HU230863B1 - Omega-karboxi-arilcsoporttal helyettesített difenil-karbamidok, mint raf-kináz inhibitorok - Google Patents
Omega-karboxi-arilcsoporttal helyettesített difenil-karbamidok, mint raf-kináz inhibitorok Download PDFInfo
- Publication number
- HU230863B1 HU230863B1 HU0600871A HUP0600871A HU230863B1 HU 230863 B1 HU230863 B1 HU 230863B1 HU 0600871 A HU0600871 A HU 0600871A HU P0600871 A HUP0600871 A HU P0600871A HU 230863 B1 HU230863 B1 HU 230863B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aniline
- trifluoromethyl
- acid
- chloro
- mmol
- Prior art date
Links
- -1 diphenyl ureas Chemical class 0.000 title claims description 133
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 title claims description 15
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 title claims description 15
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title description 102
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 title 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 374
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 359
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 152
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 113
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 103
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 98
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 53
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 52
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 50
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 29
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RKUSRLUGUVDNKP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N RKUSRLUGUVDNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- BGVBBMZMEKXUTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 BGVBBMZMEKXUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZIKOFLSRJZCPKF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZIKOFLSRJZCPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMQVJIXUIXHEGG-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1-methoxy-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N=C=O YMQVJIXUIXHEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- RXZZBPYPZLAEFC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenoxy)-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 RXZZBPYPZLAEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- RZUIGBFTFRSOCV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Br RZUIGBFTFRSOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYBNFLRGZHGUDY-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 FYBNFLRGZHGUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- YGNISOAUPSJDJE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 YGNISOAUPSJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- RMCHRSGYGNEWJY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 RMCHRSGYGNEWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HJQLQTVZSPAUGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 HJQLQTVZSPAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LLPBSWDPJYOIRK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-aminophenoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N)C=C1 LLPBSWDPJYOIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 6
- YHOARBKHCZLFJI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-chlorophenoxy)-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(Cl)C(N)=CC=2)=C1 YHOARBKHCZLFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTQCONSUJVLCLR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC2=O)C2=C1 NTQCONSUJVLCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BILJMVTZCRRVSV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C1N BILJMVTZCRRVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LKVYVXGEQAAQLI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenoxy)-2-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C2C(=O)N(C)C(=O)C2=CC=C1OC1=CC=C(N)C=C1 LKVYVXGEQAAQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- GQDMKXWXQJKEAD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GQDMKXWXQJKEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCAAMQDJUGLXNR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenoxy)-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 WCAAMQDJUGLXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTBQQRFTCVDODF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1 RTBQQRFTCVDODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMVMCVSHNRKGHX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-2-chlorophenoxy)-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C(=CC(N)=CC=2)Cl)=C1 VMVMCVSHNRKGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFFKMBWNWNRVEB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenoxy)-n,n-dimethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N(C)C)=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 KFFKMBWNWNRVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIYJJRGPGYNXNE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 UIYJJRGPGYNXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXQFTFYXKZDKJL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenoxy)-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC2)C2=C1 VXQFTFYXKZDKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- CRGOICAWWDJWIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 CRGOICAWWDJWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJEFBHVSDPCMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 VJEFBHVSDPCMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYTOTVJOUQEGER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butyl-2-nitrophenyl)-2,5-dimethylpyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1[N+]([O-])=O CYTOTVJOUQEGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRWXEFXORSDYQA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IRWXEFXORSDYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIRKKUTYTOJNDF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methyl-5-(4-nitrophenoxy)benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 YIRKKUTYTOJNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INBYYMGULYXPNC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C(N)C(OC)=NC2=C1 INBYYMGULYXPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUXRPBLXFQHMCT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenoxy)-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 BUXRPBLXFQHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUHILAIEMNEXML-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUHILAIEMNEXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFFUEVDMVNIOHA-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=CC(S)=C1 KFFUEVDMVNIOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTRFUJHTLUJITO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxynaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C(N)C(OC)=CC2=C1 XTRFUJHTLUJITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPKTVUKEPNBABS-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(N)=C1 DPKTVUKEPNBABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRPIVJDJDIQRFK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminophenoxy)-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C1 DRPIVJDJDIQRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKIFOXTBSIBOT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethyl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 NLKIFOXTBSIBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUIOPCGHOUCBEA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-hydroxyethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 CUIOPCGHOUCBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBQBJOVQVQXLPO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-ethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 KBQBJOVQVQXLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 3
- AWRSJUZJLQWBJA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenoxy)-2-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 AWRSJUZJLQWBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1O DBFYESDCPWWCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHXFINXXELODNV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 NHXFINXXELODNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- PAGFSBPYVNFHAS-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 PAGFSBPYVNFHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNTASGAOFWOXJI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4-nitrophenoxy)benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 BNTASGAOFWOXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical compound FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- JYKQMJAMZCQTNX-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methoxy-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC1=C(N=C=O)C=CC=C1C(F)(F)F JYKQMJAMZCQTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- UHPIQIWWKDEWGO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(4-nitrophenoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UHPIQIWWKDEWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPRWCWGBYMQISR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 HPRWCWGBYMQISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWDCBLOFRYIIOL-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoylamino)benzoic acid Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 RWDCBLOFRYIIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKLDTUNRTKHWKP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminophenoxy)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C1 NKLDTUNRTKHWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWFQBNUDTOONHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenoxy)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 UWFQBNUDTOONHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPKWYBYBQACIN-UHFFFAOYSA-N 4-(5-amino-2-methylphenoxy)-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C(=CC=C(N)C=2)C)=C1 MWPKWYBYBQACIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCMMZPCXSNEKGZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 FCMMZPCXSNEKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminothiophenyl group Chemical group [H]N([H])C1=C([H])C([H])=C(S)C([H])=C1[H] WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUDRCFXNZASXTF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-morpholin-4-ylethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=NC(C(=O)NCCN2CCOCC2)=C1 SUDRCFXNZASXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIHHOUUTBZSYJH-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 XIHHOUUTBZSYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXTJXBPEGJNGKV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-nitroaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 YXTJXBPEGJNGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPFUNNRGVJGULD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenoxy)-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC2)C2=C1 PPFUNNRGVJGULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIYSZMYKSGLGCS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC2=O)C2=C1 SIYSZMYKSGLGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzotrifluoride Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSHKMTKVZIFWDU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)aniline Chemical compound N1C(C)=CC(C=2C(=CC(=CC=2)C(C)(C)C)N)=C1C LSHKMTKVZIFWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLTLFDQLMFMTRQ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1N DLTLFDQLMFMTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYBVHKLZIQPCHD-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)C1=CC=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)NC(=O)NC3=CC(=C(C=C3)Cl)C(F)(F)F)NC(=O)O Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)NC(=O)NC3=CC(=C(C=C3)Cl)C(F)(F)F)NC(=O)O CYBVHKLZIQPCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034348 GTPases Human genes 0.000 description 2
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000170 chemical ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- JCAOSRXYQRCNNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-nitrophenoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 JCAOSRXYQRCNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNUOZFHYBCRUOD-UHFFFAOYSA-N hydroxyphthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(O)=O MNUOZFHYBCRUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- MPLSAOVNAXJHHI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=C(OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 MPLSAOVNAXJHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVKCGPPLJDEBSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 QVKCGPPLJDEBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIEIVYUCXJAMOE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-phenoxybenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 NIEIVYUCXJAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FUEZVFWGGYWKLK-UHFFFAOYSA-N (3-tert-butylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(NC(O)=O)=C1 FUEZVFWGGYWKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVCKCCODMHCXJD-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 XVCKCCODMHCXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYIMILDKSIGDOH-UHFFFAOYSA-N (5-tert-butyl-2-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1NC(N)=O IYIMILDKSIGDOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical class C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXVKKBJROCIJB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperazin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCNCC1 KPXVKKBJROCIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXOGBSFQDSJGC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,3-dioxoisoindol-5-yl)oxyphenyl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC2=O)C2=C1 KDXOGBSFQDSJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTJWQQPCRFAOW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-aminopyridin-4-yl)oxyphenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=NC=C1N GOTJWQQPCRFAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRNKOSFNVJZHKM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-nitropyridin-4-yl)oxyphenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O NRNKOSFNVJZHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIIZSDRORIZKO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-aminophenoxy)phenyl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N)C=C1 IHIIZSDRORIZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1 WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQBSTSAXPLSIP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-nitrophenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DLQBSTSAXPLSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XCRZAUANPRGEST-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-isocyanatobenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 XCRZAUANPRGEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFGGXNLZUSHHS-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br YSFGGXNLZUSHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WZMOWQCNPFDWPA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 WZMOWQCNPFDWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCWOZJBRPTSBM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4-nitrophenoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C2C(=O)N(C)C(=O)C2=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GDCWOZJBRPTSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGAWSIPGBJCDT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenoxy)-N-[2-(oxolan-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound C(C1CCCO1)CNC(=O)C=1C=C(OC2=CC=C(N)C=C2)C=CC=1 ZNGAWSIPGBJCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJWOAWXNMVKNK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenoxy)-N-[2-(oxolan-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound C(C1CCCO1)CNC(=O)C=1C=C(OC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C=CC=1 GRJWOAWXNMVKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUJCPGDBRVSNY-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)=C1 BPUJCPGDBRVSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHVPTERSBUMMHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(N)=CC2=C1 ZHVPTERSBUMMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSNSICXRVZAJR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 UVSNSICXRVZAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PJGOLCXVWIYXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFLZRNJFHWOQQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=NC=CC=C1Cl ZAFLZRNJFHWOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGPCAUMOJPFIP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenoxy)-n-ethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCC)=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 CYGPCAUMOJPFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMQADZIYRTXVBE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenoxy)-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1OC1=CC=C(N)C=C1 JMQADZIYRTXVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOLNRVWFKLAKB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenoxy)-n-propan-2-ylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC(C)C)=CC(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1 APOLNRVWFKLAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLPRHFLWIYEAGT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenoxy)aniline Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N)C=C1 YLPRHFLWIYEAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBQDXJJZDPLOFI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(Cl)C(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 HBQDXJJZDPLOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-M 4-amino-2-chlorophenolate Chemical compound NC1=CC(=C([O-])C=C1)Cl ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAHMEHGOFNLRQN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZAHMEHGOFNLRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSYGJDVLDXZEN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-propan-2-ylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 HTSYGJDVLDXZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1 PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWZVJHTRDNHG-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 SZPWZVJHTRDNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNGOGOOPUYKMC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1N QGNGOGOOPUYKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSNUSBTYTUZJW-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-isocyanato-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1N=C=O WBSNUSBTYTUZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLNNRNIJRFYGFB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 NLNNRNIJRFYGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 619-08-9 Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl BOFRXDMCQRTGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- DSMCYFUXJWKLFZ-UHFFFAOYSA-N CCC(OC)CNC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound CCC(OC)CNC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DSMCYFUXJWKLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100278842 Caenorhabditis elegans dlc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000038022 Chenopodium capitatum Species 0.000 description 1
- 235000004391 Chenopodium capitatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002476 CuII Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101100377706 Escherichia phage T5 A2.2 gene Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000034286 G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- LPSJJUCLBUUOTN-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-5-(3-methoxycarbonylphenyl)phenyl]carbamic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(NC(O)=O)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 LPSJJUCLBUUOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQYJPUBFUDFGQ-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 CXQYJPUBFUDFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBWXMBWKMRSPX-UHFFFAOYSA-N [4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MQBWXMBWKMRSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007262 aromatic hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- VASPWHZDEQELRH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-methoxynaphthalen-2-yl)carbamate Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2C=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VASPWHZDEQELRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- KFDKSWDECHPONU-UHFFFAOYSA-N bis(trichloromethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl KFDKSWDECHPONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 229960003675 diethadione Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVGHXDQGUPUKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N=C=O HXVGHXDQGUPUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFEPCPHKICBCJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-isocyanatobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 CFEPCPHKICBCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical group C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L isophthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- UGAHDGXZZCHDDB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-5-(4-nitrophenoxy)benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 UGAHDGXZZCHDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVVBECLPRBAATK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)OC)=CC2=C1 YVVBECLPRBAATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJSHOHQQHACLE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(O)=C1 KJJSHOHQQHACLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMSSVNQUXSZUET-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(4-nitrophenoxy)benzamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC(C(=O)NCCN2CCOCC2)=C1 JMSSVNQUXSZUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZXSRXVLXWDVNZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C1NC(C)=O JZXSRXVLXWDVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTHROKZPQLJDRW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4-nitrophenoxy)benzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 YTHROKZPQLJDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFAOULPMVTZHV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(4-nitrophenoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AKFAOULPMVTZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGIOPVEXLIEEY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-phenoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FRGIOPVEXLIEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLPFKWKOHFJAB-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-pyrrol-2-amine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CN1 VRLPFKWKOHFJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- DKGYESBFCGKOJC-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-amine Chemical compound NC=1C=CSC=1 DKGYESBFCGKOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXDMFVPDVVSQJ-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfonyl)methane Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)C(F)(F)F AEXDMFVPDVVSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
- A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Omega-karboxi-arilcsoporttai helyettesített difenil-karbamídok, mint raf-kináz inhibitorok
A találmány aril-karbamíd-származékok egy csoportjának és a vonatkozó gyógyszerkészítményeknek raf áltai médiáit betegségek kezelésében történő alkalmazására vonatkozik.
A p21r3s onkogén nagyban hozzájárni a humán tömör daganatos rákbetegségek kialakulásához és előrehaladásához és mutáns formája az összes humán rákos betegség 30 %-ában jelen van [Bolton és munkatársai: Ann, Rep. Med. Chem. 29, 165-74 (1994);
29, 165-74; Bős. Cancer Rés. 1989, 49, 4682-9]. Normális, nem mutáns formájában a ras fehérje a növekedési faktor receptorok által irányított szignál transzdukciós kaszkád egyik kulcseleme [Avruch és munkatársai: Trends Biochem. Ser. (1994), 19, 279-83], A ras biokémiailag egy guanin nukleotid kötőfehérje, és ciklusos változása a GTP-kötött aktivált, valamint a GDP-kötött nyugvó forma között szigorúan szabályzóit; a szabályzásban a ras endogén GTP-áz aktivitása és más szabályzó proteinek játszanak szerepet. A rákos sejtekben előforduló ras-mutánsok endogén GTP-áz aktivitása lecsökken, s emiatt a protein növekedési szignált juttat el a downstream (a láncnövekedés irányába ható) effektorhoz, pl. a raf -kináz enzimhez. Ez, az ilyen mutánst hordozó sejtek rákos növekedéséhez vezet [Magnuson és munkatársai: Sémin. Cancer Bioi. (1994) 5, 247-53). Kimutatták, hogy ha az aktív ras hatását - a raf-kináz jelzőrendszernek a raf-kinázt dezaktiváló antitestek beadása útján, vagy akár a domináns negatív raf-kináz, akár a domináns negatív MEK (a raf-kináz szubsztrátja) koexpresszálása útján - gátolják, akkor a transzformált sejtek működése átfordul, a 102425-1045 TF/SM j ip p
SZTNH-100108430 normálisan növekvő fenotípuséhoz hasonló lesz [lásd Daum és munkatársai: Trends Biochem. Sci. 19, 474-80, (1994); Fridman és munkatársai: J Bioi. Chem. 269, 30105-9, (1994)1. Kolch és munkatársai [Λ/aíure 349, 426-28, (1991)] kimutatták továbbá, hogy < raf expresszié antisense RNS-seí történő gátíása blokkolja a membránhoz kapcsolódó onkogének sejtprolíferációját. A raf-kináz gátlása (antisense olsgodezoxinukleotidokkal) ín vítro és in vívó ugyancsak korrelációban volt számos humán tumor-típus növekedésének gátlásával [Monia és munkatársai: Nat. Med. 2, 668-75 (1996)].
A jeien találmny olyan vegyületekre vonatkozik, amelek a raf-kínáz enzim működését gátolják. Minthogy ez az enzim a p21f3s downstream effektora, a gátló hatású vegyüietek olyan humán vagy veteriner gyógyászati készítményekben alkalmazhatók, melyek a raf -kináz működési területének gátlását célozzák, tehát pl, a raf-kináz által médiáit tumorok és/vagy rákos sejtnövekedés kezelésére használhatók. Konkrétan: a vegyüietek emberi vagy állati (pl. rágcsáló) tömör daganatok kezelésére alkalmazhatók, mert ezek progrediálása a ras fehérje szignál transzdukciós kaszkád függvénye; tehát a kaszkád félbeszakítása (vagyis: a raf-kináz gátlása) teszi alkalmassá ezeket a kezelésben történő alkalmazásra Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyüietek daganatok, pl. tömör daganatok, mint amilyenek a karcínomák (pl. tüdő-, hasnyálmirigy-, pajzsmirígy-, hólyag- vagy vastagbél karcinoma), a mielold elváltozások (pl. mieloid leukémia) vagy adenomák (pl. vastagbél adenoma) kezelésére használhatók.
A jelen talámány tehát (!) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazására vonatkozik raf-kínáz által médiáit rákos sejtnövekedés kezelésére használható a v ó a v ászait készít m é n v e 1 ő á 11 í t á s á r a:
Uh ahol
A jelentése egy C(O)NR;íRb általános képletű csoport, ahol
L helyettesített vagy helyettesítetlen feni!- vagy piridiícsoport;
L? helyettesített vagy helyettesítetlen piridiícsoport;
M az -O~ és -S- alkotta csoportból választott egy atomos áthidaló csoport; és
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy szén-alapú csoport, amely adott esetben halogénatomma! vagy hídroxlícsoportta! helyettesített, amely szén-alapú csoport
1-10 szénatomos alkilcsoport;
és jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport, ahol és L szubsztituenseí és L1 szubsztítuenseí az alábbiak alkotta csoportból választottak: 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal legfeljebb perhalogén-színtíg helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, OH és 1-1 0 szénatomos alkoxicsoport.
Az alkalmas alkslcsoportok, illetve az egyes csoportok álkérészei (például az aikoxícsoportban vagy másban szereplő alkilrész) példái a metíl·, etil·, propil-, buti!-, stb, csoportok, beleértve az összes egyenes és elágazó láncú izomert, mint amilyen pl. az izopropil-, izobutsl·, szék-buti!-, terc-butilcsoport, stb.
Az alkalmas haiogénatomok példái a fluor-, klór-, brórn- és/vagy a jódatom; az egy halogénatomtól a perhalogén szubsztitúcióig (vagyis: ahol a csoport összes hidrogénatomjai helyett halogénatom van) terjedő helyettesítés akkor lehetséges, ha aikílcsoportot szubsztituálunk haiogénatommal; egy adott csoport különböző halogénatomokkal történő vegyes szubsztitúciója is lehetséges.
A találmány vonatkozik továbbá a raf által médiáit betegségek kezelésére szolgáló eljárásra (ember vagy más emlősök kezelése).
A jelen találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletü vegyüietek gyógyászatilag elfogadható sóira is. A gyógyászatilag elfogadható sók a szakember számára ismertek; ezek közé tartoznak a szervetlen és szerves savakkal, így pl. a sósavval, hidrogén-bromidda!, kénsavval, foszforsavvai, metán-szulfonsavval, trífluor-metán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavvai, p-toluoi-szuifonsavval,
-naftalin-szulfonsavval, 2-naftalin-szulfonsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavvai, almasavval, borkősavvai, citromsavval, tejsavval, oxál savval, borostyánkősavval, fűm ársavval, malonsavval. benzoesavval, szalicilsavval fenil-ecetsavval és mandulasavval alkotott sók. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak továbbá a szervetlen bázisokkal alkotott sók, amelyek pl. alkáli fém kationt (pl. Lí;, Na* vagy K*), alkáli földfém kationt (pl. Mg2*, Ca’2* vagy Bais). ammőnium kationt tartalmaznak, valamint a szerves bázisokkal alkotott sók; ilyenek pl. az alifás és aromás csoporttal helyettesített ammónium és kvaterner ammónium kation, mint amilyenek a trietil-amín, Ν,Ν-dietíí-amin, Ν,Ν-dícikiohexíl-amin, iizin, píridin, N^-dimetil-amíno-piridin (DMAP), 1,4-dlazabíciklo[2.2.2]oktán (DABCÖ), 1,5~diazabícikSö[4.3,0]non-5-én (D8N) és 1 ,S-díazabícilo[5.4.Q]undec-7-én (D8U) protonáiásával vagy peralkiiezésévei jönnek létre.
Számos (I) általános képíetű vegyület tartalmaz aszímmetríás szénatomokat, s következésképp ezek racém és optikailag aktív formában is létezhetnek. Az enantlomer és díasztereomer keverékek elválasztására szolgáló módszerek a szakember számára jól ismertek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletú vegyületek bármely izolált racém vagy optikailag aktív formájára, melyek a raf aktivitását gátolják.
Az (!) általános képletű vegyületeket ismert kémiai reakciók és műveletek alkalmazásával állíthatjuk elő, bizonyosakat kereskedelmi forgalomban lévő kiindulási anyagokból. Mindazonáltal az alábbiakban áitaiános preparatlv módszereket adunk meg, hogy a szakembert ezzel is segítsük e vegyületek szintetizálásában, a kísérleti részben pedig részletesebb péidákat is megadunk.
Szubsztituáit anilíneket standard módszerekkel állíthatunk elő (March. Advanced Organíc Chemistry, 3rd Ed.: John Wiiey, New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publíshers, New York (1989)]. Mint az az 1. reakcióvázlatból látható, az aril-aminokat szokásosan nítro-aril-származékok redukciójával szintetizáltuk fémkatalizátort (pí. nikkel, palládium vagy platina) és hidrogént vagy hidrid transzért segítő szert (pi. formíát, ciklohexadién) vagy valamely bőrhidridet alkalmazva [Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press, London, UK (1985)]. A δ
nitro-arií-származékok valamely erős hídriddel, pl. lítium-alumínium-hidriddel [Seyden-Penne, Reductions by Alumino- and Borohydrídes in Organic Synthesis; VCH Publishers, New York (1991)] vagy elemi fémmel (zero vaient metál; M(O); pl, vas, ón, kalcium) - gyakran savas közegben - közvetlenül is redukálhatok. A nitro-aril-származékok szintézisére sok módszer ismeretes [March. Advanced Organic Chemistry, 3f<i Ed,; John Wííey, New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers, New York (1989)].
A nitro-aríl-származékokat rendszerint elektrofil nitráíási reakcióval salétromsav vagy más Nö^- forrás alkalmazásával nyerhetjük:
HNO3
Ar-H —..........—> ArNOs
A nítro-arií-származékokat a redukció előtt további feldolgozásnak vethetjük alá. így pl. a potenciális kilépőcsoportokkal (pl. fluor, klór, bróm, stb.) helyettesített nitro-aril-származékokat nukieofll reagensekkel, pl. tioíáttal (bemutatva a ll, reakcióvázlaton) vagy fenoxiddal kezelve szubsztitúciós reakciókba vihetjük. A nitro-aril-származékokkal Uilman-típusú kapcsolási reakciót is lefolytathatunk (ll) reakcióvázlat).
A nitro-aril-származékok átmeneti fémek hatására kereszt-kapcsolási reakciókba vihetők, így pl. a nitro-aril elektrofil származékok (pl. nitro-aril-brcmidok, -jodidok vagy -trillátok) palládium hatására arii nukieofií származékokkal, Így pl, aril-bórsavakkal (Suzukí-reakció, lásd Ha. reakcióvázlat) aril-őn vegyietekkel (Stille-reakcíó) vagy aril-cínk vegyietekkel (Negishi7
-reakció) kereszt-kapcsolási reakcióban biaríi-vegyüietekké (5) reagálnak.
Mind a nítro-aril-származékok, mind az aniiinek kíórszulfonsavval a megfelelő arén-szulfonílkloríddá (7) alakíthatók (Hl. reakeíóvázlat). A kapott szuífoniikíorid fluor-forrás, pl. kálium-fluorid hatására szulfonil-fiuoríddá (8) alakul át. A szuífonil-fluorid (8) fluor-forrás, pl. trisz(dimetil-amino}-szulfóníum-difiuor-trimetil-szilikonét (TASF) jelenlétében trlmetil-sziiii-trífluor-metánnaS a megfelelő trífluor-metil-szulfonná (9) reagál. Alternatív lehetőségként a szulfonil-klorid (9) pl. cink-amalgámmai arén-tiollá (10) redukálható. A tíoit (10) CHCSF2-vel bázis jelenlétében reagátatva dífluor-metil-merkaptám-ot (11) kapunk, és ezt számos oxidálószer valamelyikével, pl. krómtrioxid/ecetsavanhídriddel a megfelelő szulfonná (12) oxidálhatjuk (Sedova és munkatársai: Zh. Örg. Khim. 6, 568 (1970)].
Mint azt a IV. reakcióvázlat mutatja, nem szimmetrikus karbamidok előállítása aril-ízocianát (14) és arsl-amin (13) reagáltaíásávai történhet. A heteroaríl-izocianátot heteroaril-amínnak foszgénnel vagy foszgén ekvivalens vegyületteh pl. trfkiór-metil(-klór-formiát)~tai (difoszgén), bisz(tríklór-metil)-karbonáttal (trifoszgén) vagy N,Ν'-karbonil-diimidazollal (CDI) való reagáltatásával szintetizálhatjuk. Az izocianátot heterociklusos karboxilsav-származékból (pl. észterből, savhaiogenidböi vagy anhldridbői) Curtins-típusú átrendeződéssel is előállíthatjuk. Tehát a savszármazéknak (16) azid-vegyüiettel való reagáltatása és egy ezt követő átrendeződési reakció is ízocíanáthoz vezet. A megfelelő karboxilsav (17) difeníl-foszforíi-azid (DPPA) vagy hasonló reagens alkalmazásával ugyancsak Curtins-típusú átrendeződési reakcióba vihető.
A karbamidokkai további manipulációk végezhetők a szakember számára ismert módszerek alkalmazásával.
A találmány tárgya kiterjed az olyan gyógyászati készítményekre is, amelyek (I) általános képlete vegyületet es gyógyászatiiag elfogadható vívöanyagot tartalmaznak.
A vegyületeket orálisan, topikáíísan, parenterálisan, inhalációs úton vagy spray formájában vagy rektálisan adhatjuk be dózis egység kiszerelésben. Az injekciós úton történő beadás” magában foglaja az intravénás, intramuszkuláris, szubkután és parenterális injekciókat és infúziós technikák alkalmazását. A készítményben egy vagy több vegyület lehet jelen egy vagy több nem toxikus, gyógyászatiiag elfogadható vivöanyaggal és kívánt esetben más aktív ingredienssel együtt.
Az orális alkalmazásra szánt készítményeket a gyógyászati készítmények gyártására vonatkozó szakirodalomból ismert bármely alkalmas módszerrel előállíthatjuk. Az ilyen készítmények egy vagy több szert tartalmazhatnak a következők közül választva: hígitószerek, édesítő-, ízesítő-, színező- és tartósítószerek a megfelelő íz biztosítására. A tabletták a hatóanyagot nem toxikus, gyógyászatiiag elfogadható, a tablettázásnál alkalmazható excipiensekkel összekeverten tartalmazzák. Ezek az excipíensek lehetnek pl. inért hígítoanyagok, mint amilyen a kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló és szétesést elősegítő szerek, mint amilyen pl. a kukoricakeményitö vagy az aíginsav; és kötőanyagok, pl.
magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletta készülhet bevonat nélkül vagy ismert módon felvitt bevonatta! az emésztőcsatornában történő szétesés és felszívódás késleltetése és az ebből következő hosszabb időn át tartó hatás elérése céljából. Időben késleltető anyagként pl, gliceril-monosztearátot vagy glicerii~ -dísztearátot alkalmazhatunk. A vegyüietekbő! szilárd, gyorsan felszabaduló gyógyszerformáí is készíthetünk.
Az orális alkalmazásra szánt készítményt kemény zselatin kapszulában is előállíthatjuk, melyben a hatóanyag inért szilárd hígítóanyaggai (pl. kalcium-karbonát, kalcium-foszfát vagy kaoiin) összekeverten van jelen, és készíthetünk lágy zselatin kapszuiákat is, melyben a hatóanyag vízzel vagy olajos közeggel (pl, mogyoróolaj, cseppfolyós paraffin vagy olívaolaj) kevert,
Vizes szuszpenziók a hatóanyagot vizes szuszpenzíók gyártásánál használatos excípíensekkei összekeverten tartalmazzák. Ilyen excipiensek a szuszpendálószerek, pl. a nátrium-karboxi-meth-ceilulóz, metil-cellulöz, hidroxí-propil-metíl-cellulóz, nátríum-alginát, polivinil-pirrolidon. tragant mézga, és arab mézga; a diszpergáló vagy nedvesítöszerek, melyek lehetnek természetes előfordulású foszfatídok (pl. lecítin), vagy valamely alkilén-oxid és zsírsav kondenzációs terméke (pl. polieoxietiién-sztearát) vagy etilén-oxid és hosszú szénláncú alifás alkohoS kondenzációs terméke (pí. heptadekaetiíénoxí-cetanol) vagy etilén-oxídnak és zsírsavból és hexitbői származó részleges észtereknek a kondenzációs terméke (pl. polioxietílén-szorbit-monooleát) vagy etiién-oxidnak és zsírsavból és hexít-anhidridböl származó részleges észterknek a kondenzációs terméke (pi. polioxietílén-szorbitán-monooleát). A vizes szuszpenziók egy vagy több tartósítószert (pl. etil- vagy n-pröpíl-(p~h!draxi~benzoát)]. egy vagy több ízesítőszert és egy vagy több édesítőszert (pl. szacharóz vagy szacharin) tartalmazhatnak.
A díszpergálható porok és granulált anyagok - melyekből víz hozzáadásával vizes szuszpenzió készíthető - a hatóanyagot diszpergáíó vagy nedvesítő szerrel, szuszpendáíószerrel és egy vagy több tartósítószerre! osszekeverten tartalmazzák. Az alkalmas diszpergáíó vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek példái a már fent említettek. További excipiensek, pl. édesítő-, ízesítő- és szinezőszerek szintén jelen lehetnek.
A vegyüíetekböl nem vizes folyékony készítményeket, pl. olajos szuszpenziókat is készíthetünk; ekkor a hatóanyagot valamely növényi olajban, pl. mogyoróolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy valamely ásványi olajban, pl. folyékony paraffinban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenzíók sűrítöt is (pl. méhviasz, kemény paraffin vagy cetil-alkohol) tartalmazhatnak. A fentiekben felsorolt édesítőszerek és ízesítőszerek is jelen lehetnek izjavíto adalékként. A készítményeket antioxídáns (pl. aszkorbinsav) hozzáadásával tartósíthatjuk.
A találmány szerinti készítmények olaj a vízben típusú emulzió formájában is elkész ítheíök. Az olajos fázist valamely növényi olaj (pl. olívaolaj vagy mogyoróolaj) vagy ásványolaj (pl. folyékony paraffin) vagy ezek keverékei alkothatják. Megfelelő emulgeálószerként természetes előfordulású gumikat (pl. arab mézga vagy tragant mézga), természetes előfordulású foszfatldokat (pl. szójabab. íecstín), zsírsavakból és hexítanhidridekből származó észtereket és részleges észtereket (pl. szorbitán monooieát) és ezeknek a részleges észtereknek és etíiénoxidnak a kondenzációs termékeit (pi, polioxíetílén-szorbítán-monooleát) alkalmazhatunk. Az emulziók is tartalmazhatnak édesítő és ízesítőszereket.
A szirupok és eiixírek formulálásánái használhatunk édesítőszereket, pl. glicerint, propilén-giikoít, szorbítot vagy szacharózt. Az ilyen készítmények nyálkaoidót, tartósítószert,
Ízesítő- és színezőanyagot is tartalmazhatnak.
A vegyületeket végbélen át kúp formájában is beadhatjuk. Ezek a készítmények úgy készülnek, hogy a hatóanyagot alkalmas, nem írritáió excípíenssel keverjük össze, mely közönséges hőmérsékleten szilárd, a végbél hőmérsékletén azonban folyékony, s következésképp a végbélben megolvad és kibocsátja a hatóanyagot. Ilyen anyagok pl. a kakaóvaj és a poiietilén-gííkoi.
Az (!) általános képletű vegyületek alkalmazásakor a napi orális dózis előnyösen 0,01-200 mg/testsúlykg. injekciós beadás esetén beleértve az intravénás, intramuszkuláris, szubkután és parenterális injekciót, valamint az infúziós technika alkalmazását - a napi dózis előnyösen 0,01 - 200 mg/testsúlykg. A napi rektáiis dózis előnyösen 0,01 - 200 mg/testsúlykg. A napi topikális dózis előnyösen 0,1-200 mg, napi 1-4 alkalommal beadva. A napi ínhalációs dózis előnyösen 0,01 - 10 mg/testsúlykg.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a beadási mód megválasztásánál számos tényezőt kel! figyelembe venni. Ugyancsak nyilvánvaló, hogy egy adott beteg esetében a dózis nagysága is több tényező függvénye; ilyenek pl. a beadandó vegyület fajlagos aktivitása, a beteg életkora, testsúlya, neme, egészségi állapota, étrendje, a beadás módja és ideje, a gyógyszer kiürülést sebessége, stb. A szakember számára nyilvánvaló továbbá, hogy a kezelés optimális lefolytatása, vagyis a kezelési mód, az adott (I) általános képíetű vegyület vagy gyógyászatílag elfogadható sója esetében a napi dózisok száma, melyet meghatározott számú napon át kap a beteg, szokásos kezelési tesztek alapján állapítható meg, illetve valószínűsíthető,
Érthető azonban, hogy bármely adott beteg eseteben a dózis nagysága számos tényezőtől, igy pl. az alkalmazott vegyület hatásától, a beteg életkorától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől és étrendjétől, a beadás időpontjától , a beadás módjától, a kiürülés sebességétől, a gyógyszer kombinációtól és a kezeit állapot súlyosságától függ.
A fentiekben és az alábbiakban hivatkozott összes bejelentést, szabadalmi leírást és publikációt a jelen leírás részének tekintjük, beleértve a 60/115 877 számon 1999, január 13-án benyújtott ideiglenes és a 09/257 266 számon 1999, február 25-én benyújtott nem ideiglenes amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket Is.
A vegyületeket Ismert vegyületekből (vagy olyan kiindulási anyagokból, amelyek ismert vegyületböl szintetizálhatok) állíthatjuk elő, pl. az alábbiakban bemutatott általános prepartív módszerekkel Az adott vegyületeket raf-kináz gátló hatásra rutinszerűen pl. az alábbiakban ismertetésre kerülő módon vizsgálhatjuk. A következő példák illusztratív jellegűek, és a találmány nem korlátozható ezekre.
Példák
Minden reakciót lánggal vagy kemencében kiszárított üvegedényben, pozitív argon nyomáson (az argon is vízmentesített), mágneses keverővei történő keverés közben folytattunk le. Az esetleges eltérést jelezzük. A kényes folyadékok és oldószerek továbbítása fecskendővel vagy kanüílel történt és ezeket gumi záróelemen át juttattuk a reakcióedénybe. A 'csökkentett nyomáson végzett bepárás” Budis forgó bepárló használatával, közeiítöíeg 15 mmHg vákuumban történt, a nagy vákuumban” végzett művelet pedig 0,4 - 1,0 mmHg-ra utal; az esetleges eltérést jelezzük,
A hőmérséklet adatokat korrekció nélkül, 0 °C-ban adtuk meg, a rész és % pedig tömegrész, illetve tömeg%, hacsak más jelzés nincs.
A kereskedelmi minőségű reagenseket és oldószereket további tisztítás néiküi használtuk. Az N-ciklohexii-N'-ímetilpolisztíro!)-karbodümídet a Caibioehem-Novabioóhem Corp.-tó! vásároltuk. A 3-terc-butil-anílínt, az 5-4θ^~όυΙΝ~2-!·ηΘΐοχί~3ηίΙίηί, a 4-bróm-3-(trifluor-metil)-anilint, a 4-k!ór-3-(trifluor-metfl)-anilint, a 2-meíoxi-5~ -(trifluor-meti!)-aniIint, a 4~terc~butiS~2-nitrö-ani!int, a 3-amino-2-naftolt, az etíHM-izocianáto-benzoátj-ot, az N-acetil-4-klór-2-metoxi-5-(trífluor-meti!)-anilint és a 4-k!ór-3~(trífluor-metií)-fenil~ -izocianátot szintén vettük és további tisztítás nélkül felhasználtuk.
A 3-amino-2-metoxi~kinolin [Wö 98/00402 számon publikált nemzetközi, az EP 542 609 számon publikált európai szabadalmi bejelentések, és Bioorg. Med. Chem., .3, 129 (1995)1, a 4~(3-karbamoil~fenoxi)-1-nitrobenzol [K Ikawa: Yakugaku Zasshi 79. 760 (1959). Chem. Abstr. 53, 12761b (1959)], a 3-terc-butií-fenil-izocíanát (DE2 438 108 számú német szabadalmi bejelentés) és a
2~metoxi~5~(tnfíuor~metil}-feníi-izocíanát [JP 42,025 067 számú japán szabadalmi bejelentés és Kogyo Kagaku Zasshí 70, 491 (1967)] szintézisét már korábban ismertették.
A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat Whatman* előre bevont üveghátiapú szilikagél 60A F-254 250 pm-es lemezeken végeztük. A lemezek előhívása a következők módszerek valamelyikévé! történt: (a) UV-besugárzás, (b) jód gőzök alkalmazása, (c) a lemezek foszfo-molibdénsav 10 %-os etanolos oldatába merítésével, majd hevítésével, (d) a lemezek céríum-szuifát-oidatba merítésével, majd hevítésével és/vagy (e) a lemezek 2,4-dinitro-fenil-hídrazin savas-etanoios oldatába merítésével, majd hevítésével. Az oszlopkromatográfiát (fiash kromatográfia) 230-400 szitafinomságú EM ScienceR sziiikagéten végeztük.
Az olvadáspontokat Thomas-Hoover olvadáspontmérő vagy Mettler FP automatikus oívadáspontmérő segítségévei mértük és az adatokat nem korrigáltuk. A Fouríer transzformációs infravörös színképeket Mattson 4020 Galaxy spektrofotométerrel vettük fel. A protonrezonancia színképek ('H-NMR a General Electric GN-Omega 300 MHz-es spektrométerével, tetrametíl-szilán (o 0,00) vagy reziduáiis protonéit oldószer (CHCI-j 5 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) standard alkalmazásával készültek. A 13C~NMR színképeket a General Eíectric GN-Omega 300 (75 MHz) spektrométerével, oldószer standard alkalmazásával (CDCI3 ö 77,0; MeOD-ds 6 49,0; DMSO-dg δ 39,5) vettük fel. A kis felbontású tömegspektrumokat (MS) és a nagy felbontású tömegspektrumokat (HRMS) eíektron ütköztetéses ionizációval (El) vagy gyors atomokkal való bombázással (FAB) kaptuk. Az EI-MS felvételek Hewlett Packard
5989Α tömegspektrométeren készültek, mely a minta bejuttatására Vaeumetrics Desorption Chemical ionizáljon Probe-vai volt ellátva.
Az ion sugárforrást 250 'C-on tartottuk. Az elektron ütköztetés! ionizáció során az elektron energia 70 eV, a csapda áramerősség 309 μΑ volt. A cézíumos szekunder íonemissziós tömegspketrometriás vizsgalatot - mely a gyors atomokkal való bombázás egy modern változata - (FAB-MS) Kratos Concept 1-H spektrométeren végeztük. A kémiai ionizációs tömegspektrumokat (CÍ-MS) Hewlett Packard 5989A készüléken, reagens gázként metánt vagy ammóniát használva (íxíö'4 forr - 2,5 x ÍO’4 forr) vettük fel. A közvetlenül bejuttatható deszorpciós kémiai ionizációs (desorption Chemical ionizáljon; DCI) szonda (Vaccumetrics, Inc.) 0-1,5 arnp-t ér el 10 sec alatt és 10 amperen tartjuk, míg a teljes mintamennyiség eltűnik ( kb. 1-2 perc) 2 sec/scan sebességgel az 50-800 atomú tömegegység tartományt pásztáztuk a színkép felvételéhez. A HPLC-eíekírospray tömegspektrumokat (HPLC ES-MS) Hewlett Packard 1100 nagynyomású kromatográffal készítettük, amely változtatható hullámhossz-detektorral, C-18 oszloppal és Finnigan LCQ Ioncsapdás tömegspektrométerrel (eiektrospray ionizációs) van ellátva. A gázkromatográfia és ionszelektiv tömegspektrum (GC-MS) kombinációján alapuló mérési Hewlett Packard 5890 gáz-kromatográffal végeztük, amely HP-1 metii-szilikon oszloppal (0,33 mM bevonat; 25 m x 0,2 mm) és Hewlett Packard 5971 tömeg-szelektív detektorra! (ionizációs energia: 70 eV) volt eiiátva. Az elemanalízist Robertson Mícroíít Labs, Madiosn NJ készülékkel végeztük.
A vegyüietek 1H-NMR színképei, LRMS, valamint akár az elemanaíízis, akár a HRMS adatai összhangban vannak a megjelölt szerkezeti képlettel:
Rövidítések és betűszavak jelentései:
AcOH | ecetsav |
anh | vízmentes |
atm | atmoszféra |
3OC | tert-butoxikarbonii |
CDI | 1, r-karboníl-diimidazol |
conc d | tömény nap(ok) |
dee | bomlás |
DMAC | N.N-dimetil-acetamid |
DMPU | 1,3-dimetii-3,4,5,6-tetra hid ro-2(1 H)-pirí midi non |
DMF | N.N-dimetilf orma mid |
DMSO | dimetilszuifoxid |
DPPA | dífenilfoszforíl-azid |
EDCÍ | 1 -(3-dimetilamino-propH)-3-eíil~karbodiimid |
EtOAc | eíü-acetát |
EtOH | etanol (100%) |
Et2Ö | d ietíl-éter |
EtjN | tríetil-amin |
h | óra |
HÖ8T | 1 - hid roxibenzotrí ázol |
m CPBA | 3-klór-peroxibenzoesav |
MeOH | méta noS |
pet. ether | petroiéter (forrpont tartomány 30-60 ’C) |
temp hőmérséklet
THF tetrahidrofurán
TFA trífluor-ecetsav
Tf trifíuor-metánszuifonii,
A. Helyettesített anUinek szintézisére szolgáié általános módszerek
A1. Általános módszer aril-amin előállítására észterképzés, ezt követő észter-eiszappanositás, Curtius-átrendezödés és a karbamátról a védőcsőéért eltávolítása útján
2-Amino-3-metoxi-nafta! in előállítása
1. lépés: MetH-(3-metoxi-2-naftoát) (A1.1 képletű vegyüiet)
10,1 g (50,1 mmo!) metil-(3-h!droxi-2-naftoát)-ot és 7,96 g (57,6 mmo!) kálium-karbonátot 200 ml DMF-ben szuszpendálunk, a szuszpenzíót szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 3,43 ml (55,1 mmol) metil-jodiddal kezeljük. A reakcióeiegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízzel kezeljük. A kapott keveréket 2x200 mi eti!~acetáttai mossuk, vízmenfesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson (0,4 mmHg egy éjszakán át) bepároljuk. 10,30 g metil-(3-metoxi-2-naftoát)-ot kapunk sárga olaj formájában.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (app t, J~8,09 Hz, 1H). 7,44 (s, 1H), 7,53 (app t, J^8 09 Hz, 1H),
7,84 (d, J~S,Ö9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H). 8,21 (s, 1H).,
2. lépés: 3-Metoxí-2-naftoesav (A1.2 képletű vegyüiet)
6,28 g (29,10 mmol) metil~(3~metoxí-2~naftoát)-ot 10 mi víz és 100 mi metanol elegyéhen oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 n nátrium-hidroxid-oldattal (33,4 ml, 33,4 mmol) kezeljük. A reakcióeiegyet ezután 3 órán át vísszafoiyató hütő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és 10 %-os citromsav-oldattal megsavanyítjuk. A kapott oldatot 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, hexánnal többszőr mossuk. 5,40 g (92 %) 3-metoxi-2-naftoesavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (DMSO-dg): ö 3 88 (s, 3H). 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,19 (S, 1H), 12,83 (széles s, 1H).
3, lépés: 2“[N-(Karbo-benzíloxi)-amino]-3-metoxi~naftaHn (A1.3 képletű vegyület)
3,38 g (16,6 mmoi) 3-metoxi-2-naftoesav és 2,59 ml (18,6 mmol) trietíl-amin 70 ml vízmentes toluoilal készült oldatát 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd pipettával hozzáadjuk 5,12 g (18,6 mmol) DPPA 10 ml toluoilal készült oldatát. A reakciókeveréket 2 órán át 80 °C~on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és fecskendővel 2,06 ml (20 mmoi) benzil-aikoholt adunk hozzá. A reakcióeiegyet egy éjszakán át 80 ’C-οπ tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és 10 %-os citromsavoídatot adunk hozzá. Az elegyet 2x10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfíával tisztítva (14 % etii-acetát, 86 % hexán) 5,1 g (100 %) 2-[N-(karbo-benziloxi)-amino]-3-metoxí-naftalint kapunk halványsárga olaj formájában.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s. 1 H), 8,76 (s, 1H).
4. lépés: 2~Amino-3~rnetox!-naftaíín (A1.4 képletű vegyidet)
5,0 g (16,3 mmoí) 2-(N-karbo-benziiox!)-amino]-3-metoxi-naftalín és 0,5 g 10 %-os Pd/C 70 ml etH-aeetáttal készült szuszpenzíóját hidrogén atmoszférában tartjuk egy éjszakán át szobahőmérsékleten. A kapott keveréket CeifteR-en átszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároíjuk. 2,40 g (85 %) 2-amíno-3-metoxi-naftaíint kapunk halvány rózsaszín por formájában.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ő 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J-8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J-8,0 Hz, 1H);
EÍ-MS m/z 173 (M+).
A2. a-Karbamil-anüinek előállítása karbamil-piridin képzés, maid ennek arii-aminnal nukleofíl reakcióban való összekapcsolása útján
4-(2-N-metil-karbamil-4-i3Írídil-oxi)-aniiin előállítása 1a lépés: 4-kÍór-N-meti!-2-píridin-karboxamÍd (A2.1a képlefű vegyüíet) előállítása Meniscí-reakcióvai
Figyelmeztetés: ez egy meglehetősen kockázatos, potencíáisan robbanásveszélyes reakció. 10,0 g 4~klór-píridin 250 mi N-metíi-formamíddai készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 3,55 ml conc. kénsavat adunk höfejiödést Idézve elő. Az elegyhez hidrogén-peroxidot (30 tömeg%-os vizes oldat, 17 ml), majd 0,56 g FeSCUVÍ-bö-t adunk, újabb höfejiödést idézve elő, A kapott keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lassan, 4 óra alatt 45 °C-ra melegítjük. A gázfejlödés megszűnésekor a reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük és 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, A kapott opálos barna oldatot 700 mi vízzé!, majd 250 mi 10 %-os nátrium-hidroxid-oídattal hígítjuk. Az elegyet 3x500 mi etsí-acetáttai extraháljuk. A szerves fázisokat külön-külön telített konyhasó-oldattal (3x150 ml) mossuk, majd egyesítjük, vizmentesítjük (magnézium-szulfát) és etii-acetát segítségével szilikagél betéten átszűrjük. A kapott barna olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk (gradiens, 50 % etsl~acetát/5ö % hexán —> 80 % etlí-acetát/20 % hexán). A kapott sárga olajat 72 órán át kristályosítva 0,61 g (5,3 %) 4-kíór~N-mef!l~2-plridin-karboxamidot kapunk.
Vékonyrétegkromatográfia; (50 % EtOAc/50 % hexán), Rf ~ 0,50 1H-NMR (300 MHz, CDCÍ3): Ö 3,04 (d, J=5,1 Hz, 3H), 7,43 (dd, 3=5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (széles s, 1 H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H);
Ci-MS m/z 171 (M + Hf.
1b lépés: 4-klór-piridin-2~karhoníl-kÍQrid-hldrokiorid (A2.1 b képletü vegyület) előállítása plkolinsavbói
180 ml tionil-kloridhoz 40-50 °C hőmérsékleten lassan 6,0 ml vízmentes dimetilformamidot adunk. Az oldatot 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd részletekben, 20 perc alatt 60,0 g (487 mmol) pikolínsavat adunk hozzá. A kapott oldatot 16 órán át 72 C-on tartjuk (élénk kéndioxid fejlődés); a reakcióban szilárd sárga csapadék keletkezik, A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 500 ml toluoilal hígítjuk és 200 ml-re betöményitjük. A kapott majdnem száraz maradékot szűrjük, a szilárd anyagot 2x200 ml toluoilal mossuk és 4 órán át nagy vákuumban szárítjuk. 92,0 g (89 %) 4-klór-píridm-2-karbonil-kleríd-hidroklorídot kapunk narancssárgás szilárd anyag formájában.
2. lépés: IVIetíl-(4-kíór-piridin~2-karbox3Íát)-hídrokíoríd (A2.2 képleté vegyüiet)
300 mi tionil-kíoridhoz 40-48 °C hőmérsékleten lassan 10,0 mi vízmentes DMF-t adunk. Az oldatot 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 100 g (812 mmoí) píkolínsavat adunk hozzá 30 perc alatt, A kapott oldatot 16 érán át 72 aC-on tartjuk (élénk kéndioxid fejlődés); a reakcióban szilárd sárga csapadék keletkezik. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 500 ml toluolla! hígítjuk és 200 ml-re betöményítjük. A kapott majdnem száraz maradékot szűrjük, a szilárd anyagot 50 ml toluolla! mossuk 4 órán át nagy vákuumban szárítjuk. 27,2 g (16 %) 4-kiör-piridin-2-karbonil -klorid-hidrokioridot kapunk piszkos fehér szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot félretesszük.
A piros szürlethez 200 mi metanolt adunk, olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 55 QC alatt maradjon. Az elegye! 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 °C-ra hütjük és cseppenként 200 ml díetii-étert adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot szűrjük, 200 ml dietil-éterreí mossuk és 35 *C-on csökkentett nyomáson bepároíjuk. 110 g (65 %) metíi-(-4-klór-píridin-2-karboxiiát)-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 108-112 °C;
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J=5,5, 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H); 10,68 (széles s, 1H);
HPLC ES-MS m/z; 172 (M + H)+.
3a lépés: 4-Klór-N-metíi-2-piridin-karboxamid (A 2,3 képletű vegyüiet) előállítása meti!~(4-klór-píridin-2-karboníí-klorid)-ból
89,0 g (428 mmol) metn“(4-klór-piridin~2~karboxíiát)-hidrokíoridot 75 m! metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziohoz 1 liter 2,0 M metil-amin-oldatot (THF-es oldat) adunk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 5 *C alatt maradjon. A kapott keveréket 5 órán át 3 *C hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároíjuk. A szilárd maradékot 1 I etil-acetátban szuszpendáijuk, majd szűrjük. A szürletet 500 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároíjuk. 71,2 g (97 %) 4-klór-N-metíl-2~pirídín~karboxamídot kapunk halvány sárga kristályok formájában.
Op,: 41-43 ’C:
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd J = 5,1, 2,2 Hz, 1H), 8,00 fd, J=2,2, 1H), 8,61 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,85 (széles d, 1H);
CI-MS m/z: 171 (M + Hf.
3b lépés: 4-Klór-N-metil-2-pirídín-karboxamíd (A2.3 képíetű vegyidet) előállítása Γηβΐ!ΐ~(4-Μ0Γ~ρίΓΐάίη~243Γ0σηϋ-Μοπ0)-0ό!
7,0 g (32,95 mmol) 4-klőr-pírid!n-2-karbon!l~kíorid-hídrokloridot 0 QC-on, részletekben hozzáadunk 2,0 M tetrahidrofurános metil-amin-oldat (100 ml) és metanol (2 mi) elegyéhez. A kapott keveréket 4 órán át 3 °C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott majdnem száraz szilárd anyagot 100 mi etil-acetátban szuszpendáijuk és szűrjük. A szűrletet 2x100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároíjuk, 4,95 g (88 %) 4~klór-N-metil~2-pirídin-karboxamidot kapunk sárga kristályok formájában. Op.: 37-40 ’C.
4. lépés: 4-[2-(N-met!Í-karbamoíS)~4-piridíloxi]-anilin (A2.4 képletü vegyület) előállítása
9,60 g (88,0 mmol) 4-amtno-fenolí 150 ml DMF-ben oldunk, az oldathoz 10,29 g (91,7 mmol) kálíum-t-butoxidot adunk és a vörösesbarna eíegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 15,0 g (87,9 mmol) 4-k!ór-N~metii-2~pirídín~ -karboxamiddal és 8,50 g (47,0 mmol) kálium-karbonáttal kezeljük és 8 órán át 80 °C-on hevítjük. Az ©legyet szobahőmérsékletre hütjük, 500 ml etíl-acetáttai és 500 ml telített nátríum-klorid-oldattal kírázzuk. A vizes fázist 300 ml etíl-acetáttai visszaextraháljuk, az egyesített szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, Vf'zmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 35 ’C-on 3 órán át csökkentett nyomáson szárítva 17,9 g (84 %) 4-(2-(N~metií-karbamoil)-4~piridiloxí]-anííínt kapunk világos barna szilárd anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 2,77 (d, 3 = 4,8 Hz, 3H), 5,17 (széles s, 2H), 6,64-6,88 (AA'BB’ kvartett, 3=8,4 Hz, 4H), s7,06 (dd, = 5,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,33 (d, 3=2,5 Hz, ÍH), 8,44 (d, 3 = 5,5 Hz, 1H), 8,73 (széles d, 1H),;
HPLC ES-MS m/z: 244 (M+H)\
A3. Általános módszer anilín-származékok előállítására nukleofii aromás addíció, maid a kapott nltro-arén redukciója útján
5-(4-amino-fenoxi)-izoindolin-1,3-dion előállítása
1. lépés: S-Hidroxi-ízoindolln-l,3-díon (A3.1 képletü vegyület) szintézise
5,28 g (54,9 mmol) ammónium-karbonát és 25 ml tömény ecetsav keverékéhez lassan hozzáadunk 5,0 g (27,45 mmol) 424
-hídroxí-ftáisavat. A kapott keveréket 45 percig 120 °C-on tartjuk, majd a tiszta, sárga elegyet 2 órán át 160 °C-on hevítjük. Az eiegyet ezután 160 °C-on közelítőleg 15 ml-re besűrítjük, szobahőmérsékletre hütjük és a pH értékét 1 n nátrium-hidroxid-oldattai 1ö-re áll ttjuk be. Az elegye! 0 °C~ra hütjük és 1 n sósav-oldattal pH 5-re savanyítjuk, A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson megszárítjuk. 3,24 g (72 %) 5-hidroxí~ -izoindolin-1,3-díont kapunk halványsárga por formájában.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 7,00-7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,3 Hz, 1H).
2. lépés: 5-(4-nitro-fenoxi)-ízoindolin-1,3-dion (A3.2 képletü vegyület) előállítása
1,1 g (44,9 mmol) nátrium-hidrid 40 ml DMF-dal készült szuszpenziöjához keverés közben 0 “C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,2 g (19,6 mmol) 5-hidroxi-izoindolin-l ,3-dion 40 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A tiszta, sárgás-zöld keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 órán át keverjük, majd fecskendővel 3-4 részletben 2,67 g (18,7 mmol) 1 -fluor-4-nítro-benzolt adunk hozzá. A kapott keveréket egy éjszakán át 70 ’C-on hevítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, 150 ml vízzel lassan hígítjuk, végül 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,3 g (62 %) 5-(4-nitro-fenoxí)-ízomdolin-1,3-diont kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Vékonyrétegkromatográfía (30 % EtOAc/70 % hexán); R? = 0,28:
1H~NMR (300 MHz, DMSÖ-dg): ö 7,32 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.52-7,57 (m, 2H), 7,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 11.43 (széles s, 1H):
CI-MS m/z: 285 (M + Hf, 100%.
3. lépés: 5-(4-Amino-fenoxí)-ízoindolin-1,3-díon (A3.3 képletű vegyület) előállítása
0,6 g (2,11 mmol) 5-(4-nítro-fenoxi)-izolndolin-1,3-diont 12 ml tömény ecetsav és 0.1 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben, argon atmoszférában lassan 0,59 g (55,9 mmol) vasport adunk. A keveréket 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml vízzel hígítjuk és 3x50 ml etíl-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,4 g (75 %) 5-(4-amino-fenoxí)-ízoindo)tn-1,3-diont kapunk barnás szilárd anyag formájában.
Vékonyrétegkromatográfia (50 %, EtOAc/50 % hexán) Rf ~ 0,27.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,14 (széles s, 2H), 6,62 (d, J~8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J=2,1 Hz 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H);
HPLC ES-MS rn/z; 255 [(M + H)\ 100 %].
A4. Általános módszer pírrolil-anilinek előállítására
5-terc-butil-2-(2,5-dimetil-pirrolií)-anilín előállítása
1. lépés: 1 -(4-terc-buíil-2-nitro-feo!Í)-2,5-dímetii-pírról (A4.1 képletű vegyület) előállítása
0,5 g (2,57 mmol) 2-nitro-4-terc-butil-anííin 10 ml ciklohexánnal készült oldatához 0,1 ml ecetsavat és fecskendővel 0,299 g (2,63 mmol) acetonlí-acetoní adunk. A reakcióelegyet 72 órán át 120 °C-on tartjuk miközben az díóanyagokat azeotrop deszíiííácsőval eltávolítjuk. A reakcióeíegyet szobahőmérsékletre hűfjük, 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd egymást követően 15 ml 1 n sósav“Oldattal, 15 ml 1n nátrium-hidroxíd-oldattal és 15 ml telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott narancssárgás barna szilárd anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (60 g szilícium-díoxid; gradiens eíuciő; 6 % EtOAc/94 % hexán —> 25 % EtOAc/75 % hexán). 0,34 g (49 %) 1~(4-terc-buíil-2~nitro-fenil)-2,5-dirnetíl-pirrolt kapunk narancssárga szilárd anyag formájában.
Vékonyrétegkromatográfia (15 %) EtOAc/85 % hexán), Rf: 0,67;
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7-24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H);
CÍ-MS m/z 273 [(M + H)\ 50 %].
2. iépés: 5-terc-Butii-2~(2,5-dimetii-pírrolíl)-aniiin (A4.2 képietü vegyüíet) előállítása
0,341 g (1,25 mmo!) 1-(4-terc-butil-2-nitro-feníí)-2,5-dimetii-pírrol, 0,058 g (10 %-os Pd/C és 50 ml etil-aceíát szuszpenzióját hídrogéngáz atmoszférában (foci belső) 72 órán át keverjük, majd Celite* betéten átszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,3 g (99 %) 5-íerc-butd-2-(2,5-dímeti!-pirrolil)-ani!ínt kapunk sárgás szilárd anyag formájában.
Vékonyrétegkromatográfia (10 % EtöAc/90 % hexán), Rf: 0,43;
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): ő 1,28 (s, 9H), 1,87-1,91 (m, 8H), 5,85 (széles s, 2H), 6,73-6,96 (m, 3H), 7,28 (széles s. 1 H).
A5. Általános módszer aniiín-származékok előállítására anilínek nukleofii aromás szubsztitúciójával
4-[2-(Ν-Μ éti I-karbamoi I )-4-p i rid iloxij-2-ni öt i l-a ni li n-h id rokl orid (A5 képíetű vegyüiet) előállítása
5,45 g (44,25 mmol) 4-arníno-3~metíl-fenol 75 mi vízmentes dimetíl-acetamidda! készült oldatát 10,86 g (96,77 mmol) kálium-terc-butoxiddal kezeljük és a fekete elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az eiegyhez ezután 7,52 g (44,2 mmol) 4~k!ór-N-metil-2-pirídín-karboxamidot (A2. módszer 3b. lépés) adunk és a reakcióeiegyet 8 órán át 110 ’C-on hevítjük, ezután szobahömersekletre hütjük és 75 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist 5x100 ml etii-acetátfai extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradék fekete olajat 50 ml dietil-éterrel kezeljük és ultrahanggal besugározzuk. Az oldatot 1M dietil-éteres sósavval (100 ml) kezeljük, és szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. A kapott sötét rózsaszín szilárd anyagot (7,04 g, 24,1 mmol) szűréssel elkülönítjük és a felhasználásig 0 ’C hőmérsékleten anaerob körülmények között tároljuk.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ó 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, 3=4.4 Hz 3H), 4,93 (széles s, 2H), 7,19 (dd, 3=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, = 5,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, 3=2,6 Hz, 1H). 7,55 (d, 3=2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, 3=8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, 3= 5,9 Hz, 1H), 8,99 (q, 3 = 4,8 Hz,
A6, Általános módszer anilin-származékok előállítására hldroxiezt követő nukleofil aromás
4-ί2-(Ν-ΓηοΙΐΙ-Κ8?·ΐ33ηιοΙΙ)-4-ρίΠόΐΙοχΠ~2-Μόί·3ηΐΙΐη előállítása
1. lépés: 3-ΚΙ0Γ-4-(2)212-ΐΓΐίΙυοΓ-30θ1ίΙ-9Γηίηο)-ίθηοΙ {A6.1 képletü vegyület) előállítása
200 mi trifluor-ecetsavhoz keverés közben 3,24 g (58,00 mmol) vasat adunk, A szuszpenzióhoz 1Ö,Ö g (58,0 mmol) 2-klór-4-nitro-fenolt és 20 ml trífluor-ecetsavanhidridet adunk. A szürke szuszpenziót szobahőmérsékleten 6 napig keverjük. A vasat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A szürke szilárd maradékot 20 mi vízben oldjuk. A kapott sarga oldathoz telített nátrium-bíkarbonát-oídatot (50 ml) adunk A kivált csapadékot eltávolítjuk. A szűrlethez lassan nátrium-bikarbonát-oidatot adunk, míg a termék láthatóan elválik az oldattól (mini próbacsőben meghatározott mértékig). Az enyhén zavaros oldatot 3x126 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk Az ^H-NMR (DMSO-dg) azt mutatta, hogy a kiindulási nitro-fenol és az előállítani kívánt 3~klór-4-(2,2,2~tríf!uör-acetil~amíno)-fenol 1:1 arányban van jelen. A nyersanyagot további tisztítás nélkül vittük a következő lépésbe.
2. lépés: 4-[2-(N-Metil-karbamoil)-4~piridiioxi]~2~klór-fenil-(2,2,2-trifluor)-acetamid (A6.2 képletü vegyület) előállítása
5,82 g (23,46 mmol) nyers 3-klór-4-(2,2,2-trifluor-acetii-amino)-fenol 50 ml vízmentes dimetil-acetamiddal készült oldatát 5,16 g (45,98 mmol) kálium-t-butoxiddal kezeljük és a barnás-fekete elegyet keverjük, míg a lombik vissza nem hül szobahőmérsékletre. A kapott elegyhez 1,99 g (11,7 mmol) 4-kíór-N-metil~2-piridin-karboxamidot (A2. példa 3b. lépés) adunk és argon atmoszférában 4 napon át 100 ’C-on hevítjük. A fekete reakcióeiegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml hideg vízre öntjük. Az elegye! 3x75 ml etil-acetáttai extraháljuk és az egyesített szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (barna olaj) oszíopkromatográfiávai tisztítjuk (gradiens eiúció: 20 % EtOAc/petroléter —~> 40 % EtOAc/petroléter). 8,59 g (23,0 mmol) 4-[2-{N~metíS-karbamoil)~4~piridiloxi]-2-kíór~fenii~(2,2,2-trsfluor-acetamid)~ot kapunk sárga szilárd anyag formájában.
3. lépés: 4-(2-( N-Metil~karbamoil)-4-pirídííaxi]~2-k!ór~anílín (A6.3 képletű vegyidet) eíőáílítása
8,59 g (23,0 mmo!) nyers 4-[2-(N~metil-karbamoil)-4-píridiloxi3-2-kiór-fení!-(2>2<2-trifiuor-acetamid) 20 mi vízmentes dioxánna! készüit oldatát 20 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A barna oldatot 8 órán át keverjük, majd 40 ml etil-acetátot adunk hozzá. A zöld szerves fázist 3x40 ml etíi-acetáttal extraháljuk, az oldószert bepároljuk. A kapott 4~[2~(N-metH~karbamoíl)-4-piridHoxi]-2-klór~ -anilin egy zöld olaj, mely állás közben megszilárdul (2,86 g, 10,30 mmol).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 2,77 (d, 3--=4,8 Hz, 3H), 5,50 (s 2H), 6,60 (dd, 3=8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, 3=8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, 3 = 5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,27 (d, 3 = 2,6 Hz, 1H), 8,46 (d, 3=5,5 Hz, 1H), 8,75 (q, 3=4,8 Hz, 1H).
A7. Általános módszer védöcsoport lehasitására aciíezeft-anilin-származékról
4-Kiór-2~metoxí-5~(triíluor-metii)-anflÍn (A7, képletű vegyüiet) eiöáí í ítása
4,00 g (14,95 mmol) 3-kiór-6-(N-acetil)-4-(trífiuor-metil)-anizolt 24 mi 6M sósav-oldatban szuszpendálunk és a szuszpenziót 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, miközben az enyhén megszilárdul. A kapott keveréket 20 mi vízzel hígítjuk, majd szilárd nátrium-hidroxid és telített natrium-bikarbonát-oldat keverékét adjuk hozzá, míg az oldat meglúgosodik. A szerves fázist 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,20 g (14,2 mmol) 4-klór-2-metoxi-5-(trifluor-metil)~anihní kapunk barna olaj formájában.
1H-NMR (DMSO-d6); δ 3,84 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
A8, Általános módszer fo-aikoxi-tü-karboxi-feníl-anilinek előállítására
4-[3-(N-Metil-karbamoil)-4~metoxi-fenoxí]-anílín előállítása
1. lépés: 4~(3-Μβ1οχί-Κ3Γύοηϋ-4-ηΐθίοχί~ίθηοχϊ)-1 - nitro-benzol (A8.1 képletü vegyület) mmol 4~(3~karboxi-4-hidroxi~fenoxí)-1 -nitro-benzol (melyet 2,5-dihidroxi-benzoesavbői az A13. módszer 1. lépésénél leírtakkal analóg módon állítottuk elő) 50 mi acetonnal készült oldatához 5 g kálium-karbonátot és 3,5 ml dimetil-szuífátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át vísszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és Celite^ betéten átszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiával tisztítjuk (50 % EtOAc/50 % hexán) 3 g 4-(3 -meíaxi-karbonfl-4-meíoxi-fenoxi)-1-nftro-benzoit kapunk sárga por formájában. Op.: 115-118 ’C,
2. iépés: 4-3-(karboxi-4~metoxi~fenoxi)-· 1 -nitro-benzol (A8.2 képletü vegyület)
1,2 g 4-(3-meioxi-karboni!-4~metoxí-fenoxi)-1-nitro-benzolí, 0,33 g kálium-hidroxídot és 5 ml vizet 45 mi metanollal elegyítünk, és az elegye! egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióeiegyet szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson bepároíjuk. A maradékot 50 mi vízben oldjuk, az oldatot 1n sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kapott eíegyet 50 ml etil-acetáttaí extraháljuk. a szerves fázist vízmentesítjük (magnézium-szulfát), és csökkentett nyomáson bepároíjuk. 1,04 g 4-(3-karboxi~4-metoxi-fenoxi)-1-nitro-benzolt kapunk.
3. lépés: 4-[3~(N-Metil-karbamoíS)-4-metoxi-fenoxij-1 -nitro-benzol (A8.3 képletű vegyület)
0,50 g (1,75 mmoí) 4-(3-karboxi~4-metoxi-fenoxi)-1-nitro-benzoí 12 ml dskiór-metánnai készült oldatához részletekben 0,54 ml (8,77 mmol) tíonil-kloridot adunk. Az eíegyet 18 órán át vísszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, szobahőmérsékletre hütjük és csökkentett nyomáson bepároíjuk. A kapott sárga szilárd anyagot 3 ml díkíór-metánban oldjuk, majd az oldathoz részletekben 3,5 ml (7,02 mmol) metíl-amín-oldatot (2,0 M, THF-ben) adunk (vigyázat: gázfejlődés) és a reakcióeiegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott eíegyet 1n nátrium-hídroxíd-oldattal kezeljük, majd 25 ml dl klór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároíjuk. 0,50 g (95 %) 4-[3-(N-metii-karbamoií)~4-metoxi-fenoxi)-1 -nítro-benzoit kapunk sárga szilárd anyag formájában.
4. lépes: 4-(3-(N-Mehl~karbamoíS)~4-nietcxi-fenoxi]~anliin (A8.4 képletű vegyület)
0,78 g (2,80 mmol) 4~[3-(N~metií-karbamoil)-4~metoxí-fenoxi)-1-nitro-benzol, 0,20 g 10 %-os Pd/C és 55 ml etanol szuszpenzióját keverés közben 2,5 napig 1 atm. hidrogéngázzaí (foci belső) hidrogénezzük, majd a reakcíókeveréket CeliteR betéten átszűrjük. A szürietet csökkentett nyomáson bepárolva 0,68 g (96 %) 4-{3-(N-meiil~karbamoíS)~4~metoxi-fenoxí]-anilint kapunk piszkos fehér szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia (0,1 % Et3N/99 % EtOAc) R{ - 0,38.
A9. Általános módszer ω-alkil-ftálimtd-részt tartalmazó anilin-származékok előállítására
5~(4-Amtno-fenoxí)-metil-ízoindoiin-1,3-dion előállítása
1, lépés: 5-(4-Nitro-fenQxi)-meti!-ízomdoÍín-1,3-dion előállítása (A9.1 képletű vegyület)
1,0 g (3,52 mmol) 5-(4~nítro-fenoxí)-izoindoiin~1,3-díont (A3; 2. lépés) és 0,13 g (5,27 mmol) nátrium-hidrldef 15 mi DMF-ben szuszpendálunk. A szuszpenziöt 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,3 ml (4,57 mmol) metíl-jodíddal kezeljük. A reakcíóeiegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 *C-ra hűtjük és 10 ml vízzel kezeljük. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük és csökkentett nyomáson megszárítjuk. 0,87 g (83 %) 5-(4-nitro~fenoxi)~2-metsl~ízoindolin-1,3-diont kapunk élénk sárga szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia (35 %
EtOAc/65 % hexán) ; Rf = 0,61.
2. iépés: 5~(4-Amíno-fenoxi)-2-metil-izo!ndolin-1,3-dion (A9.2 képletű vegyület) előállítása
0,87 g (2,78 mmol) 5-(4-nitro-fenoxi)-2-metil-ízoindolín-1,3-dion, 0,10 g 10 %-os Pd/C és metanol szuszpenzióját 1 éjszakán át 1 atm hidrogéngázzal (foci belső) hidrogénezzük. A kapott keveréket CeíiteR betéten átszűrjük és a szüríetet csökkentett nyomáson bepereljük. A kapott sárga szilárd anyagot 3 ml etil~acetátban oldjuk, szUícium-dioxid betéten átszűrjük (60 % EtOAc/40% hexán). 0,67 g (86 %) 5~(4-amino-fenoxi)-2-metil-ízoindoltn~1,3-díont kapunk sárga szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia (40 %
EtOAc/60 % hexán) Rf = 0,27.
A10. Általános módszer o-karbamolS-aril-anilinek előállítására ω-aikoxi-karboníl-arii-orekurzorok és aminok reaqáltatása útján
4-{2-[N-(2-morfoiin-4>il-etil)-karbamoiíJ-pírjdiloxi}-anil1n
1, lépés: 4-Klór-2-[N-(2-morfolín-4~!Í-etíl)-karbamoílj-piridín (A10.1 képletű vegyüiet) előállítása
1,01 g (4,86 mmoi) metíl-(4-klór-piridin-2-karboxiiát)-hidroklorid (A2. módszer, 2. lépés) 20 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához cseppenként 2,55 ml (19,4 mmol) 4~(2-amíno-etM)-morfoHot adunk és a kapott oldatot 20 órán át visszafoiyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és 50 ml vízzel kezeljük. Az elegyet 50 ml etil-acetáital extraháljuk, a szerves fázist vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároíjuk. 1,25 g (95 %) 4-klór-2-[N-(2-morfolin-4~if-etíí)~karbamoil]· -pirídínt kapunk sárga olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia (10 % MeOH/90 % EtOAc) Rf = 0,50.
2. lépés:. 4-{2-ÍN-(2-morfoliη-4-il-etil)-karbamoilj-piridiloxi}-anilín (A10.2 képletű vegyüiet) előállítása
0,49 g (4,52 mmol) 4-amíno-fenoi és 0,53 g (4,75 mmoí) kálium-terc-butoxíd 8 ml DMF-dai készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd először 4-k!ór-2-[N-(2-morfoiin34
-4-il-etil)-karbamoil]-pirídtnt (1,22 g, 4,52 mmol), ezután 0,31 g (2,26 mmol) kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át 75 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet 25 ml étil-acetáttaI és 25 ml telített nátrium-klorid-oidattal kírázzuk. A vizes fázist 25 ml étil-acetáttal visszaexfraháljuk, az egyesített szerves fázist 3x25 ml telített konyhasó-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároíjuk. A kapott barna szilárd anyagot osziopkromatográfiával tisztítjuk (58 g; gradiens, 100 % EtOAc — > 25 % MeOH/75 % EtOAc). 1,0 g (65 %) 4-{2-[N-(2-morfolin-4-ii-etíS)-karbamoííj-píridiloxij-anilínt kapunk. Vékonyrétegkromatográfía (10 % MeOH/90 % EtOAc) R, = 0,32.
ΑΓ1. Általános módszer nitro-arén-származékoknak arií-amin-
4-(3-karboxt-fenox)-anilin (A11 képletű vegyüíet) előállítása 5,38 g (20,7 mmol) 4-(3-karboxí-fenoxí)~1-nitro-benzol és 0,50 g %-os Pd/C 120 ml metanollal készült szuszpenzióját 2 napig hidrogén gáz atmoszférában (foci belső) keverjük. Ezután a reakciókeveréket CeiiteR rétegen átszűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,26 g (48 %) 4-{3-karhoxi~íenoxi)-anííint kapunk barna szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfta (10 % MeOH/90 % díklör-metán), ~ 0,44 (bizonytalan).
A12. Általános módszer izoindolín-on részt tartalmazó anllin-származékok előállítására
4-(1-Oxo-izoíndoiin~5-íl~oxí)-aniJin
1. lépés: 5-hídroxi-izoíndolin-t-on (A12.1 képletű vegyüíet) előállítása
19,8 g (121 mmoi) 5-hidroxí-ftáhmid 500 ml ecetsavval készült oldatához részletekben, lassan 47,6 g (729 mmol) cinkport adunk. A reakciókeveréket 40 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, forrón leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A reakciót azonos méretben megismételjük, az olajos maradékot egyesítjük és osziopkromatográfiávai tisztítjuk (1,1 kg sziiícium-díoxid; gradiens, 60 % EtOAc/40 % hexán —> 25 % MeOH/75 % EtOAc). 3,77 g 5-hidroxi~izoindolin-1 -on~t kapunk. Vékonyrétegkromatográfía (100 % EtOAc), Rf = 0,16; HPLC ES-MS m/z: 150 [(M + H)4].
2. lépés: 4-(1-ízoindo!inon-5~i!-oxi)-1~nítro-benzo! (A12.2 képletú vegyület) előállítása
0,39 g (16,1 mmol) nátrium-hidríd OMF-fel készült szuszpenziójához 0 ”C hőmérsékleten, részletekben 2,0 g (13,4 mmoi) 5-hídroxf“ízofndolin»1-on-t adunk. A kapott szuszpenzíót hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 45 percig keverjük, majd 4-f!uor-1~nitro-benzolt adunk hozzá és a keveréket 3 órán át 70 ’C-on hevítjük. A keveréket 01 °C~ra hűtjük és cseppenként vizet adunk hozzá, míg csapadék nem képződik. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük. 3,23 g (89 %) 4-(1-izoindo!inon-5-i!-oxi)-1-nítro-benzolt kapunk sötét sárga szilárd anyag formájában.
Vékonyrétegkromatográfía (100 % EtOAc), Rf - 0,35.
3. lépés: 4-(1 -oxo-izoindolin-5-il-oxi)-anílin (A12.3 képletű vegyület) előállítása
2,12 g (7,8 mmol) 4-< 1 -izoíndo!inon-5-íl-oxt)-1 -nitro-benzoi és 0,20 g 10 %-os Pd/C 50 ml etanoilai készült szuszpenzióját 4 órán át hidrogén gáz atmoszférában (foci belső) keverjük, majd Celitep' rétegen átszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 4-(1-οχο-ίζοίη0οΙΐη-5-!ΐ·«οχ!)-3πίΙίηί kapunk sötét sárga szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfía (100 % EtOAc), Rf ~ 0,15.
A13. Általános módszer (tt-karbamoii-aniiin-szárrnazékok előáiiítására EDCi-veS médiáit amid-kézés, majd a nitro-arén
4~(3-Ν~Μθ1ϋ-Κ3Γ03ηΊοϋ~ίΘηοχί)-8ηΐϋη előállítása
1. lépés: 4-(3~Etoxi-karbonil-fenoxí)-1 -nitro-benzol (A13.1 képletü vegyület) előállítása ml (150 mmol) 4~fiuor-1-nitro-benzol, 25 g (150 mmol) etíl~(3' -bidroxi-benzoát) és 40 g (300 mmol) kálium-karbonát keverékét 125 ml DMF-ben egy éjszakán át visszafoiyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és 250 mi vízzel kezeljük. Az egyesített szerves fázist először 3x100 mi vízzel, majd 2x100 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot osziopkromatográfiával tisztítjuk (10 % EtOAc/90 % hexán). 38 g 4-(S-etoxi-karboníi-fenoxO-l-nitro-benzolt kapunk olaj formájában,
2. lépés: 4-(3-Karboxí-fénoxí)~1 -nitro-benzol (A13.2 képletü vegyület) előállítása
5,14 g (17,9 mmol) 4-(3-etoxi-karbonii-fenoxi)-1-nitro-benzol 3:1 arányú tetrahidrofurán/viz eleggyeí (75 ml) készült oldatát élénken keverjük és az oldathoz hozzáadjuk 1,50 g (35,8 mmol) lítium-hídroxíd-monohidrát 36 mi vízzel készült oldatát. A reakcíöelegyet egy éjszakán át 50 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a pH értékét 1M sósav-oldattal
2-re állítjuk be. A kapott élénk sárga szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és hexánnal mossuk. 4,40 g (95 %) 4-(3~karhöXí-fenoxi)-1-nitro-benzolt kapunk.
3. lépés: 4-[3-(N~metiS-karbamoil)-fenoxí]~1 -nitro-benzol (A13.3 képletű vegyület) előállítása
3,72 g (14,4 mmo!) 4-(3-karhoxi-fenoxs)-1-nitro-benzol, 3,63 g (18,6 mmoi) EDCi-HCI, 1,6 ml (14,5 mmoi) N-metil-morfolin és 8 ml (16 mmoi) metil-amin (2,0 M, THF-ben) keverékét 45 ml diklór-metánban 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, az eíegyet 50 ml 1M sósav-oldattal extraháljuk, A vizes fázist 2x50 mi etií-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázist 50 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vizmentesítjük (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároíjuk. 1,89 g 4-[3-(N~metil-karbamoil)-fenoxij-l-nítro-benzolt kapunk olaj formájában.
4, lépés: 4-í3-ÍN-metil-karbamoii)-fenoxi'j-anilin (A13.4 képletű vegyület) előállítása
1,89 g (6.95 mmoi) 4-[3-(N-metü-karbamoi!)-fenoxi}-1 -nitro-benzol és 0,24 g 5 %-os Pd/C 20 ml etil-acetátos szuszpenzióját hidrogén gáz atmoszférában (foci beíső) egy éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket CeliteR rétegen átszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográflávaí tisztítjuk (5 % MeOH/95 % diklór-metán). A kapott olaj egy éjjel elteltével vákuumban megszilárdult. 0,95 g (56 %) 4-[3-{N-metii~karbamoíí)-fenoxij-aniílnt kapunk sárga szilárd anyag formíijában,
A14. Általános módszer ω-karbamoil-anílín-származékok előállítására EDCI-vel médiáit amid-képzés és a nítro-arén ezt követő redukciója útján
4-[3-(5-Metíl~karbamoii)-pir»diloxi]-aníiin eiőál Utasa
1, lépés: 4-(3-(5-metoxi-karbonf!)-pirídíloxi]-1-nítro-benzol (A14.1 képletü vegyület) előállítása
0,63 g (26,1 mmol) nátrium-hidrid 20 ml DMF-fel készült szuszpenzíóját 2,0 g (13,1 mmol) metil-(5~hidroxi-níkötínát) 10 mi DMF-fel készült oldatához, adjuk. Az így kapott keveréket 1,4 mi (13,1 mmol) 4-fluor-rtiíro-benzol 10 ml DMF-fel készült oldatához adjuk és a reakcióelegyet egy éjszakán át 70 °C-on tartjuk. Az ©legyet szobahőmérsékletre hűtjük, 5 ml metanollal, majd 50 ml vízzel kezeljük. Az eíegyet 100 mi etíl-acetáttai extraháljuk, a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfíával (30 % EtOAc/70 % hexán) tisztítjuk. 0,60 g 4-(3-(5-metoxi-karboni!)-pirídíioxi)-1 -nitro-benzoit kapunk.
2. lépés: 4-(3-(5-metoxi-karbont!)-pirídíloxi]-anilin (A14.2 képletü vegyület) előállítása
0,60 g (2,20 mmol) 4-{3-(5-metox!-karbonii)-pirídílox!j-1-nítro-benzol és 10 %-os Pd/C metanol/etii-acetát eleggyei készült szuszpenzíóját 72 órán át hidrogén gáz atmoszférában (foci belső) keverjük. A reakciókeveréket ezután leszűrjük, a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfíával tisztítjuk (gradiens: 10 % EtOAc/90 % hexán —> 30 % EHOAc/70 % hexán -> 50 % EtOAc/50 % hexán) 0,28 g (60 %) 4-[3-(5-(metoxi-karboηiI)-pirídiIoxi]-aniIínt kapunk.
1H-NMR (300 MHz, CDCh): δ 3,92 (s, 3H), 6,71 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (, 1H), 8,51 (d, ÍH), 8,87 (d, 1H).
A15. Anilin-származék előállítása eíektrofil nitrálás és ezt követő redukció útján
4-(3~Metii-szulfamoíl~fenoxi)-anfhn előállítása
1. iépés: N-metii-S-bróm-benzol-szulfonamid (A15.1 képíetű vegyület) előállítása
2,5 g (11,2 mmol) 3-bróm-benzoi-szulfonil-kíorid 15 ml tetrahídrofuránnai készült oldatához 0 °C~on 28 ml (56 mmol) metsl-amint (2,0 M, THF-ben) adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 25 ml etií-acetáttal és 25 ml 1M sósav-oldattal összerázzuk. A vizes fázist 2x25 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázist először 2x25 mi vízzel, majd 25 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,8 g (99 %) N-metil-3-bróm-benzol-szulfonamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
2, lépés: 4-f3-(N-metíi-szulfamoii)-fenoxi1-benzoi (A15.2 képletü vegyület) előállítása
1,9 g (20 mmol) fenol, 8,0 g (40 mmol) kálium-karbonát és 4 g (20 mmol) Cuí 25 ml DMF-fel készült szuszpenziójához 2,5 g (10 mmol) N-metil-a-bróm-benzoi-szulfonamidot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverés közben visszafoiyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal és 1n sósav-oldattal (50 ml) összerázzuk. A vizes fázist 2x50 ml etií-acetáttal visszaextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2x50 ml vízzel, majd 50 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vizmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat oszlopkromatográfiával (30 % EtOAc/70 % hexán) tisztítjuk. 0,30 g 4-í3~(N-metil-szuifamo!Í)~
-feniloxíj-benzolt kapunk.
3. lépés: 4-[3-(N-metíl-szulfamoil)-feníloxi]-1-n!tro-benzol (A15.3 képletü vegyüiet) előállítása
0,30 g (1,14 mmol) 4~[3~(N-meti!-szulfamoil)~feníloxí]-benzol 6 mi TFA-vai készült oldatához -10 ’3C~on részletekben, 5 perc alatt 0,097 g (1,14 mmol) nátrium-nitritet adunk. Az oldatot 1 órán át -10 C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot 10 ml etíl-acetattal és 10 mi vízzel összerázzuk. A szerves fázist 10 ml vízzel, majd 10 ml telített nátrium-kiorid-oídattal mossuk, vízmentesitjük (magnézium-szulfat) és csökkentett nyomáson bepároijuk. 0,20 g 4-[S-ÍN-metii-szulfamoilj-fenííoxij-l-nítro-benzolí kapunk, melyet további tisztítás nélkül viszünk a kővetkező lépésbe.
4. lépés: 4~(3~(N-metil~szulfamoil)~feniloxí]-anílin (A15.4 képíetű vegyüiet) előállítása
0,30 g 4“[3-(N-metíS-szuífamoií)~feniíoxi]-1 -nitro-benzol és 0,030 g 10 %-os Pd/C 20 ml etil-acetáttai készült szuszpenzíóját keverés közben egy éjszakán át hidrogén gáz atmoszférában (foci belső) hidrogénezzük. A keveréket ezután CeliteR rétegen átszűrjük, a szüríetet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Öszlopkromatográfíával (30 % EtOAc/70 % hexán) tisztítva 0,070 g 4-(3-( N-metil-szulfamoil)-feníloxi]-anií int kapunk.
A16. ω-Ketonok módosítása
4-(4-(1 -(N-metoxi)-imino-eti!]~renoxi}-anilin-hldrokíorid (A16 képletü vegyüiet) előállítása
1,0 g (3,39 mmo!) 4-(4-acetíí-fenoxi)-anilin-hídrokloríd (melyet az A13. módszer 4. lépésével analóg módon állítottunk eiő) 10 m! etanoi és 1,0 ml piridln elegyével készült szuszpenzíójához 0,65 g (7,78 mmol, 2,0 ekvivalens) O-metíl-hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. Az oldatot 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 10 ml vízzel eldörzsöljük és vízzel mossuk. 0,85 g 4-{4-[1-(N-metoxi)-imino-etil3-fenoxi)-aníiín-hídrokioridoí kapunk sárga szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia (50 % EtOAc/50 % petroléter); Rf ~ 0,78;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)· 8 3,90 (s, 3H), 5,70 (s, 3H); -PLC-MS m/z: 257 {(M + Hfj.
A17. N-(tö-SziÍiloxi-alkil)-amidok előállítása
4-{4-|2-(N~(2-trÍ!zopropií-szi!í!oxf)-etíl)-karbamoíÍ]-p!ridííoxi}-anílín előállítása
1. iépés: 4-Klór-2~[N~(2-lriizopropil-szililoxi)-etíl]-piridin-2-karboxamid (A17.1 képietü vegyüíet) előállítása
1,5 g (7,4 mmol) 4-k!ór”N-(2~hídroxi~etii)-píridin~2-karboxamid (melyet az A2. módszer 3b. lépése szerint állítottunk elő) 7 mi vízmentes DMF-fel készült oldatához 1,59 g (8,2 mmol, 1,1 ekvivalens) triizoproplí-kloridot és 1,12 g (16,4 mmol, 2,2 ekvivalens) ímidazolt adunk. A kapott sárga oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml vízzel és 10 ml etíí-acetáttal összerázzuk. A vizes fázist 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vizmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,32 g (88 %) 4-k!ór-2-[N-(2-trüzopropi!-sziííloxi)-et!l]~
-piridin-karboxamidot kapunk (narancssárga olaj) kapunk, melyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
2. lépés: 4-(4-(2-(N-(2-Triizöpropil-sziSilöxi)-etí!)-karbamoílj-píridiloxí}~aniíín előállítása (A17.2 képletü vegyület) előállítása
0,70 g (6,0 mmoi) 4-hidroxi-anilin 8 ml vízmentes DMF-vel készült, oldatához egyszerre hozzáadunk 0,67 g (6,0 mmol, 1,0 ekvivalens) kálium-ierc-butoxidot A reakció exoterm. Mikor az elegy visszahül szobahőmérsékletre, 4 ml DMF-ben oldott 4-kíór-2-[N~(2-triizopropil-sziIíIoxi)-etii]-piridin-karboxamidet (2,32 g, 8 mmoi, 1 ekvivalens), majd 0,42 g (3,0 mmol, 0,5 ekvivalens) kálíum-karbonátot adunk hozzá. A reakcióeiegyet egy éjszakán át 80 °C-on hevítjük. Ezután újabb 0,34 g (3 mmol, 0,5 ekvivalens) kálium-terc-butoxidot adunk a reakcióelegyhez, melyet további 4 órán át 80 °C hőmérsékleten keverünk. Az elegyet jeges vízfürdő segítségévei 0 °C-ra hütjük, majd cseppenként, lassan vizet adunk hozzá (kb. 1 ml) A szerves fázist 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 20 mi telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A barna olajos maradékot oszlopkromatográfíával tisztítjuk (sziiícium-dioxid; 30 % EtOAc/70 % petroléter) 0,99 g (38 %) 4-{4-[2-(N-(2-triizopropiS-sziSiloxi)-etii )-karbamoíl]-piridiloxi}-anilint kapunk tiszta, világos barna olaj formájában.
A18. 2-Pirídln-karboxiiát-észterek előállítása 2-metií-píridinek oxidációja útján
4-[5-(2-metoxi-karboníl)-ptridloxt]-aniiín előállítása
1. lépés: 4-(5-(2-MétiI)-pIridiloxíj-1 -nítro-benzol (A18.1 képletű vegyület) előállítása
10,0 g (91,6 mmol) 5-hídroxi-2-metií-pirídin, 9,8 ml (91,6 mmol, 1,0 ekvivalens) 1-fSuor-4-niíro-benzoS és 25 g (183 mmol, 2,0 ekvivalens) kálium-karbonát keverékét 100 mi DMF-ben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 200 ml vízzel kezeljük és 3x100 ml etil-acetáttai extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 2x100 mi vízzel, majd 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároijuk. 12,3 g 4-[5-(2-meíil)-piridiloxí]-1 -nitro-benzoit kapunk barna szilárd anyag formájában.
2. lépés: 4-[5-(2-metoxi~karbon!l)-pirídíloxi}~1 -nitro-benzol (A18.2 képletű vegyület) előállítása
1,70 g (7,39 mmol) 4-[5-(2-meti!)-piridiloxij-1~nitro-benzol és 2,50 g (22,2 mmol, 3,0 ekvivalens) szelén-dioxíd keverékét 20 ml pirídinben 5 órán át visszafoíyató hütő alkalmazásával forraljuk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük, A szűrletet csökkentett nyomáson bepároijuk, a maradékot 100 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 7 ml tömény sósav-oldattal kezeljük, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etíl-acetáttal és 50 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal összerázzuk. A vizes fázist 2x50 m! vízzel, majd 50 mi telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot oszlopkromatográfíával tisztítva (sziiícium-dioxid; 50 % EtOAc/50 % hexán) 0,70 g 4-[5-(2-metoxi-karbonÍl)-píridiloxí]-1-nitro-benzoit kapunk.
3. lépés: 4-(5-(2-Metoxi-karbonil)-pirid!loxí]-anilin (A18.3 képletű vegyület) előállítása
0,50 g 4-[5-(2-metoxi-karboni!)-piridiloxij-1 -nítro-benzoit és 0,050 g 10 %-os Pd/C-t 20 ml etil-acetát és 5 ml metanol eiegyében szuszpendálunk és a keveréket egy éjszakán át hidrogén gáz atmoszférában (foci belső) tartjuk, A reakciókeveréket ezután Ceiíte* rétegen átszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároíjuk. A maradékot oszlopkromatográfiávaí tisztítva (szilícíum-dioxid; 70 % EtOAc/30 % hexán) 0,40 g 4~[5-(2~metoxi-karbonil)-piridiíoxí]-aniíint kapunk,
A19. ω-Szulfonil-fenil-anilinek előállítása
4-(4-(metil-szulfoniS)-fenoxi]~ani!ín előállítása
1. lépés: 4~[4~Metíl-szuifonil)~fenoxi]-1-nitro-benzol (A19.1 képletű vegyület)
2,0 g (7,7 mmol) 4~[4~(met!l~tia)-fenoxi]~1-nítro~benzoí 75 ml diklór-metánnal készült oldatához lassan m-klór-perbenzoesavat adunk (57-86 %, 4,0 g) és a reakcióeiegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióeiegyet 25 ml In nátrium-hidroxid-oídattal kezeljük, A szerves fázist 25 ml 1n nátrium-hídroxíd-oldattal, majd 25 ml vízzel és végül 25 ml telített konyhasó-oidattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároíjuk, 2,1 g 4-(4-(meti!-szulfoníl)-fenoxi]-1-nítro-benzoit kapunk szilárd anyag formájában.
2. lépés: A-j^-íMetíi-szulfeniB-fenoxil-l-amlín
A vegyúieteí 4-[4-(metil-szulfonií)-fenoxi]-1 -nitro-benzol redukciójával állítjuk elő az A18. módszer 3, íépésében Ieirtta! analóg módon.
B. Karbamid prekurzorok szintézise
B1. Általános módszer izocianátok előállítására aniiínekböi CDi alkalmazásával
4-Bróm~3~(trifiuor-metíi)-fenf!-izocianát előállítása
1. lépés: 4~bröm~3-(trífiuor-metii)-anilin-bidrokiorid (B1.1 képletű vegyület) g (267 mmol) 4~brőm~3-(trifluor-metií)-aniiin 500 mi dietíl-éterrel készült oldatához cseppenként sósav-oldatot (1M, dietil-éterben, 300 ml) adunk és a reakcíókeveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott rózsaszínes fehér csapadékot szűrjük, 50 mi díetiI-éterrel mossuk. 73 g (98 %) 4-bróm~3~trífi uor-metil )-anslín-hidrokloridot kapunk.
2. lépés: 4-Bróm~3-(trifluor-metil)-fenil-izocianát (B1.2 képletű vegyület) előállítása
36,8 g (133 mmol) 4-bróm~3-(trifluor-metii)-anilin-hídrokíorid 278 ml toíuolial készült szuszpenziőjához cseppenként trikiór-metil-(k!ór-formiát)-ot adunk és a reakcíóeiegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot 500 ml toíuolial kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml dikíór-metánnal kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A dikíór-metános kezelést/bepárlásl megismételjük és a kapott sárga olajat 16 órán át -20 cC-on tartjuk. 35,1 g (86 %) 4-bróm-3-(trifiuor-metil)-feníl-Izocianátot kapunk sárgásbarna szilárd anyag formájában GC-MS m/z: 265 (M + ).
C. Karbamid-képzési módszerek
C1a. Áitaiános módszer karbamidoknak ízocianát- és anilin-származékok reaqáltatásával történő eiöáiiítására
N-(4-klör-3-( trifluor-meti! )-f 600)-^^(4-(2-( N-metil~ka rbamoíl)-4-pridiloxíj-fenílj-karbamid előállítása (C1a képietü vegyüiet)
14,60 g (65,90 mmoi) 4-kiór-3~(trifluor-metii)-fenií-izocianátot 35 mi dikíór-metánban oídunk és az oldatot 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozáadjuk 16,0 g (65,77 mmoi) 4-(2-(N-metíl-karbamoí!)-4-piridiloxi]-anflfn (A2. módszer, 4. lépés) 35 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához. A reakcíókeveréket 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kapott sárga szilárd anyagot szűrjük, 2x30 ml diklór-metánnal mossuk és csökkentett nyomáson (kb. 1 mmHg) megszárítjuk. 28,5 g (93 %) N-[4~kíőr-3-ftrifluor-metil)-fenil]-N,-{4-(2-(N-metil-karbamoil)-4-pridiloxi]-feníl}-karbamidot kapunk píszkosfehér szilárd anyag formájában.
Op.: 207-209 °C; ÍH-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 6 2,77 (d,
3=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, 3 = 2,5 Hz, 1H). 7,62 (m, 4H), 8.11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, 3=5.5 Hz, 1H), 8,77 (széles d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z: 465 [(Μ+Η)Ί.
C1b. Általános módszer karbamidoknak ízocianát- és anilinszármazekok reaqáltatásával történő eiöáiiítására
N-[4-bróm-3-(trifluor~metsl)-fení!]-N’-(4-(2-( N-m éti l-karbamoíl)-4-pridiioxíj-fenílj-karbamid (C1b képletű vegyület) előállítása
N-í4-bróm-3~{tri fi uor~metíl}-fem íj-N‘-(4-(2-( N-m éti i~karbamoíl)~4-pridiicxi]-fenll}-karbamíd
8,0 g (30,1 mmol) 4-^σΓη-3~(ΐΓΐίΙυθΓ~ηιβίίί)-ί©ηίί-ίζοοί3ηέίοί (81 módszer, 2. lépés) 80 ml dikíór-metánban oldunk és az oldatot 0 CC hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 7 0 g (28,8 mmol) 4~[2~(N~
-rnetíl-karbarnoíl)-4-piridíloxi]-anHin (A2. módszer, 4. lépés) 40 ml dsklór-metánnal készült oldatához. A reakcíöelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kapott sárga szilárd anyagot szűrjük, 2x50 ml diklór-metánnai mossuk és csökkentett nyomáson (kb. 1 mmHg), 40 °C-on megszárítjuk, 13,2 g (90 %) N-[4-bróm~3-(trifiuör-i-netíS)~fenil]~N’-{4~[2~(N~metíS~karbas-noil)-4~prídíioxi]-fenii}~ -karbamidot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
Op.: 203-205 °C; 1H-NMR (DMSO-de): ö 2,77 (d, J-4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H). 8,49 (d, d = 5,5 Hz, 1H), 8,77 (széles d, 1H). 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z: 509 [(M-H) + J,
C1c, Általános módszer karbamídoknak izocianát- és aniiin-származékok reagáltatásávai történő előállítására
N-[4-Kiár-3-(trífluor-metil)-fenU]-N’~{2-metil-4~[2~(N-metii-karbamoíl)-4-pridiioxi]~fenil}-karbamid (C1c képletü vegyület) előállítása
0,11 (0,45 mmol) 2-metil-4-[2-(N-metil-karbamoil)-4~pirídiloxi)l-anííín (A5. módszer) 1 ml dsklór-metánnal készült oldatát 0,16 ml trsetil-aminnai és 0,10 g (0,45 mmol) 4-klór~3-(trifluor-metil)-feníl-izoclanáttal kezeljük. A kapott barna oldatot 6 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vízzel kezeljük. A vizes fázist 3x50 ml etií-acetáttaI visszaextraháijuk. Az egyesített szerves fázist vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,11 g (0,22 mmol) N-^-Kíór-S-ftrifluor-metiO-fenílj-N’-{2~metil-4-[2-(N-metíi-karbamoí!)~4-príd!íoxí]-fenil}-karbamidot kapunk barna olaj formájában.
1H-NMR (DMSO-d6); 8 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, 3 = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, 3 = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, 3 = 5,5 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, 3=2,6 Hz, 1H), 7,62 (app d, 3=2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, 3=8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,50 (d, 3 = 5,5 Hz, 1H),
8,78 (q, 3 = 5,2, 1H), 9,52 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z: 479 [(M + H)+j.
Cld. ÁStaiános módszer karbamidoknak Izocíanát- és anilin-szárroazékok reaqáitatásávai történő előállítására
N~[4-kiőr~3-(trifluor-meti!)-feníi]-N'-(4-amíno-fenii)-karbamid előállítása (C1d képletű vegyüiet)
2,27 g (10,3 mmol) 4~klőr-3-(trífluor~metil)~izocianát 308 mmol diklór-metánnaí készült oldatához egyszerre hozzáadunk 3,32 g (30,7 mmol) p-fenilén-díamint. A reakcióeiegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml diklór-metánnaí kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott rózsaszínű szilárd anyagot 110 mi etíl-acetát és 15 ml metanol eiegyében oldjuk, a tiszta oldatot 0,05 n sósav-oldattal mossuk, A szerves fázist csökkentett nyomáson bepárolva 3,3 g nyers N-[4-k!ór~3-(trifluor-metil)~fenii]~N'-(4~amino~fenií)-karbamidot kapunk.
Vékonyrétegkromatográfia (100 % EtÖAc), R? = 0,72.
C1e. Általános módszer karbamidoknak izocianát- és ansiín-származékok reaqáitatásávai történő eiöáliítására
N~[4~Kiór-3-(tnf!uor-meti!)-fenil]-N’-(4~etoxí-karbonif~fenH)-karbamid (Cle képíetű vegyüiet)
3,14 g (15,4 mmol) etil-(4-ízocíanáto-benzoát) 30 ml diklór-metánnal készült oldatához 3,21 g (16,4 mmol) 4-kiór~3-(trifiuor-metii)-anílínt adunk és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenzíót 50 ml diklór49
-metánnal hígítjuk, majd leszűrjük. 5,93 g (97 %) N-(4-Kíór~3-(trifiuor’metií)-fenil]-N’-(4~etoxí-karbonií-fenil)-karbamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfía (40 % EtOAc/60 % hexán), Rf ~ 0,44.
C1f, Általános módszer karbamidoknak izocianát- és anilin-származékok reaaáitatásával történő eiöáiiítására
N~[4-Klór-3-(trifluor-metíl)-fenilj-N’-(3-karboxi-fenii)-karbamid előállítása (C1 f képietü vegyüíet)
1,21 g (5,46 mmol) 4-ΜόΓ-3~(ίΓίί!υοΓ-πΊβίϊΙ)-ίβηίΙ~ίζοοΐ3η01 8 mi díkiör-metánnai készült oldatához 0,81 g (5,76 mmol) 4-(3~karboxi-fenoxí)-anílínt (A11. módszer) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 8 ml metanollal kezeljük és további 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a barna szilárd maradékot 1:1 arányú EtOAc/hexán oldattal eldörzsöljük. 1,21 g (76 %) N-(4-K!ór-3-(trifíuor~metil)-feníl]-N’~(3~karboxi-fem!)-karbamídot kapunk piszkosfehér szilárd anyagként.
C2a. Általános módszer karbamidoknak anilln-származék és
N.N'-karbonil-diimidazol reakciója és ezt követően egy második anilin-származék hozzáadása útján történő eiőáliitásara
N~[2-Metoxi-5-(trífiuor~metil)~fenilj~N’-{4-]2~(N~metii-karba moll)-4-pridiíoxi]-feni!}-karbamid (C2a képletű vegyüíet) előállítása
0,15 g 2-metoxí-5-(trlfluor-metil)-anílín 15 mi vízmentes dikíór-metánnal készült oldatához 0 °C~on 0,13 g CDI-t adunk. Az oldatot 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 0,18 g 4~[2-(N-metil~karbamoil)-4-piridiloxij-anilint adunk az elegyhez., melyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd 125 ml vízzel kezelünk. A vizes eíegyet 2x15Ö ml etíS-aeetátial extraháljuk, az egyesített szerves fázist 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vizmentesítjük (magnézium-szulfát), majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 90 % EtOAc/10 % hexán eleggyel eldörzsöljük, a kapott fehér szilárd anyagot szűrjük, etil-aceíáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároíjuk, a maradék olajat oszlopkromatográflávaí tisztítjuk (gradiens; 33 % EtOAc/67% hexán —> 50 % EtOAc/50 % hexán — > 100 % EtOAc). 0,098 g (30 %) N-[2-metoxi-5~(trífíuor-metii)-feniij~N'-{4-]2-(N-meíil~karbamoií)-4-prídíloxi]-fenil}-karbamidot kapunk világos sárgásbarna szilárd anyagként.
Vékonyrétegkromatográfia (100 % EtOAc): Rf 0,62; 1H~NMR (DMSO d6); Ö 2,76 (d, 3=4,8 Hz, 3H). 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 és 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, 3=4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H); FAB-MS m/z: 461 »<}
C2b, Általános módszer karbamidoknak_anilin-származék és N.N'-karbonil-diimidazol reakciója és ezt követően egy második aniiín-származék hozzáadása útján történő előáiíítására
Az N.N'-karboníi-diimidazolos reakció szimmetrikus karbamid tartalmú melléktermékei
Bísz{4-[2-(N-metii-karbamoil)-4-piridlloxi]-fenil-karbamtd (C2b képletű vegyület) előállítása (nem része a találmány oltalmi körének)
0,14 g 3-amino-2-metoxí-kínoiín 15 mi vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0 ’C-on 0,13 g CDI-t adunk. Az oldatot 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 0,18 g 4-í2~(N~metií-karbamoíí}-4~
-piridíloxij-anilint adunk az elegyhez., melyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd 125 ml vízzel kezelünk. A vizes elegyet 2x150 ml etií-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentesítjük (magnézium-szulfát), majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 90 % EtOAc/10 % hexán eleggyel eldörzsöljük, a kapott fehér szilárd anyagot szűrjük, etil-acetáttal mossuk. 0,081 g (44 %) όί8ζ{4~[2~(Ν-ϊ·ηβ1ίϊ^3Γ03ηΊθίΙ)-4-ρίπ0ΠοχΐΗβηΙΙ-Κ3Γ0ΌΓηί0ο1 kapunk.
Vékonyrétegkromatográfia (100 % EtOAc); Rf - 0,50; 1 H-NMR (DMSO-ds): S 2,76 (d, J-5,0 Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,48 (d,
J~5,4 Hz, 1 H), 8,75 (d, J-4,8 Hz, 2H), 8,86 (s, 2H); HPLC ES-MS m/z 513 [(Μ-ί-Η)ή.
C2c. Általános módszer karbamidoknak izocíanát- és aniiin-származékok reagáltatásával történő előállítására
N-[2-Metoxi-5-(trifluör-metil)-feníJ]-N’~[4-(1,3-dioxo-izoindolin-5-il-oxi)-feníí3-karbamid (C2c képletű vegyüiet) előállítása (nem része a találmány oltalmi körének)
0,16 g (0,47 mmoí) 2-metoxí-5-(trifluor-metíl)-fenil-ízöCtanát 1,5 mi diklór-metánnal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 0,12 g (0,47 mmoí) 5-(4-aroino-fenoxí)~izoindolin~1,3-diont (A3, módszer, 3. íépés). A reakcióeiegyet 12 órán át keverjük, majd 10 mi diklór-metánnal és 5 mi metanollal kezeljük, A kapott elegyet 15 ml In sósav-oldattal, majd 15 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vizmentesíijük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,2 g (96 %) N~{2~metoxí-5-(írifíuor-metíl)~
-fenil]-N’-[4-(1,3-dioxo-izondoiín-5~íí-oxí)~fen!l]~karbamidőt kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Vékonyrétegkromaíográfia (70 % EtÖAc/3Ö % hexán); Rf = 0,50); 1H-NMR (DMSO-dg); ö 3,95 (s, 3H), 7,31-7,10 (m, 6H), 7,57 (d, d=9,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J^8,7 Hz, 1H), 8,53 (széles s, 2H), 9,57 (s, 1H), 11,27 (széles s, 1H); HPLC ES-MS 472,0 [(M + Hf],
C2d. Általános módszer karbamtdoknak anilin-származék és
N.N'-karbonil-díímidazol reakciója és ezt követően egy második anilin-származék hozzáadása útján történő előállítására
N-[5-(terc-Bubi )-2-(2,5-dimetil-pl rrol II )-fenUj-Ν'-{4-[2-(N~metií-karbamoti)~4-pírídiÍoxi}fenil}-karbamid (C2d képletü vegyidet) előállítása (nem része a találmány oltalmi körének)
0,21 g (1,30 mmol) CDI 2 ml díklór-metánnal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 0,3 g (1,24 mmol) 5-(terc-buti!)-2-(2,5~dimetil-pírro!iI)-anilint (A4. módszer, 2. lépés). A reakcíóelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 0,065 g (0,267 mmol) 4-[2~(N-metil-karbamoii)-4-piridiloxl)-anilint, A kapott keveréket egy éjszakán át 36 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 5 ml etil-acetátíai hígítjuk. Az elegyet 15 mi vízzel, majd 15 mi In sósav-oldattal mossuk, vízmentesitjük (magnézium-szulfát) és 50 g-os szilíkagéi rétegen átszűrjük. 0,033 g (24 %) N~[5~(terc~buti!)-2~(2 5-dímetf!-pírrolil)-feníí3-N,-{4-[2-(N-meti!-karbamoíl)-4-piridiloxi]-fenll}-karbamídot kapunk sárgás szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfía (40 % EtOAc/60 % hexán); R; ~ 0,24; Ή-NMR (aceton-de); ö 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J-4,8 Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,87 - 7.20 (m, 6H), 7,17 idd, 1H), 7,51 - 7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J-5.4 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,80 (széles s,
1H); HPLC ES-MS 512 Í(M + H)\ 100 %}.
C3. Kombinációs módszer difenil-karbamid-származékok trifoszqén alkalmazásával történő előállítására
Az egyik kapcsolni kívánt anilin-származékot dikiór-etánban oldjuk (0,10 M), Ezt az oldatot (0,5 ml) 8 ml-es üvegcsébe - mely 1 ml díklór-etánt tartalmaz - töltjük. Ebhez először bisz(trikSór~meti!)~ -karbonát-oldatot (0,12 M, dikiór-etánban; 0,2 ml, 0,4 ekvivalens), majd diizopropil-etlí-amint (0,35 M, dikiór-etánban; 0,2 ml, 1,2 ekvivalens) adunk. Az üvegcsét lezárjuk, 5 órán át 80 ’C-on tartjuk, majd kb. 10 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután hozzáadjuk a második anilin-származékot (ö,1ö M, dik!ór-etánban< 0,5 ml, 1,0 ekv), majd a düzopropil-etii-aminí (0,35 M, diklór-etánban; 0,2 ml, 1,2 ekvivalens). A kapott keveréket 4 órán át 80 ’C-οπ tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 0,5 ml metanollal kezeljük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a termékeket fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk.
C4. Általános módszer karbamsdok előállítására anilin-származék és foszgén reakciójával, majd egy második anilin-származék hozzáadásával
N-í^-Metoxi-S-Grifluor-metíO-feniij-N’^-^-jN-metii-karbamoíl)-4-piridiloxi]-fenil}~karbamsd (C2a képletü vegyület) előállítása
Foszgén (1,0 M toluolban; 2,07 mi, 0,21 g, 1,30 mmol) 20 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, 0 ’C-on 0,32 ml vízmentes pírldint, majd 0,75 g 2-metoxi-5-(trifluor-metíl)-anilint adunk. A sárga oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben csapadék képződik. A sárga keveréket 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml vízmentes toluoilal, majd 0,30 g, az A2. módszer szerint előállított é-P-CN-metil-karbamoiO-A-pirídííoxij-anilinne! kezeljük és a kapott szuszpenziót 20 órán át 80 ’C-on hevítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kapott keveréket 100 ml vízzel hígítjuk, majd 2-3 ml telített nátríum-hikarbonát-oidattal megiúgosítjuk. A lúgos oldatot 2x250 mi etíl-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat küiön-külön telített nátríum-kiorid-oldattal mossuk, majd egyesítjük, yízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott rózsaszínes barna maradékot metanolban oldjuk, 100 g szílícíum-dioxidon abszorbeáluk. Az öszlöpkromatografálás (300 g sziiícium-dioxid; gradiens, 1 %
Et3N/33 % EtOAc/66 % hexán — > 1 % Et3N/99 % EtOAc —> 1 % EtsN/20 % MeOH/79 % EtOAc) és a 45 ’C-on, csökkentett nyomáson végzett bepáriás után kapott meleg, tömény etíl-acetátos oldathoz lassan 10 mi hexánt adunk. 0,44 g kristályos N-[2~metoxi-5-(trifluor-metilMenilJ-N’-^-^-ÍN-metfl-karbamoiO-^-prídiloxij-fenil}-karbamidot kapunk. Vékonyrétegkromatográfia (81 % Et3N/99 % EtOAc); Rf = 0,40.
D. Karbarnid-származékok egymásba átaiakítása
D1a. o-Amíno-feníi-karbmidok átalakítása g?-(aroil-amino)~feníi-karbamídokká
N-[4-Klőr~3~( trifluor-m etil )-fenií]-N ’-[4-(3-metoxi-karboni i-fenil)-karboxi-amino-fenílj-karbamíd (D1a képletű vegyület) előállítása (nem része a találmány oltalmi körének)
0,050 g (1,52 mmol) N-[4-klór-3-(trifiuor-rnetil)-fenil]-N’-(4~ammo-fenil)~karbamid (Old. módszer), 0,25 g (1.38 mmol) mono-metil-ízoftalál, 0,41 g (3,03 mmol) HOBT.H3O és 0,33 ml (3,03 mmol) N-metil-morfolln 8 ml DMF-vel készült oldatához 0.29 g (1,52 mmol) EDCI.HCI-t adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml etil-acetáttal hígítjuk és először 25 ml vízzel, majd 25 ml telített nátríum-bikarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vizmentesítjük (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 80 % etil-acetát/20 % hexán eleggyei eldörzsöljük. 0,27 g (43 %) N-(4-klór-3-(t rí f! uor-metil )-feniS]~N'-[4~(3~metoxí-karboni !~íemi)-karboxi-ami no-íeniij-karbamidot kapunk. Op.: 121-122 ’C.
Vékonyrétegkromatográfia (80 % EtOAc/20% hexán), R? = 0,75.
D1b. ω-Karboxi-fenil-karbamidok átalakítása o-(aril-karbamoil)-feoil karbamidokká
N-[4-K!ór-3-tr ifi uor-metil )-feni!j-N '-(4~(3-metil-karbamoi!-fenil)-karbamoíi-fenilj-karbamid (D1b képletü vegyület) előállítása
0,14 g (0.48 mmol) N-[4-klór-3-(trífluor-metil)-fenil]-N-[4-(3-metil·karbamo!i-feníl)-karboxí-amino-feníί]-karbamid, 0,080 g (0,53 mmol) 3-metil-karbamoil-anilin, 0,14 g (1,07 mmol) HOBT.H2O és 0,5 ml (1,07 mmol) N-metíí-morfolin 3 ml DMF-fel készült oldatához 0 QC hőmérsékleten 0,10 g (0,53 mmol) EDCI.HCI-t adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük. A kapott eíegyet 10 ml vízzel kezeljük és 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot 3 ml etíi-acetátban oldjuk, szílíkagél rétegen átszűrjük (17 g, gradiens 70 % EtOAc/30% hexán —> 10 % MeOH/90 % EtOAc). 0,097 g (41 %) N-[4-klór~3-irífluor-metí l)-fenil]-N ’-[4-(3-metfl-karbamoíí-feni! j-karbamoi!-feni I]-karbamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 225-229 CC. Vékonyrétegkromatográfia (100% EtOAc); R? = 0,23.
D1c. Kombinációs megközelítés w-karboxi-fenii karbamidoknak to-Caril-karbamoilHenil-karbamidokká való átalakítására
N-[4-Klór-3~( trífiuor-met II )-fenílj-N'-(4-( N-(3-( N-(3~piridi!)~ -karbamoíi)-fenil)-karbamoi!)-feníí)~karbamid (D1c képletü vegyüiet) előállítása (nem része a találmány oltalmi körének)
0,030 g (0,067 mmol) N-[4-klór~3~(trifluor~meti!)-feniij-N?-(3-karboxi-fenil)~karbamíd (C1f. módszer) és 55 mg N-cikíohexil-N’-(metilpolisztirol)-karbodíímid keverékét 1 ml 1,2-diklóretánban diklórmetános 3-amino-piridinnel (1M; 0,074 ml) kezelünk (ha oldhatatlan rész marad, vagy zavarosság észlelhető, kis mennyiségű DMSO hozzáadása szükséges). A kapott keveréket egy éjszakán át 36 ftC~on tartjuk. A zavarosság megszüntetésére 1 ml THF-t adunk a keverékhez és a melegítést további 18 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 0,040 g poíí[4~(izocianáto-metií)-sztírolt adunk és az elegyet 36 öC-on 72 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük és szűrjük. Az oldatot 1 g szilikagélen átszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,024 g (59 %) N-[4-klór-3-trifiuor-meí{i)-feníl]-N’-(4-(N-(3~(N-(3-pír!dil)-karbamoií)-fenil)-karbamoil)~fenil)-karbamídot kapunk. Vékonyrétegkromatográfia (70% EtOAc/3ö% hexán) ; Rf = 0,12.
D2. ω-Karboalkoxi-aril-karbamidok átalakítása ω-karbamoil-aril-karbamidokká
N-[4-K!ór~3-(tr!fluor-metí!)-fenii]-N'-(4-(3-metsl-karbamoii-fenil)-karboxi-amíno-fenilj-karbamid (D2 képletü vegyüiet) előállítása (nem része a találmány oltalmi körének)
0,17 g (0,34 mmol) N-[4-klór-3-(trifluor-meti!)-feniij-N'~[4-(3-karhometöx!-fenil)-karboxí-amino-fenil]~karbamid mintához metil57
-amint (2M, THF-ben; 1 mi, 1,7 mmol) adunk. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároíjuk, N-(4-Klór-3-(trífluor~metii)-fenilj-N’-(4-(3-metíl· -karbamoil-feníij-karboxi-amíno-fenilj-karbamidot kapunk fehér szilárd anyagként. Op.: 247 WC; vékonyrétegkromatográfia (100% EtOAc); 0,35.
03, ω-Karboaikoxi-artl-karbamidok átaiakítása ω-karboxi-aril-karbamidokká
N-[4-Klór-3-(trifluor-metil)-fenüj-N?~(4~karboxi~fenil)-karbarnid (D3 képletű vegyület) előállítása
5,93 g (15,3 mmol) N-(4-kSór-3-(trifluor~meti!)-fenií]-N’-(4~etoxi-karbonil-fenil)-karbamid (C1e, módszer) 75 ml metanollal készült szuszpenziójához 10 ml 2,5 n vizes kálíum-hidroxid-odlatot (23 mmol) adunk. A reakcíókeveréket 12 órán át vísszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és csökkentett nyomáson bepároíjuk. A maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, majd 1n sósav-oldattal a pH-t 2-3-ra állítjuk. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük és csökkentett nyomáson megszárítjuk, 5,05 g (92 %) N-(4-kíór-3-(trifÍuor-meti1)-fenÍlj-N’-(4-(karboxí-fenii)-karbamídöt kapunk fehér szilárd anyagként.
D4. Általános módszer o-aikoxi-észterek w-alkil-amidokká történő átalakítás ára
M-í 4-Klór-3-( t rífí uor-meti I )-f ení I j~N'-(4-(3-(5-( 2-dim etil ami no-etil)karbamoil)-piridíl)-öxifenilj-karbamid előállítása
1. lépés: N-[4~Klór-3-(trifluor-metil)-fenííj-N'-(4-(3-(5-karboxl-piridil)-oxifenil]-karbamíd (D4.1 képletű vegyület) előállítása
Először a Cla. módszerrel analóg módon N~[4~klór-3-(trsfiuor-metil)-fenil]-N’-[( 4-(3-( 5-metoxí-karbönil)-pírídil)-öxifenil}-karbam Idol állítunk elő [4-klór-3-(trifluor-metii)~fenil]-izocíanát és 4-[3-(5-metoxi~karböni!)-pirídiloxi]~anilin (A14. módszer, 2. lépés) reagáltatásávai. Majd 0,28 g (0,58 mmol) N-(4-kíór-3-(trifluOr-metíl)~fentlj-N’-((4-(3-(5-metoxí-karboníl)-p!rídí!)-oxifení!)~karbamíd 10 ml metanollal készült szuszpenzíójához hozzáadjuk 0,14 g (2,5 mmol) kállum-hidroxid 1 ml vízzel készült oldatát. A reakcíóeiegyet 1 órán át keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1 n sósav oldattal a pH-t 5~re állítjuk be. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és a kapott szilárd anyagot 10 mi etanolban oldjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az eíanolos oldás/bepárlás műveletét kétszer megismételjük. 0,18 g (71 %) N-[4~klór~3-(trifíuor-metíl)-fenil]-N'-[4-(3-(5-karboxi-piridii)-oxifenil)-karbamidot kapunk.
2. lépés: N-[4-Klór-3-(trífluor-metil)-fenílj-N’-[4-(3-(5-(2-dímetíiamino-etil)-karbamoíl)~píridil)-oxifen!i]-karbamid (D4.2 képletű vegyület) előállítása
0,050 g (0,011 mmol) N-[4-kiór-3-(trífluor-metil)-feníl]-N’-{4-(3-(5-karboxt-p!rídii)~oxifeníí)~karbamíd, 0,22 mg (0,17 mmol) N,N~ -dimetil-etílén-diamin, 0,028 g (0 17 mmol) HOBT, 0,035 g (0,28 mmol) N-metíi-morfolin és 0,032 g (0,17 mmol) EDCI.HCI keverékét
2,5 ml DMF-ben egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 50 ml etil-acetáttaí és 50 ml vízzel összerázzuk. A szerves fázist 35 ml vízzel mossuk, vízmentesítjük (magnézlum-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű (kb. 2 ml) díklór-metánban oldjuk és az oldathoz cseppenként dietií-éterí adunk. 0,48 g (84 %) N-(4-k!ór~359
-(trífluor-metil)-fenil]-N’-(4-(3-(5-(2-dimötilamino-etii)-karbamoil· -pindil)-oxífenil)-karbamídot kapunk fehér csapadék formájában.
1H-NMR (DMSQ-ds): δ 2,10 (s, 8H), 3,28 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (í, 1H), 8,69 <s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z: 522 ί(Μ + Η)ή.
D5. Általános módszer védöcsoport eltávolítására N-Rn-sziiiioxi-alkiR-amidokbói
N~[4-K!ór-3-(trifluor-met!l)-feni!j-N'-(4-(4-(2~(N-(2~hidroxi-etií)“karbamoií]-píridil)-oxifenil)-karba mid előállítása
0,25 g (0,37 mmol) N-[4~kiór~(3-trifíuGr-metfl}-feníl]-N’~[4-(4~(2-{N~(2-triizoprop!S-sziíHoxi)-eti!-karbamoíl]-pirid!l)-oxifenii)~karbamid (D5 képietü vegyüíet, melyei a C1a. módszerrel analóg módon állítottuk elő) 2 ml THF-veí készült oldatához fetrabufil-ammónium-fíuoridot (1,0 M THF-ben; 2 mi) adunk. Az oldatot 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml vízzel kezeljük. A vizes elegye! 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízmentesítjük (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilícíum-díoxid; gradiens, 100 % hexán—> 40 % EtOAc/60 % hexán). 0,019 g (10 %) N-[4-Kiór-3-(trifluor-metil)-feníl]-N'-(4-(4-(2-[N-(2-hidroxi-etil) ~karbamoíi3-píridil)-oxifeníi)-karbamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában
A fentiekben részletezett módon az alábbiakban felsorolt, majd táblázatba foglalt vegyületeket állítottuk elő:
A táblázatba foglalt (és ott fizikai állandókkal jellemzett veqyületek szintézise:
1. tétek 4-(3-N-Metii~karbamoií-fenoxí}-anilínt áhítottunk először elő az A13. módszer szerint. A C3. módszer szerint 3-terc-butil-anilint bisz(tríklór~metil)-karbonáttal, majd 4-(3~N-meth-karbamoh-fenoxi)-aniiínnel reagáitattunk, s kaptuk a karbarnid-származékot.
2. tétéi: 4-FSuor-l-nitrobenzoit p-hidroxi-acetofenonnal reagáitattunk az A13 módszer 1. Sépése szerint. A kapott 4-(4-acetil-fenoxi)-1 -nitro-benzoít az A13. módszer 4. lépése szerint 4-(4-acetii-fenoxij-anilinné redukáltuk. A C3 módszer szerint 3-terc-butíl-anilint bisz(triklár-metii)-karbonáttaí, majd 4~(4-acetil-fenoxi)-anílínnel reagáitattunk és kaptuk a karbarnid-származékot.
3. tétel: A C2d. módszer szerint 3-terc-butii-anhínt CDI-vel, majd 4-[3-(N-metíi-karbamoil)~4-metoxi~fenoxf]-anílínneS (melyet az A8. módszer szerint állítottuk eiö) kezelünk, és kapjuk karbamid származékot.
4. tétel: A B1 módszer szerint S-terc-butil-S-metoxi-anilint 5-terc~buti!~2-metoxi-fenil-izocianáttá alakítunk. Az A13 módszer szerint előállított 4-[3-(N-metil-karbamoil)-fenoxj]-anílint a C1a. módszer szerint az izooianáttai reagáitatjuk és kapjuk a karbamid-származékot.
5. tétel: A C2d. módszer szerint 5-terc-butíl-2-metoxí-anihnt CDI-vel, majd 4-(3-( N~meti!-karba moh )-4-metoxi~fenoxí]-an hinne! (melyet az A8. módszer szerint állítunk elő) kezelünk, és kapjuk a karbarnid-származékot.
6. tétel: Az A3. Módszer szerint 5-(4-amino~fenoxí)-izoindo!ín-1,3-díont állítunk eíő. A 2d. módszer szerint 5-terc-butil-2-metöxi-anilínt CDI-vel, majd 5-(4-amino-fenoxi)-ízoindolin-1,3-díon-naí reagáítatunk és kapjuk a karbarnid-származékot.
7. tétel: Az A12. módszer szerint 4-(1 -oxo-izoindolin-S-iloxi)-anílint állítunk elő a 2d. módszer szerint 5-terc~butil-2-metoxi-ani!int CDI-vei, majd 4~(1 -oxo-ízoindoíín-S-il-oxiJ-aniiinnel reagáltatunk és kapjuk a karbamid-származékot.
8. tétel:Az A13. módszer szerint l-fS-CN-metU-karbamoíl)-fenoxíj-anííínt állítunk elő. A C2a. módszer szerint 2-metoxi-5-(trifluor-metil}-aniiint CDI-vei, majd 4-[3-(N-metil-karbamoii)-fenoxi}-anilin-ne! reagáltatunk és kapjuk a karbamid-származékot.
9. tétel: Az A3. módszer 2. lépése szerint 4-hídroxi-acetofenont 2~k!ór~5-nitro-piridlnnél ragáltatva 4~(4-acetíl-fenoxi}~5~nítro-pirídint kapunk. Ezt az A8. módszer 4. lépése szerint redukálva 4-(4-acetil-fenoxi)~5~amino-píridin keletkezik. A 2-metoxi~5-(trif!uor-meti!)-anílínt a 81. módszer szerint 2-meíoxi-5-(trifluor~meíi})-fenH-ízocianáttá alakítjuk. Az ízocianátot a C1. módszer szerint 4-(4-acetil-fenoxi)-5-amino~piridinnel reagáltatjuk és kapjuk a karbamid-szárroazéköt.
10. tétel: 4-Fiuor-1-nitro-benzolt p-hídroxi-acetofenonna! reagáltattunk az A13. módszer 1. iépése szerint. A kapott 4-(4-acetil-fenoxi)-1-nitro-benzolt az A13. módszer 4. lépése szerint 4~(4-acetií-fenoxi)-anilinné redukáltunk. A C3 módszer szerint 5-(triHuor-metií)-2-metoxi-butii-anííint bisz(tríklór~metí íj-karbonáttal, majd 4-(4~acetfl-fenoxí)-aniiinnel reagáltattunk és kapjuk a karbamid-származékot.
11. tétel: 4-Kiór-N-metil-2-piridin-karboxamidot állítunk elő az A2. módszer 3a. lépése szerint. Ezt az A2. módszer 4. lépése szerint
3-amíno-fenol!al reagáltatjuk (de DMF helyett DMAC-t alkalmazunk) és a 3-í2-(N-metíl-karbamo!Í)-4-pir!diloxi]-anilint kapunk. A C4.
módszer szerint 2~metoxi-5-(trífluor~metil)~anihnt foszgénneí, majd a 3~[2~(N-metiS~karbamoi!}-4-piridiloxn-aníiinneí reagáltatunk és kapjuk a karbamid-származékot.
12. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-kiór-pirídín-2~ -karbon!l-kioríd-hidrokíoridot ammóniával reagáltatunk és 4-klör-2~ -pirídin-2-karboxamidot kapunk. Ezt az A2. módszer 4. lépése szerint
3- amino-fenollal reagáltatunk (de DMF helyett DMAC-t alkalmazunk és 3-(2~karb3moil-4-piridííoxi)-anílint kapunk. A C2.a módszer szerint 2-metoxi~5-(trifluor-metíl)-anilint foszgénneí, majd 3-(2-karbamoí!-4-irídíloxij-anílínnel reagáltatjuk és kapjuk a karbamid-származékot.
13. tétel: 4-Klór-N-metil-2-oiridtn-karboxamidot állítunk elő az A2. módszer 3b. lépése szerint. Ezt az A2. módszer 4. lépése szerint
4- amino-fenollal reagáltatjuk (de DMF helyett DMAC-t alkalmazunk) és 4~{2~(Ν-ητ6ΐΐ1~Κ3^3ίηοΗ)~4-ρίπόϋοχ!3-3η!ΐ!η1 kapunk. A C2a módszer szerint 2-metoxi-5-(trífluor~metil)-anilint CDI-vel, majd 4~[2~ -(N-metil“karbamoíi)-4-pir!dííoxij~ani!innel reagáltatunk és kapjuk a karbamid-származékot.
14. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-kiór-pirídin-2-karbonif-klorld-hídrokloridot ammóniával reagáltatunk és 4-kíór-2~ -piridín-2-karboxamídot kapunk, majd ezt az A2. módszer 4. lépése szerint 4-amino-fenollal reagáltatjuk (de DMF helyett DMAC-t alkalmazunk) és 4~C2-karbamoil-4-~pirsdiloxi)-aniUrst kapunk. A C4. módszer szerint 2-metaxi~5-(írsí!uor~metil)~anilint foszgénneí, majd
4-(2-karbamoil-4-pirídiloxi)-anilinnel reagáltatunk és kapjuk a karbamtd-származékot.
5. tétel: A C2d. módszer szerint 2-metoxi-5~(trií!uor-metil)-anihnt CDI-vel, majd 4-(3~(N-metil~karbamoíl)-4-metoxí-fenoxij~
-anilínnei - melyet az A8. módszer szerint állítottunk elő reagáltatunk és kapjuk a karbamíd-származékot,
16. tétel: Az A5. módszer szerint 4-[2-(N-metil-karbamoil)-4-piridiioxij~2-metil~anilint állítunk elő. A 2-metoxi-5-(trifluor-metil)-anlliní a B1. módszer szerint 5-(trífluor-metil)-2~metoxí-fenil-izocianáttá alakítjuk, melyet a C1c. módszer szerint 4-[2-(N-metil-karbamoil)~4-píridilox!j“2-metil-anslinnel reagáltatunk és kapjuk a karbamíd-származékot.
17. tétel: Az. A6. módszer szerint 4-(2-(N~metii-karbamoil)-4-pirídíloxij-2-klór-anilínt állítunk elő. A 2-metoxi-5-(trif!uor-metil)-anílint a B1. módszer szerint 5-(trifluor-metil)-2-metoxi~feníl-ízocíanáttá alakítjuk, melyet a C1a. módszer szerint 4-[2-(N~metíl-karbamoii}-4~piridiíoxi]~2-kiór-anilinnel reagáltatunk és kapjuk a karbamíd-származékot.
18. tétel: Az A2. módszer 4. lépése szerint 5-amíno-2~metii-fenoít 4~kSór~N-metíl~2-píridin~karhoxamiddal - melyet az A2. módszer 3b. lépése szeint állítottunk elő - reagálhatva 3-[2-(N-metíl· -karbamoil)-4~pir!diloxi]~4-meti!-anilint kapunk. A 2-metoxi-5-(trifluor-metíi)-anílínt a 81. módszer szerint 5-(írifluor~metií)-2-metoxi-íenil-izoeianáttá alakítjuk, melyet a C1a. módszer szerint 3-[2-(N-metii-karbamoII)-4-pirídíloxi}-4-metíl-anilínnei reagáltatunk és kapjuk a karbamíd-származékot.
19. tétel: Az A2. módszer 3b. lepese szerint 4-klór-piridin-2-karbonil-klorídot etil-amínnal reagáltatunk, A kapott 4-klór-N-etil-2-piridin-karboxamidoi az A2. módszer 4. lépése szerint 4-amíno-fenollal reagáltatjuk. A reakcióban 4-[2-(N-metil-karbamoíl)-4-piridiloxi]-anilin keletkezik. 2-metoxi-5-(trifluor-metíl)-anilínt a 81.
módszer szerint S-ftrífíuor-metilj-S-metoxi-fenil-izocianáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint 4-[2-(N~metíl-karbamo!l)-4-pírtdiloxi]-aníiinnal reagáitatjuk és kapjuk a karbamid-származékot.
20. tétel: Az A2. módszer 4. lépése szerint 4-amino~2~klór-fenoít 4~klőr-N-metíl·2-pírídin~karboxamíddai - melyet az A2. módszer 3b. lépése szerint áhítottunk elő - reagáltatunk. A reakcióban 4~[2~{N-metil-karbmaίoíI)-4-píridiloxí]-3-klór-aniiin képződik. 2~metoxí-5~(trifSuQr~metil)-anitint A 81. módszer szerint 5~(trifíuQr~metif)-2~metoxi~fenil~izocianáttá alakítunk. Ezt a C1a. módszer szerint 4-(2-( N-metii~karbamoN)-4-piridiloxíj-3-kíór-andinnel reagáitatva kapjuk a karbamid-származekot.
21. tétel: Az A19. módszer 1. lépése szerint 4~{4-rnetHtioíenoxi)· -1 -nitrobenzolt 4~(4-metilszu!fonílfenoxí)-1 -nitrobenzollá oxidálunk. Ezt az A19. módszer 2. lépése szerint redukálva 4-(4-metílszulfonílfenoxí)-1 -aniíint kapunk, melyet a C1a. módszer szerint 5-(trifluor-meti!)-2-metoxí-fenil-izocianát-tal reagáltatunk és kapjuk a karbamid-származékot
22. tétel: AzA15. módszer 4, lépése szerint 4-(3-karbamoilfenoxi)-1 -nitro-benzolt 4-(3-karbamoii-fenoxi)~an Hinné redukálunk. Ezt a G1a, módszer szerint 5~(triftuor-metil)-2~metoxí-íeníi-izocianát-taí reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
23. tétel: Az A3. módszer szerint 5-(4-aminO-fenoxi)-izoindolin-1.3-diont szintetizálunk. 2-Metoxi-5-(tríf!uor~metsí)~amiínt a S1. módszer szerint 5-(trifÍuor-metil)-2-metoxi-fenií-izocianáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint 5~(4~amino-fenoxi)~izoindöiín-1,3-díonnal reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
24. tétel·. Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-klór~piridin~2-karbonil-kioridot dimetil-amlnnal ragáltatunk. A kapott 4-kiór~N,N-dimetil~2-piridm~karboxamidöl az A2. módszer 4. lépése szerint 4-amino-fenolial reagáitatjuk. A reakcióban 4-[2-(N,N~dimetil-karbamoil)-4~pirldíloxi]-ani!in képződik. 2-Metoxi-5-(trlfluor-metil)-aníiínt a 81. módszer szerint 5-(trifluor-metil)-2-metox»-feníí-izocianáttá alakítunk, és ezt a C1a. módszer szerint 4-[2-(N,N-dimeti!~karbamoil)-4~pirídílöxi]~aní!ín~nel reagáltatva kapjuk a karbamíd-származékot.
25. tétel: Az A12. módszer szerint 4-( 1 -oxo-izoindolin-5-íi-oxi)-anilínt áliítunk elő. 2-metoxi-5-(trifluor-metií)-aniUnt CD!~vel, majd 4~( 1~oxo-izoindolin~5-U-oxí)-ani!inneÍ reagáltatunk a C2d. módszer szerint és kapjuk a karbamid-származékot.
26. tétel: Az A13. módszer 1. lépése szerint 4-hidroxi-acetofenont 4-fluor-nitro-benzollal reagáltatva 4-(4~acetil-fenoxi)-nitro-benzoit kapunk. Ezt az A13. módszer 4. lépése szerint 4-(4-acetil-fenoxi-anslinné redukáljuk, melyet az A16. módszer szerint 4 -(4-( 1 -N-meíoxi)-i mi no-etí Ij-fenoxí-aníiin-bídrokloríddá alakítunk. 2~metoxí-5-(trifíuor-meti!)~aniiint a 81, módszer szerint 5-(trif!uor-metíí)~2-metoxi-fenii-ízocianáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint 4-(4-(1 -N~metoxi)-iminoetil]-fenoxi-anílin-hidrokioriddal reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
27. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-kiőr-N-metil· -píridin-karboxamidot áliítunk elő és ezt az A2. módszer 4. lépése szerint 4~amíno-tio-fenoilai reagáitatjuk. A reakcióban 4-(4-(2-(N-metíi-karbamoiS)-feni!)-tíoj-aniiin keletkezik. 2-metoxí-5-(trifluor-metil)-anílInt a 81. módszer szerint 5-(tríf!uGr-metil)-2-metoxi-fenil·
-izocíanáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint 4-[4-(2-(N-metíi~karbamoi!)-feníl)~tio]~aniiinnel reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
28. tétel: Az A9. módszer szerint 5-(4-amino~fenoxí)~2-metil~ -izoíndolin-1,3-diont állítunk elő. 2~Metoxí-5-(trífluor~metil)-anirsnt a B1. módszer szerint δ-ίΐΓϋΊϋΟΓ-ΓηθίίΟ^-ΓηθΙοχί-ίβηΗ-Ιζο^ηέΠό alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint 5-[4-amíno-fenoxí-2~metil· -izoindoiín-1,3-dionnal reagáltatva kapjuk a karbamíd-származékot.
29. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-k!ór-N-metil-piridin-karboxamidot állítunk elő. Ezt az A2. módszer 4. lépése szerint 3-amino-tiofenollal reagáltatjuk. A reakcióban 3-[4-(2-N-metil-karbamoíí)~feniltio]-anilin keletkezik. 2-metoxi-5-(trífluor-meti!)-anilint a B1. módszer szerint 5-(trifluor-metil)-2-metoxi-fenii-izocianáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint 3~[4-(2~N-metil~ ~karbamoii)-feniltio]~ani!innei reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
30. tétel: Az A2. módszer 3b.lépése szerint 4-klör-2-karbonü-kioridot ízopropíi-aminna! reagáitatunk. A kapott 4-klór-N~izopropil· -2~pír!midin-karboxamídot az A2. módszer 4. lépése szerint 4-amino-fenollal reagáltatjuk. A reakcióban 4~[2~{N-ízopropil-karbamoií)-4-píridil)~oxi]-anilin keletkezik. 2-metoxi-5-(trifiuor-metil)-ani!ínt a 31. módszer szerint 5~(trífíuor-meíiS)-2~metoxf-feníí-szocíanátíá alakítunk és ezt a Cla. módszer szerint 4~[2-(N-{Zopropíí-karbamoil)-4~pirídíl}~oxi]~aniíinneí reagáltatva és kapjuk a karbamid-származékot.
31. tétel: Az A14. módszer szerint 4-[3-(5-metoxi-karbonil)-piridiloxíj-anilint állítunk elő. 2-metoxi-5-(trifluor-metíl)-ani!ínt a 81. módszer szerint 5~{trífluor-metíi)-2-metoxí-fenií-izocíanáttá alakítunk és ezt a Cla. módszer szerint 4-{í3-(5~metoxi-karbonil)-píridiij-oxi}-aniíinnel reagáitatva és kapjuk a karbamid-származékot. A kapott N-[5-( trifluor-m etil )-2-metoxí-fenil]-N'~{4-[3-(5~metöxi~karbonil)~pirídíSoxi]-feníl}-karbamidat a D4. módszer 1. lépése szerint a megfelelő savvá elszappanosítjuk, melyet 4-(2-amíno-etíí)-morfoiinnal kapcsolunk a D4, módszer 2. lépése szerint, és kapjuk a megfelelő amidot.
32. tétel: Az A14. módszer szerint 4-[3-(5-metoxi~karbonil)-pirídíIoxi)-anííínt állítunk elő. 2-metoxi-5-(trifluor-metíl)-aní!ínt a B1. módszer szerint 5-(trifíuor~metíl)-2-metoxi~fenii-izocianáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint 4-{[3-(5-metoxi-karboníl)-pirídilj-oxi}-anilinnei reagáitatva és kapjuk a karbamid-származékot. A kapott N_J5-( trifluor-m etil )-2-metoxi-feni !]-N!-{4-[3-(5~metoxí-ka rbonil)-pír)diloxi]-fenii}-karbamidot a D4. módszer 1. lépése szerint a megfelelő savvá elszappanosítjuk, melyet a D4. módszer 2. lépése szerint metii-aminna! kapcsolunk, és kapjuk a megfelelő amidot.
33. tétel: Az A14. módszer szerint 4-[3-(5-metoxi-karboní!)-píridiloxi)-ani!int állítunk elő. 2-metox!-5-(trifiuor-metil)-anilint a B1. módszer szerint 5-(trif!uor~metil)-2-metoxí-feníl-izocianáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint é-fíS-Cő-metoxí-karboniij-piridílj-oxr}-aniíínneí reagáitatva és kapjuk a karbamid-származékot. A kapott N-j5-(trifluor-meti!)~2-metoxifenH]~N'-{4-{3-(5-metoxi-karbon il)-piridi!oxi}-fenií}-karbamidot a D4, módszer 1. lépése szerint a megfelelő savvá elszappanosítjuk, melyet a D4. módszer 2. lépése szerint Ν,Ν-dimetíS-etilén-díaminnal kapcsolunk, és kapjuk a megfelelő amidot.
34. tétel: Az A11. módszer szerint 4-(3~karboxí-fenoxí)-anííínt álltunk eiő. 2-metoxí-5-(trifluor-mettl)-anilint a B1. módszer szerint 5 ~(trifluor-meti!)-2-metoxl-fenil-izocianáttá alakítunk és ezt a Cíf. módszer szerint 4~(3-karboxi-fenöxi)-anilinne! reagáltatjuk. A kapott N-[5-(trífl uor-meti! )-2~metoxi-fenilj-N’~(3-karboxi~fenil)-karbamidot a D1c. módszer szerint 3-amino-psrídínnel kapcsoljuk.
35. tétel: Az A11. módszer szerint 4-(3-karboxi~fenoxi)-anilint áiítunk eiő. 2-metoxi~5-(trífluor~metil)-anílint a B1. módszer szerint 5 ~(trlfíuor-metií)-2-metoxi-feniiizocianáttá alakítunk és ezt a C1f. módszer szerint 4-(3-karboxí-fenoxi)-aniiinnel reagáltatjuk. A kapott N-[5-(trif! uor-meti! )-2-metoxi-feníí]-N'-{3-karboxi~fenil)-karbam időt a D1c. módszer szerint (4~fluor-feníl)~píperazinnai kapcsoljuk.
36. tétel: Az A11. módszer szerint 4-(3-karboxi-fenoxi)-anilint álltunk elő. 2~metoxi-5-(tr!fíuor-metil}-anÍHnt a B1. módszer szerint 5 •'(tr!fiuor-raetíl}“2-metoxi’feníl-izocíanátíá alakítunk és ezt a Cíf. módszer szerint 4~(3-karboxi-fenoxi)~anílinnel reagáltatjuk. A kapott N-[5~(trifiuor~metií )-2~metoxi-feni !]-N’-(3-kar boxi-f enil)~ karba midet a D1c. módszer szerint 4-fíuor~aniíinnei kapcsoljuk.
37. tétel: : Az A11. módszer szerint 4-(3~karboxi-fenoxi)-aníiint álltunk elő. 2~metoxi-5~(trifSuor~meti!)-aniiint a B1. módszer szerint 5 ~{trifiuor~met!Í)~2-metoxi~fenii-izocíanáttá alakítunk és ezt a C1f. módszer szerint 4-(3-karboxi-fenoxi)-anílínnel reagáltatjuk. A kapott N45~( t rlí! uor-meti I )~2-metöxi~feniSí~N!-{3~karboxí-feni I)-karba midet a D1c. módszer szerint 4-(dímetí!~amino)~aniiinneí kapcsoljuk.
38. tétel: Az All. módszer szerint 4~(3~karboxi~fenoxí)~amlint álltunk elő. 2-metoxi-5-{trifiuor~metil)-aniIint a B1. módszer szerint 5 -(trif!uor-metil)-2-metoxi~feni!-lzooianáttá alakítunk és ezt a C1f.
módszer szerint 4~{3~karboxi~fenaxs)~anilinneí reagáltatjuk. A kapott N-[5-(trifluor-metíi)-2-metoxi~fenil]-N’-(3-karboxi-fenU)~karbamidot a D1c. módszer szerint 5-amino-2-metoxi-píridinnel kapcsoljuk.
39. tétéi: Az All. módszer szerint 4~{3-karboxi~fenoxí)-aniíint álltunk eiö. 2-metoxf~5-(trÍfluor~meti!)-aniiint a B1. módszer szerint 5 -(trifiuor“metil)-2-metoxi-fenii-ízocianáttá alakítunk és ezt a C1f. módszer szerint 4-(3-karboxi-fenoxí)-ani!inneí reagáltatjuk. A kapott N-[5-(trií!uor-meti!)-2-metöX!-fenil]~N’-(3-karboxi-feníí)~karbamfdot a D1c. módszer szerint 4-morfolíno-aniiinnel kapcsoljuk.
40. tétel: Az A11. módszer szerint 4-(3-karboxí-fenoxi)-anilint áiítunk elő. 2~metoxi-5-(trifiuor-metil)-aniiint a B1. módszer szerint 5 -(tr!fluor-metil)-2-metoxi-feniMzocianáttá aiakítunk és ezt a C1f. módszer szerint 4-(3-karboxi-fenoxi)-anílínnel reagáltatjuk. A kapott N-[5“(trífluor-metíl)-2-metoxi-feniij~N,-(3-karboxí-fenil)-karbamidot a D1c, módszer szerint N-(2-píridií)-piperazínnal kapcsoljuk.
41. tétel: Az A13. módszer szerint 4-[3-(N-metil-karbamoíl)-fenoxij-anilint áliítunk elő. A C3. módszer szerint 4-klór-3-(trifluor-métiI)-aηiIint izocianáttá alakítunk, majd ezt 4-[3-(N-metíl-karbamoií)-fenoxi-anilinnel reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
42. tétel: Az A2. módszer szerint 4-[2-(N-metíl-karbamoií)-4-piridiloxij-aniíint állítunk elő. Ezt a C1a. módszer szerint 4-kíór-3-(trifluor-metil)~fenli~izocianáltai reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
43. tétéi: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-klór~pirídin~2-karboníl-klorid-hidrokloridot ammóniával reagáítatunk. 4-klór-2~ -píridin-karbcxamídoi kapunk, melyet az A2. módszer 4, lépése szerint 4~amino-fenol!a! ragáltatunk. Az így nyert 4-(2-karbamoil-4-pírldiloxi)-anílínt a C1a. módszer szerint 4-klór-3-(trifiuor-metií)“feníl-izöcíanátia! reagáltatva kapjuk a karbarnid-származékot.
44. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4~klór~piridin-2-karbonií-kiorid-hidroklorídot ammóniával reagáítatunk. 4-klór-2-piridin-karboxamídot kapunk, meiyet az A2. módszer 4. lépése szerint 3-amino-fenollai reagáítatunk. Az így nyert 3~(2-karbamoil~4 -pírídiíoxi-aníiInt a C1a. módszer szerint 4-kiór-3-(trifluor-metil)-fenií -izooianáttai reagaitatva kapjuk a karbarnid-származékot.
45. tétel: Az A2. módszer 3a. lépése szerint 4-klór-N-meti!-2-piridin-karboxamidot állítunk elő, melyet az A2. módszer 4. lépése szerint 3-amino-fenoilai reagáítatunk. Az így nyert 3-[2-(N-metil-karbamoil)-4-pirídiSoxij-aniíint a C1a. módszer szerint 4-klőr~3~ -(trifluor-metí!)-fenii~ízocianáttal reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot,
46. tétel: Az A3. módszer szerint 5-(4-amino-fenoxi)-izoindolin-1,3-diont állítunk elő. Ezt a Cía. módszer szerint 4-klór-3-(trifluor~metíi)-feni!-izocianáttal reagáltatva kapjuk a karbarnid-származékot
47. tétel: Az A5. módszer szerint 4-[2-(N-metii-karbamoil)-4-pfrídííoxij-aniiint állítunk elő. Ezt a C1c. módszer szerint 4-kíór-3-(trifluor-metíl)-izocianáttaí reagáltatva kapjuk a karbamíd-szár mázé kot.
48. tétel: Az A15. módszer szerint 4-(3-(N-metil-szuifamoil }-fenüoxíj-anílint állítunk elő. Ezt a Cía. módszer szerint 4-klór-3~ -(trífluor-metil)-fenil-izocianáttai reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
49. tétel: Az A6. módszer szerint 4-[2-(N~metil-karbamoil)-4-piridiloxi]-2-klór-anílínt állítunk elő. Ezt a C1a. módszer szerint 4“klór-3-(trif!uor-metil)-feníl-izocíanáttai reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
50. tétel: Az A2. módszer 4, lépése szerint 5-amino-2-metií-fenoít 4~kSór~N-metíl·2~piridin«karboxamiddal - melyet az A2. módszer 3b. lépése szerint állítottunk elő - reagáltatunk. A kapott 3'[2~(N'-metfl-karbamoíl)-4-pir!di!oxij-4-metil-aníiínt a Cl a. módszer szerint 4~klór-3-(trifluor-metíl)-fenil-izocíanáttal reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
51. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-k!ór-piridin-2-karbonil-klorídot etíl-aminnaí reagáltatunk. A kapott 4-kíór-N-etil~2-piridin-karboxamidot az A2. módszer 4. lépése szerint 4-amino-fenollai reagáltatjuk és az így nyert 4-[2-(N-etil-karbamoil)-4~ -piridiloxij-anilint a C1a. módszer szerint 4-klór-3-(tritluor~metíi)-fenií-izocíanáttai reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
52. tétel: Az A2. módszer 4. lépése szerint 4-amino-2-klór-fenolt A-klór-N-metíl-^-píridin-karboxamiddal - melyet az A2. módszer 3b. lépése szerint állítottunk elő - reagáltatunk. Az így nyert 4-(2-(N-meíil-karbamoíi)-4-piridiíoxí]-3-kiór-anilint a C1a. módszer szerint 4-klór~3-(trifluor-metil)-feníl-izocianáttal reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
53. tétel: Az A19. módszer 1. lépése szerint 4-(4-metiitío~
-fenoxí j-1-nitro-henzoit 4-(4~metil-szulfonil-fenoxi )-1 -nitro-benzol Iá oxidálunk. Ezt az A19. módszer 2. lépése szerint redukáljuk, amikor 4-(4-metíl-szuífoníl-fenoxi)-1-ani!in keletkezik. Ezt a C1a. módszer szerint 4~klőr~3~(trifluor~metil)~fenil-izocianáttaS reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
54. tétel: Az A15. módszer 1. lépése szerint 4-bróm-benzolszulfoníl-klorídot metil-aminna! reagáltatunk. A keletkezett N~metil-4~bróm~benzoiszulfonamidot az A15. módszer 2. lépése szerint fenollal kapcsoljuk. 4-[4-(N-metil-szulfamoil}~fenoxij-benzolt kapunk, melyet az A15. módszer 3. lépése szerint 4-[4-(N-metil~ -szuSfamoil)-fenoxí]-1-nitro-benzoUá alakítunk, majd ezt az A15. módszer 4. iépése szerint 4~[4~{N-metil-szulfamoíl)-feniloxí]-anilinné redukáljuk. Ezt az aniiin-származékot a C1a. módszer szerint 4-klór-3-(tr!fiuor-metí!)-fenil-izocianátta! reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
55. tétel: Az A18. módszer 1. iépése szerint 5-hidroxi-2-metil-piridínt 1 -fluor-4-mtro-benzoiial kapcsolunk. A kapott 4-(5-(2-metil)-pirídíioxij-1-nitro-benzoit az A18. 2. lépése szerint karboxilsavvá oxidáljuk, majd ezt észterezzük. 4-[5-(2-metoxi~karbonii)-pirídí!oxi]~ -1 -nstro-benzolt kapunk, melyet az A18. módszer 3. lépése szerint 4 ~{5-(2-metoxi~karbon!l)-p!ridiloxij-aniiínné redukálunk. Ezt az anilin-származékot a C l a. módszer szerint 4-klór-3-(trif!uor-metíl)-fenil-izocíanáttai reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
56. tétel: Az A18, módszer 1. lépése szerint 5-hidroxi~2-metil· -píridint 1-fiuor-4~nitro-benzoliaí kapcsolunk. A kapott 4-[5-(2-metíí)-piridíloxij-1 -nitro-benzoit az A18. 2. lépése szerint karboxilsavvá oxidáljuk, majd ezt észterezzük. 4-[5-(2-metoxi~karboniíj-piridíloxij-1-nitro-benzoít kapunk, melyet az A18. módszer 3. lépése szerint 4 -[5~(2-metoxi-karbonii)-piridiloxíj-anilínné redukálunk. Ezt a2 anilin-származekot C1a. módszer szerint 4-kiór-3~(trifíuor-metií)-fenil73
-ízocíanáttal reagáitatjuk, majd a kapott N-[4-klór~3-(trifíuor-metíl)~ -fenil-N'-fH-^-metoxi-karbonilj-S-piridiioxíj-fenilj-karbamidot a D2. módszer szerint metíí-aminnal hozzuk reakcióba és kapjuk az N-[4-kíór-3-trífl uor-meti l)-feni !}-N’~{4-{2~(N-metil-karbamoíí )~5-píridiloxí]-fenílj-karbamidot.
57. tétéi: A C1d. módszer szerint N-(4~kiór-3-(tríf!uor~metií)~ -fenil]~N!~(4-amino-fenil)~karbamidot állítunk eiő. Ezt a D1a. módszer szerint monometíl-izoftaláttal kapcsoljuk és kapjuk a karbamid-származékot.
58. tétéi: A C1d, módszer szerint N-(4-kiór-3~(trifíuor~metíl)-fenilj-N’-(4~amino-feníl)-karbamídot áiiítunk elő. Ezt a D1a. módszer szerint monometíl-izoftaláttal kapcsoljuk és kapjuk az N-(4-klór-3~ -(trifl uor-metil )-feni íj-N'-(4-( 3-metoxi-kar honi ί-feníí j-karboxi-a mi no-fenilj-karbamidot. Ezt a D2. módszer szerint metil-aminnal kapcsolva kapjuk a megfelelő metil-amidot.
59. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-klór-pirídín-2-karboníi-kloridot dimetil-aminna! ragáltatunk. A kapott 4-klör-N,N~dimeííl-2-piridÍn-karboxamidot az A2. módszer 4. lépése szerint 4-amino-fenollal reagáitatjuk. A reakcióban 4-[2-{N,N-dímetíl-karbamoil}-4-pirídíloxij-anilin képződik, ezt a C1a. módszerrel 4-kiór-3-(irifluor-metil)-izocianáttal reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
60. tétel: Az A13. módszer 1, lépése szerint 4-hidroxi-acetofenont 4-fluor-nitro-benzol!ai reagáltatva 4-(4-acetil~fenoxi)~ -nitro-benzolt kapunk. Ezt az A13. módszer 4. lépése szerint 4-(4-acetil-fenoxi-anlíinné redukáljuk, melyet az A16. módszer szerint 4-(4-(1 -N~metoxí)~ímino-etiIj-fenoxi-aniíin-hidrokloríddá alakítunk. A
C1a. módszer szerint 4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil-izocianátot 4-(4-acetil-fenoxí)~anilinnel reagáitalva kapjuk a karbamid-származékot,
61. tétel: Az A13 módszer 2. iépése szerint 4-(3-karboxí-fenoxi) -1-nitro-benzolt állítunk elő, melyet az A13. módszer 3. iépése szerint 4-(2-amíno-etíl)-morfoiinnal kapcsolunk. A kapott 4-{3-[N-(2-morfo!ino-etíl)“karbamo!ij-fenoxi}~1 -nitro-benzolt az A13. módszer 4 iépése szerint 4-{3-[N-(2-morfolino-eíii)-karbamo!l]-fenox!}-anil)nné redukáljuk és ezt a C1a. módszer szerint 4-klór-3-(trifluor-metíl}-fenii-izocíanátta! reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
62. tétel: Az A13 módszer 2. lépése szerint 4-(3~karboxi-fenoxi) -1-nitro-benzolt állítunk elő, melyet az A13. módszer 3. lépése szerint 1 -(2-amíno-etíl)-píperidinnel kapcsolunk. A kapott 4-{3-[N-(2-píperidil-etil)-karbamoil]-fenoxi}-1-nitro~benzoít az A13. módszer 4, iépése szerint 4-{3-[N-(2-piperidi!-etil)-karbamoil]-fenoxi}-anHinné redukáljuk, és ezt a C1a. módszer szerint 4-klór-3-(trífluor-metif)-fenil-izocianálta! reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
63. tétel: Az A13 módszer 2. lépése szerint 4-(3-karboxi-fenoxi) -1-nitro-benzolt állítunk elő, melyet az A13. módszer 3. lépése szerint tetrahídrofurfuril-aminnal kapcsolunk. A kapott 4-{3~[N~(tetrahídrofurfuri!-metil)~karbamo!l]~fenoxí}-1 -nitro-benzolt az A13. módszer 4. lépése szerint 4-{3-[N-(tetrahidrofurfuril-metii)-karbamoilj-fenoxíj-aniíinné redukáljuk, és ezt a C1a. módszer szerint 4-k!ór-3~(trifíuor~metí!)-fensl-izocian.éttaí reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
64. tétel: Az A13 módszer 2, lépése szerint 4-(3-karboxi-fenoxi) -1-nitro-benzolt állítunk elő. melyet az A13. módszer 3. lépése szerint 2-amino-metíl-1~etii~pírrolidinnel kapcsolunk. A kapott 4-{375
-fN-( 1 -metií-pirrolidinil)-metil]-karbamoil]-fenoxi-1 -nitrobenzo!t az A13. módszer 4. lépése szerint 1 -rnetil-pjrroltdíni!)-rrtetí!]-karbamoiíj-aniíinné redukáljuk, és ezt a C1a, módszer szerint 4~klór-3-(trífluor~metíí)-feni!-!Zöcíanáttal reagáltatva kapjuk a karbamíd-származékot.
65. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-klór-N-metil-píridin-karboxamidot állítunk elő, melyet az A2. módszer 4. lépése szerint 4~amíno-tíofeno!!ai reagáltatunk. A reakcióban 4-(4-[2-(N-metil-karbamoíi)-fenil]-tio}-anílin keletkezik. Ezt a C1a. módszer szerint 4-kiór-3~(trif!uor-meti!)~fenil-izocianátíai reagáltatva kapjuk a karbamíd-származékot,
66. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-klór-píridin-2-karbonil-kioridot ízopropil-aminnal reagáltatunk. 4-Kíór-N-izopropil~2-piridin-karboxamidot kapunk, melyet az A2 módszer 4. lépése szerint 4-amíno-fenolíal reagáltatunk. A kapott 4-[2-(N-izopropíl-karbamoil)-4-piridiloxi]~ani!ínt a C1a. módszer szerint 4-klór-3-(trifluor-metií j-íenil-izocianáttal reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot
67. tétel: A C1e. módszer szerint N~[4~klór~3-{trií!uor~metií)~ -feni1j-N,-[4-(etoxi-karbonÍÍ)-feniíj-karbamídot állítunk elő. Ezt a D3. módszer szerint elszappanosítjuk; ekkor N-[4-kíór~3-(trifluor-metil)-feniij-N’-(4~karboxi-feníl)-karbamíd keletkezik, melyet a D1b. módszer szerint 3-(metil-karbamoíl)~aniíinnei kapcsolva N-[4-(kíór-3-trifl uor-metíl )-fenií]~N'-[4-( 3-metil-karba moíl)-fení í-karbamoil-f enil'j-karbamídot kapunk.
68. tétel: Az A9. módszer szerint 5~{4~amino-fenoxi)-2-metíí-izoindoíin-1,3-diont állítunk elő. Ezt a C1a. módszer szerint 4-klór76
-3-(trifíuor-metii)-fenil-izocíanáttal reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
69. tétéi: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-kiór-N-metil-píridin-karboxamidot állítunk elő, melyet az A2. módszer 4, lépése szerint 3-amino-tiofenollal reagáltatunk. A reakcióban 3-{4-[2-(N-meíí!-karbamoil)-fenil]-tio}-anilin keietkezik. Ezt a C1a. módszer szerint 4-klór-3-{írííluor~metil)~íenil~izoeianátt3Í reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
70. tétéi: Az A10. módszer szerint 4-{2-[N-(2-morfolin-4-íl-etí!)-karbmaoill-prídiloxij-anilint állítunk elő. Ezt a C1a. módszer szerint 4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil-izocianáttal reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
71. tétel: Az A14, módszer szerint 4-[3-(5-metoxi~karbonií)-píridiloxíj-anilint állítunk elő. Ezt a C1a. módszer szerint 4-k!ór-3-{trifluor-metíi)-feni!-izocianáttal reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot. A kapott N-[4~klór-3-(trif!uor-metii)-fenil]-N’~{4-[3~(5-metoxí-karbonil-píridil)-oxiJ~fenH}-karbam!dot a D4. módszer 1, lépése szerint elszappanositjuk és a kapott savat 4-(2-amino-etil)-morfolinnai amíddá kapcsoljuk.
72. tétel Az A14, módszer szerint 4-[3-(5-metoxi-karbonil)-piridiloxij-anilint állítunk elő. Ezt a C1a. módszer szerint 4-klör-3-(trifluor-metil)-fenii-izocíanáttai reagáltatva kapjuk a karbamid-származekot. A kapott N-[4-kíór-3-{trifluor-metíf)-fenil]-N’~{4-[3-(5~metox!-karbonil-píridi!)-oxij-fenil}-karbamidot a D4. módszer 2. lépése szerint elszappanositjuk és akapott savat metii-aminnal a megfelelő araiddá kapcsoljuk.
73. tétel Az A14. módszer szerint 4-[3~(5-metoxi-karboníl)-piridíioxij-aniiint állítunk elő. Ezt a C1a. módszer szerint 4-klór~3-(triíluor-metil)-fenil-izocianáttaí reagaitatva kapjuk a karbamid-származékot. A kapott N-[4-klör-3-(trifiuor~metíl)-fenil]-N'-{4-[3-(5-metoxi-karboníl-pirídílj-oxij-fenílj-karbamídot a D4. módszer 2. lépése szerint elszappanosítjuk és a kapott savat N,N-dimetil-etilén-diamínnai a megfeieiö amiddé kapcsoljuk.
74. tétel Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-kiór-piridín-2-karbonil-klorid-hidrokioridot 2-hídroxí-etii-aminna! reagáítatunk. A kapott 4-klór-N-(2-hidroxi-etii)-piridín-2-karboxamidot az A17. módszer szerint triízopropil-szilil-kloridda!, majd 4-amino-fenollal reagáitatjuk. Ekkor 4-(4-((2-N-(2-tri izopropi l-szi íí!oxi)-et íl)-karbamoíl)-piridiloxi-ani!ín keletkezik, meiyet a C1a. módszer szerint 4-kiór-3-(tríf!uor-metil)-fenít-izocianáttal reagáltatva kapjuk az N-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]~N’-(4-(4-(2-(N-(2~triizopropil-szi 11 loxi-eti I )-karbamoil)-p irid i!oxi)-fenii)-kar ham időt.
75. tétei:Az A11. módszer szerint 4-(3-karboxi-fenoxi)-anflint állítunk elő. A C1f. módszer szerint 4-[3-(5-meíoxi-karbonil)-piridiíoxíj-anílint 4-klor-3-(tr!fluor-metií)-fenilizooianáttai reagáítatunk és a kapott karbarnid-származékot a D1c. módszer szerint 3-amino-piridÍnnel kapcsoljuk.
76. tétel: Az A11. módszer szerint 4-(3-karboxi-fenoxi)-anilint állítunk elő. Ezt a C1f. módszer szerint 4-klór-j3-(trifluor-metii)-fenil~ -ízocianáttal reagáitatjuk és a kapott karbarnid-származékot a D1c. módszer szerint N-(4-acetíl-feníí)-píperazinna! kapcsoljuk.
77. tétel: Az All. módszer szerint 4-(3~karboxi-fenoxi)-anilint állítunk elő. Ezt a C1 f. módszer szerint 4-kior-[3-(trifiuor-metil)-fenil78
-Izocíanáttal reagáitatjuk és a kapott karbamid-származékot a D1 módszer szerint 4-fluor-anilinnel kapcsoljuk,
78. tétel Az A11. módszer szerint 4-(3-karboxí-fenoxi) anilint állítunk elő. Ezt a C1f, módszer szerint 4-klór-[3-{trífluor~meti!)~feni! -izocianátta! reagáltatjuk és a kapott karbamid-származékot a D1c. módszer szerint 4-(dímet!Í-amino)-anílínnei kapesoijuk.
79. tétéi Az A11. módszer szerint 4-(3-karboxi-fenoxi)~anilint állítunk elő. Ezt a C1f. módszer szerint 4-klőr-[3-(trifluor-metil)-fenil -izocianátta! reagáltatjuk és a kapott karbamid-származékot a D1c. módszer szerint N-fenil-etílén-diamínnal kapcsoljuk.
80. tétéi: Az A11. módszer szerint 4-(3-karboxi-fénoxi)-anííínt állítunk elő. Ezt a C1f. módszer szerint 4-kiőr-[3-(trífiuor-metil)-fenii -izocíanáttal reagáltatjuk és a kapott karbamid-származékot a D1c. módszer szerint 2-metoxi-etil-aminnal kapcsoljuk.ü
81. tétel: Az A11. módszer szerint 4~(3-karboxi-fenoxi)-anilint állítunk elő. Ezt a C1f. módszer szerint 4-kiór-[3~{trífíuor-meti!)-fenií -izocíanatíai reagáltatjuk és a kapott karbamid-származékot a D1c. módszer szerint 5-amino-2-metoxi-piridínne! kapcsoljuk.
82. tétel: Az At 1. módszer szerint 4-(3-karboxi-fenoxi)-ani!int állítunk elő. Ezt a C1 f. módszer szerint 4-klór~[3-(trífiuor-metil)-feníí -izocianátta! reagáltatjuk és a kapott karbamid-származékot a D1c, módszer szerint 4-morfo!ino-amhnnel kapcsoljuk.
83. tétek Az A11. módszer szerint 4-(3-karboxi-fenoxi)-aniiint állítunk elő. Ezt a Clf. módszer szerint 4-kiór-[3~(trif!uor~metíl)-fenil -izocianátta! reagáltatjuk és a kapott karbamid-származékot a D1c. módszer szerint N-(2-piridil)-piperazinnal kapcsoljuk.
84. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-klór-piridin-2~ -karbonil-klorid-hídroklorldot 2-hldroxi-etiS-aminna! reagáltatunk. A kapott 4-kíór-N-(2-hidroxí-etii)-píridin-karboxamidot az A17. módszer szerint triizopropil-szilil-kioriddal, majd 4-amino-fenoiSai reagáitatjuk. 4-( 4-(2-(N-(2-trüzopro pl I-szil iloxí)-etil)-karbamoii)-pirid iloxi)-anil in keletkezik, melyet a C1a. módszer szerint 4-klör-[3-(trifluor~metíi)-fenilj-izocíanátta! reagáitatva N-{4-klór-3-{trifíuor~metíl)-fenH]-N'~(4~(4-(2-( N~(2-triizopropi!~sziiloxi)~etil)-kafbamoii)~pírid!Íoxi)~fensi)-karbamidot kapunk. A karbamidrói a D5. módszer szerint a védöesoportot eltávolítjuk, és kapjuk az N-[4-klór-3-(trifluor-metíl)-fenil]-N’-(4-(4-(2-( N-(2-hid roxí-etíl )~karbamoíi )-pirídíioxi )-fení!)~ -karbamidot.
85. tétel: Az A2. módszer szerint 4-[2-(N-metil-karbamoíi)-4-píridiloxíj-aniiint állítunk eiö. A B1. módszer szerint 4-bröm-3~
-(trifIuor-metil)-anilint 4-bröm-3-(trífluor-metil)-feníí-izocianáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint a 4-[2-(N-metíl-karbamoií)-4-pirídiíoxij-aníiínnei reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
86. tetei: Az A8. módszer szerint 4-(2-(N-metíÍ-karbamoii)-4~
-piridiloxij-2-klór-anίIínt állítunk elő. A B1. módszer szerint 4-bróm-3~(trífIuor-metíI)-aníiint 4-bróm~3-( trif í uor-metí í)~fenil-izocianáítá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint a 4-[2-(N~metH-karbamoií)-4~ -pirídiloxí]~2~klór-anííínnei reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
87. tétel; Az A2. módszer 4. iépése szerint 4-amíno-2-klór-fenoit 4-kiór-N-metil-2-piridin-karboxamidda! (melyet az A2, módszer 3b. lépése szerint állítottunk elő) reagáltatunk. 4-[2-{N-metil-karbamoil)-4-piricfiíöxij-3-kíór-anilint kapunk. A B1. módszer szerint 4-bróm-380
-(trífIuor-metií)-anilint 4-bróm~3-(trífluor-metil)~fenil~izocianáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint a 4-[2-(N~metii-karbamoH}~4 -píridiioxij-S-kiór-aniUnnei reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
88. tetei: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-klór-píridin-2-karbonil-kloridot etíí-aminna! reagáitatunk. A keletkezett 4-kiór-N~etíl-2-piridin~karboxamidot az A2> módszer 4, lépése szerint 4-amino-fenollal ragáííatjük 4-(2-(N-etíl-karbamoíi)-4-piridiioxij-anílinné. A B1. módszer szerint 4-bróm-3-(trífluor-metil)-aní!int 4-bróm-3-(trifluor-metii)-feni!-izocianáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint a 4~(2-(N-etíl-karbamoíÍ)-4-piridiloxíj-aniÍinneí reagáltatva kapjuk a karbamíd-származékot.
89. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-klór~N-metil~ -piridin-karboxamidot készítünk, melyet a A2. módszer 4. iépése szerint 3-amino-fenollal reagáitatunk. 3-[2-(N-métíl-karbamoil)-4-píridiloxij-anilint kapunk. A 81. módszer szerint 4-bróm~3~(trífíuor~ ~metil)-aniíínt 4-bróm-3-(trífiuor-metíl)-feníl-izocíanáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint a 3-(2-(N-metií~karbamoi!)-4-pirídííoxi]-anilinnel reagáltatva és kapjuk a karbamíd-származékot,
90. tétel: Az A2. módszer 4. lépése szerint 5-amino-2-metii~ -fenolt 4-k!ór-N-meti!~2-pír!din-karboxamíddal (melyet az A2. módszer 3b. lépése szerint állítottunk elő) reagáitatunk. A reakcióban 3-(2-(N-rnetii~karbamofl)-4-píridlloxi)-4-metil-anilin keíetkezik. A B1. módszer szerint 4~hrórn~3-{trifSuor-metil)~aniiint 4-bróm-3-(trifluor-metíl)-feni!-ízocíanáítá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint a 3-(2-(N-metíl-karbamoil)-4-piridiloxi)-4-metil· -aníllnnel reagáltatva kapjuk a karbamíd-származékot.
91. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-klór-pirídín-2~ -karbonil-kloridot dímetil-aminnal reagáitatunk. A kapott 4-klór-N,N-dimetil~2-piridin-karboxamidot az A2. módszer 4. lépése szerint 4-amino-fenollai ragáltatjuk. A reakcióban 4-[2-(N,N~dimetil~ -karbamoil)-4-piridi!oxi]-anilin keletkezik. A 81. módszer szerint 4~ -bróm-3-(trifluor-metíl)-aniíínt 4-bróm~3-(trifluor-metil}-fenii-ízoeianáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint a 4-[2-(N,N-dimetii~karbamoii)-4~píridiloxij-anilinnel reagáltatva kapjuk á karbamid-származékot.
92. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-klór-N-metíl-piridin-karboxamidot készítünk, melyet a A2. módszer 4. lépése szerint 4-amíno-tíofenoílai reagáitatunk. A reakcióban 4-{4-[2-(N-metíí-karbamoí!)-feni!]-tio}-aniiin keletkezik. A B1. módszer szerint 4~bróm~3-(trifluor-met!i)-anilint 4-bróm-3~(trífíuor~metii)-feníl-ízocíanáttá alakítunk és ezt a C1a. módszer szerint 4-{4-[2~(N-meti! -karbamoii)-fenilj-tio}-anílinne! reagáitatva és kapjuk a karbamid-származékot.
93. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-kiór-N-metii-piridin-karboxamidot készítünk, melyet a A2. módszer 4. lépése szerint 3-amino-tiofenollal reagáitatunk. A reakcióban 3-{4-[2-(N-metíl-karbamoil)-feníl]-tío}-anílín keletkezik. A B1. módszer szerint 4-brófn-3-(trifiuor-metí!)-anílínt 4-bröm-3-(trífluor-metil)-feníl-izocianáttá alakítunk és ezt a Cla. módszer szerint 3-{4~[2~(N-metií -karbamoilj-feniSj-tioj-aniiínnei reagáltatva és kapjuk a karbamid-származékot.
94. tétel: Az A10. módszer szerint 4-{2-[N-(2~morfo!ín-4~il-etíl}~karbamoíl]-píridilQxs}~ansíínt állítunk elő. A 81 módszer szerint 482
-bróm-3-(trifluor~metil)-aniiint 4-bróm-3~(trifluor-metil)-feníl· -izocianáttá alakítunk és ezt a C1a módszer szerint a 4-{2-[N-(2-mortolín-4-i!-etii)-karbamoi!]-pirídiloxi}-aní Sínnel reagáitatva és kapjuk a karbamid-származékot.
95. tétel: Az A2. módszer szerint 4-[2-{N~meíil~karbamoii)-4~ -pírsdiíöxij-anilínt állítunk elő. A2 A7. módszer szerint 4-kior-2-metcxi~5-(trifíuor-meti!)~aniSini készítünk, melyet a B1. módszer szerint 4-klór-2-metöxi-5~(trifíucr~metil)-izocíanáttá alakítunk. Ezt a Cl a. módszer szerint 4~[2-(N~meiil~karbamoi!)-4-pirídíSoxi3~anilinnei reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
96. tétel: Az A6. módszer szerint 4-{2-(N-metil-karbamoil)-4-píridilöxí]-2-kiór-anilint állítunk elő. Az A7. módszer szerint 4-klór~2 -metoxi-5-(trifluor-metíí)-anilint készítünk, melyet a B1. módszer szerint 4-k1ór-2-metoxi-5-(trifluor~metil)-izocíanáttá alakítunk. Ezt a C1a. módszer szerint 4-[2-(N~metil-karbamoil)-4-pir!d!Ío.xs]-2-kiór-aniiínneí reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
97. tétel: Az A2, módszer 4. lépése szerint 4-amino~2-klör-fenolt 4-kiór~N-metií-2~pÍrídín-karboxamiddal (melyet az A2. módszer 3b. lépése szerint áiíítottunk elő) reagáítatunk. 4~[2~(N~ -metii-karbamoil)-4-pir»diloxi]-3-klór-anilínt kapunk. Az A7. módszer szerint 4-klór-2~metoxi-5-(trífiuor-metil)-anilínt készítünk, meíyet a B1. módszer szerint 4-klór-2-metoxi~5-(trifiuor-metí!)-izocianáitá aiakítunk, Ezt a C1a. módszer szerint 4-[2-(N~meti!-karbamoil)~4~píridiloxíj-3-kíór-anííínneí reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
98. tétel; Az A2. módszer 3a. lépése szerint 4-klór-N-metí!-2-píridin-karboxamídot készítünk, melyet az A2. módszer 4. lépése szerint 3-amino-fenollal reagáltatunk. A reakcióban 3-[2-(N-metíl~ -karbamod)-4~pirídiloxij~aniíin keletkezik. Az A7, módszer szerint 4-kíőr~2~metoxí-5-(trifluör-metil)-aníiint készítünk, melyet a Ö1. módszer szerint 4~Μ0Γ~2-ίηΘΐοχί·-5-(ίπίίυοΓ-ΓηβΟΙ)-ίζοο!3ηέΚέ alakítunk. Ezt a Cl a. módszer szerint 3-[2-(N-metil~karbamoií)~4-pirídíÍGxs]-anílinnel reagáltatva és kapjuk a karbamid-származékot.
99. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-kSőr-píridin-2-karbonil-kloridot etil-aminnal reagáltatunk. A kapott 4-klór-N-etil-2-piridin-karboxamidot az A2. módszer 4. lépése szerint 4-arnino-fenoilai reagáltatjuk. A reakcióban 4-[2-(N-etil~karbamoií)~4-pirídiloxij-ansiin keletkezik. Az A7. módszer szerint 4-kSór-2-metoxl~ -5-(trifSuor-metil)-anilint készítünk, melyet a B1. módszer szerint 4~klór-2-metoxí~5~(trifSuor~metíS)~izocianáttá alakítunk. Ezt a C1a. módszer szerint 4-[2-(N-etii-karbamoii)-4-piridiloxí]-anílmnei reagáltatva kapjuk a karbamidszármazékot.
100. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4*klór-pirídin-2-karbonil-kloridot dimetii-aminnal reagáltatunk. A kapott 4-kiór-N,N-dimetil-2-piridin-karboxamidot az A2. módszer 4. lépése szerint 4-amino-fenollal reagáltatjuk. A reakcióban 4“[2-(N,N-dínieiíJ~
-karbamoíl)-4-píridiloxíj-anilín keletkezik. Az A7. módszer szerint 4“kíór~2-metoxí-5-(trifluor-metíí)-anilfnt készítünk, melyet a B1. módszer szerint 4-klór-2-metoxi~5-(trifluor-metil)-izoclanáttá alakítunk. Ezt a Cl a. módszer szerint 4-[2-(NíN-dimetil-karbamoil)-4 ~pirldiloxi]-anlíinnel reagáltatva és kapjuk a karbamid-származékot.
101. tétel: Az A2. módszer 3a. lépése szerint 4-klór-N-metíl-2-piridín-karboxamídot készítünk, melyet az A2. módszer 4. lépése szerint 3-amino-fenollal reagáltatunk. A reakcióban 3-[2-(N-metíl84
-karbamoii)-4~piridíioxij~anilin keletkezik. Az A1. módszer szerint 2-aminö-3~metoxs~nafíaiínt állítunk elő, melyet a C3. módszer szerint bísz(tríkíör-metíl}-karbonáttai, majd a 3~[2-{N-metii-karbamoil)-4-piridiíoxij-aniiínneí reagáltatva kapjuk a karbamid-származékot.
102. tétel: Az A2. módszer szerint 4-[2-(N~metíl-karbamoíi)-4-pirídíloxtj-anilint készítünk. Az A4. módszer szerint 5-terc-butil-2-(2,5-pirrolíí)~aniiint állítunk elő, melyet a C2d. módszer szerint CDi-vei. majd a 4~[2~(N~metíl-karbamoí!)-4-píridÍioxí]-anírmnei reagáitatva kapjuk a karbamid-származékot.
103. tétel: Az A2. módszer 3b. lépése szerint 4-kiór-N-metil-piridin-karboxamidot készítünk, meiyet a A2. módszer 4. lépése szerint 4-amino-fenollal reagáltatunk; a reakcióban DMF helyett DMAC-t használunk. A reakcióban 4-f2-(N-metii~karbamöii)-4~ -piridííoxij-anilin keletkezik. A C2b. módszer szerint 3-amino-2-metoxi-kinoiint CDi-vei, majd a 4-[2~(N-meti!-karbamoil)-4-piridiioxi] -aniíínnel reagáltatjuk és kapjuk a bisz[4-(2-(N~metíl-karbamoil)-4-píridiíoxtj-fenilj-karbamidoí.
A fentiek szerint eiöáiütött vegyületeket táblázatokba foglaltuk. Nevezetesen az alábbi 1-6. táblázatban soroltuk fel a fenti tétel-szamok szerint az általános módszerekkel előállított vegyületeket és azok fizikai állandóit.
A csillaggal jelölt vegyüiet nem része a találmány oltalmi körének.
1. táblázat
3-terc-bu tíl-fen íl~karbam idők [(Ti) képletü vegyietek]
j Tétel | R | 1 Oa | CC) | HPLC | í K- | | - Ti.C’ | MS | p--; Eljárás |
1 5 | O NH /r~A Ma | 1 ’ | i 0,22 | 50% EtOAc 150% hexán | 418 (KPLC ES-MS) | A13 C3· | |
—ej —0---1^^----4) | tus | 50% EtOé.c /50% hexán. | 403 (H?EC ES-MS) | A13 03 | |||
3 | <K y—NH T~~\\ /=4 Me —ς )HO-^ ^--OMe | 133- 135 | O.ŐS t | 100% EtOAc | Ti g £ ér 1 + t | AS C2a |
‘Vékonyréteg kromatográfiás oldószer-rendszer
2. táblázat
5-terc~buíil~2--rnetöXí~fenil-karbamidok [(TT) képletü vegy ül letek]
7 1 % | | 1 —ς /z'Y V V · 1 Χ,ΝΗ | í l | ---------_4 i ÍO\ E | 50% F.íOAc ' 50% , i sexaa- | 445 (M-í-H)+ ; (HPLC ES-MS) | Al-Á : C2á j | |
‘Vékonyrétegkromatográfiás oldószer-rendszer 3. táblázat 5-(trífluor-metíl}-2-metoxí-fenil-karbamfdok [(Ta) képletű vegyüíetekj | |||||||
i Tatai | R | Op. fC) | HPLC finia.) | TLC* | MS | E.yérás | |
8 | - y~NH -0-0-0 'Me | 250 (dec) | 460 {M+K}'1· (FAB) | A13 C2a | |||
9 * | 206- 208 | 0^4 | 10% MeÖH /90% CHZCt 2 | 446 {M-i-HH {HPLC ES-MS) | A3. 2. iépés A».' 4. iépés Bl, Cla | ||
j-g~ % | -Ó-Ok. | 0^3 | 50%' EtOAc { 50% peírofster | 445 (M+H)+ (HPLC ES-MS) | A13 C3 | ||
ü | -y~-NH '' C./ | oqo . | 2% HŰN? 98% EtOAc | 461 (M+HJ-f- (HPLC ES-MS) | A2 C4 | ||
12 | 0(27 | 1% EŰN/ 99% EtOAc | 447 (HPLC ES-MS) | A2 C4 | |||
13 | V-NH /ZSXS^ ~YY~O.....Vz7N | 0,62 | 100% EtOAc | 461 {Μ4-Η>+- (FAB) | A2 C2a | ||
14 : | q, V-NK> | U4- 117 | 0,40 | 5% Et3N7 99% EtÖAC | 44? í'M *11)*- (FAB5 | Λ2 C4 |
j 15 | |
// \\ |
>~ΝΗ
Ma
X—ÖMa i ΐδ I
Ms
232235
0^54 j 100%.....Ü9ö j EiOAc (Μ*Η)+ ! í(FAB)
S i
AS C20
IS
X\ · / fi' w
>'Ms
210213
0x29
5%
McOH /45% EtOAc í 50% ' pestről éter
475 (M+H>
(HPLC
ES-MS)
A5
SÍ
C:c
O
X/-NH
Me
187188
50%
EtOAc / 50% pestről· éter (M-Hír (HPLC
ES-MS)
AS
Cla
V)_ /
bo.
-Me ,Ν
Cí
O.
fi—NH '/ Vn-
Me
LsO
0,48
100%
EtOAc <475 (M-í-H)·!· (HPLC
ES-MS)
AZ,
4. lépes SÍ Cla
194l,9ő
214216
208210
0,31
0,25 opo
MeOH /45% EtOAc / 50% petroíéter a5%
McOH / 455« EtOAc / 50% petrcíétsr
50%. EtOAc / 50% hexán.
O
V/ °~Λ ?
0,30
70%
EtOAc
100% s EtOAc
70% EiŰAs / 5054 hexán
475 (M-EKb (HPLC
LMS)
A2
BI Cla
455 (M+H)f (HPLC
ES-MS)
481 (M+H>
(HPLC
ES-MS)
447 (MO1>* (HPLC
ES-MS)
472 (M*H>
/30% (EAÖ) hexán··
Cla i
U9C2a
AíS.
4. Íépás
Cia
A3
El Cla
479 |A2 Bí (M*H)* íKPLC ES-MS)
! 25 í; X- | ! /—\ Π i -Λ Ó>—Q—fi. \^NH | w | 7S% EíOAc ! 25% hexán | 458 (ΜΉί}/~ (HPLC ES-MS) | A12 C2á. | ||
f Á L. | Meö \ / fi /2 \ | 169- 271 | 0,6? | 58% EiOÁc /50% j petrol·- éter | 474 (M-s-HH (HPLC ES-MS) | A13. ' . íécss A-Í3. 4. tépés A1S, „ El Cla | |
pír | Qv -<X$ Me | 213- Ί 219 | 0^40 | 50% EtOAc /50% petrol·-” éter t | 477 (M+HW- (HPLC ES-MS) | AZ 3b lépés AZ 4. tépés SÍ, Cla | |
23 x- | \x=Lí/ V.. * d | 212- 214 | 0,30 | 40% EtOAc / 60% hexán | A3 35 Cla | ||
29 | —/ s\ y~NH 1 | 0J3 | 50% EtOAc / 50% petroí- étet | 474 (M-í-H)+ (HPLC ES-MS) | AZ 3b. íéaás AZ 4. íspés 31, ' Cla | ||
30 | 0. V~NB ^-™v /ZSZS^ Pr-'í “Ο~°Λα-Ν | 210- 211 | A2 331 Cla | ||||
31 | g ^-NH V fi_O~\\ /> N-A V=y s_N < ; '-rö | 210- 204 | 0,43 | 18% MeOH / CH2C1 2 | A14 SÍ Cla 04 | ||
3.2 | 9, y-~NH ,·Γ~Α . /=K Me —/, j | 247- 249' | 0257 | 10% MeOH / CH2C1 '2 | AJ4 31 04 | ||
új | Q V*~**N'14' zf3\ Z™\ X \ ......<Z fi~~O~~<\ g> N-Ms Vess/ fi-M Me | 217219 : :: | öjö'7 | 10% MeOH 02205 2 | A14 331 ' Cl a 334 |
| 34 | Ö NH /-A m V~o~<\ /> < ,N \w \s=/ | 3,n | 7Q%. EtOAc /30% hexán | Alt 31 CK Dlc | |||
35 X- | - r* A S~~N )=o | 0,38 | 70% E’OAc / 30% hexán ' | AH Sí Clí ·' Díc | |||
3(5 | F—/ y~NH \=a/ $wQ | .0,77 | 70% , EtOAc / 30%» hexán | All 31 Clf Dlc AH 31 cir Dlc | |||
37 | Y~~NH Me /=Ö -<y°o | öpS | 70% EtOAc /30% hexán : | ||||
0,58 | 70% EtOAc /30% hexán | AH 31 Clf Dlc | |||||
33 | N—x MeO— /''“'A | ||||||
39 | cf \l-/ ^~~NH \_f \sssz °“V-/ | 0,17 | 70% EtOAc /30% hexán | Áll 31 Clf Dlc | |||
40 | X___/ \xsscZ 6=0 | 0,21 | 70% EtOAc /30% hexán — | Áll 31 Clf Dlc |
VékonyrétegKroíTtatográfíás oldószer-rendszer
4. táblázat
3-(tnfluor-metii)~4~kíór-íemi-karbarnjdck [(T4) képietü vegyüíetek]
T« 1 | Gp. rc> | ÍHPLC l'náR.) | ÍV | T1.ÍZ | MS | Hjárás | |
4í | m'mwwmw iiIiimmm ............. .......... 3 NH ,fV | 163- 163 | Ö5os | 50% EtOAc/ ' 30% psírolster | 464 (M+H)·*· (HPLC ES-MS) | A13 Cl | |
~~ŐT | %-~NH 1 · r'R ’Me | 215 | 0?06 | 30% ErOAc,-' 5Ö% pstrot- éter | 465 {M+H)* (HPLC ES-MS) | A2 CÍ4 | |
43 | rx \\ Υ~νη2 /4 \ / \ -<_Z''0VZ | Ojlö | SÖ% EtOAcT 50% psíro!- éfer | 451 (HPLC ES-MS) | AZ: Cl3 · | ||
.....44 ' | —/ 7> VNH2 —( ζ^-ς | 0γ25 | 3034 EíOAc/ 70% petrol- éter | 451 {M+H5+ {HPLC ES-MS) | A2 Cla | ||
45 | -/ V-NH ,λ=\ Ms O—4\ ,N V—íZ | 0{31 | 30% EtOAc/ 70% petroí- éter | 465 (M+H)·;· (HPLC ES-MS) | A2 C’a | ||
46 x- | /~A ' /™\ ZÖ —/ %~~ o~\ //—f f O | 176- 179 | 043 í | 40% E’OAc/ 60% hexán | 476 (M-rH)-i- (FAB) | A3 i Cla j --- | |
47 | 0. Me p—NH . «s=<( Me -----P 'Ύ-ο-Ζ N ’ \=/ ’L-# | V9 | 535 MeCH/ 45% EtöAc/ 50% petroi-’ —éter---- | 478 (M4-H5+ (HPLC ES-MS) | AS Clc | ||
4S X- | Ck zP 'S-NH /szsr( Mö -<w> | 206- 209 | A15 Cla | ||||
49 | - - wv cl H Me i ; | 147- 1,31 | ' 0J2 V { ; | 50% EiOAcX 50% peérCi- . .. éter | 499 {M-t-H)·*· íHPLC ES-MS) | Λ6 Cla ; · Al ! Cla ί 7 ; | |
50 | .......... /F~ Q .—% A-—Ma V—· NH M® θ·“ν/ | í ! < L,X....... | 0.54 | 100% EtOzVe | 479 inPLC ES-MS} |
ί 54
CM+H}-;(HPLC
ES-MS)
4S5 (Μ'ίΉ)*· (HPLC
ES-MS)
479 jAZ (Μ+ΗΑ | GU chelc MS)
Cla
ÁX9, Cla
J 'X.....O-Z V~S*° \ z A // <·
196- 030
200
70%
EiOAc/
307¾ hexán»
502 ! A15
ÍM+H)-f· ! Cla (HPLC ES-MS)
92.
p 62 | ϊ 1λ i ^y—NK 1-? Vo-A Λ> N“~ í \=/ \.~y ( \ \_/ • ............................. | i Ϊ70- j 272 | 0,52 | 1Ö% MíöH/ CH2CI 2 | > | j A13 i Cla ....... ..........J | |
63 | r..... 9X >~NH í ' ._/ \_/ j i f/ \ 0...-Z \ fo-~- •! \ / ” y ZX | Áz- ni | 0,39 | 20% MeÖKZ CH2C2 2 | A23 i Cí a Ϊ | ||
64 | Q, Hí Ζ'Λ ' /=< s~~\ J --a y> | 276- 277 | 7 | 0,35 í ! | ίθ% MeOIV CH2CI 7 | A.23 Cla | |
65 | q. y-NH z— Me ___/s A—e—Z M w w | 130- 233 | 487 (M+H}+ (HPLC ES-MS) | ! A2 232 Cís | |||
őő | /'Ά ?~~NH .....-4 '%—ο—Z Yi | 25.5 | 7 ő | Λ2 Ci3 | |||
57 X | <3 NH ζΓ~\ Η π /=^ Me --(' y>~- K- | 225- 229 | 0^3 <: | 200% EiOAc | CM D3 Díb | ||
6S x- | —i? —o—Ά q—$X' \—/ v_y ι VMMe - Ó | 234- 23S | 0,29 | 40% ElOAc/ Sö% hcxas | A9 CM | ||
á9 í | 4·~Λ ö —// y~,MH —( -=< Me | 0,48 | | 50% EíOAc-7 i 50% · f pstroiátsr | 433 (HPLC ES-MS) | i: ! | ||
70 j | O Z—242·: / \_ /? A, ,Ζ^Α \ V~O.....A N M“--\ - \ / A & / \ w í | 0,46 | 5% MeOK/ 95% CK2C22 | 5(54 {M+Hr· iKPLC SSLMS) | A 20 i CM j 1 r |
< 47 ·
..... o | 195 | Ö,5ö | 1Ö% | · | A-í4 | ||
í 1 | V—MH | 201 ! | MsÖH/ | Cl a | |||
/ x | CH2C1 | D4 | |||||
>-x | 2 | ||||||
\ —z Z-|\j ) | 1 | ||||||
%--d | |||||||
o | 233- | i 0,25 | 1Ö% | A14 ; | |||
^~NH | 237 | j | MeC'tV | Cl a | |||
~—? /-ssxZ Mö z__(/ ^o—Z /} \=~Z V_N | j | CH2C1 2 | L J | D4 | |||
775 | O | 200- | 0^1 | 50% | ΑΪ4 | ||
> 3 | V-NH | 201 | McOH/ | 5 7 | Cla | ||
ζ \~--Λ ;—/ . V~Q™4 /) H~Me —-J\{ Miíí | CK2C3 | S4 | |||||
2 | |||||||
74 ' | ó | 145- | |||||
y-NH | 148 | ||||||
fi.—;\ Z=\ ' \ -—Q—OSÍ(F'!~i}j | 1 | ||||||
N~~.\ | 0,12 | 70% | 327 | All | |||
V V~NH | BíOAcj | Clf | |||||
\^7 V^o | 30% | (HPLC | Dlc | ||||
hcxaa | B3-MS) | ||||||
76 | ö | 0,38 | 70% | AÍI | |||
HQácZ | Clf | ||||||
30% | Difi | ||||||
A | hexü: | ||||||
N—< C Á | |||||||
\^o | |||||||
/—\\ /=( | |||||||
—7 jz—O—Á ,7 | 1 | ||||||
77 | /? | } | 0,74 | 70% | A 31 | ||
p~~íz/ | j | EtÖAc/ | Clf | ||||
\^x/ )=Q | 3014 | Öle | |||||
t | Ησ.Χ3Χ(: | ||||||
1 j | |||||||
\.~./ v__;? | l· | ,,,,. | —- | ------- | |||
F | Μ® 7·~\\ | opS: | 70% | All | |||
t | Μ—Á Á—NH | í^jOAc/ | df | ||||
1 | , \ / V fvíá* O | 30% hexán. | Dlc | ||||
1 | /fi ív / \ | ΐ | |||||
í 1 í | í | ;......„ | ~~~~-- | -....... i |
Vékanyrétégkromatográfiás o!dő szer -rersdszer rétes
Só §4
5. táblázat
3-(tri fluor -metíi)~4-öróm-fenl!-karbamidok [(Ts) képletü vegyülitek]
PUjff-ojúinfjinjinfihfifririrL^-frrf •T**Tn*WTrnrT*l*^“*l,*l,m
WW s\ y—pjpj
Me
MWwwwM4«w«Mewe»MHhnwuU
I8ő~ i ' 187
Cj>. HPLC
I (isí-í.) | R<
Sjárás ;
Cl ·# y--O—<ξ H4
\.™./
Cl r\
-oV-NH
Me ]>~NH
Ms y—NH \\-θ-Z \_/ A ff r\
o.
^~NK f íMe N
5-% Q
-··'· A—Me —NH Z~M Me
A // ' O Me —N z—, Mé / Vo-to >
\—/ '·.' ff α
A—NH
S Ma
15015?
21771«
1S3184
0.31
0321
0.23
214216
0.28
0.-47
.....% \ / sqx όζΉόΗ z
A ff
0.46
Ms
Ά-—NH i 145Ϊ 150
7/ v \—/
-n·% ff ά
/· ~O
SÁS
Q.31
0.10
5Q% EtOAV 5(1% , tjeiről· étar | 509 ÍMHC·(HPLC ESMS) | A2 : 31 Cla |
5Ö% | 545 | AŐ |
ElOAV | (M-i-H)-f- | Si |
50% petrol· éter | (HPLC ESMS) | Cla |
50% | 545 | Az |
EtOAc/ | (M-MTy- | öl |
50%· | (HPLCES- | Cla |
, petrol éter | MS) |
.50%
EíOAc/
50%’ péirol· ster
50%
EtOAc50% pefroíéter
50%
EtOAc/
50% pstroíéter
50%
EtlJAc'
50% petrol· éter
50%
EtŰAci
50% petrol· éter
50%
EtC-Ac?
50% petrol éter
525 íM-s-H}·;(KPLC ESMS)
AZ
B1
Cla
511 (ΜΗΒΉ (HPLCES- Cls
MS)
525 (HPLC ESMS)
522 (M-EH)+. (HPLC ESMS)
BJ
ΛΛ öl
Ck
AZ
ΒΪ
Cla
527 (Μ+Ή)Ρ (HPLC ES-i A2. MS) '
527
HPLC E jMS)
AZ
3bté G£S
4. íépés öl. '
Cl 3 : Sö. tépés >42.
) 4. lépés ! 3k ' • V ί ;i ...
Cl
S% | í ah; | |
MaöW | i 31 | |
Cla | ||
CH2C12 | / x : | > |
'Vékonyrétegkromatográfiás oldószer-rendszer
9£
8Χ táblázat
5-(tri H uor-metíl t-4- kló r-2-metoxi-f'eníi-karb a mídok [(Te) képi etű vegyültetek]
529 (M+H)·*· (BPLC
ES-MS)
MS
Sifáfás
495 ί Λ-?<M*H> I ÁT (HFI..Ü I B1 ES-MS) I Cls
A6
A?
Öl
Cla
529 | I AZ | |
MftOH/ | (M+H)* | Λ7 |
-4^¾¾ | {KPLC | SÍ |
BtOAtí 50% paffá!- | ES-MS) | eu 1 } |
l·. ftíer —*----- 5% | 495 | 1 A2 |
MeOK' | ί A? | |
45% | ÍHPLC | ? J&á |
EtOAc/ 50%, _ petrol- | ES-MS) | Cl a |
5^ | 509 | AZ |
' McOH/ | ÍM+KÖ | A7 |
45% | (KPLC | j BI |
EtöAc/ | ES-MS) | ! Cl a |
50% peiroíétar —
I AZ
Bi
I 1·*ΐ *Vé ko ny réteg kro m a tográf í é s ο l dó szer-rendszer
7. táblázat
További karbamidok
Az előző példák hasonló sikerrel isméteíhetők meg az általánosan vagy konkrétan megadott reaktánsok és/vagy műveleti körülmények felcserélésével (variálásával).
A fenti leírás alapján a szakember a találmány lényeges jellemzőit könnyen valószínűsítheti, és különböző változtatásokat és módosításokat végezhet, hogy a találmányt különböző alkalmazásokhoz és körülményekhez adaptálja, anélkül, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétöl eltérne.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Az (I) általános képletü vegyületA-NH-C(O)~NH~8 (I) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása, ahol A jelentése egy -L-M-L1- C(O)NR3Rb általános képletü csoport, aholL helyettesített vagy helyettesíietlen íenil- vagy piridllcsoport;i? helyettesített vagy helyettesíietlen piridllcsoport;M az -O- és -S- alkotta csoportból választott egy atomos áthidaló csoport; ésRa és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy szén-alapú csoport, amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoportta! helyettesített, amely szén-alapú csoport1-10 szénatomos alkílcsoport;és8 jelentése helyettesített vagy helyettesíietlen fenilcsoport, aholB és L. szubsztítuensei és L1 szubsztítuensei az alábbiak alkotta csoportból választottak: 1-10 szénatomos alkílcsoport, haíogénatommal legfeljebb perhalogén-szintig helyettesített 1-10 szénatomos alkílcsoport, halogénatom, OH és 1-10 szénatomos alkoxicsoport;raf-kináz által médiáit rákos sejtnövekedés kezelésére használható gyógyászati készítmény előállítására.í;|| ifi: |ί!!:»:ΙΗί: i « S2TNH-4ÖÖÍ 08431100
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletü vegyüiet gyógyszerészetiieg elfogadható sója az alábbiak alkotta csoportból választott:a) bázisok sói szerves és szervetlen savakkal, a következők közül választva: sósavval, hidrogén-bromíddal, kénsavval, foszforsavval, metán-szulfonsavval, trifluor-metán-szulfonsavval, benzoi-szulfonsavvai, p-toluol-szulfonsavvai (tozilát só), 1-naftaíin-szulfonsavval, 2-naftalin-szulfonsavval, ecetsavval, trífiuor-ecetsavvai, almasavval, borkősavval, citromsavval, tejsavval, oxáisavval, borostyánkősasvval, fumársavvai, malonsavval, benzoesavval, szalicilsavval, fenii-ecetsavva! és mandulasavval alkotott sók, ésb) savak sói szerves és szervetlen bázisokkal, melyek kationt tartalmaznak a következők közül választva-, alkálifém kationok, alkáli földfém kationok, amrnóntum kation, alifás csoporttal szubsztituáit ammónium kationok és aromás csoporttal szubsztituáit ammóníum kationok.
- 3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a raf-kináz által médiáit rákos sejtnövekedés a tüdő-, hasnyálmirigy-, pajzsmirigy-, hólyag- vagy vastagbél karcinóma, mieloid leukémia vagy vastagbél adenóma.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11587799P | 1999-01-13 | 1999-01-13 | |
US60/115,877 | 1999-01-13 | ||
US25726699A | 1999-02-25 | 1999-02-25 | |
US09/257,266 | 1999-02-25 | ||
US42522899A | 1999-10-22 | 1999-10-22 | |
US09/425,228 | 1999-10-22 | ||
PCT/US2000/000648 WO2000042012A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-01-12 | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU0600871D0 HU0600871D0 (en) | 2007-01-29 |
HU230863B1 true HU230863B1 (hu) | 2018-10-29 |
Family
ID=27381740
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0600871A HU230863B1 (hu) | 1999-01-13 | 2000-01-12 | Omega-karboxi-arilcsoporttal helyettesített difenil-karbamidok, mint raf-kináz inhibitorok |
HU0300866A HU225780B1 (en) | 1999-01-13 | 2000-01-12 | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors and phareutical compositions containing them |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0300866A HU225780B1 (en) | 1999-01-13 | 2000-01-12 | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors and phareutical compositions containing them |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP3845792B2 (hu) |
KR (3) | KR100719166B1 (hu) |
CN (2) | CN100522934C (hu) |
AR (1) | AR035310A1 (hu) |
AT (2) | ATE321027T1 (hu) |
AU (1) | AU2501600A (hu) |
BG (1) | BG65945B1 (hu) |
BR (2) | BRPI0007487B8 (hu) |
CA (1) | CA2359510C (hu) |
CU (1) | CU23213A3 (hu) |
CY (2) | CY2200149T2 (hu) |
CZ (2) | CZ302846B6 (hu) |
DE (4) | DE05028442T1 (hu) |
DK (1) | DK1140840T3 (hu) |
DZ (1) | DZ3004A1 (hu) |
EE (1) | EE04913B1 (hu) |
EG (1) | EG24407A (hu) |
ES (2) | ES2272203T3 (hu) |
GT (2) | GT200000002AA (hu) |
HK (2) | HK1045504B (hu) |
HR (1) | HRP20010580B1 (hu) |
HU (2) | HU230863B1 (hu) |
IL (2) | IL144030A0 (hu) |
JO (1) | JO2373B1 (hu) |
LU (1) | LU91280I2 (hu) |
MA (1) | MA26038A1 (hu) |
ME (1) | MEP36908A (hu) |
MY (1) | MY138897A (hu) |
NL (1) | NL300242I2 (hu) |
NO (3) | NO321059B1 (hu) |
NZ (1) | NZ556598A (hu) |
PA (1) | PA8489701A1 (hu) |
PL (1) | PL215029B1 (hu) |
PT (2) | PT1140840E (hu) |
RS (1) | RS51497B (hu) |
SK (2) | SK287419B6 (hu) |
SV (1) | SV2001000004A (hu) |
TN (1) | TNSN00010A1 (hu) |
TR (1) | TR200102020T2 (hu) |
TW (1) | TWI269791B (hu) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003209118A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas as kinase inhibitors |
AR037647A1 (es) * | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
EP1730111A2 (en) * | 2004-01-30 | 2006-12-13 | MERCK PATENT GmbH | Substituted bisarylurea derivatives as kinase inhibitors |
TW200530236A (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
MY191349A (en) * | 2004-08-27 | 2022-06-17 | Bayer Pharmaceuticals Corp | New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders |
ES2532377T3 (es) * | 2004-09-29 | 2015-03-26 | Bayer Healthcare Llc | Procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-[cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}N-metilpiridina-2-carboxamida |
DE102005015253A1 (de) * | 2005-04-04 | 2006-10-05 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate |
US8580798B2 (en) | 2005-12-21 | 2013-11-12 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
WO2008044688A1 (fr) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dérivé de l'urée |
JP2010522163A (ja) * | 2007-03-20 | 2010-07-01 | キュリス,インコーポレイテッド | 亜鉛結合部位を含むRafキナーゼインヒビター |
KR101553211B1 (ko) * | 2007-09-10 | 2015-09-15 | 씨아이피엘에이 엘티디. | Raf 키나아제 저해제의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 |
CN101372475B (zh) * | 2008-03-19 | 2012-01-04 | 南京工业大学 | 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途 |
CN101298427B (zh) * | 2008-06-26 | 2012-03-21 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 二芳基脲类化合物及其应用 |
TW201012467A (en) | 2008-09-16 | 2010-04-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid |
CN103254126A (zh) * | 2008-09-19 | 2013-08-21 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物 |
CN101362717B (zh) * | 2008-09-28 | 2013-02-06 | 四川大学 | 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途 |
JO3101B1 (ar) * | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
CN102216280B (zh) * | 2009-01-22 | 2014-06-18 | 沈阳药科大学 | 双芳基脲类衍生物及用途 |
US9181238B2 (en) * | 2010-02-05 | 2015-11-10 | Novartis Ag | N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors |
CN102219733A (zh) * | 2010-04-14 | 2011-10-19 | 上海医药工业研究院 | 索拉非尼的制备方法 |
CN101830847B (zh) * | 2010-05-18 | 2012-10-10 | 张南 | 抗癌用化合物及制备方法 |
CN102617458A (zh) * | 2010-05-18 | 2012-08-01 | 张南 | 抗癌用化合物的制备方法 |
MX2013003695A (es) * | 2010-10-01 | 2013-05-20 | Bayer Ip Gmbh | Combinaciones que contienen n-(2-arilamino) arilsulfonamida sustituida. |
US8937088B2 (en) * | 2011-01-06 | 2015-01-20 | Astar Biotech Llc | Ureas for the treatment and prevention of cancer |
CN102875460A (zh) * | 2012-05-17 | 2013-01-16 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备索拉非尼的方法 |
CN103508961B (zh) * | 2012-06-26 | 2015-07-22 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 抗肿瘤药物 |
CN103408488A (zh) * | 2013-08-13 | 2013-11-27 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种索拉非尼的优化合成方法 |
CN103435553A (zh) * | 2013-09-16 | 2013-12-11 | 中国药科大学 | 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途 |
CN104672129B (zh) * | 2013-11-26 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种脲类化合物的制备方法 |
CN104974132B (zh) | 2014-04-08 | 2017-05-17 | 北大方正集团有限公司 | 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物 |
CN104177292A (zh) * | 2014-08-08 | 2014-12-03 | 亿腾药业(泰州)有限公司 | 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法 |
US20170273922A1 (en) * | 2014-10-03 | 2017-09-28 | The Royal Institution For The Advacement Of Learning/Mcgill University | Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders |
CN105348186B (zh) * | 2015-10-15 | 2018-05-22 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用 |
CN105753841B (zh) * | 2016-01-18 | 2018-01-05 | 西安交通大学 | 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用 |
CN105924390B (zh) * | 2016-05-19 | 2018-07-10 | 广州南新制药有限公司 | 一种美他非尼的合成方法 |
CN106699652B (zh) * | 2016-11-07 | 2020-11-13 | 天津大学 | 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法 |
CN108264510A (zh) | 2017-01-02 | 2018-07-10 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一种选择性抑制激酶化合物及其用途 |
CN107417604A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-12-01 | 新发药业有限公司 | 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用 |
JP2022528780A (ja) * | 2019-04-12 | 2022-06-15 | ナショナル ヘルス リサーチ インスティトゥーツ | 治療的使用のためのキナーゼ阻害剤としての複素環式化合物 |
CN113831491B (zh) * | 2021-09-30 | 2023-03-24 | 南昌大学 | 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4973675A (en) * | 1989-04-13 | 1990-11-27 | University Of Tennessee Research Center | Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity |
US5447987A (en) * | 1993-12-24 | 1995-09-05 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Organopolysiloxane compositions |
WO1995033458A1 (en) * | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory compounds |
US5447957A (en) * | 1994-06-02 | 1995-09-05 | Smithkline Beecham Corp. | Anti-inflammatory compounds |
EP0986382B1 (en) * | 1997-05-23 | 2008-06-25 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Raf kinase inhibitors |
DE69826695T2 (de) * | 1997-05-23 | 2006-02-02 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen |
AU9802198A (en) * | 1997-10-21 | 1999-05-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors |
ES2153809T3 (es) * | 1997-12-22 | 2005-07-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibicion de la cinasa raf por uso de difnil-ureas sustituidas simetrica y asimetricamente. |
-
2000
- 2000-01-12 TN TNTNSN00010A patent/TNSN00010A1/fr unknown
- 2000-01-12 ES ES05028442T patent/ES2272203T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 DZ DZ000006A patent/DZ3004A1/xx active
- 2000-01-12 BR BRPI0007487A patent/BRPI0007487B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 AT AT00903239T patent/ATE321027T1/de active
- 2000-01-12 BR BRPI0017535A patent/BRPI0017535B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 AU AU25016/00A patent/AU2501600A/en not_active Abandoned
- 2000-01-12 PT PT00903239T patent/PT1140840E/pt unknown
- 2000-01-12 SV SV2000000004A patent/SV2001000004A/es active IP Right Grant
- 2000-01-12 NZ NZ556598A patent/NZ556598A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 DK DK00903239T patent/DK1140840T3/da active
- 2000-01-12 PL PL386517A patent/PL215029B1/pl unknown
- 2000-01-12 CZ CZ20060706A patent/CZ302846B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 PT PT05028442T patent/PT1690853E/pt unknown
- 2000-01-12 DE DE05028442T patent/DE05028442T1/de active Pending
- 2000-01-12 KR KR1020017008847A patent/KR100719166B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-01-12 CN CNB2005100895046A patent/CN100522934C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 JP JP2000593580A patent/JP3845792B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 PA PA20008489701A patent/PA8489701A1/es unknown
- 2000-01-12 CN CNB008026858A patent/CN1219764C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 SK SK5096-2006A patent/SK287419B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 ES ES00903239T patent/ES2255971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 GT GT200000002AK patent/GT200000002AA/es unknown
- 2000-01-12 GT GT200000002A patent/GT200000002A/es unknown
- 2000-01-12 EE EEP200100368A patent/EE04913B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-01-12 IL IL14403000A patent/IL144030A0/xx unknown
- 2000-01-12 AT AT05028442T patent/ATE460398T1/de active
- 2000-01-12 CA CA002359510A patent/CA2359510C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 DE DE60044004T patent/DE60044004D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 RS YUP-491/01A patent/RS51497B/sr unknown
- 2000-01-12 HU HU0600871A patent/HU230863B1/hu unknown
- 2000-01-12 SK SK988-2001A patent/SK285532B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 CZ CZ20012489A patent/CZ299125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 KR KR1020117012056A patent/KR101091101B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-12 DE DE60026822T patent/DE60026822T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 ME MEP-369/08A patent/MEP36908A/xx unknown
- 2000-01-12 HU HU0300866A patent/HU225780B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-01-12 DE DE2000626822 patent/DE122006000059I1/de active Pending
- 2000-01-12 KR KR1020077002656A patent/KR20070020158A/ko active Application Filing
- 2000-01-12 TR TR2001/02020T patent/TR200102020T2/xx unknown
- 2000-01-13 AR ARP000100153A patent/AR035310A1/es active IP Right Grant
- 2000-01-13 JO JO20003A patent/JO2373B1/en active
- 2000-01-13 MY MYPI20000102A patent/MY138897A/en unknown
- 2000-01-15 EG EG20000039A patent/EG24407A/xx active
- 2000-04-07 TW TW089100575A patent/TWI269791B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-27 IL IL144030A patent/IL144030A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 NO NO20013463A patent/NO321059B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 CU CU20010168A patent/CU23213A3/es unknown
- 2001-08-02 HR HR20010580A patent/HRP20010580B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 MA MA26289A patent/MA26038A1/fr unknown
-
2002
- 2002-09-20 HK HK02106872.8A patent/HK1045504B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-09 NO NO20055863A patent/NO337326B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-11 JP JP2006190034A patent/JP4472669B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-07-13 HK HK06107837.6A patent/HK1087689A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-09-26 BG BG109688A patent/BG65945B1/bg unknown
- 2006-10-12 NL NL300242C patent/NL300242I2/nl unknown
- 2006-10-13 LU LU91280C patent/LU91280I2/fr unknown
-
2007
- 2007-01-05 NO NO2007002C patent/NO2007002I2/no unknown
- 2007-01-15 CY CY20072200001T patent/CY2200149T2/el unknown
-
2010
- 2010-06-10 CY CY20101100512T patent/CY1110177T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU230863B1 (hu) | Omega-karboxi-arilcsoporttal helyettesített difenil-karbamidok, mint raf-kináz inhibitorok | |
RU2319693C9 (ru) | Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) | |
EP1140840B1 (en) | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
US7235576B1 (en) | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
US8841330B2 (en) | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
US20020165394A1 (en) | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas | |
US20030207872A1 (en) | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
US20120040986A1 (en) | Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
EP1690853B1 (en) | Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors | |
PL203687B1 (pl) | Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie | |
BG65158B1 (bg) | Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: BAYER HEALTHCARE LLC, US Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER CORPORATION, US; BAYER HEALTHCARE LLC, US |