KR20010103738A - ｒａｆ 키나아제의 저해제로서 ω-카르복시아릴 치환된디페닐 우레아 - Google Patents

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키레우데이
로윙어티모시비.
스코트윌리암제이.
스미스로져에이.
우드질이.
모나한메리-캐더린
나테로레이나
레닉죠엘
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조지 제이. 리코스
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Abstract

본 발명은 raf 매개 질병을 치료하기 위한 아릴 우레아기의 용도와 그러한 질병의 치료에 이용되는 약리적 조성물에 관한 것이다.

Description

ｒａｆ 키나아제의 저해제로서 ω-카르복시아릴 치환된 디페닐 우레아 {ω-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 1999년 2월 25일 출원된 제 09/257,266호와 1999년 1월 13일 출원된 제 60/115,877호의 일부 계속 출원이다.
p21ras종양 유전자는 인간의 고형암을 발전 및 진행시키는 주요한 공헌인자이고 모든 인간암의 30%에서 변이한다(Bolton 등,Ann. Rep. Med. Chem. 1994,29, 165-174; Bos.Cancer Res. 1989,49, 4682-9). 그 표준의, 변이되지 않은 형태인 ras 단백질은 모든 조직의 대부분에서 성장 인자 수용체가 지배하는 시그날 형질 도입 캐스캐이드의 해답이 되는 요소이다(Avruch 등,Trends Biochem. Sci. 1994,19, 279-83). 생화학적으로, ras는 단백질과 결합하는 구아닌 뉴클레오타이드이고, 활성화된 GTP-결합과 휴지기의 GDP-결합 형태간 순환 운동은 ras의 내인성 GTPase 활성과 그밖의 조절 단백질에 의해 엄격하게 조절된다. 암세포의 ras 변종에서, 내인성 GTPase 활성은 완화되고, 따라서 단백질은 구성적인 성장 시그날을 효소인 raf 키나아제와 같은 하위 작동체로 운반한다. 이것은 이러한 변종을 운반하는 세포가 암성으로 성장되게 한다(Magnuson 등,Semin. Cancer Biol. 1994,5, 247-53). 비활성화 항체를 raf 키나아제에 투여하거나 우세한 음성 raf 키나아제 또는 우세한 음성 MEK을 공동-발현시켜 raf 키나아제의 시그날링 경로를 막음으로써 활성 ras의 효과를 억제하는 것이 알려져 있다. raf 키나아제의 기질은 형질 전환된 세포를 표준 성장의 페노타입으로 복귀시킨다(Daum 등,Trends Biochem. Sci. 1994,19, 474-80; Fridman 등,J. Biol. Chem. 1994,269, 30105-8). Kolch 등(Nature1991, 426-28)은 안티센스 RNA에 의해 raf 발현을 억제하는 것이 막-결합의 종양 유전자에서 세포의 증식을 방해하는 것을 추가로 지적하였다. 유사하게, (안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드에 의한) raf 키나아제의 억제는 in vitro와 in vivo에서 다양한 인간 종양의 성장 억제와 관련이 있다(Monia 등,Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
발명의 요약
본 발명은 효소인 raf 키나아제를 저해하는 화합물을 제공한다. 이 효소는 p21ras의 하위 작동체이기 때문에, 이 저해제는 raf 키나아제 경로를 저해함으로써, 예컨대 종양의 치료 및/또는 raf 키나아제 매개에 의한 암성 세포 성장에서 인간 또는 수의적 용도를 위한 약리적 조성물로서 유용하다. 구체적으로, 이들 암의 진행이 ras 단백질 시그날의 형질도입 캐스캐이드에 의존하고, 따라서 캐스캐이드를방해, 즉 raf 키나아제를 저해함으로써 치료가 가능하므로, 본 조성물은 인간 또는 동물의 고형암, 예컨대 쥐의 암 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고형암, 예를 들어 암종(예컨대, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장), 골수성 질병(예컨대, 골수성 백혈병) 또는 선종(예컨대, 융모성 결장 선종)을 포함하는 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 따라서, 아릴과 헤테로아릴 동족체 모두를 포함하며 raf 키나아제 경로를 방해하는, 일반적으로 아릴 우레아로서 설명되는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 인간 또는 포유 동물에서 raf 매개 질병의 치료 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 효소 raf 키나아제를 저해하는 화합물에 관한 것이고, 또한 raf 키나아제 매개에 의한 암성 세포 성장을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 치료 방법에 관한 것이며, 이 때 화학식 1의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그 염이 투여된다.
A-D-B
화학식 1에서, D는 -NH-C(O)-NH-,
A는 탄소 원자 40까지의 치환된 부분이고, 화학식 -L-(M-L1)q를 가지며, 식 중 L은 D에 직접 결합하는 5원 또는 6원의 시클릭 구조이고, L1은 5원 이상의 치환된 시클릭 부분을 포함하며, M은 하나 이상의 원자를 갖는 다리 그룹이고 q는 1-3의 정수이다; L과 L1의 각 시클릭 구조는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군의 0-4원을 포함한다.
B는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군의 0-4원을 포함하는 D에 직접 결합하는, 치환되거나 치환되지 않은, 적어도 하나 이상의 6-원 시클릭 구조를 갖는 탄소 원자 30까지의 트리시클릭 아릴이거나 또는 헤테로아릴 부분이다.
이 때, L1은 -SO2Rx, -C(O)Rx및 -C(NRy)Rz로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
Ry는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 퍼-할로까지(up to per-halo), 임의로 할로치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분이다.
Rz는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분이다.
Rx는 Rz또는 NRaRb이고, 이 때 Ra와 Rb는
a) 독립적으로 수소,
N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자30까지의 탄소 기반 부분, 또는
-OSi(Rf)3, 식 중 Rf는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분; 또는
b) Ra와 Rb가 함께, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 5-7원 헤테로시클릭 구조, 또는 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 치환된 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하고; 또는
c) Ra또는 Rb중 하나는 부분 L과 결합하여 5원 이상의 시클릭 구조를 형성하는 -C(O)-, 이가의 C1-5알킬렌기 또는 치환된 이가의 C1-5알킬렌기이고, 이 때 치환된 이가 C1-5알킬렌기의 치환기는 할로겐, 히드록시와 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)로 구성된 군에서 선택된다.
이 때, B는 치환되고, L이 치환되거나 L1이 추가로 치환되며, 치환기는 퍼-할로까지, 할로겐 및 Wn으로 구성된 군으로부터 선택되고, n은 0-3이다;
식 중, 각 W는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, -Q-Ar, 및 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, 및 퍼-할로까지 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 한가지 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분으로 구성된 군에서 선택된다; 각 R7은 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분에서 독립적으로 선택된다.
Q는 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-, 이 때 m=1-3이고 Xa는 할로겐이다.
Ar은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 0-2원을 포함하는 5- 또는 6원 방향족 구조이고, 이것은 퍼-할로까지 임의로 할로겐에 의해 치환되며 Zn1에 의해 임의로 치환된다. 이 때 n1은 0 내지 3이고, 각 Z는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7및,임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7및 -NR7C(O)OR7으로 구성된 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분으로 구성된 군으로부터 선택된다. R7은 상기 정의와 같다.
화학식 1에서, 적절한 헤타릴기는, 이에 제한하는 것은 아니나, 5-12 탄소 원자의 방향족 고리이거나 1-3개의 고리를 포함하는 고리 시스템이고, 이 중 하나 이상이 방향족이며, 하나 이상인 경우, 예컨대 하나 이상의 고리에서 1-4개의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대신될 수 있다. 예를 들어, B는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 4-트리아지닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1, 2, 3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1, 2, 4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1, 2, 4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1, 3, 4-티아디아졸-2-, 또는 -5-일, 1, 2, 4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1, 3, 4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1, 3, 4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1, 2, 3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-이소퀴놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 또는 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 또는 추가로 임의로 치환된 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 3-피릴, 3-피라졸릴, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴 등일 수 있다. 예를 들어, B는 4-메틸-페닐, 5-메틸-2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 1-메틸-3-피릴, 1-메틸-3-피라졸릴, 5-메틸-2-티아졸릴 또는 5-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일이다.
적절한 알킬기와, 예컨대 알콕시 등의, 알킬 부분기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 포함하고, 모든 직쇄와 분지된 이성질체, 예컨대 이소프로필, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸 등을 포함한다.
헤테로원자를 함유하지 않는 적절한 아릴기는, 예를 들어 페닐과 1- 및 2-나프틸을 포함한다.
여기서 사용된 "시클로알킬"은 알킬 치환기를 갖거나 갖지 않는 시클릭 구조를 언급하며, 예를 들어 "C4시클로알킬"은 시클로부틸기는 물론이고 메틸 치환된 시클로프로필기를 포함한다. 여기서 "시클로알킬"이라는 용어는 또한 포화된 헤테로시클릭 그룹을 포함한다.
적절한 할로겐 그룹은 F. Cl, Br 및/또는 I를 포함하고, 알킬기가 하나에서 과(per)-치환(즉, 모든 H 원자가 할로겐 원자에 의해 대신된다)까지 할로겐으로 치환되는 것이 가능하며, 또한 주어진 부분에서 할로겐 원자를 혼합하여 치환시키는 것이 가능하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 그 자체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 약리적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 적절한 약리적 허용염은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 무기 및 유기산의 염기성염, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산,p-톨루엔술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산. 숙신산, 푸마르산. 말레산. 벤조산. 살리시클릭산. 페닐아세트산 및 만델산을 포함한다. 게다가 약리적으로 허용되는 염은, 지방족과 방향족 치환된 암모늄 및 4차 암모늄 양이온, 예컨대 트리에틸아민,N,N-디에틸아민,N,N-디시클로헥실아민, 라이신, 피리딘,N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), 1,4-디아자비클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)의 양자화 또는 퍼알킬화에서 비롯된 것들을 포함하는 유기 염기의 산염 뿐 아니라, 알칼린 양이온(예컨대, Li+, Na+또는 K+), 알칼린 토류 양이온(예컨대, Mg+2, Ca+2또는 Ba+2), 암모늄 양이온을 포함하는무기 염기의 산염을 포함한다.
화학식 1의 수많은 화합물들은 비대칭 탄소를 갖고, 따라서 라세미 형태와 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체 혼합물의 분리 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명은 raf 억제 활성을 갖는 화학식 1로 기술된 화합물의 분리된 라세미 형태 또는 광학 활성 형태를 포함한다.
본 발명은 raf 매개 질병을 치료하기 위한 아릴 우레아기의 용도와 그러한 치료를 위한 약리적 조성물에 관한 것이다.
일반적인 제조 방법
화학식 1의 화합물은 종래의 화학 반응 및 방법을 이용하여 제조할 수 있고, 출발 물질 중 몇몇은 시판된다. 그럼에도 불구하고, 이들 화합물을 합성하는데 당업자에게 도움을 주기 위해 일반적인 제조 방법을 제공하고, 이어지는 실시예에서 보다 상세한 구체예를 제시한다.
표준의 방법을 이용하여 치환된 아닐린을 생성한다(March.Advanced Organic Chemistry, 3rdEd.; John Wiely: New York (1985). Larock.Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). 반응식 1에 표시한대로, 아릴 아민은 금속 촉매, 예컨대 Ni, Pd 또는 Pt와, H2또는 하이드라이드 전이제, 예컨대 포르메이트, 시클로헥사디엔 또는 보로하이드라이드를 이용하여 니트로아릴을 환원시킴으로써 일반적으로 합성된다(Rylander,Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). 니트로아릴은 또한 종종 산성 매질에서, 강한 하이드라이드 소스, 예컨대 LiAlH4를 이용하거나(Seyden-Penne.Reduction by theAlumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York(1991)), 0가 금속, 예컨대 Fe, Sn 또는 Ca를 이용하여 직접 환원될 수 있다. 니트로아릴을 합성하는 많은 방법이 존재한다(March.Advanced Organic Chemistry, 3rdEd.; John Wiley: New York(1985). Larock.Comprehensive Organic Transformation; VCH Publishers: New York (1989)).
니트로아릴을 아릴 아민으로 환원
일반적으로 HNO3또는 선택적인 NO2- 소스를 이용한, 친전자성 방향족 니트로화에 의해 니트로아릴을 형성한다. 니트로아릴은 환원에 앞서 추가로 정교해질 수 있다. 따라서, 잠재적인 이탈기(예컨대, F, Cl, Br 등)로 치환된 니트로아릴을
친핵제, 예컨대 티올레이트(반응식 2에서 예시함) 또는 페녹사이드로 처리하여 치환 반응을 수행할 수 있다. 니트로아릴은 또한 울만(Ullman)-타입의 커플링 반응을 수행한다(반응식 2)
니트로아릴을 이용한, 선택된 친핵성 방향족의 치환
니트로아릴은 또한 전이 금속을 매개로 하는 교차 커플링 결합을 진행한다. 예를 들어, 니트로아릴 친전자제인, 예컨대 니트로아릴 브로마이드, 요오드 또는 트리플레이트는, 예컨대 아릴보론산(Suzuki 반응, 아래에 예시함), 아릴틴스(Stille 반응) 또는 아릴징크(Negishi 반응)와 같은 친핵제를 이용하여 비아릴(5)을 얻기 위해 팔라듐을 매개로 하는 교차 커플링 반응을 수행한다.
니트로아릴이든 또는 아닐린이든 클로로술폰산으로 처리하여 상응하는 아렌술포닐 클로라이드(7)로 전환시킬 수 있다. 그리고 나서 술포닐 클로라이드와 플루오르화물 소스, 예컨대 KF를 반응시켜 술포닐 플루오라이드(8)를 얻는다. 술포닐 플루오라이드를 플루오라이드 소스, 예컨대 트리스(디메틸아미노)술포늄 디플루오로트리메틸실리코네이트(TASF) 존재하에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄과 반응시켜 상응하는 트리플루오로메틸술폰(9)을 유도한다. 선택적으로, 술포닐 클로라이드 7을, 예를 들어 아연 아말감을 이용하여 아렌티올(10)로 환원시킬 수 있다. 티올10을 염기 존재하에 CHClF2와 반응시켜 디플루오로메틸 메르캅탐(11)을 얻고, 이것은 CrO3-아세트 무수물을 포함하는 어떠한 다양한 산화제를 이용하여 술폰(12)으로 산화시킬 수 있다(Sedova 등,Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568)).
플루오르화 아릴 술폰 합성의 선택된 방법
반응식 4에 표시한대로, 비-대칭적인 우레아 형성은 아릴 이소시아네이트(14)와 아릴 아민(13)의 반응을 포함할 것이다. 헤테로아릴 이소시아네이트는 헤테로아릴 아민을 포스겐 또는 포스겐의 동등물, 예컨대 트리클로로메틸 클로로포르메이트(디포스겐), 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(트리포스겐) 또는N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)로 처리하여 합성할 수 있다. 이소시아네이트는또한 에스테르와 같은 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 산 할로겐화물 또는 Curtius-타입의 재배열에 의한 무수물로부터 유도될 수 있다. 따라서, 재배열에 따르는 산 유도체 16과 아지화물 소스의 반응은 이소시아네이트를 제공한다. 상응하는 카르복실산(17)이 또한 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 또는 유사한 작용제를 이용하여 Curtius-형태 재배열을 수행한다.
비-대칭성 우레아 형성의 선택된 방법
마지막으로, 우레아는 당업자에게 익숙한 방법으로 추가 조작될 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물과 생리적으로 허용되는 담체를 함유한 약리적 조성물에 관한 것이다.
본 화합물은 투여 단위 배합물을 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 스프레이에 의해, 또는 직장으로 투여할 수 있다. "주입에 의한 투여"는 주입 기술의 이용 뿐 아니라 정맥내, 근육내, 진피내 및 비경구 주입을 포함한다. 한가지 이상의 화합물이 한가지 이상의 무-독성 약리적 허용 담체와 함께, 그리고 소망한다면 그밖의 활성 성분과 결합하여 존재할 수 있다.
경구용 조성물은 약리적 조성물을 제조하기 위한 당해 분야의 모든 적절한 방법에 따라 제조할 수 있다. 그러한 조성물은 입에 맞는 조제물을 제공하기 위하여 희석제, 감미제, 풍미제, 착색제와 보존제로 구성된 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 약제를 포함할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적절한 무-독성의 약리적 허용 부형제와 혼합시킨 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 분해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 및 결합제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 이 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서의 분해와 흡수를 지연시켜 보다 오랜 기간 동안 지속적인 작용을 제공하도록 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간을 지연시키는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 같은 물질을 적용시킬 수 있다. 이들 화합물을 또한 고체, 급속하게 방출되는 형태로 제조할 수 있다.
경구용 배합물은 또한 경질의 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있고, 이 때 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된다. 또는 연질의 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 이 때 활성 성분은 물 또는 오일 매체, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적절한 부형제와 혼합시킨 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁시키는 약제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라칸타 및 검 아카시아이고; 분산 또는 습윤제는 자연 발생의 포스파타이드, 예를 들어 레시틴, 또는 축합 생성물 또는 지방산을 갖는 알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 긴 사슬의 지방족 알코올을 갖는 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 또는 지방산과 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분적인 에스테르를 갖는 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산과 헥시톨 무수물, 예를 들어 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트로부터 유도된 부분적인 에스테르를 갖는 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 한가지 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필p-히드록시벤조에이트, 한가지 이상의 착색제, 한가지 이상의 풍미제 및 한가지 이상의 감미료, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적절한 분산가능한 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 한가지 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁제는 이미 상술한 바 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미료와 풍미제 및 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
화합물은 또한 비-수성의 액상 배합물 형태일 수 있고, 예컨대 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 땅콩 오일 또는 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일에 활성 성분을 현탁시킴으로써 배합되는 유질의 현탁액일 수 있다. 유질의 현탁액은 농축제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함한다. 상기 기술한 감미료와 풍미제를 첨가시켜 입에 맞는 경구용 조제물을 제공한다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항-산화제를 첨가시켜 보존한다.
본 발명의 약리적 조성물은 또한 오일-인-워터(oil-in-water) 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일이거나 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물이다. 적절한 유화제는 자연-발생의 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라칸타, 자연-발생의 포스파타이드, 예를 들어 대두, 레시틴 및 지방산과 헥시톨 무수물, 예를 들어 솔비탄 모노올레이트로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 그리고 에틸렌 옥사이드, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트를 갖는 상기 부분 에스테르의 축합 생성물이다. 에멀젼은 또한 감미료와 풍미제를 포함한다.
감미료, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 수크로스와 함께 시럽과 엘릭시르(elixir)를 배합할 수 있다. 그러한 배합물은 또한 완화제, 방부제와 풍미제 및 착색제를 포함한다.
약물의 직장 투여용 좌약 형태로 본 화합물을 투여할 수 있다. 이들 조성물은, 실온에서 고체이나 직장의 온도에서 액상이고 따라서 직장에서 용해되어 약물을 방출하기에 적절한 무-자극성 부형제와 함께 약물을 혼합시켜 제조할 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
화학식 1의 화합물에 대해 여기서 기술한 용도의 모든 섭생에서, 일당 투여량은 0.01 내지 200mg/총 체중의 kg이 바람직하다. 정맥내, 근육내, 진피내 및 비경구 주입을 포함하는 주입에 의한 투여와 주입 기술의 사용에 의한 투여에서 일당적량은 0.01 내지 200mg/총 체중의 kg이 바람직하다. 일당 직장의 투여 적량은 0.01 내지 200mg/총 체중의 kg이 바람직하다. 일당 국소 투여 적량은 일당 한시간 내지 4시간 사이에 투여되는 0.1 내지 200mg이 바람직하다. 일당 흡입 투여 적량은 0.01 내지 10mg/총 체중의 kg이 바람직하다.
특정한 투여 방법은 다양한 요소에 의존하며, 이 모두가 치료를 위한 복용에서 관례대로 고려됨이 당업자에게 이해될 것이다. 또한 당업자는, 주어진 환자를 위한 특정 수준의 투여량이, 투여되는 화합물의 특정한 활성, 연령, 체중, 건강, 성별, 식이, 시간 및 투여 경로, 배설율 등을 포함하는 다양한 요소에 의존하는 것을 이해할 것이다. 추가로, 최적의 치료 과정, 즉 치료 방법 및 한정된 수의 기간에 대해 화학식 1의 화합물 또는 그 약리적 허용염의 일당 투여 회수가 통상적인 치료 시험을 통해 당업자에게 명백해질 수 있음을 이해할 것이다.
그러나 어떠한 특정 환자에 대한 구체적인 투여 수준이, 적용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 총체적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로와 배설율, 약물의 조합 및 치료 받는 증상의 심한 정도를 포함하는 다양한 요소에 의존할 것이다.
상술 및 후술하는 모든 적용, 특허 및 간행물의 모든 내용이 여기서 참조로써 관계하며, 1999년 1월 13일 예비 출원된 제 60/115,877호와 1999년 2월 25일 출원된 제 09/257,266호를 포함한다.
본 화합물은 종래의 화합물에서(또는 바꾸어 말해 종래의 화합물로부터 생산할 수 있는 출발 물질에서), 예컨대 후술하는 일반적인 제조 방법을 통해 제조할수 있다. raf 키나아제를 억제하는 주어진 화합물의 활성을, 예컨대 후술하는 방법에 따라 관례대로 분석할 수 있다. 다음의 구체예는 단지 실례를 들기 위함이며, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하려는 의도가 아니고 또한 제한해서도 안된다.
모든 반응은 건조 아르곤 또는 건조 질소의 양압(positive pressure)하에 화염-건조 또는 오븐-건조된 유리 제품에서 수행하며, 달리 언급하지 않으면 자기적으로 교반된다. 감응성 액체와 용액은 주사기 또는 캐뉼러를 통해 운반하며 고무 격막을 통해 반응 용기로 도입시킨다. 달리 언급하지 않는 한, '감암하에 농축'이란 약 15mmHg에서 뷔키(Buchi) 회전식 증발기를 이용한 것이다. 달리 언급하지 않는 한, '높은 진공'은 0.4 - 1.0mmHg의 진공을 의미한다.
모든 온도는 정정되지 않은 섭씨 온도(℃)이다. 달리 지적하지 않는 경우, 모든 부와 백분율은 중량에 기초한다.
시판 등급의 약제와 용매는 추가 정제 없이 사용한다.N-시클로헥실-N'-(메틸폴리스티렌)카르보디이미드는 Calbiochem-Novabiochem Corp.에서 구입하였다. 3-tert-부틸아닐린, 5-tert-부틸-2-메톡시아닐린, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린, 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린, 4-tert-부틸-2-니트로아닐린, 3-아미노-2-나프톨, 에틸 4-이소시아나토벤조에이트,N-아세틸-4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린과 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다. 3-아미노-2-메톡시퀴놀린(E. Cho 등, WO 98/00402; A. Cordi 등, EP 542,609;IBIDBioorg. Med. Chem., 3,1995, 129), 4-(3-카바모일페녹시)-1-니트로벤젠(K. IkawaYakugaku Zasshi79,1959, 760;Chem. Abstr. 53,1959, 12761b), 3-tert-부틸페닐 이소시아네이트(O. Rohr 등, DE 2,436,108)와 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(K. Inukai 등, JP 42,025,067;IBID Kogyo Kakaku Zasshi70,1967, 491)의 합성은 앞서 기술하였다.
Whatman의 예비-코팅된 유리-등의 실리카겔 60A F-254 250㎛ 플레이트를 이용하여 박-막 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. 플레이트의 가시화는 한가지 이상의 다음 기술에 의해 달성하였다: (a) 자외선 일루미네이션, (b) 요오드 증기에 노출, (c) 에탄올내 포스포몰리브덴산의 10% 용액에 플레이트를 담그고 이어서 가열, (d) 세륨 술페이트 용액에 플레이트를 담그고 이어서 가열, 및/또는 (e) 2,4-디니트로페닐히드라진의 산성 에탄올 용액에 플레이트를 담그고 이어서 가열. 230-440 메쉬의 EM Science실리카겔을 이용하여 칼럼 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피)를 수행하였다.
융점(mp)은 Thomas-Hoover 융점 장치 또는 Mettler FP66 자동화 융점 장치를 이용하여 측정하였고 정정되지 않았다. Mattson 4020 Galaxy 시리즈 스펙트로포토미터를 이용하여 푸리에 변환 적외선 분광을 얻었다. 양자(1H) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트라는, 기준으로서 Me4Si(δ0.00) 또는 잔여의 양자화 용매(CHCl3δ7.26; MeOH δ3.30; DMSO δ2.49)를 이용하여 General Electric GN-Omega 300(300 MHz)스펙트로미터로 측정하였다. 탄소(13C) NMR 스펙트라는, 기준으로서 용매(CDCl3δ77.0; MeOD-d3δ49.0; DMSO-d6δ39.5)를 이용하여 General Electric GN-Omega 300(75 MHz) 스펙트로미터로 측정하였다. 전자 충격(EI) 질량 스펙트라 또는 급속의 원자 충격(FAB) 질량 스펙트라로서 저 분해 질량 스펙트라(MS)와 고 분해 질량 스펙트라(HRMS)를 얻었다. 전자 충격 질량 스펙트라(EI-MS)는, 샘플 도입을 위한 Vacuumetrics의 흡수 화학적 이온화 프로브를 이용하여 Hewlett Packard 5989A 질량 스펙트로미터로 얻었다. 이온 소스는 250℃로 유지시켰다. 전자 에너지 70eV와 트랩 전류 300μA를 이용하여 전자 충격 이온화를 수행하였다. 액체-세슘 이차 이온 질량 스펙트라(FAB-MS), 급속 원자 충격기의 최신 버젼은 Kratos Concept 1-H 스펙트로미터를 이용하여 얻었다. 화학적 이온화 질량 스펙트라(CI-MS)는, 작용 기체로서 메탄 또는 암모니아(1 x 10-4torr 내지 2.5 x 10-4torr)를 갖는 Hewlett Packard MS-엔진(5989A)를 이용하여 얻었다. 직접 삽입하는 흡수 화학적 이온화(DCI) 프로브(Vaccumetrics, Inc.)는 10초 동안 0-1.5amps로 사면을 만들고 샘플의 모든 흔적이 사라질때까지 10amps에서 유지된다(~1-2분). 스펙트라는 스캔당 2초에서 50-800amu으로 주사된다. 사차 펌프, 파장 변동 탐지기, C-18 칼럼 및 전자분무 이온화를 이용한 Finnigan LCQ 이온 트랩 질량 스펙트로미터가 장착된 Hewlett-Packard 1100 HPCL를 이용하여 HPLC-전자분무 질량 스펙트라(HPLC ES-MS)를 얻었다. 소스의 이온 수에 따라서 다양한 이온 시간을 이용하여 120-800amu으로스펙트라를 주사하였다. 기체 크로마토그래피-이온 선택적인 질량 스펙트라(GC-MS)는, HP-1 메틸 실리콘 칼럼(0.33mM 코팅; 25m x 0.2mm)과 Hewlett Packard 5971 질량 선택적인 탐지기(이온화 에너지 70eV)가 장착된 Hewlett Packard 5890 기체 크로마토그래피를 이용하여 얻었다. 기본적인 분석은 Robertson Microlit Labs, Madison NJ가 수행하였다.
모든 화합물의 NMR 스펙트라, LRMS와 기본적인 분석 또는 할당된 구조에 일관된 HRMS를 표시하였다.
약자와 두문자어의 목록
AcOH 아세트산
anh 무수물
atm 기압(s)
BOCtert-부톡시카르보닐
CDI 1,1'-카르보닐 디이미다졸
conc 농축된
d 일(s)
dec 분해
DMACN,N-디메틸아세트아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
DMFN,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올(100%)
Et2O 디에틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
h 시간(s)
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
pet.ether 페트롤륨 에테르 (비등 범위 30-60℃)
temp. 온도
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오AcOH
Tf 트리플루오로메탄술포닐
A. 치환된 아닐린의 일반적인 합성 방법
A1. 에테르 형성에 이어서 에스테르 감화, 커티어스(Curtius) 재배열 및 카바메이트 탈보호를 거쳐 아릴 아민을 제조하는 일반적인 방법. 2-아미노-3-메톡시나프탈렌의 합성
단계 1. 메틸 3-메톡시-2-나프토에이트
DMF(200mL) 중 메틸 3-히드록시-2-나프토에이트(10.1g, 50.1mmol)와 K2CO3(7.96g, 57.6mmol)의 슬러리를 실온에서 15분간 젓고, 요오드메탄(3.43mL, 55.1mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 젓고, 물(200mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 200mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 포화된 NaCl 용액(100mL)으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 감압하(약 0.4mmHg에서 하룻밤동안)에 농축시켜 호박색 오일로서 메틸 3-메톡시-2-나프토에이트(10.30g)를 얻었다:
단계 2. 3-메톡시-2-나프톤산
MeOH(100mL) 중 메틸 3-메톡시-2-나프토에이트(6.28g, 29.10mmol)와 물(10mL)의 용액을 실온에서 1N NaOH 용액(33.4mL, 33.4mmol)으로 처리하였다. 이혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 10% 시트르산 용액을 이용하여 산성화하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2 x 100mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산과 함께 빻고 헥산으로 수차례 세척하여 백색 고체로서 3-메톡시-2-나프톤산(5.40g, 92%)를 얻었다:
단계 3. 2-( N -(카르보벤질옥시)아미노-3-메톡시나프탈렌
anh 톨루엔(70mL) 중 3-메톡시-2-나프톤산(3.36g, 16.6mmol)과 Et3N(2.59mL, 18.6mmol)의 용액을 실온에서 15분간 교반시키고, 톨루엔(10mL) 중 DPPA 용액(5.12g, 18.6mmol)으로 피펫을 통해 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 주사기를 통해 벤질 알코올(2.06mL, 20mmol)을 첨가하였다. 그리고 나서 이 혼합물을 하룻밤동안 80℃까지 가온하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하고 10% 시트르산 용액으로 담금질한 후 EtOAc(2 x 100mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 감압하에 농축시켰다. 그 잔사를 칼럼 크로마토그래피(14% EtOAc/86% 헥산)로 정제시켜 엷은 노란색 오일로서 2-(N-(카르보벤질옥시)아미노-3-메톡시나프탈렌(5.1g, 100%)를 얻었다:
단계 4. 2-아미노-3-메톡시나프탈렌
EtOAc(70mL) 중 2-(N-(카르보벤질옥시)아미노-3-메톡시나프탈렌(5.0g, 16.3mmol)과 10% Pd/C(0.5g)의 슬러리를 실온에서 하룻밤동안 H2대기(벌룬)하에 유지시켰다. 생성된 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 엷은 분홍색 분말로서 2-아미노-3-메톡시나프탈렌(2.40g, 85%)를 얻었다:
A2. 카바밀피리딘의 형성에 이어 아릴 아민과 친핵성 커플링을 통해 ω-카바밀 아닐린의 합성
단계 1a. 메니사이(Menisci) 반응을 통한 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드의 합성
경고: 이것은 매우 위험하며, 폭발 위험이 있는 반응이다. 실온에서 N-메틸포름아미드(250mL) 중 4-클로로피리딘(10.0g)을 교반시킨 용액에 conc. H2SO4(3.55mL)를 첨가시켜 발열물을 생성한다. 이 혼합물에 H2O2(H2O에서 30 중량%, 17mL)에 이어서 FeSO4·7H2O(0.56g)을 첨가시켜 또 다른 발열물을 생성하였다. 생성된 혼합물을 실온의 음영에서 1시간 동안 교반시키고 나서 4시간에 걸쳐 45℃까지 천천히 가온하였다. 거품이 가라앉았을 때, 반응물을 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 생성된 불투명의 갈색 용액을 H2O(700mL)에 이어서 10% NaOH 용액(250mL)으로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 500mL)를 이용하여 추출하였다. 포화된 NaCl 용액(3 x 150mL)을 이용하여 유기상을 개별적으로 세척하고, 혼합, 건조(MgSO4) 및 EtOAc의 도움으로 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 생성된 갈색 오일을 칼럼 크로마토그래피(구배 50% EtOAc/50% 헥산부터 80% EtOAc/20% 헥산까지)에 의해 정제시켰다. 생성된 노란색 오일을 0℃에서 72시간 이상 결정화시켜 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드(0.61g, 5.3%)를 얻었다: TLC (50% EtOAc/50% 헥산) Rf0.50;
단계 1b. 피콜린산을 거쳐 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 HCl염의 합성
무수 DMF(60mL)를 40℃와 50℃ 사이에서 SOCl2(180mL)에 첨가시켰다. 이 용액을 동일 온도 범위에서 10분간 교반하고 피콜린산(60.0g, 487mmol)을 30분에 걸쳐 분배하며 첨가시켰다. 생성된 용액을 16시간 동안 72℃(활발한 SO2방출)에서 가열시켜 노란색 고체 침전물을 생성하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 톨루엔(500ml)으로 희석 후 200mL까지 농축시켰다. 톨루엔 첨가/농축 과정을 두번 반복하였다. 생성된 거의 마른 잔사를 여과하고 고체를 톨루엔(2 x 200mL)으로 세척한 후 고진공하에 4시간 동안 건조시켜 노란색-오렌지색 고체로서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 HCl염(92.0g, 89%)을 얻었다.
단계 2. 메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트 HCl염의 합성
무수 DMF(10.0mL)를 40-48℃에서 SOCl2(300mL)에 첨가시켰다. 이 용액을 동일 온도 범위에서 10분간 교반하고 피콜린산(100g, 812mmol)을 30분에 걸쳐 첨가시켰다. 생성된 용액을 16시간 동안 72℃(활발한 SO2방출)에서 가열시켜 노란색 고체를 생성하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 톨루엔(500ml)으로 희석 후 200mL까지 농축시켰다. 톨루엔 첨가/농축 과정을 두번 반복하였다. 생성된 거의 마른 잔사를 여과하고 고체를 톨루엔(50mL)으로 세척한 후 고진공하에 4시간 동안 건조시켜 회색이 도는 흰색(off-white) 고체로서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 HCl염(27.2g, 16%)을 얻었다. 이 물질을 따로 두었다.
적색 침전물을, 내부 온도가 55℃ 이하로 유지되는 비율로 MeOH(200mL)에 첨가시켰다. 내용물을 실온에서 45분간 교반하고 5℃까지 냉각 후 Et2O(200mL)를 적가시키며 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, Et2O(200mL)로 세척 후 35℃에서 감압하에 건조시킴으로써 백색의 고체로서 메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트 HCl 염(110g, 65%)을 얻었다: mp 108-112℃;
단계 3a. 메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트로부터 4-클로로- N -메틸-2-피리딘카르복스아미드의 합성
0℃에서 MeOH(75mL) 중 메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트 HCl 염(89.0g, 428mmol)의 현탁액을, 내부 온도가 5℃ 이하로 유지되는 비율에서 THF(1L) 중 2.0M 메틸아민 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3℃에서 5시간 동안 저장하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc(1L)에 현탁시키고 여과하였다. 침전물을 포화된 NaCl 용액(500mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4), 및 감압하에 농축시켜 엷은-노란색 결정으로서4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드(71.2g, 97%)를 얻었다: mp 41-43℃;
단계 3b. 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드로부터 4-클로로- N -메틸-2-피리딘카르복스아미드의 합성
4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 HCl 염(7.0g, 32.95mmol)을 0℃에서 THF(100mL)와 MeOH(20mL) 중 2.0M 메틸아민 용액의 혼합물에 분배하며 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 3℃에서 4시간 동안 저장하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 거의 마른 고체를 EtOAc(100mL)에 현탁시키고 여과하였다. 침전물을 포화된 NaCl 용액(2 x 100mL)으로 세척하고, 건조(Na2SO4), 및 감압하에 농축시켜 노란색 결정 고체로서 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드(4.95g, 88%)를 얻었다: mp 37-40℃;
단계 4. 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린의 합성
무수 DMF(150mL) 중 4-아미노페놀(9.60g, 88.0mmol)의 용액을 포타슘tert-부톡사이드(10.29g, 91.7mmol)로 처리하고, 붉은 빛을 띤-갈색 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 내용물을4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드(15.0g, 87.9mmol)과 K2CO3(6.50g, 47.0mmol)로 처리하고 나서 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc(500mL)와 포화된 NaCl 용액(500mL) 사이에서 분리시켰다. 수성상을 EtOAc(300mL)를 이용하여 역-추출하였다. 혼합 유기층을 포화된 NaCl 용액(4 x 100mL)를 이용하여 세척하고, 건조(Na2SO4), 및 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 35℃에서 3시간 동안 감압하에 건조시켜 밝은-갈색 고체로서 2-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린(17.9g, 84%)을 얻었다:
A3. 친핵성 방향족 첨가에 이어서 니트로아렌 환원에 의해 아닐린을 합성하는 일반적인 방법. 5-(4-아미노페녹시)이소인돌린-1,3-디온
단계 1. 5-히드록시이소인돌린-1,3-디온의 합성
conc. AcOH(25mL) 중 암모늄 카르보네이트(5.28g, 54.9mmol)의 혼합물에 4-히드록시프탈산(5.0g, 27.45mmol)을 천천히 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 120℃에서 45분간 가열하고, 투명하고 선명한 노란색 혼합물을 160℃에서 2시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 160℃에서 유지시키고 약 15mL까지 농축시킨 후, 실온까지 냉각시켰으며, 1N NaOH 용액을 이용하여 pH 10으로 조절하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 1N HCl 용액을 이용하여 pH 5로 천천히 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 감압하에 건조시켜 엷은 노란색의 분말 생성물로서 5-히드록시이소인돌린-1,3-디온(3.24g, 72%)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ7.00-7.03 (m, 2H), 7.56(d,J=9.3Hz, 1H).
단계 2. 5-(4-니트로페녹시)이소인돌린-1,3-디온의 합성
DMF(40mL) 중 NaH(1.1g, 44.9mmol)의 교반시킨 슬러리에 DMF(40mL) 중 5-히드록시이소인돌린-1,3-디온(3.2g, 19.6mmol)의 용액을 0℃에서 적가시켰다. 선명한 노란색-녹색 혼합물을 실온으로 회복하고 1시간 동안 교반시킨 후, 주사기를 통해 3-4 분배로 1-플루오로-4-니트로벤젠(2.67g, 18.7mmol)을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 가열하고 실온까지 냉각시켰으며, 물(150mL)을 이용하여 천천히 희석하고 EtOAc(2 x 100mL)로 추출하였다. 혼합 유기층을 건조(MgSO4)하고 감압하에 농축시켜 노란색 고체로서 5-(4-니트로페녹시)이소인돌린-1,3-디온(3.3g, 62%)을 얻었다: TLC (30% EtOAc/ 70% 헥산) Rf0.28;
단계 3. 5-(4-아미노페녹시)이소인돌린-1,3-디온의 합성
conc. AcOH(12mL) 중 5-(4-니트로페녹시)이소인돌린-1,3-디온(0.6g, 2.11mmol)의 용액과 물(0.1mL)을, 철 분말(0.59g, 55.9mmol)을 천천히 첨가시키며, 아르곤 증기하에 교반시켰다. 이 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고 물(25mL)로 희석 후 EtOAc(3 x 500mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 건조(MgSO4)하고 감압하에 농축시켜 갈색이 띠는 고체로서 5-(4-아미노페녹시)이소인돌린-1,3-디온(0.4g, 75%)을 얻었다: TLC (50% EtOAc/ 50% 헥산) Rf0.27;
A4. 피롤릴아닐린의 일반적인 합성 방법. 5- tert -부틸-2-(2,5-디메틸피롤릴)아닐린의 합성
단계 1. 1-(4- tert -부틸-2-니트로페닐)-2,5-디메틸피롤의 합성
시클로헥산(10mL) 중 2-니트로-4-tert-부틸아닐린(0.5g, 2.57mmol)을 교반시킨 용액에 주사기를 통해 AcOH(0.1mL)와 아세토닐아세톤(0.299g, 2.63mmol)을 첨가시켰다. 휘발성 물질을 공비 제거시키며 반응 혼합물을 72시간 동안 120℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 CH2Cl2(10mL)로 희석시켰으며, 연속하여 1N HCl 용액(15mL), 1N NaOH 용액(15mL) 및 포화된 NaCl 용액(15mL)으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 감압하에 농축시켰다. 생성된 오렌지색-갈색의 고체를 칼럼 크로마토그래피(60g SiO2; 구배 6% EtOAc/ 94% 헥산에서 25% EtOAc/ 75% 헥산까지)에 의해 정제시켜 오렌지-노란색 고체로서 1-(4-tert-부틸-2-니트로페닐)-2,5-디메틸피롤(0.34g, 49%)을 얻었다: TLC (15% EtOAc/ 85% 헥산) Rf0.67;
단계 2. 5- tert -부틸-2-(2,5-디메틸피롤릴)아닐린의 합성
H2대기(벌룬)하에 1-(4-tert-부틸-2-니트로페닐)-2,5-디메틸피롤(0.341g, 1.25mmol), 10% Pd/C(0.056g)과 EtOAc(50mL)의 슬러리를 72시간 동안 젓고 Celite패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압하에 농축시켜 노란색을 띠는 고체로서 5-tert-부틸-2-(2,5-디메틸피롤릴)아닐린(0.30g, 99%)을 얻었다: TLC (10%EtOAc/ 90% 헥산) Rf0.43;
A5. 친핵성 방향족 치환에 의해 아닐린으로부터 아닐린을 합성하는 일반적인 방법. 4-(2-( N -메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-메틸아닐린 HCl 염의 합성
건조 디메틸아세트아미드(75mL) 중 4-아미노-3-메틸페놀(5.45g, 44.25mmol)의 용액을 포타슘tert-부톡사이드(10.86g, 96.77mmol)로 처리하고 플라스크의 온도가 실온에 도달할 때까지 실온에서 흑색 혼합물을 교반시켰다. 그리고 나서 반응물을 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드(방법 A2, 단계 3b; 7.52g, 44.2mmol)로 처리하고 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(75mL) 로 희석시켰다. 유기층을 EtOAc(5 x 100mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 포화된 NaCl 용액(200mL)으로 세척하고 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켰다. 잔여의 흑색 오일을 Et2O(50mL)로 처리하고 초음파 분해하였다. 그 다음에 용액을 HCl(Et2O 중 1M; 100mL)로 처리하고 실온에서 5분간 교반시켰다. 생성된 어두운 분홍색의 고체(7.04g, 24.1mmol)를 여과에 의해 용액으로부터 제거하고, 사용에 앞서 혐기성 조건에서 0℃로 저장하였다:
A6. N -보호, 친핵성 방향족 치환 및 탈보호에 의해 히드록시아닐린으로부터 아닐린을 합성하는 일반적인 방법. 4-(2-( N -메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린의 합성
단계 1. 3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페놀의 합성
철(3.24g, 58.00mmol)을 교반시키며 TFA(200mL)에 첨가시켰다. 이 슬러리에 2-클로로-4-니트로페놀(10.0g, 58.0mmol)과 트리플루오로아세틱 무수물(20mL)를 첨가시켰다. 이 회색의 슬러리를 실온에서 6일 동안 저었다. 용액으로부터 철을 여과하고 남아있는 물질을 감압하에 농축시켰다. 생성된 회색의 고체를 물(20mL)에 용해시켰다. 생성된 노란색 용액에 포화된 NaHCO3용액(50mL)을 첨가시켰다. 용액으로부터 침전된 고체를 제거하였다. 생성물이 뚜렷하게 용액으로부터 분리될 때까지 여과물을 소듐 비카르보네이트 용액에 천천히 담금질하였다(소형의 정밀검사 바이알을 이용하여 결정한다). 약하게 흐려진 노란색 용액을 EtOAc(3 x 125mL)로 추출하였다. 혼합 유기층을 포화된 NaCl 용액(125mL)을 이용하여 세척하고,건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켰다.1H NMR (DMSO-d6)은, 니트로페놀 출발 물질과 의도하는 생성물 3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페놀의 1:1 비율을 표시한다. 크루드(crude) 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 2. 4-(2-( N -메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로페닐(222-트리플루오로)아세트아미드의 합성
건조 디메틸아세트아미드(50mL) 중 크루드 3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페놀(5.62g, 23.46mmol) 용액을 포타슘tert-부톡사이드(5.16g, 45.98mmol)로 처리하고 갈색을 띠는 흑색 혼합물을, 플라스크의 온도가 실온에 이를 때까지 실온에서 교반시켰다. 생성된 혼합물을 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드(방법 A2, 단계 3b; 1.99g, 11.7mmol)로 처리하고 아르곤 하에 4일 동안 100℃로 가열하였다. 흑색 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 나서 차가운 물(100mL)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(3 x 75mL)로 추출하고 혼합 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔여의 갈색 오일을 칼럼 크로마토그래피(20% EtOAc/페트(pet.) 에테르에서 40% EtOAc/페트 에테르까지 구배)에 의해 정제시켜 노란색 고체로서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로페닐(222-트리플루오로)아세트아미드(8.59g, 23.0mmol)를 얻었다.
단계 3. 4-(2-( N -메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린의 합성
건조 4-디옥산(20mL) 중 크루드 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로페닐(222-트리플루오로)아세트아미드(8.59g, 23.0mmol)의 용액을 1N NaOH 용액(20mL)으로 처리하였다. 이 갈색 용액을 8시간 동안 저었다. 이 용액에 EtOAc(40mL)를 첨가시켰다. 녹색의 유기층을 EtOAc(3 x 40mL)로 추출하고 용매를 농축시켜 방치한 후 고체화된 녹색 오일로서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린(2.86g, 10.30mmol)을 얻었다:
A7. 아실화 아닐린의 일반적인 탈보호 방법. 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린의 합성
6M HCl 용액 (24mL) 중 3-클로로-6-(N-아세틸)-4-(트리플루오로메틸)아니졸 (4.00g, 14.95mmol)의 현탁액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을, 이것이 서서히 고체화되는 동안 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을물(20mL)로 희석시키고 고체 NaOH와 포화된 NaHCO3용액을 함께 이용하여 용액이 염기성이 될 때까지 처리하였다. 유기층을 CH2Cl2(3 x 500mL)로 추출하였다. 혼합 유기물을 건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린(3.20g, 14.2mmol)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ 3.84(s. 3H), 5.30(s, 2H), 7.01(s, 2H).
A8. ω-알콕시-ω-카르복시페닐 아닐린을 얻는 일반적인 방법. 4-(3-( N -메틸카바모일)-4-메톡시페녹시)아닐린의 합성
단계 1. 4-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠의 합성
아세톤(50mL) 중 (방법 A13, 단계 1에서 기술한 유사한 수단에 의해, 2,5-디히드록시벤조산 12mmol로부터 제조한) 4-(3-카르복시-4-히드록시페녹시)-1-니트로벤젠의 용액에 K2CO3(5g)과 디메틸 술페이트(3.5mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 환류 온도로 가열하고 실온까지 냉각시킨 후 Celite패드를 통해 여과시켰다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고 SiO2상에서 흡수 후, 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/ 50% 헥산)에 의해 정제시켜 노란색 분말로서 4-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠(3g)을 얻었다: mp 115-118℃.
단계 2. 4-(3-카르복시-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠의 합성
MeOH(5mL) 중 4-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠(1.2g), KOH(0.33g) 및 물(5mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 환류 온도에서 4시간 동안 가열시켰다. 생성된 혼합물을 실온까지 농축시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물(50mL)에 용해하고 수성 혼합물을 1N HCl 용액을 이용하여 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50mL)를 이용하여 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축시켜 4-(3-카르복시-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠(1.04g)을 얻었다.
단계 3. 4-(3-( N -메틸카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠의 합성
CH2Cl2(12mL) 중 4-(3-카르복시-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠(0.50g, 1.75mmol)의 용액에 SOCl2(0.64mL, 8.77mmol)을 분배하며 첨가시켰다. 생성된 용액을 환류 온도로 18시간 동안 가열하고 실온까지 냉각 후 감압하에 농축시켰다. 생성된 노란색 고체를 CH2Cl2(3mL)에 용해시키고 나서, 얻어진 용액을 메틸아민(THF 중 2.0M, 3.5mL, 7.02mmol) 용액으로 분배하며 처리하였다(경고: 기체 방출). 이것은 실온에서 4시간 동안 저었다. 생성된 혼합물을 1N NaOH 용액으로 처리하고 CH2Cl2(25mL)로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축시켜 노란색 고체로서 4-(3-(N-메틸카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠(0.50g, 95%)을 얻었다.
단계 4. 4-(3-( N -메틸카바모일)-4-메톡시페녹시)-아닐린의 합성
EtOH(55mL) 중 4-(3-(N-메틸카바모일)-4-메톡시페녹시)-1-니트로벤젠(0.78g, 2.60mmol)과 10% Pd/C(0.20g)의 슬러리를 H2(벌룬) 1기압하에서 2.5일 동안 교반시키고 Celite패드를 통해 여과시켰다. 생성된 용액을 감압하에 농축시켜 회색이 도는 백색 고체로서 4-(3-(N-메틸카바모일)-4-메톡시페녹시)-아닐린(0.68g, 96%)을 얻었다; TLC (0.1% Et3N/ 99.9% EtOAc) Rf0.36.
A9. ω-알킬프탈이미드-포함의 아닐린을 제조하는 일반적인 방법. 5-(4-아미노페녹시)-2-메틸이소인돌린-1,3-디온의 합성
단계 1. 5-(4-니트로페녹시)-2-메틸이소인돌린-1,3-디온의 합성
DMF(15mL) 중 5-(4-니트로페녹시)이소인돌린-1,3-디온(A3 단계 2; 1.0g, 3.52mmol)과 NaH(0.13g, 5.27mmol)의 슬러리를 실온에서 1시간 동안 젓고, 메틸 요오드(0.3mL, 4.57mmol) 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 젓고 나서 ℃까지 냉각시키고 물(10mL)로 처리하였다. 생성된 고체를 회수하고 감압하에 건조시켜 선명한 노란색 고체로서 5-(4-니트로페녹시)-2-메틸이소인돌린-1,3-디온(0.87g, 83%)을 얻었다: TLC (35% EtOAc/ 65% 헥산) Rf0.61.
단계 2. 5-(4-아미노페녹시)-2-메틸이소인돌린-1,3-디온의 합성
MeOH 중 니트로페녹시-2-메틸이소인돌인-1,3-디온(0.87g, 2.78mmol)과 10% Pd/C(0.10g)의 슬러리를 H2(벌룬) 1기압하에서 2.5일 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 Celite패드를 통해 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 노란색 고체를 EtOAc(3mL)에 용해시키고 SiO2의 플러그(60% EtOAc/ 40% 헥산)를 통해 여과시켜 노란색 고체로서 5-(4-아미노페녹시)-2-메틸이소인돌린-1,3-디온(0.67g, 86%)을 얻었다; TLC (40% EtOAc/ 60% 헥산) Rf0.27.
A10. ω-알콕시카르보닐아릴 전구체와 아민을 반응시켜 ω-카바모일아릴 아닐린을 합성하는 일반적인 방법. 4-(2-( N -(2-모르폴린-4-일에틸)카바모일)피리딜옥시)아닐린의 합성
단계 1. 4-클로로-2-( N -(2-모르폴린-4-일에틸)카바모일)피리딘의 합성
THF(20mL) 중 메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트 HCl 염(방법 A2, 단계 2; 1.01g, 4.86mmol)의 용액에 4-(2-아미노에틸)모르폴린(2.55mL, 19.4mmol)을 적가시키고 생성된 용액을 환류 온도로 20시간 동안 가열한 후 실온까지 냉각시켜 물(50mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50mL)를 이용하여 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축시켜 노란색 오일로서 4-클로로-2-(N-(2-모르폴린-4-일에틸)카바모일)피리딘(1.25g, 95%)을 얻었다; TLC (10% MeOH/ 90% EtOAc) Rf0.50.
단계 2. 4-(2-( N -(2-모르폴린-4-일에틸)카바모일)피리딜옥시)아닐린의 합성
DMF(8mL) 중 4-아미노페놀(0.49g, 4.52mmol)과 포타슘tert-부톡사이드(0.53g, 4.75mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 차례로 4-클로로-2-(N-(2-모르폴린-4-일에틸)카바모일)피리딘(1.22g, 4.52mmol)과 K2CO3(0.31g, 2.26mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 하룻밤동안 가열하고 실온까지 냉각시킨 후 EtOAc(25mL)와 포화된 NaCl 용액(25mL) 사이에서 분리시켰다. EtOAc(25mL)를 이용하여 수성층을 역 추출하였다. 혼합 유기층을 포화된 NaCl 용액(3 x 25mL)을 이용하여 세척하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 칼럼 크로마토그래피(58g, 100% EtOAc에서 25% MeOH/ 75% EtOAc까지 구배)에 의해 정제시켜 4-(2-(N-(2-모르폴린-4-일에틸)카바모일)피리딜옥시)아닐린(1.0g, 65%)을 얻었다: TLC (10% MeOH/ 90% EtOAc) Rf0.32.
A11. 니트로아렌을 아릴아민으로 환원시키는 일반적인 방법. 4-(3-카르복시페녹시)아닐린의 합성
MeOH(120mL) 중 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠(5.38g, 20.7mmol)과 10% Pd/C(0.50g)의 슬러리를 H2(벌룬) 1기압하에서 2일 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 Celite패드를 통해 여과시키고 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 4-(3-카르복시페녹시)아닐린(2.26g, 48%)을 얻었다; TLC (10% MeOH/ 90% CH2Cl2) Rf0.44(스트리킹).
A12. 이소인돌리논-포함의 아닐린을 합성하는 일반적인 방법. 4-(1-옥소이소인돌린-5-일옥시)아닐린의 합성
단계 1. 5-히드록시이소인돌린-1-원의 합성
AcOH(500mL) 중 5-히드록시프탈이미드(19.8g, 121mmol)의 용액에 아연 가루(47.6g, 729mmol)를 분배하며 천천히 첨가하고 나서, 이 혼합물을 환류 온도에서 40분간 가열하고, 바로 여과시킨 후 감압하에 농축시켰다. 이 반응을 동일한 규모로 반복하고, 혼합된 유질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피(1.1kg SiO2; 60% EtOAc/ 40% 헥산에서 25% MeOH/ 75% EtOAc까지 구배)에 의해 정제시켜 5-히드록시이소인돌린-1-원(3.77g)을 얻었다: TLC (100% EtOAc) Rf0.17 ; HPLC ES MSm/z150 (M+H)+).
단계 2. 4-(1-이소인돌리논-5-일옥시)-1-니트로벤젠의 합성
DMF 중 NaH(0.39g, 16.1mmol)의 슬러리에 5-히드록시이소인돌린-1-원(2.0g, 13.4mmol)을 분배하며 0℃에서 첨가시켰다. 생성된 슬러리를 실온까지 가온시키고 45분간 교반시켰으며, 4-플루오로-1-니트로벤젠을 첨가시킨 후 그 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 침전물이 형성될 때까지 물을 적가시켰다. 생성된 고체를 회수하여, 어두운 노란색 고체로서 4-(1-이소인돌리논-5-일옥시)-1-니트로벤젠(3.23g, 89%)을 얻었다: TLC (100% EtOAc) Rf0.35.
단계 3. 4-(1-옥소이소인돌린-5-일옥시)아닐린의 합성
EtOH(50mL) 중 4-(1-이소인돌리논-5-일옥시)-1-니트로벤젠(2.12g, 7.8mmol)과 10% Pd/C(0.20g)의 슬러리를 H2(벌룬) 대기하에서 4시간 동안 교반시키고 Celite패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압하에 농축시켜 어두운 노란색 고체로서 4-(1-옥소이소인돌린-5-일옥시)아닐린을 얻었다; TLC (100% EtOAc) Rf0.15.
A13. EDCI-매개의 아미드 형성에 이어 니트로아렌 환원을 거쳐 ω-카바모일 아닐린을 합성하는 일반적인 방법. 4-(3- N -메틸카바모일페녹시)아닐린의 합성
단계 1. 4-(3-에톡시카르보닐페녹시)-1-니트로벤젠의 합성
DMF(125mL) 중 4-플루오로-1-니트로벤젠(16mL, 150mmol), 에틸 3-히드록시벤조에이트(25g, 150mmol)과 K2CO3(41g, 300mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 하룻밤동안 가열하고, 실온까지 냉각 후 물(250mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 150mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기상을 물(3 x 100mL)과 포화된 NaCl 용액(2 x 100mL)으로 연속하여 세척하고, 건조(Na2SO4), 및 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/ 90% 헥산)로 정제하여 오일로서 4-(3-에톡시카르보닐페녹시)-1-니트로벤젠(38g)을 얻었다.
단계 2. 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠의 합성
3:1 THF/물 용액(75mL)에서 격렬하게 교반시킨 4-(3-에톡시카르보닐페녹시)-1-니트로벤젠(5.14g, 17.9mmol)의 혼합물에 물(36mL) 중 LiOH·H2O(1.50g, 35.8mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 하룻밤동안 가열하고 실온까지 냉각시킨 후 감압하에 농축시켰으며, 1M HCl 용액을 이용하여 pH 2로 조절하였다. 생성된 선명한 노란색 고체를 여과에 의해 제거하고 헥산으로 세척하여 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠(4.40g, 95%)을 얻었다.
단계 3. 4-(3-( N -메틸카바모일)페녹시-1-니트로벤젠의 합성
CH2Cl2(45mL) 중 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠(3.72g, 14.4mmol), EDCI·HCl(3.63g, 18.6mmol),N-메틸모르폴린(1.6mL, 14.5mmol)과 메틸아민(THF 중 2.0M; 8mL, 16mmol)의 혼합물을 실온에서 3일동안 교반시키고 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 EtOAc(50mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 1M HCl(50mL) 용액을 이용하여 추출하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 50mL)를 이용하여 역-추출하였다. 혼합 유기상을 포화된 NaCl(50mL) 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4), 및 감압하에 농축시켜 오일로서 4-(3-(N-메틸카바모일)페녹시-1-니트로벤젠(1.89g0을 얻었다.
단계 4. 4-(3-( N -메틸카바모일)페녹시)아닐린의 합성
EtOAc(20mL) 중 4-(3-(N-메틸카바모일)페녹시-1-니트로벤젠(1.89g,6.95mmol)과 5% Pd/C(0.24g)의 슬러리를 H2(벌룬) 대기하에서 하룻밤동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 Celite패드를 통해 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/95% CH2Cl2)에 의해 정제시켰다. 생성된 오일을 진공하에 하룻밤동안 고체화시켜 노란색 고체로서 4-(3-(N-메틸카바모일)페녹시)아닐린(0.95g, 56%)을 얻었다.
A14. EDCI-매개의 아미드 형성에 이어 니트로아렌 환원을 통해 ω-카바모일 아닐린을 합성하는 일반적인 방법. 4-3-(5-메틸카바모일)피리딜옥시)아닐린의 합성
단계 1. 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)-1-니트로벤젠의 합성
DMF(20mL) 중 NaH(0.63g, 26.1mmol)의 슬러리에 DMF(10mL) 중 메틸 5-히드록시니코티네이트(2.0g, 13.1mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DMF(10mL) 중 4-플루오로니트로벤젠(1.4mL, 13.1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 하룻밤동안 가열하고 실온까지 냉각 후 MeOH(5mL)에 이어서 물(50mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)를 이용하여 추출하였다. 유기상을 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/70% 헥산)로 정제하여 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)-1-니트로벤젠(0.60g)을 얻었다.
단계 2. 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린의 합성
MeOH/EtOAc 중 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)-1-니트로벤젠(0.60g, 2.20mmol)과 10% Pd/C의 슬러리를 H2대기(벌룬)하에 72시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/90% 헥산에서 30% EtOAc/70% 헥산, 50% EtOAc/50% 헥산까지 구배)로 정제하여 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린(0.28g, 60%)을 얻었다:
A15. 친전자성 니트로화에 이어 환원에 의한 아닐린의 합성. 4-(3-메틸술파모일페녹시)아닐린의 합성
단계 1. N -메틸-3-브로모벤젠술폰아미드의 합성
THF(15mL) 중 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드(2.5g, 11.2mmol)의 용액에 메틸아민(THF 중 2.0M; 28mL, 56mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온까지 가온하고 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25mL)와 1M HCl 용액(25mL) 사이에서 분리시켰다. 수성상을 EtOAc(2 x 25mL)를 이용하여 역-추출하였다. 혼합 유기상을 물(2 x 25mL)과 포화된 NaCl(25mL) 용액을 이용하여 연속으로 세척하고, 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 백색 고체로서N-메틸-3-브로모벤젠술폰아미드(2.8g, 99%)를 얻었다.
단계 2. 4-(3-( N -메틸술파모일)페닐옥시)벤젠의 합성
DMF(25mL) 중 페놀(1.9g, 20mmol), K2CO3(6.0g, 40mmol)과 CuI(4g, 20mmol)의 슬러리에N-메틸-3-브로모벤젠술폰아미드(2.5g, 10mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 온도로 하룻밤동안 교반시켰으며, 실온까지 냉각시키고 EtOAc(50mL)와 1N· HCl 용액(50mL) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2 x 50mL)를 이용하여 역-추출하였다. 혼합 유기상을 물(2 x 50mL)과 포화된 NaCl(50mL) 용액을 이용하여 연속으로 세척하고, 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켰다. 잔여 오일을 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/70% 헥산)에 의해 정제시켜 4-(3-(N-메틸술파모일)페닐옥시)벤젠(0.30g)을 얻었다.
단계 3. 4-(3-( N -메틸술파모일)페닐옥시)-1-니트로벤젠의 합성
-10℃에서 TFA(6mL) 중 4-(3-(N-메틸술파모일)페닐옥시)벤젠(0.30g, 1.14mmol)의 용액에 NaNO2(0.097g, 1.14mmol)을 5분에 걸쳐 분배하며 첨가시켰다.생성된 용액을 -10℃에서 1시간 동안 젓고 실온까지 가온한 후 감압하에 농축시켰다. 그 잔사를 EtOAc(10mL)와 물(10mL) 사이에서 분리시켰다. 유기상을 물(10mL)과 포화된 NaCl(10mL) 용액을 이용하여 연속으로 세척하고, 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 4-(3-(N-메틸술파모일)페닐옥시)-1-니트로벤젠(0.20g)을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 4. 4-(3-( N -메틸술파모일)페닐옥시)아닐린의 합성
EtOAc(20mL) 중 4-(3-(N-메틸술파모일)페닐옥시)-1-니트로벤젠(0.30g)과 10% Pd/C(0.030g)의 슬러리를 H2대기(벌룬)하에 하룻밤 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 Celite패드를 통해 여과시켰다. 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/70% 헥산)로 정제하여 4-(3-(N-메틸술파모일)페닐옥시)아닐린(0.070g)을 얻었다.
A16. ω-케톤의 변형. 4-(4-(1-( N -메톡시)이미노에틸)페녹시아닐린 HCl 염의 합성
EtOH(10mL)와 피리딘(1.0mL)의 혼합물 중 (방법 A13, 단계 4와 유사한 수단으로 제조한) 4-(4-아세틸페녹시)아닐린 HCl 염(1.0g, 3.89mmol)의 슬러리에O-메틸히드록실아민 HCl 염(0.65g, 7.78mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분간 환류 온도로 가열하고 실온까지 냉각 후 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 물(10mL)과 함께 빻고 물로 세척시켜 노란색 고체로서 4-(4-(1-(N-메톡시)이미노에틸)페녹시아닐린 HCl 염(0.85g)을 얻었다: TLC (50% EtOAc/50% 페트(pet.) 에테르) Rf0.78:
A17. N -(ω-실릴옥시알킬)아미드의 합성. 4-(4-(2-( N -(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸카바모일)피리딜옥시아닐린의 합성
단계 1. 4-클로로- N -(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸피리딘-2-카르복스아미드의 합성
anh DMF(7mL) 중 (방법 A2, 단계 3b와 유사한 수단으로 제조한) 4-클로로-N-(2-히드록시에틸)피리딘-2-카르복스아미드(1.5g, 7.4mmol)의 용액에 트리이소프로필실릴 클로라이드(1.59g, 8.2mmol, 1.1당량)와 이미다졸(1.12g, 16.4mmol, 2.2당량)을 첨가시켰다. 생성된 노란색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 감압하에 농축시켰다. 그 잔사를 물(10mL)과 EtOAc(10mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 EtOAc(3 x 100mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기상을 건조(MgSO4), 및 감압하에농축시켜 오렌지색 오일로서 4-클로로-2-(N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸)피리딘카르복스아미드(2.32g, 88%)을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 2. 4-(4-(2-( N -(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸카바모일)피리딜옥시아닐린의 합성
anh DMF(8mL) 중 4-히드록시아닐린(0.70g, 6.0mmol)의 용액에 포타슘tert-부톡사이드(0.67g, 6.0mmol, 1.0당량)을 분배하며 첨가시켜 발열을 야기시켰다. 혼합물이 실온까지 냉각되었을 때, DMF(4mL) 중의 4-클로로-2-(N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸)피리딘카르복스아미드(2.32g, 6mmol, 1당량) 용액을 첨가하고 이어서 K2CO3(0.42g, 3.0mmol, 0.50당량)를 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 80℃에서 가열하였다. 포타슘-tert-부톡사이드(0.34g, 3mmol, 0.5당량)의 추가 부분을 첨가하고 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 추가로 교반시켰다. 얼음/물 용액기를 이용하여 이 혼합물을 0℃까지 냉각하고 물(약 1mL)을 천천히 적가시켰다. 유기층을 EtOAc(3 x 100mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 포화된 NaCl(20mL) 용액을 이용하여 세척하고, 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켰다. 갈색의 유질 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 30% EtOAc/ 70% 페트 에테르)로 정제시켜 투명한 밝은 갈색 오일로서 4-(4-(2-(N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸카바모일)피리딜옥시아닐린(0.99g, 38%)를 얻었다.
A18. 2-메틸피리딘의 산화를 통해 2-피리딘카르복실레이트 에스테르의 합성. 4-(5-(2-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린의 합성
단계 1. 4-(5-(2-메틸)피리딜옥시)-1-니트로벤젠의 합성
DMF(100mL) 중 5-히드록시-2-메틸피리딘(10.0g, 91.6mmol), 1-플루오로-4-니트로벤젠(9.8mL, 91.6mmol, 1.0당량)과 K2CO3(25g, 183mmol, 2.0당량)의 혼합물을 환류 온도로 하룻밤동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(200mL)로 처리한 후, EtOAc(3 x 100mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 물(2 x 100mL)과 포화된 NaCl(100mL) 용액을 이용하여 연속하여 세척하고, 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 4-(5-(2-메틸)피리딜옥시)-1-니트로벤젠(12.3g)을 얻었다.
단계 2. 4-(5-(2-메톡시카르보닐)피리딜옥시)-1-니트로벤젠의 합성
피리딘(20mL) 중 4-(5-(2-메틸)피리딜옥시)-1-니트로벤젠(1.71g, 7.39mmol)과 셀레늄 디옥사이드(2.50g, 22.2mmol, 3.0당량)의 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 나서, 감압하에 농축시켰다. 그 잔사를 MeOH(100mL)에 용해시켰다. 이 용액을 conc HCl 용액(7mL)으로 처리하고 3시간 동안 환류 온도로 가열 후 실온까지 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 이 잔사를 EtOAc(50mL)와 1N NaOH(50mL) 용액 사이에서 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2 x 50mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 물(2 x 50mL)과 포화된 NaCl(50mL) 용액을 이용하여 연속하여 세척하고, 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 50% EtOAc/ 50% 헥산)로 정제시켜 4-(5-(2-메톡시카르보닐)피리딜옥시)-1-니트로벤젠(0.70g)를 얻었다.
단계 3. 4-(5-(2-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린의 합성
EtOAc(20mL)와 MeOH(5mL)의 혼합물 중 4-(5-(2-메톡시카르보닐)피리딜옥시)-1-니트로벤젠(0.50g)과 10% Pd/C(0.050g)의 슬러리를 H2대기(벌룬)하에 하룻밤동안 두었다. 생성된 혼합물을 Celite패드를 통해 여과시키고 그 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 70% EtOAc/ 30% 헥산)로 정제시켜 4-(5-(2-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린(0.40g)를 얻었다.
A19. ω-술포닐페닐 아닐린의 합성. 4-(4-메틸술포닐페녹시)아닐린의 합성
단계 1. 4-(4-메틸술포닐페녹시)-1-니트로벤젠의 합성
CH2Cl2(75mL) 중 4-(4-메틸티오페녹시)-1-니트로벤젠(2.0g, 7.7mmol)의 용액에m-CPBA(57-86%, 4.0g)을 0℃에서 천천히 첨가시키고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH(25mL) 용액으로 처리하였다. 유기층을 1N NaOH(25mL) 용액, 물(25mL)과 포화된 NaCl(25mL) 용액을 이용하여 연속하여 세척하고, 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 고체로서 4-(4-메틸술포닐페녹시)-1-니트로벤젠(2.1g)을 얻었다.
단계 2. 4-(4-메틸술포닐페녹시)-1-아닐린의 합성
방법 A18, 단계 3과 유사한 수단에 의해 4-(4-메틸술포닐페녹시)-1-니트로벤젠을 아닐린으로 환원시켰다.
B. 우레아 전구체의 합성
B1. CDI를 이용하여 아닐린으로부터 이소시아네이트를 합성하는 일반적인 방법. 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트의 합성
단계 1. 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린 HCl 염
Et2O(500mL) 중 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린(64g, 267mmol)의 용액에 HCl 용액(Et2O 중 1M; 300mL)을 적가시키고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 얻어진 분홍색-백색 침전물을 여과에 의해 제거하고 Et2O(50mL)로세척하여 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린 HCl 염(73g, 98%)을 얻었다.
단계 2. 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트의 합성
톨루엔(278mL) 중 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린 HCl 염(36.8g, 133mmol)의 현탁액을 트리클로로메틸 클로로포르메이트를 적가시켜 처리하고 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 잔사를 톨루엔(500mL)으로 처리하고 감압하에 농축시켰다. 그 잔사를 CH2Cl2(500mL)로 처리하고 감압하에 농축시켰다. CH2Cl2처리/농축 프로토콜을 반복하여 생성된 호박색 오일을 -20℃에서 16시간 동안 저장시켜, 황갈색 고체로서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(35.1g, 86%)를 얻었다: GC-MSm/z265(M+).
C. 우레아 제조 방법
C1a. 이소시아네이트와 아닐린을 반응시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)- N '-(4-(2-( N -메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아의 합성
CH2Cl2(35mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트(14.60g, 65.90mmol)의 용액을 CH2Cl2(35mL) 중 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린(방법 A2, 단계 4; 16.0g, 65.77mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시켰다. 생성된 노란색 고체를 여과에 의해 제거하고, CH2Cl2(2 x 30mL)로 세척 후 감압하(약 1mmHg)에 건조시킴으로써 회색이 도는 백색 고체로서N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아(28.5g, 93%)를 얻었다: mp 207-209℃;
C1b. 이소시아네이트와 아닐린을 반응시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N -(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)- N '-(4-(2-( N -메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아의 합성
CH2Cl2(80mL) 중 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(방법 B1, 단계 2; 8.0g, 30.1mmol)의 용액을 CH2Cl2(40mL) 중 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린(방법 A2, 단계 4; 7.0g, 28.8mmol)의 용액에 0℃에서 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 노란색 고체를 여과에 의해 제거하고, CH2Cl2(2 x 50mL)로 세척 후, 40℃에서 감압하(약 1mmHg)에 건조시킴으로써 옅은 노란색 고체로서N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아(13.2g, 90%)를 얻었다: mp 203-205℃;
C1c. 이소시아네이트와 아닐린을 반응시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)- N '-(2-메틸-4-(2-( N -메틸카바모일)(4-피리딜옥시))페닐)우레아의 합성
CH2Cl2(1mL) 중 2-메틸-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시))아닐린(방법 A5; 0.11g, 0.45mmol)의 용액을 Et3N(0.16mL)과 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(0.10g, 0.45mmol)로 처리하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 6일 동안 젓고 물(5mL)로 처리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 5mL)를 이용하여 역-추출하였다. 혼합 유기층을 건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(2-메틸-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시))페닐)우레아(0.11g, 0.22mmol)를 얻었다:
C1d. 이소시아네이트와 아닐린을 반응시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)- N '-(4-아미노페닐)우레아의 합성
CH2Cl2(308mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(2.27g, 10.3mmol)의 용액에p-페닐렌디아민(3.32g, 30.7mmol)을 한부분으로 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고 CH2Cl2(100mL)로 처리한 후 감압하에 농축시켰다. 생성된 분홍색 고체를 EtOAc(110mL)와 MeOH(15mL)의 혼합물에 용해시키고, 이 투명한 용액을 0.05N HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켜 불순물이 섞인N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-아미노페닐)우레아(3.3g)를 얻었다: TLC (100% EtOAc) Rf0.72.
C1e. 이소시아네이트와 아닐린을 반응시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)- N '-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아의 합성
CH2Cl2(30mL) 중 4-이소시아나토벤조에이트(3.14g, 16.4mmol)의 용액에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(3.21g, 16.4mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 생성된 슬러리를 CH2Cl2(50mL)에 희석하고 여과시켜 백색 고체로서N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아(5.93g, 97%)를 얻었다: TLC (40% EtOAc/ 60% 헥산) Rf0.44.
C1f. 이소시아네이트와 아닐린을 반응시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)- N '-(3-카르복시페닐)우레아의 합성
CH2Cl2(8mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(1.21g, 5.46mmol)의 용액에 4-(3-카르복시페녹시)아닐린(방법 A11; 0.81g, 5.76mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨 후 MeOH(8mL)로 처리하고 다시 2시간 동안 추가로 교반시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 1:1 EtOAc/헥산 용액과 함께 빻아서 회색이 도는 백색 고체로서N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-카르복시페닐)우레아(1.21g, 76%)를 얻었다.
C2a. 아닐린과 N,N '-카르보닐 디이미다졸을 반응시키고 이어서 이차 아닐린을 첨가시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N -(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)- N '-(4-(2-( N -메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아의 합성
0℃에서 anh CH2Cl2(15mL) 중 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린(0.15g)에 CDI(0.13g)을 첨가시켰다. 생성된 용액을 1시간에 걸쳐서 실온까지 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린(0.18g)으로 처리하였다. 생성된 노란색 용액을 실온에서 72시간 동안 젓고, H2O(125mL)로 처리하였다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(2 x 150mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기물을 포화된 NaCl 용액(100mL)으로 세척하고 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켰다. 잔사를 빻았다(90% EtOAc/10% 헥산). 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하고 잔여 오일을 칼럼 크로마토그래피(33% EtOAc/67% 헥산에서 50% EtOAc/50% 헥산, 100% EtOAc까지 구배)에 의해 정제시켜 밝은 황갈색 고체로서N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아(0.098g, 30%)를 얻었다: TLC (100% EtOAc) Rf0.62;
C2b. 아닐린과 N,N '-카르보닐 디이미다졸을 반응시키고 이어서 이차 아닐린을 첨가시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N,N '-카르보닐 디이미다졸 반응 진행의 부산물로서 대칭적인 우레아들. 비스(4-(2-( N -메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아의 합성
0℃에서 무수 CH2Cl2(15mL) 중 3-아미노-2-메톡시퀴놀린(0.14g)을 교반시킨 용액에 CDI(0.13g)을 첨가시켰다. 생성된 용액을 1시간에 걸쳐서 실온까지 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 저었다. 생성된 혼합물을 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린(0.18g)으로 처리하였다. 생성된 노란색 용액을 실온에서 72시간 동안 젓고, 물(125mL)로 처리하였다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(2 x 150mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기상을 포화된 NaCl 용액(100mL)으로 세척하고 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켰다. 잔사를 빻았다(90% EtOAc/10% 헥산). 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 EtOAc로 세척시켜 비스(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아(0.081g, 44%)를 얻었다: TLC (100% EtOAc) Rf0.50;
C2c. 이소시아네이트와 아닐린을 반응시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N -(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)- N '-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-5-일옥시)페닐)우레아의 합성
CH2Cl2(1.5mL) 중 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(0.10g, 0.47mmol)을 교반시킨 용액에 5-(4-아미노페녹시)이소인돌린-1,3-디온(방법 A3, 단계 3; 0.12g, 0.47mmol)을 한부분으로 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 12시간동안 교반시키고 CH2Cl2(10mL)와 MeOH(5mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1N HCl 용액(15mL)과 포화된 NaCl 용액(15mL)으로 연속하여 세척하고 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 백색 고체로서N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-5-일옥시)페닐)우레아(0.2g, 96%)를 얻었다: TLC (70% EtOAc/30% 헥산) Rf0.50;
C2d. 아닐린과 N,N '-카르보닐 디이미다졸을 반응시키고 이어서 이차 아닐린을 첨가시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N -(5-( tert -부틸)-2-(2,5-디메틸피롤릴)페닐)- N '-(4-(2-( N -메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아의 합성
CH2Cl2(2mL) 중 CDI(0.21g, 1.30mmol)을 교반시킨 용액에 5-(tert-부틸)-2-(2.5-디메틸피롤릴)아닐린(방법 A4, 단계 2; 0.30g, 1.24mmol)을 한부분으로 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시키고 나서, 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린(0.065g, 0.267mmol)을 한부분으로 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 36℃에서 하룻밤동안 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후 EtOAc(5mL)를 이용하여 희석시켰다. 생성된 혼합물을 물(15mL)과 1N HCl(15mL) 용액으로 연속하여 세척하고 건조(MgSO4), 및 실리카겔(50g) 패드를 통해 여과시켜 노란색을 띠는 고체로서N-(5-(tert-부틸)-2-(2,5-디메틸피롤릴)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아(0.033g, 24%)를 얻었다: TLC (40% EtOAc/60% 헥산) Rf0.24;
C3. 트리포스젠을 이용하여 디페닐 우레아의 합성을 결합하는 방법
커플링된 아닐린 중 한가지를 디클로로에탄(0.10M)에 용해시켰다. 디클로로에탄(1mL)을 함유한 8mL 바이알(0.5mL)에 이 용액을 첨가시켰다. 여기에 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 용액(디클로로에탄 중 0.12M, 0.2mL, 0.4당량)과, 이어서 디이소프로필에틸아민(디클로로에탄 중 0.35M, 0.2mL, 1.2당량)을 첨가시켰다. 바이알의 뚜껑을 덮고 80℃에서 5시간 동안 가열한 후 약 10시간 동안 실온에서 냉각시켰다. 이차 아닐린(디클로로에탄 중 0.10M, 0.5mL, 1.0당량)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민(디클로로에탄 중 0.35M, 0.2mL, 1.2당량)을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각 후 MeOH(0.5mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고 그 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제시켰다.
C4. 아닐린과 포스젠을 반응시키고 이어서 이차 아닐린을 첨가시켜 우레아를 합성하는 일반적인 방법. N -(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)- N '-(4-(2-( N -메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아의 합성
CH2Cl2(20mL) 중 포스젠(톨루엔 중 1.9M; 2.07mL, 0.21g, 1.30mmol)을 교반시킨 용액에 anh 피리딘(0.32mL)과, 이어서 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린(0.75g)을 0℃에서 첨가시켰다. 침전물이 형성되는 동안, 노란색 용액을 실온까지 가온시켰다. 노란색 혼합물을 1시간 동안 젓고 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 anh 톨루엔(20mL)과, 이어서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린(방법 A2에 기술한 대로 제조함; 0.30g)으로 처리하고 생성된 현탁액을 80℃에서 20시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 포화된 NaHCO3(2-3mL) 용액을 이용하여 염기성화하였다. 염기성 용액을 EtOAc(2 x 250mL)를 이용하여 추출하였다. 유기층을 포화된 NaCl 용액을 이용하여 개별적으로 세척하고, 혼합, 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켰다. 생성된 분홍색-갈색 잔사를 MeOH에 용해시키고 SiO2(100g) 상에 흡수시켰다. 칼럼 크로마토그래피(300g SiO2; 1% Et3N/33% EtOAc/66% 헥산에서 1% Et3N/99% EtOAc, 1% Et3N/20% MeOH/79% EtOAc까지 구배)에 이어서 45℃에서 감압하에 농축시켜 따뜻한 농축 EtOAc 용액을 얻었고, 이것을 헥산(10mL)으로 처리하여 천천히N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아 결정(0.44g)을 형성하였다: TLC (1% Et3N/99% EtOAc) Rf0.40.
D. 우레아의 상호전환
D1a. ω-아미노페닐 우레아를 ω-(아로일아미노)페닐 우레아로 전환. N -(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)- N' -(4-(3-메톡시카르보닐페닐)카르복시아미노페닐)우레아의 합성
DMF(8mL) 중N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-아미노페닐)우레아(방법 C1d; 0.050g, 1.52mmol),mono-메틸 이소프탈레이트(0.25g, 1.38mmol), HOBT·H2O(0.41g, 3.03mmol)과N-메틸모르폴린(0.33mL, 3.03mmol)의 용액에 EDCI·HCl(0.29g, 1.52mmol)을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하고 EtOAc(25mL)로 희석 후, 물(25mL)과 포화된 NaHCO3(25mL) 용액을 이용하여 차례대로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc 용액(80% EtOAc/20% 헥산)과 함께 빻아서N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(3-메톡시카르보닐페닐)카르복시아미노페닐)우레아(0.27g, 43%)를 얻었다: mp 121-122℃; TLC (80% EtOAc/20% 헥산) Rf0.75.
D1b. ω-카르복시페닐 우레아를 ω-(아릴카바모일)페닐 우레아로 전환. N -(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)- N' -(4-(3-메틸카바모일페닐)카바모일페닐)우레아의 합성
DMF(3mL) 중N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(3-메틸카바모일페닐)카르복시아미노페닐)우레아(0.14g, 0.48mmol), 3-메틸카바모일아닐린(0.080g, 0.53mmol), HOBT·H2O(0.14g, 1.07mmol)과N-메틸모르폴린(0.5mL, 1.07mmol)의 용액에 EDCI·HCl(0.10g, 0.53mmol)을 0℃에서 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 하룻밤동안 저었다. 생성된 혼합물을물(10mL)로 처리하고 EtOAc(25mL)를 이용하여 추출하였다. 유기상을 감압하에 농축시켰다. 생성된 노란색 고체를 EtOAc(3mL)에 용해시키고 실리카겔 패드(17g, 70% EtOAc/30% 헥산에서 10% MeOH/90% EtOAc까지 구배)를 통해 여과시켜 백색 고체로서N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(3-메틸카바모일페닐)카바모일페닐)우레아(0.097g, 41%)를 얻었다: mp 225-229℃; TLC (100% EtOAc) Rf0.23.
D1c. ω-카르복시페닐 우레아를 ω-(아릴카바모일)페닐 우레아로 전환시키는 결합적인 접근법. N -(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)- N' -(4-( N -(3-( N -(3-피리딜)카바모일)페닐)카바모일)페닐)우레아의 합성
1,2-디클로로에탄(1mL) 중N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-카르복시페닐)우레아(방법 C1f; 0.030g, 0.067mmol)와N-시클로헥실-N'-(메틸폴리스티렌)카르보디이미드(55mg)의 혼합물을 CH2Cl2(1M; 0.074mL, 0.074mmol) 중 3-아미노피리딘의 용액으로 처리하였다. (불용성 또는 탁도가 발생하는 경우, 소량의 DMSO를 첨가시킨다) 생성된 혼합물을 36℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 그리고 나서 탁해진 반응물을 THF(1mL)로 처리하고 18시간 동안 가열을 지속하였다. 생성된 혼합물을 폴리(4-(이소시아나토메틸)스티렌)(0.040g)으로 처리하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 36℃에서 72시간 동안 저은 후 실온까지 냉각 및 여과시켰다. 생성된 용액을 실리카겔(1g)의 플러그를 통해 여과시켰다. 감압하에 농축시켜N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-피리딜)카바모일)페닐)카바모일)페닐)우레아(0.024g, 59%)를 얻었다: TLC (70% EtOAc/30% 헥산) Rf0.12.
D2. ω-카르보알콕시아릴 우레아를 ω-카바모일아릴 우레아로 전환. N -(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)- N' -(4-(3-메틸카바모일페닐)카르복시아미노페닐)우레아의 합성
N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(3-카르보메톡시페닐)카르복시아미노페닐)우레아(0.17g, 0.34mmol)의 샘플에 메틸아민(THF 중 2M; 1mL, 1.7mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 저은 후 감압하에 농축시켜 백색 고체로서N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(3-메틸카바모일페닐)카르복시아미노페닐)우레아를 얻었다: mp 247℃; TLC (100% EtOAc) Rf0.35.
D3. ω-카르보알콕시아릴 우레아를 ω-카르복시아릴 우레아로 전환. N -(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)- N' -(4-카르복시페닐)우레아의 합성
MeOH(75mL) 중N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아(방법 C1e; 5.93g, 15.3mmol)의 슬러리에 수성 KOH 용액(2.5N, 10mL,23mmol)을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류 온도로 가열하고 실온까지 냉각 후 감압하에 농축시켰다. 그 잔사를 물(50mL)로 희석하고 pH를 2 내지 3으로 조절하기 위해 1N HCl 용액으로 처리하였다. 생성된 고체를 수집하고 감압하에 건조시켜 백색 고체로서N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-카르복시페닐)우레아(5.05g, 92%)를 얻었다.
D4. ω-알콕시 에스테르를 ω-알킬 아미드로 전환시키는 일반적인 방법. N -(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)- N' -((4-(3-(5-(2-디메틸아미노에틸)카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아의 합성
단계 1. N -(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)- N' -((4-(3-(5-카르복시피리딜)옥시페닐)우레아의 합성
방법 C1a와 유사한 수단으로 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-(5-메톡시카르보닐피리딜)옥시아닐린(방법 A14, 단계 2)로부터N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-((4-(3-(5-메톡시카르보닐피리딜)옥시페닐)우레아를 합성하였다. MeOH(10mL) 중N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-((4-(3-(5-메톡시카르보닐피리딜)옥시페닐)우레아(0.26g, 0.56mmol)의 현탁액을 물(1mL) 중 KOH(0.14g, 2.5mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물의 pH를 1N HCl 용액을 이용하여 5로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 물로 세척하였다. 생성된 고체를 EtOH(10mL)에 용해시켜 얻어진 용액을 감압하에 농축시켰다. EtOH/농축 과정을 두번 반복하여N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-((4-(3-(5-카르복시피리딜)옥시페닐)우레아(0.18g, 71%)를 얻었다.
단계 2. N -(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)- N '-((4-(3-(5-(2-디메틸아미노에틸)카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아의 합성
DMF(2.5mL) 중N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-((4-(3-(5-카르복시피리딜)옥시페닐)우레아(0.050g, 0.011mmol),N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.22mg, 0.17mmol), HOBT(0.028g, 0.17mmol),N-메틸모르폴린(0.035g, 0.28mmol)과 EDCI·HCl(0.032g, 0.17mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(50mL)와 물(50mL) 사이에서 분리시켰다. 유기상을 물(35mL)로 세척하고, 건조(MgSO4), 및 감압하에 농축시켰다. 그 잔사를 극소량의 CH2Cl2(약 2mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 Et2O를 적가시켜 처리함으로써 백색 침전물로서N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-((4-(3-(5-(2-디메틸아미노에틸)카바모일)피리딜)옥시페닐)우레아(0.48g, 84%)를 얻었다:
D5. N -(ω-실릴옥시알킬)아미드를 탈보호시키는 일반적인 방법. N -(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)- N' -(4-(4-(2-( N -(2-히드록시)에틸카바모일)피리딜옥시페닐)우레아의 합성
anh THF(2mL) 중N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸카바모일)피리딜옥시페닐)우레아(방법 C1a와 유사한 수단으로 제조; 0.25g, 0.37mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0M; 2mL)를 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고, 물(10mL)로 처리하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 100mL)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축시켰다. 그 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2; 100% 헥산에서 40% EtOAc/60% 헥산까지 구배)에 의해 정제시켜 백색 고체로서N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-히드록시)에틸카바모일)피리딜옥시페닐)우레아(0.019g, 10%)를 얻었다.
앞에서 기술한 상세한 실험 과정에 따라 합성되어진 후술하는 화합물을 표에 나열한다.
예시된 화합물의 합성
(화합물의 특성은 표 참조)
생성 1: 방법 A13에 따라서 4-(3-N-메틸카바모일페녹시)아닐린을 제조하였다. 방법 C3에 따라서, 3-tert-부틸아닐린을 비스(트리클로로메틸)카르보네이트와반응시키고, 이어서 4-(3-N-메틸카바모일페녹시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 2: 방법 A13에 따라서 4-플루오로-1-니트로벤젠과p-히드록시아세토페논을 반응시켜 4-(4-아세틸페녹시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 4-(4-아세틸페녹시)-1-니트로벤젠을 방법 A13, 단계 4에 따라서 환원시켜 4-(4-아세틸페녹시)아닐린을 얻었다. 방법 C3에 따라서, 3-tert-부틸아닐린을 비스(트리클로로메틸)카르보네이트와 반응시키고, 이어서 4-(4-아세틸페녹시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 3: 방법 C2d에 따라서 3-tert-부틸아닐린을 CDI로 처리하고, 이어서 이것을 방법 A8에 따라서 제조된 4-(3-N-메틸카바모일)-4-메톡시페녹시)아닐린으로 처리하여 우레아를 얻었다.
생성 4: 5-tert-부틸-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-tert-부틸-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 A13에 따라서 제조된 4-(3-N-메틸카바모일페녹시)아닐린과 방법 C1a에 따른 이소시아네이트를 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 5: 방법 C2d에 따라서 5-tert-부틸-2-메톡시아닐린을 CDI와 반응시키고, 이어서 이것을 방법 A8에 따라 제조된 4-(3-N-메틸카바모일)-4-메톡시페녹시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 6: 방법 A3에 따라서 5-(4-아미노페녹시)이소인돌린-1,3-디온을 제조하였다. 방법 2d에 따라서, 5-tert-부틸-2-메톡시아닐린을 CDI와 반응시키고, 이어서 5-(4-아미노페녹시)이소인돌린-1,3-디온과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 7: 방법 A12에 따라서 4-(1-옥소이소인돌린-5-일옥시)아닐린을 합성하였다. 방법 2d에 따라서, 5-tert-부틸-2-메톡시아닐린을 CDI와 반응시키고, 이어서 4-(1-옥소이소인돌린-5-일옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 8: 방법 A13에 따라서, 4-(3-N-메틸카바모일페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C2a에 따라서. 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 CDI와 반응시키고, 이어서 4-(3-N-메틸카바모일페녹시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 9: 4-히드록시아세토페논을 방법 A3, 단계 2에 따라 2-클로로-5-니트로피리딘과 반응시켜 4-(4-아세틸페녹시)-5-니트로피리딘을 얻었다. 방법 A8, 단계 4에 따라서, 4-(4-아세틸페녹시)-5-니트로피리딘을 4-(4-아세틸페녹시)-5-아미노피리딘으로 환원시켰다. 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 방법 B1에 따라서 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시네이트로 전환시켰다. 이 이소시아네이트를 방법 C1a에 따라서 4-(4-아세틸페녹시)-5-아미노피리딘과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 10: 4-플루오로-1-니트로벤젠과p-히드록시아세토페논을 방법 A13, 단계 1에 따라 반응시켜 4-(4-아세틸페녹시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 4-(4-아세틸페녹시)-1-니트로벤젠을 방법 A13, 단계 4에 따라 환원시켜 4-(4-아세틸페녹시)아닐린을 얻었다. 방법 C3에 따라서, 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시부틸아닐린과 비스(트리클로로메틸)카르보네이트를 반응시키고, 이어서 4-(4-아세틸페녹시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 11: 방법 A2에 따라서 합성된 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를, DMF 존재하에 DMAC를 이용하여, 방법 A2, 단계 4에 따라서 3-아미노페놀과 반응시킴으로써 3-(-2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C4에 따라서, 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 포스젠과 반응시키고, 이어서 3-(-2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 12: 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 HCl 염을 방법 A2, 단계 3b에 따라서 암모니아와 반응시켜 4-클로로-2-피리딘카르복스아미드를 형성하였다. 4-클로로-2-피리딘카르복스아미드를, DMF 존재하에 DMAC를 이용하여, 방법 A2, 단계 4에 따라서 3-아미노페놀과 반응시켜 3-(2-카바모일-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C2a에 따라서, 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 포스젠과 반응시키고, 이어서 3-(2-카바모일-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 13: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를 합성하였다. 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를, DMF 존재하에 DMAC를 이용하여, 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C2a에 따라서, 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 CDI와 반응시키고, 이어서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 14: 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 HCl 염을 방법 A2, 단계 3b에 따라서 암모니아와 반응시켜 4-클로로-2-피리딘카르복스아미드를 형성하였다. 4-클로로-2-피리딘카르복스아미드를, DMF 존재하에 DMAC를 이용하여, 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-카바모일-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C4에 따라서, 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 포스젠과 반응시키고, 이어서 4-(2-카바모일-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 15: 방법 C2d에 따라서, 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 CDI와 반응시키고, 이어서 방법 A8에 따라서 제조된 4-(3-(N-메틸카바모일)-4-메톡시페녹시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 16: 방법 A5에 따라서, 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-메틸아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 이소시아네이트를 방법 C1e에 따라서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-메틸아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 17: 방법 A6에 따라서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 C1a에 따라서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 18: 방법 A2, 단계 4에 따라서, 5-아미노-2-메틸페놀을 방법 A2, 단계 3b에 따라서 제조된 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드와 반응시켜 3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-4-메틸아닐린을 얻었다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 C1a에 따라서 3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-4-메틸아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 19: 방법 A2, 단계 3b에 따라서, 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드를 에틸아민과 반응시켰다. 생성된 4-클로로-N-에틸-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-(N-에틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 C1a에 따라서 4-(2-(N-에틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 20: 방법 A2, 단계 4에 따라서, 4-아미노-2-클로로페놀을 방법 A2, 단계 3b에 따라서 합성된 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드와 반응시켜 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-3-클로로아닐린을 얻었다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 C1a에 따라서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-3-클로로아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 21: 방법 A19, 단계 1에 따라서 4-(4-메틸티오페녹시)-1-니트로벤젠을 산화시켜 4-(4-메틸술포닐페녹시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 니트로벤젠을 방법 A19, 단계 2에 따라서 환원시켜 4-(4-메틸술포닐페녹시)-1-아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서, 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 4-(4-메틸술포닐페녹시)-1-아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 22: 4-(3-카바모일페녹시)-1-니트로벤젠을 방법 A15, 단계 4에 따라서 4-(3-카바모일페녹시)아닐린으로 환원시켰다. 방법 C1a에 따라서, 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 4-(3-카바모일페녹시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 23: 방법 A3에 따라서 5-(4-아미노페녹시)이소인돌린-1,3-디온을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 방법 C1a에 따라서 5-(4-아미노페녹시)이소인돌린-1,3-디온과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 24: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드와 디메틸아민을 반응시켰다. 생성된 4-클로로-N,N'-디메틸-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-(N,N'-디메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N,N'-디메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 방법 C1a에 따라서 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 25: 방법 A12에 따라서 4-(1-옥소이소인돌린-5-일옥시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 CDI로 처리하고, 이어서 방법 C2d에 따라서 4-(1-옥소이소인돌린-5-일옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 26: 4-히드록시아세토페논을 방법 A13, 단계 1에 따라서 4-플루오로니트로벤젠과 반응시켜 4-(4-아세틸페녹시)니트로벤젠을 얻었다. 이 니트로벤젠을 방법 A13, 단계 4에 따라서 환원시켜 4-(4-아세틸페녹시)아닐린을 얻고, 이것을 방법 A16에 따라서 4-(4-(1-(N-메톡시)이미노에틸)페녹시아닐린 HCl 염으로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 4-(4-(1-(N-메톡시)이미노에틸)페녹시아닐린 HCl 염을 방법 C1a에 따라서 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 27: 4-클로로-N-메틸피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 3b에 따라서 합성하였다. 이 클로로피리딘을 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(4-(2-(N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 얻었다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 4-(4-(2-(N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 방법 C1a에 따라서 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 28: 5-(4-아미노페녹시)-2-메틸이소인돌린-1,3-디온을 방법 A9에 따라서 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 5-(4-아미노페녹시)-2-메틸이소인돌린-1,3-디온을 방법 C1a에 따라서 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 29: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로-N-메틸피리딘카르복스아미드를 합성하였다. 이 클로로피리딘을 방법 A2, 단계 4에 따라서 3-아미노티오페놀과 반응시켜 3-(4-(2-N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 얻었다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 3-(4-(2-N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 방법 C1a에 따라서 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 30: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드와 이소프로필아민을 반응시켰다. 생성된 4-클로로-N-이소프로필-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노티오페놀과 반응시켜 4-(2-(N-이소프로필카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-이소프로필카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 방법 C1a에 따라서 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 31: 방법 A14에 따라서, 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 방법 C1a에 따라서 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.N-(5-트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(4-(3-(5-메톡시카르보닐피리딜)옥시)페닐 우레아를 방법 D4, 단계 1에 따라서감화시키고, 그 상응하는 산을 4-(2-아미노에틸)모르폴린과 커플링하여 방법 D4, 단계 2에 따라서 아미드를 얻었다.
생성 32: 방법 A14에 따라서, 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 방법 C1a에 따라서 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.N-(5-트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(4-(3-(5-메톡시카르보닐피리딜)옥시)페닐 우레아를 방법 D4, 단계 1에 따라서 감화시키고, 그 상응하는 산을 메틸아민과 커플링하여 방법 D4, 단계 2에 따라서 아미드를 얻었다.
생성 33: 방법 A14에 따라서, 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 방법 C1a에 따라서 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.N-(5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(4-(3-(5-메톡시카르보닐피리딜)옥시)페닐 우레아를 방법 D4, 단계 1에 따라서 감화시키고, 그 상응하는 산을N.N'-디메틸에틸렌디아민과 커플링하여 방법 D4, 단계 2에 따라서 아미드를 얻었다.
생성 34: 방법 A11에 따라서, 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 방법 C1f에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜N-(5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(3-카르복시페닐)우레아를 얻었고, 이를 방법 D1c에 따라서 3-아미노피리딘과 커플링하였다.
생성 35: 방법 A11에 따라서, 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 방법 C1f에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜N-(5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(3-카르복시페닐)우레아를 얻었고, 이를 방법 D1c에 따라서N-(4-플루오로페닐)피페라진과 커플링하였다.
생성 36: 방법 A11에 따라서, 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 방법 C1f에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜N-(5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(3-카르복시페닐)우레아를 얻었고, 이를 방법 D1c에 따라서 4-플루오로아닐린과 커플링하였다.
생성 37: 방법 A11에 따라서, 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 방법 C1f에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜N-(5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(3-카르복시페닐)우레아를 얻었고, 이를 방법 D1c에 따라서 4-(디메틸아미노)아닐린과 커플링하였다.
생성 38: 방법 A11에 따라서, 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 방법 C1f에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜N-(5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(3-카르복시페닐)우레아를 얻었고, 이를 방법 D1c에 따라서 5-아미노-2-메톡시피리딘과 커플링하였다.
생성 39: 방법 A11에 따라서, 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 방법 C1f에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜N-(5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(3-카르복시페닐)우레아를 얻었고, 이를 방법 D1c에 따라서 4-모르폴리노아닐린과 커플링하였다.
생성 40: 방법 A11에 따라서, 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시아닐린을 방법 B1에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 방법 C1f에 따라서 5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜N-(5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(3-카르복시페닐)우레아를 얻었고, 이를 방법 D1c에 따라서N-(2-피리딜)피페라진과 커플링하였다.
생성 41: 방법 A13에 따라서, 4-(3-(N-메틸카바모일)페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C3에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 이소시아네이트로 전화시키고 나서, 4-(3-(N-메틸카바모일)페녹시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 42: 방법 A2에 따라서, 4-(2-(N-메틸카바모일-4-피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 4-(2-(N-메틸카바모일-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 43: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 HCl 염과 암모니아를 반응시켜 4-클로로-2-피리딘카르복스아미드를 제조하였다. 4-클로로-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-카바모일-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 4-(2-카바모일-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 44: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 HCl 염과 암모니아를 반응시켜 4-클로로-2-피리딘카르복스아미드를 제조하였다. 4-클로로-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 3-아미노페놀과 반응시켜 3-(2-카바모일-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 3-(2-카바모일-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 45: 방법 A2, 단계 3a에 따라서 제조된 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 3-아미노페놀과 반응시켜 3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 46: 방법 A3에 따라서, 5-(4-아미노페녹시)이소인돌린-1,3-디온을 합성하였다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 5-(4-아미노페녹시)이소인돌린-1,3-디온과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 47: 방법 A5에 따라서, 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-메틸아닐린을 합성하였다. 방법 C1c에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-메틸아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 48: 방법 A15에 따라서, 4-(3-(N-메틸술파모일)페닐옥시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 4-(3-(N-메틸술파모일)페닐옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 49: 방법 A6에 따라서, 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린을 합성하였다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 50: 방법 A2, 단계 4에 따라서, 5-아미노-2-메틸페놀을 방법 A2, 단계 3b에 따라서 제조된 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드와 반응시켜 3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-4-메틸아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-4-메틸아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 51: 방법 A2, 단계 3b에 따라서, 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드와 에틸아민을 반응시켰다. 생성된 4-클로로-N-에틸-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-(N-에틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 4-(2-(N-에틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 52: 방법 A2, 단계 4에 따라서, 4-아미노-2-클로로페놀을 방법 A2, 단계 3b에 따라서 제조된 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드와 반응시켜 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-3-클로로아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-3-클로로아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 53: 4-(4-메틸티오페녹시)-1-니트로벤젠을 방법 A19, 단계 1에 따라서 산화시켜 4-(4-메틸술포닐페녹시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 이 니트로벤젠을 방법 A19, 단계 2에 따라서 환원시켜 4-(4-메틸술포닐페녹시)-1-아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 4-(4-메틸술포닐페녹시)-1-아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 54: 방법 A15, 단계 1에 따라서 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드와 메틸아민을 반응시켜N-메틸-4-브로모벤젠술폰아미드를 얻었다.N-메틸-4-브로모벤젠술폰아미드를 방법 A15, 단계 2에 따라서 페놀과 커플링하여 4-(4-(N-메틸술파모일)페녹시)벤젠을 얻었다. 4-(4-(N-메틸술파모일)페녹시)벤젠을 방법 A15, 단계 3에 따라서 4-(4-(N-메틸술파모일)페녹시)-1-니트로벤젠으로 전환시켰다. 방법 A15, 단계 4에 따라서 4-(4-(N-메틸술파모일)페녹시)-1-니트로벤젠을 4-(4-(N-메틸술파모일)페녹시)아닐린으로 환원시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 4-(3-N-메틸술파모일)페닐옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 55: 방법 A18, 단계 1에 따라서, 5-히드록시-2-메틸피리딘을 1-플루오로-4-니트로벤젠과 거플링하여 4-(5-(2-메틸)피리딜옥시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 이 메틸피리딘을 카르복실산에 의해 산화시키고, 방법 A18, 단계 2에 따라서 에스테르화하여 4-(5-(2-메톡시카르보닐)피리딜옥시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 니트로벤젠을 방법 A18, 단계 3에 따라서 환원시켜 4-(5-(2-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 이 아닐린을 방법 C1a에 따라서 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 56: 방법 A18, 단계 1에 따라서, 5-히드록시-2-메틸피리딘을 1-플루오로-4-니트로벤젠과 거플링하여 4-(5-(2-메틸)피리딜옥시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 이 메틸피리딘을 카르복실산에 의해 산화시키고, 방법 A18, 단계 2에 따라서 에스테르화하여 4-(5-(2-메톡시카르보닐)피리딜옥시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 니트로벤젠을 방법 A18, 단계 3에 따라서 환원시켜 4-(5-(2-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 이 아닐린을 방법 C1a에 따라서 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 반응시켜N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(메톡시카르보닐)-5-피리딜옥시)페닐)우레아를 얻었다. 메틸 에스테를 방법 D12에 따라서 메틸아민과 반응시켜N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-5-피리딜옥시)페닐)우레아를 얻었다.
생성 57: 방법 C1d에 따라서,N-(4-(클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-아미노페닐)우레아를 제조하였다.N-(4-(클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-아미노페닐)우레아를mono-메틸 이소프탈레이트와 방법 D1a에 따라서 커플링하여 우레아를 얻었다.
생성 58: 방법 C1d에 따라서,N-(4-(클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-아미노페닐)우레아를 제조하였다.N-(4-(클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-아미노페닐)우레아를mono-메틸 이소프탈레이트와 방법 D1a에 따라서 커플링하여N-(4-(클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-(3-메톡시카르보닐페닐)카르복시아미노페닐)우레아를 얻었다. 방법 D2에 따라서,N-(4-(클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-(3-메톡시카르보닐페닐)카르복시아미노페닐)우레아와 메틸아민을 반응시켜 상응하는 메틸 아미드를 얻었다.
생성 59: 방법 A2, 단계 3b에 따라서, 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드와 디메틸아민을 반응시켰다. 생성된 4-클로로-N,N'-디메틸-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-(N.N'-디메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N.N'-디메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 60: 방법 A13, 단계 1에 따라서, 4-히드록시아세토페논과 4-플루오로니트로벤젠을 반응시켜 4-(4-아세틸페녹시)니트로벤젠을 얻었다. 니트로벤젠을 방법 13, 단계 4에 따라서 환원시켜 4-(4-아세틸페녹시)아닐린을 얻었고, 이것을 방법 A16에 따라서 4-(4-(1-(N-메톡시)이미노에틸)페녹시아닐린 HCl 염으로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(4-아세틸페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 61: 방법 A13, 단계 2에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠을 합성하였다. 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠을 방법 A13, 단계 3에 따라서 4-(2-아미노에틸)모르폴린과 커플링하여 4-(3-(N-(2-모르폴리닐에틸)카바모일)페녹시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 방법 A13, 단계 4에 따라서, 4-(3-(N-(2-모르폴리닐에틸)카바모일)페녹시)-1-니트로벤젠을 4-(3-(N-(2-모르폴리닐에틸)카바모일)페녹시)아닐린으로 환원시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-(N-(2-모르폴리닐에틸)카바모일)페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 62: 방법 A13, 단계 2에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠을 합성하였다. 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠을 방법 A13, 단계 3에 따라서 1-(2-아미노에틸)피페리딘과 커플링하여 4-(3-(N-(2-피페리딜에틸)카바모일)페녹시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 방법 A13, 단계 4에 따라서, 4-(3-(N-(2-피페리딜에틸)카바모일)페녹시)-1-니트로벤젠을 4-(3-(N-(2-피페리딜에틸)카바모일)페녹시)아닐린으로 환원시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-(N-(2-피페리딜에틸)카바모일)페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 63: 방법 A13, 단계 2에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠을 합성하였다. 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠을 방법 A13, 단계 3에 따라서 테트라히드로푸르푸릴아민과 커플링하여 4-(3-(N-(테트라히드로푸릴메틸)카바모일)페녹시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 방법 A13, 단계 4에 따라서, 4-(3-(N-(테트라히드로푸릴메틸)카바모일)페녹시)-1-니트로벤젠을 4-(3-(N-(테트라히드로푸릴메틸)카바모일)페녹시)아닐린으로 환원시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-(N-(테트라히드로푸릴메틸)카바모일)페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 64: 방법 A13, 단계 2에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠을 합성하였다. 4-(3-카르복시페녹시)-1-니트로벤젠을 방법 A13, 단계 3에 따라서 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘과 커플링하여 4-(3-(N-((1-메틸피롤리디닐)메틸)카바모일)페녹시)-1-니트로벤젠을 얻었다. 방법 A13, 단계 4에 따라서, 4-(3-(N-((1-메틸피롤리디닐)메틸)카바모일)페녹시)-1-니트로벤젠을 4-(3-(N-((1-메틸피롤리디닐)메틸)카바모일)페녹시)아닐린으로 환원시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-(N-((1-메틸피롤리디닐)메틸)카바모일)페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 65: 방법 A2, 단계 3b에 따라서, 4-클로로-N-메틸피리딘카르복스아미드를 합성하였다. 방법 A2, 단계 4에 따라서 클로로피리딘과 4-아미노티오페놀을 반응시켜 4-(4-(2-(N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(4-(2-(N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 66: 방법 A2, 단계 3b에 따라서, 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드와 이소프로필아민을 반응시켰다. 생성된 4-클로로-N-이소프로필-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-(N-이소프로필카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-이소프로필카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 67:N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아를 방법 C1e에 따라서 합성하였다.N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아를 방법 D3에 따라서 감화시켜N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-카르복시페닐)우레아를 얻었다. 방법 D1b에 따라서,N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-카르복시페닐)우레아와 3-메틸카바모일아닐린을 커플링하여N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-N'-(4-(3-메틸카바모일페닐)카바모일페닐)우레아를 얻었다.
생성 68: 방법 A9에 따라서, 5-(4-아미노페녹시)-2-메틸이소인돌린-1,3-디온을 합성하였다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 5-(4-아미노페녹시)-2-메틸이소인돌린-1,3-디온을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 69: 방법 A2, 단계 3b에 따라서, 4-클로로-N-메틸피리딘카르복스아미드를 합성하였다. 클로로피리딘을 방법 A2, 단계 4에 따라서 3-아미노티오페놀과 반응시켜 3-(4-(2-(N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 얻었다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 3-(4-(2-(N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 70: 방법 A10에 따라서, 4-(2-(N-(2-모르폴린-4-일에틸)카바모일)피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-(2-모르폴린-4-일에틸)카바모일)피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 71: 방법 A14에 따라서, 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐 이소시아네이트를 방법 C1a에 따라서 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다. 방법 D4, 단계 1에 따라서,N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(3-(5-메톡시카르보닐피리딜)옥시)페닐 우레아를 감화시키고, 상응하는 산을 4-(2-아미노에틸)모르폴린과 커플링하여 아미드를 얻었다.
생성 72: 방법 A14에 따라서, 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 방법 C1a에 따라서 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다. 방법 D4, 단계 1에 따라서,N-(5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(4-(3-(5-메톡시카르보닐피리딜)옥시)페닐 우레아를 감화시키고, 상응하는 산을 방법 D4, 단계 2에 따라서 메틸아민과 커플링하여 아미드를 얻었다.
생성 73: 방법 A14에 따라서, 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 방법 C1a에 따라서 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다. 방법 D4, 단계 1에 따라서,N-(5-(트리플루오로메틸)-2-메톡시페닐)-N'-(4-(3-(5-메톡시카르보닐피리딜)옥시)페닐 우레아를 감화시키고, 상응하는 산을 방법 D4, 단계 2에 따라서N,N'-디메틸에틸렌디아민과 커플링하여 아미드를 얻었다.
생성 74: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 HCl 염과 2-히드록시에틸아민을 반응시켜 4-클로로-N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸피리딘-2-카르복스아미드를 제조하였다. 4-클로로-N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸피리딘-2-카르복스아미드를 트리이소프로필실릴 클로라이드와 반응시키고, 이어서 방법 A17에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(4-(2-(N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸카바모일)피리딜옥시아닐린을 제조하였다. 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 방법 C1a에 따라서 4-(4-(2-(N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸카바모일)피리딜옥시아닐린과 반응시켜N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸카바모일)피리딜옥시페닐)우레아를 얻었다.
생성 75: 방법 A11에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1f에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-(5-메톡시카르보닐)피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻고, 이것을 방법 D1c에 따라서 3-아미노피리딘과 커플링시켰다.
생성 76: 방법 A11에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1f에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻고, 이것을 방법 D1c에 따라서N-(4-아세틸페닐)피페라진과 커플링시켰다.
생성 77: 방법 A11에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1f에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻고, 이것을 방법 D1c에 따라서 4-플루오로아닐린과 커플링시켰다.
생성 78: 방법 A11에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1f에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻고, 이것을 방법 D1c에 따라서 4-(디메틸아미노)아닐린과 커플링시켰다.
생성 79: 방법 A11에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1f에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻고, 이것을 방법 D1c에 따라서N-페닐에틸렌디아민과 커플링시켰다.
생성 80: 방법 A11에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1f에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻고, 이것을 방법 D1c에 따라서 2-메톡시에틸아민과 커플링시켰다.
생성 81: 방법 A11에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1f에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻고, 이것을 방법 D1c에 따라서 5-아미노-2-메톡시피리딘과 커플링시켰다.
생성 82: 방법 A11에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1f에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻고, 이것을 방법 D1c에 따라서 4-모르폴리노아닐린과 커플링시켰다.
생성 83: 방법 A11에 따라서 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 합성하였다. 방법 C1f에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(3-카르복시페녹시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻고, 이것을 방법 D1c에 따라서N-(2-피리딜)피페라진과 커플링시켰다.
생성 84: 방법 A2, 단계 3b에 따라서, 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 HCl 염을 2-히드록시에틸아민과 반응시켜 4-클로로-N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸피리딘-2-카르복스아미드를 제조하였다. 4-클로로-N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸피리딘-2-카르복스아미드를 트리이소프로필실릴 클로라이드와 반응시키고, 이어서 방법 A17에 따라 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(4-(2-(N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸카바모일)피리딜옥시아닐린을 형성하였다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 4-(4-(2-(N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸카바모일)피리딜옥시아닐린과 반응시켜N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-트리이소프로필실릴옥시)에틸카바모일)피리딜옥시페닐)우레아를 얻었다. 이 우레아를 방법 D5에 따라서 탈보호화시켜N-(4-클로로-3-((트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-히드록시)에틸카바모일)피리딜옥시페닐)우레아를 얻었다.
생성 85: 방법 A2에 따라서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 방법 B1에 따라서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 86: 방법 A6에 따라서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린을 합성하였다. 방법 B1에 따라서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 87: 방법 A2, 단계 4에 따라서, 4-아미노-2-클로로페놀을 방법 A2, 단계 3b에 따라서 합성된 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드와 반응시켜 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-3-클로로아닐린을 얻었다. 방법 B1에 따라서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-3-클로로아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 88: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드와 에틸아민을 반응시켰다. 생성된 4-클로로-N-에틸-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-(N-에틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 B1에 따라서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-에틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 89: 방법 A2, 단계 3a에 따라서 합성된 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 3-아미노페놀과 반응시켜 3-(-2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 B1에 따라서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 3-(-2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 90: 방법 A2, 단계 4에 따라서, 5-아미노-2-메틸페놀을 방법 A2, 단계 3b에 따라서 합성된 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드와 반응시켜 3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-4-메틸아닐린을 얻었다. 방법 B1에 따라서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-4-메틸아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 91: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드를 합성하였다. 방법 A2, 단계 4에 따라서, 생성된 4-클로로-N,N'-디메틸-2-피리딘카르복스아미드와 4-아미노페놀을 반응시켜 4-(2-(N,N-디메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 B1에 따라서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N,N-디메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 92: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로-N-메틸피리딘카르복스아미드를 합성하였다. 방법 A2, 단계 4에 따라서, 클로로피리딘과 4-아미노티오페놀을 반응시켜 4-(4-(2-(N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 얻었다. 방법 B1에 따라서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(4-(2-(N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 93: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로-N-메틸피리딘카르복스아미드를 합성하였다. 방법 A2, 단계 4에 따라서, 클로로피리딘과 3-아미노티오페놀을 반응시켜 3-(4-(2-(N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 얻었다. 방법 B1에 따라서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 3-(4-(2-(N-메틸카바모일)페닐티오)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 94: 방법 A10에 따라서 4-(2-(N-(2-모르폴린-4-일에틸)카바모일)피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 방법 B1에 따라서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-(2-모르폴린-4-일에틸)카바모일)피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 95: 방법 A2에 따라서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 방법 A7에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 합성하였다. 방법 B1에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 96: 방법 A6에 따라서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린을 합성하였다. 방법 A7에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 합성하였다. 방법 B1에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-2-클로로아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 97: 방법 A2, 단계 4에 따라서, 4-아미노-2-클로로페놀과 방법 A2, 단계 3b에 따라서 합성한 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를 반응시켜 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-3-클로로아닐린을 얻었다. 방법 A7에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 합성하였다. 방법 B1에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)-3-클로로아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 98: 방법 A2, 단계 3a에 따라서 합성한 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를, 방법 A2, 단계 4에 따라서, 3-아미노페놀과 반응시켜 3-(-2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 A7에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 합성하였다. 방법 B1에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 3-(-2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 99: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드와 에틸아민을 반응시켰다. 생성된 4-클로로-N-에틸-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-(N-에틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 A7에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 합성하였다. 방법 B1에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N-에틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 100: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드와 디메틸아민을 반응시켰다. 생성된 4-클로로-N,N-디메틸-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-(N.N-디메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 A7에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 합성하였다. 방법 B1에 따라서 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 전환시켰다. 방법 C1a에 따라서, 4-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트와 4-(2-(N.N-디메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 101: 방법 A2, 단계 3a에 따라서 합성한 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를 방법 A2, 단계 4에 따라서 3-아미노페놀과 반응시켜 3-(-2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 2-아미노-3-메톡시나프탈렌을 방법 A1에따라서 합성하였다. 방법 C3에 따라서, 2-아미노-3-메톡시나프탈렌과 비스(트리클로로메틸)카르보네이트를 반응시키고, 이어서 3-(-2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 102. 방법 A2에 따라서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 합성하였다. 방법 A4에 따라서 5-tert-부틸-2-(2,5-디메틸피롤릴)아닐린을 합성하였다. 5-tert-부틸-2-(2,5-디메틸피롤릴)아닐린을 CDI와 반응시키고, 이어서 방법 C2d에 따라서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 우레아를 얻었다.
생성 103: 방법 A2, 단계 3b에 따라서 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를 합성하였다. 4-클로로-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를 DMF 존재하에 DMAC를 이용하여 방법 A2, 단계 4에 따라서 4-아미노페놀과 반응시켜 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린을 얻었다. 방법 C2b에 따라서, 3-아미노-2-메톡시퀴놀린을 CDI와 반응시키고, 이어서 4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)아닐린과 반응시켜 비스(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아를 얻었다.
앞에서 기술한 상세한 실험 과정에 따라 합성되어진 화합물을 하기의 표에 나열한다.
표
상기 기술한 일반적인 방법에 따라서 후술하는 표 1-6에 나열된 화합물을 합성하였으며, 보다 상세한 예가 되는 과정을 상기 나열한 생성으로 작성하였고 그 특징은 표에 표시한다.
앞서 기술한 실시예에서 이용된 것들 대신에 본 발명의 일반적인 또는 특정한 반응물 및/또는 조작 조건을 이용함으로써 유사한 성과를 얻도록 선행하는 구체예를 반복할 수 있다.
상기의 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 그 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 이를 다각적인 이용과 조건에 적용시키기 위해 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.

Claims (67)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그 염:
    화학식 1
    A-D-B
    식 중, D는 -NH-C(O)-NH-,
    A는 탄소 원자 40까지의 치환된 부분이고, 화학식 -L-(M-L1)q를 가지며, 식 중 L은 D에 직접 결합하는 5원 또는 6원의 시클릭 구조이고, L1은 5원 이상의 치환된 시클릭 부분을 포함하며, M은 하나 이상의 원자를 갖는 다리 그룹이고 q는 1-3의 정수이며; L과 L1의 각 시클릭 구조는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군의 0-4원을 포함하고,
    B는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군의 0-4원을 포함하는 D에 직접 결합하는, 치환되거나 치환되지 않은, 적어도 한가지 이상의 6-원 시클릭 구조를 갖는 탄소 원자 30까지의 트리시클릭 아릴이거나 또는 헤테로아릴 부분이고,
    이 때, L1은 -SO2Rx, -C(O)Rx및 -C(NRy)Rz로 구성되는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 치환기로 치환되며,
    Ry는 수소이거나, N,S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 퍼-할로까지(up to per-halo), 임의로 할로치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분이고,
    Rz는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분이고,
    Rx는 Rz또는 NRaRb이고, 이 때 Ra와 Rb는
    a) 독립적으로 수소,
    N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분, 또는
    -OSi(Rf)3, 식 중 Rf는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분, 또는
    b) Ra와 Rb가 함께, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하거나, 또는 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 치환된 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하고, 또는
    c) Ra또는 Rb중 하나는 부분 L과 결합하여 5원 이상의 시클릭 구조를 형성하는 치환된 이가의 C1-5알킬렌기, 이가의 C1-5알킬렌기 또는 -C(O)-이고, 이 때 치환된 이가 C1-5알킬렌기의 치환기는 할로겐, 히드록시와 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,
    이 때, B는 치환되고, L이 치환되거나 L1이 추가로 치환되며, 치환기는 퍼-할로까지, 할로겐 및 Wn으로 구성된 군으로부터 선택되고, n은 0-3이며,
    식 중, 각 W는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, -Q-Ar, 및 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, 및 퍼-할로까지 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 한가지 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분으로 구성된 군에서 선택되고, 각 R7은 독립적으로 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분에서 선택되며,
    Q는 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2- , -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-이고, 이 때 m=1-3이고 Xa는 할로겐이며,
    Ar은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 0-2원을 포함하는 5- 또는 6원 방향족 구조이고, 이것은 퍼-할로까지 임의로 할로겐에 의해 치환되며 Zn1에 의해 임의로 치환되고, 이 때 n1은 0 내지 3이고, 각 Z는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, 및 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7및 -NR7C(O)OR7으로 구성된 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분으로 구성된 군으로부터 선택되고, R7은 상기 정의와 같다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ry는 수소, C1-10알킬, C1-10알콕시, 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-10시클로알킬, C2-10알케닐, C1-10알케노일, C6-12아릴, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자를갖는 C3-12헤타릴, C7-24알카릴, C7-24아랄킬, 치환된 C1-10알킬, 치환된 C1-10알콕시, N, S 및 O에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-10시클로알킬, 치환된 C6-14아릴, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-12헤타릴, 치환된 C7-24알카릴 또는 치환된 C7-24아랄킬이고, 이 때 Ry는 퍼-할로까지 할로겐에 의해 치환되는 치환된 그룹이고,
    Rz는 수소, C1-10알킬, C1-10알콕시, 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-10시클로알킬, C2-10알케닐, C1-10알케노일, C6-12아릴, S, N 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-12헤타릴, C7-24알카릴, C7-24아랄킬, 치환된 C1-10알킬, 치환된 C1-10알콕시, 치환된 C6-14아릴, S, N 및 O에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-10시클로알킬, S, N 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-12헤타릴, 치환된 C7-24알카릴 또는 치환된 C7-24아랄킬이고, 이 때 Rz는 퍼-할로까지 할로겐, 히드록시, C1-10알킬, O, S, 및 N에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-12시클로알킬, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-12헤타릴, C1-10알콕시, C6-12아릴, 퍼-할로 알킬까지 할로 치환된 C1-6알킬, 퍼-할로 아릴까지 할로 치환된 C6-12아릴, N, S 및 O에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 퍼-할로 시클로알킬까지 할로 치환된 C3-12시클로알킬, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 퍼-할로 헤타릴까지 할로 치환된 C3-12헤타릴, 퍼-할로 아랄킬까지 할로 치환된 C7-24아랄킬, 퍼-할로 알카릴까지 할로 치환된 C7-24알카릴 및 -C(O)Rg에 의해 치환되는 치환된 그룹이고,
    Ra와 Rb는
    a) 독립적으로 수소,
    C1-10알킬, C1-10알콕시, C3-10시클로알킬, C2-10알케닐, C1-10알케노일, C6-12아릴, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-12헤타릴, N, S 및 O에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-12시클로알킬, C7-24아랄킬, C7-24알카릴, 치환된 C1-10알킬, 치환된 C1-10알콕시, N, S 및 O에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-10시클로알킬, 치환된 C6-12아릴, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-12헤타릴, 치환된 C7-24아랄킬, 치환된 C7-24알카릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 탄소 기반 부분이고, 이 때 Ra와 Rb는 퍼-할로까지 할로겐, 히드록시, C1-10알킬, O, S, 및 N에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-12시클로알킬, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-12헤타릴, C1-10알콕시, C6-12아릴, 퍼-할로 알킬까지 할로 치환된 C1-6알킬, 퍼-할로 아릴까지 할로 치환된 C6-12아릴, N, S 및 O에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 퍼-할로 시클로알킬까지 할로 치환된 C3-12시클로알킬, 퍼-할로 헤테라릴까지 할로 치환된 C3-12헤타릴, 퍼-할로 아랄킬까지 할로 치환된 C7-24아랄킬, 퍼-할로 알카릴까지 할로 치환된 C7-24알카릴 및 -C(O)Rg에 의해 치환되는 치환된 그룹이고,
    -OSi(Rf)3, 이 때 Rf는 수소, C1-10알킬, C1-10알콕시, O, S 및 N에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-10시클로알킬, C6-12아릴, O, S 및 N에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-12헤타릴, C7-24아랄킬, 치환된 C1-10알킬, 치환된 C1-10알콕시, O, S 및 N에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-12시클로알킬, O, S 및 N에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-12헤테라릴, 치환된 C6-12아릴 및 치환된 C7-24알카릴이고, 이 때 Rf는 퍼-할로까지 할로겐, 히드록시, C1-10알킬, O, S, 및 N에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-12시클로알킬, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-12헤타릴, C1-10알콕시, C6-12아릴, C7-24알카릴, C7-24아랄킬, 퍼-할로 알킬까지 할로 치환된 C1-6알킬, 퍼-할로 아릴까지 할로 치환된 C6-12아릴, N, S 및 O에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 퍼-할로 시클로알킬까지 할로 치환된 C3-12시클로알킬, 퍼-할로 헤테라릴까지 할로 치환된 C3-12헤타릴, 퍼-할로 아랄킬까지 할로 치환된 C7-24아랄킬, 퍼-할로 알카릴까지 할로 치환된 C7-24알카릴 및 -C(O)Rg에 의해 치환되는 치환된 그룹이고, 또는
    b) Ra와 Rb가 함께 N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하거나, 또는 퍼-할로까지 할로겐, 히드록시, C1-10알킬, O, S, 및 N에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-12시클로알킬, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-12헤타릴, C1-10알콕시, C6-12아릴, C7-24알카릴, C7-24아랄킬, 퍼-할로 알킬까지 할로 치환된 C1-6알킬, 퍼-할로 아릴까지 할로 치환된 C6-12아릴, N, S 및 O에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 퍼-할로 시클로알킬까지 할로 치환된 C3-12시클로알킬, 퍼-할로 헤테라릴까지 할로 치환된 C3-12헤타릴, 퍼-할로 아랄킬까지 할로 치환된 C7-24아랄킬, 퍼-할로 알카릴까지 할로 치환된 C7-24알카릴 및 -C(O)Rg로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기를 갖는, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 치환된 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하고,
    또는
    c) Ra또는 Rb중 하나는 부분 L과 결합하여 5원 이상의 시클릭 구조를 형성하는 치환된 이가의 C1-5알킬렌기, 이가의 C1-5알킬렌기 또는 -C(O)-이고, 이 때 치환된 이가 C1-5알킬렌기의 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-10알킬, O, S, 및 N에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-12시클로알킬, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-12헤타릴, C1-10알콕시, C6-12아릴, C7-24알카릴, C7-24아랄킬, 퍼-할로 알킬까지 할로 치환된 C1-6알킬, 퍼-할로 아릴까지 할로 치환된 C6-12아릴, N, S 및 O에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 퍼-할로 시클로알킬까지 할로 치환된 C3-12시클로알킬, 퍼-할로 헤테라릴까지 할로 치환된 C3-12헤타릴, 퍼-할로 아랄킬까지 할로 치환된 C7-24아랄킬, 퍼-할로 알카릴까지 할로 치환된 C7-24알카릴 및 -C(O)Rg로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    이 때, Rg는 C1-10알킬; -CN, -CO2Rd, -ORd, -SRd, -NO2, -C(O)Re, -NRdRe, -NRdC(O)ORe및 -NRdC(O)Re이고, Rd와 Re는 독립적으로 수소, C1-10알킬, C1-10알콕시, O, N 및 S에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-10시클로알킬, C6-12아릴, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-12헤타릴과 C7-24아랄킬, C7-24알카릴, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, O, N 및 S에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 퍼-할로까지 치환된 C3-10시클로알킬, 퍼-할로까지 치환된 C6-14아릴, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 퍼-할로까지 치환된 C3-12헤타릴, 퍼-할로 알카릴까지 할로 치환된 C7-24알카릴, 퍼-할로 아랄킬까지 할로 치환된 C7-24아랄킬로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    W는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7,-NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, C1-10알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C1-10알케노일, O, S 및 N에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-10시클로알킬, C6-14아릴, C7-24알카릴, C7-24아랄킬, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-12헤테로아릴, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C4-23알크헤테로아릴, 치환된 C1-10알킬, 치환된 C1-10알콕시, 치환된 C2-10알케닐, 치환된 C1-10알케노일, O, N 및 S에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-10시클로알킬, 치환된 C6-12아릴, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-12헤타릴, 치환된 C7-24아랄킬, 치환된 C7-24알카릴, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C4-23알크헤테로아릴 및 -Q-Ar로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    R7은 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C1-10알케노일, O, S 및 N에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-10시클로알킬, C6-14아릴, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-13헤타릴, C7-14알카릴, C7-24아랄킬, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C4-23알크헤테로아릴, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, O, N 및 S에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 퍼-할로까지 치환된 C3-10시클로알킬, 퍼-할로까지 치환된 C6-14아릴, O, N 및 S에서 선택되는 1-3헤테로원자를 갖는 퍼-할로까지 치환된 C3-13헤타릴, 퍼-할로까지 치환된 C7-24아랄킬, 퍼-할로까지 치환된 C7-24알카릴, 퍼-할로까지 치환된 C4-23알크헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고
    각 Z는 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, C1-10알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C1-10알케노일, O, N 및 S에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 C3-10시클로알킬, C6-14아릴, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C3-13헤타릴, C7-24알카릴, C7-24아랄킬, O, N 및 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 C4-23알크헤테로아릴, 치환된 C1-10알킬, 치환된 C1-10알콕시, 치환된 C2-10알케닐, 치환된 C1-10알케노일, O, N 및 S에서 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C3-10시클로알킬, 치환된 C6-12아릴, 치환된 C7-24알카릴, 치환된 C7-24아랄킬 및 O, N와 S에서 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 치환된 C4-23알크헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이 때 Z가 치환된 그룹이면 한가지 이상의 치환기는 -CN, -CO2R7, -COR7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)OR7및 -NR7C(O)R7로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 특징인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, M은 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-으로 구성된 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 다리 그룹이고, 이 때 m=1-3, Xa는 할로겐이며 R7은 제 1항에서 정의한 대로인 화합물,
  4. 제 1 항에 있어서, D에 직접 결합하는 B와 L의 시클릭 구조는 오르소(ortho) 위치에 -OH가 치환되지 않는 것이 특징인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, D에 직접 결합하는 B와 L의 시클릭 구조는 오르소 위치에 이온화 가능한 수소 및 10 미만의 pKa를 갖는 부분이 치환되지 않는 것이 특징인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 B는 치환되거나 또는 치환되지 않은 6원 아릴 부분 또는 6원 헤타릴 부분이고, 상기 헤타릴 부분은 탄소인 헤타릴 부분과 균형을 이루며, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 헤타릴 원자군으로부터 선택되는 1 내지 4원을 갖는 것이 특징인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 B는 비치환된 페닐기, 비치환된 피리딜기, 비치환된 피리미디닐, 할로겐과 Wn으로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 페닐기(이 때 W와 n은 제 1항의 정의와 같음), 할로겐과 Wn으로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 피리미디닐기(이 때 W와 n은 제 1항의 정의와 같음), 또는 할로겐과 Wn으로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 피리딜기(이 때 W와 n은 제 1항의 정의와 같음)인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서, 화학식 1의 B는 -CN, 할로겐, C1-10알킬, C1-10알콕시, -OH, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알콕시 또는 퍼-할로까지 할로겐에 의해 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 치환기에 의해 1내지 3회 치환되는 치환된 피리딜기, 치환된 피리미디닐기 또는 치환된 페닐기인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, D에 직접 결합하는 6원 시클릭 구조인 L은 치환되거나 치환되지 않은 6원 아릴 부분 또는 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤타릴 부분이고, 이 때 상기 헤타릴 부분은 탄소인 상기 헤타릴 부분과 균형을 이루며, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 헤테로 원자군으로부터 선택되는 1 내지 4원을 갖고, 이 때 한가지 이상의 치환기는 할로겐과 Wn(W와 n은 제 1항의 정의와 같음)으로 구성되는군으로부터 선택되는 것이 특징인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, D에 직접 결합하는 6원 시클릭 구조인 L은 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 치환된 피리미디닐, 비치환된 피리미디닐, 치환된 피리딜 또는 비치환된 피리딜기인 화합물,
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 치환된 시클릭 부분 L1은 5 내지 6원의 아릴 부분 또는 헤타릴 부분을 포함하고, 이 때 상기 헤타릴 부분은 질소, 산소 및 황으로 구성되는 헤테로 원자군으로부터 선택되는 1 내지 4원을 포함하는 것이 특징인 화합물,
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 치환된 시클릭 부분 L1은 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  13. 제 3 항에 있어서, 상기 치환된 시클릭 부분 L1은 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  14. 제 6 항에 있어서, 상기 치환된 시클릭 부분 L1은 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  15. 제 8 항에 있어서, 상기 치환된 시클릭 부분 L1은 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  16. 제 9 항에 있어서, 상기 치환된 시클릭 부분 L1은 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  17. 제 10 항에 있어서, 상기 치환된 시클릭 부분 L1은 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  18. 제 14 항에 있어서, M은 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-으로 구성되는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 다리 그룹이고, 이 때 m=1-3, Xa는 할로겐이며 R7은 수소, 또는 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 퍼-할로까지 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분인 화합물.
  19. 제 15 항에 있어서, M은 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-으로 구성되는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 다리 그룹이고, 이 때 m=1-3, Xa는 할로겐이며 R7은 수소, 또는 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 퍼-할로까지 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분인 화합물.
  20. 제 16 항에 있어서, M은 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-으로 구성되는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 다리 그룹이고, 이 때 m=1-3, Xa는 할로겐이며 R7은 수소, 또는 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 퍼-할로까지 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분인 화합물.
  21. 제 17 항에 있어서, M은 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-으로 구성되는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 다리 그룹이고, 이 때 m=1-3, Xa는 할로겐이며 R7은 수소, 또는 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 퍼-할로까지 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, L1은 C1-10알킬, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, -CN, -OH, 할로겐, C1-10알콕시 및 퍼-할로까지 치환된 C1-10알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 한가지 이상의 치환기에 의해 1 내지 3회 추가로 치환되는 것이 특징인 화합물.
  23. 제 13 항에 있어서, L1은 C1-10알킬, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, -CN, -OH, 할로겐, C1-10알콕시 및 퍼-할로까지 치환된 C1-10알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 한가지 이상의 치환기에 의해 1 내지 3회 추가로 치환되는 것이 특징인화합물.
  24. 제 18 항에 있어서, L1은 C1-10알킬, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, -CN, -OH, 할로겐, C1-10알콕시 및 퍼-할로까지 치환된 C1-10알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 한가지 이상의 치환기에 의해 1 내지 3회 추가로 치환되는 것이 특징인 화합물.
  25. 제 19 항에 있어서, L1은 C1-10알킬, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, -CN, -OH, 할로겐, C1-10알콕시 및 퍼-할로까지 치환된 C1-10알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 한가지 이상의 치환기에 의해 1 내지 3회 추가로 치환되는 것이 특징인 화합물.
  26. 제 20 항에 있어서, L1은 C1-10알킬, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, -CN, -OH, 할로겐, C1-10알콕시 및 퍼-할로까지 치환된 C1-10알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 한가지 이상의 치환기에 의해 1 내지 3회 추가로 치환되는 것이 특징인 화합물.
  27. 제 21 항에 있어서, L1은 C1-10알킬, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, -CN, -OH, 할로겐, C1-10알콕시 및 퍼-할로까지 치환된 C1-10알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 한가지 이상의 치환기에 의해 1 내지 3회 추가로 치환되는 것이 특징인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, L1은 -C(O)Rx으로 치환되는 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, L1은 -SO2Rx으로 치환되는 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, L1은 단지 -C(O)Rx으로만 치환되는 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, L1은 단지 -SO2Rx으로만 치환되는 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, L1은 -C(O)Rx또는 -SO2Rx로 치환되고, 이 때 Rx는 NRaRb인 화합물.
  33. 제 13 항에 있어서, L1은 -C(O)Rx또는 -SO2Rx로 치환되고, 이 때 Rx는 NRaRb이며, Ra와Rb는
    a) 독립적으로 수소,
    N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분, 또는
    -OSi(Rf)3, 식 중 Rf는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분, 또는
    b) Ra와 Rb가 함께, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하거나, 또는 할로겐, 히드록시 또는 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 치환된 N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 치환된 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하고, 또는
    c) Ra또는 Rb중 하나는 부분 L과 결합하여 5원 이상의 고리 구조를 형성하는 치환된 이가의 C1-5알킬렌기, 이가의 C1-5알킬렌기 또는 -C(O)-이고, 이 때 치환된이가 C1-5알킬렌기의 치환기는 할로겐, 히드록시와 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  34. 제 18 항에 있어서, L1은 -C(O)Rx또는 -SO2Rx로 치환되고, 이 때 Rx는 NRaRb이며, Ra와Rb는독립적으로 수소, 또는 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분인 화합물.
  35. 제 19 항에 있어서, L1은 -C(O)Rx로 치환되고, 이 때 Rx는 NRaRb이며, Ra와Rb는독립적으로 수소, 또는 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분인 화합물.
  36. 제 20 항에 있어서, L1은 -C(O)Rx또는 -SO2Rx로 치환되고, 이 때 Rx는 NRaRb이며, Ra와Rb는독립적으로 수소, 또는 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분인 화합물.
  37. 제 21 항에 있어서, L1은 -C(O)Rx또는 -SO2Rx로 치환되고, 이 때 Rx는 NRaRb이며, Ra와Rb는독립적으로 수소, 또는 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분인 화합물.
  38. 화학식 1의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그 염:
    화학식 1
    A-D-B
    식 중, D는 -NH-C(O)-NH-,
    A는 탄소 원자 40까지의 치환된 부분이고, 화학식 -L-(M-L1)q를 가지며, 식 중 L은 D에 직접 결합하는 6원의 아릴 부분 또는 6원의 헤타릴 부분이고, L1은 5원 이상의 치환된 시클릭 부분을 포함하며, M은 하나 이상의 원자를 갖는 다리 그룹이고 q는 1-3의 정수이며; L과 L1의 각 시클릭 구조는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군의 0-4원을 포함하고,
    B는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군의 0-4원을 포함하는 D에 직접 결합하는, 치환되거나 치환되지 않은, 적어도 하나 이상의 6-원 시클릭 구조를 갖는 탄소 원자 30까지의 트리시클릭 아릴이거나 또는 헤테로아릴 부분이고,
    이 때, L1은 -SO2Rx, -C(O)Rx및 -C(NRy)Rz로 구성되는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 치환기로 치환되며,
    Ry는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 퍼-할로까지, 임의로 할로치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분이고,
    Rz는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분이며,
    Rx는 Rz또는 NRaRb이고, 이 때 Ra와 Rb는
    a) 독립적으로 수소,
    N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자30까지의 탄소 기반 부분, 또는
    -OSi(Rf)3, 식 중 Rf는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분, 또는
    b) Ra와 Rb가 함께, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하거나, 또는 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 치환된 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하고, 또는
    c) Ra또는 Rb중 하나는 부분 L과 결합하여 5원 이상의 고리 구조를 형성하는 치환된 이가의 C1-5알킬렌기, 이가의 C1-5알킬렌기 또는 -C(O)-이고, 이 때 치환된 이가 C1-5알킬렌기의 치환기는 할로겐, 히드록시와 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,
    이 때, B는 치환되고, L이 치환되거나 L1이 추가로 치환되며, 치환기는 퍼-할로까지, 할로겐 및 Wn으로 구성된 군으로부터 선택되고, n은 0-3이며,
    식 중, 각 W는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, -Q-Ar, 및 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, 및 퍼-할로까지 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 한가지 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분으로 구성된 군에서 선택되고, 각 R7은 독립적으로 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분에서 선택되며,
    Q는 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2- , -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-이고, 이 때 m=1-3이고 Xa는 할로겐이며,
    Ar은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 0-2원을 포함하는 5- 또는 6원 방향족 구조이고, 이것은 퍼-할로까지 임의로 할로겐에 의해 치환되며 Zn1에 의해 임의로 치환되고, 이 때 n1은 0 내지 3이고, 각 Z는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, 및임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7및 -NR7C(O)OR7으로 구성된 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분으로 구성된 군으로부터 선택되고, R7은 상기 정의와 같으며,
    이 때, M은 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-으로 구성되는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 다리 그룹이고, 이 때 m=1-3, Xa는 할로겐이다.
  39. 화학식 1의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그 염:
    화학식 1
    A-D-B
    식 중, D는 -NH-C(O)-NH-,
    A는 탄소 원자 40까지의 치환된 부분이고, 화학식 -L-(M-L1)q를 가지며, 식 중 L은 D에 직접 결합하는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 페리토니얼(peritoneal) 부분이고, L1은 치환된 페닐, 페리토니얼 또는 피리미디닐부분을 포함하며, M은 하나 이상의 원자를 갖는 다리 그룹이고 q는 1-3의 정수이며,
    B는 D에 직접 결합하는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딘기이고,
    이 때, L1은 -SO2Rx, -C(O)Rx및 -C(NRy)Rz로 구성되는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 치환기로 치환되며,
    Ry는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 퍼-할로까지, 임의로 할로치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분이고,
    Rz는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분이고,
    Rx는 Rz또는 NRaRb이고, 이 때 Ra와 Rb는
    a) 독립적으로 수소,
    N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분, 또는
    -OSi(Rf)3, 식 중 Rf는 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분, 또는
    b) Ra와 Rb가 함께, N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하거나, 또는 할로겐, 히드록시 또는 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 N, S 및 O에서 선택되는 1-3 헤테로원자의 치환된 5-7원 헤테로시클릭 구조를 형성하고, 또는
    c) Ra또는 Rb중 하나는 부분 L과 결합하여 5원 이상의 시클릭 구조를 형성하는 치환된 이가의 C1-5알킬렌기, 이가의 C1-5알킬렌기 또는 -C(O)-이고, 이 때 치환된 이가 C1-5알킬렌기의 치환기는 할로겐, 히드록시와 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,
    이 때, B는 치환되고, L이 치환되거나 L1이 추가로 치환되며, 치환기는 퍼-할로까지, 할로겐 및 Wn으로 구성된 군으로부터 선택되고, n은 0-3이며,
    식 중, 각 W는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, -Q-Ar, 및 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, 및 퍼-할로까지 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 한가지 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분으로 구성된 군에서 선택되고, 각 R7은 수소이거나, N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분에서 독립적으로 선택되며,
    Q는 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2- , -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-이고, 이 때 m=1-3이고 Xa는 할로겐이며,
    Ar은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 0-2원을 포함하는 5- 또는 6원 방향족 구조이고, 이것은 퍼-할로까지 임의로 할로겐에 의해 치환되며 Zn1에 의해 임의로 치환되고, 이 때 n1은 0 내지 3이고, 각 Z는 독립적으로 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, 및 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7및 -NR7C(O)OR7으로 구성된 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 부분으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    이 때, M은 -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-CHXa-, -CXa 2-, -S-(CH2)m- 및 -N(R7)(CH2)m-으로 구성되는 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 다리 그룹이고, 이 때 m=1-3, Xa는 할로겐이다.
  40. 제 38 항에 있어서, D에 직접 결합하는 B와 L의 시클릭 구조는 오르소 위치에 -OH가 치환되지 않는 것이 특징인 화합물.
  41. 제 38 항에 있어서, D에 직접 결합하는 B와 L의 시클릭 구조는 오르소 위치에 이온화 가능한 수소 및 10 미만의 pKa를 갖는 부분이 치환되지 않는 것이 특징인 화합물.
  42. 제 39 항에 있어서, D에 직접 결합하는 B와 L의 시클릭 구조는 오르소 위치에 -OH가 치환되지 않는 것이 특징인 화합물.
  43. 제 39 항에 있어서, D에 직접 결합하는 B와 L의 시클릭 구조는 오르소 위치에 이온화 가능한 수소 및 10 미만의 pKa를 갖는 부분이 치환되지 않는 것이 특징인 화합물.
  44. 제 38 항에 있어서, B와 L에 대한 치환기 및 L1에 대한 추가의 치환기는 C1-10알킬, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, CN, OH, 할로겐, C1-10알콕시와 퍼-할로까지 치환된 C1-10알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  45. 제 39 항에 있어서, B와 L에 대한 치환기 및 L1에 대한 추가의 치환기는 C1-10알킬, 퍼-할로까지 치환된 C1-10알킬, CN, OH, 할로겐, C1-10알콕시와 퍼-할로까지 치환된 C1-10알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  46. 제 38 항에 있어서, L1은 C(O)Rx또는 SO2Rx로 치환되는 화합물.
  47. 제 39 항에 있어서, L1은 C(O)Rx또는 SO2Rx로 치환되는 화합물.
  48. 제 46 항에 있어서, Rx는 NRaRb이고, Ra와Rb는독립적으로 수소, 및 N, S와 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분인 화합물.
  49. 제 47 항에 있어서, Rx는 NRaRb이고, Ra와Rb는독립적으로 수소, 및 N, S와 O에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 히드록시 및 탄소 원자 24까지의 탄소 기반 치환기(이것은 임의로 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하고 임의로 할로겐에 의해 치환됨)에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 30까지의 탄소 기반 부분인 화합물.
  50. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 군에서 선택된 화학식 1의 화합물의 약리적으로 허용되는 염인 화합물:
    a) 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 트리플루오로술폰산, 벤젠술폰산,p-톨루엔 술폰산(토실레이트 염), 1-나프탈렌 술폰산, 2-나프탈렌 술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리시클릭산, 페닐아세트산 및 만델산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기산 및 무기산의 염기성염, 및
    b) 알칼린 양이온, 알칼린 토류 양이온, 암모늄 양이온, 지방성 치환된 암모늄 양이온과 방향성 치환된 암모늄 양이온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 양이온을 포함하는 유기 및 무기 염기의 산염.
  51. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 군에서 선택된 화학식 1의 화합물의 약리적으로 허용되는 염인 화합물:
    a) 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 트리플루오로술폰산, 벤젠술폰산,p-톨루엔 술폰산(토실레이트 염), 1-나프탈렌 술폰산, 2-나프탈렌 술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리시클릭산, 페닐아세트산 및 만델산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기산 및 무기산의 염기성염, 및
    b) 알칼린 양이온, 알칼린 토류 양이온, 암모늄 양이온, 지방성 치환된 암모늄 양이온과 방향성 치환된 암모늄 양이온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 양이온을 포함하는 유기 및 무기 염기의 산염.
  52. 제 33 항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 군에서 선택된 화학식 1의 화합물의 약리적으로 허용되는 염인 화합물:
    a) 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 트리플루오로술폰산, 벤젠술폰산,p-톨루엔 술폰산(토실레이트 염), 1-나프탈렌 술폰산, 2-나프탈렌 술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리시클릭산, 페닐아세트산 및 만델산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기산 및 무기산의 염기성염, 및
    b) 알칼린 양이온, 알칼린 토류 양이온, 암모늄 양이온, 지방성 치환된 암모늄 양이온과 방향성 치환된 암모늄 양이온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 양이온을 포함하는 유기 및 무기 염기의 산염.
  53. 제 38 항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 군에서 선택된 화학식 1의 화합물의 약리적으로 허용되는 염인 화합물:
    a) 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 트리플루오로술폰산, 벤젠술폰산,p-톨루엔 술폰산(토실레이트 염), 1-나프탈렌 술폰산, 2-나프탈렌 술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리시클릭산, 페닐아세트산 및 만델산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기산 및 무기산의 염기성염, 및
    b) 알칼린 양이온, 알칼린 토류 양이온, 암모늄 양이온, 지방성 치환된 암모늄 양이온과 방향성 치환된 암모늄 양이온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 양이온을 포함하는 유기 및 무기 염기의 산염.
  54. 제 39 항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 군에서 선택된 화학식 1의 화합물의 약리적으로 허용되는 염인 화합물:
    a) 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 트리플루오로술폰산, 벤젠술폰산,p-톨루엔 술폰산(토실레이트 염), 1-나프탈렌 술폰산, 2-나프탈렌 술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리시클릭산, 페닐아세트산 및 만델산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기산 및 무기산의 염기성염, 및
    b) 알칼린 양이온, 알칼린 토류 양이온, 암모늄 양이온, 지방성 치환된 암모늄 양이온과 방향성 치환된 암모늄 양이온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 양이온을 포함하는 유기 및 무기 염기의 산염.
  55. 제 1 항의 화합물 또는 화학식 1의 화합물의 약리적으로 허용되는 염, 및 생리적으로 허용되는 담체를 포함하는 약리적 조성물.
  56. 화학식 1에 일관되는 제 2 항의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그 염, 및 생리적으로 허용되는 담체를 포함하는 약리적 조성물.
  57. 화학식 1에 일관되는 제 33 항의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그 염, 및 생리적으로 허용되는 담체를 포함하는 약리적 조성물.
  58. 화학식 1에 일관되는 제 38 항의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그 염, 및 생리적으로 허용되는 담체를 포함하는 약리적 조성물.
  59. 화학식 1에 일관되는 제 39 항의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그 염, 및 생리적으로 허용되는 담체를 포함하는 약리적 조성물.
  60. 상기 표 1의 3-tert-부틸 페닐 우레아,
    상기 표 2의 5-tert부틸-2-메톡시페닐 우레아,
    상기 표 3의 5-(트리플루오로메틸)-2 페닐 우레아,
    상기 표 4의 3-(트리플루오로메틸)-4 클로로페닐 우레아,
    상기 표 5의 3-(트리플루오로메틸)-4-브로모페닐 우레아,
    상기 표 6의 5-(트리플루오로메틸)-4-클로로-2 메톡시페닐 우레아, 및
    상기 표 7의 우레아 101-103으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  61. 3-tert부틸 페닐 우레아:
    N-(3-tert-부틸페닐)-N'-(4-(3-(N-메틸카바모일)페녹시)페닐 우레아와
    N-(3-tert-부틸페닐)-N'-(4-(4-아세틸페녹시)페닐 우레아,
    5-tert부틸-2-메톡시페닐 우레아:
    N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N'-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-5-일옥시)페닐)우레아,
    N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N'-(4-(1-옥소이소인돌린-5-일옥시)페닐)우레아,
    N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N'-(4-(4-메톡시-3-(N-메틸카바모일)페녹시)페닐)우레아와
    N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N'-(4-(3-(N-메틸카바모일)페녹시)페닐)우레아,
    2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 우레아:
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-카바모일-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-카바모일-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜티오)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(2-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시)페닐)우레아와
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 우레아:
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-카바모일-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-카바모일-4-피리딜옥시)페닐)우레아와
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 우레아:
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜티오)페닐)우레아,
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(2-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시)페닐)우레아와
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시))페닐)우레아, 및
    2-메톡시-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐 우레아:
    N-(2-메톡시-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(2-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시)페닐)우레아와
    N-(2-메톡시-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시)페닐)우레아로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  62. 제 1 항의 화학식 1의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, raf 키나아제에 의해 매개되는 암성 세포 성장을 치료하는 방법.
  63. 제 33 항의 화학식 1의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, raf 키나아제에 의해 매개되는 암성 세포 성장을 치료하는 방법.
  64. 제 38 항의 화학식 1의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, raf 키나아제에 의해 매개되는 암성 세포 성장을 치료하는 방법.
  65. 제 39 항의 화학식 1의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, raf 키나아제에 의해 매개되는 암성 세포 성장을 치료하는 방법.
  66. 상기 표 1의 3-tert-부틸 페닐 우레아,
    상기 표 2의 5-tert부틸-2-메톡시페닐 우레아,
    상기 표 3의 5-(트리플루오로메틸)-2 페닐 우레아,
    상기 표 4의 3-(트리플루오로메틸)-4 클로로페닐 우레아,
    상기 표 5의 3-(트리플루오로메틸)-4-브로모페닐 우레아,
    상기 표 6의 5-(트리플루오로메틸)-4-클로로-2 메톡시페닐 우레아, 및
    상기 표 7의 우레아 101-103으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, raf 키나아제에 의해 매개되는 암성 세포 성장을 치료하는 방법.
  67. 3-tert부틸 페닐 우레아:
    N-(3-tert-부틸페닐)-N'-(4-(3-(N-메틸카바모일)페녹시)페닐 우레아와
    N-(3-tert-부틸페닐)-N'-(4-(4-아세틸페녹시)페닐 우레아,
    5-tert부틸-2-메톡시페닐 우레아:
    N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N'-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-5-일옥시)페닐)우레아,
    N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N'-(4-(1-옥소이소인돌린-5-일옥시)페닐)우레아,
    N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N'-(4-(4-메톡시-3-(N-메틸카바모일)페녹시)페닐)우레아와
    N-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N'-(4-(3-(N-메틸카바모일)페녹시)페닐)우레아,
    2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐 우레아:
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-카바모일-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-카바모일-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜티오)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(2-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시)페닐)우레아와
    N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 우레아:
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-카바모일-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-카바모일-4-피리딜옥시)페닐)우레아와
    N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐 우레아:
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜티오)페닐)우레아,
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(2-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시)페닐)우레아와
    N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시))페닐)우레아, 및
    2-메톡시-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐 우레아:
    N-(2-메톡시-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아,
    N-(2-메톡시-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(2-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시)페닐)우레아와
    N-(2-메톡시-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(3-클로로-4-(2-(N-메틸카바모일)(4-피리딜옥시)페닐)우레아로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, raf 키나아제에 의해 매개되는 암성 세포 성장을 치료하는 방법.
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