバーの阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、一般式I:
Figure 2008511548
を有する化合物である。
式中、
Eは、フェニル基またはヘテロ芳香族基であり;
X、Y、およびZは、独立して、H、OH、カルボン酸、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、スルフィン酸、スルフィンアミド、アルデヒド、リン酸、ホスホンアミド、アルキル、アルコキシ、もしくはアリールであるか、またはXおよびYの1つもしくはYおよびZの1つは複素環を形成し、X、Y、およびZの少なくとも1つは、OH、カルボン酸、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、スルフィン酸、スルフィンアミド、アルデヒド、リン酸、もしくはホスホンアミドであり;
UおよびWは、独立して、CO、SO、SO2、(CH2)n、S、NH、NHCO、P、PO、またはPO2であり;
nは0または1であり;
Qは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはハロゲンであるか、または
Qは、Uおよび/もしくはWと環を形成し;
R1およびR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、部分的に飽和した複素環、複素環、NR3R4、OR3、SR3、もしくはCR3R4R5であり、これらはどれも置換されてもよく；かつ
R3〜R5は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環であるか、もしくは環を形成し、これらはどれも置換されてもよい。
1つの態様において、X、Y、およびZの少なくとも1つはOHである。
有用なアルキル基には、直鎖または分枝鎖のC1-18アルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、sec-ブチル、3-ペンチル、アダマンチル、ノルボルニル、および3-ヘキシル基が含まれる。
有用なアルケニル基には、直鎖または分枝鎖のC2-18アルキル基、特に、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、およびヘキセニルが含まれる。
有用なアルキニル基は、C2-18アルキニル基、特に、エチニル、プロピニル、ブチニル、および2-ブチニル基である。
有用なシクロアルキル基は、C3-8シクロアルキルである。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
有用なアリール基には、C6-14アリール、特に、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が含まれる。
有用なヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4-ジヒドロキノキサリン-2,3-ジオン、7-アミノイソクマリン、ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル、ベンズイミダゾリル、2-オキシンドリル、および2-オキソベンズイミダゾリルが含まれる。ヘテロアリール基が環の中に窒素原を含有する場合、このような窒素原子は、N-オキシド、例えば、ピリジルN-オキシド、ピラジニルN-オキシド、ピリミジニルN-オキシドなどの形をとってもよい。
任意の置換基には、1つもしくは複数のアルキル;ハロ;ハロアルキル;シクロアルキル;アリール;1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよい、アリール;1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよい、アリールオキシ;アラルキル;1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよい、ヘテロアリール;1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよい、ヘテロアリールオキシ;アルコキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミド;アミノ;アミノスルホニル;スルホンアミド;1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよい、アリールスルホニル;アシルオキシ;1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよい、アリールアシルオキシ;1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよい、ジフェニルホスフィニルオキシ;1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸で置換されたスルホニル、もしくはアミノ酸誘導体で置換されたスルホニル基、ならびにその低級アルキルおよびアラルキルエステルで置換されてもよい、ヘテロシクロ;1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよい、ヘテロシクロアルコキシ;1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよい、部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル;または1つもしくは複数の低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノスルホニル、アリール、もしくはヘテロアリール基で置換されてもよい、部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルオキシが含まれる。
有用なアミノ酸残基には、DおよびLアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、およびヒスチジンに由来するアミノ酸残基が含まれる。アミノ酸誘導体にはアミド誘導体が含まれる。
有用な飽和した炭素環式環または部分的に飽和した炭素環式環は、前記で定義したシクロアルキル基ならびにシクロアルケニル基(例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル)である。
有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
有用なアルキルアリールおよびアルキルヘテロアリール基には、前記の任意のC6-14アリール基またはヘテロアリール基によって置換された、前記の任意のC1-18アルキル基が含まれる。有用な値には、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれる。
有用なハロアルキル基には、1つまたは複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子によって置換されたC1-10アルキル基(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、クロロメチル、クロロフルオロメチル、およびトリクロロメチル基)が含まれる。
有用なアルコキシ基には、前記のC1-10アルキル基の1つによって置換された酸素が含まれる。
有用なアルキルチオ基には、前記のC1-10アルキル基の1つによって置換された硫黄が含まれる。このようなアルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンも含まれる。
有用なアミド基には、カルボニルアミド(すなわち、カルボニルとアミノ基が結合したもの)、ならびに任意の置換されてもよいC1-6アシル(アルカノイル)とアミノ窒素が結合したもの(例えば、アセトアミド、ハロアセトアミド(例えば、トリフルオロアセトアミド)、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、ヘキサノイルアミド)、ならびにアリール置換C2-6置換アシル基が含まれる。
有用なアシルオキシ基は、任意のC1-6アシル(アルカノイル)とオキシ基(--O--)基が結合したもの(例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど)である。
有用なアリールアシルオキシ基には、前記の任意のアシルオキシ基上で置換された前記の任意のアリール基(例えば、2,6-ジクロロベンゾイルオキシ、2,6-ジフルオロベンゾイルオキシ、および2,6-ジ-(トリフルオロメチル)-ベンゾイルオキシ基)が含まれる。
有用なアミノ基には、-NH2、-NHR11、および-NR11R12が含まれる。式中、R11およびR12は、前記のアルキル、アミノアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールアルキル、もしくはシクロアルキル基であるか、またはR11およびR12は、C5-C6複素環(例えば、窒素上でヘテロアリール基もしくはアシル基によって置換されてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラジニル、もしくはモルホリノ)を形成する。
有用な飽和した複素環式基または部分的に飽和した複素環式基には、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトロノイル、テトラモイル(tetramoyl)、またはテトラヒドロイソキノリニル基が含まれる。
本発明の化合物のいくつかは立体異性体(光学異性体を含む)として存在し得る。本発明は、全ての立体異性体、ならびにこのような立体異性体のラセミ混合物と、当業者に周知の方法に従って分離し得る個々の鏡像異性体の両方を含む。
1つの態様において、本発明の化合物は式IIを有する。式中、変動要素(variable)は前記のとおりであり、X、Y、およびZの少なくとも1つはOHである。
Figure 2008511548
本発明の別の態様は、式IIIを有する化合物である。式中、変動要素は前記のとおりであり、X、Y、およびZの少なくとも1つはOHである。
Figure 2008511548
1つの態様において、本発明の化合物は式IVの化合物である。式中、変動要素は前記のとおりであり、X、Y、およびZの少なくとも1つはOHである。
Figure 2008511548
1つの態様において、本発明の化合物は式Vの化合物である。式中、変動要素は前記のとおりであり、X、Y、およびZの少なくとも1つはOHである。
Figure 2008511548
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物が調製され得る方法を示す以下の合成スキームと関連付けると、よりよく理解されるだろう。出発物質は商業的供給者から入手することができる、または当業者に公知の十分に確立した文献に記載の方法によって調製することができる。以下に示した合成において、適切な試薬および薬剤を代用することによって、前記の化合物を合成できることは当業者に容易に明らかであろう。
スキーム1
Figure 2008511548
試薬および条件:a)リチウム試薬、グリニャール試薬、亜鉛試薬など;b)Et3SiH、TFA;c)ButLi、次に、DMF;d)リチウム試薬、グリニャール試薬、亜鉛試薬など;e)Et3SiH、TFA;f)BBr3、次に、MeOH。
スキーム1に示したように、多置換フェノール類似体を合成することができる。二置換ピロガロール類似体を、市販の2,3,4-トリメトキシベンズアルデヒドから調製する。アルデヒドと、求核性グリニャール試薬、リチウム試薬、または亜鉛試薬との付加反応によって、計量可能な収量で第2級アルコールが得られる。次いで、ヒドロキシル基を、トリフルオロ酢酸溶媒に溶解したトリエチルシランによって除去する。2段階プロトコールの後に、メトキシル基のオルト誘導作用によって、アルデヒドを位置選択的に作成する。同じ手順を繰り返すことによって、第2のアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を導入する。三臭化ホウ素(BBr3)脱メチル(脱メチルはメタノールによってクエンチされる)によって、最終生成物を得る。中間体に使用した保護基に基づいて、ベンジル基またはメトキシメチル基を除去するために水素化または酸加水分解のいずれかが有効である。
スキーム2
Figure 2008511548
試薬および条件:a)リチウム試薬、グリニャール試薬、亜鉛試薬など;b)Et3SiH、TFA;c)ButLi、次に、DMF;d)リチウム試薬、グリニャール試薬、亜鉛試薬など;e)デス-マーチンペルヨージナン,DCM;f)BBr3、次に、MeOH。
スキーム2に示したように、一ケトン置換フェノールの合成はスキーム1の合成とほぼ同じである。しかしながら、第2級アルコールを、デス-マーチンペルヨージナン(このクラスの化合物に対してPCC、活性化MnO4より非常に有効であることが分かっている穏やかな酸化剤)によってケトンに酸化することができる。同じ保護基除去法を用いて、最終アシル化フェノール類似体を得る。
スキーム3
Figure 2008511548
試薬および条件:a)1.Br2、AcOH;2.TsOH、エチレングリコール;b)ButLi、次に、DMF;c)1.リチウム試薬、グリニャール試薬、亜鉛試薬など;2.TsOH、アセトン;d)リチウム試薬、グリニャール試薬、亜鉛試薬など;e)デス-マーチンペルヨージナン、DCM;f)BBr3、次に、MeOH。
スキーム3に示したように、簡単なアルデヒドからジアシル置換フェノールを調製する。最初に、メトキシベンズアルデヒドを、酢酸に溶解した臭素によって位置選択的に臭素化する。活性アルデヒド基を1,3-ジオキソランに変換した後、第2のアルデヒド基を臭素-金属交換反応によって導入する。この分子に、保護されたアルデヒド基の1つとの付加反応によって、第1のアルキル基またはアリール基を組み込む。触媒としてp-トルエンスルホン酸を使用することによって、アルデヒド保護基はアセトン中で非常に素早く除去される(長い反応時間は第2級アルコールの分解につながる)。2つのアルコール基を酸化して、中程度の収量でジケトンを得る。BBr3またはHBr/HOAcを使用することによって、保護基を除去して、きれいな最終生成物を得る。
スキーム4
Figure 2008511548
試薬および条件:a)クロロスルホン酸;b)NHR1R2、NEt3;c)NHR3R4、EDCI、HOBt、NEt3;d)BBr3、次に、MeOH。
スキーム4に示したように、アミノスルホニルフェノールの合成は簡単なアミドカップリング反応に基づいている。市販のメトキシ安息香酸を使用して、メトキシル基およびカルボキシル基からの位置効果のために優れた位置選択性を伴って、塩化スルホニルを作成する。塩基条件下で塩化スルホニルとアミンを攪拌することによって、スルホンアミドを作成する。古典的なEDCI/HOBtカップリング反応を行うことによって、アミドが得られる。分子多様性を実現するために、2つのアミド結合形成反応において異なるアミンを使用する。保護基の特性に基づいてBBr3または水素化のいずれかを使用することによって、最終フェノールを得る。
本発明のさらなる化合物は以下のスキームを用いて合成することができる。これらの化合物は塩化アシルおよびアニリンから合成することができる。スキームV、VI、およびVIIは、様々な塩化アシルを合成するための異なる方法を示す。
スキーム5
Figure 2008511548
試薬および条件:a.n-buLi/-78℃/THF、次に、置換ベンゼンアルデヒド;b.H2/Pd-C/EtOAc;c.Br2/-60℃/CHCl3;d.n-buLi/-78℃/THF、次に、CO2;e.SOCl2/DMF(触媒)/ベンゼン/70℃
スキーム5は、5位に1つまたは2つ以上の炭素リンカーを有する塩化アシルを合成するための方法を示す。芳香族臭化物を、低温(-78℃)でブチルリチウムを用いて芳香族リチウムに変えることができる。リチウム試薬と市販の置換ベンゼンアルデヒドを反応させて、高収率で化合物2を得る。H2雰囲気中、Pd-C触媒の存在下で2のヒドロキシル基を除去すると、3が得られる。3をBr2で臭素化して、4を得る。この反応は位置選択的である。再度ブチルリチウムを使用して4の臭素を交換すると、別のリチウム試薬が得られる。このリチウム試薬をドライアイスで処理して、酸5を得る。ベンゼンに溶解したSOCl2と、触媒としてDMFを使用すると、化合物5は塩化アシル6に容易に変わる。
スキーム6
Figure 2008511548
試薬および条件:a.n-buLi/-78℃/THF、次に、置換ベンゼンアルデヒド;b.H2/Pd-C/EtOAc;c.Br2/-6O℃/CHCl3;d.n-buLi/-78℃/THF、次に、CO2;e.SOCl2/DMF(触媒)/ベンゼン/70℃
スキーム6において、合成はスキーム5と同じであるが、出発物質はリン酸トリフェニルである。ウィッティヒ反応を介してリン酸トリフェニルと置換ベンゼンアルデヒドを反応させて、8を得る。二重結合を還元して、3を得る。
スキーム7
Figure 2008511548
試薬および条件:a.H2CO3/CH3I/DMF;b.Br2/CH2Cl2/rt;c.Pd(PPh3)4 (10mol％)/Na2CO3/DEG-H2O/芳香族ボロン酸(aromic boronic acid)/100℃;d.MeOH/KOH/H2O/80℃;e.SOCl2/DMF(触媒)/ベンゼン/70℃
スキーム7は、5位に炭素リンカーを有さない塩化アシルを合成するための方法を開示する。化合物12は、市販の化合物9から2段階で、高収率で得ることができる。メチル基を有する任意の化合物10を臭化物によって除去して、化合物11を生成し、メチル化している化合物 12に変えることができる。鈴木カップリング反応を使用して、13を得ることができる。化合物13をMeOH/KOH系において加水分解し、SOCl2を用いてアシル化して、高収率で塩化アシルを得ることができる。
スキーム8
Figure 2008511548
試薬および条件:a.ジイソプロピルエチルアミン(1.2.eq)/CH2Cl2;b.B Br2/CH2Cl2/0℃
スキーム8では、標準的な条件下で塩化アシル6とアニリン20を縮合し、その後に、直接、BBr3を用いて保護メチルを除去すると、最終標的分子25が得られる。
本発明の重要な局面は、式Iの化合物がアポトーシスを誘導し、アポトーシス誘導シグナルに応答したアポトーシスの誘導も増強することである。従って、これらの化合物は、アポトーシス誘導因子に対して細胞(このような誘導因子に耐性の細胞を含む)を感作することが意図される。本発明の抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバー阻害剤は、アポトーシスの誘導によって治療、回復、または予防することができる任意の疾患においてアポトーシスを誘導するのに使用することができる。従って、本発明は、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質の過剰発現を特徴とする動物を標的にするための組成物および方法を提供する。いくつかの態様において、細胞(例えば、癌細胞)は、非病的試料(例えば、非癌細胞)と比較して、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質の高い発現レベルを示す。他の態様において、細胞は、阻害有効量の式Iの化合物に応答したアポトーシスプログラムの実行および死滅のために、抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質の高い発現レベルを操作によって示す。このような応答は、少なくとも部分的に、このような細胞では生存のために抗アポトーシスBcl-2ファミリーメンバータンパク質機能に依存することによって起こる。
別の態様において、本発明は、1種類または複数の種類のアポトーシス調節剤に関連したアポトーシス関連状態の調節に関する。アポトーシス調節剤の例には、Fas/CD95、TRAMP、TNFRI、DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、FADD、RIP、TNFα、Fasリガンド、TRAIL、TRAILR1またはTRAILR2に対する抗体、Bcl-2、p53、BAX、BAD、Akt、CAD、PI3キナーゼ、PP1、およびカスパーゼタンパク質が含まれるが、これに限定されない。アポトーシスの開始期、決定期、および分解期に関与する他の薬剤も含まれる。アポトーシス調節剤の例には、被験体においてアポトーシスを調節することができる薬剤、このような薬剤の活性、存在、または濃度変化が含まれる。好ましいアポトーシス調節剤は、アポトーシス誘導因子(例えば、TNFまたはTNF関連リガンド(特に、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、もしくはTRAIL))である。
ある態様において、本発明の組成物および方法は、動物(例えば、哺乳動物被験体(ヒトおよび獣医学に関する動物を含むが、これに限定されない))において、病気にかかった細胞、組織、器官、または病的状態および/もしくは疾患状態を治療するのに用いられる。この点に関して、様々な疾患および病態が、本発明の方法および組成物を用いた治療または予防の対象となる。これらの疾患および状態の非限定的で例示的なリストには、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、皮膚癌、膵臓癌、結腸癌、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣癌、脳癌、原発性脳癌腫、頭頸部癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、肝臓癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭部または頸部の癌腫、乳房癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、小細胞肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、膀胱癌腫、膵臓癌腫、胃癌、結腸癌腫、前立腺癌腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、毛様細胞性白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、および網膜芽細胞腫など;T細胞およびB細胞を介した自己免疫疾患;炎症性疾患;感染症;過剰増殖疾患;AIDS;変性状態、血管疾患などが含まれるが、これに限定されない。ある態様において、治療されている癌細胞は転移性である。他の態様において、治療されている癌細胞は抗癌剤耐性である。
ある態様において、本発明の組成物および方法を用いた治療に適した感染症には、ウイルス、細菌、菌類、マイコプラズマ、プリオンなどが原因の感染症が含まれるが、これに限定されない。
本発明の一部の態様は、有効量の式Iの化合物と、少なくとも1種類のさらなる治療剤(化学療法剤、抗新生物剤、アポトーシス調節剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、および抗炎症剤を含むが、これに限定されない)ならびに/または治療法(例えば、外科的介入および/もしくは放射線療法)を投与するための方法を提供する。
本発明の方法における使用のために多くの適切な抗癌剤が意図される。実際に、本発明は、非常に多くの抗癌剤(例えば、アポトーシスを誘導する薬剤;ポリヌクレオチド(例えば、アンチセンス、リボザイム、siRNA);ポリペプチド(例えば、酵素および抗体);生物学的ミメティクス(例えば、ゴシポールまたはBH3ミメティクス);Bcl-2ファミリータンパク質(例えば、Bax)と結合する(例えば、オリゴマー形成する、または複合体化する)薬剤;アルカロイド;アルキル化剤;抗腫瘍性抗生物質;代謝拮抗物質;ホルモン;白金化合物;モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体(例えば、抗癌薬、毒素、デフェンシンと結合した抗体)、毒素;放射性核種;生物学的応答調節物質(例えば、インターフェロン(例えば、IFN-α)およびインターロイキン(例えば、IL-2));養子免疫治療剤;造血成長因子;腫瘍細胞分化を誘導する薬剤(例えば、オールトランスレチノイン酸);遺伝子療法試薬(例えば、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド);腫瘍ワクチン;血管形成阻害剤;プロテオソーム阻害剤:NF-κBモジュレーター;抗CDK化合物;HDAC阻害剤など)の投与を意図するが、これに限定されない。開示された化合物と同時投与に適した化学療法化合物および抗癌療法の他の非常に多くの例が当業者に公知である。
好ましい態様において、抗癌剤は、アポトーシスを誘導または刺激する因子を含む。アポトーシスを誘導する因子には、放射線(例えば、X線、γ線、UV);腫瘍壊死因子(TNF)関連因子(例えば、TNFファミリー受容体タンパク質、TNFファミリーリガンド、TRAIL、TRAILR1またはTRAILR2に対する抗体);キナーゼ阻害剤(例えば、上皮細胞成長因子受容体(EGFR)キナーゼ阻害剤、血管成長因子受容体(VGFR)キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)キナーゼ阻害剤、およびBcr-Ab1キナーゼ阻害剤(例えば、GLEEVEC));アンチセンス分子;抗体(例えば、HERCEPTIN、RITUXAN、ZEVALIN、およびAVASTIN);抗エストロゲン(例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン);抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテサミド(aminoglutethamide)、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド);シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)阻害剤(例えば、セレコキシブ、メロキシカム、NS-398、および非ステロイド性抗炎症薬(NSAID));抗炎症性薬(例えば、ブタゾリジン、DECADRON、DELTASONE、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンゾル、DEXONE、HEXADROL、ヒドロキシクロロキン、METICORTEN、ORADEXON、ORASONE、オキシフェンブタゾン、PEDIAPRED、フェニルブタゾン、PLAQUENIL、プレドニゾロン、プレドニゾン、PRELONE、およびTANDEARIL);ならびに癌化学療法薬(例えば、イリノテカン(CAMPTOSAR)、CPT-Il、フルダラビン(FLUDARA)、ダカルバジン(DTIC)、デキサメタゾン、ミトキサントロン、MYLOTARG、VP-16、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、5-FU、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、TAXOTERE、またはTAXOL);細胞シグナル伝達分子;セラミドおよびサイトカイン;スタウロスポリンなどが含まれるが、これに限定されない。
さらに他の態様において、本発明の組成物および方法は、式Iの化合物と、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ならびに天然物(例えば、ハーブならびに植物および/または動物に由来する他の化合物)より選択される少なくとも1種類の抗過剰増殖剤または抗新生物剤を提供する。
本発明の組成物および方法における使用に適したアルキル化剤には、1)ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン(L-サルコリシン)、およびクロラムブシル);2)エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラニンおよびチオテパ);3)アルキルスルホン酸塩(例えば、ブスルファン);4)ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン(BCNU);ロムスチン(CCNU);セムスチン(メチル-CCNU);およびストレプトゾシン(ストレプトゾトシン));ならびに5)トリアゼン(例えば、ダカルバジン(DTIC;ジメチルトリアゼノイミド-アゾールカルボキサミド)が含まれるが、これに限定されない。
ある態様において、本発明の組成物および方法における使用に適した代謝拮抗物質には、1)葉酸類似体(例えば、メトトレキセート(アメトプテリン));2)ピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル(5-フルオロウラシル;5-FU),フロクスウリジン(フルオロデオキシウリジン;FudR)、およびシタラビン(シトシンアラビノシド));ならびに3)プリン類似体(例えば、メルカプトプリン(6-メルカプトプリン;6-MP)、チオグアニン(6-チオグアニン;TG)、およびペントスタチン(2'-デオキシコホルマイシン))が含まれるが、これに限定されない。
なおさらなる態様において、本発明の組成物および方法における使用に適した化学療法剤には、1)ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン(VLB)、ビンクリスチン);2)エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシドおよびテニポシド);3)抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン(ダウノマイシン;ルビドマイシン)、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、およびマイトマイシン(マイトマイシンC));4)酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ);5)生物学的応答調節物質(例えば、インターフェロンα);6)白金配位結合複合体(例えば、シスプラチン(cis-DDP)およびカルボプラチン);7)アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン);8)置換尿素(例えば、ヒドロキシ尿素);9)メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン(N-メチルヒドラジン;MIH));10)副腎皮質抑制薬(例えば、ミトタン(o,p'-DDD)およびアミノグルテチミド);11)副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン);12)プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、および酢酸メゲストロール);13)エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール);14)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン);15)アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン);16)抗アンドロゲン(例えば、フルタミド);ならびに17)性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体(例えば、ロイプロリド)が含まれるが、これに限定されない。
癌療法の状況において日常的に用いられる任意の腫瘍退縮剤が本発明の組成物および方法において用いられる。例えば、米食品医薬品局は、米国での使用を認可した腫瘍退縮剤の処方集を整備している。米食品医薬品局と対応する国際機関は同様の処方集を整備している。表1は、米国での使用が認可された例示的な抗新生物剤のリストを示す。当業者であれば、米国で認可された全ての化学療法剤に必要とされる「製品表示(product label)」は例示的な薬剤の認可された適応症、投与情報、毒性データなどを記載していることを理解するだろう。
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本発明の化合物との投与において使用するための好ましい従来の抗癌剤は、アドリアマイシン、5-フルオロウラシル、エトポシド、カンプトテシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、およびベバシズマブが含まれるが、これに限定されない。これらの薬剤は、混合治療組成物において、キットにおいて、または免疫療法剤と組み合わせてなど、個々に調製および使用することができる。
抗癌剤および他の治療剤のより詳細な説明については、当業者であれば、多数の取扱説明書(Physician's Desk ReferenceおよびGoodman and Gilman's 「Pharmaceutical Basis of Therapeutics」10版, Eds. Hardman et al, 2002を含むが、これに限定されない)を参照する。
本発明は、式Iの化合物と放射線療法を投与するための方法を提供する。本発明は、治療線量の放射線を動物に送達するのに用いられる、タイプ、量、または送達システムおよび投与システムによって限定されない。例えば、動物は、光子放射線療法、粒子線放射線療法、他のタイプの放射線療法、およびその組み合わせを受け得る。ある態様において、放射線は直線加速器を用いて動物に送達される。さらに他の態様において、放射線はガンマナイフを用いて送達される。
放射線源は動物の外部にあってもよく、内部にあってもよい。外部放射線療法が最も一般的であり、例えば、直線加速器を用いて、高エネルギー放射線ビームを皮膚を通過して腫瘍部位に向けることを伴う。放射線ビームは腫瘍部位に集中するが、正常な健常組織の曝露を避けることはほぼ不可能である。しかしながら、外部放射線は、通常、患者における忍容性が高い。内部放射線療法は、特に癌細胞を標的とする送達システムの使用(例えば、癌細胞結合性リガンドに結合した粒子の使用)を含む、体内の腫瘍部位または腫瘍部位付近への放射線発生源(例えば、ビーズ、ワイヤ、ペレット、カプセル、粒子などの移植を伴う。このような移植片は治療後に取り出すことができる、または体内で機能しない状態にしておくことができる。内部放射線療法のタイプには、近接照射療法、組織内照射、腔内照射、放射免疫療法などが含まれるが、これに限定されない。
動物には、任意に、放射線増感剤(例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Budr、静脈内ヨードデオキシウリジン(IudR)、ニトロイミダゾール、5-置換-4-ニトロイミダゾール、2H-イソインドールジオン、[[(2-ブロモエチル)-アミノ]メチル]-ニトロ-1H-イミダゾール-1-エタノール、ニトロアニリン誘導体、DNA親和性低酸素選択性サイトトキシン(DNA-affinic hypoxia selective cytotoxin)、ハロゲン化DNAリガンド、1,2,4ベンゾトリアジンオキシド、2-ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジン-インターカレーター、5-チオテトラゾール誘導体、3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール、4,5-ジニトロイミダゾール誘導体、ヒドロキシル化テキサフリン(texaphrin)、シスプラチン、マイトマイシン、チリパザミン(tiripazamine)、ニトロソ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱(ハイパーサーミア)など)、放射線防護剤(例えば、システアミン、ホスホロチオ酸二水素アミノアルキル、アミホスチン(WR2721)、IL-I、IL-6など)を与えてもよい。放射線増感剤は腫瘍細胞の死滅を増強する。放射線防護剤は健常組織を放射線の有害作用から保護する。
容認できない負の副作用が無く、放射線の線量が患者において忍容される限り、任意のタイプの放射線を患者に投与することができる。適切なタイプの放射線療法には、例えば、電離(電磁)放射線療法(例えば、X線もしくはγ線)または粒子線放射線療法(例えば、高線エネルギー放射線)が含まれる。電離放射線は、(例えば、全体が参照として本明細書に組み入れられる米国特許第5,770,581号に記載のように)電離(すなわち、電子の付加または損失)を引き起こすのに十分なエネルギーを有する粒子または光子を含む放射線と定義される。放射線の作用は、少なくとも部分的には、医師によって管理することができる。放射線の線量は、好ましくは、標的細胞の最大曝露よび低毒性のために分割される。
動物に投与される放射線の総線量は、好ましくは、約.01グレイ(Gy)〜約100Gyである。より好ましくは、治療の間、約10Gy〜約65Gy(例えば、約15Gy、20Gy、25Gy、30Gy、35Gy、40Gy、45Gy、50Gy、55Gy、または60Gy)が投与される。ある態様において、放射線の全線量を1日で投与することができるが、理想的には、総線量は分割され、数日間にわたって投与される。望ましくは、放射線療法は、少なくとも約3日(例えば、少なくとも5日、7日、10日、14日、17日、21日、25日、28日、32日、35日、38日、42日、46日、52日、または56日(約1〜8週間))にわたって投与される。従って、放射線の一日量は、約1〜5Gy(例えば、約1Gy、1.5Gy、1.8Gy、2Gy、2.5Gy、2.8Gy、3Gy、3.2Gy、3.5Gy、3.8Gy、4Gy、4.2Gy、または4.5Gy)、好ましくは、1〜2Gy(例えば、1.5〜2Gy)を含む。放射線の一日量は、標的細胞の破壊を誘導するのに十分なものであるべきである。ある期間にわたって継続する場合、放射線は、好ましくは、毎日投与されず、それによって、動物は休息し、この療法の効果を得ることができる。例えば、望ましくは、放射線は、治療の各週について5日間連続して投与され、2日間投与されず、それによって、1週間につき2日休息することが可能になる。しかしながら、放射線は、動物の応答性および潜在的な副作用に応じて、週に1日、週に2日、週に3日、週に4日、週に5日、週に6日、または週に7日全て投与することができる。放射線療法は、治療期間中の任意の時間に開始することができる。好ましくは、放射線は1週目または2週目に開始され、治療期間の残りの期間、投与される。例えば、放射線は、(例えば、固形腫瘍を)治療するために6週間からなる治療期間の1週目〜6週目または2週目〜6週目に投与される。または、放射線は、5週間からなる治療期間の1週目〜5週目または2週目〜5週目に投与される。しかしながら、これらの例示的な放射線療法の投与計画は、本発明を限定することを目的としない。
抗菌治療剤も本発明において治療剤として使用することができる。微生物生物を死滅する、微生物生物の機能を阻害する、または他の方法で弱めることができる任意の薬剤、ならびにこのような活性を有することが予想される任意の薬剤を使用することができる。抗菌剤には、単独でまたは組み合わせて用いられる、天然および合成の抗生物質、抗体、阻害タンパク質(例えば、デフェンシン)、アンチセンス核酸、膜破壊剤などが含まれるが、これに限定されない。実際には、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤などを含むが、これに限定されない、任意のタイプの抗生物質を使用することができる。
本発明のある態様において、式Iの化合物、および1種類または複数の種類の治療剤または抗癌剤は、以下の1つまたは複数の条件下で、異なる周期で、異なる期間で、異なる濃度で、異なる投与経路などによって動物に投与される。ある態様において、化合物は、治療剤または抗癌剤の前に(例えば、治療剤または抗癌剤の投与の0.5時間前、1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、10時間前、12時間前、または18時間前、1日前、2日前、3日前、4日前、5日前、または6日前、1週間前、2週間前、3週間前、または4週間前に)投与される。ある態様において、化合物は、治療剤または抗癌剤の後に(例えば、治療剤または抗癌剤の投与の0.5時間前、1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、10時間後、12時間後、または18時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、または6日後、1週間後、2週間後、3週間後、または4週間後に)投与される。ある態様において、化合物および治療剤または抗癌剤は同時に投与されるが、異なる計画で投与される。例えば、化合物は毎日投与されるのに対して、治療剤または抗癌剤は、1週間に1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、または4週間ごとに1回、投与される。他の態様において、化合物は1週間に1回投与されるのに対して、治療剤または抗癌剤は、毎日、1週間に1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、または4週間ごとに1回、投与される。
本発明の範囲内の組成物は、所期の目的を達成するのに有効な量の本発明の化合物を含有する全ての組成物を含む。個々の必要性は異なるが、各成分の有効量の最適範囲の決定は当該技術の範囲内である。典型的には、アポトーシス誘導に応答する疾患の治療を受けている哺乳動物の体重1日あたり、0.0025〜50mg/kgの用量の化合物または相当量のその薬学的に許容される塩を、哺乳動物(例えば、ヒト)に経口投与することができる。好ましくは、このような疾患を治療する、回復させる、または予防するために、約0.01〜約10mg/kgが経口投与される。筋肉内注射の場合、用量は、一般的に、経口量の約1/2である。例えば、適切な筋肉内用量は約0.0025〜約25mg/kgであり、最も好ましくは、0.01〜約5mg/kgである。
経口単位量は、約0.01〜約1000mg、好ましくは、約0.1〜約100mgの化合物を含み得る。単位量は、1つまたは複数の錠剤またはカプセルとして(それぞれ、約0.1〜約10、都合よくは、約0.25〜50mgの化合物またはその溶媒和化合物を含有する)、1日に1回または複数回、投与することができる。
局所製剤において、化合物は、担体1グラムあたり約0.01〜100mgの濃度で存在してもよい。好ましい態様において、化合物は、約0.07〜1.0mg/ml、より好ましくは、約0.1〜0.5mg/ml、最も好ましくは、約0.4mg/mlの濃度で存在する。
化合物を未加工の化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学的に許容される適切な担体(薬学的に使用することができる製剤への化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む)を含有する薬学的調製物の一部として投与することができる。好ましくは、調製物(特に、経口投与または局所投与することができ、好ましい投与タイプに使用することができる調製物)(例えば、錠剤、糖衣錠、徐放性トローチ剤およびカプセル、マウスリンスおよび洗口剤、ゲル、液体懸濁液、ヘアリンス、ヘアゲル、シャンプー、ならびに直腸投与することができる調製物(例えば、坐剤)、ならびに注射、局所、または経口による投与に適した溶液)は、賦形剤と共に、約0.01〜99パーセント、好ましくは、約0.25〜75パーセントの1種類または複数の種類の活性化合物を含有する。
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中で最も重要なものは哺乳動物(例えば、ヒト)であるが、本発明は、このように限定されることを意図しない。他の動物には、獣医学に関する動物(ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど)が含まれる。
化合物およびその薬学的組成物は、所期の目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、頬経路、くも膜下腔内経路、頭蓋内経路、鼻腔内経路、または局所経路によるものでもよい。もう一つの選択肢として、または併用して、投与は経口経路によるものでもよい。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康状態、および体重、(もしあれば)併用治療の種類、治療の頻度、ならびに望ましい効果の種類に左右される。
本発明の薬学的調製物は、それ自体は公知のやり方で(例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠作成、溶解、または凍結乾燥プロセスによって)製造される。従って、経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物と固体賦形剤を組み合わせることによって(任意に、錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望または必要であれば、適切な補助剤を添加した後に、結果として生じた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工することによって)得ることができる。
適切な賦形剤は、特に、増量剤(例えば、糖類(例えばラクトースもしくはスクロース、マンニトールもしくはソルビトール)、セルロース調製物、および/またはリン酸カルシウム(例えば、リン酸三カルシウムもしくはリン酸一水素カルシウム)ならびに結合剤(例えば、デンプンのり(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプンを使用したデンプンのり)、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン)である。所望であれば、崩壊剤(例えば、前記のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(例えば、アルギン酸ナトリウム))も添加することができる。補助剤は、特に、流動調節剤および潤滑剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム)、および/あるいはポリエチレングリコール)である。糖衣錠コアには適切なコーティングが施される。コーティングは、所望であれば、胃液に対する抵抗性がある。この目的のために、高濃度の糖類溶液を使用することができる。この溶液は、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有してもよい。胃液に対して抵抗性のコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物(例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース)の溶液が用いられる。例えば、識別のために、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
経口で使用することができる他の薬学的調製物には、ゼラチンから作られた押し込み式(push-fit)カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトール)から作られた軟らかい密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、増量剤(例えば、ラクトース)、結合剤(例えば、デンプン)、および/または潤滑剤(例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム)、任意に、安定剤と混合することができる、顆粒の形をした活性化合物を含有してもよい。軟カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、適切な液体(例えば、脂肪油または流動パラフィン)に溶解または懸濁される。さらに、安定剤を添加することができる。
直腸に投与することができる、可能性のある薬学的調製物には、例えば、坐剤が含まれる。座剤は、1種類または複数の種類の活性化合物と坐剤主剤との組み合わせからなる。適切な坐剤主剤は、例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と主剤の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。可能性のある主剤材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が含まれる。
非経口投与に適した製剤には、水に溶ける形をした活性化合物(例えば、水溶性塩およびアルカリ性溶液)の水溶液が含まれる。さらに、適切な注射用油性懸濁液として活性化合物の懸濁液を投与することができる。適切な親油性の溶媒またはビヒクルには、脂肪油(例えば、ゴマ油)または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール-400)が含まれる。注射用水性懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および/またはデキストラン)を含有してもよい。任意に、懸濁液は安定剤も含有してよい。
好ましくは、本発明の局所組成物は、適切な担体を選択することによって、油、クリーム、ローション剤、軟膏などとして処方される。適切な担体には、植物油または鉱油、白色ワセリン(白色軟パラフィン)、分枝鎖脂肪または分枝鎖油、動物油脂および高分子量アルコール(C12を超えるアルコール)が含まれる。好ましい担体は、活性成分が溶解する担体である。所望であれば、乳化剤、安定剤、保湿剤、および抗酸化物質、ならびに色または芳香を付与する薬剤も含まれ得る。さらに、これらの局所製剤において経皮透過増強剤を使用することができる。このような増強剤の例は、米国特許第3,989,816号および同第4,444,762号において見られる。
クリームは、好ましくは、鉱油、自己乳化蜜ろう、および水の混合物から処方される。この混合物に、少量の油(例えば、扁桃油)に溶解した活性成分が混合される。このようなクリームの代表的な例は、約40部の水、約20部の蜜ろう、約40部の鉱油、および約1部の扁桃油を含むクリームである。
軟膏は、植物油(例えば、扁桃油)に溶解した活性成分の溶液を、温かい軟パラフィンと混合し、混合物を冷却することによって処方することができる。このような軟膏の代表的な例は、約30重量％の扁桃油および約70重量％の白色軟パラフィンを含む軟膏である。
ローション剤は、都合よく、活性成分を適切な高分子量アルコール(例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール)に溶解することによって調製することができる。
以下の実施例は本発明の方法および組成物を例示するが、限定するものでない。臨床治療において通常生じ、かつ当業者に明らかな、条件およびパラメータの種類の他の適切な変更および適合は、本発明の精神および範囲の中にある。
実施例
実施例１：式Ｉの化合物の合成
一般的な方法：NMRスペクトルを300MHzの水素イオン周波数で獲得した。内部標準物質としてCD3COCD3またはCDCl3を使用し、1H化学シフトを報告する。内部標準物質としてCD3COCD3またはCDCl3を使用し、13C化学シフトを報告する。
以下の化合物（表２〜４）を合成し、それらの構造を前述の一般的な手法により分析した。
Figure 2008511548
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Figure 2008511548
Figure 2008511548
Figure 2008511548
TW-1 - 5-ベンジル-4'-(5-フェニル-ペンチル)-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-2 - 5-ベンジル-4'-デシル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-3 - 5-ベンジル-4'-tert-ブチル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-4 - 4'-tert-ブチル-5-イソプロピル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-5 - 4'デシル-5-イソプロピル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-6 - 5-(3-フェニル-プロピル)-4'-ウンデシル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-7 - 5-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-4'-ウンデシル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-8 - 5-(4-tertブチル-ベンジル)-4'-ウンデシル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-9 - 5-(4-イソプロピル-ベンジル)-4'-ウンデシル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-10 - 5-ベンジル-4'-ウンデシル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-11 - 5-ベンジル-4'-(3-フェニル-プロピル)-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-12 - 5,4'-ジベンジル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-13 - 5-メチル-4'-ウンデシル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-14 - 5-(2-イソプロピル-ベンジル)-4'-ウンデシル-ビフェニル-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-15 - N-[2-クロロ-4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-フェネチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-16 - N-[2-クロロ-4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ベンジル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-20 - N-(4-フェニルオキシ-フェニル)-2,3,4-トリヒドロキシ-5-フェネチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-21 - N-(3-ベンゼンスルホニル-フェニル)-2,3,4-トリヒドロキシ-5-フェネチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-22 - N-(3-ベンゼンスルホニル-フェニル)-5-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-23 - 5-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-N-[2-クロロ-3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-24 - N-(3-イソプロピル-フェニル)-2,3,4-トリヒドロキシ-5-フェネチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-25 - N-(4-tert-ブチル-ベンジル)-2,3,4-トリヒドロキシ-5-フェネチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-26 - N-[2-クロロ-3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(4-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-27
Figure 2008511548
TW-28
Figure 2008511548
TW-29 - N-[4-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-フェネチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-30 - N-[4-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(4-tert-ブチル-フェネチル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-31 - N-(3-ベンゼンスルホニル-フェニル)-2,3-ジヒドロキシ-5-フェネチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-32 - N-[(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-5-フェネチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-33 - N-[(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-N-エチル-2,3,4-トリヒドロキシ-5-フェネチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-34 - N-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3-ジヒドロキシル-フェネチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-35 - N-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-36 - N-[4-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソ-プロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-37 - N-[(2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル(benyl))-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-38 - N-[(2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(4-tert-ブチル-フェネチル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-39 - N-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(4-tert-ブチル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-40 - N-[4-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(4-tert-ブチル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-41 - N-[4-(2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(4-tert-ブチル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-42 - N-[4-(2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソ-ヘキシル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-43 - N-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(3-クロロ-フェネチル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-44
Figure 2008511548
TW-45 - N-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-エチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-46/51 - N-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-47 - N-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソ-ヘキシル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-48 - N-[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-49 - N-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソ-ヘキシル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-50 - 4-(2-イソ-プロピル-ベンジル)-2,3,4-トリオール
Figure 2008511548
TW-52 - N-フェニル-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソ-プロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-53 - N-(2-クロロ-フェニル)-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソ-プロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-54 - N-[2-メチル-4-(2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソ-プロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-55 - N-メチル-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-56 - N-(ベンゼンスルホニル-フェニル)-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ベンジル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-58 - N-[3-メチル-4-(2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-59 - N-[3-クロロ-4-(2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-60 - N-[2-クロロ-4-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(4-tert-ブチル-フェネチル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-61 - N-[2-クロロ-4-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-62 - N-[4-(3-メチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-63 - N-[4-(2-tert-ブチル-ベンゼンスルフィニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-64 - N-[4-(3-メチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ベンジル−ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-65 - N-[4-(3-メチル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-66 - N-[4-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-68 - N-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-69 - N-[4-(3-イソプロピル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-70 - N-[4-(2-イソプロピル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-71 - N-[4-(3-イソプロピル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ベンジル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-73 - N-[3-(2-イソプロピル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-74 - N-[3-(3-イソプロピル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-75 - N-[4-(3-イソプロピル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-76 - N-[4-(2-イソプロピル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-78 - N-[4-(-2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-5-ナフタレン-1-イルメチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-79 - N-[2-メチル-5-(3-イソプロピル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-80 - N-[2-メチル-5-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-81 - N-[4-(2-イソプロピル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ナフタレン-1-イルメチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-82 - N-フェニル-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ベンジル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-83 - N-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ナフタレン-1-イルメチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-85 - N-(3-ベンゼンスルホニル)-フェニル-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-86 - N-[2-エチル-5-(2-イソプロピル-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-べンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-87 - N-[2-エチル-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-88 - N-[2-エチル-5-(4-クロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-89 - N-[4-(ピリジン-2-スルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ベンジル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-90 - N-[4-(2-tert-ブチルベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ナフタレン-2-イル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-91 - N-[2-クロロ-5-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ナフタレン-2-イル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-92 - N-[4-(2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2,3,4-トリヒドロキシ-5-ナフタレン-2-イルメチル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-94
Figure 2008511548
Figure 2008511548
Figure 2008511548
Figure 2008511548
Figure 2008511548
Figure 2008511548
Figure 2008511548
Figure 2008511548
Figure 2008511548
Figure 2008511548
TW-183 - 3-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-2-ヒドロキシ-5-ナフタレン-2-イル-安息香酸
Figure 2008511548
TW-184 - N-[-4-(4-ビフェニル-2-イル-エチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2,3-ジヒドロキシ-5-ナフタレン-2-イル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TW-189 - 2-ヒドロキシ-5-ナフタレン-1-イル-3-フェネチル-安息香酸
Figure 2008511548
TW-190 - 2-ヒドロキシ-5-ナフタレン-1-イル-3-{2-[4-(4-フェニル-ブチルスルファモイル)-フェニル]-エチル}-安息香酸
Figure 2008511548
TW-194 - 4-クロロ-3-(メチル-フェネチル-スルファモイル)-5-[(ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-安息香酸
Figure 2008511548
TW-195 - 4-クロロ-3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-5-(メチル-フェネチル-スルファモイル)-安息香酸
Figure 2008511548
TW-196 - 3-[(ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-4-クロロ-5-(メチル-フェネチル-スルファモイル)-安息香酸
Figure 2008511548
TW-198 - 3-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-4-クロロ-5-(メチル-フェネチル-スルファモイル)-安息香酸
Figure 2008511548
TW-199 - 4-クロロ-3-(メチル-フェネチル-スルファモイル)-5-{4-(4-フェニル-ピペルジン(piperdine)-1-スルホニル)-ベンゾイルアミノ}-安息香酸
Figure 2008511548
TW-200 - 3-(4-ベンゾイル-ベンゾイルアミノ)-4-クロロ-5-(メチル-フェネチル-スルファモイル)安息香酸
Figure 2008511548
TW-201 - 3-ベンゾイルアミノ-4-クロロ-5-(メチル-フェネチル-スルファモイル)-安息香酸
Figure 2008511548
TW-202 - 4-クロロ-3-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-ベンゾイルアミノ]-5-(メチル-フェネチル-スルファモイル)-安息香酸
Figure 2008511548
TW-203 - 4-クロロ-3-(メチル-フェネチル-スルファモイル)-5-{4[メチル-(3-フェニル-プロピル)-スルファモイル]-ベンゾイルアミノ}-安息香酸
Figure 2008511548
TW-204 - 4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-5-(メチル-フェネチル-スルファモイル)-安息香酸
Figure 2008511548
TW-205 - 3-[(アダマンタン-1-カルボニル)-アミノ]-4-クロロ-5-(メチル-フェネチル-スルファモイル)-安息香酸
Figure 2008511548
TM-1230 - 2-[5-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸(3-ベンゾイル-フェニル)-アミド
Figure 2008511548
TM-1231 - 2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-N-ナフタレン-2-イル-ベンゼン-スルホンアミド
Figure 2008511548
TM-1232 - 2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-N-メチル-N-ナフタレン-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008511548
TM-1233 - N-エチル-2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-N-ナフタレン-2-イル-ベンゼン-スルホンアミド
Figure 2008511548
TM-1234 - 2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-N-ナフタレン-2-イル-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008511548
TM-1235 - 2,3,4-トリヒドロキシ-5,N-ジイソプロピル-N-ナフタレン-2-イル-ベンゼン-スルホンアミド
Figure 2008511548
TM-1236 - 2,3,4-トリヒドロキシ-N-イソブチル-5-イソプロピル-N-ナフタレン-2-イル-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008511548
TM-1237 - 2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-N-フェネチル-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008511548
TM-1238 - N-エチル-2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-N-フェネチル-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008511548
TM-1239 - 2-[5-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-アミド
Figure 2008511548
TM-1240 - 2-[2,3,4-トリヒドロキシ-5-(4-フェニル-ブチルスルファモイル)-ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1241 - 2-{2,3,4-トリヒドロキシ-5-[メチル-(4-フェニル-ブチル)-スルファモイル]-ベンゾイル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸メチル-フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1242 - 2-{5-[エチル-(4-フェニル-ブチル)-スルファモイル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンゾイル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸エチル-フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1243 - 6-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008511548
TM-1244 - 6-[エチル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸エチルエステル
Figure 2008511548
TM-1245 - 6-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ナフタレン-2-カルボン酸フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1246 - 6-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ナフタレン-2-カルボン酸(3-フェニル-プロピル)-アミド
Figure 2008511548
TM-1247 - 6-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ナフタレン-2-カルボン酸(4-フェニル-ブチル)-アミド
Figure 2008511548
TM-1248 - 2-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-フェニルスルファモイル-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1249 - 2-{2,3,4-トリヒドロキシ-5-[メチル-(4-フェニル-ブチル)-スルファモイル]-ベンゾイル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1250 - 2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-N-ナフタレン-2-イル-ベンズアミド
Figure 2008511548
TM-1251 - 2-{5-[エチル-(3-フェニル-プロピル)-スルファモイル]-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンゾイル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1252 - 2-{2,3,4-トリヒドロキシ-5-[(3-フェニル-プロピル)-プロピル-スルファモイル]-ベンゾイル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1253 - 6-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ナフタレン-2-カルボン酸(3-フェニル-プロピル)-アミド
Figure 2008511548
TM-1254 - 6-[メチル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸フェネチル-プロピル-アミド
Figure 2008511548
TM-1255 - 6-[メチル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸シクロヘキシルメチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1256 - 6-[プロピル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸(3-フェニル-プロピル)-アミド
Figure 2008511548
TM-1257 - 2,3,4-トリヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-5-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008511548
TM-1258 - 6-[メチル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸メチル-フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1259 - 6-[メチル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸ベンジル-フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1260 - 6-[メチル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸イソブチル−アミド
Figure 2008511548
TM-1261 - 6-[プロピル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸メチル-フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1262 - N-ブチル-2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-N-ナフタレン-2-イル-ベンゼン-スルホンアミド
Figure 2008511548
TM-1263 - 6-[プロピル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸フェネチル-プロピル−アミド
Figure 2008511548
TM-1264 - 6-[プロピル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸(2-ビフェニル-4-イル-エチル)-アミド
Figure 2008511548
TM-1265 - 6-[プロピル-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ナフタレン-2-カルボン酸メチル-(3-フェニル-プロピル)-アミド
Figure 2008511548
TM-1266 - 6-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ナフタレン-2-カルボン酸フェネチル-プロピル−アミド
Figure 2008511548
TM-1267 - 6-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゼンスルホニルアミノ)-ナフタレン-2-カルボン酸ベンジル-フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1269 - 2-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-イソプロピル-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸フェネチル-アミド
Figure 2008511548
TM-1271 - 酢酸2,3-ジアセトキシ-6-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-4-{7-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチルスルファモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル}-フェニルエステル
Figure 2008511548
TM-1276 - 2-[2,3,4-トリヒドロキシ-5-(3-フェニル-プロピルスルファモイル)-ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-アミド
Figure 2008511548
TM-1277 - 酢酸2,3-ジアセトキシ-6-{7-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチルスルファモイル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル}-4-(3-フェニル-プロピルスルファモイル)-フェニルエステル
Figure 2008511548
TM-1278 - 2,3,4-トリヒドロキシ-5-[メチル-(3-フェニル-プロピル)-スルファモイル]-安息香酸メチルエステル
Figure 2008511548
TM-1282 - 2-(5-ベンジルスルファモイル-2,3,4-トリヒドロキシ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸フェネチル-アミド
Figure 2008511548
実施例２：蛍光偏光結合アッセイ
インビトロBcl-2結合アッセイ
N末端において6-カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（FAM）で標識された21残基のBid BH3ペプチド（QEDIIRNIARHLAQVGDSMDR）（SEQ ID NO：1）を蛍光タグ（Flu-Bid-21）として使用した。この蛍光ペプチドは、15.74nMのKdをもつ高い結合親和性を有することが示された。本アッセイで使用されたBcl-2は組み換えHis融合可溶タンパク質である。
DMSOに溶解し、アッセイ緩衝液（100mMリン酸カリウム、pH7.5； 100μg/mlウシγグロブリン； 0.02％アジ化ナトリウム、(Invitrogen Corporation，Life Technologiesから購入）中でBcl-2タンパク質（0.120μM）をFlu-Bid-21ペプチド（0.010μM）とプレインキュベートした検査化合物試料5μlを、Dynexの96穴の黒の丸底プレート（Fisher Scientific）中に添加し、125μlの最終容積を生じさせた。各アッセイについて、Bcl-2およびFlu-Bid-21ペプチドを含有する結合ペプチドコントロール（0％阻害と等価）、および遊離Flu-Bid-21のみを含有する遊離ペプチドコントロール（100％阻害と等価）を各アッセイプレートに包含する。結合が平衡状態に到達した4時間のインキュベーションの後、ウルトラプレートリーダー（Tecan U.S.Inc., Research Triangle Park, NC）を使用して、ミリ偏光単位（mP）における偏光値を485nmの励起波長および530nmの放射波長で測定する。結合したペプチドの50％が置換される阻害剤濃度IC50を非直線性最小二乗分析を使用し、かつGraphPad Prism（登録商標）ソフトウェアを使用して曲線へ適合したプロットから決定する。標識されていないBidペプチドを正の対照として使用する。FPアッセイについて我々の開発した等式を使用して、Ki値を算出した（Nikolovska-Coleska et al., Anal.Biochem., 2004, 印刷中）。Ki値を算出するためのプログラムはインターネットを介してhttp://sw16.im.med.umich.edu/software/calc_ki/で無料で利用可能である。
インビトロBcl-XL結合アッセイ
Bcl-xLタンパク質に対する結合親和性を決定するため、C末端の疎水性尾部のないヒトBcl-xL組換えHisタグつきタンパク質と、6-カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（FAM）で標識されたBak-16マーBH3ペプチドとを使用した。このペプチドは、Kd＝9.79nMの結合親和性を示している。50mMトリス−ビス、pH7.4； 0.01％ウシγグロブリンを含有するアッセイ緩衝液中で60nMBcl-xLおよび5nMFlu-Bakペプチドとプレインキュベーションした複合体を使用して、Bcl-2タンパク質についてのものと同一の方法で競合的結合アッセイを実施した。
実施例１に記載の化合物を、Bcl-2に対するそれら化合物の結合親和性について、蛍光偏光アッセイを使用して検査した。以下の化合物は、Bcl-2について1.0μM以下のIC50値を有していた：TM-1216、197、1213、1203、1207、1208、1209、1210、1211、1205、1206、190、192、121、および122、並びにTW-37、38、45、46、47、60、61、159、164、165、166、169、および172。以下の化合物は、Bcl-2について1.0μMよりも高いIC50値を有していた：TM-174、175、176、178、1214、1215、194、195、196、198、193、1212、199、1200、1202、1217、1201、105、106、107、108、129、および142並びにTW-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、24、25、27、28、21、16、17、20、22、23、34、35、39、41、42、55、52、53、56、160、162、163、167、170、173、および174。以下の化合物は、Bcl-xLについて1.0μM以下のIC50値を有していた：TM-174、175、176、178、1214、1215、194、1216、195、198、193、190、192、1201、105、106、107、129、142、159、1210、199、1200、1202、1217、1205、1206、162、163、133、165、167、168、169、183、180、196、197、1213、1203、108、121、122、140、141、157、1207、1208、1209、1211、1212、および179。
実施例３：NMRによるBcl-2へのTW-37の結合の確認
15N異核種単一量子コヒーレンス分光法（Heteronuclear Single Quantum Coherence Spectroscopy）（HSQC）NMR法を使用して、Bcl-2に対するTW-37の結合を決定した。
NMR研究についてのタンパク質試料を、M.Jansson et al., J.Biomol.NMR, 7：131-141(1996)、およびM.L.Cai et al., J.Biomol.NMR, 11：97-102(1998)に記載の方法に従って、スクリーニングのために15Nで均一に標識し、構造の特徴づけのために15Nおよび13Cで均一に二重標識した。
NMR実験をパルスフィールド勾配（PFG）においてpH7.2で実施するため、水フリップバックを備えたHSQCを使用して、シグナル強度を最大化し（S.GrzesiekおよびA.Bax, J.Am.Chem.Soc., 115：12593-12594(1993)；およびG.S.Sheppard et al., Amer.Chem.Soc., 213：81(1997)の論文の要旨）、水のシグナル由来の破壊を最小化した。Bcl-2のHSQCスペクトルを濃縮された阻害剤溶液の添加前（遊離Bcl-2）と添加後に記録した。二つのスペクトルを比較して、阻害剤の添加によって誘導される化学シフトを同定した。nmrPipe、pippおよびnmrDrawソフトウェア（D.S.Garrett et al., J.Magn.Reson.Ser., B 95：214-220(1991)；およびF.Delaglio et al., J.Biomol.NMR, 6：277-293(1995)参照）を使用して、データ処理を実施した。シフトしたピークを割り当て表と相互参照し、ゴシポール化合物の存在によって影響を受ける残基を明らかにした。TW-37の結合によって影響を受ける残基を図１に示し、図１は、TW-37がBcl-2におけるBH3結合部位へ結合することを示す。
実施例４：ヒト癌細胞におけるTW-37による細胞成長の阻害
ヒト癌細胞における細胞成長の阻害に及ぼす本発明の化合物の効果を検査するため、TW-37を5つの異なる癌細胞系へ投与した。LnCap、PC-3、およびDU145c前立腺癌細胞系並びに2LMPおよびMCF-10A乳癌細胞系を各々、TW-37の増加する濃度で96穴プレート中に播種した。次に、細胞を37℃、5％CO2で5日間インキュベートした後、細胞生存率をMTTで検出した。非処理の細胞を100％成長するものとして使用した。TW-37は、前記細胞系の各々の細胞成長を阻害し、IC50は約1〜5μMの範囲であった（図２）。これらのデータは、TW-37がヒト癌細胞における細胞成長を阻害できることを示す。
本発明のさらなる化合物を、PC-3細胞の細胞成長に及ぼすそれらの効果について検査した。PC-3細胞を前述のとおり成長させ、化合物の増加する濃度を添加した。次に、WSTを使用して細胞生存率をアッセイした（図３）。本結果は、検査した化合物全てが前立腺癌細胞の成長を阻害する能力を有し、ほとんどの化合物が約0.5〜10μMの範囲のIC50を有していたことを示す。
本発明の化合物を、MDA-MB-231（2LMP）細胞の細胞成長に及ぼすそれらの効果についても検査した。細胞を前述のとおり成長させ、化合物の増加する濃度を添加した。次に、WSTを使用して細胞生存率をアッセイした。本結果は、検査した化合物全てが前立腺癌細胞の成長を阻害する能力を有し、ほとんどの化合物が約0.1〜20μMの範囲のIC50を有していたことを示す。この範囲内のこれら化合物は、TM-103、104、105、106、107、108、109、110、111、121、122、125、126、127、128、129、130、132、133、134、135、136、137、140、141、142、144、145、146、147、148、149、150、152、153、154、155、156、165、166、167、168、169、170、および171である。20μMを上回るこれら化合物は、TM-124および143である。
実施例５：TW-37は前立腺癌PC-3細胞におけるアポトーシスを誘導する
6穴プレートにおけるPC-3細胞をTW-37で45時間処理し、アポトーシスをAnnexin V-FITC染色およびフローサイトメトリにより分析した。本結果は、TW-37の増加する濃度がPC-3細胞におけるアポトーシスの増大するレベルを誘導し、2.5μMのTW-37が結果として約35％のアポトーシス性細胞を生じたことを示す（図４）。これらの結果は、TW-37が癌細胞においてアポトーシスを誘導できることを示す。
実施例６：TW-37は前立腺癌PC-3細胞においてカスパーゼ-3を活性化する
前立腺癌細胞におけるアポトーシスの誘導がカスパーゼ経路によって仲介されるかどうかを検査するため、PC-3細胞およびPrEC（ヒト正常前立腺上皮細胞）をTW-37で48時間処理した後、CaspGlow Red Active Capsase-3 Staining Kit（Bio Vision, Inc.）で染色し、キットにおいて、ローダミン-DEVD-FMK（SEQ ID NO：1）はアポトーシス性細胞中のカスパーゼ-3を活性化するよう共有結合する。カスパーゼ-3特異的阻害剤であるZ-DEVD-FMK（1μg/ml）を平行チューブに添加し、カスパーゼ-3の活性化を阻害した。細胞を赤チャネルにおいてフローサイトメトリにより分析し、活性型カスパーゼ-3を有する細胞の割合（％）として結果を示す（図５）。本結果は、TW-37によるPC-3の処理が細胞内のカスパーゼ-3の活性化を結果的に生じるとともに、5μMのTW-37が活性化型カスパーゼ-3を有する細胞の約60％を結果的に生じることを示す（図５）。カスパーゼ阻害剤であるZ-DEVD-FMKの添加は、カスパーゼ-3の活性化を遮断した。TW-37は正常な前立腺上皮細胞に何ら影響を及ぼさなかった。これらの結果は、ヒト癌細胞におけるカスパーゼ-3により誘導されるアポトーシスがカスパーゼ経路によって仲介され、その効果は癌細胞特異的であることを示す。
実施例７：TW-37は乳癌MDA-231細胞におけるシスプラチン誘発性アポトーシスを亢進する
化学療法剤によって誘導される癌細胞のアポトーシスを増大させる式Ｉを有する化合物の性能を、TW-37とシスプラチン（CDDP）との組み合わせを使用して検査した。CDDPは、DNA損傷剤であり、MDA-231乳癌細胞においてアポトーシスを効果的に誘導でき、臨床的に使用される癌に対する化学療法剤でもある。
MDA-231細胞をCDDPおよびTW-37単独または組み合わせで42時間処理し、細胞の生存を分析した。CDDPへの暴露によって結果的に、約0.75μMのIC50で細胞生存が低下した（図６）。0.2μMまたは0.3μMのTW-37の添加によってCDDP誘発性細胞死が亢進し、0.3μMのTW-37はCDDPのIC50を約半分まで低下させた（図６）。本結果は、TW-37がMDA-231細胞において細胞死を誘導する上でCDDPの活性を増強する効果があることを示す。
実施例８：異種移植モデルにおける腫瘍成長またはヌードマウスにおける前立腺癌のTW-37による阻害
インビボで腫瘍成長を調節するTW-37の能力を検査するため、ヌードマウス異種移植モデルを使用した。4〜6週齢の雌Balb/cマウスを使用して、毎日5回の静脈内投与を3週間行い、TW-37の最大耐量（MTD）を決定した。このスケジュールのもとで、TW-37のMTDを80mg/kgであると決定した。タキソテール（TXT）およびシスプラチン（CDDP）を正の対照として使用した。PC-3腫瘍モデル向けに、5×106個のPC-3細胞をNCr-nu雄ヌードマウスの両側の脇腹へ注入した。1/4-MTD用量および1/2-MTD用量、すなわち毎日20および40mg/kgの静脈内投与5回を3週間検査した。腫瘍が約50〜60mm3にまで成長したとき、マウスを（1）対照群、（2）TW-37処理群（毎日20mg/kgの静脈内投与5回×3週間）、（3）TW-37処理群（毎日40mg/kgの静脈内投与5回×3週間）、（4）TXT群（1週間に1回7.5mg/kgの静脈内投与を3週間）、（5）CDDP群（5mg/kgの静脈内投与）へ無作為に分類した。腫瘍サイズを1週間に2回測定し、腫瘍体積＝(A×B2)/2として算出し、式中AおよびBはそれぞれ腫瘍の長さ（mm）および幅（mm）である。本結果を図７に示す。本結果は、TW-37がインビボで腫瘍成長を有意に阻害でき、40mg/mlのTW-37がタキソテールと同程度効能があることを示す。
タキソテールおよびシスプラチンは両者とも、癌治療に使用される場合毒性のある副作用を有する。TW-37の毒性のある副作用をこれらの公知の抗癌剤と比較するため、前述の研究で使用される動物の体重をモニターし、毒性の指標として体重低下を評価した。本結果を図８に示す。本結果は、タキソテールが治療の35日間で体重の緩やかな低下を生じたのに対し、シスプラチンが5週間までにほぼ対照レベルへ回復するものの治療の3週間までに体重を有意に低下させたことを示す。TW-37は、本実験を通じて体重にほとんど影響を及ぼさず、そのことは、TW-37が使用中に有意な細胞毒性副作用を有することがなさそうであることを示した。
実施例９：TW-37は異種移植モデルまたはヌードマウスにおける前立腺癌におけるタキソテールによる腫瘍成長の阻害を増強する
前立腺癌PC-3異種移植モデルを使用して、腫瘍成長を阻害する上でのタキソテールの活性を増強するTW-37の能力を検査した。腫瘍が約50〜60mm3にまで成長すると、マウスを、（1）対照群（6匹のマウス/12個の腫瘍）、（2）TW-37処理群（毎日40mg/kgの静脈内投与5回×3週間、5匹のマウス/10個の腫瘍）、（3）TXT群（週1回の7.5mg/kgの静脈内投与を3週間）、（4）組み合わせ群：TW-37＋TXT（5匹のマウス/10個の腫瘍）へ無作為に分類した。腫瘍サイズを1週間に2回測定し、腫瘍体積＝（A×B2)/2として算出し、式中AおよびBはそれぞれ腫瘍の長さ（mm）および幅（mm）である。
本結果を図９に示す。40mg/kgのTW-37は、対照と比較して腫瘍成長を有意に阻害した（p<0.001、二要因の分散分析、n＝10）。表８は、記載されるように算出された腫瘍成長阻害（T/C）値および腫瘍成長遅延（T−C）値を要約する（Corbett、移植可能な同系げっ歯類腫瘍。癌研究における腫瘍モデ、B.A.Teicher編、Totowa：Humana Press. 41-71ページ）（カッコ内の値は用量mg/kg体重である。）。T/C値は、40mg/kgのTW-37について34.5％、7.5mg/kgのTXTについて55.1％、11mg/kgのTXTについて32.1％である。したがって、NCI基準の下で、40mg/kgのTW-37および11mg/kgのTXTはこのモデルで有意に活性がある（T/Cは42％より小さい）のに対し、7.5mg/kgのTXTはそうではない（T/Cは42％より大きい）。11mg/kgはほぼMTD用量であり、7.5mg/kgはこの動物モデルにおいてTXTについて最適以下用量である。より有意なことに、TW-37とTXT-の最適以下用量（7.5mg/kg）との組み合わせは結果的に、T/C＝19.6％であった。さらに、組み合わせ処理は結果的に、何匹かの動物において完全な腫瘍退行を生じたのに対し、単回薬物処理ではどれにも見られなかった。したがって、組み合わせ療法は、いずれかの処理単独よりも有意に効果的である（p<0.0001、二要因の分散分析、n＝10）。
Figure 2008511548
毒性をモニターするため、動物の体重を測定し、図１０にプロットした。わかるように、TW-37で処理したマウスは、処理の間に明白な体重低下を示さなかった。TXT処理またはTW-37との組み合わせによって、処理の停止した後に回復する可逆的な体重低下を生じた。組み合わせ療法は、TXT単独よりも重度の高い毒性を生じなかった（p<0.05、二要因の分散分析）。
本発明をいまや完全に記載したことで、本発明の範囲またはそのいずれかの態様に影響を及ぼすことなく、条件、処方、および他の因子の幅広い等価の範囲内で、本発明が実施されうることは当業者によって理解されるであろう。本明細書に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、本明細書に参照によりそれらの全体において完全に組み込まれる。
NMR分析によるTW-37とBcl-2の結合を示す。 TW-37に応答した癌細胞における細胞増殖の阻害を示す。 数種類の化合物に応答した癌細胞における細胞増殖の阻害を示す。 TW-37に応答したPC-3細胞におけるアポトーシスの誘導を示す。 TW-37に応答したPC-3細胞およびPrEC細胞におけるカスパーゼ-3の活性化を示す。 MDA-231細胞におけるTW-37によるシスプラチン細胞傷害性の増強を示す。 TW-37に応答したマウスにおける腫瘍増殖の阻害を示す。 マウスにおける体重に対するTW-37、タキソテール、およびシスプラチンの効果を示す。 TW-37およびタキソテール単独および組み合わせに応答したマウスにおける腫瘍増殖の阻害を示す。 マウスにおける体重に対するTW-37およびタキソテール単独および組み合わせの効果を示す。

Claims (28)

  1. 式I：
    Figure 2008511548
    を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
    式中、
    Eは、フェニル基またはヘテロ芳香族基であり;
    X、Y、およびZは、独立して、H、OH、カルボン酸、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、スルフィン酸、スルフィンアミド、アルデヒド、リン酸、ホスホンアミド、アルキル、アルコキシ、もしくはアリールであるか、またはXおよびYの1つもしくはYおよびZの1つは複素環を形成し、X、Y、およびZの少なくとも1つは、OH、カルボン酸、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、スルフィン酸、スルフィンアミド、アルデヒド、リン酸、もしくはホスホンアミドであり;
    UおよびWは、独立して、CO、SO、SO2、(CH2)n、S、NH、NHCO、P、PO、またはPO2であり;
    nは0または1であり;
    Qは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはハロゲンであるか、または
    Qは、Uおよび/もしくはWと環を形成し;
    R1およびR2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、部分的に飽和した複素環、複素環、NR3R4、OR3、SR3、もしくはCR3R4R5であり、これらはどれも置換されてもよく；かつ
    R3〜R5は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環であるか、もしくは環を形成し、これらはどれも置換されてもよい。
  2. 式II
    Figure 2008511548
    を有し、X、Y、およびZの少なくとも1つがOHである、請求項1記載の化合物。
  3. 式III
    Figure 2008511548
    を有し、X、Y、およびZの少なくとも1つがOHである、請求項1記載の化合物。
  4. 式IV
    Figure 2008511548
    を有し、X、Y、およびZの少なくとも1つがOHである、請求項1記載の化合物。
  5. 式V
    Figure 2008511548
    を有し、X、Y、およびZの少なくとも1つがOHである、請求項1記載の化合物。
  6. X、Y、およびZの少なくとも1つがOHである、請求項1記載の化合物。
  7. Figure 2008511548
    Figure 2008511548
    Figure 2008511548
    Figure 2008511548
    である、請求項1記載の化合物。
  8. Figure 2008511548
    である、請求項1記載の化合物。
  9. 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  10. 細胞と請求項1記載の化合物を接触させる工程を含む、細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
  11. 細胞と請求項1記載の化合物を接触させる工程を含む、細胞をアポトーシス誘導因子に対して感受性にする方法。
  12. 細胞とアポトーシス誘導因子を接触させる工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
  13. アポトーシス誘導因子が化学療法剤である、請求項12記載の方法。
  14. アポトーシス誘導因子が放射線である、請求項12記載の方法。
  15. 治療的有効量の請求項1記載の化合物を動物に投与する工程を含む、動物においてアポトーシス誘導に応答する疾患を治療する、回復させる、または予防する方法。
  16. アポトーシス誘導因子を投与する工程をさらに含む、請求項15記載の方法。
  17. アポトーシス誘導因子が化学療法剤である、請求項16記載の方法。
  18. アポトーシス誘導因子が放射線である、請求項16記載の方法。
  19. アポトーシス誘導に応答する疾患が過剰増殖疾患である、請求項15記載の方法。
  20. 過剰増殖疾患が癌である、請求項19記載の方法。
  21. 請求項1記載の化合物がアポトーシス誘導因子の前に投与される、請求項16記載の方法。
  22. 請求項1記載の化合物がアポトーシス誘導因子の後に投与される、請求項16記載の方法。
  23. 請求項1記載の化合物がアポトーシス誘導因子と同時に投与される、請求項16記載の方法。
  24. 請求項1記載の化合物および該化合物を動物に投与するための説明書を含む、キット。
  25. アポトーシス誘導因子をさらに含む、請求項24記載のキット。
  26. アポトーシス誘導因子が化学療法剤である、請求項25記載のキット。
  27. 説明書が、過剰増殖疾患を有する動物に化合物を投与するためのものである、請求項24記載のキット。
  28. 過剰増殖疾患が癌である、請求項27記載のキット。
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