CZ446799A3

CZ446799A3 - Glukagonoví antagftiisté/inverzní agonisté

Info

Publication number: CZ446799A3
Application number: CZ19994467A
Authority: CZ
Inventors: Anthony Ling; Javier Gonzales; Yufeng Hong; Dan Kiel; Atsuo Kuki; Shenghua Shi; Jun Feng; Min Teng; Lars Naerum; Peter Madsen; Christian Sams; Jesper Lau; Ulla Grove Sidelmann; Lotte Bjerre Knudsen; Michael Bruno Plewe; Vlad Gregor; Michael David Johnson; Kimberly Ann Teston
Original assignee: Novo Nordisk A/S; Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1998-07-01
Publication date: 2000-07-12

Abstract

Nepeptidové sloučeniny obsahující centrální hydrazidový motiv a způsoby jejich syntézy, kdy tyto sloučeniny půsopbí jako antagonisté glukagonového peptidového hormonu.

Description

Glukagonoví antagonisté / inverzní agonisté

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká činidel, která působí antagonicky na vliv glukagonového péptidového hormonu. Týká se zejména nepeptidových glukagonóvých antagonistů nebo inverzních agonistů.

Dosavadní stav techniky

Glukagon je klíčové hormonální činidlo, které, ve spolupráci s inzulínem, zprostředkovává homeostatickou regulaci množství ' glukosy v krvi. Glukagon primárně působí tak, že stimuluje určité buňky (většinou jaterní.buňky) tak, že uvolňují glukosu v případě, že množství glukosy v krvi poklesne. Působení glukagonu je opačné proti inzulínu, který naopak stimuluje «

’ buňky ke spotřebovávání a skladování glukosy kdykoliv se množství glukosy v krvi zvýší. Jak glukagon, tak inzulín jsou peptidové hormony.

Glukagon se produkuje v alfa ostrůvkových buňkách a inzulín v beta ostrůvkových buňkách pankreasu. Diabetes mellitus, běžná porucha metabolismu glukosy, je charakterizován iiypeřgrykemLí' a j~e bůd’ charakteru typu I, závislý na inzulínu, nebo typu II, což je forma nezávislá na inzulínu. Osoby s cukrovkou typu I jsou hypergíykemické a hypoinzulinemické a běžným léčením této formy nemoci je podávání inzulínu. Nicméně u některých pacientů s cukrovkou typu I nebo II byla prokázána ; zvýšená množství glukagonu, která přispívají k !

hyperglykemickému stavu. U zdravých zvířat stejně jako u zvířecích modelů typu I a II vedlo odstranění oběhového glukagonu selektivními a specifickými protilátkami vedlo ke snížení glykemického množství (Brand a kol., Diabetologia 37, 985 (1994); Diabetes 43, [dodatek 1], 172A (1994); Tůn. J.

I

Physiol. 269, E469-E477 (1995), Diabetes 44, [dodatek 1], 134A, Diabetes 45, 1076 (1996)). Tyto studie navrhuji, že potlačeni glukagonu nebo působeni antagonisty glukagonu by bylo použitelné jako doplněk k běžnému protihyperglykemickému léčeni cukrovky. Působeni glukagonu lze potlačit podáním antagonisty nebo inverzního agonisty, látky, která inhibuje nebo preventivně brání reakci vyvolané glukagonem. Antagonista je peptidové nebo nepeptidové povahy. Přírodní glukagonu je 29 aminokyselin obsahující peptid, který má sekvenci:

His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-AspSer-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH₂.

Glukagon působí tak, že se váže na svůj receptor a tím jej aktivuje. Tento receptor je částí glukagon vylučující větve 7-transmembránové s G-proteinem spojené receptorové rodiny (Jelínek a kol., Science 259, 1614 (1993)). Receptor aktivuje adenylylcyklasový systém druhého přenašeče a výsledkem je zvýšení množství cAMP.

Několik publikací popisuje peptidové antagonisty. Pravděpodobně nejvíce charakterizovaný antagonista je DesHis¹ [Glu⁹]-glukagonamid (Unson a kol., Peptides 10, 1171 (1989); Post a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993)). Další antagonisté jsou např. DesHis¹, Phe⁶ [Glu⁹] glukagonamid (Azizh a kol., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 16, 1849· (1995) ) nebe NLeu⁹, Ala¹¹'^K-glukagonamid (Unson a kol. ,

J. Biol. Chem. 269(17), 12548 (1994)).

Peptidoví antagonisté peptidových hormonů jsou často velmi účinné, nicméně jsou nedokonalé jako léčiva, protože dochází k jejich degradaci fyziologickými enzymy a jsou také špatně nepeptidoví nepeptidovými bioditribuovány. Proto antagonisté peptidových jsou preferovány hormonů. Mezi. glukagonovými antagonisty bylo zjištěno, že chihoxalinový derivát, (2-styryl-3-[3-(dimethylamino)propylmethylamino]-6,7dichlorchinoxalin, vytěsňuje glukagon z receptoru krysích jater (Collins, J.L. a kol. (1992) Bioorganic and Medicinal

Chemistry Letters 2(9): 915-918). West, R.R. a kol. (1994),

WO 94/14426 popisuje použití skyrinu, přírodního produktu, který obsahuje pár spojených 9,10-antracendionových skupin a jejich syntetických analog, jako antagonistů glukagonu. Anderson, P.L., U.S. patent č. 4,359,474 popisuje glukagonové antagonistické vlastnosti 1-fenylpyrazolových derivátů. Barcza, S., U.S. patent č. 4,374,130, popisuje substituované disilacyklohexany jako glukagonové antagonisty. WO 98/04528 (Bayer Corporation) popisuje substituované pyridiny a bifenyly jako glukagonové antagonisty. Navíc, WO 97/16442 (Merck & Co., Inc.) popisuje substituované pyridylpyrroly jako glukagonové antagonisty a WO 98/21957 (Merck & Co., Inc.) popisuje

2,4-diaryl-5-pyridylimidazoly jako glukagonové antagonisty. Tito glukagonoví antagonisté se strukturně liší od sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Podstata vynálezu

Definice

Dále uvádíme podrobné definice termínů použitých pro popis sloučenin podle předkládaného vynálezu:

Halogen označuje atom vybraný ze skupiny sestávající z F, Cl, Br nebo I.

Termín alkyl v předkládaném vy-náiezu označuje -u-hTo-vod-í-kov-ýřetězec nebo cyklus, který je nasycený nebo nenasycený (obsahuje jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb tam, kde je to možné), sestávající z 1 až 10 atomů uhlíku buď v lineární nebo rozvětvené nebo cyklické konfiguraci. Tak alkyl zahrnuje například n-oktyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, allyl, propargyl, 2-hexinyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl, 4-cyklohexylbutyl a podobně.

Další nijak neomezující příklady jsou sec.-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert.-pentyl, n-hexyl, isohexyl,

2-cyklohexenylj cyklobutylmethyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, vinyl, 1-propenyl, 1-butenyl,

2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl,

2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl,

1-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl,

2.4- heptadienyl, 1-oktenyl, 2,4-oktadienyl, ethinyl,

1- propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-pentinyl,

2- pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 1-hexinyl, 3-hexinyl,

2.4- hexadiinyl, 5-heXinyl, 1-heptinyl, 1-oktinyl, 2-decinyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 1-cyklopentenyl, 2-cyklopentenyl,

3- cyklopentenyl, 1-cyklohexenyl,

3- cyklohexenyl, 2-cyklopropylethyl,

2-cyklobutylethyl, cyklohexenylmethyl, 4-cyklohexyl-2-butenyl,

4- (1-cyklohexenyl)vinyl a podobně.

Termín nižší alkyl označuje uhlovodíkovou skupinu spadající pod termín alkyl a sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku.

Aryl označuje aromatický kruh, například: fenyl, naftyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,3-triazinyl,

1.2.4- triazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,

1.2.4- oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl,

1.2.4- thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, l-H-tetrazol-5-yl, indolyl, ehi-n-oTyi ₇......eh-i-n-azOi-inyT, b e n z o furyl, b enz o thÍOf e ny 17 (thianaftenyl) a podobně.

Další nijak neomezující příklady jsou bifenyl, antracenyl, fenantrenyl, fluorenyl, indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, triazolyl, pyranyl, thiadiazinyl, isoindolyl, indazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, pyrinyl, chinolizinyl, isochinolyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, pyrrolinyl, pyrazoliny, indolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně.

r

Ví.

• · • · · · • *

Aryly jsou nepovinně substituovány jedním nebo více substituenty, například vybranými ze skupiny sestávající z F, Cl, I, a Br., nižšího alkylu, nižšího alkanoylu, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl a podobně, -OH, -N0₂, -CN, -COOH, -O-nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -COOCH₃, -CONH₂, -OCH₂CONH₂, -NH₂, -N(CH₃)₂,

-SO₂NH₂, -OCHF₂, -CF₃, -OCF₃ a podobně.' Dálím nijak neomezujícím příkladem je -NH-(C=S)-NH₂.

Aryly jsou také substituovány dvěma substituenty, které tvoří můstek, například -OCH₂O-.

Aryl-nižší alkyl označuje nižší alkyl substituovaný arylem:

Aryl je nepovinně substituovaný substituentem podle definice, která již byla uvedena.

Popis předkládaného vynálezu

Předkládaný vynález je založen na nečekaném pozorování, že sloučeniny, které mají vybraný dusík nesoucí centrální motiv a obecné strukturní rysy popsané v předkládaném vynálezu, působí j^ako- ant a-goni.s-t-é -g-lukagonu- - - - - - - - -----.-------Předkládaný vynález se tak týká sloučenin obecného vzorce (I) :

Rl (K)m-D ^3 R² R⁴ (I) kde

R¹ a R² jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl nebo dohromady tvoří vazbu,

R³ a R⁴ jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, • · · · • · n je O, 1, 2 nebo 3, m je 0 nebo 1,

X je >C=O, >C=S, >C=NR⁵ nebo >SO₂, kde R⁵ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo -OR⁶, kde R⁶ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, A je

• · · *,

Λ* v

v, ϊ

• · · kde

R⁷ je vodík, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -NO₂, -OR¹¹,

-NRⁿR¹², nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF3, -SO2NR¹¹R¹², -SR¹¹, -CHF2, -OCHF₂, -OSO₂R^u, -CONRⁿR¹², -OCH2CONR^UR¹², -C^OR¹¹nebo -OSO2CF₃,

R® a R⁹ jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -NO2, -OR¹¹, -NR^UR¹², nižší alkyl, aryl, -SCF3, -SR¹¹,

-CHF₂, -OCHF₂, -OSO₂R^u, -CONR^llR¹², -CH2OR^U, -CH2CONR¹¹R¹², -OCOR¹¹, -CO2R¹³ nebo -OSO2CF₃ nebo R® a R⁹ dohromady tvoří můstek -OCH₂Onebo -OCH₂CH₂O-, kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vodík, -COR¹³, -SO₂R¹³, nižší alkyl nebo aryl, kde R¹³ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo aryl a. R¹⁰ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo aryl,

B je

nebo vazba, kde

R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, -CN,. -CF₃, -OCF₃, -OÍCHJiCFj, -N0₂, -OR¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR¹⁶, -CHF₂, -OCHF₂, -OCF₂CHF₂, -OSO₂CF₃, -CONR¹⁶R¹⁷, »;··<

- (CH₂) ₁CONR¹⁶R¹⁷, - (CH^COR¹⁶, - (CH2) XCOR¹⁶, -(CH^OR¹⁶, -O (CH2) _XOR¹⁶, (CH2) 1NR¹⁶R¹⁷, -O(CH2) _xnr¹⁶r¹⁷, -ocor¹⁶, -CO2R¹⁸, -O(CH2) _xCO₂R¹⁸,

-O(CH₂)_xCN, -O(CH₂)_XC1 nebo R¹⁴ a R¹⁵ dohromady tvoří můstek -O(CH₂)_XO- nebo -(CH₂)_X-, kde 1 je 1, 2, 3 nebo 4,

R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle vodík, -COR¹⁸, -SO₂R¹⁸, nižší alkyl, aryl nebo R¹⁶ a R¹⁷ dohromady tvoří cyklický alkylový můstek sestávající ze 2 až 7 atomů uhlíku, kde R¹⁸ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

W je -N= nebo -CR¹⁹=,

Y je -N= nebo -CR²⁰=,

Z je -N= nebo -CR²¹-,

V je -N= nebo -CR²²= a

Q je -NR²³, -O- nebo -S-, kde

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF₃,

-OCF₃, -OCH₂CF₃, -NO₂, -OR²⁴, -NR²⁴R²⁵, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR²⁴, -CHF2, -OCHF2, -OCF2CHF2, -OSO2CF3, -CONR²⁴R²⁵, -CH2CONR²⁴R²⁵, -OCH2CONR²⁴R²⁵, -CH2OR²⁴, -CH2NR²⁴R²⁵, -OCOR²⁴ nebo -CO2R²⁴ nebo R¹⁹ a R²⁰, R²⁰ a R²¹ nebo R²¹ a R²² dohromady tvoří můstek -OCH₂O-, kde R²⁴ a R²⁵ jsou nezávisle vodík, -COR²⁶, -SO₂R²⁶, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde R²⁶ je vodl~k, nřžší alkyl, ar-yd neb© a-ryl—niž-šú-ad-k-yl-^a- - -R²³ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

K je

R3a R3b R4a R4b

-(L)_e—(CH2)b-^(CH₂)a—(M)f—(CH₂)_c-^(CH₂)d— kde:

R^3a, R^3b, R^4a a R^4b jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -NO₂, -OR^24a, -NR^24aR^25a, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR^24a, -CHF2, -OCHF2, -OCF2CHF2, -OSO2CF3, -CONR^24aR^25a, -CH2CONR^24aR^25a, -OCH2CONR^24aR^25a, -CH2OR^24a, -CH2NR^24aR^25a, -OCOR²⁴³ nebo -CO2R^24a,

kde R^24a a R^25a jsou nezávisle vodík, -COR^26a, -SO₂R^26a, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde R^26a je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl nebo _R3a _{a R}3b, _R4a _{a R}4b _ηθ^θ _R3a _{a R}4b dohromady tvoří můstek -(Ol·,),-, kde i je 1, 2, 3 nebo 4, a, b, c ad jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4, e, f a p jsou nezávisle 0 nebo 1, '

q je 0, 1 nebo	2 a
L a M jsou	nezávisle -0-, -S-,	-CH=CH-,	~C=C—_r -NR^5a-,
-CH₂NR^5a-, -CO-, -	-OCO-, -COO-, -C0NR^5a-	, -C0NR^5b-,	-NR^5aCO-, -SO-,
-S0₂-, -OSO₂’,	-SO₂NR^5a-, -NR^5aSO₂-,	-NR^5aCONR^5b-	, -CONR^5aNR^5b-,
-NR^5aCSNR^5b-, -OCONR^5b-, -CH₂CONR^5b-, -	OCH₂CONR^5b-,	-P(O) (OR^5a)0-,
-NR^5aC(O)O- nebo	—G—N^E \_^R5a

kde R^5a a R^5b jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, -OH, - (CH2) k-OR^6a, -COR^Sa, - (CH2)_k-CH(OR^6a) ₂, - (CH₂) _k-CN, - (CH₂) _k-NR^6aR^6b, aryl, aryl-nižší alkyl, - (CH₂) _g-C00R⁴³ nebo -(CH₂)_g-CF₃, kde k je 1, 2, 3 nebo 4, _R6a _{a R}6b j_sou nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, g je 0, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁴³ je vodík nebo nižší alkyl,

G je -OCH₂CO-, -CH₂CO~, -CO- nebo vazba a

E je -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂NH- nebo -CH₂CH₂NH-,

D je vodík,

• ·· · · i

k ^rt • · · · · · * · · · • · · ·' · · e 6 © e · e 9 © ©„ • · · · © ·©· · © © ♦ ♦ · · ©· · · · · , · • · · ·© ©9 © © ©© ©©

R*⁷

kde r je 0 nebo 1, s je 0, 1, 2 nebo 3

E, E', F, G a G' jsou nezávisle -CHR³⁸-, >C=O, >NR³⁹, -O

-S-,

F’ je >CR³⁸- nebo >N-,

Y’ je -N= nebo -CR³²=,

Z' je -N= nebo -CR³³=,

V je -N= nebo -CR³⁴=, nebo

W' je -N= nebo -CR³⁵= a Q’ je -NR³⁶, -O- nebo -S-, kde

R³², R³³ , R³⁴ a R³⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, (CH2) yNHCOCF3, -NO2, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF3, -SR²⁹, -CHF2, -OCHF₂, -OCF₂CHF₂, -OSO₂R²⁹, -OSO2CF3, - (CH2)yCONR²⁹R³⁰, -0 (CH2) _yCONR²⁹R³⁰, -(CH2)yOR²⁹, - (CH2) _yNR²⁹R³⁰, -OCOR²⁹, -COR²⁹ nebo -CO₂R²⁹ nebo

R²⁷ a R²⁸, R³² a R³³, R³³ a R³⁴ nebo R³⁴ a R³⁵ dohromady tvoří můstek -O(CH₂)_yO-, kde y je 1, 2, 3 nebo 4 a

R²⁹ a R³⁰ jsou nezávisle vodík, -COR³¹, -CO2R³¹, -SO2R³¹, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, (kde R³¹ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

R³⁶ a R³⁹ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl a

Z /

-CF₃, -O(CH₂)_yCF₃,

R³⁸ je vodík, -OR⁴⁰, alkyl, -SCF₃, -SR i

-nr⁴⁰r⁴¹,

-chf₂,

40,-,41 nižší alkyl, aryl, aryl-nižší -ochf₂, -ocf₂chf₂,

-conr⁴⁰r⁴¹

- (CH₂)_xCONR⁴⁰R⁴¹, -O(CH2)xCONR⁴⁰R⁴¹, -(CH2)_xOR⁴⁰, - (CH₂)_xNR⁴⁰R⁴¹, -OCOR nebo -CO₂R kde x j e 1, 2, 3 nebo 4, a R jsou nezávisle vodík, -COR , -SO₂R , nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

-kde--R-^^-e--ved-í-k_r--n-i-ž-š-í--aikyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, stejně jako jejich jakýchkoliv optických nebo geometrických izomerů nebo tautomerních forem včetně jejich směsí nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Pokud je to možné pak v B R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³ nahrazuje R¹⁴nebo R¹⁵. V takovém případě např. W je vybráno z -N=, -CR¹⁹- a -CR¹⁴-.

Podobně, pokud je to možné pak v D R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁸ a R³⁹ nahrazuje R²⁷ nebo R²⁸. V takovém případě např. E je vybráno >39 z -CHR³⁸-, >C=O, >NR^3y, -O-, -s-, -CHR²- a -NR

V preferovaném provedení se sloučenin obecného vzorce (II) :

předkládaný vynález týká

_N. ^ECH₂)n-B—(K)_m-D Jt3 (II) kde A, B, K, D, R³, R⁴, n a m odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

V dalším preferovaném provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce (III):

A'

(III) kde A, B, K, D, R³, R⁴, n a m odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) .

V dalším preferovaném provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce (IV) :

>CH₂)_n-B—(K)_m-D (IV) kde A_z B, K, D, R³, R⁴, n a m odpovídají definici uvedené u ^±OO.čen±n-y—obecného—vzor e e- ti) .

Ve sloučeninách obecných vzorců (I) až (IV) jsou preferovány následující substituenty:

R³ je s výhodou vodík.

R⁴ je s výhodou vodík.

A je s výhodou vybráno ze skupin sestávajících z:

kde R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

A je ještě výhodněji r8.

r9 kde R⁷, , R⁸ a R⁹ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

V uvedených provedeních A je R⁷ s výhodou halogen, nižší alkyl,·-OH, -N0₂, -CN, -CO₂H, -O-nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -CO₂CH₃, -CONH₂, -OCH₂CONH₂, -NH₂, -N(CH₃)₂, -S0₂NH₂,

-OCHF₂, -CF₃ nebo OCF₃.

S výhodou jsou R⁸ a R⁹ nezávisle vodík, halogen, -OH, -NO₂, -NH₂, -CN, -OCF₃, -SCF₃, -CF₃, -OCH₂CF₃, -o-nižší alkyl, jako je methoxyl a ethoxyl, nižší alkyl, jako je methyl a ethyl, nebo fenyl a R¹⁰ je vodík, nižší alkyl nebo fenyl.

Ještě výhodněji jsou R⁸ a R⁹ nezávisle vodík, halogen, jako j-e_=£--a~ -=0-1-,—-Ó=n-i-žáí -aí-kyl-,- j-ako—j-e~ -methoxyl a. -e±ho.xyl^ __-NH₂.,_. -CN nebo -N0₂ a R¹⁰ je vodík.

V zejména preferovaném provedení A je

kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vodík, halogen, -OH, -N0₂, -NH₂,

-CN, -0CF₃, -SCF₃, -CF₃, -OCH₂CF₃, -O-nižší alkyl, jako je methoxyl a ethoxyl, nižší alkyl, jako je methyl a ethyl, nebo fenyl s výhodou vodík, halogen, jako je -F a -Cl, -O-nižší alkyl, jako je methoxyl a ethoxyl, -NH₂, -CN nebo -N0₂.

-iPf ř ···© ·© ···· ' ·'· ·· * · · · · · · · © » © © © © e ©.© «

Ϊ CSC© «·«*«« ► · · · · © · · ·· · * · ©· © © · · .© · © ©

V dalším zejména preferovaném provedení A je

kde R⁸ je vodík, halogen, jako je -F nebo -Cl, -O-nižší alkyl, jako je -OCH₃ nebo -OC₂H₅, -NH₂, -CN nebo -N0₂ a R⁹ je vodík nebo halogen, jako je -F nebo -Cl.

V zejména preferovaném provedení R⁸ je halogen a R⁵ je vodík.

V dalším preferovaném provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce (V):

,N zB—(K)_m—D (V) kde R⁴, B, K, Dam odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

B je s výhodou:

Y , jif⁴

Λλ² — 14'

w

W \ „

W Z // γ/-''

• ···· ·· ·«·· *· ·· ·· · · · · · · · · • · · · · · · · · e e e e e - e * * * • · · · · · « ···· ··· ·· r· ee ·· ·· kde V, W, Z, Y a Q odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) a

R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, -CF3, -OCF3, -0R¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -OSO2CF₃, -CONR¹⁶R¹⁷, -CH2OR¹⁶, -CH2NR¹⁶R¹⁷, -OCOR¹⁶ nebo -CO2R¹⁸, nebo R¹⁴ a R¹⁵dohromady tvoří můstek -OCH2O- nebo -(CH^-, kde 1, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

Q je s výhodou -0- nebo -NH-, Zejména preferované sloučeniny jsou takové, ve kterých B je

kde V, W, Z, Y a Q odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) a

R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, -GF3, -OCF3, -0R¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -OSO2CF₃, -CONR¹⁶R¹⁷, -CH2OR¹⁶, -CH2NR^1ěR¹⁷, -OCOR¹⁶ nebo -CO2R¹⁸, nebo R¹⁴ a R¹⁵dohromady tvoří můstek -OCH2O·· neb©—(Cn₂),-, - - - - - kde 1, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) .

Dále jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (VI);

stejně jako sloučeniny obecného vzorce (VII):

• ··· · ©· ·« ·· · · © · 9 · · · e e © e e © · · e v « 9 · v i S ϊ í » í

(VII) stejně jako sloučeniny obecného vzorce (VIII):

stejně jako sloučeniny obecného vzorce (IX):

(IX) kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, -CF3, -OCF3, -0R¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -OSO2CF₃, -CONR¹⁶R¹⁷, -CH2OR¹⁶, -CH2NR¹⁶R¹⁷, -OCOR¹⁶ nebo -CO₂R¹⁸, nebo R¹⁴ a R¹⁵ dohromady tvoří můstek -OCH₂O- nebo -(0^)^, kde 1, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I)~,

K, D a m odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) a

R⁸ a R⁹ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) a s výhodou odpovídají definici uvedené u preferovaných provedení A.

V uvedených sloučeninách obecného vzorce (VI), (VII), (VIII) a (IX) R¹⁴ a R¹⁵ jsou s výhodou nezávisle vodík, halogen, nižší alkyl, aryl, jako je fenyl, nebo -O-nižší alkyl, jako je methoxyl.

t:

G &

·· *· • · · · • · · · • · » · »· *·

V uvedených sloučeninách obecného vzorce (VI), (VII) je K s výhodou vázáno v para pozici a v uvedených sloučeninách obecného vzorce (VIII) a (IX) je K s výhodou vázáno na atom dusíku indolové skupiny.

K je s výhodou vybráno ze skupiny sestávající z:

—(CHjJs-O—(CH₂)_d-(CJ-Lj^-S—(CHj)_d- . -(CHjk—CH_CH—(CHj),,O

JL_n—í

-(CH₂)_b———-(CH₂)_e—, —(CHjVN—(OH,),— · — (CHjJrJl—o-íCHjJaŘ* o R' II I ,Sa (CH,). — (CH^-N . — (CH₂V-S-Ň-(CH₂)5O o O —(CH₂)_rS—(CHjfc— . -(CH^-S—(CH₂)— , — (CH^-O-U-HCl·^- .

o o

—o-s-<ch₂)o —(CH₂)— -o—(Chy-N—(CHj)_d— .

cjSa —o-(CH₂)—chr^(ch₂)-nr“ (CH^— .

-O-(CH₂)5-^-NR⁴“

-(CH₂)--

—o-íck,;

2'a

O

-O-ÍCHjV-il-(CH₂)_tí—O—(CH₂)₈——O— (CH₂)— · —O-(CH₂)₅-CKR^3a.

-O-(CH₂)5-O

N-(CH₂V .

—O-(CH₂)„—N-(CH₂)_c (V^— (CH₂)j— . R⁴*

3» • · • · .· · • ·

R*\ R‘

-(C^-. —{¢^-30-(0¾

RS*

Rt R'

-(^GH2)b“^sorí^CH3)_e -ťA—(CH₂),

O R^ R*>

2'd

4^45? V

-o-(CHjV-p—o-M^ích,),— OR⁴⁸

O —(CHj^-P-o-fA-(CHj)_dOR* .(CHjV-tt-ÍCHj),· a p»

-14-(0^-O-ÍCH^— . —(CHjJj—(^(C^-U-N (CH^

A* o - R⁵* O ,_' Ría

-o—_ChJLn0“ . —O-ChJÍ-nQ^o

₃sa

R⁵⁸

O _ R^a

-O-ChJLn^N-íCHjVN-íCHj), - - —O-CHj-^N^ZN-CH,- ,

R⁴⁸

Ι,ΓΧ,

—O—CHj-Ln^^N-R⁵“ • · • · · ' » · · * » · ♦ · ·

I · · · · • · ·· ··

H °

-O-CHj—Η—N—(CHjJs— S-íCHj)— . O—(CH,)— .

ÁSb JLáb ^w R⁴* R^{46 v} —(CH₂)5-L-N-tCH,). (¼ (CH,)— · -CHj-LN-íCHjJj-N-tCHj),— .

• <« J.CK J_«.

R ⁰ R\ R* —O—(C^jg-Jt-N—(CH,^ (V)„ (CH,)Ř® .N-^Js-N-ÍCH,)— . R® Ř®

JL ^Κ\Ζ

-O-CHj-U-N-fCH;^ (V-), N-CCH^— .

R® R®

O R\ R* R\ R*

-C^-JLn-^c^-, (V)_q (C^JgR® _ N-U__{CH₂)₀-O-(CH₂)_eR\ R*

-N-tCHjHMr (CJU-s w— rX r® —CHj-N-ÍCHjV-ΪΜρ— (CH^-O—íCH^—

R\ R®

M—N—(CHjJjR®

CHj—N—(CHjJj nSa

R\ R® r\ .R (CHA -<^v)q -(CHj)- a —CH2-U— N-CCH^— N—(CHjJgkde R^3a, R^3bz R^4a, R^4b, R^5a, R^5bz a, b, c, d, p a q definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

Výhodněji je K vybráno ze skupiny sestávající z:

I &S... ... , odpovídáj i • ·· · ·· ·· • — (CH^-N—(CHj),Ř⁸*

-O—(CH^-N—(CH^R⁸*

-O—(CH,)—CHR—(CHj)—N-(CH,)^- · — 0-(0^)^-^- (CHj)— .

i» *·

-O—-(CHjJj—*b—O——(CHjJj^-“ —O—(CHjJg—“-(CHj);

O

-O-S-tCH,),o

-O-íCHjJg-0-41-N—(CHj),

R“ —o-(C^)_e—CHR³³— , , — (CH^-S-W— ,

-(oyj

R“ i⁴· R⁴⁶ ~<CH₂)_e-N-(CH₂)_c (V)_(CH,), o*® R* \/

-(CH^-SO-fCH^-Mr- (CH₂)_a— .

—4a \/

-(CH^-SOj-ÍCHj), (V)-—(CH₂)_a—

O R⁴! R⁴⁶ —O-íCHjV-P—O-X-tCHj); OR⁵⁸

-N-(CH^— 0-(CH₂)_e_i *·»_______________- . . ......

R”

-(CH₂v

R⁴? R^4b '1 \z

-P-0-RHCH,)r .

OR⁵⁸

-(CHjJg—U—(CH₂)_d-— r\ r^{36 0}

-(CH^—M-ÍCH^—11—n—(CH₂)_ao .—.R⁸⁸ 0 __, osa

O—ChJ-N^^- —O——

O _ -R⁸* —o-chJLn^n-^HjV0 /^R . — O—CH₂—, j? ° r⁸*

-O-CHj-ILn^^— (CH.fc-N-íCH,),— , -o-CHjJ-n'

—o-chJLn^^-^j-L

O o*³ —O-CHjJL/^N-ÍCHjJs-N-íCHj),— .

'-' J,Sa

-CH„^Nv5^N_(CH2)b“ ·

-CHj—U-N^^-íCHjV-O—CHj j? ý/ l,—U-N ' N-F \_y

II ^r~X'

-CH,-U— N ^x N-F

-N^^C-R⁵® ~CH^ o ^λ ' ^{X f} _ O—CH,—U-N—(CH,),— S-(CH,)— . -O-(CH,),— O-(CH,),—

R“

O R\ R* —(C^jg—IL-n—(CHj)_c—pAr-íChy— ·

R⁵* o r\ r⁴⁰ —O— (CH,)g—Η-N—(CH,).......(M„ (CH,),R* ° ^R\

-O-CHj-U-N-íC^Jg-Mp—N-(CHj)_e— ,

R³®

R\ R³⁰ R\ R* .CHj-n-N-jC^^—Mg--(C^ M, (CH,),R*

NHCH^-N-ÍCH^— . R⁵⁶ Ř³® —^-(CH^-N-ÍCH^— R^a R³®

O —N-L^VO-íCHjJgR³*

R\ R* (CH,)-S—(CH,)Fťx R³⁰

-ΟΗ,-Ν-ίΟΗ,),-^—(CH,)-O—(CH,)_aR³*

R\ R* O

-Ν-^Η,ζ—Μ, (CH,)_c—Π—N—(CH,)_; f ¹

LSb

R\ R³⁰ R\ r -CH,—N-(CH,)g-44-(0^-44-(0^)-CH₂-U—N—(CHj)j— N—(CH₂)_aa — CHj-U-N-fCH^— O—(CH,)—

R⁵⁶ kde R^3a, R^3b,—R^-R--,- R⁵\ R^5b,- a,- b, c, d, p a q odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

V dalším preferovaném provedení je K vybráno ze skupiny sestávající z: -^-Ο-,ΟΗ*---(C^™_ . -0-.0^.0^-O—CH;

R³® O ._CHr^_CH₂-N—(CH,)— · -O—CH,—U-N—(CH,) f J, . O

-O—CH,—H—O—(CH,),-(CH,)₆-S-(CH,),— o

II

-°-so

Vftítoi.

_O-(CH₂)₂K’ β · « ·· · ··

-(CH,)—CHR—

O —O—CHj-O—CHjO R^^a R⁴*

-(CH₂)₆—Κ-Ν-(0Η₂)_β^4-<°^Ηί)5— —(Cf-y—N—CHR—CHj— —CH-SO-CR^R— ch₂— so₂— cr⁴⁸^

R⁴? R*

-o-(CH₂)_b— p—o-MríC^fc- .

or”

N—(CH₂)„— O—(CH₂)_e~

-ch₂-O

-o—CHj-U-N

R⁵⁸

\/ g R“,R« —<CHA— P-O-Mj-ÍCH,),OR*

-_(CH₂)„_ÍL₍CH₂)₍ —CHR' ,36

-CHj—N—^u—CR R^í

2¼ o

-U-N—(CH₂),

I*

-Ο-ΟηΛνΟ^

O jť⁸ —O—Cttr-“— N ^N-řCHk-

(CHjV-N-íCHjfc

O ' —o-ch-Ln^/n-ch^ ,

j? o _o—cHj-IL-n ^n-zcha-JL-CHjO R&>

I! R* 'V/ ^<CHA-

-CHjr5s <3(CH.V

-0—CH—

-CHj-— —O—ch₂—U-n—(CHjJs- s-íCHyj□5b \-J —O—(CHj)g— O—(CH₂)_dO

II R\/^R‘ II

M-(CH₂)3-+ · -CMrll-N-lCH^N-íCH,)^I β- . o5a

R⁴® R*

-O—(CHj)^—IJ—N—(CH₂)- (CHj)N-(CH₂VN-(CH₂)— R* R⁵⁸ ^-(⁰¾ (^{* V}-)p—N-CC^),— .

R“ - R®⁸

-Ο—CHj

(CHjVO-ÍCHjJsr\ r³⁶ R\ /R⁴⁶Ν-(ΟΗ,)—Mp~ {CHj)_e—Mr<^CH2>r R^a>

R\ r*

-N-ÍCH^I Ca (CH₂)-S—(CHjJj r\ r³⁶ —CH₂-N -(C^-Mp- (CHj)—O—(CHjJj—

O R³³. rS> O

-H-N-íCHj)—Mp— (CHjlT^L (CHi)—

R⁵⁶ R⁵⁸ r\ r³⁶ R^/R⁴⁶ r⁵³

O —ChJÍ—n__(CH₂),—(4—(CHjJyR^a ' R®⁸

O a — CHj—N—(ΟΗ₂)ς—O (CH^j—

A5b

Ř kde R^3a, R^3b, R^4a, R^4b, R^5a, R^5b, b, c, d, p a q odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

V uvedených provedeních K, R^5a a R^5b jsou s výhodou nezávisle vodík, nižší alkyl, -OH, -(CH2)kOR^6a, aryl, aryl-nižší alkyl, -CH2CF₃, - (CH₂) g-COOR⁴³, -COOR⁴³, -(CH₂)_k-CN nebo - (CH₂) _k-NR^6aR^6b, kde g, k, R⁴³, R^6a a R^6b odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

S výhodou jsou g a k nezávisle 1, 2 nebo 3 a R^6a a R^Sb jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, jako je methyl nebo ethyl, nebo aryl, jako je fenyl.

V uvedených provedeních K, R^3a a R^3b jsou s výhodou nezávisle vodík, halogen, -OH, -O-nižší alkyl, -COO-nižší alkyl, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl.

V uvedených provedeních K, R^4a a R^4b jsou s výhodou vodík, -CN, -C0NH₂, - (CH₂)-N(CH₃)₂, -O-nižší alkyl

-CH₂0-aryl, -N(CH₃)₂, -OH, -CO₂-nižší alkyl nebo nižší nezávisle , -CH₂OH,

D je s výhodou vodík.

w*

Ε , F—(GU W*

. Ap^F^^(G)ř>\ Vř>

Gs^íCHA kde s, r, R²⁷, R²⁸, V, Y’_z Q', Z’, W', Ε, E’·, F, F', G a G’ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

V preferovanějším provedení D je vodík,

Q' wA Ύ w

r²⁷

R²⁷

,R“

R²⁷

/w.

A/r^(G)v^

R²⁷ (CH,

Q'' /TV

R²⁸

R²⁷ w;

r

,27 ,28 ^r2X/^c-íja

E'—r~E -R‘ ,2B

G_x

F

kde s, r, R²⁷, R²⁸, V, Y’ , Q', Z', W', Ε, E’, F, F', G a G' odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

D je ještě výhodněji vodík, *« · · · ·

kde E a E’ jsou nezávisle >CHR³⁸, >NR³⁹ nebo -0-, F, G a G’ jsou nezávisle >CHR³⁸, >C=0 nebo >NR³⁹, F' je >CR³⁸- nebo >N- a s, r, R²⁷, R²⁸, R³⁸, R³⁹, V’, Y’, Q', Z' a W' odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) .

R²⁷ a R²⁸ jsou s výhodou nezávisle vodík, halogen, jako je -Cl, -Br nebo -F, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, - (CH₂) yNHC0CF₃,

-NHC0CF₃, -CN, -N0₂, -COR²⁹, -COOR²⁹, -(CH₂)_yOR²⁹ nebo -OR²⁹, kde

R²⁹ je vodík, aryl nebo nižší alkyl a y je 1, 2, 3 nebo 4, nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, 2-propenyl, isopropyl, tert.-butyl nebo cyklohexyl, nižší alkylthiol, -SCF₃, ary]., jako je fenyl, - (CH₂)_yNR²⁹R³⁰ nebo -NR²⁹R³⁰, kde R²⁹ a R³⁰ jsou nezávisle vodík, -COO-nižší alkyl nebo nižší alkyl a y je 1,

2, 3 nebo 4, nebo -CONH₂, nebo R²⁷ a R²⁸ společně tvoří můstek -OCH2O-, R³⁸ je vodík, -OCHF2, -OR⁴⁰, kde R⁴⁰ je vodík nebo nižší alkyl, nižší alkyl, jako je methyl, isopropyl nebo tert.-butyl, nižší alkylthiol, -SCF₃, -CH₂OH, -COO-nižší alkyl nebo -CONH₂, a R³⁹ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl.

V dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých:

R³ a R⁴ jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl,

X je >C=O, >C=S, >C=NR⁵ nebo >S0₂, n je 0, 1,2 nebo 3, m je 0 nebo 1,

R⁵ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo -OR⁶, kde R⁶ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, *3

Λ&

)^ί?

• ·· ·

kde

R⁷ je vodík, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -N0₂, -0R¹¹,

-NR R , nižší alkyl, aryl, -SCF₃, -SR¹¹, -CHF₂, -OCHF₂, -OSO₂R^1X,

-GONRⁿR¹², -CH2ORⁿ, -CH2NRⁿR¹², -OCOR¹¹, -CO2R¹³, -OSO2CF₃,

R® a R⁹ jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, >11

-OCH₂CF₃, -N0₂, -0R , -NR R , nižší alkyl, aryl, -SCF₃, -SR¹¹,

-CHF₂, -OCHF₂, -OSO₂R^u, -CONRⁿŘ¹², -CH2OR^1X, -CH2NRⁿR¹², -OCOR¹¹, -CO2R¹³ nebo -OSO2CF₃ nebo R® a R⁹ dohromady tvoří můstek -OCH₂O~, a R¹² jsou nezávisle vodík, -COR¹³, -SO₂R¹³, nižší alkyl nebo aryl,

R¹³ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo aryl a R¹⁰ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo aryl,

B je

nebo vazba, s výhodou

R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OjCH^CF·,, -N02, -OR¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷, nižší alkyl, aryl, -SCF3, -SR¹⁶, -chf2, -ochf2, -ocf2chf2, -oso2cf3, -conr¹⁶r¹⁷, - (CH2) ^onr^r¹⁷,

-o-(CH₂) ₁conr¹⁶r¹⁷, - (CH2) 3COR¹⁶, - (CH2) ^OR¹⁶, -(CH^OR¹⁶,

-O(CH₂) ₃OR¹⁶, - (CH2) 3NR¹⁶R¹⁷, -O(CH2) _xnr¹⁶r¹⁷, -ocor¹⁶, -co₂r¹⁸,

-CHCH^CN, -OÍCH^Cl nebo R¹⁴ a R¹⁵ dohromady tvoří můstek -o-ch₂-o-,

R¹⁴ a R¹⁵ jsou s výhodou nezávisle vodík, halogen, -CF3, -OCF3, -OR¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -OSO2CF₃,

-CONR¹⁶R¹⁷, -CH2OR¹⁶, -CH2NR¹⁶R¹⁷, -OCOR¹⁶ nebo -CO2R¹⁸ nebo dohromady tvoří můstek -O-CH2-O-, je 1, 2, 3 nebo 4,

R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle vodík, -COR¹⁸, -SO₂R¹⁸, nižší alkyl, aryl nebo R¹⁶ a R¹⁷ dohromady tvoří cyklický alkylový můstek sestávající ze 2 až 7 atomů uhlíku,

R¹⁸ je vodík, nižší alkyl, .aryl nebo aryl-nižší alkyl,

W je -N= nebo -CR¹⁹=,

Y je -N= nebo -CR²⁰=,

Z je -N= nebo -CR²¹=,

V je -N= nebo -CR²²=,

Q je -NR²³, -0- nebo -S-, kde

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF₃,

-OCF₃, -OCH₂CF₃, -NO₂, -OR²⁴, -NR²⁴R²⁵, nižší alkyl, ‘ aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR²⁴, -CHF2, -0CHF2, -OCF2CHF2, -oso2cf3, -conr²⁴r²⁵, -ch2conr²⁴r²⁵, -och2conr²⁴r²⁵, -ch2or²⁴, -CH2NR²⁴R²⁵, -OCOR²⁴ nebo -CO2R²⁴ nebo R¹⁹ a R²⁰, R²⁰ a R²¹ nebo R²¹ a R²² dohromady tvoří můstek -OCH₂O-,

R²⁴ a R²⁵ jsou nezávisle vodík, -COR²⁶, -SO₂R²⁶, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

R²⁶ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl a

R²³. je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

K je

R3a R3b R4a R4b

-(L)e—(C^b^Hp-mia—(M)f—(CH₂)_c-Mq(CH2)d— kde:

R^3a, R^3b, R^4a a R^4b jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -NO₂, -OR^24a, -NR^24aR^25a, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR^24a, -CHF2, -OCHF2, -OCF2CHF2, -OSO2CF3, -CONR^24aR^25a, -CH2CONR^24aR^25a, -OCH2CONR^24aR^25a, -CH2OR^24a, -CH2NR^24aR^25a, -OCOR^24a nebo -CO2R^24a, kde R^24a a R^25a jsou nezávisle vodík, -COR^26a, -SO₂R^26a, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

R^26a je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl nebo

R^3a a R^3b, R^4a a R^4b nebo R^3a a R^4b dohromady tvoří můstek -(CH₂),-, íi ¥

kde i je 1, 2, 3 nebo 4, a, b, c a d jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4, e, f, p a q jsou nezávisle 0 nebo 1,

L a M jsou nezávisle -0-, -S-, -CH=CH-, -C=C-, -NR^5a-, -C00-, -C0NR^5a-, -NR^5aC0-, -S0-, -SO2-, -0S02-, -SO2NR^5a-, -NR^5aSO2-,

-NR^5aCONR^5b-, -NR^5aCSNR^5b~, -0C0NR^5b- nebo -NR^5aC(0)0kde R^5a a R^Sb jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, - (CH₂) _k-0H, - (CH₂) _k-NR^6aR^6b, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde ,k je 2, 3 nebo 4,

R^6a a R^6b jsou nezávisle vodík, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl,

K je s výhodou

-(CH^— CH—CH—(CH₂)_a—(^CHA

-(CHjVN—(CHj)j

-(CHj),—O-“—(CHJsO

-O-S-ÍCH^

-O—(CHj)g—CHR—(Chy—N-(CH,)— —O-ÍCHjfc-U-N—(ch^-O-íCHjfc-N-U-ÍC^Jj— , —O-tCH^V-Ú-O— (CH,) —

D je vodík nebo ··· · ·*

ras jsou nezávisle 1 nebo 2

E, F a G jsou nezávisle -CHR³⁸-, >C=0, >NR³⁹, -0- nebo -S-,

Y' je -N= nebo -CR³²=,

Z' je -N= nebo -CR³³=,

V je -N= nebo -CR³⁴=,

W' je -N= nebo -CR³⁵=,

Q' je -NR³⁶, -0- nebo -S-, kde

R²⁷, R²⁸, R³², R³³, R³⁴ a R³⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -O(CH2)yCF3, ’NO2, -OR²⁹, -NR²⁹R³⁰, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF3, -SR²⁹, -CHF₂, -OCHF₂, -OCF₂CHF₂,

I • ···· ·« ···· ·· ·· a a · ·· · · · · · » « ··· · · ♦ ·

Z ···· ♦«···· • · z · · · · ··# · »· ** ** ·*

-OSO₂R·

29t->30

-OSO₂CF₃, -CONR²⁹R³⁰, - (CH2) yC0NR^2SR^3U, -O (CH2) _yCONR²⁹R³⁰,

-(CH₂)_yOR , -(0¾)^²¾³% -OCOR²⁹, -CO₂R²⁹ nebo

R^z' a R²⁸ jsou nezávisle vodík, halogen, -CF3, -OCF3, -CH2CF3, -OR²⁹, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl nebo dohromady tvoří můstek -OCH2O-, y je 1, 2, 3 nebo 4,

R· a R jsou nezávisle vodík, -COR ,

-SO₂R nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, >dj ’³⁹ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl nebo

Ú¹ >36

R³¹ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší. alkyl,

R^3D a R^Jaryl-nižší alkyl,

R³⁸ je vodík, -OR⁴⁰, -NR⁴⁰R⁴¹, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR

-chf₂, -ochf₂, -ocf₂chf₂,

-conr⁴⁰r⁴¹ ' 2

- (CH₂)_xCONR^4URⁿ, -O(CH2)xCONR⁴⁰R⁴¹, -(CH2)_xOR⁴⁰, - (CH₂)_xNR^4OR⁴¹, -OCOR nebo -CO₂R x je 1, 2, 3 nebo 4,

R a R jsou nezávisle vodík, -COR , -SO₂R , nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl a

R⁴² je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl.

R³ a R⁴ jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, n je 0, 1, 2 nebo 3, m je 0 nebo 1,

X je >C=O, >C=S, >C=NR⁵ nebo >SO₂, kde R⁵ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo -OR⁶, kde R⁶ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

A je

t • ·*·· »· · » · • · • · · ©·« ·· * i © · · · • © · • · · • © © • · · « ·· ·© ·· ·# « « · 4 © β© © w 9 © « · · © • © ' ·©

N-F

R’

kde:

R⁷ je vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -NO2, -0R¹¹, -NR^UR¹², nižší alkyl, aryl, -SCF3, -SR¹¹, -CHF2, -OCHF2, -OSO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², -CHjOR¹¹, -CH2NRⁿR¹², -OCOR¹¹, -CO2R¹³ nebo -OSO2CF₃,

R® a R⁹ jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -NO2, -ORⁿ, -NR^UR¹², nižší alkyl, aryl, -SCF3, -SR¹¹, -CHF2, -OCHF2, -OSO2R^u, -CONR¹¹R¹², -CH2ORⁿ, -CH₂NR¹¹R¹², -OCOR¹¹, -CO2R¹³ nebo -OSO2CF₃ nebo R® a R⁹ dohromady tvoří můstek -OCH₂Onebo -OCH₂CH₂O-, kde R¹¹ a R¹² jsou. nezávisle vodík, -COR¹³, -SO₂R¹³, nižší alkyl nebo aryl, kde R¹³ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo aryl a R¹⁰ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo aryl,

nebo vazba, s výhodou

O.

T5 • · · ·

i ³⁵ kde:

R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík, Halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -O(CH₂)₁CF₃, -N0₂, -OR¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR¹⁶, -CHF2, -OCHF2, -OCF2CHF2, -OSO2CF3, -CONR¹⁶R¹⁷, -(CH2)₁CONR¹⁶R¹⁷, -O(CH2)1CONR¹⁶R¹⁷, -(CH2)₁COR¹⁶, - (CH^COR¹⁶,

-{CH^jOR¹⁶, -0 (CH2) jOR¹⁶, - (CH2)₃NR¹⁶R¹⁷, -0 (CH₂) ₁NR¹⁶R¹⁷, -OCOR¹⁶,

-CO₂R¹⁸, -O(CH2)1CO2R¹⁸, —O(CH2)₃CN, -O(CH₂)₁C1 nebo R¹⁴ a R¹⁵ dohromady tvoří můstek -O-CH₂-O-,

R¹⁴ a R¹⁵ jsoU'S výhodou nezávisle vodík, halogen, -CF3, -OCF3, -OR¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -0S02CF₃,

-CONR¹⁶R¹⁷, -CH2OR¹⁶, -CH2NR¹⁶R¹⁷, -0C0R¹⁶ nebo -CO2R¹⁸ nebo dohromady tvoří můstek -0-CH2-0-, kde 1 je 1, 2, 3 nebo 4,

R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle vodík, -COR¹⁸, -SO,R¹⁸, nižší alkyl, aryl nebo R¹⁶ a R¹⁷ dohromady tvoří cyklický alkylový můstek sestávající ze 2 až 7 atomů uhlíku, kde R¹⁹ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

W je -N= nebo -CR¹⁹=,

Y je -N= nebo -CR²⁰=,

Z je -N= nebo -CR²¹=,

V je -N= nebo -CR²²- a

Q je -NR²³, -0- nebo -S-, kde:

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -N0₂, -OR²⁴, -NR²⁴R²⁵, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR²⁴, -CHF2, -OCHF,, -OCF2CHF2, -OSO2CF3, -CONR²⁴R²⁵, -CH2CONR²⁴R²⁵, -OCH,CONR²⁴R²⁵, -CH₂OR²⁴, -CH2NR²⁴R²⁵, -OCOR²⁴ nebo -CO2R²⁴ nebo R¹⁹ a R²⁰, R²⁰ a R²¹ nebo R²¹ a R²² dohromady tvoří můstek -OCH₂O-, kde R²⁴ a R²⁵ jsou nezávisle vodík, -COR²⁶, -SO₂R²⁶, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde R²⁶ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl a Y R²³ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

I K j e ř'

R3a R3b R4a R4b —<L)_e—(CH₂)_b-£4p-(CH₂)_a—(M)f—(CH₂)_c->4r(CH₂)d— kde:

R^3a, R^3b, R^4a a R^4b jsou nezávisle vodí.k, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -N0₂, -OR^24a, -NR^24aR^25a, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR^24a, -CHF2, -OCHF2, -OCF2CHF2, -OSO2CF3, -CONR^24aR^25a, -CH2CONR^24aR^25a, -OCH2CONR^24aR^25a, -CH2OR^24a, -CH2NR^24aR^25a, -OCOR^24a nebo -CO2R^24a, kde R^24a a R^2Sa jsou nezávisle vodík, -COR^26a, -SO₂R^26a, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde R^26a je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl nebo

R^Ja a R^3b, R^4a a R^4b nebo R^3a a R^4b dohromady tvoří můstek -(CH₂),-, kde i je 1, 2, 3 nebo 4, a, b, c a d jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4, „ , e, f a p jsou nezávisle 0 nebo 1, g je 0, 1 nebo 2 a

L a M jsou nezávisle -0-, -S-, -CH=CH-, -C=C-, -NR^5a-, -C0-, -0C0-, -C00-, -CONR^Sa~, -NR^SaC0-, -S0-, -S02-, -0S02-, -SO2NR^5a-, -NR^5aSO2-, -NR^5aCONR^5b-, -NR^5aCSNR^5b-, -0C0NR^5b- nebo '-NR^5aC (0) 0kde R^5a a R^5b jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, -(CH₂)_k-OH, - (CH₂) _k-NR^6aR^6b, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde k je 2, 3 nebo 4,

R^6a a R^6b jsou nezávisle vodík, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl,

K je s výhodou —O-ÍCH,)— · -N—

-O—CHj-CHR- CHj-N—CHjH

-O—(CHjJj-N—(CH,)- .

R*

O

-O CHj-li-Ν—(CHj),—

R*

O —O—CHj-U-0—(CHj)j

O —O—CHj—

I • · · · • · · · • «

ιι —o-s— .

II o

-O—CHR— —(chys-u-_N__(CHj)_

O

O (CHjjj-O—- N—

H

O —O-N—CHj—

R\ B* ° ^(CH2)z^—P}—(CHj),,— •Vv vazba,

D je vodík nebo

R²⁸

ras jsou nezávisle 0, 1 nebo 2,

E, F a G jsou nezávisle -CHR³⁸-, >C=O, >NR³⁹, -O- nebo -S-,

F' je >CR³⁸- nebo >N-,

Y* je -N= nebo -CR³²=,

Z' je -N= nebo -CR³³=,

V je -N= nebo -CR³⁴=,

W' je -N= nebo -CR³⁵= a

Q' je -NR³⁶, -O- nebo -S-, kde

R²⁷, R²⁸, R³², R³³, R³⁴ a R³⁵ jsou nezávisle vodík, halogen,. -CN, -CF3, -OCF3, -O(CH2)yCF3, -NO2, -OR²⁹, -NR²⁹R³⁰, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF3, -SR²⁹, -CHF2, -OCHF2, -OCF2CHF2, -OSO2R²⁹, -OSO2CF₃, -CONR²⁹R³⁰, - (CH2)yCONR²⁹R³⁰, -O (CH2) _yCONR²⁹R³⁰,

-(CH₂)_yOR²⁹, - (CH2)yNR²⁹R³⁰, -OCOR²⁹ nebo -CO2R²⁹ nebo

£.· ? 39

R²⁷ a R²⁸,

R³² a R³³ , R³³ a R³⁴ nebo R³⁴ a R³⁵ dohromady tvoří můstek -OCH₂O-,

R²⁷ a R²⁸ jsou s výhodou nezávisle vodík, halogen, jako je -Cl nebo -F, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OR²⁹, kde R²⁹ je vodík nebo nižší alkyl, nižší alkyl, jako je methyl, isopropyl nebo tert.-butyl, nižší alkylthiol, -SCF₃, -CH₂OH, -COO-nižší alkyl, aryl nebo -CONH₂, nebo R²⁷ a R²⁸ společně tvoří'můstek -OCH₂Okde y je 1, 2, 3 nebo 4 a a R³⁰ jsou nezávisle vodík, -COR³¹,

-S0₂R nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde R³¹ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl a je vodík, -OR⁴⁰, -NR^4UR⁴¹, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, - (CH₂)_xCONR⁴⁰R⁴¹,

-SR

-CHF,, -ÓCHF₂, -OCF₂CHF₂,

-O(CH₂)_xCONR⁴⁰R⁴¹, (CH,) OR⁴⁰,

40,-,41

-CONR R

- (CH,)_XNR^4OR⁴¹,

-OCOR⁴⁰ nebo -CO₂R⁴⁰, x je 1, 2, 3 nebo 4,

R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vodík, -COR⁴², -SO₂R⁴², nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl a kde R⁴² je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl. Příklady konkrétních sloučenin obecného vzorce (V) jsou následující:

[5-chlor-2-methoxy-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[3,5-dichlor-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

[2,3-dimethoxy-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[2,3-dichlor-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

[2,3-dimethyl-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny [3-isopropyl-4-(4-isopropylbenzyloxy)-5-methoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxy -benzoové kyseliny r

k !··'

Cl

[3-isopropyl-4-(4-isopropylbenzyloxy) -5-methylbenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxy‘ -benzoové kyseliny

[3-(2-diethylaminoethoxy)-4-(4-isopropylbenzyloxy)-5-methoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[3-diethylaminomethyl-4-(4-isopropylbenzyloxy)-5-methoxy -benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny {3-[2-(1-pyrrolidino)ethoxy]-4-(4-isopropylbenzyloxy)-5-methoxybenzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

[3-(2-diethylaminoethyl)-4-(4-isopropylbenzyloxy)-5-methoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

5-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxy-2(4-isopropylbenzyloxy)fenoxyoctová kyselina »

u

[3-(2-hydroxyethoxy)-4-(4-isopropylbenzyloxy)-5-methoxy -benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[3,5-bis(2-hydroxyethoxy)-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

[2,3,5-trimethoxy-4-(4-isopropylbenzyloxy)-5-methoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

[3,5-dimethoxy-4-(4-n-propylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chior-4-hydroxybenzoové

[3,5-dimethoxy-4-(4-ethoxybenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny [3,5-dimethoxy-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid .

3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny e, f

ŤZí'

[3,5-dimethoxy-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-nitro-4-hydroxybenzóové kyseliny

[3,5-dimethoxy-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-karboxy-4-hydroxybenzoové

[3, 5-dimethoxy-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-karbamoyl-4-hydroxybenzoové kyseliny

[3,5-dimethoxy-4-(4-isopropylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-kyano-4-hydroxybenzoové kyseliny

{3, 5-dimethoxy-4- [4-(2,2,2trifluorethoxy)benzyloxy]benzylidenjhydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny [3,5-dimethoxy-4-(3-chlor-4trifluormethoxybenzyloxy)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4 hydroxybenzoové kyseliny

[3,5-dimethoxy-4-(chlorfenoxy) benzyliden]hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

[3,5-dimethoxy-4-(isopropylfenoxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[3,5-dimethoxy-4-(trifluormethyl-2-pyridylmethoxy) benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-

] 3,5-di.methoxy-4- ( 6-methylheptyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

[3,5-dimethoxy-4-(5-hexenyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny [3,5-dimethoxy-4-(5,5-dimethyl -3-hexinyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

A

• *

[4-(4-trifluormethoxyfenoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

{3,5-dimethoxy-4-[2-(4-E-trifluormethylfenyl)ethenyl]benzyliden}hydrazid 3-chlor-4-

[3,5-dimethoxy-4-(cyklohexylethinyl)benziliden]hydrazid 3-ch1or-4-hydroxybenzoové kyseliny [4 - (4-isopropylfenoxy)-1naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny {3,5-dimethoxy-4-[(4-isopropyl fenyl)ethinyl]benzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[3-(2-methoxy-4-methylfenyl)ethinyl-5-methoxybenzyliden] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny f

B'

ČI (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl [4-(2-chlorethoxy)-1-naftylmethylen] hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

(4-methoxy-l-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

(4-isopropylbenzyliden)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

[4-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

(2-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3-měthoxybenzobvé kyseliny

(4-tert.-butylbenzyliden)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

(4-trifluormethoxybenzyliden) hydrazid 4-hydroxy-3’-methoxybenzoové kyseliny

(lH-indol-3-ylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

och₃ (4-fenylbenzyliden)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

(4-methoxy-l-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

(1-naftylmethylen)hydrazid

4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

óch₃ (4-dimethylamino-l-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3methoxybenzoové kyseliny

(1-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

(1-naftylmethylen)hydrazid 3,4-dihydroxybenzoové kyseliny

[3-(trifluormethylfenoxy)benzyliden]hydrazid 4-hydroxy-3methoxybenzoové kyseliny

ÓCH3 (4-chinolinylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové

[3-(4-tert.-butylfenyl)-E-but-2-enyliden]hydrazid 4-hydroxy -3-methoxybenzoové kyseliny

(benzyliden)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

nh₂ (1-naftylmethylen)hydrazid 3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny s>

[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzyliden]hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

(4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

(1-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

NH₂ (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-amino-4-hydroxy benzoové kyseliny

[3-(3-trifluormethylbenzyloxy) benzyliden]hydřazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

(4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydřazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[4-(3-trifluormethylfenoxy) benzyliden]hydřazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

(4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydřazid 2,4-dihydroxybenzoové kyseliny

(1-naftylmethylen)hydřazid

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

(4-hydroxy-l-naftylmethylen) hydřazid 4-hydroxybenzoové (5-fenyl-3-pyrazolylmethylen) hydřazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

(1-naftylmethylen)hydřazid

4-hydroxy-3-nitrobenzoové kyseliny *©·:· ·· ···♦ • © · • ^;© ·

(4-hydroxy-l-naftylmethylen) hydrazid 4-hydroxy-3-nitrobenzoové kyseliny

(6-methoxy-2-naftylmethylen) hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

och₃

[5-(3-chlorfenyl)-2-furanyl(9-ethyl-9H-3-karbazolmethymethylen]hydrazid 4-hydroxy-3len)hydrazid 4-hydroxy-3methoxybenzoové kyseliny methoxybenzoové kyseliny

(3-fenyl-E-allyliden)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (4-hydroxy-l-naftylmethylen) hydrazid 3,4-dihydroxybenzoové kyseliny (4-hydroxy-l-naftylmethylen) hydrazid 3,5-dichlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

(4-allyloxy-l-naftylmethylen) hydrazid 3-chlor-4-hydroxy benzoové kyseliny

I

Τ' (4-ethinylmethoxy-1-naftylmethylen) hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

f.

(4-benzyloxy-1-naftylmethylen) hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl

2-{4-[3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydražonomethyl]-1-naftyloxy}acetamid

Cl (4-methyl-1-naftylmethylen) hydrazid 3-ch1or-4-hydroxybenzoové kyseliny

(2-hydroxy-1-naftylmethylen) hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

(4-methoxy-l-naftylmethylen) hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny fr/ *

e í

N-{2-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazono]ethyl}-2,2difenylacetamid čl (l-hydroxy-2-naftylmethylen) hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny ··· ·

(2,2-difenylethyliden)hydrazid

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[3- (4-tert.-butylfenoxy)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

(3-brom-4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

(4-kyanomethoxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny (4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzyliden)hydrazid 3-chlor4-hydroxybenzoové kyseliny

ČI (4-methyl-1-naftylmethylen) hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl]-1-naftylester kyseliny octové

(2-hydroxy-1-naftylmethylen) hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Λ’ΊϋδΓ'

(2,3-methylendioxybenzyliden) hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[3-(4-methoxyfenoxy)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4-hydro xybenzoové kyseliny

(9-fenanthrenylmethylen) hydra-’ [4- (2-hydroxyethoxy) -1-naftylzid 3-chlor-4-hydroxybenzoové methylen] hydrazid 3-chlor-4kyseliny ' hydroxybenzoové kyseliny -

(4-hydroxy-l-naftylmethylen) hydrazid 3-brom-4-hydroxybenzoové kyseliny

[4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl]-1-naftylester kyseliny nikotinové

[4-(cyklohexylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

L

Τ

5S'

I*

[4-(tetrahydro-2-pyranylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydřazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl ethylester 4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftyloxy)octové kyseliny

(2,4-dichlorbenzyliden)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny [4- (3-pyridylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydřazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

čl (3-nitrobenzyliden)hydřazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Čl (4-fluor-1-naftylmethylen) hydřazid 3-chlor-4-hydroxy benzoové kyseliny ···· ·« ««··

(4-hydroxy-l-naftylmethylen) hydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny

(1-naftylmethylen) hydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[4-(4-fluorbenzyloxy)-1-naftylmethylen] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny [4- (2,4-difluorbenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[4-(3-methoxybenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[4-(2-tetrahydrofuranylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

··»· ·· ·»»· *· « *♦ « · t · « ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · « · t ·

(3-brom-4-methoxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

methylester 4-{4-[3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftyloxymethyl}

[4-(3-tetrahydrofuranylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

[3,5-dimethoxy-4-(trifluoromethoxybenzyloxy)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

i í

t í

[4-(4-trifluormethoxybenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny [4-(2-methoxybenzyloxy)-1naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny ···· ·· ·»·· • · • · • · · • · · ·· ·» ·· * * · · • · · · • · · * • · · · *· ··

[4-(2—fluorbenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

OMe

[4-(2,6-difluorbenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Cl

H,C

Nejpreferovanější konkrétní sloučeniny obecného vzorce (III) jsou následující:

Nejpreferovanější konkrétní· sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou následující:

• ·

OCHj

Preferované konrétní sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce (VII) jsou následující:

(VI)

Cl • · ·

• ·

··· ·· ·· ·· «« ··

ct

HO

o

* ©· · · · · ·· • '© © · © © • · · · · * * • · · · · · · · • ·© · · ·· · • · · ·· ·© ··

··»· ♦ ·

ve kterém A je heterocyklus a/nebo bicyklus jsou následující:

··*· ·« · « * « · · ·· • · · · · · · · • ··· · · · · • * · · · · · · · · ·· ·· ·« ·· ··

[4-(4-trifluormethylbenzyloxy) -1-naftylmethylen]hydrazid indol-5-karboxylové kyseliny

[4-(4-trifluormethylbenzyloxy) -1-naftylmethylen]hydrazid indazol-5-karboxylové kyseliny

[4-(4-trifluormethylbenzyloxy) -1-naftylmethylen]hydrazid pyrazol-3-karboxylové kyseliny [4-(4-trifluormethylbenzyloxy) -1-naftylmethylen]hydrazid 3-hydroxyisoxazol-5-karboxylové kyseliny

• ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · · · • · ·· · ···« • ···· ··»··· ··· ···· ···· ····· ·· · · · · ·β ⁷³

Zejména preferované jsou podle předkládaného vynálezu následující sloučeniny, které vykazují zvlášť vysokou afinitu k lidskému glukagonovému receptoru:

Λ · * • · · · • ·

• ·· · • · · · · ·

S 4

L

Cl ···· ··

Cl

Ϊ

L • ·

• ·

Cl

>=o z

• ·

• · · · • · · · * · • ·

··· ·

'· · μ

• · · · • ·

• · · © ©

100 ·· ··

• · · · · · • · '· ·

• ·

• · · ·

103

Fk t

!>

Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají jedno nebo více asymetrických center a do rámce předkládaného vynálezu spadají jakékoliv optické izomery, oddělené, čisté nebo částečně čisté optické izomery nebo jejich racemické směsi.

Navíc jsou v některých sloučeninách přítomny dvojné vazby uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík, čímž vznikají geometrické izomery. Do rámce předkládaného vynálezu spadají jakékoliv geometrické izomery, oddělené, čisté nebo částečně čisté geometrické izomery nebo jejich směsi.

Navíc některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují v odlišných tautomerních formách jejichž příkladem jsou následující tautomerní formy:

N'

XCHJn-B—(K)_m—D

(CH₂)_n-B—(K)_m-D

Do rámce předkládaného vynálezu spadají jakékoliv tautomerní formy, které jsou sloučeniny schopné vytvořit.

105 • ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··

Vzhledem k jejich účinnosti při působení jako antagonista glukagonového receptoru, jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné pro léčení a/nebo prevenci jakéhokoliv stavu a nemoci způsobené glukagonem.

Na základě toho lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít pro léčení hyperglykémie spojené s cukrovkou jakéhokoliv druhu nebo spojené s dalšími nemocemi a stavy, např. nepárovou tolerancí ke glukose, syndromy rezistence vůči inzulínu, syndromu X, cukrovky typu I, cukrovky typu II, hyperlipidémie, dyslipidémie, hypertriglyceridémie, glukagonomas, akutních pankreatitid, kardiovaskulárních onemocnění, srdeční hypertrofie, gastrointestinálnich onemocnění, cukrovky jako následku obezity, atd. Dále je lze použít jako diagnostická činidla pro pacienty, kteří mají poruchu glukagonového receptoru, jako léčení pro zvýšení vylučování žaludečních kyselin, obrácení intestinální hypomobility způsobené podáním glukagonu, obrácení katabolismu a ztráty dusíku u stavů vyznačujících se negativní bilancí dusíku a plýtváním proteiny včetně všech důvodů pro cukrovku typu I a cukrovku typu II, vybíravosti v jídle, AIDS, rakoviny, anorexie, stárnutí a dalších stavů, pro léčení jakéhokoliv uvedeného stavu nebo nemoci po operaci nebo během chirurgického zákroku a pro vzýšení energetického příjmu. Tak se v dalším aspektu předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku přinejmenším jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty.

Předkládaný vynález se dále týká způsobů léčení cukrovky typu I nebo cukrovky typu II nebo hyperglykémie, které zahrnují podávání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu léčenému subjektu.

Navíc se předkládaný vynález týká způsobu snížení obsahu glukosy v krvi u savců, který zahrnuje podávání účinného

106 množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu příslušnému savci.

Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro výrobu medikamentů pro léčení cukrovky typu I nebo cukrovky typu II nebo hyperglykémie nebo pro snížení obsahu glukosy v krvi u savců.

parenterální intravenózní

Farmaceutické prostředky a způsoby podávání

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které lze také označit jako aktivní složku, se podávají při léčení jakoukoliv vhodnou cestou včetně orální, rektální, nasální, pulmonální, topické (včetně sublinguální), transdermální, vaginální a (včetně subskutánní, intramuskulární, a intradermální), přičemž orální cesta je preferována. Preferovaná cesta se mění podle stavu a věku příjemce, povahy léčeného stavu a vybrané aktivní složky.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné v široké škále dávkování. Typické dávkování je 0,05 mg až 1000 mg, s výhodou 0,1 mg až 500 mg, jako například 0,5 mg až 250 mg pro podávání jednou nebo vícekrát denně jako například 1 až 3 krát denně. Je třeba chápat, že přesná dávka závisí na častosti a způsobu podávání, pohlaví, věku, hmotnosti a celkovém stavu léčené osoby, povaze a náhlosti léčeného stavu a jakýchkoliv průvodních nemocí, které se mají léčit, stejně jako dalších faktorů, které jsou odborníkům zřejmé.

Prostředky lze běžně dodávat v jednotkové dávkovači formě způsoby, které jsou odborníkům známé.

Pro parenterální cesty, jako je intravenózní, intratekální, intramuskulární a podobná podávání se typicky používají v množství 1/2 dávky používané pro orální podávání.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se obecně používají jako volné sloučeniny nebo přijatelné sloučeniny. Jedním jako jejich farmaceuticky příkladem je sůl vzniklá přídavkem kyseliny ke sloučenině, která je ve volném stavu ve

107 • ·*·· ·©> ···· ·· ·· • · © ·· · ···· • · «©· ···· • ·©·· ·····© • ·· ···· ©··· ··· ·· ·· ·· ·· «· ' formě báze. Když je sloučenina obecného vzorce (I) ve volné formě bázi, pak se takové soli připravuji běžným způsobem tak, že se do roztoku nebo suspenze volné báze sloučeniny obecného vzorce (I) přidá chemický ekvivalent farmaceuticky přijatelné kyseliny, například, anorganických a organických kyselin, například: maleinové, fumarové, benzoové, askorbové, palmitové, jantarové, bis-methylensalicylové, methasulfonové, ethandisulfonové, octové, šťavelové, propionové, vinné, salicylové, citrónové, pyrohroznové, glukonové, mléčné, jablečné, mandlové, skořicové, citrakonové, asparagové, stearové, palmitové, EDTA, glykolové, p.-aminobenzoové, glutamové, benzensulfonové, p.-toluensulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné nebo dusičné kyseliny. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin s hydroxylovou skupinou zahrnují anion této sloučeniny v kombinaci s vhodným kationtem, jako je sodný nebo amonný ion.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči, buď v jediné nebo v několika dávkách.

Pro parenterální podávání se používají roztoky nových sloučenin obecného vzorce (I) ve sterilním vodném roztoku, vodném propylenglykolu nebo sezamovém nebo arašídovém oleji. Takové vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, vhodně pufrovány a tekuté ředidlo by mělo být izotonické, čehož se dosáhne přídavkem soli nebo glukosy. Vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenózní intramuskulární, subkutánní a itraperitonální podávání. Použité sterilní vodné médium lze snadno připravit standardními technikami, které jsou odborníkům známé. Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodné rozotky a různá organická rozpouštědla. Příklady pevných nosičů jsou laktosa, ] terra alba, sacharosa, cyklodextrin, talek, želatina, agar, | pektin, akácie, stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo nižší alkylethery celulosy. Příklady tekutých nosičů jsou

108

* «*··	»»	aaaa		<a	a a
• a	•	a ·	•	•	a	•
* ·	a	« a	a	a	«
• · ·	a	a «	• a	a	a	a
• a aa	aa	<e		a a	• a	«

sirup, arašídový olej, olivový olej, fosfolipidy, mastné kyseliny, aminy od mastných kyselin, polyoxyethylen nebo voda. Podobně, nosič nebo ředidlo zahrnují jakýkoliv materiál pomáhající uvolňování známý v dané problematice, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samostatně nebo ve směsi s voskem. Farmaceutické prostředky tvořené novými sloučeninami obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelnými nosiči se pak snadno podávají v různých dávkovačích formách vhodných pro popsané způsoby podávání. Prostředky jsou obyčejně podávány v jednotkové dávkovači formě způsoby, které jsou v dané problematice známy.

Prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání lze podávat jako diskrétní jednotky, jako jsou kapsle nebo tablety, kdy každá obsahuje předem stanovené množství aktivní složky, a která případně obsahuje i přijatelný excipient. Tyto prostředky jsou ve formě prachu nebo granulí, jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné tekutině nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji.

Pokud je pro orální podávání použit pevný nosič, pak lze prostředek tabletovat, umístit do tvrdé želatinové kapsle v prášku nebo ve formě pelet nebo je ve formě karamel. Množství pevného nosiče se mění v širokém rozsahu, ale obvykle je 25 mg až 1 g. Pokud se použije tekutý nosič, pak je prostředek ve formě sirupu, emulze, měkkých želatinových kapslí nebo sterilních injikovatelných tekutin, jako jsou vodné nebo nevodné tekuté suspenze nebo roztoky.

Typická tableta, která se připravuje běžnými tabletačními technikami obsahuje:

Jádro:

Aktivní složka (jako volná sloučenina nebo její sůl) 100 mg

Koloidní oxid křemičitý (Aerosil) 1,5 mg

Celulosa, mikrokrystalická (Avicel) 70 mg

Modifikovaná celulosová guma (Ac-Di-Sol) 7,5 mg

X. ' £7

Stearát horečnatý

Povlak:

HPMC 9 mg *Mywacett 9-40 T 0,9 mg *Acylovaný monoglycerid použitý jako plastifikátor pro film povlaku.

Pro nasální podávání se prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) rozpustí nebo suspendují v tekutém nosiči, zejména vodném nosiči, pro aerosolovou aplikaci.

Nosič případně obsahuje aditiva, jako jsou solubilizační činidla, např. propylenglykol, tenzidy, činidla zlepšující absorpci, jako je lecithin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin, nebo ochranné látky, jako jsou parabeny.

Nepovinně farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) ve spojení s jednou nebo více dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami, např. antidiabetickým nebo jiným farmakologicky aktivním materiálem, včetně sloučenin určených pro léčení a/nebo profylaxi rezistence na inzulín a nemocí, kde je rezistence na inzulín patofyziologickým mechanismem. Vhodná antidiabetika zahrnují inzulín, deriváty GLP-1, jako jsou ty, které jsou popsány ve WO 98/08871 (Novo Nordisk A/s), který je zde uveden jako reference, stejně jako orálně aktivní hypoglykemická činidla, jako jsou sulfonylmočoviny, např. glibenklamid a glipizid, biguanidiny, např. metformin, deriváty kyseliny benzoové, např. repaglinid, a thiazolidindiony, např. troglitazon a ciglitazon, stejně jako PPAR a RXR agonisté.

Experimenty

Vazba glukagonu:

V následující části jsou popsány vazebné testy stejně jako / funkční testy použitelné pro zhodnocení účinnosti sloučenin

Iv·, t podle předkládaného vynálezu.

I ΐ

v r· • ···· ·· ···· ·· • · · ·· · · · · • · ··· · · · • · · · · ····· ·· · · ·· · · ·· ····· ·· · * ··

110

Vazebný test glukagonu (1)

Vazba sloučenin ke glukagonovému receptoru byla stanovena kompetičnim vazebným testem za použiti klonovaného lidského glukagonového receptoru.

V použiti pro předběžný průzkum byl antagonismus stanoven jako schopnost sloučenin inhibovat množství cAMP vznikajícího v přítomnosti 5 nM glukagonu.

Pro plnou charakterizaci byl antagonismus stanoven ve funkčním testu a měřen jako schopnost sloučenin posunout křivku reakce na glukagon doprava. Za použití přinejmenším tří různých Koncentrací antagonisty, byla vypočtena z Schieldovy závislosti. Vazba k receptoru byla testována za použití klonovaného lidského receptoru (Lok a kol., Gene 140, 203-209 (1994)). Receptor vložený do pLJ6’ expresního vektoru pomocí EcoRI/SStl restrikčních center (Lok a kol.) byl exprimován v buněčné linii ledvin mláďat křečků (A3 BHK 570-25). Klony byly vybrány v přítomnosti 0,5 mg/ml G-418 a bylo prokázáno, že jsou stabilní po více než 40 cyklů. Bylo zjištěno, že K_d je 0,1 nM.

Plasmové membrány byly připraveny tak, že se buňky nechaly růst až do splývání, odstraněny z povrchu a resuspendovány ve studeném pufru (10 mM tris/HCl) , pH 7,4 obsahujícím 30 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol, 5 mg/1 leupeptin (Sigma), 5 mg/1 pepstatin (Sigma), 100 mg/1 baciltracin (Sigma) a 15 mg/1 rekombinantního aprotininu (Novo Nordisk), homogenizací po 10 s v Polytron PT 10-35 homogenizéru centrifugací na vrstvě 41 % hmotnostních v dobu dvakrát (Kinematica) a objemu sacharosy při 95 000 * g po dobu 75 min. Bílý pás ležící mezi dvěma vrstvami byl zředěn pufrem a centrifugován při 40 000 * g po dobu 45 minut. Sraženina obsahující plasmové membrány byla suspendována v pufru a skladována až do použití při -80 °C.

Glukagon byl jodován Greenwood, Nátuře 194, 495 metodou chloramin T (Hunter a (1962)) a čištěn aniontově výměnnou • ·

111 chromatografií (Jorgensen a kol., Hormone and Metab. Res. 4, 223-224 (1972). Specifická aktivita byla 460 gCi/gg na den jodace. Tato látka byla skladována při -18 °C v alikvotních částech a používána ihned po roztátí.

Vazebné testy byly provedeny trojnásobně na filtrových mikrotitračních destičkách (MADV N65, Millipore). Pufr použitý v tomto testu byl 25 mM HEPES pH 7,4 obsahující 0,1 % hmotnostních lidského sérum albuminu (Sigma, čistota V). Glukagon byl rozpuštěn v 0,05 M HC1, pak byla přidána ekvivalentní množství (hmotnostně) HSA a vše bylo lyof ilizováno. V den užití bylo vše rozpuštěno ve vodě a zředěno v pufru na požadované koncentrace.

175 μΐ vzorek (glukagonu nebo testovaných sloučenin) byl přidán do každé jamky. Radioaktivně značená látka (50 000 cpm) byla zředěna v pufru a do každé jamky bylo přidáno 15 μΐ. 0,5 μg čerstvě roztáté plasmy membránového proteinu zředěné v pufru pak bylo přidáno po 15 μΐ do každé jamky. Destičky byly inkubovány po dobu 2 hodin za teploty 25 °C. Nespecifická¹vazba byla stanovena 10'⁶ M glukagonem. Navázaná a nenavázaná radioaktivní látka pak byly odděleny vakuovou filtrací (rozvod vakua Millipore). Destičky byly jednou promyty 150 μΐ pufru na jamku. Destičky byly několik hodin sušeny na vzduchu a pak byly z destiček vyjmuty filtry pomocí razidla Millipore. Filtry pak byly vyhodnoceny γ čítačem.

Funkční test (1)

Funkční test byl proveden v 96 jamkových mikrotitračních destičkách (destičky pro tkáňové kultury, Nunc). Výsledné koncentrace pufru ve vzorku byly 50 mM tris/HCl, 1 mM EGTA, 1,5 mM MgSO₄, 1,7 mM ATP, 20 μΜ GTP, 2 mM IBMX, 0,02 % hmotnostních tween-20 a 0,1 % hmotnostních HSA a pH bylo 7,4. Glukagon a případný antagonista byly přidány ve 35 μΐ • ·

112 zředěných v 50 mM tris/HCl, 1 mM EGTA, 1,85 mM MgSO₄, 0, 0222 % hmotnostních tween-20 a 0,111 % hmotnostních HSA o pH 7,4. Dále bylo přidáno 20 μΐ 50 mM tris/HCl, 1 mM EGTA, 1,5 mM MgSO₄, 11,8 mM ATP, 0,14 mM GTP, 14 mM isobutylmethylxantinu (IBMX) a 0,1 % hmotnostních HSA o pH 7,4. GTP byl rozpuštěn těsně před provedením testu.

Dále bylo přidáno 50 μΐ obsahujících 5 μg plasmy membránového proteinu v tris/HCl, EGTA, MgSO₄, HSA pufru (aktuální koncentrace závisejí na koncentraci proteinu v uskladněných plasmových membránách).

Celkový objem testu byl 140 μΐ. Test byl inkubován po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C za nepřetržitého třepání. Reakce byla ukončena přidáním 25 μΐ 0,5 N HC1. cAMP byl změřen pomocí scintilační sady (Amersham).

Vazebný test glukagonu (2)

Vazba k receptoru byla testována za použití klonovaného lidského receptoru (Lok a kol., Gene 140, 203-209 (1994)).

Receptor vložený do pLJ6' expresního vektoru pomocí EcoRI/SStl restrikčních center (Lok a kol.)· byl exprimován v buněčné linii ledvin mláďat křečků (A3 BHK 570-25). Klony byly vybrány v přítomnosti 0,5 mg/ml G-418 a bylo prokázáno, že jsou stabilní po více než 40 cyklů. Bylo zjištěno, že K_d je 0,1 nM.

Plasmové membrány byly připraveny tak, že se buňky nechaly růst až do splývání, odstraněny z povrchu a resuspendovány ve studeném pufru (10 mM tris/HCl), pH 7,4 obsahujícím 30 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol, 5 mg/1 leupeptin (Sigma), 5 mg/1 pepstatin (Sigma), 100 mg/1 baciltracin (Sigma) a 15 mg/1 rekombinantního aprotininu (Novo Nordisk), homogenizací po 10 s v Polytron PT 10-35 homogenizéru centrifugací. Homogenát byl resuspendován a dobu dvakrát (Kinematica) a opět centrifugován. Finální sraženina obsahující plasmové i

*

É«· k

fc.

I ř

í' • · · ·· · · · · • · ··· · · · • ·»·· ····· • · · · · · · · · · ····· ·· · · ··

113 membrány byla suspendována v pufru a skladována až do použití při -80 °C.

Vazebné testy byly provedeny dvojnásobně v polypropylenových zkumavkách nebo na mikrotitračních destičkách. Pufr použitý v tomto testu byl 25 mM HEPES pH 7,4 obsahující 0,1 % hmotnostních lidského sérum albuminu (Sigma, frakce V). Vzorek (glukagon (Bachem CA) nebo testované sloučeniny) byly přidány do každé zkumavky nebo jamky. Radioaktivně značená látka (25 000 cpm) byla zředěna v pufru a přidána do každé zkumavky nebo jamky. 0,5 gg čerstvě roztáté plasmy membránového proteinu zředěné v pufru pak bylo přidáno v alikvotním množství do každé zkumavky nebo jamky. Zkumavky nebo destičky byly inkubovány po dobu 1 hodiny za teploty 37 °C. Nespecifická vazba byla stanovena 10”¹ M glukagonem. Navázaná a nenavázaná radioaktivní látka pak byly odděleny vakuovou filtrací (Brandel). Zkumavkynebo destičky byly dvakrát promyty pufrem. Filtry nebo destičky pak byly vyhodnoceny gama čítačem.

Funkční test (2)

Funkční test stanovuje schopnost sloučenin působit jako antagonisté glukagonem stimulované tvorby cAMP v testu s celými buňkami. Test byl proveden v borosilikátových skleněných zkumavkách 12 x 75. Koncentrace pufru ve vzorku byly 10 mM HEPES, 1 mM EGTA, 1,4 mM MgCl₂, 0, 1 mM IBMX, 30 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 2,5 mM NaH₂PO₄, 3 mM glukosy a 0,2 % hmotnostních BSA. pH bylo 7,4. Volné celé buňky (0,5 ml, 10⁶/ml) byly předem upraveny různými koncentracemi sloučenin po dobu 10 minut při teplotě 37 °C, pak k nim byl na 20 minut přidán glukagon. Některé alikvoty (500 μΐ) buněk byly samostatně upraveny testovanými sloučeninami (55 uL), aby se otestovala antagonistická aktivita. Reakce byly stanoveny centrifugací, následovala buněčná lýze pomocí 500 μΐ 0,1 % • ·

1.14 hmotnostních HC1. Buněčné zbytky byly peletovány a supernatant obsahující cAMP byl odpařen do sucha. cAMP byl měřen s použitím sady RIA (NEN, NEK-033). Některé testy byly provedeny za použití adenylát cyklasového Flach Plate systému od firmy NEN.

Syntetické metody

Následující syntetické postupy se týkají meziproduktů a konečných sloučenin uvedených v přihlášce a syntetických schématech. Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu je podrobněji popsána v následujících příkladech, ale popsané chemické reakce jsou uvedeny v souvislosti s jejich obecnou použitelností pro výrobu glukagonových antagonistů podle předkládaného vynálezu. Někdy není reakce použitelná, tak jak je popsána, pro každou sloučeninu, která spadá do rámce předkládaného vynálezu. Sloučeniny, kterých se to týká, odborník snadno pozná. Ve všech takových případech, lze buď reakci úspěšně provést běžnou úpravou, která je odborníkům zřejmá, to jest vhodným chráněním interferujících skupin případně záměnou činidla za jiné běžné činidlo, nebo běžnou změnou reakčních podmínek. Alternativně lze pro přípravu odpovídajích sloučenin podle předkládaného vynálezu použít další reakce popsané v předkládaném vynálezu nebo i jiné běžné reakce. Ve všech způsobech výroby jsou všechny výchozí látky známé nebo snadno vyrobítelné ze známých výchozích látek. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a pokud není uvedeno jinak, všechny díly a procenta jsou hmotnostní, pokud se týkají výtěžku a všechny díly jsou objemové pokud se týkají rozpouštědel a mobilních fází.

Obecné postupy pro přípravu alkylidenhydrazidů

Sloučeniny obecného vzorce (I) se připravují podle jednoho provedení předkládaného vynálezu jako alkylidenhydrazidy obecného vzorce (II), jak je uvedeno ve schématu 1, tak, že se ester karboxylové kyseliny, například aromatické kyseliny,

115 převede na hydrazidový derivát a výsledný produkt se nechá reagovat se substituovaným aldehydem nebo ketonem, čímž se získá substituovaný alkylidenhydrazid.

Schéma 1 o-R

NHjNH₂ rqipgdiWIo v (λ vNHNH, r ² HN-N=|—(CHj)—B-(K)~D

-► A—Á R*

YoxpoMsttálo, ywr 'θ kde A, B, K, D, m, n a R⁴ odpovídají definici uvedené u sloučenin obecného vzorce (I) a R^a je nižší alkyl.

Obecný postup syntézy prekurzoru hydrazidů A-(C=O)-NHNH₂: Reakce je známa (Org. Syn., Coll. Vol. II, A.H. Blatt, editor, John Wiley & Sons, New York, 1943, str. 85, Org. Syn., Coll. Vol. IV, N. Rabjohn, editor, John Wiley & Sons, New York, 1963, str. 819) a obecně se provádí tak, ýže se míchá příslušný ester (buď methyl, ethyl, nebo jiný nižší alkylester) se 2 až 10 molárním přebytkem hydrazinu v přítomnosti rozpouštědla, jako je ethanol, methanol, isopropanol, tert.-butanol nebo tetrahydrofuran, dioxan, DMSO, ethylenglykol, ethylenglykoldimethylether, benzen, toluen nebo směs uvedených rozpouštědel nebo bez přítomnosti rozpouštědla v případě, kdy jako rozpouštědlo působí přebytek hydrazinu. Reakce se provádějí při teplotách 0 ’C až 130 °C, s výhodou 20 °C až 100 °C, nej výhodněji za teploty varu rozpouštědla. Reakce se s výhodou provádějí pod inertní atmosférou jako je N₂nebo Ar. Když je reakce u konce, jak se zjistí vymizením výchozího esteru na TLC nebo HPLC, rozpouštědlo se odpaří za normálního nebo za sníženého tlaku.

Produkt se pak dále čistí krystalizací z rozpouštědla jako je ethanol, methanol, isopropanol, toluen, xylen, hexan, • · ·

116 tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, voda nebo směs dvou či více uvedených rozpouštědel. Alternativně se produkt čisti kolonovou chromatografii za použiti směsi dichlormethan/methanol nebo chloroform/methanol nebo isopropanol jako mobilní fáze. Odpovídající frakce se odpaří za normálního nebo za sníženého tlaku, čímž se získá čistý aroylhydrazid.

Příprava hydrazidů aromatické kyseliny:

Methyl nebo ethylester odpovídající aromatické kyseliny, jako je například ester substituované benzoové kyseliny, se rozpustí v ethanolu a přidá se k němu hydrazin (5 ekvivalentů). Reakce se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou. Po vychladnutí se obvykle substituovaný hydrazidový derivát vysráží. Po přefiltrování se produkt obvykle krystalizuje z horkého methanolu, ethanolu nebo isopropanolu. V případech, kdy se hydrazid nevysráží se reakce odpaří za sníženého tlaku a chromatografuje na použití směsi dichlormethan/methanol jako Konkrétní příklady ilustrující přípravu aromatických hydrazidů jsou následující.

Příprava hydrazidů 5-hydroxyindol-2-karboxylové kyseliny:

Do vzorku ethylesteru 5-hydroxyindol-2-karboxylové kyseliny (5 g, 24 mmolů) rozpuštěného v ethanolu (250 ml) byl přidán hydrazin (4 ml, 121 mmolů) . Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou. Po vychladnutí reakční baňky požadovaný produkt vykrystalizoval. Bílá pevná látka byla odfiltrována. Krystalizací z horkého ethanolu byl získán hydrazid 5-hydroxyindol-2-karboxylové kyseliny ve silikagelu za mobilní fáze.

,NHNH₂

117 ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) : δ 4,38 (s,2H), 6,62 (dd, 1H) , 6,76 (dd, 2H)

7,13 (d,lH), 8,70 (S,1H), 9,57 (s,lH), 11,21 (s,lH); MS (FAB): m/z 192 (M+H)⁺.

Příprava hydrazidu 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny:

Do vzorku methylesteru 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (2 g) rozpuštěného v ethanolu (50 ml) byl přidán hydrazin (1,8 ml). Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou. Po vychladnutí reakční baňky požadovaný produkt vykrystalizoval z roztoku. Bílá pevná látka byla odfiltrována. Krystalizací z horkého ethanolu byl získán hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny ve výtěžku 60 % molárních.

‘H NMR (DMSO-d₆) : δ 4,49 (brs,2H), 7,05 (dd,1H), 7,71 (dd, 1H) , 7,89 (d,lH), 9, 669 (s,lH), 10,72 (brs, 1H) .

S použitím stejného postupu byly vyrobeny další hydrazidy jako meziprodukt při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu, například:

hydrazid 3-brom-4-hydroxybenzoové kyseliny

^JH NMR (DMSO-d₆) : δ 9,95 (S,1H), 9,65 (d, 1H) , 9,61 (brs, 1H) ,

6,95 (d,1H), 4,40 (brs,2H); MS m/z 233,1.

hydrazid 3-nitro-4-hydroxybenzoové kyseliny

HO

'•*«3

118 ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 9,28 (brs,lH), 8,28 (s,lH), 7,52

6,41 (d,1H); MS m/z 198.

hydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny (d, 1H) ,

(d,lH),

6,85 (t,lH), 5,55 (brs, 3H) .

Příprava hydrazidu 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny, hydrazidu 2,3-dichlor-4-hydroxybenzoové kyseliny a hydrazidu 2,5-dichlor-4-hydroxybenzoové kyseliny.

Příprava hydrazidu 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Krok A:

4-amino-2-chlorbenzoová kyselina (10 g, 58 mmolů) byla za zahřívání rozpuštěna v H₂SO₄ (12 N, 120 ml) . Po ochlazení roztoku ledovou lázní byl po kapkách přidán roztok vodného NaN0₂ (2,5 M, 25 ml) tak, že teplota reakční směsi zůstala 5 *C. Po 15 minutách míchání byla do reakční směsi přidána močovina, aby se rozložil přebytek NaN0₂ (což je monitorováno jodoškrobovým papírkem). Pak. byl přidán CuSO₄ (100 mg až 200 mg) a vzniklá reakční směs byla zahřívána na 90 °C dokud se nezastavil vývin plynů. Po ochlazení byla směs extrahována

-•w-J - bj ··· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · * • · · · « “'· · ♦· ··· ·<

119 ethyletherem (3 krát). Spojené organické vrstvy byly extrahovány 3 N NaOH (3 krát). Spojené vodné vrstvy byly okyseleny koncentrovanou HC1 a produkt byli extrahován ethyletherem (3 krát). Organické vrstvy byly promyty vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny MgSO₄. Surový produkt byl nalit na silikagelovou kolonu a eluován mobilní fází ethylacetát/hexan (1/1), čímž byla získána 2-chlor-4-hydroxybenzoová kyselina.

'H NMR (DMSO-d₆) : δ 6,97 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) ,

10,90 (brs,1H).

Krok B:

Do roztoku 2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny v bezvodém methanolu byl přidán thionylchlorid (1,5 ekvivalentu). Po 16 hodinách míchání za laboratorní teploty bylo odpařeno rozpouštědlo. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen MgSO₄ a odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán methylester kyseliny 2-chlor-4-hydroxybenzoové.

Krok C:

Do roztoku methylesteru kyseliny 2-chlor-4-hydroxybenzoové (13,6 g, 73,1 mmolu) v kyselině octové (300 ml) byl přidán N-chlorsukcinimid (9,8 g, 73,7 mmolu). Vzniklý roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a pak bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu, promyt vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen. Z ethylacetátu byl vysrážen methylester kyseliny

2,3-dichlor-4-hydroxybenzoové. Zbytek byl chromatografován mobilní fází gradientem ethylacetát/hexan (1/9 až 3/7), čímž byl získán methylester kyseliny 2,5-dichlor-4-hydroxybenzoové (1,4 g, 60 % molárních) stejně jako další dávka methylesteru aSš.

·· ·· • · · * • · · · • · · ·

120 kyseliny 2,3-dichlor-4-hydroxybenzoové (celkově 8,4 g, 10 % molárních).

Methylester kyseliny 2,3-dichlor-4-hydroxybenzoové ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 3,81 (s,3H), 7,02 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) ,

11,52 (S,1H); MS(APCI) : 221,223.

Methylester kyseliny 2,5-dichlor-4-hydroxybenzoové ^XH NMR (CDClj) : δ 3,90 (s,3H), 6,00 (s,lH), 7,14 (s,lH), 7,96 (s,lH); MS(APCI): 221,9.

Krok D:

Sloučenina uvedená v titulu byla připravena podle obecného postupu pro syntézu prekurzorů hydrazidů A-(C=O)-NHNH₂ ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) : δ 6,82 (dd, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) ,

10,68 (brs,lH).

Příprava hydrazidů kyseliny 2,3-dichlor-4-hydroxybenzoové a hydrazidů kyseliny 2,5-dichlor-4-hydroxybenzoové (krok D):

Hydřazid kyseliny 2,3-dichlor-4-hydroxybenzoové byl připraven z methylesteru kyseliny 2,3-dichlor-4-hydroxybenzoové podle obecného postupu pro syntézu prekurzorů hydrazidů A-(C=O)-NHNH₂ s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl použit pentanol. Produkt byl čištěn silikagelovou kolonovou chromatografií mobilní fází gradientem CH₂Cl₂/MeOH (95/5 až 80/20) , výtěžek 50 %' molárních.

Hydřazid kyseliny 2,5-dichlor-4-hydroxybenzoové byl připraven stejným způsobem z esteru kyseliny 2,5-dichlor-4-hydroxybenzoové.

Hydřazid kyseliny 2,3-dichlor-4-hydroxybenzoové ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 4,41 (brs,2H), 6,99 (1,1H), 7,37 (s,lH),

9,46 (S,1H), 11,04 (s,lH).

Hydřazid kyseliny 2,5-dichlor-4-hydroxybenzoové ^XH NMR (DMSO-dg) : δ 4,48 (brs,3H), 6,92 (d,2H), 7,18 (d,2H),

9, 45 (brs, 1H) .

Příprava hydrazidů kyseliny 2,3-difluor-4-hydroxybenzoové • · · · · ··«· «· · * • · · « · · · · ··· *· ·· ·· ··

121

Krok A:

Směs 2,3-difluor-4-kyanofenolu (1 g, 6,45 mmolu) ve vodě (8 ml), H₂SO₄ (8 ml) a kyseliny octové (8 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem podobu 48 hodin. Rozpouštědla pak byla odpařena na rotační odparce a získaná suspenze byla nalita do ledu. Produkt se vysrážel z roztoku a odfiltroval. Pevná látka byla promyta vodu a vysušena, čímž byla získána

2.3- difluor-4-hydroxybenzoová kyselina (800 mg, 71 % molárních).

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 6,87 (t,lH), 7,60 (t,lH), 11,28 (s,lH),

12,53 (brs,lH).

Krok B:

Ke kyselině 2,3-difluor-4-hydroxybenzoové (800 mg,

5,1 mmolu) rozpuštěné v bezvodém methanolu (50 ml) byl přidán thionylchlorid (0,55 ml, 7,3 mmolu). Po 16 hodinách míchání za laboratorní teploty bylo rozpouštědlo odpařeno. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen MgSO₄, čímž byl získán methylester kyseliny

2.3- difluor-4-hydroxybenzoové (540 mg, 62 % molárních).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 3,92 (s,3H), 6,34 (brs, 1H) , 6,82 (dt,lH),

7, 68 (dt,1H) .

Krok C:

Hydrazid kyseliny 2,3-difluor-4-hydroxybenzoové byl připraven z methylesteru kyseliny 2,3-difluor-4-hydroxybenzoové podle obecného postupu pro syntézu prekurzorů hydrazidů A-(C=O)-NHNH₂. Produkt byl čištěn silikagelovou kolonovou chromatografií mobilní fází gradientem CH₂Cl₂/MeOH (95/5 až 80/20), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 4,48 (s,2H), 6,80 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) ,

9,36 (S,1H), 10,89 (s,lH); MS (APCI): 189.

Příprava trifluoracetátu hydrazidu 3-kyano-4-hydroxybenzoové kyseliny

• ··· ·	a *	aa«a	a·			• a
·· a	a	a ·	' · a	a	a		a
• a	•	* a	’ ♦	a	•		•
a a a	a	a a	a a	a	«		a
eee ae	ee	ae	β e			aa	a

122 <· £

Krok A:

Methylester kyseliny 4-hydroxybenzoOvé (35,5 g, 0,233 molu) byl rozpuštěn ve 200 ml horké (65 °C) kyseliny octové. Pak byl do roztoku methylesteru kyseliny 4-hydroxybenzoové udržovaného při teplotě 65 °C pomalu za prudkého míchání během 40 minut přidán roztok chloridu jodného (37,8 g, 0,233 molu) v 50 ml kyseliny octové. Produkt krystalizuje z roztoku po ochlazení na laboratorní teplotu a po stání přes noc. Krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušeny za sníženého tlaku. Methylester kyseliny 4-hydroxy-3-jodbenzoové byl získán ve formě bílých krystalů (28,6 g, 44 = molárních).

³H NMR (DMSO-dg) : 5 3,79 (s,3H), 6,95 (d,J=8,3 Hz, 1H) , 7,81 (dd,J=8,3 Hz, 2,2 Hz, 1H) , 8,22 (d, J=2,2 Hz, 1H) ; ¹³C NMR (DMSO-dg) δ 52, 8, 85,2, 115, 5, 123,0, 132,0, 141,0, 161,9,

165,6; MS (APCI, neg.): 277.

Krok B:

Methylester kyseliny 4-hydroxy-3-jodbenzoové (2,00 g, 7,2 mmolu) byl rozpuštěn v 5 ml suchého DMF. Do tohoto roztoku byl přidán kyanid měďný (0,72 g, 8,0 mmolu) a malý krystal t

ií

123

kyanidu sodného. Směs byla propláchnuta dusíkem, umístěna na vyhřívanou olejovou lázeň (100 °C až 110 °C) a míchána přes noc. Podle TLC bylo zjištěno úplně proběhnutí reakce. Reakční směs pak byla ochlazena a pevné látky odfiltrovány. Pevné látky byly extrahovány DMF (3 ml). Filtrát a roztok z promývání byly rozpuštěny ve 100 ml ethylacetátu, promyty 3 podíly nasyceného roztoku chloridu sodného. Pevné ^podíly a vodný roztok z promývání byly spojeny a protřepány se směsí 50 ml ethylacetátu a roztoku chloridu železitého (4 g hydratovaného chloridu železitého v 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové). Ethylacetátové vrstvy byly spojeny, promyty nasyceným roztokem chloridu sodného obsahujícím disiřičitan sodný, vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (mobilní fází 20 % objemových ethylacetátu v hexanu), čímž byl získán methylester 3-kyano-4-hydroxybenzoátu, 0,93 g (73 % molárních).

³Η NMR (DMSO-d₆) : δ 3,79 (s,3H), 7,07 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J=8,7 Hz, 1,9 Hz, 1H) , 8,10 (d, J=l,9Hz, 1H) .

Krok C:

Methylester kyseliny 3-kyano-4-hydroxybenzoové (2,71 g, 15,3 mmolu) byl rozpuštěn v 50 ml THF. Roztok byl ochlazen ledovou lázní a po kapkách k němu byl přidán 2,0 M hydroxid draselný (17 ml, 34 mmolů). Výsledná reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Podle TLC proběhla reakce úplně. THF byl odpařen na rotační odparce. Vodný odparek byl okyselen vodnou trifluoroctovou kyselinou a čištěn HPLC na reversní fázi (C-18, 0,1 % objemových TFA ve vodě a acetonitrilu). Po lyofilyzaci byla kyselina 3-kyano-4-hydroxybenzoová získána ve formě bílého prášku (2,1 g, 84 % molárních).

124 ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 7,09 (d, J=9,0, 1H) , 8,00 (dd, J=9,0, 2,3, 1H) , 8,07 (d,J=2,3, 1H), 12,50 (brs,2H); MS (APCI, neg.): 162. IR: 2252 cm’¹, CN.

Krok D:

Kyselina 3-kyano-4-hydroxybenzoová (1,88 g, 11,5 mmolu) byl rozpuštěn ve 20 ml methylenchloridu s DMF (1/1) a ochlazena ledovou lázní. Pak byl do reakční směsi přidán 69 mmolů), t.-butylkarbazát diisopropylethylamin !12 ml, (1,76 g, 13,3 mmolu) a PyBroP (brom-tris-pyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfát, 6 g, 12,9 mmolu) a vše bylo mícháno tak, aby vznikl čirý roztok. Ten byl nechán stát přes noc v lednici. TLC prokázala, že reakce není úplná, a tak byl přidán další diisopropylethylamin (22 ml, 127 mmolů), t.-butylkarbazát (0,85 g, 6,4 mmolu) a PyBroP (3,0 g, 6,4 mmolu). Po dalších 8 hodinách při teplotě 0 °C byla reakční směs zpracována. Roztok byl odpařen na rotační odparce. Zbylý roztok DMF byl zředěn 100 ml ethylacetátu a promyt několika díly 0,1 M HC1 (dokud promývací roztok nebyl podle lakmusového papírku kyselý). Ethylacetátová vrstva byla dále promyta 3 podíly nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku do formy oleje. Olej byl čištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fází hexan : ethylacetát, 6 : 4) , čímž byl získán hydrazid kyseliny tert.-butoxykarbonyl-(3-kyano-4-hydroxy)benzoové ve formě bílé pevné látky (1,8 g, 56 % molárních).

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,42 (s,9H), 7,09 (d, J=8,7, 1H) , 7,98 (m,lH), 8,11 (brs,lH), 8,92 (s,lH), 10,15 (s,lH), 11,73 (brs,1H); MS (APCI, neg.): 276. IR: 2232 cm'¹, CN.

Krok E:

Boc-hydrazid (1,8 g, 6,5 mmolu) byl suspendován v 50 ml chloroformu a ochlazen ledovou lázní. Za míchání pak byla přidána kyselina trifluoroctová a výsledný roztok byl ponechán stát 4 hodiny při teplotě 0 °C. Podle TLC proběhla reakce

Ί· • · · ·

125 úplně. Rozpouštědlo a přebytek TFA byly odpařeny na rotační odparce. Zbylý olej byl čištěn chromatografii na reversní fázi (kolona Aquasil C-18, mobilní fáze voda/acetonitril/O,1 % objemových TFA). Sloučenina uvedená v titulu byla získána ve formě bílé pevné látky (0,24 g, 13 % molárních).

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 7,16 (d, J=9,0, 1H) , 8,00 (dd,J=l,5, 9,0,

1H), 8,14 (d,J=l,5, 1H), 10,47 . (brs,5H); MS (APCI,neg. ) : 176.

Příprava hydrazidu kyseliny 4-hydroxynaftoové:

Krok A:

Dusičnan stříbrný (17 g, 0,1 molu) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml) a byl k němu přidán 1 N NaOH (300 ml, 0,3 molu). Hnědá sraženina, která vznikla, byla míchána po dobu 30 minut a pak byla tekutina nad sraženinou dekantována. Hnědý oxid stříbrný byl promyt další vodou (3 krát).

K oxidu stříbrnému byl přidán 1 N NaOH (150 ml) a 4-hydroxynaftaldehyd (lg, 6 mmolů). Vzniklá směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 10 minut a pak byla po částech přidána další množství 4-hydroxynaftaldehydu (5,5 g, 32 mmolů) . Výsledná směs byla zahřívána po dobu 16 hodin na teplotu 80 °C. TLC analýza prokázala neúplnou přeměnu. Proto byl do reakční směsi přidán další podíl oxidu stříbrného. Po dalších 6 hodinách zahřívání byla směs ochlazena a okyselena 1 N HC1. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 krát)

a po zahuštění		se z	roztoku	vysrážela kyselina
4-hydroxynaftoová (3	,7	g, 60	% molárních).
^XH NMR (DMSO-d₆) :	δ	6, 69	(d,lH), 7,28	(t,lH), 7,39 (t,lH),
7,93 (d,lH), 8,03	(d	,1H),	8,82 (d,1H),	10,82 (S,1H), 12,29

(s,lH) .

126

Krok B:

Do roztoku kyseliny 4-hydroxynaftoové v bezvodém methanolu při teplotě 0 °C byl přidán thionylchlorid (1,5 ekvivalentu). Po 16 hodinách míchání za laboratorní teploty bylo rozpouštědlo odpařeno. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen MgSO₄, čímž byl získán methylester kyselina 4-hydroxynaftoové.

^TH NMR (DMSO-d₆) : δ 3,87 (s,3H), 6,92 (d, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7,65 (t,lH), 8,13 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,93 (d, 1H) , 11,16 (s, 1H) .

Krok C:

Sloučenina uvedená v titulu byla připravena z methylesteru kyseliny 4-hydroxynaftoové postupem pro syntézu prekurzoru hydrazidů A-(C=O)-NHNH₂.

⁷Η NMR (DMSO-d₆) : δ 6, 60 (d, 1H) , 7,28 (m, 3H) , 7,95 (d, 1H) ,

8,07 (d, 1H), 9,25 (brs,lH).

Navíc byly použitím tohoto postupu připraveny následující hydrazidy použitelné jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu:

:i • · · · «* ·*·

ί·

ββ» ·· ·· ·» <·

127

Obecný postup syntézy etherem substituovaných arylaldehydů: Etherově připojené aldehydy lze připravit O-alkylací odpovídajících fenolových sloučenin pomocí různých alkylačních činidel, která vnášejí skupinu definice již byla uvedena, reakcí, která je elektrofilních -(K)_m-D, jejíž obecně známa jako Williamsonova syntéza etherů (H. Feuer, « a · · • · • ·

128

J. Hooz v knize The Chemistry of Ether Linkage, S. Patai editor, Wiley, New York, 1967, str. 446 až 460) .

Schéma 2

R³^ R^3b

R^4b

Lx—(CH₂)_b-^-(CH₂)_a-₍M)_r-(CH₂)_c-4V(CH₂)_d-_D

Baze,

kde Lx je odstupující skupina, jako je -Cl, -Br, -I, -OSO₂CH₃, -0S0₂p-tolyl nebo -OSO₂CF₃, a

R^3a, R^3b, R^4a, R^4b, a, b, c, d, f, p, q, D, M, R¹⁴ a R¹⁵odpovídají definici, která již byla uvedena' u sloučeniny obecného vzorce (I).

Podle schématu 2 se etherem substituované arylaldehydy připravují tak, že se míchají hydroxybenzaldehydy nebo hydroxynaftaldehydy v organickém rozpouštědle, jako je aceton, methylethylketon, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, ethylenglykoldimethylether, sulfolan, diethylether, voda nebo slučitelná směs dvou nebo více těchto rozpouštědel s ekvimolárním množstvím alkylhalogenidu nebo aryl-nižší alkylhalogenidu v přítomnosti 1 až 15 ekvivalentů (s výhodou 1 až 5 ekvivalentů) báze, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, methoxid, ethoxid nebo tert.-butoxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný, draselný nebo česný, fluorid drasený nebo česný, hydroxid draselný nebo sodný nebo organická báze, jako • · · · · · · ···· · • · · · · · · · * • · ♦ · · ···

• ·

129 je diisopropylethylamin, 2,4,6-kolidin nebo benzyldimethylamonium methoxid nebo hydroxid. Reakce se provádí při teplotě 0 ’C až 150 °C, s výhodou při teplotě 20 °C až 100 °C a s výhodou pod inertní atmosférou N₂ nebo Ar. Když je reakce ukončena, směs se přefiltruje, odpaří za sníženého tlaku a výsledný odparek se nepovinně čistí kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát/hexan. Sloučeniny lze také (pokud je to vhodné) čistit krystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je ethanol, ethylacetát, isopropanol, voda, hexan,toluen nebo jejich slučitelná směs. Konkrétní příklady ilustrující přípravu etherem substituovaných arylaldehydů jsou následující.

Příprava 4-(2-tetrahydropyranylmethoxy)-1-naftaldehydu Směs 4-hydroxynaftaldehydu (1 g, 5,8 mmolu), 2-bromethyltetrahydropyranu (1 g, 5,8 mmolu) a práškového K₂CO₃ (1,2 g, 8,7 mmolu) v dimethylformamidu byla míchána přes noc při teplotě 60 °C. Pak byla reakční směs rozpuštěna ve vodě s ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Produkt byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát/hexan.

3,44 (m,1H), 3,78 (m,1H), (d,lH), 7,64 (t,lH), 7,74

9,22 (d,lH), 10,17 (s,lH).

(m,4H) ,	1,74	(d,1H),	1, 84	(m, 1H) ,
3,92	(d, 1H)	, 4,23	(m,2H)	, 7,17
(t,lH) ,	8,11	(d,lH),	8,27	(d,1H),

»· »·

©···· »· · β ©·

130

Příprava 4-[(3,5-bistrifluormethyl)benzyloxy]-1-naftaldehydu Směs 4-hydroxynaftalenu (1 g, 5,8 mmolu), 3,5-bistrifluormethylbenzylbromidu (1,8 g, 5,8 mmolu) a práškového K₂CO₃(1,2 g, 8,7 mmolu) byla míchána v acetonu (40 ml) přes noc. Reakční směs byla nalita na 200 ml ledových štěpin a byla míchána dokud se led nerozpustil. Žlutá sraženina 4-((3, 5-bistrifluormethyl)benzyloxy)-1-naftaldehydu byla odfiltrována a vysušena.

³Η NMR (DMSO-d₆) : δ 5,58 (s,2H), 7,07’ (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) ,

7,63 (t,lH), 7,69 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,99 (S,1H), 8,14 (S,1H), 8,30 (s,3H), 8,94 (s,lH), 8,97 (d, 1H) , 11,0 (brs,1H), 11,69 (s,lH); MS (ESI) m/z 675,2 (M+H)⁺.

Příprava 4-(2-chlorethoxy)-1-naftaldehydu:

Do roztoku 4-hydroxy-l-naftaldehydu (8,6 g, 50 mmolu) a uhličitanu draselného (13,8 g, 100 mmolů) v

N,N-dimethylformamidu (DMF) (40 ml) byl přidán l-brom-2-chlorethan (7,4 g, 50 mmolů), Reakční směs byla ohřívána přes noc na teplotu 60 °C. Roztok byl zředěn ethylacetátem (500 ml), extrahován vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo získáno 12,1 g produktu (výtěžek 52 % molárních).

131

MS (ά,ΙΗ) (d, 1H) (Cl) :

, 8,35 , 4,35 (d,1Ή), 7,85 (d,1H), 7,65 (m, 1H) , 7,5 (t,2H), 4,15 (t,2H).

(S,1H), 9,3 (m, 1H) , 7,1

Produkty byly přímo použity do dalších reakcí.

Použitím tohoto postupu byly připraveny následující substituované aldehydové meziprodukty:

k-_z £

ί'

132

4-karbomethoxymethoxy-l-naft- 4-benzyloxy-l-naftaldehyd aldehyd, t. tání: 115 °C až 116 °C

4-(4-chlorbenzyloxy)-1-naftaldehyd

4-allyloxy-1-naftaldehyd

4- (4-trifluormethoxybenzyloxy)-1-naftaldehyd

4-propargyloxy-1-naftaldehyd

4-(4-trifluormethylbenzyloxy)-1-naftaldehyd

2-[(4-karboxaldehydo)-1-naftyloxy]acetamid, t. tání 174 ’C až 175 °C ··*

133

-l-naftaldehyd

4- (2- (4-trifluormethoxyfenyl)-2-oxoethoxy)-l-naftaldehyd, t. tání 112 °C až 114 °C

oxy)-3,5-dimethoxybenzaldehyd

4-formyl-1-naftylester kyseliny nikotinové, t. tání 142 °C až 143 °C

4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoin-

4-(tetrahydro-2-pyranylmethoxy)-l-naftaldehyd

Γ' j

»·

SJ>

• ···· ·· ···· *· ·· · · « · ♦ ·:···· • · '· · · · · · · • · · · · ««···· ··· · · · · · · · · e·· ·· ·· ·« ·* ··

134

4-(3,5-difluorbenzyloxy)-1-naftaldehyd

t. tání 100 °C až 101 °C

Příprava 3-allyl-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu

Do roztoku vanilinu (1,0 g, 6,57 mmolu) v acetonu (30 ml) byl přidán uhličitan draselný (4,50 g, 35,8 mmolu) a allylbromid (0,62 ml, 7,3 mmolu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. TLC prokázala vznik nové skvrny. Draselná sůl byla odfiltrována a filtrát byl odpařen do formy sirupu. Malý vzorek byl vyčištěn preparativní TLC mobilní fází hexan/ethylacetát 7:3.

^XH NMR (CDC1₃) δ = 3,94 (s,3H), 4, 67-4, 83 (m, 2H) , 5,30-5,55 (m,2H), 6,01-6,21 (m, 1H) , 6,98 (d,J=9 Hz, 1H) , 7,40-7,56 (m,2H), 9,85 (s,lH); MS (APCI): 193,6.

Surový sirup byl zahříván v substanci na olejové lázni na 200 °C po dobu 6 hodin. Surový materiál byl rozpuštěn v chloroformu a přefiltrován přes sloupeček silikagelu. Surový produkt (výtěžek 72 % molárních) byl použit přímo do dalšího kroku O-alkylace. Malý vzorek byl vyčištěn preparativní TLC, čímž byl získán čistý 3-allyl-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd.

³H NMR (CDC1₃) δ = 3,46 (d, J=6 Hz, 2H) , 3,96 (s,3H), 5, 02-5, 22 (m,2H), 5,94-6,11 (m, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 7,45 (s,2H), 9,80 (s,lH); MS (APCI): 193,3.

Příprava 3-allyl-4-(4-isopropylbenzyloxy)-5-methoxybenzaldehydu

135

·· ·· ·· ·· tó&Ě·. *->

Surový 3-allyl-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd byl rozpuštěn

v acetonu a	přidán k němu 4-isopropylbenzylchlorid v
přítomnosti uhličitanu draselného, čímž byl	získán požadovaný
produkt.		ch₃
	^CH₂ [-
	II
	JI T>CH₃
H
^XH NMR (CDC1₃)	δ = 1,26 (d, J=7 Hz, 6H) ,	2,92 (m, 1H), 3,38
(d,J=7	Hz, 2H)	, 3,95 (s,3H), 4,98-5,12	(m,4H), 5,93-5,75
(m,1H),	7,20-7,43 (m, 6H), 9,87 (s,lH).

Obecný postup syntézy sloučenin obecného vzorce (X) a (XI)

V uvedeném schématu odpovídají B, D, R⁸ a R⁹ definicím uvedeným u sloučeniny obecného vzorce (I).

Krok A:

Do roztoku anilinu (nebo derivátu anilinu) (1 ekvivalent) v

THF byl po kapkách přidán Chloracetylchlorid

136

-ΐίΧ,’ (1,2 ekvivalentu). Po míchání za laboratorní teploty přes noc bylo přidáno 100 ml vody a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla dvakrát promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát vodou, vysušena MgSO₄ a odpařena, čímž byl získán čistý produkt.

Krok B:

Do roztoku chloracetamilidu (nebo jeho derivátu) (1,2 ekvivalentu) a 2-methoxy-4-hydroxybenzaldehydu (nebo jiného aromatického aldehydu substituovaného hydroxylem) (1 ekvivalent) v DMSO byl přidán uhličitan draselný (1,5 ekvivalentu). Po míchání za laboratorní teploty přes noc bylo přidáno 100 ml vody. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla dvakrát promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou a vysušena MgSO₄. Odpařením za sníženého tlaku byl získán produkt.

Jako příklady sloučenin, které lze připravit tímto způsobem, byly připraveny následující dva aldehydy:

N-(4-chlorfenyl)-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetamid

H ^XH NMR (CDC1₃) : δ 4,28 (s,3H), 5,01 (s,lH), 6,90 (d, J=2,2 Hz

1H) , 6,97 (dd, J=8,6 Hz, 2,1 Hz, 1H) , 7,67 (d, J=8,9 Hz, 2H) , 7,89 (d,J=8,8 Hz, 2H) , 8,20 (d,J=8,6 Hz, 1H) , 8,51 (s,lH), 10,66 (S,1H); MS (APCI): 319,9.

N-(4-isopropylfenyl)-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetamid

H

137 <-· $

r.

i' r· ···· · 9 ··«· ·· ·· • · · · · ·' · · • · ♦ « ···· • * · · · · · · · · ³H NMR (DMSO-d₆) : 8 2, 07 (d,J=6,9 Hz, 6H) , 2,70 (m, J=6, 9 Hz, 1H) , 3,77 (s,3H), 4,68 (s,2H), 6,56 (dd,J=8,7 Hz, 2,1 Hz, 1H) , 6,66 (d,J=2,l Hz, 1H) , 7,06 (d,J=8,5 Hz, 2H) , 7,39 (d,J=8,5 Hz, 2H), 7,55 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 9,93 (s, 1H) , 10,05 (s,lH); MS (APCI): 328.

Tento typ aldehydů lze spojit s hydrazidy postupem, který je popsán v kroku D, čímž byly získány sloučeniny obecného vzorce (X). Alternativně lze s těmito sloučeninami působením báze provést přesmyk, jak je popsáno dále v kroku C a následně

provést spojení s hydrazidem sloučeniny obecného vzorce (XI). Krok C:	(krok	D) , čímž	se získají
Směs aldehydu (1 ekvivalent	) ^a	uhličitanu	draselného
(.1,5 ekvivalentu) v acetonitrilu	byla	zahřívána	k varu pod

zpětným chladičem. Reakce byla sledována TLC (mobilní fáze hexan : ethylacetát = 2 : 1) . Když TLC ukázala téměř úplnou konverzi (po 48 hodinách) , bylo přidáno 100 ml vody. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem, organické extrakty byly vysušeny MgSO₄ a odpařeny, čímž byl získán požadovaný produkt, který byl dále čištěn kolonovou chromatografií nebo přímo použit do dalšího kroku.

4-(4-chlorfenylamin)-2-methoxybenzaldehyd

Byl připraven z N-(4-chlorfenyl)-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetamidu postupem popsaným v kroku C.

^XH NMR (CDClj) : δ 3,84 (s,3H), 6,14 (s,lH), 6,45 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,54 (dd,J=8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 7,14 (d, J=8,7 Hz, 2H) ,

7,33 (d,J=8,7 Hz, 2H), 7,74 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 10,22 (s,lH); MS (APCI): 261,9.

138 ···« · v ··«· ·· · · • ·· -· · · · · • · · · > · · · • · · · ··· · · ·

4-(4-isopropylfenylamin)-2-methoxybenzaldehyd:

Byl připraven z N-(4-isopropylfenyl)-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetamidu postupem popsaným v kroku C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 1,26 (d,J=6,9 Hz, 6H) , 2,88 (m,J=6,9 Hz,

1H), 3,84 (s,3H), 6,50 (d, J=l,9 Hz, 1H) , 6,55 (dd, J=8,6Hz,

1,8 Hz, 1H) , 6,96 (S,1H), 7,15 (d,J=8,5 Hz, 2H) , 7,22 (d,J=8,5 Hz, 2H), 7,69 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 10,18 (s, 1H) ; MS (APCI): 269.

Krok D:

Do výsledné karbonylové sloučeniny byl přidán odpovídající acylhydrazid v rozpouštědle. Rozpouštědlo je jedno z následujících: ethanol, methanol, isopropanol, tert.-butanol,, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, chlorbenzen, anizol, benzen, chloroform, dichlormethan, DMSO, kyselina octová, voda nebo slučitelná směs dvou a více z těchto rozpouštědel. Dále se přidává katalyzátor, jako je kyselina octová. Pak se do reakční směsi přidává dehydratační činidlo, jako je triethylorthoformiát. Reakce se provádí za míchání, s výhodou pod inertní atmosférou, jako je N₂ nebo Ar při teplotách 0 °C až 140 °C, s výhodou 10 °C až 80 °C. V mnoha případech produkt jednoduše vykrystalizuje po reakci z reakční směsi a jednoduše se odsaje. Pak jej lze krystalizovat, pokud je to nutné, ze stejných rozpouštědel jako byla použita do reakce. Produkt také lze izolovat tak, že se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a pak se provede kolonová chromatografie na silikagelu mobilní fází chloroform/methanol nebo dichlormethan/methanol nebo chloroform/ethylacetát, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce (XI).

«•5

Následující sloučeniny obecných vzorců (X) a (XI) podle předkládaného vynálezu byly připraveny jako příklady sloučenin, které lze připravit s použitím těchto postupů.

a a·· ·	• a	aaaa		aa		• a
aa a	•	a ·	a		•	a	a
a a	a	a a	a		a	a	a
• a ·	a	a ·	a a		a	a	•
aa a aa	aa	a a		aa		* a	a

139

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 [4-(4-chlorfenylamin)-2-methoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

(d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,17 (d,J=8,7 Hz,. 2H) , 7,31

2H), 7,77-7,70 (m,2H), 7,96 (d,J=l,6 Hz, 1H) ,

8,70 (S,1H), 10,87 (s,lH), 11,51 (S,1H); MS (APCI) (m,2H), 7,04 (d,J=8,7 Hz, 8,65 (S,1H), : 430.

Příklad 2 [4-(4-isopropylfenylamin)-2-methoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

⁴H NMR (DMSO-dg) :	δ 1,18	(2s,6H),	2,86 (m, 1H) ,	3, 79	(s,3H),
6, 65 (m, 2H) , 7,03	(d,lH),	7,11	(d,2H), 7,19	(d,2H)	, 7,70
(d,lH), 7,75 (dd,1H)	, 7,97	(S,1H),	8,49 (s,lH),	8, 64	(s, 1H),
10,88 (S,1H), 11,48	(s,lH) ;	MS (fab:	I : 438,16.

ř

I ι·

Příklad 3

2-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenoxy}-N-(4-chlorfenyl)acetamid

R'.' ··*· «« ·«·· ·* • · · · « · · • · * · · · · ··· · · · · · · » ·· • · ·· ·· ·*

140

³Η NMR (DMSO-d₆) : δ 3,66 6,55 (S,1H), 6,83 (d, 1H) , (dd,lH), 7,58 (d, 1H), 7,77

10,72 (brs,lH), 11,40 (s,lH) (s,3H) , 4,57 (s,2H)

7,20 (d, 2H), 7,48 (d,1H), 8,48 (s,lH), ; MS (APCI): 487,8.

6,48 (d,1H), (d,2H), 7,56

10,05 (S,1H),

Příklad 4

2-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenoxy}-N-(4-isopropylfenyl)acetamid

^XH NMR (DMSO-d₆) ; δ 1,17 . (2s, 6H) , 2,85 (m, 1H) , 3,87 (s,3H),

4,76	(s,.2H) ,	6, 70	(d,2H), 6,76 (d,1H),	7,05	(d,lH), 7,20
(d,2H)	, 7,55	(d,2H) ,	7,77 (dd,1H), 7,80	(d, 1H)	, 7,98 (s,lH),
8,70	(S, 1H),	10, 03	(s,1H), 10,92 (s, 1H)	, 11,	62 (S,1H); MS
(FAB):	496,16

Příklad 5 *

fe' fc:

• ·

141 ·Κ ř 2—{4—[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenoxy}-N- (3, 5-dichlorfenyl) acetamid

¹HNMR (DMSO-d₆) : δ 4,06 (s,3H), 4,94 (s,2H), 6,8 (d,1H), 6,88 (s,lH), 7,20 (d,lH), 7,45 (s,lH), 7,90 (m, 3H) , 8,10 (s,lH),

8,82 (S,1H), 10,62 (s,lH), 11,07 (brs,lH), 11,75 (s,lH); MS (APCI): 524,8.

Obecný postup pro syntézu alkylidenhydrazidů obecného vzorce (II) podle předkládaného vynálezu:

Na acylhydrazidy se působilo odpovídající karbonylovou sloučeninou, jako jsou aldehydy nebo ketony, v rozpouštědle. Rozpouštědlo je jedno z následujících: ethanol, methanol, isopropanol, tert.-butanol, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, chlorbenzen, anizol, benzen, chloroform, dichlormethan, DMSO, kyselina octová, voda nebo slučitelná směs dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Reakce se provádí tak, že se reakční směs míchá s výhodou pod inertní atmosférou N₂ nebo Ar při teplotách 0 °C až 140 °C, s výhodou 10 °C až 80 °C. V mnoha případech, když je reakce u konce, produkt jednoduše vykrystalizuje a odfiltruje se. Pak jej lze dále krystalizovat, pokud je to nutné, z některého z rozpouštědel, které lze použít pro vlastní reakci. Produkt lze také získat odpařením reakční směsi za sníženého tlaku a kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází, jako je chloroform/methanol nebo dichlormethan/methanol nebo chloroform/ethylacetát. Produkt se získá odpařením příslušných z frakcí za sníženého tlaku. Konkrétní příklady ilustrující

• ·

142 fe

í.

if.

přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu jsaou následující.

Příklad 6 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Do roztoku hydrazidu 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (200 mg, 1,1 mmolu) v DMSO (2 ml) byl přidán 4-hydroxynaftaldehyd a katalytické množství ledové kyseliny octové (5 kapek). Reakce byla míchána přes noc pod dusíkovou atmosférou a zředěna ethylacetátem. Roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen MgSO₄. Organická vrstva byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt. Produkt byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází CH₂Cl₂/MeOH.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 6,89 (d, 2H) , 7,02 (d, 1H) , 7,47 (t,lH),

7,58 (t,lH), 7,66 (d, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,93 (s,lH), 8,17 (d,lH), 8,84 (S,1H), 8,88 (d, 1H) , 10,73 (s,lH), 10,88 (s, 1H) , 11,54 (S,1H); MS (ESI): m/z 341,04 (M+H) ⁺ .

Příklad 7 [4-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy)-1-naftylmethylen)]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

143

Do roztoku hydrazidu (200 mg, 1,1 mmolů)

3-chlor-4-hydroxybenzoové v DMSO (2 ml) byl

4-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy)-1-naftaldehyd kyseliny přidán (440 mg,

1,1 mmolů) (5 kapek). atmosférou nasyceným a katalytické množství ledové kyseliny octové Reakce byla míchána přes noc pod dusíkovou a zředěna ethylacetátem. Roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen MgSO₄. Organická vrstva byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt. Produkt byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází CH₂Cl₂/MeOH.

' ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 3,77 (s,6H), 4,91 (s,2H), 6,95 (s,2H),

6,99 (d,lH), 7,30 (d,2H), 7,52 (d,2H), 7,68 (m, 1H) , 7,89 (s,lH), 8,29 (s,lH), 10,90 (brs, 1H) , 11,69 (s,1H); MS (ESI):

m/z 525, 37 (M+H)⁺.

Příklad 8 [4-(2-chlorethoxy)-1-naftylmethylen)]hydrazid

-hydroxybenzoové kyseliny

3-chlor-4-

Roztok 1-(4-chlorethoxy)naftaldehydu hydrazidu 3-chlor-4-hydroxybenzoové (2,35 g, kyseliny mmolů), (1,87 g, mmolů), ledové kyseliny octové (0,2 ml) a dimethylsulfoxidu • ·

144 «5

0»

M ř

r £

(DMSO) (15 ml) byl míchán přes noc za paboratorní teploty. Pak byl přidán ethylacetát (100 ml). Roztok byl extrahován vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, čímž bylo vyvoláno srážení. Produkt (3,1 g, výtěžek 77 % molárních) byl získán odfiltrováním. Produkt byl pak čištěn krystalizací z ethylacetátu.

MS (Cl): 235. Ή NMR (DMSO-d₆) : δ 11,5 (s,lH), 10,7 (s,lH), 8,7 (brs,2H), 8,1 (m,lH), 7,8 (s,lH), 7,6-73 (m, 2H) , 7,0 (m,2H), 4,3 (t,2H), 3,7 (t,2H).

Stejným způsobem byly syntetizovány následující sloučeniny podle předkládaného vynálezu s tím, že byl použit následující obecný postup: .

Do roztoku 1 mmolu hydrazidu arylkarboxylové kyseliny ve 2 ml bezvodého DMSO byl přidán 1 mmolu karbonylové sloučeniny (aldehydu nebo ketonu) a následně katalytické množství ledové kyseliny octové. Reakční směs byla míchána přes noc pod dusíkovou atmosférou a zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla. promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena MgSO₄b Po odpaření částečném odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se alkylenhydrazidy obvykle vysráží. Alkylenhydrazidy se dále čistí krystalizací z ethanolu nebo ethylacetátu nebo chromatografuji mobilní fází CH₂Cl₂/MeOH.

Příklad 9 (2-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

r

ΐ

145 ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 3,66 (s,3H), 6,67 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7, 32-7, 47 (iti, 5H) , 7,74 (d,J=7,2 Hz, 1H) , 7,79 (d,J=8,2 Hz, 2H) , 8,60 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 9,11 (S,1H), 11,80 (s,lH).

APCI m/z: 321.

Příklad 10 (4-methoxy-l-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

^XH NMR (CDClj) : δ 4,80 (s,3H), 3,86 (s,3H), 6,00 (s,lH), 6,59 (d,lH), 6,83 (d,lH), 7,39 (m, 3H) , 7,52 (s,lH), 7,73 (s,lH), 8,18 (d,lH), 8,58 (d, 1H) , 8,88 (s,lH), 9,95 (s, 1H) . MS (APCI) : 351.

Příklad 11 (4-tert.-butylbenzyliden)hydrazid ové kyseliny

4-hydroxy-3-methoxybenzo-

HjC' ^XH NMR (CDC1₃) : δ 1,30 (s,9H), 3,91 (s,3H), 6,16 (s,lH), 6,88 (d,lH), 7,23-7,78 (m,6H) , 8,28 (s,lH), 9,58 (s, 1H) . MS (APCI): 327.

Příklad 12 (4-isopropylbenzyliden)hydrazid

4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny • · a a a a • ·

146

^XH NMR (CDC1₃) : δ 1,29 (d, 6H) , 2,94 (q, 1H) , 3,98 (s,3H) , 6,13 (S,1H), 6,97 (d,lH), 7,20-7,80 (m, 6H) , 8,29 (s,lH), 9,38' (s,1H). MS (APCI): 313.

Příklad 13 (4-trifluormethoxybenzyliden)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

7, 60-7, 65 (m,4H), 8,01 (d,J=8,4 Hz, 2H) , 8,63 (s,lH), 9,92 (S,1H), 11,89 (S,1H). MS (APCI): 355, 313, 222, 205.

Příklad 14 (lH-indol-3-ylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

ί ··· ···· ···· ····· ·· ·· ·· ··

147 (s,3H), 6,80 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 7,11 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 8,53 (d,J=7,5 Hz,

1H), 11,49 (S,1H). MS (APCI): 310.

³Η NMR (DMSO-d₆) : δ 3,79 (m, 2H), 7,38 (m, 3H) , 7,73

1H), 9,58 (S,1H), 11,23 (s,

Příklad 15 (4-dimethylamin-l-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 3,05 (s, 6H) , 4,03 (s,3H), 7, 06

Cd, J=8,l Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,0Hz, 1H) , 7, 63-7, 80 (m, 4H) ,

7,97 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 8,38 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 9,10 (d,J=8,4 Hz, 1H), 9,15 (S,1H), 9,90 (S,1H), 11,73 (s,lH). MS (APCI): 364.

Příklad 16 (4-fenylbenzyliden)hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

³H NMR (DMSO-d₆) : δ 4,02 (s,3H), 7,04 (d,J=8,2 Hz, 1H) ,

7,63-7.68 (m,5H), 7, 88-7, 96 (m, 6H) , 8,64 (s,lH), 9,91 (s,lH),

11,83 (s,lH). MS (APCI): 347.

Příklad 17 (1-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

148 v

£·.

^rH NMR (DMSO-dg) : δ 6, 7,72-7,88 (m,3H), 7,95 (s,1H), 10,14 (s,1H). MS

Příklad 18 (d,J=8,2 (d,J=8,2 Hz, (APCI) : 291.

Hz,2H) 2H) ,

7,48-7,68 (m, 3H) ,

8,80 (d,lH), 9,04 (4-methoxy-l-naftylmethylen)hydrazid

4-hydroxybenzoové kyseliny

^:Η NMR (DMSO-d₆) : δ 3,97 (s,3H), 6,82 (d, J=8, 6 Hz, 2H) , 7,04 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 7,52 (dd,J=7,3 Hz, 7,7 Hz, 1H) , 7,62 (dd,J=6,8 Hz, 7,7 Hz, 1H) , 7,77 (d,J=8,5 Hz, 3H) , 8,19 (d,J=8,2 Hz, 1H), 8,89 (m,2H), 10,06 (S,1H). MS (APCI): 321.

Příklad 19 (1-naftylmethylen)hydrazid 3,4-dihydroxybenzoové kyseliny

³Η NMR (DMSO-d₆): δ 6,64 (d,J=8,6 Hz, 1H) , 7,13 (d,J=8,2 Hz,

1H) , 7,19 (d,J=2,0 Hz, 1H) , 7,36-7, 42 (m, 3H) , 7,68 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 7,80 (d,J=8,2 Hz, 2H) , 8,65 (d,J=8,2 Hz,

1H) , 8,88 (S,1H), 9,07 (s,lH), 9,46 (s,lH), 11,45 (S,1H). MS (APCI): 307.

v ····		• * · · · ·	··		··
• · ·	•	• · ·	•	•	•
• ·	•	• · ·		•	•
• · ·	•	• · · ·	•	•	•
					•
• · · · ·		• · ··	• ·		• ·

149

Příklad 20
(1-naftylmethylen)hydřazid	4-hydroxy-3-methoxybenzoové
kyseliny	n
	N H
h₃c^
^XH NMR	(DMSO-dg): δ 3,94	(s,3H), 6,74 (d, 1H), 7,37-7,52

(m,6H), 7,77 (d, 1H) , 7,89 (d,2H), 8,67 (d, 1H) , 9,93 (s,lH),

10,90 (s,lH). MS (APCI): 321.

Příklad 21 [3-(3-trifluormethylfenoxy)benzyliden]hydřazid 4-hydroxy-3-methoxybenžoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 3,83 (s,3H), 6,85 (d, 1H) , 7,16 (dd, 1H) ,

7,36 (m,5H), 7,44 (m,3H), 7,61 (t,lH), 8,43 (s,lH), 11,75 (S,1H), 11,69 (S,1H). MS (APCI): 431.

Příklad 22 (4-chinolinylmethylen)hydřazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

• 9 9*9 * * 9 9 9 9 ·· · 9 9 · • 9 9 9 9 « 9 9 9 9 9

99999 99 99 • 9 99

150

NMR (DMSO-d₆) : δ 3,58 (s,3H), 6,52 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 7,28 (d, J=7,8 Hz, 2H) , 7,47 (dd,J=J'=8,l Hz, 1H), 7,59 (m,2H), 7,86 (d,J=8,4 Hz, 1H) , 8,50 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 8,73 (d, J=4,5 Hz,

1H) , 8,94 (s,lH). MS (APCI): 322.

Příklad 23 [3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzyliden]hydrazid benzoové kyseliny

4-hydroxy-

’H NMR (DMSO-d₆) : δ 6,49-6,78 (m, 3H) , 7,10 (d, 1H) , 7,32 (t,lH), 7,41 )m,2H), 7,57 (d,2H), 8,23 (s,lH), 10,01 (s,lH),

11,59 (S,1H). MS (APCI): 357.

Příklad 24 [3-(4-tert.-butylfenyl)but-2-enyliden]hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

*H NMR (DMSO-d₆) : δ 1,15 (s,9H), 1,99 (s,3H), 6,64 (s, 1H) ,

6,17 (d,2H), 7,29 (s,4H), 7,64 (d,2H), 8,06 (s, 1H) , 9,98 (S,1H), 11,36 (s,1H). MS (APCI): 337.

• · ίββ

151 »·*· *· ♦··· • · · .« • · · · ' · • · · · · ee ee «· «* ·· * · » · • · · € • · 9 « • · · · • «I ··

Příklad 25 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid benzoové kyseliny

4-hydroxy-3-methoxy-

^XH NMR (DMSO-dJ : δ 3,90 (s,3H), 6,89 (d, 1H) ,

7,19 (d,lH), 7, 45-7, 80 (m, 5H) , 8,22 (d,lH), 8,90 (s,lH), 10,68 (s,lH). MS (APCI): 337.

Příklad 26 (Benzyliden)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

6,99 (d,lH), (s,2H), 9,62

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 6,86 (d,2H), 7,41-7,52 (m,2H), 7,82 (d,2H), 8,41 (s,lH), 10,14 (APCI): 241.

Příklad 27 (m,3H), 7,72 (S,1H). MS (1-naftylmethylen)hydrazid kyseliny

HO

NH₂

3-amino-4-hydroxybenzoové

152 ³H NMR (DMSO-d₆) : δ 4,71 (brs,2H), 6,68 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,01 (dd,J=2,0 Hz, 8,2 Hz, 1H) , 7,17 (d,J=2,0 Hz, 1H) , 7,51-7,62 (m,3H), 7,84 (d,J=7,2 Hz, 1H) , 7,94 (d,J=8,0 Hz, 2H) , 8,75 (d,J=7,6Hz, 1H) , 9,01 (S,1H), 9,70 (s,lH), 11,54 (s, 1H) . MS (APCI): 306.

Příklad 28 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny

³H NMR (DMSO-d₆) : δ 4,68 (brs,2H), 6,67 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 6,91 (d,J=7,3 Hz, 1H) , 7,03 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 7,15 (s,lH),

7,43-7, 65 (m,3H), 8,16 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 8,83 (m,2H), 10,71 (S,1H), 11,34 (S,1H). MS (APCI): 322.

Příklad 29 [3-(3-trifluormethylbenzyloxy)benzyliden]hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 5,28 (s,2H), 6,88 (d,2H), 7,12 (m, 3H) , 7,24-7,50 (m,3H), 7,55-7,92 (m, 6H) , 8,41 (s,lH), 10,16 (s,lH), 10,86 (S,1H). MS (APCI): 415.

Příklad 30 (1-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny ‘•É

I-.·' • <5 ’.·

153

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,52-7, 62 (m, 3H) ,

7,74 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,86 (d,J=7,0 Hz, 1H) , 7,96 (m, 3H) ,

8,79 (d,J=8,2 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H) , 10,94 (s,lH), 11,76 (s,1H). MS (APCI): 325.

Příklad 31 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

δ 6, 90 (d, J=8,0 Hz,

1H), 7,02 (d, J=8,5 Hz, ^XH NMR (DMSO-d₆)

1H) ,	7,50 (dd,J=J’=7,8 Hz, 1
1H) ,	7, 65	(d,J=8,0 Hz,	1H) ,
(S,1H)	, 8,17	(d,J=8,2 Hz	, 1H)
1H) ,	10,73	(s,1H),	10, 88
(APCI)	: 343,	341.

1H) , 7,58 (dd, J=7,l Hz, 8,0 Hz,

7,72 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,93

8,83 (S,1H), 8,88 (d, J=8,5Hz, (S,1H), 11,54 (S,1H). MS

Příklad 32 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

HO

• · · · · * · '· · · · · · · I • · «· · e βe

154 ^XH NMR (DMSO-dg): δ 6,88 (d,2H), 6,98 (d, 1H) , 7,55 (dd, 1H) ,

7,64 (dd,lH), 7,71 (d, 1H) , 7,82 (d,2H), 8,22 (d, 1H) , 8,94 (m,2H), 10,11 (S,1H), 10,77 (S,1H). MS (APCI): 307.

Příklad 33 [4-(3-trifluormethylfenoxy)benzyliden]hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-dg): δ 6, 81 (d,2H), 6,98 (d, 1H) , 7,13 (dd,1H),

7,30-7,48 (m, 3H) , 7,48-7, 60 (m,3H) , 7,68 (dd,1H), 7,81 (d,2H), '8,41 (S,1H). MS (APCI): 401.

Příklad 34 (5-fenyl-3-pyrazolylmethylen)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

(d,2H), 8,09 (s,lH), 8,50 (s,lH). MS (APCI): 307.

Příklad 35 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 2,4-dihydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 6,35 (s,lH), 6,39 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) ,

7,51 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 8,26 ν· ř

s.

155 (d,lH), 8,88 (s,lH), 8,98 (d,lH), 10,0-11,0 (m,4H). MS (APCI): 323.

Příklad 36 (1-naftylmethylen)hydrazid kyseliny

4-hydroxy-3-nitrobenzoové

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 6,15 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,37-7,48 (m, 4H) ,

7,70 (d, J=7,í'Hz, 1H) , 7,78-7, 82 (m,2H), 8,29 (S,1H), 8,43 <d, J=8,5 Hz, 1H) , 8, 85 (s,lH).

Příklad 37 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid , 4-hydroxy-3-nitrobenzoové kyseliny

NMR (DMSO-d₆) : δ 6,24 (d,J=9,3 Hz, 1H) , 6,83 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,37-7,52 (m, 3H) , 7,57 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 8,10 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 8,34 (s,lH), 8,76 (s,lH), 8,79 (s,lH), 10,57 (s,1H), 11,17 (m,1H).

Příklad 38 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3,4-dihydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) :	δ 6,86 (d,lH), 6,98	(d,1H),	7,32	(d,1H),
7,42 (s,lH), 7,56	(dd,1H), 7,63 (dd,1H)	z 7,71	(d,lH)	, 8,24
(d,1H), 8,88 (S,1H)	, 8,92 (m,.2H) , 9,26	(S,1H) ,	9, 54	(s, 1H),

10,57 (S,1H). MS (APCI): 323.

Příklad 39 (6-methoxy-2-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-dg): δ 3,89 (s,3H), 6,86 (d,J=8,6 Hz, 2H) , 7,22 (dd,J=2,3Hz, 8,9 Hz, 1H) , 7,37 (d,J=2,3Hz, 1H) , 7,80-7,93 (m,6H), 8,04 (s,lH), 8,53 (s,lH), 11,67 (s,lH). MS (APCI): 321.

Příklad 40 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3,5-dichlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

‘H NMR (DMSO-dg): δ 6, 98 (d, 1H), 7,58 (dd,1H), 7,68 (dd,lH),

7,78 (d,lH), 8,02 (s,2H), 8,27 (d, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,96 • ·

157 (d, 1H) , 10,81 (s,lH), 10,98 (S,1H), (APCI): 375, 377.

Příklad 41 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid kyseliny

11,67 (S,1H). MS

6-hydroxy-2-naftoové

6,79 (dd,2H), 7,06 (d,2H), 7,44 (d,2H), 8,27

6,62 (dd, 2H), (d,2H), 8,39 (s,2H).

Příklad 42 (9-ethyl-9H-3-karbazolylmethylen)hydrazid 4-hydroxy-3methoxybenzoové kyseliny

H₃C^

³H NMR	(DMSO-d₆) :	δ 1,34 (t,J=7,0 Hz, 3H),	3, 88	(s,3H), 4,47
(q,J=7,0	Hz, 2H),	6,90 (d,J=8,0 Hz, 1H),	7,25	(t,J=7,5 Hz,
1H), 7,	47-7,54	(m, 3H), 7,64 (d, J=8,2	Hz,	1H) , 7,69
(d,J=8,5	Hz, 1H) ,	7,89 (d,J=8,5 Hz, 1H),	8,24	(d,J=7,7 Hz,
1H) , 8,45 (s,lH),	8,62 (S,1H), 9,62 (s,lH),	11,51	(S,1H). MS

(APCI): 388. Příklad 43 [5-(3-chlorfenyl)-2-furanylmethylen]hydrazid 4-hydroxy-3 methoxybenzoové kyseliny ty « · ·

· · · · · · · · · · ·· ·· ·· · β ·«

158

⁴H NMR (DMSO-d₆) : δ 3,93 (s,3H), 6,97 (d, J=8,2 Hz, 1H) , (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J=3,5 Hz, 1H) , 7,48-7, 63 (m,

7,84 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H), 9,85 (s,

11,75 (S,1H). MS (APCI): 371.

7,14 4H) , 1H) ,

Příklad 44 (3-fenylallylinden)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^TH NMR (DMSO-d₆) : δ 7,00 (m, 3H) , 7,22-7, 40 (m, 3H) , 7,57 (d,2H), 7,69 (d,lH), 7,89 (s,lH), 8,12 (d, 1H) , 11,0 (s,lH),

12,0 (s,lH). MS (APCI): 301.

Příklad 45 (4-allyloxy-1-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 4,68 (m,2H), 5,21 (d, 1H) , 5,38 (d, 1H) ,

5,90-6,10 (m, 1H), 6,86 (dd,2H), 7,42 (dd, 1H) , 7,53 (dd, 1H) ,

7,67 (dd,2H), 7,86 (s,lH), 8,18 (d, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,82 (d,lH), 10,9 (s,lH), 12,0 (s,lH).MS (APCI): 381.

Příklad 46 ϊ

-i i

159 (4-ethinylmethoxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) :	δ 3,60	(s, 1H), 5, 06	(s,2H),	6,99	(d,lH) ,
7,12 (d,lH), 7,55	(t,lH) ,	7,66 (t,lH),	7,73	(t,lH)	, 7,93
(s,lH), 8,02 (d,1H)	, 8,16	(t,lH), 8,86	(d, 1H) ,	9, 27	(d,1H),
10,90 (s,lH), 11,62	(S,1H) .	MS (APCI): 378

Příklad 47 (4-benzyloxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 5,40 (s,2H), 7,08 (d, 1H) , 7,08 (s,lH),

7,39 (d,lH), 7,43 (m, 3H) , 7,70 (m,5H), 8,00 (s,lH), 8,01 (d,lH), 8,33 (t,lH), 8,94 (d, 1H) , 9,35 (d, 1H) , 10,98 (s,lH), 11,69 (s,lH). MS (APCI): 431, 433.

Příklad 48

2-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftyloxy}acetamid

:i • a ·· i · · · ► · · ·' · a · a

160 ^XH NMR (DMSO-d₆): δ 4,68 (d,2H), 6,94 (d, 1H) , 6,98 (dd, 1H) ,

7,40-7,86 (m, 5H), 8,00 (m, 1H) , 8,48 (dd, 1H) , 8,93 (m, 1H) , 9,38 (m,1H). MS (APCI): 398.

Příklad 49 (4-methyl-l-naftylmethylen)hydrazid benzoové kyseliny

3-chlor-4-hydroxy-

³H NMR (DMSO-dg) : 7,67 (m,2H), 7,81 (d,lH), 9,07 (S,1H)

Příklad 50 δ 2,70 (s,3H), 7,10 (d,1H), 7,49 (d,1H), (m,2H), 8,00 (S,1H), 8,11 (d, 1H) , 8,88

11,0 (S,1H). MS (APCI): 339.

(2-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

⁴Η NMR (DMSO-d₆): δ 6,98 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,29 (dd, 1H) ,

7,48 (dd,1H), 7,69 (d, 1H) , 7,78 (dd,2H), 7,90 (S,1H), 8,06 (d,lH), 9,32 (S,1H), 11,00 (s,lH). MS (APCI): 341.

Příklad 51 (4-methoxy-l-naftylmethylen)hydrazid

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny «fa· (o k

161

i» · » · • · · e

^ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 4,05 (s,3H), 7,06

7,70 (dd,1H), 7,81 (d, 1Ή) , 7,86 (d, 1H) (d, 1H), 8,93 (S,1H), 8,99 (d, 1H) , (APCI): 341, 339.

Příklad 52 (m,2H), , 8,00

11,00

7,59 (dd,1H), (s,lH), 8,27 (s,lH). MS

N-{2-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazono]ethyl}-2,2-difenylacetamid

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) :

(m,10H), 7,26 (m,1H),

10,85 (s,lH), 11,39 (i

Příklad 53 (l-hydroxy-2-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 6,99 (d, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,37-7,56 (m, 4H) , 7,68 (dd, lH), 7,77 (d, 1H) , 7,90 (s,lH), 8,19 (d, 1H) ,

8,58 (s,lH), 11,00 (s,lH). MS (APCI): 341.

Příklad 54

162 (2,2-difenylethyliden)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

³Η NMR (DMSO-d₆) : δ 4,94 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,11-7,22 (m,5H), 7,22-7, 34 (m, 4H) , 7,68 (d, 1H) , 7,82 (s,lH),. 8,19 (d,1H), 11,00 (s,lH). MS (APCI): 365, 367.

Přiklad 55 (4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzyliden)hydrazid -hydroxybenzoové kyseliny

3-chlor-4-

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 3,86 (s,6H), 4,98 (s,2H), 7,03 (s,2H),

7,09 (d,lH), 7,25-7,33 (m, 3H) , 7,48 (m,2H), 7,89 (dd, 1H) , 7,99 (s,lH), 8,32 (S,1H), 11,00 (s,lH). MS (APCI): 441.

Přiklad 56 [3-(4-tert.-butylfenoxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

163

³H NMR (DMSO-d₆) : δ 1,05	(s,9H) ,	6,90	(m,3H) ,	7,09	(d,lH),
7,30 (t,lH), 7,40 (m,3H),	7, 69	(m,2H) ,	7, 88	(S,1H)	, 8,44
(s,1H), 10, 60 (s,1H), 11,55	(S,1H).	MS (APCI): 423	•

Příklad 57 (4-methyl-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

NMR (DMSO-d₆) : δ 2,64 (s,3H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,41 (d,J=7, 4 Hz, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,78 (m,2H), 7,95 (d,J=2,0 Hz,

1H), 8,06 (dd,J=2,0 Hz, 8,0 Hz, 1H) , 8,82 (d,J=8,0 Hz, 1H) ,

9,07 (s,lH), 10,93 (s,lH), 11,71 (s,lH). MS (APCI): 337, 339.

Příklad 58 (3-brom-4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

164 ^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,02 (d, J=8,5 Hz,

7,80 (dd, J=2,0 Hz, 8,5 Hz, 1H) , 8,00 (S,1H), 8,59 (d, J=8,5 Hz, 1H) , (APCI): 421, 423.

Příklad 59

1H) , 7,51-7,62 (m, 4H) , (d,J=2,0 Hz, 1H) , 8,21

8,91 (S,1H). MS

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftylester kyseliny octové

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 2,63 (s,3H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,60 (dd,J=7,0 Hz, 7,5 Hz, 1H) , 7,68 (dd,J=7,0 Hz, 8,0 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J=l,4 Hz, 8,0 Hz, 1H) , 7,89 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,97 (d,J=8,0 Hz, 2H) , 8,85 (d,J=8,5 Hz, 1H), 9,08 (S,1H), 11,0 (s,lH), 11,78 (s,lH). MS (APCI): 383.

Příklad 60 (4-kyanomethyl-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 5,40 (s,2H), 7,00 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,58-7,80 (m,3H), 7,82 (d, 1H) , 7,96 (s,lH), 8,18 (d, 1H) , 8,90 (S,2H), 9,28 (s,lH), 11,62 (s,1H). MS (APCI): 380, 382.

Příklad 61 (2-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny • ··♦'· *·' ··«· ·· ·* «· * · · · · # · * • · · · · ;/· Φ Φ • · » · · · » · · · ‘· • · · · · · » · · · · ··· ·» * · · · · * Φ ·

165

'Η NMR (DMSO-d₆) : δ 7,18 (d, 1Η) , 7,30 (d, 1Η) ,

7,68 (dd,lH), 7,88 (d, 1Η) , 7,95 (m,2H), 8,08 (d,lH), 9,51 (s,lH), 11,12 (s,lH), 12,12 (APCI): 341, 343.

Příklad 62

7,50 (dd,1H), (s, 1H), 8,29 (s,lH). MS (2,3-methyíendioxybenzyliden)hydrazid

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^]H NMR (DMSO-d₆) : δ 6,06 (s,2H), 6,86 (dd, 1H) , 6,90 (dd, 1H) ,

7,01 (d,lH), 7,25 (d,lH), 7,71 (dd, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 8,49 (S,1H), 10,93 (S,1H), 11,70 (s,lH). MS (APCI): 319, 321.

Příklad 63 [3-(4-methoxyfenoxy)benzyliden]hydrazid benzoové kyseliny

3-chlor4-hydroxy-

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 3,98	(s,3H) ,	7,38	(m, 6H) ,	7,48	(s,1H),
7,72 (m,2H), 7,97 (d,1H), (S,1H). MS (APCI): 397, 399.	8,19	(s,lH),	8, 64	(s,lH),	11, 93

i til ř

?

► ··· »· ···* • · · « • · · • © · · © --£· * · ♦©’©·· ·

166

Příklad 64 (9-fenantrenylmethylen)hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

³H NMR (DMSO-d₆): δ 7,02 (d, 1H) , 7, 52-7, 83 (m, 5H), 7,99 (d,lH), 8,08 (d,lH), 8,21 (s,lH), 8,82 (d, 1H) , 8,89 (dd, 1H) ,

8,96 (dd, 1H), 9,06 (s,lH), 10,96 (s,lH), 11,82 (s,lH). MS (APCI): 375, 377.

Příklad 65 [4-(2-hydroxyethoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid -hydroxybenzoové kyseliny

3-chlor-4-

³H NMR (DMSO-dg): δ 3,81 (t,J=4,8 Hz, 2H) , 4,16 (t,J=4,8 Hz,

2H), 6,46 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,01 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,51-7,61 (m,3H), 7,72 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 7,82 (d,J=2,l Hz, 1H) , 8,30 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 8,85 (s,lH), 8,87 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 11,38 (S,1H). MS (APCI): 385, 387.

Příklad 66 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-brom-4-hydroxybenzoové kyseliny

F, ft /Aí·.

• ·

^XH	NMR (DMSO-d₆)	: δ 6,	90 (d, J=8,0 Hz,	1H) , 7,00 (d, J=8,	0 Hz,
1H) ,	7,47 (dd,J=	J’=8,0	Hz, 1H) , 7,58	(dd,J=J=8,0 Hz,	1H) ,
7,66	(d,J=8,0 Hz,	1H) ,	7,77 (dd, J=2,0	Hz, 8, 0 Hz, 1H),	8, 08
(d, J=	=2,0 Hz, 1H) ,	8, 17	(d,J=8,0 Hz, 1	.H) , 8,83 (S,1H),	8, 88
(d, J=	= 8, 0 Hz, 1H) ,	10, 73	(S,1H), 11,53	(S,1H). MS (APCI):	385,
387.

Příklad 67

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftylester nikotinové kyseliny

Cl ⁷H NMR (DMSO-d₆) : δ 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,58 (d, J=8,0 Hz,

1H), 7, 64-7, 69 (m, 4H) , 7,74-8, 02 (m, 3H) , 8,56 (dd,J=2,0 Hz,

8,0 Hz, 1H) , 8,91 (m,2H), 9,05 (s, 1H) , 8, 35 (d, J=l,8 Hz, 1H) ,

10,96 (s,lH), 11,84 (s,lH). MS (APCI): 446, 448.

Příklad 68 [4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl

168 ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 5,78 (s,2H), 7,03 (d, J=8,5Hz, 1H) , 7,37 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H) , 7,61 (m,1H), 7,73-7,81 (m,1H),

8,90 (m,2H), 10,91 (s,lH), 11,67 (s,lH). MS (APCI): 500, 502.

Příklad 69 [4-(1, 3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethoxy)-1-naftylmethylen] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny ř

j;'.

to·

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,08-1,19 (m, 4H) , 1, 66-1,72 (m, 3H) ,

1,83-1,92 (m,3H), 3,21 (m, 1H) , 3,95 (m, 2H) , 6,99 (d,J=8,l Hz,

1H) , 7,03 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,53 (dd,J=J'=7,4 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J=J’.=7,5 Hz, 1H), 7,72-7, 93 (m, 2H) , 7,94 (d, J=2, l Hz, 1H) , 8,22 (d,J-8,0 Hz, 1H) , 8,87 (s,lH), 8,90 (d,J=8,5 Hz, 1H) ,

10,94 (s,lH), 11,60 (s,1H). MS (APCI): 437, 439.

Příklad 70 [4-(tetrahydro-2-pyranylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,35 (m,3H), 1,60-1,71 (m, 2H) , 3,15-3,38 (m,2H), 3,64 (m,lH), 3,78 (m, 1H) , 4,02 (m, 2H) , 6,94 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,46 (dd,J=J’=7,4 Hz, 1H), 7,54 (dd,J=J’=8,2 Hz, 1H) , 7,66 (m,2H), 7,86 (d,J=2,l Hz, 1H) , 8,13 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,78 (s,lH), 8,83 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 10,83 (s,lH), 11,52 (S,1H). MS (APCI): 439, 441.

«fe

A· '·* ·

169

Příklad 71 [4-(3-pyridylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydřazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR	(DM:	5O-dg)	: δ 5,28 (m,2H), 6,94	(d,J=8,5	Hz, 2H) ,	7,10
(d,J=8,5	Hz,	1H) ,	7,34 (dd,J=4,8 Hz,	7,8 Hz,	1H) ,	7,45
(dd, J=J’ =	-7,6	Hz,	1H), 7,54 (dd,J=J'=	=7,5 Hz,	1H) ,	7,66
(d,J=8,5	Hz,	1H) ,	7,70 (d,J=8,2 Hz, 1H	), 7,86	(m,2H),	8,15
(d, J=8,0	Hz,	1H) ,	8,45 (dd, J=l,5 Hz, 4,8	Hz, 1H),	8, 65 (s,	1H) ,
8,81 (m,:	2H) ,	10, 90	(s,1H), 11,56 (s, 1H) .	MS (APCI)	: 432, 434.

Příklad 72

Ethylester 4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftyloxyoctové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 1,25 (t,J=7,0 Hz, 3H) , 4,25 (q, J=7,0

2H) , 5,11 (s,2H), 7,06 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 7,13 (d,J=8,5 Hz, 7,64-7,70 (m,2H), 7,76 (d,J=8,2 Hz, 2H) , 8,04 (d,J=2,l

1H) , 8,36 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 8,97 (s,2H), 9,02 (d,J=8,5

1H) , 11,01 (s,lH), 11,74 (S,1H). MS (APCI): 427, 429.

Příklad 73

Hz,

1H)

Hz,

L· (3-nitrobenzyliden)hydřazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové • · · ·

170

⁷H NMR (DMSO-d₆) 8,03 (d, J=2,l Hz (d,J=8,0 Hz, 1H) , (APCI): 320, 322.

Příklad 74 : δ 7,13 (d, J=8, 5 Hz, 1H) , , 1H) , 8,18 (d,J=7,5

8,58 (s,2H), 11,08 (s,lH),

7,79-7,86 (m,2H),

Hz, 1H) , 8,30

12,05 (s,1H). MS (2,4-dichlorbenzyliden)hydrazid

3-chlor4-hydroxybenzoové kyseliny

^bH NMR (DMSO-d₆) : δ 7,02 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=8,2 Hz,

1H), 7,66 (S,1H), 7,73 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 8,71 (S,1H), 11,97 (s,lH), 11,94 (s, 1H) . MS (APCI): 345.

Příklad 75 (4-fluor-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^:H NMR (DMSO-d₆) : δ 7,00 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,2 Hz, 10,3 Hz, 1H), 7, 62-7, 72 (m, 3H) , 7,82 (m,lH), 7,91 (d,J=l,9 Hz, 1H) , 8,04 (d, J=8,l Hz, 1H) , 8,09 (m, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 10,81 (S,1H), 11,67 (s,lH). MS (APCI): 343.

•· ····

;. . • · ·

171

Příklad 76 (4-hydroxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆): δ 6,90 (d, J=8, 0 Hz, 1H) , 7,00 (d, J=8,6 Hz,

1H) , 7, 44-7,72 (m, 6H) , 8,17 (d,J=8,6 Hz, 1H) , 8,84 (s,lH) ,

8,89 (d,J=8,5 Hz, 1H), 10,60 (s,lH), 11,50 (s,lH). MS (APCI): 325.

Přiklaď 77 [4-(2, 4-difluorbenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzodvé kyseliny

^XH NMR	(DMSO-dg): δ 5,33	(s,2H), 7,03	(d,J=8,5	Hz, 1H), 7,12
(m,1H),	7,21 (d,J=8,2 Hz,	1H) , 7,31 (m,	1H) ,	7,52	(m,1H), 7,54
(m, 1H),	7, 69-7, 80 (m,3H),	7,94 (S,1H),	8,16	(d, J=	=8,2 Hz, 1H),
8,90 (m,	2H) , 10,91 (S,1H),	11,63 (s,1H).	MS	(APCI)	: 467, 469.

Příklad 78 (1-naftylmethylen)hydrazid kyseliny

3-fluor-4-hydroxybenzoové

rr c

i »···

172 ·♦ ·>··

MS (APCI): 309. Příklad 79 [4-(3-methoxybenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 3,71 (s,3H), 5,29 (s,2H), 6,87 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,00-7,14 (m, 4H) , 7,29 (t,J=8,0 Hz, 1H) ,

7,55 (m,lH), 7,68 (m, 1H) , 7,75 (m,2H), 7,94 (d,J=2,0 Hz, 1H) ,

8,25 (d,J=8,0Hz, 1H), 8,87 (s,lH), 8,92 (d,J=8,5 Hz, 1H) ,

11,00 (s,lH), 11,62 (s,lH). MS (APCI): 461.

Příklad 80 [4-(4-fluorbenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

7, 94 8,92 ^XH NMR (DMSO-dg) : δ 5,30 (s,2H), 7,02 (d,J=8,5 Hz, 1H) ,

7,13-7,25 (m, 3H), 7, 53-7, 60 (m, 4H) , 7,79 (m, 2H) , (d, J=2,0 Hz, 1H) , 8,23 (d,J-8,0 Hz, 1H) , 8,88 (s,lH), ·<·· ·· »··· • ·

173 (d,J=8,5 Hz, 1H), 10,93 (s,lH), 11,63 (S,1H). MS (APCI): 449, 451.

Příklad 81 [4-(2-tetrahydrofuranylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR . (DMSO-d₆) : δ	1,77-2, 04 (m, 4H), 3,68 (m, 1H) , 3,78
(m,lH), 4,12-4,16	(m,2H)	, 4,26 (m, 1H), 7,02 (d,J=	= 8,5 Hz, 1H) ,
7,04 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7	,53 (m, 1H), 7,62 (m, 1H) ,	7,74 (m, 2H) ,
7, 94 (d, J=2,0 Hz,	1H),	8,20 (d, J=8,2 Hz, 1H) ,	8,87 (S,1H),
8,90 (d,J=8,5 Hz, (APCI) : .425, 427.	1H) ,	10,93 (s,1H), 11,61	(s, lH) . MS

Příklad 82 (3-brom-4-methoxy-l-naftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) : δ	3,91 (s,3H),	7, 03	(d,J=8,5 Hz,	1H) ,
7,65-7,76 (m,3H), 7,94	(d,J=2,0 Hz,	1H) ,	8,02 (S,1H),	8,12
(d,J=8,0 Hz, 1H) , 8, 71	(d,J=8,0 Hz,	1H) ,	8,95 (s,lH),	10, 96
(s,1H), 11,85 (s,1H). MS	(APCI): 433,	435.

Příklad 83 [4-(3-tetrahydrofuranylmethoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Ž

^XH NMR (DMSO-d₆): 5 1,92 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,77 (m, 1H) ,

3,28-3,88 (m,4H), 4,12 (m,2H), 7,03 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,04 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,74 (d,J=8,5 Hz,

1H) , 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,94 (d, J=2, 0 Hz, 1H) , 8,20 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 8,88 (s,lH), 8,90 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 10,91 (S,1H), 11,63 (S,1H). MS (APCI): 425, 427.

Příklad 84

Methylester 4-{4-[3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydražonomethyl] -1-naftyloxymethyl}benzoové kyseliny

O

^XH NMR	(DMSO-d₆): δ 3,80	(s,3H), 5,43 (s,2H),	7,03
(d,J=8,5 Hz,	1H), 7,12 (d,J=8,2	Hz, 1H), 7,54 (m,1H),	7,57
(d,J=8,0 Hz,	4H) , 7,93-7, 99 (m,	3H), 8,30 (d,J=8,0 Hz,	1H) ,
8,87 (s,lH)	, 8,93 (d, J=8,5 Hz,	1H) , 10,91 (s,lH),	11, 63

(s,1H). MS (APCI): 489, 491. Příklad 85 [3,5-dimethoxy-4-(4-trifluormethoxybenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

h ·*··	99		···>	99
• ·	•	•	·	•	•	•
• ·	•	9	•	•	•	•
9 · ·	•	•	•	• ·	•	9
«9 *·	9·		··

175

(s,2H), 6,95-7,00 (m, 3H) , 7,30 (d,J=2,0 Hz, (s,lH), 11,69 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Hz, 1H)

8,5 Hz, 1H) , 7,88 (s,lH), 8,29 (s,lH), (S,1H). MS (APCI): 525, 527.

7, 68 10, 91

Příklad 86 [4- (4-trifluormethoxybenzyloxy) -1-naftylme.thylen] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

1	H NMR (DMSO-dJ :	δ 5,	36 (s,2H)	, 7,02 (d,J=8,4	Hz, 1H)	, 7,14
(d,	J=8,2 Hz, 1H) ,	7,39	(d,J=8,2	Hz, 2H), 7,56	(m,1H),	7,62
(m,	3H) , 7,76 (m,2H)	z 7,	94 (d, J=2	,0 Hz, 1H), 8,26	(d,J=8,	3 Hz,
1H)	, 8,88 (S,1H),	8,93	(d,J=8,5	Hz, 1H) , 10,91	(S,1H),	11, 63
(s,	1H). MS (APCI):	515,	517.

Příklad 87 [4-(2-methoxybenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Ί

176 'H NMR (DMSO-d₆) : δ 3,79 (s,3H), 5,27 (s,2H), 6,95 (m, 1H) ,

7,03 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,04 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 7,13 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H) , 7,46-7,53 (ία, 2H) , 7,61 (m, 1H) ,

7,76 (m,2H), 7,94 (d,J=2,0 Hz, 1H) , 8,22 (d,J=8,3 Hz, 1H) ,

8,88 (s,lH), 8,92 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 10,90 (s, 1H) , 11,62 (S,1H). MS (APCI): 461, 463.

Příklad 88 [4-(2—fluorbenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid -hydroxybenzoové kyseliny

3-chlor-4-

^XH NMR 7,19-7,28 7,72-7,80 1H) , 8,88 (s,1H). MS

Příklad (DMSO-d₆) (m, 3H), (m,2H), (s,1H), (APCI) :

: δ 5,36 (s,2H), 7,03 (d,J=8,5 Hz, 1H) ,

7,39 (m, 1H), 7,53 (m, 1H) , 7,63 (m, 2H) ,

7,94 (d,J=2,l Hz, 1H), 8,19 (d,J=8,3 Hz,

8,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 10,90 (s,lH), 11,64

449, 451.

[4-(2, 6-difluorbenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazid -4-hydroxybenzoové kyseliny

3-chlor-

^XH NMR	(DMSO-d₆) :	δ 5,34 (s,2H), 7,03 (d,J=8,5 Hz, 1H) ,
(d, J=8,2	Hz, 1H),	7,18 (d,J=8,0	Hz,	1H), 7,27 (d,J=8,
1H) , 7,51 (m,2H),	7,72 (m, 1H),	7, 74	(d, J=8,0 Hz, 1H) ,
(d,J=8,0	Hz, 1H),	7,94 (d,J=2,l	Hz,	1H), 8,03 (d,J=8,

7, 16

Hz, 7, 78

Hz,

177

1H), 8,89 (S,1H), 8,91 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 10,97 (s, 1H) , 11,65 (S,1H). MS (APCI): 467, 469.

Příklad 90 [3, 5-dimethoxy-4-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydronaft-l-ylmethoxy)benzyliden]hydrazid 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny

Ή NMR (DMSO-d₆) :	δ 1,2	(s,12H) ,	1, 63	(s,4H),	3,82 (s,6H),
3,85 (s,3H), 4,90	(s,2H)	, 6,88	(d,1H)	, 7,01	(s,2H, 7,18
(d,lH), 7,29 (d,lH)	, 7,38	(s, 1H) ,	7,44	(d,lH) ,	7,48 (S,1H),

8,40 (brs,lH), 11,62 (s,lH) . MS (APCI) : 547,1.

Příklad 91 [4-(4-isopropylbenzyloxy)-3,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny

4,69 (s,2H), (d,lH), 7,44

Ϊ, 61 (s, 6H) ,

6,79 (s,2H), 6,86 (t,lH), 7,01 (d,2H), 7,24 (dd,1H), 7,51 (d,1H), 8,10 (brs,lH), 10,32 (s,lH), 11,41 (s,lH). MS (APCI): 467,19.

Příklad 92 [4-(4-tert.-butylbenzyloxy)-3,5-dimethylbenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,06 (s,9H), 1,99 (s,6H), 4,55 (s,2H),

6,83 (d,lH), 7,19 (s, 6H) , 7,52 (d, 1H) , 7,73 (s,lH), 8,09 (S,1H), 10,74 (brs,lH), 11,44 (s,1H). MS (FAB) : 465, 6.

Příklad 93 [3-brom-5-methoxy-4-(4-trifluormethoxybenzyloxy)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

7,40 (m,3H), 7,52 (s,!H), 7,63 (d,2H), 7,77 (dd, 1H) , 7,97 (d,lH), 8,35 (S,1H), 11,00 (brs,lH), 11,86 (s,lH); MS (FAB): 575,0.

Příklad 94 [4-(4-isopropylbenzyloxy)-3,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid

4-hydroxybenzoové kyseliny

• · · · • ·'

179
^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,05 (d, 6H) , 2,71	(m, 1H) ,	3, 67 (s, 6H),
4,75 (s,2H), 6,70 (d,2H), 6,85 (s,2H),	7,14	(d,2H), 7,64
(d,2H), 8,21 (brs,lH), 9,97 (brs, 1H) ,	11, 47	(s,lH). MS
(APCI): 448,9.

Příklad 95 [4-(4-isopropylbenzyloxy)-3,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid

2-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

(s,5H), 6H],	[4,83 (s,0,5H) +	4,90	(s,l, 5H) ,
0, 5H)	+ 7,01 (s	, 1,5H), 2H], [6,80	(dd,	1H) + 6,88
7,23	(d,2H), j	'.,.35 -, (d,2H) , 7,38	/.τη Ί U-λ - - f-7 Q4 'W + / Z L ' Z ^x
8, 18	(s, 0,7H) ,	2H], [10,17 (s,	0,7H)	+ 11,73

:s,0,3H), 1H] ; MS (APCI): 483,0. Příklad 96 [3-(4-isopropylbenzyloxy)-4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-dg) : δ 1,05 (d, 6H) , 2,70 (m, 1H) , 3,54 (s,3H), 3,66 (s,3H), 4,94 (s,2H), 6,87 (m, 3H) , 7,08 (d, 2H) , 7,20 (d,2H), 7,56 (dd,lH), 7,77 (s,lH), 8,15 (s,1H) , 10,76 (s,1H),

11,52 (s,lH); MS (APCI): 483,7.

Příklad 97 λ ♦ ř * * « · * · · · ·>· ’ ·'· *·

180 • · · 1 • · · 1 ·» · · [3-(4-isopropylbenzyloxy)-4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

'H NMR (DMSO-dg) : δ 1,20 (d, 6H) , 2,89 (m, 1H) , 3,85 (s,6H),

4,95 (s,2H), 6,95 (d,lH), 7,07 (d, 1H) , 7,22 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H), 7, 64 (d, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,62 (s,lH),

11,68 (s, 1H); MS (APCI): 483,8.

Příklad 98 (4-(3-trifluormethoxybenzyloxy)naft-l-ylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

⁷H NMR (DMSO-d₆) : δ 5,46 (s,2H), 7,10 (d,1H), 7,20 (d, 1H) ,

7,37 (d,lH), 7,65 (m, 5H) , 7,82 (m,2H), 8,01 (s,lH), 8,32 (d, 1H), 8,97 (m,2H), 11,70 (s,lH); MS (APCI): 514,8.

Příklad 99 [4- (4-isopropylbenzyloxy) -8-methoxynaftalen-l-ylinethylen] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

4-hydroxy-8-methoxynaftalen-l-karbaldehyd (2 g, 9,9 mmolu) byl rozpuštěn v DMF (25 ml). Do této směsi byl přidán . · · · · · • · · · • · í' í

181 uhličitan draselný (6,8 g, 50 mmolů) a 4-isopropylbenzylchlorid (1,8 g, 10,4 mmolu) a výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla přidána voda (100 ml) a výsledná směs byla extrahována diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 3,0 g surového produktu. Ten byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (300 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s hexanem (1 : 4) . Tím bylo získáno 2,57 g (81 % molárních) 4-isopropylbenzyloxy-8-methoxynaftalen-l-karbaldehydu.

Vypočteno pro C₂₂H₂₂O₃:

C, 79,02	%; H,	6,63 %.
Nalezeno:
C, 79,10	%; H,	6,69 %,
C, 79,17	%; H,	6,69 %.
Hydrazid	kyseliny	3-chlor-4-hydroxybenzoové (205 mg,
,1 mmolu)	byl	rozpuštěn	v DMSO (2 ml) a byl k němu přidán

4-isopropylbenzyloxy-8-methoxynaftalen-l-karbaldehyd (365 mg, 1,1 mmolu) s ledovou kyselinou octovou (5 kapek) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Pak byl přidán další DMSO (2 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pevná látka byla odfiltrována a dostatečně promyta DMSO a ethylacetátem, čímž bylo získáno 330 mg (66 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu.

Teplota tání: >250 °C. Příklad 100 ¢í b

• · • ♦ · « • · · 9 • · · · · β «· K · ·« · · »S

182

no₂ 'H NMR (DMSO-dg): δ 1,13 (d, 6H) , 2,82 (sept.,lH), 3,77 (s, 6H) , 4,8 (s,2H), 7,15 (S,1H), 7,18 (s,2H), 7,30 (d,2H), 8,00 (dd,lH), 8,30 (s,lH), 8,44 (s,lH), 11,84 (s,lH); MS (APCI):

494,0.

Příklad 101

7,49 (t,lH), 7,56 (t, 1H) , 7,65-7,71 (m, 6H) , 7,87 (d,lH), 8,80 (S,1H), 8,86 (d, 1H) , 10,82 (S,1H),

MS (FAB): 499.

Příklad 102

7,06 (d,lH), (d,lH), 8,22

11,55 (S,1H);

³H NMR (DMSO-d₆) : (m,4H), 7,73 (m,2H)

8,90 (S,1H), 8,93 (FAB): 543.

δ 5,85 (s,2H), 7,05 (t,2H), 7,52-7,63 , 7,95 (S,1H), 8,16 (d,2H), 8,33 (d, 1H) , (s,lH), 10,90 (brs,lH), 11,63 (s,lH); MS

r.

183

Příklad 103 {4-[2-(4-bromfenoxy)ethoxy]-3,5-dimethoxybenzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

³H NMR (DMSO-d₆) : 7,00 (s, 2H) , 7,05 (S,1H), 8,36 (S,1H)

548,8.

Příklad 104 δ 3,78 (S,6H), 4,21 (m, 4H) , 6,87 (d,2H), (d,lH), 7,44 (d,2H), 7,75 (dd, 1H) , 7,96

10,95 (brs,lH), 11,66 (s,lH); MS (APCI):

[4-(3-methoxy-3-(4-methylfenyl)propyloxy)naft-l-ylmethylen] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

MS(APCI): 502,9 Příklad 105

2-{4-[3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-l-yloxy] ethylester (2-ethylfenyl)karbamové kyseliny

'H NMR (CDClj) : δ 1,12 (t,3H), 2,50 (qt,2H), 3,69 (t,2H), 4,39 (t,2H), 5,20 (t,lH), 6,57 (t, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , ú

h·

184

7,08 (m, 3H) , 7,57 (t,lH), 7,67 (t,lH), 7,81 (t,2H), 8,01 (s,lH), 8,35 (d,lH), 8,95 (m,2H), 11,67 (s,lH).

Příklad 106 [3-allyl-4-(4-isopropylbenzyloxy)-5-methoxybenzyliden]

hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny
		ch₃
	^ch₂	f ch₃
Η (ΙΊ	/°\JV
1 H	'^xoch₃

^:H NMR (DMSO-d₆) :	δ.1,13	(d, 6H)	, 2,80 (m,lH), 3,20	(m,2H),
3,85 (s,3H), 4,82	(s,2H) ,	5, 00	(d,2H), 5,70 (m,1H)	, 6,96
(•S,1H), 7,05 (s,lH)	, 7,20	(d,2H) ,	„ 7,30 (d,2H)., 7,70	(d,lH),
7,89 (s,lH), 8,28	(s,lH) ,	10, 80	(brs,lH), 1.1,61 (s,lH); MS

(APCI) : 493, 1. .

Podobně byly vyrobeny následující sloučeniny: Příklad 107

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 0,99 (d, 6H) (s,2H), 6,84 (d,2H), 7,06 (m, 2H) ,

7,75 (d,lH), 8,18 (s,lH), 10,75 (APCI): 423,7, 425,6.

, 2,68 (septet,1H), 4,89

7,16 (m, 3H), 7,55 (d, 1H) , (S,1H), 11,52 (S,1H); MS

(s,2H), 7,04

7,62 (d, 1H) , (S,1H), 11,94

Příklad 109 (d,lH), 7,28

7,73 (dd,1H) (S,1H), 11,72 (t,2H), 7,

7,79 (s, (s,1H); MS

2,88 (septet,1H), 5,20 (s,lH), 7,38 (d,2H),

1H), 7,94 (d,1H), 8,32 (APCI): 457,4, 459,1.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,1 (d, 6H) , 2,2 (s, 6H) , 2,8 (septet, 1H),

4,7 (s,2H), 7,0 (d,lH), 7,2 (d,2H), 7,4 (d, 4H) , 7,7 (d, 1H) , 7,9 (S,1H), 8,2 (s,lH), 10,9 (s,lH), 11,6 (s,lH); MS (APCI): 451, 6, 453, 3.

Příklad 110

^XH	NMR (DMSO-d₆)	: δ 1,1	(d,	6H), 2,8	(septet,1H), 3,3	(d,lH)
5, 0	(d,lH), 5,1	(d,lH),	5,2	(s,2H) ,	5,9 (m, 1H) , 7,0	(d,lH)
7,1	(d,lH), 7,2	(d,2H) ,	7,3	(d,2H) ,	7,4 (d,lH), 7,5	(s,lH)

Ί,Ί (dd,1Η), 7,9 (d, 1H) , 8,3 (s,lH), 10,9 (brs,lH), 11,5 (S,1H); MS (APCI): 463,5, 465,1.

Příklad 111

	n NMR (DMSO-d₆) :	δ 4,47	(t,2H) ,	4,54 (t,2H) , 7,01	(d, 2Ή) ,
7,	07 (d, 1H),	7,14	(d,lH) ,	7, 45	(d,2H), 7,53 (t,lH)	, 7,27
(d	,1H), 7,79	(m,2H)	, 7,96	(d, 1H),	8,17 (d, ÍH) , 8,91	(S,1H) ,
8,	94 (d,1H),	10, 92	(s,1H) ,	11,*6 4	(S,1H); MS (APCI):	539,3,

3, 1

Příklad 112

⁷Η NMR (DMSO-dg)	1 :	δ 1,18	(d, 6H),	2,87 (septet,1H),	[3,67
(s,l,5H), + 3,81	(	s, 4,5H),	6H) ],	[4,83 (s,0,5H) +	4,90
(s,l,5H), 2H], [6,	73	(s, 0, 5H)	+ 7,02	(m, 2,5H) + 7,27 (m,	2,5H)
+ 7,37 (m,2,5H) ,	8H]	, [7,92	(s, 0,3H)	+ 8,17 (s,0,7H),	1H] ,
[10,96 (s,0,3H) +	11,	12 (s,0,	7H), 1H],	[11,82 (s,0,7H) +	11,95

:s,0,3H), 1H] ; MS (APCI): 517,6, 519,2.

• 9 í

i, i

· « ·· ·» * *'·> *· « « · · • « * « « .«I · · « · <

«· · c

187

Příklad 113

7,34

NMR	(DMSO-d₆) :	δ 1,19	(d, 6H) ,	2,89 (septet,1H)	, [3,68
5H) ,	+	3, 82	(s,4,5H) ,	6H) ],	[4,84 (s,0,5H)	+ 4,89
5H) ,	2H]	, [6,76	(s,0,5H)	+ 7,02 (m,2,5H)], 7,20	(m, 2H) ,
(m,	2H) ,	[7,50	(s,0,3H)	+. 7,	62 (s,0,7H), 1H]	, [7,92
3H)	+ 8,	18 (s,0,	r7H), 1H),	11,17	(brs,lH), [11,81	(s,0,7H)

+ 11,96 (s,0,3H), 1H] ; MS (APCI): 517,6, 519,2. 'Příklad 114

^XH NMR (DMSO-d₆) : (S,6H), 4,89 (s,2H)

7,36 (d,2H), 8,32 (APCI): 464,7.

Příklad 115 δ 1,20 (d,6H), 2,87 (septet,1H), 3,82

6,69 (d, 1H) , 6, 98 (m, 3H) , 7,21 (m, 3H) , (s,lH), 9,8 (brs,lH), 11,50 (s,lH); MS

• ··· ·* ···« ♦ *

-ti· · · ♦ -W r ·· · ·' · ♦ · j··· « <' '» « -* « · · » · » 1» .· ·= · · * · · >·< · · '<

βββ «· W* « · ** ·'»'

188 ^XH + 3, 3H] , [11, 486,

NMR (DMSO-dg) : δ 1, 82 (s), 6H) ] , 4,90 [7,24 (s,0,2H) + (s,0,75H) + 11,

3.

(d,6H), 2,30 (septet,1H), [3,71 (s), (s,2H), [6,81 (m,l,5H) + 6,88 (s,l,5H),

8,24 (s,0,8H), 1H], 11,05 (brd,1H), (s,0,25H), 1H] ; MS (APCI): 485, 5, [3,71

Příklad 116

^XH NMR (DMSO-dg): δ 1,19 (d, 6H) , 2,88 (septet, 1H), 3,83 (s,6H), 4,90 (s,2H), 6,87 (d, 1H) , 7,03 (s,2H), 7,23 (d,2H), 7,36 (d,2H), 7,53 (m, 3H) , 8,26 (m, 3H) , 10,73 (s,lH), 11,82 (s,1H); MS (APCI): 499,8.

Příklad 117

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 1,20 (d, J=6,9 Hz, 6H) , 2,89 (septet, J=6,9 Hz, 1H) , 3,84 (s,6H), 4,91 (s,2H), 7,03 (brs,2H), 7,12 (d,J=8,8 Hz, 1H) , 7,23 (d,J=8,0 Hz, 2H) , 7,37 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,04 (dd, J=2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 8,21 (brs,lH), 11,78 (s,lH), 11,89 (brs,lH); MS (APCI,neg.): 472.

. ··/ ···· , '·· » · i * ' ♦, ·'· ί.«; ♦’ ·:»· ί» ♦ * · ,· .· · • * » ♦ · * «' .< · «» ·' *’ '· · « « «) · » * • ·,< <·· ·'· <·ι

189

Příprava acylhydrazonů 4-(2-hydroxyethyl)-1-naftaldehydu: Obecný postup pro syntézu sloučenin obecného vzorce (XII) ,nh₂

kde b je 1, 2, 3 nebo 4

Příprava 4-(2-hydroxyethyl)-1-naftaldehydu:

l-brom-4-(2-hydroxyethyl)naftalen

Do roztoku methylesteru .....kyseliny 4-bromnaftalenoctové (2,0 g, 7,16 mmolu) v bezvodém THF (15 ml) byl po kapkách přidán při teplotě 0 °C 1 M roztok tetrahydridohlinitanu litného v THF (4 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty, zředěna vodou (5 ml) okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO₄) a odpařeny, čímž bylo získáno 1,71 g (95 % molárních výtěžek) bezbarvého oleje (1,71 g, výtěžek 95 % molárních). Podobný syntetický odkaz je popsán v práci A.A. Kiprianov, A.A. Shulezhko, Zh. Org. Khim. 2 (1966), 1852, anglický překlad: J. Org. Chem. (USSR) 2 (1966) 1820.

A NMR (CDClj) : δ 2,36 (s, 1H) , 3,33 (t,J=6,7 Hz, 2H) , 3,99 (t,J=6,7 Hz, 2H), 7,24 (d,J=7,3 Hz, 1H) , 7,58-7, 63 (m,2H),

7,73 (d,J=7,6Hz, 1H), 7,61 (m, 1H) , 8,31 (dd,J=l,l Hz, 8,0 Hz, 1H). GCMS (pos.): 250, 252.

ba

• · · · * ·«·· ·· ·· « .< «ί ♦ t f • · · · · ·. • · < < » · « • «ι · ♦ » » · ·· ·· «·

190 l-brom-4-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)naftalen

Do roztoku l-brom-4-(2-hydroxyethyl)naftalenu (1,71 g, 6,8 mmolu) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán

3,4-dihydro-2H-pyran (11, 0,92 g, 11,0 mmolu) a

p.-toluensulfonová kyselina (80 mg). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 90 minut, zředěna dichlormethanem (20 ml), promyta nasyceným roztokem NaHCO₃ (20 ml), vysušena (MgSO₄) a odpařena. Flash chromatografií . mobilní fází hexan/ethylacetát 9 : 1 bylo získáno 1,69 g bezbarvého oleje (výtěžek 75 % molárních).

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : 5 1,51-1,60 (m, 6H) , 3,37 (t,J=7,2 Hz, 2H) ,

3, 39-3, 47 (m, 1H), 3,74 (t,J=7,2 Hz, 2H) , 4,08 (dd,J=2,4 Hz,

7.5 Hz, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 7,25 (d,J=7,3 Hz, 1H) , 7,56-7,61 (m,2H), 7,72 (d,J=7,6 Hz, 1H) , 8,09-8,12 (m, 1H) , 8,29 (dd,J=2,5 Hz, 7,1 Hz, 1H). GCMS (pos.): 334, 336.

l-formyl-4-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)naftalen

Do roztoku l-brom-4-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)naftalenu v bezvodém THF (15 ml) pod dusíkovou atmosférou ochlazenémna teplotu -78 °C bylo stříkačkou přidáno n-butyllithium (1,4 ml

2.5 M roztoku v hexanu) a vzniklá reakční směs byla při uvedené teplotě míchána po dobu 30 minut. Pak byl přidán DMF (1,1 ml) a reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Pak byla reakční směs zředěna nasyceným roztokem NH₄C1 (10 ml), extrahována etherem (3 x 10 ml), vysušena MgSO₄ a odpařena. Flash chromatografií mobilní fází hexan/ethylacetát 5 : 1 bylo získáno 408 mg bezbarvého oleje (výtěžek 54 % molárních).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 1, 48-1, 69 (m, 6H) , 3, 45-3, 50 (m, 3H) , 3, 69-3, 85 (m, 2H) , 4,07-4,17 (m, 1H) , 4,61 (m, 1H) , 7,58 (d,J=7,3 Hz, 1H) , 7, 62-7, 73 (m, 2H) , 7,92 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 8,20 (d,J=l,0 Hz, 8,1 Hz, 1H), 10,36 (S,1H). GCMS (pos.): 284.

** <·'·* »·' ·'« • · · .· * · '· • · · · · · · • · · *. ·Λ '·9 · '« '· · 9 · ♦' · » ·

191 l-formyl-4-(2-hydroxyethyl)naftalen l-formyl-4-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)naftalen (400 mg, 1,40 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu (15 ml) a do vzniklého roztoku byla přidána kyselina p.-toluensulfonová (45 mg). Reakční směs byla míchána po. dobu 16 hodin za laboratorní teploty a pak odpařena. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (3 x 10 ml), promyt nasyceným roztokem NaHCO₃ (20 ml), vysušen MgSO₄ a odpařen. Čištěním flash chromatografií mobilní fází hexan/ethylacetát 3 : 1 bylo získáno 182 mg bezbarvého oleje (výtěžek 65 % molárních).

³Η NMR (CDC1₃) : δ 2,09 (s, 1H) , 3,40 (t,J=6,6 Hz, 2H), 4,02 (t,J=6,6 Hz, 2H) , 7,54 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 7,61-7,71 (m,2H),

7,88 (d,J=7,3 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J=l,3 Hz, 8,0 Hz, 1H) , 9,29 (dd,J=l,3 Hz, 8,0 Hz, 1H), 10,28 (s,lH); GCMS: 200.

Obecným postupem pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací l-formyl-4-(2-hydroxyethyl)naftalenu (z kroku D) s hydrazidy 4-hydroxybenzoové kyseliny.

Příklad 118

^JH NMR (CDC1₃) : δ 3,25 2H) , 4, 84 (t, J=6, 5 Hz, (d,J=7,4 Hz, 1H) , 7,60-7 1H), 7,84 (d,J=7,3 Hz, (d, J=6, 7 Hz, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 11,76 (s, 1H) ; MS (t,J=6, 6 Hz, 2H) , 3,73 (dt, 1H),. 7,08 (d,J=8,5 Hz, ,68 (m, 2H), 7,80 (dd,J=l,8 1H) , 8,00 (d, J=l,8 Hz,

J=J’=6, 5 Hz, 1H), 7,49

Hz, 7,4 Hz, 1H) , 9,19 (d,J=7,7 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H) , 10,98 (APCI, pos.): 369,4, 371,2.

p

192

Příklad 119

• · · 0 · 9 9 • · φ · », 9 9 9 9 • 9 · · '· 9 9 9 < 4 *-· 9 '·; 9 *.

^TH	NMR (CDClj) : δ	3,18 (t,J=7,0	Hz, 1H) , 3,25	(t,J=7,	0 Hz,
1H) ,	3,65 (dd, J=7,0	Hz, 2H), 3,74	(dd,J=5,3 Hz,	7,0 Hz,	1H) ,
4,74	(t,J=5,3 Hz,	0,5H), 4,79	(t,J=5,3 Hz,	0,5H) ,	7,04

(d,J=8,3 Hz, 0,5H), 7,05 (d,J=8,3 Hz, 0,5H), 7,25 (d,J=8,3 Hz, 0,5H), 7,28 (d,J=8,3 Hz, 0,5H) , 7,38 (d,J=7,4 Hz, 0,5H), 7,43 (d,J=8,4 Hz, 0,5H), 7,47-7,57 (m,l,5H), 7,61-7,72 (m, 1H) , 7,82 (d,J=8,6 Hz, 0,5H), 8, 19

8,45 (d,J=8,6 Hz, 0,5H), 8,48 (d,J=7,2 Hz, 0,5H), 8, 10 (dd, J=2,2 Hz, 7,2 Hz, 0,5H), (s, 0, 5H) , 8,85 (s,0,5H), 8,87 (dd,J=2,2 Hz, 6, 5 Hz, 0, 5H) ,

11,00 (s,0,5H), 11,15 (s,0,5H); MS (APCI, pos.) (s,0,5H), 11,86 (s,0,5H), 11,92

403, 4, 405,2, 406, 1.

Příprava acylhydrazonů 4-hydroxymethylnaftaldehydu (U .OH OH O^

B

Krok A:

1,4-naftalendikarboxylová kyselina (25 g, 116 mmolů) byla nasypána do směsi tetrahydridohlinitanu litného (15 g, 395 mmolů) v 600 ml bezvodého THF a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu dvou dnů. Reakční směs byla ochlazena ledovou lázní a přebytek LÍA1H₄ byl rozložen pomalým přidáváním methanolu a následně kousků ledu. THF byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl okyselen 1 N HC1. Produkt byl extrahován ethylacetátem (3x), promyt vodným roztokem

Í© r©·©· ·©) ©·©« '♦© *· '·· i · ♦ · ' · ;© '<· · t* '· · · · © : ,· .· © ♦ © '· · · © © <© · © © '© • · · « © ©i © © © « » ··« *· ·· '·· ·» ·©

193 ř, hydrogenuhličitanu sodného (3x), vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen, síranem hořečnatýiri.

1,4-bishydroxymethylnaftalen (výtěžek 70 % molárních) byl získán jako pevná látka po odpaření rozpouštědla a lze jej použít bez čištění do následujícího oxidačního kroku. Část látky byla za účelem charakterizace čištěna kolonovou chromatografií mobilní fází hexan/ethylacetát (gradient 80/20 až 75/25).

‘H NMR (DMSO-d₆) : δ 5,19 (s,4H), 7,77 (m,4H), 8,32 (m, 2H) .

Krok B:

Do roztoku 1,4-bishydroxymethylnaftalenu (12 g, 65 mmolů) v ethylacetátu (300 ml) byl přidán oxid manganičitý (28 g, 325 mmolů). Po 45 minutách míchání vymizela většina výchozí látky a na TLC vznikly dvě nové skvrny (monoaldehyd a dialdehyd). Horní skvrna odpovídá dialdehydu. Směs pak byla nalita na sloupeček křemeliny a vymyta, dalším objemem ethylacetátu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a

4-hydroxymethylnaftaldehyd byl čištěn kolonovou chromatografií mobilní fází hexan/ethylacetát (gradient 80/20 až 75/25) ve výtěžku 50 % molárních.

^lH NMR (DMSO-d₆) : δ 5,19 (s,4H), 5,71' (brs, 1H) , 7,73 (t,lH),

7,78 (t,lH), 7,95 (d, 1H) , 8,26 (m, 2H) , 9,34 (d, 1H) , 10,46 (S,1H).

Příklady produktů využívajících uvedených aldehydů:

Příklad 120

• · · · ' . ’φ .♦ '·, · ’· « e · * · ,·, '· ·Ι 4 » · '* » · « »,« · · Ι· • · » · · · · ·’ · · ·

194

Uvedená sloučenina byla připravena obecným postupem pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací uvedených aldehydů s 3-kyano-4-hydroxybenzoovou kyselinou.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 5,02	(s,2H), 5,44	(S,1H) ,	7,14	(d,1H),
7,69 (m, 3H), 7,91	(d,lH) ,	8, 10	(d,lH)	, 8,14	(d,lH)	, 8,27
(S,1H), 8,87 (d,lH)	, 9,06	(S,1H),	11,84	(brs,2H)	; MS	(ACPI):

346, 3, 347,3.

Příklad 121

Uvedená sloučenina byla připravena obecným postupem pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací uvedených aldehydů s 3-chlor-4-hydroxybenzoovou kyselinou.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 5,02 (s,2H), 5,43 (t, 1H)

7,66 (m,3H), 7,80 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 8,02 (d,lH), 8,87 (d,lH), 9,08 (s,lH), 10,98 (s,lH), MS (ACPI): 355,5.

Příklad 122

7,10 (d,1H), (s,lH), 8,15

11,79 (s,lH);

Uvedená sloučenina byla připravena syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací 3-fluor-4-hydroxybenzoovou kyselinou.

obecným postupem pro uvedených aldehydů s ^XH NMR (DMSO-dg): δ 4,84 (S,2H), 6,91 (t, 1H) , 7,43-7,53 (m,4H), 7,62 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 8,68 (d,lH),

8,98 (s,lH), 11,71 (brs, 1H) / MS (ACPI): 339,4, 340, 3.

	’··		• ·
» · · ♦ ·		«>	*»
• » · · ·	• ·	«	é
• · ·«► W ·' ·			<·
			•
·· · * ·· ·-·	•¹ ·ζ		• *

195

Sloučeniny obecného vzorce (II) lze také připravit paralelní syntézou za použití návodu zmíněného v kombinatorickém přístupu. Tímto kombinatorickým přístupem, který je možno polo nebo plně zautomatizovat, tak lze připravit tisíce sloučenin obecného vzorce (II) . Automaticky lze tento postup provést za použití kombinatorické chemie v roztoku, například v 96 jamkovém uspořádání s využitím automatického syntetického zařízení. V prvním kroku této syntézy se podle schématu 2 připraví aldehydy nebo ketony tak, že se zkombinuje vybraný počet aldehydů nebo ketonů s vybraným počtem alkylačních činidel. V druhém kroku se vzniklé aldehydy/ketony kombinují s vybraným počtem hydrazidů (které se připraví postupem podle schématu 1), a tak vznikne předem stanovené velké množství sloučenin jako jedinečné entity.

Uvedené syntetizované sloučeniny jsou příklady sloučenin, které lze připravit tímto kombinatorickým přístupem.

Použitím daného postupu, lze také syntetizovat následující sloučeniny:

Příklad 123

ρ·.

*5'

··©· • · • · ·. ·

Jb·.

196

Příklad 129

197

COOH

Příklad 132

• ·*+·	··	• ···	• ·	• ·
·· ·	•	•	Λ	• »	•	•
'9 · .	•	•	• ύ	•· *	•	•
• ·	.· ·	•	•	· · ·	•	•
• · · · ♦	• «1			·»	• ·	«

198

Příklad 138

lfe>.

• ·*♦·	• a.	aaaa	a a		a.a
• a a	a	a' a	♦	a	a
• a *	a	• a	a	a	*
* · .* ·	á	• · a	a	a	• a
					a
• a a ♦	♦ a	• a	a a		a «

199

Obecný postup syntézy dalších derivátů hydrazidů obecného vzorce (III):

Sloučeniny obecného vzorce (I) se podle jednoho provedení předkládaného vynálezu připravují ve formě alkylidenhydrazidů obecného vzorce (II), jak je uvedeno ve schématu 3, tak, že se alkylidenhydrazidy (připravené obecným způsobem uvedeným ve schématu 1 a konkrétněji v příkladu 8) převádějí na jinak derivatizpvané alkylidenhydrazidy. Tak se amin nechá reagovat s .. alkylidenhydrazidy obsahujícími odstupující skupinu· X_L(schéma 3), a tak vznikne nový alkylidenhydrazid obsahující amin v části molekuly K obecného vzorce (II).

Schéma 3

A 'N-N=J—(CH₂)-B-O-(CH₂)—CHR^(CH₂)—X_L

R⁴

N—(CH₂)_d-D . baxe

N-N=r-(CH₂)-B-O-(CH₂)_b ^H R*

CHR-—(CH,).

2'a

R

I

-N—(CH₂)_d-D kde A, B, D, n, R⁴, R^3a, a, b a d odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) a R^5a je nižší alkyl. Konkrétní příklady ilustrující přípravu dále derivatizovaných hydrazidů obecného vzorce (II) jsou následující:

iL «·»© ©

• ‘

200

Příklad 143 {4-[2-[Ν'-(2-N,N-diethylaminoethyl)-Ν'-(4-trifluormethoxybenzylamino)]]ethoxy-l-naftylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

N, N-diethyl-N'-(4-trifluormethoxybenzyl)ethylendiamin:

Roztok (4-trifluormethoxy)benzaldehydu (1,9 g, 10 mmolů), N,N-diethylendiaminu (1,16 g, 10 mmolů), chloridu zinečnatého (1,36 g, 10 mmolů) a kyanohydridoboritanu sodného (1,26 g, 20 mmolů) v methanolu (10 ml) v suché kulaté baňce o objemu 100 ml byl míchán po dobu 8 hodin za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (20 ml) a většina methanolu byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek pak byl rozdělen mezi ethylacetát a 1 N HC1. Kyselá vodná fáze byla zneutralizována přebytkem hydroxidu sodného. Tak byl získán surový N,N-diethyl-N'-(4-trifluormethoxybenzyl)ethylendiamin. Tento surový produkt byl použit v následující reakci bez dalšího čištění.

MS (Cl): 291. ^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H) , 3,9 (brs,2H), 3,1-2,6 (m, 9H) , 1,4-1,1 (t, 6H) .

Do baňky obsahující N,N-diethyl-N'-(4-trifluormethoxybenzyl) ethylendiamin (0,29 g, 1 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán hydrazid [1-(4-chlorethoxy)naftyl](3-chlor-4-hydroxy)benzoové kyseliny (0,41 g, 1 mmol) a triethylamin (0,1 g, 1 mmol). Výsledný roztok byl zahříván přes noc na teplotu 80 °C. Po

·) «··· • · © ·· ·* ···· • · · « · · ., • · · • · · · ·· ·· ·· • · · » • · · · © © · * · ·· w©

201 odpaření většiny rozpouštědla za sníženého tlaku byl odparek čištěn flash chromatograf i í (mobilní fáze CHCl₃/MeOH 10 : 1) na silikagelu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě hnědé pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 11,7 (1H), 9,0 (brs,2H), 8,4-7,0 (m, 12H) ,

4,75 (brs,lH), 4,65 (brs,lH), 4,55 (t,lH), 4,35 (t,lH), 4,15 (t,lH), 3,5 (q,4H), 3,05 (t, 1H) , 1,3 (t,3H), 0,95 (t,3H). MS (Cl) : 657, 659.

Příklad 144 {4-[2-[Ν’-(2-N,N-diethylaminoethyl)-Ν’-(4-trifluormethoxybenzylamino)]]ethoxy-l-naftylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Do baňky obsahující 4-trifluormethoxybenzylamin (0,29 g, 1 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán [4- (2-chlorethoxy)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (0,403 g, 1 mmol) a triethylamin (0,1 g, 1 mmol). Výsledný roztok byl zahříván po dobu 16 hodin na teplotu 80 °C. Po odpaření většiny rozpouštědla za sníženého tlaku byl odparek čištěn flash chromatograf ií (mobilní fáze CHCl₃/MeOH 10 : 1) na silikagelu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě hnědé pevné látky.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 11,6 (s, 1H) , 9,0 (m,2H), 8,3 (m, 2H) , 8,0 (m,lH), 7,8 (s,2H), 7,7 (m, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 7,5 (m, 3H) , 7,3 ·· ···· ···· ·· ·· • · · · ···· • · · · ···· • · · · ··· · · · • · · ·· · · · ♦ · • ·· ·· ·· ·* *· (m,2H), 7,1 (m,2H), 4,3 (t,2H), 3,9 (s,2H), 3,0 (Cl): 557, 559.

(t,2H)

MS

Použitím uvedeného postupu byly připraveny následující sloučeniny podle předkládaného vynálezu:

Příklad 145 {3, 5-dimethoxy-4-[2-(4-trifluormethoxybenzylamino)ethoxy]benzilidenjhydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

³Η NMR (CD₃ODj : δ 2,90 (brt,2H), 3,75 (s, 6H), 3,89 (s, 2H),

4,,08- (brt,2H), 6,87 (d, 1H) , 7,10 (s,2H), 7,20 (d,2H), 7,43 (d, 2H), 7,65 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 8,11 (brs,1H); MS (APCI):

567,9.

Příklad 146 {4-[2-(2-piperidin-l-ylethylámino)ethoxy]naft-l-ylmethylen] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl

H NMR (DMSO-d₆) :	δ 1,53	(m,2H), 1,74	(m, 4H) ,	3,12 (m,2H) ,
3,40 (m,2H), 3,54	(m,2H) ,	3, 63 (m, 4H)	, 4,52	(s,2H), 7,10
(d,1H), 7,14 (d,lH)	, 7,60	(t,lH), 7,71	(m,lH) ,	7,80 (dd,1H),
7,83 (d,1H), 8,00	(d,lH) ,	8,51 (d,1H)	, 8,95	(d,1H), 8,98

(S,1H), 11,69 (s,lH); MS (APCI): 495,0.

·«·· ·· ····

203 λ«

Příklad 147 {4-(2-(3-diethylaminopropylamino)ethoxy]naft-l-ylmethylen} hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMS'	0-d₆) : δ 1,21	(t,6H), 2,10	(m,2H) ,	3,14	(m,10H) ,
4,52	(t,2H) ,	7,10 (d,lH),	7,14 (d,1H)	, 7,63	(t,lH)	, 7,73
(m, 1H)	, 7,80	(dd,1H), 7,84	(d,lH), 8,00	(d,lH) ,	8,46	(d,1H),
8,93	(S, 1H),	8,98 (m, 1H) ,	9,20 (m,2H),	9, 69	(m,1H),	11, 00
(S,1H)	, 11,69	(s,lH); MS (APCI): 497,0.

Příklad 148

Amid 1-{2-[4-((3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl) naft-l-yloxy]ethyl}-4-fenylaminopiperidin-4-karboxylové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,16 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) ,

2,80 (m,2H), 2,92 (m,2H), 4,37 (m, 2H) , 4,40 (brs,2H), 4,44 (S,1H), 6, 55-6, 62 (m, 3H) , 6,96. (s,lH), 7,03-7,16 (m, 5H) , 7,61 (dd,1H), 7,68 (dd, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,94 (s,lH),

8,97 (s,lH), 11,63 (s,lH); MS (APCI): 586, 4.

1'

Příklad 149

Ethylester 4—{2—[4—((3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl)naft-l-yloxy] ethylamino}piperidin-l-karboxylové kyseliny

e e

204

NMR (DMSO-d₆) : δ 1,10 (t, 3H), 1,15-1,23 (m, 2H) , 1,86 (m,2H), 2,79 (m, 2H) , 3,30 (m,2H), 3,87 (m,2H), 3,94 (q,2H),

4,28 (m, 2H), 7,03 (d, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,51-7,63 (m, 3H) , 7,13 (d,lH), 7,75 (m,lH), 7,93 (d,lH), 8,29 (d, 1H) , 8,87 (m,2H),

11,55 (S,1H); MS (APCI): 539,1. 541,0.

Příklad 150 {4-[2-(1,2,3,4-tetrahydronaft-l-ylamino)ethoxy]naft-l-ylmethylenjhydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,76 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 2,17 (m, 2H),

2,75-2, 94 (m,2H), 3,61 (m,2H), 4,55 (m, 2H) , 4,71 (s,lH), 7,11 (d,lH), 7,13 (d,lH), 7,23-7,35 (m, 3H) , 7,61 (d,lH), 7,67 (d,lH), 7,71 (dd,lH), 7,81 (dd, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) ,

8,48 (d,lH), 8,94 (m, 1H) , 8,99 (m, 1H) , 9,22 (m,2H), 11,00 (s,lH), 11,64 (s,lH); MS (APCI): 514,0, 516,0.

f

205

Příklad 151

Amid 1—{2—[4— ((3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl) naft-l-yloxy]ethyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny

MS (APCI): 495,0.

Příklad 152 {4-[2-(2-trifluormethoxybenzylamino)ethoxy]-1-naftylmethylen} hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 153 {4-[2-(4-morfolinylethylamino)ethoxy]-1-naftylmethylen} hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Použitím stejného postupu byly připraveny také následující sloučeniny:

Příklad 154

Cl ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · ·· · ·

206

Příklad 155

Příklad 157

Příklad 158

207

Příklad 159

OMe OCF₃

Obecný postup pro přípravu alkylidenarylsulfonylhydrazidů podle předkládaného vynálezu

Sloučeniny obecného vzorce (I) se podle jednoho provedení předkládaného vynálezu připravují ve formě alkylidenarylsulfonylhydrazidů obecného vzorce (III), tak, že se arylsulfonylhalogenid, například chlorid nebo bromid, převede na odpovídající hydrazidový derivát a .pak se vzniklá arylsulfonylhydrazidová sloučenina nechá reagovat se substituovanými aldehydy nebo ketony, čímž vzniknou alkylidenarylsulfonylhydrazidové deriváty, tak jak je ilustrováno ve schématu 4.

Schéma 4 z° ^{A S}x\ ^CI + ΝΗ,ΝΗ, O nhnh₂

A—S=O \\

O ^-(^ch2)„— B-(K)-D

H/N-N^ÍCH.^-e-íKJ-D

A—S^O R _x\ 'ů O s£‘ *

• , · · · ·	• ·	• · · ·	• ·			• ·
• · ·	•	• ·	•	•	•	•
• ·	•	• ·	•	•	•	•
• · ·	•	• ·	• v	•	•	•
• · · · ·	• ·	• ·	• ·		• • ·

208 kde A, B, D, m, n a R⁴ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) .

Syntéza arylsulfonylhydrazidových prekurzorů se provádí ř

obecným postupem, který je například popsán v práci Friedman, L., Litle, R.L., Reichle, W.R. v Org. Synth. Coll. Vol. V, 1973, 1055-1057, kdy se pomalu přidává arylsulfonylchlorid, bud’ přímo nebo jako roztok v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diemthylether, dioxan nebo diethylether, do přebytku hydrazinu, který je bud v substanci nebo jako roztok v jednom z uvedených rozpouštědel nebo jejich směsi při teplotě -20 °C až 100 °C, s výhodou 0 °C až 60 °C. Když je reakce U konce, přebytek rozpouštědla a těkavých činidel se oddestiluje buď za atmosférického tlaku nebo za sníženého tlaku. Zbylý produkt lze pak dále čistit rekryštalizací z rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, isopropanol, voda, toluen, kyselina octová, dioxan, tetrahydrofuran nebo směs dvou nebo více z uvedených rozpouštědel, která jsou slučitelná.

Alternativně lze produkt čistit kolonovou chromatografií mobilní fází dichlormethan/methanol nebo chloroform/methanol nebo isopropanol. Příslušné frakce se pak odpaří buď za atmosférického tlaku nebo za sníženého tlaku, čímž se získá čistý arylsulfonylhydrazid.

Použitím uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

Příklad 161

Benzylidenhydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzensulfonové kyseliny

:i • · · · ·· · · · « • · · « • · · ·

209

3-chlor-4-hydroxybenzensulfonylhydrazid

Roztok 4,82 g (21,2 mmolů) chloridu 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (připraveného postupem popsaným v práci Popoff, I.C., Frank, J.R., Whitaker, R.L., Miller, H.J., Demaree, K.D., J. Agr. Food. Chem., 1969, 17, 810) v 15 ml THF byl za míchání přidán po . kapkách do 3,4 ml 50% hydrazinhydrátu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (54,5 mmolů, 2,54 ekvivalentu) tak rychle, že teplota reakční směsi zůstala nižší než 10 °C. Po ukončení přidávání vznikla sraženina. Reakční směs byla míchána po dobu dalších 30 minut a ochlazena na teplotu 0 °C. Pevná látka byla odfiltrována na Bůchnerově nálevce, několikrát promyta destilovanou vodou a vysušena na vzduchu. Rekrystalizací z methanolu bylo získáno 1/20 g 3-chlor-4-hydroxybenzensulfonylhydrazidu ve formě bílé pevné látky.

‘H NMR (DMSO-dJ : δ 4,78 (brs, 4H) , 6, 72 (d, J=8, 6 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J=2,3 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 5,55 (J=2,2 Hz, 1H) ; MS (Cl): m/z

223, 221.

Do roztoku 105 mg (0,48 mmolů) 3-chlor-4-hydroxybenzensulfonylhydrazidu v 5 ml methanolu bylo přidáno 0,05 ml (52 mg, 0,49 mmolů) benzaldehydu a jedna kapka kyseliny octové. Po 30 minutách míchání byla reakční směs odpařena. Flash chromatografií (silikagel, mobilní fáze hexan/ethylacetát 2:1) bylo získáno 67 mg (výtěžek 45 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (DMSO-d₆) : δ 7,10 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,38 (m, 3H) , 7,55 (dd, J=2,3 Hz, 6,0 Hz, 2H) , 7,66 (d, J=2,2 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 7,76 (d,J=2,2 Hz, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 11,3 (m, 2H) ; MS (Cl): 311.

Příklad 162 [4-(4-trifluormethoxybenzyloxy)-1-naftylmethylen]hydrazidu

3-chlor-4-hydroxybenzensulfonové kyseliny

O

HO

'CF₃

Do roztoku 3-chlor-4-hydroxybenzensulfonylhydrazidu (105 mg,

0,48 mmolu) v 5 ml methanolu byl přidán 4-trifluormethoxybenzyloxy-l-naftaldehyd (163 mg, 0,49 mmolu) a katalytické množství ledové kyseliny octové (5 kapek). Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc a přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt.

•Flash chromatografií (silikagel, mobilní fáze hexan/ethylacetát 1 : 1) bylo získáno 145 mg (výtěžek 56 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.

* ²Η NMR (DMSO-d₆) : δ 5,27 (s,2H), 6,06 (s,lH), 6,83 (d,J=8,l Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,26 (d, J=7,3 Hz,

2H) , 7,50-7, 60 (m, 5H) , 7,80 (s,lH), 7,85 (dd,J=3,0 Hz, 8,2 Hz,

1H) , 8,08 (d,J=2,l Hz, 1H) , 8,26 (s,lH), 8,36 (d,J=7,76 Hz,

1H) , 8,67 (d, J=8,5 Hz, 1H); MS (Cl): 551, 553.

Použitím stejného postupu byly připraveny také následující sloučeniny:

Příklad 163

HO

Cl

f. £ ' • ·»· · * · · © · • · · · · • © · · · • · · · · © * · ·

211

Příklad 166

OMe

Syntéza alkylhydrazidů podle předkládaného vynálezu: Alkylidenhydrazidové deriváty se redukují na dihydroderiváty postupem uvedeným ve schématu 5.

Schéma 5 ^^Ν=τ—(CH₂)„— b-(K)—d cf₃co₂h

NaBH₃CN

(^ch₂)-b-(K)-d kde A, R⁴, B, K, sloučeniny obecného

AIkylhydražidové Lané, C.F. (1975) alkylidenhydrazidů

D, m a n odpovídají definici uvedené u vzorce (I) .

deriváty se připravují redukcí (např. Synthesis, str. 135) odpovídajících pomocí kovových hydridů, jako je ee ee

I?¹·* i

212 kyanohydridoboritan sodný, se nechá reagovat s tetrahydridoboritan sodný nebo Alkylidenhydrazidový derivát 1 ekvivalentem až s 10 ekvivalenty, s výhodou s 1 ekvivalentem až s 3 ekvivalenty, kyanohydridoboritanu sodného v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, voda nebo slučitelná směs dvou či více rozpouštědel. Nepovinně se jako katalyzátor používá malé množství kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová, kyselina octová nebo kyselina sírová. Reakce se provádějí při teplotě 0 °C až 60 °C, s výhodou při teplotě 10 °C až 30 °C. Když je reakce podle HPLC nebo TLC (silikagel, mobilní fáze 1 % objemové methanolu v dichlormethanu) u konce, rozpouštědla se odpaří a Odparek se chromatografuje na sílikagelové koloně mobilní fází 1 % objemové methanolu v dichlormethanu nebo chloroform. Příslušné frakce se pak odpaří, čímž se získá požadovaný produkt. Konkrétní příklady ilustrující přípravu alkylhydrazidů. podle předkládaného vynálezu jsou následující:

Příklad 167 (1-naftylmethyl)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny

HO (1-naftylmethylen)hydrazid 4-hydroxybenzoové kyseliny (100 mg, 0,34 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu (10 ml) a pyk k němu byl přidán kyanohydridoboritan sodný (236 mg, 4,1 mmolu) a dvě kapky kyseliny trifluoroctové. Po třech hodinách míchání reakční směsi za laboratorní teploty odpařeno za sníženého tlaku. Odparek silikagelovou kolonu a eluován bylo rozpouštědlo byl nanesen na mobilní fázi dichlormethan/methanol (99/1). Odpařením příslušných frakcí za

··♦· eee ββ

213 »9 ···· • · • · sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu ve výtěžku 30 % molárních. MS (ESI) m/z 293 (M+H)⁺.

Stejným postupem byla vyrobena následující sloučenina: Příklad 168

N-[4-(4-isopropylbenzyloxy)-3,5-dimethoxybenzyl]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

³H NMR (DMSO-dg): δ 1,18. 3,90 (m, 2H) , 4,80 (s, 2H) , (d,lH), 7,20 (d,2H), 7,34

9,89 (brs,1H), 10,80 (s,1H);

Navíc, lze také připravit (d,6H) , 2,87 (m, 1H),

5,43 (brs,lH), 6,68 (d, 2H-), 7,64 (dd,lh),

MS (APCI): 485,2. následující sloučeniny

3, 75 (s,2H)

7,87 (s, 6H), , 6,98 (d,lH),

Příklad 169

Cl

* ····	··»··	99	9 9
·· · «	• · ·	9	9	9
w · *	• · 9	9	9	9
• · » ·	• · · ·	•	«	•
eee ·· e©	€ 9	ee	9 9	9

214

Příklad 171

Příklad 172

Příklad 173

(XIII):

Obecný postup pro syntézu sloučenin obecného vzorce

NHRScR“ křek.0

O

H .NR^R® (XIII) • ·

215 kde A a Β odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) a -NR^5cR^5d je

R- R⁴^ R⁴⁰ — N—(CH₂)_c-K-(CH₂)—D

kde R , R , R , c, q, d a D odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) nebo

-D’, kde D’ je definováno jako podmnožina -D, 'která sestává z primárního nebo sekundárního aminu, který reaguje jako nukleofil.

Krok A:

Reakce je známá že se míchá a obecně se provádí tak, hydroxybenzaldehyd, hydroxynaftaldehyd nebo podobně s esterem (methyl, ethyl nebo nižší alkylester) bromoctové kyseliny v přítomnosti báze, jako je uhličitan litný, sodný, draselný nebo česný v rozpouštědle, jako je aceton, 2-methyl-3-pentanon, tetrahydrofuran, dioxan, DMSO, DMF, ethylenglykol, benzen, toluen nebo směs těchto rozpouštědel. Reakce se provádějí při teplotě 0 °C až 130 °C, s výhodou 20 °C až 100 °C a nej výhodněji při teplotě varu rozpouštědla. Reakce se s výhodou provádějí pod inertní atmosférou jako je N₂nebo Ar. Když je reakce u konce, což se zjistí vymizením výchozího esteru podle TLC nebo HPLC, rozpouštědlo se odpaří za normálního nebo za sníženého tlaku. Produkt se případně dále čistí buď krystalizací z rozpouštědla, jako je ethanol, methanol, isopropanol, toluen, xylen, hexan, tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, voda nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Alternativně lze produkt čistit kolonovou chromatografií mobilní fází dichlormethan/methanol nebo chloroform/methanol.

Krok B:

Výsledný derivát esteru octové kyseliny se pak hydrolyzuje postupy, které jsou odborníkům dobře známé, jako je rozpuštění • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· • * · · · · · ···· • ···· ······ • · · ···· · · · · c e β e ο ββ «· β β « β

216 sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako je nižší alkohol (methanol, ethanol nebo isopropanol), DMF, dioxan nebo DMSO a přidání vodné báze, jako je hydroxid litný, sodný nebo draselný. Reakce se provádějí při teplotě 0 °C až 130 °C, s výhodou 20 °C až 100 °C. Když je reakce u konce, což se zjistí vymizením výchozího esteru podle TLC nebo HPLC, rozpouštědlo se odpaří za normálního nebo za sníženého tlaku. Produkt se pak izoluje nalitím odparku do vody nebo studené vody a okyselením směsi anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová. Produkt se pak odfiltruje nebo se extrahuje rozpouštědlem, jako je ethylacetát, toluen, dichlormethan nebo diethylether a rozpouštědlo se pak odpaří za normálního nebo za sníženého tlaku. Produkt se případně 'dále čistí buď krystalizací z rozpouštědla, jako je ethanol, methanol, isopropanol, toluen, xylen, hexan, tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, voda nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Alternativně lze produkt čistit kolonovou chromatografií mobilní fází dichlormethan/methanol nebo chloroform/methanol.

Krok C:

Na výsledné karbonylové sloučeniny se působí acylhydrazidem v rozpouštědle. Rozpouštědlo je jedno z následujících: ethanol, methanol, isopropanol, tert.-butanol, dioxan, retrahydrofuran, toluen, chlorbenzen, anizol, benzen, chloroform, dichlormethan, DMSO, kyselina octová, voda nebo slučitelná směs dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Dále lze přidat katalyzátor, jako je kyselina octová. Pak lze také do reakční směsi přidat dehydratační činidlo, jako je triethylorthoformiát. Reakce se provádí tak, že se reakční směs míchá, s výhodou pod inertní atmosférou N₂ nebo Ar při teplotách 0 °C až 140 °C, s výhodou 10 °C až 80 °C. V mnoha případech produkt jednoduše po skončení reakce vykrystalizuje a podtlakově se odfiltruje. Dále jej lze, pokud je to nutné, čistit krystalizací z rozpouštědla, jako je rozpouštědlo

217 vhodné pro reakci. Produkt lze také izolovat tak, že se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a následně se provede kolonová chromatografie na silikagelu mobilní fází, jako je chloroform/methanol nebo dichlormethan/methanol nebo chloroform/ethylacetát.

Krok D:

Výsledná kyselina se pak spojuje s primárním nebo sekundárním aminem za použití jednoho ze způsobů, které jsou odborníkům dobře známé. Toto spojení se provádí využitím jednoho ze standardních způsobů pro syntézu amidů nebo peptidů, jako je vytvoření aktivního esteru, anhydridu nebo acylhalogenidu, který pak reaguje s aminem, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce (XIII). Krok D lze také provést kombinatoricky s vybraným počtem aminů. Produkt se pak izoluje filtrací nebo extrakcí rozpouštědlem, jako je ethylacetát, toluen, dichlormethan nebo diethylether a rozpouštědlo se pak odpaří za normálního nebo za sníženého tlaku. Produkt se případně dále čistí buď krystalizací z rozpouštědla, jako je ethanol, methanol, isopropanol, toluen, xylen, hexan, tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, voda nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Alternativně lze produkt čistit kolonovou chromatografií mobilní fází dichlormethan/methanol nebo chloroform/methanol nebo isopropanol, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XIII).

Konkrétní příklady ilustrující přípravu sloučenin obecného vzorce (XIII) podle předkládaného vynálezu jsou následující.

Příklad 174

2-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-l-yloxy}-N-(4-chlorfenyl)acetamid

L· » ♦ · ·« · · « · ·· • · · · · · · 4 » · · · · · · 4

218

Krok A: Hydroxynaftaldehyd (10 g, 58 mmolů), uhličitan draselný (16 g, 110 mmolů) a methylester kyseliny bromoctové (16 g, 100 mmolů) byly zahřívány přes noc k varu pod zpětným chladičem v acetonu (120 ml) . Reakční směs pak byla nalita do Erlenmeyerovy baňky obsahující 500 ml ledových štěpin. Směs pak byla míchána dokud se všechen led nerozpustil. Methylester (4-formylnaft-l-yloxy)octové kyseliny (13 g, 50 mmolů) byl odfiltrován a přes noc vysušen za sníženého tlaku.

^XH NMR (CDCI3) : δ 3,86 (s,3H), 4,93 (s,2H) , 6, 80 (d,1H), 7,61 (t,lH), 7,72 (t,lH), 7,90 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 9,29 (d, 1H) ,

10,22 (S,1H).

Krok B: Ester z kroku A (13 g, 50 mmolů) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a byl k němu přidán 2 M NaOH (40 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc a odpařena za sníženého tlaku na objem 100 ml. Odparek byl halit do 500 ml ledových štěpin a směs byla okyselena (kontrola pH papírkem) pomocí 3 N HC1. Směs pak byla míchána dokud se všechen led nerozpustil. (4-formylnaft-l-yloxy)octová kyselina byla odfiltrována a promyta vodou.

Krok C: Do roztoku 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (2 g, 10,7 mmolů) v DMSO (20 ml) byla přidána (4-formylnaft-l-yloxy) octová kyselina z kroku B (3 g, 13 mmolů) a katalytické množství kyseliny octové (10 kapek). Roztok byl míchán přes noc a zředěn ethylacetátem. Pak byl roztok promyt vodou (3x) , nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen MgSO₄. Objem roztoku byl odpařením snížen na 100 ml a roztok byl umístěn do ledové lázně. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a promyta studeným ethylacetátem, čímž byla získána

• ·

Μ fl· ²¹⁹ {4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-l-yl-oxy}-N-(4-chlorfenyl)octová kyselina.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 4,91 (s,2H), 6,95 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H) ,

7,55 (t,lH), 7,64 (t,lH), 7,74 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 8,27 (d,lH), 8,90 (m,2H), 10,92 (brs,2H), 11,63 (s,lH), 13,14 (brs,1H).

Krok D: Do roztoku hydrazonkarboxylové kyseliny (50 mmolů) v bezvodém DMSO byl přidán roztok karbonyldiimidazolu (55 mmolů) v bezvodém DMSO. Po ukončení vývoje plynu (po 3 až 4 minutách) byl přidán amin a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla byl získán surový produkt,

který byl	čištěn	HPLC na	reversní fází, čímž	byla	získána
sloučenina	uvedená	v titulu
^XH NMR	(DMSO-d₆) :	δ 4,99	(s,2H), 7,04 (m,2H),	7,36	(d,2H) ,
7,65 (m,4H), 7,79	(t,2H) ,	7,99 (S,1H), 8,40	(d, 1Ή)	, 8,72
(S,1H), 8,	92 (d, 1H)	, 10,42	(s,lH), 10,96 (S,1H),	11, 69	(s,1H);
MS (APCI):	507,9.
Stejným	způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad	175

N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)—2—{4—[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-l-yloxy}acetamid

^XH NMR (DMSO-dg):	δ 1,96	(m,2H) ,	2,32	(m, 5H) ,	4,58	(S,2H),
6,78 (d,1H), 6,92	(d,lH),	7, 15	(m, 5H)	, 7,47	(t,1H)	, 7,52
(t,lH), 7,62 (d,2H)	, 7,82	(d, 1H),	8, 18	(m,2H),	8,78	(d,2H) ,

10,75 (brs,lH), 11,52 (s, 1H) ; MS (APCI): 556, 9.

220

Příklad 176

2-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-l-yloxy}-N-indan-l-ylacetamid

80-3,07 (m, 4H) , , 8,42

11, 68

L NMR (DMSO-d₆) : δ 1,94 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H) , 2, (m,3H), 4,87 (s,2H), 7,04 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,21 7,61 (t,lH), 7,69 (t, 1H) , 7,80 (t,2H), 8,10 (S,1H) (d,lH), 8,64 (d,lH), 8,98 (m,2H), 11,00 (brs, 1H) , (S,1H); MS (APCI): 514, 516.

Příklad 177

2-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-1-yloxy}-N-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylacetamid

^XH NMR (DMSO-d₆) :	δ 1,75	(m, 2H) ,	1,92	(m, 2H) ,	2,74	(m,2H),
4,87 (m,2H), 5,12	(m, 1H) ,	7, 12	(m, 6H)	, 7, 61	(t,1H)	, 7,74
(t,lH), 7,84 (m,2H)	, 8, 01	(s,lH) ,	8, 40	(d,lH),	8, 62	(d, 1H),

8,97 (m,2H), 11,72 (s,lH); MS (APCI): 528, 530.

Příklad 178

2-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-l-yloxy}-N-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]acetamid

	A NMR (DMSO-d₆) :	δ 2,40	(t,2H) ,	2,79	(t,2H), 4,74	(S,2H),
6,	96 (d,lH),	7, 10	(d,1H),	7, 63	(t,lH),	7,69 (t,lH)	, 7,72
(m	.,2H), 7,81	(s,1H)	, 8,01	(m,2H),	8,23 (	t,lH), 8,40	(d,1H),
8,	95 (S,1H),	9, 01	(d,lH),	10, 98	(brs,1H)	, 11,70 (s,1H); MS

(APCI): 538,8, 537,8.

Příklad 179 —{4 —[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-l-yloxy}-N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]acetamid

A NMR (DMSO-d₆) :	δ 1,50	(m,2H),	2,26	(m,2H),	2,48	(m, 5H) ,
3,01 (m, 8H), 4,53	(S,2H) ,	6, 78	(d,lH)	, 6,89	(d, 1H)	, 7,38
(t,lH), 7,47 (t,lH)		(t,2H) ,	7,76	(d,lH) ,	8,01	(t, 1H),

8,22 (d,lH), 8,68 (d, 1H) , 8,74 (S,1H), 10,74 (brs, 1H) , 11,45 (s,1H); MS (APCI): 538,0.

Příklad 180 {4-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-oxoethoxy]naft-l-ylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

·& ·* i⁵·'

222 ^XH NMR (DMSO-d₆): δ 2,90 (d,2H), 2,75 (m, 2H) , 4,70 (d,2H),

5,24 (s,2H), 6,90 (t,2H), 7,10 (m, 4H) , 7,66 (m, 4H), 8,01 (S,1H), 8,34 (t,lH), 8,95 (m, 2H) , 10,97 (brs,lH), 11,68 (brs,lH); MS (APCI): 514,2.

Příklad 181

2—{4 —[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-1-yloxy}-N-(3-trifluormethoxybenzyl)acetamid

^XH NMR (DMSO-dg): δ 4,49 (d,2H)

7,42 (m, 4H), 7,59 (dd, 1H) , 7,68 (S, 1H), 8,51 (d,lH), 8,79 (t,lH),

11,72 (s,1H); MS (APCI): 572,1.

, 4,90 (s,2H), 7,13 (m, 2H) , (dd,1H), 7,78 (m,2H), 8,03

9,0 (m, 2H), 10,85 (brs, 1H) ,

Příklad 182 {4-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-2-oxoethoxy]naft-l-ylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

MS (APCI): 636, 638.

Příklad 183

2-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-l-yloxy}-N-(4-trifluormethylsulfanylbenzyl)acetamid

!&

223

³Η NMR (DMSO-d₆) : δ 4,48 (d, 2H)

7,45 (d, 2H), 7,68 (m, 4H) , 7,82 (d,1H), 8,87 (t,lH), 8,96 (s,lH),

11,72 (S,1H); MS (APCI): 588,2.

Příklad 184 , 4,88 (s,2H), 7,08 (m, 2H) , (m, 2H) , 8,01 (d, 1H), 8,52

9,01 (d, 1H), 10,98 (brs,lh),

2-{4-[(3-chlor-4-hydróxybenzoyl)hydrazonomethyl]naft-l-yloxy}-N-(3,4-dichlorbenzyl)acetamid

³Η NMR (DMSO-d₆) : δ 4,42 (d, 2H) , 4,91 (s,2H), 7,08 (d, 1H) ,

7,11 (d,lH), 7,22 (d,1H) , 7,48-7,76 (m,4H), 7,82 . (d,2H), 8,04 (d, 1Ή) , 8,51 (dd, 1H) , 8,83 (m, 1H) , 8,91 (s,lH), 10,02 (d, lh) ,

11,00 (brs,lH), 11,73 (s,lH); MS (APCI): 556, 0.

Příklad 185

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 0,97 (d,6H), 2,42 (m, 2H) , 2,50 (m,2H),

2,68 (septet, 1H) , 3,49 (m,4H), 5,12 (S,2H), 7,03 (d, 1H) , 7,08 (d,lH), 7,60 (t,lH), 7,68 (t,lH), 7,80 (d,2H), 8,01 (d, 1H) ,

• · ·* ·	··	····	··	• ·
·· · ·	•	• ·	•	•	•
• · ·	•	• ·	•	•	•
• · · ·	•	• · ·	•	•	•
• · · · ·	··	• ·	• ·	• ·	•

224

8,33 (d,1H), 8,94 (s,lH), 9,00 (d, 1H) , 11,68 (s, 1H) ; MS (APCI, neg.): 507,1, 509,1.

Příklad 186

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,75 2,39 (kvintet, 1H) , 3,26 (s,l,5H), 3H], 5,16 (d,2H) (t,lH), 7,68 (t,lH), 7,78

8,94 (s, 1H), 9, 00 (d,1H) , (m, 2H), 2,25 (m, 2H) , 2,24 (d, 3H) , (m,2H), [2,84 (s,l,5H) + 3,04 , 6,72 (t,lH), 7, 07 (d, lh), 7,62 (dd,2H), 8,00 (d,lH), 8,34 (m,1H),

11,65 (brs,lH); MS (APCI): 495, 2,

4.97,2 .

Příklad 187

7, 82

NMR (DMSO-d₆) :	δ 0,86	(s, 3H),	1,48	(m,4H),	2,38	(t,1H),
(m,1H), 3,09	(t,lH),	3, 84	(t,lH)	, 4,18	(t,lH)	, 5,12
í), 7,03 (d,lH)	, 7,11	(d,lH),	7,59	(t,1H),	7, 64	(t, 1H),
(d,2H), 8,01	(s,1H),	8,33	(d,1H)	, 8,94	(S,1H)	, 9,00

(d,lH), 11,0 (brs,lH), 11,69 (s,lH); MS (APCI): 480,1,. 482, 1.

βββ ·· ·· ·»·· » · · I · · ·· ··

I · « I

225

Příklad 188

^XH NMP	l (DMSO-dg): δ [2,88	(s, 1,5H) ,	+	(S,1,5H) ,3H] ,	2, 95
(t,lH) ,	3, 01	(s,1,5H), 3,'10	(S,1,5H)	/	3,10 (t,lH),	3, 69
(t,lH) ,	3,81	(t,lH), 5,05 (d,	2H), [6,6€	i +	6,95 (d),lH],	7,10
(d,lH) ,	[7,20	+ 7,38 (d), 1H],	, 7,29 (d,	1H)	, 7,67 (m,5H),	8, 01
(S,1H),	8,30	(t,lH), 8,53	(dd,1H),	8	,97 (m,2H),	11, 67

(brs,lH); MS (APCI): 517,3, 519,2.

Příklad 189

⁷H NMR (DMSO-d₆): δ 3,88 7, 08 (m, 3H), 7,34 (dd,1H) , (S,6H), 4,75 (s,2H), 6,93

7,74 (dd,1H), 7,79 (d, 1H) (S,1H), 8,37 (S,1H), 9,74 (s,lH), 10,03 (m, 1H) , (brs,lH), 11,76 (brs,lH); MS (APCI): 534,4, 536,2.

Příklad 190 (d,1H), , 7,95

10, 96

226

• ·*»· ··				··
·· · ·	v	• ·	*	•	•
• * , ·	•	• - <	•	•	€
• ·· ·	«	* · ·	•		•
					•
··· ·· ··		··

^XH NMR (DMSO-d₆) :	δ 1,18	(d, 6H)	, 2,85	(m, 1H),	3, 87	(s,3H) ,
4,76 (S,2H), 6,71	(d,lH) ,	6,78	(d, 1H),	7,06	(d, 1H)	/ 7,20
(d,2H), 7,58 (d,2h)	, 7,78	(dd,lh)	, 7,82	(d,1H),	7, 99	(d,1H),
8,70 (s,lh), 10,04	(S,1H) ,	10, 92	(brs,1H)	, 11,62	(brs,	1H); MS

(APCI): 495,5.

Příklad 191

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 4,88 (s 7,47-7,70 (m,6H), 7,86 (d, 1H) , (d,lH), 10,34 (s,lH), 10,82

2H), 6,93 (t,2H),

8,30. .(d, 1H), 8,80 (brs,1H), 11,55

7,23 (d,2H), (S,1H), 8,87 (brs,1H) ; MS (APCI): 558,5, 560,0.

Příklad 192

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 4,06 6,89 (S,1H), 7,19 (d, 1H) , :s,3H), 4,94 (s,2H), 6,81

7,45 (s,lh), 7,90 (m,3H) (s,lh), 8,82 (S,1H), 10,62 (s,lH), 11,07 (brs,lH), (S,1H); MS (APCI): 523, 3, 524,8, 526, 6.

(d,lH), , 8,10 11,75

• ·

⁴Η NMR (DMSO-dg): δ 1,68	(m,2H),	2, 01	(m,2H) ,	3,05 (m, 2H) ,
3,35 (m, 2H), 3,86 (m, 1H) ,	4,26	(s,2H)	, 4,81	(s,2H), 6,95
(d,lh), 7,09 (d,lH), 7,46	(S,5H) ,	7,59	(m, 1H) ,	7,66 (t,lH),
7,77 (d, 1H), 7,98 (d, 1H) ,	8,34	(d,1H)	, 8,41	(d, 1H), 8,92
(m,2H), 9,65 (brs,lH), 11	,02 (brs,lH)	, 11,80	(s,lH); MS

(APCI): 571,3, 572,3, 573,3.

Příklad 194
		Π		o	jTl
ΗΟ^γ	O . H			_zo./	H
Cl
^:H NMR	(DMSO-d₆) :	δ	2,79	(t,2H), 3,43	(kvartet,	2H) , 4,71
(s,2H) ,	6, 95	(d, 1H)	Z	7,08	(d,1H), 7,17 (m,1H),	7,26-7, 30
(m, 3H) ,	7, 61	(t,1H),		7, 67	(t,lH), 7,76	(m, 2H) , 7,	99 (d,1H),
3,24 (t,	1H) ,	8,38	(d	,lh) ,	8,91 (s,lH),	8,98 (d,	1H), 10,94

(S,1H), 11,67 (s,lH); MS (APCI): 536, 3, 538,2, 539, 1. Příklad 195

^XH NMR (DMSO-d₆) :	δ 4,42	(d,2H), 4,87	(s,2H) ,	7,06 (m,2H),
7,38 (d,2H), 7,60	(t,lH) ,	7, 63 (m,1H) ,	7,80	(t,lH), 7,99
(d,1H), 8,49 (d,1H)	, 8,79	(t,lH), 8,93	(s,lH) ,	8,98 (d,1H),
10,95 (s,lH), 11,68	(s,1H);	MS (APCI): 558	,2, 560,	1.

Příklad 196

4- (4-bromfenyl-3, 4-dihydropiperidinylacetamidoxy) naft-l-ylmethylenhydrazon 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Reakční schéma

4-(4-bromfenyl)-4-piperidinolchloracetamid (krok A)

Do roztoku 4-(4-bromfenyl)piperidinolu (5 g, 19,5 mmolu) a diisopropylethylaminu (2,8 g, 21,5 mmolu) v DMF (30 ml) byl po kapkách přidán chloracetylchlorid (2,2 g, 21,5 mmolu). Po jedné hodině míchání byla zředěna ethylacetátem a promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným (2x), 1 N HC1 (3x), vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena MgSO₄. Roztok byl odpařen a chromatografován na silikagelu mobilní fází tl· • · « · ethylacetátem, čímž byl získán produkt ve formě hnědé pevné látky (4 g, výtěžek 62 % molárních).

³H NMR (DMSO-d₆) : δ 1,21 (d,2H), 1,71 (t,lH), 1,96 (t,lH), 2,71 (t,2H), 3,37 (t, 1H) , 3,70 (d, 1H) , 4,27 (d, 1H) , 4,54 (s,2H), 5,26 )S,1H), 7,42 (d,2H), 7,51 (d,2H).

4-(4-bromfenyl)-3,4-dihydropiperidinchloracetamid (krok B)

Do roztoku 4-(4-bromfenyl)-4-piperidinolchloracetamidu (4 g, 12 mmolů) a diisopropylethylaminu (4,6 ml, 26 mmolu) v THF (40 ml) ochlazeném ledovou lázní byl přidán methansulfonylchlorid (2 ml, 26 mmolů) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Pak byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta 1 N HC1 (2x), vodným NaHCO₃ (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného (2x) a vysušena MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl chromatografován na silikagelu mobilní fází ethylacetát/hexan (4/6). Produkt byl získán ve formě žluté pevné látky (1,5 g, výtěžek 32 % molárních).

. *H NMR (DMSO-d₆) : δ 2,44 (t,2H), 3,62 (m, 2H), 4,14 (dd,2H),

4,42 (d,2H), 6,21 (s,lH), 7,36 (m,2H), 7,51 (d,2H).

4-(4-bromfenyl-3,4-dihydropiperidinylacetamidoxy)naftaldehyd (krok C)

Směs 4-(4-bromfenyl)-3,4-dihydropiperidinchloracetamidu (1,5 g, 4,8 mmolu), 4-hydroxynaftaldehydu (1,2 g, 7 mmolů) a práškového uhličitanu draselného (1 g, 7,2 mmolu) v acetonitrilu (50 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta nasyceným rozotkem chloridu sodného (3x) , vysušena MgSO₄ a odpařena. Chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát/hexan (1/1) byl získán produkt (1,4 g, výtěžek 65 % molárních).

*H NMR (DMSO-dg): δ 2,27-2,32 (m, 2H) , 3, 49-3, 55 (m,2H), 3,94 (brs,lH), 4,06 (brs,lH), 5,08 (s,lH), 5,13 (s,lH), 6,05 ?<· r

• »

230 (S,1H), 6,97 (t,lH), 7,20 (t,lH), 7,34 (d,2H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,52-7, 57 (m, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 8,16 (d, 1H) , 9,01 (d,lH), 9,97 (s,lH) .

4-(4-bromfenyl-3,4-dihydropiperidinylacetamidoxy)naft-l-ylmethylenhydrazon 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (krok D)

Sloučenina uvedená v titulu byla připravena podle obecného postupu pro syntézu alkylidenhydrazidů kondenzací hydrazidu

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny s 4-(4-bromfenyl-3,4-dihydropiperidinylacetamidoxy)naftaldehydem.

NMR (DMSO-dg) : δ 2,47-2, 58 (m, 2H) , 3,72 (S,1H), 4,26 (S,1H), 5,14 (s,lH), 5,18 (s, 1H) ,

6, 50-6, 53 (m, 1H) , 7,30-7,06 (m, 1H) , 7,35-7,38 (d,2H), 7,58 (d,2H), 7,59-7, 67 (m, 1H) , 7,75 (S,1H), 8,32 (d, 1H), 8,89 (s,lH), 8,92 (s, 1H) ,

MS (APCI): 618,1, 620,1, 621,1, 622,1.

(brs, 2H)

4, 13 6,23 (s, 1H), (m, 2H), 7,52

7, 84

11,41 (S,1H);

(d,1H)

Příklad 197

Příklad .2 02

Příklad 199

HO'

:i

V

OMe

OMe HO'

:i

231

Příklad 200

Příklad 205

Příklad 201 Příklad 206

Cl

Příklad 208:

příklad 213:

Cl příklad 214:

Příklad 209:

Cl

ci

Příklad 215:

Příklad 210:

a

HO

Cl

eeeee «· ·« · ·

232

Příklad 211:

Příklad 216:

Příklad 217:

Příklad 222:

a

Příklad 218:

Příklad 223:

a

Příklad 219:

Příklad 224:

ci

Příklad 220:

Příklad 225:

Příklad 221

Příklad 226:

233

Příklad 232:

Příklad 227:

α

a

Příklad 233:

Příklad 228:

Cl

Příklad 234:

příklad 229:

a

CHj

Cl

Příklad 230:

Cl

Příklad 235:

Cl

Příklad 231:

Příklad 236:

• ·

α

Příklad 243:

ςι

Příklad '239:

Příklad 244:

a

Příklad 240:

Příklad 245:

a

Příklad 241:

Cl

Příklad 246:

• · · · . · · · · · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · · • · · « ♦ ♦ · · · · • · · · · ·· ·· ·· ··

235

Příklad 247:

Příklad 252:

Cl α

Příklad 248:

α

Příklad 253:

-· ' příklad 249:

Příklad 254;

Příklad 250:

Příklad 255:

Příklad 251:

Cl

Příklad 256:

Cl ···· ·· ···· ·· ·· • ·· · ♦ * < ♦ • · · · · » · · • · · · '«·· ♦ · ·

236

Příklad 257;

Příklad 262:

Příklad 264:

Příklad 259:

a a

Příklad 260:

Příklad 265:

ci

Příklad 261:

a

Příklad 266

a #<

237

Příklad 267:

Příklad 272:

i Příklad 268:

Příklad 273:

It

a

Příklad .269:

a

Příklad 274:

Příklad 270: Příklad 275.

Ci • ·

Příklad 278:

Příklad 283:

Příklad 279:

Cl

Příklad 284:

ÍT

Příklad 280:

Příklad 281:

Příklad 285:

a <t·.

• · ··· ♦ ·	• · · ·	• ♦	··
• · · ·	• · ·	©	• ·
• · ·	• · ·	•	• ·
• · · *	• · · ·	•	• ·

• · · · · · ·	• ·	• ·	• ·

239

Příklad 287:

Příklad 291:

Příklad 293:

Příklad 289:

Cl

Příklad 290:

Cl

Příklad 294:

• · © ··· ©··*

240

Příklad 295:

a

Příklad 299:

Příklad 296:

a

Příklad 300:

a

Příklad 301;

Příklad 297:

a

Příklad 298:

•Ň

Příklad 303:

Příklad 308:

Příklad 304:.

Cl

Příklad 309;

Příklad 305:

Cl

Příklad 310:

Cl

Příklad 306:

Příklad 311:

Cl

242

• 999 9	« 9	999 9	99	99
99 ·	•	9 9	9 9 9	9
9 9	9	9 9	9 9 9	9
• · ·	•	9 9 9	9 9 «	9
				9
β » β ¢9	99	99	9 9	β 9

Příklad 312; Příklad 315;

Příklad 314;

'* í, ř

a

9 99 ·· · · · • · · · • · © · » • · · « © β 99 99 ·«·· ·· ·' • 9 9 9

9 9 « • · 9 · • · · ·

9 9 9 r

ÍL.

243

Příklad 317:

OMe o

Q

Příklad 318:

Příklad. 319:

Příklad 320:

Příklad 321:

N

HO

ř ·

244

Příklad 327:

Příklad 322:

α

HO

Příklad 323:

Příklad 328:

Cl

Příklad 329:

Cl

Příklad 325:

Cl

Příklad 330:

Cl

Příklad 326:

α

Příklad 331:

ci £

245 ···· ·· · · ·· · · • · · · · · • · · * · · · • » · · · · · © «Ο β Ο · >

Příklad 337:

p te-^:

Příklad 332:

α

Příklad 334:

Příklad 335:

CHj

Příklad 333;

o

α

Příklad 339:

o ο^Λ_ν^οει

OEt

CHj

Příklad 340:

Cl

Příklad 341:

• · ·

246

Obecný postup pro syntézu sloučenin obecného vzorce (XIV):

ίί i

I

NHR5cR5d krokB

O O “ i Á5d

H (XIV)

A a B odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) a -NR^5cR^5d je

R5a

R4a_ R4b —N-(CH₂)cž^-(CH₂)d-D kde R^5a, R^4a, R^4b, c, q, . d a D odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) nebo

-D’ kde -D' odpovídá definici podskupiny -D, která obsahuje primární nebo sekundární amin, který může reagovat jako nukleofil.

Krok A: Karbonylové sloučeniny se nechají reagovat s acylhydrazidem v rozpouštědle. Rozpouštědlo je jedno z následujících: ethanol, methanol, isopropanol, tert.-butanol, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, chlorbenzen, anizol, benzen, chloroform, dichlormethan, DMSO, kyselina octová, voda nebo slučitelná směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Dále lze přidat katalyzátor jako je kyselina octová. Také lze do reakční směsi přidat dehydratační činisdlo jako je triethylorthoformiát. Reakce se provádí tak, že se reakční směs míchá, s výhodou pod atmosférou N₂ nebo Ar, při teplotách 0 °C až 140 °C, s výhodou 10 °C až 80 °C. V mnoha případech produkt jednoduše po ukončení reakce vykrystalizuje a oddělí se filtrací. Dále jej lze rekrystalizovat, pokud je to nutné, z rozpouštědla, jako jsou uvedená rozpouštědla vhodná pro • » • «

reakci. Produkt lze také izolovat odpařením reakční směsi za sníženého tlaku a následnou kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází jako je chloroform/methanol nebo dichlormethan/methanol nebo chloroform/ethylacetát.

Krok B: Výsledná kyselina se pak spojuje s primárním nebo sekundárním aminem postupy, které jsou odborníkům v dané problematice dobře známé. Toto spojování lze provést pomocí jednoho ze standardních postupů pro amidovou nebo peptidovou syntézu, jako je tvorba aktivního esteru, anhydridu nebo acylhalogenidu, který pak reaguje s aminem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XIV). Krok B lze také provést kombinatoricky s předaktivovanou kyselinou a vybranými aminy. Produkt se pak izoluje filtrací nebo extrahováním rozpouštědly, jako je ethylacetát, toluen, dichlormethan nebo diethylether a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Produkt se dále čistí buď rekrystalizací z rozpouštědla, jako je ethanol, methanol, isopropanol, toluen, xylen, hexan, tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, voda nebo směs dvou nebo více takových rozpouštědel. Alternativně lze produkt čistit kolonovou chromatografií mobilní fází dichlormethan/methanol nebo chloroform/methanol nebo isopropanol, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XIV).

Konkrétní příklady ilustrující přípravu sloučenin obecného vzorce (XIV) podle předkládaného vynálezu jsou následující.

Příprava 4-formyl-l-naftyloctové kyseliny.

Tato sloučenina byla připraveny redukcí

4-kyano-l-naftyloctové kyseliny v přítomnosti 85% kyseliny mravenčí a Raneyova niklu postupem, který je popsán v literatuře. Reference: 1) A.A. Shulezhko a A.I. Kiprianov, J. Org. Chem., (USSR), anglický překlad, 4, 1968, str. 1052. 2) Zh. Org. Khim., 4, 1968, str. 1089.

Příprava 4-[3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftyloctové kyseliny (krok A):

v ·· · · • · · · • · · ·

248

J* l·

f.

Ϊ

Tato sloučenina byla připravena podle obecného postupu pro syntézu alkylidenhydrazidů kondenzací 4-formyl-l-naftyloctové kyseliny a hydrazidu 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 4,1 (s,2H), 7,1 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,7 (kvartet,2H) , 7,8 (d,1H), 7,9 (d,1H), 8,0 (s,lH), 8,1 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,1 (s,lH), 11,0 (brs, 1H) , 11,8 (s,lH), 12,2 (S,1H); MS (APCI): 383,4, 385,2.

Příprava 3-formylindolyloctové kyseliny

Ethylester kyseliny 3-formylindolyloctové

3-formylindol (10,0 g, 69 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (100 ml) . Pod atmosférou N₂ byla k tomuto roztoku po částech za chlazení (teplota < 15 °C) přidána 60% suspenze NaH v minerálním oleji (3,0 g), vyjádřeno v procentech hmotnostních. Při teplotě < 15 °C byl po kapkách během 30 minut přidán roztok ethylesteru kyseliny bromoctové (8,4 ml) v DMF (15 ml). Výsledná reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin a odpařena za sníženého tlaku. K odparku byla přidána voda (300 ml) a pak byl extrahován ethylacetátem (2 x 150 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty. nasyceným roztokem NH₄C1, vysušeny (MgSO₄) a odpařeny, čímž bylo získáno 15,9 g ethylesteru kyseliny 3-formylindolyloctové.

^XH NMR (CDClj) : δ 1,26 (t, 3H) , 4,22 (kvartet, 2H) , 4,90 (s,2H), 7,21 až 7,35 (m, 3H) , 7,72 (s,lH), 8,30 (d, 1H) , 10,0 (s,lH).

3-formylindolyloctová kyselina

Ethylester kyseliny 3-formylindolyloctové (15,9 g) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (100 ml) a byl k němu přidán 36% vodný NaOH (10 ml), vyjádřeno v procentech hmotnostních. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 4 dnů za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (500 ml) a reakční směs byla promyta diethyletherem (150 ml). Vodná část byla okyselena 5 M HC1 a extrahována ethylacetátem (250 ml + 150 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO₄) a odpařeny za sníženého

249 tlaku, čímž bylo získáno 10,3 g (celkový výtěžek po dvou krocích 73 % molárních) kyseliny 3-formylindolyloctové.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 4,94 (s,2H), 7,27 až 7,36 (m, 3H) , 7,98 (s,lH), 8,25 (d,lH), 10,0 (s,lH), 12,5 (brs, 1H) .

Příprava 4-formylindolyloctové kyseliny

4-formylindol

Tato sloučenina byla připravena postupem podle práce F. Yamada, M. Somei, Heterocycles 26 (1987), 1173.

^XH NMR (CDClj) : δ 7,28 až 7,36 (m, 2H) , 7,41 (t,J=3,0 Hz, 1H) ,

7,60 až 7,70 (m,2H), 8,62 (brs,lH), 10,20 (s,lH). GC-MS (pozitivní): 146.

Ethylester kyseliny 4-formylindolyloctové

Tato sloučenina byla připravena podle obecného postupu pro

N-alkylaci indolů.

^XH NMR (CDC1,) :

1,13 (t,J=6,9 Hz,

3H) ,

4,15 (kvartet,J=7,2 Hz, 2H), 4,86 (s,2H), 7,22 až 7,35 (m,3H), 7,49 (d,J=8,6 Hz, 1H) , 7,60 (d,J=7,3 Hz, 1H) , 10,20 (S,1H).

Kyselina 4-formylindolyloctová

Tato sloučenina byla připravena podle obecného postupu pro hydrolýzu esterů.

¥NMR (DMSO-d₆) : δ 5,15 (s,2H), 7,12 (d, J=3,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,61 (d, J=3,l Hz, 1H) , 7,71 (d,J=7,3 Hz,

1H), 7,82 (d,J=8,2 Hz, 1H), 10,20 (s,lH), 12,94 (brs,1H).

Příprava 5-formylindolyloctové kyseliny

5-kyano-N-tosylindol

Do kulaté baňky o objemu 100 ml byl umístěn NaH (0,4 g, 60% disperze v minerálním oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 10 mmolů), ke kterému byl přidán bezvodý THF (10 ml). Do této suspenze byl stříkačkou při teplotě 0 °C přidán roztok 5-kyanoindolu (1,0 g, 7 mmolů) v bezvodém THF (10 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10 minut a pak do ní byl přidán tosylchlorid (1,6 g, 8,4 mmolů). Po 2 hodinách míchání za laboratorní teploty byla přidána voda

250 k

f/ (100 ml) . Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml), vysušena (MgSO₄) a odpařena. Odparek byl čištěn kolonovou chormatografií mobilní fází hexan : ethylacetát (2 : 1), čímž bylo získáno 1,86 g (výtěžek 92 % molárních) požadovaného produktu.

^XH NMR (CDCI3) : δ 2,32	(s,3H),	6, 65	(d, J=	=3, 6	Hz, 1H),	7,19
(d,J=7,9 Hz, 2H), 7, 41	(d, J=8,6	Hz,	1H) ,	7, 57	(d,J=3,6	Hz,
1H) , 7,63 (S,1H), 7,75	(d, J=8,3	Hz,	1H) ,	7,99	(d,J=8,6	Hz,
1H) .
5-formyl-N-tosylindol
Do roztoku 5-kyano-N-	-tosylindolu	(0, 66	g.	2,2 mmolů)	v

bezvodém THF (20 ml) byl stříkačkou při teplotě 0 °C přidán 1 M DIBAL v hexanu (4 ml, 4 mmoly) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty, nalita na ledem vychlazenou 1 M kyselinu chlorovodíkovou (50 ml), extrahována ethylacetátem (3 x 80 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSOJ , a odpařeny, čímž byl získán olej. Chromatografií na krátké koloně mobilní fází hexan/ethylacetát 2:1 bylo získáno 0,62 g (výtěžek 95 % molárních) čistého

5-formyl-N-tosylindolu.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 2,29 (s,3H), 6,74 (d,J=3,7 Hz, 1H) , 7,21 (d,J=8,3 Hz, 2H), 7,65 (d,J=3,7 Hz, 1H) , 7,77 (d,J=8,4 Hz, 2H) , 7,82 (dd, J=l,4 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 8,02 (d, J=l, 1 Hz, 1H) , 8,09 (d, J=8, 6 Hz, 1H) , 9,99 (s,lH).

5-formylindol

5-formyl-N-tosylindol (0,5 g, 1,7 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi methanolu (10 ml) obsahující 5% vodný roztok KOH, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (5 ml). Výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, neutralizována 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSOJ, a odpařeny. Odparek byl (

«·' · · · « • · ♦ • · » © » « · · «4

251 chromatografován na krátké koloně, čímž bylo získáno 240 mg (výtěžek 97 % molárních) požadovaného produktu.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 6,70 (t,J=2,l Hz, 1H) , 7,32 (t,J=2,3 Hz,

1H), 7,49 (d,J=8,4 Hz, 1H) , 7,78 (dd,J=l,5 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 8,19 (s,lH), 9,45 (b,1H) , 10,15 (s,lH). GC-MS (pozitivní): 146.

Ethylester kyseliny 5-formylindolyloctové

Tato sloučenina byla připravena podle obecného postupu pro N-alkylaci indolů.

NMR (CDC1,)

1,27 (t,J=6,8 Hz,

3H) ,

4,22 (kvartet, J=7,2 Hz, 2H) , 4,87 (s,2H), 6,70 (d, J=3,4 Hz, 1H) ,

7,18 (d,J=3,0 Hz, 1H) , 7,36 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 7,78 (d, J-8,3 Hz, 1H) , 8,14 (s,lH), 10,01 (s,lH).

Kyselina 5-formylindolyloctová

³H NMR (DMSO-dJ : δ 5,10 (s,2H), 6,66 (d, J=3,0 Hz, 1H) , 7,48 (d,J=3,0 Hz, 1H), 7,56 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 7,66 (d,J=8,3 Hz,

1H), 8,17 (s,lH), 9,97 (s,lH), 12,9 (brs,1H).

Obecný postup pro přípravu [ (3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]indolyloctových kyselin

Tyto sloučeniny se připravují podle obecného postupu pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací různých formylindolyloctových kyselin s hydrazidem 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny.

3-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]indolyloctová kyselina ³Η NMR (DMSO-d₆) : δ 2,81 (t,J=6,5 Hz, 2H) , 4,43 (t,J=6,5 Hz,

2H) , 7,06 (d, J=8,5 Hz, 1H) , (d,J=8,l Hz, 1H) , 7,75 (d,J=8 (s,lH), 8,27 (d,J=7,65 Hz, 1H)

11,41 (s,lH). LRMS vypočteno pro

Zj ištěno 384,0.

7,15	až 7,28	(m, 2H) , 7,56
, Hz,	1H), 7,83	(s,lH), 7,95
8, 54	(s,lH), 10	, 88 (brs, 1H) ,
pro	C₁₉H₁₆C1₁N₃O₄	(M-H) 384,

252

4- [(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]indolyloctová kyselina ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 5,09 (s,2H), 7,09 (d,J=8,6 Hz, 1H) , 7,16 až 7,25 (m,2H), 7,32 (d,J=7,2 Hz, 1H) , 7,45 až 7,55 (m,2H),

7,81 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 8,01 (d,J=l,8 Hz, 1H) , 8,68 (s,lH), 10,96 (s,lh), 11,71 (S,1H), 12,90 (brs,1H). MS (APCI, negativní): 370.

5- [(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]indolyloctová kyselina *H NMR (DMSO-d₆) : δ 5,09 (s,2H), 6,35 (d, J=2,9 Hz, 1H) , 7,06 (d,J=8,6 Hz, 1H) , 7,39 (d,J=3,l Hz, 1H) , 7,47 (d,J=8,6 Hz, 1H) ,

7,61 (d,J=8,6Hz, 1H) , 7,76 (d,J=8,6 Hz, 1H)’, 7,83 (s,lH), 7,97 (s,lH), 8,48 (s,lH), 10,93 (s,lH), 11,58 (s,lH), 12,90 (^;brs,lH). MS (APCI, negativní): 370.

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftylacetamidy a různé indolacetamidy (krok B) ......

Obecné postupy tvorby knihovny

Do roztoku 4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftyloctové kyseliny a různých indolyloctových kyselin v DMSO byl přidán karbonyldiimidazol (1,2 ekvivalentu). Roztok byl 5 minut protřepáván a zředěn DMSO na koncentraci 50 mM. Roztok byl pak rozdělen do 88 jamek jamkové destičky obsahujících roztoky aminů v DMSO (50 mM) . Destičky byly přikryty a po dobu 16 hodin protřepávány. Produkty byly čištěny HPLC.

Příklady sloučenin obecného vzorce (XIV):

Příklad 343

:i • · * ·

253 ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1,06 (t,3H), 1,17 (t,3H), 3,31 (kvartet,2H), 3,50 (kvartet,2H), 4,19 (s,2H), 7,10 (d,1H),

7,45 (d,1H), 7,64 (kvintet,2H), 7,83 (d,1H), 7,88 (d,1H), 7,98 (m,2H), 8,87 (d, 1H) , 9,09 (s,lH), 10,99 (brs,1H), 11,80 (brs,1H); MS (APCI): 438,1, 440,1.

Příklad 344

^XH NMR (DMSO-dg): δ 0,98

(kvintet,1H),	3,59 (t,2H), 4,40
(d,1H),	7,59	(kvartet,1H),	7,67
(d,lH) ,	7, 97	(d,1H), 8,02	(S,1H)
10, 99	(brs,1H)	, 11,80 (brs,	1H) ;

475,1.

Í,4H) ,	2,76	(t,2H) ,	3, 02
(s,2H)	, 7,10	(d,lH),	7, 48
(t,lH)	, 7,81	(d,lH),'	7,89
8,84	(d,1H),	9,09 (s,	1H) ,

MS (APCI, negativní), 473,1,

Příklad 345

^XH NMR (DMSO-dg) : δ (d,lH), 7,53 (d, 1H),

8,02 (d,lH), 8,14 (S,1H), 11,0 (brs,lH)

2,50 (2H), 2,68 (t,2H), 4,00 (s,2H), 7,10

7,65 (tt,2H), 7,80 (dd, 1H) , 7,90 (d, 1H) , (d,lH), 8,62 (t,lH), 8,84 (d, 1H) , 9,09 , 11,80 (S,1H); MS (APCI):.433, 1, 435, 1.

κ' ΐ;

254 • · ···· ·· ·· • · φ · *'♦ · · • · · β · · · • · · « · · · ·

Příklad 346

^TH NMR (DMSO-d₆) :	δ 1,08	(m, 4H) , 1,54	(m,6H), 2,70	(t,2H),
3,45 (t,2H), 3,76	(m, 1H) ,	4,30 (s,2H)	, 7,06 (d, 1H)	, 7,49
(d, 1H), 7,64 (m,2H)	z 7,80	(d,1H), 7,88	(d, 1H), 8,01	(s, 1H),
8,07 (d,lH), 8,83	(d,lH) ,	9,09 (S,1H),	10,5 (brd, 1H) ,	11,78

(brs,lH); MS (APCI, negativní), 512,2.

Příklad 347

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) :	δ 1,26	(m,2H) ,	1,37	(m,4H) ,	1, 67	(m,2H),
2,43 (m,4H),	2, 62	(m,3H) ,	3,10	(t,2H)	Z 3,90	(d,1H)	, 4,32
(s,2H), 4,48	(d,1H)	Z 7,10	(d,1H),	7,31	(d,1H),	7,48	(m,2H),
7,81 (d,lH),	7,88	(d,1H),	8, 03	(m,2H)	, 8,85	(d,1H)	, 9,08

(brs,lH), 11,76 (brs,lH); MS (APCI): 533,2.

ί

Příklad 348

·· '· '« • · · · · · · · · 9 9 9 9

255

A NMR (DMSO-d₆) : δ 3,03 (m, 4H) , 3,68 (t,2H), 3,79 (t,2H),

4,30 (s,2H), 7,14 (m,5H), 7,47 (d,1H), 7,66 (kvintet,2H), 7,82 (d,lH), 7,88 (d,lH), 8,02 (d, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 8,87 (d, 1H) ,

9,10 (S,1H), 10,99 (S,1H), 11,80 (s, 1H) ; MS (APCI): 545, 6.

Příklad 349

A NMR (DMSO-dg) : δ 3, 10 (d, 4H) , 3,67 (d, 4H) , 4,30 (s,2H),

7,(00 (m, 2H), 7,09 (m, 3H) , 7, 47 (d, 1H) , 7,62 (kvintet, 2H) , 7,82 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8, 03 (s,lH), 8, 06 (d, 1H) , 8,85 (d, 1H) ,

9,10 (S,1H), 10,99 (s,lH), 11,80 (s,lH); MS (APCI): 544,5,

545, 3.

Příklad 350

A NMR (DMSO-d₆) : δ 2,15 (s,6H), 2,39 (m,8H), 3,51 (d, 4H) ,

4,22 (s,2H), 7,03 (d,1H), 7,43 (d,1H), 7,64 (kvintet, 2H), 7,77 (d,lH), 7,87 (d,lH), 7,99 (s,lH), 8,02 (d, 1H) , 8,83 (d, 1H) ,

9,08 (s,lH), 11,80 (brs,lH); MS (APCI): 522,2.

ř^; *

256

5,20 (m,4H), 5,79 (m, 1H) , 5,94 (χπ, 1H) , 7,10 (d,lH), 7,63 (xn,2H), 7,80 (d,1H), 7,83 (d,lh),

4,23 (d,1H) 7,95

8,02 (d, 1H), 8,85 (d, 1H) , 9,10 (brs,lH); MS (APCI): 462,2.

Příklad 352 :s,lH), 11 (brs,lH), (s,2H) , , 7,78 (d,1H),

11,80

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) : δ 0,9 (t,3H), 1,30 (sextet, 2H), 1,54

(sextet, 2H) ,	3,56 (t,2H),	4,31	(s,2H) ,	4, 39	(s,2H), 7,06
(d,lH), 7,48	(d,lH), 7,65	(kvintet,2H),	7,79	(dd,1H), 7,87
(d,lH), 7,97	(d,lH), 8,01	(d,1H),	8, 85	(d,1H),	9,09 (S,1H),

11,79 (S,1H); MS (APCI): 477,01, 479,2.

ί'

EM

Příklad 353

• *··· *· ···· ·· · · · · • · * · · • ♦« · · · • · · · · · · «·· ·· ·· ··

·.· · · > '· · · ► ♦ · ♦ » · · · » · · · • · · ·

257 ³H NMR (DMSO-d₆): δ 1,17 (m, 4H) , 1,54 (m, 4H) , 2,68 (m, 1H) ,

3,77 (d,lH), 4,18 (s,2H), 4,33 (m, 1H) , 4,76 (brd, 1H) , 7,10 (d, 1H), 7,43 (m,1H), 7,65 (kvintet,2H), 7,81 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,02 (S,1H), 8,04 (d, 1H) , 8, 84 (d, 1H) , 9,09 (s,lH),

11,79 (S,1H); MS (APCI): 464,1, 466,2.

Příklad 354

^ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 0,85 (kvartet,3H), 1,53 (m, 2H) , 3,00

(dt,2H),	3,29	(kvintet,2H) , 3,77	(dt,2H),	4,13 (d,2H), 7,05
(d, 1H) ,	7,26	(m,2H), 7,36 (d, 1H)	, 7,52	(kvartet,1H), 7,69
(m,2H),	7, 87	(m,2H) , 7,95 (d, 1H) ,	8,00 (s,	1H) , 7, 87 (dd, 1H) ,
8,84 (t,	1H) ,	9,07 (brd, 1H), 11,76	(brs,1H);	MS (APCI): 529,2,
529,7, 531,2.

Příklad 355

0,5H) ,	3, 80	(m,1H), 4,21
7,45	(t,lH),	7, 65 (m,2H),
(d, 1H)	, 8,05	(d,1H), 8,83

⁷H NMR (DMSO-dg): δ 0,85 (kvartet, 3H) , 1,33 (m, 1H) , 1,65 (m,7H), 2,60 (t,0,5H), 3,10 (t,0,5H), (s,2H), 4,24 (s,2H), 7,11 (d, 1H) , 7,45

7,75 (d,lH), 7,89 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 8,05 (d,lH), 9,09 (s,lH), 11,80 (s,lH); MS (APCI): 478,4, 480, 3.

:· ·

3,60 (m,2H), 4,23 (s,2H), 5,17 (t,2H), 5,86 (m, 1H) , 7,08 (d, 1H), 7,43 (d,1H), 7,64 (kvintet,2H) , 7,79 (dd,1H), 7,87 (d,lH), 8,01 (S,1H), 8,04 (d, 1H) , 8,83 (d, 1H) , 9,09 (d, 1H) ,

11,79 (brs,1H); MS (APCI): 491,2, 493,2.

Příklad 357

Ή NMR (DMSO-d₆) :	δ 1,50	(m, 1H) , 1,90	(m,2H) ,	1, 95	(m, 1H) ,
2,72 (t,lH), 2,95	(t,lH) ,	3,30 (m,1H),	3, 55	(m,1H)	, 3, 65
(t,2H), 3,75 (m,1H),	3, 92	(t,lH), 4,12	(t,lH),	4,35	(d,1H),
7,11 (d,lH), 7,48	(m, 1H) ,	7,65 (t,lH)	, 7, 68	(t,lH), 7,8
(dd,1H), 7,87 (d,1H)	, 8,00	(d,lH), 8,03	(d,1H),	8, 83	(d,lH) ,

9,10 (s,lH), 11,80 (brs,1H); MS (APCI): 519,5, 521,2, 522,2. Příklad 358

:i

·· ·· • · · · i • · · · ·· ··

259 ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 2,19 (s,3H), 2,30 (m, 4H) , 3,50 (t,2H),

3,58 (t,2H), 4,22 (s,2H), 7,03 (d, 1H) , 7,43 (d,lH), 7,64 (kvintet, 2H) , 7,77 (dd, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 8,04 (s,lH), 8,83 (d,lH), 9,09 (s,lH), 11,80 (brs,1H); MS (APCI): 465,2, 467,3.

Příklad 359

4,22 (s,2H), 7,08 (d,lH), 7,31 (m, 5H) , 7,43 (d, 1H) , 7,61 (kvintet, 2H) , 7,82 (dd,lH), 7,88 (d, 1H) , 8,00 (s,lH), 8,02 (d,1H), 8,85 (d,1H), 9,10 (s,lH), 11,80 (brs,1H); MS (APCI):

541,4, 543,1.

Příklad 360

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,33 (dd, 3H) , 2,76 (s,l,5H), 2,96 (s,l,5H), 3,61 (d,lH), 4,14 (kvintet,1H), 4,65 (m,2H), 7,10 (m,2H), 7,33 (s,3H), 7,42 (m, 3H) , 7,54 (m, 2H) , 8,02 (t, 1H) ,

8,80 (m,1H), 9,07 (brs,1H), 11,80 (brs,lH); MS (APCI): 530,2,

532,2.

(i

« · · · ·	··		• ·· ·	'··
• «	•	•	•	•	·'	•
• ·	•	•	•	»	•	•
• · ·	.·	*	•	• «ř	•	•
·· ··	• ·		• ·	··

260

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆): δ [2,94 (s,l,5H) + 3,10 (s,l,5H), 3H] , 3, 54 (m,2H), 4,00 (d,lH), 4,28 (d, 1H) , 4,81 (t, 1H) , 4,96 (t,lH), 7,09 (d,lH), 7,35 (m,3H), 7,43 (m, 3H) , 7,61 (m, 2H) , 7,83 (m, 3H), 8,04 (s,lH), 8,85 (t,lH), 9,11 (d, 1H) , 11,80 (brs,lH); MS (APCI): 516,3, 518,2.

Příklad 362

^XH NMR. (DMSO-dg):	δ 2,75 (t,lH), 2,95	(t,1H),	3, 59	(t,1H),
3,80 (t,1H), 4,38	(brs,3H), .4,61 (s,lH)	, 4,84	(s,1H)	, 6,40
(d, 1H), 6,53 (d, 1H)	, 7,05 (d,lH), 7,45	(t,lH) ,	7, 58	(m,3H) ,
7,81 (m,3H), 8,00	(brs,2H), 8,83 (d,1H),	9, 10	(S,1H),	11,78
(brs,lH); MS (APCI,	negativní): 513,3, 514	,2.

Příklad 363

^XH NMR (DMSO-dg): δ 1,50 2,59 (t,lH), 3, 05 (t, 1H) , (m,2H), 1,68 (d,2H)

3,96 (d, 1H), 4,16

2,28 (t,lH), (s,2H), 4,32

• ·«·· ·»		• »· ·		··		» ·
·· * ·	«	•	*	•	•	•
• · ·	•	•	•	•	•	•
• · · ·	•	•	• ·	•	•	•
• · » · · · ·		··		• ·		• ··

261 (d,lH), 6,74 (brs,lH), 6,95 (d, 1H) , 7,22 (brs,lH), 7,36 (d,1H), 7,57 (kvintet,2H), 7,71 (dd,1H), 7,79 (d,1H), 7,92 (dd,lH), 7,96 (d,lH), 8,76 (d, 1H) , 9,01 (s,lH), 11,80 (brs,lH); MS (APCI): 493,1, 495,2.

2,40 (t,lH), 2,80 (S,1H), 3,05 (s,2H), 3,36 (t, 1H), 4,16 (d,2H), 7, 01 (d, 1H) , 7,38 (t, 1H) ,

7,'72 (dd, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,94 (m,2H), 8,'77 (s,1H), 11,71 (brs,1H); MS (APCI): 467,3, 469,1.

Příklad 365 (t,lH), 3,46

7,56 (m, 2H) , (d,lH), 9,02

^XH NMR (DMSO-d₆) :	δ 2,11 (s,3H),	2,14	(s,3H) ,	2,33	(t,lH) ,
2,39 (t,lH), 3,37	(t,lH), 3,46	(t,1H)	, 4,14	(s,1H)	, 4,32
(s,lH), 4,55 (S,1H)	, 4,74 (S,1H),	7,05	(d,1H),	7,23	(d,1H),
7,29 (m,3H), 7,38	(t,lH), 7,43	(d,1H)	, 7,57	(m,2H)	, 7,81
(m,2H), 7,97 (s,lH)	, 8,06 (d,lH),	8,79	(t,lH) ,	9, 05	(s,1H),

11,75 (brs,lH); MS (APCI): 543,2, 545,2.

	»· ····	»©	• 9
e© ·	• · ·	•	©	•	•
© ·	• · ©	•	•	•	•
• · ·	• · · «	©	•	•	•
e o © β ©	se ee		©·	β©	•

262

Příklad 366:

Příklad 371:

Příklad 372:

Příklad 369:

a

Příklad 374:

Příklad 370:

o

HO

H a

Příklad 375:

a b

«··· ·· ···· • · · « · « · · · · · • · « * · » · «·· ·« ·· ·· ·· «a « « · « • · · · • · · ♦ • · · · ·« ··

263

Příklad 376:

a

OMe

Příklad 381:

a

Příklad 377:

Příklad 382:

Cl

Příklad 378:

HO

Příklad 383:

ci

Příklad 385:

Příklad 379:

Cl

Příklad 380:

N

Cl

Β.

h

264

Příklad 386:

α

Příklad 390:

ο

σ

Příklad 391:

α

Příklad 392:

Příklad 388:

α

Příklad 389:

α

ΟΗ

265

Příklad 394:

Příklad 398:

Příklad 395:

'Příklad 399:

Příklad 397:

Cl ;příklad401:

Cl • · · ·

Příklad 403:

Příklad 407:

a

α

Příklad 404:

ci

Příklad 408:

i ·· ···· ·· » · · e · · · • · · · · · * • · · · · · » « • · · · * · · « « · ·· · * · ·

Příklad 410:

ci

Příklad 411:

a

Příklad 412:

Příklad 413:

Cl

Příklad 414:

HO

267

Příklad 415:

a

Příklad 416:

a

Příklad 417:

H

a

Příklad 418:

HO

Cl

Příklad419:

HO

268

Příklad 420:

α

Příklad 421:

Příklad 422:

Příklad 423:

α

Příklad 424:

HO

Cl

• · 9 ·	• ·· ···	•	• ·	• ·
9 ·	• · ·	9	• ·	•	9
• ·	• « ·		• «	•	··
•	• · · 9	•	• 9 ·	•	9
					9
9 9 9 9 9	9 9 · ·		• ·	• ·

Příklad 425:

Cl

Příklad 427:

U i

269 • · · ·

Příklad 430:

Příklad 431:

Cl

Příklad 432:

Příklad 436:

a

Příklad 438:

Příklad 434:

ci

Příklad 439;

α

Příklad 440:

α

Příklad 441:

α

Příklad 442:

Cl

Příklad 443:

270

Příklad 444:

α

Příklad 445:

α

Příklad 446:

α

Příklad 447:

Cl

Příklad 448:

Cl

271

Příklad 449:

Příklad 452:

pjíklad. 450.

Příklad 453:

Příklad 451:

CH, ít vC příklad 454:

CHj

HO

a

272

• ·

Obecný postup pro syntézu sloučenin obecného vzorce (XV) :

.nh₂

ΎΎ^ΟΗ

H O krok A

O R5c .

_XN B ^A YY R^5d

HO (XV)

B odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného (I) a -NR^5cR^5d je .

NHR5cR5d krokB

A a vzorce

R5a —A-(CH₂)_c^gP(CH₂)_d-D kde R^5a, R^4a, R^4b, c, q, d a D odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) nebo

-D' kde -D* odpovídá definici podskupiny -D, která obsahuje primární nebo sekundární amin, který může reagovat jako nukleofil.

Krok A: Karbonylové sloučeniny se nechají reagovat s acylhydrazidem v rozpouštědle. Rozpouštědlo je jedno z následujících: ethanol, methanol, isopropanol, tert.-butanol, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, chlorbenzen, anizol, benzen, chloroform, dichlormethan, DMSO, kyselina octová, voda nebo slučitelná směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Dále lze přidat katalyzátor jako je kyselina octová. Také lze do reakční směsi přidat dehydratační činisdlo jako je triethylorthoformiát.· Reakce se provádí tak, že se reakční směs míchá, s výhodou pod atmosférou N₂ nebo Ar, při teplotách 0 °C až 140 °C, s výhodou 10 °C až 80 °C. V mnoha případech produkt jednoduše po ukončení reakce vykrystalizuje a oddělí se filtrací. Dále jej lze rekrystalizovat, pokud je to nutné, z rozpouštědla, jako jsou uvedená rozpouštědla vhodná pro reakci. Produkt lze také izolovat odpařením reakční směsi za

273 sníženého tlaku a následnou kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází jako je chloroform/methanol nebo dichlormethan/methanol nebo chloroform/ethylacetát.

Krok B: Výsledná kyselina se pak spojuje s primárním nebo sekundárním aminem postupy, které jsou odborníkům v dané problematice dobře známé. Toto spojování lze provést pomocí jednoho ze standardních postupů pro amidovou nebo peptidovou syntézu, jako je tvorba aktivního esteru, anhydridu nebo acylhalogenidu, který pak reaguje s aminem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XV). Produkt se pak izoluje filtrací nebo extrahováním rozpouštědly, jako je ethylacetát, toluen, dichlormethan nebo diethylether a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Produkt se dále čistí buď rekrystalizací z rozpouštědla, jako je ethanol, methanol, isopropanol, toluen, xylen, hexan, tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, voda nebo směs dvou nebo více takových rozpouštědel. Alternativně lze produkt čistit kolonovou chromatografií mobilní fází dichlormethan/methanol nebo chloroform/methanol nebo isopropanol, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XV).

Konkrétní příklady ilustrující přípravu sloučenin obecného vzorce (XV) podle předkládaného vynálezu jsou následující.

Příprava 4-formylnaftoové kyseliny

>,· i'r

Éí;

274

4-brommethylnaftoová kyselina

Směs 4-methylnaftoové kyseliny (10 g, 54 mmolů), N-bromsukcinimidu (10 g, 56 mmolů) a AIBN (100 mg) v CC1₄(250 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs odpařena a rozpuštěna v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatýn. Odpařením rozpouštědla byl získán požadovaný produkt (výtěžek 16 g, 80 % molárních).

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 5,24 (s,2H), 7,73 (m, 3H) , 8,03 (d, 1H) ,

8,28 (d,lH), 8,86 (d,1H), 13,29 (brs,lH).

4-hydroxymethylnaftoová kyselina

4-brommethylnaftoová kyselina (16 g, 60 mmolů) ve vodném roztoku K₂CO₃ (10%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 100 ml) byla míchána po dobu 30 moniu při teplotě 70 °C. Reakční směs pak byla ochlazena a okyselena koncentrovanou HC1. Výsledná sraženina byla odfiltrována a vysušena, římž byl získán požadovaný produkt v kvantitativním výtěžku ve formě žluté pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 5,01 (s,2H), 5,96 (s,lH), 7,70 (m,3H),

8,10 (m,2H), 8,90 (d,1H).

Methylester kyseliny 4-hydroxymethylnaftoové

Směs 4-hydroxymethylnaftoové kyseliny (10 g, 50 mmolů), methanolu (300 ml) a koncentrované H₂SO₄ (2 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Nerozpustné podíly byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodným NaHCO₃ (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen MgSO₄ a odpařen, čímž byl získán žlutý olej . Kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát / hexan (1/3) byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje (3,3 g, výtěžek 35 % molárních).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 2,05 (t,1H), 4,01 (s,3H), 5,22 (s,2H) , 7,66 (m, 3H), 8,09 (d, 1H) , 8,16 (d,lH), 8,96 (d, 1H) .

íů *:

···· ·« · · · · · · ·· • · · · · · · © • · · · ···© • · · · ··· · · ·

275

Methylester kyseliny 4-formylnaftoové

Do roztoku methylesteru kyseliny 4-hydroxymethylnaftoové (3,3 g, 15,3 mmolu) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán MnO₂(6,6 g, 76 mmolů). Po 16 hodinách míchání tmavé reakční směsi byly nerozpustné podíly odfiltrovány přes křemelinu. Odpařením rozpouzštědla byl získán požadovaný produkt v kvantitativním výtěžku ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 4,06 (s,3H), 7,75 (m,2H), 8,03 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H), 8,80 (d,lH), 9,27 (d, 1H) , 10,50 (s,lH).

Kyselina 4-formylnaftoová

Směs methylesteru kyseliny 4-formylnaftoové (2,3 g, 1 mmol) a Na₂CO₃ (1,25 g, 12 mmolů) ve vodě (30 ml) byla zahřívána na vodní lázni po dobu 2 hodin dokud nevznikl čirý roztok. Pak byl tento roztok ochlazen a přefiltrován. Filtrát byl okyselen koncentrovanou HC1, čímž byla získána žlutá sraženina. Pevné podíly byly odfiltrovány a vysušený přes noc, čímž byl získán požadovaný produkt (1,86 g, výtěžek 87 % molárních).

³H NMR (DMSO-d₆) : δ 7,76 (m, 2H) , 8,22 (m, 2H) , 8,71 (d, 1H) ,

9, 20 (d, 1H) , 10, 49 (s, 1H) .

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftoová kyselina (krok A)

Do roztoku hydrazidu 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (1,53 g, 8,23 mmolu) v DMSO (20 ml) byl přidán roztok kyseliny 4-formylnaftoové (1,65 g, 8,23 mmolu) v DMSO (2 ml). Po 16 h míchání byla reakční směs zředěna ethylacetátem (30 ml) a vodou (30 ml). Vznikla sraženina. Sraženina byla odpařena, promyta hexanem a vysušena, čímž byl v kvantitativním výtěžku získán produkt ve formě bílé pevné látky.

³Η NMR (DMSO-dg): δ 4,70 (d, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,83 (d, 1H) ,

8,03 (m,2H), 8,18 (d, 1H) , 8,72 (s,lH), 8,90 (d, 1H) , 9,17 (S,1H), 11,0 (brs,lH), 11,94 (s,lH), 13,4 (brs, 1H) ; MS (APCI, negativní); 368,5, 370,2.

·«· ·· 99

276

Obecný postup

Deriváty 4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftamidu (krok B)

Do roztoku derivátu 4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl] naftoové kyseliny v DMSO byl přidán karbonyldiimidazol (1,2 ekvivalentu). Roztok byl 5 minut protřepáván a zředěn DMSO na koncentraci 50 roM. Roztok byl pak rozdělen do 88 jamek jamkové destičky obsahujících roztoky aminů v DMSO (50 mM) . Destičky byly přikryty a po dobu 16 hodin protřepávány. Produkty byly čištěny HPLC.

Tímto	postupem	byly připraveny následující sloučeniny
obecného '	vzorce (XV)
Příklad	455

o II		H
	N
	H
Cl
^XH NMR	(DMSO-dg) :	δ 2,91 (t,2H), 3,67.(t,2H), 7,12 (d, 1H) ,

7,38 (kvartet, 4H) , 7,58 (t,2H), 7,70 (t,lH) , 7,50 (d, 1H) , 7,95 (d,2H), 8,03 (s,lH), 8,69 (brt, 1H) , 8,81 (d, 1H) , 9,12 (s,lH), 11,02 (S,1H), 11,89 (s,lH); MS (APCI): 507,3, 508,5.

Příklad 456

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 2,20 (brm, 1H) , 2,30 (bem, 1H) , 2,55 (m, 2H),

3,10 (brm,2H), 3,50 (s,2H),	3,72	(brm,1H), 3,85	(brm, 1H) , 7,10
(d,1H), 7,36 (kvartet,4H),	7, 53	(d,lH), 7,70	(m,2H) ,	7, 82
* (m,2H), 7,95 (d, 1H) , 8,03	(s, 1H)	, 8,88 (d,lH),	9, 11 (	s, 1H),

11,00 (brs,1H), 11,89 (s,lH); MS (APCI, negativní): 559,2,

561,2.

« ···· ··	···*	• ·	• ·.
• · F ·	• · ·	•	•	•
• · ·	• · ·	«	•
• · · ·	• · · ·	•	•	•
··· ·· ··	• «	• ·	FF	•

277

Příklad 457;

α

Příklad 462:

Cl

Příklad 458:

α

Příklad 463:

α

Příklad 464:

Příklad 459:

Cl

Příklad 460:

Cl

Příklad 465:

Cl

Příklad 461

Příklad 466:

···· ·+ ··

C · · • · r • · · ··* ·· ·· ·· ·· ··

278

Příklad 467:

Příklad 468:

a

Příklad 469:

a

Příklad 470:

Cl

Příklad 471:

a

Příklad 472:

a

Příklad 473:

Příklad 474:

Příklad 475:

Cl

Příklad 476:

N*

H

···· ··» ee ·« a·*· ·* ·· • · · · « e · • » · · · · c • a a · · · · · • a a a · · * · • a ·· ·· *·

279

Příklad 477:

a

Příklad 478:

Cl

Příklad 479:

Příklad 480:

Příklad 482:

a

Příklad 483:

Cl

Příklad 484:

Cl i Příklad 485:

Cl

Příklad 486:

Cl

L

280

Příklad 487:

Příklad 488:

Příklad 439;

Příklad 490:

Příklad 492:

Příklad 493:

Příklad 494:

Příklad 495:

281

Příklad 497:

α

Příklad 498:

Příklad 499:

Příklad 504:

H

Příklad 505:

HO

Příklad 501:

α • ·· · ·· ···· ·· • ·

Příklad 507

Obecný postup pro syntézu sloučenin obecného vzorce (XVI):

·»

A a B odpovídají definici vzorce (I) a -NR^5cR^5d je

R^5a R4a R4b —N-(CH₂)_c-^-(CH₂)_d-D kde R^5a, R^4a, R^4b, c, q, d a sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené u sloučeniny obecného

D odpovídají definici uvedené u nebo

Krok A: Kyselina se spojuje s primárním nebo sekundárním aminem postupy, které jsou odborníkům v dané problematice dobře známé. Toto spojování lze provést pomocí jednoho ze standardních postupů pro amidovou nebo peptidovou syntézu, jako je tvorba aktivního esteru, anhydridu nebo acylhalogenidu, který pak reaguje s aminem, čímž se získá ··· ·· ·· ·· · · · ·

283 sloučenina obecného vzorce (XVI). Produkt se pak izoluje filtrací nebo extrahováním rozpouštědly, jako je ethylacetát, toluen, dichlormethan nebo diethylether a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Produkt se dále čistí buď rekrystalizací z rozpouštědla, jako je ethanol, methanol, isopropanol, toluen, xylen, hexan, tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, voda nebo směs dvou nebo více takových rozpouštědel. Alternativně lze produkt čistit kolonovou chromatografií mobilní fází dichlormethan/methanol nebo chloroform/methanol nebo isopropanol, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XVI).

Krok B: Karbonylové sloučeniny se pak nechají reagovat s acylhydrazidem v rozpouštědle. Rozpouštědlo je jedno z následujících: ethanol, methanol, isopropanol, tert.-butanol, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, chlorbenzen, anizol, benzen, chloroform, dichlormethan, DMSO, kyselina octová, voda nebo slučitelná směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Dále lze přidat katalyzátor jako je kyselina octová. Také lze do reakční směsi přidat dehydratační činisdlo jako je triethylorthoformiát. Reakce se provádí tak, že se reakční směs míchá, s výhodou pod atmosférou N₂ nebo Ar, při teplotách 0 ”C až 140 °C, s výhodou 10 °C až 80 °C. V mnoha případech produkt jednoduše po ukončení reakce vykrystalizuje a oddělí se filtrací. Dále jej lze rekrystalizovat, pokud je to nutné, z rozpouštědla, jako jsou uvedená rozpouštědla vhodná pro reakci. Produkt lze také izolovat odpařením reakční směsi za sníženého tlaku a následnou kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází jako je chloroform/methanol nebo dichlormethan/methanol nebo chloroform/ethylacetát.

Konkrétní příklady ilustrující přípravu sloučenin obecného vzorce (XVI) podle předkládaného vynálezu jsou následující.

284

Příprava 3-(4-formylnaftyl)propionové kyseliny

4-trifluormethylsulfonylnaftaldehyd

Do roztoku 4-hydroxynaftaldehydu (34,4 g, 0,20 molu) v dichlormethanu (200 ml) a pyridinu (19 ml, 18,58 g, 0,23 molu) byl po kapkách při teplotě 0 °C přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (46,75 g, 0,16 molu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a dále po dobu 16 hodin za laboratorní teploty.Pak bylo vše nalito do vody (200 ml) a extrahováno etherem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (100 ml), 0,1 M kyselinou

chlorovodíkovou	(1 x 100 ml)	, vodou	(100 ml), nasyceným
roztokem chloridu	sodného	(100	ml), vysušeny MgSO₄	a odpařeny.
⁷H NMR (CDClj) :	δ 7,89	až	7,97 (m, 3H)	, 8,09	(dd,J=2,8 Hz,
6, 5 Hz, 1H) , 8,33	(d,J=8,0	Hz,	1H) , 9,24	(dd,J=2,	8 Hz, 6, 5 Hz,
1H), 10, 45 (s,1H) .

2-(4-triflourmethylsulfonyloxynaftyl)dioxolan.

Roztok 4-trifluormethylsulfonyloxynaftaldehydu (4,09 g,

13,4 mmolů), ethylenglykolu (1,5 ml, 1,67 g, 26,9 mmolů) a p.-toluensulfonové kyseliny (250 mg) v toluenu (250 ml) byl zahříván k varu s azeotropickým destilačním nástavcem po dobu 16 hodin. Pak byl roztok ponechán vychladnout na laboratorní

285 teplotu, byl promyt nasyceným roztokem NaHCO₃ (2 x 80 ml) , nasyceným roztokem chloridu sodného (80 ml), vysušen (MgSOJ a odpařen, čímž byl získán žlutý olej (4,79 g, kvantitativní výtěžek).

‘H NMR (CDC1₃) : δ 4,19 (m, 4H) , 6,47 (s,lH), 7,47 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 7,66 až 7,70 (m,2H), 7,81 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J=3, 3 Hz, 6,3 Hz, 1H) , 8,30 (dd, J=3,3 Hz, 6,3 Hz, 1H) .

GCMS: 348.

2- [ 4-(2-ethoxykarbonylvinyl)naftyl]dioxolan

Do roztoku 2-(4-trifluormethylsulfonyloxynaftyl)dioxolanu (2,46 g, 7,06 mmolů), ethylakrylátu (2,3 ml, 2,1 g, 21,2 mmolů) a triethylaminu (4,3 g, 42,3 mmolů) v DMF (6 ml) byl po dobu 15 minut zaváděn dusík a pak byl přidán bis(trifenylfosfin)palladium dichlorid.· Dobře míchaný rozotk byl zahříván po dobu 8 h na teplotu 90 °C a odpařen. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml) , promyt nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušen (Na₂SO„) a odpařen. Čištěním flash kolonovou chromatografií mobilní fází hexan/ethylacetát 9 : 1 byla získána pevná žlutá látka (1,13 g, výtěžek 53 % molárních).

L NMR (CDCI3) : δ 1,38 (t,J=7,0 Hz, 3H) , 3,74 až 4,22 (m, 4H) ,

8,65 (kvartet, J=7, 0 Hz, 2H) , 6,50 (s,lH), 6,53 (d,J=15,7 Hz,

1H) , 7,85 až 7,62 (m, 2H) , 7,74 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,80 (d,J=7,5 Hz, 1H) , 8,21 až 8,28 (m,2H), 8,52 (d, J=15,2 Hz, 1H) .

2-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)naftyl]dioxolan

Do roztoku 2-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)naftyl]dioxolanu (701 mg, 2,35 mmolů) v ethylacetátu (15 ml) bylo přiádno palladium (5% na BaCO₃, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 51 mg) . Reakční směs byla míchána pod vodíkovou atmosférou po dobu 16 hodin, přefiltrována přes křemelinu a odpařena, čímž bylo získáno 689 mg (výtěžek 98 % molárních) bezbarvého oleje.

^XH NMR (CDClj) : δ 1,25 (t,J=7,0 Hz, 3H) , 2,75 (t,J=8,0 Hz,

2H) , 3,43 (t,J=8,0 Hz, 2H), 4,12 až 4,22 (m, 6H) , 6,46 (s,lH),

286

7,37 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 7,54 až 7,70 (m, 2H) , 7,70 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=3,3 Hz, 6,5 Hz, 1H), 8,26 (dd,J=3,3 Hz, 6, 5 Hz, 1H) .

Ethylester kyseliny 3-(4-formylnaftalen)propanové

Do roztoku 2-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)naftyl]dioxolanu (689 mg, 2,29 mmolu) v THF (15 ml) byla přidána 6 M kyselina chlorovodíková (2 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 h za laboratorní teploty, zředěna ethylacetátem (20 ml), promyta nasyceným roztokem NaHCO₃ (20 ml), vysušena (MgSOJ a odpařena, čímž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje (407 mg, výtěžek 68 % molárních), který stáním vykrystalizoval.

3-(4-formylnaftalen)propanová kyselina

Ethylester kyseliny 3-(4-formylnaftalen)propanové (310 mg, 1_;, 2 mmolu) byl suspendován ve vodě (10 ml) a pak byl přidán Na₂CO₃ (130 mg, 1,2 mmolu). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a ponechána vychladnout na laboratorní teplotu. Po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou vznikla sraženina. Sraženina byla odfiltrována a sušena za sníženého tlaku při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin, čímž byla získána bílá pevná látka (300 mg, výtěžek 73 % molárních).

^XH NMR (CDC1₃) : δ 2,69 (t,J=7,0 Hz, 2H) , 3,39 (t,J=7,0 Hz,

2H), 7,66 až 7,77 (m,2H), 8,10 (d,J=7,3 Hz, 1H) , 8,23 (dd,J=l,l Hz, 8,0 Hz, 1H) , 9,22 (dd,J=l,l Hz, 9,0 Hz, 1H) ,

10,33 (s,lH), 12,30 (brs,lH).

Obecný postup (krok A):

Příprava 3-(4-formylnaftalen)propanamidů

Do roztoku 3-(4-formylnaftalen)propanové kyseliny (100 mg, 0, 437 mmolu) v DMF (3 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (140 mg, 0,863 mmolu). Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 1 h a pak byl přidán amin (1,3 ekvivalentu). Po 16 h míchání za laboratorní teploty byla ř

í* r

H

287 reakční směs zředěna ethylacetátem (5 ml) , extrahována vodou (5 ml), 1 M kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a vodou (3 x 5 ml), vysušena (MgSOJ a odpařena. Po flash chromatografií mobilní fází hexan/ethylacetát 1 : 1 byl izolován čistý amid.

Příklady amidů

H NMR (CDC1₃) : δ 1,06 (t,J=7,0 Hz, 3H) , 1,12

3H), 2,79 (t,J=8,0 Hz, 2H) , 3,50 (t,J=8,0 Hz,

(t, J=7,	0 Hz,
2H) ,	4, 12
64 až	7,71
, 0 Hz,	1H) ,

9,34 (dd, J=l,3 Hz, 8,0 Hz, 1H) , 10,34 (s,lH). MS (APCI,

3H) , 1,15 až 1,82 (m, 8h) , 2,58 (dt,0,5H), 2,65 až 2,88 (m,2H), 2,92 (dt,0,5H), 3,39 až 3,60 (m,2,5H), 3,62 až 3,73 (m, 0,5H), 4,58 (dd,0,5H), 4,73 (m,0,5H), 7,56 (d,J=7,3 Hz, 1H) , 7,91 (d,J=7,3 Hz, 1H) , 7,61 až 7,72 (m,2H), 8,16 (d,J=8,3 Hz, 1H) ,

9,33 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 10,34 (S,1H). MS (APCI, pozitivní):

352,2.

Deriváty 4-[(4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftylpropanamidy (krok B)

Tyto sloučeniny byly připraveny obecným postupem pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací 4-formyl-l-naftylpropanamidů (z kroku A) a derivátů hydrazidu 4-hydroxybenzoové kyseliny.

• · ··· · · ···· • · · · · · • · · · ♦ • · · · ♦ · ·'

288

Příklad 508

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 0,95 až 1,02 (m, 6H) , 2,69 (t, J=7,3 Hz,

2H) , 3,19 (kvartet,J=7,0 Hz, 2H) , 3,33 (t,J=7,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,49 (d,J=7,5 Hz, 1H) , 7,65 (m,2H), 7,81 (m, 2H) , 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 9,17 (dd, J=2, 4 Hz, 6,5 Hz, 1H) , 8,87 (d,J-7,6Hz, 1H) , 9,05 (S,1H), 11,00 (S,1H), 11,77 (S,1H). MS (APCI, pozitivní): 452,2, 454,2.

Příklad 509

3H) , 0,76 (dd,0,5H), 0,90 (dd,0,5H), 1,02 až 1,68 (m, 8H) , 2,49 (m,0,5H), 2,75 (m, 2H) , 2,90 (t,J=14,0 Hz, 0,5H), 3,33 (m, 2H) ,

3,61 (d,J=12,0 Hz, 0,5H), 3,75 (m,0,5H), 4,36 (d,J=12,0 Hz,

0,5H), 4,53 (m, 0, 5H) , 7,08 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,50 (d, J=7,5 Hz, m,2H), 7,80 (dd,J=l,9 Hz, 8,5 Hz, 1H) , 7,83 8,00 (d,J=l,9 Hz, 1H) , 8,17 (m, 1H) , 8,88

1H) , 11,00 (S,1H), 11,76 (s,lH). MS

1H) , 7,64 až	7, 66	(m,2H)
(d,J=7,5 Hz,	1H) ,	8,00
(d,J=7,5 Hz,	1H) ,	7,25
(APCI, pozitivní):	492, 1

L'·

I

289

Příklad 510

Ethylester kyseliny 4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl ]naftylpropanové

Sloučenina byla připravena obecným postupem pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací ethylesteru kyseliny

4-formyl-l-naftylpropanové (z kroku E). a hydrazidu

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny.

³Η NMR (DMSO-dg): δ 1,14 (t,J=7,0 Hz, 3H) , 2,73 (t, J=7,5 Hz,

2H), 3,35 (t,J=7,5 Hz, 2H), 4,02' (kvartet,J=7,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,66 (m,2H), 7,79 (dd, J=1,8 Hz, 8, 6 Hz, 1H) , 7,86 (d, J-7,5 Hz, 1H) , 8,85' (d, J=7,7 Hz, 1H) , 9, 05 (s,lH), 11,00 (brs,lH), 11,78 (s,1H). MS (APCI, pozitivní): 425,5,

427,3.

Příklad 511 (4-trifluormethylsulfonyloxynaftyliden)hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

Sloučenina byla připravena obecným postupem pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací 4-trifluormethylsulfonyloxynaftaldehydu a hydrazidu 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny.

³H NMR (DMSO-dg) : δ 7,09 (d, J=8, 7 Hz, 1H) , 7,68 až 7,95 (m,4H), 8,00 až 8,10 (m,3H), 8,90 (s,lH), 9,10 (s,lH), 11,02 (s,lH), 11,96 (s,lH). MS (APCI, pozitivní): 437,2, 475,1.

t

290

Obecný postup pro syntézu sloučenin obecného vzorce (XVII):

(XVII)

R^5a R4a R4b —N-(CH₂)_c-Q-(CH₂)_d-D kde R^5a, R^4a, R^4b, c, q, d a D odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) nebo

-D’ kde -D’ odpovídá definici podskupiny -D, která obsahuje primární nebo sekundární amin, který může reagovat jako nukleofil.

Krok A: Karbonylové sloučeniny se nechají reagovat s acylhydrazidem v rozpouštědle. Rozpouštědlo je jedno z následujících: ethanol, methanol, isopropanol, tert.-butanol, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, chlorbenzen, anizol, benzen, chloroform, dichlormethan, DMSO, kyselina octová, voda nebo slučitelná směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Dále lze přidat katalyzátor jako je kyselina octová. Také lze do reakční směsi přidat dehydratační činidlo jako je triethylorthoformiát. Reakce se provádí tak, že se reakční směs míchá, s výhodou pod atmosférou N₂ nebo Ar, při teplotách 0 °C až 140 °C, s výhodou 10 °C až 80 °C. V mnoha případech produkt jednoduše po ukončení reakce vykrystalizuje a oddělí se filtrací. Dále jej lze rekrystalizovat, pokud je to nutné, ů

8' ) -i ? '1' ·*** ♦* ···· ·· ** • · · · » ·'» · '·• · * * · · · ·

291 z rozpouštědla, jako jsou uvedená rozpouštědla vhodná pro reakci. Produkt lze také izolovat odpařením reakční směsi za sníženého tlaku a následnou kolonovou chromatografií na silikagelu, mobilní fází jako je chloroform/methanol nebo dichlormethan/methanol nebo chloroform/ethylacetát.

Krok B: Epoxidový kruh se pak otvírá primárním nebo sekundárním aminem postupy, které jsou odborníkům v dané problematice dobře známé, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XVII). Rozpouštědlo je jedno z následujících: ethanol, methanol, isopropanol, tert.-butanol, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, chlorbenzen, anizol, benzen, . chloroform, dichlormethan, DMSO, DMF, NMP, voda nebo slučitelná směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Produkt se pak dále izoluje •filtrací nebo extrahováním rozpouštědly, jako je ethylacetát, toluen, dichlormethan nebo diethylether a rozpouštědlo se pak odpaří za normálního nebo za sníženého tlaku. Produkt se dále čistí buď rekrystalizací z rozpouštědla, jako je ethanol, methanol, isopropanol, toluen, xylen, hexan, tetrahydrofuran, diethylether, dibutylether, voda nebo směs dvou nebo více takových rozpouštědel. Alternativně lze produkt čistit kolonovou chromatografií mobilní fází dichlormethan/methanol nebo chloroform/methanol nebo isopropanol, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XVII).

Konkrétní příklady ilustrující přípravu sloučenin obecného vzorce (XVII) podle předkládaného vynálezu jsou následující.

Příprava 4-(2,3-epoxypropanoxy)-1-naftaldehydu probíhá následovně:

0.

292

4-(2, 3-epoxypropanoxy)-1-naftaldehyd

Do roztoku 4-hydroxy-l-naftaldehydu (1 g, 5,8 mmolů) v DMSO (20 ml) byl přidán K₂CO₃ (1 g, 7,2 mmolů). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán 2,3-epoxypropylbromid (0,96 g, 7 mmolů). Po 24 h míchání byla přidána voda (100 ml) . Pak byla směs extrahována ethylacetátem (3 x 80 ml), vysušena (MgSOJ a odpařena, čímž byla získána hnědá pevná látka (1,23 g, výtěžek 93 % molárních).

^XH	NMR	(DMSO-d₆) :	δ 2,88 (dd, J=2,6 Hz, 4,8 Hz, 1H) ,
(dd, J=4,0	Hz, 4,6	Hz	, 1H), 3,	51 až 3,57	(m,1H),
(dd,J=5,8	Hz, 11,1	Hz	, 1H), 4,55	(dd, J=2,8 Hz,	11, 1 Hz,
6, 94	(d	,J=8,l Hz,		1H) , 7,60	(t,J=7,2 Hz,	1H) ,
(;t,J=7,7 ;	Hz, 1H),	7,	92 (d, J=8, 0	Hz, 1H), 8,89	(d,J=8
1H) , 9,31	(d,J=8,6	Hz,	1H), 10,22	(s, 1H) .

3, 02

4,22 1H) , 7,71 4 Hz,

Obecný postup:

4-(2,3-epoxypropanoxy)-1-naftylidenhydrazidové deriváty

4-hydroxybenzoové kyseliny (krok A)

Sloučenina byla připravena obecným postupem pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací epoxyaldehydu a hydražidových derivátů 4-hydroxybenzoové kyseliny.

^XH NMR (DMSO-d₆)	: δ	2, 84 (dd,J=2,2 Hz, 4,9	Hz,	1H) ,	2,92
(dd,J=4,5 Hz,	4,5	Hz,	1H) , 3,45 až 3,57	(m,	1H) ,	4,11
(dd,J=6,4 Hz,	11,3	Hz,	1H) , 4,60 (d,J=ll,3 Hz,	1H)	, 7,02 až
7,18 (m,2H),	7, 55	až 7,	90 (m,4H), 7,99 (d,J=l,9	Hz,	1H) ,	8,29
(d,J=8,3 Hz,	1H) ,	8,90	až 9,05 (d,2H), 10,94	(s,	1H) ,	11, 66

(s,lH). MS (APCI, negativní): 395.

Obecný postup otevírání epoxidového kruhu (krok B)

Směs epoxidu (0,2 mmolů) a aminu (0,3 mmolů) v 10 ml ethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po odpaření byl získán červený olej. Produkty byly čištěny preparativní HPLC.

Příklady sloučenin obecného vzorce (XVII)

·♦·· ··.. ·· • · · · · .· • · · ir?· '· · ··· ·· ·· · · · · · ·

293

Příklad 512

'H NMR (DMSO-d₆) : δ 0,95 (t,J=6,9 Hz, 6H) , 1,90 (s,3H), 2,50, 2,26 (dva kvartety,J=6, 6 Hz, 4H) , 2,70 (dd,J=6, 6 Hz, 13,0 Hz, 1H) , 2,88 (dd,J=7,0 Hz, 14,2 Hz, 1H) , 3,95 až 4,35 (m,3H), 7,02 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 7,06 (d,J=8,3 Hz, 1H) , 7,55 až 7, 85 (m,4H), 7,96 (d, J=l,9 Hz, 1H) , 8,36 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 8,85 až

9,05 (d,2H), 11,60 (s,1H); MS (APCI, pozitivní): 470.

Příklad 513

’Η, NMR (DMSO-d₆) : δ 1,67	(brs,	4H) ,	1,88	(s,3H) ,	2,50 až	2, 85
(m, 6H) , 4,0 až- 4,3 (m, 3H) ,	7, 00	až	7,12	(t,2H) ,	7,55 až	7,85
(m, 4H), 7,97 (s,lH), 8,36	(d,	J=8,	3 Hz,	1H) ,	8,85 až	9, 05

(d,2H) ,

11,63 (s,lH); MS (APCI, pozitivní)

468.

«·

^XH NMR (DMSO-d₆) 2,60 (m, 6H) , 4,05 δ 1,30 až 1,55 až 4,30 (m, 3H) , (m,6H), 1,88 (s,3H), 2,35 až 7,04 (d,J=8,5 Hz, 1H),

7, 12

• ····		• · ·		• ·;
• ·	•	• ·	•	• ·
• ·	•	• ·	•	• · ··
• · .·	•	• ·	• ·	• *
·· ··	··	• ·		• ·

• ·

294

(d,J=8,3 Hz, 1H), 7, 55	až 7,	85	(m,4H), 7,97	(d, J=2,	1 Hz, ]
8, 36 (d, J=8,2 Hz, 1H) ,	8, 85	až	9,05 (d,2H),	11,62	(s,1H);
(APCI, pozitivní): 470.

Příklad 515

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,25 až 1,82 (m, 8H) , 1,88 (s,3H), 2,68 až

2,90 (m,2H), 3,08 (m, 1H) , 4,0 až '4,25 (m, 3H) , 7,03 (d,J~8,6Hz, 1H) , 7,07 (d,J=8,3 Hz, 1H), 7,52 až 7,85 (m, 4H) , 7,97 (d, J=l,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 8,85 až 9, 0 (d,2H), 11,61 (s,lH); MS (APCI, pozitivní): 482.

Příklad 516 .. . ...... ..

³H NMR (DMSO-d₆) : δ 0,95 až 1,80 (m, 10H), 1,88	(s,3H) ,	2,45
(m,lH), 2,70 až 2,90 (m, 2H) , 3,98 až 4,30	(m,3H) ,	7, 02
(d,J=8,52 Hz, 1H) , 7,07 (d,J=8,2 Hz, 1H) , 7,52 až	7,75 (m,	4H) ,
7,97 (d,J=2,05 Hz, 1H) , 8,34 (d,J=8,33 Hz, 1H) ,	8,97 až	9, 00
(m,2H), 11,61 (s,lH); MS (APCI, pozitivní): 496.

Příklad 517

4-(3-hydroxypropyl)naftylmethylenhydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny ···· »· ···· ·· . ·· • · · · · · · ·

• · · · ·· «* ·

295

2-[4-(3-hydroxypropyl)naftyl]dioxolan (krok A)

Do roztoku 2-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)naftyl]dioxolanu (210 mg, 0,70 mmolu) v bezvodém THF (5 ml) byl při teplotě 0 °C přidán 1 M roztok tetrahydridohlinitanu litného v THF (0,5 ml) . Pak bylo přidáno 5 ml THF a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty, zředěna vodou (10 ml) okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etherem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSOJ a odpařeny. Odparek byl čištěn flash chromatograf ií mobilní fází hexan/ethylacetá.t 2 : 1, čímž bylo získáno 67 mg (výtěžek 37 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.

^XH NMR	(CDClj) :	δ 1,51 (brs,lH), 1,99	až 2,04	(m,2H), 3,19
(t, J=7,4	Hz, 2H),	3, 75 (t,J=6,3 Hz, 2H) ,	4,16 až	4,22 (m,4H),
6,47 (s,	1H) , 7,35	(d, J=7, 3 Hz, 1Ή) , 7,52	až 7,70	(m,2H), 7,70
(d,J=7,3	Hz, 1H),	8,11 (d,J=9,8 Hz, 1H)	, 8,25	(d,J=9,8 Hz,

1H). GCMS: 258.

l-formyl-4-(3-hydroxypropyl)naftalen (krok B)

Do roztoku 2-[4-(3-hydroxypropyl)naftyl]dioxolanu (67 mg,

0,26 mmolu) v bezvodém THF (5 ml) byla přidána 1 M kyselina chlorovodíková (1 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin za laboratorní teploty, zředěna ethyletherem (20 ml), promyta nasyceným roztokem NaHCO₃ (2 x 10 ml), vysušena (MgSOJ , odpařena a kodestilována s CHC1₃ (3 x 10 ml) , l

r r

k

« ··*·	··	·©*·		©·. -
• ©	• ·	•	•	• ·
• ·	• ·	•	•	• ·
© ·	• · ·	•	© ·	• ·
ee © ©	©e	··		©«

296 čímž bylo získáno 40 mg (výtěžek 72 % molárních) bezbarvého oleje.

^XH NMR (CDClj) : δ 1,56 (brs,lH), 2,02 až 2,08 (m,2H), 3,27 (t,J=7,5 Hz, 2H) , 3,78 (t,J=6,4 Hz, 2H) , 7,53 (d,J=7,3 Hz,

1H) , 7,62 až 7,70 (m, 2H) , 7,92 (d,J=7,3 Hz, 1H) , 9,17 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 9,34 (d,J=8,6 Hz, 1H) , 10,34 (s,lH).

4-(3-hydroxypropyl)naftylmethylen hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové (krok C)

Tato sloučenina byla připravena podle obecného postupu pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací l-formyl-4-(3-hydroxypropyl)naftalenu z kroku Ba hydrazidu kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové.

'H NMR (CDC1₃) : δ 1,83 (m,2H) , 3,12 (t,J=7,5 Hz, 2H) , 3,51 (dt,J=4, 9 Hz, 7,0 Hz, 2H) , 7,09 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,47 (d,J=7,5 Hz, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,80 (dd,J=2,0 Hz, 8,5 Hz, 1H) ,

7,86 (d,J=7,5 Hz, 1H) , 8,00 (d,J=2,0 Hz, 1H) , 8,19 (dd, J=2,5 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 8,84 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 9,05 (s, 1H) ,

10,98 (s,lH), 11,76 (s, 1H) .

Příklad 518

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftyldiethylakrylamid

HO.

Ethylester kyseliny (4-hydroxymethyl)naftalenakrylové (krok A)

Do suspenze hydridu sodného (160 mg, 60% disperze v minerálním oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních, ·· ··«·♦ **·· • · · • · · ·« ·· v * · · ♦ · · » · · · ·« »·

297

4,00 mmolů) v THF (10 ml) při teplotě 0 °C byl přidán triethylfosfonoacetát (0,77 ml, 670 mg, 3,88 mmolu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a pak byl při této teplotě přidán 4-hydroxymethylnaftaldehyd (600 mg, 3,2 mmolu) v THF (5 ml). Reakční směs pak byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty, zředěna nasyceným roztokem NH₄C1 (10 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 10 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSOJ a odpařeny, čížm bylo získáno 900 mg bezbarvého oleje, který byl bez dalšího čištění použit do dalšího kroku.

^XH NMR (CDClj) : δ 1,73 (t,J=7,l Hz, 3H) , 1,86 (brs, lH) , 4,32 (kvartet,J=7,1 Hz, 2H) , 5,17 (s,2H), 6,50 (d,J=15,7 Hz, 1H) ,

7,54 až 7,62 (m, 2H) , 7,70 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 8,13 (dd,J=2,8 Hz, 9,, 8 Hz, 1H) , 8,21 (dd, J=2,8 Hz, 9,8 Hz, 1H) , 8,49 (d,J-15,7 Hz, 1H).

Ethylester kyseliny 4-formylnaftalenakrylové (krok B)

Surový produkt (900 mg) z kroku A byl rozpuštěn v chloroformu (10 ml) a pak k němu byl přidán oxid manganičitý (1,5 g, 17 mmolů). Po 16 hodinách míchání za laboratorní teploty byla suspenze přefiltrována přes křemelinu a filtrát byl odpařen. Flash chromatografií mobilní fází hexan/ethylcetát 5 : 1 bylo získáno 491 mg (celkový výtěžek ze dvou kroků 60 % molárních) bezbarvého oleje.

^XH NMR (CDClj): δ 1,39 (t,J=7,l Hz, 3H) , 1,86 (brs,lH), 4,34 (kvartet, J=7, 1 Hz, 2H) , 6,60 (d, J=15,7 Hz, 1H) , 7,68 až 7,75 (m,2H), 7,85 (d,J=7,4 Hz, 1H) , 8,00 (d,J=7,4 Hz, 1H) , 8,25 (d, J=8,l Hz, 1H) , 8,50 (d,J=15,7 Hz, 1H) , 9,31 (dd,J=l,3 Hz,

8,1 Hz, 1H), 10,43 (s,lH). MS (APCI, negativní): 254,1.

Kyselina 4-formylnaftalenakrylová (krok C)

Suspenze ethylesteru kyseliny 4-formylnaftalenakrylové (391 mg, 1,53 mmolu), uhličitanu sodného (195 mg, 1,84 mmolu) ve vodě (10 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Vychladlá suspenze byla přefiltrována a filtrát

298 byl okyselen -koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina byla odfiltrována a sušena po dobu 48 hodin za sníženého tlaku, čímž byl získán produkt (325 mg, výtěžek 94 % molárních) ve formě žluté pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 6,72 (d, J=15,7 Hz, 1H) , 7,71 až 7,75 (m,2H), 8,12 (d,J=7,45 Hz, 1H) , 8,20 (d,J=7,5 Hz, 1H) , 8,30 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 8,40 (d, J=15,7 Hz, 1H) , 9,21 (d, J=8,0 Hz,

1H), 10,43 (s,lH).

4-formylnaftalendiethylakrylamid (krok D)

Do roztoku kyseliny 4-formylnaftalenakrylové (210 mg, 0,92 mmolů) v DMF (4 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (180 mg, 1,10 rnmolu). Vzniklá směs byla míchána za laboratorní tpeloty po dobu 1 hodiny a pak byl do ní přidán diethylamin (0,1 ml, 71 mg, 0,97 rnmolu) . Po 16 hodinách míchání za laboratorní teploty byla směs zředěna ethylacetátem (5 ml) , extrahována vodou (5 ml), 1 M kyselinou chlorovodíkovovu (5 ml) a vodou (3 x 5 ml) , vysušena (MgSOJ a odpařena. Flash chromatografií mobilní fází hexan/ethylacetát 1 : 1 bylo získáno 115 mg (výtěžek 43 % molárních) žlutého oleje.

^XH NMR (CDClj) : δ 1,25 (t,J=7,l Hz, 3H) , 1,30 (t,J=7,l Hz, 3H) , 3,55 (m,4H), 6,97 (d,J=15,7 Hz, 1H) , 7,63 až 7,76 (m, 2H) , 7,80 (d,J=7,4 Hz, 1H), 7,99 (d,J=7,4 Hz, 1H), 8,29 (d,J=8,3 Hz, 1H) , 8,51 (d, J=15,7 Hz, 1H) , 9,30 (d, J=8,3 Hz,

1H) , 10, 43 (s, 1H) .

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftyldiethylakrylamid (krok E)

Sloučenina byla připravena podle obecného postupu pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací 4-formyl-l-naftyldiethylakrylamidu (z kroku D) a hydrazidů kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,11 (t,J=7, 0 Hz, 3H) , 1,18 (t,J=7,Ó Hz,

3H) , 3,42 (kvartet,J=7,0 Hz, 1H), 3,56 (kvartet,J=7,0 Hz, 2H) , 7,10 (d,J=15,l Hz, 1H) , 7, 67 až 7,72 (m, 2H) , 7,81 (d,J=8,3 Hz,

V · ··· · · · « j i * * · ♦»···· ··· ·· ·» ·· ·· ··

299 _r 1H) , 7,96 až 8,03 (dd, J=2,l Hz, 7,2 Hz, (d, J=7, 0 Hz, 1H) , 9, 13

(m, 2H),	8, 06	(d,J=7,	7 Hz,	1H)
1H) ,	8,32	(d,J=15,	1 Hz,	1H)
(S,1H), 11,00	(S,1H) ,	11,86	(s,

, 8,26 , 8,83

1H). MS (APCI, pozitivní): 450,3.

Příklad 519

Ethylester kyseliny 4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl] naftylakrylové

Sloučenina byla připravena podle obecného postupu pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací ethylesteru kyseliny 4-formyl-l-naftylakrylové (z kroku B) a hydrazidů kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové.

^XH	NMR	(DMSO-d₆) :	δ 1,29 (t,J=7,1 Hz,	3H) ,	4,25
(kvartet,J=7,	1 Hz, 2H)	, 6, 75 (d, J=15, 7 Hz,	1H) ,	7, 10
(d, J=8, 5. Hz,	1H), 7,71	(m, 2H), 7,92 (d,’J=8,5 Hz,	1H) ,	8, 01
(m,2H) ,	8, 07	(d,J=8,0 Hz, 1H) , 8,46 (d, J=15,7 Hz,	1H) ,	8,81
(d,J=7,l Hz,	1H), 9,13	(S,1H), 11,00 (s,lH), 11,89	(s, 1H)	. MS

(APCI, pozitivní): 421,1, 423,0.

Příklad 520

Kyselina 4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftylakrylová

Sloučenina byla připravena podle obecného postupu pro syntézu alkylidenhydrazonů kondenzací kyseliny »· · · ···· ·· ·· • ·· · · · · · * ·♦· · · · * * * ® · · « · · · > «· *» €· «·

300

4-formyl-l-naftylakrylové (z kroku C) a hydrazidu kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové.

^XH NMR (DMSO-d₆): 6 6,65 (d, J=15,6 Hz, 1H),’7,O9 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,66 až 7,74 (m, 2H) , 7,81 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,97 až 8,05 (m,3H), 8,29 (dd,J=2,2 Hz, 8,0 Hz, 1H) , 8,41 (d,J=15,6 Hz,

1H), 8,82 (d,J=7,6Hz, 1H) , 9,12 (s,lH) , 10,92 (s,lH), 11,89 i

(S,1H), 12,62 (s,lH), MS (APCI, pozitivní): 394,1, 395,3.

Obecný postup pro syntézu substituovaných piperazin-arylaldehydů a následnou tvorbu hydrazonu

Substituované piperazin-aryl-aldehydy se připravují Ν-alkylací odpovídajících nesubstituovaných piperazin-arylaldehydů pomocí různých elektrofilních alkylačních činidel, kterými se zavede skupina -(K)_ra-D, jejíž definice již byla uvedena.

R³^ R³⁶

^R \ ^r4Ů (CH₂)_b-f^—(CH₂)_a-(M)_f-(CH₂)_cY—(CH₂)_d—D Baze, ťo »pou

R³^ R³¹⁵

R⁴* „4b

<^CH2)b-fts— (CH₂)_a-(M),-(CH₂)_c-rt— (CH,)_a-D °=K

H

N-NH,

R³^ R³¹⁵ „4a „4b <^CHA-ťV- (^CH2)r<M),-(CH₂)_c-eV (CHz),-D

301 kde Lx je odstupující skupina, jako je -Cl, -Br, -I, -0SO₂CH₃, -0S0₂p-tolyl nebo -OSO₂CF₃, a A, R^3a, R^3b, R^4a, R^4b, a, b, c, d, f, p, q, D, M, R¹⁴ a R¹⁵ odpovídají.definici uvedené u sloučenin obecného vzorce (I) .

Na základě uvedeného schématu se substituované piperazinaryl-aldehydy připravují tak, že se míchají piperazinylbenzaldehydy organickém rozpouštědle, dimethylformamid, DMSO, nebo piperazinylnaftaldehydy v jako je aceton, ethylmethylketon, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, ethylenglykoldimethylether, sulfolan, diethylether, voda nebo rozpouštědel, s nebo aryl-nižší slučitelná směs dvou či více těchto ekvimolárním množstvím alkylhalogenidu alkylhalogenidu v přítomnosti 1 ekvivalentu až 15 ekvivalentů (s výhodou 1 ekvivalentu až 5 ekvivalentů) báze, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, methoxid sodný nebo methoxid draselný, ethoxid sodný nebo ethoxid draselný, tert.-butoxid sodný nebo tert.-butoxid draselný, uhličitan sodný, draselný nebo česný, fluorid draselný nebo česný, hydroxid sodný nebo draselný nebo organické báze, jako je diisopropylethylamin, 2,4,6-kolidin nebo benzyldimethylamonium methoxid nebo hydroxid. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 150 °C, s výhodou při teplotě 20 °C až 100 °C a s výhodou pod inertní atmosférou N₂ nebo Ar. Po ukončení reakce se reakční směs filtruje, odpaří za sníženého tlaku a výsledný produkt se nepovinně čistí kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát/hexan. Sloučeniny lze také (pokud je to vhodné) čistit rekrystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je ethanol, ethylacetát, isopropanol, voda, hexan, toluen nebo jejich slučitelná směs. Konkrétní příklady ilustrující přípravu nesubstituovaných piperazin-aryl-aldehydů jsou uvedeny dále.

Následující krok, tvorba hydrazonu, byl obecně již popsán a podrobněji ještě popsán bude.

íD

F·· * ···· ·« ···· ·· ·· • t · ·· · · · · · · - * * · · · · · .· .

- -HB- íni wmuniiii'1 υ·ίι I ΊίιΊιΓ |j lánni. ϊίιι r ' ti·» ^iřw*-y~c.·» »=>w»- » ...b.___MjRWWi .:.·..· ·,.··.,· ·,.·%.·

302

Příprava 4-piperazinyl-2,5-dimethylbenzaldehydu 4-(2,5-dimethylfenyl)-1-benzylpiperazin

Roztok 2,5-dimethylfenylpiperazinu (20 g, 105 mmolů) byl rozpuštěn v acetonitrilu (300 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Pak byl přidán benzylbromid (19 g, 111 mmolů) a reakční směs byla míchána po dobu 15 minut a pak do ní byl přidán uhličitan draselný (16 g, 116 mmolů). Po dvou hodinách míchání reakční směsi byl acetonitril odpařen a odparek byl rozpuštěn ve vodě a ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Benzylovaný produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem hexan/ethylacetát (10/0 až 8/2). Produkt (21 g, výtěžek 71 % molárních) byl získán ve formě oleje.

³H NMR (CDClj) : δ 2,24 (s,3H), 2,29 (s,.3H) , 2,60 (brs,4H),

3,55 (s,2H), 6,78 (m, 1H) , 6,84 (S,1H), 7,04 (m,1H), 7,30 (m, 5H) .

4-(2,5-dimethyl-4-formylfenyl)-1-benzylpiperazin

4-(2,5-dimethylfenyl)-1-benzylpiperazin (10 g, 36 mmolů) byl rozpuštěn v bezvodém DMF (30 ml, 390 mmolů) a ochlazen na teplotu 0 °C. Pak byl za míchání po kapkách přidán čerstvý POC1₃ (70 ml, 750 mmolů) . Po ukončení přidávání byla tmavá reakční směs zahřáta na 75 °C na dobu pěti hodin, dokud se podle TLC analýzy neukázalo, že zmizela výchozí látka. Přebytek oxychloridu byl oddestilován a zbylá směs byla zředěna ethylacetátem a pomalu byla přidána na 500 ml ledové tříště. Roztok byl neutralizován koncentrovaným NaOH. Neutralizace se musí provést při nízké teplotě, aby se zabránilo vzniku vedlejších produktů. Formylovaný produkt byl extrahován ethylacetátem (5x). Organická vrstva byla promyta vodou (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a čištěna kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem hexan/ethylacetát (10/0 až • · · · • · · ·

303

8/2). Produkt (9 g, výtěžek 81 formě oleje.

^XH NMR (CDClj) : δ 2,29 (s,3H),

3,59 (s,2H), 6,75 (m, 1H) , 7,31 ,5-:.5, .

• « · > ·· molárních)

ΣΤ byl získán ve

2,28 (s+t,7H), 3,03 (t,4H), (m,5H), 7,58 (s,lH), 10,12 (S,1H).

4-(2,5-dimethyl-4-formylfenyl)-1-(1-chlorethoxykarbonyl)piperazin

4- (2,5-dimethyl-4-formylfenyl)-1-benz.ylpiperazin (9 g, mmolů) byl rozpuštěn v bezvodém 1,2-dichlorethanu (100 ml) a byl k němu přidán 1-chlorethylchloroformiát (4,5 g, 31,5 mmolů). Vzniklý roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut nebo dokud podle TLC analýzy nevymizela výchozí látka. Produkt byl na TLC mobilní fází .hexan/ethylacetát (3/1) pouze mírně nepolárnější než výchozí látka. Dichlorethan byl odpařen a odparek byl chromatografován mobilní fází gradientem hexan/ethylacetát (10/0 až 8/2), čímž byl získán produkt (6 g, výtěžek 64 % molárních) ve formě oleje.

^XH NMR (CDClj) : δ 1,84 (d, 3H) , 2,32 (s,3H), 2,61 (s,3H), 2,99 (brd, 4H), 3,70 (brm, 4H) , 6, 62 (kvartet, 1H), 6,76 (s,lH), 7,62 (S,1H), 10,14 (s,lH).

4-piperazinyl-2,5-dimethylbenzaldehyd

Do roztoku diemthylpiperazinylkarbamátu (6 g, 18,5 mmolů) v THF (50 ml) byla přidána 1 m HC1 (50 ml, 50 mmolů) . Reakční směs byla zahřáta na 80 °C, dokud nepřestal vývoj CO₂. Většina THF byla odpařena na rotační odparce a odparek byl lyofilizován, čímž byl získán produkt ve formě dihydrochloridové soli (5,5 g, výtěžek 99 % molárních).

^XH NMR (DMSO-dJ : δ 2,2 (s,3H), 2,50 (s,3H), 3,13 (brs, 8H) ,

6,85 (s,lH), 7,54 (s,lH), 9,49 (brs,2H), 10,02 (s, 1H) .

4-piperazinyl-2,3-dimethylbenzaldehyd

4-piperazinyl-2,3-dimethylbenzaldehyd byl připraven stejným postupem jako 4-piperazinyl-2,5-dimethylbenzaldehyd. Formylace ···· ··

’β «(» ··

304

N-benzylpiperazinyl-2,3-dimethylbenzenu byla mnohem pomalejší a vyžadovala zahřívání na teplotu 70 °C přes noc. Všechny další kroky byly jinak stejné a výtěžky byly srovnatelné.

A NMR (DMSO-dg) : δ 2,15 (s,3H), 2,47 (s,3H), 3,07 (brm, 4H),

3,17 (brm,4H), 5,90 (brs,lH, NH) , 7,02 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) ,

9,54 (brs,2H, NHJ , 10,10 (s, 1H) .

4-piperazinyl-3,5-dimethylbenzaldehyd

4-piperazinyl-3,5-dimethylbenzaldehyd byl připraven stejným postupem jako 4-piperazinyl-2,5-dimethylbenzaldehyd.

Obecný postup pro tvorbu knihovny N-alkylací a vznik hydrazónu

Do roztoku nesubstituovaného piperazin-aryl-aldehydu v DMSO rozděleném do 88 jamek na destičce byly přidány roztoky požadovaných alkylačních činidel (1 ekvivalent) v DMSO a následně diisopropylethylamin (5 ekvivalentů). Také lze použít pevný uhličitan draselný (5 ekvivalentů). Po 16 hodinách míchání byly do každé jamky přidány roztok derivátu hydrazidu 4-hydroxybenzoové kyseliny (1 ekvivalent) v DMSO a roztok kyseliny octové (katalytické množství) v DMSO. Reakční směsi byly po dobu 16 hodin protřepávány, čímž byly získány surové produkty, které se čistily HPLC.

Příklady produktů

Příklad 521

A NMR (DMSO-dg): δ 2,26 (s,3H), 2,73 (t,2H), 2,89 (brs,4H), 4,07 (t,2H), 7,02 (d,1H), 7,13 (d,1H),

2,38 (s,3H), 2,65 (brs,4H), (t,2H), 6,03 (d,2H), 6,84

7,72 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H) , « · » 9 • · · · · · ·*'*** · • · » · ·

·· ·>

305

8,01 (S,1H), 8,86 (brs,lH), 11,68 (brs, 1Η) ; MS (APCI): 480,7,

482,3.

Příklad 522

3,72 (s,2H) , 7,22 (d, 1H), 7,44 (m, 1H) , 7,52 (m, 6H) , 7,92 (dd, 1H), 8,13 (S,1H), 8,46 (s, 1H) , 11,12 (brs, 1H) , 11,80 (brs,lH); MS (APCI): 477,5, 479, 2.

.Příklad 523

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,25 (s,3H), 1,27 (s,3H),

2,38 (s,3H), 2,57 (brs,4H), 2,95 (brs,4H), 3,56 (d, 1H) , 7,12 (d,lH), 7,30 (kvartet,4H), 7,72 (d,lH), 8,01 (S,1H), 8,83 (s, 1H, 11,0 (brs, 1H) ,

MS (APCI): 519,7, 521,5.

Příklad 524

2,26 (s,3H), (s,2H), 7,02 (d,lH), 7,82

11,1 (S,1H);

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 2,22 (s,3H) ,

3,23 (m,2H), 3,36 (m,2H), 4,41

2,33 (s,3H),

3,17 (brs,4H), (S,2H), 6,98 (d, 1H),

7,10 • φ ·· .-.. Γ·* i ί’**;·' • · * * 9 · *' · · ··» ·· .. .. ».

306 (d,1Η), 7,48 (m,3H), 7,68 (m, 3H) , 7,71 (d,1H), 7,97 (s,lH),

8,83 (s,lH), 11,00 (S,1H), 11,02 (brs, 1H) , 11,69 (s,lH); MS (APCI): 477,4.

Příklad 525

2,87 (s,4H), 3,69 (s,2H), 6,98 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 7,64 (m,2H), 7,75 (dd, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,94 (d,lH), 8,12 (dd, 1H) , a,19 (s,lH),‘ 8,74 (s,lH), 10,94 (brs, 1H) , 11,54 (s,lH); MS (APCI): 522,2, 524,3.

Příklad 526

2,87 (brs,4H), 3,68 (s,2H), 6,98 (d,1H), 7,04 (d, 1H) , 7,55 (d,lH), 7,61 (d,lH), 7,74 (dd, 1H) , 7,91 (s,lH), 7,92 (d, 1H) , 8,01 (d,lH), 8,74 (s,lH), 10,93 (brs, 1H) , 11,54 (S,1H); MS (APCI) : 519, 2, 521,3.

Příklad 527

HO'

• *

F'· ^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 2,21 (s,3H), 2,37 (s,3H), 2,66 (brs,4H),

2,91 (brs,4H), 3,76 (s,2H), 6,83 (s,lH), 7,05 (d, 1H) , 7,62 (s,lH), 7,69 (S,1H), 7,75 (dd, 1H) , 7,86 (d,2H), 7,94 (S,1H),

8,15 (d,2H), 8,60 (s,lH), 10,92 (brs,lH), 11,55 (s,lH); MS (APCI): 628,3, 630,2.

Obecný postup pro syntézu N-substituovaných indolaldehydů a následnou tvorbu hydrazonu

N-substituované indolaldehydy se připravují N-alkylací odpovídajících nesubstituovaných indolaldehydů pomocí různých elektrofilních alkylačních činidel, kterými se zavede skupina -(K)_m-D, jejíž definice již byla uvedena.

R³^ R³⁶

4a

O

N-(CH₂)_b-(4_- (CH₂)_a-(M)-(CH₂)_c-4^q—(CH₂)_d-D ,15

,4b

-(CH₂),-D ♦ · * * · · · v ·· «><

308

-Br, s4b

-1/ kde Lx je odstupující skupina, jako je -Cl,

-OSOjCHj, -0S0₂p-tolyl nebo -OSO₂CF₃, a A, R^3a, R^3b, R^4a, R^4D, a, b, c, d, f, p, q, D, M, R¹⁴ a R¹⁵ odpovídají definici uvedené u sloučenin obecného vzorce (I) .

Na základě uvedeného schématu se N-substituované indolaldehydy připravují tak, že se míchají formylindoly v jako je aceton, ethylmethylketon, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, organickém rozpouštědle, dimethylformamid, DMSO, ethylenglykoldimethylether, sulfolan, diethylether, voda nebo rozpouštědel, s nebo aryl-nižší slučitelná směs dvou či více těchto ekvimolárním množstvím alkylhalogenidu alkylhalogenidu v přítomnosti 1 ekvivalentu až 15 ekvivalentů (s výhodou 1 ekvivalentu až 5 ekvivalentů) báze, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, methoxid sodný nebo methoxid draselný, ethoxid sodný nebo ethoxid draselný, tert.-butoxid sodný nebo tert.-butoxid draselný, uhličitan sodný, draselný nebo česný, fluorid draselný nebo česný, hydroxid sodný nebo draselný nebo organické báze, jako je diisopropylethylamin, 2,4,6-kolidin nebo benzyldimethylamonium methoxid nebo hydroxid. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 150 ’C, s výhodou při teplotě 20 °C až 100 °C a s výhodou pod inertní atmosférou N₂ nebo Ar. Po ukončení reakce se reakční směs filtruje, odpaří za sníženého tlaku a výsledný produkt se nepovinně čistí kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát/hexan. Sloučeniny lze také (pokud je to vhodné) čistit rekrystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je ethanol, ethylacetát, isopropanol, voda, hexan, toluen nebo jejich slučitelná směs.

e'.

F·'

309

Postup přípravy knihovny při alkylaci indolu (krok A)

Příprava sodné soli indolu

Indol-3-karboxaldehyd (1,45 g) byl rozpuštěn v 8,6 ml suchého DMF ve vysušené a chlazené tříhrdlé kulaté baňce o objemu 100 ml.

Během tohoto kroku dochází k velkému vývoji plynného vodíku. Je třeba dávat pozor na to, aby byl průtok inertního plynu rovnoměrný a udržoval odpovídající odvětrávání, kterým se odstraní unikající vodík.

Za rovnoměrného průtoku dusíku nebo argonu tříhrdlou kulatou baňkou bylo do roztoku indolu přidáno 1,1 ekvivalentu hydridu sodného (0,27 g suchého činidla o čistotě 95 %) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 minut za stálého průtoku inertního plynu. Pak byl ihned proveden následující krok.

Příprava roztoků alkylhalogenidů

Vialky z tmavého skla (pro přípravu zásobních roztoků) byly sušeny po dobu přinejmenším čtyř hodin při teplotě 110 °C a pak byly ponechány vychladnout na laboratorní teplotu pod argonovou atmosférou v exsikátoru. Ve vysšených vialkách byly připraveny alkylhalogenidové roztoky (1,0 M) v DMF. Každý alkylhalogenidový roztok (100 μΐ) byl přidán do odpovídající jamky na desce (formát 1 x 88 x 1).

Alkylace sodné soli indolu

100 μΐ 1,0 M roztoku soli indolu bylo rychle přidáno do každého roztoku alkylhalogenidů na jamkové destičce. Destičky byly protřepány a pak ponechány reagovat po dobu dvou hodin.

Postup přípravy knihovny při vzniku hydrazonu (krok B)

Tvorba acylhydrazonu

Hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové (1,86 g) byl rozpuštěn v 5 ml suchého DMSO a do tohoto rozotku byla přidána kyselina trifluoroctová (0,77 ml). Výsledný roztok byl naředěn na konečný objem 10,0 ml. Do každé jamky na destičce bylo přidáno 100 μΐ 1,0 M roztoku TFA soli hydrazidu kyseliny.

í • ·

310

IrE

Destička byla po dobu jedné minuty protřepávána, aby se složky promíchaly a pak byly ponechány 30 minut reagovat.

Produkty byly čištěny chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát/hexan.

Byly připraveny následující sloučeniny.

Příklad 528

^XH NMR	(DMSO-d₆) : δ	5, 46	(S,2H), 7,10	(d,J=8,7 Hz, 2H) ,	7,20
(m,2H) ,	7,51	(d, J=7,	53 Hz	, 1H), 7,59	(d,J=7,9 Hz, 1H) ,	7, 99
(S _:, 1H) ,	8,01	(s, lH) ,	8,33	(d,J=6,96 Hz,	1H), 8,62 (S,1H),	10, 9
(S,1H),	11,5	(s, 1H);	LRMS	vypočteno pro	C^Cl^O, (M-H)	402,
nalezeno	402,	1.

Příklad 529 ch₃

^XH	NMR	(DMSO-	-d₆) : δ	1,14 (d,J=6,8	Hz, 6H),	2, 81
(sept	:et, J=6, 9	Hz,	1H) , 5,41	(s,2H), 7,07	(d,J=8,3 Hz,	1H) ,
7,20	(m, 6H) ,	7, 54	(d, J=7, 6	Hz, 1H), 7,77	(d,J=7,9 Hz,	1H) ,
7, 97	(s,1H),	8,01	(S,1H), 8,	29 (d,J=7,2 Hz,	1H) , 8,59 (s,	1H) ,

10,88 (s,lH), 11,44 (s,lH); LRMS vypočteno pro C^H^d^CL, (M-H) 445, nalezeno 445,9.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 5,47 (s,2H), 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,13

až 7,25	(m,5H) , 7,18 (t, J=74,2 Hz, 1H) , 7,35 (d,J=8,7 Hz,	1H) ,
7,54 (d,	J=7,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,7 Hz, 1,7 Hz, 1H) ,	7,97
(d,J=l,7	Hz, 1H) , 8,02 (S,1H), 8,30 (d,J=7,2 Hz, 1H) ,	8,59
(s,lH) ,	10,89 (s,lH), 11,45 (s,lH); LRMS vypočteno	pro
Cží^xeCl^jOj (M-H) 468, nalezeno 468, 1.

Příklad 531

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 0,94 (d, J=6,2 Hz, 6H) , 1,54 (septet, J=6,2 Hz, 1H) , 1,66 až 1,73 (m,2H), 4,23 (t,J=7,0 Hz, 2H) , 7,08 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 7,13 až 7,29 (m,2H), 7,54 (d,J=7,95, 1H) , 7,77 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 7,88 (s,lH), 7,97 (s,lH), 8,29 (d,J=7,5 Hz, 1H) , 8,57 (s,lH), 10,88 (s, 1H) , 11,42 (s,lH). LRMS vypočteno pro 02^2201^02 (M-H) 384, nalezeno 384,2.

Γ'

I’ í‘ h

312

Příklad 532

‘H NMR (DMSO-d₆) : δ 7,06 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,12 až 7,26 (m, 3H), 7,46 až 7,49 (m,2H), 7,78 (d,J=8, l Hz, 1H) , 7,99 (s,lH), 11,33 (s,lH), 11,65 (s,lH). LRMS vypočteno pro

CigH^CliNjOo (M-H) 312, nalezeno 312,0.

Obecný postup pro syntézu alkyl/arylsulfonyloxyarylaldehydů a následnou tvorbu hydrazonu

Alkyl/arylsulfonyloxyarylaldehydy se připravují O-sulfonací příslušných fenolických sloučenin za použití různých elektrofilních sulfonylačních činidel, kterými se zavede skupina -<K)_m-D, jejíž definice již byla uvedena.

R³! R³⁶

R⁴? 4b

1^<-SO₂—(CH₂)_b—(CH₂)_a-(M)—(CH₂)_c-(^—(CH₂)_d-D

NH ‘NH• ««·« 'V* ··«'· '<·' »· ·· ·’ c ·· ♦? · < a ff · · -¼ ·' · t a ·> * * ♦ ’· 'aa a ee ·· *.* ·'*

313

kde Lx je odstupující skupina, jako je -Cl, -Br, -I, -OSO₂CH₃, -0S0₂p-tolyl nebo -OSO₂CF₃, a A, R^3a, R^3b,-R^4a, R^4b, a, b, c, d, f, p, q, D, M, R¹⁴ a R¹⁵ odpovídají definici uvedené u sloučenin obecného vzorce (I).

Na základě uvedeného schématu se alkyl/arylsulfonyloxyarylaldehydy připravují tak, že se míchají hydroxybenzaldehydy nebo hydroxynaftladehydy v organickém rozpouštědle, jako je aceton, ethylmethylketon, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, ethylenglykoldimethylether, sulfolan, diethylether, voda nebo slučitelná směs dvou či více těchto rozpouštědel, s ’ ekvimolárním množstvím alkylsulfonylhalogenidu, arylsulfonylhalogenidu nebo aryl-nižší alkylsulfonylhalogenidu v přítomnosti 1 ekvivalentu až 15 ekvivalentů (s výhodou 1 ekvivalentu až. 5 ekvivalentů) báze, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, methoxid sodný nebo methoxid draselný, ethoxid sodný nebo ethoxid draselný, tert.-butoxid sodný nebo tert.-butoxid draselný, uhličitan sodný, draselný nebo česný, fluorid draselný nebo česný, hydroxid sodný nebo draselný nebo organické báze, jako je diisopropylethylamin, 2,4,6-kolidin nebo benzyldimethylamonium methoxid nebo hydroxid. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 150 °C, s výhodou při teplotě 20 °C až 100 °C a s výhodou pod inertní atmosférou N₂ nebo Ar. Po ukončení reakce se reakční směs filtruje, odpaří za sníženého tlaku a výsledný produkt se nepovinně čistí kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát/hexan. Sloučeniny lze také (pokud je to vhodné) čistit rekryštalizací z vhodného rozpouštědla, jako je tí.

»· ····

314 ethanol, ethylacetát, isopropanol, voda, hexan, toluen nebo jejich slučitelná směs.

Následující krok, tvorba hydrazonu, byl obecně již popsán. Příklady sloučenin připravených tímto postupem jsou následuj ící.

Příklad 533

³Η NMR (DMSO-d₆) : δ 7,03 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) ,

7,61 (t,lH), 7,75 (m,2H), 7,87 (d,2H), 7,95 (s,lH), 8,75 (d,lH), 9,02 (s,lH), 11,00 (s,lH), 11,88 (s,lH); MS (APCI):

521,0, 523,0.

Příklad 534

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 1,38 (d, 6H) , 3,91 (septet, 1H), 6,97 (d,lH), 7,46 (d,lH), 7,61 (m,2H), 7,71 (d,1H), 7,81 (d,1H), 7,89 (s,lH), 8,01 (d, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 9,11 (S,1H), 11,00 (brs,1H) , 11,98 (s,lH); MS (APCI, negativní): 445,0, 487,0,

339 - iprso₂.

Obecný postup přípravy alkylidenhydrazidů podle předkládaného vynálezu zahrnující paralelní syntézu na pevném nosiči.

Sloučeniny z příkladů 535 až 614 byly připraveny podle následují rovnice:

ř‘.

315

Pryskyřice-[Stavební blok l]->

Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]->

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] a byly najděnou odcháněny a odštěpeny z pryskyřice pomocí 50% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, čímž byly získány požadované sloučeniny jako jednotlivé entity obecného vzorce (XVIII):

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] (XVIII)

Následujících 80 sloučenin bylo připraveno jako jedinečné entity paralelní syntézou na pecném nosiči. Příprava do stupně Pryskyřice-[Stavební blok l]-[Stavební blok 2] byla provedena ručně, zatímco připojení [Stavebního bloku 3] a odštěpení bylo provedeno na přístroji Advanced ChemTech Model 384 HTS.

Výchozí pryskyřice, Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2], byly všechny připraveny následujícím postupem.

Jako pryskyřice byla použita polystyrénová pryskyřice s Wangovým raménkem a substituční kapacitou 0,9 mmolů na gram.

Všech 80 sloučenin je založeno na připojení [Stavebního bloku 3] ke zbytku Pryskyřice-[Stavební blok l]-[Stavební blok 2] plně kombinatorickým způsobem pomocí Heckovy reakce podle následujícího reakčního schématu:

o

.. „ . =_D cl

Pryskyřice^ [Stavební blok 3] ...... R

Pd katalyzátor

Pryskyrice-[Stavební blok 1 [-[Stavební blok 2]-[Stavební blokuj

.B—Lea N H

Pryskyřice-[Stavebni blok 1 [-[Stavební blok 2] kde B-Lea je r14

Xh- Lea

r!4 r!5 ΐ

i' ►

• ···· ·»' ···· ©» * ♦ w i· »·:© l* i:· · · :> i© l·.· t·· ©p,· · í© i© · n© · · · * í© '· !©'(© »

316 kde Lea je odstupující skupina, s výhodou vybraná z brómu, jódu a trifluormethansulfoxylu, a R¹⁴ a R¹⁵ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) .

Byly použity následující pryskyřice, označované v předkládaném vynálezu jako Pryskyřice-[Stavební blok 1].

kde PS je polystyren. V následujícím textu je pryskyřice polystyrénová pryskyřice s Wangovým raménkem

= Pryskyřice

Byly použity následující stavební bloky.

[Stavební blok 2]

3,4-dimethoxy-5-jodbenzaldehyd 3-brombenzaldehyd

4-formyl-l-naftylester kyseliny 4-brombenzaldehyd trifluormethanšulfonové

ί *·· ι· » ·· ·♦ » · '·' '· · i « '· · · ,· • · · · • · · ·

317 [Stavební blok 3] 1-ethinylcyklohexylamin

2-amino-4-pentinová kyselina

N-methyl-N-propargylbenzylamin

N,N-diethylpropargylamin

Fenylpropargylether

3-fenyl-l-propin

Ethinyl-p-tolylsulfon

l-chlor-4-ethinylbenzen

3-ethinylfenol

2-ethinylpyridin

5-fenyl-l-pentin

5-fenyl-2-(2-propylamin)-2-oxazolin-4-on

H tert.-butylpropiolát

• 9 9'*· ··	• 999 · ·		*·
9 9 '·	9 V· »	·'	• r>
9 * 9	• · '9	9	9 «
9 · · ·	9 f (9. 9	9	9 9
·♦ ·'· «9	·'«« · ·	* ·

318

Kyselina 4-pentinová

tert.-butyl-l-methyl-2-propinylether

řr ÓH

O-trimethylsilylpropargylalkohol

3- (2,6-dichlorfenoxy)

Kombinací těchto stavebních bloků bylo plně kombinatorickým způsobem připraveno 1 x 4 x 20 = 80 sloučenin.

Příprava [Stavebního bloku 2]

Příprava 3,4-dimethoxy-5-jodbenzaldehydu

Methyljodid (2,5 ml, 40 mmolů) byl přidán do směsi 5-jodvanilinu (10 g, 36 mmolů), uhličitanu draselného (25 g, 180 mmolů) v DMF (100 ml) a výsledná směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs nality do vody (0,5 1) a extrahována ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (200 ml), vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 9,78 g (výtěžek 93 % molárních)

3,4-dimethoxy-5-jodbenzaldehydu o teplotě tání 58 °C až 63 °C.

Příprava 4-formyl-l-naftylesteru kyseliny trifluormethansulfonové

4-hydroxy-l-naftaldehyd (10 g, 58 mmolů) byl rozpuštěn v pyridinu (50 ml) a vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Pak k němu byl po kapkách přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (11,7 ml, 70 mmolů) tak, že teplota byla udržována pod 5 °C. Po skončení přidávání byla směs

• ··*'·	99 9999	99	9 9
·· 9 9	9	9	9	9	9	•
9 9 9	9 «		9	9	9	•
9 9 9 «	9	*	'9- 9	9	9	9
9 9 9 9^f9	9 9 9 9		'9 9		9'9	9

319 míchána za laboratorní teploty po dobu 30 minut. Pak byl přidán diethylether (200 ml) a vzniklá směs byla postupně promyta vodou (2 x 250 ml), 3 M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml). Organická vrstva byla vysušena MgSO₄ a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (800 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s hexanem (1 : 4). Čisté frakce vymývané při R_f = 0,46 byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 9,35 g (výtěžek 47 % molárních) 4-formyl-l-naftylesteru kyseliny trifluormethansulfonové o teplotě tání 44 °C až 47 ⁹C.

Ostatní [Stavební bloky 2] (3-brombenzaldehyd a 4-brombenzaldehyd) jsou komerčně dostupné.

Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1] (Hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové vázaný na pryskyřici)

Polystyrénová pryskyřice (15 g) s Wangovým raménkem (0,92 mmolu na gram) byla postupně promyta DMF (3 x 40 ml) a CH₂C1₂ (3 x 4 0 ml) . Pak byla pryskyřice suspendována v CH₂C1₂(80 ml) a byl k ní přidán diisopropylethylamin (60 ml) . Vzniklá směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a pak byl do ní po kapkách přidán methansulfonylchlorid (5,8 ml) rozpuštěný v CH₂C1₂ (30 ml) tak, že teplota zůstala pod 5 °C. Po ukončení přidávání byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a za laboratorní teploty po dobu 30 minut. Pryskyřice byla postupně promyta CH₂Č1₂ (3 x 80 ml) a N-methylpyrrolidonem (NMP) (3 x 80 ml) . Tato pryskyřice a uhličitan česný (12,3 g) byly přidány do ethyl esteru kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové (15 g) rozpuštěném v NMP (200 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení byla pryskyřice postupně promyta NMP (3 x 80 ml) a methanolem (3 x 80 ml).

Získaná pryskyřice byla suspendována v 1,4-dioxanu (150 ml) a vodě (36 ml). Do této směsi byl přidán hydroxid litný

M ···« ·· ·· • « ' i · · » · · • · « · · · · • · ♦ · · · · ·

320 ?· (2,6 g) a vzniklá směs byla míchána pod atmosférou N₂ při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení byla pryskyřice postupně promyta DMF (3 x 80 ml), CH₂C1₂ (3 x 80 ml) a methanolem (80 ml) a sušena za sníženého tlaku při teplotě 50 °C po dobu 3 dnů.

Získaná pryskyřice (3,0 g) byla suspendována v CH₂C1₂ (20 ml) a byl do ní přidán 1-hydroxybenzotriazol (0,6 g) , hydrochlorid N-(3-dimethylaminOpropyl)-Ν'-ethylkarbodiimidu (0,9 g) a DMF (10 ml). Vzniklá směs byla protřepávána po dobu 45 minut za laboratorní teploty pak byl přidán hydrazin hydrát (300 μί) a vše bylo protřepáváno přes noc za laboratorní teploty. Pryskyřice byla postupně promyta DMF (3 x 20 ml) a CH₂C1₂(3 x 20 ml) , čímž byla získána pryskyřice s vázaným hydrazidem ‘kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové (Pryskyřice-[Stavební blok 1]).

Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]

Příprava pryskyřice, na které je vázaný (3,4-dimethoxy-5-jodbenzyliden)hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Pryskyřice (Pryskyřice-[Stavební blok 1]) (4 g) byla suspendována v DMF (50 ml) a byly k ní přidány 3,4-dimethoxy-5-jodbenzaldehyd (5,8 g) a triethylorthoformiát (25 ml) a vzniklá směs byla protřepávána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pryskyřice byla postupně promyta DMF (4 x 40 ml) a CH₂C1₂ (6 x 40 ml) a sušena za sníženého tlaku při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin, čímž byla získána pryskyřice, na které je vázaný (3,4-dimethoxy-5-jodbenzyliden)hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové.

Příprava pryskyřice, na které je vázaný 4-[ (3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftalen-l-yl ester kyseliny trifluormethansulfonové.

Podobně jako v předešlém případu s tím rozdílem, že místo

3,4-dimethoxy-5-jodbenzaldehydu byl použit 4-formyl-l-naftyl ester kyseliny trifluormethansulfonové, byla získána

• ···· • · ·	♦· ···· ·· ‘« · < ·	«
• · ·	• · , · ·
© · · «	© · · · ·	•
• · ··	·· ·· ··

321 pryskyřice, na které je vázaný 4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftalen-l-yl ester kyseliny trifluormethansulfonové.

Příprava pryskyřice, na které je vázaný (3-b.rombenzyliden) hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny.

Podobně jako v předešlém případu s tím rozdílem, že místo 3/4-dimethoxy-5-jodbenzaldehydu byl použit 3-brombenzaldehyd, byla získána pryskyřice, na které je vázaný (3-brombenzyliden)hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny.

Příprava pryskyřice, na které je vázáný (4-brombenzyliden)hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové ^:kyseliny.

Podobně jako v předešlém případu s tím rozdílem, že místo

3,4-dimethoxy-5-jodbenzaldehydu byl použit 4-brombenzaldehyd, byla získána pryskyřice, na které je vázaný (4-brombenzyliden)hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny.

Příklad 535

[3- (1-aminocyklohexylethinyl)-4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

K pryskyřici, na které je vázaný (3-brombenzyliden)hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (0,05 mmolů) byl přidán jodid mědný (10 mg) . Pak byl postupně přidán diisopropylethylamin (0,2 ml), roztok trifenylfosfinu v NMP (0,4 M, 0,5 ml), roztok tetrabutylamonium chloridu ve vodě (0,66 M, 0,3 ml), roztok octanu palladnatého v NMP (0,16 M,

• ··· ·	• e	··> ·	··	• ·
·· ·	•	• ·	•	•	•	•
« · .	•	* ·		•	•	•
• · ·	•	• · ·	•	•	•	•
·«· *·	··	··	··		• ·	•

322

0,25 ml) a roztok 1-ethinylcyklohexylaminu ([Stavební blok 3]) v NMP (1 M, 0,5 ml) a vzniklá reakční směs byla protřepávána po dobu 15 hodin při teplotě 90 °C. Pryskyřice byla opakovaně promyta NMP (1,5 ml, 3 krát), 50% vodou v DMF, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,5 ml, 3 krát), NMP (1,5 ml, krát), 1% trihydrát diethylaminodithiokarbamátu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,5 ml, 9 krát), NMP (1,5 ml, 5 krát) a CH₂C1₂ (1,5 ml, 6 krát) a odfiltrována.

Sloučenina byla odštěpena z pryskyřice protřepáváním s 50% roztokem kyseliny trifluoroctové v CH₂C1₂, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,5 ml) po dobu 45 minut při laboratorní teplotě. Pak byla směs přefiltrována a pryskyřice byla extrahována CH₂C1₂ (0,5 ml). Spojené CH₂C1₂ extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve směsi 1 : 1 methanolu a CH₂C1₂ (1 ml) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Konečný získaný produkt byl charakterizován analyticky pomocí RP-HPLC (retenční čas) a LC-MS (molekulová hmotnost).

RP-HPLC analýza byla provedena na systému Waters HPLC složeném z Waters™ 600S Controller, Waters™ 996 Photodiode Array Detector, Waters™ 717 Autosampler, Waters™ 616 Pump, Waters™ 3 mm x 150 mm 3,5 μ C-18 Symmetry kolony a Millenium Quick Set Control verze 2,15 pomocí UV detekce při 214 nm. Mobilní fáze byl gradient 5 % acetonitrilu až 90 % acetonitrilu / 0,1 % kyseliny trifluoroctové / voda, vyjádřeno v procentech objemových, během 15 minut při průtoku 1 ml za minutu.

LC-MS analýza byla provedena na PE Sciex API 100 LC/MS Systému pomocí Waters™ 3 mm x 150 mm 3,5 μ C-18 Symmetry kolony a pozitivní iontové ionizace o průtoku 20 μΐ za minutu.

Příklady 536 až 614

Knihovna následujících 79 sloučenin byla připravena najednou jako jednotlivé entity analogicky jako příklad 535 na Advanced v

·· ·«· ·« ···· • · · • · · • · · · ·« ···· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · ·· Λ· «· *·

323

ChemTech Model 384 HTS za použití následujícího ChemFile pro ovládání operací syntetizéru. Čtyři pryskyřice typu Pryskyřice-[Stavební blok l]-[Stavební blok 2] byl rovnoměrně rozděleny do 80 jamek v syntetizéru před,inicializací celého zařízení.

ChemFile C:\ACT\90250004.CHM Page 1

Empty RB_Heating All_l to36 for 2.000 minuté(s)

REM.Addition of DIPEA

Transfer 200 μΐ from Monomers_lto36 [25] () to

RB_Heating_All_lto96 [1-80] using DCE

Mix for 1.00 minutes at 600 rpm(s)

REM Addition of Ph3P in NMP

Transfer 500 μΐ from Monomers_lto36 [21] () to RB

Heating_All_lto96 [1-80] using DCE

REM Addition of Bu4NCl in water

Transfer 300 μΐ from Monomers_lto36 [22] .() to RB

Heating_All_lto96 [1—80] using DCE

Mix for 1.00 minutes at 600 rpm(s)

REM Addition of Pd(0Ac)2 in NMP

Transfer 250 μΐ from Monomers_lto36 [22] () to

RB_Heating_All_lto96 [1-80] using DCE

Mix for 2.00 minutes at 600 rpm(s)

Dispense Sequence C:\ACT\ALKYNES.DSP with 500 μΐ to RB_Heating_All_lto96 rack

Set Temperature to 90.0 degrees Celsius

Mix for 15.00 minutes at 600 rpm(s)

Wait for 15.000 minuté(s)

Repeat from step 15, 47 times

Turn Temperature Controller Off

Mix for 15.00 minutes at 600 rpm(s)

Wait for 15.000 minuté(s)

Repeat from step 19, 7 times

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

324

Dispense System Fluid NMP1 1500 μΐ to RB_Cleavage All_lto96 [1-80]

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 23, 2 times

REM Wash with 50% H20/NMP

Transfer 1500 μΐ from Reagent_3 [1] () to

RB_Heating_All_lto96 [1-80] using NMP1

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 28, 2 times

Dispense System Fluid NMPl 1500 μΐ to RB_Cleavage_All_lto96 [1-80]

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 32, 1 times '

REM Wash with Sodium diethylaminodithiocarbamate

Transfer 1500 μΐ from Reagent_3 [1] O to RB_Heating_All_lto96 [1-80] using NMPl

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 37, 2 times

Transfer 1500 μΐ from REAGENT 4 [1] () to

RB_Heating_All_lto96 [1-80] using NMPl

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 41, 2 times

5 Transfer 1500 μΐ from REAGENT_5 [1] 0 to

RB_Heating_All_lto96 [1-80] using NMPl

Mix for 2.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 45, 2 times

325

Dispense System Fluid NMP1 1500 μΐ to RB_Cleavage_All_lto96 [1-80]

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 49, 4 times

Dispense System Fluid DCE1 1500 μΐ to RB_Cleavage_All lto96 [1-80]

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 53, 5 times

REM Cleavage from Resin

REM with 50% TFA/DCM

Transfer 1500 μΐ from Reagent_3 [1] () to

RB_Cleavage_All_lto96 [1-80] using DCM1

Mix for 45.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Cleavage_All_lto96 for 1.000 minuté(s)

Dispense System Fluid DCM1 500 μΐ to RB_Cleavage_All_lto96 [1-80]

Mix for 1.00 minutes at 300 rpm(s)

Empty RB_Cleavage_All_lto96 for 1.000 minuté(s)

Rozdělovači sekvence C:\ACT\ALKYNES.DSP je podprogram, který ovládá kombinatorické přidávání roztoků 20 alkinů typu [Stavební blok 3] do 80 jamek v syntetizéru.

Byla syntetizována knihovna obsahující dále uvedené sloučeniny. Podskupina získané knihovny byla charakterizována analyticky RP-HPLC (retenční čas) a LC-MS) (molekulová hmotnost).

• ·

326

Příklad 536

2-amino-5-{5-[(3-chlor-4hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl] -2,3-dimethoxyfenyl}-4-pentinová kyselina

{3-[3-(benzyldimethylamino)-1-propinyl]-4, 5-dimethoxybenzylidenjhydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 537 [3-(3-diethylamino-l-propinyl)-4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4 -hydroxybenzoové

Příklad 539 [3,4-dimethoxy-5-(3-fenyl-l-propinyl]benzyliden]hydrazid) kyseliny 3-chlor-4-hydroxyben zoové

Příklad 540 [3-(3-amino-l-propinyl)-4,5-dimethoxybenzyliden}hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

HO'

Příklad 541 [3,4-dimethoxy-5-(3-fenoxy-1-propinyl]benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydro

:i

I

327

Příklad 542 [3,4-dimethoxy-5-(toluen-4-sulfonylethinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 544 [3-(4-chlorfenylethinyl)4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 543 [3-(3-hydroxyfenylethinyl)4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

[3,4-dimethoxy-5-(2-pyridylethinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 546 [3,4-dimethoxy-5-(5-fenyl-l-pentinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 547 {3_Z 4-dimethoxy-5-[3-(4-oxo-5-fenyl-4_z 5-dihydro-2-oxazolylamino)-1-propinyl]benzyliden}hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

···· ·© ·«· ·

328

Příklad 548 {5-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-2, 3-dimethoxyfenylJpropionová kyselina

Příklad 549

5-{5-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-2,3-dimethoxyfenyl}-4-pentinová kyselina

Příklad 550 [3-(3-hydroxy-l-butinyl)-4., 5-dimethoxybenzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 552 [3-(4-hydroxy-l-hexinyl)-4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 551 (3-(4-hydroxy-l-butinyl)-4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 553 [3-(3-hydroxy-l-propinyl)-4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

···· ·» »··· • · · · ·· ··

329

Příklad 554 {3-[3-(2,6-dichlorfenoxy)-1-propinyl]-4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 556 [4-(3-benzylmethylamino-l-propinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 555 [4-(1-aminocyklohexylethinyl-l-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxyben zoové

Příklad 557 [4-(3-amino-l-propinyl-l-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxyben zoové

Příklad 558

2-amino-5-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl·] -1-naftyl}-4-pentinová kyselina

Příklad 559 [4- (3-diet.hylamino-l-propinyl-l-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxyben zoové

5:'

I tř r

• ··· ·		·♦	·»··		• ·
	6	C	e	•	·	•
• ·	•	•	•	•	•	•
• ·	• ·	•	•	• ·	•	•
é e		β*	» ·		• ·

330

Příklad 560 [4- (3-fenyl-l-propinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 562 {4-(3-fenoxy-l-propinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 564 [4-(5-fenyl-l-pentinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 561 [4-(toluen-4-sulfonylethinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 563 [4-(4-chlorfenylethinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 565 { [4- [3- (4-oxo-5-fenyl-4,5-dihydro-(2-oxazolylamino)-1-propinyl]-1-naftylmethylen)hydrazid kyseliny 3-chlor-4hydroxybenzoové

:i

331 ···« ©

Příklad 566 [4-(3-hydroxyfenylethinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 568 [4-(2-pyridyl)ethinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxyben-

Příklad 570 [4-(3-hydroxy-l-butinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 567

5-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftyl}-4-pentinová kyselina

Příklad 569 {4-[(3-chlor-4-hydroxybenzo yl)hydrazonomethyl]-1-naftyl} propinová kyselina

Příklad 571 [4-(3-hydroxy-l-propinyl)-1-naftylmethylen)hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

OH

332 tfi

Příklad 572 [4-(4-hydroxy-l-butinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 574 {4-[3-(2,6-dichlorfenoxy)-1-propinyl]-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenz.oové

Příklad 576 [3-(1-aminocyklohexylethinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 573 [4-(4-hydroxy-l-hexinyl)-1-naftylmethylen]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 575

2-amino-5-{3-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]fenyl}-4-pentinová kyselina

Příklad 577 {3-[3-(benzylmethylamin)-1-propinyl]benzyliden}hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 578 [3-(3-amino-l-propinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

• · • · e et · ·

333

Příklad 579

Příklad 580 [3-(3-diethylamin-l-propinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 581 [3- (3-fenyl-l-propinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 583 [3-(3-fenoxy-l-propinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 585 [3-(3-hydroxyfenylethinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové o

[3-(toluen-4-sulfonylethinyl)benzyliden]hydrazid kyselíny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 582 [3-(4-chlorfenylethinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 584 [3-(5-fenyl-l-pentinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny

Příklad 586

5-{3-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]fenyl}-4-pentinová kyselina

ř i

f t *

Ý

334

Příklad 587 [3-(2-pyridylethinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 588 {3— í(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]fenyl}propinová kyselina

Příklad 589 {3-[3-(4-oxo-5-fenyl-4,5-dihydro-(2-oxazolylamin))-1-propinyl]benzylidenjhydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 591 [3-(4-hydroxy-l-butinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 593 [3-(3-hydroxy-l-propinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 590 [3-(3-hydroxy-l-butinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 592 [3-(4-hydroxy-l-hexinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 594 {3-[3-(2,6-dichlorfenoxy)-1-propinyl]benzyliden}hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

π

I.

335

Příklad 595 [4-(1-aminocyklohexylethinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 596

2-amino-5-{4-[(3-chlor-4hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]fenyl}-4-pentinová kyselina

Příklad 598

Příklad 597 {4-[3-(benzylmethylamino)-1-propinyl]benzyliden}hydrazid : kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Cl

Příklad 599 [4-[3-(diethylamino-l-propinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

[4-(3-amino-l-propinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 600 [4-[3-fenoxy-l-propinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

I' ř

h

336

Příklad 601 [4-(3-fenyl-l-propinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 602 [4-(toluen-4-sulfonylethinyl)benzyliden]hydrazid kyselí ny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 603 [4-(4-chlorfenylethinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 604 [4-(3-hydroxyfenylethinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 605 [4-(5-fenyl-l-pentinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 606 [4-(2-pyridylethinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

i.

ř' »

:i • ·

337

Příklad 607 {4-[3-(4-oxo-5-fenyl-4,5-dihydro-(2-oxazolylamino)-1-propinyl]benzyliden}hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 609

5—{4 — [ (3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]fenyl}-4-pentinová kyselina

Příklad 611 [4-(4-hydroxy-l-butinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 608 {4—[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]fenyljpropinová kyselina

Příklad 610 [4-(3-hydroxy-l-butinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 612 [4-(4-hydroxy-l-hexinyl)benzyliden] hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

338

Příklad 613 [4- (3-hydroxy-1-propinyl)benzyliden]hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 614 { 4 [3-.(2, 6-dichlorfenoxy) -1-propinyl]benzyliden}hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Obecný postup přípravy sloučenin z příkladů 615 až 694 Následujících 80 sloučenin bylo připraveno jako jedinečné entity paralelní syntézou na pecném nosiči. Připojení [Stavebního bloku 3] a odštěpení bylo provedeno na přístroji Advanced ChemTech Model 384 HTS.

Sloučeniny byly připraveny podle následují rovnice: Pryskyřice-[Stavební blok l]->

Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]->

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] a byly najdenou odcháněny a odštěpeny z pryskyřice pomocí 50% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, čímž byly získány požadované sloučeniny jako jednotlivé entity obecného vzorce (XVIII):

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] (XVIII)

Výchozí pryskyřice, Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2], byly všechny připraveny postupem, který již byl popsán.

Jako pryskyřice byla použita polystyrénová pryskyřice s i ' ' | Wangovým raménkem a substituční kapacitou 0,9 mmolu na gram.

i

I/

339

Všech 80 sloučenin je založeno na připojení [Stavebního bloku 3] ke zbytku Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2] plně kombinatorickým způsobem pomocí Suzukiho reakce podle následujícího reakčního schématu:

=—R [Stavební blok 3]

Pryskyřice-[Stavební blok l]-[Stavebni blok 2] kde B-Lea j e

Katecholboran

kde Lea je odstupující skupina a R¹⁴ a R¹⁵ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I).

Byly použity stejné výchozí látky jako v příkladech 535 až 614, t j . Pryskyřice-[Stavební blok 1], [Stavební blok 2] a [Stavební blok 3] byly stejné jako ty, které byly použity v příkladech 535 až 614, kdy jediným rozdílem bylo, že produkty v příkladech 615 až 694 mají dvojnou vazbu v porovnání s produkty z příkladů 535 až 614, které mají vazbu trojnou.

Příklad 615 {3-[2-(1-aminocyklohexyl)vinyl]-4,5-dimethoxybenzyliden}hydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenzoové

« · · · ·	• ·	• · · ·		• ·
«* ·	• · ·	«	•
• ·	• ·	•	•	•	•
• · ··· ··	• · ·' • «	• * *	• ·	• « ·	•

340 v

í*

Ϊ^Α

V

9t «

Příprava roztoku 1-(2-benzo[1,3,2]dioxaborol-2-ylvinyl)cyklohexylaminu ve směsi 1,4-dioxan/THF

Do roztoku 1,-ethinylcyklohexylaminu ([Stavební blok 3]) v 1,4-dioxanu (1 M, 0,5 ml) byl přidán roztok katecholboranu v THF (1 M, 0,5 ml) a vzniklá směs byla zahřívána po dobu 4 hodin na teplotu 60 °C. Pak byl roztok ochlazen na laboratorní teplotu a použit přímo do Suzukiho spojovací reakce.

K pryskyřici, na které byl vázaný (3-brombenzylidenjhydrazid kyseliny 3-chlor-4-hydroxybenžoové (0,05 mmolu), byl přidán roztok uhličitanu česného ve vodě (1,25 M, 0,2 ml), roztok trifenylfosfinu a tetrabutylamoniumchloridu v NMP (oba o koncentraci 0,4 M a v množství 0,5 ml) a roztok octanu palladnatého v NMP (0,16 M, 0,25 ml). Pak k nim byl přidán roztok 1-(2-benzo[1,3,2]dioxaborol-2-ylvinyl)cyklohexylaminu ve směsi 1,4-dioxan/THF (připravený postupem, který již byl popsán) a vzniklá směs byla protřepávána po dobu 15 hodin při teplotě 70°C. Pryskyřice byla opakovaně' promyta NMP (1,5 ml, 3 krát), 50% vodou s DMF, vyjádřeno v procentech objemových, (1,5 ml, 3 krát), NMP (1,5 ml, 2 krát), 1% trihydrát diethylaminodithiokarbamátu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,5 ml, 9 krát), NMP (1,5 ml, 5 krát) a CH₂C1₂(1,5 ml, 6 krát) a odfiltrována.

··»··

RP-HPLC analýza byla provedena na systému Waters HPLC složeném z Waters” 600S Controller, Waters” 996 Photodiode Array Detector, Waters” 717 Autosampler, Waters” 616 Pump, Waters 3 mm x 150 mm 3,5 μ C-18 Symmetry kolony a Millenium Quick Set Control verze 2,15 pomocí UV detekce při 214 nm. Mobilní fáze byl gradient 5 % acetonitrilu až 90 % acetonitrilu / 0,1 % kyseliny trifluoroctové / voda, vyjádřeno v procentech objemových, během 15 minut při průtoku 1 ml za minutu.

LC-MS analýza byla provedena na PE Sciex API 100 LC/MS Systému pomocí Waters” 3 mm x 150 mm 3,5 μ C-18 Symmetry kolony a pozitivní iontové ionizace o průtoku 20 μΐ za minutu.

Příklady 616 až 694 •Knihovna následujících 79 sloučenin byla připravena najednou jako jednotlivé entity analogicky jako příklad 615 na Advanced ChemTech Model 496 HTS za použití následujícího ChemFile pro ovládání operací syntetizéru. Čtyři pryskyřice typu Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2] byl rovnoměrně rozděleny do 80 jamek v syntetizéru před inicializací celého zařízení.

ChemFile C:\ACT\90250004.CHM Page 1

Empty_RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

REM Addition of Cs2C03 in water

Transfer 200 μΐ from Monomers_lto36 [25] () to

RB_Heating_All_lto96 [1-80] using DCE

Mix for 1.00 minutes at 600 rpm(s)

REM Addition of Ph3P + Bu4NCl in NMP

Transfer 500 μΐ from Monomers_l to36 [21] () to

RB_Heating_All_lto96 [1—80] using DCE &

342

Mix for 1.00 minutes at 600 rpm(s)

REM Addition of Pd(OAc)2 in NMP

Transfer 500 μΐ from Monomers_lto36 [22] () to

RB_Heating_All_lto96 [1-80] using DCE

Mix for 2.00 minutes at 600 rpm(s)

Dispense Sequence C:\ACT\ALKYNES.DSP with 500 μΐ to RB_Heating_All_lto96 rack

Set Temperature to 70.0 degrees Celsius

Mix for 15.00 minutes at 600 rpm(s)

Wait for 15.000 minuté(s)

Repeat from step 19, 29 times

Turn Temperature Controller Off

Mix for 15.00 minutes at 600 rpm(s)

Wait for 15.000 minuté(s) . ... .

Repeat from step 23, 7 times

Empty RB_Heatihg_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Dispense System Fluid NMPl 1500 μΐ to RB_Cleavage_All_lto96 [1-80]

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 27, 2 times

REM Wash with 50% H2O/NMP

Transfer 1500 μΐ from Reagent_3 [1] () to

RB_Heating_All_lto96 [1-80] using NMPl

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 34, 2 times

Dispense System Fluid NMPl 1500 μΐ to RB_Cleavage_All_lto96 [1-80]

	• ·'·»· ··’ ···· ··' ♦♦ ·· · · * · · · ·' ♦
l··'	» · .·· ····
έ'	v ·» · · * * · · · ·

V·'	·«· ·· «· ·· *·'

343

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 38, 1 times

REM Wash with Sodium diethylaminodithiocarbamate

45	Transfer	1500 μΐ	from	Reagent 3	[1] 0	to
RB_	Heating All	lto96 [1-80]	using	NMP1
46	Mix for 3.00	minutes at	600 rpm(s)
47	Empty RB Heating All lto96 for	2.000 minuté'	(s)
48	Repeat from	step 45, 2 times
49	Transfer	1500 μΐ	from	REAGENT_4	[i] o	to
RB_	Heating All	lto96 [1-80]	using	NMP1
50	Mix for 3.00	minutes at	600 rpm(s)
51	Empty RB Heating All lto96 for	2.000 minuté(s)
52	Repeat from	step 49, 2 times
53	Transfer	1500 μΐ	from	REAGENT 5	[1] 0	to
RB_	Heating All	lto96 [1-80]	using	NMP1
.54	Mix for 2.00	minutes at	600 rpm(s)

Empty RB_Heating All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 53, 2 times

Dispense System Fluid NMP1 1500 μΐ to RB_Cleavage_All_lto96 [1-80]

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 57, 4 times

Dispense System Fluid DCE1 1500 μΐ to RB_Cleavage_All_lto96 [1-80]

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Heating_All_lto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 61, 5 times ⁶⁵

REM Cleavage from Resin • ·

344

67	REM with 50%	TFA/DCM
68
69	Transfer	1500 μΐ from	Reagent_3	[1] (	) to
RB_	Cleavage All	lto96 [1-80] using	DCM1

Mix for 45.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RB_Cleavage_AH_lto96 for 1.000 minuté(s)

Dispense System Fluid DCM1 500 μΐ to RB_Cleavage_All_lto96 [1-80]

Mix for 1.00 minutes at 300 rpm(s)

Empty RB_Cleavage_All_lto96 for 1.000 minuté(s) ⁷⁵

Rozdělovači sekvence C:\ACT\ALKYNES.DSP je podprogram, který ovládá kombinatorické přidávání roztoků 20

2-vinylbenzo[1,3,2]dioxaborolů typu [Stavební blok 3] do 80 jamek v syntetizéru.

345

Příklad 616

2-amino-5-{[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-2,3-dimethoxyfenyl}-4-pentenová kyselina

Příklad 618 { [ 3-ben’zylmethylamino) propenyl]-4,5-dimethoxybenzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxyben»· ·♦·· ·· ··

Příklad 617 [3-(3-amino-l-propenyl)-4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

ČI

Příklad 619 [3-(3-diethylamino-l-propenyl)-4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Ϊ

A

1·:

346

Příklad 620 [3,4-dimethoxy-5-(3-fenoxy1-propenyl)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 621 [3,4-dimethoxy-5-(3-fenyl-l-propenyl)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 622 {3,4-dimethoxy-5-[2-(toluen-4-sulfonyl)vinyl]benzyliden)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl

Příklad 623 (3-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]-4,5-dimethoxybenzyliden)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl

i

347

Příklad 624

Příklad 625 {3-[2-(3-hydroxyfenyl)vinyl] -4,5-dimethoxybenzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny [3,4-dimethoxy-5-(5-fenyl-l-pentenyl)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 626 [3,4-dimethoxy-5-(2-(2-pyridyl)vinyl)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 627, {3,4-dimethoxy-5-[3-(4-oxo-5-fenyl-4,5-dihydro-2-oxazolylamino)-1-propenyl]benzylidenjhydrazid . 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

348

Příklad 628

3—{5—[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-2,3-dimethoxyfenyl}akrylová kyselina

Příklad 630 [3-(3-hydroxy-l-butenyl)4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl

Příklad 632 [3-(4-hydroxy-l-hexenyl)4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny * ··©· ·· ···· • · · · · · « · · · · • · ♦ · © · ©·· ·· ·· ©· ··

Příklad 629

5-{[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-2,3-dimethoxyfenyl}-4-pentenová kyselina

Příklad 631 [3-(4-hydroxy-l-butenyl)4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Cl

Příklad 633 [3-(3-hydroxy-l-propenyl)4,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

:i .N

i349

• ····	··		····		··
• ·	•	•	•	•	•	•
• ·	•	•	•	•	' ·	•
• · ·	•	•	• ·	•	•	•
·· ··	··		··		• ·

Příklad 634 {3-[3-(2,6-dichlorfenoxy)-1-propenyl)]-4,5-dimethoxybenzylidenjhydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 636

2-amino-5-{4-[(3-chlor-5-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]1-naftyl}-4-pentenová kyselina

Příklad 638 (4-(3-amino-l-propenyl)-1-naftylmethylen]hydrazid

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 635 {4-[2-(1-aminocyklohexyl)vinyl] -l-naftylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 637 {4-[3-(benzylmethylamino)propenyl]-l-naftylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxyben-

Příklad 639 .

[4-(3-diethylamino-l-propenyl)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 640 [4-(3-fenoxy-l-propenyl)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny «·· · ·· » · · * · · · · « · · · · · ·· <

• · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · ··· ·· ·· ^! »· ··

350

Příklad 641 [4-(3-fenyl-l-propenyl)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 642 {4-[2-(toluen-4-sulfonyl)vinyl] -l-naftylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl

Příklad 644 {4-[2-(3-hydroxyfenyl)vinyl] -l-naftylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 643 {4-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]-1-naftylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 645 [4-(5-fenyl-l-pentenyl)-1naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

351 ···· • · e e ee »· ,, ··» · -e • · e e e ee ·· ee ee e e e e • e e * • · e e e e e · ee ·»

Příklad 646

Příklad 647 [4-(2-(2-pyridyl)vinyl)-1naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny {4-[3-(4-oxo-5-fenyl-4,5-dihydro-(2-oxazolylamino)-1-propenyl]-l-naftylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 648

Příklad 649

3-{4-[(3-chlor-4-hydroxyben5-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-nafzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftyljakrylová kyselina.

Příklad 650 [4-(3-hydroxy-l-butenyl)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 651 [4-(4-hydroxy-l-butenyl)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl i

352

Příklad 652 [4-(4-hydroxy-l-hexenyl)-1. j-iuxz: uny ±cu jny cix

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 654 [4-(4-hydroxy-l-hexenyl)-1-naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 656

2-amino-5-{3-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]fenyl}-4-pentenová kyselina

Příklad 653 {4-[3-(2,6-dichlorfenoxy)-1η _ Ί z-xv^l — pr upcuy ± j ^_ΐ“ΐιαι ty χιιιλξ cny -l cií j — hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Cl

Příklad 655 {3-[2- (1-aminocyklohexyl)vinyl] benzylidenjhydrazid

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 657 {3-[3-(benzylmethylamino)-1-propenyl]benzylidenjhydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

ř'5 :i ž

Příklad 658 [3-(3-amino-l-propenyl)benzyliden] hydrazid 3—chlor—4—

-hydroxybenzoové kyseliny • ···· · · ···· ·· • · · ·· · · · · • · ··· ··· • · · · · · · · · β • · · · · * · ·· » ·

Příklad 660

353

Příklad 659 [3- (3-diethylamino-1 -propen· yl)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

[3-(3-fenoxy-l-propenyl)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 661 [3-(3-fenyl-l-propenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4 -hydroxy benzoové kyseliny

Příklad 662 {3-[2-(toluen-4-sulfonyl)vinyl ]benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 663 {3-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]benzyliden}hydrazid 3-chlor-4 -hydroxybenzoové kyseliny

:i :i

Příklad 664 {3-[2-(3-hydroxyfenyl)vinyl] benzyliden}hydrazid

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 666 {3-[2-(2-pyridyl)vinyl]benzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 668 {3—[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydražonomethyl]fenyl}akrylová kyselina

Příklad 665 [3-(5-fenyl-l-pentenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 667 {3-[3-(4-oxo-5-fenyl-4,5-dihydro(2-oxazolylamino))-1-propenyl]benzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 669

5—{3—[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydražonomethyl]fenyl}-4-pentenová kyselina

r • 9

355

Příklad 670 [3-(3-hydroxy-l-butenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 672 [3-(4-hydroxy-l-hexenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4—hydroxybenzoové kyseliny

Cl

Příklad 674 {3-[3- (2,6-dichlorfenoxy) -1propenyl]benzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 671 [3-(4-hydroxy-l-butenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 673 [3-(3-hydroxy-l-propenyl)benzyliden]hydr a z i d 3-chlo r-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 675 {4-[2-(1-aminocyklohexyl)vinyl] benzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

:i

356 je

u.

Příklad 676

2-amino-5-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]fenyl}-4-pentenová kyselina

Příklad 678 [4-(3-amino-l-propenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 680 [4-(3-fenoxy-l-propenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 682 {4-[2-(toluen-4-sufony1)vinyl] benzylidenjhydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 677 {4-[3-(benzylmethylamino)-1propenyl]benzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové

Příklad 679 [4-(3-diethylaminopropenyl)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 681 [4-(3-fenyl-l-propenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4-

Příklad 683 {4-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]benzyliden}hydrazid 3-chlor-4 -hydroxybenzoové kyseliny

:i :i • ·

357

Příklad 684 {4-(2-(3-hydroxyfenyl)vinyl] benzylidenjhydrazid

3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny • · · · · >· · · • · · · . .· · · ·' • · · · · · · ·· · • · · · · ···· e e ee μ ee ee

Příklad 685 [4-(5-fenyl-l-pentenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 686 {4-[2-(2-pyridyl)vinyl]ben;zyliden] hydrazid 3-chlor-4 hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 687 {4 - [3-(4-oxo-5-fenyl-4,5-dihydro(2-oxazolylamino))-1-propenyl]benzyliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 688 {4—[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]fenyl}akrylová kyselina

Příklad 689

5-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]fenyl}-4-pentenová kyselina

F '

ř.

358

Γ ř

k

Příklad 690 [4-(4-hydroxy-l-hexenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 691 [4-(4-hydroxy-l-butenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 692 [4-(3-hydroxy-l-propenyl)benzyliden]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 693 [4-(3-hydroxy-l-butenyl)benzyliden] hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Příklad 694 {4-[3-(2,6-dichlorfenoxy)-1-propenyl]benzylidenjhydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

I

359 · ·

Obecný postup pro příklady 695 až 701

Sloučeniny byly připraveny jako jedinečné entity podle následují rovnice:

Pryskyřice-[Stavební blok l]->

Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]->

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] a byly najednou odchráněny a odštěpeny z pryskyřice pomocí 50% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech hmotnostních,. čímž byly získány požadované sloučeniny jako jednotlivé entity obecného vzorce (XVIII):

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] (XVIII)

Následující sloučeniny byly připraveny jako jedinečné entity paralelní syntézou na pevném nosiči. Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1] byla provedená ručně, zatímco připojení [Stavebního bloku 2] a [Stavebního bloku 3] a odštěpení z pryskyřice bylo provedeno na přístroji Advanced ChemTech Model 384 HTS.

Výchozí pryskyřice, Pryskyřice-[Stavební blok 1], byly všechny připraveny postupem, který již byl popsán.

Jako pryskyřice byla použita polystyrénová pryskyřice s Wangovým raménkem a substituční kapacitou 0,9 mmolu na gram.

Všechny sloučeniny jsou založeny na připojení [Stavebního bloku 2] a [Stavebního bloku.3] ke zbytku Pryskyřice-[Stavební blok 1] plně kombinatorickým způsobem pomocí nukleofilní substituční reakce podle následujícího reakčního schématu:

NH.

+

Br

O blok 2J _bloU4 bU l]

HNRScRM

360

HO α

⁰ r~ σ

wi⁰

N

Ř^M

R³® [íia.^! buVÁj-GUwtó MAil-GU^U ΜΑή _ř7.1^.^.-6¼^M.Lfl-r^^WAtl-GkvtU blokťj prj,,y.«-₀

a.

_ν-ΝΠ,

H

O^s

Br

Cl

.N

Br p»r₇il^ř^,<x-C${ft.v«'en;blol*-l3 jikutU; MoLQ ρ»^ίΚχ?'^ι*·Ό' fr^íkyř»**.- (sKvik/ Mok, <1 - CsKvAm' bio V ť}

HNR^R“ fslocjtív' Moltil ^C,VV^kN-^N

XJ ^H

Ν'*

Ř“ f7^íUz^rite- o

Cl

f l ι I η r i l ι I I I <il Γ í L ' LI I -Cl ary jkyT,ΙΙ-ΛΙο,νιΙ)*,' blok 4] -Úlortbni' blok 2]-(cLvtbwí Mek i) [sk«la«u'MoUl- OkvtbvuI M.klkbU^l'»»* WoLM rz Z ^L kde R¹⁴ a R¹⁵ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) a -NR^5cR^5d je *^5a R4a R4b —N-íCH^c-^-íCH^d-D kde R^5a, R^4a, R^4b, c, q, d a D odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) nebo

-D' kde -D’ odpovídá definici podskupiny -D, která obsahuje primární nebo sekundární amin, který může reagovat jako nukleofil.

íř

ΪΒΒΐ£!?£435—

361 ·» χ

!tββί

kde PS je polystyren. V následujícím textu je pryskyřice polystyrénová pryskyřice s Wangovým raménkem kde

= Pryskyřice

Byly použity následující stavební bloky. [Stavební blok 2]

4-(2-brom ethoxy)-2-methoxybenzaldehyd o HjC	4-(2'brom ethoxy)-3-methoxybenzaldehyd HjC-0
4-(2-brom ethoxy)-3-chlor -5-	4-(2-brom tthoxy)-1-na -f t aldehyd
methoxybenzaldehyd	Br ^x\ /=\ ⁰
Br a
XX
HjC-0
4-(2-brom ethoxy)-3,5-	4-(2-brom ethoxy)-3,5-
dimethylbenzaldehyd	dibrom benzaldehyd·
Br H,C XX	Br Br XX
H,C	Br
4-(2-brom ethoxy )-3-methoxy-5-	4-(2-brom ethoxy)-3,5-
Penylbenzaldehyd	dimethoxybenzaldehyd'
_	Br MeO
Br Q	XX
H	MeO
H,C-O

g;

4-(2-brom ethoxy)-3-bromo-5- methoxybenzaldehyd Br Br HjC-0	3-(2-brom ethoxy)-4-methoxybenzaldehyd - /-° Br—'
2-(2-brom ethoxy)-1-na aldehyd	4-(2-brom ethoxy)-3-methoxyaceto f enon
O^H
	MeO

[Stavební blok 3]

N-isopropylbenzylamin η ch₃	4-amino-1-benzylpiperidin Uď	1-{4-methoxy f enyl)- piperazin hn ν-ΧΛ-ο ch₃
N-benzyl-ethanolamin	4-methoxybenzylamin:	N’-benzyl-N,N-
CU^~_OH	h^XX°^ch·	dimethylethylen diamin
	h,C._nx^n^A> CH₃
1-(4-acetyí fenyl)-	1 -benzylpiperazin	2- f enylpiperidin
piperazin	XX
^hnU^n-O^_Ch₃	H
143.4-	3-benzyiaminopyrrolidin	2-amino-2-_l f enylethanol
methylen dioxy fenyl)piperazin	tX	h₂n^JO
^η\3^νηΟ~~°	H	HO

363 ··«· ·· ·· • « · · · · · • · · · · · ♦ • · · · · · · ·

1,2,3,4- tetrahydroisochinolin ΌΟ	1-(3,4- methyfen dioxybenzyl)- piperazin	4-chlor -a- methylbenzylamin iY CH,
4-(trifluor methyl)-	4-(4-chlor f enyl)-4,5,6,7-	4-(4-chlor fenyl)-4-
benzylamin	tetrahydro-	hydroxypiperidin
Fp	thieno[3,2-c]pyridin	HO
,Xr^ř	^α_Ο“Ό H	^c,-O\J^NH
3,4-dichior fenethylamin	3,4-dichlor benzylamin	4-methoxy f enethylamin
	χη-·
4-aminobenzyfamin	4-chlor fenethylamin	4-brom _: fenethylamin
h₂n^''·^
2-amino-1- fenylethanol	2-amino-3-(4-chior fenyl)-	2-amino-1- fenyl-1,3-
OH	1-propanol	propan diol
θΛ^ΝΗ₂	XX	OH oX
4-fluor benzylamin	1-(4-chlor $ enyl)-piperazin	2-(2-thienyl)ethylamin
_fjCT^nh’	Cl —_^NH
4-chlor benzylamin	1-{3-methoxy fenyl)-	6,7-dimethoxy-1,2,3,4-
_aXX^NMi	piperazin	tetrahydroisoefcinolin
Q-<> MeO
4-trifluor methoxybenzyl-	4-benzylpiperidin	2-(3,4-dimethoxy ? enyl)-N-
amin	/”C^NH	methylethylamin
	O	MeO^^

* · · · · 9 · 9 · * · · · · ······ . · · · · ·· · · 9 9 9

9 99 99 99 99 99

364

1,2,3,4-tetrahydro-1 na -P t ylamin	l-{3,4-dichlorí -fenyl)- piperazin	1,4-bis(aminomethyl)- benzen
OQ NHj	ci-Q-nQnh	HijN^AsA
4-(aminomethyl)pyridin

Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1]

Tato pryskyřice byla připravena způsobem, který již byl popsán.

Příprava [Stavebního bloku 2]

Příprava 4-(2-bromethoxy)-2-methoxybenzaldehydu

1,2-dibromethan (57 ml, 0,66 molu) byl přidán do směsi

4-hydroxy-2-methoxybenzaldehydu (10 g, 66 mmolů) a uhličitanu draselného (45 g, 0,33 molu) v DMF (130 ml) a vzniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla tato směs nalita do vody (0,8 1) a extrahována ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (400 ml), vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 17,4 g (výtěžek 99 % molárních) 4-(2-bromethoxy)-2-methoxybenzaldehydu o teplotě tání 78 °C až 79 ’C.

Příprava 4-(2-bromethoxy)-3-methoxybenzaldehydu

1,2-dibromethan (57 ml, 0,66 molu) byl přidán do směsi

4-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu (10 g, 66 mmolů) a uhličitanu draselného (45 g, 0,33 molu) v DMF (130 ml) a vzniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla tato směs nalita do vody (1,2 1) a extrahována ethylacetátem (500 + 4 x 300 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (500 ml), vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 16,3 g (výtěžek 95 % molárních) «©v ·

4-(2-bromethoxy)- -2-methoxybenzaldehydu o teplotě tání 61 ’C až 64 °C.

Příprava 4-(2-bromethoxy)-3-chlor-5-methoxybenzaldehydu

1,2-dibromethan (46 ml, 0,54 molu) byl přidán do směsi

3- chlor-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu (10 g, 54 mmolů) a uhličitanu draselného (37 g, 0,27 molu) v DMF (180 ml) a vzniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla tato směs nalita do vody (100 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml), vysušeny MgSO„ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 9,33 g (výtěžek 59 % molárních)

4- (2-bromethoxy)-3-chlor-5-methoxybenzaldehydu o teplotě tání 52 °C až 54 °C.

Příprava 4-(2-bromethoxy)-3,5-dimethylbenzaldehydu

1,2-dibromethan (26 ml, 0,3 molu) byl. přidán do směsi

3.5- dimethyl-4-hydroxybenzaldehydu (4,57 g, 30 mmolů) a uhličitanu draselného (21 g, 150 mmolů) v DMF (90 ml) a v-zniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla tato směs nalita do vody (0,3 1) a extrahována ethylacetátem (2 x 200 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 8,2 g (výtěžek 95 % molárních) 4-(2-bromethoxy)-3,5-dimethylbenzaldehydu ve formě oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ = 2,33 (6H,s), 3,83 (2H,t), 4,18 (2H,t), 7,60 (2H,s), 9,88 (lH,s).

Příprava 4-(2-bromethoxy)-3,5-dibrombenzaldehydu

1,2-dibromethan (62 ml, 0,72 molu) byl přidán do směsi

3.5- dibrom-4-hydroxybenzaldehydu (10 g, 36 mmolů) a uhličitanu draselného (25 g, 180 mmolů) v DMF (100 ml) a vzniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 16 hodin při teplotě 70 °C. Pak byla tato směs ponechána vychladnout a byla nalita do vody

366 (300 ml) a extrahována ethylacetátem (400 ml) . K vodné vrstvě byla přidána další voda (200 ml) a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem (150 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 150 ml), vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve vroucím ethanolu (60 ml) (čistota 95 % objemových). Do roztoku byla přidána voda (15 ml) a po ochlazení, filtraci, promytí 60% ethanolem, vyjádřeno v procentech objemových, a vysušení bylo ve dvou podíle izolováno 10,7 g (výtěžek 77 % molárních) 4-(2-bromethoxy)-3,5-dibrombenzaldehydu o teplotě táhl 84 °C až 85 °C.

Příprava 4-(2-bromethoxy)-3-methoxy-5-fenylbenzaldehyd Směs 4-hydroxy-3-jod-5-methoxybenzaldehydu (20-g, 72 mmolů), ethylenglykolu (8,0 ml, 144 mmolů) a chlortrimethylsilanu (36,5 ml, 0,29 molu) v dichlormethanu (300 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem, po dobu 16 hodin. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml) . Spojené vodné fáze byly extrahovány dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy byly ppomyty nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 22,1 g (výtěžek 95 % molárních) 4-[1, 3]dioxolan-2-yl-2-jod-6-methoxyfenol o teplotě tání 120 °C až 121 °C.

Pod atmosférou N₂ byl do směsi získaného dioxolanu (10 g, 31 mmolů), benzenboronové kyseliny (4,5 g, 37 mmolů), toluenu (67 ml), 2 M vodného uhličitanu sodného (33 ml) a methanolu přidán tetrakis-trifenylfosfinpalládium(0). Výsledná reakční směs byla pod atmosférou N₂ zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení byla směs zředěna vodou (150 ml) a promyta heptanem (400 ml) . Vodná vrstva byla okyselena 3 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetáem (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO₄ a .odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl • ·

367 čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (800 ml) mobilni fázi ethylacetátem s heptanem (1 : 2), čímž bylo získáno 5,49 g (výtěžek 77 % molárních) 4-hydroxy-3-methoxy-5-fenylbenzaldehydu o teplotě tání 107 °C až 108 °C.

1,2-dibromethan . (41 ml, 0,48 molu) byl přidán do směsi 4-hydroxy-3-methoxy-5-fenylbenzaldehydu (5,49 g, 24 mmolů) a uhličitanu draselného (17 g, 123 mmolů) v DMF (80 ml) a vzniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla tato směs nalita do vody (11) a extrahována ethylacetátem (3 x 300 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml) , vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 8,1 g .(výtěžek 100 % molárních) 4-(2-bromethoxy)-3-methoxy-5-fenylbenzaldehydu ve formě oleje.

^XH-NMR (300 MHz, CDČ1₃) : δ = 3,50 (2H,t) , 3,96 (3H,s), 4,19 (2H,t), 7,4 až 7,6 (HH,m).

Příprava 4-(2-bromethoxy)-1-naftaldehydu1,2-dibromethan (30 ml, 0,35 molu) byl přidán do směsi 4-hydroxy-l-naftaldehydu (6 g, 35 mmolů) a uhličitanu draselného (24 g, 175 mmolů) v DMF (110 ml) a vzniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla tato směs nalita do vody (0,5 1) a extrahována ethylacetátem (3 x 300 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází směsí ethylacetátem s heptanem (1 : 1), čímž bylo získáno

8,5 g (výtěžek 88 % molárních) 4-(2-bromethoxy)-1-naftaldehydu ve formě pevné látky o teplotě tání 83 °C až 84 °C.

Vypočteno pro C₁₃H₁₁BrO₂: C, 55, 94%, H, 3,97 %.

Nalezeno: C, 56,10 %, H, 3,98 %, C, 56,30 %, H, 3,97 %.

'Λ • · · · • .·

t.

B-· όβΟθβΟΟβ**·

P «·· se «« e® ·· .·

368

Příprava 4-(2-bromethoxy)-3,5-dimethoxybenzaldehydu

1,2-dibromethan (47 ml, 0,55 molu) byl přidán do směsi

3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehydu (10 g, 55 mmolů) a uhličitanu draselného (38 g, 275 mmolů) v DMF (150 ml) a vzniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla tato směs nalita do vody (0,5 1) a extrahována ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (500 ml), vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 3,44 g (výtěžek 22 % molárních) 4-(2-bromethoxy)-3,5-dimethoxybenzaldehydu, ^XH-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ = 3,70 (2H,t), 3,88 (3H,s), 4,27 (2H,t) , 7,27 (2H,s) .

Příprava 3-(2-bromethoxy)-4-methoxybenzaldehydu

1,2-dibromethan (56 ml, 0,66 molu) byl přidán do směsi

3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu (10 g, 66 mmolů) a uhličitanu draselného (45 g, 328 mmolů) v DMF (170 ml) a vzniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla tato směs nalita do vody (0,5 1) a extrahována ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (500 ml), vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (800 ml) mobilní fází směsí ethylacetátem s heptanem (1 : 1), čímž bylo získáno 9,8 g (výtěžek 58 % molárních) 3-(2-bromethoxy)-4-methoxybenzaldehydu.

^XH-NMR (300 MHz, DMSO-dJ : δ = 3,82 (2H,t), 3,90 (3H,s), 4,40 (2H,t), 7,22 (lH,d), 7,44 (lH,d), 7,59 (lH,dd).

Příprava 4-(2-bromethoxy)-3-brom-5-methoxybenzaldehydu

1,2-dibromethan (37 ml, 0,43 molu) byl přidán do směsi

5-bromvanilinu (10 g, 43 mmolů) a uhličitanu draselného (30 g, 216 mmolů) v DMF (150 ml) a vzniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty a dalších f . . . .

· · · . .

• · · · • » • · · « • · f^u„}

e β e e <*

369 hodin za teploty 60 ’C. Pak byla vychladlá směs nalita do vody (11) a extrahována ethylacetátem (3 x 250 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 13,7 g (výtěžek 94 % molárních) 4-(2-bromethoxy)-3-brom-5-methoxybenzaldehydu.

^XH-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ = 3,79 (2H,t), 3,93 (3H,s), 4,40 (2H,t), 7,55 (lH,d), 7,79 (lH,d).

Příklad 695

Příprava {4-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]-2-methoxybenziliden]hydražidu kyseliny

3-chlor-4-hydroxybenzoové

Pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]) (3 g, 3 mmoly) , byla nabobtnána v DMF (35 ml) po dobu· 30 minut. Pak byl přidán 4-(2-bromethoxy)-2-methoxybenzaldehyd (2,33 g, 9 mmolů) a triethylorthoformiát (18 ml) a vzniklá směs byla protřepávána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pryskyřice byla opakovaně nabobtnána v DMF (35 ml, 4 krát), CH₂C1₂ (35 ml, 6 krát) a N-methyl-2-pyrrolidonu (NMP) (35 ml, 2 krát) a přefiltrována. Pryskyřice byla nabobtnána v NMP (40 ml) a byl k ní přidán tetrahydroisochinolin (3,75 ml, 30 mmolů) a jodid draselný (1,0 g, 6 mmolů). Pryskyřice byla protřepávána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty a přefiltrována. Pak byla pryskyřice opakovaně nabobtnána v DMF (40 ml, 5 krát), CH₂C1₂ (40 ml, 10 krát) a přefiltrována. Sloučenina byla odštěpena z pryskyřice protřepáváním s 50% roztokem kyseliny trifluoroctové v CH₂C1₂ (40 ml), vyjádřeno v f

• · · ·

L ♦ · · · • · * » · · » e 9 e

9 9 e e • » 9 » • · · · • 9 9 · « 9 « *

9 9 9

370 procentech hmotnostních, po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla směs přefiltrována a pryskyřice byla extrahována CH₂C1₂ (40 ml, 2 krát). Spojené extrakty CH₂C1₂ byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v CH₂C1₂(40 ml) a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (40 ml) a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (50 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny MgSO₄ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (200 ml) mobilní fází směsí CH₂C1₂ s methanolem (9 : 1) . Tak bylo získáno 280 mg sloučeniny uvedené v titulu.

HPLC-MS (Způsob A): R_f = 8,44 min; m/z = 480 (M+l).

^-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ = 2,80 (4H,m) , 2,90 (2H,t), 3,69 (2H,s), 3,86 (3H,s), 4,25 (2H,t)., 6,68 (2H,m), 7,04 (lH,d), 7,07 až 7,14 (5H,m) , 7,75 (lH,ddj, 7,80 (lH,brs), 7,96 (lH,d), 8,58 (1H,S), 11,6 (lH,s).

Příklad 696 {2-methoxy-4-[2-(4-trifluormethylbenzylamino)ethoxy]benzilidenjhydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako sloučenina v předešlém příkladu z pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]) (2 g, 2 mmoly) , 4-(2-bromethoxy)-2-methoxybenzaldehydu ([Stavební blok 2]) (0,73 g,

1,5 ekvivalentu) a 4-trifluormethylbenzylaminu ([Stavební blok 3].) (3,3 g, 10 ekvivalentů). Po odštěpení 50% kyselinou • · · · • 4 • · • · · · • · · · • .· * *

371 trifluoroctovou, vyjádřeno v procentech hmotnostních, byl odparek (1 g) čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (20 g) mobilní fází směsí 25% vodný amoniak, vyjádřeno v procentech hmotnostních, ethanol a dichlormethan (1:9: 115). Tak bylo získáno 130 mg sloučeniny uvedené v titulu.

HPLC-MS (Způsob A) : R_f = 9,4 min; m/z = 522 (M+l) .

Příklad 697 {4-[2-(4-benzylpiperazin-l-yl)ethoxy]-2-methoxybenzilidenjhydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako sloučenina v předešlém příkladu z pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]) (2 g, 2 mmoly), 4-(2-bromethoxy)-2-methoxybenzaldehydu ([Stavební blok 2]) (0,73 g,

1,5 ekvivalentu) a 1-benzylpiperazinu ([Stavební blok 3]) (3,3 g, 10 ekvivalentů). Po odštěpení 50% kyselinou trifluoroctovou, vyjádřeno v procentech hmotnostních, byl odparek (1,4 g) rozpuštěn ve 2-propanolu (50 ml) a odpařen na objem 20 ml. Směs byla ponechána stát po dobu 1 h při teplotě 5 °C a přefiltrována. Matečný louh byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (20 g) mobilní fází směsí methanolu a dichlormethanu (1 : 9). Tak bylo získáno 0,98 g sloučeniny uvedené v titulu.

^XH-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ_Η = 2,4 (2H,brs), 2,55 (2H,brs)₁2,62 (2H,brs), 3,50 (2H,brs), 3,85 (3H,s), 4,15 (2H,t), 6,62 &

-Λ.9Λ-·372 (2H,m), 7,05 (lH,d), 7,30 (5H,m), 7,75 (2H,t), 7,97 (lH,s),

8,67 (lH,s), 11 (lH,brs), 11,5 (lH,s).

HPLC-MS (Způsob A): R_f = 7,7 min; m/z = 523 (M+l).

Příklad 698 {2-methoxy-4-[2-(2-fenylpiperidin-l-yl)ethoxy]benziliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako sloučenina v předešlém příkladu z pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]) (2 g, 2 rnmoly), 4-(2-bromethoxy)-2-methoxybenzaldehydu ([Stavební blok 2]) (0,73 g,

1,5 ekvivalentu) a 2-fenylpiperidinu ([Stavební blok 3]) (3,0 g, 10 ekvivalentů) . Po odštěpení 50% kyselinou trifluoroctovou, vyjádřeno v procentech hmotnostních, byl odparek (1,0 g) čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (28 g) mobilní fází směsí methanolu a dichlormethanu (1 : 13) . Tak bylo získáno 0,24 g sloučeniny uvedené v titulu.

^-NMR	(400	MHz, DMSO-d₆) :	Ó_H = 1,4 (2H,m) , 1,65	(4H,m), 2,25
(2H,m) ,	2,75	(lH,m), 3,16	(lH,d), 3,25 (2H,d),	3,83 (3H,s),
4,0 (2H	,m) ,	6,50 (lH,d),	6,54 (lH,s), 7,07	(lH,d), 7,23
(lH,t) ,	7,35	(4H,m), 7,73	(lH,d), 7,77 (lH,dd),	7,96 (lH,d),

8,65 (lH,s), 10,9 (lH,s), 11,6 (lH,s).

HPLC-MS (Způsob A): R_f = 9,1 min; m/z = 508 (M+l).

373

Příklad 699 {3-chlor-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]-5-methoxybenziliden}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako sloučenina v předešlém příkladu z pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]) (2 g, 2 mmoly), 4-(2-bromethoxy)-3-chlor-5-methoxybenzaldehydu ([Stavební blok 2]) (0,81 g,

1,5 ekvivalentu) a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ([Stavební blok 3]) (2,5 g, 10 ekvivalentů). Po odštěpení 50% kyselinou trifluoroctovou, vyjádřeno v procentech hmotnostních, byl odparek (1,0 g) rozpuštěn ve směsi 25% amoniaku, vyjádřeno v procentech hmotnostních, methanolu a dichlormethanu (1:9: 90) a čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (25 g) mobilní fází směsí methanolu a dichlormethanu (1 : 12). Tak bylo získáno 0,11 g sloučeniny uvedené v titulu.

^-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ_Η = 1,9 (lH,q), 2,18 (lH,t), 2,90 (2H,t), 3,70 (2H,s), 3,90 (3H,s), 4,19 (2H,t), 7,05 (5H,m) , 7,37 (2H,s), 7,78 (lH,d), 7,95 (lH,s), 8,33 (lH,s), 11 (lH,brs), 11,8 (1H,s).

HPLC-MS (Způsob A): R_f = 9,0 min; m/z = 514 (M+l).

I · · » !«1 ·'·

- ·'·' ····

374

Příklad 700 {6-(2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]-5-methoxybifenyl-3-ylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako sloučenina v předešlém příkladu z pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]) (2 g, 2 mmoly), 4-(2-bromethoxy)-3-methoxy-5-fenylbenzaldehydu ([Stavební blok 2]) (0,93 g,

1,5 ekvivalentu) a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ([Stavební (2,5 g, 10 ekvivalentů). Po odštěpení 50% kyselinou vyjádřeno v procentech hmotnostních, byl blok 3] trifluoroctovou, odparek rozpuštěn v 15 ml směsi 25% amoniaku, vyjádřeno v procentech hmotnostních, methanolu a dichlormethanu (1:9: 90) a čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (25 g) mobilní fází směsí methanolu a dichlormethanu (1 : 12) . Tak bylo získáno 0,31 g sloučeniny uvedené v titulu.

^-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ_Η = 2,60 (4H,m), 2,70 (2H,m), 3,48 (2H,s), 3,92 (3H,s), 3,96 (2H,t), 6,98 (lH,m), 7,10 (4H,m),

7,22 (lH,s), 7,40 (4H,m) , 7,55 (2H,d), 7,78 (lH,d), 8,00 (lH,s), 8,40 (lH,s), 11 (lH,brs), 11,7 (lH,s).

HPLC-MS (Způsob A): R_f = 9, 6 min; m/z = 557 (M+l).

k'

375

Příklad 701 (3, 5-dibrom-4-{2-[4- (4-chlorfenyl)piperazin-l-yl]ethoxyjbenziliden)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Roztok 4-(2-bromethoxy)-3,5-dibrombenzaldehydu ([stavební blok 2]) v DMF (0,6 Μ, 1 ml) byl přidán k pryskyřici, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]) (0,05 mmolu) a pak byl přidán triethylorthoformiát (0,5 ml) a vzniklá reakční směs byla protřepávána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Pryskyřice byla opakovaně nabobtnána v DMF (1,5 ml, 3 krát), CH₂C1₂ (1,5 ml, 2 krát) a NMP (1,5 ml, 2 krát) po dobu 5 minut a přefiltrována. K výsledné pryskyřici (Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]) byl přidán roztok 1-(4-chlorfenyl)piperazinu (0,4 Μ, 1 ml) a roztok jodidu draselného v NMP (0,08 M, 0,5 ml) a vzniklá směs byla protřepávána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla pryskyřice opakovaně nabobtnána v DMF (1,5 ml, 3 krát) a CH₂C1₂(1,5 ml, 6 krát) po dobu 2 minut a přefiltrována.

Sloučenina byla odštěpena z pryskyřice protřepáváním s 50% roztokem kyseliny trifluoroctové v CH₂C1₂ (1,5 ml), vyjádřeno v procentech hmotnostních, po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla směs přefiltrována a pryskyřice byla extrahována CH₂C1₂ (0,5 ml). Spojené extrakty CH₂C1₂ byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (1 ml) a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve směsi methanolu a CH₂C1₂ 1:1 (1 ml) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 15,02 min; m/z = 671.

·« *'·

376

Příklady 702 až 791

Následujících 90 sloučenin bylo připraveno najednou jako jednotlivé entity analogicky jako v předchozím příkladu na Advanced ChemTech Model 384 HTS za použití následujícího ChemFile pro ovládání operací syntetizéru.

Dále byla knihovna všech možných kombinací uvedených stavebních bloků ([stavební blok 1], [stavební blok 2] a [stavební blok 3]) připravena najednou jako jednotlivé entity analogicky jako v předchozím příkladu na Advanced ChemTech Model 384 HTS za použití následujícího ChemFile pro ovládání operací syntetizéru. Předpokládá se, že všechny sloučeniny jsou v příslušných jamkách.

Pryskyřice, na které je vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny, (Pryskyřice-(Stavební blok 1]) byla rovnoměrně rozdělena do jamek syntetizéru před inicializací celého zařízení. ... .. . ..

ChemFile C:\ACT_1328\90250012.CHM 1 REM Filtration of resin

2	Empty	RB1_	_lto96	for	5.000	minuté(s)
3	Empty	RB2	_lto96	for	5.000	minuté(s)
4	Empty	RB3	lto96	for	5.000	minuté(s)
5	Empty	RB4	_lto96	for	5.000	minuté(s)

Pause

REM Washing of resin

10	Dispense	System	Fluid	Disdul	4*	1500ul	to	RB1_	_lto96\|	[1-96]
11	Dispense	System	Fluid	Disdul	4*	1500ul	to	RB2	_lto96\|	[1-96]
12	Dispense	System	Fluid	Disdul	4*	1500ul	to /-J	RB3	_lto96	[1-96]
13	Dispense	System	Fluid	Disdul_	4*	1500ul	to	RB4	_lto96[1-96]

Start mixing RBl_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Start mixing RB2_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

.«·. .9.9.9.

•9. .. *· • ··' *

·.-· · • · '·'·'♦ · « 9 9 ·

9« 9 9

377

Start mixing RB3_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Mix RB4_1 to96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

Wait for 25.000 minuté(s)

Repeat from step 14, 1000 times

20	Empty	RB1	_lto96	for	5.000	minuté(s)
21	Empty	RB2_	_lto96	for	5.000	minuté(s)
22	Empty	R83_	_lto96	for	5.000	minuté(s)
23	Empty	R84	_lto96	for	5.000	minuté(s)

Pause

REM Coupling with aldehydes

28 2:9	Dispense System Fluid	Disdu2 3* Disdu2_3*	1500ul to RB1	lto96[l-96] lto96[l-96]
Dispense	System Fluid	1500ul	to	RB2
30	Dispense	System Fluid	Disdu2 3*	.1500ul	to	RB3	lto96[l-96]
31	Dispense	System Fluid	Disdu2 3*	1500ul	to	RB4	lto96[l-96]
3:2	Start mixing RB1 lto96 for 5.	00 minutes	at	600 rpm(s) and

continue.

Start mixing RB2_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Start mixing RB3_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Mix RB4_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

Empty RBl_lto96 for 5.000 minuté(s)

Empty RB2_lto96 for 5.000 minuté(s)

Empty RB3_lto96 for 5.000 minuté(s)

Empty RB4_lto96 for 5.000 minuté(s)

Pause

Dispense Sequence c:\ACT13_28\R2-A.DSP with lOOOul to RBl_lto96 rack using DMF

Mix RBl_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

• · ·♦·*

378

Dispense Sequence c:\ACT13_28\R2-B.DSP with lOOOul to RB2_lto96 rack using DMF

Start mixing RBl_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Mix RB2_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

Dispense Sequence c:\ACT13_28\R2-C.DS.P with lOOOul to RB3_lto96 rack using DMF

Start mixing RBl_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and continue..

Start mixing RB2_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Mix RB3_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

Dispense Sequence c:\ACT13_28\R2-D.DSP with lOOOul to R84_lto96 rack using DMF

52 Start mixing	RB1_	_lto96	for	2.00	minutes	at	600	rpm(s)	and
continue.
53 Start mixing	RB2	lto96	for	2.00	minutes	at	600	rpm(s)	and
continue.
54 Start mixing	RB3_	_lto96	for	2.00	minutes	at	600	rpm(s)	and

continue.

Mix RB4~lto9ó for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

Pause

REM Manual addition of CH(OC2H5)3

Start mixing RBl_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Start mixing RB2_1 to96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Start mixing RB3_1 to96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Mix RB4_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

Wait for 25.000 minute(s)

Repeat from step 59, 200 times

Empty RBl_lto96 for 5.000 minuté(s)

379

	I* · •	• · • · 9 · • 9 9	9 ’· · · • • •	• 9 -« · ·'♦ • · · • 9 9 >
• ·	« ·	♦ «	'9 ·	« ·

• ·

66	Empty	RB2_	_lto96	for	5.000	minuté(s)
67	Empty	RB3_	_lto96	for	5.000	minuté (s)
68	Empty	RB4	lto96	for	5.000	minuté(s)

Pause

................................................ -.................

REM Wash after coupling with aldehydes ⁷²

Flush Arml with Flušh Diluterl and Flush Diluter 2 , Arm2 with Flush Diluter

Dispense System Fluid Disdu2_3* 1500ul to RBl_lto96[1-96]

Dispense System Fluid Disdu2_3* 1500ul to RB2_lto96[1-96]

Dispense System Fluid Disdu2_3* 1500ul to R83_lto96[1-96]

Dispense System Fluid Disdu2_3* 1500ul to RB4_lto96[1-96]

Start mixing R81_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Start mixing RB2_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Start mixing R83~lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Mix RB4_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

Empty RBl_lto96 for 5.000 minuté(s)

Empty RB2_lto96 for 5.000 minuté(s)

Empty RB3_lto96 for 5.000 minuté(s)

Empty RB4_lto96 for 5.000 minuté(s)

Repeat from step 74, 2 times

Pause

88	Dispense	System	Fluid	Disdul	4 *	1500ul	to	RB1	lto96[1-96]
89	Dispense	System	Fluid	Disdul	4*	1500ul	to	RB2	lto96[l-96]
90	Dispense	System	Fluid	Disdul	4*	1500ul	to	RB3	lto96[l-96]
91	Dispense	System	Fluid	Disdul	4*	1500ul	to	RB4	_lto96[l-96]

Start mixing RBl_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Start mixing RB2_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

380

Start mixing RB3_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

Mix RB4_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

Empty RBl_lto96 for 5.000 minuté(s)

Empty RB2_lto96 for 5.000 minute(s)...

Empty RB3_lto96 for 5.000 minuté(s)

Empty RB4_lto96 for 5.000 minuté(s)

100 Repeat from step 88, 1 times

101 Dispense System Fluid Disdu2_3* 1500ul to RBl_lto96[1-96]

102 Dispense System Fluid Disdu2_3* 1500ul to RB2_lto96[1-96]

103 Dispense System Fluid Disdu2_3* 1500ulto RB3_lto96[1-96]

104 Dispense System Fluid Disdu2 3* 1500ul to RB4 lto96[l-96]

105	Start	mixing	RB1_	_lto96	for	5.00	minutes	at	600	rpm(s)
and	continue.
106	Start	mixing	RB2_	_lto96	for	5.00	minutes	at	600	rpm(s)
and	continue.						J..
107	Start	mixing	RB3_	_lto96	for	5.00	minutes	at	600	rpm(s)

and continue.

108 Mix RB4_1 to96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

109 Wait for 25.000 minuté(s)

110 Repeat from step 105, 1000 times

111 Pause

112	Empty	RB1	_lto96	for	5.000	minuté(s)
113	Empty	RB2_	_lto96	for	5.000	minuté (s)
114	Empty	RB3	_lto96	for	5.000	minuté (s)
115	Empty	RB4	lto96	for	5.000	minuté (s)

116 Repeat from step 101, 1 times

117

118 REM Coupling with amines

119 Flush Arml with Disdu2_3*, Arm2 with Disdu2_3*

120 Dispense Sequence c:\ACT13_28\R3-A.DSP with lOOOul to RBl_lto96 rack using NMP

121 Mix RBl_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

• ·

381

122 Dispense Sequence c:\ACT13_28\R3-B.DSP with lOOOul to RB2_lto96 rack using NMP

123 Start mixing RBl_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

124 Mix RB2_1 to96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

125 Dispense Sequence c:\ACT13_28\R3-C.DSP with lOOOul to RB3_lto96 rack using NMP

126 Start mixing RBl_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

127 Start mixing RB2_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

128 Mix RB3_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

129 Dispense Sequence c:\ACT13_28\R3-D.DSP with lOOOul to

RB4_	lto96 rack using NMP
130	Start mixing RB1 lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s)
and	continue.
131	Start mixing RB2 lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s)
and	continue.
132	Start mixing R83 lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s)
and	continue.
133	Mix RB4 1 to9ó for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.
134	Pause
135	Transfer 500ul from REAGENT 3[1]() to RB1 lto96[l-96]

using NMP

136 Mix RBl_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

137 Pause

138 Transfer 500ul from REAGENT_3[1]() to RB2_lto96[1-96] using NMP

139 Start mixing RBl_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

140 Mix RB2_1 to96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

141 Pause

142 Transfer 500ul from REAGENT 3[1] () to RB3_lto96[1-96] using NMP

143 Start mixing RBl_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

144 Start mixing RB2_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

145 Mix RB3_lto96 for 2.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

146 Pause

147 Transfer 500ul from REAGENT 3[1]() to RB4_lto96(1-96] using NMP

148 Start mixing RBl_lto96 for 5.00 minutes at . 600 rpm(s) and continue.

149 Start mixing RB2_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

150 Start mixing RB3_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

151 Mix RB4_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

152 Wait for 25.000 minute(s) =

1 R9	DarioaF frrím x v*· u. j_ xyxii. O V»	148	200
154·	Pause
155
156	Empty RBl_lto96	for	5.000	minuté(s)
157	Empty RB2 lto96	for	5.000	minuté(s)
158	Empty RB3 lto96	for	5.000	minuté (s)
159	Empty RB4 lto96	for	5.000	minuté (s)

160

161

162 REM Wash after coupling with amines

163

164 Flush Arml with Flush Diluterl and Flush Diluter 2 , Arm2 with Flush Diluter

165

166	Dispense	System	Fluid	Disdu2	_3*	1500ul	to	RB1_	_lto96[l-96]
167	Dispense	System	Fluid	Disdu2	_3*	ISOOul	to	RB2	_lto96[l-96]
168	Dispense	System	Fluid	Disdu2	_3*	ISOOul	to	RB3	_lto96[l-96]
169	Dispense	System	Fluid	Disdu2	_3*	1500ul	to	R84	_lto96[l-96]

383 • ···· ·· ···· ·· '·· »· · · · · ♦ ·:· « « · · · ···· • ··· · · · · · · · ee· eee· · · · · tes ee ♦· ·· ·· ··

170 Start mixing RBl_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

171 Start mixing RB2_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

172 Start mixing RB3_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

173 Mix RB4_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

174 Empty RBl_lto96 for 5.000 minuté(s)

175 Empty RB2_lto96 for 5.000 minuté(s)

176 Empty RB3_lto96 for 5.000 minuté(s)

177 Empty RB4_lto96 for 5.000 minuté(s)

178 Repeat from step 166, 2 times

179	Pause
18Ό	Dispense	System	Fluid	Disdul	4*	1500ul
181	Dispense	System	Fluid	Disdul	4 *	1500ul
182	Dispense	System	Fluid	Disdul	_4*	ISOOul
183	ni CJTlÉan	Q o τη k-» j »— '«lil	Π n-i H i. J_ v*. -1-	n-? črbi1 1>X UkÁUX	Λ i! ~x	1 ΓΛΠι, I J. \J V U. J.

184 Start mixing RBl_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

185 Start mixing RB2_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and continue.

186	Start	mixing	RB3_	lto96	for 5.	00
and	continue.
187	Mix RB4_lto96	for	5.00 minutes	at
188	Empty	RB1 lto96	for	5.000	minuté(	:s)
189	Empty	RB2_lto96	for	5.000	minuté(	S)
190	Empty	RB3_lto96	for	5.000	minuté (s)
191	Empty	RB4 lto96	for	5.000	minuté(s)

192

193 Repeat from step 180, 5 times

194

195 Dispense System Fluid Disdul_4* 1500ul to RBl_lto96[1-96]

196 Dispense System Fluid Disdul_4* 1500ul to RB2_lto96[1-96]

197 Dispense System Fluid Disdul 4* 1500ul to R83 lto96[l-96] • · .»· ι · · · · · · · · · • · ··.· · · · · • · · · · · · · · · · ·· · « · · · · · · * β·· ·« ·· «· ·* ··

384

198 Dispense System Fluid Disdul_4* 1500ul to RB4_lto96[1-96]

199	Start mixing	RBl_lto96	for 5.00	minutes	at	600	rpm(s)
and	continue.
200	Start mixing	RB2_lto96	for 5.00	minutes	at	600	rpm(s)
and	continue.
201	Start mixing	RB3_lto96	for 5.00	minutes	at	600	rpm(s)
and	continue.
202	Mix RB4_1 to96 for 5.00	minutes at	600 rpm(s)	and	wait.

203 Wait for 25.000 minuté(s)

204 Repeat from step 199, 1000 times

205

206 Flush Arml with Flush Diluterl and Flush Diluter 2 , Arm2 with Flush Diluter 3

207 Empty RB4_lto96 for 5.000 minuté(s)

208 Pause ' .

209

210 REM Clevage (50%TFAIDCM manually added, one rack at a time)

211 Flush Arml with Flush Diluterl, Arm2 with Flush Diluter 4

212 Mix RBl_lto96 for 5.00 minutes at 600 rpm(s) and wait.

213 Wait for 5.000 minuté(s)

214 Repeat from step 7, 5 times

215 Empty RBl_lto96 for 1 second(s)

216 Wait for 4 second(s)

217 Repeat from step 10, 25 times

218 Empty RBl__lto96 for 5.000 minuté(s)

219

220 Dispense System Fluid Disdul_4* 500ul to RB1 lto96[l-96]

221 Wait for 1.000 minuté(s)

222 Empty RBl_lto96 for 1 second(s)

223 Wait for 4 second(s)

224 Repeat from step 17, 25 times

225 Empty RBl_lto96 for.5.000 minute(s)

226

385

Rozdělovači sekvence souborů C:\ACT13_28\R3-A.DSP, C:\ACT13_28\R3-B.DSP, C:\ACT13_28\R3-C.DSP a C:\ACT13_28\R3-D.DSP jsou podprogramy, 'které ovládají kombinatorické přidávání aminů do čtyř reakčních bloků, které každé sestávají z 96 jamek v syntetizéru. .............

Byla syntetizována knihovna obsahující dále uvedené sloučeniny a produkty byly charakterizovány HPLC-MS (molekulová hmotnost a retenční čas).

Př. c.	Sjruk4uri\	HPLC-MS (Zpú SOD / B) m/z	HPLC-MS (Zpuíob B) R, (minuty )
702 ;	O α	596	15,9
703	XJ ^H Cl	522	8,82
704	y/yUJ ^h XJ ^H ho Cl	502	6,62
705	^.-Xr -Xl. Cl	488	6^68
706	^.-χι Cl	543	10 93
707	Cl	522	9,40

<00 «009 «··· ·

0 0 · · 9

099 90 • · 09

0 9 0 9

0 0 0 9

0 0 0 0 9

0 0 0 0 »· «β

386

708	«□V ^H Cl	494	7,87
709	ΜβΟ^,Ο^ ^_oh ho γ ^^ci Cl	558	5,37
710	₀ ^ΜβΟγ^:ίΧ^^Ο'^Ν^^χ\| HO V ^H Cl	577	13,50
711	O ^Ι^γ^ί:><^Οχ-^/^Ν'^ «V ^M v Cl	539	7,43
712	O MeOyryO^_NXp0 p/_N-N<zV OH XJ ^H ho pr Cl	214	2,05
713	XJ ^H HO^L Cl	548	7,10
714	OH p\.CI O MeO^^O^_NXJXl ^_:.Χϊ Cl	532	5,38
715	x „jp Cl	536	8,43
716	0 MeO γ*Ύ° Ν'^Ύ^Ι ^H Ul_o.CF, Cl	538	9,05

ÍÁ.

387 ··♦· •V ·«·· ·· *·

717	To χχ^α κο^γ Cl	572'	9,93
718	OMe o /^_Ν·^Ν^ΑΛ_α kjA .cf₃ Λ J ^H Cl	572	—1 _J3 -4 00
719	Cl	598	11,47
720	^\.ΟΜβ O f^ťí:^Y^O'^^N'^-^^i;:5s-^xJxOMe ch, Cl	618	7,35
721	X^ ^^-χ,ΟΜβ ^N ’^N 0 Me HoV ^H Cl	574	⁷,2^?
722	x.-xOXl, Cl	548	8,50

v

388

723								564	11 38
				V
	Her	a	0	_ν·Ά1 H	,0^ 'OMe.....	n	X..
724								619	14,47
				ilj
	H0^J	9 Cl	o A	Z ZI	-0^ 'OMe	O	x„
725				O			- — - -	598	13,87
	J	9 Cl	o A	,,A H	'OMe	n	^Cl
726				A**)				570	12 50
				V		A
	A	9 Cl	0 A	„•►AI	'OMe	Λ	i-
727								560	6,02
				O
	HO'	9 Cl	0 A		zC\^- OMe	^H OH
728								634	8,05
				v
	HO'	9 Cl	o A	.„-nAD	''OMe	'0	A A\,

• · · ·

389

729	0	655	16,35
	9 Cl	o ríT	.................
'OMe
730	HCL	P Cl	0 ϊ ΓΪ Λ_ν.ν^ΚΛ H	.0^ 'OMe	O OMe u	615	12,15
⁷³¹	J	9 a	9 a^.nYJL	'OMe	ca:	616	8,30
732	J	9 Cl	9 o rif a^YU-	OMe	ca	590	5,30
733	HO'	9 a	9 ⁰ ΓιΓ Α,.Ν^ν	_ZC^- ''OMe	H	624	10,90
734	HO^X	9 a	9 A .~ jO H	''OMe	Z^OH^Y^O -_Nxxr H	608	8,95

390 τι

735		9 Cl	0. Λ		9 Α	rr^ci -°χ^_Ν-^ΑΛ_ΓΙ	612	12₍65
‘OMe	H
736					Ιι 1			550	7_f88
			0		Μ Αν		_NA>
	J	o	Λ	ν·^Ν^	XI	‘OMe	H
	hcT	v
		Cl
737								614	13.07
					V
			o u	n‘^N^	Γϊ		^H LA CF \^0 ³
			A		‘OMe
	HCT	Ψ
		Cl
738					ίι 1			- 559	2^33
					Μ
			o	Ν·^Ν^ Η	Ο		^H ULnh,
		t J			'OMe
	HC>
		Cl
739								616	17 98
			0		II 1 II		ⁿA
		A	Λ			iPr	s
	H_O ^;	v		Η	CI		'‘‘.Z
		Cl
740			o Λ	'ν-^ν^	Cl X)		OXr?	587	787
		O
	ho	Ύ
		Cl

• · · · · • · · · · • · · · · · • ο β β β • o e o o

391

741	1 J H _ _ Cl	504-	5,40
742	„ Cl.^ΧΤΌ ^.„Cú- · Cl	557	6.57 1
743	HO-V ^Hσ	5.42	12,68
744	Cl	500	11.95 I
745	HO-Y ^H ° Cl	518	8,83
746	Cl	522	9,53
747	„x/c-S¹ Cl	504	6,42

í·'·'

748	HO''	9 Cl	O	N H	cx	^ř\.OMe fOX^oMe CH,	562	7,35
749					A		545	7,54
	J	9 Cl	0 Λ	H	Ok. n<s9^9	,N^ H₃C CH,	-
750					A		518	6,52
	HO^	9 Cl	0	Ν' H	kA	•^\9\X^0Me H
751					A		492	7,57
	HO^	ψ Cl	O	N' H	i ⁿ<í99	r-sxi..
⁷⁵²	J	9 Cl	0 Λ	H	i 1	_γ°^~_νΚ>λ ^{r H} O	543	6,13
753							518	6,43
	J	9 Cl	O Λ	H	1 1	^H k9 >
754					I II		542	12,03
	HO^X	V Cl	0	’N H	‘<5x>^,x Ν_<ΪζΧ9χ	Γ^ηΎί <Af₃

• · ··· · • · ► · · ·· 9 9 · ·

393

755	_ ^H UL_a «□V a	508	10,32
756	o TlX^NX „V¹ a	563	14,17
757	^Ό- a	544	13.07 I
758	A i^H’ XTY^Vfl AJ ^H a	522	12,65
759	⁰ Ιϊ^θχ/ΧΗ. lil X_n-nJU ^h m aj ^H Cl	514	12,03
760	/^A_n.N^XJ OH HOV ” Cl	504	4,57
⁷⁶¹	HoV ^H Cl	543	9,30

• · · · feϊ^;ύ· sú

394

762	ÚL _o _	578	7,77
HO	9 Cl	o	_N.^U Η	' N > OH 'k^ci
763	J	9 Cl	o Λ	Q	r°^MYQ ^%h₂	489	2.23
764	ho	9 Cl	o	η _n.nUU Η	χχ	597	15_f73
765	J	9 Cl	o Λ	η _s-nYU	k^N^x^OMe	559	11,25
766	J	0 Cl	0 Λ	L 1 _k-n«AJ	Ύ-’ 0	571	8,38
767	Ho	9 Cl	0 Λ	Ol		528	15,38
768	ho	9 Cl	0 Λ	Q	r^CCT	560	8,00

···· ·· ···· ·· ··

i.

• · 9 · 4 ► · · 9 · 4 ·· ·· 9·

99

395

769	HO	₉ Q-	_r°-H<0 J ^H OH	5.34	3^33
φ α	H
770	H<y	V α	i A_n.n^A> H	Γ°^ΜΊΟ	475	2.23 1
771	J	I? α	Q o Ti a_b.hJ^	H	568	10_f07
772	HO^	ψ Cl	n £ Ti a_n.n^A/ H	9°^HXX^xCI ' X^._N<XJ H	552	. 6j93
773		9 Cl	Q o ^T Λ,«Χ	ΤΎ^α	556	12_f02
774	«θ'	9 Cl	Π o Λ,»Χ	1 η	494	7,₁₂
775		Π	Π o λ,νΧ	r°^«XL_o,_F>	558	12_?58
	ho'	Ψ Cl

*

1'

-aii • ·· ·

· ·

396

776	⁰ yV^Ox/XnZXi ...... 1J ^H a	577	12₍68
777	II I H ' CH, HO^V Cl	530	13^23
778	1 J ^H HO^y Cl	503	1.88 I
779	ci OMe ⁰ ιΓΛ χ^Λ_Ν-Ν^Λ^Λ_0Μθ k>^s HOV ^H Cl	626	15 23
780	OMe . jPy^N’^N^OL_0Me ^H LA, Cl	518	5]23
781	OMe HoV ^h v_a Cl	573	8_f48
782	OMe o y^°''^a^x~>í^x:v^CIj^y^N-^NAA_0Me AL_a a	552	⁷,52

··· ·

397

783	OMe ° HoV ^H u_Q a	607	12j25
784	OMe _N - N <^XA _QMe Jy ^H a	578 -	5.70· 1
785	OMe ρ/,-ΕΟΌγ HO'y^ CK₃ Cl	540	7.98 1
786	rr^a ⁰ ryr^0Me Cl	577	11.48 (
787	? fť“ h HoXf^ X^Br Cl	548	5_f63
788	OMe ^..júoxc: Cl	602	12 13
789	OMe CH₃ ρ/,,υώυ+α, a	582	11,67

»· ···· • · « ·· • · « « · · « • · · · ·· *· • « · · • · · · • · · · • · · « ·· ♦ ·

398

790	OMe _hojQA * Cl	549	1 70
791	OMe ......... s \z^Ny%AI HoV ^H a	549	' 15,33

Příklad 792 {4- [2- (1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]-2-methoxybenzyliden}hydrazid 3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny

4-(2-bromethoxy)-2-methoxybenzaldehyd (16,8 g, 65 mmolů) ([stavební blok 2]) byl rozpuštěn v acetonu (300 ml) a byl k němu přidán uhličitan draselný (44,9 g, 0,33 molu), jodid draselný (2 g) a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (9,07 g, 72 mmolů) . Vzniklá směs byla za varu pod zpětným chladičem prudce míchána po dobu 16 hodin. Po ochlazení byla směs přefiltrována a anorganické podíly byly promyty acetonem (100 ml) . Spojené acetonové filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl orzpuštěn v ethylacetátu (50 ml) a promyt vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) , vysušen MgSO₄ a odpařen za sníženého tlaku. Odparek (23 g) byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (400 g) mobilní fází ethylacetát : heptan (1 : 1, 2 litry) a pak mobilní fází ethylacetát : heptan (2 : 1, 5 litrů), čímž bylo získáno 12 g (výtěžek 60 % molárních) 4-[2-(1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]-2-methoxy-

• ·· · ·< «»♦·

»· ·· » · « «

I » · 4 » · · « ř O φ ‘ <

P« 99

399

benzaldehydu	ve formě pevné	látky o	teplotě	tání 69 °C až
71 °C.
Vypočteno	pro C₁₉H₂₁NO₃*0,25	H₂O: C,	72,24 %,	H, 6,68 %, N,
4,43 %.
Nalezeno:	C, .7.2,.79.5, H, .6,	86%, N,	. 4,46 %;	C, . 72, 65 %, H,

6,88 %, N, 4,47 %.

Methylester 3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny (5,0 g, 30 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) , byl k němu přidán hydrazinhydrát (4,4 ml, 90 mmolů) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení byla směs přefiltrována a pevná látka byla promyta ethanolem, čímž bylo po vysušení získáno 1,4 g (výtěžek 28 % molárních) hydrazidů 3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny ve formě pevné látky o teplotě tání 242 °C až 243 °C.

Vypočteno pro C₇H₉N₃O₂: C, 50, 30 %, H, 5,43 %, N, 25,14 %.

Nalezeno: C, 50,27 %, H, 5,46 %, N, 24,35 %; C, 50,41 %, H, 5,47 %, N, 24,37 %.

Hydřazid 3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny (50 mg, 0,3 mmolů) a 4-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]-2-methoxybenzaldehyd (93 mg, 0,3 mmolů) byly rozpuštěny ve

2-propanolu (4 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Vychladlá směs byla přefiltrována a sraženina byla promyta 2-propanolem (2 x 4 ml) a vysušena prosáváním, čímž bylo získáno 66 mg (výtěžek 48 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 162 °C až 164 °C.

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 6,50 minut, m/z = 461.

• β · ©o

400

Příklad 793 [4-(4-isopropylbenzyloxy)-3,5-dimethoxybenzyliden]hydrazid

3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny

4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd (10,2 g, 55 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (45 ml) a postupně byl do něho přidán 4-isopropylbenzylchlorid (9,7 g, 55 mmolů) a uhličitan draselný (11,5 g). Výsledná směs byla zahřívána po dobu 16 hodin na teplotu 60 °C. Po ochlazení byla směs rozdělena mezi vodu (150 ml a ethylacetát (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušeny (MgSOJ , vyčištěny aktivním uhlím, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 15 g (výtěžek 100 % molárních) 4-(4-isopropylbenzyloxy)-3,5-dimethoxybenzaldehydu ve formě oleje.

^-NMR (400 MHz, DMSO-DJ : δ_Η = 1,20 (9H,d), 2,89 (lH,d), 3,86 (6H,s), 4,98 (2H,s), 7,23 (2H,s), 7,27 (2H,s), 7,36 (2H,d).

Hydrazid 3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny (50 mg, 0,3 mmolu) a 4-(4-isopropylbenzyloxy)-3,5-dimethoxybenzaldehyd (93 mg, 0,3 mmolu) byly rozpuštěny ve 2-propanolu (4 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Vychladlá směs byla přefiltrována a sraženina byla promyta 2-propanolem (2x4 ml) a vysušena prosáváním, čímž bylo získáno 144 mg (výtěžek 100 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 174 °C až 175 °C.

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 10,40 minut, m/z = 464.

I e e

401

Příklad 794 (R) -2-{4-[(3-amino-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3methoxyfenoxy}-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)acetamid

(R) (R)-(-)-l-benzyl-3-aminopyrrolidin (5 g, 28 mmolů) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml). Do tohoto roztoku byl za laboratorní teploty přidán roztok bromacetylchloridu (4,55 g, 28 mmolů) v dichlormethanu (5 ml) . Vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs přefiltrována, promyta dichlormethanem a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 6,8 g (výtěžek 72 % molárních) hydrochloridu (3R)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-bromacetamidu ve formě pevné látky, která byla přímo použita do dalšího kroku.

4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyd (2,05 g, 13 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (7 ml) a pak k němu byl přidán uhličitan draselný (6,2 g, 45 mmolů) a suspenze hydrochloridu (3R) -N- (l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-bromacetamidu (3,0 g, mmolů) v DMF (16 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs rozdělena mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (30 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 15 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl krystalizován z diethyletheru, čímž bylo získáno 2,11 g (výtěžek 64 % molárních) (R)-(-)-N-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetamidu ve formě pevné látky o teplotě tání 98 °C až 101 °C.

• · · · • · · · • ·

			• ·	•	• ·	• *
		• ·		• ·	• ·
		e o o e ·	• ·	• ·	• ·	• ·
		402
Vypočteno	pro C₂₁H₂₄N₂O₄· 0,	5 H₂O: C,	66, 83	o. •6 /	H,	6, 68	%, N,
7,42 %.
Nalezeno:	C, 67,15 %, H,	6,57 %, N,	7, 75	%;	c,	66, 96	%, H,

6,57 %, N, 7,77 %.

Hydrazid........3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny (50 mg,

0,3 mmolu) a (R)-(-)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetamid (110 mg, 0,3 mmolu) byly rozpuštěny ve 2-propanolu (4 ml) a vzniklá reakční_rsměs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Vychladlá směs byla přefiltrována a sraženina byla promyta 2-propanolem (2x3 ml) a vysušena prosáváním, čímž bylo získáno 109 mg (výtěžek 70 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 157 °C až 160 °C.

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 3,10 minut, m/z = 518.

Příklad 795 (R) -2-{4-[(3-amino-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl ]naftyl-l-yloxy]-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)acetamid

(R)

4-hydroxy-l-naftaldehyd (2,32 g, 13 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (7 ml) a pak k němu byl přidán uhličitan draselný (6,2 g, 45 mmolů) a suspenze hydrochloridu (3R)-N-(1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2-bromacetamidu (3,0 g, 9 mmolů) v DMF (16 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs rozdělena mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (30 ml) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 15 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl • · · ·

403 • · · · · ♦ • · · · · · · • · « · · · * • · · · · · čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (110 g) mobilní fází ethylacetátem, čímž bylo získáno 1,7 g (výtěžek 49 % molárních) (R) -N- (l-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-formylnaftyl-1-yloxy)acetamidu ve formě pevné látky o teplotě tání 105 °C až 107 °C.......

Vypočteno pro C₂₄H₂₄N₂O₃·0, 25 H₂O: C, 73, 36 %, H, 6,28 %, N, 7,13 %. ’

Nalezeno: C, 73,81 %, H, 6,22 %, N, 7,11 %; C, 73, 92 %, H,

6,23 %, N, 7,11 %.

' Hydrazid 3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny (50 mg, 0,3 mmolu) a (R)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formylnaftyl-l-yloxy)acetamid (116 mg, 0,3 mmolu) byly rozpuštěny ve 2-propanolu (4 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Vychladlá směs byla přefiltrována a sraženina byla promyta 2-propanolem ('6 x 2 ml) a vysušena prosáváním, čímž bylo získáno 140 mg (výtěžek 87 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 187 °C až 192 °C.

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 5,72 minut, m/z - 538.

Příklad 796 (S)-2-{4-[(3-amino-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl] -3methoxyfenoxy}-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)acetamid

(S) (S)-(+)-l-benzyl-3-aminopyrrolidin (6 g, 34 mmolů) byl rozpuštěn v dichlormethanu (12 ml) . Do tohoto roztoku byl za laboratorní teploty přidán roztok bromacetylchloridu (5,46 g, 34 mmolů) v dichlormethanu (5 ml). Vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs fl··,Ύ · . · . · · ' . · ·. · • · · · • · · · • · • ·

404 e c e βββ e e přefiltrována, promyta dichlorrnethanem a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 7,3 g (výtěžek 64 % molárních) hydrochloridu (3S)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-bromacetamidu ve formě pevné látky, která byla přímo použita do dalšího kroku... ........................

4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyd (2,39 g, 16 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (10 ml) a pak k němu byl přidán uhličitan draselný (7,3 g, 52 mmolů) a suspenze hydrochloridu (3S) -N- (l-benzylpyrrolidin-3-yl) -2-bromacetamidu (3, 5 g, mmolů) v DMF (20 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs rozdělena mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (30 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 15 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek (4 g) byl krystalizován ze směsi diethyletheru s hpetanem, přefiltrován a vysušen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 2,7 g (výtěžek 71 % molárních) (S)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetamidu ve formě pevné látky o teplotě tání 96 °C až 100 °C.

Vypočteno pro C₂₁H₂₄N₂O₄ · 0, 25 H₂O: C, 67, 63 %, H, 6,62 %, N, 7,51 %.

Nalezeno: C, 67,35 %, H, 6,61 %, N, 7,85 %; C, 67,24 %, H, 6,59 %, N, 7,82 %.

Hydrazid 3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny (50 mg, 0,3 mmolů) a (S)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetamid (110 mg, 0,3 mmolů) byly rozpuštěny ve 2-propanolu (4 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Vychladlá směs byla přefiltrována a sraženina byla promyta 2-propanolem (6 x 2 ml) a vysušena prosáváním, čímž bylo získáno 109 mg (výtěžek 70 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 139 °C až 141 ’C.

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 3,15 minut, m/z = 518.

• · · · · • ·

405

Příklad 797 (S) -2-{4-[(3-amino-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftyl-1-yloxy}-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)acetamid

H,N

(S)

4-hydroxy-l-naftaldehyd (2,71 g, 16 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (10 ml) a pak k němu byl přidán uhličitan draselný (7,52 g, 52 mmolů) a suspenze hydrochloridu (3S)-N-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-bromacetamidu (3,0 g, 10 mmolů) v DMF (20 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs rozdělena mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (30 ml) . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu . sodného (3 x 15 ml) , vysušeny (MgSO₄) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek (4 g) byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (110 g) mobilní fází ethylacetátem, čímž bylo získán olej (2 g) , který byl krystalizován ze směsi diethyletheru s heptanem, čímž bylo získáno 1,8 g (výtěžek 45 % molárních) (S)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formylnaftyl-l-yloxy)acetamidu ve formě pevné látky o teplotě tání 96 °C až 97 °C.

Vypočteno pro C₂₄H₂₄N₂O₃· 0, 25 H₂O: C, 73, 36 %, H, 6,28 %, N,

7,13%.

Nalezeno: C, 73, 58 %, H, 6,28 %, N, 7,05 %; C, 73, 55 %, H, 6,27 %, N, 7,03 %.

Hydrazid 3-amino-4-hydroxybenzoové kyseliny (50 mg, 0,3 mmolu) a (S)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formylnaftyl-l-yloxy)acetamid (116 mg, 0,3 mmolu) byly rozpuštěny ve 2-propanolu (4 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k

406

varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Vychladlá směs byla přefiltrována a sraženina byla promyta 2-propanolem (3 x 3 ml) a vysušena prosáváním, čímž bylo získáno 143 mg (výtěžek 89 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky o teplotě tání 192 °C až 193 °C. ....

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 5,18 minut, m/z = 538.

Příklad 798 (S) -2-{4 — [(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftyl-l-yloxy}-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)acetamid

(S)

Tato sloučenina byla připravena na pevném nosiči za použití, pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny, připravený postupem, který již byl popsán pro pryskyřici, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny. Takže byl na pryskyřici připojen methylester 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny. Hydrolýzou methylesteru (vodný LiOH, dioxan, 60 °C) a následnou reakcí s hydrazinem (PyBOP, hydrazin, DMF) byla získána pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny.

Pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny, (1 g, 0,94 mmolu) byla ponechána 30 minut nabobtnat v DMF (10 ml) a přefiltrována. Tento proces byl ještě jednou zopakován. Pak byl přidán DMF (4 ml) a (S)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formylnaftyl-l-yloxy)acetamid (0,4 g, 0,94 mmolu) a dály byl přidán triethylorthoformiát (1,5 ml) a výsledná reakční směs byla protřepávána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs i přefiltrována a pryskyřice byla postupně promyta DMF

407 (5 χ 4 ml) a dichlormethanem (5 x 4 ml) . Sloučenina byla odštěpena z pryskyřice přidáním 50% TFA v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, (6 ml) a protřepáváním po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po přefiltrování a extrakci pryskyřice směsí methanolu s dichlormethanem (4:6) (2x4 ml) následovala extrakce dichlormethanem (4 ml). Spojené filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku a postupně kodestilovány s vlhkým methanolem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem. Odparek (0,39 g) byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (40 gj mobilní fází směsí dichlormethanu s ethanolem a 25% vodným amoniakem (90 :. 9 : 1) pak (85 : 13,5 : 1,5) a konečně (80 : 18 : 2). Čisté frakce byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,15 g sloučeniny uvedené v titulu.

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 8,82 minut, m/z = 541.

Vypočteno pro C₃₁H₂₉N₄O₄F· 0, 25 CK₂C1₂: C, 66,81 %, H, 5,29 %, N,

9,97 %.

Nalezeno: C, 67,30 %, H, 5,48 %, N, 10,03 %; C, 67,33 %, H, 5.,49 %, N, 10,02 %.

Příklad 799 (R)-2-{4-[(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftyl-l-yloxy}-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)acetamid

(R)

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako v předešlém příkladu z výchozích látek pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny (1 g, 0,94 mmolu) a (R)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formylnaftyl-l-yloxy)acetamidu (0,4 g, 0,94 mmolu). Po odštěpení

408 byla sloučenina čištěna kolonovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,14 g sloučeniny uvedené v titulu.

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 9,02 minut, m/z = 541.

Vypočteno pro C₃₁H₂₉N₄O₄F· 0, 25 CH₂C1₂: C, 66,81 %, H, 5,29 %, N,

9,97

Nalezeno: C, 66,77 %, H, 5,46 %, N, 10,02 %; C, 67,14 %, H, 5,42 %, N, 9,97 %.

Příklad 800 (S)-2-{4-[(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3methoxyfenoxy}-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)acetamid

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako v předešlém příkladu z výchozích látek pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny (1 g, 0,94 rnmolu) a (S)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetamidu (0,4 g, 0,94 rnmolu). Po odštěpení byla sloučenina čištěna kolonovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,13 g sloučeniny uvedené v titulu.

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 3,68 minut, m/z = 521.

Vypočteno pro C₂₈H₂₉N₄O₅F·0, 25 CH₂C1₂: C, 62, 63 %, H, 5,49 %, N,

10,34 %.

Nalezeno: C, 62,92 %, H, 5,83 %, N, 5,81 %, N, 10,16

10,15 %; C,

62,71 %, H,

o.

Ό «

409

Příklad 801 (R)-2-{4-[(3-fluor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3methoxyfenoxy}-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)acetamid

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako v předešlém příkladu z výchozích látek pryskyřice, na které byl vázaný hydřazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny (1 g, 0,94 mmolů) a (R)-N-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)acetamidu (0,4 g, 0,94 mmolů). Po odštěpení byla sloučenina čištěna kolonovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,16 g sloučeniny uvedené v titulu.

HPLC-MS (Způsob B) : R_f = 4,18 minut, m/z = 521. ,

Vypočteno pro C₂₈H₂₉N₄O₅F· 0,25 CH₂C1₂ : C, 62, 63 %, H, 5,49 %, N, 10,34 %.

Nalezeno: C, 62, 65 %, H, 5,73 %, N, 10,31 %; C, 62, 84 %, H, 5,81 %, N, 10,30 %.

Příklad 802 {4-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]-2-methoxybenzylidenjhydrazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako v předešlém příkladu z výchozích látek pryskyřice, na které byl vázaný hydřazid 3-fluor-4-hydroxybenzoové kyseliny (1 g, 0,94 mmolů) a 4-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl) ethoxy]-2-methoxybenzaldehydu (0,4 g, 0,94 mmolů). Po • · ·

410 odštěpení byla sloučenina čištěna kolonovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,13 g sloučeniny uvedené v titulu.

HPLC-MS	(Způsob B) : R_f = 7,60 minut, m/z = 464.
Vypočteno pro C₂₆H₂₆N₃O₄F·0, 5 CH₂C1₂: C, 62,91 %, H,	5,38 %,	N,
8,30 %.
Nalezeno	: C, 62, 68 %, H, 5,47 %, N, 8,02 %; C,	62,48 %,	H,
C Λ Π Q. XT	o m o_
, *3 Ό / 1N f	u _f \j x ♦
HPLC-MS	(Způsob A) analýza byla provedena na	systému	PE
Sciex API	100 LC/MS na koloně Waters” 3 mm x 150 mm	3,5 μιη C-	-18

Symetry a pozitivním ionizačním nástřikem při průtoku 20 μΐ/min. Jako mobilní fáze byl použit lineární gradient 5 % až 90 % A, 85 % až 0 % B a 10 % C, vyjádřeno v procentech objemových, během 10 minut při průtoku 1 ml/min (rozpouštědlo A = acetonitril, rozpouštědlo B = voda a rozpouštědlo C = 0,1 % kyselina trifluoroctová, vyjádřeno v procentech hmotnostních, ve vodě).

HPLC-MS (Způsob B) analýza byla provedena na stejném systému jako HPLC-MS (Způsob A) analýza a jediným rozdílem byla mobilní fáze. Jako mobilní fáze byl použit lineární gradient 30 % až 80 % A, 60 % až 10 % B a 10 % D, vyjádřeno v procentech objemových, během 15 minut při průtoku 1 ml/min (rozpouštědlo A = acetonitril, rozpouštědlo B = voda a rozpouštědlo D = 20 mM octan amonný ve vodě o pH 7).

Příklad 803 {4-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethoxy]-8-methoxynaftalen-l-ylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

4-hydroxy-8-methoxynaftalen-l-karbaldehyd (1 g, 5 mmolů) byl rozpuštěn v DMF (15 ml). Do tohoto roztoku byl přidán rfi • · · ·

411 uhličitan draselný (3,4 g, 25 mmolů) a 1,2-dibromethan (4 ml, 50 mmolů) a výsledná reakční směs míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (150 ml) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 90 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem.....chloridu sodného (100 ml), vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,13 g (výtěžek 74 % molárních) 4-(2-bromethoxy)-8-methoxynaftalen-l-karbaldehydu.

HPLC-MS (Způsob A): R_f = 14,1 minut, m/z = 309.

^XH-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) : δ_Η= 3,99 (3H,s), 7,00 (lH,d), 7,20 (lH,d), 7,47 (lH,t), 7,88 (2H,m), 10,9 (lH,s).

Pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (2 g, 1,8 mmolu), byla nabobtnána v DMF (25 ml) po dobu 30 minut a pak k ní

4-(2-bromethoxy)-8-methoxynaftalen-l-karbaldehyd

5,4 mmolu) a triethylorthoformiát (1,2 ml) a vzniklá směs byla protřepávána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla přefiltrována a pryskyřice byla postupně promyta DMF (3 x 25 ml) , dichlormethanem (4 x 25 ml) a N-methyl-2byl přidán (1,7 g,

Pak byl přidán NMP (25 ml), 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

-pyrrolidonem (NMP) (2 x 25 ml) jodid draselný (0,6 g) a (2,25 ml, 18 mmolů) a vzniklá reakční směs byla protřepávána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty a přefiltrována. Pak byla reakční směs přefiltrována a pryskyřice byla postupně promyta NMP (2 x 25 ml) a dichlormethanem (6 x 25 ml) . Sloučenina byla odštěpena z' pryskyřice přidáním 50% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (30 ml), vyjádřeno v procentech hmotnostních, a protřepáváním po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla směs přefiltrována, pryskyřice byla extrahována dichlormethanem (2 x 30 ml) a spojené extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl (80 mi:

100 ml) a nasycený roztok Vodná vrstva byla rozdělen mezi ethylacetát hydrogenuhličitanu sodného • 9999 ·· ···· ·· ·· • 9 · 9 9 · 9 9 9 9

9 99 9 999·

9 9 9 9 999 99 9

412 extrahována ethylacetátem (2 x 80 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSOJ a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (200 ml) mobilní fází směsí dichlormethanu s methanolem (9 : 1). Tak bylo získáno 217 mg sloučeniny uvedené v titulu.

HPLC-MS (Způsob A) : R_f = 9,14 min; m/z = 530.

Obecný postup pro příklady 804 až 824

Sloučeniny byly připraveny jako jedinečné entity podle následují rovnice:

Pryskyřice-[Stavební blok l]->

Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]->

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] a byly najednou odchráněny (pokud je to požadováno) a odštěpeny z pryskyřice pomocí 50% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byly získány požadované sloučeniny jako jednotlivé entity obecného vzorce (XVIII):

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] (XVIII)

Následující sloučeniny byly připraveny jako jedinečné entity paralelní syntézou na pevném nosiči. Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1] a připojení [Stavebního bloku 2] bylo provedeno ručně, zatímco připojení [Stavebního bloku 3] a odštěpení z pryskyřice bylo provedeno na přístroji Advanced ChemTech Model 496 HTS v několika krocích.

Výchozí pryskyřice, Pryskyřice-[Stavební blok 1], byla připravena postupem, který již byl popsán.

Všechny sloučeniny jsou založeny na postupném připojení [Stavebního bloku 2] a [Stavebního bloku 3] ke zbytku Pryskyřice-[Stavební blok 1] plně kombinatorickým způsobem ·· ·»** ·* • · · · · · · » · · · · » * • · · · · ·· ·

413 pomocí nukleofilní substituční reakce podle následujícího reakčního schématu:

o^,s trkilwitei..

I / · u

γΤ'Γ’

NHFmoc

'_N . . , . - ._R, -

NH,

WcUjJ fstaVíV*!» blak

-CkWvdeb·' Mok 4] - ftTxvtbhí blok 1 j hooc-<cHj;

)_J^yCH_J^M)_r^CH₃)^4^_<^CHjl3^_O blok =? O

'Vn ^H

R .N

B-U CH₃ A (CH,)—0 ř^r/S^^r,<-* ~eUtni blok 13 fífa.veblok ll -ff+^vební

R³* R ^κΆ/Ν-2—(c^yzA)R\

HO

irj S'

R.N

^R\r pr^kyřiQ-Otaw'⁰¹'’' blok 4J-fs+M/dob»' blokuj - [${#.wl®ni kde R⁸, R⁹, R¹⁴, R¹⁵ a

R3a R3b R4a R4b

-(CH₂)_b-²^-(CH2)a— (M)f-(CH₂)cA%-(^CH2)d-D odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I). Byly použity následující pryskyřice, označované v předkládaném vynálezu jako Pryskyřice-[Stavební blok 1] .

414 ··· · ·«. · • · • ·

9 9 ·· 9 9 · ·« ·►·«

9 9 9 9 9 9 • · · 9 · · · • · t 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 * fcf «» ·· ft ·

= Pryskyřice

Byly použity následující stavební bloky. [Stavební blok 2]

(4-Formyl-3-methoxy -f ,enyl)karbambvá 9H-fluoren-9-ylmethyl ester	(4-Formyl-2-methoxy f lenyljfearbamová 9H-fluoren-9-ylmethyf ester
0 /=x /—4 /—NHFmoc H	%-^HNHFmoc
Q	p H,C
ch₃
3-(tert-Butyldimethylsilanyioxy)-4-	(5-Formyl-2-methoxyT enyl)karbamová
formyt enyl)lcarbamová u_/!t!,.^9H-fluoren-9-	9H-fiuoren-9-ylmethyl ester
ylmethyf ester	NHFmoc
NHFmoc TBDMSO	H A=/ CH₃

415 [Stavební blok 3]

4-Methoxy-2c^inolin iparboxylovl η \\ ,V U - H₃C°	N-Methylpyrrole-2-\|Ěarbaxylw< k^ScAi At\ <?^H3 P <^NY<3H >LJ/	Sukcinylsuifathiazol HO NVX N-kk ⁰ o
7-Eíhoxybenzofuran-2- Uarboxylová lywUvw Ck JL^~\ Τ'⁰ 0-Λ OH CH,	4-Toluen' sulfonyloc+ovoí ^H%yV 0	3-(2-Thienoyl)propionov<x t? _Sc[_tn, vA) OH
Boc-Hyp-OH	Ň-fmoc-0-t-butyi-L.-serin'	Fmoc-His(Boc)-OH
Η0-/ΥΌΗ k-N O H₃C ^CH3	Ο,Υ Π ^hYAh °y-NH Ck	^Η3°χ°Άλ H₃c V HNyj 0
	ok	ok

fc

416

Foc-beta-(3-pyridyl)-D-Ala- OH / u I II ^,VHO^_O·	Methan sulfonyltyoC ° ch₃ ^oh	Fmoc-T rp(Boc)-OH ΜΧΓ^ιθπ ₀₌r ^ητί „Λ. ^ύη ³ Ctf₃ ^H3
Fmoc-L-Methionin'	5-Methoxy-1-indanon -3-	4-Hydroxy<skořitova Kyteliw
°^NH °Ί	OCiavi °v-\ _,°-ch₃ ^H0	Kň» HO
o-b	O
Fmoc-Arg(Boc)-2-OH	5-Oxopryrrolidin -2-	4-Brom -2,5-dimethyl-1-H-
CjKO	karboxylov<< k_rsJtA<\	pyrrol -3-karboxyiovK
b/Sm rv^0H	“w “ h₃c^n^ch₃

ΗΝγΝ^Ο^ΟΗ₃Η₃Ο^Ο_γΝΗ oh₃cch₃h₃cch£
bvjclllA* Oťtoveí HO^^CH3 0	ΗίρρυΓΟΊώ I<7X,Ga.\ O^OH nH _ X	2-Methylpropenov» q kyjtliH»» ^Η2°γ^0Η ch₃
	Πτ ⁰

• ·

·*··

418

N-Acetylglyán 0 OH h₃c h 0	DL-Glycerová HO HO OH	2-Čhlor -3methoxythio f en -4karboxylsvc k.yse Ιιι·>λ h₃c-o_JK°^h ci^?s^
5-Fluor indol -2-karboxyl®*t£	3-(4,5-Methylen dioxy-2-	3-
	nitrdf enyl)akry(ovcí kyjtl»·*·	(Formylaminomethyl)benzoeva
^Frcw° OH H	<°XY^^0H 0’	lySeLu' hclXX
		0 ΗΚ « 0
5-Bram -2-fura.oveC Br-^-O P^H	3-Methylthio t ene-2-	Methylmalonová
fearboxyiovo( lystUriA	ff <?H
Xj/'0	<?^H3O	ΗθΎθ
		ch₃
4-Thioureido-benzoov a	(4-T rifluoromethoxy)phenoxy	(4-Chlor -f enoxyjociovo.
nh o V^seU*> ^b OH H	acetic acid
O_H 54-0^°	0_H
Isochinolin -1-karboxyioMÍ· iíyseAt (Λ(Α	6-Methylnikotinov^ U?$ehv\<\ ^H3^G^^N>	3H-lnden -l^arboxylovi r-^ OH
r^N	kJk^OH	(jO
	fl 0
0

419

Benzo[b]thien-3-y 1 o o v á	2-methyl-2- í enoxypropionffvá	3-Benzo(1,3]dioxol-5-yl-
	y	akrylová
0	Q	ff
Jf~Vd^0H	od^OH fVXcH. W.3-.-4	„ r “
3-(3-Trifluoromethyl<r enyl)	2-Fluoro-3- { enylakrylox»	2-Oxo-3-/ enylpropionW
akryíqNi	O k^’*	Q X—X íT '
Q	11 ^0H	°ΥΌΗ
f_f ii ^oh	di	dl
^F		kA

3-Methoxybenzo[b]thio-	Benzo[b]thio ? en -2-	Fmoc- 4 enylalanin
4 eri -2-Uarboxyl e 'AOH	karboxylo** O_x /“°^H	”h°-V
Cj ^CH3	u
(2,4-Dichloro^ enoxy/oetovó.	3-(4-Trifluoromethyl fenyl)propiono'»· UyttVA·	(3-Trifluoromethyl -f .enyl)- ocAo^®· U^r»eVv\x
_C\|dc,	~n ti—A⁰ v) <d	F.F =VfY^0H LA 0

420

Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1]

Pryskyřice byla připravena postupem, který již byl popsán. Příprava [Stavebního bloku 2]

9H-fluoren-9-ylmethylester (4-formyl-3-methoxyfenyl)karbamové kyseliny

Methylester 4-amino-2-methoxybenzoové kyseliny (14,7 g, 7,3 mmolů) a Fmoc-Osu (26,1 g, 77,3 mmolů) byl míchán ve směsi acetonitrilu a vody (1 : 1, 320 ml) za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs byla odpařena na poloviční objem a pevný podíl byl odfiltrován. Izolovaná pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu (300 ml) a promyta 0,4 M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), 0,2 M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), vodou (200 ml) a 20% roztokem chloridu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (200 ml). Po vysušení (síranem hořečnatým) byla organická vrstva odpařena za sníženého tlaku a pevná látka byla promyta methanolem a vysušena.

Surový produkt (12 g) byl pod dusíkovou atmosférou rozpuštěn v dichlormethanu (1 1) a po kapkách byl k němu za teploty 0 °C až 5 °C přidán roztok diisobutylhydridohlinitanu (90 ml, 1,2 M v toluenu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C a reakce byla ukončena přikapáváním vody (58 ml) při teplotě 0 °C až 5 °C. Reakční směs pak byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin a přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt (6,8 g) byl suspendován v dichlormethanu (400 ml) a pak byl přidán oxid manganičitý (15,6 g, 180 mmolů). Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 20 ’C po dobu 16 hodin a přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 5,1 g sloučeniny uvedené v titulu.

421

Teplota tání 187 °C až 188 °C.

HPLC-MS (Způsob A): R_f = 15,1 minut, m/z = 374,

Mikroanalýza: vypočteno - C, 73,98 %, H, 5,13 %, N, 3,75 %.

nalezeno - C, 73,44 %, H, 5,20 %, N, 3,56 %. 9H-fluoren-9-ylmethylester (4-formyl-2-methoxyfenyl)karbamové kyseliny

NHFmoc h₃c/

Do ledem chlazené suspenze 4-amino-3-methoxybenzoové kyseliny (12,3 g, 72 mmolů) v methanolu (250 ml) byl po kapkách přidán thionylchlorid (12,8 g, 108 mmolů). Výsledná reakční směs+byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C a odpařena za sníženého tlaku. Pak byl přidán ethylacetát (250 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), vysušena (síranem horečnatým) a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt (12,5 g) a Fmoc-Osu (28 g, 83 mmolů) byl míchán ve směsi acetonitrilu a vody (1 : 1, 240 ml) při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla odpařena na poloviční objem. Pak byl přidán ethylacetát (200 ml) a 0,4 M kyselina chlorovodíková. Organická vrstva byla promyta 0,2 M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodou (200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml) . Po vysušení (síranem hořečnatým) byla organická vrstva odpařena za sníženého tlaku a odparek byl krystalizován z methanolu a vysušen.

Teplota tání 96 °C až 98 °C.

HPLC-MS (Způsob 1): R_f - 32,4 minut

Mikroanalýza: vypočteno - C, 71,45 %, H, 5,25 %, N, 3,74 %.

nalezeno - C, 71,32 %, H, 5,24 %, N, 3,41 %.

Produkt (12 g, 29,7 mmolu) byl pod dusíkovou atmosférou rozpuštěn v dichlormethanu (800 ml) a po kapkách byl k němu za

422 teploty 0 °C až 5 °C přidán roztok diisobutylhydridohlinitanu (90 ml, 1,2 M v toluenu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C a reakce byla ukončena přikapáváním vody (58 ml) při teplotě 0 °C až 5 °C. Reakční směs pak byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 3 hodin a přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž τΐ rj η q 1, A C zxr v-x i 1z+-i i / 4“ Ί t O 1 Q O Γ7 1 *7 Ί \

Δ-1.Ο J\CU1U t \ L.Q. udiii ) x-/ v S-Z X /-X V / ·

Produkt (5,5 g) byl suspendován v dichlormethanu (325 ml) a pak byl k němu přidán oxid manganičitý (12,8 g, 148 mmolů) . Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin a přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 3,5 g sloučeniny uvedené v titulu. Ta pak byla překrystalizována z ethylacetátu.

Teplota tání 150 °C až 152 °C.

HPLC-MS (Způsob A) : R_f = 30, 6’minut

Mikroanalýza: vypočteno - C, 73,98 %, H, 5,13 %, N, 3,75 %.

nalezeno - C, 73,54 %, H, 5,18 %, N, 3,65 %.

9H-fluoren-9-ylmethylester 3-(tert,-butyldimethylsilanyloxy)-4-formylfenyl)karbamové kyseliny % /~Λ

V C 2—NHFmoc

TBDMSC·

Methylester 4-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)-2hydroxybenzoové kyseliny

Do ledem chlazeného roztoku 4-aminosalicylové kyseliny (10,0 g, 65,3 mmolu) v methanolu (200 ml) byl po kapkách přidán thionylchlorid (19,4 g, 163 mmolů). Výsledná reakční směs byla zahřívána na teplotu 65 °C po dobu 6 dnů. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a surový produkt byl rozpuštěn ve směsi acetonitrilu a vody (1 : 1, 220 ml) . Pak byl do roztoku přidán Fmoc-Osu (22,0 g, 65,3 mmolu) a reakční směs byla míchána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla za sníženého tlaku odpařena na objem 100 ml a byl k ní přidán ethylacetát (250 ml) a voda (50 ml). Organická

423 vrstva byla oddělena a promyta vodou (2 x 50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za sníženého tlaku.

Odparek byl čištěn na silikagelu (300 g) mobilní fází ethylacetátem s n-heptanem (1 : 2). Produkt byl krystalizován z methanolu, čímž byl získán methylester 4-(9H-fluoren-9—ylmethoxykarbonylamino) — 2—liydíoxybanzoo vé kyseliny

Teplota tání 156 °C až 159 °C.

HPLC-MS (Způsob 1): R_f = 31,7 minut

Mikroanalýza: vypočteno - C, 70,94 %, H, 4,92 %, N, 3,60 %.

nalezeno - C, 70, 73 %, H, 4,98 %, N, 3,37 %.

Methylester 4-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)-2-hydroxybenzoové kyseliny (4,36 g, 11,2 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (20 ml), byl k němu přidán imidazol (1,92 g, 28 mmolů) a po kapkách tert.-butyldimethylsilylchlorid (2,09 g, 13,4 mmolu) rozpuštěný v dimethylformamidu (10 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 2.0 °C po dobu 16 hodin. Pak byla reakční směs nalita do vody (160 ml) a extrahována ethylacetátem (4 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml), vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn na silikagelu (150 g) mobilní fází ethylacetát . s heptanem (15 : 85). Izolovaný produkt (3,10 g, 6,15 mmolu) byl pod dusíkovou atmosférou rozpuštěn v dichlormethanu (200 ml) . Po kapkách byl k němu za teploty 0 °C až 5 °C přidán roztok diisobutylhydridohlinitanu (18,5 ml, 1,2 M v toluenu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3,5 hodin při teplotě 20 °C a reakce byla ukončena přikapáváním vody při teplotě 0 °C až 5 °C. Po 2,5 hodinách při teplotě 20 °C byla reakční směs přefiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn na silikagelu mobilní fází ethylacetát s n-heptanem (1 : 3). Izolovaný produkt (2,40 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (120 ml) a pak byl k němu přidán oxid manganičitý (4,39 g, • ·

424

50,5 mmolů). Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin a přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl čištěn na silikagelu mobilní fází ethylacetát s n-heptanem (15 : 85), čímž bylo získáno 1,0 g sloučeniny uvedené v titulu.

HPLC-MS (Způsob 1): R_f = 30,7 minut a 36,8 minut

3H-f luui en-3—yliut: Lnyico lci / C _ -P Λ ν-τνλ τ τ Ί _ Ο _ιΛ+ΊΛ/ΛνΠΓ'ΡοΥ'Ι/Ι I ί< 23 Ο — \ J_iu_y J_ ί, ιιις: j. Cii j χ/ mové kyseliny

NHFmoc O

CH₃

Do ledem chlazené suspenze 3-amino-4-methoxybenzoové kyseliny (9,48 g, 56,7 mmolů) v methanolu (180 ml) byl po kapkách přidán thionylchlorid (10,3 g, 85 mmolů). Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 20 ’C po dobu 16 hodin a odpařena za sníženého tlaku. Pak byl přidán ethylacetát (100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 40 ml), vysušena (síranem horečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt (7,7 g) a Fmoc-Osu (12,9 g, 38,2 mmolů) byly míchány ve směsi acetonitrilu a vody (1 : 1, 75 ml) při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs byla odpařena na poloviční objem a pevný podíl byl odfiltrován, čímž byla získána směs 15 g surového meziproduktu.

Produkt (5 g, 12 mmolů) byl pod dusíkovou atmosférou rozpuštěn v dichlormethanu (400 ml) a po kapkách byl k němu za teploty 0 °C až 5 °C přidán roztok diisobutylhydridohlinitanu (38 ml, 1,2 M v toluenu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C a reakce byla ukončena přikapáváním vody (23 ml) při teplotě 0 °C až 5 °C. Reakční směs pak byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 1,5 hodiny a přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž ·· ·»··

425 bylo získáno 4,9 g meziproduktu. Produkt (4,9 g) byl suspendován v dichlormethanu (180 ml) a pak byl k němu přidán

Výsledná reakční směs po dobu 16 hodin a oxid manganičitý (11,2 g, 129 mmolů) byla míchána při teplotě 20. °C přefiltrována. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 4,3 g surového produktu, který byl čištěn na silikagelu (150 g) mobilní fází ethyacetat s n—heptanem (3 : 7), čímž bylo získáno 1,9 g sloučeniny uvedené v titulu. Teplota tání 139 °C až 142 °C,

HPLC-MS (Způsob A):. R_f = 29,8 minut

Mikroanalýza: vypočteno - C, 73,98 %, H, 5,13 %, N, 3,75 %.

nalezeno - C, 73,45 %, H, 5,17 %, N, 3,72 %.

Příklad 804

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenyl}-2-(4-trifluormethoxyfenoxy)acetamid

Krok 1: Připojení aldehydu [Stavební blok 2] k

Pryskyřice-[Stavební blok 1]

0,75 g pryskyřice (Wangova pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny) bylo po dobu 30 minut nabobtnáno v dimethylformamidu (6 ml) a odlito. Pak byl přidán aldehyd (9H-fluoren-9-ylmethylester 4-formyl-3-methoxyfenylkarbamové kyseliny, 0,5 g, 1,36 mmolů) rozpuštěný v dimethylformamidu (3 ml triethylorthoformiát (1,5 ml), protřepávána po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C a odlita. Pryskyřice byla promyta dimethylformamidem (5x4 ml), a dále byl přidán Vzniklá reakční směs byla

··· · ·< ··>·· · fr • 4> · * · · · v · · · • · · ·* ·4 • · 4 • · 4 b · ·* ·>

426

dichlormethanem (5 x 4 ml) a dimethylformamidem (5 x 4 ml) . Připojení aldehydu bylo opakováno dvakrát.

Krok 2: Odchránění anilinu

Pryskyřice byla nabobtnána v dimethylformamidu (5 ml) a byl k ní přidán piperidin (1,25 ml). Po 30 minutách protřepávání byla pryskyřice slita a promyta dimethylformamidem (5x4 ml), N-methyipyrroiidonem (5x4 mi) a dimethylformamidem (5 x 4 ml) .

Kropk 3: Připojení kyseliny [Stavební blok 3] k

Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]

Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2] byl nabobtnán v dimethylformamidu (2,5 ml) a byla k němu přidána kyselina (4-trifluormethoxy)fenoxy octová kyselina (0,64 g, 2,7 rnmolu) a diisopropylkarbodiimid (0,21 ml). Po 5 minutách protřepávání byl přidán dimethylaminopyridin (0,34 ml) a vzniklá reakční směs byla protřepávána po dobu 3 hodin a slita. Pryskyřice byla promyta dimethylformamidem (5 x 4 ml), dichlormethanem (5x4 ml) a dimethylformamidem (5x4 ml) . Připojení kyseliny bylo opakováno dvakrát, ale při opakování s reakčním časem 16 hodin.

Krok 4: Odštěpení z pryskyřice

Pryskyřice byla nabobtnána v dichlormethanu (2,5 ml) a byla k ní přidána kyselina trifluoroctová (2,5 ml). Po 1 h protřepávání byl pryskyřice slita. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl krystalizován z methanolu, čímž bylo získáno 0,2 g sloučeniny uvedené v titulu.

Teplota tání 235 °C až 236,5 °C.

HPLC-MS (Způsob A): R_f = 13,5 minut; m/z =538

Mikroanalýza: vypočteno - C, 53,59 %, H, 3,56 %, N, 7,81 %.

nalezeno - C, 53,57 %, H, 3,58 %, N, 7,51 %.

Dále byla knihovna všech možných kombinací uvedených stavebních bloků ([stavební blok 1], [stavební blok 2] a [stavební blok 3]) připravena najednou jako jednotlivé entity analogicky jako v předchozím příkladu na Advanced ChemTech • · ♦ 9 · • · · · «>

* · · • « · · ·

C»S ·· »C

427

Model 384 HTS za použití následujícího ChemFile pro ovládání operací syntetizéru. Předpokládá se, že všechny sloučeniny jsou v příslušných jamkách.

Čtyři aldehydy [Stavební blok 2], 9H-fluoren-9-ylmethylester (4-formyl-3-methoxyfenyl)karbamové kyseliny, 9H-fluoren-9-ylmethylester (4-formyl-2-me'thoxyfenyl) karbamové kyseliny, 9H-fiuoren-9-yimethyiester 3- (tert.-butyidimethyisiianyioxy) -4-formylfenyl)karbamové kyseliny a 9H-fluoren-9-ylmethylester (5-formyl-2-methoxyfenyl)karbamové kyseliny byly připojeny ke čtyřem jednotlivým dávkám pryskyřice, na které byl vázaný hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (pryskyřice-[stavební blokl]) stejným postupem jako v kroku 1 předešlého příkladu. Následně bylo provedeno odchránění Fmoc z anilinové skupiny postupem popsaným v kroku 2 předešlého příkladu.

Takto připravené čtyři různé příklady pryskyřice-[stavební blok 1]-[stavební blok 2] byly rovnoměrně rozdělena do jamek syntetizéru před inicializací celého zařízení. Připojení [stavebního bloku 3] bylo provedeno plně kombinatorickým způsobem se čtyřmi typy pryskyřice-[stavební blok 1]-[stavební blok 2] obecným postupem popsaným v kroku 3 předešlého příkladu. Konečné odštěpení bylo provedeno obecným postupem popsaným v kroku 4 předešlého příkladu. Během tohoto štěpení také dochází k odštěpení chránících skupin citlivých na kyselé prostředí. Tyto dva kroky a to 3 a 4 se provádějí (v několika krocích) na automatickém syntetizéru ACT 496 HTS za použití následujícího ChemFile pro ovládání zařízení.

ChemFile: C:\DATA\90250017.CHM

Empty BRlto96 for 2.000 minuté(s)

Flush Arml with NMParml amd DCMarml

REM Adding acids 1 to 36

Dispense Sequence C:\act\ACIDl-36.DSP with lOOOul to RBlto96 rack using NMParml ;?.·ι *'*

Ě• · ee

					428
Mix for	2.00	minutes	at	600	rpm(s)
Pause
Mix for	2.00	minutes	at	600	rpm(s)

¹⁰

REM Adding acids 37 to 48

Dispense Sequence ACI37-48.DSP wíth lOOOul to RBlto96 rack using NMParml

Mix for 2.00 minutes at 600 rpm(s)

Pause

REM Adding DIC

20 Transfer	300ul	from	Monomerlto36[12]()	to	RBlto96[2-48]
using NMParml
21 Mix for 2.	00 minutes at 600 rpm(s)
22 Transfer	300ul	from	Monomerlto36[13] ()	to	R81to96[50-96]
using NMParml
23 Mix for 10	.00 minutes	at 600 rpm(s)
24
25 REM Adding	DMAP
26
27 Transfer	200ul	from	Monomerlto36[14]()	to	RBlto96[2-48]
using NMParml
28 Transfer	200ul	from	Monomerlto3ó[14]()	to	RBlto96j50-96]

using NMParml

REM Mixing overnight

Mix for 10.00 minutes at 600 rpm(s)

Wait for 20.000 minuté(s)

Repeat from step 32, 150 times e

ι

429

REM wash ' 37

Empty RBlto96 for 2.000 minuté(s)

Dispense System Fluid NMPdualarms* lOOOul to RBlto96[1-96]

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RBlto96 for 2.000 minuté(s)

Repeat from step 39, 5 times

REM de fmoc

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Dispense Sequence C:\act\DEFMOC.DSP with 1500ul to RBlto96 rack using NMParml

Mix for 15.00 minutes at 600. rpm(s)

Empty RBlto96 for 3.000 minuté(s)

Empty RBlto24 for 3.000 minuté(s)

Empty RB49to72 for 2.000 minuté(s)

Pause

REM wash

Dispense System Fluid NMPdualarms* lOOOul to RBlto96(1-96]

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RBlto96 for 3.000 minuté(s)

Repeat from step 54, 2 times

Flush Arml with NMParml and DCMarml, Arm2 with DCMarm2

Dispense System Fluid DCMdualarm* lOOOul to RBlto96[1-96]

Mix for 3.00 minutes at 600 rpm(s)

Empty RBlto96 for 3.000 minuté(s)

Repeat from step 59, 5 times

REM TFA CLEAVAGE

Mix for 1.00 minutes at 300 rpm(s)

Transfer lOOOul from Reagent2[1]() to RBcleavagelto96[1-96] using DCMarml

I, • · · ·

430

Mix for 1.00 hours at 600 rpm(s)

Empty RBcleavagelto96 for 30 second(s)

Dispense System Fluid DCMdualarm* 500ul to RBcleavagelto96[1-96]

Mix for 5.00 minutes at 300 rpm(sj)

Empty RBcleavagelto96 for 30 second(s)

Rozdělovači sekvence souborů C:\act\ACIDl-36.DSP jsou podprogramy, které ovládají kombinatorické přidávání aminů do čtyř reakčních bloků, které každé sestávají z 96 jamek v syntetizéru.

Příklady sloučenin z této knihovny byly charakterizovány HPLC-MS (molekulová hmotnost a retenční čas) a zahrnují následující příklady.

Příklad 805 {4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny

HO

Cl

Teplota tání 236 °C až 238 °C HPLC (Způsob 1) R_f - 26,2 minut Příklad 806

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-2-methoxyfenyl}-2-(4-trifluormethoxyfenoxy)acetamid

,F

F

Ί e e

431

Teplota tání 216 °C až 218 °C HPLC (Způsob 1) R_f = 26,6 minut

Příklad 807 {4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoýl)hydrazonomethyl]-2-methdxyfenyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny

Teplota tání 159 °C až 162 °C HPLC (Způsob 1) R_f = 27,7 minut Příklad 808

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenyl}-2-(4-chlorfenoxy)acetamid

Teplota tání 216 °C až 218 °C

HPLC-MS (Způsob 1) R_f = 13,4 minut; m/z = 488

Příklad 809

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenyl}-6-methylnikotinamid

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 8,2 minut; m/z = 439

432

Příklad 810

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxy fenyl}-2-(3-trifluormethylfenyl)acetamid

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 13,4 minut; m/z = 506 Příklad 811

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxy fenyl}-2-(2,4-dichlorfenoxy)acetamid

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 14,3 minut; m/z = 524 Příklad 812

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxy fenyl}-3-(4-trifluormethylfenyl)propionamid

HPLC-MS (Způsob A) R_f - 14,0 minut; m/z = 520

433

Příklad 813 {4- [(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenyljamid isochinolin-l-karboxylové kyseliny • · • * • · e 9

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 13,0 minut; m/z = 475 Příklad 814 {4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyf>enyl}amid 7-ethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 13,3 minut; m/z = 508 Příklad 815

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenyl}-2-(toluen-4-sulfonyl)acetamid

ČI

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 10,8 minut; m/z = 517

434

Příklad 816 • {4— [(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny ···· ·· ····

• · · ·

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 12,3 minut; m/z = 4 65

Příklad 817

N-{4 —[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxy fenyl}-3-kyanobenzamid

HPLC-MS (Způsob A) R_f =10,8 minut; m/z = 450 Příklad 818 {4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-3-methoxyfenyl}amid 5-chlor-4-methoxythiofen-3-karboxylové kyseliny

í ·

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 9,8 minut; m/z = 495

435

Příklad 819 {4- [ (-3-chlor-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyfenyljamid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny ···· ·♦ ····

FF ··

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 11,4 minut; m/z = 494

Příklad 820

2-benzo[b]thien-3-yl-N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl ]-2-methoxyfenyl}acetamid

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 13,4 minut; m/z =494 Příklad 821

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-2-methoxyfenyl}-2-(4-chlorfenoxy)-2-methylpropionamid

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 14,7 minut; m/z = 516

436

Příklad 822

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-2-methoxyfenyl}-3-(3-trifluormethylfenyl)akrylamid • ···· *» ···· ·· · · · » * · < » · * · · · · « • · · · · · · ··» *· ·♦ <· • · * « « « · <

• · · · • · · * ·· r ·

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 14,3 minut; m/z = 518 Příklad 823

N-{4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-2-methoxyfenyl}—2—fluor-3-fenylakrylamid

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 14,3 minut; m/z = 468 Příklad 824 {4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-2-methoxyfenyl}amid 2-benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 13,8 minut; m/z = 480

HPLC způsob 1.

RP-HPLC analýza byla provedena s UV detekcí při 254 nm na koloně Merck Hibar LiChrosorb RP-18 (5 gm) (Kat. č. 50333) průtokem 1 ml/min. Byly použity dvě mobilní fáze.

437

Mobilní fáze 1: 0,1 % objemových kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu. Mobilní- fáze 2: 0,1 % objemových kyseliny trifluoroctové ve vodě.

Kolona byla ekvilibrována směsí obsahující 20 % objemových mobilní fáze 1 a 80 % objemových mobilní fáze 2. Po nástřiku vzorku byl během 30 minut proveden gradient 20 % až 80 % objemových mobilní fáze i v mobilní fázi 2. Gradient pak byl prodloužen tak, že během 5 minut bylo použito 100 % objemových mobilní fáze 1 a pak následovalo isokratické vymývání 100 % objemových mobilní fáze 1 po dobu 6 minut.

Obecný postup pro příklady 825 až 875

Sloučeniny byly připraveny jako jedinečné entity podle následují rovnice:

Pryskyřice-[Stavební blok l]->

Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]->

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] a byly najednou odchráněny a odštěpeny z pryskyřice pomocí .50% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byly získány požadované sloučeniny jako jednotlivé entity obecného vzorce (XVIII):

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] (XVIII)

Následující sloučeniny byly připraveny jako jedinečné entity paralelní syntézou na pevném nosiči. Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2] bylo provedeno ručně, zatímco připojení [Stavebního bloku 3] a odštěpení z pryskyřice bylo provedeno na přístroji Advanced ChemTech Model 384 HTS.

438

Všechny sloučeniny jsou založeny na postupném připojení [Stavebního bloku 2] a [Stavebního bloku 3] ke zbytku Pryskyřice-[Stavební blok 1] plně kombinatorickým způsobem pomocí nukleofilní substituční reakce podle následujícího reakčního schématu:

il

OH frV.yřt.c VLk-t] Cj-ŮmAhu bl.luj] a

H„

.N

..R

a.

N

OH />7 ífc₇ř.ei’f_tWU blotf blok 2] o .

CI-S-CH,

fŠ4<\vclo»'í blok. Yjjl A velo q bi_eua]-£Av_tui>i.i<3j

Pr/j b)<A blok ij~[s-ii\ve-lení ttolťS] ίΜ

^'yji^řitC-LS^Vtiflni Wň 4j

Lstfcvciom biokij f?^s k^.c-k-kvtb^blcU 1J-GK_Vtb_Ml' 'O

CI-S-CHj

Ó

CsA^ťeK.' b\ok<J-CsWW iriokt]-ídowAní 'oloW] kde R¹⁴ a R¹⁵ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) a -NR^5cR^5d je

X³ R4a R4b —N-íCH^c-gj-íCH^d-D H kde R^5a, R^4a, R^4b, c, q, d a D odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) nebo

-D’ kde -D’ odpovídá definici podskupiny -D, která obsahuje primární nebo sekundární amin, který může reagovat jako nukleofil;

a -SR^5c je • · · · • ·

440

R4a R4b —S—(CH^HQ-íCH^ď-D

H , kde R^4a, R^4b, c, q, d a D odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) nebo

-D’ kde -D’ odpovídá definici podskupiny -D, která obsahuje thiol, který může reagovat jako nukleofil.

Byly použity následující pryskyřice, označované v

= Pryskyřice

Byly použity následující stavební bloky.

(1,4'-Bipiperidin )-	2-Thio f ,en methylamin	5-Methyl-2-furanmethylamin
4'karboxamid	s
ž .O ^NH2 .

• · «··· ·· ·· • · « · · · • « · · · · • ···*·« ® * » « β fc 6 βί β.β «6

441

1-Pyrrolidin Warbonylmethyl)- piperazin	1 -(2-Furoyl)piperazin O	2-Amin -2- í enylethanol <Λ--..............-
L-Methioniri' ethyl ester	DL-Serin methyl ester	4-Acetyl-4- f enylpiperidin
o NH,	KHj	LJ Se H
4-Piperidinopiperidin	N-Ethylpiperazin	1-Acetyipiperazin.
ΟΌ		H Λ N H,C^O
Piperazin	2-(Aminomethyl)pyridin.	4-(Aminomethyl)piperidin
Γ^ΝΗ	Ν'-! -vdO
1,3-Diaminocyclohexan'	Pyrrolidirv
h₂n'^^nh₂	O
4-(2-Aminoethyl)pyridin	4-(Hydroxymethyl)piperidin	Thiomor/ olin
	ó’ H	O
2-<2-Methylaminoethyl)- pyridin	(s)-2-Amino-3-cyclohexyl-1 - propanol	3-lsopropylamino-n- propylamin
ca \L ³ Xř' H	cne	Η^^εγ^Νγ^'_ΝΗ_ί CHj CHj

• · · · • · ? 442

L-Prolinol	4-Hydraxypiperidin	1 -Amino-2-prapanol
......... H	hX^-oh	πθγ^ΝΗ, ch, ......................
Furfurviamini	2-Methoxyisopropylamin	L-lsoleudnol
HjlXO	CH,	CH3 ho-^A^ch, HjŇ -
3-Aminopentan	2-Piperidin< ethanol	3-Amino-1,2-propan diol
HjC^Y^CH, NH,	H N-. ho-h/Ý^	H0*””'Y^>''NH, OH
Cyciopropylamin	Ethylen diamin	1-Benzyl-3-Aminopyrrolidin
		ď
3-Pyrroiidinol	2-Aminocyclohexanol	Mor/olin
hO-	OH ČT	H 0
3-Merkaptopropioniívúí tyllll*,». HO^O HSX	Glycin tert butylester H,C ch₃^ch₃ °ť ^NH,	3-Merkaptopropion evof. ethyl ester 0
Ethylamin	Methylamin	2-Aminoethanol
NH,	h₃c 'nh,	OH hyM
isopropylamin·	Isopentylamin	Dimethylamin
	j*,	H,C_x
ch,		H₃C

$ · * · ·,ι

443

Propylamin	Cydopentylamin	2-Furanylmethylamin
..... HjN	P. . NH,	NH, čr........
2-ivíeíhyÍimidazoi	3-Amino=5-mer apto-1,2.4-	Kaptopri!
čr⁰⁹ H	triazol ns^_N	HjC^Xq °n

	NH,
2,2-Dimethylpropyiamin	Ν,Ν-Dimethylethylen -	2,4-Dimethylimidazol
CH,	diamin	H,C
HjC-p^ HjC	ch,	^N^CHj
V^N--NH,	H
3-Merkapto-1 H-1,2,4-triazol	Cyfelopropylmethylamin<	Cyfdobutylamin
SH W V H	X^NH,	q-.....
	NH,
4-Merkaptopyridin	Thiazolidin	Isopropylmer aptan*
SH	Γ~\	SH hXc»v
	S^-NH
4-(4-T rifluor methyl / enyl)-	4-(2-Thienyl)-4-piperidinol	4-(3-Trifiuor methyl'f enyl)-
4-piperidinol	ho	3-piperidinol
F	n^s
F-l-F	V H
	F _ j<^F
X!)		U^F
.—UOH		Ύ
N—'		X
H		v
		H

b r . . · ' 444 · « V » V «i • ··

Glutamo^. kys. di tert butyle- ster CHj 0 π·⁰ 0+0 „o-T · l^C CHj	2,2,2-Trifluoroethylamin .........	S-1 -amino-2-propanol Π°'•/•'NHj CH,
4-(Aminomethyl)-piperidin H ú N	D-Valinol CHj ηο-\Λ Γ CH, HjN *	Thiophen -2-ethylamin
Tetrahydro-3-thio f .enamin 1,1-dioxide	' -
2,3-Dimethoxybenzylamin HjN a> <x	Alfa-methyibenzylamirv	1.2,3,4- Tetrahydroiso «Ainolin Ό0
1,2,3,4-T etrahydro-1 - naf t ylamirr cP NHj	N-Benzylethanolamirr O	4-Methoxybenzylamin My^-0

* · · · • ·

445

N’-BenzykN,Nn- dimethylethylen- diamin η,ν	2-Benzylamino-1 -propanol π°ν~Ο
N-lšopropylbenzylamin ;	1,2-Dimethylpropylamin<	D-(-)-aif ;a-.-f. .enyiglycinol
CO	HJ4 CH, H,c CH,	H/l
4-Fluor benzylamin	N-Ethylbenzylamin.	N-(n-propyl) Benzylamine
^H!N-O^f
2-Amino-2-methyl-1 -propanol	Piperonylamin	4-(T rifiuoromethyl)benzyl-
CH,		amine F
u	^HiN'-Qt^F
(-j-Nore/ edrin	2-Methylaminoethanol	2-Butylamin
HO	0*3 OH
Benzylmethylamin	Diisobutylamin'	Cyclohexylamim
a	H,C H 0*3 H,C N—' Y-'	9 NH,
CH,	H,C
N-Benzylhydroxylamin	Methyiaminoacetonitril	Ν,Ν-Diethyl nipekotamid
on	ch.
(9=	.NH lil N	HC^N^ cc N H

9 ···· 99 9999 ·· • ·« 9 9 · 9 9

9 · · 9 · · 9'

• 446	'9 ·· 9 9 9,9 ·» 9 9
4-Aminocyclohexanol	2-lsopropylaminoethanol	1,3-Dimethylbutanamin
a OH		A* v Λ HjC^NHj
4-Methylcyelohexylamirl·	AJfa-methyl-4-chlorobenzyl-	4-Methoxybenzylhydroxyl-
	amin ΧΊτ _α-^Λίϊ>	amin ’
2-íf enylglydnonitril	3-(Benzylamino)propionitrile	3-Methoxybenzylamin
		σ°

1-Methyl-2-	3-Fluor benzylamin	1-Aminoindan
fenoxyethy lamin Q_o k^CH, NHj	nh. X F	cp NH,
3-Piperidin methanol	3,4-Dimethoxybenzylamin	2-Mer apto-5-
OH ď H	ČH,	methylthiadiazol hs^ⁿ-_n sA ch.
1 -Methyl-5-merfcaptotetra-	3-Methylaminopropionitril	isopropylmethylamin
zol	H-C. ζχ 3 H	H,C H >—N Η,Ο CKj
HjC
2-Merkaptothiazol	2-Amino-1 -propanol	exo-2-Aminonorboman
S-^sh

F

• ♦ · · · I

·» »·

447

4-Aminobenzylamin	2-MerJraptoimidazol	2-Merťapto-1 -methylimidazol
HjN	jy_SH. *—N - Ή...........	úr CH,
3-Merkapío-4-meíhyÍ-1,2,4-	z-iviěuiyi-4-arnino-5-	2-p •.enyipiperidin
triazol	aminomethyipyrimidin
N-N ^sn^sh	HjN^^AyN NH,	H ifl
3-benzyiamino-1 -propanol	4-Aminomethylpyridin	3-Aminomethylpyridin
ho^-AXO	ů	Ok,
	X	NH,
R-2-Amino-1 -propanol	4-(Ethylaminomethyl)pyridin :	4-T rifluoromethoxybenzyl-
NH,		amin
A-0^
4-tert-Butylbenzylamin>	3-Aminobenzyiamin'	3-(Methylaminomethyl)-
^η·<,	ý	pyridin¹ CO’ N
	NH,
DL-f enylalanin methyl
ester
jO
Η/4'^Λγ^Ο·0Η₃ 0

···· ·♦' ···· ·'· ·0_:

0· ·»·· · *· · · 0 0 0 '· ^:· · .0' • · », · 0 . 0 · ·'♦ * · · »00 0 · · · 0 . · · *

0 0 0 ·· 0.0 ** ··

448

Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1]

Tato pryskyřice byla připravena způsobem, který již byl popsán.

Příprava 4-hydroxymethylnaftaldehydu ([Stavební blok 2])

... Příprava této sloučeniny -již byla v předkládaném vynálezu popsána.

Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]

Příprava pryskyřice, na které byl vázaný (4-hydroxymethylnaftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Pryskyřice-[Stavební blok 1] (4 g) byl suspendován v DMF (40 ml) a byl nechán bobtnat po dobu 15 minut a pak byl promyt DMF (2 x 40 ml) , DCM (3 x 40 ml) a DMSO (2 x 40 ml) . Rozpouštědlo bylo odfiltrováno. Ve 40 ml DMSO bylo rozpuštěno 1,488 g (8 mmolů) 4-hydroxymethylnaftaldehydu a vzniklý roztok byl přidán k pryskyřici spolu se 4 ml ledové kyseliny octové. Získaná suspenze byla protřepávána po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C. Pak byla pryskyřice postupně promyta DMSO (2 x 40 ml), THF (3 x 40 ml), CH₃OH (40 ml), CH₂C1₂ (40 ml), CH₃OH (40 ml), CH₂C1₂ (40 ml) a sušena za sníženého tlaku při teplotě 40 °C po dobu 16 hodin, čímž byla získána pryskyřice, na které byl vázaný (4-hydroxymethylnaftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny.

449

Příklad 825 [4-(1Η-1,2,4-triazol-3-ylsulfanylmethyl)naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Pryskyřice, na které byl vázaný (4-hydroxymethylnaftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové. kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]), (2 g, mmoly) byla nechána bobtnat po dobu 15 minut v CH₂C1₂ (20 ml) a pak byla dvakrát promyta CH₂C1₂ (20 ml). K pryskyřici bylo přidáno 8 ml CH₂C1₂ a 8 ml diisopropylethylaminu a vzniklá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C. Pak byl k suspenzi přidán methansulfonylchlorid (2 ml) rozpuštěný v CH₂C1₂ (6 ml). Vzniklá směs byla nechána reagovat při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a pak po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta CH₂C1₂ (2 x 20 ml) a N-methyl-2pyrrolidonem (2 x 20 ml). 1H-1,2,4-triazol-3-thiol (0,8 g) a KÍ (0,4 g) byly rozpuštěny ve směsi 10 ml N-methyl-2pyrrolidonu a 10 ml dimethylsulfoxidu a pak byly přidány k pryskyřici. Pak byly přidány 4 ml diisopropylethylaminu a vzniklá směs byla protřepávána po dobu °C. Pak bylo odfiltrováno rozpouštědl promyta N-methyl-2-pyrrolidonem (3 x 20 nu CH₃OH (20 ml), CH₂C1₂ (20 ml), CH₃OH (20 ml)

Sloučenina byla odštěpena z pryskyřice roztokem kyseliny trifluoroctové v CH₂C1₂, vyjádřeno v procentech objemových, (20 ml) po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Vzniklá směs byla přefiltrována a pryskyřice byla extrahována acetonitrilem (20 ml) . Spojené extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl opět rozpuštěn ve

2 dnů při	teplotě
o a pryskyřii	ze	byla
l) , THF (3 x	20	ml) ,
, CH₂C1₂ (4 x	20	ml) .
protřepáváním	s	50%

* ♦

450 a odpařeny za o / (10 ml) směsi CH₃OH (10 ml) a acetonitrilu sníženého tlaku. K odparku byl při teplotě 25 °C přidán CH₃OH (4 ml), čímž byla získána bílá pevná látka, která byla odfiltrována. Tato látka byla promyta CH₃OH (3 x 2 ml) a vysušena za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.

Tak bylo získáno 275 mg sloučeniny uvedené v titulu.

HPLC-MS (Způsob B) R_f = 2,48 minut; m/z = 438 (M+l).

^XH-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 4,9 (2H,s), 7,1 (lH,d), 7,5 až

7,9 (5H,m), 8,0 (lH,s), 8,25 (lH,d), 8,9 (lH,d), 9,1 (1H,S),

11,0 (1H,S) , 11,8 (1H,S) .

Příklad 826 [4-(i sobut y1aminome thy1)na ft ylme thylen]hydra z i d -hydroxybenzoové kyseliny

3-chlor-4-

Pryskyřice, na methylen)hydrazid které byl vázaný (4-hydroxymethylnaftyl3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]), (50 mg,

0,05 mmolu) byla nechána bobtnat po dobu 15 minut v CH₂C1₂(1 ml) a pak byla promyta CH₂C1₂ (2 x 0,5 ml). K pryskyřici bylo přidáno 0,4 ml CH₂C1₂ a 0,4 ml diisopropylethylaminu a vzniklá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 ’C. Pak byl k suspenzi přidán methansulfonylchlorid (0,1 ml) rozpuštěný v CH₂C1₂ (0,3 ml). Vzniklá směs byla nechána reagovat při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a pak po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta CH₂C1₂(2 x 0,5 ml) a DMSO (0,5 ml). Pak bylo přidáno DMSO (0,5 ml) a 50 μΐ isobutylaminu a 100 μΐ diisopropylethylaminu. Vzniklá směs byla protřepávána po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C, přefiltrována a pryskyřice byla postupně promyta DMSO (2 x 0,5 ml), THF (3 x 0,5 ml), CH₃OH (0,5 ml),

CH₂C1₂

451 (0,5 ml), CH₃OH (0,5 ml), CH₂C1₂ (4 x 0,5 ml). Sloučenina byla odštěpena z pryskyřice protřepáváním s 50% roztokem kyseliny trif luoroctové v CH₂C1₂, vyjádřeno v procentech objemových, (1 ml) po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Vzniklá směs byla přefiltrována a pryskyřice byla extrahována acetonitrilem (1 ml) . Spojené extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl opět rozpuštěn ve směsi CH₃OH (0,5 ml) a acetonitrilu (0,5 ml) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.

HPLC-MS (Způsob B) R_f = 4,20 minut; m/z = 410 (M+l).

Příklad 827 { [4-(4-trifluormethoxybenzylamino)methyl)naftylmethylen]hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Pryskyřice, na které byl vázaný (4-hydroxymethylnafty]methylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]), (50 mg) byla nechána bobtnat po dobu 15 minut ve směsi

N-methyl-2-pyrrolidon (1 : 1, 0,5 ml) a pak byla promyta CH₂C1₂

CH₂C1₂ (3 x 0,5 ml) . K pryskyřici bylo přidáno 800 μΐ směsi CH₂C1₂ a diisopropylethylaminu (1:1) ochlazena na teplotu -3 °C.

a vzniklá suspenze byla Pak byl k suspenzi přidán methansulfonylchlorid (100 μΐ) rozpuštěný ve 300 μΐ CH₂C1₂. Vzniklá směs byla nechána reagovat při teplotě -3 °C po dobu 30 minut a pak po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta CH₂C1₂ (2 x 1 ml) a N-methyl-2pyrrolidonem (2 x 0,5 ml). Pak bylo k pryskyřici přidáno 600 μΐ roztoku 4-trifluormethoxybenzylaminu (45,8 mg, 0,24 mmolu, 0,4 M) a KI (10 mg, 0,06 mmolu, 0,1 M) v N-methyl-2-pyrrolidonu (0,5 ml) á diisopropylethylamin ·· 9999

• 9 ' « «i 9 9 9 9

452 (0,1 ml) a vzniklá směs byla ponechána reagovat po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C. Pryskyřice pak byla odfiltrována a postupně byla promyta N-methyl-2-pyrrolidonem (5 x 0,5 ml), THF (3 x 0,8 ml), CH₃OH (0,8 ml), CH₂C1₂ (0,8 ml), CH₃OH (0,8 ml) a CH₂C1₂ (3 x 0,8 ml). Sloučenina byla odštěpena z pryskyřice protřepáváním s 50% roztokem kyseliny trif luoroctové v CH₂C1₂, vyjádřeno v procentech objemových, (1 ml) po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Vzniklá směs byla přefiltrována a pryskyřice byla extrahována acetonitrilem (1 ml) . Spojené extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl opět rozpuštěn ve směsi CH₃OH (0,5 ml) a acetonitrilu (0,5 ml) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.

HPLC-MS (Způsob A) R_f = 10,07 minut; m/z = 528 (M+l).

Příklady 828 až 875

Knihovna sloučenin ze všech možných kombinací uvedených stavebních bloků ([stavební blok 1], [stavební blok 2] a [stavební blok 3]) byla připravena najednou jako jednotlivé entity analogicky jako v předchozím příkladu na Advanced ChemTech Model 384 HTS za použití následujícího ChemFile pro ovládání operací syntetizéru. Předpokládá se, že všechny sloučeniny jsou v příslušných jamkách.

Pryskyřice, na které je vázaný (4-hydroxymethylnaftyl·methylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny, (Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]) (50 mg) ve směsi CH₂C1₂ a N-methyl-2-pyrrolidonu (1 : 1, 0,5 ml) byla rovnoměrně rozdělena do jamek syntetizéru před inicializací celého zařízení.

ChemFile C:\ACT_1328\MAIN.CHM

REM Nucleophilic displacement of benzylic alcohol

REM via mesylation

REM Dipense resin bound benzylic alchohol to wells

F r

t*.

• ·· ·

453

REM Setup Diluterl=DCM, D2=NMP (N-methyl-2-pyrrolidone), D3=NMP, D4=DCM

REM Adjust pressure

REM Add 100 mL DIEA/DCM 1:1 mixture to Reagentl

REM Add 70 mL MsCl/DCM 1:3 mixture to Reagent2

REM Add 100 mL TFA/DCM 1:1 mixture to Reagent3

REM Add 100 mL CH3CN to Reagent4

REM Nitrogen for cooling

Pause

REM Initialising...

REM Subroutine Emptyl_72_3min is called twice to remove DCM/NMP from dispensed resin

Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

Go to.ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

Flush Arml with Flush Diluterl and Flush Diluter 2 , Arm2 with Flush Diluter 3 and with Flush Diluter 4

REM Washing with DCM, 3 times

Dispense System Fluid Disdul_4* 500ul to RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 3.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

REM Subroutine Emptyl_72_3min

Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

Repeat from step 26, 2 times

REM Adding DCM/DIEA mixture from Reagentl

Transfer 800ul from REAGENT_1[1](DCM/DIEA) to RBl_lto96[1-72] using Flush Diluterl

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

K

L* έ·

454 • '··.· · · · '^f» ·’* · c i · · · · · · · · · · .

• · ' · · ·'♦ ·. · · * · ·

Set Temperature of rack RBl_lto96 to -3.0 degrees Celsius and wait for Tempererature to reach setpoint

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

REM Ensure complete cooling

Wait for 15.000 minuté(s)

REM Adding mesylchloride

Transfer 400ul from REAGENT_2[1](MsCl/DCM) to RBl_lto96[1-72] using Flush Diluterl

REM Reacts 30 min @ -3 °C

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Wait for 4.000 minuté(s)

Repeat from step 43, 5 times

6

REM Reacts 60 min @ 25 C

Set Temperature of rack RBl_lto96 to 25.0 degrees Celsius and wait for Tempererature to reach setpoint

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Wait for 4.000 minuté(s)

Repeat. from step 46, 11 times

REM Subroutine Emptyl_72_3min

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei ⁵⁵

REM Initiate washing proceduře, 2XDCM

Dispense System Fluid Disdul_4* lOOOul to RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 3.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei

Repeat from step 57, 1 times

REM NMP wash

Dispense System Fluid Disdu2_3* 500ul to RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 5.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

ř

455

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei ' ........

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei

Repeat from step 64, 1 times

REM Make sure that nucleophiles are dissolved and ready for addition

Pause

Dispense sequence C:\ACT_1328\R2-A.DSP with 600 ul to RBl_lto96 rack using Flush Diluter 2

REM Nucleophiles react @ 25 C for 16 hr

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 3Ó0 rpm(s) and wait.

Wait for 4.000 minuté(s)

Repeat from step 76, 11 times

Repeat from step 76, 15 times

REM End of reaction

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei

REM Commence finál washing proceduře

Dispense System Fluid Disdu2_3* 500ul to RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei

Repeat from step 86, 4 times

REM Change systemfluids:

REM * Diluter2: THF

REM * Diluter3: MeOH

Pause

456

Flush Arml with Flush Diluterl and Flush Diluter 2 , Arm2 with Flush Diluter 3 and Flush Diluter 4

REM THF wash 3 times

Dispense System Fluid Flush Diluter 2 800ul to

RBl_lto96[1-72]

100 Mix RBl_lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

101 Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

102 Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

103 Repeat from step 99, 2 times

104

105 REM Alternating MeOH/DCM wash, 2 cycles

106 Dispense System Fluid Flush Diluter 3 800ul to

RBl_lto96[l-72]

107 Mix RBl_lto96” for 3.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

108 Go to ChemFile MTY72_3M. CHM, line 1 ¹⁰⁹ 110 Dispense System Fluid DisdUl_4* 800uI to RBl_lto96[1-72] 1.11 Mix RBl_lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

112 Go to ChemFile MTY72 3M.CHM, line 1

113 Go to ChemFile MTY72 3M.CHM, line 1

114

115 Repeat from step 106, 1 times ¹¹⁶

117 Dispense System Fluid Disdul_4* 800ul to RBl_lto96[1-72]

118 Mix RBl_lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

119 Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

120 Repeat from step 117, 1 times

121

122 REM Washing proceduře has ended

123

124 REM Setup for cleavage:

125 REM * Cleavage vials

126 REM * Lower pressure

127 REM * Add 100 mL TFA/DCM 1:1 mixture to Reagent3

• '· v · ·	··	• · · ·		··
« ·	•	• ·	'«	•	•
• ·		• *	•	•	•
• · ·	•	• · ·	'·	•	•
• · ··	··	• ·		··

457

128 REM * Add 100 mL CH3CN to Reagent4

129 Pause

130

131 REM Adding cleavage solution, 1 hr

132 Transfer lOOOul from REAGENT 3[1](TFA/DCM) to RBl_lto96[1-72] using Flush Diluterl

133 Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

134 Wait for 4.000 minuté(s)

135 Repeat from step 133, 11 times

136 REM PULSE EMPTY!

137 Go to ChemFile PULSEMP1.CHM, line 1

138

139 REM Washing with CH3CN

1-4Ό Transfer 500ul from REAGENT_4 [1] (CH3CN) to RBl_lto96[1-72 ] using Flush Diluterl

141 Mix RBl_lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

142 REM PULSE EMPTY!

143 Go to ChemFile PULSEMP1.CHM, line 1

144

145 REM The End

146

Aby se vyprázdnily jamky reakčního bloku je volán následující chemfile:

ChemFile C:\ACT_1328\MTY72_3M.CHM

REM Subroutine Emptyl_72_3min

Empty RBl_lto96 for 5.000 minuté(s)

Retům

Aby se kontrolovaným způsobem vyprázdnily jamky reakčního bloku do štěpících vialek obsahujících konečný produkt je volán následující chemfile:

ChemFile C:\ACT 1328\PULSEMP1.CHM

Empty RBl_lto96 for 1 second(s)

Wait for 4 second(s)

Repeat from step 1, 11 times ·«·· • · ♦······ • « » * · ♦ ·♦···.· • · · · ♦· · ···..* ··· ·· ·· ·· ·· ··

458

Empty RBl_lto96 for 5.000 minuté(s)

Return

Rozdělovači sekvence C:\ACT_1328\R2-A.DSP je podprogram, který ovládá kombinatorické přidávání aminů do reakčního bloku v syntetizéru.

Příklady sloučenin z této knihovny byly charakterizovány HPLC-MS (molekulová hmotnost a retenční čas) a zahrnují následující příklady 828 až 875.

e?. i;	Strukturo.	HPLC-MS (Způsob . B) m/z (M+1)	HPLC-MS (ijJÚScb B) Rt (minut; .)
828	⁰ a	422	6₍10
829	o /X™ j/ó r a	410	4,20
830	a	410	4,93
831	Ογοψοκ, a	508	13,30
832	.o-O-? xzx a h O .Q-s	450	7,87
833	H )=/ N-N /-( . N“\ , . a H ^H Vo	448	7,°⁷

··»· « «ί ·

459

834	p-<W < H y=/ N-N α h		N—\ ^H /=N	474	O t— «Γ
835	^H· o °~\ (Γ )=⁷ N-N Cl H	W	OH λ>-/~Λ N \==/ H	445	3,32
836	P<W H /=⁷ N-N a H	a#	N—\ ^H CHj	458	9,55
837	οΛ/ _r H /=⁷ N-N a H	A_y	N-a	470	14,13
838	o-/”A-a° //- H )=⁷ N-N Cl H	y-A	N-a sA 0 ^=⁷ H	488	9,85
839	p-fW ,r- H /=⁷ N-N a H	4_jz	N-a CH^⁷	486	17,00
840	,—k o p-£>a H 7=⁷ N-N Cl H	ÁA Ajz	HO N—( H \_. V7	474	6,35
841	O-AW rr~ H )=⁷ N-N Cl H	V-/	N-\ ^Hl·}	512	12,82
			X
842	o-AV-^⁰ //- H /=⁷ N-N Cl H	Y-Y A_y	N—v	452	3,25
		HO-

ř j,

460

• ···· ·* • · ·	•	·»·· 99 9 9	•	•
• · ·	*	9 9	•	•
* · · ·	©	9 9 9	•	•
©« ·· ··		99 9 9

··

843	ο-ΥΛ- H /=⁷a	o ^fí~ N-N H	y-A \\_jZ	-\ n-n s-<' X S^CH,	468	6,25
844	Ο-/Λ H /=⁷a	0 N-N H	V-Y	“\ N-n s-e w n-n HjC	453	4,87
845	o-ZY H /=⁷a	0 —\ N-N H	¥-Y	H “\ N-. ^SY	437	2,68
846	ο-ΥΛ H )=⁷a	0 “a //_ N-N H	v-k	Yv	436	7,88
847	Ο-ΛΛ- H /=⁷a	O N-N^? H	~yO~	N—\ %	500	14,12
				'“CcH, *3° CH,

	Struktura	HPLC-MS A) m/z (M+1)	HPLC-MS (?Zpi’i«V A) Rt (minut )
848	P<K XX jR H Y⁷ N-N /—< tí \ > a H ^M	484	9,80
849	/r\ H /=⁷ N-N /—< N-\ Cl H Xj? X F	462	9,38

•0 ···* ·· ···· ·* • · • · · ··· ·· • · · • · · • · · · • · · · • 9 0· ·· • · t € • · • « ··

461

⁸⁵⁰	H /=⁷ N-N )—\ H-y ^{α H}’ W	472	9,37
851	H )=⁷Xn* N—< ^{α H} \\ // (	486	9,55
852	«<h xh H /=⁷ N-N >—\ N-\ α h <\ /> >=\ — \\ //-o	488	9_fŤ8
853	α η <\ /> >-<\ /> x—⁷ ho	488	9,37
854	o-XVý //—O-X H /=⁷ N-N )—( N-CH, α ^H‘ w s — 0 H	412	co co
855	°<W H )=⁷ N-N N^ ^{α H} XyH,c ζτ-λ	458	9,30
856	H )=4 jq-N^/—\ N—/ V-CH, Cl H ^H ^-⁷	450	9,62 7
857	Cl p-íW K3 0 H )=⁷ N-N )—( N-( α Η <Λ ύ ^H CH,	492	10,03
858	•°~O^° '<-0·^ /ⁿ'n H /=⁷ N-N )—( S-C S α h n^nKj	453	8,90

• ·

62

859	//—\ H /=⁷ N-N >—-< N-x a h O/ ó	497	10,73
860	M M-(N i-< a h O ^H >=\ H,C-<3	474	9,15
861	0 0 /=\ 0 H ~\=/~^N-N⁷/-^^N-( a H ^H CHj	488	9,55
862	° ^H W 0-_F	462	9,27
863	,—v o /=\ Ρ-^Λ—Ý rQ~y J“] ^H /=/ N-N /\ tí\J a η άΛ ^H	470	9,43
864	H >=/ N-N )—\ N-\ a h y ^H >=\ '—' \ // °- CHj O-Oí,	504	8,98
865	0 /=\_ h y=/ ⁽'N-/ Cl H /) ^H 2-CH3 '—' HjC	440	8,35
866	P-ýfV4⁰ //-O-\_cJH H >=/ N-N )—( S-< I] Cl H	454	12,90

463

867	Ρ-θ-ý⁰ /r H /=⁷ N-N Cl H	\_X \\ /> 'C_Y	N—i H )__t Q NH,	459	7,63
868	/—\ 0 Ý ·ί~ H )=/ N-N α H	v-z Xjz	HjC \ N—, s—4 ji N	451	8j45
869	O-XW _/f- H )=/ N-N α H	y-z	HjC λ ^N—i s-4 n N™	452	9 31
870	,0<V _r H )=/ N-N α H	Vy Xjz	nU 0	498	9^65
871	H )=⁷ N-N α H	á /)— / \ ^N-\ O o \=/ H	502	9^03
872	°O«⁰ r H )=/ N-N Cl H	V-Y	N—v H >=\	459	7^60
873			/Ž~\	516	9_f33
	H y—f n-N Cl H	Y X#	□XX .o £

<·

464

Příklad 874

7,10 . (d, J=8,5 Hz, 1H) , (s,2H),

2H), 7,37 (d, J=8,5 Hz,

7, 30 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7, 67 (m, 2H) , 7,81 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 7,86 (d,J=7,3 Hz, 1H), 8,02 (d,J=l,8 Hz, 1H) , 8,36 (dd,J=l,7 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 8,83 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 9,08 (s,lH), 10,99 (s,lH), 11,78 (s,lH).-MS (APCI, pozitivní): 547,1, 550,1

(s,2H), 6,36 (m,lH), 6,40 (m, 1H) , 7,06 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,51 až 7,66 (m,4H), 7,77 (d,J=8,0 Hz, 1H) , 7,83 (d,J=7,l Hz, 1H) , 7,98 (s,lH), 8,26 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 8,80 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 9,04 (S,1H), 10,94 (s,lH), 11,77 (s,lH). MS (APCI, pozitivní): 485, 1, 487,1

Obecný postup pro příklady 876 až 877

Sloučeniny byly připraveny jako jedinečné entity podle následují rovnice:

Pryskyřice-[Stavební blok l]->

Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]->

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] a byly najednou odchráněny a odštěpeny z pryskyřice pomocí 50% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, vyjádřeno v • · · · • · · ·

465 procentech objemových, čímž byly získány požadované sloučeniny jako jednotlivé entity obecného vzorce (XVIII):

Pryskyřice-[Stavební blokl]-[Stavební blok2]-[Stavební blok3] (XVIII)

Následující sloučeniny byly připraveny jako jedinečné entity paralelní syntézou na pevném nosiči. Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2] bylo provedeno ručně, zatímco připojení [Stavebního bloku 3], připojení [Stavebního bloku 4] a odštěpení z pryskyřice bylo provedeno na přístroji Advanced ChemTech Model 384 HTS.

Všechny .sloučeniny jsou založeny na postupném připojení [Stavebního bloku 2] a [Stavebního bloku 3] ke zbytku Pryskyřice-[Stavební blok 1] plně kombinatorickým způsobem pomocí nukleofilní substituční reakce a následné acylaci při připojování [Stavebního bloku 4] podle následujícího reakčního schématu:

MfcVtW třUVÁl [s+».v«1o*Í blok 2.] pyikjřicc-Cr-kvekK.' k|A4]-[.s4«wekvi· kU(«

O

Cl—S-CHj 6

• *

tUV. l]- [$|«vck«it UJa]

Xua

Cs1«k/«Sort( WoL\J

p^jkyř.tt -Cíkvttní Wo^HskwW^^XsUvtkm H»U}£jUrtkw H-kV] (sU^Ioh·' bloU iHk^ebuť I»Iá ϊ]-Μ<»4«.'i|Al]£Miw tb!

kde R^5a, R¹⁴, R¹⁵ odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) a R^5c je

R4a R4b —(CH₂)_cH0H-(CH₂)_d-D H kde R^4a, R^4b, c, q, d a D odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce (I) nebo

-D’ kde -D’ odpovídá definici podskupiny -D, která obsahuje aktivovanou karboxylovou kyselinu, která může reagovat jako eletrofil a

467

Lea je odstupující karboxylát, skupina, jako je chlór, bróm, jó4_z

Byly použity	následující pryskyřice,	υζ,ιιαδυν αιιθ V
předkládaném vynálezu jako Pryskyřice-[Stavební	blok 1].
		0 \|\|
	XX
	1	H


kde PS je polystyren.	V následujícím textu	je pryskyřice
polystyrénová pryskyřice	s Wangovým raménkem

= Pryskyřice

Byly použity následující stavební bloky. [Stavební blok 2]

468

[Stavební blok 3]

2-Thiof en< methyiamin	5-Methyl-2-furanmethylamin	L-Methionin» ethyl ester
		0 HjC^^Y^C^CH, NH,
2-{Aminomethyl)pyridin	4-(2-Aminoethyl)pyridiri'	3-Aminopentan,
^Νλ		^C^f^CH, NH,
Furfurylamirv	2-Methoxyisopropylamini	Cyfciopropylamo
h_jn^zO	CH,	vyN-<
Glycin	2-Furanylmethylamini	Ν,Ν-Dimethylethylen di-
O » Ah,	NH, č/	amin: ‘ CH,
		-
Ethylamin	Methyiamin'	Propyiamin
NH,	h,c. NH,	h/j . :
Isopropylamin	Isopentylamin	Cyklopentylamin
	<*3	Ψ NH,
Cyfciopropylmethylamin	Cyklobutylamin	Thio/ en -2-ethylamin
Α^,νη,	ς NH,	^^NH,
Glutamavi u^s.di tert butyle-	2,2,2-T rifluoroethylamin	Tetrahydro-3-thio/c namin
ster		1,1-dioxid
CH, 0 n^oA^yNH, 0^0 HcX^³ ^K’^C ch,

469 • ·· · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · • · · · ···· • · · · ··· · · · • · · ·· · · · · ··

Pryskyřice byla připravena postupem, který již byl popsán. Příprava Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2] Pryskyřice byla připravena postupem, který již byl popsán. Příklad 876

N—{4 —[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]naftylmethyl}-N-isobutylprolinamid

Pryskyřice, na methylen)hydrazid které byl vázaný (4-hydroxymethylnaftyl3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]), (50 mg, mmolů) byla nechána bobtnat po dobu 15 minut v CH₂C1₂(0,5 ml) a pak byla dvakrát promyta CH₂C1₂ (0,5 ml) . K pryskyřici bylo přidáno 0,4 ml CH₂C1₂ a 0,4 ml diisopropylethylaminu a vzniklá suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C. Pak byl k suspenzi přidán methansulfonylchlorid (0,1 ml) rozpuštěný v CH₂C1₂ (0,3 ml). Vzniklá směs byla nechána reagovat při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a pak po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta CH₂C1₂ (2 x 0,5 ml) a DMSO (0,5 ml). Pak bylo přidáno DMSO (0,5 ml) a isobutylamin (50 μί) a diisopropylethylamin (100 μί) . Vzniklá směs byla protřepávána po dobu 16 hodin při ·· ····

r

470 teplotě 25 °C. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta DMSO (2 x 0,5 ml) a THF (3 x 0,5 ml) . ' Do roztoku

N-tert.-butoxykarbonyl-prolinu (46 mg, 0,21 mmolu) v THF (0,5 ml) byl přidán diisopropylkarbodiimid (16 μΐ, 0,2 mmolu). Vzniklý roztok byl ponechán reagovat po dobu 10 minut při teplotě 25 °C a pak byl přidán k pryskyřici. Suspenze byla protřepávána po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C a pak byla pryskyřice odfiltrována a promyta THF (3 x 0,5 ml), DMF (3 x 0,5 ml), THF (3 x 0,5 ml), CH₃OH (0,5 ml), CH₂C1₂(0,5 ml) , CH₃OH (0,5 ml) a CH₂C1₂ (4 x 0,5 ml). Sloučenina byla odštěpena z pryskyřice protřepáváním s 50% roztokem kyseliny trifluoroctové v CH₂C1₂, vyjádřeno v procentech objemových, (1 ml) po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Vzniklá směs byla přefiltrována a pryskyřice byla extrahována acetonitrilem (1 ml) . Spojené extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl opět rozpuštěn ve směsi CH₃OH (0,5 ml) a acetonitrilu (0,5 ml) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.

HPLC-MS (Způsob B) R_f = 3,90 minut; m/z = 507 (M+l).

Příklad 877 {[4-(4-trifluormethoxybenzylamino)methyl]naftylmethylen}hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny

Pryskyřice, na které byl vázaný (4-hydroxymethylnaftylmethylen) hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny (Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]), (50 mg) byla nechána bobtnat po dobu 15 minut ve směsi CH₂C1₂N-methyl-2-pyrrolidon (1 : 1, 0,5 ml) a pak byla promyta CH₂C1₂

471 • ·· ·4 (3 χ 0,5 ml). Κ pryskyřici bylo přidáno 800 μΐ směsi CH₂C1₂ a diisopropylethylaminu (1 : 1) ochlazena na teplotu -3 °C.

a vzniklá suspenze byla Pak byl k suspenzi přidán methansulfonylchlorid (100 μΐ) rozpuštěný ve 300 μΐ CH₂C1₂ a vzniklá směs byla nechána reagovat při teplotě -3 °C po dobu 30 minut a pak po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta CH₂C1₂ (2x1 ml) a N-methyl-2pyrrolidonem (2 x 0,5 ml). Pak bylo k pryskyřici přidáno 600 μΐ roztoku 4-trifluormethoxybenzylaminu (45,8 mg, 0,24 mmolů, 0,4 M) a KI (10 mg, 0,06 mmolů, 0,1 M) v N-methyl-2-pyrrolidonu (0,5 ml) a diisopropylethylamin (0,1 ml) a vzniklá směs byla ponechána reagovat po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C. Pryskyřice pak byla odfiltrována a postupně byla promyta N-methyl-2-pyrrolidonem (5 x 0,5 ml) a THF (3 x 0,5 ml) . Pak bylo k pryskyřici přidáno 600 μΐ roztoku anhydridu kyseliny octové (120 μΐ, 130 mg, 1,27 mmolů) v THF (480 μΐ). Vzniklá reakční směs byla ponechána reagovat po dobu 16 hodin při teplotě 25 ’C. Pryskyřice byla odfiltrována a postupně promyta THF (2 x 0,8 ml), CH₃OH (0,8 ml), CH₂C1₂(0,8 ml), CH₃OH (0,8 ml) a CH₂C1₂ (3 x 0,8 ml). Sloučenina byla odštěpena z pryskyřice protřepáváním s 50% roztokem kyseliny trif luoroctové v CH₂C1₂, vyjádřeno v procentech objemových, (1 ml) po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Vzniklá směs byla přefiltrována a pryskyřice byla extrahována acetonitrilem (1 ml). Spojené extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl opět rozpuštěn ve směsi CH₃OH (0,5 ml) a acetonitrilu (0,5 ml) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.

HPLC-MS (Způsob B) R_f = 6,42 minut; m/z = 492 (M+l).

Příklady 878 až 881

Knihovna sloučenin ze všech možných kombinací uvedených stavebních bloků ([stavební blok 1], [stavební blok 2], [stavební blok 3] a anhydrid kyseliny octové jako [stavební

472

• · ·♦· • · • ' · • · ·	99 9999	99 • 9 9 9	• · • ·' • •
9 9 9	9 9 9	9 9 9 9 9 9 9
9	•
• · ··	9 9		99	9 9	• e

blok 4]) byla připravena najednou jako jednotlivé entity analogicky jako v předchozím příkladu na Advanced ChemTech Model 384 HTS za použití následujícího ChemFile pro ovládání operací syntetizéru. Předpokládá se, že všechny sloučeniny jsou v příslušných jamkách.

Suspenze pryskyřice, na které je vázaný (4-hydroxymethylnaftylmethylen)hydrazid 3-chlor-4-hydroxybenzoové kyseliny, (Pryskyřice-[Stavební blok 1]-[Stavební blok 2]) (50 mg) ve směsi CH₂C1₂ a N-methyl-2-pyrrolidonu (1 : 1, 0,5 ml) byla rovnoměrně rozdělena do jamek syntetizéru před inicializací celého zařízení.

ChemFile C:\ACT_1328\MAIN.CHM

REM Nucleophilic displacement of benzylic alcohol

REM via mesylation ³ ; ·

REM Dipense resin bound benzylic alchohol to wells

REM Setup Diluterl=DCM, D2=NMP (N-methyl-2-pyrrolidone),

D3=NMP, D4=DCM '

REM Adjust pressure

REM Add 100 mL DIEA/DCM 1:1 mixture to Reagentl

REM Add 70 mL MsCl/DCM 1:3 mixture to Reagent2

REM Add 100 mL TFA/DCM 1:1 mixture to Reagent3

REM Add 100 mL CH3CN to Reagent4

REM Nitrogen for cooling

Pause

REM Initialising...

Go to ChemFile MTY72 3M.CHM, line 1

473 ···· »· ···· »· ·· • · · · · « · · • c · · ·«·· ··· · ··· · · · ·· · · · · · · · * • ·* ·* ·« ·« 99

Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1 ‘ '

REM Washing with DCM, 3 times

Dispense System Fluid Disdul_4* 500ul to RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 3.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

REM Subroutine Emptyl_72_3min

Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

Repeat from step 26, 2 times

REM Adding DCM/DIEA mixture from Reagentl

Transfer 800ul from REAGENT_1[1](DCM/DIEA) to RBl_lto96[1-72J using Flush Diluterl

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Set Temperature of rack RBl_lto96 to -3,0 degrees Celsius and wait for Tempererature to reach setpoint

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

REM Ensure complete cooling

Wait for 15.000 minute(s)

REM Adding mesylchloride

Transfer 400ul from REAGENT_2[1](MsCl/DCM) to

RBl_lto96[1-72] using Flush Diluterl

REM Reacts 30 min @ -3 °C

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Wait for 4.000 minuté(s)

Repeat from step 43, 5 times

REM Reacts 60 min @ 25 C

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

• · · · • · · · · ·

474 .

Wait for 4.000 minuté(s)

Repeat from step 46, 11 times

REM Subroutine Emptyl_72_3min

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei

REM Initiate washing proceduře, 2XDCM

Dispense System Fluid Disdul_4* lOOOul to RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 3.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei

Repeat from step 57, 1 times

REM NMP wash

Dispense System Fluid Disdu2_3* 500ul to RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 5.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei

Repeat from step 64, 1 times

REM Make sure that nucleophiles are dissolved and ready for addition

Pause

REM Nucleophiles react @ 25 C for 16 hr

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Wait for 4.000 minuté(s)

Repeat from step 76, 11 times

Repeat from step 76, 15 times

REM End of nucleophilic substitution reaction • · · · · · ····

475

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei

REM Commence washing proceduře

Dispense System Fluid Disdu2_3* 500ul to RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Go to ChemFile MTY72_3CHM, linei

Go to ChemFile MTY72__3CHM, linei

Repeat from step 86, 4 times

REM Change systemfluids:

REM * Diluter2: THF

REM * DiluterS: MeOH

Pause

Flush Arml with Flush Diluterl and Flush Diluter 2, Arm2 with Flush Diluter 3 and Flush Diluter 4

REM THF wash 3 times

Dispense System Fluid Flush Diluter 2 800ul to

RBl_lto96[1-72]

100 Mix RBl_lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

101 Go to ChemFile MTY72_3M. CHM,	line	1
102 Go to ChemFile MTY72_3M.CHM,	line	1
103 Repeat from step 99, 2 times
104 Go to ChemFile Acylation.CHM,	line	1
105 Go to ChemFile WASH.CHM, line	1
106 Go to ChemFile Cleavage.CHM,	line	1

107 REM The End

Pro acylaci aminů je volán následující chemfile:

ChemFile C:\ACT_1328\Acetyl.CHM

REM Acetylation proceduře

REM Charge REAGENT_5 with 100 mL Acetic anhydride/THF 1:4 v/v

REM * Diluter2: THF

476

REM Addition of acylation reagent

Dispense Sequence C:\R3-A.DSP with 600 μΐ to RBl_to96 rack using Flush Diluter 2

Mix for 1.00 minutes at 300 rpm(s)

Wait for 5.000 minuté(s)

Repeat from step 6, 60 times

Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

Retům

Pro vymytí produktů vázaných na pryskyřici je volán následující chemfile:

ChemFile C:\ACT_1328\WASH.CHM

REM Washing proceduře

REM Systemfluids:

REM * Diiuter2: THF .

REM * Diluter3: MeOH

REM THF wash 3 times

Dispense System Fluid Flush Diluter 2 800ul to

RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

Repeat from step 9, 2 times

REM Altemating MeOH/DCM wash, 2 cycles

Dispense System Fluid Flush Diluter 3 800ul to

RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 3.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

477

Dispense System Fluid Disdul_4* 800ul to RBl_ltó96(1-72)

Mix RB1 lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

Repeat from step 16, 1 times

Dispense System Fluid Disdul_4* 800ul to RBl_lto96[1-72]

Mix RBl_lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Go to ChemFile MTY72_3M.CHM, line 1

Repeat from step 117, 1 times

3.2 REM Washing proceduře has ended.

Retům

Pro odštěpení produktů z pryskyřice je volán následující chemfile:

ChemFile C:\ACT_1328\Cleavage.CHM

REM Setup for cleavage:

REM * Cleavage vials

REM * Lower pressure

REM * Add 100 mL TFA/DCM 1:1 mixture to Reagent3

REM * Add 100 mL CH3CN to Reagent4

Pause 35

REM Adding cleavage solution, 1 hr

Transfer lOOOul from REAGENT_3[1](TFA/DCM) to RBl_lto96[1-72] using Flush Diluterl

Mix RBl_lto96 for 1.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

Wait for 4.000 minuté(s)

Repeat from step 133, 11 times

REM PULSE EMPTY!

Go to ChemFile PULSEMP1.CHM, line 1 ,·

478

I

I··

REM Washing with CH3CN

Transfer 500ul from REAGENT_4[1](CH3CN) to RBl_lto96[1-72] using Flush Diluterl

Mix RBl_lto96 for 10.00 minutes at 300 rpm(s) and wait.

REM PULSE EMPTY!

Go to ChemFile PULSEMP1.CHM, line 1

Return

Pro vyprázdnění jamek reakčního bloku je volán následující chemfile:

ChemFile C:\ACT_1328\MTY72_3M.CHM Page 1

REM Subroutine Emptyl_72_3min

Empty RBl_lto96 for 5.000 minuté(s)

Return

Pro vyprázdnění jamek reakčního bloku do štěpících vialek obsahujících konečný produkt kontrolovaným způsobem je volán následující chemfile.

ChemFile C:\ACT_1328\PULSEMP1.CHM Page 1 .Empty RBl_lto96 for 1 second(s)

Wait for 4 second(s)

Repeat from step 1, 11 times

Empty RBl_lto96 for 5.000 minuté(s)

Return

Rozdělovači sekvence C:\ACT_1328\R3-A.DSP je podprogram, který ovládá kombinatorické přidávání acylačních činidel do reakčního bloku v syntetizéru.

Příklady sloučenin z této knihovny byly charakterizovány HPLC-MS (molekulová hmotnost a retenční čas) a zahrnují následující příklady 878 až 881.

• ·· · ·· ···· ·· • ·

479

Př.č.	Struktury	HPLC-MS (ZpúsoV B) m/z (M+1)	HPLC-MS (Způsob 1 B) R, (minut )
878	)=^ N-N. /-=\ N—\ ° ^μ MA^-7 y°v	490-	6,22
879	>=Y N-N^ /=\ N Cl H M A-Q A/ * °	454	1 05
880	^-+Y,JP a H ^CH,	464	6,33
881	^H /7“\ CH, O-fM' ₀=< )=J N-N /=r\ N—\ ^a Η ΥΥ >	450	5,30

480 ·*··

9999

9 ··

Příklad 882

N— {4—[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftyl}methylisopropylamid

Příprava N-4-formylnaftylmethylisopropylamidu

Směs 4-brommethyl-l-naftaldehydethylenacetalu (447 mg,

1,52 mmolu) a NaN₃ (221 mg, 3,4 mmolu) v 10 ml DMF byla zahřáta na teplotu 100 °C a míchána po dobu 30 minut. Během této doby roztok zoranžověl. Reakční směs byla přefiltrována a čirý roztok byl odpařen, čímž bylo získáno 391 mg žlutého oleje. Tento olej (249 mg) byl spolu s trifenylfosfinem (260 mg, 0,99 mmolu) rozpuštěn v 10 ml THF. Reakční směs byla ponechána stát přes noc a pak do ní byla přidána voda. Podle ninhydrinového testu se prokázal vznik aminu. Tento amin byl extrahován do ethylacetátu a vysušen, čímž byl získán olej . Tento olej byl rozpuštěn v CH₂C1₂ a byl k němu přidán EDC, DMAP a kyselina 2-methylaminopropionová. Vzniklá reakční směs byla ponechána stát po dobu 2 dnů. Kolonovou chromatografií mobilní fází ethylacetátem byl získán amid. Odchránění diethylenacetalu bylo provedeno 10% HC1 v THF, vyjádřeno v procentech objemových, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (50 mg).

³H NMR (CDC1₃) : δ 1,2 (d, 6H) , 2,4 (m, 1H) ,	4,9	(d,2H), 6,1
(d,lH), 7,5 (d,lH), 7,6 (m, 2H) , 7,8 (d, 1H) ,	8,0	(d,lH), 9,2
(d,1H), 10,3 (s, 1H) .
Sloučenina uvedená v titulu byla připravena	postupem, který
již byl popsán.
⁷H NMR (DMSO-d₆) : δ 1,0 (d, 6H) , 2,4 (m, 1H) ,	4,7	(s,2H), 7,0
(d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (m, 2H) , 7,7 (d, 1H) ,	7,8	(d,lH), 7,9

481 ·*·· ·· ···»

---- ·· ·· • · · · · «·· • · · · · · · * • · · · «·· ·· · • · · · · · · · « · • ·· t· 99 «β «» (s,lH), 8,1 (d, 1H) , 8,3 (S,1H), 8,8 (d, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 10,8 (s,lH), 11,7 (s,lH); MS (APCI, negativní): 422.

Příklad 883

4- [ (3-chlor-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -1-naftylmethyl isopropylsulfoxid

4-ethylenacetal-4-formylnaftylmethylisopropylthioether

Směs 4-brommethyl-l-naftaldehydethylenacetalu (232 mg, 0,,79 mmolu) a isopropylthioalkoholu (0,08 ml, 0,81 mmolu) a 0,,12 ml triethylaminu byla ponechána reagovat po dobu 12 h za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií mobilní fází ethylacetát š hexanem (1/5), čímž bylo získáno 93 mg požadovaného produktu ve formě světle rezavého produktu.

NMR (CDClj) : δ 1,3 (d, 6H) , 2,9 (m, 1H) , 4,2 (m, 6H) , 6,5 (S,1H), 7,4 (d,lH), 7,6 (m, 2H) , 7,7 (d, 1H) , 8,2 (m, 1H) .

4-ethy1enacetalnaftylmethylisopropylsulfoxid

Do směsi 4-ethylenacetalnaftylmethylisopropylthioetheru (79 mg, 0,27 mmolu) v 5 ml dichlormethanu byla při teplotě -78 °C přidána m-chlorperoxybenzoová kyselina (82 mg, čistota 55 % hmotnostních, 0,28 mmolu). Vzniklá reakční směs byla ponechána reagovat po dobu 1 hodiny a 40 minut za laboratorní teploty. Pak byl přidán roztok NaHSO₃ a NaHCO₃. Vzniklá směs byla extrahována vodou a dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií mobilní fází ethylacetátem, čímž bylo získáno 56 mg požadovaného produktu ve formě oleje.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 1,3 (d, 6H) , 1,4 (d, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 4,2 (m,4H), 4,4 (dd,2H), 6,5 (s,lH), 7,5 (d,lH), 7,6 (m,2H), 7,7

482

(d,1H), 8,1 . (m, 1H), 8,2 (m, 1H) . Tato sloučenina byla hydrolyzována ve vodné kyselině chlorovodíkové (10%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) v THF po dobu 1 hodiny, čímž byl získán odpovídající aldehyd.

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftylmethyl isopropylsulfoxid

Sloučenina uvedená v titulu byla připravena postupem, který již byl popsán.

^XH NMR (DMSO-dg): δ 1,3 (dd, 6H) , 3,0 (m, 1H) , 4,3 (d, 1H) , 4,7 (d,lH), 7,1 (d,lH), 7,6 (m,3H), 7,8 (d, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 8,0 (S,1H), 8,2 (d,lH), 8,8 (d, 1H) , 9,1 (s, 1H) , 11,0 (s,lH), 11,8 (s,1H); MS (APCI, negativní): 427, 337.

Příklad 884

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-naftylmethyl isopropylsulfon

Sloučenina uvedená v titulu byla připravena stejným způsobem.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 1,3 (d, 6H) , 3,4 (m, 1H) , 5,0 (s,2H), 7,0 (d,lH), 7,6 (m,3H), 7,7 (d, 1H) , 7,9 (d,2H), 8,2 (d, 1H) , 8,7 (d,lH), 9,0 (S,1H), 10,9 (s,lH), 11,8 (s,lH); MS (APCI, negativní): 443, 336.

• ·

483

Příklad 885

4-[(3-chlor-4-hydroxybenzoyl)hydrazonomethyl]-1-nafťylmethyl isopropylsulfid

Sloučenina uvedená v titulu byla připravena stejným způsobem.

Další příklady podle předkládaného vynálezu jsou následující sloučeniny.

•Příklad 886

Příklad 888

:i

484

Příklad 889

Cl

Příklad 890

Příklad 891

Příklad 892

Příklad 893

• · ·· · ·· · · · · · • · ··· ····

Z uvedeného popisu je zřejmé, že v uvedených postupech pro přípravu všech sloučenin podle předkládaného vynálezu lze použít i jiné výchozí látky a jiné meziprodukty. Popsané postupy jsou založeny na zavedených chemických technikách, což je odborníkům zcela zřejmé, a proto jsou všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu na základě předešlého popisu snadno přístupné.

Předkládaný vynález má na základě popisu i další provedení bez odklonu od jeho rámce a vyznačujících vlastností. Popsaná provedení je třeba pokládat ve všech ohledech za ilustrativní a nijak neomezující a rámec vynálezu je, proto, více vyznačen patentovými nároky než předchozím popisem. Všechny úpravy, které spadají do významu a rozsahu zákonné patentové ochrany spadají do rámce předkládaného vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků, které působí antagonicky na vliv glukagonového peptidového hormonu, a to zejména nepeptidových glukagonových antagonistů nebo inverzních agonistů, které jsou použitelné jako doplněk k běžnému protihyperglykemickému léčení cukrovky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce I:

Rl _A^X^_N^A_vZCH₂)_n-B—(K)m-D ^3 Λ (I) kde

R¹ a R² jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl nebo dohromady tvoří yazbu,

R³ a R⁴ jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, n je 0, 1, 2 nebo 3, m je 0 nebo 1,

X je >C=O, >C=S, >C=NR⁵ nebo >SO₂, kde R⁵ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo -OR⁶, kde R⁶ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

A je

R^e-W

R

R

// • · · · · · or

RR⁸

R⁷ je vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -N02, -OR¹¹, -NR^1XR¹², nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF3, -SO₂NR¹¹R^1;, -SR¹¹, -CHF2, -OCHF2, -OSO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², -OCH2CONRⁿR¹², -CH2ORⁿ, -CH2NRⁿR¹², -OCOR¹³ nebo -OSO₂CF₃,

R® a R⁹ jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -N02, -OR¹¹, -NRⁿR¹², nižší alkyl, aryl, -SCF3, -SR¹¹,

-CHF₂, -OCHF₂, -OS0₂R^i:l, -CONRⁿR¹², -CH2OR^U, -CH2CONRⁿR¹², -OCOR¹¹, -CO2R¹³ nebo -OSO2CF₃ nebo R⁸ a R⁹ dohromady tvoří můstek -OCH₂Onebo -OCH₂CH₂O-, kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vodík, -COR¹³, -SO₂R¹³, nižší alkyl nebo'aryl, kde R¹³ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo aryl a R¹⁰ je vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo aryl,

B je r’^s-4 ··«· ·> ··*· • · · · • · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · • · ·· nebo vazba, kde

R¹’ a R^1D jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF₃, -OCF₃, -O(CH₂)₁CF₃, -N0₂, -OR¹⁶, -NR¹⁶R¹⁷, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší

16_n17 alkyl, -SCF₃, -SR¹⁶, -CHF₂, -OCHF₂, -OCF₂CHF₂, -OSO₂CF₃, -CONRNR¹',

- (CH₂) iCONR^R¹⁷,

-O (CH₂) ₁CONR¹⁶R¹⁷, - (CH₂) ^OR¹⁰, (CH₂) iCOR¹⁶,

16_πΠ >16τ^13 >16

-(CH^OR¹⁰, -O(CH2) xOR¹⁶, - (CH2) iNR^R¹', -O(CH₂) ^R^R¹', -OCOR¹⁰,

-CO₂R

-O (CH₂) ^OjR , -OÍCH^iCN, -OtCHJiCl nebo R dohromady tvoří můstek -OÍCH^O- nebo -(ΟΗ^-, kde 1 je 1, 2, 3 nebo 4,

R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle vodík, -COR¹⁸, -SO₂R¹⁸, nižší alkyl, aryl nebo R¹⁶ a R¹⁷ dohromady tvoří cyklický alkylový můstek sestávající ze 2 až 7 atomů uhlíku, kde R¹⁸ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

W je -N= nebo -CR¹⁹=,

Y je -N= nebo -CR²⁰=,

Z je -N- nebo -CR²¹=,

V je -N= nebo -CR²²= a

Q je -NR²³, -O- nebo -S-, kde

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF₃,

-OCF₃, -OCH₂CF₃, -NO₂, -OR²⁴, -NR²⁴R²⁵, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR²⁴, -CHF2, -OCHF2, -OCF2CHF2, -OSO2CF3, -CONR²⁴R²⁵, -CH2CONR²⁴R²⁵, -OCH2CONR²⁴R²⁵, -CH2OR²⁴, -CH2NR²⁴R²⁵, -OCOR²⁴ nebo -CO2R²⁴ nebo R¹⁹ a R²⁰, R²⁰ a R²¹ nebo R²¹ a R²² dohromady tvoří můstek -OCH₂O-, kde R²⁴ a R²⁵ jsou nezávisle vodík, -COR²⁶, -SO₂R²⁶, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde R²⁶ je vodík, nižší .alkyl,· aryl nebo aryl-nižší alkyl a • ·» · ·· ·»··

489 ·» ·· • © · 9 ♦ » ♦ · © V · · · · · · • · · © ·«· *· · ©· ···· ···· • ·© ·© ©· »♦ *·

R²³ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, K j e

R3a R3b R4a r4L·

-(L)_e—(CH₂)b-H^(CH₂)_a—(M)f—(CH₂)_c-Hr(CH2)d— kde:

,3b >4b

R^3a, R^ÓD, R^,a a R^4D jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF₃,

-OCR. -OCHrr. -ΝΓΓΥ - -ηη^24θ,

- - - o « ----£ j r “ ^v 2 ¹ /

-KTP^24aTJ^25a níííí íll/.fl Ώ’-'Ί i I X\ 4.x / ljíj 4. oa j_ jv y j_ f o, r j 4. / aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR² , -CHF₂, -OCHF₂, -OCF₂CHF₂, -OSO₂CF₃, -CONR^24aR^25a,

-CH₂CONR R

-CH₂NR^24aR^25a, -OCOR^24a nebo -CO,R^24a,

-OCH₂CONR R

-CH₂OR^z kde R^24a a R^25a jsou nezávisle vodík, -COR^26a, -SO₂R^26a, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde R^26a je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl nebo

R^3a a R^3b, R^4a a R^4b nebo R^3a a R^4b dohromady tvoří můstek -(CH-b-, kde i je 1, 2, 3 nebo 4, a, b, c a d jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4, e, f a p jsou nezávisle 0 nebo 1, q je 0, 1 nebo 2 a

L a M jsou nezávisle -0-, -S-, -CH=CH-, -CC-, -NR^5a-,

-CH₂NR^5a-, -C0-, -OCO-, -COO-, -CONR^5a-, -C0NR^Sb-, -NR^5aCO~, -SO-,

-S0₂-, -0S0₂-,

SO₂NR^5a-, -NR^3aS0₂-, -NR^3aC0NR

5b

-CONR^5aNR^5b-, ,5b

-NR^5aCSNR^3C-, -OCONR^5b-, -CH2CONR^bb-, -OCH2CONR^ib-, -P (0) (0R^ba)0-,

-NR^5aC(O)O- nebo

-G—Ν^Έ \_Č/r5h kde R^ja a R jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, -OH, - (CH2) k-0R^6a, -COR^6a, - (CH2) _k-CH (0R^6a) ₂, -(CH₂)_k-CN, - (CH₂) _k-NR^6aR^6b, aryl, aryl-nižší alkyl, - (CH₂) _g-COOR⁴³ nebo -(CH₂)_g-CF₃, kde k je 1, 2, 3 nebo 4,

6b jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, • · · ·

490 g je O, 1, 2, 3 nebo 4,

R⁴³ je vodík nebo nižší alkyl,

G je -OCH,CO-, -CH₂CO-, -CO- nebo vazba a '

E je -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂NH- nebo -CH₂CH₂NH-, D je vodík, • ·

491 kde r je O nebo 1, s je 0, 1, 2 nebo 3

E, E’, F, G a G' jsou nezávisle -CHR³⁸-, >C=O, >NR³⁹, -O- nebo -S-,

F’ je >CR³⁸- nebo >N-,

Y' je -N= nebo -cr³²=, Z ’ j e -N= nebo -cr³³=, V’ j e -N= nebo -cr³⁴=, W’ je -N= nebo -cr³⁵= Q’ je -NR³⁶, -0- • nebo kde

R²⁷, R²⁸, R³², R³³, R³⁴ a R³⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -O(CH2)yCF3, - (CH2) yNHCOCFj, -NO2, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF3, -SR²⁹, -CHF2, -OCHF₂, -OCF₂CHF₂, -OSO₂R²⁹, -OSO2CF3, - (CH2) yCONR²⁹R³⁰, -O (CH2) _yCONR²⁹R³⁰, -(CH2)yOR²⁹, - (CH2)yNR²⁹R³⁰, -OCOR²⁹, -COR²⁹ nebo -CO₂R²⁹ nebo

R²⁷ a R²⁸, R³² a R³³, R³³ a R³⁴ nebo R³⁴ a R³⁵ dohromady tvoří můstek -O(CH₂)_yO-, kde y je 1, 2, 3 nebo 4 a

R²⁹ a R³⁰ jsou nezávisle vodík, -COR³¹, -CO2R³¹, -SO2R³¹, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde R³¹ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl,

R³⁶ a R³⁹ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, aryl nebo

aryl-nižší alkyl a R³⁸ je vodík, -OR⁴⁰, -NR^4OR⁴¹, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -SCF₃, -SR⁴⁰, -chf₂, -ochf₂, -ocf₂chf₂, -conr⁴⁰r⁴¹, - (CH₂)_xCONR⁴⁰R⁴¹, - O(CH₂)_xCONR⁴⁰R⁴¹, -(CH2)xOR⁴⁰, - (CH2)_xNR⁴⁰R⁴¹, -OCOR⁴⁰ nebo -CO₂R⁴⁰, kde x je 1, 2, 3 nebo 4, R⁴⁰ a R⁴¹ jsou nezávisle vodík, -COR⁴², -SO₂R⁴², nižší alkyl,

aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde R⁴² je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, • ·

492 stejně jako jejich jakékoliv optické nebo geometrické izomery nebo tautomerní formy včetně jejich směsí nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II:

O . Jk N^íCH^n-B—(K)_m-D A N

Á3 *4 (II) kde A, B, K, D, R³, R⁴, n a m odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce III:

O _A-t_NA^^<CHA,-^B-^ÍK»^m-^u (III) kde A, B, K, D, R³, R⁴, n a m odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IV:

ΑΛ

A' 'N'

Á3 r4

CH₂)_n-B—(K)_m-D (IV) kde A, B, K, D, R³, R⁴, n a m odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.

5 . Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, kde R³ je vodík. 6 . Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, kde R⁴ je vodík. 7 . Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, kde A je vybráno ze skupiny sestávající z:

Rx

Rx kde R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde A je r7

R8

R?

kde R⁷, R⁸ a R⁹ odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
9. Sloučenina podle nároku 7 nebo 8, kde R⁷ je halogen, nižší alkyl, -OH, -N0₂, -CN, -CO₂H, -O-nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -CO₂CH₃, -CONH₂, -OCH₂CONH₂, -NH₂, -N(CH₃)₂, -SO₂NH₂,

-OCHF₂, -CF₃ nebo -OCF₃.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, ve které R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vodík, halogen, -OH, -NO₂, -NH₂, -CN, -OCF₃, -SCF₃, -CF₃, -OCH₂CF₃, -O-nižší alkyl, nižší alkyl nebo fenyl a R¹⁰ je vodík, nižší alkyl nebo fenyl.

11. Sloučenina podle nároku 10, kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vodík, halogen, -O-nižší alkyl, -NH₂, -CN nebo -NO, a R¹⁰ je vodík. 12. Sloučenina podle nároku 8, kde A je

R8

HO ^R9 kde R⁸ a R⁹ nezávisle odpovídají definici podle kteréhokoliv z nároků 10 nebo 11.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde A je

• 9 9 9 9 * · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9 • 9 9 • 9 • 9 9 9 9 9 9' 9 · · • 9 • 9 « • • « 9 9 · · · • · 9 9 9 9 9 9

494 kde R⁸ je vodík, halogen, -O-nižší alkyl, -NH₂, -CN nebo -NO₂a R⁹ je vodík nebo halogen.
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 7 až 13 obecného vzorce V:

O

A R4 (V) kde R⁸ a R⁹ odpovídají definici podle kteréhokoliv z nároků 1, 10, 11 nebo 13 a R⁴, B, K, Dam odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde B j e w

,Q.

w vá >v ,„XJSr’^s .14

495 kde V, W, Z, Y a Q odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1 a

R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík, halogen, -CF3, -OCF3, -OR¹⁶, -NR^lbR¹⁷, nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, -OSO2CF₃, -CONR^lbR¹⁷, -CH2OR¹⁶, -CH2NR¹⁶R¹⁷, -OCOR¹⁶ nebo -CO2R¹⁸, nebo R¹⁴ a R¹⁵dohromady tvoří můstek -OCH,O- nebo — (CH2) _x—, kde 1, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
16. Sloučenina podle nároku 15,
17. Sloučenina podle nároku 15, kde Q j e -0- nebo -NH-. kde B je kde R¹⁴ a R¹⁵ odpovídají definici uvedené v nároku 15 a V, W, Z a Y odpovídají definici patentovém nároku 1.
18. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce VI kde R¹⁴nároku 15, nároků 1, a R¹⁵ odpovídají definici uvedené v patentovém uvedené v patentovém

R⁸ a R⁹ odpovídají definici podle kteréhokoliv z 10, 11 nebo 13 a K, Dam odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
19. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce VII:

»· · · ·· · · • · · * · · · · « · · · • · · · • * φ »· ·· ·· *·

496 r!4 kde R nároku 15, nároků 1, a R¹⁵ odpovídají definici uvedené v patentovém

R⁸ a R⁹ odpovídají definici podle kteréhokoliv z 10, 11 nebo 13 a K, D a m odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
20. Sloučeniny podle nároku 17 obecného vzorce VIII nebo obecného vzorce IX:

>14 kde R¹nároku 15, nároků 1, (IX) uvedené

R odpovídají definici v patentovém a R⁹ odpovídají- definici podle kteréhokoliv z a

R⁸

10, 11 nebo 13 a K, Dam odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15 až 20, kde R¹⁴ jsou s výhodou nezávisle vodík, halogen, nižší alkyl,

-O-nižší alkyl nebo aryl.
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde K je vybráno ze skupiny sestávající z

497 —(CH₂)₀-S—(CH₃)—

-(CHj)—CH=CH—(CH₂)_a (CH,), 1=-(CH,),-. — (CH₂)_o-N—(CH,)— ·

R⁵* o R⁵³ _R« R⁴⁶ 2 . — (ch^-n-Mch^R⁵* o

—(CH^-JJ-O-íOysv w i, (CHjJj-S—(0^)5- . _(CHjfc-S—(CHj),- . — (CH,)—O (CH^ .

O

-O—(CH-fc—CHR—(CH₂)—N-<CH₂)₅— , -0-(0+,)5-^-(4—(CHj);I R⁵*

O-tCHjJs-N-¹¹— (O-Uá— · —O-(CH₂)5-U-O—(CH,) — '° (CH₂)3—

O

-O-íCHjfc-U-(CH₂)_e

0-(04^(CHj)— · — O-(CH₂)₅-CHR^3a-O-ÍCHjV-O-U—N-(CH₂)J- .

0-(04^- N-(CH₂)_c-{^V-(CH₂)— , R⁵* o

-O—(CH₂)j-S— (CH₂)5O ··· · · · *4 ►· ·· <4

498 —(CM,),,-N-(CH₂)_e (V)_q . -₍CH₂)_a— _ —(CH^-SO-fCH^-44,-(0^),

R⁴⁸ p⁴³ R⁴⁶ \/ —fCH.y-so—řCH.i —zru \> ΖΌ ~ i ' Z'C > 'M \— *2/(1

O R⁴^ R⁴⁰

-o-(c^- p—o-K-W— . OR⁵⁸

-N-(0^),-0-(0^)O R⁴⁸, R⁴⁶ . ZC14 \ P_/>__ A/\ i v__

OR⁴⁸ —(CHjV-1L_ (CH^— ' p3a ^36 O

-(ch^-^H-ích,),—U-N—(0¾ _Λ c⁵» o _ >R

-O—ΟΗ,-ΰ-Ν|Žn-(CH,L·R⁵⁸

-O—CH—U-N Z N-CHjO R⁴⁸

-O-CHj-U-nXX—^H,)—N -(CH,),\- rSs

JL/χΧ** JL —O—CH^-U—N ^X N-(CH₂k-U—

O R⁵⁸

-O—CHj—μ”(CH,)g-N—(CH,)í—

O ,—ch,—n—n^ž-xl (CHj),jj zpX —O—CH£-W—N ^x N-F

J_/~X —U— N ^X N—

499

O ^u —o—CHj—Í-N—(CHjk-S-íCH^á— . —CHj-^-N-ÍCHjV—G (CHj)—

Ř*

Ř*

O r⁴» R⁴⁰

-(CHjX^N—(CHj)—eAr-W? R⁸* * F%° H

Mr-ÍCH,)— · —ChULn-ÍCHjÍs-N—(CHjíj—

Ř* /Z>CJ »_.

-'Jo R\ R* ií ,1L m—{CHž)j-pó,- (CH-.)— · —U—N-íCI-yá-N—

Ř⁸⁶ Ř⁵¹

R);

O ‘ / Π

-Ch3-N—(ChLL-eX—N-(CH,)j— . —N-^—

-O-CHf (CHjVO-tCHjV

R* Ř⁸* o r\ r³⁶ R\ X

-ChULn-CCH,), Mp— (CH,)- , C^-ÍCH,)- ,

Ř⁵⁶

Ř*

R\ R³⁶

-N-ÍCH,),- (V>- -(CHJ-S—(CH^— .

R³* R³⁶

-CH^-N-ÍCHjV-Mp—(CRz)—o—(Ct-y— r\ r

Xz ,3b

Ř* (CHj),Ř* R* r\ r³⁶ R\ R⁴⁰

CH—_N-(CH₂)_b XV-(CH,),—^-(CK,)- _a _ CH^— N-^-N-^Ása R^a R⁵³ kde R^3a, R^3b, R^4a, R^4b, R^5a, R^5b, a, b, c, d, p a q odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde K je vybráno ze skupiny sestávající z

500 (CH^-O—(CHj)— ' —(CHJ-N—(CH,),---O—(CH^-N—(CH,)

Ř* R*O

-o—(CHj)—CHR—(CHj)—N-(Cl-L,)₅— . ——(CH₂)_a—

L R⁵*

O-íChUfe-J-o—(CHX-O-íCKjJj—-(CHj).

O

-o-s-(CH₂) — o —(CHjV

N—(CH₂)_aR^a

O-(CH₂)_B—CHR³³— , _₍ch₂)—O—U—(CH,)— _ — (CH₂)_b-S-(CH₂)Π f* R\ n* R\ J?* —(CH^-^N-ÍCHJjMríCHpj- , -0-(04,),-N-íCHjL-M^tCHj),— .

R⁵* (CH₂)„-N-tCH^ (V)—_(CH₂)_a— .-(CH₂)-SO-(CH₂)_e 4-V)_q (CH,) — =sa

Χ f

-(CH^-SO^CH^ -Mr-(CH₂)_a° RVr“

-(Cl·^—p-o-Mr(CH₂)— OR*¹ u R \ R p—o-Khchs)— . OR⁵*

-N-(CH₂)„— O-(CH₂)_a—(CHA-JL^CH,)— , r3® R³⁶ O

-(CH₂)_a U-N (CH,)—

9 ,-- ^R⁵* O ,_, _RSa —o—chJ-n^^X- _ -O-ChA_n0_ —o—chJLn^/n-^v 0 R*

-o-chX-nOa-íc^-n -(CHjV \-1 R**

O /' X O ⁰ -R⁸* —O—_ -CHj—IL-n υ__n —o—oJ-n^//n--ch₂-

R*

II

-O-CHj-U-N yN-tCH^-NHCH^— ..

R*

-Ř⁵*

-\_5ⁿ-^(cha—O—CHj· W ti Jhí—t ···· · ·' ···· ·· ·* • ·© · · >♦ ' · · • · · · * ·'♦ · • · ·«· · · · • · © · · · · · '· · •« 9© ·© · · ··

501

-chj— —U—N ' N-F —O—CHj—H—N—(CHj)g—S (CHj)^ , O (CH₂)_o O (CH₂)_diso (ch₂v-ÍÍ-n—(0¾—Mr(CHj)— · —chX-n-^^-n-ícHj)—

D³³

R* Ř⁵⁸ o

II _e4a R^{43 R} \ Z.

—O— (CHjfc-U-N—(CH₂)_c—H-V-ťCHjjjtt //*· i \ ii //mi «

-n-V^n^g-iji—vvn₂^^{0 R}\ 7^

-O-CHj-VN-tCHjVeVp— N-(CHj)_d— . -N-U-^HjJg-O-tCHjV

Ř®

R⁵⁸

Ř⁵⁸

-³³ -³³ R⁴! R⁴⁶

O R** R*³⁰ X κ v R^³ p3ů ,C_HJLN_(CH₂)_b-X4—(<^)c-^4-(^CH2)_a- . —N-íCFU—Mp—(CHj)—S—(CH₂)—

R®

R\ R® —CHj-N-fCHjV-{^)_₍oy-0—(C^)—

R³³ R³³ O ^-(CH^-V), ..(C^-ILn—_(CH2)— líh 1 «

R⁵⁸

R\ r³³ R\ R⁴⁸

-CH₂—N-(C^)„ (V)_p -(C^r-W(^CH2)- . — CHj-¹¹—N-ÍCHjk— N—(0¾

R®⁸ R* ^L a —CHj—11—N—(ΟΗ₂)ς—O— (CH₂)Ř® .

kde R^3a, R^3b, R^4a, R^4b, R^5a, R^5b, a, b, c, d, p a q odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
24. Sloučenina podle nároku 23, kde K je vybráno ze skupiny sestávající z —(CH,),—o—(CH₂)_e --(CHjV-N—(CHj),- . —O-ÍCHj^N—(CHj)_tf- .

—O—CH₂-CHR--CH-,-N—(CHj)— . —0-CH,—N—(CH₂)_a— .

O —O—CH₂-11-0-(0¾— —(CH^-S-ÍCH^—O—S— vacil»'*·

II

-0-(0¾-O-U-fl—

-O-(CHjV-CHR^CH,-O—CH,502 _ _oSa _ο4» η⁴⁰

O R ^R \ / —(CHj) J-N-ÍCHPí-MríCHj)— -(CHj)j—CHR—CHj— _o4a o⁴® \/ —O-(CHj)₂ —N-(CH₂)_c-M5—(CHj)— , —CH-SO-CR^R— . /-H-t — —uv0—r\>

o rT r⁴⁶

-O-(CH₂),—P-O-KrtCHj)— , OR⁸⁸

O —ILn-(CH₂), —O—(CHj),— .

R⁸⁸

O R⁴' R⁴⁰

I' \/ /AIJ \ ΓΊ /> f\/\ //*!_« \

- 7 —< A, — ·

OR⁵⁸

O — (€^),-3-(^),- .

—CHR³®—u— N-(CH₂)—

-CHj . -CHj— N ii /—>X ⁰ 9 /—v/^R —O—CHj N\ ^N-(CHj),-X— _ -CHj—II -N^ ^/-(CHj),— jj /~y^ ⁰ /—-a/*⁵³ _o-cHj-Jí-N\J2i-_(CH2)-n-_(CHjV- · -JL_nO<;__(CH2)_

R³⁸ ° O _r, ^CH2 ⁿx 0/—(CHj),— , —O—CHj—L N^I-fC

-0010+,, JL/%. _R,

503

• ···· 99 ···· ·· • · 9 • © • © · • · 9 • • • ·· © 9 9 • • • 9 9 • · 9 9 99 • · • © 9 «

« · —O—CH,—U-N—(CH,),— S-(CH,),— , —O-(CH,)—O—(C^⁰ R\ R⁴⁰ —ZCH-V JI N—ZCHA-fXi -ZCHA

I.

X»C Ί **u —ChR-I—N-ÍCHA—N— . ÍCH>

4’Q | '---4'Q

O R⁴» R* —O^CC^—ILn—(CH,), (¾ (CH,)— . —U-N-cCHjJf-N-íCHj);

° ' *Y —O-CHj-^-N-CCH,),, (V)p--N-(CH,)_d— .

R* R⁸®

O R³®. R³⁶ R\ R* —CH,-JLn-(CH,)_b M_p-(CH,)_c (Yq (CH,)—

R^a

O

-N-JU

R⁸®

R* R⁸* (CH, )5-0-(0^)5R³* R³⁶

-N-(CH,),-^/), (CH,)—S—(CH,)—

R³^ R³⁶

-CH,-N-(CH,)_b-Y4— (CH,)—O—(CH,)— R⁸*

R\ r³⁶ R\ R⁴⁶-CH,—N-(CH,)_a—Mp—(CH,)_c Y), (CH,),R⁸®

R\ R³⁶ 9

N-(CH, )--0/)_p (CH,),—U—N—(CH,)_?

Ř“

Ř⁸® —CIV-n-(CH,)₆—N—(CH,),I o. I «

R⁸® a — CH,—N—(CH,),—O-(CH,),504

• · · · · • · • t • • · · · • · • ·· • • • · • • · • • '· • · · • • · • · • • • · ·· .· · • · • ·

• · kde R^3a, R^3b, R^4a, R^4b, R^5a, R^5b, a, b, c, d, p a q odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 22 až 24, kde R^5aa R^5b jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, -OH, -(CH2)kOR^6a, aryl, aryl-nižší alkyl, -CH2CF₃, - (CH₂) _g-COOR⁴³, -COOR⁴³,_ -(CH₂)_k-CN nebo -(CH₂)_k-NR^6aR^6b, kde g, k, R⁴³, R^6a a R^6b odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
26. Sloučenina podle nároku 25, kde g a k jsou nezávisle 1, 2 nebo 3, R^6a a R^6b jsou nezávisle vodík, nižší álkyl, jako je methyl nebo ethyl, nebo aryl, jako je fenyl.
27. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 22 až 26, kde R^3aa R^3b jsou nezávisle vodík, halogen, -OH, -O-nižší alkyl, -COO-nižší alkyl, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl.
28. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 22 až 27, kde R^4aa R^4b jsou nezávisle vodík, -CN, -CONH₂, - (CH₂)-N(CH₃) ₂, -O-nižší alkyl, -CH₂OH, -CH₂O-aryl, -N(CH₃)₂, -OH, -CO,-nižší alkyl nebo nižší alkyl.
29. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků , kde D je vodík,

99 9999

99 9 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9*9 9 • 999 9 999 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9' · · 9 9 9 9 9 9' kde s. r, R²⁷. R²⁸, V' Y’, 0’, Z’

W', E, E’, F, F', G a G’ odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
30. Sloučenina podle nároku 29, kde D je vodík,

506 • ···· ·.· ··<· ·« ·· ·· · · · · · · ·· 9 • · ♦ · · · β:?« 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 99 kde s, r, R²⁷, R²⁸, V, Y’, Q’, Z’, W’, E, E', F, F’, G a G’ odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
31. Sloučenina podle nároku 29, kde D je vodík, kde E a E* jsou nezávisle >CHR³⁸, >NR³⁹ nebo -O-; F, G a G' jsou nezávisle >CHR³⁸, >C=0 nebo >NR³⁹; F' je >CR³⁸- nebo >N- a s, r, R²⁷, R²⁸, R³⁸, R³⁹, V’, Y', Q', Z' a W' odpovídají definici uvedené v patentovém nároku 1.
32. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 29 až 31, kde R²⁷ a R²⁸ jsou s výhodou nezávisle vodík, halogen, jako je -Cl, .-Br nebo -F, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, - (CH₂) yNHCOCF,, -NHC0CF₃,

-CN, -NO₂,' -COR²⁹, -COCR²⁹, -(CH₂)_yCR²⁹ nebo -OR²⁹, kde R²⁹ je vodík, aryl nebo nižší alkyl a y je 1, 2, 3 nebo 4, nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, 2-propenyl, isopropyl,

• · · · · 9 9 • 99 9 99 . 9 9 • · · 9 9 · • • .· 9 • 9 9 9 9 ' 9 ·ί· 9 • · • · 9 · 9 9 9 9 • • 99 ·· • 9 9 9 99 • 9 9

507 tert.-butyl nebo cyklohexyl, nižší alkylthiol, -SCF₃, aryl, jako je fenyl, -((¾)^²¾³⁰ nebo -NR²⁹R³⁰, kde R²⁹ a R³⁰ jsou nezávisle vodík, -COO-nižší alkyl nebo nižší alkyl a y je 1, 2, 3 nebo 4, nebo -CONH₂, nebo R²¹ a R²⁸ společně tvoří můstek

-OCH₂O-, R³⁸ je vodík, -OCHF2, -OR⁴⁰, kde R⁴⁰ je vodík nebo nižší alkyl, nižší alkyl, jako je methyl, isopropyl nebo tert.-butyl, nižší alkylthiol, -SCF3, -CH₂OH, -COO-nižší alkyl nebo -CONH₂, a R³⁹ je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl.
33. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32, vyznačující se tím, že se používá jako léčivo.
34. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku přinejmenším jednu sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkovači formě obsahující 0,05 mg až 1000 mg, s výhodou 0,1 mg až 500 mg a ještě výhodněji 0,5 mg až 250 mg sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32.

36. Způsob léčení cukrovky typu I nebo cukrovky typu II,

v y z n a č u j í c í se t í m, že se potřebnému subjektu podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 • 37 . Způsob léčení hyperglykémie, v y z n a č u jící s e tím, že se potřebnému subjektu podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32. 38. Způsob snížení množství krevní glukosy u savců, v y z n a č u j í c í se t í m, že se potřebnému subj ektu podává účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků

1 až 32.

39. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 36 až 38, vyznačující se tím, že se potřebnému subjektu

508

• ···· ·· ··· ·· ·«. ·« · • • 9 9 9 • · • • 9 • • 9 • • · • • · • · • 9 4» ·· · · · ·· • · 99 · 99 •

podává množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 33 v rozsahu 0,05 mg až 1000 mg, s výhodou 0,1 mg až 500 mg a ještě výhodněji 0,5 mg až 250 mg sloučeniny jednou nebo vícekrát denně jako je jednou až třikrát denně.
40. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 pro výrobu léků určených pro léčení cukrovky typu I nebo cukrovky typu II.
41. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 pro výrobu léků určených pro léčení hyperglykémie.
42. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 pro výrobu léků určených pro snížení množství krevní glukosy u savců.
43. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32, která má antagonistickou aktivitu ke glukagonu, která byla stanovena Vazebným testem na glukagon I nebo Vazebným testem na glukagon II, který je popsán v předkládaném vynálezu, kdy hodnotě IC₅₀ odpovídá méně než 1 μΜ, s výhodou méně než 500 nM a ještě výhodněji méně než 100 nM.