RU2012114902A - Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы - Google Patents

Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
RU2012114902A
RU2012114902A RU2012114902/04A RU2012114902A RU2012114902A RU 2012114902 A RU2012114902 A RU 2012114902A RU 2012114902/04 A RU2012114902/04 A RU 2012114902/04A RU 2012114902 A RU2012114902 A RU 2012114902A RU 2012114902 A RU2012114902 A RU 2012114902A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
halogen
saturated
oxo
independently
represents hydrogen
Prior art date
Application number
RU2012114902/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Жусвиндер СИНГХ
Рассел Колин ПЕТТЕР
Децян НЮ
Лисинь ЦЯО
Артур КЛЮГ
Рой Лобб
Шомир Гош
Чженьдун ЦЗУ
Original Assignee
Авила Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43759252&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2012114902(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Авила Терапьютикс, Инк. filed Critical Авила Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2012114902A publication Critical patent/RU2012114902A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

1. Конъюгат протеинкиназы, который имеет формулуX-M-S-CH-Prot,где Prot представляет собой протеинкиназу или ее часть, которая содержит цистеиновый остаток, выбранный из группы, состоящей из CYS1, CYS5, CYS6, CYS7, CYS8, CYS9, CYS 10, CYS 11, CYS 12 и CYS 13;S-CHпредставляет собой атом серы и метиленовую группу из боковой цепи указанного цистеинового остатка;М представляет собой фрагмент модификатора, который образован путем ковалентного связывания активной группы с боковой цепью указанного цистеинового остатка; иХ представляет собой химический фрагмент, который связывается в АТФ-связывающем участке протеинкиназы или около него.2. Конъюгат по п.1, в котором активная группа представляет собой -L-Y, гдеL представляет собой ковалентную связь или двухвалентную Cнасыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N)-;Y представляет собой водород, нитрил, Cалифатическую группу, необязательно замещенную одним или более OH, NRxRy, оксо, галогеном, NOили CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Rгруппами; иRx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил.каждый Rнезависимо выбран из -Q-Z, OH, оксо, NO, галогена, CN, подходящей уходящей группы или Cалифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NOили CN, гдеQ представляет собой к�

Claims (59)

1. Конъюгат протеинкиназы, который имеет формулу
X-M-S-CH2-Prot,
где Prot представляет собой протеинкиназу или ее часть, которая содержит цистеиновый остаток, выбранный из группы, состоящей из CYS1, CYS5, CYS6, CYS7, CYS8, CYS9, CYS 10, CYS 11, CYS 12 и CYS 13;
S-CH2 представляет собой атом серы и метиленовую группу из боковой цепи указанного цистеинового остатка;
М представляет собой фрагмент модификатора, который образован путем ковалентного связывания активной группы с боковой цепью указанного цистеинового остатка; и
Х представляет собой химический фрагмент, который связывается в АТФ-связывающем участке протеинкиназы или около него.
2. Конъюгат по п.1, в котором активная группа представляет собой -L-Y, где
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более OH, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил.
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, OH, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную, углеводородную цепь, где одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2, или CN.
3. Конъюгат по п.1, в котором активная группа представляет собой
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
 a b c d
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
 e f g h i
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
 j k l m n o
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000020
 p q r s t
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
 u v w x y
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
 z aa bb cc dd ee
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
 ff gg hh ii jj kk
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
 ll mm nn oo pp qq
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
 rr ss tt uu vv ww
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
 xx yy zz aaa
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
 bbb ccc ddd eee
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
 fff ggg hhh iii
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
 jjj kkk lll mmm
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
 nnn ooo ppp qqq
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
 rrr sss ttt uuu vvv
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
 www xxx yyy zzz aaaa
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
 bbbb cccc dddd eeee ffff
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
 gggg hhhh iiii jjjj kkkk
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
 llll mmmm nnnn oooo pppp
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
 qqqq rrrr ssss tttt uuuu
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
 vvvv wwww xxxx yyyy zzzz aaaaa bbbbb
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
 ccccc ddddd eeeee fffff ggggg hhhhh iiiii
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
 jjjjj kkkkk lllll
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
 mmmmm nnnnn ooooo ppppp qqqqq
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
 rrrrr sssss ttttt uuuuu
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
 vvvvv wwwww xxxxx yyyyy zzzzz
Figure 00000132
Figure 00000133
 aaaaaa bbbbbb
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
 cccccc dddddd eeeeee ffffff gggggg hhhhhh
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
 iiiiii jjjjjj kkkkkk llllll mmmmmm nnnnnn
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
 oooooo pppppp qqqqqq rrrrrr ssssss
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
 tttttt uuuuuu vvvvvv wwwwww or xxxxxx
где каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.
4. Конъюгат по п.1, в котором фрагмент модификатора, взятый вместе с атомом серы боковой цепи и метиленом цистеина, имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
 a b c d
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
 e f g h i
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
 j k l m
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
 n o p q r
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
 s t u v
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
 w x y z aa
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
 bb cc dd ee
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
 ff gg hh ii jj kk
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
 ll mm nn oo pp
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
 qq rr ss tt uu
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
 vv ww xx yy zz aaa
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
 bbb ccc ddd eee fff ggg
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
 hhh iii jjj kkk lll mmm
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
 nnn ooo ppp qqq rrr
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
 sss ttt uuu vvv www
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
 xxx yyy zzz aaaa bbbb
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
 cccc dddd eeee ffff gggg
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
 hhhh iiii jjjj kkkk llll
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
 mmmm nnnn oooo pppp qqqq
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
 rrrr ssss tttt uuuu vvvv
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
 wwww xxxx yyyy zzzz aaaaa
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
  
Figure 00000264
 bbbbb ccccc ddddd и eeeee.
5. Конъюгат по любому п.1-4, в котором Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS1, и выбран из группы, состоящей из JAK3, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, CKIT, CSFR1, PDGFR-A, FAK2, FLT3, PER, FES, CDKL1, CDKL4, FLT4, KDR, FLT1, PDGFR-B, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS1.
6. Конъюгат по п.5, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из RC*VHRDL (SEQ ID NO:1), KC*IHRDL (SEQ ID NO:2), NC*IHRDL (SEQ ID NO:3), NC*IHRDV (SEQ ID NO:4), NC*VHRDL (SEQ ID NO:5), NC*VHRDI (SEQ ID NO:6), SC*VHRDL (SEQ ID NO:7), CC*IHRDL (SEQ ID NO:8) или NC*IHRDI (SEQ ID NO:9), где С* представляет собой CYS1.
7. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS5, и выбран из группы, состоящей из PFTAIRE1, JNK1, JNK2, JNK3 BMPR2, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS5.
8. Конъюгат по п.7, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из DLC*QYMD (SEQ ID NO:26), NLC*QVIH (SEQ ID NO:27), NLC*QVIQ (SEQ ID NO:28) и SLC*KYLSL (SEQ ID NO:29), где С* представляет собой CYS5.
9. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS6, и выбран из группы, состоящей из TNK1, YES, FGR, SRC, LIMK1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS6.
10. Конъюгат по п.9, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SGC*FGV (SEQ ID NO:30), QGC*FGE (SEQ ID NO:31), TGC*FGD (SEQ ID NO:32), KGC*FGQ (SEQ ID NO:33) и EGC*FGQ (SEQ ID NO:34), где С* представляет собой CYS6.
11. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS7, и выбран из группы, состоящей из FAK, ALK1, ALK2, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS7.
12. Конъюгат по п.11, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GRC*IGEGQFGD (SEQ ID NO:35), VEC*VGKGRYG (SEQ ID NO:36) и LEC*VGKGRYG (SEQ ID NO:37), где С* представляет собой CYS7.
13. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS8, и выбран из группы, состоящей из ZAP70, CRIK, ERK3, CK1g1, CK1g2, CK1g3, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS8.
14. Конъюгат по п.13, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GC*GNF (SEQ ID NO:38), GC*GHF (SEQ ID NO:39) и GC*GGN (SEQ ID NO:40), где С* представляет собой CYS8.
15. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS9, и представляет собой ROR1 или ее часть, которая содержит CYS9.
16. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS10, и представляет собой MELK или ее часть, которая содержит CYS10.
17. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS11, и выбран из группы, состоящей из c-KIT, FMS, RON, FLT3, FGR, и части любой из перечисленных выше, которая содержит CYS11.
18. Конъюгат по п.17, где Prot содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из YCC*YG (SEQ ID NO:41), YMC*HG (SEQ ID NO:42) и FMC*HG (SEQ ID NO:43), где С* представляет собой CYS11.
19. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS12, и представляет собой ALK или ее часть, которая содержит CYS 12.
20. Конъюгат по п.19, где Prot содержит аминокислотную последовательность AARNCLLTC*PGPGRVAKIGD (SEQ ID NO:44), где С* представляет собой CYS 12.
21. Конъюгат по любому п.1-4, где Prot представляет собой киназу или часть киназы, содержащую CYS 13, и представляет собой B-RAF или ее часть, которая содержит CYS 13.
22. Конъюгат по п.21, где Prot содержит аминокислотную последовательность TKPQLAIVTQWC*EGSSLYHH (SEQ ID NO:45), где С* представляет собой CYS13.
23. Конъюгат протеинкиназы, содержащий C-KIT или ее часть, содержащую CYS1 (Cys788), и соединение формулы XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XDC-c, XX или ХХ-а, которое ковалентно и необратимо связано с CYS1.
24. Конъюгат протеинкиназы, содержащий KDR или ее часть, содержащую CYS2 (Cys1045), и соединение формулы XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX или ХХ-а, которое ковалентно и необратимо связано с CYS2.
25. Конъюгат протеинкиназы, содержащий B-RAF или ее часть, содержащую CYS13 (Cys532), и соединение формулы XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX или XX-а, которое ковалентно и необратимо связано с CYS13.
26. Конъюгат протеинкиназы, содержащий FLT3 или ее часть, содержащую CYS2 (Cys828), и соединение формулы II-а, II-b, II-c или II-d, которое ковалентно и необратимо связано с CYS2.
27. Конъюгат протеинкиназы, содержащий МЕК1 или ее часть, содержащую CYS2 (Cys207), и соединение формулы II-a, II-b, II-c или II-d, которое ковалентно и необратимо связано с CYS2.
28. Конъюгат протеинкиназы, содержащий JAK3 или ее часть, содержащую CYS3 (Cys909), и соединение формулы V, которое ковалентно и необратимо связано с CYS3.
29. Конъюгат протеинкиназы, содержащий PLK1 или ее часть, содержащую CYS4 (Cys67), и соединение формулы III, которое ковалентно и необратимо связано с CYS4.
30. Конъюгат протеинкиназы, содержащий FAK или ее часть, содержащую CYS7 (Cys427), и соединение формулы IV, IVa или IVb, которое ковалентно и необратимо связано с CYS7.
31. Конъюгат протеинкиназы, содержащий JNK1 или ее часть, содержащую CYS5 (Cys116), и соединение формулы V1, VII, VIII, IX, IX-а, X, Х-а, XI, XII или XII, которое ковалентно и необратимо связано с CYS5.
32. Конъюгат протеинкиназы, содержащий ZAP70 или ее часть, содержащую CYS8 (Cys346), и соединение формулы I-a, I-b, I-c, I-d, I-е, и I-f, которое ковалентно и необратимо связано с CYS8.
33. Конъюгат протеинкиназы, содержащий RON или ее часть, содержащую CYS11 (Cys1165), и соединение формулы XIII-a, XIII-b, XIII-c, XIII-d, XIV, XV, XVI, или XVII, которое ковалентно и необратимо связано с CYS11.
34. Соединение формулы I-a, I-b или I-c
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из Ra Rb, Rc, Rd, Rf независимо выбран из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R или -C(O)NHRz;
Rg выбран из R, OR, галогена, -CF3 и 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которые являются необязательно замещенными R, OR, галогеном или -CF3;
каждый R независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый R′ независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
X1 представляет собой -NH-C(O)- или -С(O)-NH-;
Кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и
R1 представляет собой -L-Y, где:
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентую C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2, или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2, или CN, где
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, при этом одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO-, or -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
35. Соединение формулы II-a, II-b, II-c или II-d
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Wy представляет собой N или C-Rb;
W представляет собой N или СН;
Х представляет собой NH, CH2, О или S;
каждый из Ra Rb и Rc независимо выбран из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy или -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Z представляет собой водород или солюбилизирующую группу;
Кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y, при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ представляет собой R, OR, галоген, -CF3, -CN, -C≡C-R или -C(O)NHR′, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 представляет собой R, OR, галоген, -CF3, -CN, -C≡C-R или -C(O)NHR′;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более OH, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, OH, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
36. Соединение формулы III:
Figure 00000272
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, при этом одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, - NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Z представляет собой водород, низший алкил или 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и содержит 0-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из оксо, низшего алкила, O-низшего алкила, галогена и -CF3;
W и W1 независимо представляют собой N или СН;
Wy представляет собой N или C-Rc;
Rc представляет собой R, OR, галоген, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)Rx или -C(O)NRxRz;
R1 представляет собой -L-Y;
или Rc и R1, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и являются замещенными -L-Y и двумя другими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, низшего алкила, -O-низшего алкила, галогена и -CF3;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных их азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы, или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q независимо и необязательно заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
37. Соединение формулы V:
Figure 00000273
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc Rd и Rf независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена и -CF3;
каждый R независимо представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкенил, С1-С6 алкинил или низший галоалкил;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ представляет собой водород или низший алкил, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 представляет собой водород или низший алкил;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
38. Соединение формулы VI:
Figure 00000274
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc, Rd и Rf независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
кольцо А представляет собой 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -С(=N2)-;
X1 представляет собой связь или двухвалентное 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2, или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
39. Соединение формулы VII
Figure 00000275
или его фармацевтически приемлемая соль, где
n равно одному, двум или трем;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ и R″ независимо представляют собой водород или галоген;
Х представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из
Figure 00000276
,
Figure 00000277
,
Figure 00000278
и
Figure 00000279
;
X1 представляет собой О, NH или S;
W представляет собой СН2 или NH;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2, или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
40. Соединение формулы VIII:
Figure 00000280
или его фармацевтически приемлемая соль, где
n и n1 независимо равны нулю, одному, двум, трем или четырем;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ независимо представляет собой галоген;
X1 и Z1 независимо представляют собой -N(Ry)-C(O)-, -C(O)-N(Ry)-;
Z2 представляет собой связь или 4-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
41. Соединение формулы IX или IX-а:
Figure 00000281
Figure 00000282
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc, Rd, Rf и Rg независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ представляет собой галоген;
кольцо А представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -С(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одной или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO-, or -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
42. Соединение формулы Х или Х-а:
Figure 00000283
Figure 00000284
или его фармацевтически приемлемая соль, где
n равно одному, двум или трем;
Ra, Rb, Rc, Rd и Rf независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ представляет собой галоген;
Х представляет собой -C(O)NRx- или -NRx-C(O)-″
кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или бивалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовых единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
43. Соединение формулы XI:
Figure 00000285
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)NRx- или -NRx-C(O)-;
R1 предстваляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или бивалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, С1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
44. Соединение формулы XII или XII-а:
Figure 00000286
Figure 00000287
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R′ представляет собой галоген;
Х представляет собой -C(O)NRx- или -NRx-C(O)-;
кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
45. Соединение формулы XIII-а или XIII-b:
Figure 00000288
Figure 00000289
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
кольцо А представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
46. Соединение формулы XIV:
Figure 00000290
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
47. Соединение формулы XV:
Figure 00000291
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, R, OR, -ОН или галоген;
R′ представляют собой галоген;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
48. Соединение формулы XVI или XVI-a:
Figure 00000292
Figure 00000293
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, R, OR, -ОН или галоген;
R′ представляют собой галоген;
R″ и R′″ независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
X представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
49. Соединение формулы XVII:
Figure 00000294
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
R2 представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил, низший циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
R′ и R″ независимо представляют собой водород или низший алкил;
Х представляет собой связь или двухвалентную C1-C6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой необязательно одна, две или три метиленовые единицы углеводородной цепи независимо заменены на -NR-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
50. Соединение формулы XVIII:
Figure 00000295
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4R;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)-NRxRy- или -NRxRy-C(O)-Rz;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y; при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -С(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
51. Соединение формулы XIX:
Figure 00000296
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra и Rb независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4R;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)-NRxRy- или -NRxRy-C(O)-Rz;
W представляет собой О, NH или N-Rc;
Rc представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y; при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
52. Соединение формулы XX:
Figure 00000297
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы и при этом указанное кольцо является необязательно замещенным 1-4 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего галоалкила, низшего циклоалкила, низшего алкокси, низшего галоалкокси, низшего циклоалкокси, -CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
Х представляет собой -C(O)-NRxRy- или -NRxRy-C(O)-Rz;
или Ra и X, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют бензо кольцо, которое является необязательно замещенным одним или более из Rf, Rf1. Rf2 и Rf3;
Rf, Rf1, Rf2 и Rf3 независимо выбраны из низшего алкила, низшего галоалкила, низшего циклоалкила, низшего алкокси, низшего галоалкокси, низшего циклоалкокси, -CF3, -О-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy и -C(O)NHRz;
R1 или R1′ представляет собой -L-Y; при условии, что когда R1 представляет собой -L-Y, R1′ выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R, и когда R1′ представляет собой -L-Y, R1 выбран из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz и 3-10 членного моноциклического или бициклического, насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо является замещенным 1-4 R;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(-S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
Rx и Ry независимо представляют собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
53. Соединение формулы IV:
Figure 00000298
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из R, OR, галогена, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
R′ представляет собой
Figure 00000299
W представляет собой СН или N;
Rd представляет собой водород, низший алкил, -O-низший алкил, -CF3 или галоген;
Rv представляет собой -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy или -N(Rx)S(O)2Rz;
R1 представляет собой -T-L-Y; или
Ra и R1, взятые вместе с промежуточными атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5 или 6-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и является замещенным -L-Y и вплоть до двух заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, низшего алкила, -O-низшего алкила, галогена и -CF3.
Т является отсутствующим или представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и при этом указанное кольцо необязательно является замещенным 1-4 Re группами;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил;
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
54. Соединение формулы IVa:
Figure 00000300
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
кольцо А представляет собой 5 или 6-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
R′ представляет собой
Figure 00000299
W представляет собой СН или N;
Rd представляет собой водород, низший алкил, -O-низший алкил, -CF3 или галоген; и
Rv представляет собой -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy или -N(Rx)S(O)2Rz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил; и
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил.
55. Соединение формулы IVb
Figure 00000301
или его физиологически приемлемая соль, где
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, R, OR, галогена, -CF3, -CN, -С≡С-R, -NRxRy или -C(O)NRxRz;
L2 представляет собой отсутствующую ковалентную связь, двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-, при условии, что когда L2 отсутствует, кольцо А и кольцо В являются конденсированными и соединенными через спиро атом;
кольцо А и кольцо В независимо представляют собой 5 или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, которое содержит 0-3 гетероатомов, выбранных из N, S и О;
R1 представляет собой -L-Y;
L представляет собой ковалентную связь, двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, в которой одна, две или три метиленовые единицы L необязательно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, нитрил, C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную одной или более ОН, NRxRy, оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10 членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 Re группами; и
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, ОН, оксо, NO2, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C1-6 алифатической группы, необязательно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь,, в которой одна или две метиленовые единицы Q необязательно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
R′ представляет собой
Figure 00000299
W представляет собой СН или N;
Rd представляет собой водород, низший алкил, -O-низший алкил, -CF3 или галоген; и
Rv представляет собой -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy или -N(Rx)S(O)2Rz;
каждый R, Rx и Ry независимо представляет собой водород, низший алкил, низший галоалкил или низший циклоалкил; и
каждый Rz независимо представляет собой водород, алифатическую группу или арил.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому пункту 34-55, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
57. Способ лечения связанного к ангиогенезом заболевания, включающий местное введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества необратимого ингибитора мишени ангиогенеза.
58. Способ по п.57, в котором ассоциированное с ангиогенезом заболевание представляет собой заболевание глаз, протекающее с ангиогенезом, и необратимый ингибитор вводится посредством местного введения в глаза.
59. Способ по п.57 или 58, в котором мишень ангиогенеза выбрана из группы, состоящей из VEGF рецептора 2/KDR, PDGFR, SRC, FAK, PI3K, MEK, FGFR, Eph рецепторов, метионин аминопептида-2 и Hsp90.
RU2012114902/04A 2009-09-16 2010-09-15 Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы RU2012114902A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24298809P 2009-09-16 2009-09-16
US61/242,988 2009-09-16
PCT/US2010/048916 WO2011034907A2 (en) 2009-09-16 2010-09-15 Protein kinase conjugates and inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012114902A true RU2012114902A (ru) 2013-10-27

Family

ID=43759252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012114902/04A RU2012114902A (ru) 2009-09-16 2010-09-15 Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9556426B2 (ru)
EP (1) EP2478361A4 (ru)
JP (4) JP5806670B2 (ru)
KR (1) KR20120093220A (ru)
CN (2) CN105063001A (ru)
AU (2) AU2010295690B2 (ru)
BR (1) BR112012005962A8 (ru)
CA (1) CA2773985A1 (ru)
IL (1) IL218678A0 (ru)
IN (1) IN2012DN02534A (ru)
MX (1) MX339811B (ru)
NZ (2) NZ598705A (ru)
RU (1) RU2012114902A (ru)
SG (1) SG179172A1 (ru)
WO (1) WO2011034907A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661197C2 (ru) * 2011-11-29 2018-07-13 Дженентек, Инк. Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона
RU2704112C2 (ru) * 2013-10-25 2019-10-24 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101315610B1 (ko) 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
WO2010028236A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
RU2012114902A (ru) 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP2013516422A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
EA201291220A1 (ru) 2010-06-04 2013-07-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные аминопиримидина в качестве модуляторов lrrk2
RS59106B1 (sr) 2010-11-10 2019-09-30 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013009827A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009830A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009812A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc Methods of treatment
WO2013009810A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
CN105348266B (zh) 2011-07-27 2018-04-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的3‑氯‑n‑[3‑(嘧啶‑2‑基氨基)苯基]丙酰胺或其盐
EP3569598A1 (en) 2011-11-17 2019-11-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
MX358311B (es) * 2012-04-17 2018-08-14 Fujifilm Corp Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno o sal del mismo.
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
CN110354132A (zh) 2012-06-04 2019-10-22 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形
RS62233B1 (sr) 2012-07-11 2021-09-30 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta
KR20150032340A (ko) 2012-07-24 2015-03-25 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
CN104854107A (zh) 2012-11-15 2015-08-19 药品循环公司 作为激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
TR201911151T4 (tr) 2013-03-14 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Jak2 ve alk2 inhibitörleri ve bunların kullanım yöntemleri.
UA120248C2 (uk) 2013-03-15 2019-11-11 Селджен Кар Ллс Гетероарильні сполуки та їх застосування
CN105307657B (zh) * 2013-03-15 2020-07-10 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
AR097204A1 (es) 2013-08-02 2016-02-24 Pharmacyclics Inc Métodos de tratamiento de tumores sólidos
EP3033079B1 (en) 2013-08-12 2018-10-31 Pharmacyclics LLC Methods for the treatment of her2 amplified cancer
WO2015038887A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Methods for evaluating and treating waldenstrom's macroglobulinemia
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
ES2702951T3 (es) * 2014-04-04 2019-03-06 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibidores de quinasas dependientes de ciclina 7 (cdk7)
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN106573002A (zh) 2014-08-07 2017-04-19 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂
TW202315634A (zh) 2015-03-03 2023-04-16 美商製藥公司 布魯東氏（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶抑制劑之醫藥調配物
ES2878030T3 (es) 2015-06-03 2021-11-18 Principia Biopharma Inc Inhibidores de tirosina cinasa
DK3386500T3 (da) 2015-12-09 2022-12-12 Univ Illinois Benzothiophen-baserede selektive østrogenreceptor ned-regulatorer
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CA3025806C (en) 2016-06-23 2023-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (brd9) by conjugation of brd9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CA3028751A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2018187294A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-11 Asana Biosciences, Llc Pyrimido-pyridazinone compound combinations, methods, kits and formulations thereof
EP3645001A4 (en) 2017-06-29 2020-12-02 G1 Therapeutics, Inc. MORPHIC FORMS OF GIT38 AND THEIR MANUFACTURING PROCESSES
EP3663285B1 (en) * 2017-08-04 2024-01-24 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
WO2020045941A1 (ko) * 2018-08-27 2020-03-05 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR102328682B1 (ko) * 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
EP3846800A4 (en) 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
EP3999064A4 (en) * 2019-07-19 2023-06-28 Bridgene Biosciences, Inc. Inhibitors of tyrosine kinase
TW202204350A (zh) 2020-05-06 2022-02-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
WO2023086319A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6057119A (en) 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DK0914605T3 (da) 1996-07-25 2007-09-10 Biogen Idec Inc Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
CA2274249A1 (en) 1996-12-06 1998-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6162613A (en) 1998-02-18 2000-12-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Methods for designing inhibitors of serine/threonine-kinases and tyrosine kinases
US7383135B1 (en) 1998-05-04 2008-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of designing inhibitors for JNK kinases
US6919178B2 (en) 2000-11-21 2005-07-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Extended tethering approach for rapid identification of ligands
US6335155B1 (en) 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
CN1319133A (zh) * 1998-09-25 2001-10-24 儿童医疗中心有限公司 选择性地调节蛋白激酶活性的短肽
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
EA003786B1 (ru) 1998-11-19 2003-10-30 Варнер Ламберт Компани N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламид - необратимый ингибитор тирозинкиназ
CA2375229A1 (en) 1999-06-17 2000-12-28 Source Precision Medicine, Inc. Method and compounds for inhibiting activity of serine elastases
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AU2001236720A1 (en) 2000-02-05 2001-08-14 Bemis, Guy Compositions useful as inhibitors of erk
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CA2417500C (en) 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors
WO2002014281A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
PL210066B1 (pl) 2000-12-21 2011-11-30 Vertex Pharma Związek pirazolowy, kompozycja zawierająca ten związek i jego zastosowania
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
IL144583A0 (en) * 2001-07-26 2002-05-23 Peptor Ltd Chimeric protein kinase inhibitors
JP4391237B2 (ja) 2001-11-21 2009-12-24 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リガンド発見のための方法
US20060018182A1 (en) 2001-12-07 2006-01-26 Renaud Kieffer Solid state microoptoelectromechanical system (moens) for reading photonics diffractive memory
EP1472536A4 (en) 2002-01-07 2007-02-14 Sequoia Pharmaceuticals VERSATILE INHIBITORS
US7202033B2 (en) 2002-03-21 2007-04-10 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
GB0213186D0 (en) 2002-06-08 2002-07-17 Univ Dundee Methods
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1375517A1 (en) 2002-06-21 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Structure of a glucocorticoid receptor ligand binding domain comprising an expanded binding pocket and methods employing same
GB0221169D0 (en) 2002-09-12 2002-10-23 Univ Bath Crystal
US7504410B2 (en) 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
PE20040945A1 (es) 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
EP1606300A4 (en) * 2003-02-11 2007-01-03 Immusol Inc SIRNA LIBRARIES OPTIMIZED FOR PREDETERMINED PROTEIN FAMILIES
WO2004078746A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-oxo-1,3,5-perhydrotriazapine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative, angiogenesis, and inflammatrory disorders
CA2516627A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP5503837B2 (ja) 2003-03-26 2014-05-28 ポール，サッドヒル 非共有結合により誘導される求核性タンパク質へのリガンドの共有結合
WO2007038613A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
WO2005000197A2 (en) 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
US20050026933A1 (en) 2003-08-01 2005-02-03 Wyeth Holdings Corporation Use of a combination of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor and cytotoxic agents for treatment and inhibition of cancer
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2005034840A2 (en) * 2003-09-17 2005-04-21 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
CA2553874A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
CN1972925A (zh) * 2004-01-30 2007-05-30 默克专利有限公司 双芳基脲类衍生物
WO2005115145A2 (en) 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
US20080268460A1 (en) 2004-05-20 2008-10-30 Wyeth Assays to Identify Irreversibly Binding Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinases
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
EP1794137A4 (en) 2004-09-27 2009-12-02 Kosan Biosciences Inc SPECIFIC KINASE INHIBITORS
MX2007004248A (es) 2004-10-13 2007-06-12 Merck Patent Gmbh Derivados heterociclicos de bisarilurea sustituidos como inhibidores de cinasa.
WO2006084058A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
CN101160129A (zh) 2005-04-14 2008-04-09 惠氏公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂在吉非替尼抗性患者中的使用
TW200716132A (en) 2005-05-03 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds
EP1964577B1 (en) 2005-05-05 2016-04-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Alpha aminoacid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterase
GB0509224D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of intracellular enzymatic activity
AU2006251428A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Combination therapy comprising diaryl ureas for treating diseases
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
KR20080066069A (ko) 2005-11-03 2008-07-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 키나제 억제제로서 유용한 아미노피리미딘
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
JP2009520038A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド ピリミジンキナーゼインヒビター
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007117215A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Modpro Ab Binder for c-reactive protein
CN101054380B (zh) * 2006-04-13 2011-07-20 沈阳药科大学 用作细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类衍生物
US7601852B2 (en) 2006-05-11 2009-10-13 Kosan Biosciences Incorporated Macrocyclic kinase inhibitors
EP2027087A2 (en) * 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
US8217177B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) * 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8198448B2 (en) * 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
KR101315610B1 (ko) 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
DE602007012363D1 (de) 2006-10-19 2011-03-17 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak-kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
PL2091918T3 (pl) 2006-12-08 2015-02-27 Novartis Ag Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej
CA2670645A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
WO2008092199A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Cytopia Research Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2152079A4 (en) 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI475996B (zh) 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
CN104557861A (zh) 2007-12-21 2015-04-29 阿维拉制药公司 Hcv蛋白酶抑制剂和其用途
CA2710144A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Avila Therapeutics, Inc. Hcv protease inhibitors and uses thereof
WO2009091550A2 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Bayer Healthcare Llc Sulfone substituted 2,3-dihydroimidazo [1,2-c] quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases with angiogenesis
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
KR20110025224A (ko) 2008-06-27 2011-03-09 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8188137B2 (en) 2008-08-15 2012-05-29 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
WO2010028236A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
US8603737B2 (en) 2008-09-19 2013-12-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods for identifying HCV protease inhibitors
EP2475375A4 (en) 2009-09-09 2013-02-20 Avila Therapeutics Inc PI3 KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
RU2012114902A (ru) 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
JP2013516422A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾
CA2807051A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661197C2 (ru) * 2011-11-29 2018-07-13 Дженентек, Инк. Производные 2-фениламинопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона
RU2704112C2 (ru) * 2013-10-25 2019-10-24 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов

Also Published As

Publication number Publication date
JP6889689B2 (ja) 2021-06-18
IL218678A0 (en) 2012-05-31
KR20120093220A (ko) 2012-08-22
AU2010295690A1 (en) 2012-04-05
CN102713618B (zh) 2015-07-15
JP2019013227A (ja) 2019-01-31
US20170174691A1 (en) 2017-06-22
BR112012005962A8 (pt) 2018-01-02
SG179172A1 (en) 2012-04-27
JP6397389B2 (ja) 2018-09-26
WO2011034907A2 (en) 2011-03-24
AU2016250339A1 (en) 2016-11-10
WO2011034907A3 (en) 2011-05-12
MX339811B (es) 2016-06-08
US10662195B2 (en) 2020-05-26
CA2773985A1 (en) 2011-03-24
US20110117073A1 (en) 2011-05-19
JP2021121219A (ja) 2021-08-26
AU2010295690A2 (en) 2012-04-12
US9556426B2 (en) 2017-01-31
AU2010295690B2 (en) 2016-07-28
JP5806670B2 (ja) 2015-11-10
CN105063001A (zh) 2015-11-18
CN102713618A (zh) 2012-10-03
JP2016028580A (ja) 2016-03-03
EP2478361A2 (en) 2012-07-25
BR112012005962A2 (pt) 2017-02-21
NZ598705A (en) 2014-06-27
MX2012003332A (es) 2012-08-03
IN2012DN02534A (ru) 2015-08-28
JP2013505245A (ja) 2013-02-14
EP2478361A4 (en) 2014-05-21
NZ620174A (en) 2016-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012114902A (ru) Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
JP2013505245A5 (ru)
CA2686378C (en) Pyrimidine derivatives and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
ES2361412T3 (es) Derivados de 2,4 di (hetero)-arilamino-pirimidina como inhibidores de zap-70 y/o syk.
JP5786257B2 (ja) 新規の選択的ｃｃｒ２拮抗薬
NO20064121L (no) Fremgangsmate og sammensetninger for behandling av gastrointestinale forstyrrelser
AR052580A1 (es) Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
Nissen et al. Tuftsin signals through its receptor neuropilin‐1 via the transforming growth factor beta pathway
ES2683372T3 (es) Derivados de GLP-1 acilados con un conector nuevo
PE20040951A1 (es) Derivados ciclicos como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina
PE20081776A1 (es) Moduladores 2-aminopirimidina del receptor histamina h4
EA200800213A1 (ru) Присадки к топливу
CO5680403A2 (es) Antagonistas de mchr1r
NO20071579L (no) 4-Heteroarylmetylsubstituerte ftalazinonderivater
RS52998B (en) NEW PYRAZINOILGUANIDINE SODIUM CHANNEL BLOCKERS WITH PROTECTIVE "Caps"
EA200700169A1 (ru) Конденсированные производные пиримидина и их композиции, применимые в качестве модуляторов cxcr3 рецепторов для профилактики и лечения воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний
AR052314A1 (es) Compuestos de tienopiridinona como agonistas del receptor 5-ht4
JP2014520826A (ja) 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
DE60336735D1 (de) Neue biologischaktive molekü le
Li et al. Design, synthesis, and biological evaluation of sorafenib derivatives containing indole (ketone) semicarbazide analogs as antitumor agents
MA29498B1 (fr) Derives de pyrazolopyridine en tant qu'inhibiteurs de recepteur kinase beta-adrenergique 1
GB1230438A (ru)
TR2022005747U5 (tr) Taktikal Tüfekler İçin Tetik Mekanizması
CL2023001207A1 (es) Procesamiento de gas de torrefacción
JP1742550S (ja) 火屋

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
FA94 Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees)

Effective date: 20170324