KR20110084339A - 당뇨병 치료에 있어 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한 헤테로아릴 벤즈아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물, 그리고 이의 염 및 프로드러그는 글루코키나제(GLK)의 활성화제이고, 이로써 예를 들어 2형 당뇨병의 치료에 유용하다. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법도 또한 기재되어 있다.
[화학식 I]
(식 중에서, R1, HET-1 및 HET-2는 명세서에 기재되어 있는 바와 같음)
[색인어]
헤테로아릴 벤즈아미드 유도체, 글루코키나제(GLK)
[화학식 I]
(식 중에서, R1, HET-1 및 HET-2는 명세서에 기재되어 있는 바와 같음)
[색인어]
헤테로아릴 벤즈아미드 유도체, 글루코키나제(GLK)
Description
본 발명은 인슐린 분비에 대한 포도당 역치(threshold)를 감소시키게 되는, 글루코키나제(GLK 또는 GK)를 통해 매개되는 질환 또는 의료적 증상의 치료 또는 예방에 유용한 벤조일 아미노 헤테로시클릴 화합물 군에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물은 간의 포도당 흡수(uptake)를 증가시켜 혈중 포도당을 낮추는 것으로 예측된다. 그러한 화합물은 2형 당뇨병 및 비만의 치료에 있어 유용성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 GLK에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
췌장 β-세포 및 간 실질(parenchymal) 세포에서, 주요 원형질막 포도당 전달자는 GLUT2이다. 생리학적 포도당 농도 하에서, GLUT2가 포도당을 상기 막을 횡단하여 전달시키는 속도는 이 세포 내 포도당 흡수의 전반적 속도로 제한하는 속도가 아니다. 포도당 흡수 속도는 글루코키나제(GLK)에 의해 촉매되는, 포도당의 포도당-6-인산염(G-6-P)으로의 인산화 속도에 의해 제한된다[1]. GLK는 포도당에 대해 높은 (6-10 mM) Km을 가지고, G-6-P의 생리학적 농도에 의해 억제되지 않는다[1]. GLK 발현은 몇가지 조직 및 세포 유형, 가장 주목할만하게는 췌장 β-세포 및 간의 세포(간세포)에 한정된다[1]. 이들 세포에서, GLK 활성은 포도당 이용에 대한 제한 속도이므로, 포도당 유도 인슐린 분비 및 간 글리코겐 합성의 정도를 조절한다. 이들 과정은 전신 포도당 항상성의 유지에 중요하고, 이 과정 양자 모두는 당뇨병에서 기능장애를 가진다[2].
당뇨병의 한 하위-유형인 유년 2형의 노년성 당뇨병(MODY-2)에서, 상기 당뇨병은 GLK의 기능 손실 돌연변이에 의해 유발된다[3, 4]. MODY-2 환자에서의 고혈당증은 췌장 및 간 양자 모두에서의 불충분한 포도당 이용으로부터 비롯된다[5]. MODY-2 환자의 췌장에서의 불완전한 포도당 이용은 포도당 자극 인슐린 분비에 대한 역치를 증가시키게 된다. 반대로, GLK의 희귀한 활성화 돌연변이는 이 역치를 감소시켜 가족성 고인슐린증을 초래한다[6, 6a, 7]. MODY-2 당뇨병에서 관찰되는 감소된 GLK 활성 외에, 간 글루코키나제 활성도 또한 2형 당뇨병에서 감소된다[8]. 중요하게는, GLK의 전반적 또는 간 선택적 과발현은 상기 질환의 식이 모델 및 유전적 모델 양자 모두에서 당뇨병 표현형의 발달을 방지하거나 역전시킨다[9-12]. 게다가, 과당을 사용한 2형 당뇨병의 급성 치료는 간 포도당 이용의 자극을 통해 포도당 내인성을 개선시킨다[13]. 이 효과는 하기 기전에 의한 간세포에서의 세포질 GLK 활성의 과당 유도 증가를 통해 매개되는 것으로 판단된다[13].
간 GLK 활성은 GLK 조절 단백질(GLKRP)과의 결합을 통해 억제된다. GLK/GLKRP 복합체는 GLKRP에 결합하는 과당-6-인산염(F6P)에 의해 안정화되고, 과당-1-인산염(F1P)에 의한 이 당 인산염의 치환에 의해 불안정화된다. F1P는 식이 과당의 프룩토키나제 매개 인산화에 의해 발생된다. 결과적으로, F6P가 흡수 후 상태에서 우세한 반면, F1P는 식후 상태에서 우세하기 때문에, GLK/GLKRP 복합체의 일체성(integrity) 및 간 GLK 활성은 영양 상태에 의존하는 방식으로 조절된다. 간세포와는 반대로, 췌장 β-세포는 GLKRP의 부재 하에 GLK를 발현한다. 따라서, β-세포 GLK 활성은 그것의 기질인 포도당의 이용가능성에 의해 광범위하게 조절된다. 소분자는 직접적으로 또는 GLK/GLKRP 복합체의 불안정화를 통해 GLK를 활성화할 수 있다. 전자 부류의 화합물은 간 및 췌장 양자 모두에서 포도당 이용을 자극하는 것으로 예측되는 반면, 후자 부류의 화합물은 간에서 선택적으로 작용하는 것으로 예측된다. 그러나, 이러한 프로파일 중 어느 하나를 가진 화합물은, 2형 당뇨병이 상기 두 조직에서의 불충분한 포도당 이용을 그 특징으로 하기 때문에, 상기 질환을 치료하는데 있어서 치료적 이익을 가질 것으로 예측된다.
GLK, GLKRP 및 KATP 통로는 에너지 균형의 조절 및 음식물 섭취의 조절에 중요한 뇌 영역인 시상하부의 뉴런에서 발현된다[14-18]. 이들 뉴런은 식욕자극 뉴로펩티드 및 식욕억제 뉴로펩티드를 발현하는 것으로 밝혀져 있으며[15, 19, 20], 주위 포도당 농도에서의 변화에 의해 억제되거나 흥분되는 시상하부 내의 포도당-감지 뉴런인 것으로 추정되어 왔다[17, 19, 21, 22]. 포도당 수준의 변화를 감지하는 이들 뉴런의 능력은 다양한 유전적 비만 모델 및 실험적 유도 비만 모델에서 결핍되어 있다[23-28]. 글루코키나제의 경쟁적 억제제인 포도당 유사체의 뇌실내(icv) 관주는 야윈 래트에서 음식물 섭취를 자극한다[29, 30]. 반대로, 포도당의 icv 관주는 음식물 공급을 억제한다[31]. 따라서, GLK의 소분자 활성화제는 GLK에 대한 중추적 효과를 통해 음식물 섭취 및 체중 증가를 감소시킬 수 있다. 그러므로, GLK 활성화제는 당뇨병 외에도 비만을 비롯한 식이 질환의 치료에 있어서 치료적으로 유용할 수 있다. 시상하부 효과는 2형 당뇨병의 치료를 위해 포도당 항상성을 정상화시키는데 있어서 간 및/또는 췌장에서 작용하는 상기 화합물의 효과에 대해 부가적이거나 상승작용적일 것이다. 따라서, GLK/GLKRP 시스템은 (당뇨병 및 비만 모두에 유익한) 잠재적 "당뇨비만" 표적으로서 기재될 수 있다.
GLK는 또한 장 K-세포 및 L-세포 각각으로부터의 인크레틴(incretin) 펩티드 GIP(포도당-의존성 인슐린분비 폴리펩티드) 및 GLP-1(글루카곤-유사 펩티드-1)의 포도당 민감성 분비를 조절하는 것으로 판단되는 특정 내분비 세포에서도 발현된다(32, 33, 34). 그러므로, GLK의 소분자 활성화제는 인슐린 분비, b-세포 기능, 및 이들 내분비 세포로부터의 GIP 및 GLP-1 분비를 자극한 결과인 생존 및 체중에 대한 다른 유익한 효과를 가질 수 있다.
WO 00/58293 및 WO 01/44216(로쉐(Roche))에서, 한 계열의 벤질카르바모일 화합물이 글루코키나제 활성화제로서 기재되어 있다. 이러한 화합물이 GLK를 활성화시키도록 하는 기전은, GLK 활성이 NADH 생성(이는 다시 광학적으로 측정됨 - 이후 기술되는 시험관내 분석의 상세 내용을 참고함)과 연관된 검정에서 상기 화합물의 직접적 효과를 측정하여 평가된다. 본 발명의 화합물은 GLK를 직접적으로 활성화할 수 있거나, GLKRP와 GLK의 상호작용을 억제함으로써 GLK를 활성화할 수 있다.
추가 GLK 활성화제가 WO 03/095438(치환 페닐아세트아미드, 로쉐), WO 03/055482(카르복사미드 및 술폰아미드 유도체, 노보 노르디스크(Novo Nordisk)), WO 2004/002481(아릴카르보닐 유도체, 노보 노르디스크) 및 WO 03/080585(아미노-치환 벤조일아미노헤테로사이클, 바뉴(Banyu))에 기재되었다.
본 발명자들의 국제 출원 번호 WO 03/000267은 효소 글루코키나제(GLK)의 활성화제인 벤조일 아미노 피리딜 카르복실산의 한 군을 기재하고 있다.
본 발명자들의 국제 출원 WO 03/015774는 하기 화학식 (A)의 화합물을 기재하고 있다:
[화학식 A]
식 중에서, R3은 카르복실산 치환 피리딜 외의 치환 헤테로사이클이다.
국제 출원 WO 2004/076420(바뉴)은 일반적으로 WO03/015774에 기재된 것들의 하위군인 화합물로서, 예를 들어 R1이 (치환) 알킬 에테르이고, R2는 (치환) 페녹시인 화합물을 기재하고 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 일반적으로 GLK 효소에 대해 보다 우수한 효능을 가지며, 예컨대 보다 높은 수용성, 보다 높은 투과성 및/또는 보다 낮은 혈장 단백질 결합을 비롯한 보다 유리한 물성을 가진, WO 03/015774에 기재된 화합물의 일반적으로 선택된 하위군인 화합물의 작은 군을 발견하였다. 결과적으로, 균형잡힌 이들 성질을 갖는 상기와 같은 화합물은, 예를 들어 경구 포도당 내인성 시험(OGTT: Oral Glucose Tolerance Tests)에서의 활성에 의해 측정 시에, 경구 투여 후에 보다 높은 혈장 유리 약물 수준 및 보다 우수한 생체내 효능을 나타내는 것으로 예상된다. 그러므로, 이러한 화합물 군은 보다 낮은 투여량에서 보다 우수한 경구 노출을 제공하고, 이로써 GLK를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 또는 예방에 사용하기에 특히 적당한 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 또한 WO 03/015774에 기재된 것들뿐만 아니라, 당업계에 공지된 다른 GLK 활성화제들에 비해, 우수한 효능 및/또는 (상기 기재된 바와 같은) 유리한 물리적 성질 및/또는 바람직한 독성 프로파일 및/또는 대사성 프로파일을 가질 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
따라서, 본 발명의 한 측면에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
[화학식 I]
식 중에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 시클로펜틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-히드록시부트-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-메톡시부트-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 및 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 임의적으로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 C-연결 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 R7로부터 선택되는 치환기에 의해 임의의 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음), R6로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되고;
HET-2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환되고, R3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되고/되거나, R10으로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되며(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음);
R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택되고;
R3은 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 선택되며;
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 (연결 N 원자에 부가하여) 1 또는 2개의 추가 이종 원자를 임의적으로 함유하는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기에서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 고리 내 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의적으로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 R8로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나, R9로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (연결 N 원자에 부가하여) 1개의 추가 질소 원자를 임의적으로 함유하는 6원 내지 10원의 이환식 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기에서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 고리는 히드록시 및 R3으로부터 선택되는 1개의 치환기에 의해 이용가능한 탄소 상에서 임의적으로 치환되거나, 메틸에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬, 트리할로(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, 아미노카르보닐, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디(1-4C)알킬아미노카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)p(1-4C)알킬로부터 선택되고;
R9는 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, 아미노카르보닐, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디(1-4C)알킬아미노카르보닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)p(1-4C)알킬로부터 선택되고;
R10은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, 벤질 및 (1-4C)알킬술포닐로부터 선택되고;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) O, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R1 이 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-히드록시부트-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-메톡시부트-2-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 및 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R1이 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-히드록시부트-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-메톡시부트-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 및 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R3이 할로인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R7이 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
헤테로시클릴 기 HET-1 및 HET-2의 정의가 질소 상에서 치환될 수 있는 헤테로아릴 고리를 포괄하는 경우, 그러한 치환이 하전된 4급 질소 원자, 고리의 방향성 제거, 또는 불안정한 구조를 초래하지 않을 수 있음이 인식될 것이다. HET-1 및 HET-2의 정의는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하고자 함이 아님이 인식될 것이다. HET-1 및 HET-2의 정의는 불안정한 구조를 포괄하고자 함이 아님이 인식될 것이다.
고리의 방향성을 유지하기 위해, HET-1 내의 임의의 단일 탄소 원자가 단지 하나의 R6 기에 의해 치환될 수 있음이 이해될 것이다. HET-1 내의 2개 이하의 탄소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 R6 기에 의해 치환될 수 있고, 단 이에 의해 형성된 구조는 안정하고 방향성을 가진다.
고리의 방향성을 유지하기 위해, HET-2 내의 임의의 단일 탄소 원자가 단지 하나의 R3 기에 의해 치환될 수 있음이 이해될 것이다. HET-2 내의 2개 이하의 탄소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 R3 기에 의해 치환될 수 있고, 단 이에 의해 형성된 구조는 안정하고 방향성을 가진다.
NR4R5에 의해 형성된 헤테로시클릭 고리 내 임의의 또는 모든 이용가능한 탄소 원자 상에서 존재할 수 있고; 각 탄소 원자는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 R8 기로 치환될 수 있으며, 단 이로써 형성되는 구조가 안정함(따라서, 예를 들어 젬(gem)-디히드록시 치환을 포괄하고자 함이 아님)이 이해될 것이다.
화학식 (I)의 화합물이 하나 초과의 R5 기를 함유하는 경우, 그 기들은 동일하거나 상이할 수 있음이 이해될 것이다.
화학식 (I)의 화합물이 하나 초과의 R3 기를 함유하는 경우, 그 기들은 동일하거나 상이할 수 있음이 이해될 것이다.
유사한 약정이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 상의 모든 다른 기 및 치환기에 대해 적용된다.
화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 염을 형성할 수 있다. 다른 염들도 예를 들어 화합물을 단리하거나 정제하는데 유용할 수 있으나, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에서, 총체적 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 양자 모두를 포함한다. 그러나, 개별 알킬기, 예컨대 "프로필"이란 표현은 직쇄 형태만을 특정하는 것이고, 개별 분지쇄 알킬기, 예컨대 t-부틸이란 표현은 분지쇄 형태만을 특정하는 것이다. 예를 들어 "(1-4C)알킬"에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함된다. 유사한 약정이 다른 총체적 용어에 적용된다.
보다 명료히 하기 위해, 2-위치에서 질소를 가지는 HET-1 기란 표현은 그 기가 결합되어 있는 아미드 질소 원자를 기준으로 한 2-위치를 지칭하기 위한 것이다. 예를 들면, HET-1에는 하기 구조들이 포함되나, 이에 한정되지 않는다:
상기 정의된 바와 같은 5원 또는 6원의 C-연결 헤테로아릴 고리로서의 HET-1의 적당한 예에는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴 등이 포함된다.
HET-2의 적당한 예에는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴이 포함된다. HET-2의 추가 적당한 예에는 고리 질소 또는 황 원자가 산화되었으나 방향성이 보존된 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 피리딘 N-옥시드가 포함된다. HET-2의 추가 적당한 예에는 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐이 포함된다.
상기 정의된 바와 같은, R4 및 R5이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성한 4원 내지 7원의 고리의 적당한 예에는 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 호모피페라지닐, 호모-모르폴리노, 호모-티오모르폴리노 (및 황이 SO 또는 S(O)2 기로 산화된 이들의 변형태) 및 호모-피페리디닐이 포함된다. 추가 적당한 예는 티오모르폴리노 (및 황이 SO 또는 S(O)2 기로 산화된 이의 변형태)이다.
상기 정의된 바와 같은, R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성한 6원 내지 10원의 이환 헤테로시클릭 고리의 적당한 예는 하기 나와 있는 구조에 의해 도시되는 것들(여기에서, 점선은 분자의 나머지 부분에 결합되는 지점을 표시하고, R은 상기 정의된 탄소 또는 질소에 대한 임의적 치환기를 나타냄)과 같은 이환식 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이다:
특히 그러한 고리 시스템은 
(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)과 같은 [2,2,1] 시스템이다.
또 다른 실시양태에서, 그러한 고리 시스템은 
(2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일)과 같은 [2.1.1] 시스템이다.
(1-4C)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸이 포함되고; (3-6C)시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함되며; 할로의 예에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함되고; 할로(1-4C)알킬의 예에는 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 플루오로프로필 및 플루오로부틸이 포함되며; 디할로(1-4C)알킬의 예에는 디플루오로메틸, 1,1-디플루오로에트-2-일, 1,2-디플루오로에트-2-일, 1,1-디클로로에트-2-일, 1,2-디클로로에트-2-일 및 1,1-디플루오로프로프-3-일이 포함되고; 트리할로(1-4C)알킬의 예에는 트리플루오로메틸 및 1,1,1-트리플루오로에트-2-일이 포함되며; 히드록시(1-4C)알킬의 예에는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필 및 4-히드록시부틸이 포함되고; (1-4C)알콕시(1-4C)알킬의 예에는 메톡시메틸, 에톡시메틸, tert-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 메톡시프로필, 2-메톡시프로필 및 메톡시부틸이 포함되며; (1-4C)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시가 포함되고; (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬(여기에서, p는 0, 1 또는 2임)의 예에는 메틸술피닐메틸, 에틸술피닐메틸, 에틸술피닐에틸, 메틸술피닐프로필, 메틸술피닐부틸, 메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸, 에틸술포닐에틸, 메틸술포닐프로필, 메틸술포닐부틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 메틸티오프로필 및 메틸티오부틸이 포함되고; (1-4C)알킬술포닐의 예에는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 및 tert-부틸술포닐이 포함되며; -S(O)p(1-4C)알킬의 예에는 (1-4C)알킬술포닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, tert-부틸술피닐, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 및 tert-부틸티오가 포함되고; 아미노(1-4C)알킬의 예에는 아미노메틸, 아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 1-아미노이소프로필 및 4-아미노부틸이 포함되고; (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬의 예에는 (N-메틸)아미노메틸, (N-에틸)아미노메틸, 1-((N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸)아미노)에틸, (N-에틸)아미노에틸, (N-메틸)아미노프로필 및 4-((N-메틸)아미노)부틸이 포함되며; 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬의 예에는 디메틸아미노메틸, 메틸(에틸)아미노메틸, 메틸(에틸)아미노에틸, (N,N-디에틸)아미노에틸, (N,N-디메틸)아미노프로필 및 (N,N-디메틸)아미노부틸이 포함되고; -C(O)(1-4C)알킬 및 (1-4C)알킬카르보닐의 예에는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 tert-부틸 카르보닐이 포함되며; (1-4C)알킬아미노의 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 tert-부틸아미노가 포함되며; 디(1-4C)알킬아미노의 예에는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디프로필아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노 및 디부틸아미노가 포함되고; (1-4C)알킬아미노카르보닐의 예에는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐 및 tert-부틸아미노카르보닐이 포함되며; 디(1-4C)알킬아미노카르보닐의 예에는 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, N-메틸-N-에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-메틸아미노카르보닐 및 디부틸아미노카르보닐이 포함된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 GLK를 직접적으로 자극하거나 GLK/GLKRP 상호작용을 억제하는 성질을 가지는 그와 같은 임의의 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태를 본 발명의 정의 내에 포함한다는 것을 이해하도록 한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 유기 화학 기법, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미체 형태의 분해로 수행할 수 있다. 또한, 일부 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 GLK를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 모든 임의의 호변이성질체 형태에 관한 것이기도 하다는 점을 이해해야 한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염이 비용매화 형태, 예를 들어 수화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있음도 이해해야 한다. 본 발명은 GLK를 활성화하는 모든 용매화 형태를 포괄하는 것으로 이해해야 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그의 적당한 예는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르이다. 그러므로, 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생체내 가수분해가능한 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물이 제공되고, 대안적 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 염이 제공되며, 대안적 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 추가 대안적 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공되고, 추가 대안적 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 화합물은 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물(예컨대, 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 특히 생체내 가수분해가능한 에스테르)을 생성할 수 있는 생체전구체 또는 약학적으로 허용가능한 화합물이다. 다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌들을 참고한다:
a) 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편저(Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder 등 편저(Academic Press, 1985)];
b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 편저];
c) 문헌[H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard 편저, p. 113-191 (1991)];
d) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
e) 문헌[H. Bundgaard 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; 및
f) 문헌[N. Kakeya 등, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)].
상기 인용 문헌의 내용은 본원에서 참고로 인용된다.
프로드러그의 예는 하기와 같다. 카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모(parent) 산 또는 알코올을 생성시키는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 대해 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르에는 C1 내지 C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1 내지 C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3 내지 C8 시클로알콕시카르보닐옥시 C1 내지 C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 (1-6C) 알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르가 포함된다.
히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르에는 무기 에스테르, 예컨대 인산염 에스테르(포스포르아미딕 시클릭 에스테르를 포함함) 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르 파괴(breakdown)의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시기를 제공하는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 포함된다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성 기의 선택예에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하게 됨), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공하게 됨), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다.
본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 본 발명의 화합물의 산-부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가염이다. 또한, 충분히 산성인, 본 발명의 벤즈옥사지논 유도체의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리성 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본 발명의 한 추가 측면에서, 화학식 (IA)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
[화학식 IA]
식 중에서, X1, X2 및 X3은 각기 CH, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되고;
X4는 부재하거나(이에 따라, 5원 고리를 형성함), CH, N, O 및 S로부터 선택되며; 단 X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 CH이고, 단 고리 내에는 O-O, O-S 또는 S-S 결합이 없으며;
R3은, 존재할 경우, 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 선택되고;
R1, R2 및 HET-1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
X1 내지 X4를 함유하는 고리(즉, HET-2 고리) 내에 점선 원은 그 고리가 방향족임을 나타내기 위한 것이나, 다만 이중 결합의 정확한 수 및 위치는 X1 내지 X4의 성질에 의존할 것임을 이해할 것이다.
본원에 있어 화학식 (I)의 화합물이란 표현은, 문맥상 달리 나타내어지는 것이 아닌 한, 일반적으로 명백히 언급되어 있는지의 여부를 불문하고, 화학식 (IA)의 화합물에 동등히 적용되는 것으로 이해되어져야 한다.
화학식 (I) 및 (IA)의 화합물의 구체적 예에는 화학식 (IB), (IC) 및/또는 (ID)의 화합물들이 포함된다:
[화학식 IB]
[화학식 IC]
[화학식 ID]
식 중에서, R1, R2 및 HET-1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
각 가변 기의 바람직한 의미들은 하기와 같다. 이러한 의미는 상기 또 하기 정의된 임의의 의미, 정의, 특허청구범위, 측면 또는 실시양태와 관련하여 적절하게 사용될 수 있다. 구체적으로, 각각은 화학식 (I) 또는 (IA)의 가장 광범위한 정의에 대한 개별적 제한으로서 사용될 수 있다. 또한, 각각의 하기 의미는 화학식 (I) 또는 (IA)의 가장 광범위한 정의를 한정하기 위해, 또는 상기 또는 하기 측면들 중 임의의 측면에서의 화학식 (I) 또는 (IA)의 임의의 보다 좁은 정의를 제한하기 위해, 다른 하기 의미들 중 하나 이상과 조합되어 사용될 수 있다. 적당한 경우, 각각의 하기 의미는 화학식 (IB), (IC) 및/또는 (ID) 내의 임의의 정의를 제한하기 위해 사용될 수도 있다.
(1) R1는 하기 하위-화학식 X를 갖는다:
[화학식 X]
식 중에서, Rx는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸 및 트리플루오로메톡시메틸로부터 선택되고; 바람직하게는 Rx는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 플루오로메톡시메틸 및 디플루오로메톡시메틸로부터 선택된다.
(2) R1은 하기 하위-화학식 Y를 갖는다:
[화학식 Y]
식 중에서, Ry는 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(3) R1은 1-히드록시프로프-2-일이고, 배치형태는 (S)인 것이 바람직하며, 즉 R1-O-는
이다.
(4) R1은 1-메톡시프로프-2-일이고, 배치형태는 (S)인 것이 바람직하며, 즉 R1-O-는
이다.
(5) R1은 이소프로필, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 히드록시부트-3-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(6) R1은 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일이다.
(7) R1은 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일, 특히 1-플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일이다.
(8) R1은 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일이고, 특히 하기 입체 화학식을 갖는다:
(9) R1은 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐이다.
(10) R1은 (S) 배치형태의 테트라히드로푸릴, 즉
이다.
(11) R1은 (R) 배치형태의 테트라히드로푸릴, 즉
이다.
(12) R1은 4-테트라히드로피라닐, 즉
이다.
(13) R1은 2-히드록시-부트-3-일이고, 배치형태는 R1-O-가 
이도록 하는 것이 바람직하다.
(14) R1은 1-히드록시부트-2-일 또는 1-메톡시부트-2-일이다.
(15) R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 및 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(16) R1은 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일 및 2-메톡시부트-1-일로부터 선택된다.
(17) R1은 이소프로필, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1,1 -디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(18) R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(19) R1은 테트라히드로푸릴, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일 및 2-히드록시부트-3-일로부터 선택된다.
(20) R1은 이소프로필, 테트라히드로푸릴, 1-히드록시프로프-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(21) R1은 1-히드록시프로프-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일, 예를 들어 (2S)-1-히드록시프로프-2-일 및 (25)-1-메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(22) R1은 이소프로필, 부트-2-일, 시클로펜틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-히드록시부트-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-메톡시부트-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(23) R1은 이소프로필, 부트-2-일, 시클로펜틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-히드록시부트-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-메톡시부트-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(24) HET-1은 5원 헤테로아릴 고리이다.
(25) HET-1은 6원 헤테로아릴 고리이다.
(26) HET-1은 R6로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
(27) HET-1은 R6로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.
(28) HET-1은 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 치환된다.
(29) HET-1은 비치환된다.
(30) HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된다.
(31) HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(32) HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택된다
(33) HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택된다.
(34) HET-1은 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(35) HET-1은 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(36) HET-1은 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(37) HET-1은 피라졸릴, 특히 N-메틸피라졸릴이다.
(38) HET-1은 피라지닐이다.
(39) HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택된다.
(40) HET-1은 각기 임의적으로 (1-4C)알킬로 치환된, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된다.
(41) HET-1은 피라졸릴, 특히 N-메틸피라졸릴이다.
(42) HET-1은 피라졸릴(임의적으로 에틸, 이소프로필 또는 1 또는 2개 메틸로 치환됨), 티아졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피라지닐(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피리딜(플루오로에 의해 임의적으로 치환됨), 이속사졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨) 또는 티아디아졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨)이다.
(43) HET-1은 피라졸릴(임의적으로 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸 또는 1 또는 2개 메틸로 치환됨), 티아졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피라지닐(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피리딜(플루오로에 의해 임의적으로 치환됨), 이속사졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨) 또는 티아디아졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨)이다.
(44) HET-1은 피라지닐(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피라졸릴(메틸에 의해 탄소 상에서 임의적으로 치환됨), 메틸티아디아졸릴(특히 1,2,4-티아디아졸-5-일, 더욱 특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일로 치환됨), 티아졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피리딜(플루오로에 의해 임의적으로 치환됨) 및 이속사졸릴로부터 선택된다.
(45) HET-1은 N-디플루오로메틸피라졸릴이다.
(46) HET-1은 5-메틸피라진-2-일이다.
(47) HET-1은 피라졸릴(임의적으로 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸 또는 1 또는 2개 메틸로 치환됨), 티아졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피라지닐(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피리딜(플루오로에 의해 임의적으로 치환됨), 이속사졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨) 또는 티아디아졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨)이고; R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡프로프-2-일로부터 선택되고; HET-1은 질소 상에서 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)이 경우, 특히 R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸릴로부터 선택된다.
(48) HET-1은 피라졸릴(메틸에 의해 탄소 상에서 임의적으로 치환됨), 티아졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피라지닐(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피리딜(플루오로에 의해 임의적으로 치환됨), 이속사졸릴 또는 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)이고; R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고; HET-1이 피라졸릴인 경우, 특히 R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸릴로부터 선택된다.
(49) HET-1은 메틸피라지닐이고, R1은 1-히드록시프로프-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일, 예를 들어 (2S)-1-히드록시프로프-2-일 및 (2S)-1-메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(50) HET-1은 피라졸릴이고, R1은 이소프로필, 테트라히드로푸릴 및 1-메톡시프로프-2-일, 예를 들어 (2S)-1-메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(51) R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(52) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
(53) R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(54) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(55) R6은 메틸, 에틸, 클로로 및 플루오로로부터 선택된다.
(56) R6은 메틸 또는 플루오로, 바람직하게 메틸이다.
(57) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(58) R6은 메틸, 에틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(59) R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(60) 2개의 치환기 R6이 존재하는 경우, 양자 모두는 메틸, 에틸, 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고; 바람직하게 양자 모두는 메틸이다.
(61) R6은 (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(62) R7은 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(63) R7은 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
(64) R7은 1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(65) R7은 메틸, 에틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
(66) R7은 메틸, 에틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(67) R7은 메틸, 이소프로필 및 에틸로부터 선택된다.
(68) R7은 메틸, 이소프로필, 디플루오로메틸 및 에틸로부터 선택된다.
(69) R7은 이소프로필 및 디플루오로메틸로부터 선택되고, 특히 디플루오로메틸이다.
(70) R7은 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
(71) R7은 메틸이다.
(72) R7은 메틸, 에틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(73) R7은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(74) R7이 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬 및 트리할로(1-4C)알킬로부터 선택될 때, 각 할로는 클로로 및 플루오로로부터 선택되고, 특히 플루오로이다.
(75) R7이 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬 및 트리할로(1-4C)알킬로부터 선택될 때, R7은 특히 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
(76) HET-2는 5원 고리이다.
(77) HET-2는 6원 고리이다.
(78) HET-2는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(79) HET-2는 티에닐, 푸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(80) HET-2는 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 티에닐로부터 선택된다.
(81) HET-2는 피리딜, 피라지닐 및 티아졸릴로부터 선택된다.
(82) HET-2는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택된다.
(83) HET-2는 피리딜 및 피라지닐로부터 선택된다.
(84) HET-2는 피라지닐이다.
(85) HET-2는 R3으로부터 선택된 치환기로 치환된다.
(86) HET-2는 R10으로부터 선택된 하나의 질소 치환기를 가진다.
(87) R3은 클로로 또는 플루오로이다.
(88) R3은 클로로이다.
(89) R3은 플루오로이다.
(90) R3은 클로로 또는 메틸이다.
(91) R3은 플루오로, 클로로 또는 메틸이다.
(92) R2는 -C(O)NR4R5이다.
(93) R2는 -SO2NR4R5이다.
(94) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4원 고리를 형성한다.
(95) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 고리를 형성한다.
(96) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 6원 고리를 형성한다.
(97) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 7원 고리를 형성한다.
(98) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 완전 포화 고리를 형성한다.
(99) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택되는 고리를 형성한다.
(100) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리노 및 아제티디닐로부터 선택되는 고리를 형성한다.
(101) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일, 피롤리디닐, 모르폴리노 및 아제티디닐로부터 선택되는 고리를 형성한다.
(102) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐 고리를 형성한다.
(103) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성한다.
(104) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 불포화 고리를 형성한다.
(105) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 치환기 R8 또는 치환기 R9로 단일-치환된 고리를 형성한다.
(106) R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 6원 내지 10원의 이환식 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
(107) R8은 히드록시, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
(108) R8은 히드록시, 메톡시 및 메틸로부터 선택된다.
(109) R9는 (1-4C)알킬 및 -C(O)(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(110) R2는 아제티디닐카르보닐 또는 피롤리디닐카르보닐, 바람직하게는 아제티디닐카르보닐이다.
(109) R10은 (1-4C)알킬이다.
(111) R10은 (3-6C)시클로알킬이다.
(112) R10은 히드록시(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬이다.
(113) R10은 -C(O)(1-4C)알킬이다.
(114) R10은 벤질이다.
(115) R10은 (1-4C)알킬술포닐이다.
(116) R10은 (1-4C)알킬 또는 벤질이다.
본 발명의 한 추가 특성에 따라, 본 발명의 하기 바람직한 화합물의 군이 제공된다:
본 발명의 한 측면에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 임의적으로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 C-연결 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 상기 고리는 메틸기 또는 에틸기에 의해 임의의 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음), 메틸기 또는 에틸기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
HET-2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환되고, R3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되고/되거나, R10으로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되며(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음);
R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택되고;
R3은 할로로부터 선택되며;
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, (연결 N 원자에 부가하여) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는, 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기에서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의적으로 산화될 수 있고; 상기 고리는 R8로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/치환되거나, R9로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
R8은 히드록시, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R9는 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬 및 -S(O)p(1-4C)알킬로부터 선택되며;
R10은 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, 벤질 및 (1-4C)알킬술포닐로부터 선택되고;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) O, 1 또는 2인 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물, 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 임의적으로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 C-연결 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 메틸기 또는 에틸기에 의해 임의의 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음), 메틸기 또는 에틸기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
HET-2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환되고, R3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되고/되거나, R10으로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되며(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음);
R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택되고;
R3은 할로로부터 선택되며;
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, (연결 N 원자에 부가하여) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는, 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기에서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의적으로 산화될 수 있고; 상기 고리는 R8로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/치환되거나, R9로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
R8은 히드록시, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R9는 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬 및 -S(O)p(1-4C)알킬로부터 선택되며;
R10은 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, 벤질 및 (1-4C)알킬술포닐로부터 선택되고;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) O, 1 또는 2인 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 시클로펜틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 임의적으로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 C-연결 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기에 의해 임의의 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음), 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
HET-2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환되고, R3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되고/되거나, R10으로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되며(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음);
R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택되고;
R3은 할로로부터 선택되며;
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, (연결 N 원자에 부가하여) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는, 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기에서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의적으로 산화될 수 있고; 상기 고리는 R8로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/치환되거나, R9로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
R8은 히드록시, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R9는 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬 및 -S(O)p(1-4C)알킬로부터 선택되며;
R10은 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, 벤질 및 (1-4C)알킬술포닐로부터 선택되고;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) O, 1 또는 2인 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 시클로펜틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 임의적으로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 C-연결 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기에 의해 임의의 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음), 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
HET-2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환되고, R3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되고/되거나, R10으로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되며(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음);
R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택되고;
R3은 메틸 및 할로로부터 선택되며;
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, (연결 N 원자에 부가하여) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는, 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기에서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의적으로 산화될 수 있고; 상기 고리는 R8로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/치환되거나, R9로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
R8은 히드록시, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R9는 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬 및 -S(O)p(1-4C)알킬로부터 선택되며;
R10은 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, 벤질 및 (1-4C)알킬술포닐로부터 선택되고;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) O, 1 또는 2인 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 시클로펜틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 임의적으로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 C-연결 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기에 의해 임의의 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음), 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
HET-2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환되고, R3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되고;
R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택되고;
R3은 메틸 및 할로로부터 선택되며;
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, (연결 N 원자에 부가하여) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종 원자를 임의적으로 함유하는, 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기에서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의적으로 산화될 수 있거나;
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, (연결 N 원자에 부가하여) 1개의 추가의 질소 원자를 임의적으로 함유하는, 6원 내지 10원의 이환식 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기에서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 1-히드록시프로프-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일 및 테트라히드로푸릴로부터 선택되고;
HET-1은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며;
HET-2는 상기 정의된 바와 같은 치환 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
R2는 -CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며;
HET-2는 상기 정의된 바와 같은 치환 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며;
HET-2는 상기 정의된 바와 같은 치환 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 1-히드록시프로프-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기 또는 에틸기에 의해 탄소 또는 질소 상에서 임의적으로 치환되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 티에닐로부터 선택되고;
R3은 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기, 이소프로필기 또는 에틸기에 의해 임의적으로 치환되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R3은 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이속사졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기, 이소프로필기 또는 에틸기에 의해 임의적으로 치환되고/되거나, 플루오로에 의해 (탄소 원자 상에서) 임의적으로 치환되며;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R3은 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이속사졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기, 이소프로필기 또는 에틸기에 의해 임의적으로 치환되고/되거나, 플루오로에 의해 (탄소 원자 상에서) 임의적으로 치환되며;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R3은 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일, 모르폴리노 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이속사졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기, 이소프로필기 또는 에틸기에 의해 임의적으로 치환되고/되거나, 플루오로에 의해 (탄소 원자 상에서) 임의적으로 치환되며;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R3은 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이속사졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기, 디플루오로메틸기, 이소프로필기 또는 에틸기에 의해 임의적으로 치환되고/되거나, 플루오로 또는 메틸에 의해 (탄소 원자 상에서) 임의적으로 치환되며; 단 HET-1이 피라졸릴인 경우, R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸릴로부터 선택되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R3은 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5, 특히-CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일, 모르폴리노 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면인 측면 A에서,
R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 피라지닐(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피라졸릴(메틸에 의해 탄소 상에서 임의적으로 치환됨), 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일), 티아졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피리딜(플루오로에 의해 임의적으로 치환됨) 및 이속사졸릴로부터 선택되며; 단 HET-1이 피라졸릴인 경우, 특히 R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸릴로부터 선택되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R3은 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5, 특히-CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일, 모르폴리노 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면인 측면 B에서,
R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 피라지닐(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피라졸릴(메틸에 의해 탄소 상에서 임의적으로 치환됨), 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일), 티아졸릴(메틸에 의해 임의적으로 치환됨), 피리딜(플루오로에 의해 임의적으로 치환됨) 및 이속사졸릴로부터 선택되며; 단 HET-1이 피라졸릴일 때, 특히 R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸릴로부터 선택되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜 및 피라지닐로부터 선택되며;
R3은 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5, 특히-CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리, 특히 아제티디닐을 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
측면 B의 특별한 화합물로는, 화학식 (IB), (IC) 및/또는 (ID)의 화합물이 있다.
본 발명의 또 다른 측면인 측면 C에서,
R1은 이소프로필, 1-히드록시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고; (특히 R1은 이소프로필, (2S)-1-히드록시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴 및 (2S)-1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되며);
HET-1은 메틸피라지닐이며;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (IB), (IC) 및/또는 (ID)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면인 측면 D에서,
R1은 이소프로필, 1-히드록시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고; (특히 R1은 이소프로필, (2S)-1-히드록시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴 및 (2S)-1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되며);
HET-1은 메틸피라지닐이며;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면인 측면 E에서,
R1은 이소프로필, 테트라히드로푸릴 및 1-메톡시프로프-2-일(특히 (2S)-1-메톡시프로프-2-일)로부터 선택되고;
HET-1은 피라졸릴이며;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면인 측면 F에서,
R1은 이소프로필, 테트라히드로푸릴 및 1-메톡시프로프-2-일(특히 (2S)-1-메톡시프로프-2-일)로부터 선택되고;
HET-1은 피라졸릴이며;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 1-히드록시프로프-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일 및 테트라히드로푸릴로부터 선택되고;
HET-1은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
HET-2는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며;
R2는 -SO2NR4R5이고;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)(또는 (IA))의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 1-히드록시프로프-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기 또는 에틸기에 의해 탄소 또는 질소 상에서 임의적으로 치환되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 티에닐로부터 선택되며;
R3은 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -SO2NR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)(또는 (IA))의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며;
HET-2는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
R2는 -SO2NR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)(또는 (IA))의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 1, 3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기, 이소프로필기 또는 에틸기에 의해 임의적으로 치환되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R3은 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -SO2NR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)(또는 (IA))의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기, 이소프로필기 또는 에틸기에 의해 임의적으로 치환되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R3은 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)(또는 (IA))의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서,
R1은 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며;
HET-2는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
R2는 -CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)(또는 (IA))의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기 또는 에틸기에 의해 탄소 또는 질소 상에서 임의적으로 치환되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 티에닐로부터 선택되며;
R3은 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)(또는 (IA))의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서,
R1은 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이며;
HET-2는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
R2는 -SO2NR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)(또는 (IA))의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
R1은 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸기 또는 에틸기에 의해 탄소 또는 질소 상에서 임의적으로 치환되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 티에닐로부터 선택되며;
R3은 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -SO2NR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노 고리를 형성하는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)(또는 (IA))의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 실시예의 각 화합물(및 이의 염)이고, 이들 각각은 본 발명의 추가 독립적 측면을 제공한다. 추가 측면들에서, 본 발명은 또한 실시예의 임의의 2개 이상의 화합물(및 이의 염)을 포함한다.
본 발명의 구체적 화합물에는 하기 것들 중 임의의 하나 이상이 포함된다:
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[3-클로로-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및/또는
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[2-(아제티딘-1-일카르보닐)피리미딘-5-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[2-(아제티딘-1-일카르보닐)피리미딘-5-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및/또는
3-{[2-(아제티딘-1-일카르보닐)피리미딘-5-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-(시클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-(시클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-(시클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-이속사졸-3-일-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리다진-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-1H-피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-1H-피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[3-클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[3-클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[3-클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드; 및
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드; 및/또는
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-이속사졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-피라진-2-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-이속사졸-3-일-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[3-클로로-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드; 및
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드; 및/또는
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-피라진-2-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-1H-피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드; 및/또는
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-({(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드; 또는
이들의 염.
본 발명의 한 추가 특성은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, GLK를 통해 매개되는 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라, GLK를 통해 매개되는 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식(I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
화합물은 이러한 방식으로 사용하기 위한 약학적 조성물로서 적당히 제형된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 유효량의 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, GLK 매개 질환, 특히 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 구체적 질환에는 심각한 저혈당증 위험이 없는 (또한 1형 당뇨병을 치료할 수 있는 잠재성이 있는) 2형 당뇨병에 있어서의 혈당 저하, 이상지혈증(dyslipidemia), 비만, 인슐린 내성, 대사 증후군 X 및 손상된 포도당 내인성(impaired glucose tolerance)이 포함된다.
따라서, 상기 논의된 바와 같이, GLK/GLKRP 시스템은 (당뇨병 및 비만 모두에 유익한) 잠재적 "당뇨비만(Diabesity)" 표적으로 기재될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 측면에서, 당뇨병 및 비만의 병행 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 비만의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 비만의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 의약으로 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 한 추가 측면에 따라, 유효량의 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비만 및 당뇨병의 병행 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 질환을 병행 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 추가 측면에 따라, 유효량의 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비만의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은, 유리한 물리적 및/또는 약동학적 성질 및/또는 바람직한 독성 프로파일 및/또는 바람직한 대사 프로파일로 인해 약제로서 사용하기에 특히 적당할 수 있다.
바람직한 독성 프로파일은 아메스(Ames) 시험 검정의 이용 및/또는 hERG 이온 통로에 대한 시험에 의해 입증될 수 있다. 한 바람직한 대사 프로파일은 예를 들어 신체로부터의 화합물 소거량의 감소를 초래하고 이에 따라 화합물에 대한 노출을 증가시키기 되는, 감소된 대사 속도를 의미할 수 있거나, 바람직한 대사 프로파일은, 예를 들어 (일부 환경 하에서는 바람직하지 않은 것으로 고려될 수 있는) 활성 대사물을 형성하지 않음을 의미할 수 있다.
예를 들어 측면 A 내지 F의 화합물은 바람직한 독성학적 프로파일을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구용으로서 적당한 형태(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산가능한 분말 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르), 국소용으로 적당한 형태(예컨대, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로서 적당한 형태(예컨대, 미분 분말 또는 액상 에어로졸), 주입(insufflation)에 의한 투여용으로서 적당한 형태(예컨대, 미분 분말) 또는 비경구 투여용으로서 적당한 형태(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투약용 좌약제)일 수 있다. 경구용에 적당한 투약 형태가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지되어 있는 통상적 약학적 부형제를 사용하여 통상적 방법에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용으로 사용하기 위한 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형물에 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제에는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제형물은 코팅되지 않거나, 정제의 붕해 후 위장관내에서의 활성 성분의 흡수를 변화시키거나, 그것의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해, 이 중 어느 경우에서도 통상의 코팅제 및 당업계에 공지되어 있는 절차를 이용하여 코팅될 수 있다.
경구용 조성물은, 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 산화에틸렌과 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 방향제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예컨대, 액상 파라핀)에 현탁시켜 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수도 있다. 상술된 것과 같은 감미제, 및 방향제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적당한 분산성 분말 및 과립제는 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제는 이미 상술된 것들로 예시된다. 부가적 부형제, 예컨대 감미제, 방향제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유형 유화액의 형태로 존재할 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀 또는 이들 중 임의의 오일들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는, 예를 들어 천연-발생 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연-발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유화액은 감미제, 방향제 및 보존제 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스를 사용하여 제형될 수 있고, 점활제(demulcent), 보존제, 방향제 및/또는 착색제를 또한 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 상술되어 있는 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 중 하나 이상을 사용하여 공지된 절차에 따라 제형될 수 있는 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수도 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다.
흡입 투여용 조성물은 액체 소적 또는 미분 고체를 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배시키도록 배치된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 불화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있고, 에어로졸 장치는 편리하게는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 배치된다.
제형물에 대한 추가 정보에 대해, 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참고한다.
단일 투약 형태를 생성하도록 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 반드시 처리 숙주 및 구체적인 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형물은 일반적으로 예를 들면, 총 조성물의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 98%일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 혼합된 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분을 함유할 것이다. 투약 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투약법에 대한 추가 정보에 대해, 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참고한다.
화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량 규모는 공지되어 있는 의약 원리에 따라, 증상의 성질 및 중도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 본질적으로 다를 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물을 사용할 때, 일반적으로 예컨대 체중 1 kg 당 0.5 ㎎ 내지 75 ㎎ 범위 내의 1일 투여량이 제공되고, 필요한 경우 분할된 투여량으로서 제공되도록 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로를 이용하는 경우, 보다 낮은 투여량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 예컨대 체중 1 kg 당 0.5 ㎎ 내지 30 ㎎ 범위 내의 투여량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입 투여의 경우, 예컨대 체중 1 kg 당 0.5 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위 내의 투여량이 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본원에 기재된 GLK 활성의 상승은 단독 요법으로서 적용할 수 있거나, 치료될 증상을 위한 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료법과 병용하여 적용될 수 있다. 이러한 병행 치료는 개별 치료 성분의 동시적 투여, 순차적 투여 또는 분리 투여에 의해 달성될 수 있다. 동시적 치료는 단일 정제 또는 분리된 정제 형태일 수 있다. 예를 들어 당뇨병의 치료에 있어서, 화학요법에는 하기 주요 치료 범주가 포함될 수 있다:
1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
2) 프란디알 포도당 조절제(예를 들면, 레파글리나이드, 나테글리나이드), 술포닐우레아(예를 들면, 글리벤클라미드, 글리피지드)를 비롯한 인슐린 분비촉진제;
3) 인크레틴 작용을 개선시키는 제제(예를 들면, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 및 GLP-1 작용자);
4) PPAR알파와 PPAR감마 활성이 혼재되어 있는 제제 및 PPAR감마 작용자(예컨대, 피오글리타존 및 로시글리타존)를 비롯한 인슐린 감작제;
5) 간 포도당 균형을 조절하는 제제(예를 들면, 메트포르민, 과당 1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 합성 키나제 억제제);
6) 장으로부터 포도당의 흡수를 감소시키도록 설계된 제제(예컨대, 아카르보스);
7) 신장에 의한 포도당의 재흡수를 방지하는 제제(SGLT 억제제);
8) 연장된 고혈당증의 합병증을 치료하도록 설계된 제제(예를 들면, 알도스 리덕타제 억제제);
9) 항-비만제(예를 들면, 시부트라민 및 오르리스타트);
10) 항-이상지질증, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예컨대, 스타틴); PPARα 작용자(피브레이트, 예컨대 젬피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 서방성 제형물);
11) 항고혈압제, 예컨대 β 차단제(예컨대, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 길항제(예컨대, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예컨대, 칸데사르탄), α 길항제 및 이뇨제(예컨대, 푸로세미드, 벤즈티아지드);
12) 지혈 조절제, 예컨대 항혈전제, 섬유소용해 활성화제 및 항혈소판제; 트롬빈 길항제; 인자 Xa 억제제; 인자 VIIa 억제제; 항혈소판제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
13) 글루카곤의 작용을 길항하는 제제; 및
14) 소염제, 예컨대 비스테로이드성 소염 약물(예컨대, 아스피린) 및 스테로이드성 소염제(예컨대, 코르티손).
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 하기 실시예에서 최종 생성물로서 생성된 개별 화합물, 및 이의 염이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은, 이러한 화합물 또는 이와 구조적으로 관련된 화합물의 제조에 적용될 수 있는 것으로 공지되어 있는 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. 관능기는 통상의 방법을 이용하여 보호되거나 탈보호될 수 있다. 보호기, 예를 들어 아미노 및 카르복실산 보호기(뿐만 아니라 형성 및 궁극적 탈보호의 수단)의 예에 대해, 문헌[T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참고한다.
화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물의 합성 방법은 본 발명의 한 추가 특성으로서 제공된다. 따라서, 본 발명의 한 추가 측면에 따라, 공정 a) 내지 e)(여기에서, 가변 기는, 달리 언급되지 않은 한, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음):
(a): 하기 화학식 (III)의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 보호된 변형과 반응시키는 공정; 또는
[화학식 III]
[화학식 IV]
(식 중에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)
(b): 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 보호된 변형과 반응시키는 공정; 또는
[화학식 V]
[화학식 VI]
(식 중에서, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실기이거나, X1은 히드록실기이고 X2는 이탈기이고, R1은 상기 정의된 바와 같음)
[상기 공정 (b)는 또한 하기 화학식 (VII)의 중간체 에스테르를 사용하여 달성할 수 있고, 다른 출처에 기술되어 있으며 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 절차에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수행함:
[화학식 V]
[화학식 VII]
(식 중에서, P1은 하기와 같은 보호기임)]
(c): 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 보호된 변형과 반응시키는 공정; 또는
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
(식 중에서, X3은 이탈기 또는 유기금속성 시약이고 X4는 히드록실기이거나, X3은 히드록실기이고 X4는 이탈기 또는 유기금속성 시약이며, R1은 상기 정의된 바와 같음)
[상기 공정 (c)는 또한 화학식 (X)의 중간체 에스테르를 사용하여 달성할 수 있으며. 다른 출처에 기술되어 있으며 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 절차에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수행함:
[화학식 VIII]
[화학식 X]
(d): 하기 화학식 (XI)의 화합물을 하기 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 보호된 변형과 반응시키는 공정; 또는
[화학식 XI]
[화학식 XII]
(식 중에서, X5는 이탈기이고, R1은 상기 정의된 바와 같음)
(e): 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 -NR4R5의 아민과 반응시키는 공정
[화학식 XIII]
(식 중에서, R2a는 R2에 대한 전구체, 예컨대 카르복실산, 에스테르 또는 무수물(R2 = -CONR4R5인 경우) 또는 술폰산 등가물(R2 = -SO2NR4R5인 경우)임)
을 포함하고, 이후 필요한 경우,
i) 화학식 (I)의 화합물을 또다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
iii) 이의 염을 형성하는 단계
를 포함하는, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (ID)의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
공정 (b) 내지 (d)에 적당한 이탈기 X1 내지 X5는 이러한 유형의 반응에 대해 당업계에 공지되어 있는 임의의 이탈기, 예를 들어 할로, 알콕시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시; 또는 원위치에서 이탈기(예컨대, 옥시트리페닐포스늄기)로 전환될 수 있는 기(예컨대, 히드록시기)이다.
보호된 히드록시기를 가지는 R1에 적당한 의미는 당업계에 공지되어 있는 임의의 적당한 보호된 히드록시기, 예를 들어 단순 에테르, 예컨대 메틸에테르, tert-부틸에테르, 또는 -OSi[(1-4C)알킬]3(여기에서, 각 (1-4C)알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 독립적으로 선택됨)과 같은 실릴에테르이다. 이러한 트리알킬실릴기의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 및 tert-부틸디메틸실릴이다. 추가 적당한 실릴 에테르는 페닐기 및 치환 페닐기를 가지는 실릴 에테르, 예컨대 -Si(PhMe2) 및 -Si(TolMe2)(여기에서, Tol = 메틸벤젠)이다. 히드록시 보호기에 대한 추가 적당한 기는 하기 기재되어 있다.
화학식 (III) 내지 (XII)의 화합물은 시중 입수가능하거나, 당업계에 공지되어 있거나, 예컨대 하기 첨부된 실시예에 나와 있는 바와 같이, 당업계에 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조 방법에 대한 추가 정보에 대해 본 발명자들은 본 발명자들의 PCT 공보 WO03/000267, WO03/015774 및 WO03/000262, 및 이 공보들에 인용된 참고문헌을 참고한다. 일반적으로, 임의의 아릴-O 또는 알킬-O 결합은, 임의적으로 적당한 염기의 존재 하에 친핵성 치환 또는 금속으로 촉매되는 공정으로 형성될 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 (XIII)의 화합물은 공정 a) 내지 d)에 나와 있는 공정과 같은 공정들 및/또는 화학식 (III) 내지 (XII)의 화합물에 대해 상기 언급된 공정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (III), (IX), (X) 및 (XI)의 화합물 내의 R1 기는, R1 기의 성질에 따라 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 유도체와 적당한 전구체의 반응에 의해, 예를 들어 화학식 (V)의 화합물 내의 이탈기 X1의 친핵성 치환에 의해, 제조될 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 상업적으로 입수가능한 화합물로부터의 단순 관능기 상호전환에 의해, 또는 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 추가 정보는 WO 2004/076420, WO 2005/054200, WO 2005/054233, WO 2005/044801 및 WO 2005/056530에서 입수가능하다. 각종 R1 기를 이용하는 일부 예시적 예들이 하기 반응식 및/또는 첨부 실시예에 제공되어 있고, 일반적으로 당업계에 공지된 방법에 의해 하기에 나와 있지 않은 R1 기에 유사한 방식으로 적용될 수 있으며, 이에 대해 예를 들어 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan, 73 (2000), 471-484, International Patent Application WO 2002/050003 및 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407]을 참고한다.
[반응식 1]
[반응식 2]
[반응식 3]
[반응식 4]
[식 중에서, PG는 보호기이고, Ts는 p-톨루엔술포닐임].
당업자에게 공지되어 있는, 화학식 (I)의 화합물의 화학식 (I)의 또 다른 화합물로의 전환 예에는 가수분해, 수첨, 가수소분해, 산화 또는 환원과 같은 관능기 상호전환, 및/또는 아미드 또는 금속에 의해 촉매되는 커플링과 같은 표준 반응 또는 친핵성 치환 반응에 의한 추가 관능화가 포함된다. 화학식 (I)의 화합물의 화학식 (I)의 또 다른 화합물로의 추가 전환 예는, R1 내의 히드록시기를 메틸화하여 메톡시기를 생성시키는 것, 예를 들어 R1 내의 히드록시메틸기를(예컨대, R1이 히드록시프로프-2-일인 경우) 반응식 4에 도시된 반응과 같은 반응을 이용하여 디플루오로메톡시기로 전환시키는 것이다.
치환기 R3, R6 및/또는 R7은 합성 순서에 있어 임의의 편리한 시점에 분자에 도입되거나, 출발 물질 내에 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 이 치환기들 중 하나에 대한 전구체가 상기 공정 단계 (a) 내지 (e) 동안에 분자 내에 존재한 후, 최종 단계로서 원하는 치환기로 변환되어, 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있고; 이어서 필요에 따라
i) 화학식 (I)의 화합물을 또다른 화학식 (I)의 화합물로 전환하고;
ii) 임의의 보호기를 제거하고/하거나;
iii) 이의 염을 형성할 수 있다.
상기 반응에 대해 특정한 반응 조건은 하기와 같고, 여기에서 P1이 보호기인 경우, P1은 바람직하게는 (1-4C)알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다:
공정 (a) - 아미노기와 카르복실산의 커플링 반응에 의한 아미드의 형성이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어,
(i) 실온에서 디클로로메탄(DCM), 클로로포름 또는 디메틸포름아미드(DMF)과 같은 적당한 용매 중 에서, 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 EDAC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)를 사용하여 수행되는 카르보디이미드 커플링 반응과 같은 적당한 커플링 반응; 또는
(ii) DCM과 같은 적당한 용매의 존재 하에서 염화옥살릴과의 반응에 의해 카르복실산 기가 산 염화물로 활성화되는 반응. 이어서, 산 염화물은 0℃ 내지 80℃의 온도에서 클로로포름 또는 DCM과 같은 적당한 용매 중에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응될 수 있다.
공정 (b) - 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물을, 임의적으로 마이크로파 가열, 또는 금속 촉매작용, 예컨대 아세트산팔라듐(II), 팔라듐/탄소, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 사용하여, 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 적당한 용매, 예컨대 DMF 또는 테트라히드로푸란(THF) 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 함께 반응시킬 수 있고; 대안적으로, 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물을 THF 또는 DCM과 같은 적당한 용매 중에서 트리페닐포스핀과 같은 적당한 포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트와 반응시킬 수 있고; 공정 (b)는 화학식 (VII)의 에스테르에 대한 전구체, 예컨대 아릴-니트릴 또는 트리플루오로메틸 유도체의 사용 후, 전술된 바와 같은 카르복실산으로의 전환 및 아미드 형성에 의해 수행될 수도 있다.
공정 (c) - 화학식 (VIII)의 화합물 및 화학식 (IX)의 화합물을, 임의적으로 마이크로파 가열, 또는 금속 촉매작용, 예컨대 아세트산팔라듐(II), 팔라듐/탄소, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 사용하여, 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 적당한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기와 반응시킬 수 있고; 공정 c)는 또한 화학식 (X)의 에스테르에 대한 전구체, 예컨대 아릴-니트릴 또는 트리플루오로메틸 유도체의 사용 후, 전술된 바와 같은 카르복실산으로의 전환 및 아미드 형성으로 수행할 수도 있고; 화학식 (VIII)의 화합물은 상업적으로 입수가능한 물질로부터, 당업자에게 공지된 공정에 의해, 예를 들어 관능기 상호전환(예를 들어, 가수분해, 수소첨가, 가수소분해, 산화 또는 환원), 및/또는 추가 관능화 및/또는 표준 반응(예를 들어, 아미드 또는 술폰아미드, 또는 금속-촉매 커플링, 또는 친핵성 치환 또는 친전자성 치환 반응)에 의한 고리화에 의해 제조될 수 있다.
공정 (d) - 화학식 (XI)의 화합물과 화학식 (XII)의 화합물의 반응은, 임의적으로 마이크로파 가열, 또는 금속 촉매작용, 예컨대 아세트산팔라듐(II), 팔라듐/탄소, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 사용하여, 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 DMF와 같은 극성 용매 또는 THF와 같은 비극성 용매 중에서 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드를 사용하여 수행될 수 있다.
공정 (e) - 아미노기와 카르복실산 또는 술폰산, 또는 이들의 유도체의 커플링 반응에 의한 아미드의 형성이 당업계에 공지되어 있고, 공정 (a)에 대해 상기 기재되어 있다.
화학식 (III), (VI), (VII), (IX) 및/또는 (XI)의 특정 중간체가 신규인 것으로 판단되고, 본 발명의 한 독립적 측면을 포함한다.
화학식 (III), (IX) 및/또는 (XI)(식 중에서, R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같음)의 특정 중간체가 신규인 것으로 판단되고, 본 발명의 한 독립적 측면을 포함한다.
화학식 (XIII)의 특정 중간체가 신규인 것으로 판단되고, 본 발명의 한 독립적 측면을 포함한다.
제조 공정 중에, 분자 내의 관능기에 대한 보호기를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적당한 것으로서 숙련된 화학자에게 공지되어 있거나 문헌에 기재되어 있는 임의의 편리한 방법으로 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자 내의 다른 부분의 기의 방해를 최소화하면서 보호기를 제거하도록 선택된다.
보호기의 구체적 예는 편의를 위해 하기 제공되어 있고, 여기에서 "저급"은 그 표현이 적용된 기가 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 가진다는 것을 의미한다. 이들 예가 전부가 아니라는 것을 이해할 것이다. 보호기의 제거 방법의 구체적 예가 하기 제공되어 있더라도, 이들 또한 전부가 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기 및 탈보호 방법의 이용도 물론 본 발명의 범주 내에 속한다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 방향지방족 알코올의 잔기, 또는 에스테르-형성 실라놀의 잔기(상기 알코올 또는 실라놀은 바람직하게는 1-20개의 탄소 원자를 가짐)일 수 있다. 카르복시 보호기의 예에는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬기(예를 들면, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예를 들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예를 들면, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예를 들면, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴 기(예를 들면, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예를 들면, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기(예를 들면, 알릴 및 비닐에틸)가 포함된다.
카르복실 보호기의 제거에 특히 적당한 방법에는 예를 들면, 산-촉매 가수분해, 금속-촉매 가수분해 또는 효소-촉매 가수분해가 포함된다. 수첨이 또한 이용될 수 있다.
히드록시 보호기의 예에는 메틸, t-부틸, 저급 알케닐기(예를 들어, 알릴); 저급 알카노일기(예를 들어, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬/아릴실릴 기(예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 테트라히드로피란-2-일; 아릴 저급 알킬기(예를 들어, 벤질); 및 트리아릴 저급 알킬기(예를 들어, 트리페닐메틸)가 포함된다.
아미노 보호기의 예에는 포르밀, 아르알킬기(예를 들어, 벤질 및 치환 벤질, 예를 들어 p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐; 트리알킬실릴(예를 들어, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들어, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환 벤질리덴 기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적당한 방법에는, 예를 들어 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 친핵성 치환, 산-촉매 가수분해, 염기-촉매 가수분해, 금속-촉매 가수분해 또는 효소-촉매 가수분해, 촉매적 가수소분해, 또는 광분해, 또는 실릴기의 경우에는 불화물 이온을 이용한 제거가 포함된다. 예를 들면, 히드록시기에 대한 메틸에테르 보호기는 트리메틸실릴요오다이드에 의해 제거될 수 있다. 히드록시기에 대한 tert-부틸 에테르 보호기는 가수분해, 예를 들어 메탄올 중의 염산의 사용에 의해 제거될 수 있다.
아미드기에 대한 보호기의 예에는 아르알콕시메틸(예를 들어, 벤질옥시메틸 및 치환 벤질옥시메틸); 알콕시메틸(예를 들어, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴에톡시메틸); 트리알킬/아릴실릴(예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 트리알킬/아릴실릴옥시메틸(예를 들어, t-부틸디메틸실릴옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸); 4-알콕시페닐(예를 들어, 4-메톡시페닐); 2,4-디(알콕시)페닐(예를 들어, 2,4-디메톡시페닐); 4-알콕시벤질(예를 들어, 4-메톡시벤질); 2,4-디(알콕시)벤질(예를 들어, 2,4-디(메톡시)벤질); 및 알크-1-에닐(예를 들어, 알릴, 부트-1-에닐 및 치환 비닐, 예를 들어 2-페닐비닐)이 포함된다.
아르알콕시메틸기는 아미드기를 적당한 염화아르알콕시메틸과 반응시켜 아미드기 내로 도입될 수 있고, 촉매 수첨에 의해 제거할 수 있다. 알콕시메틸, 트리알킬/아릴실릴 및 트리알킬/실릴옥시메틸기는, 아미드를 적당한 염화물과 반응시키고, 산으로 제거하여 도입될 수 있거나, 실릴 보유 기의 경우에는 불화물 이온과 반응시켜 도입될 수 있다. 알콕시페닐 및 알콕시벤질기는 편리하게는 적당한 할로겐화물을 사용한 아릴화 또는 알킬화에 의해 도입되고, 세릭 암모늄 니트레이트를 사용한 산화에 의해 제거된다. 최종적으로, 알크-1-에닐기는, 아미드를 적당한 알데히드와 반응시킴으로써 도입되어, 산에 의해 제거될 수 있다.
상기 기타 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특성에 있어, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 대안적이고 바람직한 실시양태도 또한 적용된다.
[실시예]
하기 실시예는 설명을 위한 것으로서, 본원의 범주를 제한하고자 함이 아니다. 각각의 예시된 화합물은 본 발명의 구체적이고 독립적인 측면을 나타낸다. 하기 비제한적 실시예에서, 달리 명시하지 않는 한,
(i) 증발은 진공 중에서의 회전 증발로 수행하였고, 워크업 절차는 여과에 의한 잔류 고체, 예컨대 건조제를 제거한 후에 수행하였으며;
(ii) 작업은 실온, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 불활성 기체, 예컨대 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행하였고;
(iii) 수율은 단지 설명을 위해 제공된 것이고, 반드시 달성가능한 최대치는 아니며;
(iv) 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조는 달리 명시하지 않는 한 300 MHz(일반적으로 배리언 제미니(Varian Gemini) 2000을 사용함) 또는 400 MHz(일반적으로 브루커 어밴스(Bruker Avance) DPX400을 사용함)의 (양성자에 대한) 전장 강도를 사용한 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR), 및 질량 스펙트럼 기법으로 확인하였고; 양성자 자기 공명 화학 변동 값을 델타 스케일로 측정하였고, 피크 다중도(multiplicity)는 하기와 같이 나타낸다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; m, 다중항; br, 넓은 피크; q, 사중항, quin, 5중항;
(v) 중간체를 일반적으로 완전히 규명하지 않았고, 순도를 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석으로 평가하였으며;
(vi) 크로마토그래피에 의한 정제는 일반적으로 달리 명시하지 않는 한, 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피를 일반적으로 예비충전된 실리카 카트리지(4 g 내지 400 g), 예컨대 리디세프(Redisep)TM(예를 들어, 프리서치 리미티드(Presearch Ltd.)(영국 허츠 힛친 소재)로부터 입수가능함) 또는 바이오티지(Biotage)(비오티지 UK 리미티드, 영국 허츠 허트포드 소재)를 사용하여 수행하였고, 펌프 및 분획 수집 시스템을 사용하여 용출하였다. 고상 추출(Solid Phase Extraction(SPE)) 방법에 의한 정제는 일반적으로 이소루트(ISOLUTE)
SCX-2 칼럼(예를 들어 인터내셔널 소번트 테크놀로지 리미티드(International Sorbent Technology Ltd.)(영국 미드 글래모건 헨고에드 드라이프린 비즈니스 파크 소재)로부터 입수가능함)과 같은 SPE 물질로 충전된 크로마토그래피 카트리지의 사용을 지칭하며;
(vii) 질량 스펙트럼(MS) 데이타는 HPLC 구성요소가 일반적으로 아질런트(Agilent) 1100 또는 워터스 앨리언스(Waters Alliance) HT(2790 & 2795) 장비를 포함하고 산성 용출액(예를 들면, 50:50의 물:아세토니트릴(v/v) 혼합물 중의 5%의 1% 포름산과 함께 0-95%의 물/아세토니트릴 사이의 구배를 사용하거나; 아세토니트릴 대신에 메탄올을 갖는 그와 동등한 용매 시스템을 사용함), 또는 염기성 용출액(예를 들면, 아세토니트릴 혼합물 중의 5%의 0.1% 880 암모니아와 함께 0-95%의 물/아세토니트릴 사이의 구배를 사용함)로 용출하는 페모네넥스 제미니(Phemonenex Gemini) C18 5 ㎛, 50×2 mm 칼럼 (또는 유사한 칼럼) 상에서 실행되는 경우 LCMS 시스템 상에서 산출하였고; MS 구성요소는 일반적으로 워터스 ZQ 분광계를 포함하였다. 전자분무(ESI) 양성 및 음성 염기 피크 강도에 대한 크로마토그램, 및 220-300 nm로부터의 UV 총 흡수 크로마토그램이 산출되고, m/z에 대한 값이 주어지며; 일반적으로, 모 질량을 표시하는 이온만이 보고되어 있고, 달리 명시하지 않는 한, 인용된 값은 (M-H)-이며;
(viii) 적당한 마이크로파 반응기에는 "스미쓰 크리에이터(Smith Creator)", "CEM 익스플로러(CEM Explorer)", "바이오티지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator sixty)" 및 "바이오티지 이니시에이터 에이트(Biotage Initiator eight)"가 포함된다.
(ix) 융점은 일반적으로 시차 주차 열량계(DSC)에 의해 수행되었고; 분석은 일반적으로 메틀러(Mettler) DSC822e 또는 메틀러 DSC820과 같은 장비를 이용하여 수행되었다. 뚫린 뚜껑이 장착된 40 μM 알루미늄 팬에 함유된, 전형적으로 5 mg 미만의 물질의 샘플을 10℃/분의 일정 가열 속도로 25 내지 325℃의 온도 범위에서 가열하였다. 질소를 이용한 퍼지 기체를 100 mL/분의 유속으로 사용하였다. DSC의 개시 및/또는 피크 온도 값이 기계, 방법 또는 샘플별로 약간 다를 수 있고, 이에 딸 인용된 값은 절대적인 것으로 간주되어서는 안됨이 이해될 것이다. 일부 샘플은 용매화물일 수 있고, 이는 또한 융점에 영향을 미칠 수 있음이 인지될 것이다.
약어
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: 디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DMF 디메틸포름아미드
EDAC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥소플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HPMC 히드록시프로필메틸셀룰로스
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광법
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명 분광법
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
CDCl3 듀테로클로로포름
MgSO4 황산마그네슘
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라지드
모든 화합물명들을 ACD NAME 컴퓨터 팩키지를 사용하여 유도하였다.
실시예 1: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히 드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
메탄올(10 mL) 및 1 M 염산(10 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(0.15 g, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH 6로 조정한 후, 아세트산에틸(3×30 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물(30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸 중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(65 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.39 (quin, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.20-4.40 (brm, 4H), 4.58 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 11.50 (s, 1H). m/z 455 (M+H)+
하기 화합물들을 적절한 실릴 에테르로부터 유사 방식으로 합성하였다:
실시예 1에 사용된 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
탄산칼륨(0.14 g, 0.98 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL) 중의 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(200 mg, 0.49 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘(96 mg, 0.49 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 그 교반 혼합물을 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 4시간 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온 및 주변 압력에 도달하도록 하고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 물(5×50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 60-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(0.15 g)을 수득하였다. m/z 569 (M+H)+
실시예 1a에 대한 전구체를, 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘을 이용하여 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 1b에 대한 전구체를 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시)-1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
탄산세슘(0.478 g, 1.47 mmol)을 DMA(5.0 mL) 중의 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(200 mg, 0.49 mmol), 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(46 mg, 0.049 mmol) 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(130 mg, 5.39 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 그 교반 혼합물을 3시간 동안 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온 및 주변 압력에 도달하도록 하고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 물(5×50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(47 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 2.32 (quin, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.50 (brs, 1H). m/z 569 (M+H)+
실시예 1c-1d에 대한 전구체를, 적절한 브로모피리딘을 이용하여 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[((1S)-1-메틸-2-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}에틸)옥시]벤즈아미드로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
문헌[Synthetics Communications, 31(18), 2865-2879 (2001)]에 따라 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리를 제조할 수 있다. 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리의 제조가 하기 기재되어 있다.
브로모트리스(트리페닐포스핀)구리
브롬화구리(II)(111.7 g, 0.5 mol)를 실온에서 메탄올(1.85 L) 중의 트리페닐포스핀(557.4 g, 2.13 mol)의 교반 용액에 수회분으로 첨가하였다(32℃로의 발열이 관찰됨). 반응물을 10분 동안 교반한 후, 65℃로 가열하고, 하룻밤 동안 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올(5 vol), 디에틸 에테르(3×5 vol)로 세정하며, 2시간 동안 진공 하에 소결 건조시킨 후, 30℃의 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조시켜, 생성물을 결정성 고체(460 g)로서 수득하였다.
실시예 1에 대한 전구체인 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 제조에 사용되는 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘
DMF(2 소적)를, DCM(20 mL) 중의 6-클로로니코틴산(1.00 g, 6.35 mmol) 및 염화옥살릴(0.67 mL, 7.62 mmol), 및 에테르 내 2 M 염화수소(3.15 mL, 6.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, DCM 및 과량의 염화옥살릴을 진공 하에 증발시켰다. 잔류 산 염화물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, DCM(10 mL) 중의 아제티딘 히드로클로라이드(0.66 g, 6.99 mmol) 및 트리에틸아민(2.14 mL, 13.97 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸(100 mL) 및 1 M 시트르산(50 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 포화 수성 탄산수소나트륨(50 mL) 및 식염수(50 mL)로 순차적으로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(0.73 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.43 (quin, 2H), 4.2-4.4 (brm, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.63 (s, 1H). m/z 197 (M+H)+
실시예 1a-1d에 대한 전구체의 제조에 사용되는 할로피리딘을 적절한 니코틴산으로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
니코틴산은 상업적으로 입수가능한 화합물이거나, 문헌에 공지된 화합물이었다. 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘에 대한 참고 문헌은 [Heterocycles, 15(1) 1981, 213-23]이다.
실시예 1, 1a 및 1b의 합성에 사용된 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
수산화리튬 일수화물(0.304 g, 7.25 mmol)의 수용액을 THF(40 mL) 중의 3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(1.552 g, 2.90 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 잔류 용액을 1 N 염산(7.25 mL)의 첨가에 의해 pH 7로 조정하였다. 검이 형성되었고, 용액을 여과하며, 검을 메탄올에 용해시켰다. 여과액을 아세트산에틸(75 mL)로 분획화하고, 유기물을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 메탄올 용액과 조합하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 40% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 요구되는 생성물(0.865 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): -0.02 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 3.67 (m, 2H), 4.43 (sextet, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.40 (d, 1H). m/z 409 (M+H)+
3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.66 g, 11.0 mmol) 및 이미다졸(1.78 g, 26.0 mmol)을 DMF(10 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(1.541 g, 5.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실리카 건조관 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 용액을 아세트산에틸(100 mL)로 분획화하였다. 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 15% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 요구되는 생성물(1.525 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): -0.17 (d, 6H), 0.00 (s, 6H), 0.65 (s, 9H), 0.76 (s, 9H), 1.08 (d, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.25 (sextet, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.06 (d, 1H). m/z 423 (M-H)-
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
요오도(트리메틸)실란(7.19 mL, 50.5 mmol)을 아세토니트릴(60 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(3.116 g, 10.1 mmol)의 용액에 불활성 분위기 하에서 적가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가 10분 동안 교반하였다. 포화 티오황산나트륨 용액(5 mL) 및 포화 탄산칼륨 용액(5 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가 10분 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수득되는 용액을 아세트산에틸(100 mL)로 분획화 추출하였다. 수성층을 1 M 염산의 첨가에 의해 pH 5로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 조합된 유기층을 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(1.541 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.52 (m, 2H), 4.50 (sextet, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 12.47 (s, 1H). m/z 295 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
트리플루오로아세트산(65 mL) 중의 3-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-5-{[(2-메틸페닐)메틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(6.9 g) 및 티오아니솔(10 mL)의 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 진공 하에 제거하고, 잔류 오일을 아세트산에틸(75 mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(200 mL) 간에 분획화하였다. 수성층을 분리하고, 아세트산에틸(2×75 mL)로 추출하며, 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 용출액으로 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸을 이용하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(4.6 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (d, 1H). m/z 309 (M+H)+
3-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시)-5-{[(2-메틸페닐)메틸]옥시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
DCM(140 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(2-메틸페닐)메틸]옥시}벤조산(9.55 g)의 용액에 염화옥살릴(2.83 mL)을 첨가한 후, DMF(1 소적)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. DCM 및 과량의 염화옥살릴을 진공 하에 제거하고, 잔류 오일을 DCM(25 mL)에 용해시키고, DCM(75 mL) 중의 2-아미노티아졸(2.84g) 및 트리에틸아민(7.88 mL)의 용액에 0-5℃에서 첨가하며, 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. DCM 및 과량의 트리에틸아민을 진공 하에 제거하고, 잔류 오일을 아세트산에틸(100 mL) 및 1 M 염산(100 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 1 M 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 순차적으로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 용출액으로서 아세트산에틸을 이용하는 알루미나 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(11.0 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.4 (d, 1H). m/z 413 (M+H)+
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(2-메틸페닐)메틸]옥시}벤조산
THF(200 mL) 및 메탄올(50 mL) 중의 메틸 3-[{(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(2-메틸페닐)메틸]옥시}벤조에이트(10.65 g)의 용액을 물(100 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(6.0 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, THF 및 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 수성층을 염산을 이용하여 pH 1로 산성화하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 목적 화합물(9.55 g)을 수득하였다. m/z 329 (M-H)-
메틸 3-[{(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-5-{[(2-메틸페닐)메틸]옥시}벤조에이트
무수 DCM(900 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[(2-메틸페닐)메틸]옥시}벤조에이트(15.3 g) 및 중합체-담지 트리페닐 포스핀(39.2 g)의 교반 현탁액을 빙조에서 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(11.88 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0-5℃에서 교반하고, (R)-1-메톡시-프로판-2-올을 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과하며, DCM을 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 용출액으로서 이소헥산 중의 10% 아세트산에틸을 이용하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(10.7 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.4 (d, 1H)
메틸 3-히드록시-5-{[(2-메틸페닐)메틸]옥시}벤조에이트
0℃에서 DMF(500 mL) 중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(50 g, 0.30 mol)의 용액에 수소화나트륨(10.8 g, 0.27 mol)을 수회분으로 첨가하고, 한편 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 반응물을 15℃로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, DMF(50 mL) 중의 2-메틸벤질 브로마이드(36 mL, 0.27 mol)의 용액을 30분간 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 가온시키고, 진공 농축하며, 잔류 오일을 아세트산에틸(500 mL) 및 물(250 mL) 간에 분획화하며, 아세트산에틸 층을 분리하고, 물 및 식염수로 순차적으로 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(21.9 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.39 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 7.15-7.42 (m, 6H).
실시예 1c-1d의 합성에 사용되는 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[((1S)-1-메틸-2-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}에틸)옥시]벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[((1S)-1-메틸-2-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}에틸)옥시]벤즈아미드
10% 팔라듐/탄소를 무수 THF(480 mL) 중의 3-(벤질옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드(21.7 g, 40.4 mmol)에 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 수소 벌룬 하에 두며, 16시간 동안 교반하였다. 분위기를 아르곤으로 치환하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과한 후, 여과액을 증발시키고, 고 진공 하에 1시간 동안 건조시켜, 표제 화합물(18.2 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H). m/z 448 (M+H)+, 446 (M-H)-
3-(벤질옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드
HATU(23.5 g, 61.8 mmol)를 3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조산(23.6 g, 51.5 mmol)에 첨가하고, DMF(140 mL)을 첨가한 후, 0℃로 냉각시켰다. 3-아미노-1-메틸피라졸(6.00 g. 61.8 mmol)을 첨가한 후, DIPEA(21.3 mL)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 0℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸(500 mL)에 용해시키며, 시트르산 용액(200 mL), 탄산수소나트륨 용액(150 mL) 및 포화 식염수 용액(2×150 mL)으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 1:4 내지 1:1 아세트산에틸:헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(21.7 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35-7.5 (m, 5H), 8.5 (s, 1H). m/z 538 (M+H)+
3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조산
물(100 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(12.14 g, 0.289 mol)을 THF(300 mL) 중의 메틸 3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조에이트(62 g, 0.131 mol)의 용액에 첨가하고, 43℃로 가온하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, THF를 진공 하에 제거하며, 수득된 혼합물을 10% w/v 시트르산을 이용하여 pH 5로 산성화하였다. 이를 아세트산에틸(2×300 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물(60.2 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H). m/z 457 (M-H)-
메틸 3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조에이트
(2R)-1-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로판-2-올(56.1 g, 242 mmol)을 무수 THF(500 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(50 g, 194 mmol) 및 트리페닐포스핀(63.5 g, 242 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 후, DIAD(47.6 mL, 242 mmol)를 45분간 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 증발시키고, 아세트산에틸(80 mL) 및 헥산(120 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 석출물을 아세트산에틸(20 mL) 및 헥산(180 mL)의 혼합물로 세정하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 1:20 내지 1:10 아세트산에틸:헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(65.5 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.2 (s, 1H). 7.3-7.5 (m, 6H). m/z 471 (M-H)-
(2R)-1-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로판-2-올
내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서, 트리이소프로필실릴 클로라이드(83.8 mL, 390 mmol)를 DMF 중의 (2R)-프로판-1,2-디올(29.7 g, 390 mmol)의 용액에 0℃에서 15분간 천천히 첨가하였다. 그 후, 이미다졸(66.4 g, 975 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하며, 20시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응물을 1 M 염산/디에틸 에테르(300 mL/800 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 1 M 염산 및 포화 식염수 용액으로 차례로 세정하였다. 유기층을 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 10 mmHg, 90-104℃에서의 증류 정제에 의해, 표제 화합물을 무색 오일(69.5 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.05 (d, 3H), 2.55 (s, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H).
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트
DMF(6 L) 중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(5.95 mol)의 교반 용액에 탄산칼륨(9 mol)을 첨가하고, 현탁액을 주변 온도에서 아르곤 하에서 교반하였다. 이것에 브롬화벤질(8.42 mol)을 1시간 동안 약간의 발열 하에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액(5 L) 및 물(35 L)로 차례로 조심스럽게 켄칭하였다. 수성 현탁액을 DCM(1×3 L 및 2×5 L)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 물(10 L)로 세정하고, 하룻밤 동안 건조시켰다(MgSO4). 용액을 진공 하에 증발시키고, 조질의 생성물에 대해 3 배치(플래쉬 칼럼, 3×2 kg 실리카, 10% DCM 함유 헥산 → 순 DCM → 50% 아세트산에틸 함유 DCM으로 이루어지는 구배로 용출)의 크로마토그래피를 수행하여, 출발 물질을 제거하였다. 조질의 용출액에 대해 175 g 배치(아미콘(Amicon) HPLC, 5 kg 노르말-상 실리카, 20% v/v의 아세트산에틸 함유 이소헥산으로 용출)의 추가 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(21% 수율)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H).
실시예 2: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메 틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
탄산칼륨(0.181 g, 1.31 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.2 g, 0.66 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘(129 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 그 교반 혼합물을 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 6시간 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온 및 주변 압력에 도달하도록 하고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 물(5×50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸 중의 0-5% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(202 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.38 (quin, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.42-4.18 (m, 4H), 4.58 (sextet, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (s, 1H); m/z 466 (M+H)+
유사한 방식으로, 실시예 2a-2g의 제조를 적절한 페놀 및 할로피리딘을 이용하여 수행하였다:
할로피리딘의 제조가 실시예 1에 기재되어 있다.
실시예 2 및 2a의 합성에 사용되는 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
THF(50 mL) 및 메탄올(50 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(7.07 g)의 용액에 THF(1 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 슬러리로서의 10% 팔라듐/탄소(727 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 두고, 수소 분위기 하에서 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토를 메탄올(2×100 mL)로 세정한 후, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(10 mL)에 용해시키고, 이소헥산(40 mL)으로 처리하고, 고체를 여과 제거하며, 이소헥산(50 mL)으로 세정하여, 목적 화합물(5.17 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 물에 의해 흐려짐), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H). m/z 306 (M+H)+, 304 (M-H)-
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
DCM(150 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(8.73 g)의 용액을 O℃로 냉각시켰다. 염화옥살릴(4.81 mL) 및 DMF(0.15 mL)을 교반 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(75 mL)으로 공비하였다. 조질의 물질을 DCM(75 mL)에 용해시키고, DCM(75 mL) 중의 3-아미노-1-메틸피라졸(3.35 g) 및 DIPEA(14.4 mL)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸(150 mL)에 용해시켰다. 유기물을 1 M 수성 염산(100 mL) 및 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공 하에 증발시켜, 조질의 물질을 수득하였다. 이를 20Og 바이오스테이지 플래쉬 75 SiO2 칼럼(이소헥산 중의 30 내지 90% 아세트산에틸로 용출) 상의 크로마토그래피를 수행하고, 진공 하에 증발시켜, 목적 화합물(7.07 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 물에 의해 흐려짐), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32-7.47 (br m, 5H), 7.58 (m, 1H), 10.73 (s, 1H). m/z 396 (M+H)+.
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산
THF(232 mL) 및 메탄올(232 mL)의 혼합물 중의 메틸 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(77.4 mmol)의 용액을 2 M 수산화나트륨(232 mmol)의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 생성된 용액을 물(250 mL)로 희석하고, 대부분의 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 현탁액을 디에틸 에테르(3×200 mL)로 세정하고, 유기 세정물을 폐기하였다. 생성된 수성 용액을 2 M 염산 용액을 이용하여 pH 4로 산성화하고, 아세트산에틸(2×200 mL)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 식염수로 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 목적 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1H)
메틸 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트
THF 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(77.4 mmol)의 용액에 중합체-담지 트리페닐포스핀(51.7 g의 3 mmol/g 로딩, 155 mmol) 및 (R)-(-)-1-메톡시-2-프로파놀(102 mmol)을 첨가하였다. 교반 용액을 아르곤으로 블랭킷하고, 빙조에서 냉각시켰다. DIAD(116 mmol)의 용액을 10분 동안 시린지로 적가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고, 여과하며, 잔류물을 THF(500 mL)로 세정하였다. 여과 및 세정을 병행하고, 증발시켜, 목적 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)
1H NMR 스펙트럼은 또한 소량의 비스(1-메틸에틸)히드라진-1,2-디카르복실레이트와 일관되는 신호를 포함하였다.
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 실시예 1c에 기재되어 있다.
실시예 2b 및 2c의 제조에 사용된 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-트리아졸-2-일벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-트리아졸-2-일벤즈아미드
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(11.2 g)를 트리플루오로아세트산(60 mL)에 용해시키고, 티오아니솔(17.8 mL)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반 방치한 후, 트리플루오로아세트산을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이소헥산(100 mL)으로 처리하고, 고체를 여과 제거한 후, 추가의 이소헥산(2×20 mL)으로 세정하였다. 고체를 아세트산에틸(200 mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 mL)으로 세정하였다. 유기물을 물(100 mL) 및 식염수(100 mL)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공에서 증발시켜, 고체를 수득하고, 이를 이소헥산(200 mL)으로 세정하고, 진공 건조시켜, 목적 화합물(7.18 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 6H), 4.55 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.44 (s, 1H). m/z 279 (M+H)+, 277 (M-H)-
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
0℃로 냉각된, DCM(400 mL) 중의 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(20 g)의 용액에 염화옥살릴(12.2 mL) 및 DMF(0.4 mL)을 교반 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 추가로 16시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(100 mL)으로 공비하였다. 조질의 물질을 DCM(200 mL)에 용해시키고, 이를 DCM(200 mL) 중의 2-아미노티아졸(10.5 g) 및 디이소프로필에틸아민(24.3 mL)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가하였다. 유기물을 진공 하에 제거하기 이전에 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 잔류물을 아세트산에틸(300 mL)에 용해시키고, 1M 수성 염산(300 mL)으로 세정하였다. 수성층을 추가의 아세트산에틸(300 mL)로 추출하고, 혼합된 유기물을 식염수(75 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 증발시켜, 목적 화합물(28 g)을 수득하고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 6H), 4.70 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.33-7.47 (brm, 6H), 7.55 (d, 1H). m/z 369 (M+H)+, 367 (M-H)-;
1H NMR 스펙트럼은 또한 소량의 아세트산에틸과 일치하는 신호를 포함하였다.
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산
THF:메탄올 (300 mL)의 1:1 혼합물 중의 메틸 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(37 g) 용액에 4 M 수산화나트륨 용액(150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 환류시키고, 이어서 유기물을 진공 하에 제거하였다. 수성층을 염산(2 M)을 이용하여 pH 4로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 혼합하고, 물 및 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 목적 화합물(33.5 g)을 수득하고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.59-4.69 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (app t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (app t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.95 (s, 1H)
메틸 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트
DMF(250 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(25 g)의 용액에 무수 탄산칼륨(297 mmol) 및 브롬화벤질(143 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 및 물 간에 분획화하였다. 유기물을 조합하고, 추가의 물, 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 목적 화합물(37 g)을 수득하고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.05 (app t, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H)
메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트
DMF(180 mL) 중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(0.1 mol)의 교반 용액에 분말 탄산칼륨(0.2 mol) 및 2-요오도프로판(0.1 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(1000 mL)을 붓고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 물(2회) 및 식염수로 순차적으로 세정하고; 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 조질의 생성물을 담황색 오일(12.6 g)로서 수득하였다. 이를 톨루엔(40 mL)으로 처리하고, 하룻밤 동안 방치하였다. 불용성 물질(출발 페놀)을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 생성된 오일에 대해 아세트산에틸(10%에서 15% v/v까지 증가)을 포함하는 헥산으로 용출하는 크로마토그래피(2×90 g 바이오티지 실리카 카트리지)를 수행하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하였고(25% 수율), 이는 유사한 절차에 의해 제조된 샘플과 동일함이 tlc로 확인되었다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.5-4.6 (hept, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.8 (s, 1H)
실시예 2d 및 2e에 사용된 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
3-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(51 g; 0.14 mol)을 메탄올(500 mL) 및 THF(500 mL)에 용해시키고, 플라스크를 배기하고, 아르곤으로 퍼징하였다(3회). 10% 팔라듐/탄소(5.1 g)를 첨가하고, 플라스크를 추가로 배기하고, 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기하고, 질소로 퍼징하였다(3회). 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 아세트산에틸을 첨가하고 여과하여, 목적 화합물(30.5 g)을 수득하였다. 물질의 2번째 수확물을 동일한 방식으로 수득하였다(4.0 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (sept, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). m/z 276 (M+H)+
3-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시)벤즈아미드
DMF(2 소적)을 DCM(700 mL) 중의 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(40.0 g, 0.14 mol) 및 염화옥살릴(14.6 mL, 0.17 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하고, DCM 및 과량의 염화옥살릴을 진공 하에 증발시켰다. 잔류 산 염화물을 DCM(300 mL)에 용해시키고, DCM(300 mL) 중의 1-메틸-3-아미노피라졸(14.25 g, 0.147 mol) 및 트리에틸아민(41 mL, 0.29 mol)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸(400 mL) 및 1 N 염산(200 mL) 사이에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 포화 수성 탄산수소나트륨(200 mL) 및 식염수(100 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(51 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.50(sept, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 9.50 (s, 1H). m/z 366 (M+H)+
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 2f 및 2g에 사용된 3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드
트리플루오로아세트산(45 mL) 중의 3-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-5-{페닐메틸옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드(9.53 g) 및 티오아니졸(13.9 mL)의 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 진공 하에 제거하고, 잔류 오일을 아세트산에틸(100 mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(300 mL) 간에 분획화하였다. 수성층을 분리하고, 아세트산에틸로 추출하였고(2×100 mL), 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(4.5 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.2 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 13.2 (s, 1H). m/z 324 (M+H)+
3-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-5-{페닐메틸옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드
DCM(260 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(15.8 g)의 용액에 염화옥살릴(5.24 mL) 및 DMF(1 소적)를 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DCM 및 과량의 염화옥살릴을 진공 하에 제거하며, 잔류 오일을 DCM(50 mL)에 용해시켜, DCM(150 mL) 중의 5-아미노-3-메틸-1,2,4 티아디아졸(6.05 g) 및 트리에틸아민(14.6 mL)의 용액에 0-5℃에서 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. DCM 및 과량의 트리에틸아민을 진공 하에 제거하고, 잔류 오일을 아세트산에틸(250 mL) 및 1 M 염산(150 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 1 M 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸을 용출액으로 하는 알루미나 상의 크로마토그래피, 및 그에 이은 이소헥산 중의 30% 아세트산에틸을 용출액으로 하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(9.6 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 10.7 (s, 1H). m/z 414 (M+H)+
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산의 합성이 상기 기재되어 있다.
실시예 3: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메 틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DMA(5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.2 g, 0.66 mmol), 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘(158 mg, 0.66 mmol), 탄산세슘(640 mg, 1.97 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(62 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온 및 주변 압력에 도달하도록 하고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 물(5×50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸 중의 0-5% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(113 mg)을 수득하였다. 화합물을 메탄올로부터 부분적으로부터 결정화하였다. 물질을 또한 이소프로필 알코올/이소헥산 또는 아세트산에틸/이소헥산으로 부분적으로부터 결정화하였다. Mpt(용융 개시) 132.7℃.
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 2.36 (quin, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.58 (sextet, 1H), 4.72 (t, 2H), 6.80 (t, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). m/z 466 (MH-H)+
하기 화합물들을 적절한 페놀 및 브로모피리딘으로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
요구되는 브로모피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드, 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드, 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드, 3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 및 3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 3g에 사용되는 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드
3-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(33 g, 86 mmol), 트리플루오로아세트산(160 mL) 및 티오아니솔(50.5 mL)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. TFA를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액(300 mL)에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다(2회). 혼합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 분쇄(trituration)하고 이소헥산 중의 5% 아세트산에틸로 세정하여 목적 화합물(12.8 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.31 (d, 6H), 2.51 (s, 3H), 4.67 (sept, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 13.25 (bra, 1H). m/z 294 (M+H)+
3-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
DMF(2 소적)를 DCM(500 mL) 중의 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(29.6 g, 0.103 mol) 및 염화옥살릴(10.78 mL, 0.12 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, DCM 및 초과의 염화옥살릴을 진공 하에 제거하였다. 잔류 산 클로라이드를 DCM(220 mL)에 용해시키고, DCM(220 mL) 중의 5-아미노-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(12.43 g, 0.108 mol) 및 트리에틸아민(30.34 mL, 0.216 mol)에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 가온하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(400 mL) 및 1 N 염산(200 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 포화 수성 탄산수소나트륨(200 mL) 및 식염수(100 mL)로 순차적으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 20% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(33 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.51 (sept, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 11.48 (brs, 1H). m/z 384 (M+H)+
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 4: 3-{[5-(아제티딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸- 2-(메틸옥시)에틸)옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
트리에틸아민(0.025 mL, 0.18 mmol) 및 트리에틸실란(0.96 mL, 6.03 mmol)을 DCM(2 mL) 중의 아세트산팔라듐(II)(12 mg)에 차례로 첨가하고, 15분 동안 아르곤 하에 교반하였다. DCM(2 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일술포닐)-3-브로모피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.175 g, 0.3 mmol)를 적가하고, 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하여, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아세트산에틸(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(30 mL), 시트르산(30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 백색 고체를 수득하였다. 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(69 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.26 (d, 3H), 2.09 (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.41-3.55 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.76 (t, 4H), 4.52 (sextet, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.65 (s, 1H). m/z 502 (M+H)+
3-{[5-(아제티딘-1-일술포닐)-3-브로모피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-{[5-(아제티딘-1-일술포닐)-3-브로모피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.2 g, 0.66 mmol), 5-(아제티딘-1-일술포닐)-3-브로모-2-클로로피리딘(204 mg, 0.66 mmol) 및 탄산칼륨(181 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 160℃에서 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 및 물에 용해시키며, 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하고, 이에 대해 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(175 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.26 (d, 3H), 2.12 (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.79 (t, 4H), 4.52 (sextet, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.77 (s, 1H). m/z 580, 582 (M+H)+
5-(아제티딘-1-일술포닐)-3-브로모-2-클로로피리딘
아제티딘 히드로클로라이드(0.32 g, 3.44 mmol)를 DCM(4 mL) 및 피리딘(10 mL) 중의 3-브로모-2-클로로피리딘-5-술포닐 클로라이드(1 g, 3.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 아세트산에틸(30 mL)을 첨가하였다. 유기상을 1 M 염산(20 mL), 물(20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 목적 화합물(0.4 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.18 (quin, 2H), 3.83 (t, 4H), 8.26 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
실시예 5: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시)-5-{[(1S)-1-메 틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DIPEA(0.28 mL, 1.59 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 5-[(3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산(170 mg, 0.4 mmol), HATU(318 mg, 0.84 mmol) 및 아제티딘 히드로클로라이드(75 mg, 0.8 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸(40 mL)을 첨가하고, 물(2×30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(48 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.26 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.41-3.55 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.60 (t, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.52 (s, 1H). m/z 467 (M+H)+
5-[(3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-[(3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.226 g, 0.74 mmol), 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(192 mg, 1.11 mmol) 및 탄산칼륨(205 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 160℃에서 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 산성화하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하며, 조합된 유기물을 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 산 및 메틸 에스테르의 혼합물인 갈색 오일을 수득하였다. 물(2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(78 mg, 1.85 mmol)을 THF(4 mL) 중의 산 및 에스테르(326 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 아세트산에틸(20 mL)로 세정하여, 불순물을 제거한 후, 1 M 시트르산으로 산성화하였다. 생성물을 아세트산에틸(2×100 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 황색 고체(0.17 g)를 수득하였다. m/z 428 (M+H)+
실시예 6: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1.3-티아졸-2-일]옥시}-5-[(1-메 틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
탄산세슘(488 mg, 1.5 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(187 mg, 0.5 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-1,3-티아졸(152 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 2시간 동안 바이오티지 이니시에이터 마이크로파에서 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 주변 압력에 도달하도록 하고, 물(75 mL)에 부은 후, 아세트산에틸(3×25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(142 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 2.4 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.1-4.4 (m, 4H), 4.5 (m, 1H), 6.75 (s, 1H),6.9 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (s, 1H) 및 8.95 (s, 1H). m/z 442 (M+H)+.
하기 실시예의 화합물을 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-1,3-티아졸 및 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-1,3-티아졸의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-1,3-티아졸
디클로로메탄(10 mL) 중의 2-클로로티아졸-5-카르복실산(815 mg, 5 mmol)의 용액에 염화옥살릴(0.53 mL, 6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 소적)을 차례로 교반 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(100 ml)으로 공비하였다. 조질의 물질을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(25 mL) 중의 아제티딘 히드로클로라이드(560 mg, 6 mmol) 및 트리에틸아민(2.5 mL, 18 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(50 mL) 및 물(25 mL)에 용해시키고, 유기층을 식염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 40% 아세트산에틸을 이용하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-1,3-티아졸린을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 7.2 (s, 1H) 및 7.75 (s, 1H); m/z 203 (M+H)+.
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 7: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-1-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히 드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DMF(7 mL) 중의 6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피리딘-3-카르복실산(0.20 g, 0.378 mmol), 아제티딘 히드로클로라이드(0.106 g, 0.114 mmol), HATU(0.302 g, 0.794 mmol) 및 DIPEA(0.39 mL, 0564 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 3.5 M 염산(0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반 방치하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 용액을 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 생성물(27 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 2.38 (quintet, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.29 (d, 4H), 4.57 (sextet, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.86 (s, 1H). m/z 452 (M+H)+
6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피리딘-3-카르복실산의 제조가 하기 기재되어 있다:
6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피리딘-3-카르복실산
물(15 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(0.10 g, 4.17 mmol)의 용액을 THF(30 mL) 중의 메틸 6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피리딘-3-카르복실레이트(0.90 g, 1.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수득되는 용액을 물(50 mL) 및 아세트산에틸(75 mL) 간에 분획화한 후, 아세트산에틸 층을 분리하고, 식염수로 세정하며, 건조시켰다(MgSO4). 이어서, 수성층을 1 N 염산(5.2 mL)의 첨가에 의해 pH 7로 조정하고, 아세트산에틸(75 mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 식염수로 세정하며, 건조시켰다(MgSO4). 아세트산에틸 층을 조합하고, 증발시켜, 요구되는 생성물(0.84 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.05 (d, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.36 (d, 3H), 3.70-3.88 (m, 5H), 4.52-4.61 (sex, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.62 (s, 1H). m/z 527 (M+H)+
메틸 6-[(3-[((1S)-2-{[1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐]옥시]피리딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴(15 mL) 중의 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1.00 g, 2.47 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트(0.450 g, 2.60 mmol) 및 탄산세슘(1.204 g, 3.71 mmol)의 용액을 90분 동안 마이크로파 가열을 이용하여 160℃에서 가열하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔류 오일을 물(50 mL) 및 아세트산에틸(75 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(0.977 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.05 (d, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.34 (d, 3H), 3.54 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.59 (sextet, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.82 (d, 1H). m/z (M+H)+541
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(1.8 g, 3.64 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 플라스크를 배기시키며, 질소로 퍼징하였다(3회). 10% 팔라듐/탄소(0.2 g)를 첨가하고, 플라스크를 추가로 배기시키며, 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 배기하고, 질소로 퍼징하였다(3회). 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하여, 목적 화합물(1.45 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H). m/z 406 (M+H)+
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
DIPEA(4.06 g, 23.4 mmol)를 DMF(50 mL) 중의 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(2.43 g, 5.84 mmol), 3-아미노-1-메틸피라졸(0.85 g, 8.76 mmol) 및 HATU(4.66 g, 12.3 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공 하에 부분적으로 감소시키고, 물(100 mL)에 붓고, 디에틸 에테르(2×50 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 및 식염수로 세정한 후, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 감소시켜, 불투명한 검을 수득하였으며, 이를 부분적으로부터 결정화하였다. 조질의 생성물을 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(1.87 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 10.74 (br s, 1H). m/z 496 (M+H)+
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산
메틸 3-[((1S)-1-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(3.0 g, 6.98 mmol)을 THF(50 mL) 및 물(10 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(586 mg, 13.95 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 45℃에서 교반 하에 가열한 후, 16시간 동안 주변 온도에서 가열하고, 추가 4시간 동안 45℃에서 가열하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 수득된 용액을 1 M 시트르산(2 당량)으로 주의하여 산성화하고, 물 및 식염수로 세정한 후, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물을 무색 검(2.58 g)으로서 수득하였다.
1HNMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.56 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H).
메틸 3-[((1S)-1-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트
(2R)-1-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-올(3.31 g, 17.4 mmol)을 0℃에서 THF(50 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(3.00 g, 11.6 mmol)의 용액에 첨가한 후, 트리페닐포스핀(4.57 g, 17.4 mmol) 및 DIAD(3.43 mL, 17.4 mmol)를 차례로 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL) 및 디에틸 에테르(400 mL)로 켄칭하고, 유기층을 분리한 후, 건조시키며(MgSO4), 증발시켰다. 1:15 내지 1:5 아세트산에틸:헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(4.00 g, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.40 (m, 7H)
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
(2R)-1-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-올
tert-부틸(디메틸)실릴 염화물(5.90 g, 39.5 mmol)를 DCM(100 mL) 중의 (2R)-프로판-1,2-디올(3.00 g, 39.5 mmol)의 용액에 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(7.10 g, 55.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르(500 mL) 및 물(140 mL)로 희석하고, 유기층을 분리한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 증발시켰다. 1:15 내지 1:10 아세트산에틸:헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(6.00 g, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.10 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.14 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H).
데이터는 문헌 (J. Org. Chem., 1998, 53, 2300)에 보고된 것에 부합하였다.
실시예 8: 3-{[3-클로로-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5- {[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DMF(7 mL) 중의 5-클로로-6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피리딘-3-카르복실산(0.15 g, 0.267 mmol), 모르폴린(0.07 mL, 0.803 mmol), HATU(0.213 g, 0.560 mmol) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.861 mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 용액을 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 식염수로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸 중의 1% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하였다. 3.5 M 염산(0.5 mL)을 메탄올(5 mL) 중에 취해진 잔류 고체의 용액에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하고, 메탄올을 진공 하에 제거하며, 잔류 용액을 물(20 mL) 및 아세트산에틸 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 식염수로 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 목적 생성물(34 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (d, 3H), 3.58 (m, 10H), 3.81 (s, 3H), 4.61 (sextet, 1H), 4.89 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.20 (q, 2H), 10.84 (s, 1H). m/z 516 (M+H)+
5-클로로-6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피리딘-3-카르복실산의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-클로로-6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피리딘-3-카르복실산
THF(50 mL) 중의 메틸 5-클로로-6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피리딘-3-카르복실레이트(1.2 g, 2.09 mmol)의 용액에 물(30 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(0.219 g, 5.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수득되는 용액을 물(50 mL) 및 아세트산에틸(75 mL) 간에 분획화하고, 아세트산에틸 층을 분리하며, 식염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 이어서, 수성층을 1 N 염산(5.2 mL)의 첨가에 의해 pH 7로 조정하고, 아세트산에틸(75 mL)로 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 식염수로 세정하며, 건조시켰다(MgSO4). 아세트산에틸 층을 조합하고, 증발시켜, 요구되는 생성물(1.1 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.01 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.55 (sextet, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.51 (s, 1H). m/z (M+H)+ 562
메틸 5-클로로-6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피리딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴(15 mL) 중의 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1.0 g, 2.47 mmol), 에틸 5,6-디클로로니코티네이트(0.57 g, 2.59 mmol) 및 탄산칼륨(0.855 g, 6.14 mmol)의 용액을 마이크로파 가열을 이용하여 4시간 동안 160℃에서 가열하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔류 오일을 물(50 mL) 및 아세트산에틸(75 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(1.1 g)을 수득하였다. 분석 데이터는, 에스테르교환반응이 메틸 에스테르를 제공하기 위한 절차 내 일부 단계에서 일어났음을 나타냈다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.05 (d, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.47 (sextet, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (M+H)+575
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 9: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5- {[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸)옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(200 mg, 0.64 mmol), 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(164 mg, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨(178 mg, 1.28 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 및 물(100 mL) 간에 분획화하며, 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(237 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.39 (quintet, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.74 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.26 (s, 1H). m/z 506 (M+H)+
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
에탄올(100 mL) 중의 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(2.46 g, 6.13 mmol) 및 10 중량% 팔라듐/탄소(0.246 g)의 용액을 수소 분위기 하에서 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 셀라이트
를 통해 여과하고, 케이크를 메탄올(100 mL)로 세정하였다. 용액을 증발시켜, 목적 화합물(1.78 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.78 (s, 3H), 4.72 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H). m/z 312 (M+H)+
3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
DMF(12 mL) 중의 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(3.00 g, 9.31 mmol), 3-아미노-1-메틸피라졸(1.83 g, 18.6 mmol), HATU(4.60 g, 12.1 mmol) 및 DIPEA(3.25 mL, 18.6 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(150 mL)을 첨가하고, 용액을 아세트산에틸(250 mL)로 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 식염수로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 생성물(2.46 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.69 (s, 3H), 4.57 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.68 (s, 1H); m/z 402 (M+H)+
3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산
물(100 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(2.32 g, 55.1 mmol)의 용액을 THF(200 mL) 중의 메틸 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(7.41 g, 22.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수득되는 용액을 물(100 mL) 및 아세트산에틸(250 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 식염수로 세정하며, 건조시켰다(MgSO4). 이어서, 수성층을 1 M 염산의 첨가에 의해 pH 7로 조정하고, 아세트산에틸(75 mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 분리하고, 식염수로 세정하며, 건조시켰다(MgSO4). 아세트산에틸 층을 조합하고, 증발시켜, 요구되는 생성물(6.404 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 4.74 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (m, 5H). m/z 231 (M-H)-
메틸 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트
DIAD(7.63 mL, 38.7 mmol)를 불활성 분위기 하에서 0℃에서 THF(100 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(5.00 g, 19.4 mmol), 1,3-디플루오로프로판-2-올(3 mL, 38.7 mmol) 및 트리페닐포스핀(10.16 g, 38.7 mmol)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 용액이 실온에 도달하도록 하고, 2일 동안 교반 방치하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 잔류 오일을 이소헥산 중의 20% 아세트산에틸의 혼합물로 슬러리화하였다. 90분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류 오일에 대해 이소헥산 중의 30% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(7.41 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.85 (s, 3H), 4.71 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 5H). m/z 335 (M-H)-
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 10: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5- {[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
탄산칼륨(111 mg, 0.8 mmol)을 함유하는 아세토니트릴(2 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(116 mg, 0.4 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(111 mg, 0.48 mmol)의 용액을 160℃에서 6시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발 건조시키고, 헥산 중의 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 요구되는 생성물(177 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.91 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.52-1.75 (m, 2H), 2.32 (quin, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.25-4.34 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.54 (s, 1H); m/z 484 (M+H)+
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
THF(5 mL), 및 10% 팔라듐/탄소 함유의 에탄올(5 mL) 중의 3-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(900 mg)의 용액을 하룻밤 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 팔라듐/탄소를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜, 요구되는 화합물을 백색 고체(683 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.54-1.80 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.31 (q, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); m/z 290(M+H)+
3-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
HATU(1.19 g, 3.13 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 3-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(750 mg, 2.5 mmol) 및 3-아미노-1 메틸 피라졸(291 mg, 3 mmol)에 첨가한 후, DIPEA(0.807 mL, 6.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(30 mL)에 첨가하고, 물(10 mL), 2 N 시트르산(10 mL), 포화 수성 탄산수소나트륨(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세정한 후, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 검질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 아세트산에틸(50 mL) 중의 50% 에테르에 취하고, 2 N 염산(10 mL), 물(10 mL), 포화 수성 탄산수소나트륨(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세정한 후, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 발포체(900 mg)를 수득하였고, 이를 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.96 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.51-1.80 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 4.31 (q, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.29 (s, 3H), 7.31-7.47 (m, 5H), 8.63 (s, 1H); m/z 380 (M+H)+
3-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산
메틸 3-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(14.87 g, 47.36 mmol)를 대략 45℃에서 4시간 동안 수성 1 M 수산화나트륨(120 mL) 및 THF의 혼합물에서 격렬하게 교반하였다. 벌크량의 THF를 감압 하에 제거하고, 수득된 용액을 물 및 디에틸 에테르 간에 분획화하였다. 수성상을 2 M 염산으로 산성화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 건조시키며(MgSO4), 진공 농축하여, 백색 고체(11.5 g)를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.90 (t, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.49-1.69 (m, 2H), 4.33-4.46 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.26-7.47 (m, 5H)
메틸 3-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트
온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서, 무수 THF(100 mL) 중의 DIAD(16.6 mL, 84.0 mmol)의 용액을 무수 THF(400 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(14.5 g, 56.2 mmol); R-(-)-sec-부탄올(5 g, 67.0 mmol) 및 고체-담지 트리페닐포스핀(28 g, 3 mmol/부하량 g, 84.0 mmol)의 (빙조에서) 냉각된 교반 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르(800 mL)로 희석하고, 여과하였다. 용매를 제거하여, 옅은 색의 오일을 수득하였고, 이를 헥산 중의 25% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물(14.87 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.99 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.53-1.80 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.42 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.68-6.81 (m, 1H), 7.17-7.53 (m, 7H); m/z 313 (M-H)-
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 11: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메 틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
HATU(34 mg, 0.89 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 5-[(3-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산(190 mg, 0.4 mmol) 및 아제티딘 히드로클로라이드(84 mg, 0.89 mmol)에 첨가하였다. DIPEA(0.311 mL, 1.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(20 mL)에 첨가하고, 물(10 mL), 2 N 시트르산(10 mL), 포화 수성 탄산수소나트륨(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세정한 후, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 검질 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 대해 헥산 중의 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 검을 수득하였고, 이를 에테르 중의 50% 아세트산에틸에 취하여, 물, 식염수(10 mL)로 2회 세정한 후, 건조시켜(MgSO4), 목적 생성물을 발포체(58 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.91 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.51-1.75 (m, 2H), 2.31 (quin, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 4.29 (q, 1H), 4.62 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); m/z 451 (M+H)+
5-[(3-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-[(3-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산
탄산칼륨(111 mg, 0.8 mmol) 함유의 아세토니트릴(2 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(116 mg, 0.4 mmol) 및 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(83 mg, 0.48 mmol)의 용액을 6시간 동안 160℃에서 마이크로파에서 교반 하에 가열하였다. 분석 LC-MS는 산은 형성되었으나 에스테르는 형성되지 않음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 용해하고, 2 N 시트르산으로 산성화하며, 아세트산에틸(5×20 mL)로 추출하고, 식염수로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 감압 하에 증발 건조시켜, 목적 생성물(190 mg)을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. m/z 412 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 12: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메 틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DMA(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.116 g, 0.4 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(116 mg, 0.48 mmol), 탄산세슘(392 mg, 1.2 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(38 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 생성물을 아세트산에틸(20 mL) 및 물(15 mL)에 용해시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸 중의 0-5% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행한 후, DCM 중의 0-5% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 칼럼으로 다시 수행하여, 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 방치하여 결정화하였다. 물질을 헥산 중의 50% 아세트산에틸로 분쇄하여, 요구되는 생성물을 백색 고체(95 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.90 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.51-1.72 (m, 2H), 2.28 (quin, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.28 (q, 1H), 4.64 (t, 2H), 6.67 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H); m/z 450 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 13: 3-{[2-(아제티딘-1-일카르보닐)피리미딘-5-일]옥시}-5-[(1-메틸 에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DMA(5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(250 mg, 0.91 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리미딘(242 mg, 1.0 mmol), 탄산세슘(886 mg, 2.72 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(423 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 160℃에서 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL)에 첨가하고, 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물에 대해 아세트산에틸 중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(199 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.39 (d, 6H), 2.40 (quin, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.62 (mult, 1H), 4.68 (t, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.33 (mult, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.97 (s, 1H); m/z 437 (M+H)+
하기 화합물을 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드로부터 유사한 방식으로 합성하였다.
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리미딘의 제조가 하기 기재되어 있다:
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리미딘
염화옥살릴(1.50 mL, 16.8 mmol) 및 DMF(2 소적)을 DCM(40 mL) 중의 5-브로모피리미딘-2-카르복실산(WO 2005/028452에 기재된 문헌 절차에 따라 제조됨)(2.86 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발물을 진공 하에 제거하며, 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시켰다. 아제티딘 히드로클로라이드(1.44 g, 15.4 mmol) 및 트리에틸아민(4.29 mL, 30.8 mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 아세트산에틸(100 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기물을 물(100 mL), 시트르산 용액(50 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 고체를 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(0.86 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.39 (quin, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 8.92 (s, 2H); m/z 242, 244 (M+H)+
실시예 14: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[2-플루오 로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DMA(5 mL) 중의 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(100 mg, 0.32 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(86 mg, 0.35 mmol), 탄산세슘(209 mg, 0.64 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(150 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 160℃에서 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL)에 첨가하고, 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 생성물 및 제거 생성물 (3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드)의 혼합물인 것으로 보이는 무색 오일을 수득하였다. 이 혼합물을 클로로포름(5 mL)에 용해시키고, TFA(0.5 mL)를 첨가하며, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 제거 생성물의 완전 분해가 LCMS에 의해 관찰되었고, 혼합물을 진공 하에 농축한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 중화하고, 아세트산에틸(2×30 mL)로 추출하며, 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 감소시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(13 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.29 (quin, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 4.55 (mult, 2H), 4.67 (mult, 5H), 6.72 (s, 1H), 6.80 (mult, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (mult, 2H), 7.32 (mult, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.43 (s, 1H); m/z 472 (M+H)+
3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 15: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[2-플루오 로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DIPEA(0.45 mL, 2.58 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 5-[(3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산(0.28 g, 0.65 mmol), 아제티딘 히드로클로라이드(121 mg, 1.29 mmol) 및 HATU(516 mg, 1.36 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산에틸(40 mL)을 첨가하고, 유기물을 물(2×30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(109 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.32 (quin, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 4.54-4.72 (m, 7H), 6.73 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.80 (s, 1H); m/z 473 (M+H)+
하기 화합물을 5-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산으로부터 유사한 방식으로 합성하였다.
5-[(3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-[(3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산
물(2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(77 mg, 1.82 mmol)을 THF(4 mL) 중의 메틸 5-[(3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트(325 mg, 0.73 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 아세트산에틸로 세정하여, 불순물을 제거한 후, 1 M 시트르산을 이용하여 산성화하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 백색 고체를 여과에 의해 제거하고, 진공 하에 건조시켜, 목적 화합물을 백색 고체(0.28 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.79 (s, 3H), 4.77 (m, 4H), 5.12 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 13.50 (s, 1H), m/z 434 (M+H)+
실시예 15a의 제조에 사용되는 5-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산을 메틸 5-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
메틸 5-[(3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트의 제조가 하기 기재되어 있다:
메틸 5-[(3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(250 mg, 0.8 mmol), 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(208 mg, 1.20 mmol) 및 탄산칼륨(222 mg, 1.61 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL)에 용해시키며, 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(0.325 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.71 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 4.68 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.67 (s, 1H); m/z 448 (M+H)+
실시예 15a의 제조에 사용되는 메틸 5-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트를 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드로부터 제조하였다.
3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드가 각기 상기 기재되어 있다.
실시예 16: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5- ({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(110 mg, 0.32 mmol), 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(75 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨(89 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 160℃에서 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 아세트산에틸(50 mL)을 잔류물에 첨가하며, 이를 물(20 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 오일을 수득하였다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(92 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.40 (d, 3H), 2.41 (quin, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (mult, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.67 (sextet, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), m/z 536 (M+H)+
하기 화합물을 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(0.1 g, 0.23 mmol)를 에탄올(3 mL) 및 THF(3 mL)에 용해시키고, 플라스크를 배기시키며, 아르곤으로 퍼징하였다(3회). 10% 팔라듐/탄소(0.01 g)를 첨가하고, 플라스크를 추가로 배기시키며, 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 배기하고, 질소로 퍼징하였다(3회). 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하여, 목적 화합물(70 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.51 (sextet, 1H), 5.96-6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). m/z 342 (M+H)+.
3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시-N-)1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
DIPEA(0.198 mL, 1.14 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(0.1 g, 0.28 mmol), 3-아미노-1-메틸 피라졸(39 mg, 0.4 mmol) 및 HATU(0.227 g, 0.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산에틸(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(0.1 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.36 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (sex, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.59 (s, 1H). m/z 432 (M+H)+.
3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산
물(2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(19 mg, 0.45 mmol)을 THF(4 mL) 중의 메틸 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(0.11 g, 0.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성층을 시트르산을 이용하여 pH 3으로 조정한 후, 아세트산에틸(2×30 mL)로 추출하였다. 유기물을 물(30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 목적 화합물(0.1 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.75 (sextet, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H), 12.95 (s, 1H). m/z 351 (M+H)+.
메틸 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트
2-(플루오로술포닐)디플루오로아세트산(0.239 mL, 2.31 mmol)을 45℃에서 아세토니트릴(10 mL) 중의 메틸 3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(0.73 g, 2.31 mmol) 및 요오드화구리(I)(88 mg, 0.46 mmol)의 탈기 혼합물에 교반 하에 적가하였다. 반응물을 45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 아세트산에틸(30 mL)을 첨가하였다. 유기물을 물(30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-30% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(0.11 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (sextet, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H). m/z 367 (MH-H)+.
메틸 3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트
브롬화벤질(1.89 g, 7.20 mmol)을 DMF(16 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조에이트(1.55 g, 6.86 mmol) 및 탄산칼륨(1.89 g, 0.014 mol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산에틸(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(40 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(40 mL), 식염수(40 mL)로 세정하며, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 용매를 진공 하에 제거하여, 적색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(1.7 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 5H). m/z 317 (M+H)+.
메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조에이트
트리메틸실릴 요오다이드(115 mL, 0.79 mol)를 아세토니트릴(500 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(38.01 g, 0.158 mol)의 용액에 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 메탄올(300 mL)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 10% w/v 수성 티오황산나트륨 오수화물(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 아세트산에틸(4×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조질의 물질을 아세트산에틸로부터 결정화하여, 표제 화합물(16.80 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (sex, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H). m/z 304 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트
메틸 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(50.0 g, 0.152 mmol)를 THF:에탄올의 혼합물(600 mL)에 용해시키고, 플라스크를 배기시키며, 질소로 퍼징하였다(3회). 10% 팔라듐/탄소(5.0 g)를 첨가하고, 플라스크를 추가로 배기시키며, 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기하고, 질소로 퍼징하였다(3회). 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하여, 목적 화합물(36.7 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H).
메틸 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 17: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-({(1S)-2- [(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DMA(5 mL) 중의 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(220 mg, 0.64 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(171 mg, 0.71 mmol), 탄산세슘(419 mg, 1.29 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(300 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 160℃에서 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL)에 첨가하고, 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(102 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 2.28 (quin, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (mult, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.54 (sextet, 1H), 4.63 (t, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.22 (mult, 2H), 7.30 (mult, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.84 (s, 1H); m/z 502 (M+H)+
3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 18: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시)-5-({(1S)-2- [(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DIPEA(0.41 mL, 2.33 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 5-[(3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산(0.27 g, 0.58 mmol), 아제티딘 히드로클로라이드(109 mg, 1.17 mmol) 및 HATU(466 mg, 1.22 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산에틸(40 mL)을 첨가하고, 유기물을 물(2×30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여, 황색 오일을 수득하였다. 잔류물에 대해 아세트산에틸 중의 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(124 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 2.30 (quin, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.53 (sextet, 1H), 4.61 (t, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.14 (s, 1H); m/z 503 (M+H)+.
5-[(3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-[(3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(220 mg, 0.64 mmol), 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(112 mg, 0.64 mmol) 및 탄산칼륨(178 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 160℃에서 '바이오티지 이니시에이터 마이크로파'에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 M 시트르산을 이용하여 pH 3으로 조정하고, 아세트산에틸(2×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물(20 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 산 및 메틸 에스테르의 혼합물로 보이는 황색 오일(0.19 g)을 수득하였다. 물(3 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(26 mg, 0.60 mmol)을 THF(6 mL) 중의 산 및 에스테르의 혼합물(0.19 g, 0.4 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1 M 시트르산을 이용하여 pH 3으로 조정하고, 아세트산에틸로 2회 추출하며, 조합된 유기물을 물(30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 목적 화합물을 황색 고체(0.17 g)로서 수득하였다. m/z 464 (M+H)+
3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 19: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-일]옥시}-5- {[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시]-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1:1)
아세토니트릴(3 mL) 중의 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(95 mg, 0.44 mmol), 3-히드록시-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-히드록시-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1:1)의 혼합물(129 mg, 0.42 mmol) 및 탄산칼륨(146 mg, 1.05 mmol)의 용액을 5시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(25 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 물(25 mL), 식염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸 중의 0-5% 메탄올의 구배로 용출하는 알루미나 상의 크로마토그래피를 수행하여, 요구되는 생성물(56 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.18 (m, 6H), 2.32 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.79 (quin, 1H), 4.15 (m, 3H), 4.28 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 9.10 (s, 1H); m/z 501 (MH-H)+
이소헥산/아세트산에틸/아세트산/트리에틸아민(40/60/0.2/0.1)의 혼합물로 용출하는 키랄팍(Chiralpak) IA(250 mm×20 mm) No. EG014 칼럼 상의 키랄 분취 HPLC에 의해 상기 입체이성질체 혼합물을 분리하여, 첫 번째 용출 이성질체(43 mg)(실시예 19a) 및 두 번째 용출 이성질체(40 mg)(실시예 19b)를 수득하였다.
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-히드록시-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-히드록시-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1:1)의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-히드록시-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1:1)
에탄올(50 mL) 중의 3-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 및 3-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(1:1)의 혼합물(1.26 g, 3.19 mmol) 및 10 중량% 팔라듐/탄소(0.13 g)의 용액을 16시간 동안 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 용액을 셀라이트
를 통해 여과하고, 메탄올(100 mL)로 세정하였다. 용액을 진공 하에 농축하여, 목적 화합물(1.03 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.09 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.34 (quin, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.67 (s, 1H); m/z 306 (M+H)+
3-{[(1R,2R)-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 및 3-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(1:1)
DMF(15 mL) 중의 3-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산 및 3-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(1:1)의 혼합물(2.50 g, 7.92 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(1.54 g, 15.8 mmol), HATU(3.92 g, 10.3 mmol) 및 DIPEA(2.76 mL, 15.8 mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 주변 분위기 하에서 교반하였다. 물(150 mL)을 첨가하고, 용액을 아세트산에틸(250 mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 식염수로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 생성물(1.26 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.44 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 4.10 (quin, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (m, 5H), 8.68 (s, 1H); m/z 396 (M+H)+
3-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산 및 3-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(1:1)
THF(40 mL) 중의 메틸 3-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 및 메틸 3-{[(l.S',25)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(1:1)의 혼합물(2.52 g, 7.63 mmol)의 용액에 물(10 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(0.80 g, 19.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수득되는 용액을 물(100 mL) 및 아세트산에틸(250 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 이어서, 수성층을 1 M 염산의 첨가에 의해 pH 7로 조정하고, 아세트산에틸(75 mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 식염수로 세정하며, 건조시켰다(MgSO4). 아세트산에틸 층을 조합하고, 증발시켜, 요구되는 생성물(2.50 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.18 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 3.80 (quin, 1H), 4.14 (quin, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.72 (t, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 6H).
메틸 3-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 및 메틸 3-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(1:1)
아세토니트릴(60 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(3.00 g, 11.61 mmol), (2R,3R)-2,3-디메틸옥시란(3.04 mL, 34.8 mmol) 및 탄산칼륨(4.02 g, 29.0 mmol)의 용액을 3시간 동안 150℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔류 오일을 아세트산에틸(50 mL)에 용해시키며, 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류 오일을 수득하였다. 잔류물에 대해 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(2.52 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.17 (d, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.67 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.30 (m, 6H); m/z 330 (M-H)-
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 20: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-일]옥시}-N-(1- 에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드
탄산칼륨(111 mg, 0.8 mmol) 함유의 아세토니트릴(2 mL) 중의 N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드(128 mg, 0. 4 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(111 mg, 0.48 mmol)의 용액을 6시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발 건조시키며, 헥산 중의 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 요구되는 생성물을 백색 발포체(176 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 1.41 (t, 3H), 2.32 (quin, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.56 (q, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 514 (M+H)+
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드
10% 팔라듐/탄소(1.9 g, 50% wet)FMF 무수 THF(100 mL) 및 에탄올(100 mL) 중의 N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(19.1 g, 46.7 mmol)에 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 수소 벌룬 하에 두며, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하며, 여과액을 증발시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중의 40-65% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물을 투명 오일로 수득하였고, 이를 방치하여 결정화하였다(11.35 g).
1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); m/z 320 (M+H)+ 318 (M-H)-
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸]옥시)벤즈아미드
HATU(23.5 g, 61.83 mmol)를 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(16.28 g, 51.53 mmol)에 첨가한 후, DMF(140 mL)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 1-에틸-1H-피라졸-3-아민(6.86 g, 61.8 mmol)을 첨가한 후, DIPEA(21.3 mL)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 0℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 용매 체적을 감소시키고, 잔류물을 아세트산에틸(500 mL)에 용해시키고, 시트르산(200 mL), 탄산수소나트륨 용액(150 mL) 및 포화 식염수 용액(2×150 mL)으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 헥산 중의 10-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일(19.1 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.97 (q, 2H), 4.49 (sextet, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 8.58 (s, 1H); m/z 410 (M+H)+
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산의 제조가 상기 기재되어 있다.
1-에틸-1H-피라졸-3-아민의 제조가 문헌 [Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 11, 1975, 212]에 기재되어 있다.
실시예 21: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-일]옥시}-N-(1- 에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드
DMA(5 mL) 중의 N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드(0.128 g, 0.4 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(116 mg, 0..48 mmol), 탄산세슘(392 mg, 1.2 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(38 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 생성물을 아세트산에틸(20 mL) 및 물(15 mL)에 용해시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하였고, 이에 대해 헥산 중의 70-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질을 투명 발포체(76 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.26 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.29 (quin, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.54 (q, 1H), 4.64 (t, 2H), 6.74 (t, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.47 (s, 1H); m/z 480 (M+H)+
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 22: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H- 피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드
HATU(304 mg, 0.80 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 5-[(3-{[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산(0.4 mmol) 및 아제티딘 히드로클로라이드(75 mg, 0.89 mmol)에 첨가한 후, DIPEA(0.278 mL, 1.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(20 mL)에 첨가하고, 유기 용액을 물(10 mL), 2 N 시트르산(10 mL), 포화 수성 탄산수소나트륨(10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세정한 후, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 검을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중의 70-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 백색 발포체(98 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.27 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.43-3.54 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.54 (q, 1H), 4.62 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.78 (d, 1H); m/z 481 (M+H)+
5-[(3-{[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-[(3-{[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산
탄산칼륨(111 mg, 0.8 mmol) 함유의 아세토니트릴(2 mL) 중의 N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드(128 mg, 0.4 mmol) 및 메틸-5-클로로피라진-2-카르복실레이트(83 mg, 0.48 mmol)의 용액을 6시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 용해시키고, 2 N 시트르산으로 산성화하며, 아세트산에틸(5×20 mL)로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 감압 하에 증발 건조시켜, 목적 물질을 황색 고체(164 mg)로서 수득하였고, 이들 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. m/z 442 (M+H)+
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 23: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5- {[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드
메탄올(2 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드(142 mg, 0.23 mmol)를 3.5 M 염산(0.2 mL, 0.68 mmol)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(3×10 mL)로 추출하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 중의 75-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 백색 발포체(99 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 1.41 (d, 6H), 2.32 (quin, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.26-4.35 (m, 3H), 4.52 (q, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H); m/z 514 (M+H)+
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드
탄산칼륨(66 mg, 0.48 mmol) 함유의 아세토니트릴(2 mL) 중의 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드(103 mg, 0.24 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(66 mg, 0.29 mmol)의 용액을 6시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에 증발 건조시키고, 헥산 중의 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 요구되는 생성물을 백색 발포체(142 mg)로서 수득하였다. m/z 628 (M+H)+
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(1.97 g, 3.77 mmol) 및 THF(70 mL)의 용액을 배기하고, 아르곤(×3)으로 퍼징하였다. 팔라듐/탄소(10% w/w, 400 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 배기하며, 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 수소 하에 주변 온도에서 교반 방치하였다. 팔라듐/탄소를 여과 제거하고, 진공 하에 농축하여, 생성물을 무색 오일(1.58 g, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.78 (br. s, 1H); m/z 434 (M+H)+, 432 (M-H)-
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
DIPEA(3.11 mL, 18.03 mmol)를 DMF(10 mL) 중의 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(3.00 g, 7.21 mmol), HATU(3.12 g, 8.21 mmol) 및 1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-아민(1.13 g, 9.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 5% w/v 시트르산(50 mL) 및 아세트산에틸(30 mL) 및 디에틸 에테르(30 mL)에 용해시키고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL) 및 식염수(30 mL)로 추가 세정하였다. 유기층을 분리한 후, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 1:4 내지 1:3 아세트산에틸:헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(2.40 g, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 8.32 (br. s, 1H); m/z 524 (M+H)+, 522 (M-H)-.
1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-아민
2-클로로아크릴로니트릴(3.41 mL, 42.59 mmol)을 물(50 mL) 중의 N-이소프로필히드라진 히드로클로라이드(4.71 g, 42.6 mmol), 탄산칼륨(11.8 g, 85.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 45℃로 가온한 후, 실온으로 다시 냉각시켰다. 이어서, 수성층을 아세트산에틸(5×30 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키며(MgSO4), 활성화된 차콜로 처리하고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 67%-100% 아세트산에틸로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.08 g, 58%)을 진정 생성물 대 오일로서의 위치이성질체 생성물의 6:1 혼합물로서 수득하였다. 그 물질을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.42 (m, 6H), 3.58 (br. s, 2H), 4.25 (sept, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.15 (d, 1H).
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 24: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메 틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드
탄산칼륨(111 mg, 0.8 mmol) 함유의 아세토니트릴(2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-{[(3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(157 mg, 0.4 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘(95 mg, 0.48 mmol)의 용액을 6시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발 건조시키며, 헥산 중의 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸 중의 0-8% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여, 요구되는 생성물을 백색 발포체(21 mg)를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.30 (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 4.12-4.29 (m, 4H), 4.54 (q, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 10.27 (s, 1H); m/z 452 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-{[(3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기 기재되어 있다:
1,1-디메틸에틸 3-{[(3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트
THF(140 mL) 및 에탄올(140 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-[({3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(23 g, 47.8 mmol)의 용액을 배기하고, 질소로 퍼징하였다(×3). 10% 팔라듐/탄소(2.3 g; 10% w/w)를 첨가하고, 반응 혼합물을 배기하며, 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 수소 벌룬 하에서 실온에서 교반 방치하였다. 팔라듐/탄소를 규조토를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여, 백색 발포체(18 g, 97%)를 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H 물 피크에 의해 흐려짐), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.2 (s, br, 1H); m/z 392 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-[({3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트
DIPEA(28.5 mL, 164 mmol)를 DMF(30 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(20.7 g, 65.6 mmol), HATU(31.2 g, 82.0 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(15.0 g, 82.0 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(250 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3×150 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 용액으로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 방치하여 결정화하였다. 결정을 이소헥산으로 세정하여, 목적 물질을 황색 결정(23.4 g; 73%)으로서 수득하였다. m/z 482 (M+H)+.
1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트
1H-피라졸-3-아민(428 mg, 5.15 mmol)을 DMF(5 mL)에 O℃에서 용해시키고, 수소화나트륨(206 mg, 5.15 mmol)으로 처리한 후, 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 가온한 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.12 g, 5.15 mmol)를 시린지를 통해 5분 동안 천천히 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨(50 mL) 및 아세트산에틸(100 mL)에 취하였다. 유기층을 분리한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(1:1 아세트산에틸:헥산 내지 순 아세트산에틸로 용출)에 의해 정제하여, 표제 화합물(117 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 4.00 (br. s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)
또한, THF 중의 1H-피라졸-3-아민(대략 15.6 mL 중, 1 g)의 용액을 NaHMDS(THF 중 2 M, 1.05 당량)과 반응시킨 후, THF 중의 디-tert-부틸 카르보네이트(1 당량)(1.9 mL 중 대략 1 g의 카르보네이트)의 용액을 첨가하고 실온에서 교반함으로써, 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 수득하였다. 수득되는 물질을 아세트산에틸 및 이소헥산의 혼합물로부터 결정화하였다.
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 25: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N- (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
아세토니트릴(3 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(80 mg, 0.26 mmol), 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(61 mg, 0.26 mmol) 및 탄산세슘(172 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 160℃에서 스미쓰 크리에이터(Smith Creator) 마이크로파에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 아세트산에틸(50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물(20 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 DCM 중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 황색 발포체(52 mg)로서 수득하였다.
1HNMR δ (CDCl3): 2.16-2.24 (2H, m), 2.34-2.44 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.89-4.01 (4H, m), 4.24 (2H, t), 4.37 (2H, t), 4.99 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.30 (2H, d), 8.16 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.73 (1H, s); m/z 498 (M+H)+.
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[(페닐메틸)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(453 mg, 1.15 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 포름산암모늄(182 mg, 2.88 mmol)을 일회분으로 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 블랭킷하고, 10% 팔라듐/활성탄(30 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 10분 동안 140℃로 가열하였다. 촉매를 여과 제거하고, 휘발물을 진공 하에 제거하여, 표제 생성물을 백색 고체(339 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.06-2.14 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.72-3.73 (3H, s), 3.84-3.89 (1H, m), 3.92-3.98 (3H, m), 4.88 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.28 (1H, d), 9.27 (1H, s); m/z 304 (M+H)+.
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[(페닐메틸)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(450 mg, 1.39 mmol), (3R)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트(507 mg, 2.09 mmol) 및 탄산칼륨(481 mg, 3.48 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 160℃에서 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기물을 물(40 mL), 식염수(40 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 발포체를 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 백색 발포체(452 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.09-2.14 (1H, m), 2.14-2.24 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.86-3.91 (1H, m), 3.94-3.98 (3H, m), 4.89 (1H, s), 5.03 (2H, s), 6.64 (1H, t), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.27 (1H, m), 7.33-7.41 (5H, m), 9.31 (1H, s); m/z 394 (M+H)+.
(3R)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트
4-톨루엔 술포닐 클로라이드(1.65 g, 8.63 mmol)를 DCM(15 mL) 중의 R-3-히드록시테트라히드로푸란(0.8 g, 9.08 mmol) 및 피리딘(0.88 mL, 10.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL) 및 1 M 염산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-50% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(1.0 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.13 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.81 (d, 2H).
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-비스[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(1.0 g, 2.42 mmol)의 현탁액을 에탄올(12 mL)에 용해시키고, 포름산암모늄(229 mg, 3.63 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 블랭킷하고, 10% 팔라듐/활성탄(10 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 140℃로 5분 동안 가열하였다. 촉매를 여과 제거하고, 휘발물을 진공 하에 제거하며, 잔류물에 대해 이소헥산 중의 30-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체(378 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.78 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.55-6.57 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.34-7.48 (5H, m), 7.60 (1H, d), 9.74 (1H, s), 10.70 (1H, s); m/z 324 (M+H)+.
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-비스[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
염화옥살릴(7.71 mL, 89.7 mmol)을 DCM(0.5 L) 중의 3,5-디벤질옥시벤조산(20.0 g, 59.8 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(300 mL)에서 취하여, DCM(50 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(5.81 g, 59.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 에탄올로 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고체(14.8 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.84 (3H, s), 5.17 (4H, s), 6.59 (1H, d), 6.84 (1H, t), 7.33-7.46 (12H, m), 7.62 (1H, d), 10.83 (1H, s); m/z 414 (M+H)+.
실시예 26: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-메틸-1H- 피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
아세토니트릴(3 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(80 mg, 0.26 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(64 mg, 0.26 mmol), 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(49 mg, 0.05 mmol) 및 탄산세슘(257 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 160℃에서 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하며, 아세트산에틸(50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물(20 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 DCM 중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체(58 mg)로서 수득하였다. 이 화합물을 증기 확산 기법을 이용하여 아세트산에틸 및 이소헥산으로부터 결정화였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.11-2.17 (1H, m), 2.20-2.29 (1H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.88-3.93 (1H, m), 3.96-4.02 (3H, m), 4.25 (2H, t), 4.71 (2H, t), 4.97 (1H, t), 6.73 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.27-7.30 (1H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.73 (1H, s); m/z 464 (M+H)+.
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 27: 3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )피리딘-2-일] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
아세토니트릴(3 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(80 mg, 0.26 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(52 mg, 0.26 mmol) 및 탄산세슘(172 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 160℃에서 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 아세트산에틸(50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물(20 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 DCM 중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물(36 mg, 31%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 이 화합물을 증기 확산 기법을 이용하여 아세트산에틸 및 이소헥산으로부터 결정화였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.12-2.19 (1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.88-3.93 (1H, m), 3.98-4.02 (3H, m), 4.23 (2H, t), 4.69 (2H, t), 4.95-4.97 (1H, m), 6.80 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.23 (1H, d), 7.27-7.30 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 8.34 (1H, d), 8.84 (1H, d), 8.98 (1H, s); m/z 465 (M+H)+.
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진의 제조가 하기 기재되어 있다:
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진
염화옥살릴(1.55 mL, 17.48 mmol) 및 DMF(2 소적)를 차례로 DCM(40 mL) 중의 5-클로로피라진-2-카르복실산(2.31 g, 14.57 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(40 mL) 중에 취하고, 아제티딘(1.08 mL, 16.03 mmol) 및 트리에틸아민(4.46 mL, 32.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 아세트산에틸(100 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기물을 물(100 mL), 시트르산(50 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 고체를 수득하였다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 황색 고체(2.38 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.35-2.42 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.67 (2H, t), 8.52 (1H, d), 9.09 (1H, d); m/z 198 (M+H)+.
5-클로로피라진-2-카르복실산
아세토니트릴(2 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합물 중의 메틸-5-클로로피라진-2-카르복실레이트(120 mg, 0.70 mmol)의 용액에 염화리튬(295 mg, 6.95 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 5분 동안 160℃로 가열한 후, 반응물을 물(10 mL)로 희석하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)을 첨가하고, 수성층을 아세트산에틸(30 mL)로 2회 추출하였다. 조합된 유기물을 버리고, 수성층을 1 N 염산을 이용하여 pH 4로 조정하였다. 수성상을 아세트산에틸(20 mL)로 2회 추출하고, 조합된 유기물을 물(2×20 mL), 식염수(10 mL)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발물을 제거하여, 표제 화합물을 무색 고체(68 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 7.20 (1H, br s), 8.72 (1H, s), 9.21-9.21 (1H, m); m/z 157 (M-H)+.
실시예 28: 3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시]-5- {[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
탄산세슘(488 mg, 1.5 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(153 mg, 0.5 mmol) 및 4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-브로모-1,3-티아졸(206 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 8시간 동안 바이오티지 이니시에이터 마이크로파 장치에서 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온 및 주변 압력에 도달하도록 하고, 물(75 mL)에 붓고, 아세트산에틸(3×25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질(95 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.55 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.3 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.65 (s, 1H) 및 8.8 (s, 1H); m/z 472 (M+H)+.
하기 화합물을 4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-브로모-1,3-티아졸 및 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드로부터 유사한 방식으로부터 제조하였다.
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-브로모-1,3-티아졸의 제조가 하기 기재되어 있다:
4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-브로모-1,3-티아졸
DCM(10 mL) 중의 2-브로모티아졸-5-카르복실산(752 mg, 3.62 mmol)의 용액에 염화옥살릴(0.38 mL, 4.34 mmol) 및 DMF(1 소적)를 차례로 천천히 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(10 mL)으로 공비하였다. 조질의 물질을 DCM(10 mL)에 용해시키고, DCM(25 mL) 중의 아제티딘 히드로클로라이드(404 mg, 4.34 mmol) 및 트리에틸아민(1.8 mL, 13 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 유기물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(50 mL) 및 물(25 mL) 간에 분획화하였고, 유기층을 식염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 40% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(500 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.3 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.6 (m, 2H) 및 8.0 (s, 1H); m/z 249 (M+H)+.
실시예 29: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1- (히드록시메틸)프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
DMF(1 mL) 중의 5-[(3-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산(12 mg, 0.03 mmol), 아제티딘 히드로클로라이드(4 mg, 0.06 mmol), HATU(14 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA(0.02 mL, 0.11 mmol)의 용액을 한 주간 실온에서 교반하였다. 물(15 mL)을 첨가하고, 용액을 아세트산에틸(25 mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 물(+0.2% TFA) 중의 5-95% 아세토니트릴(+0.2% TFA)로 용출하는 C18 역전상 상의 분취 HPLC에 의한 크로마토그래피를 수행하여, 요구되는 생성물을 15%의 동시 용출 불순물(5 mg)과 함께 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.92 (t, 3H), 0.97 (t, 0.45H), 1.69 (quin, 2H), 1.76 (m, 0.3H), 2.34 (quin, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 4.49 (sextet, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.77 (m, 0.15H), 6.93 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 10.78 (s, 0.15H); m/z 468 (M+H)+
분광 데이터는 15%의 하기 불순물 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(25)-2-히드록시부틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드와 일관된다.
5-[(3-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-[(3-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산
물(1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(6 mg, 0.14 mmol)을 THF(1 mL) 중의 메틸 5-[(3-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트(25 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수득되는 용액을 물(10 mL) 및 아세트산에틸(25 mL) 간에 분획화하고, 아세트산에틸 층을 식염수(10 mL)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 이어서, 수성층을 1 M 염산의 첨가에 의해 pH 7로 조정하고, 아세트산에틸(25 mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 식염수(10 mL)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 아세트산에틸 추출물을 조합하고, 증발시켜, 요구되는 생성물(12 mg)을 수득하였다. m/z 428.44 (M+H)+
메틸 5-[(3-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트
메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(104 mg, 0.60 mmol) 및 탄산세슘(467 mg, 1.43 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(175 mg, 0.570 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 330분 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(25 mL)에 용해시키고, 물(20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 물(+0.2% TFA) 중의 5-95% 아세토니트릴(+0.2% TFA)로 용출하는 C18 역전상 상의 분취 HPLC에 의한 크로마토그래피를 수행하여, 요구되는 생성물(41 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.97 (t, 3H), 1.78 (quin, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.52 (m, 3H), 4.66 (quin, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.86 (s, 1H); m/z 442 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
아세토니트릴(25 mL) 중의 3-히드록시-5-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(500 mg, 1.6 mmol)의 용액에 요오도트리메틸실란(1.11 mL, 7.8 mmol)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하며, 포화 수성 티오황산나트륨(5 mL)을 첨가한 후, 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 잔류 수성층을 아세트산에틸(3×40 mL)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시키며, 이소헥산 중의 85% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 발포체(405 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.95 (t, 3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); m/z 306 (M+H)+
3-히드록시-5-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
1:1 THF:메탄올(100 mL) 중의 3-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(4.6 g, 11 mmol)의 용액에 10% w/w 팔라듐/탄소(450 mg)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 6시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 분위기를 아르곤으로 치환하고, 혼합물을 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(3.6 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H); m/z 320 (M+H)+
3-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
DMF(25 mL) 중의 3-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(4.75 g, 14.4 mmol) 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸(2.04 g, 21 mmol)의 용액에 HATU(8.53 g, 22.4 mmol)를 첨가한 후, DIPEA(7.0 mL, 40 mmol)를 차례로 첨가하고, 수득되는 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸(100 mL) 및 물(30 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 분리하고, 1 N 시트르산(30 mL), 물(30 mL), 포화 중탄산나트륨(30 mL), 물(30 mL) 및 식염수(30 mL)로 세정한 후, 건조시키며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(4.57 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.45 (s, 1H); m/z 410 (M+H)+
3-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산
3:1 THF:메탄올(100 mL) 중의 메틸 3-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(6.85 g, 20 mmol)의 용액에 물 중의 1 N 수산화리튬 용액(40 mL, 40 mmol)을 첨가한 후, 추가 100 mL의 물을 일정 간격으로 회분식으로 첨가하고, 한편 수득되는 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하고, 탁한 용액을 여과하였다. 여과액의 pH를 2 M 염산의 첨가에 의해 3으로 조정하였다. 이를 아세트산에틸(3×70 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이를 고체화하였다(6.36 g).
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H); m/z 329 (M-H)-
메틸 3-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트
무수 THF(75 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(7.5 g, 29 mmol), (R)-1-메톡시-부탄-2-올(3.76 g, 36.25 mmol) 및 트리페닐포스핀(9.5 g, 36.25 mmol)의 교반 용액을 빙조에서 냉각시키고, 톨루엔 중의 40% DEAD(15.8 mL, 36.25 mmol)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 1O℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 이소헥산 중의 30% 아세트산에틸에 용해시키며, 얼음에서 냉각시켰다. 수득된 석출물을 여과에 의해 제거하고, 이소헥산 중의 10% 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 이소헥산 중의 10% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(6.85 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.4 (m, 5H); m/z 345 (M+H)+
(R)-1-메톡시-부탄-2-올의 제조가 문헌 [Coke, J. L.; Shue, R. S., J. Org. Chem. 38, (1973), 2210-2211]에 기재되었다.
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 30: 3-{[2-(아제티딘-1-일카르보닐)피리미딘-5-일]옥시}-5-{[(1S)-1- 메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
DMA(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(130 mg, 0.42 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리미딘(113 mg, 0.46 mmol), 탄산세슘(412 mg, 1.26 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(118 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 아세트산에틸(50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 유기물을 물(20 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물에 대해 아세트산에틸 중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(67 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.34 (d, 3H), 2.38 (quintet, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.59-4.67 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 8.54 (s, 2H), 11.96 (s, 1H); m/z 470 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리미딘의 제조가 하기 기재되어 있다:
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리미딘
염화옥살릴(1.50 mL, 16.79 mmol) 및 DMF(2 소적)을 차례로 DCM(40 mL) 중의 5-브로모피리미딘-2-카르복실산(2.86 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하며, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(40 mL)에 용해시켰다. 아제티딘 히드로클로라이드(1.44 g, 15.39 mmol) 및 트리에틸아민(4.29 mL, 30.78 mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 아세트산에틸(100 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기물을 물(100 mL), 시트르산(50 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 고체를 수득하였다. 고체에 대해 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 황색 고체(0.86 g)로서 수득하였다.
5-브로모피리미딘-2-카르복실산의 제조가 문헌 [국제특허출원 WO 2005/028452]에 기재되어 있다.
실시예 31: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-(시클로펜틸 옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
3-(시클로펜틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(200 mg, 0.67 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(159 mg, 0.80 mmol) 및 탄산칼륨(184 mg, 1.33 mmol)을 아세토니트릴(3.5 mL)에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 4시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 조질의 생성물에 대해 DCM 중의 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 요구되는 생성물을 백색 발포체(282 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.61 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.80 (s, 1H). m/z 463 (M+H)+
하기 화합물을 3-(시클로펜틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-(시클로펜틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-(시클로펜틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
3-(시클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(1.87 g, 4.78 mmol)를 에탄올(40 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐/차콜(102 mg) 촉매를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 86시간 동안 수소 분위기 하에 교반한 후, 셀라이트
를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여, 밝은 갈색의 고체(1.31 g)를 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.54 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.91 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 9.73 (br s, 1H); m/z 302 (M+H)+
3-(시클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
3-(시클로펜틸옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(3.14 g, 10.0 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(1.95 g, 20 mmol) 및 HATU(4.95 g, 13 mmol)를 DMF(12.5 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(3.49 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(2×75 mL)로 추출하며, 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여, 황색 오일을 수득하였다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 0-30% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 생성물을 투명 검(1.87 g)으로서 수득한다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.59 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 8.67 (s, 1H); m/z 392 (M+H)+
3-(시클로펜틸옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산
메틸 3-(시클로펜틸옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(9.25 g, 28.34 mmol)를 THF(120 mL)에 용해시키고, 물(60 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(3.49 g, 85.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2상 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고(LCMS는 반응 80% 완료를 나타냄), 메탄올(15 mL)을 첨가하며, 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거한 후, 물(40 mL)을 첨가하고, 염산을 이용하여 pH를 7로 조정하였다. 고체를 수집하고, 냉수(8.85 g)로 철저히 세정하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.64 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.34-7.53 (m, 5H); m/z 311 (M+H)+
메틸 3-(시클로펜틸옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(10 g, 38.7 mmol), 1-시클로펜타놀(6.135 mL, 58.07 mmol) 및 트리페닐포스핀(15.24g, 58.07 mmol)을 THF(166 mL) 중에 아르곤 하에 교반하고, 빙조에서 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 5-10℃ 범위로 유지하면서, DEAD(25.3 mL, 58.1 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 16시간 동안 교반을 유지하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세트산에틸(60 mL) 및 이소헥산(60 mL)에 재용해시키며, 수득된 석출물을 제거하고, 용액을 진공 하에 농축하여, 황색 오일을 수득하였다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 0-30% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 무색 오일을 수득하였고, 이는 진공 하에 백색 고체로 결정화되었다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (m, 2H), 1.71-1.98 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H); m/z 325 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 32: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-(시클로펜틸 옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
3-(시클로펜틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(200 mg, 0.67 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(193 mg, 0.80 mmol), 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(186 mg, 0.2 mmol) 및 탄산세슘(230 mg, 0.70 mmol)을 DMA(3.5 mL)에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 200℃에서 40분 동안 가열한 후, 냉각시키고, 여과하며, 진공 하에 감소시켰다. 조질의 생성물을 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 약간 황색인 발포체(176 mg)로서 수득하였다.
1HNMR δ (d6-DMSO): 1.61 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.85 (s, 1H); m/z 462 (M+H)+
실시예 33: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1R,2R)- 2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1:1)
DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 5-[(3-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산 및 5-[(3-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산(1:1)의 혼합물(0.16 g, 0.37 mmol), 아제티딘 히드로클로라이드(71 mg, 0.75 mmol) 및 HATU(299 mg, 0.79 mmol)에 첨가하여, 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산에틸(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(2×30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 부분입체이성질체의 표제 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다. 혼합물을 tert-부틸메틸 에테르 중의 30% 에탄올로 용출하는 키랄팍(Chiralpak) IA(250 mm×20 mm) EG014 칼럼 상의 키랄 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 실시예 33a에서의 첫 번째 용출 부분입체이성질체가 백색 발포체(18 mg)로서 단리되었다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.19 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 2.26-2.34 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 3H), 4.63 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.79 (d, 1H); m/z 467 (M+H)+
실시예 33b에서의 두 번째 용출 부분입체이성질체가 백색 발포체(19 mg)로서 단리되었다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.19 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.27-2.36 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 3H), 4.62 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.79 (d, 1H); m/z 467 (M+H)+
5-[(3-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산 및 5-[(3-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산(1:1)의 혼합물의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-[(3-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산 및 5-[(3-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실산(1:1)
물(3 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(38 mg, 0.88 mmol)을 THF(6 mL) 중의 메틸 5-[(3-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트 및 메틸 5-[(3-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트(1:1)(0.26 g, 0.59 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 시트르산을 이용하여 pH 3으로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하며, 물(30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 목적 화합물을 백색 고체(0.16 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.16 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 10.93 (s, 1H), 13.53 (s, 1H); m/z 426 (M-H)-
메틸 -[(3-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트 및 메틸 5-[(3-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]피라진-2-카르복실레이트(1:1)
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-히드록시-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1:1)(230 mg, 0.75 mmol), 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(195 mg, 1.13 mmol) 및 탄산칼륨(208 mg, 1.51 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 130℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하며, 조합된 유기물을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 황색 발포체(265 mg)를 수득하였고, 이를 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.29 (m, 6H), 1.99 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (quintet, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.25 (quintet, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); m/z 442(M+H)+
3-히드록시-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 3-히드록시-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1:1)의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 34: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-일]옥시}-5-{[(1S)- 1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
탄산세슘(489 mg, 1.5 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(159 mg, 0.5 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-1,3-티아졸(152 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 주변 압력에 도달하도록 하며, 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 물(25 mL) 및 아세트산에틸(50 mL) 간에 분획화하고, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 생성물(181 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 7.0 (d, 1H),7.35 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H) 및 9.45 (s, 1H). m/z 484 (M+H)+.
하기 화합물들을 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드 또는 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 적절한 할로겐화 헤테로사이클로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
** 화합물은 디에틸 에테르로부터 부분적으로부터 결정화하였다(mpt: 용융 개시 80.7℃)
*** 실시예 34b의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드를 또한 하기 방식으로 제조하였다.
아세토니트릴(254 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(25.4 g, 80.0 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(17.4 g, 88.0 mmol) 및 탄산칼륨(33.1 g, 240 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(15 vol) 및 물(10 vol) 간에 분획화하였다. 층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸(2×10 vol)로 추가 추출하며, 조합된 유기물을 물(2×5 vol), 식염수(5 vol)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 대해 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 발포체(33.7 g)로서 수득하였다. 순수 물질을 고온 tert-부틸메틸 에테르(30 vol)에 용해시키고, 진정의 결정성 샘플로 시딩(seeding)하며(물질을 최소량의 고온의 tert-부틸메틸 에테르에 용해시킨 후, 이소헥산을 첨가하고, 플라스크를 스크래칭하여 결정화를 촉진하는 소규모 결정화로부터 종자결정을 단리함), 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 결정성 물질(용융 개시 110.3℃)을 여과에 의해 수집하였다(29.1 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 2.30 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.79 (td, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.48 (td, 1H), 7.57 (td, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.26 (d, 1H), 11.00 (s, 1H); m/z 479 (M+H)+
이 결정성 형태는, 대략 30 mg의 물질을 자기 플리(flea)와 함께 바이얼에 두고 대략 1 mL의 물을 첨가함으로써 다른 결정성 형태로 전환될 수 있었다. 이에 몇 소적(3 소적)의 메탄올을 첨가하고, 바이얼을 뚜껑으로 봉하였다. 이어서, 슬러리를 실온(25℃)에서 자기 플레이트 상에 교반 방치하였다. 3일 후, 샘플을 플레이트에서 제거하고, 뚜껑을 제거하며, 슬러리를 주변 조건 하에서 건조 방치하였다. 새 결정성 형태(용융 개시 110.2℃)는 XRPD 분석에 의해 상이한 것으로 나타났다.
표제 화합물은 또한 물 중의 화합물의 슬러리를 교반함으로써 결정화될 수 있다.
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
10% 팔라듐/차콜(700 mg)을 에탄올(125 mL) 중의 3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(7.0 g, 17.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 에탄올을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸로부터 결정화하여, 목적 화합물(4.22 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.3 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H) 및 9.5 (s, 1H). m/z 318 (M+H)+.
이 반응을 또한 메탄올을 용매로 이용하고 5바의 수소압을 이용하여 수행하였다.
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
염화옥살릴(2.1 mL, 24.0 mmol)을 DCM(100 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(6.32 g, 20.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 DCM(25 mL) 중에 취하고, DCM(100 mL) 중의 2-아미노-5-메틸피라진 (2.29 g, 21.0 mmol) 및 피리딘(1.94 mL, 24.0 mmol)의 교반 혼합물에 5 내지 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(50 mL) 및 아세트산에틸(150 mL) 간에 분획화하고, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(7.0 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H) 및 9.5 (s, 1H). m/z 408 (M+H)+.
2-아미노-5-메틸피라진의 제조가 문헌 [Tetrahedron Lett. 2002, 9287]에 기재되어 있다.
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산의 제조가 상기 기재되었다.
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
할로겐화 헤테로사이클인, 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-1,3-티아졸, 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘, 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진, 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘 및 4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-브로모-1,3-티아졸의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 34e-f에 사용된 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸의 제조가 하기 기재되어 있다:
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸
염화옥살릴(0.47 mL; 5.41 mmol)을 DCM(25 mL) 중의 2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산(1.0 g; 4.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 톨루엔(2×5 mL)으로 공비하고, DCM(50 mL) 중의 아제티딘 히드로클로라이드(503 mg; 5.41 mmol) 및 트리에틸아민(2.3 mL; 16.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 물(75 mL) 및 아세트산에틸(150 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 40% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 고체를 수득하였고, 이를 아세트산에틸/이소헥산으로부터 결정화하여, 목적 화합물(490 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.35 (m, 2H), 2.55 (s, 3H) 및 4.1 (t, 4H).
실시예 35: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5- [(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
탄산세슘(489 mg, 1.5 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(144 mg, 0.5 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(173 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 주변 압력에 도달하도록 하며, 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 물(25 mL) 및 아세트산에틸(50 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 75% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(167 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 4.1-4.3 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.2 (s, 1H) 8.3 (s, 1H) 및 9.45 (s, 1H). m/z 482 (M+H)+.
하기 화합물들을 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드 및 적절한 할로겐화 헤테로사이클로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
* 화합물을 아세트산에틸 및 이소헥산으로부터 결정화하였다(mpt: 용융 개시 140.4℃).
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
10% 팔라듐/차콜(550 mg)을 에탄올(75 mL) 및 THF(50 mL) 중의 3-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(5.5 g, 14.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 수소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸로부터 결정화하여, 목적 화합물(3.42 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.8 (br, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H) 및 9.5 (s, 1H). m/z 288 (M+H)+.
3-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
염화옥살릴(2.1 mL, 24.0 mmol)을 DCM(100 mL) 중의 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(5.72 g, 20.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 주변 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 DCM(25 mL) 중에 취하고, DCM(100 mL) 중의 2-아미노-5-메틸피라진 (2.29 g, 21.0 mmol) 및 피리딘(1.94 mL, 24.0 mmol)의 교반 혼합물에 5 내지 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 물(50 mL) 및 아세트산에틸(150 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 30% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하며, 아세트산에틸/이소헥산으로부터 결정화하여, 목적 화합물(5.52 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H) 및 9.5 (s, 1H). m/z 378 (M+H)+.
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산 및 2-아미노-5-메틸피라진의 제조가 상기 기재되어 있다.
할로겐화 헤테로사이클인, 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘, 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진, 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 36: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메 틸--2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
탄산세슘(489 mg, 1.5 mmol)을 DMA(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(159 mg, 0.5 mmol) 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(181 mg, 0.75 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(93 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 4시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 주변 압력에 도달하도록 하며, 물(75 mL) 및 아세트산에틸(50 mL) 간에 분획화하며, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 대해 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 수득하였고, 이를 에테르(45 mg, 용융 개시 113.8℃)로부터 결정화하였다. 화합물을 또한 아세트산에틸로부터 결정화하여, 대체 결정성 형태(용융 개시 132.7℃)를 발생시켰다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.65 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.3 (s, 1H) 및 9.45 (s, 1H). m/z 478 (M+H)+.
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘 및 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 37: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에 틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
탄산세슘(489 mg, 1.5 mmol)을 DMA(5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(144 mg, 0.5 mmol) 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(181 mg, 0.75 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(93 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 4시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 주변 압력에 도달하도록 하며, 물(75 mL) 및 아세트산에틸(50 mL) 간에 분획화하며, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 75% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(에테르로부터 결정화됨)(72 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.65 (t, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.0 (br, 2H), 8.3 (br, 2H) 및 9.45 (s, 1H). m/z 448 (M+H)+. Mpt (용융 개시) 125.7℃.
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘 및 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 38: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5- {[(1S)-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-{[(3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(196 mg, 0.5 mmol), 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(128 mg, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨(138 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 및 물 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(142 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.26 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 2H), 4.11-4.33 (m, 4H), 4.54 (q, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); m/z 486 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-{[(3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 39: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5- {[(1S)-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드
DIPEA(0.129 mL)를 DMF(2 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산(168 mg), HATU(190 mg) 및 2-아미노티아졸(40 mg)이 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸(3×20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(75 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.27 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.41-3.55 (m, 2H), 4.12-4.33 (m, 4H), 4.55 (q, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); m/z 503 (M+H)+
하기 화합물들을 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산, 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산, 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산, 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산, 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산 또는 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 및 적절한 아미노헤테로사이클로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
* 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 아미노 헤테로사이클로 사용하여 반응을 수행하였고, 수득된 생성물을 아세토니트릴(4 mL) 및 에탄올(0.5 mL)에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 12분 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시킨 후, 진공 하에 농축하여, 목적 생성물을 수득하였다.
+ 이 화합물을 증기 확산 기법을 이용하여 아세트산에틸 및 이소헥산으로부터 결정화였다.
++ 이 화합물을 아세토니트릴로부터 결정화하였디(융점 (용융 개시) 108.5℃).
1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 상기 기재되어 있다. 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산의 제조가 하기에 나와 있다:
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산
DMA(5 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(240 mg, 0.1 mmol), 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(278 mg, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨(276 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 물(30 mL)에 붓고, 1 N 염산을 이용하여 산성화한 후, 아세트산에틸(3×20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조에이트(단지 m/z 435 (M+H)+임이 LCMS 데이터에 의해 입증됨)를 갈색 오일(550 mg)로서 수득하였다. 조질의 메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조에이트(434 mg, 1 mmol)를 THF(15 mL)에 용해시킨 후, 메탄올(5 mL) 및 1 N 수산화리튬 수용액(2 mL)을 차례로 첨가한 후, 투명한 용액이 수득될 때까지 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 유기물을 증발에 의해 제거하였다. 수용액을 여과하고, 아세트산에틸(10 mL)로 추출하며, 수성층을 2 N 염산으로 산성화하였다. 산성화된 층을 아세트산에틸(3×30 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물(10 mL), 식염수(10 mL)로 세정하며, 진공 하에 농축하여, 목적 화합물을 옅은 색의 오일(375 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.27 (d, 3H), 2.32 (quin, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.42-3.55 (m, 2H), 4.13-4.34 (m, 4H), 4.54 (q, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), m/z 421(M+H)+
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산, 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 및 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산을, 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트 또는 메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트 및 적절한 할로겐화 헤테로사이클로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산
DMA(20 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(0.84 g, 4 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(1.16 g, 4.8 mmol), 탄산세슘(3.92 g, 1.2 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(744 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(2×20 mL)로 세정하며, 수성층을 여과한 후, 2 N 염산으로 산성화하였다. 산성 층을 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 물(2×20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여, 목적 화합물을 백색 고체(1.06 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (d, 6H), 2.28 (quin, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.69 (quin, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.41 (s, 1H); m/z 357 (M+H)+
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산을 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘 및 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트, 메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트 및 적절한 할로겐화 헤테로사이클의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 39k의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드를 또한 1,1-디메틸에틸 3-[({3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트로부터 하기 방식으로 제조하였다.
1,1-디메틸에틸 3-[({3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(56.3 g, 0.16 mol)를 아세토니트릴(500 mL)에 용해시키고, 3L 고정 용기에 충전하였다. 탄산칼륨-325 메쉬-(64.5 g, 0.47 mol)를 첨가한 후, 100 mL 아세토니트릴 충전 세정액과 함께 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(33.5 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 급속히 교반하고, 질소 하에서 60℃로 가온하였다. 부가적 아세토니트릴(250 mL)을 첨가한 후, 1.5시간 동안 후에 DMF(150 mL)를 첨가하여 잔류 고체 물질을 용해시켰다. 반응물을 하룻밤 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여, 아세토니트릴을 제거하고, 잔류 용액을 교반 하에 물(1500 mL)에 부었다. 석출된 고체를 여과하고, DCM(560 mL)에 용해시키며, 1:1 식염수/탄산수소나트륨의 포화 수용액(2×500 mL)으로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 유기 용액을 여과하고, TFA(50 mL)를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 부가적 TFA(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 30℃에서 교반한 후, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비하였다. 오렌지색의 유상 잔류물을 아세트산에틸(500 mL)에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(2×500 mL), 식염수(500 mL)로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 농축하여, 담황색의 왁스질의 고체(64 g)를 수득하였다. 고체를 2시간 동안 45℃에서 아세트산에틸(200 mL)로 분쇄하고, 여과하며, 아세트산에틸로 세정하고, 40℃의 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조시켜, 백색 고체(52 g)를 수득하였다. 조질의 고체를 DCM 중의 메탄올 용액 내 7 N 암모니아의 혼합물(0.5-6.5% 메탄올 구배)로 용출하는 실리카 상의 칼럼에 걸어, 순수 목적 물질[순수 물질 1] (23.6 g, HPLC에 의해 결정 시, 순도 99.1%), 및 혼합된 분획 및 이전의 액체로부터 회수된 덜 순수한 물질(34.5 g, HPLC에 의해 결정 시, 순도 82.8%)을 수득하였다. 비순수 물질을 DCM(50 mL)에 용해시키고, 백색 고체를 결정화하여 석출시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세정하여, 순수 목적 물질[순수 물질 2] (6.5 g, HPLC에 의해 결정 시, 순도 98.3%)을 수득하였다. 여과액을 DCM 중의 메탄올 용액 내 7 N 암모니아의 혼합물(0-5% 메탄올 구배)로 용출하는 실리카 상의 칼럼에 걸어, 목적 물질[순수 물질 3] (18.3 g, HPLC에 의해 결정 시, 순도 98.7%)을 수득하였다. 순수 물질 1, 2 및 3을 조합하고(48.4 g), 3 L 고정 용기에 충전하였다. 아세트산에틸(500 mL, 10 vol)을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 가열 환류하며, 부가적 아세트산에틸(400 mL, 8 vol)을 첨가하고, 잔류 고체 물질을 고온 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 60℃로 냉각하고, 이소헥산(250 mL)을 적가하였다. 슬러리를 대략 1시간 동안 20℃로 냉각한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 이소헥산(2×200 mL)으로 세정한 후, 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 백색 고체(34.5 g)를 수득하였다. 이 고체를 60℃의 진공 오븐에서 하룻밤 동안 추가 건조시켜, 목적 화합물을 백색 분말(33.1 g)을 수득하였다. 이는 전술된 것과 상이한 결정 형태이다. 융점(용융 개시): 113.8℃..
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진의 제조가 상기 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-[({3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-[({3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 3-[({3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(76.4 g, 0.17 mol)를 에탄올(750 mL, 10 vol)에 용해시키고, 10% 팔라듐/차콜(물 wet)(7.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 25℃ 및 5 바의 압력에서 수첨하였다. 촉매를 셀라이트
를 통해 여과에 의해 제거하고, 케이크를 메탄올(250 mL)로 세정하였다. 조합된 여과액을 감압 하에 농축하여, 베이지색의 발포 고체를 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 10-70% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질을 백색 발포체 고체(56.4 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 6H), 1.64 (s, 9H), 4.49-4.55 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.21 (s, 1H); m/z 360 (M-H)-
1,1-디메틸에틸 3-[({3-[1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트
DCM(125 mL) 중의 염화옥살릴(76 mL, 0.87 mol)의 용액을 DCM(300 mL) 중의 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(50 g, 0.17 mol) 및 DMF(1 mL)의 슬러리에 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(200 mL)으로 공비하였다. 유성 잔류물을 무수 피리딘(100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 5분간 무수 피리딘(325 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(38.4 g, 0.21 mol)의 용액에 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하며, 잔류물을 톨루엔으로 공비하였다. 잔류물을 DCM(500 mL) 및 물(500 mL) 간에 분획화하고, 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(500 mL), 식염수(500 mL)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 유기 용액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공비하여, 오렌지색의 수지(88.8 g)를 수득하였다. 수지에 대해 이소헥산 중의 25-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질을 담황색 발포체(76.4 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 6H), 1.56 (s, 9H), 4.49-4.55 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.06-7.07 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H), 8.04 (d, 1H), 9.48 (s, 1H); m/z 450 (M-H)-
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산 및 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 40: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N- (1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드(0.62 mmol)의 용액을 탄산칼륨(1.24 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(0.68 mmol)으로 처리한 후, 4.5시간 동안 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시킨 후, DCM(20 mL) 및 물(20 mL) 간에 분획화하였다. 유기물을 진공 하에 증발시킨 후, 아세트산에틸 중의 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(160 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); m/z 514, 516 (M+H)+
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드
아르곤 하에서의 에탄올(40 mL) 중의 N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(2.57 mmol)의 용액을 10% 팔라듐/탄소(100 mg, 0.1 mL 물 및 1 mL 에탄올로 습윤)로 처리하였다. 플라스크를 배기하고, 수소로 충전하며, 이 절차를 4회 반복하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 수소 분위기 하에서 교반 방치한 후, 반응물을 셀라이트
를 통해 여과하며, 케이크를 에탄올(50 mL) 및 아세트산에틸(50 mL)로 세정하였다. 조합된 유기층을 진공 하에 증발시켜, 목적 화합물을 백색 발포체(597 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); m/z 320 (M+H)+
N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
DMF(10 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(4.11 mmol)의 용액을 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아민(4.52 mmol), DIPEA(5.93 mmol) 및 HATU(3.85 mmol)로 처리하고, 아르곤 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 아세트산에틸(3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 식염수(20 mL)로 세정하고, 진공 하에 증발시킨 후, 이소헥산 중의 20-80% 아세트산에틸로 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 황색 오일(1.05 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 10.62 (s, 1H); m/z 410 (M+H)+
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산의 제조가 상기 기재되어 있다.
1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아민을 문헌 [J. Het. Chem., (1982), 19, 1267]에 기재된 경로에 따라 제조하였다.
실시예 41: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N- (1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤즈아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시벤즈아미드(0.61 mmol)의 용액을 탄산칼륨(1.23 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(0.68 mmol)으로 처리한 후, 4시간 동안 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시킨 후, 아세트산에틸 중의 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(175 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.27 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.71 (s, 1H) m/z 520 (M+H)+
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시벤즈아미드
에탄올(30 mL) 중의 N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(1.89 mmol)의 용액을 10% 팔라듐/탄소(78 mg, 1 mL 에탄올로 습윤)로 처리하였다. 플라스크를 배기하고, 수소로 충전하며, 이 절차를 추가 4회 반복하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 하룻밤 동안 실온에서 교반 방치한 후, 혼합물을 셀라이트
를 통해 여과하며, 케이크를 에탄올(50 mL) 및 아세트산에틸(50 mL)로 세정하였다. 조합된 유기물을 진공 하에 증발시켜, 목적 화합물을 백색 발포체(613 mg)를 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.52 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 10.52 (s, 1H); m/z 326 (M+H)+
N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
DMF(5 mL) 중의 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(2.96 mmol)의 용액을 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아민(3.11 mmol), DIPEA(5.93 mmol) 및 HATU(3.85 mmol)로 처리하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 아세트산에틸(3×75 mL)로 추출하였다. 유기물을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 증발시킨 후, 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 유리(784 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 10.64 (s, 1H); m/z 416 (M+H)+
3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산 및 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아민의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 42: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리다진-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1- 메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
아세토니트릴(3 mL) 중의 3-(아제티딘-1-일카르보닐)-6-클로로피리다진(45 mg, 0.23 mmol), 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(70 mg, 0.23 mmol) 및 탄산칼륨(63 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 130℃에서 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물(+0.2% TFA) 중의 5-95% 아세토니트릴로 용출하는 역상 분취 HPLC에 의해 정제한 후, 메탄올로 용출하는 실리사이클(Silicycle) Si-카르보네이트 카트리지에 통과시켜, 목적 생성물을 무색 고체(97 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.34 (3H, d), 1.66 (3H, s), 2.33-2.41 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.48-3.52 (1H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.27 (2H, d), 4.58-4.62 (1H, m), 4.76 (2H, t), 6.79 (1H, d), 6.97 (1H, t), 7.25-7.29 (3H, m), 7.35-7.36 (1H, m), 8.26-8.28 (1H, m), 8.49 (1H, s); m/z 467 (M+H)+.
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-(아제티딘-1-일카르보닐)-6-클로로피리다진의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-(아제티딘-1-일카르보닐)-6-클로로피리다진
옥시염화인(50 mL)을 6-히드록시피리다진-3-카르복실산(9.82 g, 70.05 mmol)에 첨가하고, 수득되는 용액을 가열 환류시켰다. 45분 후, 용액을 냉각시키고, 과량의 옥시염화인을 감압 하에 제거하였다. THF(50 mL)를 흑색 잔류물에 첨가하고, 수득되는 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(9.77 mL, 70.05 mmol) 및 아제티딘(4.0 g, 70.05 mmol)을 적가하였다. 수득되는 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 물(50 mL)을 첨가한 후, 잔류물을 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 8로 조정하였다. 수성층을 아세트산에틸로 5회 추출하고, 조합된 유기물을 건조시키며(MgSO4), 용매를 제거하여, 조질의 생성물을 암색 오일로서 수득하였다. 샘플을 물(+0.2% TFA) 중의 5-95% 아세토니트릴로 용출하는 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체(135 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.39-2.47 (2H, m), 4.30 (2H, t), 4.82 (2H, t), 7.64 (1H, d), 8.21 (1H, d); m/z 198 (M+H)+.
실시예 43: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리다진-2-일]옥시}-N-(4-메틸- 1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산(200 mg, 0.52 mmol), HATU(475 mg, 1.25 mmol) 및 2-아미노-4-메틸티아졸(119 mg, 1.04 mmol)을 DMF(2 mL)에 현탁시켰다. 이어서, DIPEA(0.220 mL, 1.26 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하고, 물(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸(3×20 mL)로 추출하고, 추출물을 조합하며, 물(15 mL), 1 N 염산(10 mL), 물(10 mL), 중탄산나트륨의 포화 수용액(10 mL), 식염수(10 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 60-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(70 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.13-2.29 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 2H), 3.89-4.02 (m, 4H), 4.26 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.96-4.99 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.72 (s, 1H); m/z 482 (M+H)+, 480 (M-H)-
하기 화합물을 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산 및 적절한 아미노헤테로사이클로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
* 반응을 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 아미노 헤테로사이클로서 사용하여 수행하고, 수득된 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 5-10분 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 진공 하에 농축하여, 목적 생성물을 수득하였다. 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(7.02 mmol)를 THF(50 mL)에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨(7.0 mL)을 첨가한 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 수득된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기물을 진공 하에 제거하고, 수용액을 여과하며, 아세트산에틸(30 mL)로 추출하였다. 수성층을 2 N 염산을 이용하여 산성화하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하며, 유기 추출물을 물(10 mL), 식염수(10 mL)로 세정한 후, 증발 건조시켜, 목적 물질을 백색 발포체(2.33 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.14-2.30 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.85 (d, 1H); m/z 386 (M+H)+, 384 (M-H)-
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
DMA(25 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(2.5 g, 10.5 mmol), 탄산칼륨(2.9 g, 21.0 mmol) 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(2.48 g, 12.6 mmol)의 용액을 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 용액을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 물(3×50 mL), 식염수(20 mL)로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이소헥산 중의 0-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 무색 오일(2.8 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.13-2.29 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H), 3.88-4.04 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.96-5.00 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.85 (d, 1H); m/z 386 (M+H)+, 384 (M-H)-,
메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
메틸 3-[(페닐메틸)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(25.0 g, 76.2 mmol)를 THF(150 mL) 및 에탄올(150 mL)에 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소(30 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 두어, 반응 완료 시까지 실온에서 교반 방치하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하여, 오렌지색의 오일을 수득하고, 이를 방치하여 결정화하였다. 고체를 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 세정하여, 목적 생성물을 백색 고체(13.75 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.1-2.3 (2H, m), 3.9 (3H, s), 3.9-3.95 (2H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.95 (1H, s), 5.6 (1), 6.6 (1H, t), 7.1 (1H, t), 7.13 (1H, t); m/z 237 (M+H)+
메틸 3-[(페닐메틸)옥시]-5-([(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
부티로니트릴(250 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(18.8 g, 72.75 mmol), (3R)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트(18.5 g, 76.4 mmol) 및 탄산칼륨(20.08 g, 145.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 130℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기물을 물(40 mL), 0.5 M 수산화나트륨 용액(40 mL), 식염수(40 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 대해 DCM 중의 0-5% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 오일(20.1 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.08-2.26 (m, 2H), 3.78-4.01 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.92-4.96 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H); m/z 327 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트 및 (3R)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 44: 3-{[5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )-3- 클로로피리딘 -2-일] 옥시 }-N- (4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.70 mL, 0.53 mmol)을 DCM(6 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산(200 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-아미노-4-메틸티아졸(110 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘(0.078 mL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물(20 mL)을 첨가하며, 혼합물을 아세트산에틸(3×20 mL)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 2 N 염산(20 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(20 mL), 물(20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(78 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.13-2.28 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.88-4.02 (m, 4H), 4.21-4.28 (m, 2H), 4.31-4.39 (m, 2H), 4.96-5.00 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); m/z 515 (M+H)+, 513 (M-H)-
하기 화합물들을 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산 및 적절한 아미노헤테로사이클로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
* 반응을 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 아미노 헤테로사이클로서 사용하여 수행하고, 수득된 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고, 150℃에서 5-10분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후, 진공 하에 농축하여, 목적 생성물을 수득하였다. 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트로히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(3.75 g, 8.68 mmol)를 THF(40 mL)에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨(8.68 mL, 8.68 mmol)을 첨가한 후, 물(40 mL) 및 메탄올(1 소적)을 적가하고, 수득된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기물을 진공 하에 제거하고, 수용액을 여과하며, 아세트산에틸(30 mL)로 추출하였다. 수성층을2 N 염산을 이용하여 산성화하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하며, 유기 추출물을 물(10 mL), 식염수(10 mL)로 세정한 후, 증발 건조시켜, 목적 물질을 백색 발포체(3.53 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.14-2.30 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.22-4.38 (m, 4H), 4.97-5.01 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.26 (d, 1H); m/z 419 (M+H)+, 417 (M-H)-.
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트
DMA(25 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(2.5 g, 10.5 mmol), 탄산칼륨(2.9 g, 21.0 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(2.9 g, 12.6 mmol)의 용액을 5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 용액을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 물(3×50 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이소헥산 중의 20-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 무색 오일(3.75 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.13-2.29 (m, 2H), 2.38 (quin, 2H), 3.85-4.04 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.19-4.37 (m, 4H), 4.96-5.00 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.25 (d, 1H); m/z 433 (M+H)+.
메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 45: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-메틸피라 진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.133 mL, 1.0 mmol)을 DCM(10 mL) 중의 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산(350 mg, 0.94 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2-아미노-5-메틸피라진(196 mg, 1.82 mmol) 및 피리딘(0.148 mL, 1.82 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸(3×20 mL)로 추출하고, 2 N 염산(20 mL), 물(10 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(20 mL), 물(10 mL) 및 식염수(20 mL)로 세정하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-10% 메탄올로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물을 무색 오일(150 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.12-2.18 (1H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.31-2.40 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.89-4.03 (4H, m), 4.25 (2H, t), 4.71 (2H, t), 4.97-5.00 (1H, m), 6.76 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.38-7.40 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.34 (1H, d), 9.52 (1H, d); m/z 476 (M+H)+, 474 (M-H)-
하기 화합물을 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산 또는 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트로히드로푸란-3-일옥시]벤조산 및 적절한 아미노헤테로사이클로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산
메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(875 mg, 3.68 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(1.06 g, 4.41 mmol), 탄산세슘(3.59 g, 11.03 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(0.69 g, 0.735 mmol)을 DMA(16 mL) 중에 첨가하고, 9시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 물(25 mL) 중에 취하고, 아세트산에틸(2×20 mL)로 세정하였다. 수성층을 1 N 염산(30 mL)으로 산성화하고, 아세트산에틸(5×30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL), 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 갈색 고체를 수득하였고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여, 목적 화합물을 베이지색의 고체(820 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.00-2.06 (m, 1H), 2.23-2.37 (m, 3H), 3.78-3.95 (m, 4H), 4.13 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 5.16-5.19 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.46 (d, 1H); m/z 385 (M+H)+, 383 (M-H)-
메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 46: 3-{[3-클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5- [(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
탄산세슘(782 mg, 2.4 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(230 mg, 0.8 mmol) 및 2,3-디클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘(234 mg, 0.96 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세토니트릴을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(25 mL) 및 아세트산에틸(50 mL) 간에 분획화하고, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 75% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(290 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 1.9 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 3.4-3.7 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (dd, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) 및 9.45 (s, 1H); m/z 496 (M+H)+.
하기 화합물을 2,3-디클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘, 및 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드 또는 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
2,3-디클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘의 제조가 하기 기재되어 있다:
2,3-디클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘
염화옥살릴(3.2 mL; 36.0 mmol)을 DCM(50 mL) 중의, 5,6-디클로로니코틴산(5.76 g; 30.0 mmol) 및 디옥산 내 4 M 염화수소(7.5 mL; 30.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 톨루엔(2×15 mL)으로 공비한 후, DCM(150 mL) 중의 피롤리딘(3.0 mL; 36.0 mmol) 및 트리에틸아민(10.0 mL; 72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 물(75 mL) 및 아세트산에틸(100 mL) 간에 분획화하며, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 수득하고, 이를 아세트산에틸 및 이소헥산(6.88 g)로 결정화함으로써 추가 정제하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.9 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 7.9 (s, 1H) 및 8.4 (s, 1H); m/z 245 (M+H)+.
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드 및 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 47: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H- 피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드(209 mg, 0.66 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(159 mg, 0.80 mmol) 및 탄산칼륨(184 mg, 1.33 mmol)을 아세토니트릴(3.5 mL)에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 냉각하며, 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중의 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 요구되는 생성물을 백색 발포체(39 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.57-1.68 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.84-3.91 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.67-4.75 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.80 (s, 1H); m/z 479 (M+H)+
하기 화합물들을 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드 또는 3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드, 및 적절한 할로겐화 헤테로사이클로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[(페닐메틸)옥시]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드(1.85 g, 4.54 mmol)를 에탄올(40 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐/차콜(97 mg) 촉매를 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 수소 분위기 하에서 교반한 후, 셀라이트
를 통해 여과하며, 여과액을 진공 하에 농축하여, 목적 화합물을 밝은 갈색의 고체(1.30 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.54-1.65 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83-3.90 (m, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.59 (s, 1H); m/z 318 (M+H)+
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[(페닐메틸)옥시]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
3-[(페닐메틸)옥시]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조산(3.14 g, 9.5 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(1.85 g, 19.0 mmol) 및 HATU(4.70 g, 12.35 mmol)를 DMF(12.5 mL)에 용해시키고, DIPEA(3.31 mL, 19.0 mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(2×75 mL)로 추출하며, 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 0-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 담황색 검(1.85 g)으로서 수득하였다.
3-[(페닐메틸)옥시]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조산
메틸 3-[(페닐메틸)옥시]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조에이트(9.00 g, 26.3 mmol)를 THF(120 mL)에 용해시키고, 메탄올(30 mL)을 물(60 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(3.24 g, 78.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1상 용액을 LCMC에 의해 완전 전환이 나타나기까지 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기물을 진공 하에 제거하고, 물(40 mL)을 첨가하였다. 혼합물의 pH를 염산의 첨가에 의해 7로 조정하고, 수득되는 석출물을 여과하며, 물로 세정하여, 목적 화합물을 백색 고체(8.03 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.57 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.87 (t, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.99 (s, 1H); m/z 327 (M+H)+
메틸 3-[(페닐메틸)옥시]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조에이트
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(7.75 g, 30.0 mmol), 테트라히드로-4H-피라-4-올(4.28 mL, 45.0 mmol) 및 트리페닐포스핀(11.8 g, 45.0 mmol)을 THF(166 mL) 중에서 아르곤 하에 교반하고, 빙조에서 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, DEAD(19.6 mL, 45.0 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 16시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 잔류물을 아세트산에틸(60 mL) 및 이소헥산(60 mL)에 용해시켰다. 석출물을 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하며, 이소헥산 중의 0-25% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피(칼럼 로딩을 보조하기 위해 소량의 DCM를 사용함)에 의해 정제하여, 목적 화합물을 무색 오일(9.0 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.58 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.84 (m, 5H), 4.65 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H); m/z 343 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
N-(5-메틸피라진-2-일)-3-[(페닐메틸)옥시]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드(1.70 g, 4.05 mmol)를 에탄올(40 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐/차콜(86 mg) 촉매를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 4일 동안 수소 분위기 하에서 교반한 후, 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여, 목적 화합물을 크림색의 고체(1.20 g)로서 수득하였다. m/z 330 (M+H)+
N-(5- 메틸피라진 -2-일)-3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-5-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시)벤즈아미드
3-[(페닐메틸)옥시]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조산(3.14 g, 9.5 mmol), 2-아미노-5 메틸피라진(2.08 g, 19.0 mmol) 및 HATU(4.70 g, 12.35 mmol)를 DMF(12.5 mL)에 용해시키고, DIPEA(3.31 mL, 19.0 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)로 켄칭하고, 아세트산에틸(2×75 mL)로 추출하며, 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 0-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 담황색 검(1.70 g)으로서 수득하였다. m/z 420 (M+H)+
3-[(페닐메틸)옥시]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조산 및 2-아미노-5 메틸피라진의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 48: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-메틸-1H- 피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드(200 mg, 0.63 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(184 mg, 0.76 mmol), 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(186 mg, 0.2 mmol) 및 탄산세슘(411 mg, 1.26 mmol)을 DMA(3.5 mL)에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 200℃에서 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 물(25 mL)을 첨가하고, 생성물을 아세트산에틸(2×25 mL)로 추출하며, 유기물을 건조시킨 후(MgSO4), DCM 중의 0-10% 메탄올로 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 담황색 발포체(65 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.57-1.67 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83-3.90 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.69-4.76 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.83 (s, 1H); m/z 478 (M+H)+
하기 화합물을 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘 및 3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘, 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드 및 3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 49: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-메틸-1H- 피라졸-3-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시)벤즈아미드
아세토니트릴(7 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(150 mg, 0.49 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(120 mg, 0.49 mmol), 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(92 mg, 0.10 mmol) 및 탄산세슘(484 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하며, 아세트산에틸(50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물(10 mL), 식염수(20 mL), 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 대해 DCM 중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체(86 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.10-2.17 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 3H), 4.24 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.97 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.72 (s, 1H); m/z 464 (M+H)+.
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다:
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(450 mg, 1.39 mmol), (3S)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트(507 mg, 2.09 mmol) 및 탄산칼륨(481 mg, 3.48 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기물을 물(40 mL), 식염수(40 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[(페닐메틸)옥시]-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드를 백색 발포체로서 수득하였다. 이를 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 포름산암모늄(182 mg, 2.88 mmol)을 일회분으로 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 블랭킷하고, 10% 팔라듐/활성탄(30 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 140℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였고, 촉매를 여과 제거하고, 휘발물을 진공 하에 제거하여, 표제 생성물을 백색 고체(305 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.96-2.00 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 6H), 3.87-3.91 (m, 1H), 5.06-5.08 (m, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.70 (s, 1H); m/z 304 (M+H)+.
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시] 벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
(3S)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트를 실시예 25에 기재된 바와 같이, (3R)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 50: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1S)-1-메 틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피리딘-2-일벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.080 mL, 0.6 mmol)을 DCM(10 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산(193 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2-아미노피리딘(57 mg, 0.6 mmol) 및 피리딘(0.082 mL, 1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(50 mL) 중에 취하였다. 유기상을 물(2×20 mL), 1 N 시트르산(10 mL), 물(10 mL), 중탄산나트륨의 포화 수용액(10 mL) 및 식염수(100 mL)으로 세정한 후, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 50-80% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(42 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.43-3.56 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.57 (q, 1H), 4.62 (t, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); m/z 464 (M+H)+
하기 화합물들을 적절한 벤조산 및 적절한 아미노헤테로사이클로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
* 단리된 샘플을 초기 크로마토그래피 후에 대략 15%의 미지의 불순물로 오염되었다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산, 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산, 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산, 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 및 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 51: 3-{[3-클로로-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-N- (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
탄산세슘(489 mg, 1.5 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(152 mg, 0.5 mmol) 및 4-[(5,6-디클로로피리딘-3-일)카르보닐]모르폴린(143 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물(25 mL) 및 아세트산에틸(50 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(203 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.05-2.2 (m, 2H), 3.4-3.7 (m, 8H), 3.7 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.95 (s, 1H); m/z 512 (M+H)+.
하기 화합물을 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드 및 7-[(5,6-디클로로피리딘-3-일)카르보닐]-7-아자비시클로 [2.2.1]헵탄으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
4-[(5,6-디클로로피리딘-3-일)카르보닐]모르폴린의 제조가 하기 기재되어 있다:
4-[(5,6-디클로로피리딘-3-일)카르보닐]모르폴린
염화옥살릴(3.2 mL; 36.0 mmol)을 DCM(50 mL) 중의 5,6-디클로로니코틴산(5.76 g; 30.0 mmol) 및 디옥산 내 4 M 염화수소(7.5 mL; 30.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 톨루엔(2×15 mL)으로 공비한 후, DCM(150 mL) 중의 모르폴린(3.1 mL; 36.0 mmol) 및 트리에틸아민(10.0 mL; 72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 물(75 mL) 및 아세트산에틸(100 mL) 간에 분획화하며, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(7.1 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.3-3.8 (br, 8H), 7.8 (s, 1H), 8.25 (s, 1H); m/z 261 (M+H)+.
7-[(5,6-디클로로피리딘-3-일)카르보닐]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄의 제조가 하기 기재되어 있다:
7-[(5,6-디클로로피리딘-3-일)카르보닐]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄
염화옥살릴(3.2 mL; 36.0 mmol)을 DCM(50 mL) 중의, 5,6-디클로로니코틴산(5.76 g; 30.0 mmol) 및 디옥산 내 4 M 염화수소(7.5 mL; 30.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 톨루엔(2×15 mL)으로 공비한 후, DCM(150 mL) 중의 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드(4.75 g; 36.0 mmol) 및 트리에틸아민(15.1 mL; 108 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 물(75 mL) 및 아세트산에틸(100 mL) 간에 분획화하며, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 고체를 수득하였고, 이를 아세트산에틸로부터 결정화하여, 목적 화합물(5.45 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.5 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 4.0 (br, 1H), 4.65 (br, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.4 (s, 1H); m/z 271 (M+H)+.
실시예 52: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}- N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
탄산세슘(489 mg, 1.5 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(152 mg, 0.5 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸(144 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키며, 잔류물을 물(25 mL) 및 아세트산에틸(50 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 고체로서 수득하였고, 이를 아세트산에틸/이소헥산 혼합물(122 mg)로부터 결정화하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.0-2.15 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.1-4.3 (m, 4H), 4.9 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (d, 1H) 및 8.8 (s, 1H); m/z 484 (M+H)+.
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 53: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히 드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
1 M 염산(5 mL)을 메탄올(5 mL) 중의 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(82 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 pH 6으로 취하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하며, 조합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 조질의 황색 오일에 대해 아세트산에틸 중의 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(36 mg)로서 수득하였다. 화합물을 tert-부틸메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물로부터 결정화할 수 있었다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.24 (d, 3H), 1.81 (s, 1H), 2.28 (quin, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.63 (t, 2H), 6.73 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.44 (d, 1H); m/z 464 (M+H)+
하기 화합물을 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드로부터 유사한 방식으로 합성하였다.
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다.
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.11 mL, 0.80 mmol)을 DCM(10 mL) 중의 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]벤조산(0.3 g, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 2-아미노-5-메틸피라진(135 mg, 1.23 mmol) 및 피리딘(0.1 mL, 1.23 mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 후, 진공 하에 감소시키고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL) 간에 분획화하였다. 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 추가로 추출하고, 조합된 유기물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 조질의 오일에 대해 이소헥산 중의 40-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 오일(82 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 2.32 (quin, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.64-3.77 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 6.81 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.50 (d, 1H); m/z 578 (M+H)+
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드를 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]벤조산으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
2-아미노-5-메틸피라진의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]벤조산의 제조가 하기 기재되어 있다.
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]벤조산
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.11 g, 7.36 mmol)를 아세토니트릴(20 mL) 중의 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤조산(1.37 g, 3.68 mmol) 및 1,8-디아자비시클로(5,4,0)운데스-7-엔(1.11 mL, 7.36 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물(80 mL)을 수득된 오일에 첨가하였다. 혼합물을 1 M 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 pH 10로 조정한 후, 에테르(80 mL)로 세정하여, 불순물을 제거하였다. 수성층을 1 M 시트르산을 이용하여 pH 3으로 조정하고, 아세트산에틸(2×100 mL)로 추출하며, 조합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 조질의 물질에 대해 메탄올 및 메탄올 중의 암모니아로 차례로 용출하는 이소루트(Isolute) NH2 카트리지 상의 크로마토그래피를 수행하여, 베이지색의 발포체를 수득하였다. 이 물질을 후속하여 아세트산에틸을 이용하여 분쇄하여, 목적 화합물을 베이지색의 발포체(1.0 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 2.26-2.35 (m, 2H), 3.58-3.79 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 2H), 6.77-6.82 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H), 8.02-8.07 (m, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H); m/z 487 (M+H)+
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤조산
DMA(20 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조에이트(2.35 g, 10.39 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(2.51 g, 10.39 mmol), 탄산세슘(10.16 g, 31.16 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(1.93 g, 2.08 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL) 간에 분획화하였다. 수성층을 1 M 시트르산을 이용하여 산성화하고, 아세트산에틸(2×100 mL)로 추출하며, 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 조질의 오일에 대해 메탄올 및 메탄올 중의 암모니아로 차례로 용출하는 이소루트 NH2 카트리지 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질을 베이지색의 발포체(1.37 g)로서 수득하였다. m/z 373 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조에이트 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 54: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5- {[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
1 M 염산(10 mL)을 메탄올(10 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(180 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 pH 6으로 조정한 후, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 감소시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이를 아세트산에틸 중의 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(134 mg)로서 수득하였다. 화합물을 아세트산에틸 및 메탄올로부터 결정화하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.40 (quin, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.76-3.81 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); m/z 498 (M+H)+
하기 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.1 mL, 0.75 mmol)을 DCM(10 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]벤조산(0.3 g, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 2-아미노-5-메틸피라진(126 mg, 1.15 mmol) 및 피리딘(0.094 mL, 1.15 mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 후, 진공 하에 감소시키고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL) 간에 분획화하였다. 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 추가로 추출하고, 조합된 유기물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 감소시켰다. 조질의 오일을 이소헥산 중의 40-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 오일(180 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 2.35 (quin, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.63-3.78 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.47-4.51 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.51 (d, 1H); m/z 612 (M+H)+
실시예 54a-c의 제조에 사용된 하기 중간체들을 유사한 방식으로 제조하였다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]벤조산의 제조가 하기 기재되어 있다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]벤조산
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.78 g, 18.4 mmol)를 아세토니트릴(40 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤조산(3.74 g, 9.19 mmol) 및 1,8-디아자비시클로(5,4,0)운데스-7-엔(2.75 mL, 7.36 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물(80 mL)을 수득된 오일에 첨가하였다. 혼합물을 1 M 중탄산나트륨 용액을 이용하여 pH 10으로 조정하고, 에테르로 세정하여, 임의의 불순물을 제거하였다. 수성층을 1 M 시트르산을 이용하여 pH 3으로 조정하고, 아세트산에틸(2×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 목적 화합물을 백색 발포체(2.9 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 2.35 (quin, 2H), 3.62-3.78 (m, 2H), 4.21 (t, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (d, 1H); m/z 521 (M+H)+
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{((1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤조산
물(25 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(529 mg, 12.59 mmol)을 THF(50 mL) 중의 메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤조에이트(5.3 g, 12.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 세정하여, 임의의 불순물을 제거하였다. 수성층을 산성화하고, 아세트산에틸(2×50 mL)로 추출하며, 유기물을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 목적 화합물을 백색 발포체(3.74 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.24 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.47-4.54 (m, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.19 (d, 1H); m/z 407 (M+H)+
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤조에이트
아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조에이트(2.35 g, 10.39 mmol), 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(2.41 g, 10.39 mmol) 및 탄산칼륨(2.87 g, 20.8 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하였다. 조질의 오일을 이소헥산 중의 30-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 황색 오일(5.3 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.24 (d, 3H), 1.94 (t, 1H), 2.32 (quin, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.47-4.54 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.18 (d, 1H); m/z 421 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조에이트 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 55: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시]-5-{[(1S)-2-히 드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드(237 mg, 0.77 mmol), 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘(151 mg, 0.77 mmol) 및 탄산칼륨(213 mg, 1.54 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 140℃에서, 또한 10시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 감소시켜, 갈색 오일을 수득하였고, 이를 아세트산에틸 중의 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(64 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.29 (d, 3H), 2.38 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 3.75-3.77 (m, 2H), 4.20-4.41 (m, 4H), 4.51-4.59 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 11.08 (s, 1H); m/z 470 (M+H)+
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다.
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드
요오도트리메틸실란(5.51 mL, 38.7 mmol)을 아세토니트릴(25 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드(2.5 g, 7.73 mmol)에 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올(15 mL)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨의 포화 용액(10 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 아세트산에틸(2×150 mL)로 추출하였다. 유기물을 물, 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 감소시켜, 황색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM 및 아세트산에틸을 차례로 이용하여 분쇄하여, 목적 화합물을 백색 고체(1.44 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.46-3.59 (m, 2H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 13.28 (s, 1H); m/z 310 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 56: N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리 딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
요오드화구리(I)(95 mg, 0.5 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온(0.42 mL, 2.0 mmol) 및 탄산세슘(489 mg, 1.5 mmol)을 NMP(5 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(152 mg, 0.5 mmol) 및 5-브로모-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘(141 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 12시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 실온 및 주변 압력에 도달하도록 하고, 혼합물을 물(75 mL) 및 아세트산에틸(50 mL) 간에 분획화하며, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질(81 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.8-1.95 (m, 4H), 2.0-2.2 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); m/z 478 (M+H)+.
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
5-브로모-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘의 제조가 하기 기재되어 있다.
5-브로모-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘
염화옥살릴(0.83 mL; 9.3 mmol) 및 DMF(1 소적)을 DCM(50 mL) 중의 5-브로모이소니코틴산(1.57 g; 7.75 mmol) 및 디옥산 내 4 M 염화수소(1.93 mL; 7.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, DCM을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(2×15 mL)으로 공비하였다. 잔류물을 DCM(40 mL) 중의 피롤리딘(0.78 mL; 9.3 mmol) 및 트리에틸아민(2.6 mL; 18.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물(75 mL) 및 아세트산에틸(100 mL) 간에 분획화하고, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질(1.40 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.85 (m, 4H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); m/z 257 (M+H)+.
실시예 57: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-피라진-2-일 -5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.095 mL, 0.75 mmol)을 DCM(6 mL) 중의 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산(250 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 30-40분 동안 실온에서 교반하였다. 2-아미노피라진(125 mg, 1.31 mmol) 및 피리딘(0.106 mL, 1.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸(3×20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 2 N 염산(20 mL), 중탄산나트륨의 포화 용액(20 mL), 물(20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(71 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.13-2.30 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 2H), 3.89-4.04 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.97-5.01 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.66 (d, 1H); m/z 462 (M+H)+, 460 (M-H)-
하기 화합물들을 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산과, 1,1-디메틸에틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 또는 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다. 생성된 물질을 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 10분 동안 150℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하여, 크로마토그래피 후에 목적 물질을 수득하였다.
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산 및 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트
5-메틸-1H-피라졸-3-아민(800 mg, 8.25 mmol)을 0℃에서 DMF(10 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(336 mg, 8.25 mmol)으로 처리한 후, 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 가온된 디-tert-부틸 카르보네이트(1.80 g, 8.25 mmol)를 5분 동안 시린지를 통해 천천히 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨(50 mL) 및 아세트산에틸(100 mL) 중에 취하였다. 이어서, 유기층을 분리한 후, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(380 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.87 (br. s, 2H), 5.60 (s, 1H)
실시예 58: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5- {[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(0.08 mL, 0.60 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤조산(215 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 30-40분 동안 실온에서 교반하였다. 피리딘(0.08 mL, 1.0 mmol) 및 2-아미노-5-메틸피라진(108 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸(3×20 mL)로 추출하고, 1 N 염산(20 mL), 탄산수소나트륨의 포화 용액(20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 조질의 생성물에 대해 DCM 중의 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 고체(150 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.40 (quintet, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.22-4.31 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 2H), 4.62-4.82 (m, 5H), 7.06 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); m/z 518 (M+H)+, 516 (M-H)-
하기 화합물을 적절한 벤조산과, 2-아미노-5-메틸피라진, 1,1-디메틸에틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 또는 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다. 1,1-디메틸에틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 또는 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 사용한 어느 일방의 경우에서도, 목적 물질을 수득하기 위해 부가적 단계가 필요하였다. 이 부가적 단계에서는, 그 물질이 아세토니트릴(3 mL)에 용해되어 10분 동안 150℃에서 마이크로파 반응기에서 가열될 것이 요구되었고, 이어서 크로마토그래피 후에 목적 물질이 단리되었다.
1,1-디메틸에틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 또는 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤조산의 제조가 하기 기재되어 있다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤조산
THF(50 mL) 및 물(50 mL) 중의 메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤조에이트(3.6 g, 8.2 mmol)의 혼합물을 1 M 수산화나트륨 용액(8.2 mL, 8.2 mmol)으로 처리하고, 실온에서 210분 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 여과하고, 아세트산에틸(30 mL)로 추출하였다. 수성층을 2 N 염산으로 산성화하고, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하며, 조합된 유기 추출물을 물(10 mL), 식염수(10 mL)로 세정하고, 진공 하에 농축하여, 목적 물질을 담황색 발포체(2.84 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.36-2.44 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.62-4.79 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 7.56-7.57 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.27 (d, 1H); m/z 426 (M+H)+, 424 (M-H)-
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤조산을 메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤조에이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤조에이트의 제조가 하기 기재되어 있다.
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤조에이트
아세토니트릴(15 mL) 중의 메틸 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시벤조에이트(1.78 g, 7.24 mmol), 탄산칼륨(2.0 g, 14.5 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,3-디클로로피리딘(2.08 g, 8.7 mmol)의 용액을 1 시간 동안 130℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용액을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 물(3×50 mL), 식염수(20 mL)로 세정하며, 건조시키며(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여, 목적 물질을 오렌지색의 오일(3.6 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.35-2.44 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.62-4.81 (m, 5H), 7.04 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (d, 1H); m/z 441 (M+H)+
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤조에이트를 메틸 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시벤조에이트로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
메틸 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시벤조에이트의 제조가 하기 기재되어 있다.
메틸 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시벤조에이트
10% 팔라듐/차콜(Pd/C; 50 mg)을 에탄올(7 mL) 중의 메틸 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(1.2 g, 3.62 mmol) 및 포름산암모늄(500 mg, 8.0 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 20분 동안 140℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응을 동일 규모로 반복하고, 2가지 반응 혼합물 조합하고, 여과하며, 여과액을 진공 하에 농축하여, 목적 물질을 담황색 오일(2.1 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.82 (s, 3H), 4.58-4.77 (m, 5H), 6.72 (t, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H); m/z 245 (M-H)-
메틸 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 59: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히 드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
1 M 염산(5 mL)을 메탄올(5 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(90 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 pH 6으로 조정한 후, 아세트산에틸(3×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 감소시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 아세트산에틸 중의 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(28 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.38 (quin, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.74-3.82 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.55-4.62 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.53 (d, 1H); m/z 465 (M+H)+
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(0.12 mg, 0.29 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(57 mg, 0.29 mmol) 및 탄산칼륨(80 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 140℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 갈색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 50 내지 100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 오일(90 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): -0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 2.32 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.61-3.76 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.46 (sextet, 1H), 4.62 (t, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.48 (d, 1H). m/z 579 (M+H)+
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-5-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
물(20 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(0.38 g, 9.12 mol)을 THF(40 mL) 중의 3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(1.94 g, 3.65 mol)의 용액에 첨가하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성층을 pH 7로 조정하였다. 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가한 후, 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 재추출하고, 조합된 유기물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 조질의 물질에 대해 이소헥산 중의 20-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질을 백색 고체(0.8 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.04 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.65-3.81 (m, 2H), 4.46-4.51 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); m/z 418 (M+H)+
3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-5-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.61 g, 17.31 mmol)를 DMF(15 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(1.5 g, 4.95 mmol) 및 이미다졸(2.36 g, 34.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에테르(2×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-40% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질을 무색 오일(1.94 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): -0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.16 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 1.23 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.58-3.74 (m, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.48 (d, 1H).
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
트리메틸실릴 요오다이드(6.06 mL, 42.75 mmol)를 무수 아세토니트릴(150 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(2.71 g, 8.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 메탄올(30 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 10% w/v 수성 티오황산나트륨 오수화물(20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1 M 염산을 이용하여 pH 5로 조정하고, 아세트산에틸(80 mL)을 첨가하였다. 황색 고체(1.4 g)를 여과에 의해 분리하였다. 수성 여과액을 아세트산에틸(2×80 mL)로 재추출하고, 조합된 유기층을 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 상기 수득된 황색 고체와 조합하고, DCM 중의 5% 내지 10% 메탄올로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.70 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.45 (sex, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.63 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H). m/z 304 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 59의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드를 또한 하기 방식으로 제조하였다.
아세토니트릴(30.3 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(3.03 g, 10.0 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(2.17 g, 11.0 mmol) 및 탄산칼륨(4.14 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(15 vol) 및 물(10 vol) 간에 분획화하였다. 수성상을 아세트산에틸로 추가로 추출하고, 조합된 유기물을 물, 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 대해 아세트산에틸 중의 0.5-6% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질을 발포체(3.1 g)로서 수득하였다. 이 물질의 샘플(100 mg)을 최소 부피의 아세토니트릴에 용해시킨 후, 이소헥산(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반하고, 액체를 데칸테이션하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 결정성 물질을 여과에 의해 수집하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 2.30 (quin, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.55-4.63 (m, 3H), 4.92 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.26 (d, 1H), 11.06 (s, 1H); m/z 465 (M+H)+. Mpt (용융 개시) 100.6℃.
표제 화합물을 또한 아세트산에틸(융점 125.0℃), 톨루엔, 니트로메탄 또는 메탄올 중의 화합물의 슬러리를 교반함으로써 결정화하였다.
실시예 60: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2- [(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드
트리플루오로아세트산(2 mL)을 DCM(16 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-({[3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)페닐]카르보닐}아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(115 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, DCM(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(20 mL), 중탄산나트륨의 포화 용액(20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 목적 화합물을 백색 발포체(93 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.36 (d, 3H), 2.37 (quin, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.59-4.69 (m, 3H), 6.24 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.48 (s, 1H); m/z 489 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-({[3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)페닐]카르보닐}아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-({[3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)페닐]카르보닐}아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.12 mL, 0.92 mmol)을 DCM(8 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)벤조산(0.26 g, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(169 mg, 0.92 mmol) 및 피리딘(0.1 mL, 1.23 mmol)을 차례로 첨가하고, 추가 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하였다. 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 재추출하고, 조합된 유기물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 조질의 오일에 대해 이소헥산 중의 25-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 오일(100 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.38 (d, 3H), 1.62 (s, 9H), 2.38 (quin, 2H), 3.93-4.04 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.61-4.65 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 6.26 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.85 (d, 1H); m/z 587 (M-H)-
1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)벤조산의 제조가 하기 기재되어 있다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)벤조산
물(5 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(48 mg, 1.13 mmol)을 THF(10 mL) 중의 메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)벤조에이트(0.33 g, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 세정하여, 임의의 불순물을 제거하였다. 수성층을 산성화하고, 아세트산에틸(2×50 mL)로 추출하며, 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 목적 화합물을 백색 발포체(0.26 g)로서 수득하였다. m/z 424 (M+H)+
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)벤조에이트
아세토니트릴(5 mL) 중의 메틸 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-히드록시벤조에이트(0.28 g, 1.01 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(201 mg, 1.01 mmol) 및 탄산칼륨(280 mg, 2.03 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 140℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하며, 유기물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 조질의 오일에 대해 이소헥산 중의 20 내지 70% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 오일(330 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.38 (d, 3H), 2.37 (quin, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.93-4.04 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.61-4.70 (m, 3H), 6.25 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.85 (d, 1H); m/z 438 (M+H)+
메틸 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-히드록시벤조에이트
메틸 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(0.48 g, 1.08 mmol)을 에탄올(10 mL) 및 THF(10 mL)에 용해시키고, 플라스크를 배기시키며, 아르곤으로 퍼징하였다(3회). 10% 팔라듐/탄소(140 mg)를 첨가하고, 플라스크를 추가로 배기시키며, 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 배기하며, 아르곤으로 퍼징한 후(3회), 촉매를 셀라이트
를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여, 목적 화합물을 무색 오일(1.05 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.90-4.02 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.14-7.15 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H); m/z 275 (M-H)-
메틸 3-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 61: 3-{[5-(아제티딘-1-일술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5- {[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
탄산세슘(293 mg, 0.9 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(95 mg, 0.3 mmol) 및 5-(아제티딘-1-일술포닐)-2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸(90 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 실온 및 주변 압력에 도달하도록 하고, 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물(15 mL) 및 아세트산에틸(30 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 60% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질을 무색 고체(79 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.85 (t, 4H), 4.55 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z 534 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되어 있다.
5-(아제티딘-1-일술포닐)-2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸의 제조가 하기 기재되어 있다.
5-(아제티딘-1-일술포닐)-2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸
DCM(5 mL) 중의 2-클로로-4-메틸티아졸-5-술포닐클로라이드(462 mg; 2.0 mmol)의 용액을 DCM(15 mL) 중의 아제티딘 히드로클로라이드(196 mg; 2.1 mmol) 및 트리에틸아민(1.0 mL; 7.2 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. DCM을 진공 하에 제거하여, 잔류물을 수득하였고, 이를 물(50 mL) 및 아세트산에틸(75 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 10% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질을 고체로서 수득하였고, 이를 아세트산에틸 및 이소헥산(100 mg)으로부터 결정화하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.2 (dt, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.9 (t, 4H); m/z 253 (M+H)+
실시예 62: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-[1-(디플루 오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.088 mL, 0.66 mmol)을 DCM(10 mL) 중의 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산(171 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 후, 1-(디플루오로메틸)피라졸-3-아민 히드로클로라이드(75 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA(0.154 mL, 0.89 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 아세트산에틸(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 수성상을 아세트산에틸(2×20 mL)로 추출하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액(20 mL) 및 식염수(20 mL)로 세정하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물을 백색 고체(132 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.40-2.12 (m, 4H), 4.03-3.89 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 5.01-4.96 (m, 1H), 6.76 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.50 (s, 1H); 19F NMR δ (CDCl3): -93.84; m/z 500 (M+H)+.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산, 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산 및 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산의 제조가 상기 기재되어 있다.
1-(디플루오로메틸)피라졸-3-아민의 제조가 문헌 [WO 2005090332, PCT 국제출원 (2005)]에 기재되어 있다.
실시예 63: 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1R)-1-메 틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.042 mL, 0.31 mmol)을 DCM(3 mL) 중의 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산(0.102 g, 0.0.31 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 첨가하여, 40분 동안 실온에서 교반하였다. 2-아미노-5-메틸피라진(57 mg, 0.52 mmol) 및 피리딘(0.043 mL, 0.52 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(30 mL) 중에 취하고, 물(2×10 mL), 중탄산나트륨의 포화 수용액(10 mL), 식염수(10 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 물질에 대해 이소헥산 중의 60-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(86 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 3H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.47-3.64 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.62 (q, 1H), 4.69 (t, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 9.54 (s, 1H); m/z 479 (M+H)+
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산의 제조가 하기 기재되어 있다.
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조에이트(1.06 g, 2.6 mmol)를 THF(24 mL) 및 메탄올(8 mL)에 용해시킨 후, 1 N 수산화리튬 용액(3.12 mL)을 첨가한 후, 물(10 mL)을 적가하였다. 수득된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 추가 일회분으로 1 N 수산화리튬 용액(1.3 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반한 후, 추가 1 N 수산화리튬 용액(0.6 mL)을 첨가하고, 추가 1시간 동안 교반을 계속하였다. 유기물을 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 수용액을 디에틸 에테르(10 mL)로 세정한 후, 2 N 염산을 이용하여 산성화하며, 아세트산에틸(3×20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물(10 mL), 식염수(10 mL)로 세정하고, 감압 하에 증발 건조시켜, 목적 화합물을 백색 고체(887 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.34 (d, 3H), 2.38 (quin, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.47-3.64 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); m/z 388 (M+H)+
메틸 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조에이트
DMA(10 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조에이트(727 mg, 3 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진(712 mg, 3.6 mmol) 및 탄산칼륨(828 mg, 6 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용액을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 물(3×50 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 무색 오일(1.07 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.27 (d, 3H), 2.4 (quintet, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.53 (q, 1H), 4.7 (t, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); m/z 402 (M+H)+
2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로피라진의 제조가 상기 기재되어 있다.
메틸 3-히드록시-5-{[(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조에이트
10% 팔라듐/탄소 함유의, THF(5 mL) 및 에탄올(5 mL) 중의 메틸 3-{[(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트의 용액을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 팔라듐/탄소를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜, 목적 물질을 투명 검(723 mg)으로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.48-3.64 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.54-4.63 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H); m/z 241 (M+H)+
메틸 3-{[(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트
DIAD(4.6 g, 0.029 mol)를 THF(100 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(6 g, 0.023 mol), (S)-(+)-1-메톡시-2-프로판올(2.59 g, 0.029 mol) 및 트리페닐포스핀(7.53 g, 0.029 mol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 이소헥산/아세트산에틸 2:1을 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이에 대해 이소헥산 중의 0-20% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(5.11 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.57 (sex, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.76 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 5H). m/z 331 (M+H)+.
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 상기 기재되어 있다.
실시예 64: 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1R)-1-메 틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
무수 THF(10 mL) 중의 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(101 mg, 0.25 mmol), S-(+)-메톡시-2-프로판올(0.049 mL, 0.50 mmol) 및 트리페닐 포스핀(131 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 소적 방식으로 DIAD(0.099 mL, 0.50 mmol)로 아르곤 분위기 하에 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 DCM 중의 0-7% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 목적 분획을 조합하고, DCM 중의 5% 메탄올 및 DCM 중의 50% 7 N 암모니아(메탄올 중)로 차례로 용출되는 SCX 칼럼을 통한 용출에 의해 정제하였다. 목적 분획을 DCM 중의 5% 메탄올로 용출하는 NH2 칼럼을 통한 용출에 의해 정제하여, 순도가 85%인 것으로 평가되는 목적 화합물(35 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.26 (d, 3H), 2.28 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.41-3.54 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.50-4.58 (m, 1H), 4.64 (t, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); m/z 478 (M+H)+
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 하기 기재되어 있다.
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(3.9 g, 7.9 mmol)를 아세트산에틸(200 mL) 및 에탄올(200 mL)에 첨가한 후, 10% 팔라듐/차콜을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 메탄올(150 mL)을 첨가하여, 물질의 가용화를 돕고, 현탁액을 여과하며, 잔류물을 DMF 중에 취하고, 여과하며, 조합된 여과액을 증발 건조시켜, 목적 물질(3.17 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.33 (quin, 2H), 2.53 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); m/z 406 (M+H)+
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(2.67 mL, 20 mmol)을 DCM(100 mL) 중의 3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(6.18 g, 15.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 50분 동안 실온에서 교반하였다. 2-아미노-5-메틸피라진(3.34 g, 30.6 mmol) 및 피리딘(2.5 mL, 30.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(350 mL) 중에 취하였다. 유기상을 물(2×100 mL), 식염수(100 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 대해 이소헥산 중의 50-75% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질(4.01 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.28 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 7H), 8.04 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 9.46 (s, 1H); m/z 496 (M+H)+
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산
DMA(100 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(5.16 g, 20 mmol), 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘(5.3 g, 22 mmol), 탄산세슘(19.56 g, 60 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(3.73 g, 4 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 160℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. DMA를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물(200 mL)에 용해시키며, 아세트산에틸(3×50 mL)로 세정하였다. 수성층을 2 N 염산을 이용하여 산성화하고, 아세트산에틸(3×100 mL)로 추출하며, 조합된 유기물을 물(2×20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 목적 물질(6.18 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.29 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.22-7.44 (m, 7H), 7.49 (s, 1H), 7.79-8.63 (m, 2H); m/z 405 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트 및 2-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-브로모피리딘의 제조가 상기 기재되어 있다.
생물학
시험:
화학식 (I)의 화합물의 생물학적 효과를 하기 방식으로 시험할 수 있다:
(1) 효소 활성
재조합 인간 췌장 GLK의 효소 활성을 GLK, ATP 및 포도당을 인큐베이션함으로써 측정할 수 있다. 생성물 형성 속도는, 검정을 G-6-P 데히드로게나제, NADP/NADPH 시스템에 커플링하고 340 nm에서의 광학 밀도의 시간에 따른 선형 증가를 측정함으로써 결정될 수 있다(Matschinsky 등, 1993). 화합물에 의한 GLK의 활성화는 문헌[Brocklehurst 등(Diabetes 2004, 53, 535-541)]에 기재된 바와 같이 GLKRP의 존재 또는 부재 하에서 이 검정을 이용하여 평가할 수 있다.
재조합 GLK 및 GLKRP의 생성:
인간 GLK 및 GLKRP cDNA를 문헌 [Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989]에 기재된 확립된 기술을 이용하여 인간 췌장 및 간 mRNA 각각으로부터 PCR에 의해 수득하였다. PCR 프라이머를 문헌 [Tanizawa 등, 1991 및 Bonthron, D.T. 등, 1994 (이후, 문헌 [Warner, J.P. 1995]에서 개정됨)]에 기재된 GLK 및 GLKRP cDNA 서열에 따라 설계하였다.
블루스크립트(Bluescript) Ⅱ 벡터 내 클로닝
GLK 및 GLKRP cDNA를 박테리오파지 T3 및 T7 프로모터 서열에 의해 플랭킹되어 있는, 다수의 특징적 제한효소 부위를 포함하는 폴리링커 DNA 단편을 보유하는 colEI-기재 복제기점(replicon); 섬유형 파지(filamentous phage)의 복제 기원; 및 앰피실린 약물 내성 마커 유전자를 포함하는, 문헌 [Yanisch-Perron C 등(1985)]에 의해 사용된 것과 유사한 재조합 클로닝 벡터 시스템인 pBluescript II(Short 등, 1998)를 사용하여 이. 콜라이(E. coli)에 클로닝하였다.
형질전환
이. 콜라이 형질전환을 일반적으로 전기천공(electroporation)에 의해 수행하였다. 균주 DH5α 또는 BL21(DE3)의 400 mL 배양물을 L-브로쓰에서 0.5의 OD 600까지 성장시키고, 2,000 g에서 원심분리하여 수거하였다. 세포를 빙냉 탈이온수로 2회 세정하고, 1 mL의 10% 글리세롤에 재현탁시키고, 분취액(aliquot)으로 -70℃에 저장하였다. 밀리포어(Millipore) V 시리즈TM 막(0.0025 mm 세공 크기)을 사용하여 결찰 혼합물을 탈염하였다. 0.2 cm 전기천공 큐빗(cuvette) 내의 얼음 위에서 40 mL의 세포를 1 mL의 결찰 혼합물 또는 플라스미드 DNA와 10분 동안 인큐베이션한 후, 0.5 kVcm-1, 250 mF에서 진 펄서(Gene Pulser)TM 장치(바이오래드(BioRad))를 사용하여 펄스를 인가하였다. 형질전환체를 10 ㎎/mL의 테트라시클린 또는 100 ㎎/mL의 앰피실린으로 보충된 L-아가 상에서 선별하였다.
발현
GLK는 이. 콜라이 BL21 세포 내 벡터 pTB375NBSE로부터 발현되어, N-말단 메티오닌에 바로 인접한 6-His 태그를 가지는 재조합 단백질을 생성시켰다. 대안적으로, 또 다른 적당한 벡터는 pET21(+)DNA(노바겐(Novagen), 카달로그 번호 697703)이다. 키아겐(Qiagen)(카달로그 번호 30250)으로부터 구입한 니켈-니트릴로트리아세트산 아가로스로 충전한 칼럼 상에서 재조합 단백질을 정제하는데 6-His 태그를 사용하였다.
GLKRP는 이. 콜라이 BL21 세포 내 벡터 pFLAG CTC(IBI 코닥(IBI Kodak))로부터 발현되어, C-말단 FLAG 태그를 가지는 재조합 단백질을 생성시켰다. DEAE 세파로스 이온 교환에 의해 단백질을 초기 정제한 후, 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)(카달로그 번호 A1205)로부터 구입한 M2 항-FLAG 면역친화 칼럼 상에서의 최종 정제를 위해 FLAG 태그를 사용하였다.
(2) 경구 포도당 내인성(tolerance) 시험(OGTT)
경구 포도당 내인성 시험은 실험 전 2주 이상 동안 고지방 식단(45% kcal 지방)을 공급하여 의식적 주커(Zucker) 비만 fa/fa 래트(12-13주령 이상의 래트)에 대해 수행하였다. 동물을 실험에 이용하기 전에 2시간 동안 금식시켰다. 체중 1 kg 당 2 g의 투여량으로 포도당 용액을 경구 투여하기 120분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 경구 투여하였다. 혈중 포도당 수준을 포도당의 투여 전과 투여 후에 다양한 시점(60분의 시간 과정)에서 취한 꼬리 채혈 샘플로부터 아큐첵(Accucheck) 혈당측정기를 사용하여 측정하였다. 혈중 포도당 수준의 시간 곡선을 작도하고, 120분 동안의 곡선 아래의 면적(AUC)을 계산하였다(포도당 투여 시점은 시간 0임). 포도당 일탈(excursion)의 감소율 %을, 0% 감소율인 비히클-대조군의 AUC를 이용하여 결정하였다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약 1 μM 미만, 일반적으로는 약 500 nM 미만의 EC50에서 글루코키나제에 대한 활성화 능력을 가진다. 예를 들어 실시예 3은 31 nM의 EC50을 가진다. 실시예 3은 10 ㎎/㎏에서 54% OGTT 활성을 나타낸다.
참고문헌
Claims (16)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(단, 화합물 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드는 제외함):
[화학식 I]
식 중에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 시클로펜틸, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-히드록시부트-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-메톡시부트-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 및 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 임의적으로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 C-연결 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 R7로부터 선택되는 치환기에 의해 임의의 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음), R6로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되고;
HET-2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환되고, R3으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1 또는 2개의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되고/되거나, R10으로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 추가 치환되며(단, 이에 의해 질소 원자가 4급화되지 않음);
R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택되고;
R3은 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로로부터 선택되며;
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 (연결 N 원자에 부가하여) 1 또는 2개의 추가 이종 원자를 임의적으로 함유하는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기에서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 고리 내 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의적으로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 R8로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나, R9로부터 선택되는 치환기에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 (연결 N 원자에 부가하여) 1개의 추가 질소 원자를 임의적으로 함유하는 6원 내지 10원의 이환식 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기에서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 고리는 히드록시 및 R3으로부터 선택되는 1개의 치환기에 의해 이용가능한 탄소 상에서 임의적으로 치환되거나, 메틸에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디할로(1-4C)알킬, 트리할로(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, 아미노카르보닐, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디(1-4C)알킬아미노카르보닐, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)p(1-4C)알킬로부터 선택되고;
R9는 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, 아미노카르보닐, (1-4C)알킬아미노카르보닐, 디(1-4C)알킬아미노카르보닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)p(1-4C)알킬로부터 선택되고;
R10은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, 벤질 및 (1-4C)알킬술포닐로부터 선택되고;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) O, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서,
R1은 하기 하위-화학식 X를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 X]
식 중에서, Rx는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸 및 트리플루오로메톡시메틸로부터 선택된다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -CONR4R5인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이속사졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸, 이소프로필 또는 에틸기로 임의적으로 치환되고/되거나, (탄소 원자 상에서) 플루오로에 의해 임의적으로 치환되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R3은 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택되며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일, 모르폴리노 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염. - 제1항에 있어서,
R1은 이소프로필, 시클로펜틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-2-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 1-디플루오로메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1-히드록시부트-2-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이속사졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 여기에서 R1은 메틸, 이소프로필 또는 에틸기로 임의적으로 치환되고/되거나, (탄소 원자 상에서) 플루오로에 의해 임의적으로 치환되고;
HET-2는 R2에 의해 치환되고 R3에 의해 임의적으로 치환된, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R3은 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 -CONR4R5이며;
R4 및 R5는 함께 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 함께 아제티디닐 고리를 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염인 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 IA]
식 중에서, X1, X2 및 X3은 각기 CH, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되고;
X4는 부재하거나(이에 따라, 5원 고리를 형성함), CH, N, O 및 S로부터 선택되며; 단 X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 CH이고, 단 고리 내에는 O-O, O-S 또는 S-S 결합이 없다. - 제1항에 있어서, 하기 화합물들:
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[3-클로로-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및/또는
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[2-(아제티딘-1-일카르보닐)피리미딘-5-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[2-(아제티딘-1-일카르보닐)피리미딘-5-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및/또는
3-{[2-(아제티딘-1-일카르보닐)피리미딘-5-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-(시클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-(시클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-(시클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-이속사졸-3-일-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리다진-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-1H-피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-3-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-1H-피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[3-클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[3-클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[3-클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드; 및/또는
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-이속사졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-피라진-2-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-이속사졸-3-일-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[3-클로로-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드; 및
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드; 및/또는
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-피라진-2-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-1H-피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-클로로피리딘-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1S)-2-[(디플루오로메틸)옥시]-1-메틸에틸}옥시)-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]옥시}-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-N-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-N-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드; 및/또는
3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-({(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[6-(아제티딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]옥시}-5-({(1R)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드
중 임의의 하나 이상인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제10항에 있어서, 의약이 GLK를 통해 매개되는 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약인 화합물.
- GLK를 통해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 유효량의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, GLK 매개 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 방법.
- 제14항에 있어서, GLK 매개 질환이 2형 당뇨병인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 제조 방법으로서,
하기 공정 (a) 내지 (e)(여기에서, 가변 기는, 달리 언급되어 있지 않은 한, 제1항에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음):
(a) 하기 화학식 (III)의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 보호된 변형과 반응시키는 공정; 또는
[화학식 III]
[화학식 IV]
(식 중에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)
(b) 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 보호된 변형과 반응시키는 공정; 또는
[화학식 V]
[화학식 VI]
(식 중에서, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실기이거나, X1은 히드록실기이고 X2는 이탈기이고, R1은 상기 정의된 바와 같음)
[상기 공정 (b)는 또한 하기 화학식 (VII)의 중간체 에스테르를 사용하여 달성할 수 있고, 이어서 다른 출처에 기술되어 있으며 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 절차에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수행함:
[화학식 V]
[화학식 VII]
(식 중에서, P1은 하기와 같은 보호기임)]
(c) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 보호된 변형과 반응시키는 공정; 또는
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
(식 중에서, X3은 이탈기 또는 유기금속성 시약이고 X4는 히드록실기이거나, X3은 히드록실기이고 X4는 이탈기 또는 유기금속성 시약이며, R1은 상기 정의된 바와 같음)
[상기 공정 (c)는 또한 하기 화학식 (X)의 중간체 에스테르를 사용하여 달성할 수 있고, 이어서 다른 출처에 기술되어 있으며 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 절차에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수행함:
[화학식 VIII]
[화학식 X]
]
(d) 하기 화학식 (XI)의 화합물을 하기 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 보호된 변형과 반응시키는 공정; 또는
[화학식 XI]
[화학식 XII]
(식 중에서, X5는 이탈기이고, R1은 상기 정의된 바와 같음)
(e) 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 -NR4R5의 아민과 반응시키는 공정
[화학식 XIII]
(식 중에서, R2a는 R2에 대한 전구체, 예컨대 카르복실산, 에스테르 또는 무수물(R2 = -CONR4R5인 경우) 또는 술폰산 등가물(R2 = -SO2NR4R5인 경우)임)
을 포함하고, 이후 필요한 경우,
i) 화학식 (I)의 화합물을 또다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
iii) 이의 염을 형성하는 단계
포함하는 방법.
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