PL215029B1 - Omega-karboksyarylopodstawione difenylomoczniki jako inhibitory kinazy raf oraz ich zastosowanie - Google Patents

Omega-karboksyarylopodstawione difenylomoczniki jako inhibitory kinazy raf oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL215029B1
PL215029B1 PL386517A PL38651700A PL215029B1 PL 215029 B1 PL215029 B1 PL 215029B1 PL 386517 A PL386517 A PL 386517A PL 38651700 A PL38651700 A PL 38651700A PL 215029 B1 PL215029 B1 PL 215029B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
chloro
pyridyloxy
urea
Prior art date
Application number
PL386517A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Riedl
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy B. Lowinger
William J. Scott
Roger A. Smith
Jill E. Wood
Mary-Katherine Monahan
Reina Natero
Joel Renick
Robert N. Sibley
Original Assignee
Bayer Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL215029(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Corp filed Critical Bayer Corp
Publication of PL215029B1 publication Critical patent/PL215029B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są związki z grupy arylomoczników, a bliżej ω-karboksyarylopodstawione difenylomoczniki oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia chorób, w których pośredniczy kinaza raf.
Onkogen p21ras jest głównym czynnikiem uczestniczącym w rozwoju i postępie ludzkich raków litych i jest zmutowany w 30% wszystkich ludzkich raków (Bolton i in. Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). W swojej normalnej, niezmutowanej formie, białko ras jest kluczowym elementem kaskady sygnału transdukcji ukierunkowanej przez receptory czynnika wzrostu w prawie wszystkich tkankach (Avruch i in. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Biochemicznie, ras jest białkiem wiążącym nukleotyd guaninę i obieg pomiędzy formą aktywną związaną z GTP i spoczynkową związaną z GDP jest dokładnie kontrolowany przez aktywność endogennej GTPazy, jaką posiada białko ras i inne białka regulatorowe. W mutantach ras w komórkach rakowych, aktywność endogennej GTPazy jest złagodzona, a więc białko dostarcza konstytucyjnych sygnałów wzrostu podlegającym mu efektorom takim jak enzym kinaza raf. To prowadzi do rakowatego wzrostu komórek, które zawierają te mutanty (Magnuson i in. Sernin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Wykazano, że hamowanie wpływu aktywnego białka ras przez hamowanie szlaku sygnałowego kinazy raf metodą podawania dezaktywujących przeciwciał dla kinazy raf lub metodą koekspresji dominującej negatywnej kinazy raf lub dominującej negatywnej MEK, substratu kinazy raf, prowadzi do powrotu transformowanych komórek do normalnego fenotypu wzrostowego (patrz: Daum i in. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman i in. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch i in. (Nature 1991, 349, 426-28) wskazali następnie, że hamowanie ekspresji raf przez antysensowny RNA blokuje proliferację komórkową okogenów związanych z błoną. Podobnie, hamowanie kinazy raf (przez antysensowne oligodeoksynukleotydy) skorelowano in vitro i in vivo z hamowaniem wzrostu rozmaitych typów guzów ludzkich (Monia i in., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki, które są inhibitorami enzymu kinazy raf. Ponieważ ten enzym jest efektorem podlegającym p21ras, inhibitory są przydatne w kompozycjach farmaceutycznych do zastosowania u ludzi lub zwierząt, gdzie jest wskazane hamowanie szlaku kinazy raf, np. w leczeniu guzów i/lub wzrostu komórek rakowatych, w którym pośredniczy kinaza raf. W szczególności, związki są przydatne w leczeniu ludzkich lub zwierzęcych raków litych, np. raka u myszy, ponieważ postęp tych raków zależy od kaskady sygnału transdukcji białka ras a więc jest podatny na leczenie metodą przerwania kaskady, tj. metodą hamowania kinazy raf. Zgodnie z tym, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu raków obejmujących raki lite, takie jak np. raki (np. płuc, trzustki, tarczycy, pęcherza lub okrężnicy), zaburzenia szpikowe (np. białaczka szpikowa) lub gruczolaki (np. gruczolak kosmkowy okrężnicy).
Niniejszy wynalazek dostarcza więc takie związki które na ogół są opisane jako arylomoczniki, obejmujące zarówno analogi arylowe jak i heteroarylowe, które hamują szlak kinazy raf. Wynalazek dotyczy więc związków, które są stosowane do wytwarzania medykamentów do leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy raf u ludzi lub ssaków. Tak więc, przedmiotem wynalazku są związki, które hamują enzym kinazę raf, i są stosowane do wytwarzania leków do leczenia rakowatego wzrostu komórek, w którym pośredniczy kinaza raf, gdy podaje się związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Istotą wynalazku jest związek o wzorze I
A - D - B (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym to wzorze
D oznacza -NH-C(O)-NH-, 1
A oznacza podstawioną grupę o wzorze: -L-(M-L1), w którym
L oznacza podstawione lub niepodstawione ugrupowanie fenylowe połączone bezpośrednio z D, 1
L1 zawiera podstawione ugrupowanie pirydylowe,
M oznacza grupę mostkującą wybraną z grupy obejmującej -O- lub -S-, oraz
B oznacza podstawioną grupę fenylową połączoną bezpośrednio z D, przy czym 1
L1 jest podstawiony przez ugrupowanie -C(O)NRaRb, w którym
Ra i Rb oznaczają niezależnie atom wodoru, C1-C6alkil, podstawiony C1-C6alkil, i etylomorfolinyl, przy czym jeśli Ra i Rb są podstawione, to są one niezależnie podstawione przez: hydroksyl, grupę -N(CH3)2 i ugrupowanie -OSi(izopropyl)3
PL 215 029 B1 w którym B jest podstawione atomem fluorowca, grupą -CF3, lub grupą C1-C4alkoksylową, L jest podstawione prostym lub rozgałęzionym C1-C4alkilem, lub atomem fluorowca aż do pełnego podstawienia;
przy czym wymienione poniżej związki, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są z wynalazku wyłączone:
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2- karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik,
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik,
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2- karbamoiIo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik,
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metyIokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik,
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)-mocznik,
N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik,
N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik,
N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylotio)fenylo)mocznik,
N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)-mocznik,
N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)-mocznik,
N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, oraz
N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometyło)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)mocznik.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie związku według wynalazku określonego wzorem (I).
Zastosowanie związku według wynalazku obejmuje wytwarzanie doustnego leku do leczenia schorzeń związanych z rozwojem komórek rakowatych w którym pośredniczy kinaza raf.
Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy schorzeniem związanym z rozwojem komórek rakowatych, w którym pośredniczy kinaza raf, jest rak płuc, białaczka szpikowa i kosmkowy gruczolak okrężnicy.
Zastosowanie związku według wynalazku obejmuje także wytwarzanie doustnego leku do leczenia nowotworów.
Niniejszy wynalazek obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane fachowcom w dziedzinie i obejmują zasadowe sole nieorganicznych i organicznych kwasów, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 1-naftalenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migdałowy. Ponadto, farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują kwaśne sole nieorganicznych zasad, takie jak sole zawierając kationy metali alkalicznych (np. Li+, Na+ lub K+), oraz kationy metali ziem alkalicznych (np. Mg+2, Ca+2 lub Ba+2).
Szereg związków o wzorze (I) posiada asymetryczne atomy węgla i może również występować w racemicznych i optycznie czynnych postaciach. Metody rozdzielania enancjomerycznych i diastereomerycznych mieszanin są dobrze znane fachowcom w dziedzinie.
Związki o wzorze (I) można wytworzyć stosując znane reakcje i metody chemiczne, przy czym niektóre z substancji wyjściowych są dostępne na rynku. Niemniej jednak, poniżej przedstawiono ogólne metody preparatywne aby pomóc fachowcom w dziedzinie w syntetyzowaniu tych związków, a bardziej szczegółowe przykłady przedstawiono dalej w części doświadczalnej.
Podstawione aniliny można wytwarzać stosując standardowe metody (March. Advanced Organic Chemistry, Wydanie 3.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Jak pokazano w Schemacie I, aryloaminy powszechnie syntetyzuje się przez redukcję nitryli z zastosowaniem katalizatora metalicznego, takiego jak Ni, Pd, lub Pt, i H2 lub środka przenoszącego wodór, takiego jak mrówczan, cykloheksadien lub borowodorek (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryle można także bezpośrednio redukować stosując silne źródło wodoru, takie jak LiAlH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- i Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), lub stosując zerowartościowy metal, taki jak Fe, Sn lub Ca, często w kwasowym środowisku. Znanych jest wiele
PL 215 029 B1 metod syntezy nitryli (March. Advanced Organic Chemistry, Wydanie 3; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
\ Μ(0)
Schemat I
Redukcja nitroaryli do aryloaminy
Nitroaryle powszechnie wytwarza się przez elektrofilowe aromatyczne nitrowanie z zastosowaniem HNO3 lub alternatywnego źródła NO2-. Nitroaryle można następnie poddać obróbce przed redukcją. Tak więc, nitroaryle podstawione przez
HNO3 Ar-H ____________________► ArNO2 potencjalne grupy opuszczające (np. F, Cl, Br, itp.) można poddać reakcjom podstawienia działając nukleofilem, takim jak tiolan (co przedstawia przykładowo Schemat II) lub fenolanem. Nitroaryle mogą także podlegać reakcjom sprzęgania typu Ullmana (Schemat II).
Schemat II
Wybrane nukleofilowe podstawienie aromatyczne z zastosowaniem nitroaryli
Nitroaryle można także poddawać reakcjom wzajemnego sprzęgania za pośrednictwem metalu przejściowego. Np. nitroarylowe elektrofile, takie jak nitrobromki arylu, jodki lub triflaty, podlegają reakcjom wzajemnego sprzęgania za pośrednictwem palladu z zastosowaniem arylowych nukleofili, takich jak kwasy aryloboronowe (reakcje Suzuki przedstawione przykładowo poniżej), arylocyny (reakcje Stille'a) lub arylocynki (Negishi reakcja) z wytworzeniem biarylu (5).
Nitroaryle lub aniliny można przekształcić w odpowiedni związek arenosulfonylu (7) działając kwasem chlorosulfonowym. Reakcja chlorku sulfonylu ze źródłem fluorku, takim jak KF prowadzi do fluorku sulfonylu (8). Reakcja fluorku sulfonylu (8) z trimetylosililotrifluorometanem w obecności źródła fluorku, takiego jak tris(dimetyloamino) difluorotrimetylosilikonian sulfoniowy (TASF) prowadzi do odpowiedniego trifluorometylosulfonu (9). Alternatywnie, chlorek sulfonylu (7) można zredukować do arenotiolu (10), np. stosując amalgamat cynku. Reakcja tiolu (10) z CHCIF2 w obecności zasady daje
PL 215 029 B1 merkaptan difluorometylowy (11), który można utlenić do sulfonu (12) stosując dowolny z rozmaitych utleniaczy, w tym bezwodnik CrO3-octowy (Sedova i in. Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568).
Schemat III
Wybrane metody syntezy fluorowanego arylosulfonu
Jak pokazano w Schemacie IV, wytworzenie niesymetrycznego mocznika może wymagać reakcji izocyjanianu arylu (14) z aryloaminą (13). Heteroaryloizocyjanian można zsyntetyzować z heteroaryloaminy działając fosgenem lub jego odpowiednikiem, takim jak chloromrówczan trichlorometylu (difosgen), węglan bis(trichlorometylu) (trifosgen), lub N,N'-karbonylodiimidazol (CDI). Izocyjanian można także wytwarzać metodą przegrupowania typu Curtiusa z pochodnej heterocyklicznego kwasu karboksylowego, takiej jak ester, kwas fluorowcowodorowy lub bezwodnik. Tak więc, reakcja pochodnej kwasu (16) ze źródłem azydku, a następnie przegrupowanie daje izocyjanian. Odpowiedni kwas karboksylowy (17) można także poddać przegrupowaniu typu Curtiusa stosując azydek difenylofosforylu (DPPA) lub podobny reagent.
Schemat IV
Wybrane metody wytwarzania niesymetrycznego mocznika
PL 215 029 B1
Na koniec, moczniki można następnie przetwarzać stosując metody znane fachowcom w dziedzinie.
Związki można podawać doustnie, miejscowo, pozajelitowo, inhalacyjnie lub w spraju albo doodbytniczo w preparatach jednostkowej postaci dawkowania. Termin „podawanie przez iniekcję obejmuje iniekcje dożylne, domięśniowe, podskórne i pozajelitowe, jak również przez zastosowanie techniki wlewu. Jeden lub więcej związków może występować wspólnie z jednym lub więcej nietoksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i, jeśli to pożądane, innymi aktywnymi składnikami.
Preparaty przeznaczone do doustnego zastosowania można wytworzyć dowolną odpowiednią metodą znaną w dziedzinie dla wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej rozcieńczalniki, środki słodzące, środki smakowe, środki barwiące i środki konserwujące stosowane do otrzymywania apetycznych preparatów. Tabletki zawierają aktywny składnik w mieszance z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Takimi rozczynnikami mogą być np. obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środki granulujące i rozdrabniające, jak np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; i środki wiążące, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub mogą być powleczone znanymi technikami w celu opóźnienia rozdrobnienia i adsorpcji w przewodzie żołądkowo-jelitowym i tym samym zapewniają one przedłużone działanie w dłuższym okresie czasu. Np. można stosować substancję opóźniającą taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu. Te związki można także wytwarzać w stałej, szybko uwalnianej postaci.
Preparaty do doustnego zastosowania mogą także występować w postaci twardych żelatynowych kapsułek, w których aktywny składnik jest zmieszany z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, jak np. węglan wapnia, fosforan wapnia lub kaolin, lub w postaci miękkich żelatynowych kapsułek, w których aktywny składnik jest zmieszany z wodą lub oleistym medium, jak np. olej arachidowy, ciekła parafina lub oliwa z oliwek.
Wodne zawiesiny zawierają aktywne substancje w mieszance z rozczynnikami odpowiednimi do wytwarzania wodnych zawiesin. Takimi rozczynnikami są środki zawieszające, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środki dyspergujące lub zwilżające mogą być naturalnie występującym fosfatydem, jak np. lecytyna, lub produktami kondensacji tlenku alkilenu z kwasem tłuszczowym, jak np. stearynian polioksyetylenu, lub produktami kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alifatycznymi alkoholami, jak np. heptadekaetylenooksycetanol, lub produktami kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasu tłuszczowego i heksytolu takimi jak polioksyetylen - monooleinian sorbitolu, lub produktami kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasu tłuszczowego i bezwodników heksytolu, jak np. polietylen - monooleinian sorbitolu. Wodne zawiesiny mogą także zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, jak np. p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowych, i jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Dyspergowalne proszki i granulki odpowiednie do otrzymywania wodnej zawiesiny przez dodanie wody, zawierają aktywny składnik w mieszance ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym i jednym lub więcej środkami konserwującymi. Odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i środki zawieszające przedstawiają przykładowo środki już wymienione powyżej. Mogą także występować dodatkowe rozczynniki, np. środki słodzące, smakowe i barwiące.
Związki mogą także występować w postaci niewodnych ciekłych preparatów, np. oleistych zawiesin, które można komponować przez zawieszenie aktywnych składników w oleju roślinnym, jak np. olej z orzeszków ziemnych, oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej arachidowy, lub w oleju mineralnym takim jak ciekła parafina. Oleiste zawiesiny mogą zawierać środek zagęszczający, jak np. wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy. W celu uzyskania apetycznych preparatów doustnych można dodawać środki słodzące i smakowe takie jak przedstawiono powyżej. Kompozycje te można zabezpieczyć przez dodanie przeciwutleniacza takiego jak kwas askorbinowy.
Kompozycje farmaceutyczne mogą także występować w postaci emulsji typu olej w wodzie. Oleistą fazę może stanowić olej roślinny, np. oliwa z oliwek lub olej z orzeszków ziemnych, lub olej mineralny, jak np. ciekła parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednimi środkami zawieszającymi mogą być naturalnie występując gumy, jak np. guma arabska lub guma tragakantowa, naturalnie występując fosfatydy, np. fasola sojowa, lecytyna, i estry lub częściowe estry pochodzące z kwasu tłuszczowego
PL 215 029 B1 i bezwodników hehsytol, jak np. monooleinian sorbitolu, i produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, jak np. polioksyetylen - monooleinian sorbitolu. Emulsje mogą także zawierać środki słodzące i smakowe.
Syropy i eliksiry można komponować z zastosowaniem środków słodzących, jak np. glicerol, glikol propylenowy, sorbitol lub sacharoza. Takie preparaty mogą także zawierać środek łagodzący, środek konserwujący i smakowy i środki barwiące.
Związki można też podawać w postaci czopków do doodbytniczego podawania leku. Te kompozycje można wytworzyć przez zmieszanie leku z odpowiednim niedrażniącym rozczynnikiem, który jest w postaci stałej w zwykłych temperaturach, ale ciekłej w temperaturze odbytu, a zatem topiącym się w odbycie z uwolnieniem leku. Takie substancje obejmują masło kakaowe i glikole polietylenowe.
We wszystkich reżimach podawania ujawnionych tu związków o wzorze (I), dzienna doustna dawka będzie korzystnie wynosić od 0,01 do 200 mg/kg całkowitej masy ciała. Dzienne dawkowanie do podawania metodą iniekcji, obejmującej iniekcje dożylne, domięśniowe, podskórne i pozajelitowe, oraz zastosowanie techniki wlewu, będzie korzystnie wynosiło od 0,01 do 200 mg/kg całkowitej masy ciała. Dzienny reżim dawkowania doodbytniczego będzie korzystnie wynosił od 0,01 do 200 mg/kg całkowitej masy ciała. Dzienna dawka miejscowego dawkowania będzie korzystnie wynosiła od 0,1 do 200 mg przy podawaniu pomiędzy jeden do sześciu razy dziennie. Dzienna dawka inhalacyjnego dawkowania będzie korzystnie wynosiła od 0,01 do 10 mg/kg całkowitej masy ciała.
Fachowcy w dziedzinie zauważą, że poszczególna metoda podawania będzie zależała od rozmaitych czynników, przy czym wszystkie są rozważane rutynowo przy podawaniu środków terapeutycznych. Fachowcy w dziedzinie zauważą też, że specyficzny poziom dawkowania dla danego pacjenta zależy od rozmaitych czynników, obejmujących specyficzną aktywność podawanego związku, wiek, masę ciała, stan zdrowia, płeć, dietę, czas i sposób podawania, szybkość wydalania, itp. Należy ponadto zwrócić uwagę, że optymalny przebieg leczenia, tj. sposób leczenia i dzienna liczba dawek związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, podana dla określonej liczby dni, może być potwierdzona przez fachowców w dziedzinie z zastosowaniem typowych testów medycznych.
Zrozumiałe będzie jednak, że specyficzny poziom dawkowania dla dowolnego, poszczególnego pacjenta, będzie zależał od rozmaitych czynników, obejmujących takie jak specyficzna aktywność stosowanego związku, wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dieta, czas i sposób podawania, szybkość wydalania, stosowane kombinacje leków, oraz zaawansowanie stanu chorobowego leczonego.
Przedmiotowe związki można wytwarzać ze znanych związków (lub z substancji wyjściowych, które z kolei można wytwarzać ze znanych związków), np. stosując ogólne metody preparatywne przedstawione poniżej. Aktywność danego związku co do hamowania kinazy raf można sprawdzać rutynowo, np. metodami ujawnionymi poniżej. Poniższe przykłady podano jedynie w celu bliższego objaśnienia wynalazku i nie są one przeznaczone, ani nie powinny być wykorzystane do ograniczania wynalazku w jakikolwiek sposób.
Wszystkie reakcje przeprowadzono w aparaturze szklanej, uprzednio osuszonej bezpośrednio płomieniem lub też w piecu, pod dodatnim ciśnieniem suchego argonu lub suchego azotu, i z zastosowaniem mieszania magnetycznego, jeśli nie wskazano inaczej. Wrażliwe ciecze i roztwory przenoszono strzykawką lub rurką i wprowadzano do naczynia reakcyjnego poprzez gumową przegrodę. Jeśli nie wskazano inaczej, termin „zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem” odnosi się do zastosowania wyparki obrotowej Buchi'ego przy ciśnieniu w przybliżeniu 15 mmHg. Jeśli nie wskazano inaczej, termin pod silnie zmniejszonym ciśnieniem odnosi się do próżni 0,4-1,0 mmHg.
Wszystkie temperatury przedstawiono jako niekorygowane i w stopniach Celsjusza (°C). Jeśli nie wskazano tego inaczej, wszystkie części i procenty podano wagowo.
Reagenty i rozpuszczalniki o czystości technicznej stosowano bez dodatkowego oczyszczania. N-cykloheksylo-N'-(metylopolistyreno)karbodiimid, 3-tert-butyloanilinę, 5-tert-butylo-2-metoksyanilinę, 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilinę, 4-chloro-3-(trifluorometylo)anilinę 2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę, 4-tert-butylo-2-nitroanilinę, 3-amino-2-naftol, 4-izocyjanatobenzoesan etylu, N-acetylo-4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę i izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu zakupiono i użyto bez dalszego oczyszczania.
Syntezy 3-amino-2-metoksychinoliny (E. Cho i in. WO 98/00402; A. Cordi i in. EP 542,609; IBID Bioorg. Med. Chem., 3, 7995, 129), 4-(3-karbamoilfenoksy)-1-nitrobenzenu (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 7959, 760; Chem. Abstr. 53, 7959, 12761b), izocyjanianu 3-tert-butylofenylu (O. Rohr i in.
PL 215 029 B1
DE 2,436,108) i izocyjanianu 2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu (K. Inukai i in. JP 42025067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 7967, 491) zostały uprzednio opisane.
Chromatografię cienkowarstwową (TLC) przeprowadzono na płytkach szklanych Whatman® pokrytych fabrycznie żelem krzemionkowym 60A F-254, grubość ziarna 250 ąm. Wizualizację płytek przeprowadzono jedną lub więcej z następujących technik: (a) naświetlanie ultrafioletem, (b) poddanie działaniu par jodu, (c) zanurzenie płytki w 10%-owym roztworze kwasu fosforomolibdenowego w etanolu i następnie ogrzewanie, (d) zanurzenie płytki w roztworze siarczanu ceru, a następnie ogrzewanie, i/lub (e) zanurzenie płytki w kwaśnym etanolowym roztworze 2, 4-dinitrofenylohydrazyny, a następnie ogrzewanie. Szybką (flash) chromatografię kolumnową przeprowadzono stosując żel krzemionkowy 230-400 mesh EM Science®.
Temperatury topnienia (t.t.) określano stosując aparat Thomasa-Hoovera do pomiaru temperatury topnienia lub aparat Mettler FP66 do automatycznego pomiaru temperatury topnienia. Temperatur nie korygowano. Widma w podczerwieni z transformacją Fouriera rejestrowano przy użyciu spektrofo1 tometru Mattsona 4020 Galaxy Series. Widma protonowego (1H) magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) rejestrowano na spektrometrze General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) z zastosowaniem jako wzorca albo Me4Si (δ 0,00) lub sygnałów od resztowych protonów rozpuszczalnika (CHCI3 δ
7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49). Widmo węglowego (13C) magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) rejestrowano przy użyciu spektrometru General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) z zastosowaniem jako wzorca sygnałów od rozpuszczalnika (CDCI3 δ 77,0; MeOD-d6 δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5). Widma masowe niskorozdzielcze (MS) i wysokorozdzielcze (HRMS) wykonywano techniką jonizacji elektronami (EI) i techniką bombardowania szybkimi atomami (FAB). Widma masowe (EI-MS) z jonizacją elektronami otrzymano na spektrometrze masowym Hewlett Packard 5989A zaopatrzonym w sondę do wprowadzania próbek i przeprowadzania jonizacji chemicznej przez desorpcję (Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Probe). Źródło jonów utrzymywano w temperaturze 250°C. Jonizację w wiązce elektronów przeprowadzano przy energii elektronów 70 eV i prądzie wychwytywania 300 μΑ. Spektrometrię masową jonów wtórnych w ciekłej matrycy cezowej (Liquid-cesium Secondary Ion Mass Spectrometry) (FAB-MS), według unowocześnionej wersji bombardowania szybkimi atomami wykonano na spektrometrze Kratos Concept 1-H. Widmo masowe jonizacji chemicznej (CI-MS) zarejestrowano na przyrządzie Hewlett Packard MS-Engine (5989A) z zastosowaniem metanu lub amoniaku jako gazów reagujących (1x10-4 torr do 2,5x10-4 torr). Sondę do bezpośredniego przeprowadzania jonizacji chemicznej przez desorpcję chemiczną (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) doprowadzono od 0-1,5 do 10 amps przez 10 sek i trzymano w 10 amps aż do zaniku śladowych ilości próbki (~1-2 min). Widma skanowano od 50-800 razy przy czasie jednej rejestracji wynoszącym 2 sekundy. Chromatografię HPLC sprzężoną ze spektrometrią masową wykonywaną techniką elektrospreju (HPLC ES-MS) wykonywano na przyrządzie Hewlett-Packard 1100 HPLC zaopatrzonym w poczwórną pompę, detektor o zmiennej długości fal, kolumnę C-18 i wychwytujący jony spektrometr masowy Finnigan LCQ do techniki elektrospreju. Widma skanowano od 120-800 razy stosując zmienny czas jonizacji zgodnie z liczbą jonów w źródle. Chromatografię gazową sprzężoną z selektywną spektrometią masową (GC-MS) wykonywano na chromatografie gazowym Hewlett Packard 5890 zaopatrzonym w kolumnę metylosilikonową HP-1 (powłoka 0,33 μΜ; 25 m x 0,2 mm) i selektywny detektor masowy model Hewlett Packard 5971 (energia jonizacji 70 eV). Analizy elementarne wykonano w Robertson Mikrolit Labs, Madison NJ.
Wszystkie związki dawały widmo NMR, LRMS i wyniki analizy elementarnej lub HRMS zgodne z przypisanymi strukturami.
PL 215 029 B1
Lista skrótów i akronimów
AcOH kwas octowy
anh bezwodny
atm atmosfera (atmosfery)
BOC tert-butoksykarbonyl
CDI 1,1 '-karbonylodiimidazol
conc zatężono
d dzień(dni)
dec rozkład
DMAC N,N-dimetyloacetamid
DMPU 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
DPPA azydek difenylofosforylu
EDCI 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid
EtOAc octan etylu
EtOH etanol (100%)
Et2O eter dietylowy
EtaN trietyloamina
h godzina (godziny)
HOBT 1 -hydroksybenzotriazol
m-CPBA kwas 3-chloronadoksybenzoesowy
MeOH metanol
pet. eter eter naftowy (zakres wrzenia 30-60°C)
temp. temperatura
THF tetrahydrofuran
TFA trifIuoro-AcOH
Tf trifluorometanosulfonyI
A. Ogólne metody syntezy podstawionych anilin
A1. Metoda ogólna powstawania aryloaminy poprzez powstawanie eteru, a następnie zmydlanie estru, przegrupowanie Curtius'a, i odbezpieczenie karbaminianu Synteza 2-amino-3-metoksynaftalenu
Etap 1. 3-metoksy-2-naftoesan metylu
Zawiesinę 3-hydroksy-2-naftoesanu metylu (10,1 g, 50,1 mmola) i K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmola) w DMF (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie potraktowano jodometanem (3,43 ml, 55,1 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc,
PL 215 029 B1 następnie potraktowano wodą (200 ml). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2x200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (w przybliżeniu 0,4 mmHg przez noc), uzyskując 3-metoksy-2-naftoesan metylu w postaci bursztynowego oleju (10,30 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (ok. t, J= 8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (ok. t, J=8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Etap 2. Kwas 3-metoksy-2-naftoesowy
Roztwór 3-metoksy-2-naftoesanu metylu (6,28 g, 29,10 mmola) i wody (10 ml) w MeOH (100 ml) w temperaturze pokojowej potraktowano 1N roztworem NaOH (33,4 ml, 33,4 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono 10% roztworem kwasu cytrynowego. Uzyskany roztwór ekstrahowano EtOAc (2x100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z heksanem, następnie przemyto kilka razy heksanem uzyskując kwas 3-metoksy-2-naftoesowy w postaci białego ciała stałego (5,40 g, 92%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3Η), 7,34-7,41 (m, 2Η), 7,49-7,54 (m, 1Η), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (szeroki s, 1H).
Etap 3. 2-(N-(karbobenzylooksy)amino-3-metoksynaftalen
Roztwór kwasu 3-metoksy-2-naftoesowego (3,36 g, 16,6 mmola) i Et3N (2,59 ml, 18,6 mmola) w bezwodnym toluenie (70 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie potraktowano roztworem DPPA (5,12 g, 18,6 mmola) w toluenie (10 ml) poprzez pipetę. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Po oziębieniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodano strzykawką alkohol benzylowy (2,06 ml, 20 mmoli). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez noc. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, reakcję zatrzymano stosując 10% roztwór kwasu cytrynowego i ekstrahowano EtOAc (2x100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (14% EtOAc/86% heksan) uzyskując 1-(N-(karbobenzylooksy) amino-3-metoksynaftalen w postaci jasnożółtego oleju (5,1 g, 100%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
Etap 4. 2-amino-3-metoksynaftalen
Zawiesinę 2-(N-(karbobenzylooksy)amino-3-metoksynaftalenu (5,0 g, 16,3 mmola) i 10% Pd/C (0,5 g) w EtOAc (70 ml) utrzymywano w atmosferze H2 (balon), w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez Celite® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2-amino-3-metoksynaftalen w postaci jasnoróżowego proszku (2,40 g, 85%).
PL 215 029 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H, 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H);
EI-MS m/z 173 (M+).
A2. Synteza ω-karbamyloaniliny poprzez powstawanie karbamylopirydyny, a następnie sprzęganie nukleofilowe z aryloaminą Synteza 4-(2-N-metylokarbamylo-4-pirydylooksy)aniliny
Etap 1a. Synteza 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidu poprzez reakcję Menisci Uwaga: jest to reakcja bardzo niebezpieczna, potencjalnie wybuchowa. Do mieszanego roztworu 4-chloropirydyny (10,0 g) w N-metyloformamidzie (250 ml) w temperaturze pokojowej dodano stężony H2SO4 (3,55 ml), w celu zwiększenia ciepła reakcji. Do tej mieszaniny dodano H2O2 (30% wagowych w H2O, 17 ml) a następnie FeSO4 · 7H2O (0,56 g) w celu dodatkowego zwiększenia ciepła reakcji. Uzyskaną mieszaninę mieszano w ciemności w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie ogrzano powoli, w czasie 4 godzin do 45°C. Po zaprzestaniu wydzielania się pęcherzyków, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Uzyskany nieprzezroczysty brunatny roztwór rozcieńczono H2O (700 ml), a następnie 10% roztworem NaOH (250 ml). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3x500 ml). Fazy organiczne przemyto oddzielnie nasyconym roztworem NaCl (3x150 ml), następnie połączono je, osuszono (MgSO4) i przesączono poprzez warstwę żelu krzemionkowego, z pomocą EtOAc. Uzyskany brunatny olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (gradient od 50% EtOAc/50% heksan do 80% EtOAc/20% heksan). Uzyskany żółty olej krystalizowano w temperaturze 0°C w czasie 72 godzin, uzyskując 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamid (0,61 g, 5,3%).
TLC (50% EtOAc/50% heksan) Rf 0,50;
1H NMR (CDCl3) δ 3,04 (d, J=5,1 Hz, 3H), 7,43 (dd, J=5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (szeroki s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (d, J=5,1 Hz, 1H);
CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
Etap 1b. Synteza chlorowodorku chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu poprzez kwas pikolinowy Bezwodny DMF (6,0 ml) powoli dodano do SOCl2 (180 ml) o temperaturze pomiędzy 40°C i 50°C. Roztwór mieszano w tym zakresie temperatur przez 10 minut. Następnie dodano porcjami kwas pikolinowy (60,0 g, 487 mmoli) w czasie 30 minut. Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 72°C (silne wydzielanie się SO2) przez 16 godzin w celu wytworzenia żółtego stałego osadu. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono toluenem (500 ml) i zatężono do objętości 200 ml. Proces dodanie toluenu/zatężanie powtórzono dwukrotnie. Uzyskaną prawie suchą pozostałość przesączono i ciało stałe przemyto toluenem (2x200 ml) i suszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny, uzyskując chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego (92,0 g, 89%).
PL 215 029 B1
Etap 2. Synteza chlorowodorku 4-chloropirydyno-2-karboksylanu metylu
Bezwodny DMF (10,0 ml) powoli dodano do SOCl2 (300 ml) w temperaturze 40-48°C. Roztwór mieszano w tym zakresie temperatur przez 10 minut, następnie dodano kwas pikolinowy (100 g, 812 mmoli) w czasie 30 minut. Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 72°C (silne wydzielanie się SO2) przez 16 godzin, w celu wytworzenia żółtego ciała stałego. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono toluenem (500 ml) i zatężono do 200 ml. Proces dodanie toluenu/zatężanie powtórzono dwukrotnie. Uzyskaną prawie suchą pozostałość przesączono i ciało stałe przemyto toluenem (50 ml) i suszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny, uzyskując chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu w postaci białawego ciała stałego (27,2 g, 16%). Tę substancję odstawiono.
Czerwony przesącz dodano do MeOH (200 ml) z szybkością, przy której utrzymywała się temperatura wewnętrzna poniżej 55°C. Zawartość mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, ochłodzono do temperatury 5°C i potraktowano kroplami Et2O (200 ml). Uzyskane ciało stałe przesączono, przemyto Et2O (200 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C, uzyskując chlorowodorek 4-chloropirydyno-2-karboksylanu metylu w postaci białego ciała stałego (110 g, 65%).
Temperatura topnienia 108-112°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J=5,5, 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H); 10,68 (szeroki s, 1H);
HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
O
Etap 3a. Synteza 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidu z 4-chloropirydyno-2-karboksylanu metylu
Zawiesinę chlorowodorku 4-chloropirydyno-2-karboksylanu metylu (89,0 g, 428 mmoli) w MeOH (75 ml), w temperaturze 0°C potraktowano 2,0 M roztworem metyloaminy w THF (1 I) z szybkością przy której utrzymywała się temperatura wewnętrzna poniżej 5°C. Uzyskaną mieszaninę przechowywano w temperaturze 3°C przez 5 godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe zawieszono w EtOAc (1 I) i przesączono. Przesącz przemyto nasyconym roztworem NaCl (500 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamid w postaci jasnożółtych kryształów (71,2 g, 97%).
Temperatura topnienia 41-43°C;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J-5A, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,2, 1H), 8,61 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,85 (szeroki d, 1H);
CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
Cl
NHMe
Etap 3b. Synteza 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidu z chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu
Chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu (7,0 g, 32,95 mmola) dodano porcjami do mieszaniny 2,0 M roztworu metyloaminy w THF (100 ml) i MeOH (20 ml) w temperaturze 0°C. Uzyskaną mieszaninę przechowywano w temperaturze 3°C przez 4 godziny, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane prawie suche części stałe zawieszono w EtOAc (100 ml) i przesączono. Przesącz przemyto nasyconym roztworem NaCl (2x100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamid w postaci żółtego, krystalicznego ciała stałego (4, 95 g, 88%).
Temperatura topnienia 37-40°C.
PL 215 029 B1
Etap 4. Synteza 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliny
Roztwór 4-aminofenolu (9,60 g, 88,0 mmola) w bezwodnym DMF (150 ml) potraktowano tertbutanolanem potasu (10,29 g, 91,7 mmola) i czerwonawo-brunatną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Zawartość potraktowano 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidem (15,0 g, 87,9 mmola) i K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmola) i następnie ogrzewano w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomiędzy EtOAc (500 ml) i nasycony roztwór NaCl (500 ml) . Fazę wodną ekstrahowano ponownie EtOAc (300 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (4x1000 ml), osuszono (Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C przez 3 godziny, uzyskując 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę w postaci jasno-brunatnego ciała stałego (17, 9 g, 84%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,17 (szeroki s, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB' kwartet, J=8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J=5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,73 (szeroki d, 1H);
HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)+).
A3. Metoda ogólna syntezy aniliny metodą nukleofilowej addycji aromatycznej, a następnie redukcji nitroarenu
Synteza 5-(4-aminofenoksy)izoindolino-1,3-dionu
Etap 1. Synteza 5-hydroksyizoindolino-1,3-dionu
Do mieszaniny węglanu amonu (5,28 g, 54,9 mmola) w stężonym AcOH (25 ml) powoli dodano kwas 4-hydroksyftalowy (5,0 g, 27,45 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze
120°C przez 45 minut, następnie klarowną, jasnożółtą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 160°C przez 2 godziny. Uzyskaną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 160°C i zatężono do w przybliżeniu 15 ml, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wartość pH uregulowano do 10 stosując 1N roztwór NaOH. Tę mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i powoli zakwaszono do uzyskania wartości pH 5 stosując 1N Roztwór HCl. Uzyskany osad zebrano przez przesączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 5-hydroksyizoindolino-1,3-dion w postaci jasnożółtego proszku jako produktu (3,24 g, 72%), 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,00-7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,3Hz, 1H).
Etap 2. Synteza 5-(4-nitrofenoksy)izoindolino-1,3-dionu
Do mieszanej zawiesiny NaH (1,1 g, 44,9 mmola) w DMF (40 ml), w temperaturze 0°C, dodano kroplami roztwór 5-hydroksyizoindolino-1,3-dionu (3,2 g, 19,6 mmola) w DMF (40 ml). Jasną żółtozieloną mieszaninę pozostawiono do powrotu do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę, następnie dodano strzykawką 1-fluoro-4-nitrobenzen (2,67 g, 18,7 mmola) w 3-4 porcjach. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez noc, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, powoli rozcieńczono wodą (150 ml) i ekstrahowano EtOAc (2x100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 5-(4-nitrofenoksy)izoindolino-1,3-dion w postaci żółtego ciała stałego (3,3 g, 62%).
TLC (30% EtOAc/70% heksan) Rf 0,28;
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,32 (d, J=12 Hz, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,89 (d, J= 7, 8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=9 Hz, 2H), 11,43 (szeroki s, 1H);
CI-MS m/z 285 ((M+H)+, 100%).
PL 215 029 B1
Etap 3. Synteza 5-(4-aminofenoksy)izoindolino-1,3-dionu
Roztwór 5-(4-nitrofenoksy)izoindolino-1,3-dionu (0,6 g, 2,11 mmola) w stężonym AcOH (12 ml) i wodzie (0,1 ml) mieszano w strumieniu argonu, podczas powolnego dodawania proszku żelaza (0,59 g, 55,9 mmola). Tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, następnie rozcieńczono wodą (25 ml) i ekstrahowano EtOAc (3x50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 5-(4-aminofenoksy)izoindolino-1,3-dion w postaci brunatnawego ciała stałego (0,4 g, 75%).
TLC (50% EtOAc/50% heksan) Rf 0,27;
1H NMR (DMSO-d6) δ 5,14 (szeroki s, 2H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J=2,1 Ηζ, 1Η), 7,23 (dd, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H);
HPLC ES-MS m/z 255 ((M+H)+, 100%).
A4. Metoda ogólna w syntezie piroliloanilin
Synteza 5-tert-butylo-2-(2,5-dimetylopirolilo)aniliny
Etap 1. Synteza 1-(4-tert-butylo-2-nitrofenylo)-2,5-dimetylopirolu
Do mieszanego roztworu 2-nitro-4-tert-butyloaniliny (0,5 g, 2,57 mmola) w cykloheksanie (10 ml) dodano strzykawką AcOH (0,1 ml) i acetonyloaceton (0, 299 g, 2,63 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 120°C przez 72 godziny, usuwając azeotropowo części lotne. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono CH2CI2 (10 ml) i kolejno przemyto 1N roztworem HCl (15 ml), 1N roztworem NaOH (15 ml) i nasycony roztworem NaCl (15 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane pomarańczowo-brunatne ciało stałe oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (60 g SiO2; gradient od 6% EtOAc/94% heksan do 25% EtOAc/75% heksan), uzyskując 1-(4-tert-butylo-2-nitrofenylo)-2,5-dimetylopirol w postaci pomarańczowo-żółtego ciała stałego (0,34 g, 49%).
TLC (15% EtOAc/85% heksan) Rf 0,67;
1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J=2A Hz, 1H);
CI-MS m/z 273 ((M+H)+, 50%).
PL 215 029 B1
Etap 2. Synteza 5-tert-butylo-2-(2,5-dimetylopirolilo)aniliny
Zawiesinę 1-(4-tert-butylo-2-nitrofenylo)-2,5-dimetylopirolu (0,341 g, 1,25 mmola), 10% Pd/C (0,056 g) i EtOAc (50 ml) w atmosferze H2 (balon) mieszano przez 72 godziny, następnie przesączono poprzez warstwę Celite®. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 5-tert-butylo2-(2,5-dimetylopirolilo)anilinę w postaci żółtawego ciała stałego (0,30 g, 99%).
TLC (10% EtOAc/90% heksan) Rf 0,43;
1H NMR (CDCla) δ 1,28 (s, 9H), 1,87-1,91 (m, 8H), 5,85 (szeroki s, 2H), 6,73-6,96 (m, 3H), 7,28 (szeroki s, 1H).
A5. Metoda ogólna syntezy anilin z anilin metodą nukleofilowego podstawienia aromatycznego
Synteza chlorowodorku 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-metyloaniliny
Roztwór 4-amino-3-metylofenolu (5,45 g, 44,25 mmola) w suchym dimetyloacetamidzie (75 ml) potraktowano tertbutanolanem potasu (10,86 g, 96,77 mmola) i czarną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej aż kolba osiągnęła temperaturę pokojową. Następnie zawartość potraktowano 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidem (Metoda A2, Etap 3b; 7,52 g, 44,2 mmola) i ogrzewano w temperaturze 110°C przez 8 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą (75 ml). Warstwę organiczną ekstrahowano EtOAc (5x100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (200 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały czarny olej potraktowano Et2O (50 ml) i sonikowano. Następnie roztwór potraktowano HCl (1M w Et2O; 100 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Uzyskane ciemnoróżowe ciało stałe (7,04 g, 24,1 mmola) usunięto przez przesączenie z roztworu i przechowywano w warunkach beztlenowych, w temperaturze 0°C przed użyciem.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, J=4,4 Hz, 3H), 4,93 (szeroki s, 2H) , 7,19 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,99 (q, J=4,8 Hz, 1H).
A6. Metoda ogólna syntezy anilin z hydroksyanilin przez N-zabezpieczenie, nukleofilowe podstawienie aromatyczne i odbezpieczenie Synteza 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroaniliny
Etap 1. Synteza 3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)fenolu
Żelazo (3,24 g, 58,00 mmola) dodano do mieszanego TFA (200 ml). Do tej zawiesiny dodano 2-chloro-4-nitrofenol (10,0 g, 58,0 mmola) i bezwodnik trifluorooctowy (20 ml). Tę szarą zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 dni. Żelazo odsączono od roztworu i pozostałą substancję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany szary osad rozpuszczono w wodzie (20 ml). Do uzyskanego żółtego roztworu dodano nasycony roztwór NaHCO3 (50 ml). Wytrącone ciało stałe usunięto z roztworu. Reakcję w przesączu powoli zatrzymywano roztworem wodorowęglanu sodu aż do widzialnego oddzielenia produktu od roztworu (określanego z zastosowaniem małej probówki roboczej). Słabo mętny żółty roztwór ekstrahowano EtOAc (3x125 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (125 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym 1 ciśnieniem. Analiza 1H NMR (DMSO-d6) wykazała nitrofenolową substancję wyjściową i zamierzony produkt 3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)fenol w stosunku 1:1. Surową substancję zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
PL 215 029 B1
Etap 2. Synteza (2,2,2-trifluoro)acetamidu 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chlorofenylu Roztwór surowego 3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)fenolu (5,62 g, 23,46 mmola) w suchym dimetyloacetamidzie (50 ml) potraktowano tert-butanolanem potasu (5,16 g, 45,98 mmola) i brunatnawo-czarną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej aż do ochłodzenia kolby do temperatury pokojowej Uzyskaną mieszaninę potraktowano 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidem (Metoda A2, Etap 3b; 1,99 g, 11,7 mmola) i ogrzewano w temperaturze 100°C w atmosferze argonu przez 4 dni. Czarną mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano następnie do zimnej wody (100 ml). Mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3x75 ml) i połączone warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały brunatny olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (gradient od 20% EtOAc/eter naftowy do 40% EtOAc/eter naftowy), uzyskując (2,2,2-trifluoro)acetamid 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chlorofenylu w postaci żółtego ciała stałego (8,59 g, 23,0 mmole).
Etap 3. Synteza 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroaniliny
Roztwór surowego (2,2,2-trifluoro)acetamidu 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chlorofenylu (8,59 g, 23,0 mmole) w suchym 4-dioksanie (20 ml) potraktowano 1N roztworem NaOH (20 ml). Ten brunatny roztwór mieszano przez 8 godzin. Do tego roztworu dodano EtOAc (40 ml). Zieloną warstwę organiczną ekstrahowano EtOAc (3x40 ml) i rozpuszczalnik zatężono uzyskując 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroanilinę w postaci zielonego oleju, który zestalił się po odstaniu (2,86 g, 10,30 mmola).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,60 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=5,5, 2,6, Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,75 (q, J=4,8, 1H).
A7. Metoda ogólna odbezpieczania acylowanej aniliny
Synteza 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)aniliny
Zawiesinę 3-chloro-6-(N-acetylo)-4-(trifluorometylo)anizolu (4,00 g, 14,95 mmola) w 6M roztworze HCl (24 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Uzyskany roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, a po tym czasie zestalił się on słabo. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą (20 ml) następnie potraktowano kombinacją stałego NaOH i nasyconego roztworu NaHCO3 aż do uzyskania zasadowego odczynu roztworu. Warstwę organiczną ekstrahowano CH2CI2 (3x50 ml). Połączone części organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę w postaci brunatnego oleju (3,20 g, 14,2 mmola).
1H NMR (DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
PL 215 029 B1
A8.
Metoda ogólna syntezy ro-alkoksy-ro-karboksyfenyloanilin
Synteza 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)aniliny
Etap 1. 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen
Do roztworu 4-(3-karboksy-4-hydroksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (wytworzonego z kwasu 2,5-dihydroksybenzoesowego sposobem analogicznym do opisanego w Metodzie A13, Etap 1,12 mmoli) w acetonie (50 ml) dodano K2CO3 (5 g) i siarczanu dimetylu (3,5 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono poprzez warstwę Celitu®. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, poddano absorbcji na SiO2 i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (50% EtOAc/50% heksan), uzyskując 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen w postaci żółtego proszku (3 g).
Temperatura topnienia 115-118°C.
Etap 2. 4-(3-karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen
Mieszaninę 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g) i wody (5 ml) w MeOH (45 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml) i wodną mieszaninę zakwaszono 1N roztworem HCl. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (50 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-(3-karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (1, 04 g).
Etap 3. 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen
Do roztworu 4-(3-karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (0,50 g, 1,75 mmola) w CH2CI2 (12 ml) dodano porcjami SOCI2 (0,64 ml, 8,77 mmola). Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszon ym ciśnieniem. Uzyskane żółte części stałe rozpuszczono w CH2CI2 (3 ml), następnie uzyskany roztwór potraktowano porcjami roztworem metyloaminy (2,0 M w THF, 3,5 ml, 7,02 mmola) (UWAGA: wydzielanie się gazu) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Uzyskaną mieszaninę potraktowano 1N roztworem NaOH, następnie ekstrahowano CH2CI2 (25 ml). Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen w postaci żółtego ciała stałego (0,50 g, 95%).
PL 215 029 B1
Etap 4. 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)anilina
Zawiesinę 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (0,78 g, 2,60 mmola) i 10% Pd/C (0,20 g) w EtOH (55 ml) mieszano pod ciśnieniem 1 atmosfery H2 (balon) przez 2,5 dnia, następnie przesączono poprzez warstwę Celitu®. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)anilinę w postaci białawego ciała stałego (0,68 g, 96%).
TLC (0,1% Et3N/99,9% EtOAc) Rf 0,36.
A9. Metoda ogólna otrzymywania anilin zawierających ω-alkiloftalimid Synteza 5-(4-aminofenoksy)-2-metyloizoindolino-1,3-dionu
Etap 1. Synteza 5-(4-nitrofenoksy)-2-metyloizoindolino-1,3-dionu
Zawiesinę 5-(4-nitrofenoksy)izoindolino-1,3-dionu (A3, Etap 2; 1,0 g, 3,52 mmola) i NaH (0,13 g, 5,27 mmola) w DMF (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie potraktowano jodkiem metylu (0,3 ml, 4,57 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie ochłodzono do temperatury °C i potraktowano wodą (10 ml). Uzyskane ciało stałe zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5-(4-nitrofenoksy)-2-metyloizoindolino-1,3-dion w postaci jasnożółtego ciała stałego (0,87 g, 83%).
TLC (35% EtOAc/65% heksan) Rf 0,61.
Etap 2. Synteza 5-(4-aminofenoksy)-2-metyloizoindolino-1,3-dionu
Zawiesinę nitrofenoksy-2-metyloizoindolino-1,3-dionu (0,87 g, 2,78 mmola) i 10% Pd/C (0,10 g) w MeOH mieszano pod ciśnieniem 1 atmosfery H2 (balon) przez noc. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez warstwę Celitu® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane żółte części stałe rozpuszczono w EtOAc (3 ml) i przesączono poprzez warstwę SiO2 (60% EtOAc/40% heksan), uzyskując 5-(4-aminofenoksy)-2-metyloizoindolino-1,3-dion w postaci żółtego ciała stałego (0,67 g, 86%).
TLC (40% EtOAc/60% heksan) Rf 0,27.
A10. Metoda ogólna syntezy ω-karbamoiloaryloaniliny poprzez reakcję prekursorów ω-alkoksykarbonyloarylu z aminami
Synteza 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydylooksy)aniliny
Etap 1. Synteza 4-chloro-2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydyny
Do roztworu chlorowodorku 4-chloropirydyno-2-karboksylanu metylu (Metoda A2, Etap 2; 1,01 g,
4,86 mmola) w THF (20 ml) dodano kroplami 4-(2-aminoetylo)morfolinę (2,55 ml, 19,4 mmola) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i potraktowano wodą (50 ml). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (50 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4-chloro-2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydynę w postaci żółtego oleju (1,25 g 95%).
TLC (10% EtOAc/90% EtOAc) Rf 0,50.
PL 215 029 B1
Etap 2. Synteza 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydylooksy)aniliny
Roztwór 4-aminofenolu (0,49 g, 4,52 mmola) i tertbutanolanu potasu (0,53 g, 4,75 mol) w DMF (8 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie traktowano kolejno 4-chloro-2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydyną (1,22 g, 4,52 mmola) i K2CO3, (0,31 g, 2,26 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 75°C przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomiędzy EtOAc (25 ml) i nasycony roztwór NaCl (25 ml). Warstwę wodną ekstrahowano ponownie EtOAc (25 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (3x25 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane brunatne ciało stałe oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (58 g; gradient od 100% EtOAc do 25% MeOH/75% EtOAc) uzyskując 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydylooksy)anilinę (1,0 g, 65).
TLC (10% MeOH/90% EtOAc) Rf 0,32.
A11. Metoda ogólna redukcji nitroarenów do aryloamin
Synteza 4-(3-karboksyfenoksy)aniliny
Zawiesinę 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (5,38 g, 20,7 mmola) i 10% Pd/C (0,50 g) w MeOH (120 ml) mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 2 dni. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez warstwę Celitu®, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-(3-karboksyfenoksy)anilinę w postaci brunatnego ciała stałego (2,26 g, 48%).
TLC (10% MeOH/90% CH2Cl2) Rf 0,44 (smużenie).
A12. Metoda ogólna syntezy anilin zawierających izoindolinon Synteza 4-(1-oksoizoindolin-5-yloksy)aniliny
O
Etap 1. Synteza 5-hydroksyizoindolin-1-onu
Do roztworu 5-hydroksyftalimidu (19,8 g, 121 mmola) w AcOH (500 ml) powoli dodano porcjami pył cynkowy (47,6 g, 729 mmola), następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 40 minut, przesączono na gorąco i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Reakcję powtórzono w tej samej skali i połączone oleiste pozostałości oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (1,1 kg SiO2; gradient od 60% EtOAc/40% heksan do 25% MeOH/75% EtOAc), uzyskując 5-hydroksyizoindolin-1-on (3,77 g).
TLC (100% EtOAc) Rf 0,17;
HPLC ES-MS m/z 150 ((M+H)+).
Etap 2. Synteza 4-(1-izoindolinon-5-yloksy)-1-nitrobenzenu
Do zawiesiny NaH (0,39 g, 16,1 mmola) w DMF, w temperaturze 0°C dodano porcjami 5-hydroksyizoindolin-1-on (2,0 g, 13,4 mmola). Uzyskaną zawiesinę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 45 minut, następnie dodano 4-fluoro-1-nitrobenzen i następnie
PL 215 029 B1 mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano kroplami wodą aż do utworzenia osadu. Wytrącone ciało stałe zebrano, uzyskując 4-(1-izoindolinon-5-yloksy)-1-nitrobenzen w postaci ciemnożółtego ciała stałego (3,23 g, 89%).
TLC (100% EtOAc) Rf 0,35.
Etap 3. Synteza 4-(1-oksoizoindolin-5-yloksy)aniliny
Zawiesinę 4-(1-izoindolinon-5-yloksy)-1-nitrobenzenu (2,12 g, 7,8 mmola) i 10% Pd/C (0,20 g) w EtOH (50 ml) mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 4 godziny, następnie przesączono poprzez warstwę Celitu®. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-(1-oksoizoindolin-5-yloksy)anilinę w postaci ciemnożółtego ciała stałego.
TLC (100% EtOAc) Rf 0,15.
A13. Metoda ogólna syntezy ω-karbamoiloaniliny poprzez wytwarzanie amidu za pośrednictwem EDCI, a następnie redukcję nitroarenu Synteza 4-(3-N-metylokarbamoilofenoksy)aniliny
Etap 1. Synteza 4-(3-etoksykarbonylofenoksy)-1-nitrobenzenu
Mieszaninę 4-fluoro-1-nitrobenzenu (16 ml, 150 mmoli), 3-hydroksybenzoesanu etylu (25 g, 150 mmoli) i K2CO3 (41 g, 300 mmoli) w DMF (125 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i potraktowano wodą (250 ml). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3x150 ml). Połączone fazy organiczne przemyto kolejno wodą (3x100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (2x100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (10% EtOAc/90% heksan), uzyskując 4-(3-etoksykarbonylofenoksy)-1-nitrobenzen w postaci oleju (38 g).
Etap 2. Synteza 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzenu
Do energicznie mieszanej mieszaniny 4-(3-etoksykarbonylofenoksy)-1-nitrobenzenu (5,14 g, 17,9 mmola) w roztworze THF/woda 3:1 (75 ml) dodano roztwór LiOH · H2O (1,50 g, 35,8 mmola) w wodzie (36 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez noc, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wartość pH uregulowano do 2 stosując 1M roztwór HCl. Uzyskane jasnożółte części stałe usunięto przez przesączenie i przemyto heksanem, uzyskując 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen (4,40 g, 95%).
PL 215 029 B1
Etap 3. Synteza 4-(3-(N-metylokarbamoilo)fenoksy)-1-nitrobenzenu
Mieszaninę 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (3,72 g, 14,4 mmola), EDCI · HCl (3,63 g, 18,6 mmola), N-metylomorfoliny (1,6 ml, 14,5 mmola) i metyloaminy (2,0 M w THF; 8 ml, 16 mmoli) w CH2CI2 (45 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano 1M roztworem HCl (50 ml). Warstwę wodną ekstrahowano ponownie EtOAc (2x50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-(3-(N-metylokarbamoilo)fenoksy)-1-nitrobenzen w postaci oleju (1,89 g).
Etap 4. Synteza 4-(3-(N-metylokarbamoilo)fenoksy)aniliny
Zawiesinę 4-(3-(N-metylokarbamoilo)fenoksy)-1-nitrobenzenu (1,89 g, 6,95 mmola) i 5% Pd/C (0,24 g) w EtOAc (20 ml) mieszano w atmosferze H2 (balon) przez noc. Uzyskaną mieszaninę przesączono poprzez warstwę Celitu® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (5% MeOH/95% CH2CI2). Uzyskany olej zestalił się pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc, dając 4-(3-(N-metylokarbamoilo)fenoksy)anilinę w postaci żółtego ciała stałego (0,95 g, 56%).
A14. Metoda ogólna syntezy ω-karbamoiloaniliny poprzez wytwarzanie amidu za pośred nictwem EDCI, a następnie redukcję nitroarenu Synteza 4-3-(5-metylokarbamoilo)pirydylooksy)aniliny
Etap 1. Synteza 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzenu
Do zawiesiny NaH (0,63 g, 26,1 mmola) w DMF (20 ml) dodano roztwór 5-hydroksynikotynianu metylu (2,0 g, 13,1 mmola) w DMF (10 ml). Uzyskaną mieszaninę dodano do roztworu 4-fluoronitrobenzenu (1,4 ml, 13,1 mmola) w DMF (10 ml) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i potraktowano MeOH (5 ml), a następnie wodą (50 ml). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (100 ml). Fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan), uzyskując 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen (0,60 g).
Etap 2. Synteza 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)aniliny
Zawiesinę 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzenu (0,60 g, 2,20 mmola) i 10% Pd/C w MeOH/EtOAc mieszano w atmosferze H2 (balon) przez 72 godziny. Uzyskaną mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (gradient od 10% EtOAc/90% heksan do 30% EtOAc/70% heksan do 50% EtOAc/50% heksan), uzyskując 4-(3-(5-metoksykarbonylo) pirydylooksy) anilinę (0,28 g, 60%).
1H NMR (CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 6,71 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
PL 215 029 B1
A15. Synteza aniliny poprzez elektrofilowe nitrowanie, a następnie redukcję Synteza 4-(3-metylosulfamoilofenoksy)aniliny
Etap 1. Synteza N-metylo-S-bromobenzenosulfonoamidu
Do roztworu chlorku 3-bromobenzenosulfonylu (2,5 g, 11,2 mmola) w THF (15 ml) w temperaturze 0°C dodano metyloaminę (2,0M w THF; 28 ml, 56 mmoli). Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskaną mieszaninę podzielono pomiędzy EtOAc (25 ml) i 1M roztwór HCl (25 ml). Fazę wodną was ekstrahowano ponownie EtOAc (2x25 ml). Połączone fazy organiczne przemyto kolejno wodą (2x25 ml) i nasyconym roztworem NaCl (25 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując N-metylo-3-bromobenzenosulfonoamid w postaci białego ciała stałego (2,8 g, 99%).
Etap 2. Synteza 4-(3-(N-metylosuIfamoilo)fenylooksy)benzenu
Do zawiesiny fenolu (1,9 g, 20 mmoli), K2CO3 (6,0 g, 40 mmoli) i CuI (4 g, 20 mmoli) w DMF (25 ml) dodano N-metylo-3-bromobenzenosulfonoamid (2,5 g, 10 mmoli) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomiędzy EtOAc (50 ml) i 1N roztwór HCl (50 ml). Warstwę wodną ekstrahowano ponownie EtOAc (2x50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto kolejno wodą (2x50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostający olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan) uzyskując 4-(3-(N-metylosulfamoilo)-fenylooksy)benzenu (0,30 g).
Etap 3. Synteza 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)-1-nitrobenzenu
Do roztworu 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)benzenu (0,30 g, 1,14 mmola) w TFA (6 ml) w temperaturze -10°C dodano porcjami NaNO2 (0,097 g, 1,14 mmola) w czasie 5 minut. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze -10°C przez 1 godzinę, następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc (10 ml) i wodę (10 ml). Fazę organiczną przemyto kolejno wodą (10 ml) i nasyconym roztworem NaCl (10 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)-1-nitrobenzen (0,20 g). Tę substancję zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 4. Synteza 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)aniliny
Zawiesinę 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)-1-nitrobenzenu (0,30 g) i 10% Pd/C (0,030 g) w EtOAc (20 ml) mieszano w atmosferze H2 (balon) przez noc. Uzyskaną mieszaninę przesączono poprzez warstwę Celitu®. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono
PL 215 029 B1 metodą kolumnowej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan), uzyskując 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)anilinę (0,070 g).
A16. Modyfikacja ω-ketonów
Synteza chlorowodorku 4-(4-(1-(N-metoksy)iminoetylo)fenoksyaniliny
Do zawiesiny chlorowodorku 4-(4-acetylofenoksy)aniliny (wytworzonego w sposób analogiczny do Metody A13, etap 4; 1,0 g, 3,89 mmola) w mieszaninie EtOH (10 ml) i pirydyny (1,0 ml) dodano chlorowodorek O-metylohydroksyloaminy (0,65 g, 7,78 mmola, 2,0 równoważniki). Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe rozcierano z wodą (10 ml) i przemyto wodą, uzyskując chlorowodorek 4-(4-(1-(N-metoksy)iminoetylo)fenoksyaniliny w postaci żółtego ciała stałego (0,85 g).
TLC (50% EtOAc/50% eter naftowy) Rf 0,78;
1H NMR (DMSO-d6) δ 3,90 (s, 3H), 5,70 (s, 3H);
HPLC-MS m/z 257 ((M+H)+).
A17. Synteza N-((o-sililooksyalkilo)amidów
Synteza 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyaniliny
Etap 1. 4-chloro-N-(2-triizopropylosililooksy)etylopirydyno-2-karboksyamid
Do roztworu 4-chloro-N-(2-hydroksyetylo)pirydyno-2-karboksyamidu (wytworzonego w sposób analogiczny do Metody A2, Etap 3b; 1,5 g, 7,4 mmola) w bezwodnym DMF (7 ml) dodano chlorek triizopropylosililu (1,59 g, 8,2 mmola, 1,1 równoważnika) i imidazol (1,12 g, 16,4 mmola, 2,2 równoważnika). Uzyskany żółty roztwór mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę (10 ml) i EtOAc (10 ml). Warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (3x10 ml). Połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-chloro-2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylo)pirydynokarboksyamid w postaci pomarańczowego oleju (2,32 g, 88%). Tę substancję użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyanilina
Do roztworu 4-hydroksyaniliny (0,70 g, 6,0 mmola) w bezwodnym DMF (8 ml) dodano jednorazowo tert-butanolan potasu (0,67 g, 6,0 mmola, 1,0 równoważnik) wywołując ogrzanie mieszaniny reakcyjnej. Gdy tę mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, roztwór dodano 4-chloro-2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylo)pirydynokarboksyamid (2,32 g, 6 mmoli, 1 równoważnik) w DMF (4 ml), a następnie K2CO3 (0,42 g, 3,0 mmole, 0,50 równoważnika). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez noc. Następnie dodano dodatkową część tert-butanolanu potasu (0,34 g, 3 mmole, 0,5 równoważnika) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez dodatkowe 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C w łaźni lód/woda, następnie powoli dodano kroplami wodę (około 1 ml). Warstwę organiczną ekstrahowano EtOAc (3x10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (20 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Brunatną oleistą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (SiO2; 30%
PL 215 029 B1
EtOAc/70% eteru naftowego), uzyskując 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)-pirydylooksyanilinę w postaci klarownego, jasnobrunatnego oleju (0,99 g, 38%).
A18. Synteza estrów 2-pirydynokarboksylanu poprzez utlenianie 2-metylopirydyn Synteza 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy) aniliny
Etap 1. 4-(5-(2-metylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen.
Mieszaninę 5-hydroksy-2-metylopirydyny (10,0 g, 91,6 mmola), 1-fluoro-4-nitrobenzenu (9,8 ml, 91,6 mmola, 1,0 równoważnik), K2CO3 (25 g, 183 mmole, 2,0 równoważniki) w DMF (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, potraktowano wodą (200 ml) i ekstrahowano EtOAc (3x100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno wodą (2x100 ml) i nasyconym roztworem NaCl ((100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-(5-(2-metylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen w postaci brunatnego ciała stałego (12,3 g).
Etap 2. Synteza 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzenu
Mieszaninę 4-(5-(2-metylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzenu (1,70 g, 7,39 mmola) i ditlenku selenu (2,50 g, 22,2 mmola, 3,0 równoważniki) w pirydynie (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Uzyskaną zawiesinę przesączono, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w MeOH (100 ml). Roztwór potraktowano stężonym roztworem HCl (7 ml), następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc (50 ml) i 1N roztwór NaOH (50 ml). Warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (2x50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno wodą (2x50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (SiO2; 50% EtOAc/50% heksan), uzyskując 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen (0,70 g).
Etap 3. Synteza 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)aniliny
Zawiesinę 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzenu (0,50 g) i 10% Pd/C (0,050 g) w mieszaninie EtOAc (20 ml) i MeOH (5 ml) umieszczono w atmosferze H2 (balon) przez noc. Uzyskaną mieszaninę przesączono poprzez warstwę Celitu® i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (SiO2; 70% EtOAc/30% heksan), uzyskując 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)anilinę (0,40 g).
A19. Synteza ro-sulfonylofenyloanilin
Synteza 4-(4-metylosulfonylofenyoksy)aniliny
PL 215 029 B1
Etap 1. 4-(4-metylosulfonylofenoksy)-1-nitrobenzenu
Do roztworu 4-(4-metylotiofenoksy)-1-nitrobenzenu (2,0 g, 7,7 mmola) w CH2CI2 (75 ml), w temperaturze 0°C powoli dodano m-CPBA (57-86%, 4,0 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1N roztworem NaOH (25 ml). Warstwę organiczną przemyto kolejno 1N roztworem NaOH (25 ml), wodą (25 ml) i nasyconym roztworem NaCl (25 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-(4-metylosulfonylofenoksy)-1-nitrobenzen w postaci ciała stałego (2,1 g) .
Etap 2. 4-(4-metylosulfonylofenoksy)-1-anilina
4-(4-metylosulfonylofenoksy)-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do opisanego w Metodzie A18, etap 3.
B. Synteza prekursorów mocznika
B1. Metoda ogólna syntezy izocyjanianów z aniliny, z zastosowaniem CDI Synteza izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu
Etap 1. Synteza chlorowodorku 4-bromo-3-(trifluorometylo)aniliny
Do roztworu 4-bromo-3-(trifluorometylo)aniliny (64 g, 267 mmoli) w Et2O (500 ml) dodano kroplami roztwór HCl (1M w Et2O; 300 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Uzyskany różowo-biały osad usunięto przez przesączenie i przemyto Et2O (50 ml) i uzyskano chlorowodorek 4-bromo-3-(trifluorometylo)aniliny (73 g, 98%).
Etap 2. Synteza izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu
Zawiesinę chlorowodorku 4-bromo-3-(trifluorometylo)aniliny (36,8 g, 133 mmola) w toluenie (278 ml) potraktowano kroplami chloromrówczanu trichlorometylu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano toluenem (500 ml), następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano CH2CI2 (500 ml), następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Cykl traktowanie CH2Cl2/zatężanie powtórzono i uzyskany bursztynowy olej przechowywano w temperaturze -20°C przez 16 godzin, uzyskując izocyjanian 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu w postaci brązowego ciała stałego (35,1 g, 86%).
GC-MS m/z 265 (M+).
C. Metody otrzymywania moczników
C1a. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z aniliną
Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznika
Roztwór izocyjanianu 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu (14,60 g, 65,90 mmola) w CH2CI2 (35 ml) dodano kroplami do zawiesiny 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliny (Metoda A2, Etap 4; 16,0 g, 65,77 mmola) w CH2CI2 (35 ml), w temperaturze 0°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Uzyskane żółte części stałe usunięto przez przesączenie,
PL 215 029 B1 następnie przemyto CH2CI2 (2x30 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (w przybliżeniu 1 mmHg), uzyskując N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznik w postaci białawego ciała stałego (28,5 g, 93%).
Temperatura topnienia 207-209°C;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2, 5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (szeroki d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H);
HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H)+).
C1b. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z aniliną
Synteza N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznika
Roztwór izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu (Metoda B1, Etap 2; 8,0 g, 30,1 mmola) w CH2CI2 (80 ml) dodano kroplami do roztworu 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy) aniliny (Metoda A2, Etap 4; 7,0 g, 28,8 mmola) w CH2CI2 (40 ml), w temperaturze 0°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Uzyskane żółte części stałe usunięto przez przesączenie, następnie przemyto CH2CI2 (2x50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (w przybliżeniu 1 mm Hg) w temperaturze 40°C, uzyskując N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznik w postaci jasnożółtego ciała stałego (13,2 g, 90%).
Temperatura topnienia 203-205°C;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (szeroki d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 ( s, 1H);
HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H)+).
C1c. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z aniliną
Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-metylo-4-(2-(N-metylokarbamoilo)-(4-pirydylooksy))fenylo)mocznika
Roztwór 2-metylo-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydylooksy)) aniliny (Metoda A5; 0,11 g, 0,45 mmola) w CH2CI2 (1 ml) potraktowano Et3N (0,16 ml) i izocyjanianem 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu (0,10 g, 0,45 mmola). Uzyskany brunatny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 dni, następnie potraktowano wodą (5 ml). Warstwę wodną ekstrahowano ponownie EtOAc (3x5 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-metylo-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydylooksy))-fenylo)mocznik w postaci brunatnego oleju (0,11 g, 0,22 mmola).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=5,5, 2,6, Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,62 (ok. d, J=2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); 8,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,78 (q, J=5,2, 1H), 9,52 (s, 1H);
HPLC ES-MS m/z 479 ((M+H)+).
PL 215 029 B1
C1d. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z aniliną Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-aminofenylo)mocznika
Do roztworu izocyjanianu 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu (2,27 g, 10,3 mmola) w CH2CI2 (308 ml) dodano jednorazowo N-fenylenodiaminę (3,32 g, 30,7 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, potraktowano CH2CI2 (100 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane różowe części stałe rozpuszczono w mieszaninie EtOAc (10 ml) i MeOH (15 ml) i klarowny roztwór przemyto 0,05 N roztworem HCl. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując zanieczyszczony N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-aminofenylo)mocznik (3,3 g).
TLC (100% EtOAc) Rf 0,72.
C1e. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z aniliną
Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-etoksykarbonyIofenylo)mocznika
Do roztworu 4-izocyjanianobenzoesanu etylu (3,14 g, 16,4 mmola) w CH2CI2 (30 ml) dodano 4-chloro-3-(trifluorometylo)anilinę (3,21 g, 16,4 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskaną zawiesinę rozcieńczono CH2CI2 (50 ml) i przesączono uzyskując N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznik w postaci białego ciała stałego (5,93 g, 97%).
TLC (40% EtOAc/60% heksan) Rf 0,44.
C1f. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z aniliną Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-karboksyfenylo)mocznika
Do roztworu izocyjanianu 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu (1,21 g, 5,46 mmola) w CH2CI2 (8 ml) dodano 4-(3-karboksyfenoksy)anilinę (Metoda A11; 0,81 g, 5,76 mmola) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie potraktowano MeOH (8 ml) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane brunatne ciało stałe roztarto z roztworem EtOAc/heksan 1:1, uzyskując N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-karboksyfenylo)mocznik w postaci białawego ciała stałego (1,21 g, 76%).
PL 215 029 B1
C2a. Metoda ogólna syntezy mocznika na drodze reakcji aniliny z N,N'-karbonylodiimidazolem, a następnie addycji drugiej aniliny
Synteza N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoiIo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznika
Do roztworu 2-metoksy-5-(trifluorometylo)aniliny (0,15 g) w bezwodnym CH2CI2 (15 ml), w temperaturze 0°C dodano CDI (0,13 g). Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 1 godziny, mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie potraktowano 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną (0,18 g). Uzyskany żółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, następnie potraktowano H2O (125 ml). Uzyskaną wodną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2x150 ml). Połączone części organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto (90% EtOAc/10% heksan). Uzyskane białe ciało stałe zebrano przez przesączenie i przemyto EtOAc. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostający olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (gradient od 33% EtOAc/67% heksan do 50% EtOAc/50% heksan do 100% EtOAc), uzyskując N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznik w postaci jasnobrązowego ciała stałego (0,098 g, 30%).
TLC (100% EtOAc) Rf 0,62;
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,76(d, J=4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 i 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H);
FAB-MS m/z 461 ((M+H)+).
C2b. Metoda ogólna syntezy mocznika na drodze reakcji aniliny z N,N'-karbonylodiimidazolem, a następnie addycji drugiej aniliny.
Symetryczne moczniki jako produkty uboczne reakcji N,N'-karbonylodiimidazolu Synteza bis(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznika
Do mieszanego roztworu 3-amino-2-metoksychinoliny (0,14 g) w bezwodnym CH2CI2 (15 ml) w temperaturze 0°C dodano CDI (0,13 g). Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 1 godziny, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Uzyskaną mieszaninę potraktowano 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną (0,18 g). Uzyskany żółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, następnie potraktowano wodą (125 ml). Uzyskaną wodną mieszaniną ekstrahowano EtOAc (2x150 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto (90% EtOAc/10% heksan). Uzyskane białe ciało stałe zebrano przez przesączenie i przemyto EtOAc, uzyskując bis(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznik (0,081 g, 44%).
TLC (100% EtOAc) Rf 0,50;
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J=5,1 Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,48(d, J=5,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,86 (s, 2H);
HPLC ES-MS m/z 513 ((M+H)+).
PL 215 029 B1
C2c.
Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z aniliną
Synteza N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo-Ν'-(4-(1,3-dioksoizoindolin-5-yloksy)fenylo)mocznika
Do mieszanego roztworu izocyjanianu 2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu (0,10 g, 0,47 mmola) w CH2CI2 (1,5 ml) dodano jednorazowo 5-(4-aminofenoksy)izoindolino-1,3-dion (Metoda A3, Etap 3; 0,12 g, 0,47 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 12 godzin, następnie potraktowano CH2CI2 (10 ml) i MeOH (5 ml). Uzyskaną mieszaninę przemyto kolejno 1N roztworem HCl (15 ml) i nasyconym roztworem NaCl (15 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo-N'-(4-(1,3-dioksoizoindolin-5-yloksy)fenylo)mocznik w postaci białego ciała stałego (0,2 g, 96%).
TLC (70% EtOAc/30% heksan) Rf 0,50;
1H NMR (DMSO-d6) δ 3,95 (s, 3H), 7,31-7,10 (m, 6H), 7,57 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,53 (szeroki s, 2H), 9,57 (s, 1H), 11,27 (szeroki s, 1H);
HPLC ES-MS 472,0 ((M+H)+, 100%).
C2d. Metoda ogólna syntezy mocznika na drodze reakcji aniliny z N,N'-karbonylodiimidazolem a następnie addycji drugiej aniliny
Synteza N-(5-(tert-butyl)-2-(2,5-dimetylopirolilo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznika
Do mieszanego roztworu CDI (0,21g, 1,30 mmola) w CH2CI2 (2 ml) dodano jednorazowo 5-(tertbutylo)-2-(2,5-dimetylopirolilo) anilinę (Metoda A4, Etap 2; 0,30 g, 1,24 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, następnie dodano jednorazowo 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę (0,065 g, 0,267 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 36°C przez noc, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono EtOAc (5 ml). Uzyskaną mieszaninę przemyto kolejno wodą (15 ml) i 1N roztworem HCl (15 ml), osuszono (MgSO4) i przesączono poprzez warstwę żelu krzemionkowego (50 g), uzyskując N-(5-(tertbutylo)-2-(2,5-dimetylopirolilo)fenylo)-N-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznik w postaci żółtawego ciała stałego (0,033 g, 24%).
TLC (40% EtOAc/60% heksan) Rf 0,24;
1H NMR (aceton-d6) δ 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,83 ( s, 2H), 6,87-7,20 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J=5A Hz, 1H), 8,57 (d, J=2, 1Hz, 1H), 8,80 (szeroki s, 1H);
HPLC ES-MS 512 ((M+H)+, 100%).
C3. Metoda kombinatoryczna w syntezie difenylomoczników, z zastosowaniem trifosgenu
Jedną spośród sprzęganych anilin rozpuszczono w dichloroetanie (0,10M). Ten roztwór dodano do 8 ml probówki (0,5 ml) zawierającej dichloroetan (1 ml). Do tego dodano roztwór węglanu bis(trichlorometylu) (0,12M w dichloroetanie, 0,2 ml, 0,4 równoważnika), a następnie diizopropyloetyloaminę (0,35M w dichloroetanie, 0,2 ml, 1,2 równoważnika). Probówkę uszczelniono i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 5 godzin, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury poko30
PL 215 029 B1 jowej, przez w przybliżeniu 10 godzin. Dodano drugą anilinę (0,10M w dichloroetanie, 0,5 ml, 1,0 równoważnik), a następnie diizopropyloetyloaminę (0,35M w dichloroetanie, 0,2 ml, 1,2 równoważnika). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i potraktowano MeOH (0,5 ml). Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkty oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz.
C4. Metoda ogólna syntezy mocznika na drodze reakcji aniliny z fosgenem, a następnie addycji drugiej aniliny
Synteza N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznika
Do mieszanego roztworu fosgenu (1,9M w toluenie; 2,07 ml, 0,11 g, 1,30 mmola) w CH2CI2 (20 ml) w temperaturze 0°C dodano bezwodną pirydynę (0,32 ml), a następnie 2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę (0,75 g). Żółty roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, uzyskując utworzenie osadu. Żółtą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe potraktowano bezwodnym toluenem (20 ml), a następnie 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną (wytworzoną jak opisano w Metodzie A2; 0,30 g) i uzyskaną zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 20 godzin, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), następnie zalkalizowano nasyconym roztworem NaHCO3 (2-3 ml). Zasadowy roztwór ekstrahowano EtOAc (2x250 ml). Warstwy organiczne oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaCl, połączono, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną różowo-brunatną pozostałość rozpuszczono w MeOH i poddano absorbcji na SiO2 (100 g). Chromatografia kolumnowa (300 g SiO2; gradient od 1% Et3N/33% EtOAc/66% heksan do 1% Et3N/99% EtOAc do 1% Et3N/20% MeOH/79% EtOAc), a następnie zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C dało ciepły, stężony roztwór EtOAc, który potraktowano heksanem (10 ml), uzyskując powolne tworzenie kryształów N-(2-metoksy-5-trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznika (0,44 g).
TLC (1% Et3N/99% EtOAc) Rf 0,40.
D. Przekształcenia moczników
D1a. Przekształcenie ω-aminofenylomoczników do ro-(aroiloamino)fenylomoczników
Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N-(4-(3-metoksykarbonylofenylo)karboksyaminofenylo)mocznika
Do roztworu N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-aminofenylo)mocznika (Metoda C1d; 0,050 g, 1,52 mmola), monometyloizoftalanu (0,25 g, 1,38 mmola), ΗΟΒΤ · ^O (0,41 g, 3,03 mmola) i N-metylomorfoliny (0,33 ml, 3,03 mmola) w DMF (8 ml) dodano EDCI · HCl (0,29 g, 1,52 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńczono EtOAc (25 ml) i przemyto kolejno wodą (25 ml) i nasyconym roztworem NaHCO3 (25 ml). Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe roztarto z roztworem EtOAc (80% EtOAc/20% heksan), uzyskując N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metoksykarbonylofenylo)karboksyaminofenylo)mocznik (0,27 g, 43%).
Temperatura topnienia 121-122°C;
TLC (80% EtOAc/20% heksan) Rf 0,75.
PL 215 029 B1
D1b. Konwersja ω-karboksyfenylomoczników do ro-(arylokarbamoilo)fenylomoczników
Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilofenylo)karbamoilo)fenylo)mocznika
Do roztworu N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilofenylo)karboksy-aminofenylo)mocznika (0,14 g, 0,48 mmola), 3-metylokarbamoiloaniliny (0,080 g, 0,53 mmola), ΗΟΒΤ · Η-Ό (0,14 g, 1,07 mmola), i N-metylomorfoliny (0,5 ml, 1,07 mmola) w DMF (3 ml), w temperaturze 0°C dodano EDCI · HCl (0,10 g, 0,53 mmola). Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Uzyskaną mieszaninę potraktowano wodą (10 ml) i ekstrahowano EtOAc (25 ml). Fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane żółte części stałe rozpuszczono w EtOAc (3 ml) następnie przesączono poprzez warstwę żelu krzemionkowego (17 g, gradient od 70% EtOAc/30% heksan do 10% MeOH/90% EtOAc), uzyskując N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilofenylo)karbamoilofenylo)mocznik w postaci białego ciała stałego (0,097 g, 41%).
Temperatura topnienia 225-229;
TLC (100% EtOAc) Rf 0,23.
D1c. Kombinatoryczne podejście do konwersji ω-karboksyfenylomoczników do ro-(arylokarbamoilo)fenylomoczników
Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-pirydylo)karbamoilo)fenylo)karbamoilo)fenylo)mocznika
Mieszaninę N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-karboksyfenylo)mocznika (Metoda C1f; 0,030 g, 0,067 mmola) i N-cykloheksylo-N'-(metylopolistyreno)karbodiimidu (55 mg) w 1,2-dichloroetanie (1 ml) potraktowano roztworem 3-aminopirydyny w CH2CI2 (1M; 0,074 ml, 0,074 mmola) (w przypadkach braku rozpuszczenia lub przy zmętnieniu dodawano także małą ilość DMSO). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 36°C przez noc. Następnie mętną mieszaninę reakcyjną potraktowano THF (1 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez 18 godzin. Uzyskane mieszaniny potraktowano poli(4-(izocyjanianometylo)styrenem) (0,040 g) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 36°C przez 72 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Uzyskany roztwór przesączono poprzez warstwę żelu krzemionkowego (1 g). Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-pirydylo)karbamoilo)-fenylo)karbamoilo)fenylo)mocznik (0,024 g, 59%).
TLC (70% EtOAc/30% heksan) Rf 0,12.
D2. Konwersja ω-karboalkoksyarylomoczników do ω-karbamoiloarylomoczników
Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilofenylo)karboksy-aminofenylo)mocznika
PL 215 029 B1
Do próbki N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N-(4-(3-karbometoksyfenylo)karboksyaminofenylo)mocznika (0,17 g, 0,34 mmola) dodano metyloaminę (2M w THF; 1 ml, 1,7 mmola) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilofenylo)karboksyaminofenylo)mocznik w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia 247°C;
TLC (100% EtOAc) Rf 0,35.
D3. Konwersja ro-karboalkoksyarylomoczników do ro-karboksyarylomoczników
Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-karboksyfenylo)mocznika
Do zawiesiny N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznika (Metoda C1e; 5,93 g, 15,3 mmola) w MeOH (75 ml) dodano wodny roztwór KOH (2,5N, 10 ml, 23 mmole). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą (50 ml), następnie potraktowano 1N roztworem HCl w celu uregulowania wartości pH do 2 do 3. Uzyskane ciało stałe zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-karboksyfenylo)mocznik w postaci białego ciała stałego (5,05 g, 92%).
D4. Metoda ogólna konwersji ro-alkoksyestrów do ro-alkiloamidów
Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetyloaminoetylo)karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznika
Etap 1. Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-karboksypirydylo)oksyfenylo)-mocznika
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'((4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksyfenylo)mocznik zsyntetyzowano z izocyjanianu 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu i 4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksyaniliny (Metoda A14, Etap 2) w sposób analogiczny do Metody C1a. Zawiesinę N-(4chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksyfenylo) mocznika (0,26 g, 0,56 mmola) w MeOH (10 ml) potraktowano roztworem KOH (0,14 g, 2,5 mmola) w wodzie (1 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wartość pH uzyskanej mieszaniny uregulowano do 5 stosując 1N roztwór HCl. Uzyskany osad usunięto przez przesączenie i przemyto wodą. Uzyskane ciało stałe rozpuszczono w EtOH (10 ml) i uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę EtOH/zatężanie powtórzono dwukrotnie, uzyskując N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-karboksypirydylo)oksyfenylo)mocznik (0,18 g, 71%).
Etap 2. Synteza N-(4-chloro-3-trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetyloaminoetylo)karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznika
Mieszaninę N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-karboksypirydylo)oksyfenylo)mocznika (0, 050 g, 0,011 mmola), N,N-dimetyloetylenodiaminy (0,22 mg, 0,17 mmola), HOBT (0,028 g,
PL 215 029 B1
0,17 mmola), N-metylomorfoliny (0,035 g, 0,28 mmola) i EDCI · HCl (0, 032 g, 0,17 mmola) w DMF (2,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskany roztwór podzielono pomiędzy EtOAc (50 ml) i wodę (50 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (35 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości CH2CI2 (w przybliżeniu 2 ml). Uzyskany roztwór potraktowano kroplami Et2O, uzyskując N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetyloaminoetylo)karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik w postaci białego osadu (0,48 g, 84%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,10 s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H);
HPLC ES-MS m/z 522 ((M+H)+).
D5. Metoda ogólna odbezpieczenia N-(ro-sililooksyalkilo)amidów
Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyfenylo)mocznika
Do roztworu N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyfenylo)mocznika (wytworzonego sposobem analogicznym do Metoda C1a; 0,25 g, 0,37 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (1,0M w THF; 2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, następnie potraktowano wodą (10 ml). Wodną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3x10 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (SiO2; gradient od 100% heksan do 40% EtOAc/60% heksan), uzyskując N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyfenylo)mocznik w postaci białego ciała stałego (0,019 g, 10%).
Związki wyszczególnione poniżej, także w poniższych Tablicach, zsyntetyzowano według szczegółowych metod doświadczalnych opisanych powyżej.
Poniżej przedstawiono syntezy przykładowych związków (charakterystyki związków ujęte są w Tablicach).
Pozycja 11: 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamid, który zsyntetyzowano według
Metody A2, Etap 3a, poddano reakcji z 3-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, stosując DMAC zamiast DMF, uzyskując 3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę. 2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę poddano reakcji z fosgenem według Metody C4, a następnie 3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną, uzyskując mocznik.
Pozycja 12: Chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonyIu poddano reakcji z amoniakiem według Metody A2, Etap 3b, uzyskując 4-chloro-2-pirydynokarboksyamid. 4-chloro-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 3-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, stosując DMAC zamiast DMF, uzyskując 3-(2-karbamoiIo-4-pirydylooksy)anilinę. 2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę poddano reakcji z fosgenem według Metody C2a, a następnie 3-(2-karbamoilo-4-pirydylooksy)aniliną, uzyskując mocznik.
Pozycja 13: 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamid zsyntetyzowano według Metody A2,
Etap 3b. 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, stosując DMAC zamiast DMF, uzyskując 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę. 2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę poddano reakcji z CDI według Metody C2a, a następnie 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną, uzyskując mocznik.
Pozycja 14: Chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonyIu poddano reakcji z amoniakiem według Metody A2, Etap 3b, uzyskując 4-chloro-2-pirydynokarboksyamid. 4-chloro-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, stosując DMAC zamiast DMF, uzyskując 4-(2-karbamoiIo-4-pirydylooksy)anilinę. 2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę poddano reakcji z fosgenem według Metody C4, a następnie 4-(2-karbamoilo-4-pirydylooksy)aniliną, uzyskując mocznik.
PL 215 029 B1
Pozycja 16: 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-metyloanilinę zsyntetyzowano według Metody A5. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian poddano reakcji z 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-metyloaniliną według Metody C1e, uzyskując mocznik.
Pozycja 17: 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroanilinę zsyntetyzowano według Metody A6. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroaniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 18: 5-amino-2-metylofenol poddano reakcji, według Metody A2, Etap 4, z 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidem, który zsyntetyzowano według Metody A2, Etap 3b, uzyskując
3- (2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-4-metyloanilinę. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-4-metyloaniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 19: Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z etyloaminą według
Metody A2, Etap 3b. Uzyskany 4-chloro-N-etylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 4-(2-(N-etylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-etylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 20: 4-amino-2-chlorofenol poddano reakcji, według Metody A2, Etap 4, z 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidem, który zsyntetyzowano według Metody A2, Etap 3b, uzyskując
4- (2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-3-chloroanilinę. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian
5- (trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-3-chloroaniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 24: Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z dimetyloaminą według Metody A2, Etap 3b. Uzyskany 4-chloro-N,N-dimetylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 4-(2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 4-(2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 27: 4-chloro-N-metylopirydynokarboksyamid zsyntetyzowano według Metody A2,
Etap 3b. Chloropirydynę poddano reakcji z 4-aminotiofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 4-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)fenylotio)anilinę. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 4-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)fenylotio)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 29: 4-chloro-N-metylopirydynokarboksyamid zsyntetyzowano według Metody A2,
Etap 3b. Chloropirydynę poddano reakcji z 3-aminotiofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 3-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)fenylotio)anilinę. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 3-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)fenylotio)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 30: Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z izopropyloaminą według Metody A2, Etap 3b. Uzyskany 4-chloro-N-izopropylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 4-(2-(N-izopropylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-izopropylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 31: 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)anilinę zsyntetyzowano według Metody A14. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik. N-(5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylo)-N'-(4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksy)fenylo)mocznik zmydlono wePL 215 029 B1 dług Metody D4, Etap 1 i odpowiedni kwas sprzężono z 4-(2-aminoetylo)morfoliną, uzyskując amid według Metody D4, Etap 2.
Pozycja 32: 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)anilinę zsyntetyzowano według Metody
A14. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilinę przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik. N-(5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylo)-N'-(4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksy)fenylo)mocznik zmydlono według Metody D4, Etap 1 i odpowiedni kwas sprzężono metyloaminą według Metody D4, Etap 2, uzyskując amid.
Pozycja 33: 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)anilinę zsyntetyzowano według Metody A14. 5-(trifluorometylo)-2-metoksyanilina przekształcono do izocyjanianu 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu według Metody B1. Izocyjanian 5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 4-(3(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik. N-(5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylo)-N'-(4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksy)fenylo)mocznik zmydlono według Metody D4, Etap 1, i odpowiedni kwas sprzężono z N,N-dimetyloetylenodiaminą według Metody D4, Etap 2, uzyskując amid.
Pozycja 47: 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-metyloanilinę zsyntetyzowano według Metody A5. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 5-(4-aminofenoksy)izoindolino-1,3-dionem według Metody C1c, uzyskując mocznik.
Pozycja 50: 5-amino-2-metylofenol poddano reakcji, według Metody A2, Etap 4, z 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidem, który zsyntetyzowano według Metody A2, Etap 3b, uzyskując
3- (2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-4-metyloanilinę. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-4-metyloaniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 51: Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z etyloaminą według
Metody A2, Etap 3b. Uzyskany 4-chloro-N-etylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2 , Etap 4, uzyskując 4-(2-(N-etylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-etylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 52: 4-amino-2-chlorofenol poddano reakcji, według Metody A2, Etap 4, z 4-chloroN-metylo-2-pirydynokarboksyamidem, który zsyntetyzowano według Metody A2, Etap 3b, uzyskując
4- (2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-3-chloroanilinę. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-3-chloroaniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 55: 5-hydroksy-2-metylopirydynę sprzężono z 1-fluoro-4-nitrobenzenem według
Metody A18, Etap 1, uzyskując 4-(5-(2-metylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen. Metylopirydynę utleniono do kwasu karboksylowego, następnie estryfikowano według Metody A18, Etap 2, uzyskując 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen. Nitrobenzen poddano redukcji według Metody A18, Etap 3, uzyskując 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)anilinę. Anilinę poddano reakcji z izocyjanianem 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 56: 5-hydroksy-2-metylopirydynę sprzężono z 1-fluoro-4-nitrobenzenem według
Metody A18, Etap 1, uzyskując 4-(5-(2- metylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen. Metylopirydynę utleniono do kwasu karboksylowego, następnie estryfikowano według Metody A18, Etap 2, uzyskując 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen. Nitrobenzen poddano redukcji według Metody A18, Etap 3, uzyskując 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)anilinę. Anilinę poddano reakcji z izocyjanianem 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu według Metody C1a, uzyskując N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(metoksykarbonylo)-5-pirydylooksy)fenylo)mocznik. Ester metylowy poddano reakcji z metyloaminą według Metody D2, uzyskując N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-5-pirydylooksy)fenylo)mocznik.
Pozycja 59: Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z dimetyloaminą według Metody A2, Etap 3b. Uzyskany 4-chloro-N,N-dimetylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 4-(2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 65: 4-chloro-N-metylopirydynokarboksyamid zsyntetyzowano według Metody A2,
Etap 3b. Chloropirydynę poddano reakcji z 4-aminotiofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując
PL 215 029 B1
4-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)fenylotio)anilinę. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(4-(2- (N-metylokarbamoilo)fenylotio)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 66: Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z izopropyloaminą według Metody A2, Etap 3b. Uzyskany 4-chloro-N-izopropylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 4-(2-(N-izopropylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-izopropylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 69: 4-chloro-N-metylopirydynokarboksyamid zsyntetyzowano według Metody A2,
Etap 3b. Chloropirydynę poddano reakcji z 3-aminotiofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując
3- (4-(2-(N-metylokarbamoilo)fenylotio)anilinę Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 3-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)fenylotio)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 70: 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydylooksy)anilinę zsyntetyzowano według Metody A10. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 71: 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)anilinę zsyntetyzowano według Metody A14. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylu poddano reakcji z 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik. N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksy)fenylo)mocznik zmydlono według Metody D4, Etap 1 i odpowiedni kwas sprzężono z 4-(2-aminoetylo)morfoliną, uzyskując amid.
Pozycja 72: 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)anilinę zsyntetyzowano według Metody A14. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(3-(5-metoksykarbonylo) pirydylooksy) aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik. N-(5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenyIo)N'-(4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksy)fenylo)mocznik zmydlono według Metody D4, Etap 1 i odpowiedni kwas sprzężono z metyloaminą według Metody D4, Etap 2, uzyskując amid.
Pozycja 73: 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)anilinę zsyntetyzowano według Metody A14. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik. N-(5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylo)-N'-(4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksy)fenylo)mocznik zmydlono według Metody D4, Etap 1 i odpowiedni kwas sprzężono z N,N-dimetyloetylenodiaminą według Metody D4, Etap 2, uzyskując amid.
Pozycja 74: Chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z 2-hydroksyetyloaminą według Metody A2, Etap 3b, uzyskując 4-chloro-N-(2-triizopropylosililooksy)etylopirydyno-2-karboksyamid. 4-chloro-M-(2-triizopropylosililooksy)etylopirydyno-2-karboksyamid poddano reakcji z chlorkiem triizopropylosililu, a następnie 4-aminofenolem według Metody A17, uzyskując
4- (4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyanilinę. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyaniliną według Metody C1a, uzyskując N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyfenylo)mocznik.
Pozycja 84: Chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z 2-hydroksyetyloaminą według Metody A2, Etap 3b, uzyskując 4-chloro-N-(2-triizopropylosililooksy)etylopirydyno-2-karboksyamid. 4-chloro-N'-(2-triizopropylosililooksy)etylopirydyno-2-karboksyamid poddano reakcji z chlorek triizopropylosililu, a następnie 4-aminofenolem według Metody A17, uzyskując 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyanilinę. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyaniliną według Metody C1a, uzyskując N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyfenylo)mocznik. Mocznik odbezpieczono według Metody D5, uzyskując N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroksy)etylokarbamoilo) pirydylooksyfenylo)mocznik.
Pozycja 88: Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z etyloaminą według
Metody A2, Etap 3b. Uzyskany 4-chloro-N-etylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2 , Etap 4, uzyskując 4-(2-(N-etylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę. 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilinę przekształcono do izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu według Metody B1. Izocyjanian 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-etylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 90: 5-amino-2-metylofenol poddano reakcji, według Metody A2, Etap 4, z 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksy- amidem, który zsyntetyzowano według Metody A2, Etap 3b, uzyskując
PL 215 029 B1
3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-4-metylo-anilinę. 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilinę przekształcono do izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu według Metody B1. Izocyjanian 4-bromo3- (trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-4-metyloaniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 91: Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z dimetyloaminą według Metody A2, Etap 3b. Uzyskany 4-chloro-N,N-dimetylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 4-(2-(N,N-dimetylokarbamoiIo)-4-pirydylooksy)anilinę. 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilinę przekształcono do izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu według Metody B1. Izocyjanian 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N,N-dimetylokarbamoiIo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 92: 4-chloro-N-metylopirydynokarboksyamid zsyntetyzowano według Metody A2,
Etap 3b. Chloropirydynę poddano reakcji z 4-aminotiofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując
4- (4-(2-(N-metylokarbamoilo)fenylotio)anilinę. 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilinę przekształcono do izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu według Metody B1. Izocyjanian 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)fenylotio)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 94: 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydylooksy)anilinę zsyntetyzowano według Metody A10. 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilinę przekształcono do izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu według Metody B1. 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu izocyjanian poddano reakcji z 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 97: 4-amino-2-chlorofenol poddano reakcji, według Metody A2, Etap 4, z 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidem, który zsyntetyzowano według Metody A2, Etap 3b, uzyskując 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-3-chloroanilinę. 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę zsyntetyzowano według Metody A7. 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę przekształcono do izocyjanianu 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu według Metody B1. Izocyjanian 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-3-chłoroaniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 98: 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamid, który zsyntetyzowano według
Metody A2, Etap 3a, poddano reakcji z 3-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę. 4-chioro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę zsyntetyzowano według Metody A7. 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę przekształcono do izocyjanianu 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu według Metody B1. Izocyjanian 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 99: Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z etyloaminą według
Metody A2, Etap 3b. Uzyskany 4-chloro-N-etylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 4-(2-(N-etylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę.
4- chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę zsyntetyzowano według Metody A7. 4-chloro-2-metoksy5- (trifluorometylo)anilinę przekształcono do izocyjanianu 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu według Metody B1. Izocyjanian 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-etylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
Pozycja 100: Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z dimetyloaminą według Metody A2, Etap 3b. Uzyskany 4-chloro-N,N-dimetylo-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem według Metody A2, Etap 4, uzyskując 4-(2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilinę. 4-chIoro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę zsyntetyzowano według Metody A7. 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę przekształcono do izocyjanianu 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo) fenylu według Metody B1. Izocyjanian 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliną według Metody C1a, uzyskując mocznik.
W poniższych Tablicach wyszczególniono związki, które zsyntetyzowano według szczegółowych metod doświadczalnych przedstawionych powyżej:
Związki wyszczególnione w poniższych Tablicach 3-6 zsyntetyzowano według metod ogólnych opisanych powyżej, a bardziej szczegółowe metody przykładowe przedstawiono w pozycjach wymienionych powyżej, natomiast cechy charakterystyczne pokazano w Tablicach.
PL 215 029 B1
T a b l i c a 3
5-(trifluorometylo)-2-metoksyfenylomoczniki
Pozy- cja R Tempe- ratura top- nienia CO HPLC nutyj TLC Rf TLC układ rozpusz- czał ników Spek- tro- skopia masowa [źródło j Metoda syntezy
11 —e / z~NH /=< Me οΛ_/ 0,20 2% Et^N/ 933 StOAc 4 61 (M4-H) * [HPLC ES-MS) A2 04
12 —1~NH; °X3n 0,27 1% Et^N/ 99% EtOAc 447 ;m+h)+ (HPLC ES-MS] A2 C4
13 0. VnH 0,62 100¾ EtOAc 461 (M-H-l) + (FAB) A2 C2a
14 0 y-NHj -O-C Π4- 117 0,40 li £t3N/ 993 EtOAo 447 (M + H;+ (FAB) A2 04
16 0 Me V- NH 210- 213 0,29 5% MeOH/ 4 5% EtOAc/ 50 3 eter naftowy 475 (M HI) * (HPLC ES-MS) A5 BI Cle
17 o ci Vnh 187- 183 0, 17 50¾ EfOAc/ 50% eter naftowy 495 {M+Ii) t (HPLC ES-MS) A6 BI Cla
ie OA —0 7~Me >~NHi 0~Ο 0, 48 100 i E- tOAc 475 (M-tH) + (EPLC es-ms; A2 etap 4, BI C.la
19 o /—NH —θ—C 3 94 196 0,31 5¾ MeOHZ 45% LtOAc/ 50¾ ster naftowy 475 [M+B}+ (HPLC ES-MS) A2 BI Cła
20 0 Ci 7—NH -b-°^ 214- 216 0,25 3% MeOH/ 45% EtOAcZ 50% eter naftowy 495 (MtR) 4- {HPLC ES-MS) A2 Cla
PL 215 029 B1 cd. Tablicy 3
24 0 Me 203- 0,13 100i E- A '7 9 Ά2 BI
o- χ >-N =( Me N Jf 205 tOAc (M+H)+ ;h?ic ES-MS) Cla
21 216~ 0J0 50% ATI Ά2 etap
s- X /— NH =\ Me J* 219 EtOAc/ 50% eter naftowy (M*aj + (HPLC ES-MS) 3b, A2 etap 4, BI, Cla
29 —ΛΛ o /-NH /=( Me 0, 33 50% EtOAc/ 474 (M+H) -i- A2 etap 3b, A2
s X N 50% eter {I-IPLC etap 4,
naftowy es-ms; Bi, cia
30 —/~v 0- X O y-NH =/ Pr-ł Z 210- 211 A2 BI Cla
31 Λ 0 -N NH · 'S Q 210- 204 0, 43 10% MeOH/ CH7C12 Al 4 BI Cla D4
32 0 Χ-ΝΗ 247- 0,57 10% A14 BI
XX. -o X =3 Me -N 249 MeOH/ CB?C1? Cla D4
33 -hQ^-o- X o ~N NH S N-Me Me 217- 219 0,07 10% MeOH/ CH7C17 A14 BI Cla D4
PL 215 029 B1
T a b l i c a 4
3-(trifluorometylo)-4-chlorofenylomoczniki
Pozy- cj a R Tempe- ratura top- nienia i°C! HPLC (mi- nu- ty) TLC Rf TLC układ rozpusz Czar- ników Spek- tro- skopia masowa (źródło] Metoda syn- tezy
47 0 Me y— NH /¾ /=< Me 0.29 MeOH/ 45% E- tOAc/ 50% eter naftowy 478 (ΜΑΗ)A (HPLC ES-MS) A5 Cle
50 -£>«<> Vnh —ζ p=\ Me °~y 0,54 100¾ EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla
51 0 /-NH 222/ El 187- 189 0, 33 5% MeOH/ 4 5% E- tOAc/ 50¾ eter naftowy 4 7 9 (MIR) A (HPLC ES-MS) A2 cia
52 0 Cl /nh Me 219 0, 18 5% MeOH/ 45¾ E- tOAc/ 50% o- tor naftowy 499 (M-HJA (HPLC ΕΞ-ΜΞ) FiZ Cla
55 -^°<P 228- Ξ30 0, 30 30% E- LOAcZ 30% -CR·? Cl 2 4 66 (H+H)+ (HPLC ES-MS)
56 5ΜΧ ............ Me 23324 5
59 O Me 198- 200 01 09 100% EtOAc 479 (MAH)A (HPLC ΕΞ-MS) A2 Cla
PL 215 029 B1 cd. Tablicy 4
PL 215 029 B1
T a b l i c a 5
3-(trifluorometylo)-4-bromofenylomoczniki
F
Pozy- cja R Temperatura topnie- nia {°C) HFLC 'minuty Ϊ TLC TLC układ rozpuszczalni ków Spektroskopia masowa (źró- dło} Metoda synte- zy
gg V 183-184 0,31 50% 52 5 A2
>-NH —Et EtOAc/ (M+B.)+ BI
50% eter (RPLC Clił
naftowy ES-MS)
90 __ O —ę y—-Me V— NH \=^ę rt-E-^ Me 0, 28 50», EtOAc/ 525 fM+I-1) + A2 Dl
°“W 50% eter EHPLC Cla
naftowy ES-MS 5
91 0, Me 214-216 0,28 50% 522 A2
y—n —CZ/^°^ZZin EtOAc/ 50% eter (Mt Η) T (HPLC Bi Cla
naftowy ES-MS)
92 0,47 50ΐ 527 A2
EtOAc/ -EM+H)+ etap
0, 50% ster EHPLC 3b.
y-NH _£ys^N Me naftowy ES-MS) A2 etap
i,
BI,
cia
94 c / 'tL 1.4 5-150 0, 41 5% A10
n MeOH/95% 31
1-0 ch2ci2 Cis
PL 215 029 B1
T a b l i c a 6
5-(trifluorometylo)-4-chloro-2-metoksyfenylomoczniki
Rozy c ja R Tempe- ratura top- nienia rc; HPLC (mi- nu- ty) TLC TŁC układ rozpu- szczal- ników Spektroskop i.5 masowa [ źródło] Meto- da syn- tezy
97 220- 0,25 5% 52 9(Mt A2
221 MeOH/ ΗΪ + A?
0
Cl /-NH 451 Ł- (HPLC BI
/“Ν /=\ M® tOAc/ 50¾ C™ ES-MS) Cla
ter
naftowy
98 0, 27 5¾ 4 95 A2
MeOH/ (M+H1+ A'?
_ζλ yNH 451 E- (HPLC Bl
( /ss=\ Me tOAc/ 50¾ e- ES-KSi Cla
ter
naftowy
99 ISO- 0, 52 5% 509 A2
181 MeOH/ (M1B) ~t· A7
0
/-NH 4 5% E- (HPLC Bl
~C^o^Cn et tOAc/ 50% e- ES-MSi vla
ter
naftowy
IGO O 162- A2
Ó-NH PM 165 A7 Bl
f Cla
PL 215 029 B1
Przedstawione powyżej przykłady można powtórzyć z podobnym skutkiem, stosując ogólnie lub szczegółowo opisane tu reagenty i/lub warunki reakcji według wynalazku, w miejsce wykorzystywanych w powyższych przykładach.
Z powyższego opisu dla fachowca w dziedzinie w sposób jasny wynikają zasadnicze właściwości wynalazku.

Claims (4)

1. Związek o wzorze I:
A - D - B (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:
D oznacza -NH-C(O)-NH-, 1
A oznacza podstawioną grupę o wzorze: -L-(M-L ), w którym:
L oznacza podstawione lub niepodstawione ugrupowanie fenylowe połączone bezpośrednio z D, 1
L1 zawiera podstawione ugrupowanie pirydylowe,
M oznacza grupę mostkującą wybraną z grupy obejmującej -O- lub -S-, oraz 1
B oznacza podstawioną grupę fenylową połączoną bezpośrednio z D, przy czym L1 jest podstawiony przez ugrupowanie -C(O)NRaRb, w którym:
Ra i Rb oznaczają niezależnie atom wodoru, C1-C6alkil, podstawiony C1-C6alkil, i etylomorfolinyl, przy czym jeśli Ra i Rb są podstawione, to są one niezależnie podstawione przez: hydroksyl, grupę -N(CH3)2, i ugrupowanie -Osi(izopropyl)3;
w którym B jest podstawione atomem fluorowca, grupą -CF3, lub grupą C1-C4alkoksylową, L jest podstawione prostym lub rozgałęzionym C1-C4alkilem, lub atomem fluorowca aż do pełnego podstawienia;
przy czym wymienione poniżej związki, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są wyłączone:
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik,
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)-mocznik,
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2- karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik,
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)-mocznik,
N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)-mocznik,
N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)-mocznik,
N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)-mocznik,
N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylotio)fenylo)-mocznik,
N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)-mocznik,
N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)-mocznik,
N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)-mocznik, oraz
N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)mocznik.
2. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania doustnego leku do leczenia schorzeń związanych z rozwojem komórek rakowatych, w którym pośredniczy kinaza raf.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że schorzeniem związanym z rozwojem komórek rakowatych, w którym pośredniczy kinaza raf, jest rak płuc, białaczka szpikowa i kosmkowy gruczolak okrężnicy.
4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania doustnego leku do leczenia nowotworów.
Departament Wydawnictw UP RP
PL386517A 1999-01-13 2000-01-12 Omega-karboksyarylopodstawione difenylomoczniki jako inhibitory kinazy raf oraz ich zastosowanie PL215029B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL215029B1 true PL215029B1 (pl) 2013-10-31

Family

ID=27381740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL386517A PL215029B1 (pl) 1999-01-13 2000-01-12 Omega-karboksyarylopodstawione difenylomoczniki jako inhibitory kinazy raf oraz ich zastosowanie

Country Status (40)

Country Link
JP (2) JP3845792B2 (pl)
KR (3) KR101091101B1 (pl)
CN (2) CN100522934C (pl)
AR (1) AR035310A1 (pl)
AT (2) ATE460398T1 (pl)
AU (1) AU2501600A (pl)
BG (1) BG65945B1 (pl)
BR (2) BRPI0017535B8 (pl)
CA (1) CA2359510C (pl)
CU (1) CU23213A3 (pl)
CY (2) CY2200149T2 (pl)
CZ (2) CZ299125B6 (pl)
DE (4) DE60026822T2 (pl)
DK (1) DK1140840T3 (pl)
DZ (1) DZ3004A1 (pl)
EE (1) EE04913B1 (pl)
EG (1) EG24407A (pl)
ES (2) ES2272203T3 (pl)
GT (2) GT200000002AA (pl)
HK (2) HK1045504B (pl)
HR (1) HRP20010580B1 (pl)
HU (2) HU230863B1 (pl)
IL (2) IL144030A0 (pl)
JO (1) JO2373B1 (pl)
LU (1) LU91280I2 (pl)
MA (1) MA26038A1 (pl)
ME (1) MEP36908A (pl)
MY (1) MY138897A (pl)
NL (1) NL300242I2 (pl)
NO (3) NO321059B1 (pl)
NZ (1) NZ556598A (pl)
PA (1) PA8489701A1 (pl)
PL (1) PL215029B1 (pl)
PT (2) PT1140840E (pl)
RS (1) RS51497B (pl)
SK (2) SK285532B6 (pl)
SV (1) SV2001000004A (pl)
TN (1) TNSN00010A1 (pl)
TR (1) TR200102020T2 (pl)
TW (1) TWI269791B (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068746A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
TW200406374A (en) * 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US20070161677A1 (en) * 2004-01-30 2007-07-12 Merck Patent Gmbh Bisarylurea derivatives
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
CN101052619B (zh) * 2004-09-29 2012-02-22 拜耳先灵制药股份公司 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
EP1973897B1 (en) 2005-12-21 2014-05-21 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
US20080234332A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Xiong Cai Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
US8445687B2 (en) * 2007-09-10 2013-05-21 Cipla Limited Process for the preparation of a RAF kinase inhibitor and intermediates for use in the process
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
WO2010083649A1 (zh) * 2009-01-22 2010-07-29 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
WO2011097526A1 (en) * 2010-02-05 2011-08-11 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
US9381177B2 (en) * 2010-10-01 2016-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted N-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
JP2014505052A (ja) * 2011-01-06 2014-02-27 ベータ ファルマ カナダ インコーポレーテッド 癌の治療および予防用の新規なウレア
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN104974132B (zh) 2014-04-08 2017-05-17 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
US20170273922A1 (en) * 2014-10-03 2017-09-28 The Royal Institution For The Advacement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
AU2020271855A1 (en) * 2019-04-12 2021-11-04 National Health Research Institutes Heterocyclic compounds as kinase inhibitors for therapeutic uses
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
WO1998052558A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
JP2002500650A (ja) * 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
CN1213022C (zh) * 1997-12-22 2005-08-03 拜尔有限公司 用对称和不对称的取代二苯脲抑制raf激酶

Also Published As

Publication number Publication date
SV2001000004A (es) 2001-01-10
NO20055863L (no) 2001-09-12
CY2200149T2 (el) 2010-07-28
AU2501600A (en) 2000-08-01
PA8489701A1 (es) 2002-11-18
DK1140840T3 (da) 2006-07-31
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
SK285532B6 (sk) 2007-03-01
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
HK1045504A1 (en) 2002-11-29
DZ3004A1 (fr) 2004-03-27
NO20013463D0 (no) 2001-07-12
HK1087689A1 (en) 2006-10-20
BR0007487A (pt) 2003-09-23
HRP20010580B1 (en) 2010-07-31
HK1045504B (zh) 2006-04-07
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
HU225780B1 (en) 2007-08-28
LU91280I9 (pl) 2019-01-02
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
NO321059B1 (no) 2006-03-06
KR20010103738A (ko) 2001-11-23
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
CA2359510A1 (en) 2000-07-20
BG65945B1 (bg) 2010-06-30
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
KR20110063595A (ko) 2011-06-10
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
IL144030A0 (en) 2002-04-21
AR035310A1 (es) 2004-05-12
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
CN1721397A (zh) 2006-01-18
HRP20010580A2 (en) 2002-08-31
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
CZ299125B6 (cs) 2008-04-30
NO337326B1 (no) 2016-03-07
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
ES2272203T1 (es) 2007-05-01
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
YU49101A (sh) 2004-05-12
NZ556598A (en) 2008-11-28
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
BG109688A (bg) 2007-05-31
EG24407A (en) 2009-05-20
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
MY138897A (en) 2009-08-28
PT1690853E (pt) 2010-04-23
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
EE200100368A (et) 2003-04-15
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
CN100522934C (zh) 2009-08-05
MEP36908A (en) 2011-02-10
RS51497B (sr) 2011-04-30
CY1110177T1 (el) 2015-01-14
DE122006000059I1 (de) 2007-02-15
JO2373B1 (en) 2006-12-12
CN1219764C (zh) 2005-09-21
SK287419B6 (sk) 2010-09-07
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
CZ302846B6 (cs) 2011-12-14
JP2006328075A (ja) 2006-12-07
CA2359510C (en) 2007-02-13
ES2272203T3 (es) 2010-07-13
GT200000002AA (es) 2007-06-15
CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
CN1341098A (zh) 2002-03-20
TWI269791B (en) 2007-01-01
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
NO20013463L (no) 2001-09-12
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
IL144030A (en) 2010-06-30
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
GT200000002A (es) 2002-01-09
PT1140840E (pt) 2006-05-31
PL360085A1 (pl) 2004-09-06
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
CU23213A3 (es) 2007-06-20
BRPI0007487B1 (pt) 2015-07-07
EE04913B1 (et) 2007-10-15
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215029B1 (pl) Omega-karboksyarylopodstawione difenylomoczniki jako inhibitory kinazy raf oraz ich zastosowanie
EP1140840B1 (en) -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8841330B2 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7235576B1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20030207872A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20120040986A1 (en) Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1690853B1 (en) Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа