KR20060132882A - 비스아릴우레아 유도체 - Google Patents

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KR20060132882A
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라르스 부르그도르프
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크리스티아네 아멘트
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크리스티안 지렌베르크
프랑크 쳉케
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 비스아릴우레아 유도체, 하기 화학식 (I) 의 화합물의, raf-키나아제의 저해제로서의 용도, 하기 화학식 (I) 의 화합물의, 약학적 조성물을 제조하기 위한 용도 및 상기 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

비스아릴우레아 유도체 {BISARYLUREA DERIVATIVES}
본 발명은 비스아릴우레아 유도체, 의약으로서의 비스아릴우레아 유도체, raf-키나아제의 저해제로서의 비스아릴우레아 유도체, 비스아릴우레아 유도체의, 약제를 제조하기 위한 용도, 상기 비스아릴우레아 유도체를 함유한 약학적 조성물의 제조 방법, 상기 방법으로 수득가능한 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
단백질 인산화는 세포 기능의 조절을 위한 근본적인 과정이다. 단백질 키나아제 및 포스파타아제 둘 다의 조화된 작용은 인산화의 수준을 조절하고, 이로써 특정한 표적 단백질의 활성을 조절한다. 단백질 인산화의 주된 역할 중 하나는, 세포외 신호가 단백질 인산화 및 탈인산화 작용의 연쇄반응에 의해 증폭되고 전파되는 신호 전달, 예를 들면 p21ras/raf 경로에 있다.
p21ras 유전자는 하비 (Harvey; rasH) 및 키르스텐 (Kirsten; rasK) 래트 육종 바이러스의 종양유전자로서 발견되었다. 인간에서, 세포성 ras 유전자 (c-ras) 의 특징적 돌연변이는 다수의 상이한 유형의 암과 연관되어 있다. Ras 를 구조적으로 활성으로 만드는 이들 돌연변이체 대립유전자는 배양 중에, 쥣과의 세 포주 NIH 3T3 와 같은 세포를 변형시키는 것으로 나타났다.
p21ras 종양유전자는 인간 고형 암의 발달 및 진행에 대한 주요 유발인자이며, 모든 인간 암의 30% 에서 돌연변이화된다 (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 46, 4682-9). 종양형성적 Ras 돌연변이는, 예를 들면 폐암, 결직장암, 췌장, 갑상선암, 흑색종, 방광 종양, 간 종양, 신장 종양, 피부병적 종양 및 혈액학적 종양에서 확인되었다 (Ddjei et al. (2001), J. Natl. Cancer Inst. 93(14), 1062-74; Midgley, R. S. and Kerr, D. J. (2002) Critical Rev. Onc/hematol 44, 109-120; Downward, J. (2003), Nature reviews 3, 11-22). 이의 정상적인 비돌연변이 형태에서, ras 단백질은 거의 모든 조직에서 성장 인자 수용체에 의해 지시되는 신호 전달 연쇄반응의 핵심 요소이다 (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 279-83).
생화학적으로, ras 는 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질이며, GTP-결합 활성화 및 GDP-결합 휴지 형태 사이의 순환은 ras 내재 GTPase 활성 및 기타 조절성 단백질에 의해 엄격하게 조절된다. ras 유전자 생성물은 구아닌 트리포스페이트 (GTP) 및 구아닌 디포스페이트 (GDP) 에 결합하고, GTP 를 GDP 로 가수분해한다. Ras 는 GTP-결합 상태에서 활성이다. 암 세포 내의 ras 돌연변이체에서는, 내재 GTPase 활성이 완화되어, 단백질이 효소 Raf 키나아제와 같은 하류 효과기에 구조적 성장 신호를 전달한다. 이는 이들 돌연변이체를 지니는 세포의 암적 성장을 유발한다 (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). ras 원-종양유전자 (proto-oncogene) 는 고등 진핵생물에서 수용체- 및 비-수용체 티로신 키나아제에 의해 개시되는 성장 및 분화 신호를 전달하기 위해 기능적으로 완전한 c-raf1 원-종양유전자를 필요로 한다.
활성화 ras 는 c-raf-1 원-종양유전자의 활성화에 필수적인데, Ras 가 Raf-1 단백질 (Ser/Thr) 키나아제를 활성화시키는 생화학적 단계는 현재 잘 규명되어 있다. raf 키나아제에 대한 비활성화 항체의 투여에 의한 raf 키나아제 신호전달 경로의 저해에 의하거나, 우성 음성 (dominant negative) raf 키나아제 또는 우성 음성 MEK (raf 키나아제의 기질) 의 공동-발현에 의해, 활성 ras 의 효과를 저해하면, 변형된 세포의 정상 성장 표현형으로의 복귀가 유발되는 것으로 나타났다. 하기 참조: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28 and for review Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.
이와 유사하게, (안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드에 의한) raf 키나아제의 저해는 시험관내 및 생체내에서 다양한 인간 종양 유형의 성장 저해와 상호관련이 있었다 (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75; Geiger et al. (1997), Clin. Cancer Res. 3(7): 1179-85; Lau et al. (2002), Antisense Nucl. Acid. Drug Dev. 12(1): 11-20; McPhillips et al. (2001), Br. J. Cancer 85(11): 1754-8).
Raf 세린- 및 트레오닌-특이적 단백질 키나아제는 다양한 세포 시스템에서 세포 성장을 자극하는 시토졸성 (cytosolic) 효소이다 (Rapp, U.R., et al. (1998) in The Oncogene Handbook; T. Curran, E.P. Reddy and A. Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers; The Netherlands, pp. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Amunol. Potter and Melchers (eds), Berlin, Springer-Verlag 166:129-139).
3 가지 이소자임 (isozyme) 이 규명되어 있다:
c-Raf (Raf-1, c-raf-1 또는 c-raf1 으로도 지칭됨) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009-1015). A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609), 및 B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene:1775). 이들 효소는 다양한 조직에서 그 발현이 상이하다. Raf-1 은 검사된 모든 기관 및 모든 세포주에서 발현되고, A- 및 B-Raf 는 각각 비뇨생식기 및 뇌 조직에서 발현된다 (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351).
Raf 유전자는 원-종양유전자이다: 이들은 특정하게 변경된 형태로 발현되는 경우에 세포의 악성 변형을 일으킬 수 있다. 종양형성적 활성화를 유발하는 유전적 변화는, 단백질의 N-말단 음성 조절성 도메인의 제거 또는 방해에 의해 구조적으로 활성인 단백질 키나아제를 생성한다 (Heidecker, G. et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, and P.K. Vogt (ed). Japan Scientific Press, Tokyo). 대장균 발현 벡터로 제조된 Raf-단백질의, 종양형성적으로 활성화되었으며 야생형이 아닌 형태의 NIH 3T3 세포로의 미세주입은 형태학적 변형을 야기하고 DNA 합성을 자극한다 (Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, and P.K. Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokyo; Smith, M.R., et al (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833). B-Raf 의 활성화 돌연변이체는 광범위한 인간 암, 예를 들면, 결장, 난소, 흑색종 및 육종에서 확인되었다 (Davies, H., et al. (2002), Nature 417, 949-945. Published online June 9, 2002, 10.1038/nature00766). 우세한 돌연변이는 구조적 키나아제 활성 및 NIH3T3 세포의 변형을 유발하는, 키나아제 활성화 도메인 (V599E) 에서의 단일 포스포미메틱 (phosphomimetic) 치환이다.
즉, 활성화 Raf-1 은 세포 성장에 대한 세포내 활성체이다. Raf 종양유전자는 세포성 돌연변이 (ras 복귀돌연변이체 세포) 또는 항-ras 항체의 미세주입에 기인한 세포성 ras 활성의 차단으로 야기된 성장 저지를 극복하기 때문에, Raf-1 단백질 세린 키나아제는 미토겐 (mitogen) 신호 전달의 하류 효과기 후보이다 (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, E.P. Reddy, and A. Skalka (ed.), Elsevier Science Publishers; The Netherlands, pp. 213-253; Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543).
c-Raf 기능은 다양한 막-결합 종양유전자에 의한 변형 및 혈청에 함유된 미토겐에 의한 성장 자극을 위하여 요구된다 (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543). Raf-1 단백질 세린 키나아제 활성은 인산화를 통하여 미토겐에 의해 조절되고 (Morrison, D.K., et al. (1989) Cell 58:648-657), 이는 또한 하위 세포성 분포에 영향을 준다 (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Raf-1 활성화 성장 인자에는 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) (Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859), 집락-자극 인자 (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), 인슐린 (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), 상피 성장 인자 (EGF) (Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859), 인터루킨 2 (Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1227), 및 인터루킨 3, 및 과립구대식세포 집락-자극 인자 (Carroll, M.P., et al (1990) J. Biol. Chem. 265:19812-19817) 가 포함된다.
세포의 미토겐 처리 시, 일시적으로 활성화된 Raf-1 단백질 세린 키나아제는 핵 주위 영역 및 핵으로 전위된다 (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). 활성화 Raf 를 함유한 세포는 그들의 유전자 발현의 양상이 변경되고 (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, pp. 339-374), Raf 종양유전자는 일시적 형질감염 분석에서 Ap-I/PEA3-의존성 프로모터로부터의 전사를 활성화시킨다 (Jamal, S., et al. (1990) Science 344:463- 466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858; Wasylyk, C., et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).
세포외 미토겐에 의한 Raf-1 활성화에 대한 2 가지 이상의 독립적인 경로가 존재한다: 하나에는 단백질 키나아제 C (KC) 가 관여하고, 두 번째는 단백질 티로신 키나아제에 의해 개시된다 (Blackshear, P.J. et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859; Siegel, J.N., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1227). 어느 경우든, 활성화에는 Raf-1 단백질 인산화가 포함된다. 디아실글리세롤에 의한 PKC 활성화와 유사하게, Raf-1 인산화는 자가인산화에 의하여 증폭된 키나아제 연쇄반응의 결과일 수도 있고, 전적으로 Raf-1 조절성 도메인에 대한 추정적 활성화 리간드의 결합에 의해 개시되는 자가인산화에 의해 야기될 수 있다 (Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).
혈관신생의 과정은 기존의 맥관구조로부터 새로운 혈관, 일반적으로는 모세혈관이 발달하는 것이다. 혈관신생은 하기를 포함하는 것으로 정의된다: (i) 내피 세포의 활성화; (ii) 혈관 투과성의 증가; (iii) 이어지는 기저막의 분해, 및 잠정적 피브린 겔 세포외 매트릭스의 형성을 유도하는 원형질 성분의 분출; (iv) 내피 세포의 증식 및 동원; (v) 기능성 모세혈관을 형성하기 위한, 동원된 내피 세포의 재구성; (vi) 모세혈관 루프 형성; 및 (vii) 기저막의 침전 및 새롭게 형성된 혈관에 대한 혈관 주위성 세포의 보충.
정상적 혈관신생은 배 발생부터 성숙까지의 조직 성장 동안 활성화되고, 이후 성인기 동안에는 상대적 정지기에 진입한다.
정상적 혈관신생은 또한 상처 회복 동안 및 여성 생식 순환의 특정 단계에서 활성화된다. 부적절하거나 병적인 혈관신생은 다양한 망막증; 허혈성 질환; 아테롬성 동맥경화증; 만성 염증성 장애; 류머티즘성 관절염, 및 암을 포함한 몇몇 질환과 연관되어 있다. 질환 상태에서의 혈관신생의 역할은, 예를 들면, Fan et al, Trends in Pharmacol Sci. 16:54 66; Shawver et al, DOT vol. 2, No. 2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31 에서 논의된다.
암에서, 고형 종양의 성장은 혈관신생 의존성인 것으로 나타났다 (Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6 참조). 결론적으로, 전-혈관신생 경로의 표적화는 채워지지 않은 중대한 의학적 요구가 있는 이들 영역에서 새로운 치료법을 제공하기 위해 널리 추구되고 있는 전략이다.
Raf 는 혈관신생의 과정에 관여한다. 내피 성장 인자 (예를 들면, 혈관 내피 성장 인자 VEGF 또는 염기성 섬유아세포 성장 인자 bFGF) 는 수용체 티로신 키나아제 (예를 들면, VEGFR-2) 및 Ras/Raf/Mek/Erk 키나아제 연쇄반응을 통한 신호를 활성화하고, 내피 세포를 세포자멸사로부터 보호한다 (Alavi et al. (2003), Science 301, 94-96; Hood, J.D. et al. (2002), Science 296, 2404; Mikula, M. et al. (2001), EMBO J. 20, 1952; Hauser, M. et al. (2001), EMBO J. 20, 1940; Wojnowski et al. (1997), Nature Genet. 16, 293). VEGF 에 의한 VEGFR-2 의 활성화는 종양 혈관신생을 개시하는 신호 전달 경로에서 결정적인 단계이다. VEGF 발현은 종양 세포를 구성할 수 있고, 또한 특정 자극에 반응하여 상향조절될 수 있다. 이러한 자극의 하나는 저산소증인데, 여기서 VEGF 발현은 종양 및 관련 숙주 조직 둘 다에서 상향조절된다. VEGF 리간드는 VEGFR-2 의 세포외 VEGF 결합 부위와 결합함으로써 이것을 활성화시킨다. 이는 VEGFR 의 수용체 이량체화 및 VEGFR-2 의 세포내 키나아제 도메인에서의 티로신 잔기의 자가인산화를 유발한다. 상기 키나아제 도메인은 포스페이트가 ATP 에서 티로신 잔기로 이동하도록 작용함으로써, VEGFR-2 의 하류 신호전달 단백질에 대한 결합 부위를 제공하며, 궁극적으로 혈관신생의 개시를 유발한다 (McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 3-10, April 2000).
Braf 유전자에서의 표적화된 분열을 갖는 마우스는 발달 도중 혈관 결함으로 죽는다 (Wojnowski, L. et al. 1997, Nature Genetics 16, page 293-296). 이들 마우스는 혈관계 형성 및 혈관신생에서의 결함, 예를 들면 거대화된 혈관 및 분화된 내피 세포의 증가된 세포자멸사적 사멸을 나타낸다.
신호 전달 경로의 확인 및 다른 신호 전달 경로와의 상호관계 검측을 위하여, 다수의 과학자들이 적당한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들면 세포 배양 모델 (예를 들면 Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자도입 동물 모델 (예를 들면 White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발하였다. 신호 전달 연쇄반응 중 특정 단계의 검사를 위하여, 방해 화합물을 신호 조정에 사용할 수 있다 (예를 들면 Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 본 발명에 따른 화합물 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본 출원 전반에 열거된 임의의 임상적 장애에서 키나아제 의존성 신호 전달 경로를 검사하기 위한 시약으로 유용할 수 있다.
키나아제 활성의 측정은 각 당업자가 실행할 수 있는 익히 공지된 기술이다. 기질, 예를 들면 히스톤 (예를 들면 Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, page 333-338) 또는 미엘린 염기성 단백질을 사용한 키나아제 활성 검측용 일반 시험 체계가 문헌 (예를 들면 Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Page 14535) 에 잘 기재되어 있다.
키나아제 저해제의 확인을 위하여, 다양한 분석 체계가 이용가능하다 (예를 들면 Walters et al., Nature Drug Discovery 2003, 2; page 259-266 참조). 예를 들면, 섬광 근접 분석 (예를 들면 Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 또는 플래쉬플레이트 (flashplate) 분석에서는, 기질로서의 단백질 또는 펩티드의, γATP 에 의한 방사성 인산화를 측정할 수 있다. 저해성 화합물의 존재 하에서는, 신호가 검측되지 않거나 감소된 방사성 신호가 검측될 수 있다. 또한, 균질성 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광 분극화 (FP) 기술이 분석 방법으로 유용하다 (예를 들면 Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비-방사성 ELISA 기반 분석 방법은 특이적 포스포-항체 (AB) 를 사용한다. 포스포-AB 는 인산화된 기질에만 결합한다. 이 결합은 예를 들면 화학발광에 의해 측정되는 2 차 퍼옥시다아제 접합 항체로 검측가능하다 (예를 들면 Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
본 발명은 아릴 및/또는 헤테로아릴 유도체 둘 다를 포함하는, 일반적으로 비스아릴우레아 유도체로 기재된 화합물을 제공하는데, 이들은 바람직하게는 키나아제 저해제, 더 바람직하게는 효소 raf 키나아제의 저해제이다. 상기 효소는 p21ras 의 하류 효과기이기 때문에, 상기 저해제는 바람직하게는 raf 키나아제 경로의 저해를 나타내는 인간 또는 수의학적 용도의 약학적 조성물, 예를 들면 raf 키나아제에 의해 매개되는 종양 및/또는 암적 세포 성장의 치료에 유용하다. 특히, 상기 화합물은 바람직하게는 인간 및 동물 고형 암, 예를 들면 쥣과 암의 치료에 유용한데, 이는 이들 암의 진행이 ras 단백질 신호 전달 연쇄반응에 의존함으로써, 연쇄반응의 방해, 즉 raf 키나아제의 저해에 의한 치료의 영향을 받기 쉽기 때문이다. 따라서, 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염은 raf 키나아제 경로에 의해 매개되는 질환, 특히 암, 바람직하게는, 예를 들면 암종 (예를 들면, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장의 암종), 골수성 장애 (예를 들면, 골수성 백혈병) 또는 선종 (예를 들면, 융모성 결장 선종) 과 같은 고형 암, 병적 혈관신생 및 전이적 세포 이동의 치료를 위해 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 바람직하게는 보체 활성화 의존성 만성 염증 (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24:191-199) 및 HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스 제 1 형) 유도성 면역결핍 (Popik et al, (1998) J Virol, 72:6406-6413) 및 감염 질환, 인플루엔자 A 바이러스 (Pleschka, S. et al. (2001), Nat. Cell. Biol, 3(3):301-5) 및 헬리 코박터 파일로리 감염 (Wessler, S. et al. (2002), FASEB J., 16(3):417-9) 의 치료에 유용하다.
그러므로, 본 발명의 주제는 하기 화학식 I 의 비스아릴우레아 유도체:
Figure 112006054522604-PCT00001
[식 중
Ar1, Ar2 는 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소 및 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한 탄소수 3 내지 10 의 에틸렌성 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기 중에서 서로 독립적으로 선택되고,
E, G, M, Q 및 U 는 탄소 원자 및 질소 원자 중에서 서로 독립적으로 선택되는데, 단 E, G, M, Q 및 U 중 하나 이상은 탄소 원자이고 X 는 탄소 원자에 결합하며,
R7 은 Het,
OHet, N(R11)Het, (CR5R6)kHet, O(CR5R6)kHet,
N(R11)(CR5R6)kHet, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13,
O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kR13,
NR11(CR5R6)kR13, O(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13,
(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12,
O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12,
NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12,
(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12,
O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12,
NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12,
(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11, O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11,
NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12,
(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12, O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12
및 NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
R5, R6 는 각 경우에 서로 독립적으로 H 및 A 중에서 선택되고;
R8, R9 및 R10 은 H, A, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, Hal, CH2Hal,
CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12,
(CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12,
(CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12,
(CH2)nCOOR13, (CH2)nCOR13, (CH2)nCONR11R12,
(CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR11CONR11R12,
(CH2)nNR11SO2A, (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uR13,
(CH2)nOC(O)R13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, CH=N-OA,
CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-R11,
(CH2)nOC(O)NR11R12, (CH2)nNR11COOR13,
(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3,
(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12,
(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11,
(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11,
(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12, CH=CHCOOR13,
CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2NR11R12,
CH=CHCH2OR13, (CH2)nN(COOR13)COOR14,
(CH2)nN(CONH2)COOR13, (CH2)nN(CONH2)CONH2,
(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14,
(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13,
(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR13COR14,
(CH2)nCHR13COOR14, (CH2)nCHR13CH2OR14, (CH2)nOCN
및 (CH2)nNCO 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
R11, R12 는 H, A, (CH2)mAr3 및 (CH2)mHet 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, NR11R12 에서,
R11 및 R12 는 이들이 결합되어 있는 N-원자와 함께, N, O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 부가적 헤테로원자를 임의 함유한 5-, 6- 또는 7-원 헤테로고리를 형성하는 것으로서; 상기 헤테로시클릭 잔기는 A, R13, =O, =S 및 =N-R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고,
R13, R14 은 H, Hal, A, (CH2)mAr4 및 (CH2)mHet 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
A 는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 포화 헤테로시클릴로 이루어진 군, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar3, Ar4 는 A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA 및 OOCR15 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 탄소수 5 내지 12, 바람직하게는 5 내지 10 의 방향족 탄화수소 잔기 중에서 서로 독립적으로 선택되고,
Het 는 바람직하게는, 바람직하게는 N, O 및 S, 더 바람직하게는 N 및 O 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기로서; 상기 헤테로시클릭 잔기는 A, R13, =O, =S, =N-R14, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA 및 OOCR15 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고,
R15, R16 은 H, A, 및 (CH2)mAr6 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
Ar6 는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, tert.-부틸, Hal, CN, OH, NH2 및 CF3 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 탄화수소이고,
k, n 및 m 은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고,
X 는 결합을 나타내거나, (CR11R12)h, 또는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 인데, 여기서
Q 는 O, S, N-R15, (CHal2)j, (O-CHR18)j, (CHR18-O)j, CR18=CR19, (O-CHR18CHR19)j, (CHR18CHR19-O)j, C=O, C=S, C=NR15, CH(OR15), C(OR15)(OR20), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C(=O)N(R15), N(R15)C(=O), OC(=O)N(R15), N(R15)C(=O)O, CH=N-O, CH=N-NR15, OC(O)NR15, NR15C(O)O, S=O, SO2, SO2NR15 및 NR15SO2 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
h, i 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 이고,
j 는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 이고,
Y 는 O, S, NR21, C(R22)-NO2, C(R22)-CN 및 C(CN)2 중에서 선택되는데, 여기서
R21 은 R13, R14 에 대해 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택되고,
R22 는 R11, R12 에 대해 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택되고,
g 는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2 이고,
p, r 은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고,
q 는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고,
u 는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고,
Hal 은 F, Cl, Br 및 I 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다];
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본원에 사용된 바와 같은, "유효량" 이라는 용어는 예를 들면 연구원 또는 임상학자에 의해 탐구되는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 이러한 양을 투여받지 못한 해당 대상체에 비하여, 질환, 장애, 또는 부작용의 치료, 치유, 예방, 또는 개선을 향상시키거나, 질환 또는 장애의 진전율을 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 그 범위 내에 정상적인 생리학적 기능을 강화시키기에 유효한 양을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술파닐, C1-C6 알킬술페닐, C1-C6 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 C1-C6 퍼플루오로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 12 의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 나타낸다 (다중 치환이 허용됨). 본원에 사용된 바와 같은 "알킬" 의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "C1-C6 알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 탄소수 1 이상 6 이하의, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 본 발명에 유용한 분지쇄형 또는 직쇄형 "C1-C6 알킬" 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "알킬렌" 이라는 용어는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐 및 저급 퍼플루오로알킬을 포함하는 군에서 선택되는 치환기로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 10 의 직쇄형 또는 분지쇄형 2 가 탄화수소 라디칼을 나타낸다 (다중 치환이 허용됨). 본원에 사용된 바와 같은 "알킬렌" 의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "C1-C6 알킬렌" 이라는 용어는 바람직하게는 각각 탄소수 1 이상 6 이하의, 상기 정의한 바와 같은 알킬렌기를 나타낸다. 본 발명에 유용한 "C1-C6 알킬렌" 기의 예로는 메틸렌, 에틸렌 및 n-프로필렌이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "할로겐" 또는 "hal" 이라는 용어는 바람직하게는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I) 를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "C1-C6 할로알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 하나 이상의 할로겐 (할로겐은 본원에 정의한 바와 같음) 으로 치환된, 탄소수 1 이상 6 이하의, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 본 발명에 유용한 분지쇄형 또는 직쇄형 "C1-C6 할로알킬" 기의 예로는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "시클로알킬" 또는 "C3-C7 시클로알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 C1-C6 알킬 연결기 (이를 통해 부착될 수 있음) 를 임의 포함한, 탄소수 3 내지 7 의 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. C1-C6 알킬기는 상기 정의한 바와 같다. "C3-C7 시클로알킬" 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 "시클로알킬" 이라는 용어는 또한 바람직하게는, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 O, N 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기 중에서 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 포함하고, 이는 바람직하게는 알킬, =O, =S 및 치환 또는 비치환 이미노기 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, "C3-C7 시클로알킬렌" 이라는 용어는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬을 포함하는 군에서 선택되는 치환기로 임의 치환된, 탄소수 3 내지 7 의 비-방향족 지환식 2 가 탄화수소 라디칼을 나타낸다 (다중 치환이 허용됨). 본원에 사용된 바와 같은 "시클로알킬렌" 의 예로는 시클로프필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로부틸-1,2-디일, 시클로펜틸-1,3-디일, 시클로헥실-1,4-디일, 시클로헵틸-1,4-디일, 또는 시클로옥틸-1,5-디일 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로시클릭" 이라는 용어 또는 "헤테로시클릴" 이라는 용어는 바람직하게는 S, SO, SO2, 0 또는 N 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자성 치환기를 함유하고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술파닐, C1-C6 할로알킬술파닐, C1-C6 알킬술페닐, C1-C6 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 C1-C6 퍼플루오로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 임의 치환된, 불포화도가 1 이상인 3 내지 12-원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다 (다중 치환이 허용됨). 이러한 고리는 하나 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 임의 융합될 수 있다. "헤테로시클릭" 부분의 예로는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로시클릴렌" 이라는 용어는 바람직하게는 S, SO, SO2, 0 또는 N 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬을 포함하는 군에서 선택되는 치환기로 임의 치환된, 불포화도가 1 이상인 3 내지 12-원 헤테로시클릭 고리 이중라디칼을 나타낸다 (다중 치환이 허용됨). 이러한 고리는 하나 이상의 벤젠 고리 또는 하나 이상의 또 다른 "헤테로시클릭" 고리 또는 시클로알킬 고리에 임의 융합될 수 있다. "헤테로시클릴렌" 의 예로는 테트라히드로푸란-2,5-디일, 모르폴린-2,3-디일, 피란-2,4-디일, 1,4-디옥산-2,3-디일, 1,3-디옥산-2,4-디일, 피페리딘-2,4-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피롤리딘-1,3-디일, 모르폴린-2,4-디일 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "아릴" 이라는 용어는 바람직하게는 임의 치환 벤젠 고리, 또는 하나 이상의 임의 치환 벤젠 고리에 융합되어, 예를 들면, 안트라센, 페난트렌, 또는 나프탈렌 고리계를 형성하는 임의 치환 벤젠 고리계를 나타낸다. 임의 치환기의 예로는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술파닐, C1-C6 알킬술페닐, C1-C6 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C6 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이 포함된다 (다중 치환이 허용됨). "아릴" 기의 예로는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 비페닐, 뿐만 아니라 이들의 치환 유도체가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같은, "아릴렌" 이라는 용어는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴 및 아릴을 포함하는 군에서 선택되는 치환기로 임의 치환된, 벤젠 고리 이중라디칼, 또는 하나 이상의 임의 치환 벤젠 고리에 융합된 벤젠 고리계 이중라디칼을 나타낸다 (다중 치환이 허용됨). "아릴렌" 의 예로는 벤젠-1,4-디일, 나프탈렌-1,8-디일, 안트라센-1,4-디일 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "아르알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 C1-C6 알킬 연결기를 통해 부착된, 본원에 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는데, 여기서 C1-C6 알킬은 본원에 정의한 바와 같다. "아르알킬" 의 예로는 벤질, 페닐프로필, 2-피리딜메틸, 3-이속사졸릴메틸, 5-메틸-3-이속사졸릴메틸 및 2-이미다졸릴에틸이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아릴" 이라는 용어는 바람직하게는 모노시클릭 5 내지 7-원 방향족 고리, 또는 이러한 모노시클릭 5 내지 7-원 방향족 고리 2 개를 포함한 융합 비시클릭 방향족 고리계를 나타낸다. 이들 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황 및/또는 산소 헤테로원자를 함유하는데, 여기서 N-산화물 및 황 산화물 및 이산화물은 헤테로원자 치환을 허용하고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술파닐, C1-C6 할로알킬술파닐, C1-C6 알킬술페닐, C1-C6 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C6 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 3 개 이하의 원으로 임의 치환될 수 있다 (다중 치환이 허용됨). 본원에 사용되는 "헤테로아릴" 기의 예로는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥소-피리딜, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 및 이들의 치환형이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아릴렌" 이라는 용어는 바람직하게는 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 7-원 방향족 고리 이중라디칼, 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리 이중라디칼을 나타내는데, 여기서 N-산화물, 및 황 일산화물 및 황 이산화물은 헤테로방향족 치환을 허용하고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술페닐, 저급 알킬술포닐, 옥소, 히드록시, 메르캅토, 알킬로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 테트라졸릴, 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 알킬로 임의 치환된 아미노술포닐, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 임의 치환된다 (다중 치환이 허용됨). 폴리시클릭 방향족 고리계 이중라디칼에서, 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 본원에 사용되는 "헤테로아릴렌" 의 예로는 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일, 1,3-티아졸-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,3-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리미딘-2,4-디일, 퀴놀린-2,3-디일 등이 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 RaO- 기를 나타내는데, 여기서 Ra 는 상기 정의한 바와 같은 알킬이고, "C1-C6 알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 이상 6 이하인, 본원에 정의한 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 본 발명에서 유용한 C1-C6 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "할로알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 RaO- 기를 나타내는데, 여기서 Ra 는 상기 정의한 바와 같은 할로알킬이고, "C1-C6 할로알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 할로알킬 부분의 탄소수가 1 이상 6 이하인, 본원에 정의한 바와 같은 할로알콕시기를 나타낸다. 본 발명에서 유용한 C1-C6 할로알콕시기의 예로는 하나 이상의 할로기로 치환된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시, 예를 들면 트리플루오로메톡시가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "아르알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 RCRBO- 기를 나타내는데, 여기서 RB 는 상기 정의한 바와 같은 알킬이고, RC 는 상기 정의한 바와 같은 아릴이다.
본원에 사용된 바와 같은, "아릴옥시" 라는 용어는 바람직하게는 RCO- 기를 나타내는데, 여기서 RC 는 상기 정의한 바와 같은 아릴이다.
본원에 사용된 바와 같은, "알킬술파닐" 이라는 용어는 바람직하게는 RAS- 기를 나타내는데, 여기서 RA 는 상기 정의한 바와 같은 알킬이고, "C1-C6 알킬술파닐" 이라는 용어는 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 이상 6 이하인, 본원에 정의한 바와 같은 알킬술파닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "할로알킬술파닐" 이라는 용어는 바람직하게는 RDS- 기를 나타내는데, 여기서 RD 는 상기 정의한 바와 같은 할로알킬이고, "C1-C6 할로알킬술파닐" 이라는 용어는 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 이상 6 이하인, 본원에 정의한 바와 같은 할로알킬술파닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "알킬술페닐" 이라는 용어는 바람직하게는 RAS(O)- 기를 나타내는데, 여기서 RA 는 상기 정의한 바와 같은 알킬이고, "C1-C6 알킬술페닐" 이라는 용어는 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 이상 6 이하인, 본원에 정의한 바와 같은 알킬술페닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "알킬술포닐" 이라는 용어는 바람직하게는 RASO2- 기를 나타내는데, 여기서 RA 는 상기 정의한 바와 같은 알킬이고, "C1-C6 알킬술포닐" 이라는 용어는 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 이상 6 이하인, 본원에 정의한 바와 같은 알킬술포닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "옥소" 라는 용어는 바람직하게는 =0 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "메르캅토" 라는 용어는 바람직하게는 -SH 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "카르복시" 라는 용어는 바람직하게는 -COOH 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "시아노" 라는 용어는 바람직하게는 -CN 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "시아노알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 -RBCN 기를 나타내는데, 여기서 RB 는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌이다. 본 발명에서 유용한 "시아노알킬" 기의 예로는 시아노메틸, 시아노에틸 및 시아노이소프로필이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "아미노술포닐" 이라는 용어는 바람직하게는 -S02NH2 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "카르바모일" 이라는 용어는 바람직하게는 -C(O)NH2 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "술파닐" 이라는 용어는 -S- 기를 나타낼 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, "술페닐" 이라는 용어는 -S(O)- 기를 나타낼 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, "술포닐" 이라는 용어는 -S(0)2- 또는 -SO2- 기를 나타낼 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, "아실" 이라는 용어는 바람직하게는 RFC(O)- 기를 나타내는데, 여기서 RF 는 본원에 정의한 바와 같은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
본원에 사용된 바와 같은, "아로일" 이라는 용어는 바람직하게는 RCC(O)- 기를 나타내는데, 여기서 RC 는 본원에 정의한 바와 같은 아릴이다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아로일" 이라는 용어는 바람직하게는 REC(O)- 기를 나타내는데, 여기서 RE 는 본원에 정의한 바와 같은 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 바와 같은, "알콕시카르보닐" 이라는 용어는 바람직하게는 RAOC(O)- 기를 나타내는데, 여기서 RA 는 본원에 정의한 바와 같은 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은, "아실옥시" 라는 용어는 바람직하게는 RFC(0)0- 기를 나타내는데, 여기서 RF 는 본원에 정의한 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이다.
본원에 사용된 바와 같은, "아로일옥시" 라는 용어는 바람직하게는 RCC(0)0- 기를 나타내는데, 여기서 RC 는 본원에 정의한 바와 같은 아릴이다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아로일옥시" 라는 용어는 바람직하게는 REC(0)0- 기를 나타내는데, 여기서 RE 는 본원에 정의한 바와 같은 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 바와 같은, "카르보닐" 또는 "카르보닐 부분" 이라는 용어는 바람직하게는 C=O 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "티오카르보닐" 또는 "티오카르보닐 부분" 이라는 용어는 바람직하게는 C=S 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "아미노", "아미노기" 또는 "이미노 부분" 이라는 용어는 바람직하게는 NRGRG' 기를 나타내는데, 여기서 RG 및 RG' 은 바람직하게는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아실 및 아로일로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된다. RG 및 RG' 둘 다 수소인 경우, NRGRG' 은 또한 "비치환 아미노 부분" 또는 "비치환 아미노기" 로도 지칭된다. RG 및/또는 RG' 이 수소 이외의 것인 경우, NRGRG' 은 또한 "치환 아미노 부분" 또는 "치환 아미노기" 로도 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같은, "이미노" 또는 "이미노 부분" 이라는 용어는 바람직하게는 C=NRG 기를 나타내는데, 여기서 RG 는 바람직하게는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아실 및 아로일로 이루어진 군에서 선택된다. RG 가 수소인 경우, C=NRG 는 또한 "비치환 이미노 부분" 으로도 지칭된다. RG 가 수소 이외의 잔기인 경우, C=NRG 는 또한 "치환 이미노 부분" 으로도 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같은, "에텐-1,1-디일 부분" 이라는 용어는 바람직하게는 C=CRKRL 기를 나타내는데, 여기서 RK 및 RL 은 바람직하게는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 니트로, 알킬렌시클로알킬, 시아노알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 아실 및 아로일로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된다. RK 및 RL 이 둘 다 수소인 경우, C=CRKRL 은 또한 "비치환 에텐-1,1-디일 부분" 으로도 지칭된다. RK 및 RL 중 하나 또는 둘 다가 수소 이외의 잔기인 경우, C=CRKRL 은 또한 "치환 에텐-1,1-디일 부분" 으로도 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같은, "기", "잔기" 및 "라디칼" 또는 "기들", "잔기들" 및 "라디칼들" 이라는 용어는, 당업계의 통상적인 관례와 같이, 보통 각각 동의어로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은, "임의" 라는 용어는 이어서 기재하는 사건(들)이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 발생하는 사건(들) 및 발생하지 않는 사건들을 모두 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "생리학적 기능성 유도체" 라는 용어는 바람직하게는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적 허용성 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 나타내는데, 이는 포유류에 투여 시 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 이러한 유도체는 과도한 실험 없이, 생리학적 기능성 유도체를 교시하는 정도로 본원에 참조인용되는 Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice 의 교시를 참조하면 당업자에게 명백한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, "용매화물" 이라는 용어는 바람직하게는 용질 (본 발명에서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염 또는 생리학적 기능성 유도체) 및 용매에 의해 형성된 가변성 화학량론의 복합체를 나타낸다. 본 발명의 목적에서 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것일 수 있다. 적절한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게 사용되는 용매는 약학적 허용성 용매이다. 적절한 약학적 허용성 용매의 예로는, 제한 없이, 물, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 가장 바람직하게 사용되는 용매는 물이다.
본원에 사용된 바와 같은, "치환" 이라는 용어는 바람직하게는 상기 치환기 또는 치환기들로의 치환을 나타내고, 달리 언급하지 않는 한 다중 치환이 허용된다.
본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 원자를 함유할 수도 있고, 그렇지 않으면 2 개 이상의 입체이성체로서 존재할 수도 있는데, 이는 보통 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체이다. 따라서, 본 발명의 화합물로는 입체이성체의 혼합물, 특히 거울상이성체의 혼합물, 뿐만 아니라 정제된 입체이성체, 특히 정제된 거울상이성체, 또는 입체이성체 풍부 혼합물, 특히 거울상이성체 풍부 혼합물이 포함된다. 또한 본 발명의 범위에는 상기 화학식 I 로 나타내는 화합물의 개별적인 이성체 뿐만 아니라 이들의 임의의 전체적 또는 부분적 평형 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 상기 화학식으로 나타내는 화합물의 개별적인 이성체를, 하나 이상의 키랄 중심이 전환된 이의 이성체와의 혼합물로서 포함한다. 또한, 화학식 I 의 화합물의 모든 호변체 및 호변체의 혼합물도 화학식 I, 바람직하게는 이에 상응하는 화학식 및 하위 화학식의 화합물의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
수득된 라세미체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 물리적으로 또는 화학적으로 이성체로 분해될 수 있다. 부분입체이성체는 바람직하게는 광학적 활성 분해제와의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 적절한 분해제의 예는 광학적 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학적 활성 캄포술폰산, 예컨대 β-캄포술폰산의 D 및 L 형태이다. 또한 광학적 활성 분해제 (예를 들면 디니트로벤조일페닐글리신) 로 충전한 칼럼을 이용한 거울상이성체 분해가 유리한데; 적절한 용리제의 예는 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합물이다.
부분입체이성체 분해는 또한, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 표준 정제 과정에 의해 수행될 수 있다.
또한 이미 광학적으로 활성인 시작 물질을 사용함으로써, 상기 기재된 방법에 의해 화학식 I 의 광학적 활성 화합물을 수득하는 것이 가능함은 물론이다.
달리 지시하지 않는 한, 화학식 I 의 화합물에 대한 언급은 바람직하게는 화학식 I' 및 I" 의 화합물에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 지시하지 않는 한, 화학식 I, I' 및 I" 의 화합물에 대한 언급은 바람직하게는, 이에 상응하는 하위 화학식, 예를 들면 하위 화학식 I.1 내지 I.20, 바람직하게는 화학식 Ia 내지 Iz 및 Iaa 내지 Iuu 에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 용도 및 조성물을 포함한 하기 구현예는, 화학식 I 에 대해 상술된 것이라 하더라도, 바람직하게는, 화학식 I', I" 및 하위 화학식 I.1 내지 I.20, 바람직하게는 화학식 Ia 내지 Iz 및 Iaa 내지 Iuu 에도 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
훨씬 더 바람직한 것은,
Ar1, Ar2 는 탄소수 6 내지 10, 특히 6 의 방향족 탄화수소 및 N, O 및 S, 특히 N 및 O 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한 탄소수 3 내지 8, 특히 4 내지 6 의 에틸렌성 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기 중에서 서로 독립적으로 선택되고,
R7 은 Het,
OHet, N(R11)Het, (CR5R6)kHet, O(CR5R6)kHet,
N(R11)(CR5R6)kHet, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13,
O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kR13,
NR11(CR5R6)kR13, O(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13,
O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12,
NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12,
O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12,
NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12,
O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11, NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12,
O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12 및
NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
R5, R6 는 각 경우에 서로 독립적으로 H 및 A 중에서 선택되고;
n 및/또는 k 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 이고, 훨씬 더 바람직한 것은 2 또는 3 이며;
R8, R9 및 R10 은 H, A, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, Hal, CH2Hal,
CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12,
(CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12,
(CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12,
(CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12,
(CH2)nNR11COR13, (CH2)nNR11CONR11R12,
(CH2)nNR11SO2A, (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uR13,
(CH2)nOC(O)R13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, (CH2)nNHOA,
(CH2)nNR11COOR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OR13,
(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12,
(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11, (CH2)nN(COOR13)COOR14,
(CH2)nN(CONH2)COOR13, (CH2)nN(CONH2)CONH2,
(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14,
(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13,
(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR13COR14,
(CH2)nCHR13COOR14 및 (CH2)nCHR13CH2OR14 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
n 및/또는 k 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 이고, 훨씬 더 바람직한 것은 0 또는 2 이며;
X 는 결합을 나타내거나, (CR11R12)h, 또는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 인데, 여기서
Q 는 O, S, N-R15, (CHal2)j, (O-CHR18)j, (CHR18-O)j, CR18=CR19, (O-CHR18CHR19)j, (CHR18CHR19-O)j, C=O, C=NR15, CH(OR15), C(OR15)(OR20), C(=O)N(R15), N(R15)C(=O), CH=N-NR15, S=O, SO2, SO2NR15 및 NR15SO2 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
h, i 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 이고,
j 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 이고,
g 는 1 또는 2, 바람직하게는 1 이고,
p 는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2 이고,
r 은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2 인 화학식 I 의 화합물;
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명의 주제는 특히, 하나 이상의 치환기 또는 기, 바람직하게는 상기 치환기 또는 기의 주요부가 바람직한, 더 바람직한, 훨씬 더 바람직한 또는 특히 바람직한 것으로 지시되는 의미를 갖는 화학식 I 의 화합물이다.
화학식 I 의 화합물에서, E, G, M, Q 및 U 는, E 및 U 가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 2 가 6-원 방향족 또는 질소 함유 헤테로방향족 고리를 구성한다. 바람직하게는, E, G, M, Q 및 U 중 하나 이상, 더 바람직하게는 E, G, M, Q 및 U 중 둘 이상, 특히 E, G, M, Q 및 U 중 셋 이상은 탄소 원자이다. 특히 바람직하게는, E, G, M, Q 및 U 중 하나가 질소 원자이거나 모두 질소 원자가 아니다. 특히 바람직하게는, E, G, M, Q 및 U 는, E 및 U 가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 페닐렌, 피리디닐렌 및 피리미딜렌으로 이루어진 군에서 선택되는 6-원 방향족 또는 질소 함유 헤테로방향족 고리를 구성하는데, 여기서 X 는 바람직하게는 탄소 원자에 결합된다. 치환기 R9 은 바람직하게는 탄소 원자에 결합된다.
화학식 I 의 화합물로 더 바람직한 것은 하기 화학식 I' 의 화합물이다:
Figure 112006054522604-PCT00002
[식 중 각각의 E, G, M, Q 및 U 는 탄소 원자 및 질소 원자 중에서 서로 독립적으로 선택되는데, 단 각각의 E, G, M, Q 및 U 함유 6-원 고리에서, E, G, M, Q 및 U 중 하나 이상은 탄소 원자이고, 추가로 X, 바람직하게는 치환기 (R7)g 및 (R8)p 는 각각 탄소 원자에 결합된다. 더 바람직하게는, R7 으로 1 회 이상 치환된 E, G, M, Q 및 U 함유 6-원 고리에서, U 는 CR7 이고, 여기서 R7 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 I 의 화합물 및 화학식 I' 의 화합물로 특히 바람직한 것은 하기 화학식 I" 의 화합물이다:
Figure 112006054522604-PCT00003
[식 중 각 잔기 R7 은 상기/하기에 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택된다].
화학식 I 의 화합물에서, 알킬이라는 용어는 바람직하게는 비분지형 또는 분지형 알킬 잔기, 바람직하게는, 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 더 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 특히 1 또는 2 인 비분지형 알킬 잔기, 또는 탄소수가 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6, 더 바람직하게는 3 또는 4 인 분지형 알킬 잔기를 나타낸다. 알킬 잔기는 특히 하나 이상의 할로겐 원자로, 예를 들면 퍼할로알킬 이하까지, 하나 이상의 히드록시기로 또는 하나 이상의 아미노기로 임의 치환될 수 있고, 이들 모두는 알킬로 임의 치환될 수 있다. 알킬 잔기가 할로겐으로 치환되는 경우, 이는 알킬 잔기의 탄소수에 따라, 보통 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 할로겐 원자를 포함한다. 예를 들면, 메틸기는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자를 포함할 수 있고, 에틸기 (알킬 잔기의 탄소수가 2 임) 는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 할로겐 원자를 포함할 수 있다. 알킬 잔기가 히드록시기로 치환되는 경우, 이는 보통 1 또는 2, 바람직하게는 1 개의 히드록시기를 포함한다. 히드록시기가 알킬로 치환되는 경우, 알킬 치환기는 탄소수가 바람직하게는 1 내지 4 이고, 바람직하게는 비치환이거나 할로겐으로 치환되고, 더 바람직하게는 비치환이다. 알킬 잔기가 아미노기로 치환되는 경우, 이는 보통 1 또는 2, 바람직하게는 1 개의 아미노기를 포함한다. 아미노기가 알킬로 치환되는 경우, 알킬 치환기는 탄소수가 바람직하게는 1 내지 4 이고, 바람직하게는 비치환이거나 할로겐으로 치환되고, 더 바람직하게는 비치환이다. 화학식 I 의 화합물에 따르면, 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로 메틸, 펜타플루오로 에틸, 이소프로필, tert.-부틸, 2-아미노 에틸, N-메틸-2-아미노 에틸, N,N-디메틸-2-아미노 에틸, N-에틸-2-아미노 에틸, N,N-디에틸-2-아미노 에틸, 2-히드록시 에틸, 2-메톡시 에틸 및 2-에톡시 에틸로 이루어진 군, 더욱 바람직하게는, 2-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 n-데실, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로 메틸, 이소프로필 및 tert.-부틸로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물에서, 알케닐은 바람직하게는 알릴, 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, 더욱 더 바람직하게는 4-펜테닐, 이소펜테닐 및 5-헥세닐로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물에서, 알킬렌은 바람직하게는 비분지형이고, 더 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 더욱 더 바람직하게는 프로필렌 또는 부틸렌이다.
화학식 I 의 화합물에서, 알킬렌시클로알킬은 탄소수가 바람직하게는 5 내지 10 이고, 바람직하게는 메틸렌시클로프로필, 메틸렌시클로부틸, 더욱 더 바람직하게는 메틸렌시클로펜틸, 메틸렌시클로헥실 또는 메틸렌시클로헵틸, 더욱 더 대안적으로는 에틸렌시클로프로필, 에틸렌시클로부틸, 에틸렌시클로펜틸, 에틸렌시클로헥실 또는 에틸렌시클로헵틸, 프로필렌시클로펜틸, 프로필렌시클로헥실, 부틸렌시클로펜틸 또는 부틸렌시클로헥실이다.
화학식 I 의 화합물에서, "알콕시" 라는 용어는 바람직하게는 화학식 O-알킬기를 포함하는데, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다. 더 바람직하게는, 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 2-부톡시, tert.-부톡시 및 이들의 할로겐화, 특히 퍼할로겐화 유도체로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직한 퍼할로겐화 유도체는 O-CCl3, O-CF3, O-C2Cl5, O-C2F5, O-C(CCl3)3 및 O-C(CF3)3 로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물에서, "알콕시알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 화학식 CuH2u+1-O-(CH2)v 의 분지형 및 비분지형 잔기, 더 바람직하게는 비분지형 잔기를 포함하는데, 여기서 u 및 v 는 서로 독립적으로 1 내지 6 이다. 특히 바람직하게는 u = 1 이고 v 는 1 내지 4 이다.
화학식 I 의 화합물에서, "알콕시알킬" 이라는 용어는 상기 정의한 바와 같은 알콕시알킬기를 포함하는데, 여기서 수소 원자 중 하나 이상은 할로겐으로, 예를 들면 퍼할로 알콕시알킬 이하까지 치환된다.
화학식 I 의 화합물에서, 시클로알킬은 탄소수가 바람직하게는 3 내지 7 이고, 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸, 더욱 더 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 더욱 또한 시클로헵틸, 특히 바람직하게는 시클로펜틸이다. 본원에 사용된 바와 같은 "시클로알킬" 이라는 용어는 바람직하게는 또한 포화 헤테로시클릭기를 포함하는데, 여기서 1 또는 2 개의 탄소 원자는 0, NH, NA 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환되는데, 여기서 A 는 상기/하기 정의한 바와 같다. 본원에 정의한 바와 같은 시클로알킬 잔기는 임의 치환될 수 있는데, 치환기는 바람직하게는 A, R13, =O, =S, =N-R14, CN 및 hal 중에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물에서, Ar3 내지 Ar6 은 바람직하게는 페닐, 나프틸 및 비페닐 중에서 서로 독립적으로 선택되고, 이들은 A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2R15R16, S(O)uA 및 OOCR15 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
화학식 I 의 화합물에서, Het 는 바람직하게는 임의 치환 방향족 헤테로시클릭 잔기, 훨씬 더 바람직하게는 임의 치환 포화 헤테로시클릭 잔기이다. 치환 포화 헤테로시클릭 잔기에서, 치환기는 바람직하게는 A, R13, =O, =S, =N-R14, CN 및 hal 중에서 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, Het 는 1-피페리딜, 4-피페리딜, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-피페라질, 1-(4-메틸)-피페라질, 4-메틸피페라진-1-일 아민, 1-(4-(2-히드록시에틸))-피페라질, 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피라졸리디닐 1-(2-메틸)-피라졸리디닐, 1-이미다졸리디닐 또는 1-(3-메틸)-이미다졸리디닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 2-피리다질, 4-피리다질, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 2-피라지닐 및 3-피라지닐로 이루어진 군에서 선택된다. 추가로 바람직하게는, 상기 정의한 바와 같은 Het 는 바람직하게는 A, R13, =O, =S, =N-R14, CN 및 hal 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다. 더 바람직하게는, Het 는 비치환이거나 =O 로 1 또는 2 회 치환된다.
화학식 I 의 화합물에서, 포화 헤테로시클릴은 바람직하게는, 바람직하게는 Het 의 정의에서 상기 주어진 포화기 중에서 선택되는, 치환 또는 비치환 포화 헤테로시클릭 잔기, 더 바람직하게는 비치환 포화 헤테로시클릭 잔기이다. 추가로 바람직하게는, 상기 정의한 바와 같은 포화 헤테로시클릴은 바람직하게는 A, R13, =O, =S, =N-R14, CN 및 hal 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다. 더 바람직하게는, 포화 헤테로시클릴은 비치환이거나 =O 로 1 또는 2 회 치환된다.
화학식 I 의 화합물에서, 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소 및 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한 탄소수 3 내지 10 의 에틸렌성 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기는 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴 및/또는 Het 에 대해 본원에 주어진 정의 중에서 선택된다. 헤테로아릴은 더 바람직하게는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥소-피리딜, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 및/또는 이미다졸릴이다. 아릴은 더 바람직하게는 임의 치환 벤젠 고리, 또는 하나 이상의 임의 치환 벤젠 고리에 융합되어, 예를 들면, 안트라센, 페난트렌, 또는 나프탈렌 고리계를 형성하는 임의 치환 벤젠 고리계를 나타낸다. 훨씬 더 바람직하게는, 아릴은 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 비페닐로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물에서, Ar1 은 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴, 특히 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직하게는, Ar1 은 페닐 또는 피리디닐이다.
화학식 I 의 화합물에서, Ar2 는 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐, 피리디닐 및 피리미딜, 특히 바람직하게는 페닐 및 피리디닐로 이루어진 군에서 선택된다.
특히 바람직한 것은 상기/하기 기재된 바와 같은 비스아릴우레아 유도체인데, 여기서
R7 은 Het,
OHet, N(R11)Het, (CR5R6)kHet, O(CR5R6)kHet,
N(R11)(CR5R6)kHet, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13,
O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kR13,
NR11(CR5R6)kR13, O(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13,
더 바람직하게는 OHet, N(R11)Het, (CR5R6)kHet,
O(CR5R6)kHet, N(R11)(CR5R6)kHet, O(CR5R6)kNR11R12,
NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kOR13 및
NR11(CR5R6)kOR13 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
n 및 k 는 서로 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 이다.
R5 및/또는 R6 이 A 인 경우, A 는 바람직하게는, 각 경우에 서로 독립적으로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 포화 헤테로시클릴로 이루어진 군, 더 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 특히 알킬이다.
바람직하게는, 하나의 잔기에서 h 와 i 의 합은 0 을 초과한다.
바람직하게는, 하나의 잔기에서 n 과 k 의 합은 0 을 초과한다.
R7 에서, n 및/또는 k 는 바람직하게는 0 이 아니다.
R7 에서, (CR5R6)n 및/또는 (CR5R6)k 는 바람직하게는 선형 또는 분지형 알킬렌, 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬렌인데, 이는 상기/하기 기재된 바와 같이 임의 치환되고, 바람직하게는 비치환이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면은 잔기 R8, R9 및/또는 R10, 특히 R10 에서 n 이 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면은 잔기 R7 에서 n 이 1, 2 또는 3, 특히 2 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면은 X 가 (CR11R12)h 또는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 중에서 선택되는 연결기를 나타내는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 주어진 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
일부 더 바람직한 화합물의 군은 하기 하위-화학식 I.1) 내지 I.20) 으로 표현될 수 있는데, 이들은 화학식 I 에 상응하고, 여기서 더 상세하게 지정하지 않은 라디칼은 다음을 제외하고는 화학식 I 에서 정의한 바와 같다:
I.1) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이다;
I.2) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고,
p 는 1, 2 또는 3 이다;
I.3) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택된다;
I.4) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택된다;
I.5) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0 또는 1 이다;
I.6) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이다;
I.7) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택된다;
I.8) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이다;
I.9) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택된다;
I.10) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다;
I.11) Ar1 은 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴, 바람직하게는 페닐, 피리디닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 티오페닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴, 훨씬 더 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고,
p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다;
I.12) p 는 1, 2 또는 3 이고,
R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다;
I.13) R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0 또는 1 이고,
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다;
I.14) R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
u 는 0 이고,
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다;
I.15) R8 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다;
I.16) q 는 0 또는 1 이고,
X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다;
I.17) X 는 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, 바람직하게는 0, S 및 CH2, 특히 0 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다;
I.18) Ar2 는 페닐, 피리디닐 또는 피리미딜이고, 특히 페닐 또는 피리디닐이고,
R10 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되고,
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다;
I.19) R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되고,
n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다;
I.20) R10 은 H, 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, 탄소수 1 내지 4 의 퍼할로알킬, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nSO2NR11R12 및 (CH2)nS(O)uR13, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, (CH2)nNR11R12, (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, 특히 (CH2)nCONR11R12 로 이루어진 군에서 선택되고,
r 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구현예는 p 는 1, 2 또는 3 이고 R8 은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert.-부틸, F, Cl, Br, CF3, C(CF3)3, S02CF3, 메톡시, 에톡시, tert.-부톡시, 퍼플루오로 tert.-부톡시 (OC(CF3)3), 메틸 술파닐 (SCH3), 에틸 술파닐 (SCH2CH3), 아세틸 (COCH3), 프로피오닐 (COCH2CH3), 부티릴 (COCH2CH2CH3) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. p 가 2 또는 3 인 경우, 모든 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 X 가 S, N-R21, CH2, CH2CH2, OCH2 및 CH2O 로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 X 가 S, CH2 로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 훨씬 더 바람직한 구현예는 X 가 O 인 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Y 가 C(R22)-NO2, C(R22)-CN 및 C(CN)2 로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 Y 가 O, S 및 NR21 으로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 훨씬 더 바람직한 구현예는 Y 가 O 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 훨씬 더 바람직한 구현예는 Y 가 O 인 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar2 가 피리디닐인 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 r 이 0 또는 1 인 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. r 이 1 인 경우, R10 은 바람직하게는 (CH2)nCONR11R12, 특히 n 이 0 인 (CH2)nCONR11R12 이다. 본 구현예에서, R11 은 바람직하게는 H 및 A, 더 바람직하게는 H 및 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R12 는 바람직하게는 H 및 A, 더 바람직하게는 H 및 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 잔기 R10 으로 특히 바람직한 것은 카르바모일, 더 바람직하게는 알킬 카르바모일 또는 디알킬 카르바모일, 훨씬 더 바람직하게는 메틸 카르바모일 또는 디메틸 카르바모일, 에틸 카르바모일 또는 디에틸 카르바모일, 특히 바람직하게는 메틸 카르바모일 (-CONHCH3) 이다. 본 구현예는 Ar2 가 피리디닐인 경우 특히 바람직하다. Ar2 가 피리디닐인 경우, R10 은 바람직하게는 피리디닐 잔기의 질소 원자에 인접한 위치, 즉 피리디닐 잔기의 2- 및/또는 6-위치에 결합한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 이 페닐인, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 R7 이 Het, OHet, N(R11)Het, (CR5R6)kHet, O(CR5R6)kHet, N(R11)(CR5R6)kHet, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13, O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kR13, NR11(CR5R6)kR13, O(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13, 바람직하게는 OHet, N(R11)Het, (CR5R6)kHet, O(CR5R6)kHet, N(R11)(CR5R6)kHet, O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13, 훨씬 더 바람직하게는 O(CH2)kR13, NR11(CH2)kR13, O(CH2)kOR13, NR11(CH2)kOR13, O(CH2)kNR11R12, NR11(CH2)kNR11R12 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 본 구현예에서, k 는 바람직하게는 1, 2 또는 3 이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 R7 이 NR11R12 기를 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것인데, 여기서 R11 및 R12 는 이들이 결합되어 있는 N-원자와 함께, A, R13, =O, =S 및 =N-R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, N, O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 부가적 헤테로원자를 임의 함유한 5-, 6- 또는 7-원 헤테로고리를 형성한다. 본 구현예에서, 헤테로고리는 바람직하게는 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 특히 1-피페리딜, 4-피페리딜, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-피페라질, 1-(4-메틸)-피페라질, 4-메틸피페라진-1-일 아민, 1-(4-(2-히드록시에틸))-피페라질, 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 및/또는 옥소모르폴린, 옥소피페라진, 옥소피페리딘 및 옥소피롤리딘 중에서 선택된다. 더 바람직하게는, 옥소 치환 헤테로고리는 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-4-일, 1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일, 4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일 아민, 4-(2-히드록시에틸)-2-옥소-피페라진-1-일, 3-옥소-모르폴린-4-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-5-일 및/또는 3-옥소-피페리딘-1-일, 3-옥소-피페리딘-4-일, 1-메틸-3-옥소-피페리딘-4-일, 3-옥소-피페라진-1-일, 4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일, 4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일 아민, 4-(2-히드록시에틸)-3-옥소-피페라진-1-일, 2-옥소-모르폴린-4-일, 3-옥소-피롤리딘-1-일, 4-옥소-피롤리딘-3-일 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 R7 이, 시클로알킬 및 Het, 더 바람직하게는 시클로알킬 및 포화 헤테로시클릴, 특히 포화 헤테로시클릴 중에서 선택되는 R11, R12, R13 또는 R14 말단기, 바람직하게는 R13 기를 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 본 구현예에서, 포화 헤테로시클릴은 바람직하게는 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-2-일, 2-피페라질, 3-피페라질, 2-(4-메틸)-피페라질, 3-(4-메틸)-피페라질, 4-메틸피페라진-2-일 아민, 4-메틸피페라진-3-일 아민, 2-(4-(2-히드록시에틸))-피페라질, 3-(4-(2-히드록시에틸))-피페라질, 3-모르폴리닐, 2-모르폴리닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 특히 하기 중에서 선택된다:
Figure 112006054522604-PCT00004
및/또는
Figure 112006054522604-PCT00005
.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 이, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13, O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kR13, O(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것인데, 여기서 R11, R12 및 R13 은 상기 정의한 바와 같고, n 은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 n 은 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2 이고, k 는 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 k 는 1 내지 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3 이다. 본 구현예에서, R11, R12 및 R13 은 더 바람직하게는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 서로 독립적으로 선택된다. 본 구현예에서, 1 또는 2 개의 치환기 R7, 바람직하게는 1 개의 치환기 R7 은 특히 바람직하게는 NHCH2CH2NH2, OCH2CH2NH2, NHCH2C(CH3)NH2, OCH2C(CH3)NH2, NHC(CH3)CH2NH2, OC(CH3)CH2NH2, N(CH3)CH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2OCH3, OCH2CH2N(CH3)2 및 N(CH3)CH2CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 이, O(CR5R6)kAr3-NR11R12 중에서 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 본 구현예에서, k 는 바람직하게는 0, 1 또는 2, 더 바람직하게는 0 또는 1 이다. 본 구현예에서, R5 및/또는 R6 는 바람직하게는 H 또는 A, 더 바람직하게는 H 이다. 본 구현예에서, Ar3 는 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐, 더 바람직하게는 비치환 페닐이다. 본 구현예에서, R11 및/또는 R12 는 바람직하게는 H, A 및 C(O)A, 더 바람직하게는 H 및 C(O)A 중에서 선택되는데, 여기서 A 는 바람직하게는 C1-C6-알킬이다. 본 구현예에서, O(CR5R6)kAr3-NR11R12 는 바람직하게는 O-페닐-NH-C(O)A 인데, 여기서 A 는 바람직하게는 C1-C6-알킬 중에서 선택되고, 더 바람직하게는 CH3 또는 CF3 이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 이, (CR5R6)n 및/또는 (CR5R6)k 기를 포함하는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것인데, 여기서 R5R6 중 하나 이상, 바람직하게는 하나는 옥소기를 나타낸다. 본 구현예에서, (CR5R6)n 및/또는 (CR5R6)k 기는 바람직하게는 C(O), CR5R6-C(O), CR5R6-CR5R6-C(O), C(O)-CR5R6 및 C(O)-CR5R6-CR5R6 중에서 선택되는데, 여기서 R5R6 는 바람직하게는 옥소기를 나타내지 않고, 더 바람직하게는 H 및 A 중에서 독립적으로 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 H 이다. 본 구현예에서, (CR5R6)n 및/또는 (CR5R6)k 기는 바람직하게는 C(O), CH2-C(O), CH2-CH2-C(O), C(O)-CH2 및 C(O)-CH2CH2, 더 바람직하게는 C(O), CH2-C(O) 및 CH2-CH2-C(O) 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 이, C(O)NR11R12, CR5R6-C(O)-NR11R12 및 CR5R6-CR5R6-C(O)-NR11R12 중에서 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것인데, 여기서 R5R6 는 바람직하게는 옥소기를 나타내지 않고, 더 바람직하게는 H 및 A 중에서 독립적으로 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 H 이다. 본 구현예에서, NR11 및/또는 R12 는 바람직하게는 H, A CH2)mAr3, 및 (CH2)mHet, 더 바람직하게는 H 및 CH2)mAr3, 바람직하게는 H 및 CH2)mAr3 중에서 독립적으로 선택되는데, 여기서 m 은 바람직하게는 0 또는 1 이고/거나 Ar3 는 치환 또는 비치환 페닐이다. 본 구현예에서, R7 은 바람직하게는 C(O)-NH2, CH2-C(O)-NH2, C(O)-NH-페닐 및 CH2-C(O)-NH-페닐 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 이, (CR5R6)kNR11R12 중에서 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것인데, 여기서 R11 및 R12 중 하나 이상, 바람직하게는 하나는 C(O)A, C(O)(CH2)mAr3 및 C(O)(CH2)mHet 중에서 선택된다. 본 구현예에서, NR11R12 는 바람직하게는 NH-C(O)A, NH-C(O)(CH2)mAr3 및 NH-C(O)(CH2)mHet 중에서 선택된다. 본 구현예에서, m 은 바람직하게는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 이다. 본 구현예에서, A 는 바람직하게는 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 C1-C6-알킬 중에서 선택된다. Het 는 바람직하게는 치환 또는 비치환 피리디닐 중에서 선택된다. Ar3 는 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 중에서 선택된다. 본 구현예에서, R7 은 바람직하게는 NH-C(O)-A, CH2-NH-C(O)-A, CH2-CH2-NH-C(O)-A, NH-C(O)-Ar3, CH2-NH-C(O)-Ar3, CH2-CH2-NH-C(O)-Ar3, NH-C(O)-Ar3, CH2-NH-C(O)-Ar3, CH2-CH2-NH-C(O)-Ar3, NH-C(O)-Het, CH2-NH-C(O)-Het, CH2-CH2-NH-C(O)-Het, 특히 바람직하게는 CH2-NH-C(O)-CH3, CH2-CH2-NH-C(O)-CH3, NH-C(O)-C5H5N, CH2-NH-C(O)-C5H5N, 및 CH2-CH2-NH-C(O)-C5H5N 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 이, (CR5R6)kNR11R12 중에서 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것인데, 여기서 R11 및 R12 중 하나 이상, 바람직하게는 하나는 S(O)uA 중에서 선택된다. 본 구현예에서, u 는 바람직하게는 0 또는 2, 더 바람직하게는 2 이다. 본 구현예에서, A 는 바람직하게는 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬이다. 본 구현예에서, k 는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1, 2 또는 3 이다. 더 바람직하게는, (CR5R6)kNR11R12 는 (CR5R6)NR11SO2A, (CR5R6)2NR11SO2A, (CR5R6)3NR11SO2A 중에서 선택된다. 더 바람직하게는, (CR5R6)kNR11R12 는 (CH2)NR11SO2A, (CH2)2NR11SO2A 및 (CH2)3NR11SO2A, 훨씬 더 바람직하게는 (CH2)NHSO2A, (CH2)2NHSO2A 및 (CH2)3NHSO2A 중에서 선택된다. 본 구현예에서 특히 바람직하게는, (CR5R6)kNR11R12 는 (CH2)NHSO2CH3, (CH2)2NHSO2CH3 및 (CH2)3NHSO2CH3 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 이, SO2R13, SO2(CR5R6)kOR13 및 SO2(CR5R6)kNR11R12 중에서 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 본 구현예에서, R13 은 바람직하게는 H 및 A, 특히 H 및 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 중에서 선택된다. 본 구현예에서, k 는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3, 더 바람직하게는 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 2 이다. 본 구현예에서, R5 및/또는 R6 는 바람직하게는 H 또는 A, 더 바람직하게는 H 이다. 본 구현예에서, R11 및/또는 R12 는 바람직하게는 H 및 A 중에서 선택된다. SO2R13 에서 더 바람직하게는, R13 은 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 중에서 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, SO2R13 은 SO2CH3, SO2Hal3, 특히 SO2CH3 및 SO2CF3 중에서 선택된다. SO2(CR5R6)kOR13 에서 더 바람직하게는, R13 은 H 및 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 중에서 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, SO2(CR5R6)kOR13 은 SO2(CR5R6)kOH, SO2(CR5R6)kOCH3 및 SO2(CR5R6)kOCF3, 특히 SO2OH, SO2(CH2)OH 및 SO2(CH2)2OH 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 이, 화학식 -SO2-CR8=CR8- 의 2 가 라디칼 중에서 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것인데, 여기서 양쪽의 원자가는 Ar1 에 인접하여 결합된다. 본 구현예에서, R8 은 바람직하게는 R8, R9 및 R10 에 대해 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택되고, 특히 H, A, R13, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, 및 S(O)uA, 더 바람직하게는 H, A, Hal 및 CN 중에서 독립적으로 선택된다. 본 구현예에서, R7-Ar1 은 바람직하게는 하나 이상의 잔기 R8 에 의해 부가적으로 임의 치환된
Figure 112006054522604-PCT00006
중에서 선택된다. 본 구현예에서, (R8)p-Ar1-(R7)g 는 더 바람직하게는
Figure 112006054522604-PCT00007
,
특히
Figure 112006054522604-PCT00008
중에서 선택되는데,
여기서 R8 및 q 는 본원에 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 q 가 0 인, 즉 우레아 부분에 결합된 6-원 방향족 E, G, M, Q 및 U 함유 기가 비치환인, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 q 가 1 인, 즉 우레아 부분에 결합된 6-원 방향족 E, G, M, Q 및 U 함유 기가 하나의 치환기, 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 치환기, 더 바람직하게는 알킬 및 hal 중에서 선택되는 치환기, 특히 CH3, CH2CH3 및 hal 중에서 선택되는 치환기로 치환된, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 (R8)p-Ar1 이 3-아세틸-페닐, 4-아세틸-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 4-브로모-2-클로로-페닐, 4-브로모-3-메틸-페닐, 4-브로모-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 4-클로로-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 5-클로로-2-메톡시-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 2,4,5-트리클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-에톡시-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 2,5-디메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐, 3-메톡시-페닐, 3-메틸술파닐-페닐, 4-메틸술파닐-페닐, o-톨릴(2-메틸-페닐), m-톨릴(3-메틸-페닐), p-톨릴(4-메틸-페닐), 2,3-디메틸-페닐, 2,3-디-메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 4-이소프로필-페닐, 4-tert-부틸-페닐 및 5-tert-부틸-이속사졸-3-일로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 부가로 바람직한 것은 (R8)p-Ar1 이 상기 주어진 잔기 중에서 선택되고, 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R7, 특히 본원에서 바람직한, 더 바람직한 또는 특히 바람직한 것으로 지시되는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 잔기 (R8)p-Ar1-(R7)g 가 하기 화학식:
a)
Figure 112006054522604-PCT00009
Figure 112006054522604-PCT00010
b)
Figure 112006054522604-PCT00011
c)
Figure 112006054522604-PCT00012
d)
Figure 112006054522604-PCT00013
Figure 112006054522604-PCT00014
및/또는 e)
Figure 112006054522604-PCT00015
및/또는 R7 및/또는 R8 에 대해 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 부가적 치환기를 포함하는 상기 주어진 구조의 잔기 중에서 선택되는, 화학식 I 및 이와 관련된 하위 화학식, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 잔기 (R8)p-Ar1-(R7)g 가 하기 화학식:
f)
Figure 112006054522604-PCT00016
;
g)
Figure 112006054522604-PCT00017
h)
Figure 112006054522604-PCT00018
i)
Figure 112006054522604-PCT00019
j)
k)
Figure 112006054522604-PCT00021
l)
Figure 112006054522604-PCT00022
m)
Figure 112006054522604-PCT00023
n)
Figure 112006054522604-PCT00024
o)
Figure 112006054522604-PCT00025
p)
Figure 112006054522604-PCT00026
q)
Figure 112006054522604-PCT00027
r)
Figure 112006054522604-PCT00028
s)
Figure 112006054522604-PCT00029
t)
Figure 112006054522604-PCT00030
u)
Figure 112006054522604-PCT00031
v)
Figure 112006054522604-PCT00032
및/또는 R7 및/또는 R8 에 대해 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 부가적 치환기를 포함하는 상기 주어진 구조의 잔기 중에서 선택되는, 화학식 I 및 이와 관련된 하위 화학식, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 화학식 A-NH-CO-NH-B 의 화합물에 관한 것인데, 여기서 A 는 상기 단락에서 정의한 바와 같은 (R8)p-Ar1-(R7)g 의 의미 중에서 선택되고, B 는 하기 화학식:
Figure 112006054522604-PCT00033
중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 (R8)p-Ar1 이, 하나 이상의 부가적 잔기, 바람직하게는 하나의 부가적 잔기를 포함하는 것을 제외하고는 상기 정의한 바와 같은, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 부가적 잔기는 바람직하게는 R7 에 대해 주어진 의미 중에서 선택되고, 더 바람직하게는 O(CH2)kR13, NR11(CH2)kR13, O(CH2)kOR13, NR11(CH2)kOR13, O(CH2)kNR11R12, NR11(CH2)kNR11R12, O(CH2)nO(CH2)kNR11R12, NR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12, O(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, NR11(CH2)nNR12(CH2)kNR11R12, O(CH2)nO(CH2)kOR11, NR11(CH2)nO(CH2)kOR12, O(CH2)nNR11(CH2)kOR12, 및 NR12(CH2)nNR11(CH2)kOR12, 훨씬 더 바람직하게는 O(CH2)kR13, NR11(CH2)kR13, O(CH2)kOR13, NR11(CH2)kOR13, O(CH2)kNR11R12, NR11(CH2)kNR11R12 로 이루어진 군에서 선택된다. 본 구현예에서, n 은 바람직하게는 1 또는 2 이다. 본 구현예에서, k 는 바람직하게는 1 또는 2, 특히 2 이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 잔기 Ar2-(R10)r 이 하기 화학식:
Figure 112006054522604-PCT00034
및/또는 R10 에 대해 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 부가적 치환기를 포함하는 상기 주어진 구조의 잔기로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 I 및 이와 관련된 하위 화학식, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 X 가, 우레아 부분에 직접 결합되어 있는 6-원 방향족 E, G, M, Q 및 U 함유 기에 파라- (p-) 또는 메타- (m-) 위치에서 결합되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar2 가 피리디닐 잔기이고, 여기서 상기 피리디닐 잔기가 피리디닐 잔기의 질소 원자에 대해 3- 또는 4-위치, 바람직하게는 4-위치에서 X 에 결합되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 은 상기/하기 정의한 바와 같은 하나 이상의 치환기 R8; 및 NHCH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2OCH3, OCH2CH2N(CH3)2, OCH2CH2N(CH2CH3)2, OCH2CH2NHCH3 및/또는 하기 화학식 aa):
aa)
Figure 112006054522604-PCT00035
및/또는 bb):
bb)
Figure 112006054522604-PCT00036
및/또는 cc):
cc)
Figure 112006054522604-PCT00037
로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R7 을 포함하고/거나 Ar2 는 하나 이상의 치환기 R10 을 포함하고, 여기서 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R10 은 본 단락에서 R7 에 대해 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 Ar1 이, 상기 주어진 바와 같은 화학식 aa) 및/또는 화학식 bb) 및/또는 화학식 cc) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 Ar1 이, 화학식 aa) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 Ar1 이, 화학식 bb) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 Ar1 이, 하나 이상의 치환기 R8, 및 화학식 cc) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R7 을 포함하는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar1 이, 하나 이상의 치환기 R8 을 포함하고, 여기서 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R8 은 SO2CH3, SO2CF3, OSO2CH3, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHCH(CH3)2, SO2N(CH3)2, SO2N(CH2CH3)2 및 4-모르폴린-4-술포닐로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar2 가 하나 이상의 치환기 R10 을 포함하고, 여기서 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R10 은 비치환 또는 치환 카르바모일 부분 중에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 치환 카르바모일 부분은 바람직하게는, CONHR23 또는 CONR23R24, 바람직하게는 CONHR23 중에서 선택되는데, 여기서 R23 및 R24 는 R8 에 대해 주어진 정의, 더 바람직하게는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸, (CH2)nNR11R12 및 (CH2)nOR12 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R11, R12 및 n 은 상기 정의한 바와 같다. 본 구현예에서, n 은 바람직하게는 0 이 아니고, 더 바람직하게는 1 내지 3, 특히 1 또는 2 이다. R23 에 대한 바람직한 예는 메틸, 에틸, CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 및 CH2CH2OCH2CH3 로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar2 가 하나 이상의 치환기 R10 을 포함하고, 여기서 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R10 은 치환 카르바모일 부분 중에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 치환 카르바모일 부분은 바람직하게는 CONHR23 중에서 선택되는데, 여기서 R23 는 바람직하게는 비치환 C1-C4 알킬, 특히 메틸이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 Ar2 가 하나 이상의 치환기 R10 을 포함하고, 여기서 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 치환기 R10 은 치환 카르바모일 부분 중에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 치환 카르바모일 부분은 바람직하게는 CONHR23 중에서 선택되는데, 여기서 R23 는 (CH2)nNR11R12 및 (CH2)nOR12 중에서 선택되고, 여기서 R11, R12 및 n 은 상기 정의한 바와 같다. 본 구현예에서, n 은 바람직하게는 0 이 아니고, 더 바람직하게는 1 내지 3, 특히 1 또는 2 이다. R23 에 대한 바람직한 예는 CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 및 CH2CH2OCH2CH3 로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 -Ar2-(R10) 이 화학식
Figure 112006054522604-PCT00038
중에서 선택되는, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 중 하나 이상의 화합물에 관한 것인데, 여기서 R10, R23 및 R24 는 상기 및 하기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 R7 이 OH, NH 및/또는 NH2 기를 포함하지 않는, 화학식 I, 바람직하게는 이와 관련된 하위 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 R8 이 OH, NH 및/또는 NH2 기를 포함하지 않는, 화학식 I 및 이와 관련된 하위 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 R9 이 OH, NH 및/또는 NH2 기를 포함하지 않는, 화학식 I 및 이와 관련된 하위 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 우레아 부분에 결합되어 있는 Ar1 및/또는 6-원 방향족 E, G, M, Q 및 U 함유 기, 바람직하게는 우레아 부분에 결합되어 있는 Ar1 및/또는 페닐기가 우레아 부분에 대한 오르토 위치에서 OH 기를 포함하지 않는, 화학식 I, 바람직하게는 이와 관련된 하위 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 우레아 부분에 결합되어 있는 Ar1 및/또는 6-원 방향족 E, G, M, Q 및 U 함유 기, 바람직하게는 우레아 부분에 결합되어 있는 Ar1 및/또는 페닐기가 우레아 부분에 대한 오르토 위치에서 -NHSO2- 부분을 포함하지 않는, 화학식 I, 바람직하게는 이와 관련된 하위 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 우레아 부분에 결합되어 있는 Ar1 및/또는 6-원 방향족 E, G, M, Q 및 U 함유 기, 바람직하게는 우레아 부분에 결합되어 있는 Ar1 및/또는 페닐기가 우레아 부분에 대한 오르토 위치에서 -NHSO2- 부분을 포함하지 않는, 화학식 I, 바람직하게는 이와 관련된 하위 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 우레아 부분에 결합되어 있는 Ar1 및/또는 6-원 방향족 E, G, M, Q 및 U 함유 기, 바람직하게는 우레아 부분에 결합되어 있는 Ar1 및/또는 페닐기가 우레아 부분에 대한 오르토 위치에서, 이온성 수소 및 10 이하의 pKa 를 갖는 부분을 포함하지 않는, 화학식 I, 바람직하게는 이와 관련된 하위 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 우레아 부분에 직접 결합되어 있는 방향족 기가 둘 다 우레아 부분에 대한 오르토 위치에서, OH 기, -NHSO2- 부분을 포함한 치환기, 및 이온성 수소 및 10 이하의 pKa 를 갖는 부분을 포함한 치환기 중에서 선택되는 치환기를 포함하지 않는, 화학식 I, 바람직하게는 이와 관련된 하위 화학식의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 상기 및 하기 언급된 구현예의 하나 이상의 특성을 하나의 화합물에 조합한, 화학식 I, 바람직하게는 이와 관련된 하위 화학식, 더 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 및/또는 Ia 내지 Iz 및 Iaa 내지 Iuu 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 그러므로 바람직하게는 하기 화학식 Ia 및 Ib:
Figure 112006054522604-PCT00039
[식 중 Ar1, R7, R8, p, g, Y, X, R9, q, Ar2, R10 및 r 은 상기 및 하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 및/또는 이와 관련된 구현예에서 정의한 바와 같다] 중 하나 또는 둘 다에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명의 주제는 그러므로 특히 바람직하게는 하기 화학식 Ic 및 Id:
Figure 112006054522604-PCT00040
[식 중 R7, g, R8, p, Y, X, R9 및 q 는 상기 및 하기 정의한 바와 같고, R10 은 H 또는 상기/하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 및/또는 이와 관련된 구현예에서 정의한 바와 같다] 중 하나 또는 둘 다에 따른 화학식 I 의 화합물;
및/또는 하기 화학식 Ie 내지 Iw:
Figure 112006054522604-PCT00041
Figure 112006054522604-PCT00042
Figure 112006054522604-PCT00043
Figure 112006054522604-PCT00044
Figure 112006054522604-PCT00045
[식 중 R7, R8, R11, R12, R13, Y, X, R9, p 및 q 는 상기 및 하기 정의한 바와 같고, R10 은 H 또는 상기/하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 및/또는 이와 관련된 구현예에서 정의한 바와 같고, A 및 D 는 CR5R6 이다] 중 하나 이상에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명의 주제는 그러므로 특히 바람직하게는 하기 화학식 Ix, Iy, Iz 및 Iaa 내지 Iuu:
Figure 112006054522604-PCT00046
Figure 112006054522604-PCT00047
Figure 112006054522604-PCT00048
Figure 112006054522604-PCT00049
Figure 112006054522604-PCT00050
[식 중 R7, R8, R11, R12, R13, Y, X, R9, p 및 q 는 상기 및 하기 정의한 바와 같고, R10 은 H 또는 상기/하기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 및/또는 이와 관련된 구현예에서 정의한 바와 같고, A 및 D 는 CR5R6 이다] 중 하나 이상에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 R10 이 치환 카르바모일 부분 CONHR23 또는 CONR23R24, 바람직하게는 CONHR23 이고, 여기서 R23 및 R24 는 R8 에 대해 주어진 정의, 더 바람직하게는 CH3 및 (CH2)nR11R12 중에서 독립적으로 선택되는데, 여기서 R11, R12 및 n 은 상기 정의한 바와 같은, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 및 Ia 내지 Iw, Ix 내지 Iz 및/또는 Iaa 내지 Iuu 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 본 구현예에서, n 은 바람직하게는 0 이 아니고, 더 바람직하게는 1 내지 3, 특히 1 또는 2 이다. R23 에 대한 바람직한 예는 CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 및 CH2CH2OCH2CH3 로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 R13 이 (CH2)mHet 이고, 여기서 Het 는 바람직하게는 포화 헤테로시클릴이고 m 은 바람직하게는 0, 1 또는 2 인, 화학식 I, 바람직하게는 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 및 Ii 및 In 중 하나 이상의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 A 및 D 가 CH2 및 C(CH3)2 중에서 독립적으로 선택되는, 하위 화학식 Ij 내지 Im 및 Ip 내지 Iw 의 화합물에 관한 것이다.
잔기, 예를 들면, R8, R9, R10 또는 R14 또는 R23 가 화학식 I 및 이에 상응하는 하위 화학식 중 하나 이상에 2 회 이상 포함되는 경우, 이는 각 경우에 서로 독립적으로 각각의 잔기에 대해 주어진 의미 중에서 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, R11 및 R12 는 H, A, (CH2)mAr3 및 (CH2)mHet 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것으로 정의된다. 그 다음, (CH2)nNR11(CH2)mNR12R12 는 (CH2)nNA(CH2)mNA2 (R11 = A, R12 = A 및 R12 = H 인 경우) 뿐만 아니라 (CH2)nNA(CH2)mNHA (R11 = A, R12 = H 및 R12 = A 인 경우) 또는 (CH2)nNA(CH2)mNH(CH2)mHet (R11 = A, R12 = H 및 R12 = (CH2)mHet 인 경우) 일 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물이 하나의 잔기 R8, R9 및 R10 을 포함하는 경우, 예를 들면 R8, R9 및 R10 은 (CH2)nCOOR13 일 수 있는데, 여기서 잔기 R13 모두는 동일하거나 (예를 들어 Hal 이 Cl 인 CH2Hal 이면; 잔기 R8, R9 및 R10 은 모두 동일하다) 상이하고 (예를 들어 R8 에서는 Hal 이 Cl 이고; R9 에서는 Hal 이 F 이고; R10 에서는 Hal 이 Br 인 CH2Hal 이면; 잔기 R8, R9 및 R10 은 모두 상이하다); 또는 예를 들면 R8 은 (CH2)nCOOR13 이고, R9 은 N02 이고, R10 은 (CH2)2SR11 인데, 여기서 R11 및 R13 은 동일하거나 (예를 들면, 둘 다 H 일 수 있거나, 둘 다 메틸인 A 일 수 있다) 상이하다 (예를 들면, R11 은 H 일 수 있고, R13 메틸인 A 일 수 있다).
달리 제시하지 않는 한, 화학식 I 의 화합물에 대한 언급은 또한 이와 관련된 하위 화학식, 특히 하위 화학식 I.1) 내지 I.20) 및 Ia 내지 Iw, Ix 내지 Iz 및/또는 Iaa 내지 Iuu 를 포함한다.
본 발명의 주제는 특히 화학식 I, 바람직하게는 이와 관련된 하위 화학식의 화합물인데, 여기서 상기 화학식에서 언급된 잔기 중 하나 이상은 상기 및 하기에 주어진 바람직한 또는 특히 바람직한 의미 중 하나를 가진다.
본 발명에 따른 화합물로 특히 바람직한 것은 하기 주어진 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00051
4-(4-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸아미노)-페닐]우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 483.95; Rt = 2.08);
Figure 112006054522604-PCT00052
4-(4-{3-[클로로-(2-메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 537.92; Rt = 2.21);
Figure 112006054522604-PCT00053
4-(4-{3-[(2-메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 503.48; Rt = 2.09);
Figure 112006054522604-PCT00054
4-(4-{3-[클로로-(2-디메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 551.95; Rt = 2.25);
Figure 112006054522604-PCT00055
4-(4-{3-[클로로-(2-디에틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 580.00; Rt = 2.29);
Figure 112006054522604-PCT00056
4-(4-{3-[클로로-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 593.99, Rt = 2.26);
Figure 112006054522604-PCT00057
4-(4-{3-[클로로-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 577.99; Rt = 2.27);
Figure 112006054522604-PCT00058
4-(4-{3-[클로로-(피페리딘-4-일옥시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 563.96; Rt = 2.29);
Figure 112006054522604-PCT00059
4-(4-{3-[(2-아미노-에톡시)-클로로-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 523.90; Rt = 2.21);
Figure 112006054522604-PCT00060
4-(4-{3-[2-(2-아미노-에톡시)-4-클로로-5-메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 469.93; Rt = 2.03);
Figure 112006054522604-PCT00061
4-(4-{3-[(2-아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 489.45; Rt = 2.11);
Figure 112006054522604-PCT00062
4-(4-{3-[클로로-(2-피페라진-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 593.00; Rt = 2.24);
Figure 112006054522604-PCT00063
4-(3-{3-[클로로-(2-디에틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 580.00; Rt = 2.29);
Figure 112006054522604-PCT00064
4-(4-{3-[4-클로로-2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 497.98; Rt = 2.93a);
Figure 112006054522604-PCT00065
4-(4-{3-[4-클로로-2-(2-디에틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 526.03; Rt = 2.97a);
Figure 112006054522604-PCT00066
4-(4-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 540.02; Rt = 2.93a);
Figure 112006054522604-PCT00067
4-(4-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 524.02; Rt = 2.99a);
Figure 112006054522604-PCT00068
4-(3-{3-[클로로-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 593.99; Rt = 2.27);
Figure 112006054522604-PCT00069
4-(4-{3-[(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 543.54; Rt = 3.01a);
Figure 112006054522604-PCT00070
4-(4-{3-[(2-모르폴린-4-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 559.54; Rt = 2.98a);
Figure 112006054522604-PCT00071
4-(4-{3-[(2-디에틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 545.56; Rt = 2.99a);
Figure 112006054522604-PCT00072
4-(4-{3-[(2-디메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 517.51; Rt = 2.12);
Figure 112006054522604-PCT00073
4-(4-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 539.03; Rt = 2.04);
Figure 112006054522604-PCT00074
4-(4-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 509.99; Rt = 2.14);
Figure 112006054522604-PCT00075
4-(4-{3-[(2-피페라진-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 558.56; Rt = 2.11);
Figure 112006054522604-PCT00076
4-(4-{3-[(피페리딘-4-일옥시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 529.52; Rt = 2.17);
Figure 112006054522604-PCT00077
4-(4-{3-[(피롤리딘-2-일메톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 529.52; Rt = 2.14);
Figure 112006054522604-PCT00078
4-(3-{3-[클로로-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 529.52; Rt = 2.27);
Figure 112006054522604-PCT00079
4-(4-{3-[(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 517.51; Rt = 2.13);
Figure 112006054522604-PCT00080
4-(4-{3-[(2-아미노-에톡시)-클로로-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 523.90; Rt = 2.23);
Figure 112006054522604-PCT00081
4-(3-{3-[(2-메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 503.48; Rt = 2.14);
Figure 112006054522604-PCT00082
4-(4-{3-[(2-이소프로필아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 531.48; Rt = 2.14);
Figure 112006054522604-PCT00083
4-(3-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 483.95; Rt = 2.11);
Figure 112006054522604-PCT00084
4-(3-{3-[클로로-(2-메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 531.53; Rt = 2.26);
Figure 112006054522604-PCT00085
4-(3-{3-[클로로-(2-디메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 551.95; Rt = 2.25);
Figure 112006054522604-PCT00086
4-(3-{3-[클로로-(2-피페라진-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 593.00; Rt = 2.2);
Figure 112006054522604-PCT00087
4-(3-{3-[클로로-(피페리딘-4-일옥시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 563.96; Rt = 2.31);
Figure 112006054522604-PCT00088
4-(3-{3-[2-(2-아미노-에톡시)-4-클로로-5-메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 469.93; Rt = 2.07);
Figure 112006054522604-PCT00089
4-(3-{3-[(2-디메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 517.51; Rt = 2.15);
Figure 112006054522604-PCT00090
4-(3-{3-[4-클로로-2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 497.98; Rt = 2.11);
Figure 112006054522604-PCT00091
4-(3-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 524.02; Rt = 2.21);
Figure 112006054522604-PCT00092
4-(3-{3-[(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 543.54; Rt = 2.2);
Figure 112006054522604-PCT00093
4-(3-{3-[(피페리딘-4-일옥시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 529.52; Rt = 2.2);
Figure 112006054522604-PCT00094
4-(3-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 509.99; Rt = 2.17);
Figure 112006054522604-PCT00095
4-(3-{3-[(2-아미노-2-메틸-2-프로폭시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW 517.51; Rt = 2.17);
Figure 112006054522604-PCT00096
4-(3-{3-[(2-이소프로필아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 531.53; Rt = 2.21);
Figure 112006054522604-PCT00097
4-(3-{3-[(피롤리딘-2-일메톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 529.52; Rt = 2.22);
Figure 112006054522604-PCT00098
4-(3-{3-[(2-아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 (MW = 489.45; Rt = 2.15);
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 추가로 특히 바람직한 것은 하기 주어진 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00099
4-(3-{3-[2-(2-메톡시-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00100
4-(4-{3-[3-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 추가로 특히 바람직한 것은 하기 주어진 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00101
1-[3-메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아
Figure 112006054522604-PCT00102
1-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아
Figure 112006054522604-PCT00103
4-(4-{3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00104
1-[3-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아
Figure 112006054522604-PCT00105
4-(4-{3-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00106
1-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(피리딘-1-일옥시)-페닐]-우레아
Figure 112006054522604-PCT00107
4-(4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00108
4-(4-{3-[4-(2-피롤리딘-4-일-에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00109
1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아
Figure 112006054522604-PCT00110
1-[4-(피리딘-4-일옥시)페닐]-3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아
Figure 112006054522604-PCT00111
4-(4-{3-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00112
4-(4-{3-[2-클로로-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00113
4-(4-{3-[4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00114
4-(4-{3-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00115
1-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아
Figure 112006054522604-PCT00116
4-(4-{3-[2-메틸-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00117
4-(4-{3-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00118
4-(4-{3-[4-(피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00119
1-[4-(피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아
Figure 112006054522604-PCT00120
4-(4-{3-[3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 추가로 특히 바람직한 것은 하기 주어진 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00121
N-[4-(5-클로로-2-{3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)페닐]-아세트아미드
Figure 112006054522604-PCT00122
4-(4-{3-[2-(4-아세틸아미노-페녹시)-4-클로로-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00123
4-(4-{3-[2-(아세틸아미노-메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00124
4-(4-{3-[2-(2-아세틸아미노-에틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
아미드:
Figure 112006054522604-PCT00125
4-{4-[3-(5-카르바모일-4-클로로-2-플루오로-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00126
4-{4-[3-(2-카르바모일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00127
4-{4-[3-(5-카르바모일-2-메톡시-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00128
4-{4-[3-(2-메톡시-5-페닐카르바모일-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 추가로 특히 바람직한 것은 하기 주어진 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00129
4-(2-클로로-4-{3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006054522604-PCT00130
4-(2-클로로-4-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006054522604-PCT00131
4-[2-(4-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006054522604-PCT00132
4-(2-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006054522604-PCT00133
4-(2-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 추가로 특히 바람직한 것은 하기 주어진 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00134
4-(4-{3-[4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00135
4-[4-(3-{2-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페닐}-우레이도)-페녹시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00136
4-{4-[3-(2-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00137
4-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00138
4-{4-[3-(2-피페라진-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00139
4-{4-[3-(2-피페라진-1-일-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 추가로 특히 바람직한 것은 하기 주어진 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00140
4-{4-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00141
4-{4-[3-(1,1-디옥소-1H-1l6-벤조[b]티오펜-6-일)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00142
4-(4-{3-[3-(2-히드록시-에탄술포닐)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00143
4-{4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00144
4-{4-[3-(5-메탄술포닐-페닐)-2-메톡시-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00145
4-(4-{3-[2-(2-메탄술포닐아미노-에틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00146
4-{4-[3-(3-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00147
5-메톡시-2-메틸-4-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-벤젠술폰산
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 추가로 특히 바람직한 것은 하기 주어진 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00148
4-{4-[3-(2-tert-부톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00149
4-{4-[3-(4-벤조일옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00150
1-(4-벤조일옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 추가로 특히 바람직한 것은 하기 주어진 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00151
4-{4-[3-(4-메톡시-비페닐-3-일)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00152
4-{4-[3-(5-시클로헥실-2-메톡시-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00153
4-(4-{3-[2-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00154
4-메톡시-3-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-벤조산 메틸 에스테르
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물로서 추가로 특히 바람직한 것은 하기 주어진 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00155
4-{4-[3-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006054522604-PCT00156
1-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아
Figure 112006054522604-PCT00157
4-{4-[3-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체, 이의 모든 비율의 혼합물, 더 바람직하게는 이의 염 및/또는 용매화물, 특히 바람직하게는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물이다.
화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 본원에서 사용한 바와 같은 명명법은 일반적으로 화학적 화합물, 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC-기구의 규칙에 기초한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기를 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 하기 화학식 II 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00158
[식 중 L1 및 L2 는 서로 독립적으로 이탈기를 나타내거나, 함께 이탈기를 나타내고, Y 는 상기/하기 정의한 바와 같다] 을,
b) 하기 화학식 III 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00159
[식 중 L3 및 L4 는 서로 독립적으로 H 또는 금속 이온이고, R7, R8, g, p 및 Ar1 은 상기 및 하기 정의한 바와 같다] 및
c) 하기 화학식 IV 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00160
[식 중 L5 및 L6 는 서로 독립적으로 H 또는 금속 이온이고, E, G, M, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 상기 및 하기 정의한 바와 같다] 과 반응시키고,
임의로
d) 상기 반응으로 수득된 화학식 I 의 화합물을 단리시키고/거나 산으로 처리하여, 이의 염을 수득한다.
화학식 I 의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 시작 물질은 그 자체로 공지된, 즉 문헌 (예를 들면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준 논문) 에 기재된 바와 같은, 상기 반응에 대하여 공지된 적절한 반응 조건 하에서 정확한 방법에 의해 제조될 수 있다. 그 자체로 공지되어 있는 변형 또한 본원에서 사용할 수 있지만, 본원에 더 상세하게 언급하지는 않는다.
필요하다면, 시작 물질은 또한, 이들을 반응 혼합물로부터 단리시키지 않는 대신, 이들을 바로 화학식 I 의 화합물로 추가 전환시킴으로써 동일계 내에서 형성될 수 있다. 다른 한편으로는, 반응을 단계적으로 수행하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 제조 방법에 따른 유리한 방식으로 제조 또는 생산될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위한 반응은 아민의 카르보닐화 반응 또는 아민과 이산화 탄소, 이황화 탄소 또는 이의 유도체나 유사체와의 반응을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 한 측면에 따르면, 화학식 II 의 화합물에서, L1 및 L2 는 바람직하게는 적절한 이탈기 중에서 서로 독립적으로 선택된다. 상기 유형의 반응에 적절한 이탈기 L1 및 L2 는 당업계에, 예를 들면 상기 언급된 문헌에 공지되어 있다. 더 바람직하게는, L1 및 L2 는 할로겐, OR25 및 O-SO2-R25 중에서 독립적으로 선택된다. 잔기 R25 는 바람직하게는 치환 또는 비치환 알킬기 및 치환 또는 비치환 아릴기, 바람직하게는 치환 알킬기 및 치환 아릴기 중에서 선택된다. 상기 측면에서 바람직한 알킬기는 C1-C4-알킬기이다. 상기 측면에서 바람직한 아릴기는 페닐이다. 치환 알킬기에 대한 적절한 치환기는 바람직하게는 전기음전성 및/또는 전자 끄는 기 중에서 선택된다. 치환 알킬기에 대한 전기음전성 및/또는 전자 끄는 기의 예로는 할로겐, 특히 Cl 및/또는 F, 시아노기 및 니트로기가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 치환 아릴기에 대한 적절한 치환기는 바람직하게는 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 및 전기음전성 및/또는 전자 끄는 기 중에서 선택된다. 치환 아릴기에 대한 전기음전성 및/또는 전자 끄는 기의 예로는 할로겐, 특히 Cl 및/또는 F, 시아노기 및 니트로기가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. R25 가 비치환 알킬기인 경우, 이는 바람직하게는 메틸이다. R25 가 치환 알킬기를 갖는 경우, 이는 바람직하게는 CF3 또는 CCl3 이다. R25 가 비치환 아릴기인 경우, 이는 바람직하게는 페닐이다. R25 가 치환 아릴기인 경우, 이는 바람직하게는 파라-톨릴- (즉 p-Me-C6H4) 및 파라-니트로-페닐 (즉 p-O2N-C6H4) 중에서 선택된다.
훨씬 더 바람직하게는, 이탈기 OR25 는 파라-토실- (즉 p-Me-C6H4-SO3-) 기, 파라-니트로-페놀레이트- (즉 p-O2N-C6H4-O-) 기 및 트리플레이트- (즉 F3C-SO3-) 기 중에서 선택된다.
바람직하게는, L1 및 L2 가 적절한 이탈기 중에서 서로 독립적으로 선택되는 화학식 II 의 화합물은, 하기 화합물 IIa, IIb 및 IIc 중에서 선택된다:
Figure 112006054522604-PCT00161
[식 중 Y, Hal 및 OR25 는 상기/하기 기재된 바와 같다].
본 발명에 따른 방법의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 II 의 화합물에서, L1 및 L2 는 함께 이탈기를 나타낸다. 상기 측면에서, L1 및 L2 는 함께 바람직하게는 이탈기로서 Y 를 나타내는데, 여기서 이탈기 Y 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 더 바람직하게는 O 또는 S 이다.
본 발명에 따른 방법의 상기 측면에 따르면, 화학식 II 의 화합물은 하기 화학식 II' 의 화합물이다:
Figure 112006054522604-PCT00162
[식 중 각각의 Y 는 상기/하기에 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택되고, 특히 O 및 S 중에서 독립적으로 선택된다].
본 발명에 따른 방법의 상기 측면에 따르면, 화학식 II 의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 IId, 화학식 IIe 및 화학식 IIf 의 화합물 중에서 선택되고,
Figure 112006054522604-PCT00163
더 바람직하게는 화학식 IId 및 화학식 IIe 의 화합물 중에서 선택된다. 상기 측면에서는, 화학식 IIa 의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 II 의 화합물에서, Y 는 바람직하게는 O 및 S 중에서 선택되고, 더 바람직하게는 O 이다.
그러나 Y 가 O 이외의 것인 화학식 II 의 화합물이 요구되는 경우에는, Y 가 O 인 화학식 II 의 화합물을 선택하여 본 발명에 따른 반응을 수행하고, 화학식 I 의 화합물에서 상응하는 C=O 기 (즉 Y 가 O 인 C=Y 기) 를 당업계에, 예를 들면 Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry 로부터 공지된 방법에 따라 C=NR21, C=C(R22)-NO2, C=C(R22)-CN 또는 C=C(CN)2 기로 변형 또는 전환시키는 것이 유리할 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법에서, 화학식 II 의 화합물은 훨씬 더 바람직하게는 하기 화학식 IIg 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00164
[식 중 R25 는 상기/하기 정의한 바와 같다], 특히 하기 화학식 IIh 의 화합물이다:
Figure 112006054522604-PCT00165
화학식 IV 의 화합물에서, L1, L2 및/또는 L3 는 바람직하게는 H, 또는 이것이 결합되어 있는 아미노기를 활성화시키는 부분, 예를 들면 금속 이온이다. 적절한 금속 이온은 바람직하게는 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 및 알루미늄 이온으로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직한 금속 이온은 알칼리 금속 이온이고, 그 중에서도 Li, Na, K 가 특히 바람직하다. 다가 금속 이온의 경우에는, 금속 이온과 화학식　IV 의 화합물이 하나 이상의 화학식　IV 의 화합물과 하나 이상의 금속 이온을 함유한 착물을 형성하는데, 여기서 화학식　IV 의 화합물과 금속 이온의 비율은 화학량론 및/또는 전기중성의 규칙에 따라 금속 이온(들)의 원자가에 의존한다. 바람직하게는 L1, L2 및 L3 중 하나 이상, 더 바람직하게는 L1, L2 및 L3 중 둘 이상, 훨씬 더 바람직하게는 L1, L2 및 L3 는 수소이다.
상세하게는, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV 의 화합물의 반응은 바람직하게는 불활성인 용매의 존재 또는 부재 하에, 약 -20 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 150 ℃, 특히 0 ℃ 또는 실온 (25 ℃) 내지 120 ℃ 의 온도에서 수행된다. 다수의 경우, 화학식　III 의 하나의 화합물을 화학식 IV 의 하나의 화합물과, 주어진 온도 범위의 하단, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 75 ℃, 더 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃, 특히 10 ℃ 내지 40 ℃, 예를 들면 대략 실온에서 조합하여, 상기 혼합물을 주어진 온도 범위의 상단, 바람직하게는 65 ℃ 내지 180 ℃, 더 바람직하게는 75 ℃ 내지 150 ℃, 특히 80 ℃ 내지 120 ℃, 예를 들면 약 80 ℃, 약 90 ℃ 또는 약 100 ℃ 의 온도까지 가열하는 것이 유리하다. 상기 방식으로의 진행은 화학식 II 의 화합물이 화학식 II' 의 화합물인 경우에 유리할 수 있다. 화학식 II 의 화합물이 화학식 II' 의 화합물이 아닌 경우에는, 더 높은 온도로 가열을 연장하는 것 없이 반응을 일정하게 수행할 수 있다. 예를 들면, -10 ℃ 내지 60 ℃, 더 바람직하게는 -5 ℃ 내지 40 ℃, 훨씬 더 바람직하게는 약 0 ℃ 또는 대략 실온의 온도에서 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 주어진 온도 범위는, 화학식 II 의 화합물이 화학식 IIa, IIb, IIc 의 화합물 중에서 선택되고, 특히 화학식 IIg 또는 IIh 의 화합물인 경우에 특히 유리하다.
본 발명에 따른 제조 방법은 바람직하게는 산 결합 수단, 예를 들면 하나 이상의 염기 존재 하에 수행된다. 이는, 화학식 II 의 화합물이 화학식 IIa 내지IIc 의 화합물 중에서 선택되는 경우, 더 바람직하게는 상기 화합물이 화학식 IIg 또는 화학식 IIh 의 화합물 중에서 선택되는 경우에 특히 유리하다.
적절한 산 결합 수단은 당업계에 공지되어 있다. 산 결합 수단으로 바람직한 것은 무기 염기 및 특히 유기 염기이다. 무기 염기에 대한 예로는 알칼리 또는 알칼리-토 수산화물, 알칼리 또는 알칼리-토 탄산염 및 알칼리 또는 알칼리-토 중탄산염, 또는 기타 약산과 알칼리 또는 알칼리-토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘과의 염이 있다. 유기 염기의 예로는 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민 (DIPEA), 디아자 비시클로 운데센 (DBU), 디메틸 아닐린, 피리딘 또는 키놀린이 있다. 유기 염기를 사용하는 경우, 일반적으로는 반응 도중에 이용되는 가장 높은 반응 온도보다 비등점이 높은 염기를 사용하는 것이 유리하다. 유기 염기로 특히 바람직한 것은 피리딘 및 DIPEA 이다. 다수의 경우에, 2 개의 상이한 유기 염기를 이용하는 것, 특히 피리딘 및 DIPEA 를 사용하는 것이 유리하다.
반응 시간은 각각의 화합물의 반응성 및 각각의 반응 조건에 따라, 일반적으로 수 분 내지 수 일의 범위이다. 적절한 반응 시간은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 반응 모니터링에 의해 쉽게 측정가능하다. 상기 주어진 반응 온도에 기초하여, 적절한 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 36 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간, 특히 45 분 내지 16 시간의 범위, 예를 들어, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 또는 약 18 시간이다.
바람직하게는, 화학식 III 의 화합물과 화학식 IV 의 화합물의 반응은 각각의 반응 조건 하에서 바람직하게는 불활성인 적절한 용매의 존재 하에 수행된다. 적절한 용매의 예로는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논 (NMP); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이 있다. 극성 용매가 일반적으로 바람직하다. 적절한 극성 용매의 예로는 염소화 탄화수소, 알코올, 글리콜 에테르, 니트릴, 아미드 및 술폭시드 또는 이들의 혼합물이 있다. 더 바람직한 것은 염소화 탄화수소, 특히 디클로로메탄, 및 아미드, 특히 DMF 이다.
일반적으로, 화학식　III 및/또는 화학식　IV 의 화합물은 신규의 것이다. 임의의 경우에, 이들은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식　III 의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다. 유리한 방식에서, 이들은 하기 주어진 반응 경로 중 하나 이상에 의해 쉽게 수득할 수 있다:
화학식 III 의 화합물은 하기 주어진 바와 같은 합성 순서로부터 쉽게 수득할 수 있다:
하기 화학식 (A) 의 유도체:
Figure 112006054522604-PCT00166
[식 중 Hal 은 Cl, Br 또는 F, 특히 F 이고, g, R8, p 및 Ar1 은 상기/하기 정의한 바와 같다] 와 하기 화학식 (B):
Figure 112006054522604-PCT00167
[식 중 R7 은 상기/하기 정의한 바와 같고, L7 은 바람직하게는, L7 이 R7 의 산소 원자 또는 R7 의 질소 원자와 결합되어 있는 경우에, H 또는 금속 이온 중에서 선택되거나, L7 이 R7 의 탄소 원자에 결합되어 있는 경우에, 탄소 원자 활성화 기 중에서 선택된다] 의 반응은 하기 화학식 (C) 의 화합물을 유도한다:
Figure 112006054522604-PCT00168
.
상기 유형의 반응에 적절한 탄소 원자 활성화 기는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 금속 이온은 바람직하게는 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 및 알루미늄 이온으로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직한 금속 이온은 알칼리 금속 이온이고, 그 중에서도 Li, Na 및/또는 K 가 특히 바람직하다. L7 으로 훨씬 더 바람직한 것은 H 이다.
따라서, 본 발명에 따른 제조 방법에 바람직한 화학식 (B) 의 화합물은 히드록시기, 1 차 아미노기 또는 2 차 아미노기를 포함한 화합물이다. 즉, 특히 바람직한 것은 HO-, H2N-기, HNR11-기 또는 HNR12-기를 포함한 화학식 (B) 의 화합물, 특히 말단 HO-, H2N-기, HNR11-기 또는 HNR12-기를 포함한 화합물인데, 여기서 R11 및 R12 는 상기/하기 정의한 바와 같다.
상기 유형의 반응은 일반적으로 방향족 치환으로 공지되어 있다. 화학식 (A) 의 화합물과 화학식 (B) 의 화합물의 반응에 적절한 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다.
화학식 (B) 의 화합물은 바람직하게는 HHet, HOHet, HN(R11)Het, O(CR5R6)kHet, HN(R11)(CR5R6)kHet, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13, HO(CR5R6)kNR11R12, HNR11(CR5R6)kNR11R12, HO(CR5R6)kR13, HNR11(CR5R6)kR13, HO(CR5R6)kOR13, HNR11(CR5R6)kOR13, HO(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12, HNR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12, HO(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12, HNR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12, HO(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11, HNR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12, HO(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12 및 HNR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12, 및 이들의 금속 염 중에서 선택된다.
화학식 (B) 의 화합물이 1 개를 초과하는 히드록시기, 1 차 아미노기 또는 2 차 아미노기 (L7 을 포함한 히드록시기 또는 아미노기와는 별개) 를 포함하는 경우에는, 부가의 히드록시기, 1 차 아미노기 또는 2 차 아미노기가 소위 보호기, 즉 각각 히드록시 보호기 또는 아미노 보호기로 보호되는 화학식 (B) 의 화합물의 유도체를 사용하여 반응을 진행시키는 것이 유리하다. 따라서, 화학식 I 의 화합물이, H 인 R11, R12, R13 및 R14 중 하나 이상을 포함한 잔기 R7 을 동반하는 것이라면, 이들 H-원자가 적절한 보호기로 치환된 화학식 (B) 의 화합물을 이용하는 것이 유리하다.
적절한 보호기는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 1 차 아미노기는 프탈이미드로 보호되는 것이 유리할 수 있고, 2 차 아미노기는 BOC-보호기로 보호되는 것이 유리할 수 있다. 화학식 (B) 의 화합물의 보호 유도체를 제조하기에 적절한 방법 및 반응 조건, 및 이로써 수득된 보호 생성물로부터 이러한 보호기를 제거하는 방법 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다.
화학식 (C) 의 화합물을 이어서 당업계에 공지된 방법에 의해 화학식 III 의 화합물로 전환시킬 수 있다.
유리하게는, 화학식 (C) 의 화합물을 이어서 질화 반응에 의해 하기 화학식 (D) 의 화합물로 전환시킬 수 있다:
Figure 112006054522604-PCT00169
.
질화 반응에 적절한 방법 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다. 유리하게는, 화학식 (D) 의 화합물은 화학식 (C) 의 화합물을 질화 산, 또는 농축 황산과 질산 칼륨의 배합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 농축 황산과 질산 칼륨의 배합물을 사용하는 경우에는, 반응을 상대적으로 낮은 온도, 예를 들면 -20 ℃ 내지 +50 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 실온, 더 바람직하게는 -5 ℃ 내지 0 ℃ 에서 수행하는 것이 유리할 수 있다.
화학식 (D) 의 화합물을 이어서 바람직하게는, 환원 반응 또는 수소화 반응, 바람직하게는 수소화 반응에 의해 L3 및 L4 가 수소인 화학식 III 의 화합물로 전환시킬 수 있다. NO2-부분을 NH2-부분으로 수소화시키는 방법 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로는, 수소 대기 중에서 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C 또는 레이니-니켈, 바람직하게는 레이니-니켈 존재 하에 수소화 반응을 수행하는 것이 유리하다. 일반적으로, 이러한 수소화 반응은 적절한 용매 중에서 수행된다. 수소화 반응에 적절한 용매는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 용매는, 예를 들면, 알코올, 특히 메탄올 또는 에탄올, 및 에테르, 특히 THF, 및 이들의 혼합물이다. 용매로 바람직한 것은 바람직하게는 대략 동등한 양의 THF/메탄올의 혼합물이다. 일반적으로, 수소화 반응은 대략 정상 압력 또는 약간 상승된 압력, 예를 들면 정상 압력 내지 3 bar 압력 (약 300 kPa) 에서 수행된다. 수소화 반응은 통상 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 범위 내에서 수행된다. 수득된, L3 및 L4 가 수소인 화학식 III 의 화합물은, 예를 들면 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 반응 조건에 따라, 임의로 단리 및/또는 정제된 다음, L3 및 L4 가 수소 이외의 것인 화학식 III 의 화합물로 임의 전환될 수 있다.
화학식　V 및/또는 화학식 VI 의 시작 물질의 일부는 공지되어 있고, 바람직하게는 시판중이다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우에는, 이들을 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 IV 의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
화학식 IV 의 화합물이 하기 화학식 IVa 에 따른 화합물인 경우,
Figure 112006054522604-PCT00170
이는 하기 화학식 VIIa 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00171
[식 중 R9 및 q 는 상기/하기 정의한 바와 같다] 을 하기 화학식 VIII 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00172
[식 중 L8 은 H 또는 금속 이온, 바람직하게는 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 및 알루미늄 이온, 특히 바람직하게는 알칼리 금속 이온으로 이루어진 군에서 선택된 금속 이온이고, 그 중에서도 Li, Na 및 K 가 특히 바람직하고, 훨씬 더 바람직한 것은 H 이고; Ar2, R10, r 및 X 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 특히 여기서 X 는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 인데, 여기서 R11, h 및 R12 는 상기/하기 정의한 바와 같고, i 는 0 이고, Q 는 O, S, N-R15, (CHR18-O)j, (CHR18CHR19-O)j, CH=N-O, CH=N-NR15, SO2NR15 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 R15, R18 및 R19 는 상기/하기 정의한 바와 같다] 과 반응시키고;
반응 생성물을 임의로 단리시키고,
수득된 하기 화학식 IX 의 반응 생성물을,
Figure 112006054522604-PCT00173
바람직하게는 화학식 IX 의 화합물의 NO2-부분을 NH2-부분으로 수소화시킴으로써, 화학식 IVa 의 화합물로 전환시키는 유리한 방식으로 쉽게 수득할 수 있다. 상기 NO2-부분을 NH2-부분으로 수소화시키는 방법 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로는, 수소 대기 중에서 적절한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예를 들면, Pd/C 존재 하에 수소화 반응을 수행하는 것이 유리하다. 일반적으로, 이러한 수소화 반응은 적절한 용매 중에서 수행된다. 수소화 반응에 적절한 용매는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 용매는, 예를 들면, 알코올, 특히 메탄올 및 에탄올, 및 에테르, 특히 THF, 및 이들의 혼합물이다. 일반적으로, 수소화 반응은 대략 정상 압력 또는 약간 상승된 압력, 예를 들면 정상 압력 내지 3 bar 압력 (약 300 kPa) 에서 수행된다. 수소화 반응은 통상 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 범위 내에서 수행된다.
Ar2 는 바람직하게는 피리디닐이다. 따라서, 화학식 VIII 의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 VIIIa 및 VIIIb 로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure 112006054522604-PCT00174
[식 중 L8, X, R10 및 r 은 상기 정의한 바와 같다], 특히 바람직하게는 하기 화학식 VIIIc 및 VIIId 로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure 112006054522604-PCT00175
[식 중 R10 및 r 은 상기 정의한 바와 같거나, 이의 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 또는 칼륨 염이다].
따라서, 화학식 IVa, VIII, VIIIa, VIIIb 및 IX 에서, 연결기 X 는 바람직하게는 O, S, OCH2 및 OCH2CH2 이고, 특히 O 이다.
화학식 VIII, VIIIa 및 VIIIb 에서, L8 은 바람직하게는 H 이거나 Na, K 및 Cs 로 이루어진 군에서 선택되고, 특히 바람직하게는 H 이다.
일반적으로, 상기 반응은 하기 화학식 IVaa 의 화합물을 제조하기에 유리하다:
Figure 112006054522604-PCT00176
[식 중 R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
화학식 IVaa 의 화합물을 수득하기 위해서는, 하기 화학식 VIIa 의 화합물 중에서 선택되는 화학식 VII 의 화합물을 이용하여 상기/하기 기재된 바와 같은 반응을 진행시키는 것이 적당하다:
Figure 112006054522604-PCT00177
.
따라서, 화학식 VIIa 의 화합물 및 화학식 VIIIa 의 화합물로부터 시작한 반응은 바람직하게는 하기 화학식 IVaaa 의 화합물을 유도한다:
Figure 112006054522604-PCT00178
[식 중 R9, q, X, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 VIIa 의 화합물 및 화학식 VIIIb 의 화합물로부터 시작한 반응은 바람직하게는 하기 화학식 IVaab 의 화합물을 유도한다:
Figure 112006054522604-PCT00179
[식 중 R9, q, X, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 VIIa 의 화합물 및 화학식 VIIIc 의 화합물로부터 시작한 반응은 바람직하게는 하기 화학식 IVaac 의 화합물을 유도한다:
Figure 112006054522604-PCT00180
[식 중 R9, q, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 VIIa 의 화합물 및 화학식 VIIId 의 화합물로부터 시작한 반응은 바람직하게는 하기 화학식의 화합물을 유도한다:
Figure 112006054522604-PCT00181
[식 중 R9, q, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
화학식　VII 및/또는 화학식 VIII 의 시작 물질의 일부는 공지되어 있고, 바람직하게는 시판중이다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우에는, 이들을 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VII 및 VIII 의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 250 ℃, 더 바람직하게는 실온 내지 200 ℃ 의 온도 범위 내, 예를 들면 약 120 ℃, 약 150 ℃ 또는 약 180 ℃ 에서 수행된다. 반응 시간은 각각의 반응물 및 각각의 반응 온도에 의존하지만, 일반적으로는 30 분 내지 36 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 24 시간, 더 바람직하게는 8 시간 내지 20 시간 범위 내, 예를 들면 약 10 시간, 약 16 시간 또는 약 18 시간이다.
반응은 용매의 부재 또는 바람직하게는 용매, 바람직하게는 각각의 반응 조건 하에서 불활성인 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응을 수행하기에 적절한 불활성 용매는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 용매의 예로는 고비등성 지방족 탄화수소, 고비등성 방향족 탄소, 예를 들면 톨루엔, 자일렌, 고비등성 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 펜타클로로에탄 및 헥사클로로에탄; 고비등성 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논 (NMP); 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 또는 상기 용매들의 혼합물이 있다. 바람직한 것은 아미드, 특히 디메틸포름아미드 (DMF) 이다.
바람직하게는, 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 적절한 염기는 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 염기는 유기 염기 및 특히 무기 염기이다. 무기 염기의 예로는 알칼리 또는 알칼리-토 수산화물, 알칼리 또는 알칼리-토 탄산염 및 알칼리 또는 알칼리-토 중탄산염, 또는 기타 약산과 알칼리 또는 알칼리-토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘과의 염이 있다. 바람직한 무기 염기는 K2CO3, Na2CO3, MgCO3, CaCO3, NaOH 및 KOH 이고, 특히 바람직한 것은 K2CO3 이다. 유기 염기의 예로는 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민 (DIPEA), 디메틸 아닐린, 피리딘 또는 키놀린이 있다. 유기 염기를 사용하는 경우, 일반적으로는 반응 도중에 이용되는 가장 높은 반응 온도보다 비등점이 높은 염기를 사용하는 것이 유리하다.
대안적으로, 화학식　IV 의 화합물이 하기 화학식 IVb 에 따른 화합물인 경우,
Figure 112006054522604-PCT00182
이는 하기 화학식 VIIb 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00183
[식 중 R9 및 q 는 상기/하기 정의한 바와 같고, L9 은 L1 에 대해 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 L9 은 할로겐이다. 더 바람직하게는, L9 은 Cl, Br 및 I 로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직하게는, L9 은 Cl 이다] 을 하기 화학식 VIIIb 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00184
[식 중 L10 은 H 또는 금속 이온, 바람직하게는 금속 이온, 더 바람직하게는 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 및 알루미늄 이온, 특히 바람직하게는 알칼리 금속 이온으로 이루어진 군에서 선택되는 금속 이온이고, 그 중에서도 Li, Na 및 K 가 특히 바람직하고; Ar2, R10, r 및 X 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 특히 여기서 X 는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i, CH=N-O, CH=N-NR15, SO2NR15 인데, 여기서 R15, R18 및 R19 은 상기/하기 정의한 바와 같다] 과 반응시키고;
반응 생성물을 임의로 단리시키고,
수득된 하기 화학식 IXb 의 반응 생성물을,
Figure 112006054522604-PCT00185
바람직하게는 화학식 IX 의 화합물의 NO2-부분을 NH2-부분으로 수소화시킴으로써, 화학식 IVa 의 화합물로 전환시키는 유리한 방식으로 쉽게 수득할 수 있다. 상기 NO2-부분을 NH2-부분으로 수소화시키는 방법 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로는, 수소 대기 중에서 적절한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예를 들면, Pd/C 존재 하에 수소화 반응을 수행하는 것이 유리하다. 일반적으로, 이러한 수소화 반응은 적절한 용매 중에서 수행된다. 수소화 반응에 적절한 용매는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 용매는, 예를 들면, 알코올, 특히 메탄올 및 에탄올, 에테르, 특히 THF, 및 이들의 혼합물이다. 일반적으로, 수소화 반응은 대략 정상 압력 또는 약간 상승된 압력, 예를 들면 정상 압력 내지 3 bar 압력 (약 300 kPa) 에서 수행된다. 수소화 반응은 통상 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 범위 내에서 수행된다.
Ar2 는 바람직하게는 피리디닐이다. 따라서, 화학식 VIIIb 의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 VIIIe 및 VIIIf 로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure 112006054522604-PCT00186
[식 중 L10, X, R10 및 r 은 상기 정의한 바와 같다], 특히 바람직하게는 하기 화학식 VIIIg 및 VIIIh 로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure 112006054522604-PCT00187
[식 중 R10 및 r 은 상기 정의한 바와 같고, M 은 알칼리 금속 이온, 특히 나트륨 또는 칼륨, 또는 이에 상응하는 알코올이다].
따라서, 화학식 IVb, VIIIb, VIIIe, VIIIf 및 IXb 에서, 연결기 X 는 바람직하게는 O, S, OCH2 및 OCH2CH2 이고, 특히 O 이다.
일반적으로, 상기 대안적인 반응은 하기 화학식 IVbb 의 화합물을 제조하기에 유리하다:
Figure 112006054522604-PCT00188
[식 중 R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
화학식 IVbb 의 화합물을 수득하기 위해서는, 하기 화학식 VIIbb 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00189
[식 중 hal 은 상기/하기 정의한 바와 같고, 특히 Cl 이다] 중에서 선택되는 화학식 VIIb 의 화합물을 이용하여 상기/하기 기재된 바와 같은 대안적인 반응을 진행시키는 것이 적당하다.
따라서, 화학식 VIIbb 의 화합물 및 화학식 VIIe 의 화합물로부터 시작한 반응은 바람직하게는 하기 화학식 IVbbe 의 화합물을 유도한다:
Figure 112006054522604-PCT00190
[식 중 R9, q, X, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 VIIbb 의 화합물 및 화학식 VIIIf 의 화합물로부터 시작한 반응은 바람직하게는 하기 화학식 IVbbf 의 화합물을 유도한다:
Figure 112006054522604-PCT00191
[식 중 R9, q, X, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 VIIbb 의 화합물 및 화학식 VIIIg 의 화합물로부터 시작한 반응은 바람직하게는 하기 화학식 IVbbg 의 화합물을 유도한다:
Figure 112006054522604-PCT00192
[식 중 R9, q, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
따라서, 화학식 VIIb 의 화합물 및 화학식 VIIIh 의 화합물로부터 시작한 반응은 바람직하게는 하기 화학식 IVbbh 의 화합물을 유도한다:
Figure 112006054522604-PCT00193
[식 중 R9, q, R10 및 r 은 상기/하기 정의한 바와 같다].
화학식　VIIb 및/또는 화학식 VIIIb 의 시작 물질의 일부는 공지되어 있고, 바람직하게는 시판중이다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우에는, 이들을 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VIIb 및 VIIIb 의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 250 ℃, 더 바람직하게는 50 ℃ 내지 220 ℃ 의 온도 범위 내, 예를 들면 약 90 ℃, 약 120 ℃, 약 160 ℃, 약 180 ℃ 또는 약 200 ℃ 에서 수행된다. 반응 시간은 각각의 반응물 및 각각의 반응 온도에 의존하지만, 일반적으로는 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간, 더 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간 범위 내, 예를 들면 약 1.5 시간, 약 3 시간, 약 4 시간 또는 약 5 시간이다.
반응은 용매, 바람직하게는 각각의 반응 조건 하에서 불활성인 용매의 부재 또는 존재 하에 수행될 수 있다. 반응을 수행하기에 적절한 불활성 용매는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 용매의 예로는 고비등성 지방족 탄화수소, 방향족 탄소, 예를 들면 톨루엔 및 자일렌, 고비등성 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 펜타클로로에탄 및 헥사클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert.-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논 (NMP); 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 또는 상기 용매들의 혼합물이 있다.
바람직하게는, 반응은 촉매의 존재 하에 수행된다. 적절한 촉매는 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 것은 촉매적 활성 금속, 특히 구리이다.
바람직하게는, 화학식 VIIb 의 하나의 화합물 및 화학식 VIIIb 의 하나의 화합물을 포함한 반응 혼합물을, 바람직하게는 적절한 촉매의 존재 하에, 특히 구리의 존재 하에, 바람직하게는 주어진 온도 범위의 상단, 더 바람직하게는 150 ℃ 내지 200 ℃ 의 범위, 예를 들면 약 180 ℃ 인 적절한 반응 온도까지 가열함으로써 반응을 수행한다. 상기 온도에서의 반응 시간은 바람직하게는 상기 주어진 바와 같고, 특히 1 시간 내지 5 시간의 범위, 예를 들면 약 3 시간이다. 바람직하게는, 이어서 반응 혼합물이 주어진 온도의 더 낮은 범위의 온도, 더 바람직하게는 50 ℃ 내지 150 ℃ 범위의 온도, 예를 들면 약 90 ℃ 의 온도까지 냉각되도록 한다. 바람직하게는, 이어서 적절한 용매, 바람직하게는 tert.-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 바람직하게는 대략 동일한 온도에서 얼마간 더, 바람직하게는 30 분 내지 2 시간, 더 바람직하게는 약 1 시간 동안 유지시킨다.
화합물 IV 가 하기 화학식 IVc 에 따른 화합물인 경우,
Figure 112006054522604-PCT00194
이는 하기 화학식 XI 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00195
[식 중 L9 은 H 또는 금속 이온, 바람직하게는 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 및 알루미늄 이온, 특히 바람직하게는 알칼리 금속 이온으로 이루어진 군에서 선택되는 금속 이온이고, 그 중에서도 Li, Na 및 K 가 특히 바람직하고, 훨씬 더 바람직한 것은 H 이고; R9, q 및 X 는 상기/하기 정의한 바와 같고, 특히 여기서 X 는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 인데, 여기서 R11, h 및 R12 는 상기/하기 정의한 바와 같고, i 는 0 이고, Q 는 O, S, N-R15, (CHR18-O)j, (CHR18CHR19-O)j, CH=N-O, CH=N-NR15, SO2NR15 으로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서 R15, R18 및 R19 은 상기/하기 정의한 바와 같다] 을 하기 화학식 XII 의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00196
[식 중 hal 은 Cl, Br 및 I 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 잔기 R10 은 동일하거나 상이하고, 상기/하기에 주어진 의미를 가지며, 바람직하게는 둘 다 동일한 의미를 가지고, 지수 r 은 동일하거나 상이하고, 상기/하기에 주어진 의미를 가지며, 바람직하게는 동일하다] 과 반응시키고;
반응 생성물을 임의로 단리시키고, 수득된 하기 화학식 XIII 의 반응 생성물을,
Figure 112006054522604-PCT00197
바람직하게는, 예를 들면 화학식 IX 의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같이, 화학식 XIII 의 화합물의 NO2-부분을 NH2-부분으로 수소화시킴으로써, 화학식 IVc 의 화합물로 전환시키는 유리한 방식으로 쉽게 수득할 수 있다.
화합물 IVc, XII 및 XIII 에서, r 은 바람직하게는 각 경우에 동일하고, 훨씬 더 바람직하게는 각 경우에 0 이다.
화학식 IVc, XI 및 XIII 에서, 연결기 X 는 바람직하게는 O, S, OCH2 및 OCH2CH2 이고, 특히 O 이다.
화학식 XI 에서, L9 은 바람직하게는 H 이거나, Na 및 K 로 이루어진 군에서 선택되고, 특히 바람직한 것은 H 이다.
화학식 XI 및 XII 의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 250 ℃, 더 바람직하게는 실온 내지 200 ℃ 의 온도 범위 내, 예를 들면 약 120 ℃, 약 150 ℃ 또는 약 180 ℃ 에서 수행된다. 반응 시간은 각각의 반응물 및 각각의 반응 온도에 의존하지만, 일반적으로는 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 범위 내, 예를 들면 약 2 시간, 약 3 시간 또는 약 6 시간이다. 반응은 용매의 부재 또는 용매, 바람직하게는 각각의 반응 조건 하에서 불활성인 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응을 수행하기에 적절한 불활성 용매는 당업계에 공지되어 있다.
화학식 XI 및/또는 화학식 XII 의 시작 물질의 일부는 공지되어 있고, 바람직하게는 시판중이다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우에는, 이들을 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
선택된 반응 경로와 관계없이, 잔기 R7, R8, R9 및/또는 R10 을 상기 기재된 화합물 중 하나 이상에 도입하거나, 화합물이 이미 하나 이상의 잔기 R7, R8, R9 및/또는 R10 을 포함하고 있는 경우에는, 추가의 잔기 R7, R8, R9 및/또는 R10 을 상기 화합물에 도입하는 것이 다수의 경우에 가능하거나 실행가능하기도 하다. 추가 잔기의 도입은 당업계에 공지된 방법, 특히 방향족 치환, 예를 들면 친핵성 방향족 치환 또는 친전자성 방향족 치환에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 예를 들면, Ar1 을 포함한 화합물에서, Ar1 이 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소 치환기를 포함하는 경우, 할로겐/불소 치환기 중 하나 이상은 바람직하게는 HO(CH2)kNR11R12, HO(CH2)kR13, HO(CH2)kOR11, HO(CH2)nO(CH2)kNR11R12, HO(CH2)nNR11(CH2)kOR12, HO(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, HO(CH2)nCOOR13, HO(CH2)nS(O)uR13, HNR11(CH2)kNR11R12, HNR11(CH2)kOR11, HNR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12, HNR11(CH2)nNR11(CH2)kOR12, HNR11(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12, HNR11(CH2)nCOOR12 및 HNR11(CH2)nS(O)uR13, 및 이들의 금속 염으로 이루어진 군에서 선택되는, 히드록시, 티오 및/또는 아미노 치환 탄화수소에 의해 쉽게 치환될 수 있는데, 여기서 R11, R12 및 R13 은 상기 정의한 바와 같고, n 은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 n 은 0, 1 또는 2, 특히 0 이고, k 는 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2 이고, u 는 바람직하게는 2 이다. 훨씬 더 바람직하게는, 히드록시, 티오 및/또는 아미노 치환 탄화수소는 NH3, HN(CH3)2, NH2CH3, HN(C2H5)2, H2NCH2CH2NH2, HOCH2CH2NH2, HOCH2CH2NHCH3, HN(CH3)CH2CH2NH2, HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2, HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2, HN(CH3)CH2CH2OCH3, HOCH2CH2N(CH3)2, HOCH2CH2N(CH2CH3)2, HSCH3, HSC2H5, 및 하기 화학식의 화합물:
Figure 112006054522604-PCT00198
또는 이들의 염, 특히 금속 염으로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 한편으로는, 잔기 R7, R8, R9 및/또는 R10 중 하나 이상을 본래 존재하던 것 이외의 잔기 R7, R8, R9 및/또는 R10 으로 변형 또는 유도시키는 것이 다수의 경우에 가능하거나 실행가능하기도 하다. 예를 들면, CH3-기는 알데히드기 또는 카르복실산기로 산화될 수 있고, 티오 원자 함유 기, 예를 들어 S-알킬 또는 S-아릴기는 각각 SO2-알킬 또는 SO2-아릴기로 산화될 수 있고, 카르복실산기는 카르복실산 에스테르기 또는 카르복실산 아미드기로 유도될 수 있고, 카르복실산 에스테르기 또는 카르복실산 아미드기는 상응하는 카르복실산기로 가수분해될 수 있다. 이러한 변형 또는 유도를 수행하는 방법은 당업계에, 예를 들면 Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry 로부터 공지되어 있다.
본원에 기재된 모든 반응 단계에 이어 임의로 하나 이상의 후처리 절차 및/또는 단리 절차를 행할 수 있다. 이러한 적절한 절차는 당업계에, 예를 들면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준 논문으로부터 공지되어 있다. 이러한 절차의 예로는 용매의 증발, 증류, 결정화, 분별 결정화, 추출 절차, 세척 절차, 증해 절차, 여과 절차, 크로마토그래피, HPLC 에 의한 크로마토그래피 및 건조 절차, 특히 진공 및/또는 승온에서의 건조 절차가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 I 의 염기는 산을 사용하여, 예를 들면 바람직하게는 불활성인 용매, 예컨대 에탄올 중에서 동량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 회합 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 상기 반응에 적절한 산은 특히, 생리학적 허용성 염을 제공하는 것들이다. 즉, 무기 산, 예를 들면 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 술팜산, 또한 유기 산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 시클로헥산카르복실산, 글루코스-1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 또는 라우릴황산을 사용하는 것이 가능하다. 생리학적 허용불가성 산과의 염, 예를 들면 피크르산염을 사용하여 화학식 I 의 화합물을 단리 및/또는 정제시킬 수 있다. 다른 한편으로는, 염기 (예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨) 를 사용하여 화학식 I 의 화합물을 상응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염으로, 또는 상응하는 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염으로는 또한, 치환 암모늄 염, 예를 들면 디메틸-, 디에틸- 및 디이소프로필-암모늄 염, 모노에탄올-, 디에탄올- 및 디이소프로판올암모늄 염, 시클로헥실- 및 디시클로헥실암모늄 염, 디벤질에틸렌디암모늄 염, 또한, 예를 들면, 아르기닌 또는 리신과의 염이 있다.
다른 한편으로는, 필요하다면, 화학식 I 의 유리 염기를 염기 (예를 들면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨) 를 사용하여 그들의 염으로부터 유리시킬 수 있다.
본 발명은 의약으로서의 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적 허용성 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 키나아제 저해제로서의 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적 허용성 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물의, 특히 비-화학적 방법에 의해 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 이 경우, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 고체형, 액체형 및/또는 반-액체형 부형제 또는 보조제와 함께, 필요하다면 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여, 적절한 투여형으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 유리 염기로서의 화학식 I 의 화합물, 화학식 I 의 화합물의 용매화물, 화학식 I 의 화합물의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상의, 특히 비-화학적 경로에 의해 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 일반적으로, 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제를 제조하기 위한 비-화학적 경로는, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이것에 의한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기 적절한 투여형으로 전환시키는, 당업계에 공지된 적절한 기계적 수단을 이용하는 가공 단계를 포함한다. 보통, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 이러한 투여형으로의 전환은 담체, 부형제, 보조물 및 본 발명에 따른 화합물 이외의 약학적 활성 성분으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 첨가를 포함한다. 적절한 처리 단계로는 각각의 활성 및 비-활성 성분의 조합, 분쇄, 혼합, 과립화, 용해, 분산, 균질화, 주조 및/또는 압착이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 상기 관점에서, 활성 성분은 바람직하게는, 유용한 약학적 성질을 나타내는, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 본 발명에 따른 화합물 이외의 하나 이상의 추가 화합물, 바람직하게는 본원에 개시된 본 발명에 따른 화합물 이외의 약학적 활성제이다.
약학적 조성물 및/또는 약학적 제제의 제조 방법은 바람직하게는 조합, 분쇄, 혼합, 과립화, 용해, 분산, 균질화 및 압착으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 처리 단계를 포함한다. 상기 하나 이상의 처리 단계는 바람직하게는, 바람직하게는 본 발명에 따른 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제를 형성하기 위한 성분 중 하나 이상에 대하여 수행된다. 훨씬 더 바람직하게는, 상기 처리 단계는 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제를 형성하기 위한 성분 중 둘 이상에 대하여 수행되고, 상기 성분은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물, 및 추가적으로, 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물 이외의 활성 성분, 부형제, 보조물, 보조제 및 담체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 상기 가공 단계를 수행하기 위한 기계적 수단은 당업계에, 예를 들면 Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition 으로부터 공지되어 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물은 부형제, 보조물, 보조제 및 담체, 특히 고체형, 액체형 및/또는 반-액체형 부형제, 보조물, 보조제 및 담체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물과 함께, 필요하다면 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여, 적절한 투여형으로 전환된다.
적절한 투여형으로는 정제, 캡슐, 반-고체물, 좌제, 에어로졸이 포함되지만 이에 한정되지는 않고, 이들은 예를 들면 하기 기재된 바와 같이, 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다:
정제 활성 성분(들) 및 보조물을 혼합하고, 상기 혼합물을 정제로 압착 (직접 압착) 하고, 임의로는 압착 전에 혼합물의 일부를 과립화시킴
캡슐 활성 성분(들) 및 보조물을 혼합하여 유동성 분말을 수득하고, 임의로는 분말을 과립화시키고, 분말/과립을 개방된 캡슐에 충전시키고, 캡슐을 밀폐시킴
반-고체물 (연고, 겔, 크림) 활성 성분(들)을 수성 또는 지성 담체에 용해/분산시키고; 이어서 수성/지성상을 각각의 보충용 지성 수성상과 혼합하고, 균질화 (크림에 한하여) 시킴
좌제 (직장용 및 질용) 활성 성분(들)을 가열로 액화시킨 담체 물질 (직장용: 담체 물질은 보통 왁스; 질용: 담체는 보통 겔화제의 가열 용액) 에 용해/분산시키고, 상기 혼합물을 좌제 형태로 주조하여 소둔시키고, 이로부터 좌제를 회수함
에어로졸: 활성제(들)를 추진제에 분산/용해시키고, 상기 혼합물을 분무기에 담음.
즉 본 발명은 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적 허용성 염 및/또는 용매화물 중 하나를 포함한 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물 및/또는 약학적 제제는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 함유한다. 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상의 상기 치료적 유효량은 당업자에게 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 raf-키나아제 저해제로 유효한 다른 화합물과 유사한 방식, 특히 WO 00/42012 (Bayer) 에 기재된 화합물과 유사한 방식으로 환자에게 투여될 수 있다. 보통, 치료적으로 유효한 적절한 투여량은 투여 단위 당 0.0005 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.005 mg 내지 500 mg, 특히 0.5 내지 100 mg 범위이다. 1 일 투여량에는 바람직하게는 0.001 mg 초과, 더 바람직하게는 0.01 mg 초과, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 mg 초과, 특히 1.0 mg 초과, 예를 들어 2.0 mg 초과, 5 mg 초과, 10 mg 초과, 20 mg 초과, 50 mg 초과 또는 100 mg 초과 내지 바람직하게는 1500 mg 미만, 더 바람직하게는 750 mg 미만, 훨씬 더 바람직하게는 500 mg 미만, 예를 들어 400 mg 미만, 250 mg 미만, 150 mg 미만, 100 mg 미만, 50 mg 미만 또는 10 mg 미만이 포함된다.
그러나, 개별적인 환자의 특정 투여량은 복수의 인자, 예를 들면 사용된 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단의 종류, 투여 시간 및 경로, 배설률, 투여의 종류 및 투여되는 투여형, 약학적 조합 및 치료와 관련된 특정 장애의 심각성에 의존한다. 개별적인 환자에 대한 특정 치료적 유효 투여량은 일상적인 실험, 예를 들면 치료적 처치를 권하거나 수행하는 의사 또는 내과의에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
그러나, 각 환자의 특정 투여량은 광범위한 인자, 예를 들면 사용된 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단, 투여 시간 및 방법, 배설률, 의약 조합 및 치료를 적용하는 특정 질병의 심각성에 의존한다. 비경구 투여가 바람직하다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
이들 조성물 및/또는 제제는 인의학 또는 수의학에서의 의약으로 사용할 수 있다. 적절한 부형제로는 장관 (예를 들면, 경구), 장관외 또는 국소 투여에 적절하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들면 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 바셀린이 있다. 경구 투여에 특히 적절한, 적절한 투여형의 예로는 특히, 정제, 환제, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 주스 또는 점적약이 있다. 직장 투여에 특히 적절한, 적절한 투여형의 추가 예로는 좌제가 있고, 비경구 투여에 특히 적절한, 적절한 투여형의 추가 예로는 용액, 바람직하게는 오일계 또는 수성 용액, 추가로 현탁액, 에멀션 또는 임플란트가 있고, 국소 투여에 적절한 것으로는 연고, 크림 또는 분말이 있다. 신규 화합물은 또한 동결건조시킬 수 있고, 생성된 동결건조물은, 예를 들면, 주사 제제의 제조에 사용된다. 지시된 조성물 및/또는 제제는 멸균시킬 수 있고/있거나 보조물질, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 염료 및 풍미제 및/또는 하나 이상의 추가 활성 성분, 예를 들면 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
흡입 스프레이로서의 투여에 대해서는, 활성 성분이 추진제 가스 또는 추진제 가스 혼합물 (예를 들면, CO2 또는 클로로플루오로카본) 에 용해 또는 현탁되어 있는 스프레이를 사용하는 것이 가능하다. 여기서 활성 성분은 유리하게는 미분화된 형태로 사용되고, 이 경우 하나 이상의 생리학적 허용성 추가 용매, 예를 들면 에탄올이 존재할 수 있다. 흡입 용액은 통상적인 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적 허용성 염 및 용매화물은 하나 이상의 질환, 예를 들면 알레르기성 질환, 건선 및 기타 피부 질환, 특히 흑색종, 자가면역성 질환, 예컨대, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 진성 당뇨병 또는 궤양성 대장염과 싸우는 데 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은 바람직하게는 투여 단위 당 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg 의 화합물 롤리프람 (rolipram) 에 상응하는 투여량으로 투여된다. 1 일 투여량은 바람직하게는 약 0.02 내지 10 mg/체중 ㎏ 이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 광범위한 인자, 예를 들면 사용된 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단, 투여 시간 및 방법, 배설률, 의약 조합 및 치료를 적용하는 특정 질병의 심각성에 의존한다. 경구 투여가 바람직하다.
청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적 허용성 염은 또한, 특히 종양, 재협착, 당뇨병성 망막증, 황반 변성 질환 또는 류머티즘성 관절염에서의 혈관신생에 의해 매개 또는 진전되는 병리학적 과정에 사용된다.
당업자라면 투여량 수준이 특정 화합물의 기능, 증상의 심각성 및 부작용에 대한 대상의 민감성에 따라 변동될 수 있음을 쉽게 감지할 것이다. 특정 화합물의 일부는 다른 것들보다 효능이 더 강력하다. 주어진 화합물에 대한 바람직한 투여량은 당업자에 의해 각종 수단으로 쉽게 결정될 수 있다. 바람직한 수단은 주어진 화합물의 생리학적 효능을 측정하는 것이다.
본 방법에서 사용하기 위하여, 본 화합물은 본 발명에 따른 화합물 이외의 약학적 활성제, 특히 다른 항-전이, 항종양 또는 항-혈관신생제와 함께 제형화될 수 있다. 중요 혈관형성억제 화합물로는 안지오스타틴, 엔클로스타틴, 콜라겐 알파의 카르복시 말단 펩티드 (XV) 등이 포함된다. 중요 세포독성제 및 세포증식억제제로는 아드리아마이신, 알레란, Ara-C, BICNU, 부술판, CNNU, 시스플라티넘, 시톡산, 다우노루비신, DTIC, 5-FU, 히드레아, 이포스파미클, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 질소 머스터드, 벨반, 빈크리스틴, 빈블라스틴, VP-16, 카르보플라티넘, 플루다라빈, 젬시타빈, 이다루비신, 이리노테칸, 루스타틴, 나벨빈, 탁솔, 탁소테레, 토포테칸 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 생체 내 이종이식 종양 모델에서 항증식 효과를 갖는 것으로 나타났다. 본 화합물은 과다증식성 장애를 갖는 대상에, 예를 들면, 종양 성장을 저해하고, 임파증식성 장애와 관련된 염증을 감소시키고, 이식 거부를 저해하거나 조직 수복에 기인한 신경학적 손상을 저해하는 것 등을 위하여 투여된다. 본 화합물은 예방적 또는 치료적 목적에 유용하다. 본원에 사용된 바와 같은, "치료" 라는 용어는 바람직하게는 또한 질환의 예방, 및 기존 증상의 치료 모두를 나타내는 것으로 사용된다. 증식의 예방은, 예를 들면, 종양의 재성장을 예방하고, 전이적 성장을 예방하고, 심혈관계 수술과 관련된 재협착을 감소시키는 것 등을 위하여, 명백한 질환의 발병 이전에 본 화합물을 투여함으로써 수행된다. 대안적으로, 본 화합물은 환자의 임상적 증상을 안정 또는 개선시킴으로써, 진행중인 질환을 치료하는 데 사용된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들면 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로, 실험적 연구에 있어서 중요하다.
특정 세포의 본 화합물로의 치료에 대한 민감성은 시험관 내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로는, 세포 배양액을 다양한 농도의 본 화합물과, 활성제가 세포 사멸을 유발하거나 이동을 저해하기에 충분한 시간, 통상 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 조합한다. 시험관 내 시험을 위해서, 생체검사 샘플로부터의 배양 세포를 사용할 수 있다. 그 다음, 처리 후 남아 있는 생존한 세포를 계수한다.
투여량은 이용된 특정 화합물, 특정 장애, 환자 상태 등에 따라 변동될 것이다. 전형적으로, 치료적 투여량은 환자의 생존력을 유지시키면서 표적 조직에서의 바람직하지 못한 세포 개체수를 실질적으로 감소시키기에 충분할 것이다. 치료는 일반적으로 세포 적재량에서의 실질적인 감소, 예를 들면, 약 50% 이상의 감소가 있을 때까지 지속될 것이고, 체내에서 바람직하지 못한 세포가 본질적으로 전혀 검출되지 않을 때까지 지속될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 인간 또는 비인간형 동물, 더 바람직하게는 포유류 동물, 특히 인간에게 투여된다.
본 화합물은 또한 단백질 키나아제에 의해 매개되는 신호전달 경로의 특정한 저해에 사용된다. 단백질 키나아제는 세포외 신호에 대한 반응 및 세포 주기 검사점과 같은 중요한 세포 활성에 대한 신호전달 경로에 관여한다. 특정 단백질 키나아제의 저해는, 예를 들면 세포외 신호의 효과를 차단하고, 세포 주기 검사점으로부터 세포를 방출하는 것 등을 위하여, 이들 신호전달 경로를 방해하는 수단을 제공한다. 단백질 키나아제 활성의 결함은 단백질 키나아제에 의해 매개되는 신호전달에 결함이 있는 각종 병리학적 또는 임상적 증상과 연관되어 있다. 이러한 증상으로는 세포 주기 조절 또는 세포외 신호에 대한 반응에서의 결함과 연관된 것, 예를 들면, 면역학적 장애, 자가면역성 및 면역결핍성 질환; 건선, 관절염, 염증, 자궁내막증, 흉터, 암 등을 포함할 수 있는 과다증식성 장애가 포함된다. 본 발명의 화합물은 정제된 키나아제 단백질, 바람직하게는 raf 키나아제의 저해에 활성이 있는데, 예를 들면 본 화합물의 존재 하에서는 특정 기질의 인산화가 감소된다. 본 발명의 화합물은 또한 신호 전달 또는 본원 전반에 걸쳐 열거된 임의의 임상적 장애를 연구하기 위한 시약으로 유용할 수 있다.
세포 증식의 조절이상과 연관된 다수의 장애가 있다. 중요 증상으로는 하기 증상들이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 본 화합물은 평활근 세포 및/또는 염증 세포의 혈관 내막층으로의 증식 및/또는 이동에 의해서, 그 혈관을 통해 혈류의 제한이 발생하는, 예를 들면, 신생내막 폐색성 병소가 존재하는 각종 증상의 치료에 유용하다. 중요 폐색성 혈관 증상으로는 아테롬성 동맥경화증, 이식술 후의 이식 관상 혈관 질환, 정맥 이식 협착증, 문합부 주변 보철 이식 협착증, 혈관성형술 또는 스텐트 설치 후의 재협착 등이 포함된다.
과다증식 및 조직 개조 또는 수복, 또는 재생성 조직이 존재하는 질환, 예를 들면, 자궁, 고환 및 난소 암종, 자궁내막증, 경부의 편평상피 및 선상피 암종 등은 본 화합물의 투여에 의해 세포 수가 감소된다. 신경 세포의 성장 및 증식 또한 중요하다.
종양 세포는 통제되지 않은 성장, 주변 조직으로의 침윤, 및 원격지로의 전이적 확장을 특징으로 한다. 성장 및 팽창은 증식하는 것, 뿐만 아니라 세포 사멸 (세포자멸사) 을 하향조절하고 혈관신생을 활성화시켜 종양 신생혈관구조를 생성하는 능력을 요한다.
치료 상 중요 종양으로는 암종, 예를 들면, 결장, 십이지장, 전립선, 유방, 흑색종, 관, 간, 췌장, 신장, 자궁내막, 위, 이형성 경구 점막, 용종증, 침윤성 경구 암, 비-소세포 폐 암종, 이행 세포 및 편평상피 세포 비뇨기 암종 등; 신경학적 악성 종양; 예를 들면, 신경모세포종, 신경교종 등; 혈액학적 악성 종양, 예를 들면 소아 급성 백혈병, 비-호지킨 임파종, 만성 임파구성 백혈병, 악성 피부성 T-세포, 균상 식육종, 비-MF 피부성 T-세포-임파종, 임파종성 구진증, T-세포 풍부 피부성 임파 과형성, 수포성 유천포창, 원반형 홍반상 낭창, 편평 태선 등이 포함된다.
신경 조직의 종양, 예를 들면, 신경교종, 신경종 등이 특히 중요하다. 특히 중요한 일부 암으로는 일차 선암 아형인 유방암이 포함된다. 유관 상피내암종 (DCIS) 은 비침윤성 유방암의 가장 일반적인 유형이다. DCIS 에서는, 악성 세포가 유관의 벽을 통해 유방의 지방 조직으로 전이되지 않는다. 침입성 (또는 침윤성) 유관 암종 (IDC) 은 유관의 벽을 통해 전이되어 유방의 지방 조직으로 침윤된다. 침입성 (또는 침윤성) 소엽 암종 (ILC) 은 체내 어디에서든 전이가 가능하다는 점에서 IDC 와 유사하다. 침윤성 유방암의 약 10% 내지 15% 가 침윤성 소엽 암종이다.
또한 중요한 것은 비-소세포 폐 암종이다. 비-소세포 폐암 (NSCLC) 은 폐암의 세 가지 일반 아형으로 이루어진다. 표피형 암종 (편평상피 세포 암종으로도 지칭됨) 은 통상적으로 보다 큰 기관지 중 하나에서 시작하여 비교적 서서히 성장한다. 이들 종양의 크기는 매우 작거나 상당히 큰 범위일 수 있다. 선암은 폐의 외부 표면 부근에서 성장을 시작하며, 크기 및 성장률 둘 다에서 다양할 수 있다. 일부 서서히 성장하는 선암은 폐포 세포암으로 기재된다. 대세포 암종은 폐의 표면 부근에서 시작하여 급속하게 성장하며, 통상적으로 진단시에 상당히 성장해 있다. 기타 덜 일반적인 형태의 폐암으로는 암양종, 원주종, 점막표피종 및 악성 중피종이 있다.
흑색종은 멜라닌 세포의 악성 종양이다. 대부분의 흑색종은 피부에서 발생하지만, 이들은 또한 점막 표면, 또는 신경 융기 세포가 이동하는 다른 부위에서 발생할 수도 있다. 흑색종은 주로 성인에게서 발병하고, 그 중 절반 이상이 명백하게 정상적인 피부 영역에서 발생한다. 예후는 임상적 및 조직학적 요인에 의해서 및 병소의 해부학적 위치에 의해서 영향을 받는다. 일차 부위에서의 흑색종의 두께 및/또는 침윤 정도, 유사분열 지수, 종양 침입 임파구, 및 궤양 또는 출혈이 예후에 영향을 준다. 임상적 단계는 종양이 국지적 임파절 또는 원격 부위에 확장되었는지에 기초한다. 임상적으로 일차 부위에 한정된 질환에 있어서, 흑색종의 두께가 두껍고 국소 침윤의 깊이가 깊을수록 임파절 전이의 기회는 많아지고, 예후는 악화된다. 흑색종은 (임파액을 통한) 국소 팽창에 의해서 및/또는 혈액 내 경로에 의해서 원격 부위로 확장될 수 있다. 임의의 기관에 전이될 수 있지만, 폐 및 간이 통상적인 부위이다.
중요 기타 과다증식성 질환은 상피 과다증식, 조직 개조 및 수복과 관련되어 있다. 예를 들면, 건선의 만성 피부 염증은 과형성 상피 각화세포 뿐만 아니라 CD4+ 기억 T 세포, 호중구 및 대식세포를 포함하는 침입성 단핵 세포와 연관되어 있다.
면역 세포의 증식은 다수의 자가면역성 및 임파증식성 장애와 연관되어 있다. 중요 질환으로는 다발성 경화증, 류머티즘성 관절염 및 인슐린 의존형 진성 당뇨병이 포함된다. 세포자멸사에서의 이상이 전신성 홍반상 낭창 (SLE) 의 발병에 일부 작용한다는 증거가 있다. 기타 임파증식성 증상은 임파구 세포자멸사의 유전적 장애이고, 이것은 자가면역 임파증식성 증후군, 뿐만 아니라 다수의 백혈병 및 임파종이다. 환경 및 식품에 대한 알레르기 증상, 뿐만 아니라 염증성 장 질환 또한 본 발명의 화합물에 의해 완화될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체가 신호전달 경로, 특히 본원에 기재된 신호전달 경로, 바람직하게는 raf-키나아제 신호전달 경로와 상호작용할 수 있음이 발견되었다. 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체는 바람직하게는 유리한 생물학적 활성을 나타내는데, 이는 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 효소계 분석법으로 쉽게 입증할 수 있다. 적절한 분석법은 당업계에, 예를 들면, 본원에서 언급된 문헌 및 그 문헌에서 언급된 참고문헌으로부터 공지되어 있거나, 이와 유사한 방식으로 전개 및/또는 수행될 수 있다. 이러한 효소계 분석법에서, 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체는 효과, 바람직하게는 조절, 특히 저해 효과를 나타내는데, 이는 보통 적절한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더 바람직하게는 나노몰 범위의 IC50 수치로 기록된다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은, 이들이 바람직하게는 IC50-수치로 측정하였을 때 100 μmol 이하의 범위, 바람직하게는 10 μmol 이하, 더 바람직하게는 3 μmol 이하의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 1 μmol 이하의 범위, 가장 바람직하게는 나노몰 범위인, 하나 이상의 키나아제, 바람직하게는 하나 이상의 raf-키나아제에 대한 효과 또는 활성을 나타내는 경우, 본 발명에 따른 적절한 키나아제-조절제, 특히 적절한 키나아제-저해제로 간주된다. IC50-수치로 측정하였을 때, 바람직하게는 A-raf, B-raf 및 c-raf1 을 포함하거나 A-raf, B-raf 및 c-raf1 으로 이루어지고, 더 바람직하게는 c-raf1 을 포함하거나 c-raf1 으로 이루어지는 하나 이상의 raf-키나아제에 대하여, 0.5 μmol 이하의 범위, 특히 0.1 μmol 이하의 범위인 활성을 나타내는 상기/하기 정의한 바와 같은 키나아제-저해제가 본 발명에 따른 용도에 특히 바람직하다. 다수의 경우, 주어진 범위의 하단에서의 IC50-수치가 유리하고, 일부 경우에는, IC50-수치가 가능한 한 작거나 IC50-수치들이 가능한 한 작은 것이 매우 바람직하지만, 일반적으로 0.0001 μmol, 0.001 μmol, 0.01 μmol 또는 심지어 0.1 μmol 을 초과하는 범위 내에서 상기 주어진 상한 내지 하한 사이인 IC50-수치가 바람직한 약학적 활성을 나타내기에 충분하다. 그러나, 측정된 활성은 선택된 각각의 시험 체계 또는 분석법에 따라 변동될 수 있다.
대안적으로는, 본 발명에 따른 화합물의 유리한 생물학적 활성을 시험관 내 분석법, 예컨대 시험관 내 증식 분석법 또는 시험관 내 성장 분석법으로 쉽게 입증할 수 있다. 적절한 시험관 내 분석법은 당업계에, 예를 들면, 본원에서 언급된 문헌 및 그 문헌에서 언급된 참고문헌으로부터 공지되어 있거나, 하기 기재된 바와 같이 수행될 수 있고, 또는 이와 유사한 방식으로 전개 및/또는 수행될 수 있다.
시험관 내 성장 분석법의 예로서, 돌연변이된 K-ras 유전자를 함유한 인간 종양 세포주, 예를 들면, HCT116, DLD-1 또는 MiaPaCa 를 표준 증식 분석법, 예를 들면 플라스틱 부착성 성장 또는 연질 아가 내에서의 부유성 성장에 사용할 수 있다. 인간 종양 세포주는, 예를 들면 ATCC (Rockville MD) 로부터 시판되고, 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 10% 가열 비활성화 태송아지 혈청 및 200 mM 글루타민이 있는 RPMI 내에서 배양시킬 수 있다. 세포 배양 배지, 태송아지 혈청 및 첨가물은 예를 들면, Invitrogen/Gibco/BRL (Karlsruhe, Germany) 및/또는 QRH Biosciences (Lenexa, KS) 로부터 시판된다. 부착성 성장에 대한 표준 증식 분석법에서는, 3 × 103 개의 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에 분배하고, 예를 들면 5% CO2 인큐베이터 내 37 ℃ 에서 하룻밤 동안 부착되도록 한다. 화합물은 일련의 희석 배지에서 적정하여 96 웰 세포 배양액에 첨가할 수 있다. 세포를, 예를 들면 1 내지 5 일 동안 성장시키는데, 전형적으로 세포를 5 일 동안 성장시키는 경우에는, 성장 기간 중 시기적으로 중간 정도, 예를 들면 3 일째에 새로운 화합물을 함유한 배지를 공급한다. 증식은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 1μCu 3H-티미딘과 함께 8 시간 배양하고, 세포 수확기를 사용하여 세포를 유리 섬유 매트 위에 수확하여, 액체 섬광 계수법, 또는 염색 기술, 예컨대 크리스탈 바이올렛 염색으로 3H-티미딘 혼입을 측정함에 따라 DNA 로의 3H-티미딘 혼입을 측정하는 것에 의한, OD 490/560 에서 표준 ELISA 플레이트 판독기로 측정되는, 예를 들면 표준 XTT 색채 분석법 (Boehringer Mannheim) 으로의 물질대사 활성 측정에 의해 모니터링될 수 있다. 기타 적절한 세포 분석 체계는 당업계에 공지되어 있다.
대안적으로는, 부유성 세포 성장에 대하여, 예를 들면 24-웰 조직 배양 플레이트에서, RPMI 완전 배지 중 단지 0.64% 의 아가를 함유한 바닥층을 덮도록, 세포를 RPMI 완전 배지 중 0.4% Seaplaque 아가로우스 내에 1 × 103 내지 3 × 103 으로 넣을 수 있다. 완전 배지 + 일련의 희석 화합물을 웰에 첨가하고, 예를 들면 5% CO2 인큐베이터 내 37 ℃ 에서 충분한 시간, 예를 들면 10 내지 14 일 동안, 바람직하게는 전형적으로 3 내지 4 일 간격으로 화합물을 함유한 새로운 배지를 반복 공급하면서 인큐베이션할 수 있다. 콜로니 형성 및 총 세포 질량을 모니터링할 수 있고, 평균 콜로니 크기 및 콜로니의 개수를 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라, 예를 들면 영상 캡쳐 기술 및 영상 분석 소프트웨어, 예컨대 Image Pro Plus 또는 media Cybernetics 를 사용하여 정량할 수 있다.
본원에 논의된 바와 같이, 이들 신호전달 경로는 다양한 장애와 관련되어 있다. 따라서, 상기 신호전달 경로 중 하나 이상과 상호작용함으로써, 비스아릴우레아 유도체는 상기 신호전달 경로에 의존적인 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 키나아제 조절제, 더 바람직하게는 키나아제 저해제이다. 본 발명에 따르면, 키나아제로는 하나 이상의 Raf-키나아제, 하나 이상의 Tie-키나아제, 하나 이상의 VEGFR-키나아제, 하나 이상의 PDGFR-키나아제, p38-키나아제 및/또는 SAPK2알파가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
상기 관점에서의 Raf-키나아제는 바람직하게는 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf1 을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
상기 관점에서의 Tie-키나아제는 바람직하게는 Tie-2 키나아제를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
상기 관점에서의 VEGFR-키나아제는 바람직하게는 VEGFR-2 키나아제를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
본 발명에 따른 화합물은 더 바람직하게는 키나아제, 바람직하게는 세린/트레오닌 키나아제 및 수용체 티로신 키나아제로 이루어진 군에서 선택되는 키나아제의 조절제, 특히 저해제이다.
본 발명에 따르면, 수용체 티로신 키나아제는 바람직하게는 Tie-키나아제, VEGFR-키나아제, PDGFR-키나아제, SAPK-키나아제 및 p38-키나아제 중에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 세린/트레오닌 키나아제는 바람직하게는 raf-키나아제 중에서 선택된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는, A-Raf, B-Raf, c-Raf1, Tie-1, Tie-2, Tie-3, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, p38-키나아제 및 Ltk-키나아제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 키나아제의 조절제, 더 바람직하게는 저해제이다.
본 발명에 따른 화합물의 키나아제 조절 또는 저해성에 기인하여, 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물은, 바람직하게는 세포 신호전달 경로인 하나 이상의 신호전달 경로와, 바람직하게는 상기 신호전달 경로를 하향조절 또는 저해시킴으로써 상호작용한다. 이러한 신호전달 경로의 예로는 raf-키나아제 경로, Tie-키나아제 경로, VEGFR-키나아제 경로, PDGFR-키나아제 경로, p38-키나아제 경로, SAPK2알파 경로 및/또는 Ras-경로가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
raf-키나아제 경로의 조절은 다양한 암성 및 비암성 장애, 바람직하게는 암성 장애, 예컨대 피부병적 종양, 혈액학적 종양, 육종, 편평상피 세포암, 위암, 두부암, 경부암, 식도암, 임파종, 난소암, 자궁암 및/또는 전립선암에서 중요한 역할을 한다. raf-키나아제 경로의 조절은 raf-키나아제 의존성 신호전달 경로의 구조적 활성화를 나타내는 다양한 암 유형, 예컨대 흑색종, 결직장암, 폐암, 뇌암, 췌장암, 유방암, 부인과적 암, 난소암, 갑상선암, 만성 백혈병 및 급성 백혈병, 방광암, 간암 및/또는 신장암에서 훨씬 더 중요한 역할을 한다. raf-키나아제 경로의 조절은 또한 감염 질환, 바람직하게는 상기/하기 언급된 바와 같은 감염 질환, 특히 헬리코박터 파일로리 감염, 예컨대 소화성 궤양 질환 동안의 헬리코박터 파이로리 감염에서 중요한 역할을 한다.
상기/하기 언급된 신호전달 경로 중 하나 이상, 특히 VEGFR-키나아제 경로는 혈관신생에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 키나아제 조절 또는 저해성에 기인하여, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 항-혈관신생을 유도함으로써, 혈관신생에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 병리학적 과정 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 적절하다. 혈관신생에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 병리학적 과정 또는 장애로는 종양, 특히 고형 종양, 관절염, 특히 류머티즘 또는 류머티즘성 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선, 재협착; 섬유증성 장애; 혈관간 세포 증식성 장애, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 장기 이식 거부, 사구체병증, 물질대사성 장애, 염증 및 신경퇴행성 질환, 특히 고형 종양, 류머티즘 관절염, 당뇨병성 망막증 및 건선이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
p38-신호전달 경로의 조절은 다양한 암성, 및 섬유증, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 혈관 질환, 심혈관계 질환, 염증, 신장 질환 및/또는 혈관신생과 같은 다양한 비암성 장애, 특히 류머티즘성 관절염, 염증, 자가면역성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 천식 및/또는 염증성 장 질환과 같은 비암성 장애에서도 중요한 역할을 한다.
PDGF-신호전달 경로의 조절은 다양한 암성 장애, 및 류머티즘성 관절염, 염증, 자가면역성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 천식 및/또는 염증성 장 질환과 같은 다양한 비암성 장애, 특히 섬유증, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 혈관 질환, 심혈관계 질환, 염증, 신장 질환 및/또는 혈관신생과 같은 비암성 장애에서도 중요한 역할을 한다.
본 발명의 주제는 그러므로 본원에 기재된 신호전달 경로의 촉진제 또는 저해제, 바람직하게는 저해제로서의 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체이다. 본 발명의 바람직한 주제는 그러므로 raf-키나아제 경로의 촉진제 또는 저해제, 바람직하게는 저해제로서의 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체이다. 본 발명의 더 바람직한 주제는 그러므로 raf-키나아제의 촉진제 또는 저해제, 바람직하게는 저해제로서의 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체이다. 본 발명의 훨씬 더 바람직한 주제는 A-raf, B-raf 및 c-raf1 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 raf-키나아제의 촉진제 또는 저해제, 바람직하게는 저해제로서의 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체이다. 본 발명의 특히 바람직한 주제는 c-raf1 의 촉진제 또는 저해제, 바람직하게는 저해제로서의 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체이다.
즉, 본 발명의 주제는 의약으로서의 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체이다. 본 발명의 주제는 의약 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체이다. 본 발명의 추가 주제는 본 발명에 따른 하나 이상의 비스아릴우레아 유도체의, 약제로서의 용도이다. 본 발명의 추가 주제는 본 발명에 따른 하나 이상의 비스아릴우레아 유도체의, 장애, 바람직하게는 본원에 기재된 장애, 더 바람직하게는 본원에 논의된 신호전달 경로에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 장애, 훨씬 더 바람직하게는 raf-키나아제에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 장애, 특히 A-raf, B-raf 및 c-raf1 으로 이루어진 군에서 선택되는 raf-키나아제에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 장애의 치료 및/또는 예방에서의 용도이다. 일반적으로, 본원에 논의된 장애는 과다증식성 및 비과다증식성 장애의 2 개의 군으로 분류된다. 상기 문맥에서, 건선, 관절염, 염증, 자궁내막증, 흉터, 양성 전립선 비대증, 면역학적 질환, 자가면역성 질환 및 면역결핍성 질환은 비암성 장애로 간주되고, 이 중, 관절염, 염증, 면역학적 질환, 자가면역성 질환 및 면역결핍성 질환은 보통 비과다증식성 장애로 간주된다. 상기 문맥에서, 뇌암, 폐암, 편평상피 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 결직장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인과적 암, 갑상선암, 임파종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병은 암성 장애로 간주되고, 이들 모두는 보통 과다증식성 장애로 간주된다. 특히 암성 세포 성장, 특히 raf-키나아제에 의해 매개되는 암성 세포 성장이 본 발명의 표적이 되는 장애이다. 본 발명의 주제는 그러므로 상기 장애의 치료 및/또는 예방에서의 의약 및/또는 의약 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체, 및 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체의, 상기 장애의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도, 뿐만 아니라 본 발명에 따른 하나 이상의 비스아릴우레아 유도체를 이것의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법이다. 본 발명의 주제는 그러므로 상기 장애의 치료 및/또는 예방에서의 의약 및/또는 의약 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체, 및 본 발명에 따른 비스아릴우레아 유도체의, 상기 장애의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도, 뿐만 아니라 본 발명에 따른 하나 이상의 비스아릴우레아 유도체를 이것의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법이다.
따라서, 본 발명의 주제는 본 발명에 따른 하나 이상의 비스아릴우레아 유도체를 함유한 약학적 조성물이다. 본 발명의 주제는 특히 본 발명에 따른 하나 이상의 비스아릴우레아 유도체, 및 바람직하게는 생리학적 허용성 부형제, 보조물, 보조제, 담체 및 본 발명에 따른 화합물 이외의 약학적 활성 성분으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가 화합물 (본 발명의 화합물 이외의 것) 을 함유한 약학적 조성물이다.
따라서, 본 발명의 주제는 본 발명에 따른 하나 이상의 비스아릴우레아 유도체, 및 바람직하게는 담체, 부형제, 보조물, 보조제 및 본 발명에 따른 화합물 이외의 약학적 활성 성분으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물 (본 발명의 화합물 이외의 것) 을 함유한 약학적 조성물의 제조 방법이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물의, 과다증식성 장애의 치료에서의 용도는 본 발명의 주제이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물의, 과다증식성 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 용도는 본 발명의 주제이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 주어져 있다. 하기 실시예에서, "통상적인 후처리" 는 유기상을 포화 NaHCO3 용액, 필요하다면 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 상기 상을 분리하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피, 제조용 HPLC 및/또는 결정화에 의해 정제시키는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 I 의 비스아릴우레아 유도체, 화학식 I 의 화합물의, raf-키나아제의 저해제로서의 용도, 화학식 I 의 화합물의, 약학적 조성물을 제조하기 위한 용도 및 상기 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
i) 피리딘 단위의 합성
Figure 112006054522604-PCT00199
1) 750　ml 의 티오닐 클로라이드를 N2 대기 하에 45 ℃ 로 가열하고, 23　ml 의 DMF 를 적가하였다. 이어서, 250　g (2.031 mol) 의 피리딘-2-카르복실산을 일부로서 첨가하고, 반응 혼합물을 45 ℃ 에서 추가 15 분 동안 및 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 다수 회 비말동반시켰다. 오일성 잔류물을 180　ml 의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 110　ml 의 메탄올을 적가하였다. 현탁액을 추가 1 시간 동안 교반하고, 침전된 고체를 흡입으로 여과제거하고, 톨루엔으로 세정하였다. 생성된 조 생성물을 아세톤으로부터 다수 회 재결정하고, 진공 건조 캐비닛에서 건조시켰다.
수율: 140　g (33%) 의 1, 담색 결정
2) 140　g (0.673 mol) 의 1 을 32　g (0.336 mol) 의 마그네슘 클로라이드 및 2 l 의 THF 와 함께 실온에서 교반하였다. 5 분 후, 1.36 l (2.369 mol) 의 메틸아민을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 실온에서 추가 16 시간 동안 교반하였다. 1.3 l 의 물 및 680　ml 의 1N HCl 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 1 l) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 300　ml 의 에틸 아세테이트에 녹이고, 200　ml 의 1N HCl 용액으로 추출하였다. 수성상을 25% NH4OH 용액을 사용하여 pH 9 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 400　ml) 로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 93　g (81%) 의 2, 갈색 오일
3a) 50　g (0.293 mol) 의 2 및 32.6　g (0.293 mol) 의 4-아미노페놀을 DMSO 에 용해시키고, 29.3　g (0.733 mol) 의 수산화 나트륨을 서서히 첨가하였다. 그 다음, 용액을 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 추가 29.3　g (0.733 mol) 의 수산화 나트륨을 첨가한 후, 반응 혼합물을 다시 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 다수 회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 36　g (51%) 의 3a, 갈색 오일
3b) 2.8 g (16.41 mmol) 의 2 및 4.6 g (32.83 mmol) 의 3-니트로페놀을 150 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 2N NaOH-용액으로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 2 회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 놓고 컬럼 크로마토그래피 (용리제: n-헵탄/에틸 아세테이트) 로 정제하였다.
수율: 2.88 g (62%), 담황색 결정
이로써 수득된 생성물을 THF/메탄올 중 H2/레이니-Ni 로 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 자이츠 여과기 (Seitz-filtre) 를 통해 여과시키고, MeOH 로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 디클로로메탄에 녹이고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 2.29 g (92%) 3b, 갈색 오일
4-(4-피리디닐옥시)-페닐아민
Figure 112006054522604-PCT00200
a) 195 g (1.4 mol) 의 4-니트로페놀 및 445.2 g (1.4 mol) 의 비피리딘을 혼합하고, 150 ℃ 로 서서히 가열하였다. 150 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 여전히 고온인 반응 혼합물을 5 l 의 얼음/물에 부었다. 반응 혼합물을 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 수상을 3 l 의 메틸-tert.부틸에테르로 2 회 세척하였다. 수상을 농축 NaOH 용액을 사용하여 알칼리성 (pH 12) 으로 만들고, 3 l 의 메틸-tert.부틸에테르로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 1 l 의 물로 4 회 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 첨가된 에테르/석유 에테르로부터 결정화시키고, 결정을 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 75 g (25%) 갈색 결정
b) 이로써 수득된 니트로-화합물을 MeOH 중 Pd/C 를 사용하여 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르:석유 에테르 = 2:1 로 증해시키고, 흡입으로 여과시키고, 석유 에테르로 세정하고, 진공 중에 건조시켰다.
수율: 50.94 g (76%) 24, 갈색 결정
3-(4-피리디닐옥시)-페닐아민
Figure 112006054522604-PCT00201
a) 200 g (1.44 mol) 의 3-니트로페놀 및 457.93 g (1.44 mol) 의 비피리딘을 혼합하고, 150 ℃ 로 가열하였다. 150 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 여전히 고온인 반응 혼합물을 5 l 의 얼음/물에 부었다. 반응 혼합물을 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 수상을 3 l 의 메틸-tert.부틸에테르로 2 회 세척하였다. 수상을 농축 NaOH 용액을 사용하여 알칼리성 (pH 12) 으로 만들고, 3 l 의 메틸-tert.부틸에테르로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 1 l 의 물로 4 회 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 2 l 의 디에틸에테르에 용해시키고, 20 g 의 숯으로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 200 ml 로 농축시키고, 얼음조 내에서 500 ml 의 석유 에테르를 첨가하여 생성물을 결정화시켰다. 결정을 분리하고, 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 131 g (42%) 베이지색 결정
b) 이로써 수득된 니트로-화합물을 MeOH 중 Pd/C 를 사용하여 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 증해시키고, 흡입으로 여과시키고, 석유 에테르로 세정하고, 진공 중에 건조시켰다.
수율: 98.08 g (87%) 25, 담갈색 결정
ii) 아닐린의 합성
Figure 112006054522604-PCT00202
3 ml (21 mmol) 의 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드를 디메틸포름아미드 (DMF) 에 용해시키고, 4.4 g (25 mmol) 의 N-Boc-N-메틸아미노에탄올 및 20.7 g (63 mmol) 의 탄산 세슘으로 처리하고, 55 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 수 회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다.
수율: 6.9 g (90%), 방치 시 결정화되는 갈색 오일
이로써 수득된 니트로 화합물을 THF/메탄올 - 1/1 중 H2/레이니-Ni 로 실온에서 1 시간 내에 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 결정질 잔류물을 석유 에테르로 증해시키고, 흡입으로 여과시켰다.
수율: 4.66 g (72%) 5a, 담회색 결정
Figure 112006054522604-PCT00203
5 mmol 의 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드, 5 내지 7.5 mmol 의 치환 2-아미노 에탄올 (R(CH2)2OH) 및 11.5 내지 12.5 mmol 의 탄산 세슘을 DMF 에 용해시키고, 실온 또는 50 내지 80 ℃ 에서, 완전한 전환이 달성될 때까지 교반하였다. 선택된 반응 경로에 따라서, 반응 혼합물을 하기 변형에 따라 후처리하였다:
변형 A: 반응 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 3 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 0 내지 5%, 45 분 내) 로 정제하였다.
변형 B: 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고, 소량의 DMF 로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 오일성 잔류물을 100 ml 의 물에 녹이고, 아실 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물 2 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 0 내지 5%, 45 분 내) 로 정제하였다.
변형 C: 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고, 소량의 DMF 로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 모두 100 ml 의 물에 녹이고, 아실 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물 2 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켰다.
치환기, 반응 조건 및 수율:
4b: R = (CH2)2N(CH2)4; 50 ℃, 하룻밤, 후처리 절차: A, 71%, 황색 오일
4c: R = (CH2)2N(CH3)2; 실온, 하룻밤, 후처리 절차: A, 85%, 황색 오일
4d: R = (CH2)2N(C2H5)2; 70 ℃, 2 시간, 후처리 절차: A, 90%, 황색 오일
4e: R = (CH2)2N(CH2)2O(CH2)2; 50 ℃, 하룻밤, 후처리 절차: B, 74%, 적갈색 오일
4f: R = (CH2)2N(CH2)2NBoc(CH2)2; 50 ℃, 하룻밤, 후처리 절차: A, 84%, 황색 오일
4g: R = (CH2)2NBocCH(CH3)2; 80 ℃, 4 시간, 후처리 절차: C, 65%, 황색 오일
4h: R = CH2C(CH3)2NBoc; 50 ℃, 2.5 시간, 후처리 절차: B, 78%, 황색 결정
Figure 112006054522604-PCT00204
화합물 4b-4h 에 대한 일반적인 작업 절차에 따른 제조:
4i: 80 ℃, 5 시간, 후처리 절차: A, 62%, 황색 오일
Figure 112006054522604-PCT00205
화합물 4b-4h 에 대한 일반적인 작업 절차에 따른 제조:
4j: 50 ℃, 3 시간, 후처리 절차: C, 92%, 황색 오일
Figure 112006054522604-PCT00206
이로써 수득된 니트로 화합물 4b-j 를 THF 중 H2 및 Pd/C (5%) 또는 THF/메탄올 - 1/1 중 H2 및 레이니-Ni (5%) 로 실온에서, 완전한 전환이 달성될 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다.
치환기, 반응 조건 및 수율
5b: R = (CH2)2N(CH2)4; Pd/C, 18 시간, 99.5%, 황색 오일, 방치 시 결정화
5c: R = (CH2)2N(CH3)2; Pd/C, 23 시간, 98%, 황색 결정
5d: R = (CH2)2N(C2H5)2; Pd/C, 21 시간, 77%, 갈색 오일
5e: R = (CH2)2N(CH2)2O(CH2)2; Pd/C, 21 시간, 99%, 베이지색 고체
5f: R = (CH2)2N(CH2)2NBoc(CH2)2; 레이니-Ni, 21 시간, 92%, 갈색 오일
5g: R = (CH2)2NBocCH(CH3)2; Pd/C, 16 시간, 98%, 갈색 오일
5h: R = CH2C(CH3)2NBoc; Pd/C, 42 시간, 99%, 베이지색 결정
5i: 4i 로부터, 레이니-Ni, 23 시간, 95%, 회색 고체
5j: 4j 로부터, Pd/C, 18 시간, 97%, 무색 오일
Figure 112006054522604-PCT00207
0.67 ml (4.6 mmol) 의 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드를 DMF 에 용해시키고, 1.08 g (5.6 mmol) 의 N-(2-히드록시에틸)프탈이미드 및 3.82 g (11.6 mmol) 의 탄산 세슘으로 처리하고, 5.5 시간 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 수 회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다.
수율: 1.15 g (61%) 4k, 황색 고체
이로써 수득된 니트로 화합물 1.1 g (2.7 mmol) 을 THF/메탄올 - 1/1 중 H2/레이니-Ni 로 실온에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 결정질 잔류물을 메탄올로 증해시키고, 흡입으로 여과시켰다.
수율: 1.04 g (93%) 5k, 황색 고체
Figure 112006054522604-PCT00208
55 g (380 mmol) 의 2-클로로-4-플루오로 톨루엔을 500 ml 의 농축 황산에 용해시키고, 얼음조 내에서 -5 내지 0 ℃ 로 냉각시켰다. 상기 용액에, 50.6 g (500 mmol) 의 질산 칼륨을 1 시간 내에 여러 부로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 동안 가온시킨 다음, 얼음에 부었다. 황색 현탁액을 각 회 1 l 의 tert.-부틸-메틸에테르로 3 회 추출하고, 조합된 유기상을 NaHCO3-용액으로 세척 중화시켰다. 유기상을 Na2SO4 및 10 g 숯과 함께 교반하고, 여과시키고, 여과액을 증발 건조시켰다.
수율: 60 g (81%) 6, 냉장고에서 결정화되는 황색 오일
Figure 112006054522604-PCT00209
8 g (42.2 mmol) 의 2-클로로-4-플루오로-5-니트로톨루엔을 DMF 에 용해시키고, 8.07 g (42.2 mmol) 의 N-(2-히드록시에틸)프탈이미드 및 27.5 g (84.4 mmol) 의 탄산 세슘으로 처리하고, 80 ℃ 에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 흡입으로 여과시키고, DMF 로 세척하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 3 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/MTB-에테르 (1:1) 로 증해시키고, 흡입으로 여과시키고, 에틸 아세테이트/MTB-에테르 (1:1) 로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 3.65 g (24%), 담황색 고체
이로써 수득된 니트로 화합물 3.65 g (10.1 mmol) 을 THF/메탄올 - 1/1 중 H2/레이니-Ni 로 실온에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다.
수율: 3.09 g (92%) 7a, 담회색 고체
0.7 g (2.05 mmol) 의 7a 를 30 ml 의 에탄올에 교반하면서 현탁시키고, 114 ㎕ (2.36 mmol) 의 히드라진 히드레이트로 처리한 다음, 반응 혼합물을 2 일 동안 가열 환류시켰다. 형성된 침전물을 흡입으로 여과제거하고, 에탄올로 세척하였다. 조합된 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1N HCl-용액으로 추출하였다. 조합된 수상을 2N NaOH-용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물 2 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 0.42 g (95%), 담갈색 오일
이로써 수득된 아민 0.34 g (1.58 mmol) 을 3.5 ml 의 디옥산, 1.7 ml 의 1N NaOH 및 1.7 ml 의 물에 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 상기 온도에서 1 ml 디옥산 중 379 mg (1.74 mmol) 디-tert.-부틸 디카르보네이트의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 18 시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 20 ml 의 에틸 아세테이트에 녹이고, 각 회 15 ml 의 물 2 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 0.47 g (99%) 8a, 베이지색 고체
Figure 112006054522604-PCT00210
0.55 g (2.81 mmol) 의 2-클로로-4-플루오로-5-니트로톨루엔을 DMF 에 용해시키고, 0.59 g (3.38 mmol) 의 N-Boc-N-메틸아미노에탄올 및 2.11 g (6.47 mmol) 의 탄산 세슘으로 처리하고, 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 수 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시킨 다음, 증발 건조시켰다.
수율: 0.94 g (97%) 7b, 갈색 오일
이로써 수득된 니트로 화합물을 THF 중 H2/레이니-Ni 로 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다.
수율: 0.83 g (96%) 8b, 갈색 오일
Figure 112006054522604-PCT00211
5 mmol 의 2-클로로-4-플루오로-5-니트로톨루엔, 5 내지 7.5 mmol 의 치환 2-아미노 에탄올 (R(CH2)2OH) 및 11.5 내지 12.5 mmol 의 탄산 세슘을 DMF 에 용해시키고, 실온 또는 50 내지 80 ℃ 에서, 완전한 전환이 달성될 때까지 교반하였다. 선택된 반응 경로에 따라서, 반응 혼합물을 하기 변형에 따라 후처리하였다:
변형 A: 반응 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 3 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 0 내지 5%, 45 분 내) 로 정제하였다.
변형 B: 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고 소량의 DMF 로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 오일성 잔류물을 100 ml 의 물에 용해시키고, 아실 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물 2 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 0 내지 5%, 45 분 내) 로 정제하였다.
변형 C: 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고, 소량의 DMF 로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 오일성 잔류물을 100 ml 의 물에 녹이고, 아실 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물 2 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켰다.
치환기, 반응 조건 및 수율:
7c: R = (CH2)2N(CH2)4; 50 ℃, 하룻밤, 후처리 절차: C, 87%, 적갈색 고체
7d: R = (CH2)2N(CH3)2; 50 ℃, 하룻밤, 후처리 절차: C, 93%, 갈색 오일
7e: R = (CH2)2N(C2H5)2; 50 ℃, 하룻밤, 후처리 절차: B, 72%, 황색 오일
7f: R = (CH2)2N(CH2)2O(CH2)2; 50 ℃, 하룻밤, 후처리 절차: B, 71%, 갈색 결정
7g: R = (CH2)2N(CH2)2NBoc(CH2)2; 50 ℃, 하룻밤, 후처리 절차: C, 90%, 갈색 오일
Figure 112006054522604-PCT00212
화합물 7c-7g 에 대한 일반적인 작업 절차에 따른 제조.
7h: 50 ℃, 하룻밤, 후처리 절차: C, 99%, 갈색 오일
Figure 112006054522604-PCT00213
이로써 수득된 니트로 화합물 7c-h 를 THF 중 H2/레이니-Ni 로 실온에서, 완전한 전환이 달성될 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 결정질 잔류물을 석유 에테르로 증해시키고, 흡입으로 여과 시켰다.
치환기, 반응 조건 및 수율:
8c: R = N(CH2)4; 23 시간, 95%, 갈색 결정
8d: R = N(CH3)2; 17 시간, 79%, 갈색 결정
8e: R = N(C2H5)2; 18.5 시간, 99%, 갈색 오일
8f: R = N(CH2)2O(CH2)2; 23 시간, 80%, 황색 고체
8g: R = N(CH2)2NBoc(CH2)2; 17 시간, 99%, 갈색 결정
8h: 7h 로부터, 45 시간, 99%, 갈색 오일
Figure 112006054522604-PCT00214
46 g (227 mmol) 의 2-클로로-4-플루오로-벤조트리플루오라이드를 460 ml 의 농축 황산에 용해시키고, 얼음조 내에서 -5 내지 0 ℃ 로 냉각시켰다. 상기 용액에, 27.55 g (272.5 mmol) 의 질산 칼륨을 1 시간 내에 여러 부로서 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 NaHCO3-용액 1 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물은 하룻밤 동안 방치하여 결정화시켰다. 결정을 소 량의 석유 에테르로 증해시키고, 흡입으로 여과시키고 및 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 48.8 g (88%) 10, 담황색 결정
10 mmol 의 5-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드를 DMF 중 12 내지 20 mmol 의 치환 2-아미노에탄올 (R(CH2)2OH) 및 23 내지 25 mmol 의 탄산 세슘과 함께 DMF 에 용해시키고, 완전한 전환이 달성될 때까지 교반하였다. 반응의 과정에 따라서, 반응 혼합물을 하기 변형에 따라 후처리하였다:
변형 A: 반응 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 3 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 0 내지 5%, 45 분 내) 로 정제하였다. 이로써 단리된 생성물을 디클로로메탄에 다시 녹이고, 1N NaOH 1 회, 물 2 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
변형 B: 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고, DMF 로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 오일성 잔류물을 40 ml 의 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 조합된 유기상을 1N NaOH 및 물로 2 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
변형 C: 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고, DMF 로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 오일성 잔류물을 100 ml 의 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물 2 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 이로써 수득된 담갈색 고체를 디클로로메탄으로 증해시키고, 여과액을 농축시켰다.
변형 D: 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2 회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 오일성 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 1N NaOH 1 회에 이어 물 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
변형 E: 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 오일성 잔류물을 디클로로메탄으로 증해시켰다. 고체를 흡입으로 여과제거하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 1N NaOH 1 회 및 물 2 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
치환기, 반응 조건 및 수율:
11a: R = N(CH3)2; 실온, 3 시간, 후처리 절차: A, 54%, 황색 오일, 방치 시 결정화
11b: R = N(C2H5)2; 50 ℃, 2 시간, 후처리 절차: B, 67%, 담갈색 오일
11c: R = N(CH2)4; 50 ℃, 1 시간, 후처리 절차: C, 62%, 황색 고체
11d: R = N(CH2)2O(CH2)2; 50 ℃, 1 시간, 후처리 절차: C, 62%, 황색 고체
11e: R = N(CH2)2NBoc(CH2)2; 실온, 15 시간, 후처리 절차: D, 92%, 갈색 오일
11f: R = N(CH3)Boc; 50 ℃, 2.5 시간, 후처리 절차: E, 93%, 황색 오일
10 mmol 의 니트로 화합물 11a- f 를 에탄올 및 40 내지 50 mmol 의 주석(II)클로라이드-디히드레이트 중에 실온 또는 70 ℃ 에서, 완전한 전환이 달성될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3-용액을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 형성된 침전물을 규조토 상에서 흡입으로 여과제거하고, 침전물을 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 로타베이퍼 (Rotavapor) 로, 수상이 수득될 때까지 농축시키고, 이를 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 1 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
치환기, 반응 조건 및 수율:
12a: R = N(CH3)2; 70 ℃, 3 시간, 84%, 황색 오일, 방치 시 결정화
12b: R = N(C2H5)2; 70 ℃, 1.5 시간, 75%, 담갈색 오일
12c: R = N(CH2)4; 70 ℃, 1 시간, 58%, 갈색 오일
12d: R = N(CH2)2O(CH2)2; 70 ℃, 1.5 시간, 56%, 담갈색 오일
12e: R = N(CH2)2NBoc(CH2)2; 실온, 1.5 시간, 41%, 갈색 오일
12f: R = N(CH3)Boc; 실온, 1.5 시간, 53%, 갈색 오일
Figure 112006054522604-PCT00215
8 g (32.85 mmol) 의 5-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드를 DMF 에 용해시키고, 9.68 g (50.64 mmol) 의 N-(2-히드록시에틸)프탈이미드 및 34.37 g (105.5 mmol) 의 탄산 세슘으로 처리하고, 30 분 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 흡입으로 여과시키고, DMF 로 세척하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 3 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 그 부피의 약 30% 까지 농축시켰다. 형성된 침전물을 흡입으로 여과시키고, 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 모액을 증발시키고, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트/디에틸에테르 (8:2) 로 증해시키고, 흡입으로 여과시키고, 디에틸에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다.
모액으로부터, 부가 생성물을 크로마토그래피 (150 g 실리카 겔, 용리제: 디클로로메탄/MeOH - 98/2) 에 의해 수득하였다.
수율: 10.73 g (77%), 담황색 고체
THF 중 150 mg (0.36 mmol) 의 니트로 화합물 및 404 mg (1.79 mmol) 의 주 석(II)클로라이드-디히드레이트를 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 형성된 침전물을 규조토 상에서 흡입으로 여과제거하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 로타베이퍼로, 수상이 수득될 때까지 농축시키고, 이를 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 1 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 109 mg (79%) 13, 담황색 고체
17.7 g (39.56 mmol) 의 13 을 30 ml 에탄올에 교반하면서 현탁시키고, 4.81 ml (98.91 mmol) 의 히드라진 히드레이트로 처리한 다음, 반응 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 형성된 침전물을 흡입으로 여과제거하고, 에탄올로 세척하였다. 조합된 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1N HCl-용액으로 2 회 추출하였다. 조합된 수상을 2N NaOH-용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물 2 회 및 염수 1 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 9.4 g (93%), 갈색 오일
이로써 수득된 아민 8.69 g (34.1 mmol) 을 50 ml 의 디옥산, 40 ml 의 1N NaOH 및 40 ml 의 물에 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 상기 온도에서 30 ml 디옥산 중 8.16 g (36.8 mmol) 디-tert.-부틸 디카르 보네이트의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입으로 여과제거하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트에 녹이고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 10.6 g (87%) 14, 갈색 오일
Figure 112006054522604-PCT00216
6.5 g (26.69 mmol) 의 5-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드, 6.45 g (32.03 mmol) 의 N-Boc-1-피페리디놀 및 21.75 g (66.72 mmol) 의 탄산 세슘을 DMF 에 용해시키고, 하룻밤 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 흡입으로 여과시키고, 소량의 DMF 로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 2 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 이로써 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (700 g 실리카 겔, 용리제: 에틸 아세테이트/석유 에테르 - 1/1) 로 정제시켰다.
수율: 3.9 g (34%), 황색 오일
에탄올 중 3.9 g (9.18 mmol) 의 니트로 화합물 및 10.36 g (45.91 mmol) 의 주석(II)클로라이드-디히드레이트를 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 형성된 침전물을 규조토 상에서 흡입으로 여과제거하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 로타베이퍼로, 수상이 수득될 때까지 농축시키고, 이를 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 1 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 3.6 g (97.5%) 15, 갈색 고체
우레아의 합성
Figure 112006054522604-PCT00217
200 μmol 의 아닐린 5a-k, 8a-h, 12a-f, 14 및 15 를 220 μmol 의 p-니트로페닐 클로로포르메이트와 함께 디클로로메탄에 용해시키고, 220 μmol 의 피리딘으로 실온에서 처리하고, 25 내지 35 분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 200 μmol 의 3 및 400 μmol 의 DIPEA 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서, 완전한 전환이 달성될 때까지 (30 분 내지 17 시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N NaOH 2 회, 물 1 회 및 염수 1 회로 연속 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 이로써 수득된 조 생성물을 하기 변형에 따라 정제하였다:
변형 A: 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 3%, 45 내지 55 분 내) 로 정제하였다.
변형 B: 오일성 잔류물을 소량의 디클로로메탄 및 MeOH 를 첨가함으로써 에틸 아세테이트 중에서 결정화시키고, 흡입으로 여과제거하고, 건조시켰다.
시작 물질, 반응 조건 및 수율:
16a: 5a 로부터, 17 시간, 후처리 절차: A, 87%, 황색 오일
16b: 5b 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 56%, 무색 결정
16c: 5c 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 55%, 무색 결정
16d: 5d 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 63%, 무색 결정
16e: 5e 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 67%, 무색 결정
16f: 5f 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 47%, 무색 결정
16g: 5g 로부터, 30 분, 후처리 절차: A, 72%, 담황색 결정
16h: 5h 로부터, 45 분, 후처리 절차: A, 95%, 황색 오일
16i: 5i 로부터, 2 시간, 후처리 절차: A, 77%, 황색 오일
16j: 5j 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: A, 76%, 무색 결정
16k: 5k 로부터, 45 분, 후처리 절차: B, 59%, 무색 결정
17a: 8a 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 96%, 황색 오일
17b: 8b 로부터, 17 시간, 후처리 절차: A, 67.5%, 황색 오일
17c: 8c 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 52%, 무색 결정
17d: 8d 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 55.5%, 무색 결정
17e: 8e 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 54%, 무색 결정
17f: 8f 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 73%, 무색 결정
17g: 8g 로부터, 2 시간, 후처리 절차: A, 71%, 무색 결정
17h: 8h 로부터, 2 시간, 후처리 절차: A, 54.5%, 무색 오일
18a: 12a 로부터, 30 분, 후처리 절차: A, 73%, 무색 결정
18b: 12b 로부터, 30 분, 후처리 절차: A, 62%, 무색 결정
18c: 12c 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 49%, 황색 결정
18d: 12d 로부터, 30 분, 후처리 절차: A, 71%, 무색 결정
18e: 12e 로부터, 1h, 후처리 절차: A, 66%, 베이지색 고체
18f: 12f 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 65%, 황색 오일
18g: 14 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 75%, 황색 오일
18h: 15 로부터, 1 시간, 후처리 절차: A, 65.5%, 황색 오일
보호기의 제거
a) BOC-보호기:
16a, 16f, 16g, 16h, 16i, 16j, 17a, 17b, 17g, 17h, 18e, 18f, 18g, 18h 를 디클로로메탄/트리플루오로 아세트산 - 1/1 로 실온에서 처리하고, 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 2 회, 물 2 회로 연속 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 동결시키고, 하룻밤 동안 동결건조시켰다.
시작 물질 및 수율:
19a: 16a 로부터, 86%, 황색 고체
19b: 16f 로부터, 88%, 황색 고체
19c: 16g 로부터, 99%, 무색 고체
19d: 16h 로부터, 94%, 무색 고체
19e: 16i 로부터, 77.5%, 황색 고체
19f: 16j 로부터, 95%, 황색 고체
19h: 17a 로부터, 79%, 황색 고체
19i: 17b 로부터, 94%, 황색 고체
19j: 17g 로부터, 90%, 무색 고체
19k: 17h 로부터, 78%, 무색 고체
19l: 18e 로부터, 92.5%, 황색 고체
19m: 18f 로부터, 92%, 황색 고체
19n: 18g 로부터, 에틸 아세테이트로 추출, 99%, 황색 고체
19o: 18h 로부터, 79%, 황색 고체
b) 프탈이미드-보호기:
에탄올 중 16k 및 히드라진 히드레이트 (1.2 당량) 를 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 형성된 침전물을 흡입으로 여과시킴으로써 분리하고, 냉 에탄올로 세정하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 형성된 침전물을 흡입으로 여과시킴으로써 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 증발 건조시켰다.
수율: 85%, 17g, 무색 결정
Figure 112006054522604-PCT00218
200 μmol 의 각각의 아닐린 5a, 5b, 5c, 5g, 5h, 5i, 5j, 5k, 8a, 8b, 8c, 8d, 8h, 12a, 12b, 12c, 12d, 12e, 12f, 14, 15 을 200 내지 220 μmol 의 p-니트로페닐 클로로포르메이트와 함께 디클로로메탄에 용해시키고, 220 μmol 의 피리딘으로 실온에서 처리하고, 20 내지 35 분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 200 μmol 의 3a 및 400 μmol 의 DIPEA 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서, 완전한 전환이 달성될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 이클로로메탄으로 희석하고, 물 1 회, 1N NaOH 2 회, 물 1 회 및 염수 1 회로 연속 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 이로써 수득된 조 생성물을 하기 변형에 따라 정제하였다:
변형 A: 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 용리제: DCM/아세톤 10%) 로 정제하였다.
변형 B: 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 3%) 로 정제하였다.
변형 C: 잔류물을 메탄올로부터 재결정시키고, 흡입으로 여과시키고, 소량의 메탄올로 세정하고, 건조시켰다.
변형 D: 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 용리제: 석유 에테 르/에틸 아세테이트 - 7/3) 로 정제하였다.
변형 E: 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시키고, 흡입으로 여과시키고, 소량의 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켰다.
변형 F: 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정시키고, 흡입으로 여과시키고, 석유 에테르로 세정하고, 건조시켰다.
변형 G: 잔류물을 디클로로메탄/석유 에테르부터 재결정시키고, 흡입으로 여과시키고, 소량의 석유 에테르로 세정하고, 건조시켰다.
변형 H: 결정질 잔류물을 디에틸 에테르/석유 에테르 - 1/4 로 증해시키고, 흡입으로 여과시켰다. 모액으로부터, 부가 생성물을 결정화에 의해 수득하였다.
시작 물질, 반응 조건 및 수율:
20a: 5a 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: A, 41%, 무색 고체
20b: 5b 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: B, 31%, 무색 결정
20c: 5c 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: B, 41.5%, 무색 결정
20g: 5g 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: C, 64.5%, 무색 결정
20h: 5h 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: D, 93%, 무색 결정
20i: 5i 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: E, 75%, 무색 결정
20j: 5j 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: B, 76%, 무색 결정
20k: 5k 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: E, 82%, 무색 결정
21a: 8a 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: F, 61%, 베이지색 고체
21b: 8b 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: A, 34%, 오렌지-갈색 고체
21c: 8c 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: B, 32%, 무색 결정
21d: 8d 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: B, 42%, 무색 결정
21h: 8h 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: C, 39%, 베이지색 결정
22a: 12a 로부터, 하룻밤, 후처리 없음, 81%, 황색 고체
22b: 12b 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: E, 30%, 무색 고체
22c: 12c 로부터, 3 시간, 후처리 절차: G, 44%, 베이지색 결정
22d: 12d 로부터, 1 시간, 후처리 절차: H, 50%, 담황색 결정
22e: 12e 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: F, 60%, 무색 고체
22f: 12f 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: A, 28%, 무색 고체
22g: 14 로부터, 4 시간, 후처리 절차: G, 46%, 베이지색 고체
22h: 15 로부터, 하룻밤, 후처리 절차: F, 30%, 무색 고체
보호기의 제거:
a) BOC-보호기:
20a, 20g, 20h, 20i, 20j, 21a, 21b, 21h, 22e, 22f, 22g 및 22h 를 디클로로메탄/트리플루오로 아세트산 - 1/1 로 실온에서 처리하고, 20 내지 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액 1 회 및 물 2 회로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물로 건조시키고, 동결시키고, 하룻밤 동안 동결건조시켰다.
시작 물질 및 수율:
23a: 20a 로부터, 49%, 무색 고체
23b: 20g 로부터, 100%, 무색 결정
23c: 20h 로부터, 100%, 무색 결정
23d: 20i 로부터, 94%, 무색 결정
23e: 20j 로부터, 95%, 무색 고체
23g: 21a 로부터, 72.5%, 베이지색 고체
23h: 21b 로부터, 66%, 무색 고체
23i: 21h 로부터, 98%, 베이지색 고체
23j: 22e 로부터, 94.5%, 무색 고체
23k: 22f 로부터, 76%, 무색 고체
23l: 22g 로부터, 73%, 무색 고체
23m: 22h 로부터, 100%, 무색 고체
b) 프탈이미드-보호기:
에탄올 중 20k 및 히드라진 히드레이트 (1.1 당량) 를 2.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 형성된 침전물을 흡입으로 여과시킴으로써 분리하고, 냉 에탄올로 세정하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 4n HCl-용액으로 추출하였다. 수상을 NaOH 를 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 1 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 40%, 23f, 무색 결정
Figure 112006054522604-PCT00219
20 ml 의 DMF 중 3.2 g (20.2 mmol) 의 2-플루오로-5-니트로 톨루엔을 14 g (43 mmol) 의 Cs2CO3 및 3.2 g (26.4 mmol) 의 N-(2-히드록시에틸)피롤리딘으로 연속 처리하고, 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 2.3 g (43%) 26, 갈색-황색 결정
Figure 112006054522604-PCT00220
2.3 g (8.64 mmol) 의 26 을 메탄올 중에서 H2 및 Pd/C (5%) 를 사용하여 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켰다.
수율: 1.89 g (99%) 27, 갈색 오일
Figure 112006054522604-PCT00221
25 ml 의 DMF 중 5 g (28 mmol) 의 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠을 19.5 g (60 mmol) 의 Cs2CO3 및 4.5 g (37 mmol) 의 N-(2-히드록시에틸)피롤리딘으로 연속 처리하고, 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 오일성 잔류물을 방치하여 결정화시켰다. 결정을 석유 에테르/MTB 에테르로 증해시키고, 여과 및 건조시켰다.
수율: 3.27 g (43%) 30, 갈색 결정
Figure 112006054522604-PCT00222
3.22 g (12 mmol) 의 30 을 실온에서 메탄올, H2 및 레이니-Ni 을 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다.
수율: 2.85 g (99%) 31, 갈색 오일
유사한 방식으로, 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00223
수율: 70% 28, 황색 오일; 98% 29, 담갈색 오일
Figure 112006054522604-PCT00224
수율: 53% 32, 갈색 결정; 97% 33, 갈색 오일
Figure 112006054522604-PCT00225
수율: 82% 34, 황색 결정; 91% 35, 갈색 오일
Figure 112006054522604-PCT00226
20 ml 의 DMF 중 1 g (5.76 mmol) 의 4-클로로-3-니트로페놀을 20 ml 의 DMF 중 2 g (14.47 mmol) 의 K2CO3 및 992 mg (5.76 mmol) 의 N-(2-클로르에틸)-N,N-디에틸 암모늄 클로라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 수 회 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 1.39 g (88%) 36, 암색 오일
Figure 112006054522604-PCT00227
30 ml 의 EtOAc/에탄올 - 2/1 중 1.39 g (4.84 mmol) 의 36 을 6.66 g (29.5 mmol) 의 주석(II)클로라이드-디히드레이트로 처리하고, 2 시간 동안 70 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 100 ml 의 물에 붓고, 70 ml 의 농축 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 사용하여 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 0.98 g (83%) 37, 암색 오일
Figure 112006054522604-PCT00228
30 ml 의 DMF 중 2 g (11.59 mmol) 의 2-메톡시-5-니트로페놀을 4 g (28.94 mmol) 의 K2CO3 로 처리하였다. 2.4 g (13.83 mmol) 의 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기상을 2N-HCl 로 추출하고, 수상을 고체 K2CO3 를 사용하여 알칼리성으로 만들고, EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 0.9 g (27%) 38, 암색 오일
Figure 112006054522604-PCT00229
0.9 g (3.08 mmol) 의 38 을 실온에서 메탄올 중에 H2 및 Pd/C (5%) 를 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다 .
수율: 0.8 g (94%) 39, 암색 오일
유사한 방식으로, 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00230
수율 66% 40, 암색 오일; 84% 41, 황색 오일
Figure 112006054522604-PCT00231
수율 99% 42, 황색 오일; 99% 43
Figure 112006054522604-PCT00232
수율 96% 44, 황색 오일; 97% 45
Figure 112006054522604-PCT00233
a) 5 ml 의 디클로로메탄 중 2 g (7.05 mmol) 의 1-(2-니트로-4-트리플루오로 메틸페닐)피페라진을 1.08 ml (7.75 mmol) 의 트리에틸 아민 및 1.66 ml (7.75 mmol) 의 디-tert.-부틸디카르보네이트로 연속 처리하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1M NaOH-용액, 0.5M HCl 및 물로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 2.65 g (99%), 황색 결정
b) 2.65 g (6.99 mmol) 의 니트로 화합물을 메탄올 중에서 H2 및 레이니-Ni 을 사용하여 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다.
수율: 2.46 g (100%) 46
본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00234
수율 70% 47, 황색 결정; 99% 48
Figure 112006054522604-PCT00235
수율 2.9 g (100%) 49, 황색 오일; 80% 50
Figure 112006054522604-PCT00236
수율: 6.33 g (100%) 51, 황색 결정; 수율: 4.4 g (78%) 52, 담갈색 결정
Figure 112006054522604-PCT00237
수율: 1.84 g (9%) 53, 황색 오일; 수율: 902 mg (64%) 54, 무색 오일
Figure 112006054522604-PCT00238
50 ml 의 DMF 중 2.15 g (71.67 mmol) 의 수소화 나트륨을 냉각 하에 25 ml 의 DMF 중 5.5 ml (53.4 mmol) 의 벤질 알코올의 용액으로 처리하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 25 ml 의 DMF 중 4-플루오로-3-트리플루오로메틸 니트로 벤젠의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 500 ml 의 H2O 를 첨가함으로써 생성물을 결정화시키고, 침전된 결정을 여과로 제거하고, 물로 세정하고, 건조시켰다.
수율: 6.59 g (63%) 55, 황색 결정
Figure 112006054522604-PCT00239
6.58 g (22.14 mmol) 의 55 를 실온에서 THF 중에 H2 및 Pt/C (5%) 를 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다.
수율: 4.79 g (81%) 56, 갈색 오일
본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사한 방식으로, 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00240
수율: 36 g (98%) 57; 수율: 3.4 g (65%) 58, 회색 결정
Figure 112006054522604-PCT00241
a) 10 ml 의 THF 중 300 mg (1.36 mmol) 의 27 을 0 ℃ 로 냉각시키고, 133 mg (0.45 mmol) 의 비스(트리클로로메틸)-카르보네이트에 이어, 5 분 내에 0 ℃ 에서 적가되는 350 ㎕ (2.52 mmol) 의 트리에틸 아민으로 처리하였다. 교반을 추가 5 분 동안 지속하였다.
b) 이로써 수득된 용액을 10 ml 의 THF 중 250 mg (1.34 mmol) 의 24 로 10 ℃ 에서 처리하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 제조용 박막-크로마토그래피 (용리제: DCM/15% MeOH/1% NH4OH) 로 정제하였다.
수율: 100 mg (18%) 59
Figure 112006054522604-PCT00242
a) 10 ml 의 THF 중 250 mg (1.21 mmol) 의 29 를 0 ℃ 로 냉각시키고, 133 mg (0.45 mmol) 의 비스(트리클로로메틸)-카르보네이트에 이어, 5 분 내에 0 ℃ 에서 적가되는 350 ㎕ (2.52 mmol) 의 트리에틸 아민으로 처리하였다. 교반을 추가 5 분 동안 지속하였다.
b) 이로써 수득된 용액을 10 ml 의 THF 중 250 mg (1.34 mmol) 의 24 로 10 ℃ 에서 처리하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/2 내지 10% MeOH/0 내지 0.4% NH4OH) 로 정제하였다.
수율: 200 mg (41%) 60
Figure 112006054522604-PCT00243
a) 10 ml 의 THF 중 250 mg (1.21 mmol) 의 29 를 0 ℃ 로 냉각시키고, 133 mg (0.45 mmol) 의 비스(트리클로로메틸)-카르보네이트에 이어, 5 분 내에 0 ℃ 에서 적가되는 350 ㎕ (2.52 mmol) 의 트리에틸 아민으로 처리하였다. 교반을 추가 5 분 동안 지속하였다.
b) 이로써 수득된 용액을 10 ml 의 THF 중 250 mg (1.03 mmol) 의 3a 로 10 ℃ 에서 처리하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/5 내지 20% MeOH/0 내지 1% NH4OH) 로 정제하였다.
수율: 277 mg (49%) 61
유사한 방식으로, 화합물 62 를 31 및 24 로부터 49% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00244
유사한 방식으로, 화합물 63 을 33 및 3a 로부터 33% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00245
유사한 방식으로, 화합물 64 를 33 및 24 로부터 5% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00246
유사한 방식으로, 화합물 65 를 35 및 24 로부터 84% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00247
유사한 방식으로, 화합물 66 을 35 및 3a 로부터 24% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00248
유사한 방식으로, 화합물 67 을 37 및 3a 로부터 76% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00249
유사한 방식으로, 화합물 68 을 39 및 3a 로부터 수득하여 RP-크로마토그래피로 정제하였다 (수율: 12%):
Figure 112006054522604-PCT00250
유사한 방식으로, 화합물 69 를 41 및 3a 로부터 수득하여 RP-크로마토그래피로 정제하였다 (수율: 6%):
Figure 112006054522604-PCT00251
a) 25 ml 의 THF 중 770 mg (1.5 mmol) 의 45 를 0 ℃ 로 냉각시키고, 150 mg (0.51 mmol) 의 비스(트리클로로메틸)-카르보네이트에 이어, 5 분 내에 0 ℃ 에서 적가되는 500 ㎕ (2.94 mmol) 의 N-에틸디이소프로필 아민으로 처리하였다. 교반을 추가 5 분 동안 지속하였다.
b) 이로써 수득된 용액을 1 ml 의 THF 중 350 mg (1.44 mmol) 의 3a 로 10 ℃ 에서 처리하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 750 mg (80%)
c) 10 ml 의 MeOH 중 750 mg (1.19 mmol) 의 Boc-보호 생성물을 디옥산 중 10 ml 의 4N-HCl 로 처리하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로 증해시키고, 결정을 여과로 분리하고, 건조시켰다.
수율: 500 mg (68%) 73
화합물 73 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 70 을 43 및 24 로부터 73% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00252
화합물 73 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 71 을 43 및 3a 로부터 40% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00253
화합물 73 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 72 를 43 및 24 로부터 66% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00254
Figure 112006054522604-PCT00255
a) 25 ml 의 절대 THF 중 261 mg (0.88 mmol) 의 트리포스겐을 -70 ℃ 로 냉각시키고, THF 중 648 mg (2.66 mmol) 의 3a 및 906 ㎕ 의 트리에틸아민으로 15 분 내에 질소 대기 중에서 처리하였다. 상기 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 920 mg (2.66 mmol) 의 46 및 453 ㎕ 의 트리에틸아민의 혼합물로 10 분 내에 처리하였다. 상기 온도에서 1 시간 및 실온에서 20 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 에 녹이고, 5% KHSO4-용액 3 회 및 5% NaHCO3-용액 1 회로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH (0 내지 8%)) 로 정제하였다.
수율: 907 mg (55%)
b) 675 mg (1.1 mmol) 의 Boc-보호 생성물을 디옥산 중 2 ml 의 2-프로판올 및 10 ml 의 4N-HCl 로 처리하고, 30 분 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 증해시키고, 여과 및 건조시켰다.
수율: 595 mg (92%) 74, 담황색 고체
유사한 방식으로, 화합물 75 를 48 및 24 로부터 73% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00256
유사한 방식으로, 화합물 76 을 48 및 3a 로부터 85% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00257
유사한 방식으로, 화합물 77 을 50 및 3a 로부터 13% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00258
유사한 방식으로, 화합물 78 을 52 및 3a 로부터 64% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00259
a) 20 ml 의 절대 THF 중 153.5 mg (0.52 mmol) 의 트리포스겐을 -60 ℃ 로 냉각시키고, THF 중 435 mg (1.57 mmol) 의 4-(2-아미노페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert.-부틸에스테르 및 666 ㎕ 의 트리에틸아민으로 10 분 내에 질소 대기 중에서 처리하였다. 교반을 상기 온도에서 30 분 동안 지속한 다음, 495.5 (1.57 mmol) 의 3a*2HCl 및 666 ㎕ 의 트리에틸아민의 혼합물을 10 분 내에 첨가하였다. 상기 온도에서 1 시간 및 실온에서 20 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 에 녹이고, 5% KHSO4-용액 3 회 및 5% NaHCO3-용액 1 회로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH (0 내지 8%)) 로 정제하였다.
수율: 468 mg (55%)
b) 428 mg (0.78 mmol) 의 Boc-보호 생성물을 디옥산 중 10 ml 의 메탄올 및 15 ml 의 4N-HCl 로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 증해시키고, 여과 및 건조시켰다.
수율: 225 mg (55%) 79
Figure 112006054522604-PCT00260
a) 20 ml 의 절대 THF 중 130 mg (0.44 mmol) 의 트리포스겐을 -70 ℃ 로 냉각시키고, THF 중 328 mg (1.33 mmol) 의 2-모르폴리노-5-트리플루오로메틸 아닐린 및 453 ㎕ 의 트리에틸아민으로 15 분 내에 질소 대기 중에서 처리하였다. 교반을 상기 온도에서 30 분 동안 지속한 다음, 324 (1.33 mmol) 의 3a 및 227 ㎕ 의 트리에틸아민의 혼합물을 10 분 내에 첨가하였다. 상기 온도에서 1 시간 및 실온에서 18 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 에 녹이고, 5% KHSO4-용액 3 회 및 5% NaHCO3-용액 1 회로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH (0 내지 10%)) 로 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 증해시키고, 여과 및 건조시켰다.
수율: 248 mg (36%) 80, 무색 고체
화합물 59, 60 및 61 에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로, 화합물 81 을 71% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00261
화합물 59, 60, 61 및 81 에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로, 화합물 82 를 59% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00262
THF 중 93.2 mg (0.31 mmol) 의 트리포스겐을 -70 ℃ 로 N2 대기 중에서 냉각시키고, THF 중 220 mg (0.94 mmol) 의 54 및 200 ㎕ 의 트리에틸아민으로 15 분 내에 처리하였다. 수 분 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 229.4 (0.94 mmol) 의 3a 및 130 ㎕ 의 트리에틸아민으로 5 분 내에 처리하고, 교반을 추가 3 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 에 녹이고, 5% KHSO4-용액 2 회 및 5% NaHCO3-용액 1 회로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH (0 내지 10%)) 로 정제하였다.
수율: 136 mg (29%) 83
Figure 112006054522604-PCT00263
90.6 mg (0.18 mmol) 의 83 을 디옥산 중 8 ml 의 4N-HCl 과 함께 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시켰다.
수율: 69 mg (79%) 84, 담갈색 고체
Figure 112006054522604-PCT00264
40 ml 의 THF 중 1 g (3.74 mmol) 의 56, 697 mg (3.74 mmol) 의 24 및 3.18 ml (18.7 mmol) 의 N-에틸디이소프로필아민을 0 ℃ 로 냉각시키고, 10 ml 의 THF 중 740 mg (2.49 mmol) 의 비스(트리클로로메틸)-카르보네이트로 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: 석유 에테르/EtOAc) 및/또는 디에틸에테르로부터의 재결정에 의해 정제하였다.
수율: 305 mg (17%) 85, 무색 결정
Figure 112006054522604-PCT00265
290 mg (0.61 mmol) 의 85 를 THF 중에 실온에서 H2 및 Pd/C (5%) 를 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켰다.
수율: 205 mg (87%) 86, 무색 결정
화합물 85 에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로, 화합물 87 을 10% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00266
화합물 86 에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로, 화합물 88 을 41% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00267
a) 10 ml 의 THF 중 400 mg (1.23 mmol) 의 58 을 5 ℃ 로 냉각시키고, 133 mg (0.45 mmol) 의 비스(트리클로로메틸)-카르보네이트에 이어, 5 분 내에 0 ℃ 에서 첨가되는 350 ㎕ (2.52 mmol) 의 트리에틸아민으로 처리하고, 교반을 10 분 동안 지속하였다.
b) 이로써 수득된 용액을 10 ml 의 THF 중 250 mg (1.34 mmol) 의 24 로 10 ℃ 에서 처리하고, 교반을 하룻밤 동안 실온에서 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하고, 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 메탄올을 첨가함으로써, 잔류물을 디클로로메탄으로부터 결정화시켰다.
수율: 52 mg (8%) 89
Figure 112006054522604-PCT00268
a) 10 ml 의 THF 중 300 mg (0.92 mmol) 의 58 을 10 ℃ 로 냉각시키고, 100 mg (0.34 mmol) 의 비스(트리클로로메틸)-카르보네이트에 이어, 250 ㎕ (1.8 mmol) 의 트리에틸 아민으로 5 분 내에 10 ℃ 에서 처리하고, 교반을 10 분 동안 지속하였다.
b) 이로써 수득된 용액을 10 ℃ 에서 4 ml 의 THF 중 250 mg (1.03 mmol) 의 3a 로 처리하고, 교반을 하룻밤 동안 실온에서 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하고, 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: MTB-에테르/메탄올 (0 내지 10%)) 로 정제하였다.
수율: 78 mg (14%) 90
화합물 90 을 RP-크로마토그래피로 정제하는 것을 제외하고는, 화합물 90 에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로, 화합물 91 을 57% 수율로 수득하였다:
Figure 112006054522604-PCT00269
20 ml 의 H2SO4 중 2 g (12.86 mmol) 의 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 적은 부로서의 1.7 g (16.81 mmol) 의 KNO3 로 5 내지 10 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물이 하룻밤 동안 실온까지 가온되도록 한 다음, 얼음에 부었다. 수득된 침전물을 여과로 제거하고, 물로 세정 중화시켰다. 고체를 디클로로메탄으로 증해시키고, 여과 및 건조시켰다.
수율: 780 mg (26%) 93, 무색 고체
여과액을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (110 g 실리카 겔, n-헵탄/DCM (50 내지 100%)) 로 정제하였다.
수율: 680 mg (26%) 92, 무색 고체
Figure 112006054522604-PCT00270
10 ml 의 EtOAc 및 5 ml 의 에탄올 중 780 mg (3.28 mmol) 의 93 및 3.8 g (16.84 mmol) 의 SnCl2.2H2O 를 2 시간 동안 70 ℃ 에서 교반하였다. Na2CO3-용 액을 사용하여 반응 혼합물을 중화시키고 (pH 7), 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 여과액을 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 570 mg (78%) 95, 담황색 고체
Figure 112006054522604-PCT00271
a) 10 ml 의 THF 중 200 mg (0.9 mmol) 의 95 를 10 ℃ 로 냉각시키고, 100 mg (0.34 mmol) 의 비스(트리클로로메틸)-카르보네이트에 이어, 250 ㎕ (1.8 mmol) 의 트리에틸 아민으로 5 분 내에 10 ℃ 에서 처리하고, 교반을 10 분 동안 지속하였다.
b) 이로써 수득된 용액을 4 ml 의 THF 중 237 mg (0.97 mmol) 의 3a 로 10 ℃ 에서 처리하고, 교반을 하룻밤 동안 실온에서 지속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 건조시켰다.
상기에서의 수율: 239 mg (54%) 97
a) 10 g (48.51 mmol) 의 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)-아닐린, 5.73 g (48.51 mmol) 의 숙신산 및 60 g 의 폴리인산을 조합하고, 20 시간 동안 교반하면서 85 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (500 ml) 속에서 교반하고, 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 물로 세정하고, 건조시켰다.
수율: 13.57g (97%)
b) 13.4 g (46.5 mmol) 의 수득된 니트로 화합물을 실온에서 메탄올/THF - 3/1 중에 H2 및 레이니-Ni 을 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/MTB-에테르 - 9/1) 로 정제하였다.
수율: 7.11 g (59%) 98
Figure 112006054522604-PCT00272
화합물 59 에 대한 것과 유사한 방식으로, 화합물 98 을 반응시키고, 정제 및 단리시켰다.
수율: 42%, 99
Figure 112006054522604-PCT00273
a) 화합물 42 에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라, 15 ml 의 DMF 중 1.3 g (7.67 mmol) 의 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴, 5.5 g (16.89 mmol) 의 Cs2CO3 및 2.2 g (10.6 mmol) 의 4-히드록시피페리딘-N-카르복실산, tert.-부틸에스테르를 반응 및 단리시켰다.
수율: 0.98 g (37%)
b) 0.96 g (2.76 mmol) 의 니트로 화합물을 실온에서 메탄올 중에 H2 및 Pd-C (5%) 를 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다.
수율: 0.81 g (85%) 100
Figure 112006054522604-PCT00274
화합물 73 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 100 을 반응 및 단리시켰다. 수율: 22% 101
Figure 112006054522604-PCT00275
2 g (8.54 mmol) 의 4-(N,N-디메틸아미노)-3-니트로벤조트리플루오라이드를 실온에서 THF 중에 H2 및 Pd-C (5%) 를 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 수율: 1.69 g (97%) 102
Figure 112006054522604-PCT00276
화합물 80 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 102 를 반응 및 단리시켰다. 수율: 43%, 103
Figure 112006054522604-PCT00277
화합물 80 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸술포닐)-아닐린을 반응 및 단리시켰다. 수율: 5%, 104
Figure 112006054522604-PCT00278
화합물 80 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 2-메톡시-5-(메틸술포닐)-아닐린을 반응 및 단리시켰다. 수율: 25%, 105
Figure 112006054522604-PCT00279
화합물 80 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 2-플루오로-5-(메틸술포닐)-아닐린을 반응 및 단리시켰다. 수율: 7%, 106
Figure 112006054522604-PCT00280
화합물 80 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-(트리플루오로메틸술포닐)-아닐린을 반응 및 단리시켰다. 수율: 32%, 107
Figure 112006054522604-PCT00281
화합물 80 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 1,1-디옥소-1H-벤조[b]티오페닐-6-아민을 반응 및 단리시켰다. 수율: 30%, 108
Figure 112006054522604-PCT00282
화합물 80 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 2-(3-아미노벤젠술포닐)에탄올 히드로클로라이드를 반응 및 단리시켰다. 수율: 20%, 109
Figure 112006054522604-PCT00283
화합물 4 및 5 각각에 대해 기재된 바와 같은 일반적인 작업 절차에 따라, 화합물 110 을 합성하였다. 수율: 90%
Figure 112006054522604-PCT00284
화합물 16 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 110 을 반응 및 단리시켰다. 수율: 27%, 111
Figure 112006054522604-PCT00285
20 ml 의 THF 중 1.75 g (7.6 mmol) 의 (2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-아세토니트릴을 0 ℃ 로 질소 대기 중에서 냉각시키고, 60 ml 의 BH3/THF-복합체 (THF 중 1M) 로 처리하였다. 반응 혼합물이 하룻밤 동안 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 72 시간 후, 반응 용액을 50 ml 의 5N HCl 에 서서히 첨가한 다음, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 25% NaOH 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고 (pH 12 내지 14), 100 ml 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 1.8 g (77%) 112, 갈색 오일
5 ml 의 디클로로메탄 중 500 mg (2.14 mmol) 의 112 를 360 ㎕ (4.46 mmol) 의 피리딘으로 처리하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 다음, 교반 하에 119 ㎕ (2.45 mmol) 의 메탄술포닐클로라이드로 처리하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. DCM 으로 희석한 후, 1N HCl 을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 염수로 1 회 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
수율: 640 mg (74%) 113, 갈색 오일
화합물 113 을 THF 중에 실온에서 H2 및 Pd-C (5%) 를 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켰다.
수율: 99%, 114
Figure 112006054522604-PCT00286
화합물 16 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 114 를 반응 및 단리시켰다. 수율: 6%, 115
Figure 112006054522604-PCT00287
화합물 113 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 112 를 아세틸 클로라이드와 반응시키고, 단리시켰다. 수율: 60%, 116
화합물 116 을 실온에서 THF 중에 H2 및 레이니-Ni 을 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 수율: 77%, 117
Figure 112006054522604-PCT00288
화합물 16 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 화합물 117 을 반응 및 단리시켰다. 수율: 50%, 118
Figure 112006054522604-PCT00289
화합물 80 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 3-아미노-4-메톡시-벤조산 메틸에스테르를 반응 및 단리시켰다. 수율: 19%, 119
Figure 112006054522604-PCT00290
화합물 80 에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 3-아미노-4-메톡시-벤조산 아미드를 반응 및 단리시켰다. 수율: 4%, 120
Figure 112006054522604-PCT00291
100 ml 의 피리딘 중 10.31 g (50 mmol) 의 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)-아닐린을 10.31 g (55 mmol) 의 이소니코틴산 클로라이드-히드로클로라이드로 처리하고, 4 시간 동안 가열하거나 증기조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 수율: 15.17 g (98%) 121
화합물 121 을 실온에서 메탄올 중에 H2 및 레이니-Ni 을 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 수율: 77%, 122
Figure 112006054522604-PCT00292
화합물 80 에 대해 기재한 바와 같이, 화합물 123 을 반응 및 단리시켰다. 수율: 13%, 123
Figure 112006054522604-PCT00293
화합물 80 에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로, 4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤젠술폰산을 반응시켰다. 수율: 63%, 124
Figure 112006054522604-PCT00294
화합물 80 에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로, 3-아미노-4-메톡시-N-페닐-벤조산 아미드를 반응 및 단리시켰다. 수율: 70%, 125
Figure 112006054522604-PCT00295
화합물 80 에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로, 2-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐에틸)-아닐린을 반응 및 단리시켰다. 수율: 33%, 126
Figure 112006054522604-PCT00296
화합물 80 에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로, 5-시클로헥실-2-메톡시-아닐린을 반응 및 단리시켰다. 수율: 38%, 127
Figure 112006054522604-PCT00297
화합물 80 에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로, 2-메톡시-5-페닐-아닐린을 반응 및 단리시켰다. 수율: 12%, 128
Figure 112006054522604-PCT00298
화합물 112 에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로, 2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 BH3/THF-복합체 (THF 중 1M) 와 반응시키고, 단리시켰다. 수율: 62%, 129
화합물 116 에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로, 화합물 129 를 아세틸클로라이드와 반응시키고, 단리시켰다. 수율: 92%, 130
화합물 130 을 실온에서 THF 중에 H2 및 레이니-Ni 을 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 수율: 87%, 131
Figure 112006054522604-PCT00299
화합물 16 에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로, 화합물 131 을 반응 및 단리시켰다. 수율: 33%, 132
Figure 112006054522604-PCT00300
50 ml 의 메탄올 중 2.2 g (8.83 mmol) 의 (2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)아세트산을 1 ml 의 황산으로 처리하고, 90 분 동안 65 ℃ 에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 100 ml 의 에틸 아세테이트로 처리하고, 50 ml 의 NaHCO3 용액으로 2 회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수율: 1.99 g (85%) 133, 황색 고체
화합물 133 을 THF 중에 실온에서 H2 및 Pd-C (5%) 를 사용하여 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 수율: 99%, 134
Figure 112006054522604-PCT00301
화합물 16 에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로, 화합물 134 를 반응 및 단리시켰다. 수율: 10%, 135
Figure 112006054522604-PCT00302
1 ml 의 THF 중 24 mg (0.48 mmol) 의 135 를 0.5 ml 의 NH3-용액 (25%) 으로 처리하였다. 0.5 ml 의 MeOH 를 첨가한 후, 교반을 하룻밤 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하고, Na2SO4 를 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 RP-크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
수율: 3 mg (13%) 136, 무색 결정
본원에 개시된 바와 같은 체류 시간 (Rt) 은, 달리 지시하지 않는 한, 하기 방법에 따라 수득된 HPLC 체류 시간이다:
일반적인 방법:
구배 5.5 분; 유속: H2O/ACN 90:10 에서 0:100 까지 2.75 ml/분
물 + TFA (0.01 부피%); 아세토니트릴 + TFA (0.01 부피%)
컬럼: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
파장: 220 nm.
방법 a:
구배: 5.5 분; 유속: H2O/ACN 99:1 에서 0:100 까지 2.75 ml/분
물 + TFA (0.01 부피%); 아세토니트릴 + TFA (0.01 부피%)
컬럼: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
파장: 220 nm.
본원에 개시된 화합물은 바람직하게는 본원에 기재된 절차에 따라 또는 이와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 A: 주사액 바이알
100 g 의 화학식 I 의 활성 화합물 및 5 g 의 인산수소 2나트륨의 용액을 3 l 의 이차증류수 중에서 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조절하고, 멸균-여과시키고, 주사액 바이알에 분배하고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 무균 밀봉하였다. 각각의 주사액 바이알은 5 mg 의 활성 화합물을 함유한다.
실시예 B: 좌제
20 g 의 화학식 I 의 활성 화합물의 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터와 융합시키고, 주형에 붓고 냉각시켰다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 화합물을 함유한다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 이차증류수 중 1 g 의 화학식 I 의 활성 화합물, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드의 용액을 제조하였다. 이를 pH 6.8 로 조절하고, 1 l 로 조제하고, 조사에 의해 멸균시켰다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 화학식 I 의 활성 화합물을 99.5 g 의 바셀린과 무균 조건 하에 혼합하였다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 화학식 I 의 활성 화합물, 4 kg 의 락토스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 활석 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 화합물을 함유하도록 통상의 방식으로 압착시켜 정제를 수득하였다.
실시예 F: 코팅된 정제
실시예 E 와 유사하게 정제를 압착시킨 다음, 수크로스, 감자 전분, 활석, 트라가칸트 및 착색제의 코팅을 사용하여 통상의 방식으로 코팅시켰다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 화학식 I 의 활성 화합물을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 화합물을 함유하도록 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 분배하였다.
실시예 H: 앰플
60 l 의 이차증류수 중 1 kg 의 화학식 I 의 활성 화합물 용액을 멸균-여과시키고, 앰플에 분배하고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 무균 밀봉하였다. 각각의 앰플은 1O mg 의 활성 화합물을 함유한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I 의 비스아릴우레아 유도체:
    Figure 112006054522604-PCT00303
    [식 중
    Ar1, Ar2 는 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소 및 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한 탄소수 3 내지 10 의 에틸렌성 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기 중에서 서로 독립적으로 선택되고,
    E, G, M, Q 및 U 는 탄소 원자 및 질소 원자 중에서 서로 독립적으로 선택되는데, 단 E, G, M, Q 및 U 중 하나 이상은 탄소 원자이고 X 는 탄소 원자에 결합하며,
    R7 은 Het,
    OHet, N(R11)Het, (CR5R6)kHet, O(CR5R6)kHet,
    N(R11)(CR5R6)kHet, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13,
    O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kR13,
    NR11(CR5R6)kR13, O(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13,
    (CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12,
    NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12,
    (CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12,
    O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12,
    NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12,
    (CR5R6)nO(CR5R6)kOR11, O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11,
    NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12, (CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12,
    O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12,
    NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12, O(CR5R6)kAr3-NR11R12,
    SO2R13, SO2(CR5R6)kOR13 및 SO2(CR5R6)kNR11R12 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
    R5, R6 는 각 경우에 서로 독립적으로 H 및 A 중에서 선택되거나; R5 및 R6 는 함께 임의로 옥소기를 나타내거나;
    R7 은 화학식 -SO2-CR8=CR8- 의 2 가 라디칼 중에서 선택되는데, 여기서 양쪽의 원자가는 Ar1 에 인접하여 결합되고,
    n 및/또는 k 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 이고, 훨씬 더 바람직한 것은 2 또는 3 이며;
    R8, R9 및 R10 은 H, A, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, Hal,
    CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12,
    (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12,
    (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOOR13,
    (CH2)nCOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13,
    (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2)nNR11SO2A,
    (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uR13, (CH2)nOC(O)R13,
    (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, CH=N-OA, CH2CH=N-OA,
    (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-R11, (CH2)nOC(O)NR11R12,
    (CH2)nNR11COOR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OR13,
    (CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12,
    (CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11,
    (CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11,
    (CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12, CH=CHCOOR13,
    CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2OR13,
    (CH2)nN(COOR13)COOR14, (CH2)nN(CONH2)COOR13,
    (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR13)COOR14,
    (CH2)nN(CH2CONH2)COOR13, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2,
    (CH2)nCHR13COR14, (CH2)nCHR13COOR14,
    (CH2)nCHR13CH2OR14, (CH2)nOCN 및 (CH2)nNCO 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
    R11, R12 는 H, A, C(O)A, (CH2)mAr3, C(O)(CH2)mAr3, (CH2)mHet, C(O)(CH2)mHet 및 S(O)uA 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, NR11R12 에서, R11 및 R12 는 이들이 결합되어 있는 N-원자와 함께, N, O 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 부가적 헤테로원자를 임의 함유한 5-, 6- 또는 7-원 헤테로고리를 형성하는 것으로서, 이는 A, R13, =O, =S 및 =N-R14 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고,
    R13, R14 은 H, Hal, A, (CH2)mAr4 및 (CH2)mHet 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
    A 는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 포화 헤테로시클릴로 이루어진 군, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    Ar3, Ar4 는 A, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA 및 OOCR15 으로 이루어진 군에서 선 택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된, 탄소수 5 내지 12, 바람직하게는 5 내지 10 의 방향족 탄화수소 잔기 중에서 서로 독립적으로 선택되고,
    Het 는 A, C(O)A, R13, =O, =S, =N-R14, Hal, NO2, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16SO2A, COR15, SO2NR15R16, S(O)uA 및 OOCR15 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기이고,
    R15, R16 은 H, A, 및 (CH2)mAr6 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
    Ar6 는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, tert.-부틸, Hal, CN, OH, NH2 및 CF3 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 탄화수소이고,
    k, n 및 m 은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고,
    X 는 결합을 나타내거나, (CR11R12)h, 또는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 인데, 여기서
    Q 는 O, S, N-R15, (CHal2)j, (O-CHR18)j, (CHR18-O)j, CR18=CR19, (O-CHR18CHR19)j, (CHR18CHR19-O)j, C=O, C=S, C=NR15, CH(OR15), C(OR15)(OR20), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C(=O)N(R15), N(R15)C(=O), OC(=O)N(R15), N(R15)C(=O)O, CH=N-O, CH=N-NR15, OC(O)NR15, NR15C(O)O, S=O, SO2, SO2NR15 및 NR15SO2 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
    h, i 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 이고,
    j 는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 이고,
    Y 는 O, S, NR21, C(R22)-NO2, C(R22)-CN 및 C(CN)2 중에서 선택되는데, 여기서
    R21 은 R13, R14 에 대해 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택되고,
    R22 는 R11, R12 에 대해 주어진 의미 중에서 독립적으로 선택되고,
    g 는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2 이고,
    p, r 은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고,
    q 는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고,
    u 는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고,
    Hal 은 F, Cl, Br 및 I 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다];
    및 이의 약학적 허용성 유도체, 염 및 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar1, Ar2 는 탄소수 6 내지 10, 특히 6 의 방향족 탄화수소 및 N, O 및 S, 특히 N 및 O 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한 탄소수 3 내지 8, 특히 4 내지 6 의 에틸렌성 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 잔기 중에서 서로 독립적으로 선택되고,
    R7 은 Het,
    OHet, N(R11)Het, (CR5R6)kHet, O(CR5R6)kHet,
    N(R11)(CR5R6)kHet, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13,
    O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kR13,
    NR11(CR5R6)kR13, O(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13,
    O(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12,
    NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kNR11R12,
    O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kNR11R12,
    NR11(CR5R6)nNR12(CR5R6)kNR11R12,
    O(CR5R6)nO(CR5R6)kOR11, NR11(CR5R6)nO(CR5R6)kOR12,
    O(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12 및
    NR12(CR5R6)nNR11(CR5R6)kOR12, O(CR5R6)kAr3-NR11R12,
    SO2R13, SO2(CR5R6)kOR13 및 SO2(CR5R6)kNR11R12 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
    R5, R6 는 각 경우에 서로 독립적으로 H 및 A 중에서 선택되거나; R5 및 R6 는 함께 임의로 옥소기를 나타내거나;
    R7 은 화학식 -SO2-CR8=CR8- 의 2 가 라디칼 중에서 선택되는데, 여기서 양쪽의 원자가는 Ar1 에 인접하여 결합되고,
    n 및/또는 k 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 이고, 훨씬 더 바람직한 것은 2 또는 3 이며;
    R8, R9 및 R10 은 H, A, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, Hal,
    CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12,
    (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nNR11(CH2)kNR11R12,
    (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13,
    (CH2)nCOOR13, (CH2)nCONR11R12, (CH2)nNR11COR13,
    (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2)nNR11SO2A,
    (CH2)nSO2NR11R12, (CH2)nS(O)uR13, (CH2)nOC(O)R13,
    (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, (CH2)nNHOA,
    (CH2)nNR11COOR13, (CH2)nN(R11)CH2CH2OR13,
    (CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12,
    (CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11, (CH2)nN(COOR13)COOR14,
    (CH2)nN(CONH2)COOR13, (CH2)nN(CONH2)CONH2,
    (CH2)nN(CH2COOR13)COOR14,
    (CH2)nN(CH2CONH2)COOR13, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2,
    (CH2)nCHR13COR14, (CH2)nCHR13COOR14 및
    (CH2)nCHR13CH2OR14 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는데, 여기서
    n 및/또는 k 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 이고, 훨씬 더 바람직한 것은 0 또는 2 이며;
    X 는 결합을 나타내거나, (CR11R12)h, 또는 (CHR11)h-Q-(CHR12)i 인데, 여기서
    Q 는 O, S, N-R15, (CHal2)j, (O-CHR18)j, (CHR18-O)j, CR18=CR19, (O-CHR18CHR19)j, (CHR18CHR19-O)j, C=O, C=NR15, CH(OR15), C(OR15)(OR20), C(=O)N(R15), N(R15)C(=O), CH=N-NR15, S=O, SO2, SO2NR15 및 NR15SO2 로 이루어진 군에서 선택되는데, 여기서
    h, i 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 이고,
    j 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 이고,
    g 는 1 또는 2, 바람직하게는 1 이고,
    p 는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2 이고,
    r 은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2 인 비스아릴우레아 유도체;
    및 이의 약학적 허용성 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R7 은 Het,
    OHet, N(R11)Het, (CR5R6)kHet, O(CR5R6)kHet,
    N(R11)(CR5R6)kHet, (CR5R6)kNR11R12, (CR5R6)kOR13,
    O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kR13,
    NR11(CR5R6)kR13, O(CR5R6)kOR13, NR11(CR5R6)kOR13,
    O(CR5R6)kAr3-NR11R12, SO2R13, SO2(CR5R6)kOR13,
    SO2(CR5R6)kNR11R12 및 양쪽의 원자가가 Ar1 에 인접하여 결합되는 화학식 -SO2-CR8=CR8- 의 2 가 라디칼로 이루어진 군; 더 바람직하게는 OHet, N(R11)Het,
    (CR5R6)kHet, O(CR5R6)kHet, N(R11)(CR5R6)kHet,
    O(CR5R6)kNR11R12, NR11(CR5R6)kNR11R12, O(CR5R6)kOR13 및
    NR11(CR5R6)kOR13, O(CR5R6)kAr3-NR11R12, SO2R13,
    SO2(CR5R6)kOR13, SO2(CR5R6)kNR11R12 및 양쪽의 원자가가 Ar1 에 인접하여 결합되는 화학식 -SO2-CR8=CR8- 의 2 가 라디칼 중에서 독립적으로 선택되고,
    n 및 k 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 인 비스아릴우레아 유도체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, IL, Im, In, Io, Ip, Iq, Ir, Is, It, Iu, Iv, Iw, Ix, Iy, Iz 및 Iaa 내지 Iuu 의 화합물 중에서 선택되는 비스아릴우레아 유도체:
    Figure 112006054522604-PCT00304
    Figure 112006054522604-PCT00305
    Figure 112006054522604-PCT00306
    Figure 112006054522604-PCT00307
    Figure 112006054522604-PCT00308
    Figure 112006054522604-PCT00309
    Figure 112006054522604-PCT00310
    Figure 112006054522604-PCT00311
    Figure 112006054522604-PCT00312
    [식 중 R7, R8, R11, R12, R13, Y, X, R9, A, D, g, p 및 q 는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같고, R10 은 H 이거나 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같고; A 및 D 는 CR5R6 인데, 여기서 R5 및 R6 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다],
    및 이의 약학적 허용성 유도체, 염 및 용매화물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(4-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[클로로-(2-메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(2-메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[클로로-(2-디메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[클로로-(2-디에틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[클로로-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[클로로-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[클로로-(피페리딘-4-일옥시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(2-아미노-에톡시)-클로로-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[2-(2-아미노-에톡시)-4-클로로-5-메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(2-아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[클로로-(2-피페라진-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[클로로-(2-디에틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[4-클로로-2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[4-클로로-2-(2-디에틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[클로로-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(2-모르폴린-4-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(2-디에틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(2-디메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(2-피페라진-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(피페리딘-4-일옥시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(피롤리딘-2-일메톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[클로로-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[(2-아미노-에톡시)-클로로-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[(2-메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[(2-이소프로필아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[클로로-(2-메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[클로로-(2-디메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[클로로-(2-피페라진-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[클로로-(피페리딘-4-일옥시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[2-(2-아미노-에톡시)-4-클로로-5-메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[(2-디메틸아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[4-클로로-2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[(피페리딘-4-일옥시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[4-클로로-5-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[(2-이소프로필아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[(피롤리딘-2-일메톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(3-{3-[(2-아미노-에톡시)-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    1-[3-메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    1-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레아;
    4-(4-{3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    1-[3-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    4-(4-{3-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    1-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    4-(4-{3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    1-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    1-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
    4-(4-{3-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    N-[4-(5-클로로-2-{3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-페닐]-아세트아미드;
    4-(2-클로로-4-{3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-(2-클로로-4-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-(4-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[2-클로로-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    1-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    4-(4-{3-[2-메틸-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    (4-{3-[3-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(5-카르바모일-4-클로로-2-플루오로-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-[2-(4-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-(4-{3-[4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[2-(4-아세틸아미노-페녹시)-4-클로로-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(2-tert-부톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[4-(피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    1-[4-(피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    4-{4-[3-(2-히드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(2-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(1,1-디옥소-1H-1l6-벤조[b]티오펜-6-일)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[3-(2-히드록시-에탄술포닐)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(2-플루오로-5-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(5-메탄술포닐-2-메톡시-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[2-(2-메톡시-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[2-(2-메탄술포닐아미노-에틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(3-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(2-카르바모일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(2-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-{4-[3-(2-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(2-피페라진-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[2-(아세틸아미노-메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[2-(2-아세틸아미노-에틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(4-메톡시-비페닐-3-일)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(5-시클로헥실-2-메톡시-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-(4-{3-[2-메톡시-5-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페닐]-우레이도}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(2-메톡시-5-페닐카르바모일-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-메톡시-3-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-벤조산 메틸 에스테르;
    5-메톡시-2-메틸-4-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-벤젠술폰산;
    4-{4-[3-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    4-{4-[3-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-{4-[3-(5-카르바모일-2-메톡시-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    1-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    4-(2-{3-[4-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-페닐]-우레이도}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-{4-[3-(2-피페라진-1-일-페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드;
    4-[4-(3-{2-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-페닐}-우레이도)-페녹시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 중에서 선택되는 비스아릴우레아 유도체;
    및 이의 약학적 허용성 유도체, 염 및 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 비스아릴우레아 유도체.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 키나아제 저해제로서의 비스아릴우레아 유도체.
  8. 제 7 항에 있어서, 키나아제가 raf-키나아제, Tie-키나아제, PDGFR-키나아제 및 VEGFR-키나아제 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 비스아릴우레아 유도체.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 생리학적 허용성 부형제, 보조물, 보조제, 담체 및 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물 이외의 약학적 활성 성분으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물, 및 담체, 부형제, 보조물 및 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물 이외의 약학적 활성 성분으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 기계적 수단에 의해, 환자에게 적용 및/또는 투여하기 위한 투여형으로 적절한 약학적 조성물로 가공하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물의 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물의, 약제로서의 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물의, 장애의 치료 및/또는 예방에서의 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물의, 장애의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 장애가 raf-키나아제, Tie-키나아제, PDGFR-키나아제 및 VEGFR-키나아제 중에서 선택되는 하나 이상의 키나아제에 의해 야기, 매개 및/또는 진전되는 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 과다증식성 및 비과다증식성 장애로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 비암성인 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 13 항 내지 제 16 항 또는 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 건선, 관절염, 염증, 자궁내막증, 흉터, 헬리코박터 파일로리 감염, 인플루엔자 A, 양성 전립선 비대증, 면역학적 질환, 자가면역성 질환 및 면역결핍성 질환으로 이 루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 흑색종, 뇌암, 폐암, 편평상피 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 결직장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인과적 암, 난소암, 자궁암, 전립선암, 갑상선암, 임파종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 관절염, 재협착; 섬유증성 장애; 혈관간 세포 증식성 장애, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 장기 이식 거부, 사구체병증, 물질대사성 장애, 염증, 고형 종양, 류머티즘 관절염, 당뇨병성 망막증 및 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 류머티즘성 관절염, 염증, 자가면역성 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 염증성 장 질환, 섬유증, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 혈관 질환, 심혈관계 질환, 염증, 신장 질환 및 혈관신생 장애로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물의, 키나아제 저해제로서의 용 도.
  24. 제 23 항에 있어서, 키나아제가 raf-키나아제, Tie-키나아제, PDGFR-키나아제, VEGFR-키나아제 및 p38-키나아제로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 이것에 의한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 제 9 항 또는 제 10 항의 약학적 조성물로서 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 장애가 제 15 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는, 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 장애가 raf-키나아제, Tie-키나아제, PDGFR-키나아제 및/또는 VEGFR-키나아제에 의해 매개되는 암성 세포 성장인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  29. 하기를 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 II 의 화합물:
    Figure 112006054522604-PCT00313
    [식 중 L1 및 L2 는 서로 독립적으로 이탈기를 나타내거나, 함께 이탈기를 나타내고, Y 는 상기/하기 정의한 바와 같다] 을,
    b) 하기 화학식 III 의 화합물:
    Figure 112006054522604-PCT00314
    [식 중 L3 및 L4 는 서로 독립적으로 H 또는 금속 이온이고, R7, R8, g, p 및 Ar1 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다] 및
    c) 하기 화학식 IV 의 화합물:
    Figure 112006054522604-PCT00315
    [식 중 L5 및 L6 는 서로 독립적으로 H 또는 금속 이온이고, E, G, M, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다] 과 반응시키고,
    임의로
    d) 상기 반응으로 수득된 화학식 I 의 화합물을 단리시키고/거나 산으로 처리하여, 이의 염을 수득함.
  30. 하기 화학식 III 의 화합물:
    Figure 112006054522604-PCT00316
    [식 중 L3 및 L4 는 서로 독립적으로 H 또는 금속 이온이고, R7, R8, g, p 및 Ar1 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다].
  31. 하기 화학식 IV 의 화합물:
    Figure 112006054522604-PCT00317
    [식 중 L5 및 L6 는 서로 독립적으로 H 또는 금속 이온이고, E, G, M, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 및 r 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다].
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