JP2002501945A - Ppar−ガンマ調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
疾患の診断と治療に有用な化合物に関する。
レチノイド受容体スーパーファミリーに属する変換タンパク(transducer protei
n)である。PPARsは元来既知のリガンドがないオーファン受容体として認識
されていたが、脂肪酸ペルオキシソーム増殖剤の多面発現性効果を介在するその
能力で命名された。これらの受容体は、RXRとのヘテロ2量体としてその応答
性DNA配列に結合することによって標的遺伝子の発現を制御する、リガンド調
節転写因子として機能する。標的遺伝子は脂質代謝と含脂肪細胞の分化に関与す
る酵素をコードする。よって、脂質代謝制御に関与する転写因子の発見により、
脊椎動物のエネルギー恒常性の制御への洞察が提供され、さらには肥満、糖尿病
および脂質代謝不全等の疾病の治療剤の開発のための標的が提供される。
あり、脂肪組織特異的様式により発現することが知られている。その発現は数種
の前脂肪細胞系の分化の工程において初期に誘導される。さらなる研究により、
PPARγは脂肪生成信号カスケードにおいて中枢的役割を果たしていることが
示されている。PPARγはまたエネルギー恒常性制御と、抗肥満および糖尿病
病態の標的となる重大なステップとして証明されている含脂肪細胞分化に関与し
ているob/leptin遺伝子を制御する。
研究者はPPARγアクチベーターの同定に注目した。1クラスの化合物、チア
ゾリジンジオンは前含脂肪細胞と間葉性幹細胞に対しインビトロで脂肪生成作用
と、インシュリン非依存性糖尿病(NIDDM)の動物モデルにおける抗糖尿病作
用を持つことで知られているが、さらにPPARγ感受性リガンドであることが
示された。さらに近年、ネズミPPARγを選択的に活性化する化合物がマウス
において抗糖尿病活性をインビボで持つことが証明された。 抗糖尿病薬のチアゾリジンジオンクラスでなされた進歩にもかかわらず、その
受け入れがたい副作用によりその臨床使用は制限されている。よって、NIDD
Mの治療および脂質代謝およびエネルギー恒常性に関する他の疾病の治療に有用
な、強力でかつ選択的なPPARγのアクチベーターが必要とされている。さら
には、PPARγをブロックする化合物は前含脂肪細胞が含脂肪細胞に成熟する
のを阻害するのに有用であろうし、さらには肥満および望ましくない含脂肪細胞
成熟を伴う関連疾患の治療に有用であろう。驚いたことに、本発明はPPARγ
活性のアクチベーターおよび同時に拮抗剤といして有用な化合物、およびそれら
を含有する組成物、さらにはその使用方法を提供するものである。
する。本方法は一般的には宿主とPPARγ調節量の下記式の化合物を接触させ
ることを特徴とする。
付きkは0から2の整数を表す。上記式中、文字Yはアルキレン、−O−、−C
(O)−、−N(R12)−S(O)m−、−N(R12)−S(O)m−N(R13)−、−N(R1 2 )C(O)−、−S(O)n−、単結合およびそれらの組合せから選ばれる2価の結 合手であり、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、ヘテロ
アルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付きmおよびnはそ
れぞれ独立して0から2の整数を表す。 記号R1は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキ ル、−CO2R14−、−C(O)R14−、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、
−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O− C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−
R17および−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基であり、R14は水素原子
、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基
であり、R15およびR16はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって5員、6員あるいは7員環を形成する。記号R17 はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基
である。さらには、上記のR1基において、下付きpは0から3の整数、および 下付きqは1から2の整数を表す。 記号R2はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから 選ばれる基である。
組成物を提供する。
受容体γ;NIDDM:インシュリン非依存性糖尿病;Et3N:トリエチルア ミン;MeOH:メタノール;およびDMSO:ジメチルスルホキシド。
い限り、完全に飽和の、あるいはモノーあるいは多不飽和の、二価および多価の
基を含む、指定の数(例えばC1−C10は1から10個の炭素原子を意味する)の 炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、あるいはそれら
の組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シ クロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、およびn−ペ ンチル、n−ヘキシル、n−へプチル、n−オクチル等の同族体および異性体を 意味する。不飽和アルキル基は1個または2個の二重結合または三重結合を持つ
ものが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2−プロペニル、
クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル 、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3− ブチニル、および高級同族体および異性体が挙げられる。用語「アルキル」は特
に言及しない限り、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレ
ン」として後記にさらに詳しく定義するアルキルの誘導体も含むものである。単
独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキレン」はアルカンから誘導
される二価の基、例えば−CH2CH2CH2CH2−を意味する。一般的には、ア
ルキル基は1〜24個の炭素原子を持つものであるが、10あるいはそれ以下の
炭素数のものが本発明では好ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレ
ン」は短い鎖状のアルキルあるいはアルキレン基であり、一般的には8個あるい
はそれ以下の炭素数のものをいう。
は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびO、N、SiおよびSから
選ばれる1または3個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖または分岐鎖、あ
るいは環状の炭化水素基を意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていて
もよく、窒素へテロ原子は4級化されていてもよい。該へテロ原子O、Nおよび
Sは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。ヘテロ原子Siはアル
キル基が分子の残りと結合する位置を含む、ヘテロアルキル基のいずれの位置に
あってもよい。例として、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH −CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−
CH2−CH2−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=C H−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3および−CH= CH−N(CH3)−CH3が含まれる。−CH2−NH−OCH3、−CH2−O− Si(CH3)3などのように、2個までのヘテロ原子は連続的であってもよい。用
語「ヘテロアルキル」には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキ
ル」として後記に詳細に定義する基も含まれる。単独、あるいは他の置換基の一
部としての用語「ヘテロアルキレン」は、例えば−CH2−CH2−S−CH2− CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−等のヘテロアルキル から誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子
は鎖の1末端あるいは両末端を占めていてもよい。さらには、アルキレンおよび
ヘテロアルキレン結合基においては、結合基の配向は意味しない。
」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アル
キル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。さらには、ヘテロシクロ
アルキルにおいて、ヘテロ原子は複素環基が分子の残りに結合する位置を占めて
いてもよい。シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、1
−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられ、ヘ
テロシクロアルキルの例としては1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、 1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、
3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−
イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピ
ペラジニル、2−ピペラジニル等が挙げられる。
ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子
を意味する。さらに、「フルオロアルキル」などの用語はモノフルオロアルキル
およびポリフルオロアルキルを包含するものとする。
複数環(3環を上限として)である、芳香族置換基を意味する。環は各々、N、O
およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄原子は酸
化されていてもよく、窒素原子は4級化されていてもよい。ヘテロ原子を包含す
るアリール基は「ヘテロアリール」として呼ばれ、ヘテロ原子を介して分子の残
りと結合できる。これらに限定されないが、アリール基の例としては、フェニル
、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル
、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラ
ジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリ
ル、5−オキサゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキ
サゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3
−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピ
リジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、
2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリ
ル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノ
リルが挙げられる。上記のアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置
換基からなる群から選ばれる。
チルオキシ)プロピル等)が挙げられる。 上記の用語(つまり、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」)
の各々は、各基の置換および非置換形の両者を包含するものである。各型の基の
好ましい置換基は下記に示す。
シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば呼ばれる基も
含む)の置換基は、−OR'、=O、=NR'、=N−OR'、−NR'R”、−S R'、−ハロゲン、−SiR'R”R'”、−OC(O)R'、−C(O)R'、−CO2 R'、−CONR'R”、−OC(O)NR'R”、−NR”C(O)R'、−NR'− C(O)NR”R'”、−NR”C(O)2R'、−NH−C(NH2)=NH、−NR' C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR'、−S(O)R'、−S(O)2R'、−
S(O)2NR'R”、−CNおよび−NO2から選ばれる、0個から(2N+1)(N
はその基の総炭素数である)個の基である。R'、R”およびR'”はそれぞれ独 立して、水素原子、非置換(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換ア
リール、1−3個のハロゲン、非置換アルキル、アルコキシおよびチオアルコキ
シで置換されたアリール、あるいはアリール(C1−C4)アルキル基を意味する。
R'およびR”が同じ窒素原子に結合している場合は、それらは窒素原子と結合 して5員、6員または7員環を形成できる。例えば、−NR'R”は1−ピロリ ジニルおよび4−モルホリニルを包含するものである。用語「アルキル」がハロ
アルキル(例えば−CF3および−CH2CF3)やアシル(例えば、−C(O)CH3 、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3等)などの基を包含することを意味する
ことは、置換基の上記検討から、本分野の技術者は理解するであろう。
R'R”、−SR'、−R'、−CN、−NO2、−CO2R'、−CONR'R”、 −C(O)R'、−OC(O)NR'R”、−NR”C(O)R'、−NR”C(O)2R' 、−NR'−C(O)NR”R'”、−NH−C(NH2)=NH、−NR'C(NH2) =NH、−NH−C(NH2)=NR'、−S(O)R'、−S(O)2R'、−S(O)2N
R'R”、−N3、−CH(Ph)2、パーフルオロ(C1−C4)アルコキシ、および パーフルオロ(C1−C4)アルキルから選ばれる、0個から芳香環系の開放原子価
の総数個の基である。R'、R”およびR”'はそれぞれ独立して、水素原子、( C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、(非置換アリール) −(C1−C4)アルキル、および(非置換アリール)オキシ−(C1−C4)アルキルを
意味する。
U−(式中TおよびUはそれぞれ独立して−NH―、―O―、―CH2−、あるい
は単結合であり、qは0から2の整数である)で示される置換基で置き換えられ ていてもよい。別法として、アリール環の隣接する原子の置換基の2つは、式:
−A−(CH2)r−B−(式中AおよびBはそれぞれ独立して―CH2−、―O―、
−NH―、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR'−あるいは単結 合であり、rは1から3の整数である)で示される置換基で置き換えられていて もよい。新しい環の単結合のひとつは2重結合で置き換えられていてもよい。さ
らに、アリール環の隣接する原子の置換基の2つは、式:−(CH2)s−X−(C H2)t−(式中sおよびtはそれぞれ独立して0から3の整数であり、Xは―O―
、−NR'−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、あるいは−S(O)2NR'−で
ある)で示される置換基で置き換えられていてもよい。−NR'−および−S(O) 2 NR'−中の置換基R'は水素原子または非置換(C1−C6)アルキルから選ばれ る。
びシリコン(Si)を意味する。
化合物との塩を意味し、それはここで開示する化合物に見られる特殊な置換基に
依存する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を持っている場合は、中性体
の化合物を十分量の所望の塩基と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触さ
せることにより、塩基付加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩とし
ては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有
機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明
の化合物が相対的に塩基性の官能基を持っている場合は、中性体の化合物を十分
量の所望の酸と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、
酸付加塩が得られる。薬理学的に許容される酸付加塩としては塩酸、臭化水素酸
、硝酸、炭酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、
硫酸、硫酸モノ水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から得られる塩や、
酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハ
ク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p −トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的非毒性の
有機酸から得られる塩が含まれる。アミノ酸との塩、例えば、アルギニン塩や、
有機酸との塩、例えば、グルコン酸あるいはガラクツロン酸との塩等も含まれる
(バージェ、S.M.ら、“薬理学的塩”、ジャーナル オブ ファーマシューティ カル サイエンス、66巻、1−19頁(1977)参照)。塩基性および酸性官能
基を両方持つ本発明のある種の特殊な化合物は、塩基付加塩あるいは酸付加塩の
両方に変換できる。
合物を単離することにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態とは、
ある物理学的性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では、塩
は本発明の目的にとっては化合物の親形態と同等である。
る化合物のプロドラッグは生理学的条件下で容易に化学変化を起し、本発明の化
合物となる化合物である。さらに、プロドラッグはex vivoの環境下で化学的あ あるいは生化学的方法により本発明化合物に変換できる。例えば、プロドラッグ
は、適当な酵素あるいは化学試薬と経皮パッチ貯蔵器(transdermal patch reser
voir)内に置くと、本発明化合物にゆっくりと変換できる。
在し得る。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に包含
されるものである。本発明のある種の化合物はマルチプル結晶形あるいはアモル
ファスとして存在し得る。一般的に、すべての物理的形態は本発明で意図される
使用において同等であり、本発明範囲に包含されるものである。
ミ体、ジアステレオマー体、幾何学的異性体および個々の異性体もすべて本発明
範囲に包含されるものである。
、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えば、
トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)あるいは炭素−14(14C)のような、
放射性同位体を用いて標識できる。本発明化合物のすべてのアイソトープ異性体
は、放射活性にしろ非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。
的環境(つまり、細胞型、宿主の病理学状態等)により、これらの化合物はPPA
Rγの作用を活性化あるいはブロックできる。PPARγ受容体を活性化するこ
とにより、化合物はPPARγ受容体により介在される症状を調節することがで
きる治療剤として使用できる。上述のそのような症状の例としてはNIDDMが
ある。さらに、化合物は糖尿病の合併症(例えば、ニューロパシー、網膜症、糸 球体硬化症、および心臓血管障害)の予防および治療、および高脂血症の治療に 有用である。さらには、化合物はPPARγにより制御されることがごく最近発
見された炎症疾患の調節に有用である(リコテら、ネイチャー、391:79− 82(1998)およびジアングら、ネイチャー、391:82−86(1998)
参照)。炎症疾患の例としてはリュウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化 症がある。 PPARγに拮抗して作用する化合物は、肥満、高血圧、高脂血症、高コレス
テロール血症、高リポプロテイン血症、および代謝障害の治療に有用である。
を環中に包含するヘテロアリール基である。特に好ましい態様は、Ar1が1〜 2個の窒素原子を環中に包含する、単環式または2環式へテロアリール基である
ものである。そのようなAr1の例としては、2−ピリジル、3−ピリジル、4 −ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−キノリニ
ル、4−イソキノリニル、3−ピラゾリル、2−フェニル−4−イソキサゾリル
等が挙げられる。さらに好ましくは、Ar1は、ハロゲン、−OCF3、−OH、
−O−(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C6)アルキル、あるいは−NO2か
ら選ばれる1〜2個の置換基を持つ置換へテロアリール基である。最も好ましい
態様は、Ar1が環中に1〜2個の窒素原子を持ち、ハロゲン、−OCF3、また
は−CF3から選ばれる1つの置換基で置換されている単環式へテロアリール基 であるものである。
(O)−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−、および単結合から 選ばれる2価の結合手(式中、R11は水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよ びアリールアルキルから選ばれる基であり、下付きkは0から2の整数を表す) である。好ましい態様では、Xは−O−、−C(O)−、単結合、−S−、あるい
は−N(R11)−(式中、R11は水素原子または(C1−C6)アルキルである)である
。さらに好ましくは、Xは−O−、−S−、−NH−、または単結合である。
結合、およびこれらの組合せから選ばれる2価の結合手(式中、R12およびR13 はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアル
キルから選ばれる基であり、下付きmおよびnはそれぞれ独立して0から2の整
数を表す)である。好ましい態様では、Yは−N(R12)−S(O)2−、−N(R12)
−S(O)2−N(R13)−、−SO−、または−SO2−であり、R12およびR13は
それぞれ独立して、水素原子または(C1−C6)アルキルである。最も好ましくは
、Yは−NH−S(O)2−または−NH−S(O)2−NH−である。さらに、ここ
で述べる結合手(XおよびYで表される)はいずれの配向であってもよい。
ルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基、あ
るいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員、6員あるいは7員環
を形成する;R17はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキ
ルから選ばれる基)である。さらに、上記のR1基において、下付きpは0から3
の整数、および下付きqは1から2の整数を表す。好ましい態様において、R1 は水素原子、(C1−C8)アルキル、アリール、−CO2R14、−C(O)R14、− C(O)NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17、あるいは−O−C(O)−R17か
ら選ばれる基(式中、R14は水素原子、アルキル、またはアリールアルキル;R1 5 およびR16はそれぞれ独立して、水素原子またはアルキル、あるいはそれらが 結合している窒素原子と一緒になって5員あるいは6員環を形成する;R17はア
ルキルまたはアリールアルキルである)である。さらに好ましくは、R1はH、−
(C1−C8)アルキル、アリール、−C(O)R14、または−C(O)NR15R16から
選ばれる基である。R1がアリール基である態様中、アリール基は好ましくは1 〜3個のヘテロ原子を包含する。最も好ましいR1のアリール基は2〜3個のヘ テロ原子を包含するものであり、下記式で例示される。
ルキル、R20およびR21はそれぞれ独立して、水素原子および(C1−C8)アルキ
ルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員
、6員、または7員環系を形成している)。 最も好ましいR18は水素原子、(C1−C3)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル
、または−NH2である。
−(C1−C8)アルキル、−(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる1〜 3個の置換基で置換されたフェニル、ナフチルまたはピリジル基である。
、Xは−O―、―S―、―NH−、および単結合から選ばれる2価の結合手であ
り、Yは−NH−S(O)2−および−NH−S(O)2−NH−から選ばれる2価の
結合手であり、R1は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび−C(O)NR15R16(
R15およびR16は水素原子、(C1−C8)アルキル、アリール、およびアリール( C1−C8)アルキルから選ばれる基)から選ばれる基であり、R2はハロゲン、(C 1 −C8)アルキル、−O−(C1−C8)アルキルおよび−CNから選ばれる0〜3 個の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基である。
あろう。好ましい異性体はフェニル環上の基が隣接しない位置を占めるものであ
る。特に好ましい化合物は下記式で表される構造配向を持つものである。
合物の少なくとも一つを含む医薬組成物を提供する。 他の態様として、本発明は宿主のPPARγ介在病態を調節する方法を提供す
る。さらに詳しくは、病態はインシュリン非依存性糖尿病、肥満、およびリュウ
マチ性関節炎やアテローム性動脈硬化症などの炎症性疾患である。 他の態様として、本発明は、ベンズブロマロンのPPARγ介在量を宿主に投
与することにより、宿主におけるPPARγ介在疾患を調節する方法を提供する
。
応工程式1−5は構造式(Ia)の化合物の合成方法を説明する。本分野の技術者
は、同様の方法が他の構造式の種類の化合物の合成に用いることができることを
理解できるであろう。 反応工程式1によれば、本発明化合物は市販の2−クロロ−5−ニトロ安息香
酸(i)のエチルエステルを出発物質として合成できる。iをフェノール、チオフ
ェノール、あるいは保護されていてもよいアニリンで、塩基の存在下、加熱して
処理し、付加物(ii)とする。iiのニトロ基を、H2およびPd/C触媒ある いはFe/HClにより還元して、アニリン誘導体(iii)を得る。iiiを適
当なアリールスルホニルハライド(Ar'SO2Cl)により、塩基(一般的には3 級アミン)の存在下スルホニル化することにより、目的化合物(iv)を得る。化 合物ivは、カルボン酸エステルが2−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール環
で置換した式(v)の関連化合物に、セミカルバジドで処理することにより変換で
きる。反応工程式1
に示すように合成できる。iをアリールリチウム化合物あるいはアリールマグネ
シウムハライド(対応するアリールハライドから合成)で、銅触媒(CuCNまた はCuCl)の存在下に処理して、ビアリール付加物(vi)とする。別法として 、viのようなビアリール付加物はアリールハライド(Ar'−ClまたはAr' −Br)とiから、既知のヘック反応(Heck reaction)(パラジウムの存在下)で直
接合成することができる。viから適当な目的物への変換は、反応工程式1に概
略した方法と同様にして行う。viのニトロ基を、H2およびPd/C触媒ある いはFe/HClにより還元して、アニリン誘導体(vii)を得る。viiを適
当なアリールスルホニルハライド(Ar”SO2Cl)による、塩基(一般的には3
級アミン)の存在下スルホニル化することにより、目的化合物(viii)を得る 。化合物viiiは、セミカルバジドで処理することにより、異なる目的的化合
物(ix)に変換できる。反応工程式2
す。簡単にいえば、ベンゼンスルホン酸x(市販の2−クロロ安息香酸エチルを スルホニル化して合成)をフェノール、チオフェノール、あるいは保護されたア ニリンと、塩基の存在下、加熱下処理して付加物xi、xii、xiiiを得る
。付加物xi−xiiiのいずれのスルホニルクロリド(xiv)への変換は、標
準試薬(例えば、チオニルクロリド、POCl3等)を用いて行う。スルホニルク ロリド(xiv)を置換アミンで処理して、スルホンアミド(xv)を得る。別法と
して、スルホニルクロリド(xiv)は適当なグリニャール試薬(R−MgBr)、
あるいはアルキルまたはアリールリチウム試薬(R−Li)で処理して、スルフォ
ン(xvi)に変換できる。反応工程式3
野の技術者であれば、他の化学的工程も本発明の関連化合物の合成に用いること
ができることを理解するであろう。iiの加水分解により、クルチウス転位(Cur
tius Rearrangement)を介してアミン(xvii)に変換できるカルボン酸を得る 。xviiをクロロホルメートエチルで塩基(一般的には3級アミン)の存在下で
処理して、カルバメート(xviii)を得る。xviiiのニトロ基の次なる還
元は上記の方法を用いて行うことができ、xixを得る。xixのスルホンアミ
ド目的物(xx)への変換は、すでの上述した方法を用いて行う。反応工程式4
る。よって、iiをメチルリチウム(1.0当量)または水酸化カリウム、ついで メチルマグネシウムブロミドで処理して、ケトンxxiを得る。バイヤー−ビリ
ガー(Baeyer-Villegar)酸化(メタクロロ過安息香酸を用いて)により、エステル xxiiを得る。xxiiのニトロ基を、H2およびPd/C触媒あるいはFe /HClにより還元して、アニリン誘導体(xxiii)を得る。xxiiiをア
リールスルホニルハライド(Ar'SO2Cl)により塩基(脱酸剤として)の存在下
スルホニル化することにより、目的化合物(xxiv)を得る。本発明の他の化合
物はxxivのアセテート基を除き、得られた水酸基をメチルイソシアネートな
どの試薬と反応させて、xxvを得ることにより、得られる。反応工程式5
91:82−86(1998)、リコテら、ネイチャー、391:79−82(1 998)およびレーマンら、J. Biol. Chem., 270 (12): 12953-12956 (1995)に 開示の分析法を用いて評価できる。別法として、化合物は放射性標識したBRL
49653をPPARγ−GST融解プロテインから以下のとおり転置する能 力で評価できる。 材料: PPARγ−GST融解プロテイン(標準工程により調製);50Ci/ミリモ
ル特異活性を持つ[3H]−BRL 49653;ポリフィルトロニックス ユニ フィルター350濾過プレートおよびグルタチオン−セファロース(登録商標)ビ
ーズ(ファルマシアから、BSAおよびDTTが除かれた10倍量の結合緩衝液 で2回洗浄) 方法: 結合緩衝液(10mMトリス塩酸、pH8.0、50mM KCl、10mM D
TT、0.02%BSAおよび0.01%NP−40)を濾過プレートの各ウェル に80μlずつ加える。試験化合物のDMSO溶液10μlを加える。PPAR
γ−GST融解プロテインおよび放射性標識BRL化合物を10mM DTT含 有結合緩衝液中であらかじめ混合しておき、プレートの各ウェルに10μlずつ
加え、PPARγ−GST融解プロテインの最終濃度を1μg/ウェル、および
[3H]−BRL 49653化合物の最終濃度を10nMとする。プレートを1
5分間インキュベーションする。グルタチオン−アガロースビーズの結合緩衝液
溶液50μlを加え、プレートを1時間激しく振とうする。プレートをBSAお
よびDTTを含まない結合緩衝液の200μl/ウェルで4回洗浄する。プレー
トの底を密閉し、シンチレーションカクテルを200μl/ウェルで加える。プ
レートの頂部をついで密閉し、放射能を測定する。
例えば、本発明の化合物は注射、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指
腸内、あるいは腹腔内注射により投与できる。また、ここの開示の化合物は吸入
、例えば、鼻腔内投与できる。さらに本発明化合物は経皮投与できる。さらに、
本発明は薬理学的に許容される担体または賦形剤と式(I)の化合物または式(I)
の化合物の薬理学的に許容される塩からなる医薬組成物を提供する。 本発明化合物から医薬組成物の調製において、薬理学的に許容される担体は固
体あるいは液体のいずれでもよい。固体状製剤として、粉末、錠剤、丸剤、カプ
セル、カシェ剤、坐剤、および飛散性顆粒が挙げられる。固体状担体は希釈剤、
風味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、あるいはカプセル剤としても作用するこ
とができる。 粉末剤において、担体は微粉砕固体で、それは微粉砕した活性成分と混合され
る。錠剤において、活性成分は、必要な結合能をもつ担体と適当な割合で混合し
、所望の形および大きさに成形される。 粉末および錠剤は活性化合物を好ましくは5%あるいは10%から70%の割
合で包含する。適当は担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低溶融ロウ
、ココアバター等が挙げられる。用語「製剤」は活性化合物を担体としてのカプ
セル用物質と製剤化してカプセルを生成し、そのカプセル中、活性成分は他の担
体と、あるいは他の担体を含まず、担体に包囲されてその担体と関連することを
、意味するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤
、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与に適当な固体投
与形として使用できる。
な低温溶融ロウを最初に溶融し、活性成分を攪拌することにより、その中に均一
に分散させる。融解した均一な混合物は適当なサイズの鋳型に注ぎ、放冷し、よ
って、固化させる。 液体製剤は溶液、懸濁液、および乳剤を含み、例えば、水あるいは水/プロピ
レングリコール溶液とする。非経口注射では、液体製剤はポリエチレングリコー
ル水溶液中の溶液状に製剤化できる。 経口投与に適した水性溶液は活性化合物を水に溶解し、適当な着色料、風味料
、安定剤、および要すれば増粘剤を加えて調製できる。経口投与に適した水性懸
濁剤は微細に分割した活性化合物を粘稠物質、例えば天然あるいは合成ガム、樹
脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の良
く知られた懸濁剤などと共に分散して調製できる。 使用直前に経口投与用液体製剤に変換するようにしてある固体製剤も包含され
る。そのような液体製剤としては溶液、懸濁液、および乳剤が挙げられる。これ
らの製剤は活性成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天
然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等を包含していてもよい。 医薬組成物は好ましくは単位投与形である。そのような形において、製剤は適
当な量の活性成分を含んだ単位投与形にさらに分割される。単位投与形は包装さ
れた製剤であり、包装は別々の量の製剤、例えばバイアル瓶やアンプルに包装さ
れた錠剤、カプセル剤、および粉末を含む。さらに、単位投与形はカプセル、カ
シェ剤、あるいはロゼンジ剤そのものであるか、あるいは、包装された形式のこ
れらのいくつかであってもよい。 単位投与製剤中の活性化合物の量は0.1mgから1000mg、好ましくは 1.0mgから100mgの間に、投与方法および活性成分の力価によって、変 更あるいは調節される。製剤は要すれば他の融和性の治療薬を含んでいてもよい
。
に用いる化合物は1日あたり約0.001mg/kgから約100mg/kgの 初期投与量で投与する。1日あたりの投与量は約0.1mg/kgから約10m g/kgの間が望ましい。しかしながら、投与量は患者の必要性、治療する疾病
の程度、および用いる化合物によって変動する。特殊な状況での適当な投与量の
決定は開業医の技術範囲である。一般的には化合物の最適投与量より少ない小量
投与量から治療を始める。その後、投与量は、その状況下で最適効果が得られる
まで、少量ずつ増加していく。便宜上、1日あたりの総投与量は要すれば、分割
され、1日中に少しずつ投与される。
。 実施例 以下に用いる試薬および溶媒は市販のもの、例えば、アルドリッチ ケミカル 社(ミルウォーキー、ウィスコンシン、USA)から得られる。1H−NMRスペ クトルはバリアン ジェミニ 400MHz NMR分光計で記録した。有意なピー
クは次の順で表にする:プロトン数、多重度(s、一重線;d、2重線;t、三 重線;q、四重線;m、多重線;br s,広い一重線)、ヘルツで示す結合定数 。電子衝突イオン化(EI)質量スペクトルはヒュレット パッカード 5989A
質量分光計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、各
イオンの比存在度はカッコ内に示す。表中、単m/e値は最も一般的な原子アイ
ソトープを含むM+H(あるいはM−Hとして記録)イオン用に記録する。アイソ
トープパターンはすべてのケースで予想された式に対応している。電子スプレイ
イオン化(ESI)質量スペクトル分析はヒュレット パッカード 1100MSD
電子スプレイ分光計で、HP1100HPLCを試料輸送に用いて行った。通常
は、分析物は0.1mg/mlにメタノールに溶解し、1μlを輸送溶媒と共に 、100から1500ダルトンまでスキャンする質量分光計に注いだ。すべての
化合物は、1%酢酸を含む1:1アセトニトリル/水を輸送溶媒として用いて陽
性ESIモードで測定できた。以下の示す化合物もまた2mM NH4OAcのア
セトニトリル/水溶液を輸送溶媒として用いてネガティブESIモードで測定し
た。
チルの合成を例示する。
、コーンウォール、UKから入手)のメタノール(5ml)溶液に攪拌下ラネーニ ッケル(1g、8.5ミリモル、50%水中スラリー)を滴下した。2時間後、混 合物をセライト濾過し、溶液を蒸発させて169mgの標記化合物を油状で得、
これをさらに精製することなく用いた。
例示する。
)溶液に攪拌下パラジウム炭素の触媒量を加えた。フラスコの空気を抜き、水素 ガスのバルーン下に置いた。1時間後、混合物をセライト濾過し、濾液を蒸発さ
せて85mgの標記化合物を得た(96%)。
(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
)溶液に5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(244mg、0
.85ミリモル)を加えた。混合物を10時間攪拌した。標記化合物(94mg、 20%)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)
で単離した。
ロメタン(2×7ml)で洗浄し、ジクロロメタン(2ml)で希釈した。実施例1
で得たアニリン(29.2mg、0.1ミリモル)を加え、ついで5−ブロモ−2−
メトキシベンゼンスルホニルクロリド(59mg、0.25ミリモル)を加えた。 反応容器をついで10時間振動させ、AgroPore−NH2(0.50g、1.
11ミリモル/グラム負荷)をジクロロメタン(6ml)と共に加える。反応容器 を3時間振動させ、溶媒を集める。樹脂をジクロロメタン(2×6ml)で洗浄し
、ジクロロメタンを集め、蒸発させて標記化合物を得る。
ロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
ンゼンスルホニルクロリドを出発物質として、反応混合物にピリジン(0.2ml
)を加えて、標記スルホンアミド(0.115g、68%)を得た。
ロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
ゼンスルホニルクロリドを出発物質とし、CH2Cl2の代わりに、ジメチルホル
ムアミドを溶媒として用いて、標記化合物を合成した。ワークアップ後、標記ス
ルホンアミド(0.024g、14%)を得た。
ン(0.1g)を2,4−ジクロロ−6−メチルベンゼンスルホニルクロリドとポリ
ビニルピリジンを反応させて、標記スルホンアミド(0.162g、92%)をク ロマトグラフィーして得た。
l)溶液に攪拌下4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(157mg、0.74 6ミリモル、アルドリッチ社からの市販品)を一度に加えた。20分後、追加量(
48mg、0.230ミリモル)の4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを加え
、溶液を一晩攪拌した。生成物をカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/
ジエチルエーテル)で単離した。収量:160mg(60%)。
20分後、追加量(1ml)のMeOHを加えて試薬の溶解を助け、反応混合物を
一晩攪拌下放置した。このとき、溶媒を除き、残渣をCH2Cl2に溶解した。得
られた溶液を水で3回、食塩水で1回洗浄した。有機層を蒸発させ、得られた残
渣をクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/ジエチルエーテル)で精製して、標 記化合物(43.6mg、32%収率)を得た。
タノールで再結晶した。標記化合物の単離収量:46.5mg、61%。
とピリジン(0.5ml)溶液に攪拌下チオニルクロリド(17ml、0.228ミ リモル)を加えた。1時間後、溶液を蒸発させ、真空下に一晩置いた。残渣をつ いでMeOH(1ml)とCH2Cl2(1ml)に溶解し、NH3(0.12ml、0.
227ミリモル、0.757Mエタノール溶液)を滴下した。混合物を8時間攪拌
し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/ジエチル
エーテル)で精製して、標記化合物(7.3mg、37%)を得た。
ミカル社から購入できる。
−5−メチルベンゼンスルホンアミド)ベンズアミドの合成を例示する。簡単に は、前駆体安息香酸(0.050g)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、PyB roP(5当量、230mg)を加え、ついでアミン(5当量)とジイソプロピルエ
チルアミン(2当量)を加える。得られた溶液を室温で8時間攪拌し、シリカゲル
パッドで濾過する。生成物をプレパラティブスケールHPLCで集めて、白色固
体状で得た。
発物質として合成できるか、あるいはメイブリッジケミカル社から購入できる。
−クロロピリジンの合成を例示する。
から入手)のジオキサン(1ml)溶液に攪拌下3−クロロ−5−ヒドロキシピリ ジン(558mg、4.31ミリモル、アルドリッチから入手)、ついでトリエチ ルアミン(661μl、4.74ミリモル)を加えた。溶液を4.5時間還流し、蒸
発させて、粗固体を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和K2CO3溶液で3回、食
塩水で1回洗浄し、酢酸エチルで逆抽出した。2つの有機溶液を集め、濃縮し、
残渣をクロマトグラフィー(溶出液としてジエチルエーテル)で精製して標記化合
物481mgを得た。
リモル)のEtOH(4ml)溶液に攪拌下SnCl2(730mg、3.24ミリモ
ル)を加えた。溶液を1.25時間還流し、溶媒を蒸発して除いた。得られた粗固
体をクロマトグラフィー(97.5:2.5 CH2Cl2:MeOH)で精製して標 記化合物(187.7mg、78%収率)を得た。
モル)のTHF(2ml)とMeOH(2ml)溶液に攪拌下4−クロロスルホニル クロリド(215mg、1.02ミリモル)、ついでトリエチルアミン(142μl
、1.02ミリモル)を加えた。溶液を7時間攪拌後濃縮した。粗固体を酢酸エチ
ルに溶解し、飽和K2CO3溶液で3回、食塩水で1回洗浄し、ついで酢酸エチル
で逆抽出した。有機部を集め、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(溶出液;5 0:50 ヘキサン:ジエチルエーテル)で精製して、標記化合物(178.7mg
、51%)を得た。
質から合成した。
−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
トリエチルアミン(16ml、110ミリモル)で室温下処理した。1時間後、エ
チルアミン溶液(70%水溶液、10ml)を加え、混合物を18時間攪拌した。
溶媒を蒸発させて除き、残渣をメチレンクロリドに溶解し、3%KOH溶液で洗
浄し、水相抽出物が無色になるまで、水(3回)で洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮してN−エチル−2−クロロ−5−ニトロベンズ
アミド(10.4g)を淡黄色結晶で得た。 別法として、2−クロロ−5−ニトロベンゾイルクロリド(10g、45.5ミ
リモル)の無水ジクロロメタン(250ml)のAmberlyst A−21イオ
ン交換樹脂(17g)含有溶液をエチルアミンの2M THF溶液(45ml)で処 理した。混合物を室温で、窒素下一晩攪拌した。濾過後、濾液を濃縮して、黄色
固体状のN−エチル−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド(9.0g、39ミリ
モル、86%収率)を得た。
ズアミドの合成 カリウムt−ブトキシド(1.5g)のTHF(15ml)懸濁液に3−クロロ− 5−ヒドロキシピリジン(1.79g、ミリモル)を加えた。この溶液にN−エチ ル−2−クロロ−5−ニトロベンズアミド(2.76g、ミリモル)のTHF(15
ml)溶液を加えた。得られた混合物を50℃で84時間加熱した。冷却後、反 応混合物を水とエーテルの混合物で希釈した。固体を濾過して集め、水ついでエ
ーテルで洗浄し、真空乾燥してN−エチル 5−ニトロ−2−(3−クロロ−5−
ピリジルオキシ)ベンズアミド(2.0g、52%)を得た。融点:165−167
℃。
ズアミドの合成 実施例17.2で得た中間体(2.47g)のエタノール(100ml)とTHF( 20ml)の溶液を500ml容量の丸底フラスコ内で激しく攪拌しながら、ラ ネーニッケル(〜100mg、アルドリッチ)のスラリーを加えた。フラスコを常
圧下H2で満たし、TLCで還元をモニターした。出発物質が素早く消失し、ニ トロソ中間体を形成し、これは徐々に約5時間かけて所望のアニリンへと変換し
た。攪拌をやめ、できるだけ多くのラネーニッケルを磁石攪拌棒に吸着させた。
溶液をセライト濾過し、エタノールとメチレンクロリドで洗浄した。集めた有機
部を濃縮して固体状物を得、これをエーテルでトリチュレーションした。固体を
集め、真空乾燥してアニリン生成物(2.02g)を得た。融点:126−128 ℃。
ヨードベンゼンスルホニルクロリド(1.03g)、ついでピリジン(275μl) を加えた。反応経過をTLCでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。得ら
れた残渣をメチレンクロリドと水に分配した。有機層を吸引乾燥し、濃縮して桃
色結晶を得た。結晶を酢酸エチル(200ml)とメタノール(10ml)に溶解し
、活性炭で脱色した。濾過後、溶液を濃縮して油状物を得、残渣をエーテルでト
リチュレーションして、無色結晶の標記化合物(1.26g)を得た。融点:15 4−156℃。
量のNaOH溶液(2.23ml、0.99N)を加えた。完全溶解後、溶媒を真空
除去した。得られた油状物を20%アセトニトリル水溶液11mlに溶解し、凍
結乾燥して、ナトリウム塩1水和物として標記化合物(1.33)gを得た。
ジノールの代わりに適当なフェノール、ナフトール、ピリジノール、あるいはキ
ノリノールを用い、4−ヨードベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、2,4 −ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリドを用いて、合成した。
3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
ロリド(0.297g)と実施例17.4と同様の条件下で反応させて、フラッシュ
クロマトグラフィーして結晶性の標記化合物(0.3g)を得た。融点:146− 147℃。
ルクロリドから得た。
2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
(1ml)溶液を18時間還流下加熱した。反応混合物を冷却し、K2CO3を加え
て反応を止めた。得られた混合物を濾過し、濃縮した。残渣をついでエーテルに
懸濁し、濾過して不溶出発物質を除いた。濾液を4% KOH(110ml)で洗 浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して2−クロロ−5−ニトロ安息香酸エチル(
16.2g)を無色油状物で得、これは放置すると固化した。
1.79g)のDMF(20ml)溶液にK2CO3(2g)を加えた。得られた混合物
を50℃で加熱し、反応進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を水
で希釈し、エーテルで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮 して標記化合物4.19gを得た。
息香酸エチル(1.79g、融点:110−112℃)に変換した。
(4.2g)を添加するまで、塩素ガスをテアド(tared)反応フラスコ中に吹き込ん
だ。得られた白い固体を冷メチレンクロリド(25ml)に溶解し、HCl溶液で
抽出した。水相をメチレンクロリドの追加12.5mlで洗浄した。活性塩素の 存在をKI溶液でモニターし、イソプレン(800μl)を加えて残留塩素を分解
した。総量37.5gのスルホニルクロリドのメチレンクロリド溶液を得た。こ の溶液をアニリンで粗滴定すると、約0.15g/mlの有効濃度を示した。滴 定溶液を使用時まで冷蔵(ドライアイス)した。
3−クロロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成 実施例17.4と同様にして、実施例21.3で得たアニリン(0.23g)をメ チレンクロリド(2.5ml)とピリジン(0.25ml)に溶解し、実施例21.5 で得た溶液1.5mlで処理した。フラッシュクロマトグラフィーとエーテルで トリチュレーション後、標記スルホンアミド(58mg)を得た。融点:133−
135℃。
ロ−5−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
した。これをフラッシュクロマトグラフィーとヘキサンでトリチュレーションし
て、標記化合物(1.99g)を結晶物として得た。
リドを用いて合成した。
として得た。融点:166−168℃。
物として得た。融点:120−122℃。
ンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示 する。
クロリドを用い、実施例21.6と同様の方法で標記化合物に変換した。標記化 合物(33mg)は結晶物として得た。融点:147−148℃。
成 実施例21.2の方法を用い、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸エチル(0.6 g)と3,5−ジフルオロフェノール(0.34g)を反応させて、標記化合物(0. 8g)を得た。
成 実施例17.3の方法を用い、5−ニトロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキ シ)安息香酸エチル(0.76g)のエタノール(7ml)とTHF(3ml)溶液を、
油状物の対応するアニリン誘導体(0.696g)に変換した。
オロフェノキシ)安息香酸エチルの合成 実施例27.2で得たアニリン(0.175g)に2,4−ジクロロベンゼンスル ホニルクロリド(0.149g)を、実施例17.4と同様の条件下で加えた。フラ
ッシュクロマトグラフィーとヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物( 0.227g)を結晶物として得た。融点:100−102℃。
成 実施例21.2の方法を用いて、2−クロロ−5−ニトロ安息香酸エチル(0. 6g)と3,4−ジフルオロフェノール(0.34g)を反応させて油状物の標記化 合物を得た。
成 実施例17.3の方法を用いて、5−ニトロ−2−(3,4−ジフルオロフェノ キシ)安息香酸エチル(0.76g)のエタノール(8ml)溶液を油状物の対応する
アニリン誘導体(0.67g)に変換した。
オロフェノキシ)安息香酸エチルの合成 実施例28.2で得たアニリン生成物(0.17g)に2,4−ジクロロベンゼン スルホニルクロリド(0.15g)を、実施例17.4と同様の条件下で加えた。フ
ラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーションすることにより、
標記化合物(80mg)を得た。融点:106−108℃。
ベンゼンスルホンアミド)トルエンの合成を例示する。
2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−5−ニトロトルエン(7.1g)を得た 。融点:80−82℃。
記化合物(2.67g)は固体状で得られた。融点:48−50℃。
えた。フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーションすること
により、結晶物の標記化合物(0.473g)を得た。融点:126−128℃。
ベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成を例示する。
0−82℃。
溶媒:メタノール/THF)を用いて、対応するアニリン誘導体に変換した。標 記化合物(6.7g)は固体状で得られた。
フラッシュクロマトグラフィーと酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレーションす
ることにより、結晶物の標記化合物(0.643g)を得た。融点:132−13 4℃。
化合物に変換した。粗生成物をシリカ濾過し、エーテルでトリチュレーションし
て、結晶物として標記化合物(85mg)を得た。融点:147−148℃。
ベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成を例示する。
2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(8.56g)を得た。
。フラッシュクロマトグラフィーとメチレンクロリド/メタノールでトリチュレ
ーションして、標記化合物(0.278g)を結晶物として得た。融点:168− 170℃。
ョンして、結晶物の標記化合物(0.28g)を得た。融点:128.5−131℃
。
ニルクロリド(0.557g)を用いて標記化合物に変換した。標記化合物(0.5 4g)は結晶物として得た。融点:168−170℃。
ンゼンベンゼンスルホンアミド)−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベン ズアミドの合成を例示する。
の0.2M無水THF溶液に常温でフルフリルアミン(1.1g、5.9ミリモル) 、HBTU(2.24g、5.9ミリモル、ケム−インペックス)、HOBT(0.8
g、5.9ミリモル、ノババイオケム)およびNMM(0.59ml、5.4ミリモ ル、アルドリッチ)を加えた。得られた溶液を18時間攪拌した。反応混合物に 1M塩酸水溶液(30ml)を加えた。粗混合物を酢酸エチル(50ml)で3回抽
出した。有機層を集め、飽和NaHCO3水溶液(100ml)で1回洗浄し、食 塩水(100ml)で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空濃縮してオフホ
ワイト固体の生成物(1.4g、100%)を得、これを更に精製することなく用 いた。
ルオキシ)ベンズアミドの合成 N−(2−フラニルメチル)2−フルオロ−5−ニトロベンズアミド(2.64g
、10ミリモル、実施例35.1で得た)の0.08M無水DMSO溶液に、5− クロロ−3−ピリジノール(1.36g、10.5ミリモル、アクロス)、ついでK 2 CO3(1.38g、10ミリモル)を加えた。得られた混合物を常温で1時間攪 拌した。粗反応混合物を1M塩酸水溶液(125ml)で希釈し、酢酸エチル(1 25ml)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(200ml)で2回洗浄し、 Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮してN−(2−フラニルメチル)5−ニトロ−2
−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミド(3.7g、100%)を淡黄 色泡状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
ルオキシ)ベンズアミドの合成 N−(2−フラニルメチル)5−ニトロ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキ シ)ベンズアミド(3.7g、10ミリモル、実施例35.2で得た)の0.08Mメ
タノール溶液に、ラネーニッケル(〜6ml)の50%水性スラリーを加えた。水
素ガスを得られた溶液に1分間吹き込んだ。得られた混合物を常温で水素ガス1
気圧下で16時間攪拌した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケー
キをメタノールで3回洗浄した。注:ラネーニッケルは自然発火し易いので、濾
過中は常に溶媒で湿潤した状態に保つべきである。ラネーニッケルは6M塩酸水
溶液を加えて反応を止めることができる。濾液をベンゼンの存在下で濃縮し、共
沸して水を除いた。残渣をクロマトグラフィー(メタノールの1−3%CH2Cl 2 溶液)で精製して、N−(2−フラニルメチル)5−アミノ−2−(3−クロロ− 5−ピリジルオキシ)ベンズアミド(2.6g、76%)を淡茶色固体で得た。
HF/CH2Cl2(1:1)溶液に、ピリジン(0.67ml、8.3ミリモル)、つ
いで2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリド(2.16g、8.
3ミリモル)を加えた。得られた混合物を21時間攪拌した。1M塩酸水溶液(1
00ml)を加え、粗反応混合物を酢酸エチル(100ml)で3回抽出した。有 機層を集め、食塩水(200ml)で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃
縮した。粗固体をクロマトグラフィー(酢酸エチルの10−40%ヘキサン溶液)
で精製してオフホワイト固体の生成物(3.86g、90%)を得た。
方法で、フルフリルアミンの代わりにエチルアミンの2M THF溶液を用いて 、合成した(100%)。
ズアミドの合成 N−エチル 3−ニトロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミ ドを実施例35.2と同様の方法で、N−エチル 4−フルオロ−3−ニトロベン
ズアミドを出発物質として用いて合成した(100%)。
ズアミドの合成 N−エチル 3−アミノ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミ ドを実施例35.3と同様の方法で、実施例36.2で得た化合物を出発物質とし
て用いて合成した(100%)。
ド)−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成 N−エチル 3−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−4
−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例35.4と同様の方 法で、実施例36.3で得た化合物を出発物質として用いて合成した(71%)。
方法で合成した(100%)。
ズアミドの合成 N−エチル 2−ニトロ−5−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミ ドを実施例35.2と同様の方法で合成した(100%)。
ズアミドの合成 N−エチル 2−アミノ−5−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミ ドを実施例35.3と同様の方法で合成した(88%)。
ド)−5−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成 N−エチル 2−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−5
−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例35.4と同様の方 法で合成した(35%)。
3−クロロピリジンおよび5−(3−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)
フェノキシ)−3−クロロピリジンの合成を例示する。
には、KOH(2.2g、39.6ミリモル)の16.5M水溶液に3−ニトロフェ ノール(5g、36ミリモル)、ついでN−メチルピロリジノン(11ml)とトル
エン(3.6ml)を加えた。得られた混合物を110℃まで加熱し、水をディー ンスターク装置を用いて共沸して除いた。過剰のトルエンを除き、トラップ内に
集め、ついでN−メチルピロリジノン(18ml)と3,5−ジクロロピリジン(1
0.66g、72ミリモル、アルドリッチ)を追加し、混合物を160℃で5時間
攪拌した。温度をついで200℃まで上げ、混合物をさらに15時間攪拌した。
粗反応混合物を冷却し、水(100ml)ついで酢酸エチル(100ml)を加えた
。混合物をセライトパッドで濾過し、各相を分離し、水相を酢酸エチル(100 ml)で3回抽出した。有機相を集め、水(100ml)で2回、ついで食塩水(1
00ml)で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロ マトグラフィー(溶出液:酢酸エチルの10−25%ヘキサン溶液)で精製して橙
色固体の生成物(3.8g、42%)を得た。
−クロロピリジンの合成 5−(3−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−3−クロ ロピリジンを実施例35.4と同様の方法で合成した(70%)。
リジンを実施例35.4と同様の方法で合成した(79%)。
ロベンゼンスルホンアミド)−1−フェニルエタノンの合成を例示する。
ら、J. Med. Chem. 33: 1246-1252 (1990))と5−クロロ−3−ピリジノール(3
.2g、25ミリモル)をアセトン(20ml)に溶解した。固体状のK2CO3(3.
5g、26ミリモル)を添加後、反応混合物を還流下4時間加熱した。反応混合 物を冷却し、アセトンを減圧除去した。残渣を脱イオン化水(50ml)に懸濁し
、酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。集めた有機部を飽和食塩水で洗浄し、
MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得、これをカラムクロマ トグラフィー(シリカゲル;4:1 ヘキサン:酢酸エチル)で部分的に精製して
、2'−(5−クロロ−3−ピリジルオキシ)−5'−ニトロ−1−フェニルエタノ
ン(4g)を得た。この物質をエタノール(40ml)と酢酸(5.3ml、93ミリ
モル)に溶解し、そこに鉄粉(300メッシュ、2.6g、46.5ミリモル)を加 えた。反応混合物を還流下2日間加熱した。過剰の鉄を磁石攪拌棒レトリーヴァ
ーで除去後、反応混合物を脱イオン化水(300ml)中に注ぎ、酢酸エチル(1 00ml)で3回抽出した。集めた有機部を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で
乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー( シリカゲル;4:1 ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。生成物5'−アミノ− 2'−(5−クロロ−3−ピリジルオキシ)−1−フェニルエタノン(1.03g)を
黄色油状物として得た。 MS ESI m/e: 262.9 (M+H)
ン(100mg、0.38ミリモル)、2,6−ルチジン(49μl、0.42ミリモ
ル)、DMAP(2mg、0.019ミリモル)および2,4−ジクロロベンゼンス ルホニルクロリド(103mg、0.42ミリモル)を室温下CH2CL2(2ml) 中で反応させた。14時間後、反応混合物を放射性クロマトグラフィー(クロマ タトロン(Chromatatron)、2mmシリカゲル層、2:1 ヘキサン:酢酸エチル 、0.25%メタノール含有)で直接精製して透明な油状物の標記生成物(144 mg)を得、これは放置すると固化した。
フェニルアミノスルホニル)安息香酸エチルの合成を例示する。
Org. Syn. Coll. Vol. VII, 508-511)の工程を用いて、対応するスルホニルクロ
リドに変換し、白色固体の生成物(196mg、61%)を得た。 MS ESI m/e: 376.0 (M+H)
ロアニリン(83mg、0.22ミリモル)およびメタノール(2.0ml)を集め、
4.0時間室温下で攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶 解し、1N塩酸水溶液と食塩水で洗浄した。得られた有機溶液をMgSO4上で 乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を逆相HPLC(C18パッキング 、CH3CNの5−95%水溶液)を用いて精製した。生成物を含む分画を凍結乾
燥して白色固体(19mg、36%)を得た。融点:153−155℃。
リジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
mg、0.68ミリモル)を加えた。混合物を90分間攪拌した。生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(勾配溶出;30:1 ヘキサン/酢酸エチル〜7:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶して標記 化合物(126mg、79%)を得た。融点:125−127℃。
ム(5.4g)とDMF中で80℃で1時間加熱し、ついで60℃で一晩加熱した 。ワークアップ後、標記化合物(10.9g)を黄色固体状で得た。
ルベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成 実施例17.4の方法を用いて、4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−3 −アミノベンゾトリフルオリド(0.4g)と4−トリフルオロメチルベンゼンス ルホニルクロリド(0.339g)を反応させ、エーテルでトリチュレーション後 、標記スルホンアミド(0.198g)を結晶固体として得た(0.198g)。融点
:169−171℃。
ベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
クロリド(0.38g)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーとエーテルで トリチュレーション後、結晶固体の標記化合物(0.26g)を得た。融点:15 0−151.5℃。
4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する 。
ロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドのメチレンクロリド溶液を 3−クロロ過安息香酸(約1.2当量)で室温下、反応が完了するまで処理した。 反応混合物を濃縮し、固体残渣をメチレンクロリドに溶解し、ヘキサンで希釈し
て白色固体の標記化合物(0.078g)を得た。
ベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
(5.4g)とDMF中で反応させ、60℃で一晩加熱した。ワークアップ後、粗 黄色固体の標記化合物(8.4g)を得、これを次反応に直接用いた。
ニルクロリド(0.34g)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーとヘキサ ン/エーテルでトリチュレーション後、結晶固体の標記化合物(0.146g)を 得た。融点:129−130℃。
応させ、フラッシュクロマトグラフィーとヘキサン/エーテルのトリチュレーシ
ョン後、結晶の標記化合物(0.22g)を得た。融点:109.5−111℃。
ソン(Oxone、登録商標、0.136g)の水(1ml)溶液を加えた。5時間後、反
応混合物を濾過し、濾液をメチレンクロリドで希釈し、水で抽出した。有機抽出
液から得た固体をシリカクロマトグラフィーで精製した。ヘキサンでトリチュレ
ーションして、白色固体のスルホキシド(0.144g)を得た。融点:156− 159℃。
のIC50値を示した。IC50値は[3H]−BRL 49653の特異結合を50
%減少させるために必要な試験化合物の濃度として定義される。
るいは特許出願が特別にまた個別的にそれぞれ参照により組み込まれると示され
ているかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。理解を鮮明にするために
、上記発明はある程度詳細に例示や実施例で説明しているが、添付の請求の範囲
の意図や範囲から離れることなくいくらかの変更や修正がなされることは、本発
明の示すところに鑑みれば当業者にとっては容易に自明のことであろう。
Claims (84)
- 【請求項1】 式: 【化1】 式中、 Ar1はアリール基; Xは(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルキレンオキシ、−O−、−C(O)
−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−および単結合から選ばれ る2価の結合手(式中、R11は水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリ ールアルキルから選ばれる基であり、下付きkは0から2の整数を表す); Yはアルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m−、−N(R12) −S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−および単結合から選
ばれる2価の結合手(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素原子、ア ルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付き
mおよびnはそれぞれ独立して0から2の整数を表す); R1は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、 −C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O) q −NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)− NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17およ
び−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、アルキ ル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基;R15お
よびR16はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールお
よびアリールアルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子
と一緒になって5員、6員あるいは7員環を形成する;R17はアルキル、ヘテロ
アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基;下付きpは0から
3の整数;および下付きqは1から2の整数を表す);および R2はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ば れる基; 但し、Ar1−X−が5−クロロ−3−ピリジルオキシ、R1がカルボエトキシ
、Yが−NHSO2−、およびAr1−X−、R1および−Y−R2がそれぞれベン
ゼン環の2位、1位および5位の炭素原子を占める場合は、R2は4−トリルお よび2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル以外の基である、 で示される化合物。 - 【請求項2】 Ar1が環形成原子として1〜3個の窒素原子を持つヘテロ アリール基である、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 Xが−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−S−および単結
合から選ばれる2価の結合手であり、R11が水素原子か(C1−C8)アルキルであ
る、請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 Yが−N(R12)−S(O)2−、−N(R12)−S(O)2−N(R1 3 )−、−S(O)2−および−S(O)−から選ばれる2価の結合手であり、R12お よびR13がそれぞれ独立して、水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる
基であり、およびR2がアリールおよびアリールアルキルから選ばれる基である 、請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 R1が水素原子、アリール、−CO2R14、−C(O)NR15R 16 、−N(R14)−C(O)−R17、−N(R14)−C(O)−OR17および−O−C( O)−R17から選ばれる基であり、R14がアルキルおよびアリールアルキルから 選ばれる基であり、R15およびR16がそれぞれ独立して水素原子およびアルキル
から選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員ま
たは6員環を形成し、R17がアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基で
ある、請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 Ar1が環形成原子として1〜2個の窒素原子を持つ単環式 または2環式のヘテロアリール基である、請求項1記載の化合物。
- 【請求項7】 Ar1がハロゲン、−OCF3、、−OH、−O(C1−C6)ア
ルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜2個の置
換基で置換されている、請求項6記載の化合物。 - 【請求項8】 Ar1がハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1 個の置換基を持つ単環式へテロアリール基である、請求項7記載の化合物。
- 【請求項9】 下記の化学式で示される化合物である、請求項1記載の化合
物。 【化2】 - 【請求項10】 Ar1が環形成原子として1〜2個の窒素原子を持ち、ハ ロゲンおよび−CF3でモノ置換されている単環式へテロアリール基である、請 求項9記載の化合物。
- 【請求項11】 Xが−O−、−S−、−NH−および単結合から選ばれる
2価の結合手である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項12】 Yが−NH−S(O)2−および−NH−S(O)2−NH−か
ら選ばれる2価の結合手であり、R2がアリールである、請求項1記載の化合物 。 - 【請求項13】 R1が−H、−(C1−C8)アルキル、−CONR15R16お よび環形成原子として1〜3個のヘテロ原子を持つアリールから選ばれる基であ
り、R15およびR16がそれぞれ独立してH、アルキル、アリールおよびアリール
アルキルから選ばれる基である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項14】 R1が下記式: 【化3】 (式中、R18は水素原子、(C1−C8)アルキル、非置換アリール、−OR19、− SR19および−NR20R21から選ばれる基であり、R19はHまたは(C1−C8)ア
ルキル、R20およびR21はそれぞれ独立して、水素原子および(C1−C8)アルキ
ルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員
、6員、または7員環系を形成している) で示されるアリール基である、請求項13記載の化合物。 - 【請求項15】 R2が置換フェニル、置換ピリジルおよび置換ナフチルか ら選ばれる基であり、該置換基がそれぞれ独立してハロゲン、−OCF3、−O H、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF 3 、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる1〜3個の基である、請求項
1記載の化合物。 - 【請求項16】 R2が1〜3個のハロゲン置換基を持つフェニル環である 、請求項1記載の化合物。
- 【請求項17】 式: 【化4】 で示される化合物から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 【請求項18】 式: 【化5】 で示される化合物から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 【請求項19】 式: 【化6】 で示される化合物から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 【請求項20】 式: 【化7】 で示される化合物から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 【請求項21】 式: 【化8】 で示される化合物から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 【請求項22】 式: 【化9】 で示される化合物から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 【請求項23】 式: 【化10】 で示される化合物から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 【請求項24】 式: 【化11】 で示される化合物から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 【請求項25】 式: 【化12】 で示される、請求項1記載の化合物。
- 【請求項26】 薬理学的に許容される賦形剤と下記式の化合物からなる医
薬組成物。 【化13】 式中、 Ar1はアリール基; Xは(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルキレンオキシ、−O−、−C(O)
−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−および単結合から選ばれ る2価の結合手(式中、R11は水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリ ールアルキルから選ばれる基であり、下付きkは0から2の整数を表す); Yはアルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m−、−N(R12) −S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−および単結合から選
ばれる2価の結合手(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素原子、ア ルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付き
mおよびnはそれぞれ独立して0から2の整数を表す); R1は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、 −C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O) q −NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)− NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17およ
び−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、アルキ ル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基;R15お
よびR16はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールお
よびアリールアルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子
と一緒になって5員、6員あるいは7員環を形成する;R17はアルキル、ヘテロ
アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基;下付きpは0から
3の整数;および下付きqは1から2の整数を表す); およびR2はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルか ら選ばれる基。 - 【請求項27】 Ar1が環形成原子として1〜3個の窒素原子を持つヘテ ロアリール基である、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項28】 Xが−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−S−および単
結合から選ばれる2価の結合手であり、R11が水素原子か(C1−C8)アルキルで
ある、請求項26記載の医薬組成物。 - 【請求項29】 Yが−N(R12)−S(O)2−、−N(R12)−S(O)2−N( R13)−、−S(O)2−および−S(O)−から選ばれる2価の結合手であり、R12 およびR13がそれぞれ独立して水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる
基であり、およびR2がアリールおよびアリールアルキルから選ばれる基である 、請求項26記載の医薬組成物。 - 【請求項30】 R1が水素原子、アリール、−CO2R14、−C(O)NR15 R16、−N(R14)−C(O)−R17、−N(R14)−C(O)−OR17および−O−C
(O)−R17から選ばれる基であり、R14がアルキルおよびアリールアルキルから
選ばれる基であり、R15およびR16はそれぞれ独立して水素原子およびアルキル
から選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員ま
たは6員環を形成し、R17はアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基で
ある、請求項26記載の医薬組成物。 - 【請求項31】 Ar1が環形成原子として1〜2個の窒素原子を持つ単環 式または2環式のヘテロアリール基である、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項32】 Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)ア
ルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜2個の置
換基で置換されている、請求項31記載の医薬組成物。 - 【請求項33】 Ar1がハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる 1個の置換基を持つ単環式へテロアリール基である、請求項32記載の医薬組成
物。 - 【請求項34】 化合物が下記の化学式で示される、請求項26記載の医薬
組成物。 【化14】 - 【請求項35】 Ar1が環形成原子として1〜2個の窒素原子を持ち、ハ ロゲンおよび−CF3でモノ置換されている単環式へテロアリール基である、請 求項34記載の医薬組成物。
- 【請求項36】 Xが−O−、−S−、−NH−および単結合から選ばれる
2価の結合手である、請求項26記載の医薬組成物。 - 【請求項37】 Yが−NH−S(O)2−および−NH−S(O)2−NH−か
ら選ばれる2価の結合手であり、R2がアリールである、請求項26記載の医薬 組成物。 - 【請求項38】 R1が−CO2R14および環形成原子として1〜3個のヘテ
ロ原子を持つアリールから選ばれる基であり、R14が(C1−C8)アルキル、であ
る、請求項26記載の医薬組成物。 - 【請求項39】 R1が下記式: 【化15】 (式中、R18は水素原子、(C1−C8)アルキル、非置換アリール、−OR19、− SR19および−NR20R21から選ばれる基であり、R19はHまたは(C1−C8)ア
ルキル、R20およびR21はそれぞれ独立して、水素原子および(C1−C8)アルキ
ルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員
、6員、または7員環系を形成する) で示されるアリール基である、請求項38記載の医薬組成物。 - 【請求項40】 R2が置換フェニルおよび置換ナフチルから選ばれる基で あり、該置換基がそれぞれ独立してハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1− C8)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる1〜3
個の基である、請求項26記載の医薬組成物。 - 【請求項41】 R2が1〜3個のハロゲン置換基を持つフェニル環である 、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項42】 化合物が式: 【化16】 で示される化合物から選ばれる、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項43】 化合物が式: 【化17】 で示される化合物から選ばれる、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項44】 化合物が式: 【化18】 で示される化合物から選ばれる、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項45】 化合物が式: 【化19】 で示される化合物から選ばれる、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項46】 化合物が式: 【化20】 で示される化合物から選ばれる、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項47】 化合物が式: 【化21】 で示される化合物から選ばれる、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項48】 化合物が式: 【化22】 で示される化合物から選ばれる、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項49】 化合物が式: 【化23】 で示される化合物から選ばれる、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項50】 化合物が式: 【化24】 で示される、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項51】 化合物が式: 【化25】 で示される、請求項26記載の医薬組成物。
- 【請求項52】 下記式の化合物の治療有効量を宿主に投与することを特徴
とする、宿主の代謝疾患または炎症疾患を伴う病態を調節する方法。 【化26】 式中、 Ar1はアリール基; Xは(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルキレンオキシ、−O−、−C(O)
−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−および単結合から選ばれ る2価の結合手(式中、R11は水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリ ールアルキルから選ばれる基であり、下付きkは0から2の整数を表す); Yはアルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m−、−N(R12) −S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−および単結合から選
ばれる2価の結合手(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素原子、ア ルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付き
mおよびnはそれぞれ独立して0から2の整数を表す); R1は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、 −C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O) q −NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)− NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17およ
び−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、アルキ ル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基;R15お
よびR16はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールお
よびアリールアルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子
と一緒になって5員、6員あるいは7員環を形成する;R17はアルキル、ヘテロ
アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基;下付きpは0から
3の整数;および下付きqは1から2の整数を表す);および R2はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ば れる基。 - 【請求項53】 Ar1が環形成原子として1〜3個の窒素原子を持つヘテ ロアリール基である、請求項52記載の方法。
- 【請求項54】 Xが−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−S−および単
結合から選ばれる2価の結合手であり、R11が水素原子か(C1−C8)アルキルで
ある、請求項52記載の方法。 - 【請求項55】 Yが−N(R12)−S(O)2−、−N(R12)−S(O)2−N( R13)−、−S(O)2−および−S(O)−から選ばれる2価の結合手であり、R12 およびR13がそれぞれ独立して、水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれ
る基であり、およびR2がアリールおよびアリールアルキルから選ばれる基であ る、請求項52記載の方法。 - 【請求項56】 R1が水素原子、アリール、−CO2R14、−C(O)NR15 R16、−N(R14)−C(O)−R17、−N(R14)−C(O)−OR17および−O−C
(O)−R17から選ばれる基であり、R14がアルキルおよびアリールアルキルから
選ばれる基であり、R15およびR16はそれぞれ独立して水素原子およびアルキル
から選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員ま
たは6員環を形成し、R17はアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基で
ある、請求項52記載の方法。 - 【請求項57】 Ar1が環形成原子として1〜2個の窒素原子を持つ単環 式または2環式のヘテロアリール基である、請求項52記載の方法。
- 【請求項58】 Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)ア
ルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜2個の置
換基で置換されている、請求項57記載の方法。 - 【請求項59】 Ar1がハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる 1個の置換基を持つ単環式へテロアリール基である、請求項58記載の方法。
- 【請求項60】 化合物が下記の化学式で示される化合物である、請求項5
2記載の方法。 【化27】 - 【請求項61】 Ar1が環形成原子として1〜2個の窒素原子を持ち、ハ ロゲン、−OCF3および−CF3でモノ置換されている単環式へテロアリール基
である、請求項60記載の方法。 - 【請求項62】 Xが−O−、−S−、−NH−および単結合から選ばれる
2価の結合手である、請求項52記載の方法。 - 【請求項63】 Yが−NH−S(O)2−および−NH−S(O)2−NH−か
ら選ばれる2価の結合手であり、R2がアリールである、請求項52記載の方法 。 - 【請求項64】 R1が−CO2R14および環形成原子として1〜3個のヘテ
ロ原子を持つアリールから選ばれる基であり、R14が(C1−C8)アルキルである
、請求項52記載の方法。 - 【請求項65】 R1が下記式: 【化28】 (式中、R18は水素原子、(C1−C8)アルキル、非置換アリール、−OR19、− SR19および−NR20R21から選ばれる基、R19はHまたは(C1−C8)アルキル
、R20およびR21はそれぞれ独立して、水素原子および(C1−C8)アルキルから
選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員、6員
、または7員環系を形成している) で示されるアリール基である、請求項64記載の方法。 - 【請求項66】 R2が置換フェニルおよび置換ナフチルから選ばれる基で あり、該置換基がそれぞれ独立してハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1− C8)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる1〜3
個の基である、請求項52記載の方法。 - 【請求項67】 R2が1〜3個のハロゲン置換基を持つフェニル環である 、請求項52記載の方法。
- 【請求項68】 化合物が式: 【化29】 で示される化合物から選ばれる、請求項52記載の方法。
- 【請求項69】 化合物が式: 【化30】 で示される化合物から選ばれる、請求項52記載の方法。
- 【請求項70】 化合物が式: 【化31】 で示される化合物から選ばれる、請求項52記載の方法。
- 【請求項71】 化合物が式: 【化32】 で示される化合物から選ばれる、請求項52記載の方法。
- 【請求項72】 化合物が式: 【化33】 で示される化合物から選ばれる、請求項52記載の方法。
- 【請求項73】 化合物が式: 【化34】 で示される化合物から選ばれる、請求項52記載の方法。
- 【請求項74】 化合物が式: 【化35】 で示される化合物から選ばれる、請求項52記載の方法。
- 【請求項75】 化合物が式: 【化36】 で示される化合物から選ばれる、請求項52記載の方法。
- 【請求項76】 化合物が式: 【化37】 である、請求項52記載の方法。
- 【請求項77】 化合物が式: 【化38】 である、請求項52記載の方法。
- 【請求項78】 宿主がヒト、イヌ、サル、マウス、ラット、ウマおよびネ
コから選ばれる哺乳動物である、請求項52記載の方法。 - 【請求項79】 投与方法が経口投与である、請求項52記載の方法。
- 【請求項80】 投与方法が局所投与である、請求項52記載の方法。
- 【請求項81】 投与がPPARγ−介在病態の発症を予防する為の予防的
投与である、請求項52記載の方法。 - 【請求項82】 該疾病がNIDDM、肥満および炎症疾患から選ばれる疾
病である、請求項52記載の方法。 - 【請求項83】 該投与が非経口投与である、請求項52記載の方法。
- 【請求項84】 該代謝疾患がPPARγで介在される、請求項52記載の
方法。
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