BG65945B1 - Използване на омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа - Google Patents

Използване на омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа Download PDF

Info

Publication number
BG65945B1
BG65945B1 BG109688A BG10968806A BG65945B1 BG 65945 B1 BG65945 B1 BG 65945B1 BG 109688 A BG109688 A BG 109688A BG 10968806 A BG10968806 A BG 10968806A BG 65945 B1 BG65945 B1 BG 65945B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
trifluoromethyl
aniline
give
etoac
acid
Prior art date
Application number
BG109688A
Other languages
English (en)
Other versions
BG109688A (bg
Inventor
Bernd Riedl
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy Lowinger
William Scott
Roger Smith
Jill Wood
Mary - Katherine Monahan
Reina Natero
Joel Renick
Robert Sibley
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG65945(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/US2000/000648 external-priority patent/WO2000042012A1/en
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of BG109688A publication Critical patent/BG109688A/bg
Publication of BG65945B1 publication Critical patent/BG65945B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използването на група от арил уреи при лечение на raf медиирани заболявания и до фармацевтични състави, приложими при такова лечение.

Description

Област на техниката
Разкрива се използването на група от арил уреи при лечение на raf медиирани заболявания и до фармацевтични състави за използване при 10 такова лечение.
Предшестващо състояние на техниката
Онкогенът р2lras е този, който главно доп- 15 ринася за развитието и прогресирането на човешки твърди ракови образувания и мутира в 30% от всички човешки ракови образувания (Bolton et al. Ann. Rep. Med. Chem. 1994,29,16574; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). В него- 20 вата нормална, немутирала форма, ras протеинът е ключов елемент на сигналната трансдукционна каскада, насочена чрез рецептори на растежния фактор почти във всички тъкани (Avruch et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). От 25 биохимична гледна точка, ras е гуанин нуклеотид свързващ протеин и затварянето на цикъла между GTP-връзка в активирана форма и GTPвръзка във форма на покой стриктно се контролира чрез ендогенна GTPase активност на ras, и 30 други регулаторни протеини. В мутантите на ras в раковите клетки, ендогенната GTPase активност е облекчена и поради това, протеинът изпраща по ефекгорите по веригата конститутивни сигнали на растежа, такива като ензима raf 35 киназа. Това води до злокачествен растеж на клетките, които носят тези мутанти (Magnuson et al. Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Беше показано, че като се инхибира ефекта на активна ras чрез инхибиране на сигналния път на raf 40 киназа чрез прилагане на дезактивиращи антитела върху raf киназа, или чрез ко-експресиране на доминантна негативна raf киназа, или на доминантна негативна МЕК, субстратът от raf киназа води до обратно развитие на трансформи- 45 раните клетки до фенотип с нормален растеж, (виж: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994,19, 474-80); Frigman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 42628), допълнително са показали, че инхибирането на 50 raf експресирането чрез антисенз РНК блокира клетъчно пролифериране в онкогени, свързани с мембрана. По подобен начин, инхибирането на raf киназа (посредством антисенс олигодезоксинуклеотиди) беше съпоставено in vitro и in vivo с инхибирането на растежа на различни видове човешки тумори (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение осигурява съединения, които са инхибитори на ензима raf киназа. Тъй като ензимът е ефектор на р21 ras по веригата по посока надолу, инхибиторите се използват във фармацевтични състави, използвани при човек, и за ветеринарни нужди, когато е показано инхибиране на пътя на raf киназата, тоест, при лечението на тумори и/или злокачествен растеж на клетките, медииран от raf киназа. Поспециално, съединенията се използват при лечението на твърди ракови образувания при човека и при животните, например, миши карцином, тъй като прогресирането на тези карциноми зависи от сигнална трансдуктивна каскада на ras протеин, и поради това е чувствителен спрямо лечение чрез прекъсване на каскадата, тоест, чрез инхибиране на raf киназата. Съгласно това, съединенията на изобретението се използват при лечение на ракови образувания, включително твърди ракови образувания, такива като, например, карциноми (например, на белите дробове, на панкреаса, на тироидната жлеза, на пикочния мехур, или на дебелото черво), миелоидни заболявания (например, миелоидна левкемия), или аденоми (например, влакнест аденом на дебелото черво).
Ето защо, настоящото изобретение осигурява използването на съединение с формула I:
A-D-B (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където
D е -NH-C(O)-NHА е заместен остатък с до 40 въглеродни атоми с формулата:
-L-(M-L’)q, където L е заместена или незаместена фенилова, или пиридилова част, свързана директно към D, L1 съдържа заместена фенилова, или пиридилова част, М е група, осъществяваща мос
65945 Bl това връзка, имаща най-малко един атом, q е цяло число от порядъка на 1-3 и
В е заместена, или незаместена фенилова група, свързана директно към D, където L1 е заместен с -C(O)Rx,
R е NR R., и R и R, са независимо х a d a b водород, част на въглеродна основа с до 30 въглеродни атоми, по избор съдържаща хетероатоми, избрани от групата, състояща се от N, S и О и по избор заместени с халоген, хидрокси и заместители на въглеродна основа до 24 въглеродни атоми, които по избор съдържат хетероатоми, избрани от N, S и О и по избор заместени с халоген;
където заместители за В и L и допълнителни заместители за L1 са избрани от групата, състояща се от Ц-С алкил до перхало, заместен С,-С10 алкил, CN, ОН, халоген, Ц-С алкокси и до перхало заместен С]-С10 алкокси и където М е една група, осъществяваща мостова връзка, избрана от групата, състояща се от -О- или -S-;
за производството на лекарство за лечението на злокачествен клетъчен растеж, медииран от raf киназа.
Подходящите алкилови групи и части от алкилови групи, например, алкокси и т. н., изцяло включват метил, етил, пропил, бутил и т. н., включващи всички изомери с права и с разклонена верига, такива като изопропил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, и т. н.
Подходящите халогенни групи включват F, С1, Вг и/или I, от един до перзаместване (т. е. всички Н атоми в групата, заместени с халогенен атом) са възможни, когато алкилова група е заместена с халоген, смесено заместване с видове халогенни атоми също е възможно в дадена част.
Настоящото изобретение е насочено също така към използването на фармацевтично приемливи соли с формула I. Подходящи фармацевтично приемливи соли са добре познати на специалистите в областта на техниката и включват основни соли на неорганични и органични киселини, такива като хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, трифлуорометансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, 1-нафталенсулфонова киселина, 2нафталенсулфонова киселина, оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, ябълчна киселина, винена киселина, лимонена киселина, млечна киселина, оксалова киселина, янтърна киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, бензоена киселина, салицилова киселина, фенилоцетна киселина и бадемена киселина. Освен това, фармацевтично приемливите соли включват кисели соли на неорганични основи, такива като соли, съдържащи алкални катиони (например, Li+, Na+ или К+), алкалоземни катиони (например, Mg+2, Са+2, или Ва+2), амониев катион, така както и кисели соли на органични основи, включващи алифатно и ароматно заместен амониев радикал, и кватернерни амониеви катиони, такива като тези, произлизащи от протонирането, или пералкилирането на триетиламин, Ν,Νдиетиламин, Ν,Ν-дициклохексиламин, лизин, пиридин, Ν,Ν-диметиламинопиридин (ОМАР), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и 1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундек-7-ен (DBU).
Голям брой от съединенията с формула I притежават асиметрични въглеродни атоми, и поради това могат да съществуват в рацемични и оптично активни форми. Методите за разделяне на енантиомерни и диастереомерни смеси са добре познати на специалистите в областта на техниката. Настоящото изобретение обхваща всяка изолирана рацемична или оптически активна форма на съединения, описани с формула I, които притежават raf инхибиторна активност.
Основни методи на получаване
Съединенията с формула I могат да се получат; като се използват познати химични реакции и методики, някои от изходните продукти, които са достъпни чрез търговската мрежа. Въпреки това, основните методи за получаване са показани по-долу, за да подпомогнат специалистите в областта на техниката, при синтезирането на тези съединения, като подробни примери се показват в експерименталната част, която следва.
Заместени анилини могат да се получат, като се използват стандартни методи (March. Advanced Organic Chemistry, 3rth Ed.; John Wiley: New York (1985). Comprehnsive Organic Transformation; VCH Publishers: New York (1989)). Както е показано на схема I, арил амини обикновено се синтезират чрез редуциране на нитроарили, използвайки метални катализатори, такива като Ni, Pd или Pt, и Н2, или средство за трансфериране на хидрид, такова като формиат, циклохексадиен, или борохидрид
65945 Bl (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Нитроарили могат също така директно да се редуцират, използвайки силен хидриден източник, такъв като LiAlH4 (Seyden-Penne. Reduction by the Alumino- and 5 Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publisher: New York (1991)), или използвайки метал c нулева валентност, такъв като Fe, Sn или Са, често в кисела среда. Съществуват много методи за синтезиране на нитроарили (March. Advanced 10 Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehnsive Organic Transformation; VCH Publishers: New York (1989))
H2 / ©катализатор / (eg.Ni,Pd,Pt)\^
ArNO2 ------—-----► ArNH2 \ M(0) S (eg. Fe, Sn, Ca)
Схема I. Редуциране на нитроарили до арилови амини
Обикновено нитроарили се получават чрез електрофилно ароматно нитриране, използвай- 25 ки HNO3, или алтернативен източник на NO2. Нитроарили могат да бъдат допълнително изработени преди редуциране. По този начин, нитроарили, заместени с
HNO3 30
Аг-Н -----------------► ArNOj потенциални напускащи групи (например. F, Cl, Вг и т.н.) могат да претърпят реакции на заместване при обработване с нуклеофили, такива като тиолат (показано примерно на схема П), или 5 феноксид. Нитроарили могат също да претърпят Ullman-тип реакции на свързване (схема II).
ArSH основа
Вг-Ar ^основа з
Схема II. Избрано нуклеофилно аромат- 45 но заместване, използвайки нитроарили
Нитроарили могат също да претърпят преходни реакции на напречно свързване, медиирани от метал. Например, нитроарилови електрофили, такива като нитроарилови бромиди, йода- $ θ ди или трифлати, претърпяват реакции на напречно свързване, медиирани от паладий с арилови нуклеофили, такива като арилборни киселини (реакции на Suzuki, по-долу показани с пример), арилкалаи (Stille реакции), или арилцинк (реакция на Negishi), допускайки получаването на биарил (5).
ArBCOR'h -------->. .- Pd(O).
Ο2Νχ ( Аг R''
Ο2Νχ <
Както нитроарили, така и анилини могат да бъдат превръщани в съответния аренсулфонилхлорид (7) при обработка с хлоросулфонова киселина. Реакция на сулфонилхлорида с източник на флуорид, такъв като KF, след това дава възможност за получаване на сулфонил флуорид (8). Реакция на сулфонил флуорид 8 с триметилсилил трифлуорометан в присъствието на флуориден източник, такъв като трис(диметиламино)сулфониев дифлуоротриметилсиликонат (TASF) води до съответния трифлуорометилсулфон (9). Алтернативно, сулфонил хлорид 7 може да бъде редуциран до арентион (10), напри мер с цинкова амалгама. Реакция на тиол 10 с CHC1F2 в присъствието на основа дава трифлуорометил меркаптан (11), който може да бъде окислен до сулфона (12) с който и да е от различните оксилители, включително СгО3-оцетен анхидрид (Sedova et al. Zh. Org. Khim. 1970, 6; (568)).
(Me2N)jS Me3SiF2 Me3SiCF3
CHCIFj ^основа . h
65945 Bl
Схема III. Избрани методи за синтези на флуориниран арил сулфон
Както се показва на схема IV несиметрично образуване на урея може да включва взаимодействие на арил изоцианат (14) с арил амин (13). Хетероариловият изоцианат може да бъде синтезиран от хетероарилов амин чрез обработване с фосген или фосгенов еквивалент, такъв като трихлорометил хлороформат (дифосген), бис(трихлорометил) карбонат (трифосген), или Ν,Ν’карбонилдиимидазол (CDI). Изоцианатьт също може да бъде получен от хетероциклично производно на карбоксилова киселина, такова като естер, кисел халид или анхидрид посредством пренареждане от типа на Curtius. По този начин, взаимодействие на кисело производно 16 с източник на азид, последвано от пренареждане дава възможност за получаване на изоцианата. Съответстващата карбоксилова киселина (17) може също да бъде подложена на пренареждания от типа на Curtius, използвайки дифенилфосфорил азид (DPPA), или подобен реагент.
Ar1—NHj 13
I соаа . HjN-Ar29
Ar1—NCO ►
О О
Аг1Х^Х Аг1х^ОН
1617
Схема IV. Избрани методи на несиметрично образуване на урея
Накрая, уреи могат също да бъдат получени допълнително, използвайки методи, известни на тези, които са специалисти в областта на науката.
Изобретението също така включва фармацевтични състави, включващи съединение с формула I, както се описва по-горе и фармацевтично приемлив носител.
Съединенията могат да бъдат приложени орално, локално, парентерално, чрез инхалиране, или спрей, или ректално в единично дозови формулировки. Терминът “прилагане чрез инжектиране” включва интравенозно, интрамускулно, подкожно и парентерално инжектиране, както и използване на инжекционни техники. Едно или повече съединения могат да бъдат представени във връзка с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители и ако се желае други активни ингредиенти.
Състави, предназначени за орално приложение, могат също да бъдат получени, съгласно всеки подходящ метод, известен в областта на науката за производството на фармацевтични състави. Такива състави могат да съдържат едно, или повече средства, избрани от групата, състояща се от разредители, подслаждащи средства, ароматизиращи средства, оцветяващи средства и консервиращи средства, за да се подобри вкуса на съставите. Таблетки съдържат активния ингредиент в смес с нетоксични фармацевтично приемливи ексципиенти, които са подходящи за производството на таблетки. Тези ексципиенти могат да бъдат, например, инертни разредители, такива като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат, или натриев фосфат; гранулиращи и дезинтегриращи средства, например, царевично нишесте, или алгинова киселина; и свързващи средства, например магнезиев стеарат, стеаринова киселина, или талк. Таблетките могат да бъдат непокрити, или те могат да бъдат покрити чрез известни техники, за да се забави дезинтегрирането и адсорбцията в стомашно-чревния тракт и по този начин да се предостави забавено действие за по-продължителен период от време. Например, може да бъде използван материал със забавено действие, такъв като глицерил моностеарат, или глицерил дистеарат. Тези съединения също могат да бъдат получени в твърда, бързо освобождаваща се форма.
Лекарствени форми за орално приложение могат също да бъдат представени като твърди желатинови капсули, в които активният ингредиент се смесва с инертен твърд разредител, например, калциев карбонат, калциев фосфат, или каолин, или като меки желатинови капсули, в които активният ингредиент се смесва с водна, или маслена среда, например, фъстъчено масло, течен парафин или зехтин.
Водните суспензии съдържат активните материали, смесени с инертни пълнители, подходящи за производството на водни суспензии. Такива инертни пълнители са суспендиращи
65945 Bl средства, например, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидроксипропил метилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, смола трагакант и акациева смола; диспергиращи, или омокрящи средства могат да бъдат природно съществуващи фосфатиди, например, лецитин, или кондензационни продукти, или алкилен оксид с мастни киселини, например, полиоксиетилен стеарат, или кондензационни продукти на етиленов оксид с алифатни алкохоли с дълга верига, например, хептадекаетилен окси цетанол, или кондензационни продукти на етиленов оксид с частични естери, извлечени от мастни киселини и хекситол, такива като полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етилен оксид с частични естери, извлечени от мастни киселини и хекситол анхидрид, например, полиетилен сорбитан моноолеат. Водните суспензии могат също да съдържат един или повече консерванти, например, етил, или η-пропил р-хидроксибензоат, едно или повече оцветяващи средства, едно или повече ароматизиращи средства и едно или повече подслаждащи средства, такива като захароза, или захарин.
Дисперсионните прахове и гранули, подходящи за получаване на водни суспензии чрез прибавяне на вода, осигуряват активния ингредиент в смес с диспергиращо или омокрящо средство, суспендиращо средство и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или омокрящи средства и суспендиращи средства са дадени примерно посредством тези, вече посочени по-горе. Допълнителни ексципиенти, например, подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи средства, могат също да присъствуват. Съединенията могат също да са под формата на неводни течни лекарствени форми, например, маслени суспензии, които могат да се приготвят чрез суспендиране на активните ингредиенти в растително масло, например, арахиново масло, зехтин, сусамово масло, или фъстъчено масло, или в минерални масла, такива като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат уплътняващи средства, например, пчелен восък, твърд парафин, или цетилов алкохол. Могат да се прибавят подслаждащи средства, такива като тези, посочени по-горе, и ароматизиращи средства, за да се осигурят вкусни орални състави. Тези състави могат да се консер вират, като се прибави антиоксидант, такъв като аскорбинова киселина.
Фармацевтичните състави, съгласно изобретението, могат също да бъдат под формата на маслено-водни емулсии. Маслената фаза може да е растително масло, например, зехтин, или арахиново масло, или минерално масло, например, течен парафин, или техни смеси. Подходящите емулгиращи средства могат да са природни смоли, например, акациева смола, или смола трагакант, природни фосфатиди, например, соя, лецитин, и естери, или частични естери, извлечени от мастни киселини и хекситол анхидриди, например, сорбитан моноолеат и кондензационни продукти на посочените частични естери с етилен оксид, например, полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат също да съдържат подслаждащи средства и подобряващи вкуса средства.
Сиропи и еликсири могат да се приготвят с подслаждащи средства, например, глицерол, пропилен гликол, сорбитол или захароза. Някои лекарствени форми могат също да съдържат и средства, които да намаляват дразнене, консерванти и подобряващи вкуса средства.
Съединенията могат също така да се прилагат под формата на супозитории за ректално приложение на лекарственото средство. Тези състави могат да се приготвят, като се смеси лекарството с подходящ недразнещ ексципиент, който е твърд при обикновена температура, но е течен при ректална температура, и поради това се стопява в ректума, за да се освободи лекарственото средство. Такива продукти включват кокосово масло и полиетилен гликоли.
За всички режими на използване, описани тук, за съединенията с формула I, режимът на дневната доза за орален прием за предпочитане е от 0,01 до 200 mg/kg общо телесно тегло. Дневната доза за инжекционно приложение, включително интравенозно, интрамускулно, подкожно и парентерално инжектиране и използване на инфузионни техники, за предпочитане е от 0,01 до 200 mg/kg общо телесно тегло. Дневната доза за ректално приложение за предпочитане е от 0,01 до 200 mg/kg общо телесно тегло. Дневната доза за локално приложение за предпочитане е от 0,1 до 200 mg, прилагана между един до четири пъти дневно. Дневната доза за инхалиране за предпочитане е от 0,01 до 10 mg/kg
65945 Bl общо телесно тегло.
Трябва да се отбележи от специалистите в областта на техниката, че специфичният метод на прилагане зависи от различни фактори, като всеки от тях се взима пред вид рутината на лекуващия лекар. Трябва също така да се отбележи от специалистите в областта на техниката, че специфичното ниво на дозиране за даден пациент зависи от различни фактори, включващи специфичната активност на прилаганото съединение, възраст, телесно тегло, здравословното състояние, пола, диетата, времето и начина на приложение, скоростта на екскретиране, и т. н. Трябва също така да се отбележи от специалистите в областта на техниката, че оптималният курс на лечение, т. е., начинът на лечение и броят на дозите от съединението с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, дадени за определен брой дни, може да се установи от специалистите в областта на техниката, използвайки конвенционални лечебни тестове.
Трябва да се ЗНае обаче, че специфичното ниво на дозиране за всеки отделен пациент зависи от различни фактори, включващи активността на специфичното съединение, което се използва, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, диетата, времето на приложение, начина на приложение, и скоростта на екскретиране, комбинация на лекарствени средства и остротата на състоянието, което се подлага на лечение.
Съединенията могат да се получат от познати съединения (или от изходни продукти, които, на свой ред, могат да се получат от познати съединения), например, посредством общите методи за получаване, показани по-долу. Активността на дадено съединение да инхибира raf киназа може да се изследва рутинно, например, съгласно описаните по-долу методики. Следващите примери са само с илюстративни цели и не са предназначени да се тълкуват така, че те да ограничават изобретението по какъвто и да е начин.
Примери за изпълнение на изобретението
Всички реакции се осъществяват в стъклени съдове, изсушени на пламък, или изсушени в пещ при положително налягане от сух аргон, или сух азот и се разбъркват с магнитни бър калки, освен ако не е указано друго. Чувствителни течности и разтвори се трансферират през спринцовка, или канюла и се въвеждат в реакционните съдове през гумена преграда. Освен ако не е посочено друго, терминът “концентрация под понижено налягане” се отнася до използването на ротационен изпарител Buchi при приблизително 15.1.332.102 Ра (15 mmH). Освен ако не е посочено друго, терминът “под висок вакуум” се отнася до вакуум 0.4-1.0 . 1.332.102 Ра (0.4-1.0 mmH).
Всички температури са докладвани некоригирани в градуси целзий (°C). Освен ако не е посочено друго, всички части и проценти са тегловни.
Реактиви и разтворители търговски клас се използват без допълнително пречистване. Nциклохексил-№-(метилполистирен)карбодиимид се купува от Calbiochem-Novabiochem Corp. 3трет-бутиланилин, 5-трет-бутил-2-метоксианилин, 4-бромо-3-(трифлуорометил)анилин, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)анилин, 2-метокси-5(трифлуорометил)анилин, 4-трет-бутил-2нитроанилин, З-амино-2-нафтол, етил 4изоцианатобензоат,К-ацетил-4-хлоро-2-метокси-
5-(трифлуорометил)анилин, и 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат се купуват и се използват без допълнително пречистване. Синтезите на З-амино-2-метоксихинолин (E.Cho. et al. WO 1998/000402; A. Cordi et al. EP 542,609; IBID Bioorg. Med. Chem. 3, 1995, 129), 4-(3карбамоилфенокси)-1-нитробензен (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79,1959, 560; Chem. Abstr. 53, 1959,12761 b), 3-трет-бутилфенил изоцианат (Ο. Rohr et al. DE 2,436,108) и 2-метокси-5-(трифлуорометил)фенил изоцианат (К. Inukai et al. JP 42,025,067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70,1967, 491) са описани преди.
Тънкослойна хроматография (TLC) се осъществява, използвайки Whatman® фабрично произведени плаки от силикагел на стъклена основа 60А F254 250 microm. Наблюдението на плаките се осъществява посредством една, или повече от следните техники: (а) ултравиолетово осветление, (Ь) излагане на йодни пари, (с) потапяне на плочата в 10% разтвор на фосфомолибденова киселина в етанол, последвано от нагряване, (d) потапяне на плочата в разтвор на цериев сулфат, последвано от нагряване, и/или (е) потапяне на плочата в кисел етанолов разт
65945 Bl вор на 2,4-динитрофенилхидразин, последвано от нагряване. Колонна хроматография (флаш хроматография) се осъществява, използвайки 230 - 400 меша EM Science® силикагел.
Точките на топене (шр) се определят, използвайки апаратура за точка на топене ThomasHoover, или автоматична апаратура за точка на топене Mettler FP66, и са некоригирани. Инфрачервени спектри с Фурие трансформация се получават, използвайки Mattson 4020 Galaxy Series спектрофотометър. Спектрите от ядрено магнитен резонанс (NMR) на протон (Ή) се измерват със спектрометър General Electric GNOmega 300 (300 M Hz), или c M e4Si (делта 0,00), или с остатъчен протониран разтвор (СНС13 делта 7,26; МеОН делта 3,30; DMSO делта 2,49) като стандарт. Спектри на NMR на въглерод (13С) се измерват с General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) c разтворител (CHC13 делта 77,00; MeOD делта 49.0; DMSO-d4 делта 39.5) като стандарт. Спектри с ниска разделителна способност (MS) и спектри с висока разделителна способност (HRMS) се получават или като масспектри с електронен удар (EI), или като масспектри на йонизация чрез бомбардиране с бързи атоми (FAB), масспектри с електронен удар (EI-MS) се получават с масспекгрометър Hewlett Packard 5989A, снабден с Vacumetrics Desorption Chemical Ionisation Probe за въвеждане на проба. Източникът на йони се поддържа при 250°С. Йонизиране с електронен удар се осъществява с енергия на електрона 70 eV и уловител със сила на тока 300 microA. Вторична течно-цезиева масспектрометрия (FAB - MS), съвременна версия на бомбардиране с бързи атоми се получава, използвайки спектрометър Kratos Concept 1-Н. Масспектри на химическа йонизация (CI - MS) се получават, използвайки Hewlett Packard MS - Engine (5989A) c метан, или c амоняк, като газ реактив (1 х 10·4 1.332.102Ра (torr) до 2,5 х 104 1.332.102 Ра (torr)). Директното вмъкване на десорбционна сонда за химическа йонизация (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) се постига от 0-1,5 amps в 10 s и издържа при 10 amps, докато всички следи от пробата изчезнат (~ 1-2 min). Спектрите се сканират от 50 - 800 amu в продължение на 2 s на сканиране. HPLC - масспектри с електроразпръскване (HPLC ES - MS) се получават, използвайки Hewlett Packard 1100 HPLC, оборудван с кватернерна помпа, детектор с променлива дъл жина на вълната, колона С-18, и масспекгрометър с йонизация чрез електроразпръскване с уловител на йони Finningan LCQ. Спектрите се сканират от 120 - 800 amu, използвайки променливо йонно време, съгласно броя на йоните в източника. Газова хроматография - йон селективни масспектри (GC - MS) се получават с газов хроматограф Hewlett Packard 5890, оборудван с НР-1 метил силиконова колона (0,33 тМ покритие; 25 m х 0,2 mm) и с Hewlett Packard 5971 мас селективен детектор (йонизационна енергия 70 eV). Елементен анализ се провежда от Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Всички отчетени NMR спектри на съединения, LRMS и/или елементен анализ, или HRMS са съвместими с определени структури.
Списък на съкращенията и акронимите
АсОН оцетна киселина
anh безводен
atm атмосфера(и)
ВОС трет-бутоксикарбонил
CDI 1,1 ’-карбонил диимидазол
cone концентриран
dден(дни)
dec разграждане
DMAC Ν,Ν-диметилацетамид
DMPU 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-
2( 1 Н)-пиримидинон
DMF Ν,Ν-диметилформамид
DMSO диметилсулфоксид
DPPA дифенилфосфориламид
EDCI 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -
етилкарбодиимид
EtOAt етилацетат
EtOH етанол (100%)
Etp диетилов етер
Et3N триетиламин
Ьчас (часове)
HOBT 1 -хидроксибензотриазол
m-CPBA 3-хлоропероксибензоена кисе-
лина
МеОН метанол
petether петролеев етер (диапазон на ки-
пене 30-60°С)
temp. температура
THF тетрахидрофуран
TFA трифлуороАсОН
Tf трифлуорометансулфонил
А. Основни методи за синтез на заместени анилини
65945 Bl
A1. Общ метод за образуване на арил амин чрез образуване на етер, последвано от осапунване на естера, Curtius пренареждане и сваляне на защита на карбамат.
Синтеза на 2-амино-З -метоксинафтален.
Етап 1. метил-метокси-2-нафтоат
Суспензия от метил З-хидрокси-2-нафтоат (10.1 g, 50.1 mmol) и К2СО, (7,96 g, 57.6 mmol) в DMF (200 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 15 min, след което се обработва с йодометан (3.43 ml, 55.1 mmol). Сместа се оставя да се разбърква при стайна температура цяла нощ, след това се обработва с вода (200 ml). Получената смес се екстрахира с EtOAc (2 х 200 ml). Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl разтвор (100 ml), изсушават се (MgSO4), концентрират се под намалено налягане (0.4.1.332.102 Ра (0.4 mmHg) цяла нощ, за да се получи метил З-метокси-2-нафтоат като кехлибарено жълто масло (10.30 g): Ή-NMR (DMSO-d6) 0 2.70 (s, ЗН), 2.85 (s, ЗН), 7.38 (app t, 1=8.09 Hz, IH), 7.44 (5, IH), 7.53 (app t, 1=8.09 Hz, IH), 7.84 (d, 1=8.09 Hz, IH), 7.90 (s, IH), 8.21 (5, IH).
Етап 2.3-Метокси-2-нафтоена киселина
Разтвор от метил З-метокси-2-нафтоат (6.28 g, 29.10 mmol) и вода (10 ml) в МеОН (100 ml) при стайна температура се обработва с 1N NaOH разтвор (33.4 ml, 33.4 mmol). Сместа се нагрява под обратен хладник при температура на кипене в продължение на 3 h, охлажда се до стайна температура и се подкиселява с 10% разтвор на лимонена киселина. Полученият разтвор се екстрахира с EtOAc (2 х 100 ml). Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl, изсушават се (MgSO4) и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се раз прашава с хексан, след това се промива няколко пъти с хексан, за да се получи З-метокси-2нафтоена киселина като бяло твърдо вещество (5.40 g, 92%); Ή-NMR (DMSO-d6) делта 3.88 (s, ЗН), 7.34-7.41 (m, 2Н), 7.49-7.54 (m, IH), 7.83 (d, 1=8.09 Hz, IH), 7.91 (d. 1=8.09 Hz, IH), 8.19 (s, IH), 12.83 (brs, IH).
Етап 3. 2-(Л-(карбобензилокси)амино-3метоксинафтален
Разтвор на З-метокси-2-нафтоена киселина (3.36 g, 16.6 mmol) и Et3N (2.59 ml, 18.6 mmol) в безводен толуен (70 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 15 min, след това се обработва с разтвор на DPPA (5.12 g, 18.6 mmol) в толуен (10 ml) чрез пипета. Получената смес се нагрява при 80°С в продължение на 2 h. След охлаждане на сместа до стайна температура се прибавя бензилов алкохол (2.06 ml, 20 mmol) през спринцовка. След това сместа се нагрява до 80°С цяла нощ. Получената смес се охлажда до стайна, потушава се с 10% разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с EtOAc (2 х 100 ml). Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl, изсушават се (MgSO4) и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (14% ЕЮАс/86% хексан), за да се получи 2-(Л(карбобензилокси)амино-3-метоксинафтален като бледожълто масло (5.1 g, 100%): Ή-NMR (DMSO-d6) делта 3.89 (s, ЗН). 5.77 (s, 2Н). 7.27-7.44 (m, 8Н), 7.72-7.75 (т, 2Н), 8.20 (s, 1Н), 8.76 (s, 1Н).
Етап 4.2-амино-З-метоксинафтален
Суспензия от 2-(Л-(карбобензилокси)амино-3-метоксинафтален (5,0 g, 16,3 mmol) и 10% Pd/C (0,5 g) в EtOAc (7 ml) се държи в атмосфера на Н2 (балон) при стайна температура в про
65945 Bl дължение на една нощ. Получената смес се филтрува през Celite® и се концентрира под намалено налягане, за да се получи 2-амино-Зметоксинафтален, под формата на бледорозов прах (2,40 g, 85 %). Ή - NMR (DMSO - d6) делта 3,86 (s, ЗН), 6,86 (s, 2H), 7,04 - 7,16 (m, 2H),
7,43 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,56 (d, J= 8,0 Hz, IH); EI-MS m/z 173 (M+).
A2. Синтез на омега-карбамил анилини чрез образуване на карбамилпиридин, последвано от нуклеофилно присъединяване с арил амин.
Синтез на 4-(2-№метилкарбамил-4-пиридилокси)-анилин
Етап 1а. Синтез на 4-хлоро-И-метил-2-пиридинкарбоксамид чрез реакция на Menisci
Предупреждение: Това е изключително опасна, потенциално експлозивна реакция. Към разбъркван разтвор на 4-хлорпиридин (10,0 g) в N-метилформамид (250 ml) при стайна температура, се прибавя концентрирана H2SO4 (3,55 ml), за да се генерира екзотерма. Към тази смес се прибавя Н,О2 (30% тегл. в Н2О, 17 ml) последвано от FeSO4.7H2O (0,56 g), за да се генерира друга екзотерма. Получената смес се разбърква на тъмно при стайна температура в продължение на 1 h, след това бавно се загрява в продължение на 4 h до 45°С. Когато отделянето на мехурчета намалее, реакцията се нагрява при 60°С в продължение на 16 h. Полученият непрозрачен кафяв разтвор се разрежда с Н2О (700 ml), след това с 10% разтвор на NaOH (250 ml). Получената смес се екстрахира с EtOAc (3 х 500 ml). Органичните фази се промиват отделно с наситен разтвор на NaCl (3 х 150 ml), след това се събират, изсушават се (MgSO4), и се филтруват през тампон от силикагел с помощта на EtOAc. Полученото кафяво масло се пречиства посредством колонна хроматография (градиент от 50 % EtOAc/50% хексан до 80% ЕЮАс/20% хексан). Полученото жълто масло кристализира при 0°С в продължение на 72 h, за да се получи 4-хлоро-Н-метил-2-пиридин-карбоксамид (0,61 g, 5,3 %): TLC 50% EtOAc/50% хексан) Rf 0,50; Ή NMR (CDC13) делта 3,04 (d, J=5,l Hz, 3H),
7,43 (dd, J=5,4, 2,4 Hz, IH), 7,96 (br s, IH), 8,21 (s, IH), 8,44 (d, J= 5,1 Hz, IH); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
Етап lb. Синтез наHCI сол на 4-хлоропиридин-2-карбонил хлорид чрез пиколинова киселина
Безводен DMF (6,0 ml) бавно се прибавя към SOC12 (180 ml) между 40°С и 50°С. Разтворът се разбърква при този температурен диапазон в продължение на 10 min, след това се прибавя пиколинова киселина (60,0 g, 487 mmol), на порции, в продължение на 30 min. Полученият разтвор се нагрява при 72°С (бурно отделяне на SO2) в продължение на 16 h, за да се получи жълта твърда утайка. Получената смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с толуен (500 ml) и се концентрира до 200 ml. Процесът на прибавяне/концентриране на толуен се повтаря два пъти. Полученият почти сух остатък се филтрува и твърдият продукт се промива с толуен (2 х 200 ml), и се изсушава под висок вакуум в продължение на 4 h, като се получава 4хлорпиридин-2-карбонил хлорид НС1 сол, под формата на жълто-оранжево твърдо вещество (92,0 g, 89%).
О αΥΥ^0Μβ HCI
Етап 2. Синтез на НС1 сол метил 4-хлоропиридин-2-карбоксилат
Безводен DMF (10,0 ml) бавно се прибавя към SOC12 (300 ml) при 40 - 48°С. Разтворът се разбърква при тези температурни граници в продължение на 10 min, след това се прибавя пиколинова киселина (100 g, 812 mmol), в продължение на 30 min. Полученият разтвор се нагрява при 72°С (бурно отделяне на SO2) в продължение на 16 h, за да се получи жълто твърдо вещество. Получената смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с толуен (500 ml) и се концентрира до 200 ml. Процесът на прибавяне натолуен/концентриране се повтаря два пъти. Полученият почти сух остатък се филтрува и твърдото вещество се промива с толуен (50 ml),
65945 Bl и се изсушава под висок вакуум в продължение на 4 h, за да се получи 4-хлорпиридин-2карбонил хлорид НС1 сол, под формата на мръсно бяло твърдо вещество (27,2 g, 16 %). Този продукт се запазва.
Червеният филтрат се прибавя към МеОН (200 ml) със скорост, която запазва вътрешната температура под 55°С. Съдържанието се разбърква при стайна температура в продължение на 45 min, охлажда се до 5°С и се обработва с Et2O (200 ml) на капки. Получените твърди вещества се филтуват, промиват се с Et2O (200 ml) и се изсушават под понижено налягане при 35°С, за да се получи НС1 сол на метил 4-хлоропиридин2-карбоксилат, като бяло твърдо вещество (110 g, 65%): т.т. 108-112°С; Ή - NMR (DMSO - (ζ) делта 3,88 (s, ЗН), 7,82 (dd, >5,5, 2,2 Hz, IH), 8,08 (d, >2,2 Hz, IH), 8,68 (d, >5,5 Hz, IH), 10,68 (br s, IH); HPLC ES - MS m/z 172 ((M+H)+).
Етап За. Синтез на 4-хлоро-Ь1-метил-2-пиридинкарбоксамид от метил 4-хлорпиридин-2карбоксилат
Суспензия от метил 4-хлоропиридин-2карбоксилат НС1 сол (89 g, 428 mmol) в МеОН (75 ml) при 0°С се обработва с 2,0 М разтвор на метиламин в THF (11) със скорост, която запазва вътрешната температура под 5°С. Получената смес се съхранява при 3°С в продължение на 5 h, след това се концентрира под понижено налягане. Получените твърди продукти се суспендират в EtOAc (11) и се филтруват. Филтратът се промива с наситен разтвор на NaCl (500 ml), изсушава се (Na2SO4) и се концентрира под понижено налягане, като се получава 4-χπορο-Ν-Μβтил-2-пиридинкарбоксамид като бледожълти кристали (71,2 9,97%); т. т. 41-43 °C; *Н - NMR (DMSO - d6) делта 2,81 (s, ЗН), 7,74 (dd, >5,1, 2,2 Hz, IH), 8,00 (d, > 2,2 Hz, IH), 8,61 (d, > 5,1 Hz, IH), 8,85 (br d, IH); Cl - MS m/z 171 ((M+H)+).
Етап 3b. Синтез на 4-хлоро^-метил-2-пиридин-карбоксамид от 4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид
4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид НС1 сол (7,0 g, 32,95 mmol) се прибавя на части към смес от 2,0 М разтвор на метиламин в THF (100 ml) и МеОН (20 ml) при 0°С. Получената смес се съхранява при 3°С в продължение на 4 h, след това се концентрира под понижено налягане. Получените почти сухи твърди продукти се суспендират в EtOAc (100 ml) и се филтрува. Филтратът се промива с наситен разтвор на NaCl (2 х 100 ml), изсушава се (Na2SO4) и се концентрира под понижено налягане, за да се получи 4-хлоро-М-метил-2-пиридинкарбоксамид, под формата на жълт кристален твърд продукт (4,95 g, 88 %): т.т. 37-40°С.
Етап 4. Синтез на 4-(2-(Н-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин
Разтвор от 4-аминофенол (9,60 g, 88,0 mmol) в безводен DMF (150 ml) се обработва с калиев трет-бутоксид (10,29 g, 91,7 mmol), и червеникаво-кафявата смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Съдържанията се обработват с 4-хлоро-Н-метил-2-пиридинкарбоксамид (15,0 g, 87,9 mmol) и К2СО3 (6,50 g, 47,0 mmol), а след това се нагрява при 80°С в продължение на 8 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се разделя между EtOAc (500 ml) и наситен разтвор на NaCl (500 ml). Водната фаза се екстрахира отново с EtOAc (300 ml). Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl (4 х 1000 ml), изсушават се (Na2SO4), и се концентрират под понижено налягане. Получените твърди продукти се изсушават под понижено налягане при 35°С в продължение на 3 h, за да се получи 4-(2-(Nметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, като светлокафяв твърд продукт (17,9 g, 84%): ΉNMR (DMSO - d6) делта 2,77 (d, >4,8 Hz, ЗН), 5,17 (br 5,2Н), 6,64,6,86 (АА “ВВ” квартет, >8,4 Hz, 4Н), 7,06 (dd, >5,5, 2,5 Hz, IH), 7,33 (d, >2,5 Hz, IH), 8,44 (d, >5,5 Hz, IH), 8,73 (br d, IH); HPLC ES - MS m/z 244 ((M+H)+)·
A3. Общ метод за синтез на анилини чрез
65945 Bl нуклеофилно ароматно присъединяване, последвано от редуциране на нитроарен.
Синтез на 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион
Етап 1. Синтез на 5-хидроксиизоиндолин1,3-дион
Към смес от амониев карбонат (5,28 g, 54,9 mmol) в концентрирана АсОН (25 ml) бавно се прибавя 4-хидроксифталова киселина (5,0 g, 27,45 mmol). Получената смес се нагрява при 120°С в продължение на 45 min, след това бистрата светложълта смес се нагрява при 160°С в продължение на 2 h. Получената смес се държи при 160°С, и се концентрирало 15 ml, след това се охлажда до стайна температура и се довежда до pH 10 с 1N разтвор на NaOH. Сместа се охлажда до 0°С и бавно се подкиселява до pH 5, използвайки 1 N разтвор на НС1. Получената утайка се събира чрез филтруване и се изсушава под понижено налягане, за да се получи 5хидроксиизоиндолин-1,3-дион, като бледожълт прах като продукт (3,24 g, 72 %): Ή NMR (DMSO - d) делта 7,00 - 7,03 (m, 2H), 7,56 (d, >9,3Hz, IH), (DMSO-d6) 7.00-7.03 (m, 2H), 7.56 (d, >9.3Hz, IH).
Етап 2. Синтез на 5-(4-нитрофенокси)изоиндолин-1,3-дион
Към разбърквана утайка на NaH (1.1 g, 44.9 mmol) в DMF (40 ml) при 0°C се прибавя на капки разтвор на 5-хидроксиизоиндолин-1,3дион (3.2 g, 19.6 mmol) в DMF (40 ml). Светложълто-зелената смес се оставя да достигне стайна температура и се разбърква в продължение на 1 h, след това се прибавя със спринцовка 3-4 порции 1-флуоро-4-нитробензен(2,67& 18,7 mmol). Получената смес се нагрява при 70°С в продължение на една нощ, след това се охлажда до стайна температура и се разрежда бавно с вода (150 ml) и се екстрахира с EtOAc (2 х 100 ml). Събраните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират под понижено налягане, за да се получи 5-(4-нитрофенокси)изоиндолин-1,3дион, като жълт твърд продукт (3,3 g, 62 %): TLC (30% ЕЮАс/70% хексан) Rf 0,28; Ή - NMR (DMSO - d6) делта 7,32 (d, >12 Hz, 2H), 7,52 - 7,57 (m, 2H), 7,89 (d, >7,8 Hz, IH), 8,29 (d, J=9 Hz, 2H),
11,43 (br s, IH); Cl - MS m/z 285((M+H)+), 100%
J-NH O
Етап 3. Синтез на 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион
Разтвор от 5-(4-нитрофенокси)изоиндолин-1,3-дион (0,6 g, 2,11 mmol) в концентрирана АсОН (12 ml) и вода (0,1 ml) се разбърква в поток от аргон, докато бавно се прибавя желязо на прах (0,59 g, 55,9 mmol). Тази смес се разбърква при стайна температура в продължение на 72 h, след това се разрежда с вода (25 ml) и се екстрахира с EtOAc (3 х 50 ml). Събраните органични слоеве се изсушават (MgSO4), и се концентрират под намалено налягане, за да се получи 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион като кафеникав твърд продукт (0.4 g, 75%); TLC (50 % EtOAc/50 % хексан) Rf 0,27; Ή NMR (DMSO - d6) делта 5,14 (br s, 2H), 6,62, (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, >2,1 Hz, IH), 7,23 (dd, IH), 7,75 (d, >8,4 Hz, Ш), 11,02 (s, IH); HPLC ES - MS m/z 255 ((M+H)+, 100 %).
A4. Общ метод за синтез на пиролиланилини.
Синтез на 5-трет-бутил-2-(2,5-диметил-
Етап 1. Синтез на 1-(4-трет-бутил-2нитрофенил)-2,5-диметилпирол
Към разбъркван разтвор на 2-нитро-4трет-бутиланилин (0,5 g, 2,57 mmol) в циклохексан (10 ml) се прибавя АсОН (0,1 ml) и ацетонилацетон (0,299 g, 2,63 mmol) посредством спринцовка. Реакционната смес се нагрява при 120°С в продължение на 72 h с азеотропно отстраняване на летливите продукти. Получената
65945 Bl смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с Н2С12 (10 ml) и непосредствено след това се промива с 1 N разтвор на НС1 (15 ml), с 1N разтвор на NaOH (15 ml) и с наситен разтвор на NaCl (15 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира под понижено налягане. Получените оранжево кафяви твърди продукти се пречистват чрез колонна хроматография (60 g SiO2; градиент от 6% ЕЮАс/94% хексан до 25% EtOAc/75 % хексан), за да се получи 1-(4-трет-бутил-2нитрофенил)-2,5-диметилпирол, като оранжевожълт твърд продукт (0,34 g, 49%); TLC (15%) EtOAc/85% хексан) Rf 0,67; *H-NMR-(CDC13) d 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19 7,24 (m, IH), 7,62 (dd, IH), 7,88 (d, J= 2,4 Hz, IH); Cl - MS m/z 273 ((M+H)+, 50 %).
NH?
Етап 2. Синтез на 5-трет-бутил-2-(2,5диметилпиролил)-анилин
Суспензия от 1-(4-трет-бутил-2-нитрофенил)-2,5-диметилпирол (0,341 g, 1,25 mmol), 10% Pd/C (0,056 g) в EtOAc (50 ml) в атмосфера на Н2 (балон) се разбърква в продължение на 72 h, след това се филтрира през тампон от Celite®. Филтратът се концентрира под понижено налягане, за да се получи 5-трет-бутил-2-(2,5диметилпиролил)-анилин, като жълтеникав твърд продукт (0,30 g, 90%) TLC (10% EtOAc/90% хексан) Rf 0,43; Ή-NMR (CDC13) делта 1,28 (s, 9H), 1,87 - 1,91 (m, 8H), 5,85 (br s, 2H), 6,73 6,96 (m, 3H), 7,28 (br s, 2H).
A5. Общи методи за синтез на аналини от анилини чрез нуклеофилно ароматно заместване.
Синтез на НС1 сол на 4-(2-(И-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-метиланилин
Разтвор от 4-амино-З-метилфенол (5,45 g,
44,25 mmol) в сух диметилацетамид (75 ml) се обработва с калиев трет-бутоксид (10,86 g, 96,77 mmol), и черната смес се разбърква при стайна температура, докато колбата достигне до стайна температура. След това съдържанието се обработва с 4-хлоро-Н-метил-2-пиридинкарбоксамид (Метод А2, етап ЗЬ; 7,52 g, 44,2 mmol) и се нагрява при 110°С в продължение на 8 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода (75 ml). Органичният слой се екстрахира с EtOAc (5 х 100 ml). Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl (200 ml), изсушават се (MgSO4) и се концентрират под понижено налягане. Остатъчното черно масло се обработва с Et2O (50 ml) и се подлага на действието на ултразвук. След това на разтвора се действа с НС1 (1 М в Et2O; 100 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 5 min. Остатъчният тъмнорозов твърд продукт (7,04 g, 24,1 mmol), се отделя чрез филтруване от разтвора, и се съхранява при анаеробни условия при 0°С преди използване: Ή - NMR (DMSO - ds) делта 2,41 (s, ЗН), 2,78 (d, J=4,4 Hz, 3H), 4,93 (br s, 2H), 7,19 (dd, 1=8,5, 2,6 Hz, IH), 7,23 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, IH), 7,26 (d, J=2,6 Hz, IH), 7,55 (d, J=2,6 Hz, IH), 7,64 (d, J=8,8 Hz, IH), 8,55 (d, J=5,9 Hz, IH), 8,99 (q, J=4,8 Hz, IH).
A6. Общ метод за синтез на анилини от хидроксианилини чрез N-защита, нуклеофилно ароматно заместване и отнемане на защитата.
Синтез на 4-(2-(И-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-2-хлоранилин
Етап 1. Синтез на 3-хлоро-4-(2,2,2-трифлуорацетил-амино)фенол
Желязо (3,24 g, 58,00 mmol), се прибавя към разбъркван TFA (200 ml). Към тази суспензия се прибавя 2-хлоро-4-нитрофенол (10,0 g, 58,0 mmol), и трифлуороцетен анхидрид (20 ml). Тази сива суспензия се разбърква при стайна температура в продължение на 6 дни. Желязото се отфилтрува от разтвора и останалият продукт се концентрира под понижено налягане. Полученият сив твърд продукт се разтваря във вода (20 ml). Към получения жълт разтвор се прибавя наситен разтвор на NaHCO3 (50 ml). Твърдият продукт, който се утаява в разтвора се отстранява. Филтратът бавно се потушава с раз
65945 Bl твор на натриев бикарбонат, докато продуктът видимо се отделя от разтвора (използува се малък лабораторен съд). Леко мътният жълт разтвор се екстрахира с EtOAc (3 X 125 ml). Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор HaNaCl (125 ml), изсушават се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягне. ΉNMR (DMSO - d6) показва съотношение 1:1 от изходния продукт нитрофенол и очакваният продукт 3-хлоро-4-(2,2,2-трифлуорацетиламино)фенол. Суровият продукт се взема за следващия етап без допълнително пречистване.
О
0 ιίτ V^T'NHMe
J1 FjC^N' JU и
Н Cl
Етап 2. Синтез на 4-(2-(И-метилкар-
бамоил)-4-пиридилокси)-2-хлорфенил (2,2,2трифлуоро)ацетамид
Разтвор от суров 3-хлоро-4-(2,2,2-трифлуорацетиламино)фенол (5,62 g, 23,46 mmol) в сух диметилацетамид (50 ml) се обработва с калиев трет-бутоксид (5,16 g, 45,98 mmol), и кафеникаво черната смес се разбърква при стайна температура, докато колбата се охлади до стайна температура. Получената смес се обработва с 4-хлоро-14-метил-2-пиридинкарбоксамид (Метод А2, етап ЗЪ; 1,99 g, 11,7 mmol) и се нагрява при 100°С в среда от аргон, в продължение на 4 h. Черната реакционна смес се охлажда до стайна температура и след това се излива в студена вода (100 ml). Сместа се екстрахира с EtOAc (3 х 75 ml) и събраните органични слоеве се концентрират под понижено налягане. Остатъчното кафяво масло се пречиства чрез колонна хроматография (градиент от 20 % EtOAc/ петролев етер до 40% EtOAc/петролев етер), за да се получи 4-(2-(Т4-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлорофенил (2,2,2-трифлуоро)ацетамид като жълт твърд продукт (8.59 g, 23.0 mmol).
Ο
Етап 3. Синтез на 4-(2-(1М-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлоранилин
Разтвор от суров 4-(2-(Л-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2-хлорфенил (8,59 g, 23,0 mmol) в сух 4-диоксан (20 ml) се обработ ва с 1 N разтвор на NaOH (20 ml). Този кафяв разтвор се разбърква в продължение на 8 h. Към този разтвор се прибавя EtOAc (40 ml). Зеленият органичен слой се екстрахира с EtOAc (3 х 40 ml) и разтворителят се концентрира, за да се получи 4-(2-(Л-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)2-хлоранилин, като зелено масло, което се втвърдява при стоене (2,86 g, 10,30 mmol): Ή-NMR (DMSO - d6) делта 2,77 (d, >4,8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,60 (dd, >8,5, 2,6 Hz, IH), 6,76 (d, >2,6 Hz, IH), 7,03 (d, >8,5 Hz, IH), 7,07 (dd, >5,5, 2,6 Hz, IH), 7,27 (d, >2,6 Hz, IH), 8,46 (d, >5,5 Hz, IH), 8,75 (q, >4,8 Hz, IH).
A7. Общ метод за отнемане на защитата на ацилиран анилин.
Синтез на 4-хлоро-2-метокси-5-(трифлу-
орометил)-анилин CF3
С1ч Λ
ОМе
Суспензия от 3-хлоро-6-(Н-ацетил)-4(трифлуорометил)анизол (4.00 g, 14.95 mmol) в 6М HCI (24 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Полученият разтвор се оставя да се охлади до стайна температура, като през това време той леко се втвърдява. Получената смес се разрежда с вода (20 ml), след което се обработва с комбинация от твърда NaOH и наситен разтвор на NaHCO3, докато разтворът стане основен. Органичният слой се екстрахира с СН2С12 (3 х 50 ml). Събраните органични продукти се изсушават (MgSO4) и се концентрират под намалено налягане, за да се получи 4-хлоро-2-метокси-5(трифлуорометил)анилин като кафяво масло (3,20 g, 14,95 mmol): Ή-NMR (DMSO - d6) делта 3,84 (s, ЗН), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
A8. Общ метод за синтез на омега-алкокси-омега-карбоксифенил анилини.
Синтез на 4-(3-(Л-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)анилин
О
Етап 1.4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1 -нитробензен
65945 Bl
Към разтвор на 4-(3-карбокси-4хидроксифенокси)-1-нитробензен (получен от 2,5-дихидроксибензоена киселина по начин, аналогичен на този, описан в метод А13, етап 1,12 mmol) в ацетон (50 ml) се прибавя К2СО3 (5 g) и диметилсулфат (3,5 ml). Получената смес се нагрява при температура под обратен хладник в продължение на една нощ, след това се охлажда до стайна температура и се филтрува през набивка от Celite®. Полученият разтвор се концентрира под понижено налягане, абсорбира се в SiO2 и се пречиства посредством колонна хроматография (50% ЕЮАс/50% хексан), за да се получи 4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1 нитробензен, като жълт прах (39): т.т. 115-118°С.
О
Етап 2. 4-(3-карбокси-4-метоксифенокси)-1 -нитробензен
Смес от 4-(3-метоксикарбонил-4метоксифенокси)-1-нитробензен (1,2 g), КОН (0,33 g), и вода (5 ml) в МеОН (45 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на цяла нощ и след това се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 4 h. Получената смес се охлажда до стайна температура и се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода (50 ml), и водната смес се подкиселява с 1N разтвор на НС1. Получената смес се екстрахира с EtOAc (50 ml). Органичният слой се суши (MgSO4) и се концентрира под понижено налягане, за да се получи 4-(3-карбокси-4метоксифенокси)-1-нитробензен (1,04 g).
ΧΤ°ΧΧ^ΝΗΜβ
Етап 3. 4-(3-(Н-метилкарбамоил)-4метоксифенокси)-1 -нитробензен
Към разтвор на 4-(3-карбокси-4метоксифенокси)-1-нитробензен (0,50 g, 1,75 mmol) в СН2С12 (12 ml) на порции се прибавя SOC12 (0,64 ml, 8,77 mmol). Полученият разтвор се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 18 h, охлажда се до стайна температура и се концентрира под по нижено налягане. Получените жълти твърди продукти се разтварят в СН2С12 (3 ml), след това полученият разтвор се обработва с разтвор на метиламин (2,0 М в THF, 3,5 ml, 7,02 mmol) на порции (Внимание: отделяне на газ) и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура в продължение на 4 h. Получената смес се обработва с 1N разтвор на NaOH, след това се екстрахира с СН,С12 (25 ml). Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира под понижено налягане, за да се получи 4-(3-(N-Meтил-карбамоил)-4-метоксифенокси)-1 -нитробензен като жълт твърд продукт (0,50 g, 95).
Етап 4.4-(3-(М-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)анилин
Суспензия от 4-(3-(Л-метилкарбамоил)-4метоксифенокси)-1-нитробензен (0,78 g, 2,60 mmol) и 10 % Pd/C (0,20 g) в EtOH (55 ml) се разбърква в 1 at Н2 (балон), в продължение на 2,5 дена, след това се филтрува през набивка от Celite®. Полученият разтвор се концентрира под понижено налягане, за да се получи 4-(3-(Nметилкарбамоил)-4-метоксифенокси)анилин, като мръснобял твърд продукт (0,68 g, 96%); TLC (0,1% Et3N/99,9% EtOAc) Rf 0,36.
A9. Общ метод за получаване на омегаалкилфталимид, съдържащи анилини.
Синтез на 5-(4-аминофенокси)-2-метили-
зоиндолин-1,3 -дион
L 11 1 1 N-Me
0
Етап 1. Синтез на 5-(4-нитрофенокси)-2метилизоиндолин-1,3 -дион
Суспензия от 5-(4-нитрофенокси)изоиндолин-1,3-дион (АЗ етап 2; (1,0 g, 3,52 mmol) и NaH (0,13 g, 5,27 mmol) в DMF (15 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, след това се обработва с метилйодид (0,3 ml, 4,57 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след това се охлажда до 0°С и се обработва с вода (15 ml). Получените твърди продукти се събират и се изсушават при понижено
65945 Bl налягане, за да се получи 5-(4-нитрофенокси)2-метилизоиндолин-1,3-дион, като светложълт твърд продукт (0,87 g, 83%); TLC (35 % EtOAc/ 65% хексан) Rf 0,61.
Ο
Етап 2. Синтез на 5-(4-аминофенокси)-2метилизоиндолин-1,3 -дион
Суспензия от нитрофенокси-2-метилизоиндолин-1,3-дион (0,87 g, 2,78 mmol) и 10% Pd/ С (0,10 g) в МеОН се разбърква в 1 at Н2 (балон), в продължение на една нощ. Получената смес се филтрува през набивка от Celite® и се концентрира при понижено налягане. Получените жълти твърди продукти се разтварят в EtOAc (3 ml) и се филтрират през SiO2 (60 % ЕЮАс140% хексан), за да се получи 5-(4-аминофенокси)2~метил-изоиндолин-1,3-дион, като жълт твърд продукт (0,67 g, 86%); TLC (40% EtOAc/60% хексан) Rf 0,27.
A10. Общ метод за получаване на омега карбамоил анилини посредством взаимодействие на омега-алкоксикарбонил прекурсори с амини.
Синтез на 4-(2-(№(2-морфолин-4-илетил) карбамоил)-пиридилоксианилин
h2n
Етап 2. Синтез на 4-(2-(К-(2-морфолин4-илетил)карбамоил)пиридилокси)анилин.
Разтвор на 4-аминофенол (0,49 g, 4,52 mmol) и калиев трет-бутоксид (0,53 g, 4,75 mol) в DMF (8 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h, след това последо вателно се обработва с 4-хлоро-2-(19-(2-морфолин-4-илетил)карбамоил)пиридин (1,22 g, 4,52 mmol) и К2СО3 (0,31 g, 2,26 mmol). Получената смес се нагрява при 75°С в продължение на ед на нощ, охлажда се до стайна температура и се разделя между EtOAc (25 ml) и наситен разтвор на NaCl (25 ml). Водният слой се екстрахира отново с EtOAc (25 ml). Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl (3 х 25 ml) и се концентрират при понижено налягане. Получените кафяви твърди продукти се пречистват чрез колонна хроматография (58 g; градиент от 100 % EtOAc до 25% МеОН/75 % EtOAc), за да се получи 4-(2-(Л-(2-морфолин-4-илетил)карбамоил)пиридилокси)анилин(1,0 g, 65 %): TLC (10 % МеОН/90% EtOAc) Rf 0,32.
Al 1. Общ метод за редуциране на нитроарени до ариламини. Синтез на 4-(3-карбоксифенокси)анилин
Етап 1. Синтез на 4-хлоро-2-(Г1-(2-морфолин-4-илетил)карбамоил)пиридин
Към разтвор на НС1 сол на метил 4-хлор- 3 5 пиридин-2-карбоксилат (Метод А2, етап 2; (1,01 g, 4,86 mmol) в THF (20 ml) се прибавя на капки 4-(2-аминоетил)морфолин (2,55 ml, 19,4 mmol) и полученият разтвор се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в про- ^0 дължение на 20 h, охлажда се до стайна температура, и се обработва с вода (50 ml). Получената смес се екстрахира с EtOAc (50 ml). Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане, за да се полу- 4 5 чи 4-хлоро-2-(М-(2-морфолин-4-илетил)карбамоил)-пиридин, като жълто масло (1,25 g, 95%); TLC (10% МеОН/90% EtOAc) Rf 0,50.
Суспензия от 4-(3-карбоксифенокси)-1нитробензен (5,38 g, 20,7 mmol) и 10% Pd/C (0,05 g) в МеОН (120 ml) се разбърква в атмосфера на Н2 (балон) в продължение на 2 дена. Получената смес се филтрува през набивка от Celite®, след това се концентрира при понижено налягане, за да се получи 4-(3-карбоксифенокси)анилин, като кафяв твърд продукт (2,26 g, 48 %): TLC (10% МеОН/90% СНД) Rf 0,44 (на ивици).
А12. Общ метод за синтез на анилини, съдържащи изоиндолинон.
Синтез на 4-( 1 -оксоизоиндолин-5-илокси) анилин
О
65945 Bl
Етап 1. Синтез на 5-хидроксиизоиндолин1-он
Към разтвор на 5-хидроксифгалимид (19,8 g, 121 mmol) в АсОН (500 ml) бавно се прибавя на порции цинк на прах (47,6 g, 729 mmol), след това сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 40 min, филтрува се докато е гореща и се концентрира при понижено налягане. Реакцията се повтаря по същата схема и събраният маслен остатък се пречиства чрез колонна хроматография (1,1 Kg SiO2; градиент от 60 % EtOAc/40 % хексан до 25% МеОН/75% EtOAc), за да се получи 5-хидроксиизоиндолин-1-он (3,77 g): TLC (100 % EtOAc) Rf 0,17; HPLC ES - MS m/z 250 ((M+H)+)·
Етап 2. Синтез на 4-(1-изоиндолинон-5илокси)-1 -нитробензен
Към суспензия от NaH (0,39 g, 16,1 mmol) в DMF при 0°С се прибавя на порции 5-хидроксиизоиндолин-1-он (2 g, 13,4 mmol). Получената суспензия се оставя да се затопли до стайна темперазураи се разбърква в продължение на 45 min, след това се прибавя 4-флуоро-1-нитробензен, и след това сместа загрява до 70°С в продължение на 3 h. Сместа се охлажда до 0°С и се обработва на капки с вода, докато се получи утайка. Получените твърди продукти се събират, за да се получи 4-(1-изоиндолинон-5-илокси)-1нитробензен, като тъмножълт твърд продукт (3,23 g, 89 %): TLC (100% EtOAc): Rf0,35.
Ο
Етап 3. Синтез на 4-(1-оксоизоиндолин5-илокси)анилин
Суспензия от 4-(1-изоиндолинон-5-илокси)-1-нитробензен (2,12 g, 7,8 mmol) и 10% Pd/ С (0,20 g) в EtOH (50 ml) се разбърква под атмосфера на Н2 (балон) в продължение на 4 h, след това се филтрува през набивка от Celite®. Филтратът се концентрира при понижено налягане, за да се получи 4-(1-оксоизоиндолин5-илокси)анилин, като тъмно жълт твърд продукт: TLC (100% EtOAc) Rf 0,15.
А13. Общ метод за синтез на омега-кар бамоил анилини чрез образуване на EDCl-медииран амид, послед вано от редуциране на нитроарен.
Синтез на 4-(3-№метилкарбамоилфенок-
Етап 1. Синтез на 4-(3-етоксикарбонилетокси)-1 -1 -нитробензен
Смес от 4-флуоро-1-нитробензен (16 ml, 150 mmol), етил 3-хидроксибензоат (25 g, 150 mmol) и К2СО3 (41 g, 300 mmol) в DMF (125 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ, охлажда се до стайна температура и се обработва с вода (250 ml). Получената смес се екстрахира с EtOAc (3 х 150 ml). Събраните органични фази последователно се промиват с вода (3 х 100 ml) и с наситен разтвор на NaCl (2 х 100 ml), изсушават се (Na2SO4) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (10% EtOAc/90% хексан), за да се получи 4-(3-етоксикарбонилфенокси)-1-1нитробензен, като масло (38 g).
о
Етап 2. Синтез на 4-(3-карбоксифенокси)1-нитробензен
Към енергично разбърквана смес от 4-(3етоксикарбонилфенокси)-1 -1 -нитробензен (5,14 g, 17,9 mmol) в 3:1 THF/воден разтвор (75 ml) се прибавя разтвор на LiOH Н2О (150 g, 35,8 mmol) във вода (36 ml). Получената смес се загрява до 50°С в продължение на една нощ, след това се охлажда до стайна температура, концентрира се при понижено налягане и се регулира до pH 2 с 1М разтвор наНС1. Получените кафяво-жълти твърди продукти се отделят чрез филтруване и се промиват с хексан, за да се получи 4-(3карбоксифенокси)-1-нитро-бензен (4,409,95%).
Етап 3. Синтез на 4-(3-(Н-метилкарбамоил)фенокси)-1 -нитробензен
Смес от 4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензен (3,72 g, 14,4 mmol), EDC1-HC1 (3,63 g,
65945 Bl
18,6 mmol), N-метилморфолин (1,6 ml, 14,5 mmol) и метиламин (2,0 M в THF; 8 ml, 16 mmol) в СН2О2, (45 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дена, след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в ЕЮАс (50 ml) и получената смес се екстрахира с 1М разтвор на НС1 (50 ml). Водният слой се екстрахира отново с ЕЮАс (2 х 50 ml). Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на NaCl (50 ml), изсушават се (Na2SO4) и се концентрират при понижено налягане, за да се получи 4-(3-(И-метилкарбамоил)фенокси)-1-нитробензен, като масло (1,89 g)
О
Етап 4. Синтез на 4-(3-(Н-метилкарбамоил)фенокси)анилин
Суспензия от 4-(3-(Н-метилкарбамоил)фенокси)-1-нитробензен (1.89 g, 6.95 mmol) и 5% Pd/C (0.24 g) в ЕЮАс (20 ml) се разбърква под Н2 атмосфера (балон) цяла нощ. Получената смес се филтрува през набивка от Celite® и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (5% МеОН/95% СН2С12). Полученото масло се втвърдява под вакуум в продължение на една нощ, за да се получи 4-(3-(Л-метилкарбамоил)фенокси)анилин като жълт твърд продукт (0,95 g, 56%).
А14. Общ метод за синтез на омега-карбамоил анилини чрез образуване на EDCl-медииран амид, последвано от редуциране на нитроарен.
Синтез на 4-3-(5-метилкарбамоил)пиридилокси)анилин о
Етап 1. Синтез на 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)-1 -нитробензен
Към суспензия HaNaH (0.63 g, 26.1 mmol) в DMF (20 ml) се прибавя разтвор на метил 5хидроксиникотинат (2.0 g, 13.1 mmol) в DMF (10 ml). Получената смес се прибавя към разтвор на 4-флуоронитробензен( 1.4 ml, 13.1 mmol) в DMF (10 ml) и получената смес се нагрява при 70°С цяла нощ, охлажда се до стайна температура и се обработва с МеОН (5 ml), послед вано от вода (5 ml). Получената смес се екстрахира с ЕЮАс (100 ml). Органичната фаза се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колоннахроматография (30% ЕЮАс/70% хексан), за да се получи 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)-1-нигробензен (0.60 g).
Етап 2. Синтез на 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин.
Суспензия от 4-(3-(5-метоксикарбонил) пиридилокси)-1-нитробензен (0.60 g, 2.20 mmol) и 10% Pd/C в МеОН/EtOAc се разбърква под Н2 атмосфера (балон) в продължение на 72 h. Получената смес се филтрува и филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (градиент от 10% ЕЮАс/90% хексан до 30% ЕЮАс/ 70% хексан до 50% ЕЮАс/50% хексан), за да се получи 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин (0.28 g, 60%): Ή NMR (CDC13) делта 3.92 (5, ЗН), 6.71, (d, 2Н), 6.89 (d, 2Н), 7.73 (d, IH), 8.51 (d, IH), 8.87 (d, IH).
A15. Синтез на анилин чрез електрофилно нитриране, последвано от редуциране.
Синтез на 4-(3-Н-метилкарбамоилфенокси)анилин
Етап 1. Синтез на N-метил-З-бромбензенсулфонамид
Към разтвор на 3-бромбензенсулфонил хлорид (2,5 g, 11,2 mmol) в THF (15 ml) при 0°С се прибавя метиламин (2,0 М в THF; 28 ml, 56 mmol). Полученият разтвор се оставя да се загрее до стайна температура, в продължение на една нощ. Получената смес се разделя между ЕЮАс (25 ml) и 1 М разтвор на HCI (25 ml). Водната фаза се екстрахира отново с ЕЮАс (2 х 25 ml). Събраните органични фази се промиват последователно с вода (2 х 25 ml), и с наситен разтвор на NaCl (25 mL), сушат се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане, за да се получи N-метил-З-бромбензенсулфонамид като
65945 Bl бял твърд продукт (2.8 g, 99%).
Етап 2. Синтез на 4-(3-(№метилсулфамоил)фенилокси)бензен
Към суспензия от фенол (1,9 g, 20 mmol), К2СО3 (6,0 g, 40 mmol) и Cui (4 g, 20 mmol) в THF (25 ml) се прибавя N-метил-З-бромбензенсулфонамид (2,5 g, 10 mmol), и получената смес се разбърква, като се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ, охлажда се до стайна температура, и се разделя между EtOAc (50 ml) и 1N разтвор на НС1 (50 ml). Водният слой се екстрахира отново с EtOAc (2 х 50 ml). Събраните органични фази се промиват последователно с вода (2 х 50 ml) и с наситен разтвор на NaCl (50 ml), сушат се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Остатъчното масло се пречиства чрез колонна хроматография (30% ЕЮАс/70% хексан), за да се получи 4-(3-(М-метилсулфамоил)фенокси)бензен (0,30 g).
Етап 3. Синтез на 4-(3-(Кт-метилсулфамоил)фенокси)-1 -нитробензен
Към разтвор на 4-(3-(№метилсулфамоил)фенокси)бензен (0,30 g, 1,14 mmol) в TFA (6 ml) при -10°С се прибавя NaNO2 (0,097 g, 1,14 mmol) на порции, в продължение на 5 min. Полученият разтвор се разбърква при -10°С в продължение на 1 h, след това се оставя да се загрее до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между ЕЮАс (10 ml) и вода (10 ml). Органичната фаза се промива последователно с вода (10 ml) и с наситен разтвор на NaCl (10 ml), изсушава се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане, за да се получи 4-(3-(№метилсулфамоил)фенокси)-1-нитробензен (0,20 g). Този продукт се съхранява за следващия етап без допълнително пречистване.
Етап 4. Синтез на 4-(3-(№метилсулфамоил)фенокси)-анилин
Суспензия от 4-(3-(№метилсулфамоил) фенокси)-1-нитробензен (0,30 g) и 10% Pd/C (0,030 ml) в EtOAc (20 ml) се разбърква в атмосфера на Н2 (балон) в продължение на една нощ. Получената смес се филтрира през набивка от Celite®. Филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (30% EtOAc/70% хексан), за да се получи 4-(3-(№метилсулфамоил)фенокси)анилин (0,070 g).
А16. Модифициране на омега-кетони.
Синтез на НС1 сол на 4-(4-( 1-(Nметокси)иминоетил)феноксианилин.
Към суспензия от НС1 сол на 4-(4-ацетилфенокси)анилин (получена по начин, аналогичен на метод А 13, етап 4; 1,0 g, 3,89 mmol) в смес от ЕЮН (10 ml) и пиридин (1,0 ml) се прибавя О-метилхидроксиламин HCI (0,65 g, 7,78 mmol, 2,0 eq). Полученият разтвор се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 30 min, охлажда се до стайна температура, и се концентрира при понижено налягане. Получените твърди продукти се разпрашават с вода (10 ml) и се промиват с вода, за да се получи 4-НС1 сол на (4-(1-(№-метокси) иминоетил)феноксианилин, като жълт твърд продукт (0,85 g): TLC (50% EtOAc/50% петролев етер) Rf 0,78; Ή-NMR (DMSO-ds) делта 3,90 (s, ЗН), 5,70 (s, ЗН); HPLC-MSm/z257 ((M+H)+)·
A17. Синтез на №(омега-силилоксиалкил)амиди.
Синтез на 4-(4-(2-Ь1-(2-триизопропилсилилокси)етил-карбамоил)пиридилоксианилин.
Етап L 4-Хлоро-№(2-триизопропилсилилокси)етилпиридин-2-карбоксамид
Към разтвор на 4-хлоро-№(2-хидроксиетил)пиридин-2-карбоксамид, получен по начин, аналогичен на метод А2, етап 3 b; (1,5 g, 7,4 mmol) в безводен DMF (7 ml) се прибавя триизопропилсилил хлорид (1,59 g, 8,2 mmol, 1,1 eq) и
65945 Bl имидазол (1,12 g, 16,4 mmol, 2,2 eq). Полученият жълт разтвор се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура, след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между вода (10 ml) и EtOAc (10 ml). Водният слой се екстрахира с EtOAc (3 х 10 ml). Събраните органични фази се изсушават (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане, за да се получи 4-хлоро-Н-(2-триизопропилсилилокси)етилпиридин-2-карбоксамид, като оранжево масло (2,32 g, 88%). Този продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Етап 2.4-(4-(2-№(2-триизопропилсилилокси)етилкарбамоил)-пиридилоксианилин
Към разтвор на 4-хидроксианилин (0,70 g, 6,0 mmol) в DMF (8 ml) се прибавя калиев третбутоксид (0,67 g, 6,0 mmol, 1,0 eq) на една порция, за да се предизвика екзотермична реакция. Когато тази смес се охлади до стайна температура, се прибавя разтвор от 4-хлоро-2(М-(2-триизопропилсилилокси)етил)-пиридинкарбоксамид (2,32 g, 6 mmol, 1 eq) в DMF (4 ml), и след това добавя К2СО3 (0,42 g, 3,0 mmol, 0,50 eq). Получената смес се нагрява при 80°С в продължение на една нощ. След това се прибавя допълнителна порция от калиев трет-бутоксид (0,34 g, 3 mmol, 0,5 eq), и сместа се разбърква при 80°С в продължение на още 4 h. Сместа се охлажда до 0°С в баня лед/вода, след това бавно, на капки, се прибавя вода (приблизително 1 ml). Органичният слой се екстрахира с EtOAc (3x10 ml). Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl (20 ml), изсушават се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Кафявото остатъчно масло се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2; 30 % EtOAc/70 % петролеев етер), за да се получи 4-(4-(2-(№(2-триизопропил-силилокси)етилкарбамоил)пиридилоксианилин, като бистро светлокафяво масло (0,99 g, 38%).
А18. Синтез на 2-пиридинкарбоксилат естери посредством оксидиране на 2-метилпиридини.
Синтез на 4-(5-(2-метоксикарбонил)пири дилокси)анилин
Етап 1. 4-(5-(2-метил)пиридилокси)-1нитробензен.
Смес от 5-хидрокси-2-метилпиридин (10,0 g, 91,6 mmol), 1-флуоро-4-нитробензен (9,8 g,
91,6 mmol), K^COj (25 g, 183 mmol, 2,0 eq) в DMF (100 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. Получената смес се охлажда до стайна температура, обработва се с вода (200 ml) и се екстрахира с EtOAc (3 х 100 ml). Събраните органични слоеве последователно се промиват с вода (2 х 100 ml) и с наситен разтвор на NaCl (100 ml), изсушават се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане, за да се получи 4(5-(2-метил)пиридилокси)-1 -нитробензен, като кафяв твърд продукт (12,3 g).
о
Етап 2. Синтез на 4-(5-(2-Метоксикарбонил)пиридилокси)-1 -нитробензен.
Смес от 4-(5-(2-метилетил)пиридилокси)1-нитробензен (1,70 g, 7,39 mmol) и селениев диоксид (2,50 g, 22,2 mmol, 3 eq), в пиридин, (20 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 5 h, след което се охлажда до стайна температура. Получената суспензия се филтрува, след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в МеОН (100 ml). Разтворът се обработва с концентриран разтвор на HCI (7 ml), след това се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 h, охлажда се до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между EtOAc (50 ml) и 1N разтвор на NaOH (50 ml). Водният слой се екстрахира с EtOAc (2 х 50 ml). Събраните органични слоеве се промиват последователно с вода (2 х 50 ml) и с наситен разтвор на NaCl (50 ml), сушат се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2; 50% EtOAc/50% хексан), за да се получи 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)1-нитробензен (0,70 g).
65945 Bl
Ο
Етап 3. Синтез на 4-(5-(2-метоксикарбонил)-пиридилокси)анилин.
Суспензия от 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)-1-нитробензен (0,50 g) и 10% Pd/C (0,050 ml) в смес от EtOAc (20 ml) и МеОН (5 ml) се поставя в атмосфера на Н2 (балон) в продължение на една нощ. Получената смес се филтрира през набивка от Celite®, и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2; 70% EtOAc/30 % хексан), за да се получи 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин (0,40 g).
А19. Синтез на омега-сулфонилфенил анилини.
Синтез на 4-(4-метилсулфонилфенокси) анилин.
Етап 1. 4-(4-метилсулфонилфенокси)-1нитробензен
Към разтвор на 4-(4-метилтиофенокси)-1нитробензен (2,0 g, 7,7 mmol) в СН2С12 (75 ml) при 0°С бавно се прибавя т-СРВА (57-86%, 4,0 g), и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 h. Реакционната смес се обработва с 1 N разтвор на NaOH (25 ml). Органичният слой се промива последователно с 1N разтвор на NaOH (25 ml), вода (25 ml) и с наситен разтвор на NaCl (25 ml), изсушава се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане, като се получава 4-(4метилсулфонилфенокси)-1 -нитробензен, като твърд продукт (2,1 g).
Етап 2. 4-(4-метилсулфонилфенокси) анилин:
4-(4-метилсулфонилфенокси)-1 -нитробензен се редуцира до анилина по начин, аналогичен на този, описан в метод А 18, етап 3.
В. Синтез на прекурсори на урея
В1. Общ метод за синтез на изоцианати от анилини, използвайки CDI.
Синтез на 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенилизоцианат
Етап 1. Синтез на НС1 сол на 4-бромо-З(трифлуорометил)анилин.
Към разтвор на 4-бромо-3-(трифлуорометил)анилин (64 g, 267 mmol) в Et2O (500 ml) се прибавя на капки разтвор на HCI (1М в Et2O; 300 ml), и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Получената розово-бяла утайка се отделя посредством филтруване и се промива с Et2O (50 ml), като се получава НС1 сол на 4-бромо-3-(трифлуорометил)анилин (73 g, 98 %).
Етап 2. Синтез на 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат
Суспензия от НС1 сол на 4-бромо-3-(трифлуорометил)анилин (36,8 g, 133 mmol) в толуен (278 ml) се обработва на капки с трихлорометил хлороформиат и получената смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 18 h. Получената смес се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се обработва с толуен (500 ml), след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се обработва с СН2С12 (500 ml), след това се концентрира при понижено налягане. Обработването с СН2С12/концентриране при понижено налягане се повтаря и полученото кехлибарено масло се държи при -20°С в продължение на 16 h, като се получава 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, като червеникаво кафяв твърд продукт (35,1 g, 86%): GC - MS m/z 265 (М+).
С. Методи за образуване на урея
С1а. Общ метод за синтез на уреи посредством реакция на изоцианат с анилин.
Синтез на №(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-П’-(4-(2-(№метилкарбамоил)-4пиридилокси)фенил) урея
Разтвор на 4-хлоро-3-(трифлуорометил)21
65945 Bl фенил изоцианат (14,60 g, 65,90 mmol) в CH2C12 (35 ml) се прибавя на капки към суспензия от (4-(2-(Н-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин (Метод А2, етап 4; 16,0 g, 65,77 mmol) в СН2С12 (35 ml) при 0°С получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 22 h. Получените жълти твърди продукти се отделят чрез филтруване, след това се промиват с CR,C12 (2 х 30 ml) и се изсушават при понижено налягане (1.332.102Ра (mm Hg)), за да се получи Н-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-№(4-(2(Л-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил) урея, като мръсно бял твърд продукт (28,5 g, 93 %): т. т. 207 - 209°С; Ή - NMR (DMSO d6) делта 2,77 (d, > 4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7.37 (d, >2,5 Hz, IH), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, >2,5 Hz, IH), 8,49 (d, >5,5 Hz, IH), 8,77 (br d, IH), 8,99 (s, IH), 9,21 (s, IH); HPLC ES - MS m/ z 465 ((M+H)+)·
Clb. Общ метод за синтез на уреи посредством реакция на изоцианат с анилин.
Синтез на И-(4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил)-Н’(4-(1-(Н-метилкарбамоил)-4пиридилокси)фенил) урея.
Разтвор на 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат (метод В1, етап 2; 8,0 g, 30,1 mmol) в СН2С12 (80 ml) се прибавя на капки към разтвор на (4-(2-(Л-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин (Метод А2, етап 4; 7,0 g, 28,8 mmol) в СН2С12 (40 ml) при 0°С. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Получените жълти твърди продукти се отделят чрез филтруване, след това се промиват с СН2С12 (2 х 50 ml) и се изсушават при понижено налягане (1.332.102Pa (mm Hg)), при 40°С, за да се получи И-(4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил)-№-(4-(2-(Л-метилкарбамоил)-4пиридилокси)фенил) урея, като бледожълт твърд продукт (13,2 g, 90%); т.т. 203 - 205°С; Ή - NMR (DMSO - d6) делта 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, >2,5 Hz, IH), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, >8,8 Hz, IH), 8,11 (d, J=2,5 Hz, IH), 8,49 (d, >5,5 Hz, IH), 8,77 (br d, IH), 8,99 (s, IH), 9,21 (s, IH); HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H)+).
Clc. Общ метод за синтез на уреи чрез взаимодействие на изоцианат с анилин.
Синтез на Ν-(4-χπορο-3(трифлуорометил)фенил)-№(2-метил-4-(2-(Лметилкарбамоил)(4-пиридилокси))фенил)урея
Разтвор от 2-метил-4-(2-(ТМ-метилкарбамоил)(4-пирвдилокси)анилин изоцианат (метод А5; 0,11 g, 0,45 mmol) в СН2С12 (1 ml) се обработва с Et3N (0,16 ml) и 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил) изоцианат (0,10 g, 0,45 mmol). Полученият кафяв разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h, след това се обработва с вода (5 ml). Водният слой се екстрахира отново с EtOAc (3x5 ml). Събраните органични слоеве се изсушават (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане, за да се получи Н-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-№-(2-метил-4-(2-(№метилкарбамоил)(4пиридилокси))фенил) урея, като кафяво масло (0,11 g, 0,22 mmol): Ή - NMR (DMSO - d6) делта 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, >4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, >8,5, 2,6 Hz, IH), 7,11 (d, >2,9 Hz, IH), 7,15 (dd, >5,5, 2,6 Hz, IH), 7,38 (d, >2,6 Hz, IH), 7,62 (приблизително d, >2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, >8,8 Hz, IH), 8,17 (s, IH), 8,50 (d, >5,5 Hz, IH), 8,78 (q, >5,2 Hz, IH), 9,52 (s, IH); HPLC ES - MS m/z 479 ((M+H)+)·
Cid. Общ метод за синтез на уреи чрез взаимодействие на изоцианат с анилин.
Синтез на И-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-И’(4-аминофенил) урея
Към разтвор на 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил) изоцианат (2,27 g, 10,3 mmol) в СН2С12 (308 ml) се прибавя наведнъж р-фенилендиамин (3,32 g, 30,7 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, след това се обработва с СН2С12 (100 ml) и се концентрира при понижено налягане. Получените розови твърди продукти се разтварят в смес от EtOAc (3x5 ml) и МеОН (15 ml) и бистрият разтвор се промива с 0,05 N разтвор на НС1. Органичният слой се концентрира при понижено налягане, като се получава онечистен
65945 Bl
Н-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-№-(4аминофенил) урея (3,3 g): TLC (100 % EtOAc) Rf0,72.
Cle. Общ метод за синтез на уреи чрез взаимодействие на изоцианат с анилин.
Синтез на 14-(4-хлоро-3-(трифлуорометил) фенил)-Н’(4-етоксикарбонилфенил)урея.
Към разтвор на етил 4-изоцианатобензоат (3.13 g, 16.4 mmol) в СН2С12(30 ml) се прибавя (4-хлоро-3-(трифлуорометил)анилин (3,21 g, 16,4 mmol), и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Получената суспензия се разрежда с СН2С12 (50 ml) и се филтрува, за да се получи Ν-(4-χπορο3-(трифлуорометил)фенил)-№-(4-етоксикарбонилфенил) урея, като бял твърд продукт (5,93 g, 97 %): TLC (40% EtOAc 160 % хексан) Rf 0,44.
Clf. Общ метод за синтез на уреи чрез взаимодействие на изоцианат с анилин.
Синтез на И-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-№-(3-карбоксифенил) урея
Към разтвор на 4-хлоро-З(трифлуорометил)фенил) изоцианат (1,21 g, 5,46 mmol) в СН2С12 (8 ml) се прибавя 4-(3-карбоксифенокси)анилин (метод All; 0,81 g, 5,76 mmol), и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след това се обработва с МеОН (8 ml) и се разбърква допълнително в продължение на 2 h. Получената смес се концентрира при понижено налягане. Получените кафяви твърди продукти се разпрашават с 1:1 EtOAc / хексан, за да се получи N(4-хлоро-3-(трифлуорометил)-фенил)-Л-3(трифлуорометил)фенил)-№-(3-карбоксифенил) урея като мръсно бял твърд продукт (1.21 g, 76%).
С2а. Общ метод за синтез на урея чрез взаимодействие на анилин с Ν,Ν’-карбонил диимидазол, последвано от прибавяне на втори анилин.
Синтез на 14-(2-метокси-5-(трифлуорометил)фенил)-№-(4-(2-(14-метилкарбамоил)-4пиридилокси)фенил) урея.
Към разтвор на 2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин (0,15 g) в безводен СН2С12 (15 ml) при 0°С се прибавя CDI (0,13 g). Полученият разтвор се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 1 h, разбърква се при стайна температура в продължение на 16 h, след това се обработва с 4-(2-(М-метилкарбамоил)4-пиридилокси)анилин (0,18 g). Полученият жълт разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 72 h, след това се обработва с Н2О (125 ml). Получената водна смес се екстрахира с EtOAc (2 х 150 ml). Събраните органични продукти се промиват с наситен разтвор на NaCl (100 ml), изсушават се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се разпрашава (90 % EtOAc / 10% хексан). Получените бели твърди продукти се събират чрез филтруване и се промиват с EtOAc. Филтратът се концентрира при понижено налягане и остатъчното масло се пречиства чрез колонна хроматография (градиент 33% EtOAc / 67% хексан, до 50 % EtOAc / 50% хексан, до 100% EtOAc), за да се получи И-(2-метокси-5(трифлуорометил)фенил)-№-(4-(2-(К-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил) урея (0,098 g, 30%) като светлочервеникав твърд продукт: TLC (100% EtOAc) Rf0,62; Ή NMR (DMSO d) делта 2,76 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1 -
7,6 и 8,4 - 8,6 (m, IH), 8,75 (d, >4,8 Hz, IH), 9,55 (s, IH); FAB - MS m/z 461 ((M+H)+).
C2b. Общ метод за синтез на урея чрез взаимодействие на анилин с Ν,Ν’-карбонил диимидазол, последвано от присъединяване на втори анилин. Симетрични уреи като странични продукти при процедурата по реакцията на Ν,Ν’карбонил диимидазол.
Синтез на бис(4-(2-(И-метилкарбамоил)4-пиридилокси)фенил)урея. (Съединението не е съгласно изобретението).
65945 Bl
Към разбъркван разтвор на З-амино-2-метоксихинолин (0,14 g) в безводен СН2С12 (15 ml) при 0°С се прибавя CDI (0,13 g). Полученият разтвор се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 1 h, след това се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Получената смес се обработва с 4-(2(]Ч-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин (0,18 g). Полученият жълт разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 72 h, след това се обработва с вода (125 ml). Получената водна смес се екстрахира с EtOAc (2 х 150 ml). Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на NaCl (100 ml), изсушават се (MgSO4), и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се разпрашава (90% EtOAc /10% хексан). Получените бели твърди продукти се събират чрез филтруване и се промиват с EtOAc, за да се получи бис(4-(2-(Л-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил) урея (0,081 g, 44 %): TLC (100 % EtOAc) Rf 0,50; Ή-NMR (DMSO - d6) делта 2,76 (d, J=5,l Hz, 6H), 3,96 (s, 3H), 7,1 - 7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J=5,4 Hz, IH), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,86 (s, 2H), 9,55 (s, IH); HPLC ES - MS m/z 513 ((M+H)+).
C2c. Общ метод за синтез на уреи чрез взаимодействие на изоцианат с анилин.
Синтез на П-(2-Метокси-5-(трифлуорометил)фенил-Л’(4-(1,3-диоксоизоиндолин-5илокси)фенил) урея. (Съединението не е, съгласно изобретението).
Към разбъркван разтвор на 2-метокси-5(трифлуорометил)фенил изоцианат (0,10 g, 0,47 mmol) в СН2С12 (1,5 ml) се прибавя наведнъж 5(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион (метод АЗ, етап 3; 0,12 g, 0,47 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 12 h, след това се обработва с СН2С12 (10 ml) и МеОН (3 ml). Получената смес последователно се промива с 1N разтвор на НС1 (15 ml) и с наситен разтвор на NaCl (15 ml), изсушава се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане, за да се получи №(2-метокси-5-(трифлуорметил)фенил)-№(4-( 1,3 -диоксоизоиндолин-5 -илокси)фенил) урея, като бял твърд продукт (0,2 g, 96%): TLC (70% EtOAc / 30 % хексан) Rf 0,50; Ή - NMR (DMSO - d6) делта 3,95 (s, ЗН), 7,31-7,10 (m, 6H), 7,57 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,53 (br s, 2H), 9,57 (s, IH), 11,27 (br s, IH); HPLC ES-MS m/z 472,0 ((M+H)+, 100%.
C2d. Общ метод за синтез на уреи чрез взаимодействие на анилин с Ν,Ν’-карбонил диимидазол, последвано от прибавяне на втори анилин.
Синтез на Н-(5-(трет-бутил)-2-(2,8диметилпиролил)фенил)-№-(4-(2-(Л-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил) урея. (Съединението не е съгласно изобретението)
Към разбъркван разтвор на CDI (0,21 g, 1,39 mmol) в СН2С12 (2 ml) се прибавя наведнъж 5-(трет-бутил)-2-(2,5-диметил-пиролил)анилин (метод А4, етап 2; 0,30 g, 1,24 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h, след това се прибавя наведнъж 4-(2-(Л-метил-карбамоил)-4-пиридилокси)анилин (0,065 g, 0,267 mmol). Получената смес се загрява при 36°С в продължение на една нощ, след това се охлажда до стайна температура и се разрежда с EtOAc (5 ml). Получената смес последователно се промива с вода (15 ml) и с 1 N разтвор на НС1 (15 ml), изсушава се (MgSO4) и се филтрира през набивка от силикагел (50 ml), за да се получи №(5-трет-бутил)-2-(2,5диметилпиролил)фенил)-№-(4-(2-(Nметилкарбамоил)-4-(пиридилокси)фенил)урея, като жълтеникав твърд продукт (0,033 g, 24%): TLC (40 % EtOAc / 60% хексан) Rf 0,24; ΉNMR (ацетон - d6) делта 1,37 (s, 9Н), 1,89 (s, 6Н), 2,89 (d, J=4,8 Hz, ЗН), 5,83 (s, 2Н), 6,87 7,20 (m, 6Н), 7,117 (dd, IH), 7,51-7,58 (m, ЗН), 8,43 (d, J=5,4 Hz, IH), 8,57 (d, J=2,l Hz, IH), 8,80 (br s, IH); HPLC ES - MS m/z 515 ((M+H+), 100%).
СЗ. Комбиниран метод за синтеза на дифенил уреи, използвайки трифосген.
Един от анилините, които трябва да се присъединят се разтваря в дихлоретан (0,10 М). Този разтвор се прибавя към 8 ml флакон (0,5 ml), съдържащ дихлоретан (1 ml). Към това се прибавя разтвор на бис(трихлорметил) карбонат
65945 Bl (0,12 M в дихлоретан, 0,2 ml, 0,4 eq), след това и диизопропилетиламин (0,35 М в дихлоретан, 0,2 ml, 1,2 eq). Флаконът се затваря и се нагрява при 80°С в продължение на 5 h, след това се оставя да се охлади до стайна температура в продължение на 10 h. Вторият анилин се прибавя (0,10 М в дихлоретан, 0,5 ml, 1,0 eq), последвано от диизопропилетиламин (0,35 М в дихлоретан, 0,2 ml, 1,2 eq). Получената смес се нагрява при 80°С в продължение на 4 h, охлажда се до стайна температура и се обработва с МеОН (0,5 ml). Получената смес се концентрира при понижено налягане и продуктите се пречистват чрез обратно фазова HPLC.
С4. Общ метод за синтез на урея чрез взаимодействие на анилин с фосген, последвано от прибавяне на втори анилин.
Синтеза на Ь1-(2-метокси-5-(трифлуорометил)фенил)-№-(4-(2-(Л-метилкарбамоил)-4пиридилокси)фенил) урея.
Към разбъркван разтвор на фосген (1,9 М в толуен; 2,07 g, 1,30 mmol) в СН2С12 (20 ml) при 0°С се прибавя безводен пиридин (0,32 ml), последвано от 2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин (0,75 g). Жълтият разтвор се оставя да се загрее до стайна температура, като през това време се образува утайка. Жълтата смес се разбърква в продължение на 1 h, след това се концентрира при понижено налягане. Получените твърди продукти се обработват с безводен толуен (20 ml), след това с 4-(2-(Л-метилкарбамоил)4-пиридилокси)анилин (получен съгласно описанието на метод А2; 0,30 g) и получената суспензия се нагрява при 80°С в продължение на 20 h, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Получената смес се разрежда с вода (100 ml), след това се алкализира с наситен разтвор на NaHCO3 (2-3 ml). Алкалният разтвор се екстрахира с EtOAc (2 х 250 ml). Органичните слоеве се промиват поотделно с наситен разтвор на NaCl, събират се, изсушават се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Полученият розово-кафяв остатък се разтваря в МеОН и се абсорбира в SiO2 (100 g). След пречистване чрез колонна хроматография (300 g SiO2; градиент от 1% Et3N / 33% EtOAc / 66 % хексан, до 1% Et3N / 99% EtOAc, до 1% Et3N/ 20% МеОН / 79Λ EtOAc), последвано от концентриране при понижено налягане при 45°С води до получаване на горещ концентриран разтвор в EtOAc, който се обработва с хексан (10 ml) до слабо образуване на кристали от Н-(2-метокси5-(трифлуорометил)фенил)-№-(4-(2-(М-метилкарбамоил)-4-(пиридилокси)фенил) урея (0,44 g); TLC (1 % Et3N / 99 % EtOAc) Rf0,40.
D. Взаимно превръщане на уреи
D1 а. Превръщане на омега-аминофенил уреи в омега-(ароиламино)фенил уреи.
Синтез на И-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил)-№-(4-(3-метоксикарбонилфенил) карбоксиаминофенил) урея.
(Съединението не е в съответствие с изобретението).
Към разтвор на Ν-(4-χπορο-3((трифлуорометил)фенил)-№-(4-аминофенил) урея (метод Cid; 0,050 g, 1,52 mmol), монометил изофталат (0,25 g, 1,3,8 mmol), НОВТ.Н2О (0,41 g, 3,03 mmol) и N-метилморфолин (0,33 ml, 3,03 mmol) в DMF (8 ml) се прибавя EDC1.HC1 (0,29 g, 1,52 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, разрежда се с EtOAc (25 ml) и последователно се промива с вода (25 ml) и с наситен разтвор HaNaHCO3 (25 ml). Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира при понижено налягане. Получените твърди продукти се разпрашават с разтвор на EtOAc (80% EtOAc / 20% хексан), за да се получи Ν-(4-χπορο-3((трифлуорометил)фенил)-№-(4-(3-метоксикарбонилфенил)карбоксиаминофенил) урея (0,27 g, 43%): т. т. 121-122°С; TLC (80 ЕЮАс/20 % хексан) Rf 0,75.
Dlb. Превръщане на омега-карбоксифенил уреи в омега-(арилкарбамоил)фенил уреи.
Синтеза на И-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил)-Л’-(4-(3-метилкарбамоилфенил)карбамоилфенил) урея
Към разтвор на №-(4-хлоро-3-((трифлу
65945 Bl орометил)фенил)-Ь1’-(4-(3-метилкарбамоилфенил)карбоксиаминофенил) урея (0,14 g, 0,48 mmol), 3-метилкарбамоиланилин (0,080 g, 0,53 mmol), НОВТДО (0,14 g, 1,07 mmol) и Nметилморфолин (0,5 ml, 1,07 mmol) в DMF (3 ml) при 0°C се прибавя EDC1.HC1 (0,10 g, 0,53 mmol). Получената смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Получената смес се обработва с вода (10 ml) и се екстрахира с EtOAc (25 ml). Органичната фаза се концентрира при понижено налягане. Получените жълти твърди продукти се разтварят в ЕЮАс (3 ml), след това се филтруват през набивка от силикагел (17 g, градиент от 70 % EtOAc / 30 % хексан, до 10% МеОН/90% EtOAc), за да се получи Ν-(4-χποро-3-((трифлуорометил)фенил)-ЬГ-(4-(3метилкарбамоилфенил)-карбамоилфенил) урея като бял твърд продукт (0,097 g, 41%); т. т. 225229°С; TLC (100 % EtOAc) Rf 0,23.
Die. Комбинирано осъществяване на превръщането на омега-карбоксифенил уреи в омега-(арилкарбамоил)фенил уреи.
Синтез на М-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил)-14’-(4-(Ь1-(3-(М-(3-пиридил) карбамоил)фенил)карбамоил)фенил)урея.
(Съединението не е в съответствие с настоящото изобретение).
Смес от М-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил)-ЬР-(З-карбоксифенил) урея (метод Clf; (0,030 g, 0,67 mmol) и 1Ч-циклохексил-№(метилполистирен)карбодиимид (55 mg) в 1,2дихлоретан (1 ml) се обработва с разтвор на 3аминопиридин в СН2С12, (1 М; 0,074 ml, 0,074 mmol). (В случаи на неразтворимост, или мътност, се прибавя също така и малко количество DMSO). Получената смес се нагрява при 36°С в продължение на една нощ. След това на мътилката се действа с THF (1 ml) и нагряването продължава 18 h. Получената смес се обработва с поли(4-изоцианатметил)стирол (0,040 g) и получената смес се разбърква при 36°С в продължение на 72 h, след това се охлажда до стайна температура и се филтрува. Полученият разтвор се филтрува през набивка от силикагел (1 g).
След концентриране при понижено налягане се получава Ь1-(4-хлоро-3-((трифлуорометил) фенил)-№-(4-(М-(3-пиридил)карбамоил)фенил)карбамоил)фенил) урея (0,024 g, 59 %): TLC (70% EtOAc/30 % хексан) Rf 0,12.
D2. Превръщане на омега-карбоалкоксиарилови уреи в омега-карбамоиларилови уреи.
Синтез на К-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил)-П ’ -(4-(3 -метилкарбамоилфенил) карбоксиаминофенил) урея.
(Съединението не е в съответствие с настоящото изобретение).
Към проба от Ь1-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил)-№-(4(3-карбометоксифенил) карбоксиаминофенил) урея (0,17 g, 0,34 mmol) се прибавя метиламин (1 Mb THF; 1 ml, 1,7 mmol) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след това се концентрира при понижено налягане, за да се получи Т4-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)-фенил)-М’-(4-(3-метилкарбамоилфенил)-карбоксиаминофенил) урея като бял твърд продукт; т. т. 247; TLC (100 % EtOAc) Rf 0,35.
D3. Превръщане на омега-карбоалкоксиарилови уреи в омега-карбоксиарилови уреи.
Синтез на Н-(4-хлоро-3((трифлуорометил)фенил)-№-(4-карбоксифенил) урея.
Към суспензия от Ь1-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-№(4-етоксикарбонилфенил) урея (метод С1 е; 5,93 g, 15,3 mmol) в МеОН (75 ml) се прибавя воден разтвор на КОН (2,5 N, 10 ml, 23 mmol). Получената смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 12 h, охлажда се до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разрежда с вода (50 ml), след това се обработва с 1N разтвор на НС1 до pH 2 до 3. Получените твърди продукти се събират и се сушат при понижено налягане, за да се получи N(4-хлоро-З -((трифлуорометил)фенил)-Н ’-(4
65945 Bl карбоксифенил) урея, като бял твърд продукт (5,05 g, 92%).
D4. Общ метод за превръщането на омега-алкокси естери в омега-алкил амиди.
Синтез на Н-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил)-Л’-(\4-(3-(5-(2-диметиламиноетил)карбамоил)пиридил)оксифенил)урея.
Етап 1. Синтез на ЬТ-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-№-(4-(3-(5-карбоксипиридил) оксифенил) урея
Ь1-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)N’-((4-(3 -(5-метоксикарбонилпиридил)оксифенил) урея се синтезира от 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат и 4-(3-(5-метоксикарбонил-пиридил)оксианилин (метод А14, етап 2) по начин, аналогичен на метод С1 а. Суспензия от 14-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-ЬГ((4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)оксифенил) урея (0,26 g, 0,56 mmol) в МеОН (10 ml) се обработва с разтвор на КОН (0,14 g, 2,5 mmol) във вода (1 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Получената смес се довежда до pH 5 с 1 N разтвор на НС1. Получената утайка се отделя чрез филтруване и се промива с вода. Получените твърди продукти се разтварят в EtOH (10 ml), и полученият разтвор се концентрира при понижено налягане. Процедурата на разтваряне в EtOH/концентриране се повтаря два пъти, за да се получи Ν-(4-χπορο-
3-(трифлуорометил)фенил)-ЬГ-((4-(3-(5карбоксипиридил)-оксифенил) урея (0,18 g, 71 %).
Η Η ”
Етап 2. Синтез на №(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-№-((4-(3-(5-(2-диметиламиноетил)карбамоил)пиридил)оксифенил)урея
Смес от И-(4-хлоро-3-(трифлуорометил) фенил)-№-((4-(3-(5-карбоксипиридил) оксифенил) урея (0,050 g, 0,011 mmol), Ν,Ν-диметилетилендиамин (0,22 g, 0,17 mmol), НОВТ (0,028 g, 0,17 mmol) и N-метилморфолин (0,035 ml, 0,28 mmol) и EDC1.HC1 (0,10 g, 0,53 mmol) в DMF (2,5 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Полученият разтвор се разделя между EtOAc (50 ml) и вода (50 ml). Органичната фаза се промива с вода (35 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в СН2С12, (приблизително 2 ml). Полученият разтвор се обработва с Et2O на капки, за да се получи Ь1-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-И ’ ((4-(3-(5-(2диметиламиноетил)карбамоил)пиридил)оксифенил) урея (0,48 g, 84 % Ή - NMR (DMSO - d6) делта 2,10 (s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s, IH), 8,43 (s, IH), 8,58 (t, IH), 8,69 (s, IH), 8,90 (s, IH), 9,14 (s, IH), HPLC ES - MS m/z 522 ((M+H)+).
D5. Общ метод за отнемането на защита от П-(омега-силилоксиалкил)амиди.
Синтез на И-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил)-Я’-(4-(4-(1-^-(2-хидрокси)етилкарбамоил)пиридилоксифенил)урея.
Към разтвор на И-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил)-№-(4-4-(2-(Л-(2-триизопропилсилилокси)етилкарбамоил)пиридилоксифенил) урея (получен по начин, аналогичен на метод С1 а; 0,25 g, 0,37 mmol), в безводен THF (2 ml) се прибавя тетрабутиламониев флуорид (1,0 М в THF; 2 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 min, след това се обработва с вода (10 ml). Водната смес се екстрахира с EtOAc (3x10 ml). Събраните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2; градиент от 100% хексан до 40% ЕЮАс/60% хексан), за да се получи И-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил)-П-(4-(2-(П-(2-хидрокси) етилкарбамоил)пиридилоксифенил) урея като бял твърд продукт (0,019 g, 10%).
По-долу са посочени съединенията, изброени в таблиците по-долу, които са синтезирани съгласно подробните експериментални процедури, дадени по-горе:
Синтез на примерни съединения (виж таблици за характеризиране на съединение)
Описание 1: 4-(3-Л-метилкарбамоилфе
65945 Bl нокси)анилин се получава съгласно метод А13. Съгласно метод СЗ, 3-трет-бутил-анилин взаимодейства с бис(трихлорометил)карбонат, последвано от 4-(3-Х-метилкарбамоилфенокси)анилин, за да се получи урея.
Описание 2:4-флуоро-1-нитробензен и рхидрокси-ацетофенон взаимодействат съгласно метод А13, етап 1, като се получава 4-(4ацетилфенокси)-1-нитробензен. 4-(4-ацетилфенокси)-1-нитробензен се редуцира съгласно метод А13, етап 4, като се получава 4-(4ацетилфенокси)анилин. Съгласно метод СЗ, 3трет-бутиланилин взаимодейства с бис(трихлорометил)карбонат, последвано от 4-(4ацетилфенокси)анилин, за да се получи урея.
Описание 3: Съгласно метод C2d, 3-третбутиланилин взаимодейства с CDI, последвано от 4-(3-М-метилкарбамоил)4-метоксифенокси) анилин, който е получен съгласно метод А8, като се получава урея.
Описание 4:5-трет-бутил-2-метоксианилин се превръща до 5-трет-бутил-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод Bl. 4-(3-Nметилкарбамоилфенокси)анилин, получен съгласно метод А13, взаимодейства с изоцианат, съгласно метод С1а, като се получава урея.
Описание 5: Съгласно метод C2d, 5-третбутил-2-метокси-анилин взаимодейства с CDI, последван от 4-(3-М-метил-карбамоил)-4метоксифенокси)анилин, който е получен съгласно метод А8, като се получава урея.
Описание 6:5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион се получава, съгласно метод АЗ. Съгласно метод 2d, 5-трет-бутил-2-метоксианилин взаимодейства с CDI, последван от 5-(4амино-фенокси)изоиндолин-1,3-дион, като се получава урея.
Описание 7:4-(1-оксоизоиндолин-5-илокси)анилин се синтезира съгласно метод А12. Съгласно метод 2d, 5-трет-бутил-2-метоксианилин взаимодейства с CDI, последван от 4-(1-оксо-изоиндолин-5-илокси)анилин, като се получава урея.
Описание 8: 4-(3-М-метилкарбамоилфенокси)анилин, се синтезира съгласно метод А13. Съгласно метод С2а, 2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин взаимодейства с CDI, последван от 4-(3-14-метилкарбамоилфенокси)анилин, като се получава урея.
Описание 9: 4-хидроксиацетофенон вза имодейства с 2-хлоро-5-нитропиридин, като се получава 4-(4-ацетилфенокси)-5-нитропиридин, съгласно метод АЗ, етап 2. Съгласно метод А8, етап 4,4-(4-ацетилфенокси)-5-нитропиридин се редуцира до 4-(4-ацетилфенокси)-5-аминопиридин. 2-мегокси-5-(трифлуорометил)-анилин се превръща до 2-метокси-5-(трифлуорометил)-фенил изоцианат съгласно метод В1. Изоцианатът взаимодейства с 4-(4-ацетилфенокси)-5-аминопиридин съгласно метод С1а, като се получава урея.
Описание 10: 4-флуоро-1-нитробензен и р-хидроксиацетофенон взаимодействат, съгласно метод А13, етап 1, като се получава 4-(4ацетилфенокси)-1 -нитробензен. 4-(4-ацетилфенокси)-1-нитробензен се редуцира, съгласно метод А13, етап 4, като се получава 4-(4-ацетилфенокси)анилин. Съгласно метод СЗ, 5(трифлуорометил)-2-метоксибутиланилин взаимодейства с бис(трихлорометил) карбонат, последвано от 4-(4-ацетилфенокси)анилин, като се получава урея.
Описание 11:4-хлоро-Н-метил-2-пиридинкарбоксамид, който се синтезира съгласно метод А2, етап За, взаимодейства с 3-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, използвайки DMAC вместо DMF, като се получава 3-(2-(Nметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. Съгласно метод С4,2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин взаимодейства с фосген, последвано от 3-(-2-(Т\[-метилкарбамоил)-4-пиридилокси) анилин, като се получава урея.
Описание 12: НС1 сол на 4-хлорпиридин-
2-карбонил хлорид взаимодейства с амоняк, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 4хлоро-2-пиридинкарбоксамид. 4-хлоро-2-пиридинкарбоксамид взаимодейства с 3-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, използвайки DMAC вместо DMF, като се получава 3-(2-карбамоил-
4-пиридилокси)анилин. Съгласно метод С2а, 2метокси-5-(трифлуорометил)анилин взаимодейства с фосген, последвано от 3-(2-карбамоил)-4пиридилокси)-анилин, за да се получи урея.
Описание 13:4-хлоро-№метил-2-пиридинкарбоксамид, се синтезира, съгласно метод А2, етап ЗЬ. 4-хлоро-1Ч-метил-2-пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, използвайки DMAC вместо DMF, като се получава 4-(-2-(1Ч-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. Съгласно метод
65945 Bl
C2a, 2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин взаимодейства c CDI, последвано от 4-(2-(Nметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, за да се получи урея.
Описание 14: НС1 сол на 4-хлорпиридин-
2-карбонил хлорид взаимодейства с амоняк, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 4хлоро-2-пиридинкарбоксамид. 4-хлоро-2-пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, използвайки DMAC вместо DMF, като се получава 4-(2-карбамоил-
4- пиридилокси)анилин. Съгласно метод С4, 2метокси-5-(трифлуорометил)анилин взаимодейства с фосген, последвано от 4-(2-карбамоил)-4пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 15: Съгласно метод C2d, 5(трифлуорометил)-2-метоксианилин взаимодейства с CDI, последвано от 4-(3-Я-метилкарбамоил)-4-метоксифенокси)анилин, който е получен съгласно метод А8, за да се получи урея.
Описание 16:4-(2-(М-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-2-метиланилин се синтезира, съгласно метод А5.5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. Изоцианатът взаимодейства с 4-(2-(Nметилкарбамоил)-4-пиридилокси)-2метиланилин, съгласно метод С1с, като се получава урея.
Описание 17:4-(2-(М-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-2-хлоранилин се синтезира, съгласно метод А6.5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. 5(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(Ь1-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-2-хлоранилин, съгласно метод С1а, като се получава урея.
Описание 18: Съгласно метод А2, етап 4,
5- амино-2-метилфенол взаимодейства с 4-хлоро-М-метил-2-пиридинкарбоксамид, който е синтезиран, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 3-(2-(1М-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-4-метиланилин. 5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1.5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат взаимодейства с 3-(2-(Nметилкарбамоил)-4-пиридилокси)-4-метиланилин, съгласно метод С1а, като се получава урея.
Описание 19:4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид взаимодейства с етиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ. Полученият 4-хлоро-Ь1-етил-2пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-(М-етилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. 5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. 5(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(М-етилкарбамоил)-4пиридилокси)анилин, съгласно метод С 1а, за да се получи урея.
Описание 20: Съгласно метод А2, етап 4,
4- амино-2-хлорфенол взаимодейства с 4-хлороЬ1-метил-2-пиридинкарбоксамид, който е синтезиран, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 4-(2-(М-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилин. 5-(трифлуорометил)-2-метокси-анилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(Ь1-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилин, съгласно метод С1а, за да се получи урея.
Описание 21: 4-(4-метилтиофенокси)-1нитробензен се оксидира, съгласно метод А19, етап 1, като се получава 4-(4-метилсулфонилфенокси)-1-нитробензен. Нитробензенът се редуцира съгласно метод А19, етап 1, като се получава 4-(4-метилсулфонилфенокси)-1 -анилин. Съгласно метод С1а, 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат взаимодейства с 4-(4метилсулфонилфенокси)-1-анилин, като се получава урея.
Описание 22:4-(3-карбамоилфенокси)-1нитробензен се редуцира до 4-(3-карбамоилфенокси)анилин, съгласно метод А15, етап 4. Съгласно метод С 1а, 5-(трифлуорометил)-2-метокси-фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3карбамоилфенокси)анилин, за да се получи урея.
Описание 23: 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион се синтезира съгласно метод АЗ.
5- (трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат взаимодейства с 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион, съгласно метод С1а, до получаването на урея.
65945 Bl
Описание 24:4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид взаимодейства с диметиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ. Полученият 4-χπορο-Ν,Νдиметил-2-пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-(Я,К-диметилкарбамоил)-4пиридилокси)анилин. 5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенилизоцианат взаимодейства с 4-(2-(Л,П-диметилкарбамоил)4-пиридилокси)анилин, съгласно метод С1 а, като се получава урея.
Описание 25: 4-(1-оксоизоиндолин-5илокси)анилин се синтезира, съгласно метод А12. 5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се обработва с CDI, последвано от 4-(1-оксоизоиндолин-5-илокси)анилин съгласно метод C2d, като се получава урея.
Описание 26:4-Хидроксиацетофенон взаимодейства с 4-флуоронитробензен, съгласно метод А13, Етап 1, за да се получи 4-(4ацетилфенокси)нитробензен. Нитробензенът се редуцира, съгласно метод А13, Етап 4, за да се получи 4-(4-ацетилфенокси)анилин, който се превръща до НС1 сол на 4-(4-(1-(Νметокси)иминоетил)феноксианилин, съгласно метод А16. 5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1, 5(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат взаимодейства с НС1 сол на 4-(4-(1-(Νметокси)иминоетил)феноксианилин, съгласно метод С 1а, за да се получи урея.
Описание 27: 4-хлоро-Ц-метилпиридинкарбоксамид се синтезира, съгласно описанието на метод А2, етап ЗЬ. Хлоропиридинът взаимодейства с 4-аминотиофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(4-(2-(Nметилкарбамоил)фенилтио)анилин. 5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1.5-(трифлуорометил)-2-метоксифенилизоцианатьт си взаимодейства с 4-(4-(2ОЧ-метилкарбамоил)-фенилтио)анилин, съгласно метод С1а, за да се получи урея.
Описание 28:5-(4-аминофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-дион се синтезира, съгласно метод А9.5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. 5(трифлуорометил)-2-метоксифенилизоцианатът взаимодейства с 5-(4-аминофенокси)-2-метили зоиндолин-1,3-дион, съгласно метод С1а, за да се получи урея.
Описание 29: 4-хлоро-И-метилпиридинкарбоксамид се синтезира съгласно описанието на метод А2, етап ЗЬ. Хлорпиридинът взаимодейства с 3-аминотиофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 3-(4-(2-(ТЧ-метилкарбамоил)фенилгио)анилин. 5-(трифлуорометил)2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианатът взаимодейства с 3-(4-(2-(Nметилкарбамоил)фенилтио)анилин, съгласно метод С1а, за да се получи урея.
Описание 30:2-хлорпиридин-2-карбонил хлорид взаимодейства с изопропиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ. Полученият 4-хлоро-Ь1изопропил-2-пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4-аминофенол съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-(Ь1-изопропилкарбамоил)4-пиридилокси)анилин. 5-(трифлуорометил)-2метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианатът взаимодейства с 4-(2-(N-H3onpoпилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, съгласно метод С1а, за да се получи урея.
Описание 31: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин, се синтезира, съгласно метод А14. 5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. 5(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианатът взаимодейства с 4-(3-(5-метоксикарбонил) пиридилокси)анилин, съгласно метод С1а, за да се получи урея. Ь[-(5-(трифлуорометил)-2метоксифенил)-М ’ -(4-(3 -(5 -метоксикарбонилпиридил)окси)фенил)урея се осапунва, съгласно метод D4, етап 1 и съответната киселина се свързва с 4-(2-аминоетил)-морфолин, като се получава амидът, съгласно метод D4, етап 2.
Описание 32: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин, се синтезира, съгласно метод А14. 5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1. 5(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианатът взаимодейства с 4-(3-(5-метокси-карбонил) пиридилокси)анилин, съгласно метод С1а, за да се получи урея. Ь1-(5-(трифлуорометил)-2метоксифенил)-№-(4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)окси)фенил)урея се осапунва, съгласно метод D4, етап 1, и съответната киселина се
65945 Bl свързва c метиламин, като се получава амида, съгласно метод D4, етап 2.
Описание 33: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин, се синтезира, съгласно метод А14.5-(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1.5(трифлуорометил)-2-метоксифенилизоцианатът взаимодейства с 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин, съгласно метод С1а, за да се получи урея. 1М-(5-(трифлуорометил)-
2-метоксифенил)-№-4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)окси)фенил)урея се осапунва, съгласно метод D4, етап 1 и съответната киселина се свързва с Ν,Ν-диметилетилендиамин, съгласно метод D4, етап 2, като се получава амидът.
Описание 34:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира, съгласно метод All. 5(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1.4-(3-карбоксифенокси)анилин взаимодейства с 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод Clf, като се получава Ь1-(5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил)-№-(3-карбоксифенил) урея, която се свързва с 3-аминопиридин, съгласно метод Die.
Описание 36:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира, съгласно метод All. 5(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1.4-(3-карбоксифенокси)анилин взаимодейства с 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод Clf, като се получава Ь1-(5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил)-№-(3-карбоксифенил) урея, която се свързва с Ь1-(4-флуорофенил)пиперазин, съгласно метод Die.
Описание 37:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира съгласно метод All. 5(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1.4-(3-карбоксифенокси)анилин взаимодейства с 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод Clf, като се получава Ь1-(5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил)-№-(3-карбоксифенил) урея, която се свързва с 4-флуороанилин, съгласно метод Die.
Описание 38:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира, съгласно метод All. 5(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1.4-(3-карбоксифенокси)анилин взаимодейства с 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод Clf, като се получава 1М-(5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил)-№-(3-карбоксифенил)урея, се свързва с 5-амино-2-метоксипиридин, съгласно метод Die.
Описание 39:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира, съгласно метод All. 5(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1.4-(3-карбоксифенокси)анилин си взаимодейства с 5(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод Clf, като се получава N-(5(трифлуорометил)-2-метоксифенил)-№-(3карбоксифенил)урея, която се свързва с 4морфолиноанилин, съгласно метод Die.
Описание 40:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира, съгласно метод All. 5(трифлуорометил)-2-метоксианилин се превръща в 5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод В1.4-(3-карбоксифенокси)анилин си взаимодейства с 5(трифлуорометил)-2-метоксифенил изоцианат, съгласно метод Clf, като се получава N-(5(трифлуорометил)-2-метоксифенил)-№-(3карбоксифенил) урея, която се свързва с N-(2пиридил)пиперазин, съгласно метод Die.
Описание 41:4-(3-(Ъ1-метилкарбамоил)фенокси)анилин се синтезира, съгласно метод А13. Съгласно метод СЗ, 4-хлоро-З-(трифлуорометил) анилин се превръща в изоцианат, след което взаимодейства с 4-(3-(Ь1-метилкарбамоил)фенокси)анилин, като се получава уреята.
Описание 42: 4-(2-Ь(-метилкарбамоил-4пиридилокси)анилин се синтезира, съгласно описанието на метод А2. 4-хлоро-З-(трифлуорометил)-фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2№метилкарбамоил-4-пиридилокси)анилин, съгласно метод Cla, като се получава урея.
Описание 43:4-хлоропиридин-2-карбонил хлорид НС1 сол взаимодейства с амоняк, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 4хлоро-2-пиридинкарбоксамид. 4-хлоро-2-пиридинкарбоксамидът взаимодейства с 4аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-карбамоил)-4-пиридилокси)анилин. Съгласно метод С1а 4-хлоро-З-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2карбамоил)-4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 44:4-хлоропиридин-2-карбонил
65945 Bl хлорид HCI сол взаимодейства с амоняк, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 4хлоро-2-пиридинкарбоксамид. 4-хлоро-2-пиридинкарбоксамидът взаимодейства с 3аминотиофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 3-(2-карбамоил)-4-пиридилокси) анилин. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 3(2-карбамоил)-4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 45: 4-хлоро-Я-метил-2-пиридинкарбоксамид, който се синтезира, съгласно метод А2, етап За взаимодейства с 3-аминотиофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 3-(2-(14-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-З(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 3-(2-(Ъ1-метилкарбамоил)-4-пиридилокси) анилин, като се получава урея.
Описание 46: 5-(4-аминофенокси)-2-изоиндолин-1,3-дион се синтезира, съгласно метод АЗ. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 5-(4аминофенокси)-2-изоиндолин-1,3-дион, като се получава урея.
Описание 47:4-(2-(Ъ1-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-2-метиланилин се синтезира, съгласно описанието на метод А5. Съгласно метод С1с, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 5-(4-аминофенокси)изоиндолин-1,3-дион, като се получава урея.
Описание 48:4-(3-№метилсулфамоил)фенилокси)анилин се синтезира, съгласно описанието на метод А15. Съгласно метод С 1а, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-1М-метилсулфамоил)фенилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 49:4-(2-(К-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-2-хлороанилин се синтезира, съгласно описанието на метод А6. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(Ъ1-метилкарбамоил)-
4- пиридилокси)-2-хлороанилин, като се получава урея.
Описание 50: Съгласно метод А2, етап 4,
5- амино-2-метилфенол взаимодейства с 4-хлоpo-N-2-пиридинкарбоксамид, който се синтезира, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 3 -(2-(М-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-4-метил-анилин. Съгласно метод Cla, 4хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 3-(2-(М-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-4-метиланилин, като се получава урея.
Описание 51: 4-хлорпиридин-2-карбонилхлорид взаимодейства с етиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ. Полученият 4-хлоро-Ь1-етил-
2- пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-(М-етилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-З(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(Ь1-етилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 52: Съгласно метод А2, етап 4, 4-амино-2-хлорофенол взаимодейства с 4-хлоpo-N-2-пиридинкарбоксамид, който се синтезира съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 4-(2-(М-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3хлороанилин. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-З(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(Ь1-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-
3- хлороанилин, като се получава урея.
Описание 53: 4-(4-метилтиофенокси)-1нитробензен се оксидира, съгласно метод А19, етап 1, като се получава 4-(4-метилсулфонилфенокси)-1-нитробензен. Нитробензенът се редуцира съгласно метод А19, етап 2, като се получава 4-(4-метилсулфонилфенокси)-1 -анилин. Съгласно метод Cla, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(4метилсулфонилфенокси)-1-анилин, като се получава урея.
Описание 54:4-бромбензенсулфонил хлорид взаимодейства с метиламин, съгласно метод А15, етап 1, като се получава Ь1-метил-4бромбензенсулфонамид. ЬГ-метил-4-бромбензенсулфонамидът се свързва с фенол, съгласно метод А 15, етап 2, като се получава 4-(4-(Nметилсулфамоил)фенокси)бензен. 4-(4-(1\1-метилсулфамоил)фенокси)бензенът се превръща в
4- (4-(М-метилсулфамоил)-фенокси)-1нитробензен, съгласно метод А15, етап 3. 4-(4(М-метилсулфамоил)-фенокси)-1 -нитробензенът се редуцира до 4-(4-Nметилсулфамоил)фенокси)анилин, съгласно метод А15, етап 4. Съгласно метод Cla, 4-хлоро-
3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(4-М-метилсулфамоил)фенокси)анилин, като се получава урея.
Описание 55:5-хидрокси-2-метилпиридин се свързва с 1-флуоро-4-нитробензен, съгласно метод А18, етап 1, като се получава 4-(5-(2метил)пиридилокси)-1 -нитробензен. Метилпиридинът се оксидирало карбоксилова киселина, след това се естерифицира, съгласно метод А18,
65945 Bl етап 2, като се получава 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)-1 -нитробензен. Нитробензенът се редуцира, съгласно метод А18, етап 3, като се получава 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин. Анилинът взаимодейства с 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод С 1а, като се получава урея.
Описание 56:5-хидрокси-2-метилпиридин се свързва с 1-флуоро-4-нитробензен съгласно метод А18, етап 1, като се получава 4-(5-(2метил)-пиридилокси)-1 -нитробензен. Метилпиридинът се оксидира до карбоксилова киселина, след това се естерифицира, съгласно метод А18, етап 2, като се получава 4-(5-(2метоксикарбонил)пиридилокси)-1 -нитробензен. Нитробензенът се редуцира, съгласно метод А18, етап 3, като се получава 4-(5-(2-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин. Анилинът взаимодейства с 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод Cla, като се получава М-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-№(4-(2-(метоксикарбонил)-5-пиридилокси)фенил) урея. Метиловият естер взаимодейства с метиланилин, съгласно метод D2, като се получаваМ-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-№(4-(2-(Ь1-метилкарбамоил)-5-пиридилокси)фенил) урея.
Описание 57: И-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил-ЬГ-(4-аминофенил) урея се получава, съгласно метод Cid. 1Ч-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил-№-(4-аминофенил) уреята се свързва с монометил изофталат, съгласно метод Dla, като се получава урея.
Описание 58: М-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил-ЬГ-(4-аминофенил) урея се получава, съгласно метод Cid. Ь1-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил-№-(4-аминофенил) уреята се свързва с монометил изофталат, съгласно метод Dla, като се получава 1Ч-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил-№-(4-(3-метоксикарбонилфенил)карбоксиаминофенил урея. Съгласно метод D2, М-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил-№-(4-(3метоксикарбонилфенил)-карбоксиаминофенил уреята взаимодейства с метиламин, като се получава съответния метиламид.
Описание 59:4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид взаимодейства с диетиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ. Полученият 4-хлоро-Щ\Г-диетил-2-пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-(М,Ь1-диетилкарбамоил)-4пиридилокси)анилин. Съгласно метод С1а, 4 хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(М,Ь1-диетилкарбамоил)-4пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 60:4-хидроксиацетофенон взаимодейства с 4-флуоронитробензен, съгласно метод А13, етап 1, като се получава 4-(4ацетилфенокси)нитробензен. Нитробензенът се редуцира, съгласно метод А13, етап 4, като се получава 4-(4-ацетилфенокси)анилин, който се превръща в НС1 сол на 4-(4-(1-(Νметокси)иминоетил)феноксианилин, съгласно метод А16. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-З(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(4-ацетилфенокси)анилин, като се получава урея.
Описание 61: 4-(3-карбоксифенокси)-1нитробензен се синтезира, съгласно метод А13, етап 2.4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензен се свързва с 4-(2-аминоетил)морфолин, съгласно метод А13, етап 3, като се получава 4-(3-N-(2морфолинилетил)карбамоил)фенокси)-1 нитробензен. Съгласно метод А13, етап 4,4-(3М-(2-морфолинил-етил)карбамоил)фенокси)-1 нитробензен се редуцира до 4-(3-N(2морфолинилетил)карбамоил)фенокси)анилин. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)-изоцианат взаимодейства с 4-(3М-(2-морфолинилетил)-карбамоил)фенокси)анилин, като се получава урея.
Описание 62: 4-(3-карбоксифенокси)-1нитробензен се синтезира, съгласно метод А13, етап 2.4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензен се свързва с 1-(2-аминоетил)пиперидин, съгласно метод А13, етап 3, като се получава 4-(3-(N-(2пиперидилетил)карбамоил)фенокси)-1нитробензен. Съгласно метод А13, етап 4,4-(3(№(2-пиперидил-етил)карбамоил)фенокси)-1 нитробензен се редуцира до 4-(3-(N-(2пиперидилетил)карбамоил)фенокси)анилин. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил)изоцианат взаимодейства с 4-(3-(N(2-пиперидилетил)карбамоил)фенокси)анилин, като се получава урея.
Описание 63: 4-(3-карбоксифенокси)-1нитробензен се синтезира, съгласно метод А13, етап 2.4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензен се свързва с тетрахцдрофурфуриламин, съгласно метод А13, етап 3, като се получава 4-(3-(N(тетрахидрофурилметил)карбамоил)фенокси)-1 нитробензен. Съгласно метод А13, етап 4,4-(3(Ь[-(тетрахидрофурилметил)карбамоил)фенокси)-1-нитробензен се редуцира до 4(З-(М-(тетрахидрофурилметил)карбамоил)
65945 Bl фенокси)-анилин. Съгласно метод Cl а, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-(1Ч-(тетрахидрофурилметил)карбамоил)фенокси)анилин, като се получава урея.
Описание 64: 4-(3-карбоксифенокси)-1нитробензен се синтезира, съгласно метод А13, етап 2.4-(3-карбоксифенокси)-1-нитробензен се свързва с 2-аминометил-1-етилпиролидин, съгласно метод А13, етап 3, като се получава 4-(3(N-(( 1 -метилпиролидинил)метил)карбамоил)фенокси)-1-нитробензен. Съгласно метод А13, етап 4, 4-(3-(К-((1-метилпиролидинил) метил)карбамоил)фенокси)-1 -нитробензен се редуцира до 4-(3-(Ь1-((1-метилпиролидинил)метил)карбамоил)-фенокси)анилин. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-(N((1-метил-пиролидинил)метил) карбамоил)фенокси)анилин, като се получава урея.
Описание 65: 4-хлоро-Ь1-метилпиридинкарбоксамид се синтезира, съгласно описаното в метод А2, етап ЗЬ. Хлорпиридинът взаимодейства с 4-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(4-(2-(Ь1-метилкарбамоил)фенилтио)-анилин. Съгласно метод С 1а,
4-хлоро-З -(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(4-(2-(И-метилкарбамоил)фенилтио)анилин, като се получава урея.
Описание 66: 4-хлорпиридин-2-карбонилхлорид взаимодейства с изопропиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ. Полученият 4-хлороМ-изопропил-2-пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-(Я-изопропилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-З-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(Ν-Η3οπροпилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 67: К1-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил-ЬГ-(4-етоксикарбонилфенил) урея се синтезира, съгласно метод Cle. Ν-(4-χπορο-3(трифлуорометил)фенил-ЬГ-(4-етоксикарбонилфенил)уреята се осапунва, съгласно метод D3, като се получава И-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил-ЕГ-(4-карбоксилфенил)урея. N-(4хлоро-3-(трифлуорометил)фенил-№-(4карбоксилфенил) уреята се свързва с метилкарбамоиланилин, съгласно метод Dlb, като се получава Ь1-(4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил-№-(4-(3-метилкарбамоилфенил)карбамо илфенил урея.
Описание 68:5-(4-аминофенокси)-2-метилизоиндолин-1,3-дион се синтезира, съгласно метод С1а, 4-хлоро-З-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 5-(4-аминофенокси)-
2-метилизоиндолин-1,3-дион, като се получава урея.
Описание 69: 4-хлоро-Н-метилпиридинкарбоксамид се синтезира, съгласно описаното в метод А2, етап ЗЬ. Хлорпиридинът взаимодейства с 3-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, се получава 4-(4-(2-(1М-метилкарбамоил)фенилтио)анилин. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-З(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 3-(4-(2-(1Ч-метилкарбамоил)фенилтио)анилин, се получава урея.
Описание 70: 4-(2-(Ь1-(2-морфолин-4илетил)карбамоил) се синтезира, съгласно описаното в метод А10. Съгласно метод С1а 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(И-(2-морфолин-4-илетил)карбамоил)пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 71: 4-(3-(5метоксикарбонил)пиридилокси)-анилин се синтезира, съгласно метод А14. 4-хлоро-З(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-(5метоксикарбонил)пиридилокси)анилин, съгласно метод С1а, като се получава урея. Ν-(4-χποро-3-(трифлуорометил)фенил-М’-(4-(3-(5-метоксикарбонилпиридил)окси)фенил уреята се осапунва, съгласно метод D4, етап 1 и съответната киселина се свързва с 4-(2аминоетил)морфолин, като се получава амид.
Описание 72: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин се синтезира, съгласно метод А14.4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-(5метоксикарбонил)-пиридилокси)анилин, съгласно метод С1а, като се получава урея. N-(5(трифлуорометил)-2-метоксифенил)-ЬГ-(4-(3-(5метокси-карбонилпиридил)окси)фенил урея се осапунва, съгласно метод D4, етап 1 и съответната киселина се свързва с метиламин, съгласно метод D4, етап 2, като се получава амид.
Описание 73: 4-(3-(5-метоксикарбонил)пиридилокси)анилин се синтезира, съгласно метод А14. 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-(5метоксикарбонил)-пиридилокси)анилин, съгласно метод С1а, като се получава урея. N-(5(трифлуорометил)-2-метоксифенил)-№-(4-(3-(5
65945 Bl метокси-карбонилпиридил)окси)фенил уреята се осапунва, съгласно метод D4, етап 1 и съответната киселина се свързва с Ν,Νдиметилетилендиамин, съгласно метод D4, етап 2, като се получава амид.
Описание 74: НС1 сол на 4-хлорпиридин-
2- карбонил хлорид взаимодейства с 2хидроксиетиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 4-хлоро-М-(2-триизопропилсилилокси)етилпиридин-2-карбоксамид. 4-хлороКГ-(2-триизопропилсилилокси)етилпиридин-2карбоксамидът взаимодейства с триизопропилсилил хлорид, последван от 4-аминофенол, съгласно метод А17, като се получава 4-(4-(2-(Ν(2-триизопропилсилилокси)етилкарбамоил)пиридилокси-анилин. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(4-(2-(Ь1-(2-триизопропилсилилокси)-етилкарбамоил)пиридилоксианилин, като се получава 14-(4-хлоро-3-((трифлуорометил)фенил-№-(4-(4-(2-(>1-(2джщхттсили11жи)е1ипк^^ урея.
Описание 75:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира, съгласно метод All. 4-хлоро-
3- (трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-(5- метоксикарбонил)пиридилокси)анилин, съгласно метод Clf, като се получава урея, която се свързва с 3-аминопиридин, съгласно метод Die.
Описание 76:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира съгласно метод All. 4-хлоро-
3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-карбоксифенокси)анилин, съгласно метод Clf, като се получава урея, която се свързва с М-(4-ацетилфенил)пиперазин, съгласно метод Die.
Описание 77:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира съгласно метод All. 4-хлоро-
3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-карбоксифенокси)анилин, съгласно метод Clf, като се получава урея, която се свързва с 4-флуороанилин, съгласно метод Die.
Описание 78:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира, съгласно метод Al 1.4-хлоро-
3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-карбоксифенокси)анилин, съгласно метод Clf, като се получава урея, която се свързва с 4-(диметиламино)анилин, съгласно метод Die.
Описание 79:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира съгласно метод All. 4-хлоро3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимо действа с 4-(3-карбоксифенокси)анилин, съгласно метод Clf, като се получава урея, която се свързва с N-фенилетилендиамин, съгласно метод Die.
Описание 80:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира съгласно метод All. 4-хлоро3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-карбоксифенокси)анилин, съгласно метод Clf, като се получава урея, която се свързва с 2-метоксиетиламин, съгласно метод Die.
Описание 81:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира, съгласно метод All. 4-хлоро3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-карбоксифенокси)анилин, съгласно метод Clf, като се получава урея, която се свързва с 5-амино-2-метоксипиридин, съгласно метод Die.
Описание 82:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира съгласно метод All. 4-хлоро3-(трифлуорометил)фенил изоцианат си взаимодейства с 4-(3-карбоксифенокси)анилин, съгласно метод Clf, като се получава урея, която се свързва е 4-морфолиноанилин, съгласно метод Die.
Описание 83:4-(3-карбоксифенокси)анилин се синтезира, съгласно метод All. 4-хлоро3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(3-карбоксифенокси)анилин, съгласно метод Clf, като се получава урея, която се свързва с ЬЦ2-пиридил)пиперазин, съгласно метод Die.
Описание 84: НС1 сол на 4-хлорпиридин2-карбонил хлорид взаимодейства с 2хидроксиетиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 4-хлоро-М-(2-триизопропилсилилокси)етилпиридин-2-карбоксамид. 4-хлороИ-(2-триизопропилсилилокси)етилпиридин-2карбоксамидът си взаимодейства с триизопропилсилил хлорид, последвано от 4-аминофенол, съгласно метод А17, като се получава 4-(4-(2(М-(2-триизопропилсилилокси)етилкарбамоил) пиридилоксианилин. Съгласно метод С 1а, 4-хлоро-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(4-(2-(М-(2-триизопропилсилилокси)етилкарбамоил)пиридилоксианилин, като се получава Ν-(4-χπορο-3((трифлуорометил)фенил)-К[’-(4-(4-(2-(Ь1-(2трищх)пилл1ли1юкси)аижарбе№ип)п урея. Сваля се защитата на уреята, съгласно метод D5, като се получава Ν-(4-χπορο-3((трифлуорометил)фенил)-ЬГ-(4-(4-(2-(1Ч-(2хидрокси)етилкарбамоил)пиридилоксифенил) урея.
65945 Bl
Описание 85:4-(2-(И-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-анилин се синтезира, съгласно метод А2.4-бромо-3-(трифлуорометил)анилин се превръща в 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианатът взаимодейства с 4-(2-(14-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 86:4-(2-(14-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-2-хлоранилин се синтезира, съгласно метод А6. 4-бромо-3-(трифлуорометил)анилин се превръща в 4-бромо-3-(трифлуорметил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианатьт си взаимодейства с 4-(2(М-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 87: Съгласно метод А2, етап 4,
4-амино-2-хлорфенол взаимодейства с 4-хлороМ-метил-2-пиридин-карбоксамид, който се синтезира, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 4-(2-(14-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилин.4-бромо-3-(трифлуорометил)анилин се превръща в 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-бромо-3-(трифлуорметил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(Nметилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилин, като се получава урея.
Описание 88:4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид взаимодейства с етиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ. Полученият 4-хлоро-И-етил-2пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4-аминофенол съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-(1Ч-етилкарбамоил)-4-пиридилокси) анилин. 4-бромо-3-(трифлуорометил)анилин се превръща в 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(К-етилкарбамоил)-
4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 89:4-хлоро-И-метил-2-пиридинкарбоксамид се синтезира, съгласно метод А2, етап За, взаимодейства с 3-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 3-(2-(Nметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин.4-бромо-3-(трифлуорометил)анилин се превръща в 4бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-бромо3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 3-(2-(М-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-анилин, като се получава урея.
Описание 90: Съгласно метод А2, етап 4,
5-амино-2-хлорфенол взаимодейства с 4-хлороМ-метил-2-пиридинкарбоксамид, синтезиран съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 3(2-(14-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3метиланилин. 4-бромо-З -(трифлуорометил)анилин се превръща в 4-бромо-З-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-бромо-З-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 3-(2-(М-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-4-метиланилин, като се получава урея.
Описание 91: 4-хлорпиридин-2-карбонилхлорид си взаимодейства с диметиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ. Полученият 4-хлоро-НН-диметил-2-пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-(N,Nдиметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. 4бромо-3-(трифлуорометил)анилин се превръща в 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(Ь[,Ь[-диметилкарбамоил)-4пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 92: 4-хлоро-Т4-метилпиридинкарбоксамид се синтезира, съгласно описаното в метод А2, етап ЗЬ. Хлорпиридинът взаимодейства с 3-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(4-(2-(Ь[-метилкарбамоил)фенилтио)анилин.4-бромо-3-(трифлуорометил)-анилин се превръща в 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1 а, 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианатьт взаимодейства с 4-(2(Т4-метилкарбамоил)фенилтио)анилин, като се получава урея.
Описание 93: 4-хлоро-Ь1-метилпиридинкарбоксамид се синтезира, съгласно описаното в метод А2, етап ЗЬ. Хлорпиридинът взаимодейства с 3-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 3-(4-(2-(ЬГ-метилкарбамоил)фенилтио)анилин. 4-бромо-3-(трифлуорометил)-анилин се превръща в 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1 а, 4-бромо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 3-(4-(2(14-метилкарбамоил)-фенилтио)анилин, като се получава урея.
Описание 94: 4-(2-(ЬТ-2-морфолин-4илетил)карбамоил)-пиридилокси)анилин се синтезира, съгласно метод А10. 4-бромо-З(трифлуорометил)анилин се превръща в 4-бро
65945 Bl мо-3-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-бромо-З(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(М-2-морфолин-4-илетил)карбамоил)пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 95:4-(2-(Л-метилкарбамоил)-4пиридилокси) анилин се синтезира, съгласно метод А2.4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин се синтезира, съгласно метод А7.4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин се превръща в 4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-2-метокси-5(трифлуорометил)фенил изоцианатът взаимодейства с 4-(2-(14-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 96:4-(2-(Ь1-метилкарбамоил)-4пиридилокси) анилин се синтезира, съгласно метод А6.4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин се синтезира, съгласно метод А7.4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин се превръща в 4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-2-метокси-5(трифлуорометил)фенил изоцианатът взаимодейства с 4-(2-(Ь1-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-2-хлоранилин, като се получава урея.
Описание 97: Съгласно метод А2, етап 4,
4-амино-2-хлорфенол взаимодейства с 4-хлороМ-метил-2-пиридинкарбоксамид, който се синтезира, съгласно метод А2, етап ЗЬ, като се получава 4-(2-(№метилкарбамоил)-4-пиридилокси)-3-хлоранилин. 4-хлоро-2-метокси-5(трифлуорометил)анилин се синтезира, съгласно метод А7.4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин се превръща в 4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-2метокси-5-(трифлуорометил)фенил изоцианатът взаимодейства с 4-(2-(Н-метилкарбамоил)-4пиридилокси)-2-хлоранилин, като се получава урея.
Описание 98:4-хлоро-Ь[-метил-2-пиридинкарбоксамид, който се синтезира, съгласно метод А2, етап За, взаимодейства с 3-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 3(2-(Ъ1-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин.
4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)-анилин се синтезира, съгласно метод А7.4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)-анилин се превръща в4-хлоро-3-метокси-5-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1 а, 4-хлоро-3-метокси-5-(трифлуорометил)фенил изоцианатът взаимодейства с 3-(2-(Nметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 99:4-хлорпиридин-2-карбонил хлорид взаимодейства с етиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ. Полученият 4-хлоро-Л-етил-2пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-(№етилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. 4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)анилин се синтезира, съгласно метод А7.4хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)анилинсе превръща в 4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-2-метокси-5(трифлуорометил)фенил изоцианатът взаимодейства с 4-(2-(Л-етилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 100:4-хлорпирцдин-2-карбонил хлорид взаимодейства с диметиламин, съгласно метод А2, етап ЗЬ. Полученият 4-χπορο-Ν,Νдиметил-2-пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 4-(2-(Л,Ь1-диметилкарбамоил)-4пиридилокси)-анилин. 4-хлоро-2-метокси-5(трифлуорометил)анилин се синтезира съгласно метод А7. 4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил) анилин се превръща в 4-хлоро-2-метокси-5-(трифлуорометил)фенил изоцианат, съгласно метод В1. Съгласно метод С1а, 4-хлоро-2метокси-5-(трифлуорометил)фенил изоцианат взаимодейства с 4-(2-(НТ4-диметилкарбамоил)4-пиридилокси)анилин, като се получава урея.
Описание 101: 4-хлоро-Л-метил-2-пиридинкарбоксамид, който се синтезира съгласно метод А2, етап За, взаимодейства с 3-аминофенол, съгласно метод А2, етап 4, като се получава 3-(2-(П-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. 2-амино-З-метоксинафтален се синтезира съгласно метод А1. Съгласно метод СЗ, 2-амино-З-метоксинафтален взаимодейства с бис(трихлорметил) карбонат, последван от 3-(2(Л-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, за да се получи урея.
Описание 102:4-(2-(М-метилкарбамоил)4-пиридилокси) анилин се синтезира съгласно метод А2.5-трет-бутил-2-(2,5-диметилпиролил)анилин се синтезира, съгласно метод А4.5-третбутил-2-(2,5-диметилпиролил)анилин взаимодейства с CDI, последвано от 4-(2-(М-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин, съгласно метод
65945 Bl
C2d, като се получава урея.
Описание 103: 4-хлоро-М-метил-2-пиридинкарбоксамид се синтезира, съгласно метод А2, етап ЗЬ. 4-хлоро^-метил-2-пиридинкарбоксамид взаимодейства с 4-аминофенол, съглас- $ но метод А2, етап 4, използвайки DMAC вместо DMF, като се получава 4-(2-(1Ч-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин. Съгласно метод С2Ь, взаимодействието на З-амино-2-метоксихинолин с CDI, последвано от 4-(2-(Nметилкарбамоил)-4-пиридилокси)анилин води до θ получаването на 4-(2-(>1-метил-карбамоил)-4пиридилокси)фенил урея.
Съединения, които са изброени в таблиците по-долу, са синтезирани, съгласно подробните експериментални процедури, дадени по-горе:
Таблици
Съединенията, изброени в таблиците 1-6 по-долу, са синтезирани, съгласно общите методи, показани по-горе, а по-подробните примерни процедури са в описанията, изброени погоре и характеристиките са посочени в таблиците.
* Съединенията, обозначени със звездичка не са обект на защита от изобретението.
Таблица 1.
3-третбутилфенил уреи
н н
Опис: ние R Т.т. <’С) HPLC (min.) TLC Rf ' TLC СистемаРазтв. Mac -Спеггт (източник) Синтет. метод
1 _θ_ο о ΝΗ м‘ 0,22 50% EtOAc /50% хексан 418 (М+Н)+ (HPLC ES-MS) А13 СЗ
2 * Ме 0,58 50% ЕЮАс /50% хексан 403 (М+Н)+ (HPLC ES-MS А13 СЗ
3 0 V-NH 133- 135 0,68 100% EtOAc 448 (М+Н)+ (FAB) А8 C2d
Таблица 2.
5-трет-бутил-2-метоксифенил уреи
65945 Bl
Опис; ние R Т.т. СС) HPLC (mln.) TLC Rr TLC Система Разта. Mac Спект. (източник) Синтет. Метод
4 0 5,93 448 (M+H)+ (HPLC ES-MS) А13 В1 С1а
5 0 V-NH —2—θ—А л—ОМе 120- 122 0,67 100% EtOAc 478 (M+H)+ (FAB) А8 C2d
6 * νΝΗ 0,40 50% EtOAc /50% хексан 460 (М-Н)+ (HPLC ES-MS) АЗ C2d
7 λ 4>°-Qyc 0,79 50% EtOAc /50% хексан 446 (М+Н)+ (HPLC ES-MS) A12 C2d
Таблица 3
5-(трифлуорометил)-2-метоксифенил уреи
65945 Bl
Cia
10 * -OYH° M 0,33 50% EtOAC /50% петр. етер 445 (M+H)+ (HPLC ES-MS A13 C3
11 * -£) Vnh X==\ /=/ Me 'HJ'1 0,20 2% Et3N/ 98% EtOAc 461 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 C4
12 /—< o -/3 у», 0,27 2% Et3N/ 98% EtOAc 447 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 C4
13 0 V-NH -/3-0-/4 ’* 0,62 100% EtOAc 461 (M+H)+ (FAB) A2 C2a
14 0 V-NH3 114- 117 0,40 1% Et3N/ 99% EtOAc 447 (M+H)+ (FAB) A2 C4
1b 0 OM 232- 235 0,54 100% EtOAc 447 (M+H)+ (FAB) A8 C2d
65945 Bl
16 0 Me V-NH 210- 213 0,29 5%. MeOH /45% EtOAc /50% петр. етер 475 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A5 B1 C1c
17 C\ У-NH -θ-ο-θ ”· 187- 188 0,17 50% EtOAc /50% петр. етер 495 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A6 B1 C1a
18 /—\ °\ —V-Me NH2 0,48 100% EtOAc 475 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A2 етап 4, B1, C1a
19 O V-NH 194- 196 0,31 5% МеОН /45% EtOAc /50% петр. етер 475 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 B1, C1a
20 o Cl V-NH 214- 216 0,25 v 5% МЕОН /45% EtOAc /50% петр.етер 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 C1a
21 * 208- 210 0,30 50% EtOAc /50% хексан 481 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A19 C2a
22 a NH2 188190 0,30 70% EtOAc /50% хексан 447 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A15 етап4 C1a
65945 Bl
23 * -θ-с^- Qy° r 0,50 70% EtOAc /30% хексан 472 (М+Н)+ (FAB) A3 B1 C1a
24 Me / =/ V 203- 205 0,13 100% EtOAc 479 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A2 B1 C1a
25 * -Q-o- 0,09 75% EtOAc /25% хексан 4458 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A12 C2d
26 & MeO Me 169- 171 0,67 50% EtOAc /50% петр. етер 474 (M+H)+ (HPLC ES-MS A13 етап 1, A13 етап4 A16, B1, C1a
27 -/Λ-S- 0 V-NH /=/ Me 218- 219 0,40 50% EtOAc /50% петр. етер 477 (M+H)+ (HPLC ES-MS A9 B1, C1a
28 * _£y_o_ Q/ X^NMe r 212- 214 0,30 40% EtOAc /60% хексан A2 C4
29 ~я Xs~A 0 NH =/ Me _/ 0,33 50% EtOAc /50% петр. етер 474 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 етап 3b, A2 етап4 B1, C1a
65945 Bl
30 0 V-NH _ ^~~'λ θ /—Pr-i 210- 211 A2 B1 C1a
31 V-NH 210- 204 0,43 10% MeOH / CH2CI2 A14 B1 С1а d4
32 0 y-M4 247- 249 0,57 10% MeOH / CH2Cl2 A14 B1 С1а d4
33 217- 219 0,07 10% MeOH / CH2CI2 A14 B1 C1a d4
34 0,11 70% EtOAc /30% хексан A11 B1 Cif D1c
35 * F 0 0 0,38 70% EtOAc /30% хексан A11 B1 C1f Die
65945 Bl
36 j———Ч F—¢/ 0,77 70% EtOAc /30% хексан A11 В1 C1f D1c
37 м/ 0,58 70% EtOAc /30% хексан A11 B1 C1f D1C
38 0,58 70% EtOAc /30% хексан A11 B1 Clf D1c
39 0,17 70% EtOAc /30% хексан A11 B1 C1f D1c
40 0,21 Ύθ% EtOAc /30% хексан A11 B1 C1f D1c
Таблица 4 3-(трифлуорометил)-4-хлорофенил уреи
F
F. JF
65945 Bl
Опис: ние R Т.т. fC) HPLC (min.) TLC Rf TLC Система Разтв. Мас Спект. (източник) Синтет. метод
41 ——° 0 У-ΝΗ -ο Μβ 163- 165 0,08 50% EtOAc /50% петр. етер 464 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A13 СЗ
42 -О-‘ 0 V-ΝΗ /=/ Me 215 0,06 50% EtOAc /50% петр. етер 465 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A2 C1a
43 0 ’“O 0,10 50% EtOAc /50% петр. етер 451 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A2 C1a
44 Λ. o 0,25 30% EtOAc /70% петр. етер 451 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 C1a
45 #А 0 У-NH /=( Me w 0,31 30% EtOAc/ 70% петр. етер 465 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 С1а
46 * -θ-ο ΌΥ r 176- 179 0,23 40% EtOAc /60% хексан 476 (M+H)+ (FAB) A3 C1a
65945 Bl
47 Me 0 y—NH № 0,29 A % MeOH/ 45% EtOAc/ 50% петр. етер 465 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A5 C1c
48 * %/? XS-NH 206- 209 A15 C1a
49 Cl 0 V-NH 7=/ Me 147- 151 0,22 50% EtOAc/ 50% петр. етер 499 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A6 C1a
50 o >-.y» 7=\ -Me w 0,54 100% EtOAc/ 479 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A2 C1a
51 _£y_ ( 0 y~NH 187- 189 0,33 5 % МеОН/ 45% ЕЮАс/ 50% петр. етер 479 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A2 C1a
52 Cl 0 V-NH ί—( Me Hl#1 219 0,18 50% ЕЮАс/ 50% хексан 485 (M+H)+ (HPLC ES-MS A19 C1a
53 * 246- 248 0,30 50% ЕЮАс/ 50% хексан 485 (M+H)+ (HPLC ES-MS A19 C1a
65945 Bl
54 * Me 196- 200 0,30 50% EtOAc/ 50% хексан 502 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A15 C1a
55 * 0 V_o 228- 230 0,30 30% EtOAc/ 70% CH2CI2 466 (М+Н)+ (HPLC ES-MS
56 MeZ
57 Λ 221- 222 0,75 80% EtOAc/ 20% хексан 492 (M+H)+ (HPLC ES-MS C1d 01 a
58 * 247 0,35 100% EtOAc C1d D1a D2
59 ^Me 198- 200 0,09 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 C1a
60 * MeO <УЧХ Me 158- 160 0,64 50% EtOAc/ 50% петр. етер
61 0 V-NH -O—O 195- 197 0,39 10% МеОН/ CH2CI2 - A13 C1a
65945 Bl
62 0 V-NH 170- 172 0,52 10% МеОН/ CH2C12 A13 C1a
O Хл
63 o- Ό 168- 171 0,39 10% МеОН/ CH2CI2 A13 C1a
64 -#V-o- Et S-NH N—. V# 176- 177 0,35 10% МеОН/ CH2CI2 A13 C1a
65 0 V- NH /=/ Me S\_/ 130133 487 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 B1 C1a
66 _#y_( o V™ r—/ Pr-i 155 A2 C1a
67 Λ uT- 225- 229 0,23 100% EtOAc - C1e 03 D1b
68 * -O-· ’-Qv0 ^yNMe 234- 236 0,29 40% ЕЮАС/ 60% хексан A9 C1a
69 0 μ /=/ Me V/ 0,48 50% EtOAc/ 50% петр. етер 481 (M+H)+ (HPLC ES-MS
65945 Bl
70 --------------g V-NH 0,46 c % МеОН/ 95% CH2CI2 564 (M+H)+ (HPLC ES-MS A10 C1a
71 199- 201 0,50 10% МеОН/ CH2CI2 A14 C1a D4
72 235- 237 0,55 10% МеОН/ CH2Cl2 A14 C1a D4
73 0 ——o—(1' Χ-Λ'Ά/ M' 200- 201 0,21 50% МеОН/ CH2CI2 A14 C1a D4
74 A 145- 148
75 <r 0,12 70% EtOAc/ 30% хексан 527 (M+H)+ (HPLC ES-MS A11 C1f D1c
65945 Bl
76 * Q 0,18 70% EtOAc/ 30% хексан A11 C1f D1c
77 0,74 70% EtOAc/ 30% хексан A11 C1f D1c
78 0,58 70% EtOAc/ 30% хексан A11 Clf D1c
79 6 0,47 70% EtOAc/ 30% хексан 569 (M+H)+ {HPLC ES-MS A11 C1f D1c
80 O —^Λ—θ—4~”S 'oms 0,18 70% EtOAc/ 30% хексан се? (M+H)+ (HPLC ES-MS A11 Clf Die
81 MeO— 0,58 70% EtOAc/ 30% хексан 557 (M+H)+ (HPLC ES-MS A11 Clf Die
65945 Bl
82 0,37 70% EtOAc/ 30% хексан 611 (М+Н)+ (HPLC ES-MS А11 Clf D1c
83 * ο Ν—·χ \«—fyj 0,19 70% EtOAc/ 30% хексан A11 Clf D1C
84 Λ^-ΝΗ -0—0 179- 183 ..... A2 A17 C1a D5
Таблица 5 3-(трифлуорометил)-4-бромофенил уреи
н н
Опиа ние R f.T. СС) HPLC (min.) ILC Rf TLC Система Разтв. Mac Спекг. (източник) Синтет. метод
8b o V-NH 186- 187 0,13 50% EtOAc/ 50% петр. етер 509 (М+Н)+ (HPLC ES-MS А2 В1 С1а
65945 Bl
86 Cl -Η-· 0 y-NH /=/ Me ISO152 0,31 50% EtOAc/ 50% петр. етер Ч4Я (М+Н)+ (HPLC ES-MS A6 B1 С1а
87 Cl 0 y—NH /--/ Me 217- 219 0,16 50% EtOAc/ 50% петр. етер ςχκ (М+Н)+ (HPLC ES-MS A2 B1 C1a
88 0 y-NH /=/ Et 183- 184 0,31 50% EtOAc/ 50% петр. етер 525 (M+H)+ (HPLC ES-MS А2 B1 C1a
89 _/А o y-NH /==/ 'Mb V/ 0,21 50% EtOAc/ 50% петр. етер 511 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 B1 С1а
90 __/А-м, 0 * у-NH /=/ Me w 0,28 50% EtOAc/ 50% петр. етер 525 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 B1 C1a
91 V* -A1 214- 216 0,28 50% EtOAc/ 50% петр. етер 522 (M+H)+ (HPLC ES-MS A2 B1 С1а
92 ~Ό~· 0 V-NH Z=/ Me i~wN 0,47 50% EtOAc/ 50% петр. етер 527 (M+H)+ (HPLC ES-MS А2етап 3b, А2етап 4, B1
65945 Bl
С1а
93 -Q Дх 0,47 50% EtOAc/ 50% петр. етер 477 (М+Н)+ (HPLC ES-MS А2етап ЗЬ, А2етап 4, В1 С1а
94 0 у- NH -О-°-0 ^ь> 145- 150 0,41 5% МеОН/ 95% СН2С12 А10 В1 С1а
Таблица 6 5-(трифлуорометил)-4-хлоро-метоксифенил уреи
Опий ние R Т.т. го HPLC (min.) TLC R( ; TLC Система Разтв. Мас Спекг. (източник Синтет. метод
95 0 у—NH 140- 144 0,29 4 МеОН/ 45% EtOAc/ 50% петр. етер 495 (М+Н)+ (HPLC ES-MS А2 А7 В1 С1а
96 Cl\ NH -Ь—о 244- 245 0,39 5% МеОН/ 45% EtOAc/ 50% петр. етер 47Q (М+Н)+ (HPLC ES-MS А6 А7 В1 С1а
65945 Bl
97 ο Cl V- NH SS“ 220- 221 0,25 5 % МеОН/ 45% EtOAc/ 50% петр. етер 529 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A2 A7 В1 C1a
98 °-Ο* 0,27 5% МеОН/ 45% EtOAc/ 50% петр. етер 4Q5 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A2 A7 В1 C1a
99 Я -o—oB 180- 181 0,52 5% МеОН/ 45% EtOAc/ 50% петр. етер 509 (М+Н)+ (HPLC ES-MS A2 A7 В1 C1a
100 162- 165 A2 A7 В1 C1a
Опи» ние R Т.т. (’С) HPLC (min.) TLC Rt TLC Система Разтв. Mac Спекг. (източник) Синтет. метод
101 * Cl ί T. Η Η ο 162- 165 А1 А2 СЗ
65945 Bl
102 * о Т Η Η “-φ* 0,10 50% EtOAc/ 50% хексан 442 (М+Н)+ (HPLC ES-MS А2 А4 C2d
103 * ΗΝ'^'ΝΗ Ο w Ο ΝΗ-Μ· Me—ΝΗ 125- 130 0,24 40% EtOAc/ 60% хексан 512 (М+Н)+ (FAB A2 C2b
Горните примери могат да бъдат повторени с подобен успех чрез заместване на общите или специфично описани реагенти и/или условия на работа на това изобретение за тези, използвани в предшестващите примери.

Claims (3)

  1. Патентни претенции
    1. Използване на съединение с формула I: A-D-B (I) или негова фармацевтично приемлива сол, където
    D е -NH-C(O)-NH-,
    А е заместена част до 40 въглеродни атоми с формула
    -L-(M-L‘)q, където L е заместена или незаместена фенилова или пиридилова част, директно свързана с D, L1 съдържа заместена фенилова или пиридилова част, М е мостова група, имаща най-малко един атом, q е цяло число от 1 до 3; и
    В е заместена или незаместена фенилова група, директно свързана с D, където L1 е заместена от C(O)Rx;
    където Rx е NRy и Ra и Rb са независимо водород и част на база въглерод до 30 въглеродни атоми по избор, съдържащи хетероатоми, избрани от N, S и О и по избор заместени с халоген, хидрокси и заместители на база въглерод до 24 въглеродни атоми, които по избор съ държат хетероатоми, избрани от N, S и О и по избор са заместени с халоген;
    където заместители за В и L и допълнителни заместители за L1 са избрани от групата, състояща се от Cj-C10 алкил до перхало заместен Cj-C10 алкил, CN, ОН, халоген, алкокси и до перхало заместен С]-С10 алкокси и където М е една група, образуваща мост, избрана от групата, състояща се от -0- или -S-;
    за производството на лекарство за лечението на растеж на ракова клетка, медииран от raf киназа.
  2. 2. Използване съгласно претенция 1, където фармацевтично приемливата сол на съединение с формула I е избрана от групата, състояща се от:
    а) основни соли на органични киселини и неорганични киселини, избрани от групата, състояща се от хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, трифлуоросулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина (тозилатна сол), 1-нафтален сулфонова киселина, 2-нафтален сулфонова киселина, оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, ябълчна киселина, винена киселина, лимонена киселина, млечна киселина, оксалова киселина, сукцинова киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, бензоена киселина, салицилова
    65945 Bl киселина, фенилоцетна киселина и бадемена киселина; и
    Ь) кисели соли на органични и неорганични основи, съдържащи катиони, избрани от групата, състояща се от алкални катиони, алкалоземни катиони, амониев катион, алифатно заместени амониеви катиони и ароматно заместени амониеви катиони.
  3. 3. Използване съгласно претенция 1 или
    2, където растежа на раковата клетка, медииран от raf киназа, е карцином на белите дробове, 5 панкреаса, тироидната жлеза, пикочния мехур или дебелото черво, миелоидна левкемия или вилозен аденом на дебелото черво.
    Издание на Патентното ведомство на Република България 1797 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
    Експерт: Б. Шикаланова
    Пор. № 65948
    Тираж: 40 ВК
BG109688A 1999-01-13 2006-09-26 Използване на омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа BG65945B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22
PCT/US2000/000648 WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-01-12 φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG109688A BG109688A (bg) 2007-05-31
BG65945B1 true BG65945B1 (bg) 2010-06-30

Family

ID=27381740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG109688A BG65945B1 (bg) 1999-01-13 2006-09-26 Използване на омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа

Country Status (40)

Country Link
JP (2) JP3845792B2 (bg)
KR (3) KR20070020158A (bg)
CN (2) CN1219764C (bg)
AR (1) AR035310A1 (bg)
AT (2) ATE321027T1 (bg)
AU (1) AU2501600A (bg)
BG (1) BG65945B1 (bg)
BR (2) BRPI0007487B8 (bg)
CA (1) CA2359510C (bg)
CU (1) CU23213A3 (bg)
CY (2) CY2200149T2 (bg)
CZ (2) CZ302846B6 (bg)
DE (4) DE122006000059I1 (bg)
DK (1) DK1140840T3 (bg)
DZ (1) DZ3004A1 (bg)
EE (1) EE04913B1 (bg)
EG (1) EG24407A (bg)
ES (2) ES2272203T3 (bg)
GT (2) GT200000002A (bg)
HK (2) HK1045504B (bg)
HR (1) HRP20010580B1 (bg)
HU (2) HU230863B1 (bg)
IL (2) IL144030A0 (bg)
JO (1) JO2373B1 (bg)
LU (1) LU91280I2 (bg)
MA (1) MA26038A1 (bg)
ME (1) MEP36908A (bg)
MY (1) MY138897A (bg)
NL (1) NL300242I2 (bg)
NO (3) NO321059B1 (bg)
NZ (1) NZ556598A (bg)
PA (1) PA8489701A1 (bg)
PL (1) PL215029B1 (bg)
PT (2) PT1140840E (bg)
RS (1) RS51497B (bg)
SK (2) SK285532B6 (bg)
SV (1) SV2001000004A (bg)
TN (1) TNSN00010A1 (bg)
TR (1) TR200102020T2 (bg)
TW (1) TWI269791B (bg)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1474393A1 (en) 2002-02-11 2004-11-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) * 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
KR20060132882A (ko) * 2004-01-30 2006-12-22 메르크 파텐트 게엠베하 비스아릴우레아 유도체
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
BRPI0515944B1 (pt) * 2004-09-29 2021-11-09 Bayer Healthcare Llc Processo para a preparação de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fe-nil]amino}carbonil) amino]fenóxi}nmetilpiridina-2-carboxamida
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
US8580798B2 (en) 2005-12-21 2013-11-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
WO2008115263A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
US8445687B2 (en) * 2007-09-10 2013-05-21 Cipla Limited Process for the preparation of a RAF kinase inhibitor and intermediates for use in the process
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
CN102216280B (zh) * 2009-01-22 2014-06-18 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
JP5728499B2 (ja) * 2010-02-05 2015-06-03 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＩｒｍ，Ｌｌｃ タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
MX2013003695A (es) 2010-10-01 2013-05-20 Bayer Ip Gmbh Combinaciones que contienen n-(2-arilamino) arilsulfonamida sustituida.
CA2824028A1 (en) * 2011-01-06 2012-07-12 Beta Pharma Canada Inc. Novel ureas for the treatment and prevention of cancer
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN104974132B (zh) 2014-04-08 2017-05-17 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
CN114025755A (zh) * 2019-04-12 2022-02-08 台湾卫生研究院 以杂环化合物作为激酶抑制剂的治疗用途
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1998052559A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
JP4344960B2 (ja) * 1997-05-23 2009-10-14 バイエル、コーポレイション アリール尿素によるｐ３８キナーゼ活性の阻害
AU9802198A (en) * 1997-10-21 1999-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
SK286564B6 (sk) * 1997-12-22 2009-01-07 Bayer Corporation Substituované arylmočoviny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ich obsahom

Also Published As

Publication number Publication date
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
NO20013463L (no) 2001-09-12
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
NZ556598A (en) 2008-11-28
CN1341098A (zh) 2002-03-20
JP2006328075A (ja) 2006-12-07
PT1140840E (pt) 2006-05-31
CN100522934C (zh) 2009-08-05
CZ299125B6 (cs) 2008-04-30
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
ES2272203T3 (es) 2010-07-13
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
PT1690853E (pt) 2010-04-23
EE200100368A (et) 2003-04-15
IL144030A (en) 2010-06-30
NO20013463D0 (no) 2001-07-12
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
NO321059B1 (no) 2006-03-06
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
NO20055863L (no) 2001-09-12
EE04913B1 (et) 2007-10-15
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
HU225780B1 (en) 2007-08-28
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
KR20010103738A (ko) 2001-11-23
CZ302846B6 (cs) 2011-12-14
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
AR035310A1 (es) 2004-05-12
SV2001000004A (es) 2001-01-10
SK285532B6 (sk) 2007-03-01
SK287419B6 (sk) 2010-09-07
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
CY2200149T2 (el) 2010-07-28
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
DZ3004A1 (fr) 2004-03-27
KR20110063595A (ko) 2011-06-10
BR0007487A (pt) 2003-09-23
BRPI0007487B1 (pt) 2015-07-07
CN1721397A (zh) 2006-01-18
GT200000002AA (es) 2007-06-15
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
HRP20010580B1 (en) 2010-07-31
PL360085A1 (en) 2004-09-06
BG109688A (bg) 2007-05-31
RS51497B (sr) 2011-04-30
MY138897A (en) 2009-08-28
CU23213A3 (es) 2007-06-20
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
GT200000002A (es) 2002-01-09
ES2272203T1 (es) 2007-05-01
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
EG24407A (en) 2009-05-20
JO2373B1 (en) 2006-12-12
MEP36908A (en) 2011-02-10
IL144030A0 (en) 2002-04-21
DK1140840T3 (da) 2006-07-31
HRP20010580A2 (en) 2002-08-31
CY1110177T1 (el) 2015-01-14
LU91280I9 (bg) 2019-01-02
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
AU2501600A (en) 2000-08-01
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
DE122006000059I1 (de) 2007-02-15
CA2359510A1 (en) 2000-07-20
TWI269791B (en) 2007-01-01
PA8489701A1 (es) 2002-11-18
HK1045504A1 (en) 2002-11-29
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
PL215029B1 (pl) 2013-10-31
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
YU49101A (sh) 2004-05-12
NO337326B1 (no) 2016-03-07
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
HK1045504B (zh) 2006-04-07
HK1087689A1 (en) 2006-10-20
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25
CN1219764C (zh) 2005-09-21
CA2359510C (en) 2007-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG65945B1 (bg) Използване на омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа
EP1140840B1 (en) -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7235576B1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8841330B2 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20030207872A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20020165394A1 (en) Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20080108672A1 (en) Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
EP1690853B1 (en) Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie