BRPI0613570A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinação, e, processo para a preparação de um composto - Google Patents

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Abstract

Os compostos da fórmula (I): Os compostos da fórmula (I) em que R1, HET-1 and HET-2 são como descritos no relatório descritivo e seus sais e pró-medicamentos, são ativadores de glicocinase (GLK) e são, desse modo úteis no tratamento de, por exemplo, diabete 2. Os processos para a preparação de compostos da fórmula (I) também são descritos.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SALFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, MÉTODO PARATRATAR DOENÇAS MEDIADAS POR GLK, E, PROCESSO PARA APREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"
A presente invenção diz respeito a um grupo de compostos debenzoil amino heterociclila que são úteis no tratamento ou prevenção de umadoença ou condição médica mediada através da glicocinase (GLK ou GK),que leva a uma resposta à glicose diminuída quanto à secreção de insulina.
Além dos compostos serem preditos diminuir a glicose no sangue aumentandoa entrada de glicose hepática. Tais compostos podem ter utilidade notratamento de Diabete do tipo 2 e obesidade. A invenção também diz respeitoa composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e amétodos de tratamento de doenças mediadas por GLK usando-se os ditoscompostos.
Na célula pancreática e nas células parenquimais do fígado, otransportador de glicose da membrana plasmáica principal é GLUT2. Sob asconcentrações de glicose fisiológicas, a taxa em que o GLUT2 transporta aglicose através da membrana não é limitante da taxa para a taxa total deentrada de glicose nestas células. A traxa de entrada de glicose é limitada pelataxa de fosforilação de glicose para glicose-6-fosfato (G-6-P) que é catalisadapor glicocinase (GLK) [1]. A GLK tem um Km alto (6 a 10 mM) para aglicose e não é inibida pelas concentrações fisiológicas de G-6-P [1]. Aexpressão de GLK é limitada a alguns tipos de tecidos e células, maisnotavelmente as células (3 pancreáticas e as células do fígado (hepatócitos)[1]. Nestes células, a atividade de GLK e a taxa limitante para a utilização deglicose e portanto regula a extensão de secreção de insulina induzida porglicose e síntese de glicogênio hepático. Estes processos são críticos namanutenção da homeostase da glicose corporal e ambos são disfuncionais emdiabete [2].
Em um sub-tipo de diabete, o diabete de início na maturidadedo tipo Young 2 (MODY-2), o diabete é causado pela perda de GLK demutações de função [3, 4]. A hiperglicemia em pacientes com MODY-2resultam de utilização de glicose imperfeita tanto no pâncreas quanto fígado[5]. A utilização de glicose imperfeita no pâncreas de MODY-resultam emuma resposta aumentada para a secreção de insulina estimulada por glicose.Contrariamente, mutações ativadoras raras de GLK reduz esta resposta queresulta na hiperinsulinismo familiar [6, 6a, 7]. Além da atividade de GLKreduzida observada em diabéticos MODY-2, atividade de glicocinase hepáticatambém é diminuída nos diabéticos do tipo 2 [8]. Importantemente, asuperexpressão global ou seletiva do fígado de GLK evita ou reverte odesenvolvimento do fenotipo diabético tanto em modelos dietéticos egenéticos da doença [9-12]. Além disso, o tratamento agudo dos diabéticos dotipo 2 com frutose melhora a tolerância à glicose através do estímulo dautilização da glicose hepática [13]. Acredita-se que este efeito seja mediadoatravés do aumento induzido por frutose na atividade de GLK citosólica nohepatócito pelo mecanismo descrito abaixo [13].
A atividade de GLK hepática é inibida através da associaçãocom proteína reguladora de GLK (GLKRP). O complexo de GLK/GLKRP éestabilizado pela frutose-6-fosfato (F6P) que liga ao GLKRP edesestabilizado pela substituição deste fosfato de açúcar por frutose-1-fosfato(F1P). F1P é gerado pela fosforilação mediada por frutocinasede frutosedietética. Conseqüentemente, a integridade do complexo de GLK/GLKRP e aatividade de GLK hepática é regulada de uma maneira nutricionalmentedependente como F6P é dominante no estado pós-absortivo visto que o F1Ppredomina no estado pós-prandial. No contraste com o hepatócito, a célula (3pancreática expressa GLK na ausência de GLKRP. Portanto, a atividade deGLK da célula (3 é regulada extensivamente pela disponibilidade de seusubstrato, glicose. As moléculas podem ativar a GLK diretamente ou atravésda desestabilização do complexo de GLK/GLKRP. A classe formadora decompostos são preditos estimular a utilização tanto no fígado quanto nopâncreas visto que os últimos são preditos atuar seletivamente no fígado.
Entretanto, os compostos com perfil são preditos ser de benefício terapêuticono tratamento do Diabete do tipo 2 assim como esta doença é caracterizadapela utilização de glicose imperfeita em ambos os tecidos.
GLK, GLKRP e o canal de Katp são expressados nosneurônios do hipotálamo, uma região do cérebro que é importante naregulação do equilíbrio de energia e do controle de admissão de alimento [14-18]. Estes neurônios mostraram-se expressar os neuropeptídeos oréticos eanoréticos [15, 19, 20] e foram assumidos serem os neurônios sensibilizadoresde glicose dentro do hipotálamo que são inibidos ou excitados por mudançasnas concentrações de glicose ambiente [17, 19, 21, 22]. A capacidade destesneurônios sensibilizar as mudanças nos níveis de glicose é defeituosa em umavariedade de modelos genéticos e experimentalmente induzidos de obesidade[23-28]. A infusão intracerebroventricular (icv) de análogos de glicose, quesão competitivos de glicocinase, estimulam a admissão de alimento em ratosmagros [29, 30]. Em contraste, a infusão icv de glicose suprime a alimentação[31]. Desta maneira, os ativadores e molécula pequena de GLK podemdiminuir a admissão de alimento e ganho de peso através dos defeitos centraisem GLK. Portanto, os ativadores e GLK podem ser de uso terapêutico notratamento de distúrbios de alimentação, incluindo obesidade, além dodiabete. Os efeitos hipotalâmicos serão aditivos ou sinergísticos aos efeitosdos mesmos compostos que atuam no fígado e/ou pâncreas na normalizaçãoda homeostase da glicose, para o tratamento do Diabete do tipo 2. Destamaneira, o sistema GLK/GLKRP pode ser descrito como o alvo de"Diabesidade" potencial (de benefício tanto no Diabete quanto na Obesidade).
O GLK também é expressado nas células entero-endócrinasespecíficas foram acreditadas controlar a secreção sensível à glicose depeptídeos de incretina GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente deglicose) e GLP-1 (Peptídeo-1 semelhante ao Glucagon) a partir das células Ke células L do intestino respectivamente (32, 33, 34). Portanto, os ativadoresde molécula pequena de GLK pode ter efeitos benéficos adicionais nasecreção de insulina, função e sobrevivência de célula b e peso corporal comouma conseqüência do estímulo da secreção de GIP e GLP-1 a partir destascélulas entero-endócrinas.
No WO00/58293 e WOO1/44216 (Roche), uma série decompostos de benzilcarbamoila é descrita como ativadores de glicocinase. Omecanismo pelo qual tais compostos ativam GLK é estimado medindo-se o efeitodireto de tais compostos em um ensaio em que a atividade de GLK é ligada àprodução de NADH, que, por sua vez é medida oticamente - ver os detalhes doensaio in vitro descrito a seguir. Os compostos da presente invenção podem ativarGLK diretamente ou ativar GLK inibindo a interação de GLKRP com GLK.
Os ativadores de GLK adicionais foram descritos noWO03/095438 (fenilacetamidas substituídas, Roche), WO03/055482(derivados de carboxamida e sulfonamida, Novo Nordisk), WO2004/002481(derivados de arilcarbonila, Novo Nordisk) e no WO03/080585(benzoilaminoeterociclos substituídos com amino, Banyu).
Nosso Pedido Internacional Número: WO03/000267 descreveum grupo ácidos benzoil amino piridil carboxílicos que são ativadores daenzima glicocinase (GLK).
Nosso pedido internacional Número: WO03/015774 descreveos compostos da Fórmula (A):
<formula>formula see original document page 5</formula>em que R3 é um outro heterociclo substituído que não umpiridila substituído com ácido carboxílico.
O pedido internacional WO2004/076420 (Banyu) descrevecompostos que são, no geral, uma sub-série daqueles descritos noWO03/015774, em que, por exemplo, R é um éter alquílico (substituído) e Ré fenóxi (substituído).
Observamos, surpreendentemente um grupo pequeno decompostos, no geral, um sub-grupo selecionado daqueles descritos no WO03/015774, que têm, no geral, potência superior com relação à enzima GLK epropriedades físicas mais vantajosas, incluindo, por exemplo, solubilidadeaquosa mais ata, permeabilidade mais alta e/ou ligação de proteína de plasmainferior. Conseqüentemente, tais compostos tendo um equilíbrio destaspropriedades devem ser esperados apresentar níveis de medicamento isento deplasma superiores e eficácia in vivo superior após a dosagem oral comodeterminado, por exemplo, pela atividade em Testes de Tolerância à GlicoseOrais (OGTTs). Portanto, espera-se que este grupo de compostos forneçamexposição oral superior em uma dose inferior e, desse modo, serparticularmente adequado para o uso no tratamento ou prevenção de umadoença ou condição médica mediada por GLK. Os compostos da invençãotambém podem ter potência superior e/ou propriedades físicas vantajosas(como descrito acima) e/ou perfis de toxicidade favoráveis e/ou perfismetabólicos favoráveis em comparação com outros ativadores de GLKconhecidos na técnica, bem como aqueles descritos no WO 03/015774.
Desta maneira, de acordo com o primeiro aspecto da invenção,é fornecido um composto da Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>em que:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, 1,1,1-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila,2-hidroxibut-3-ila, l-hidroxibut-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1-metoxiprop-2-ila, 1-metoxibut-2-ila, 2-hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila,2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila, l-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1-difluorometoxiprop-2-ila, 1 -trifluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, Ne S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio(contanto que, desse modo, não seja quaternizado) por um substituinteselecionado de R7 e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por umsubstituinte independentemente selecionado de R6;
HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N;cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por umsubstituinte selecionado de R2 e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentementeselecionado de R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que,desse modo, não seja quaternizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(0)NR4R5 e -S02NR4R5;
R é selecionado de metila, trifluorometila halo;
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (alémdo átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, emque um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(0)- e emque um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a umgrupo S(O) ou S(0)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo decarbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionadosde R8 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinteselecionado de R9 ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel de heterociclila insaturado ou parcialmente saturadobicíclico de 6 a 10 membros, que contém, opcionalmente 1 átomo denitrogênio adicional (além do átomo de N de ligação), em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)-; cujo anel éopcionalmente substituído em um carbono disponível por 1 substituinteselecionado de hidróxi e R3 ou em um átomo de nitrogênio disponível poumetila;
R6 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo,hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)palquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C)dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);
R7 é independentemente selecionado de alquila (1-4C),haloalquila (1-4C), dialoalquila (1-4C), trialoalquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C),aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) dialquila (1-4C)aminoalquila (1-4C);
R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C), alquila (1-4C),aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C)aminocarbonila, alquila (1-4C) amino, dialquila (1-4C) amino, alcóxi (1-4C)alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) -S(0)p alquila (1-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C),aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C)aminocarbonila, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) -S(0]palquila (1-4C);R10 é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C),hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C),benzila e alquila (1-4C) sulfonila;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2;ou um sal do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) como definido anteriormente em que R1 é selecionado deisopropila, but-2-ila, l,l,l-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-1-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-hidroxibut-2-ila,tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-metoxiprop-2-ila, l-metoxibut-2-ila, 1-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila, 1 -trifluorometoxiprop-2-ila;
ou um sal do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) como definido anteriormente em que R1 é selecionado deisopropila, but-2-ila, l,l,l-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-1-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-hidroxibut-2-ila,tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-metoxiprop-2-ila, l-metoxibut-2-ila, 2-hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila,l-fluorometoxiprop-2-ila, l,l-difluorometoxiprop-2-ila, 1-
trifluorometoxiprop-2-ila;
ou um sal do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) como definido anteriormente em que R3 é halo ou um sal domesmo.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) como definido anteriormente em que R é independentementeselecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (Í-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C)aminoalquila (1-4C) dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) ou um sal domesmo.
Será estimado que, quando as definições de grupos heterocililaHET-1 e HET-2 abrangem anéis de heteroarila que podem ser substituídos emnitrogênio, tal substituição pode não resultar em átomos de nitrogênioquaternários carregados, a remoção da aromaticidade do anel ou estruturasinstáveis. Será estimado que as definições de HET-1 e HET-2 ão sejampretendidas incluir ligações O-O, O-S ou S-S. Será estimado que as definiçõesde HET-1 e HET-2 não sejam pretendidas incluir estruturas instáveis.
Será entendido que qualquer átomo de carbono simples emHET-1 pode apenas ser substituído com qualquer grupo R6 a fim de manter aaromaticidade do anel. Até dois átomos de carbono diferentes em um anel deHET-1 pode ser substituído com um grupo R6, cada um dos quais pode ser omesmo ou diferente, contanto que a estrutura, desse modo formada sejaestável e aromática.
Será entendido que qualquer átomo de carbono simples emHET-2 pode apenas ser substituído com um grupo R a fim de manter aaromaticidade do anel. Até dois átomos de carbono diferentes em um HET-2pode ser substituído com um grupo R3, cada um dos quais pode ser o mesmoou diferente, contanto que a estrutura formada desse modo seja estável earomática.
Será entendido que R8 pode representar em qualquer ou emtodos os átomos de carbono disponíveis no anel heterocíclico formado porNR4R5; cada átomo de carbono pode ser substituído com 1 ou 2 grupos R8 quepodem ser os mesmos ou diferentes, contanto que a estrutura formada dessemodo seja estável (assim, por exemplo, não é petendido cobrir a substituiçãogem-diidróxi).
Será entendido que quando um composto da fórmula "(I)contiver mais do que um grupo R5, este pode ser o mesmo ou diferente.Será entendido que quando um composto da fórmula (I)contiver mais do que um grupo R3, este pode ser o mesmo ou diferente.
Uma convenção similar aplica-se para todos os outros grupos esubstituintes em um composto da fórmula (I) como definido anteriormente.
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais que estãodentro do âmbito da invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis sãopreferidos embora outros sais possam ser úteis, por exemplo, nos compostosde isolamento ou purificação.
Em um outro aspecto, a invenção diz respeito aos compostosda fórmula (I) como anteriormente definido ou a um sal farmaceuticamenteaceitável.
Neste relatório descritivo, o termo genérico "alquila" incluigrupos tanto de alquila reta quanto de cadeia ramificada. Entretantoreferências a grupos alquila individuais, taé como "propila" são especificospara a versão de cadeia reta apenas e as Referências aos grupos alquila decadeia ramificada individual, taé como í-butila são específicos para a versãode cadeia ramificada apenas. Por exemplo, "alquila (1-4C)" inclui metila,etila, propila, isopropila, í-butila. uma convenção análoga aplica-se aos outrostermos genéricos.
Para evitar dúvidas, referência ao grupo HET-1 contendo umnitrogênio na posição 2, é pretendido referir-se à posição 2 com relação aoátomo de amida nitrogênio ao qual o grupo é ligado. Por exemplo, abrangeHET-1 mas isto não é limitado às seguintes estruturas:
Os exemplos adequados—de -HET-1 come um anel deheteroarila ligado por C de 5 ou 6 membros como definido anteriormente,incluem tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila,pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolilatriazolila.
Os exemplos adequados de HET-2 incluem tienila, furila,tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila,imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila triazolila. Outrosexemplos adequados de HET-2 incluem heterociclos aromáticos onde umátomo de nitrogênio ou de enxofre do anel foi oxidado mas a aromaticidadefoi preservada, por exemplo, um N-óxido de piridina. Outros exemplosadequados de HET-2 incluem tiazolila, piridila, pirazinila, piridazinilapirimidinila.
Os exemplos adequados para um anel de 4 a 7 membrosformados por R4 e R5 juntos com o nitrogênio aos quais estes são ligados,como definido anteriormente, incluem morfolino, piperidinila, piperazinila,pirrolidinila, azetidinila, homopiperazinila, homo-morfolino, homo-tiomorfolino (e as suas versões em que o enxofre é oxidado a um grupo SO ouS(0)2) e homo-piperidinila. Um exemplo adequado adicional é tiomorfolino(e as suas versões em que o enxofre é oxidado a um grupo SO ou S(0)2).
Os exemplos adequados para um anel heterocíclico bicíclicode 6 a 10 membros formados porR4 e R5 juntos com o nitrogênio ao qualestão ligados, como definido anteriormente, são anel heterocíclico saturado ouparcialmente insaturado bicíclico, tal como aqueles ilustrados pelas estruturasmostradas abaixo (em que a linha pontilhada indica o ponto de ligação aoresto da molécula em que R representa os substituintes opcionais paracarbono ou nitrogênio definido anteriormente):<formula>formula see original document page 13</formula>
Em particular, um tal sistema de anel é um sistema [2,2,1] tal
<formula>formula see original document page 13</formula>
(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila).
Em uma outra forma de realização, um tal sistema de anel éum sistema [2.1.1] tal como
<formula>formula see original document page 13</formula>
(2-azabiciclo[2.1. l]hex-2-ila).
Os exemplos de alquila (1-4C) incluem metila, etila, propila,isopropila, butila, terc-butila; exemplos de cicloalquila (3-6C) incluemciclopropila, ciclobutila, ciclopentila cicloexila; exemplos de halo incluemflúor, cloro, bromo e iodo; os exemplos de haloalquila (1-4C) incluemfluorometila, clorometila, fluoroetila, cloroetila, fluoropropila fluorobutila;exemplos de dialoalquila (1-4C) incluem difluorometila, l,l-difluoroet-2-ila,l,2-difluoroet-2-ila, l,l-dicloroet-2-ila, 1,2-dicloroet-2-ila e 1,1-difluoroprop-3-ila; exemplos de trialoalquila (1-4C) incluem trifluorometila 1,1,1-trifluoroet-2-ila; exemplos de hidroxialquila (1-4C) incluem hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-hidroxiisopropila 4-hidroxibutila; exemplos de alcóxi (1-4C) alquila (1-4C)incluem metoximetila, etoximetila, terc-butoximetila, 2-metoxietila, 2-etoxietila, metoxipropila, 2-metoxipropila metoxibutila; exemplo de alcóxi (1-4C) incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e terc-butóxi;exemplos de alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C) (onde p é 0, 1 ou 2) incluemmetilsulfinilmetila, etilsulfinilmetila, etilsulfiniletila, metilsulfmilpropila,metilsulfinilbutila, metilsulfonilmetila, etilsulfonilmetila, etilsulfoniletila,metilsulfonilpropila, metilsulfonilbutila, metiltiometila, etiltiometila,etiltioetila, metiltiopropila, e metiltiobutila; os exemplos de alquila (1-4C)sulfonila incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila,isopropilsulfonila terc-butilsulfonila; exemplos de -S(0)p alquila (1-4C)incluem alquila (1-4C) sulfonila, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila,isopropilsulfinila, terc-butilsulfinila, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltioand terc-butiltio; exemplos de aminoalquila (1-4C) incluem aminometila,aminoetila, 2-aminopropila, 3-aminopropila, 1-aminoisopropila 4-aminobutila; exemplos de alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) incluem (N-metil)aminometila, (N-etil)aminometila, l-((N-metil)amino)etila, 2-((N-metil)amino)etila, (N-etil)aminoetila, (N-metil)aminopropila e 4-((N-metil)amino)butila; exemplos de dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C)incluem dimetilaminometila, metil(etil)aminometila, metil(etil)aminoetila,(N,N-dietil)aminoetila, (N,N-dimetil)aminopropila (N,N-dimetil)aminobutila;exemplos de -C(0)alquila (1-4C) alquila (1-4C) carbonila incluemmetilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila terc-butil carbonila; exemplos dealquila (1-4C) amino incluem metilamino, etilamino, propilamino,isopropilamino, butilamino and terc-butilamino; exemplos de dialquila (1-4C)amino incluem dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino,dipropilamino, N-isopropil-N-metyamino and dibutilamino; exemplos dealquila (1-4C) aminocarbonil incluem metilaminocarbonila,etilaminocarbonila, propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila,butilaminocarbonila terc-butilaminocarbonila; exemplos de dialquila (1-4C)aminocarbonila incluem dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, N-metil-N-etilaminocarbonila, dipropilaminocarbonila, N-isopropil-N-metilaminocarbonila dibutilaminocarbonila.
Deve ser entendido que, à medida em que certos doscompostos da fórmula (I) definidos acima podem existir nas formasoticamente ativas ou racêmicas em vistude de um ou mais átomos de carbonoassimétrico, a invenção inclui, nesta definição, qualquer tal forma oticamenteativa ou racêmica que possui a propriedade de estimular GLK diretamente ouinibir a interação de GLK/GLKRP. A síntese de formas oticamente ativaspode ser realizada pelas técnicas padrão da química orgânica bem conhecidana técnica, por exemplo, pela síntese de materiais de partida oticamente ativosou pela resolução de uma forma racêmica. Também deve ser entendido quecertos compostos podem existir em formas tautoméricas e que a invençãotambém diz respeito a qualquer e todas as formas tautoméricas dos compostosda invenção que ativam GLK.
Tambémd eve ser entendido que certos compostos da fórmula(1) e seus sais podem existir nas formas solvatadas, bem como nas formas nãosolvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido quea invenção abrange todas as tais formas solvatadas que ativam GLK.Em um outro aspecto, a invenção diz respeito aos compostosda fórmula (I) como anteriormente definido ou a um pró-medicamento deste.Os exemplos adequados de pró-medicamentos de compostos da fórmula (I)são ésteres hidrolisáveis in vivo de compostos da fórmula (I). Portanto, em umoutro aspecto, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (I) comoanteriormente definido ou a um éster hidrolisável in vivo destes.
Em uma forma de realização da invenção são fornecidoscompostos da fórmula (I), em uam forma de realização alternativa sãofornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), eem uma outra forma de realização alternativa são fornecidos éstereshidrolisáveis in vivo de compostos da fórmula (I) e em uma outra forma derealização alternativa são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis deésteres hidrolisáveis in vivo de compostos da fórmula (I).
Os compostos da invenção podem ser administrados na formade um pró-medicamento. Um pró-medicamento é um bioprecursor oucomposto farmaceuticamente aceitável sendo degradável no corpo para aprodução de um composto da invenção (tal como um éster ou amida de umum composto da invenção, particularmente um éster hidrolisável in vivo).Várias formas de pró-medicamentos são conhecidos na técnica. Para osexemplos de tais derivados de pró-medicamento, ver:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier,1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K.Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado porKrogsgaard-Larsen;
c) H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application ofProdrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,"E,T-T8"(1992);e) H. Bundgaard, et ai, Journal of Pharmaceutical Sciences,77, 285 (1988) e
f) N. Kakeya, et ai, Chem Pharm Buli, 32, 692 (1984).
Os conteúdos dos documentos citados acima são incorporadosneste por referência.
Os exemplos de pró-medicamentos são como segue. Um ésterhidrolisável in vivo de um composto da invenção contendo um grupo carbóxiou um hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que éhidrolisado no corpo humano ou animal para a produção do ácido ou álcoolprecursor. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis para carbóxi incluemalcoximetila C\ a Ce, por exemplo, metoximetila, ésteres alcanoiloximetílicosCi a Có, por exemplo, pivaloiloximetila, ésteres ftalidílicos, ésterescicloalcoxicarbonilóxi c3 a Cg alquílicos Ci a Ce, por exemplo,1-cicloexilcarboniloxietila; ésteres l,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por exemplo,5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila e ésteres alcoxicarboniloxietílicos (1-6C).
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da invençãocontendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos, taé como ésteres defosfato (incluindo ésteres fosforamídicos cíclicos) e éteres ot-aciloxialquílicose compostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo daquebra do éster para dar os grupos hidróxi precursores. Os exemplos de éteresot-aciloxialquílicos incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi.Uma seleção de éster hidrolisável in vivo que forma grupos para hidróxiincluem alcanoila, benzoila, fenilacetila e benzoíla substituído e fenilacetila,alcoxicarbonila (para dar ésteres de carbonato de alquila), dialquilcarbamoila
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoila (para dar carbamatos),dialquilaminoacetila e carboxiacetila.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de umcomposto da invenção é, por exemplo, um sal de adição ácido de composto dainvenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição ácidacom, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácidoclorídrico, bromídrico, sulfórico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico oumaléico. Alémd e um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado debenzoxazinona da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metalalcalino, por exemplo, um sal de sódio ou de potássio, um sal de metalalcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal deamônio ou um sal com uma base orgânica que produz um cáionfisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal para metilamina,dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina outris-(2-hidroxietil)amina.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) que é um composto da fórmula (IA), ou um sal do mesmo:
em que cada um de X , X e X é independentementeselecionado de CH, N, S e O;
X4 é inexistente (para a fabricação de um anel de 5 membros)ou é selecionado de CH, N, O e S;
contanto que pelo menos um de X1, X2, X3 e X4 seja CH econtanto que não exista nenhuma ligação O-O, O-S ou S-S dentro do anel;
R3, se presente, é selecionado de metila, trifluorometila halo;
R1, R2 e HET-1 são como definidos para um composto dafórmula (I).
Será entendido que o círculo pontilhado dentro do anel quecontém X1 a X4 (isto é, o anel de HET-2) é pretendido indicar que o anel éaromático, embora o núemro e a posição precisos das ligações duplas sejamdependentes da natureza de X1 a X4.
Aqui, referência a um composto da fórmula (I) no geral, deveser entendida aplicar igualmente a um composto da fórmula (IA), ondeexplicitamente estabelecido ou nçao, a não ser que o contexto indica ocontrário.
Os exemplos de compostos da fórmula (I) e (IA) incluem oscompostos das fórmulas (IB), (IC) e/ou (ID):da fórmula (I).
<formula>formula see original document page 19</formula>
os valores preferidos de cada grupo varável, são como segue.Tais valores podem ser usados quando apropriados com qualquer um dosvalores, definições, reivindicações, aspectos ou formas de realização definidasanteriormente ou a seguir. Em particular, cada um pode ser usado como umalimitação individual na definição mais ampla da fórmula (I) ou (IA). Alémdisso, cada um dos seguintes valores podem ser usados em combinação comum ou mais dos outros seguintes valores pra a limitação da definição maisampla da fórmula (I) ou (IA) ou para a limitação de quaisquer definições maisestreitas da fórmula (I) ou (IA) em qualquer um dos aspectos anteriores ou aseguir. Quando apropriado cada um dos seguintes valores também podem serusados para a limitação de qualquer definição dentro (IB), (IC) e/ou (ID).
(1) R1 é da sub-fórmula X:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que Rx é selecionado de metila, etila, trifluorometila,etinila, hidroximetila, hidroxietila, metoximetila, fluorometoximetila,difluorometoximetila trifluorometoximetila; preferivelmente Rx é selecionadode metila, etila, trifluorometila, etinila, hidroximetila, hidroxietila,metoximetila, fluorometoximetila, difluorometoximetila
(2) R1 é da sub-fórmula Y:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que Ry é selecionado de hidroximetil metoximetila
(3) R1 é l-hidroxiprop-2-ila, a configuração é preferivelmente(S), isto é R^O é:
(4) R1 é l-metoxiprop-2-ila, a configuração é preferivelmente(S), isto é R!-0- é:
(5) R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, 1-hidroxiprop-2-ila, hidroxibut-3-ila, l-metoxiprop-2-ila
(6) R1 é l,l,l-trifluoroprop-2-ila, l-fluorometoxiprop-2-ila,1,1 -difluorometoxiprop-2-ila ou 1 -trifluorometoxiprop-2-ila(7) R1 é l-fluorometoxiprop-2-ila, l,l-difluorometoxiprop-2-ila ou l-trifluorometoxiprop-2-ila, particularmente l-fluorometoxiprop-2-ilaou l,l-difluorometoxiprop-2-ila
(8) R1 é l,l-difluorometoxiprop-2-ila, particularmente com aestereoquímica:
<formula>formula see original document page 21</formula>
(9) R1 é tetraidrofurila ou tetraidropiranila
(10) R1 é tetraidrofurila na configuração (S), isto é:
<formula>formula see original document page 21</formula>
(11) R1 é tetraidrofurila na configuração (R), isto é:
<formula>formula see original document page 21</formula>
(12) R1 é 4-tetraidropiranila:
<formula>formula see original document page 21</formula>
(13) R é 2-hidróxi-but-3-ila, a configuração é preferivelmentetal que R1-0- é:
<formula>formula see original document page 21</formula>
(14) R1 é l-hidroxibut-2-ilaou l-metoxibut-2-ila
(15) R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, 1,1,1-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila,2-hidroxibut-3-ila, "tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-metoxiprop-241a, 1-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila, 1 -trifluorometoxiprop-2-ila(16) R1 é selecionado de 2-hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila
(17) R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila,but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l,l-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila
(18) R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1,1-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila,1 -metoxiprop-2-ila
(19) R1 é selecionado de tetraidrofurila, 1-difluorometoxiprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila e 2-hidroxibut-3-ila
(20) R1 é selecionado de isopropila, tetraidrofurila, 1-hidroxiprop-2-ila, 1 -metoxiprop-2-ila
(21) R1 é selecionado de 1 -hidroxiprop-2-ila, l-metoxiprop-2-ila, por exemplo (2S)-1 -hidroxiprop-2-ila, (25)-1 -metoxiprop-2-ila
(22) R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila,l,l,l-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, 1-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-hidroxibut-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila,
1- metoxiprop-2-ila, 1-metoxibut-2-ila, 2-hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila, l-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1-difluorometoxiprop-2-ila
(23) R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila,l,l,l-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, 1-hidroxiprop-
2- ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-hidroxibut-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila,l-metoxiprop-2-ila, l-metoxibut-2-ila, 2-hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila, l,l-difluorometoxiprop-2-ila
(24) HET-1 é um anel de heteroarila de 5 membros
(25) HET-1 é um anel heteroarila de 6 membros
(26) HET-1 é substituído com 1 ou 2 substituintesindependentemente selecionados de R6
(27) HET-1 é substituído com 1 substituinte selecionado de R6
(28) HET-1 é substituído com 1 substituinte selecionado de R
(29) HET-1 é não substituído
(30) HET-1 é selecionado de tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila,piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila, oxazolila,isoxazolila, oxadiazolila e triazolila
(31) HET-1 é selecionado de tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila,pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila e oxadiazolil
(32) HET-1 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinilapirimidinil
(33) HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila e oxazolila
(34) HET-1 é selecionado de tiadiazolila e oxadiazolila
(35) HET-1 é selecionado de 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila
(36) HET-1 é selecionado de 1,2,4-oxadiazolila e 1,2,4-oxadiazolila
(37) HET-1 é pirazolila, particularmente N-metilpirazolila
(38) HET-1 é pirazinila
(39) HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila epirazinil
(40) HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila e tiadiazolila,opcionalmente substituído com alquila (1-4C)
(41) HET-1 é pirazolila, particularmente N-metilpirazolila
(42) HET-1 é pirazolila (opcionalmente substituído com etila,isopropila ou 1 ou 2 metila), tiazolila (opcionalmente substituído pou metila),pirazinila (opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmentesubstituído com flúor), isoxazolila (opcionalmente substituído pou metila) etiadiazolila (opcionalmente substituído pou metila)(43) HET-1 é pirazolila (opcionalmente substituído com etila,isopropila, difluorometila ou 1 ou 2 metila), tiazolila (opcionalmentesubstituído pou metila), pirazinila (opcionalmente substituído pou metila),piridila (opcionalmente substituído com flúor), isoxazolila (opcionalmentesubstituído pou metila) e tiadiazolila (opcionalmente substituído pou metila)
(44) HET-1 é selecionado de pirazinila (opcionalmentesubstituído pou metila), pirazolila (opcionalmente substituído em carbono poumetila), metiltiadiazolil (particularmente l,2,4-tiadiazol-5-ila, moreparticularmente 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-ila), tiazolila (opcionalmentesubstituído pou metila), piridila (opcionalmente substituído com flúor) eisoxazolila
(45) HET-1 é N-difluorometilpirazolila
(46) HET-1 é 5-metilpirazin-2-ila
(47) HET-1 é pirazolila (opcionalmente substituído com etila,isopropila, difluorometila ou 1 ou 2 metila), tiazolila (opcionalmentesubstituído pou metila), pirazinila (opcionalmente substituído pou metila),piridila (opcionalmente substituído com flúor), isoxazolila (opcionalmentesubstituído pou metila) e tiadiazolila (opcionalmente substituído pou metila) e
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, 1 -hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1,1-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila,l-metoxiprop-2-ila; quando HET-1 é pirazolila não substituído em nitrogênio(isto é, NH-pirazolila), particularmente R1 é selecionado de l-metoxiprop-2-ila, isopropila e tetraidrofurila
(48) HET-1 é pirazolila (opcionalmente substituído no carbonocom metila), tiazolila (opcionalmente substituído pou metila), pirazinila(opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmente substituídocom flúor), isoxazolila metiltiadiazolil (particularmente 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-ila);R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, 1 -hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1,1-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila,l-metoxiprop-2-ila; quando HET-1 é pirazolila, particularmente R1 éselecionado de l-metoxiprop-2-ila, isopropila e tetraidrofurila
(49) HET-1 é metilpirazinila R1 é selecionado de 1-hidroxiprop-2-ila, l-metoxiprop-2-ila, por exemplo, (25)-l-hidroxiprop-2-ila,(25)-1 -metoxiprop-2-ila
(50) HET-1 é pirazolila e R1 é selecionado de isopropila,tetraidrofurila l-metoxiprop-2-ila, por exemplo, (2S)-l-metoxiprop-2-ila
(51) R6é selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C) dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C)
(52) R6 é selecionado de metila, etila, bromo, cloro, flúor,hidroximetila, metoximetila, aminometila, N-metilaminometila,dimetilaminometila
(53) R6é selecionado de alquila (1-4C), halo, hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C),aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C)aminoalquila (1-4C)
(54) R6 é selecionado de metila, etila, bromo, cloro, flúor,hidroximetila metoximetila
(55) R6é selecionado de metila, etila, cloro e flúor
(56) R6 é metila ou flúor, preferivelmente metila
(57) R6 é selecionado de metila, etila, bromo, cloro, flúor,aminometila, N-metilaminometila, dimetilaminometila, hidroximetila emetoximetil
(58) R6 é selecionado de metila, etila, aminometila, N-metilaminometila, dimetilaminometila, hidroximetila e metoximetila
(59) R6é selecionado de metila, etila, isopropila e metoximetil(60) quando 2 substituintes R6 estão presentes, ambos sãoselecionados de metila, etila, bromo, cloro e flúor; preferivelmente ambos sãometila
(61) R6 é selecionado de alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C),alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C)
(62) R7é selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) edialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C)
(63) R7 é selecionado de metila, etila, hidroximetila,metoximetila,
aminometila, N-metilaminometila, dimetilaminometila
(64) R7 é selecionado de alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C),alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C),aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) e dialquila (1-4C)aminoalquila (1-4C)
(65) R7 é selecionado de metila, etila, aminometila, N-metilaminometila e dimetilaminometila
(66) R7 é selecionado de metila, etila, hidroximetila emetoximetila
(67) R7 é selecionado de metila, isopropila e etila
(68) R7 é selecionado de metila, isopropila, difluorometila eetila
(69) R7 é selecionado de isopropila e difluorometila,particularmente difluorometila
(70) R7 é selecionado de metila e etila
(71) R7é metila
(72) R7 é selecionado de metila, etila, aminometila, N-metilaminometila, dimetilaminometila, hidroximetila e metoximetila
(73) R7 é selecionado de metila, etila, isopropila emetoximetila(74) quando R7 é selecionado de haloalquila (1-4C),dialoalquila (1-4C) trialoalquila (1-4C), cada halo é selecionado de cloro eflúor e é, em particular, flúor.
(75) quando R7 é selecionado de haloalquila (1-4C),dialoalquila (1-4C) trialoalquila (1-4C), R é particularmente selecionado defluorometila, difluoroetila, difluorometila e trifluorometila
(76) HET-2 é um anel de 5 membros
(77) HET-2 é um anel de 6 membros
(78) HET-2 é selecionado de tienila, furila, tiazolila,isotiazolila, tiadiazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila,imidazolila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila e oxadiazolila
(79) HET-2 é selecionado de tienila, furila, tiadiazolila,piridila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, pirimidinila eoxadiazolila
(80) HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila etienila
(81) HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila e tiazolila
(82) HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila e
(83) HET-2 é selecionado de piridila e pirazinila
(84) HET-2 é pirazinila
(85) HET-2 é substituído com um substituinte selecionado de
(86) HET-2 tem um substituinte de nitrogênio selecionado de
(87) R3 é cloro ou flúor
(88) R3 é cloro
(89) R3 é flúor
(90) R3 é cloro ou metila(91) R é flúor, cloro ou metila
(92) R2 é -C(0)NR4R5
(93) R2 é -S02NR4R5
(94) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel de 4 membros
(95) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel de 5 membros
(96) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel de 6 membros
(97) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel de 7 membros
(98) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel totalmente saturado
(99) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel selecionado de morfolino, piperidinila, piperazinila,pirrolidinila e azetidinila
(100) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel selecionado de pirrolidinila, morfolino e azetidinila
(101) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel selecionado de 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila,pirrolidinila, morfolino e azetidinila
(102) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estesestão ligados formam um anel de azetidinila
(103) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estesestão ligados formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila
(104) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estesestão ligados formam um anel não substituído
(105) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estesestão ligados formam um anel mono-substituído com a substituinte R ou porum substituinte R9
(106) R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 6 amembros
(107) R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C), alquila (1-4C)
(108) R8 é selecionado de hidróxi, metóxi e metila
(109) R9 é selecionado de alquila (1-4C) e -C(0)alquila (1-4C)
(110) R2 é azetidinilcarbonila ou pirrolidinilcarbonila,preferivelmente azetidinilcarbonila
(109) R10é alquila (1-4C)
(111) R10 é cicloalquila (3-6C)
(112) R10 é hidroxialquila (1-4C) ou alcóxi (1-4C) alquila (1-4C)
(113) R10 é -C(0)alquila (1-4C)
(114) R10ébenzila
(115) R10 é alquila (1-4C) sulfonila
(116) R10 é alquila (1-4C) ou benzila
De acordo com uma outra característica da invenção sãofornecidos os seguintes grupos preferidos de compostos da invenção:
Em um aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, l,l,l-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-metoxiprop-2-ila, 1-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroariía ligado por C de 5 ou 6membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, Ne S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio(contanto que, desse modo, não seja quaternizado) por um grupo metila ouetila e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um grupo metila ouetila;
HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N;cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por umsubstituinte selecionado de R2 e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentementeselecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que,desse modo, não seja quaternizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(0)NR4R5 e -S02NR4R5;
R3 é selecionado de halo;
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (alémdo átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, emque um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e emque um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a umgrupo S(O) ou S(0)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo decarbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionadosde R8 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinteselecionado de R9;
R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C) e alquila (1-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C);
R10 é selecionado de alquila (l-4€), -C{0)3Aqm\a~(l-4C),benzila e alquila (1-4C) sulfonila;p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, 1,1,1 -trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1 -metoxiprop-2-ila, 2-hidroxiprop-l-ila,2-metoxiprop-l-ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila, 1-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, Ne S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio(contanto que, desse modo, não seja quaternizado) por um grupo metila ouetila e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um grupo metila ouetila;
HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N;cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por umsubstituinte selecionado de R2 e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentementeselecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que,desse modo, não seja quaternizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(0)NR4R5 e -S02NR4R5;
R é selecionado de halo;
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (alémdo átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, emque um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e emque um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a umgrupo S(0) ou S(0)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo decarbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionadosde R8 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinteselecionado de R9;
R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C) e alquila (1-4C);
R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C);
R10 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C),benzila e alquila (1-4C) sulfonila;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, 1,1,1-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila,2-hidroxibut-3-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-metoxiprop-2-ila, 2-hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila,l-fluorometoxiprop-2-ila, l,l-difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, Ne S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio(contanto que, desse modo, não seja quaternizado) por um grupo metila, etilaou isopropila e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um grupometila, etila ou fluoro;
HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N;cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por umsubstituinte selecionado de R2 e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentementeselecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que,desse modo, não seja quaternizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(0)NR4R5 e -S02NR4R5;
R é selecionado de halo;
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (alémdo átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, emque um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e emque um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a umgrupo S(O) ou S(0)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo decarbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionadosde R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinteselecionado de R9;
<formula>formula see original document page 33</formula>
R é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C) e alquila (1-4C);R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C) e -S(0)p alquila (1-4C);
R10 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C),benzila e alquila (1-4C) sulfonila;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, 1,1,1-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila,2-hidroxibut-3-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-metoxiprop-2-ila, 2-hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila,1 -fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, Ne S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio(contanto que, desse modo, não seja quaternizado) por um grupo metila, etilaou isopropila e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um grupometila, etila ou fluoro;
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros, quecontém 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O,S e N; cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por umsubstituinte selecionado de R2 e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentementeselecionado de R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que,desse modo, não seja quaternizado) por um substituinte selecionado de R10;
R2 é selecionado de -C(0)NR4R5 e -S02NR4R5;
R é selecionado de metila halo;
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (alémdo átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, emque um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e emque um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a umgrupo S(O) ou S(0)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo decarbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionadosde R8 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinteselecionado de R9;
R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C) e alquila (1-4C);R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C) e -S(0)palquila(l-4C);
R10 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C),benzila e alquila (1-4C) sulfonila;
p é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, 1,1,1-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila,2-hidroxibut-3-ila, tetraidrofiirila, tetraidropiranila, l-metoxiprop-2-ila, 2-hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila, 2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila,1 -fluorometoxiprop-2-ila, 1,1 -difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, Ne S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio(contanto que, desse modo, não seja quaternizado) por um grupo metila, etilaou isopropila e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por um grupometila, etila ou fluoro;
HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N;cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por umsubstituinte selecionado de R2 e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2átomos de carbono disponíveis por um substituinte independentementeselecionado de R3;
R2 é selecionado de -C(0)NR4R5 e -S02NR4R5;
R3 é selecionado de metila halo;
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (alémdo átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, emque um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e emque um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a umgrupo S(O) ou S(0)2 ou
R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel de heterociclila insaturado ou parcialmente saturadobicíclico de 6 a 10 membros, que contém, opcionalmente 1 átomo denitrogênio adicional (além do átomo de N de ligação), em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)-.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, l-metoxiprop-2-ila, tetraidrofurila;
HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros substituídocomo definido anteriormente;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-iIa, l-difluorometoxiprop-2-ila,tetraidrofurila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros substituídocomo definido anteriormente;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, 1-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros substituídocomo definido anteriormente;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, 1-hidroxiprop-2-ila, 1 -metoxiprop-2-ila,
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolilapirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído em carbono ou nitrogêniocom um grupo metila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila tienila,substituído com R e opcionalmente substituído com R ;R é flúor ou cloro;R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila ou
morfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-difluorometoxiprop-2-ila,tetraidrofurila, 1 -hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolilapirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com um grupo metila,isopropila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolilapirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila,piridila, isoxazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com umgrupo metila, isopropila ou etila e/ou (em um átomo de carbono) por flúor;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila,tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofiirila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila,piridila, isoxazolila e pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído comum grupo metila, isopropila ou etila e/ou (em um átomo de carbono) porflúor;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila,tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é metila, flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um um anel azetidinila, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila, morfolino ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila,piridila, isoxazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com umgrupo metila, isopropila ou etila e/ou (em um átomo de carbono) por flúor;HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila,tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é metila, flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1 -hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila,piridila, isoxazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído em umátomo de nitrogênio por metila, difluorometila, isopropila ou etila e/ou em umátomo de carbono por flúor ou metila; contanto que quando HET-1 épirazolila, R1 é selecionado de l-metoxiprop-2-ila, isopropila e tetraidrofurila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila,tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R é metila, flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5 ou -S02NR4R5, particularmente -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um um anel azetidinila, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila, morfolino ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto, Aspecto A, da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal domesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, 1 -hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, T-hidròxibut-2-íla, 1-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de pirazinila (opcionalmente substituídopou metila), pirazolila (opcionalmente substituído em carbono pou metila),metiltiadiazolila (particularmente 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-ila), tiazolila(opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmente substituídocom flúor) e isoxazolila; contanto que quando HET-1 é pirazolila,particularmente R1 é selecionado de l-metoxiprop-2-ila, isopropila etetraidrofurila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila,tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R é metila, flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5 ou -S02NR4R5, particularmente -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um um anel azetidinila, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila, morfolino ou pirrolidinila.
Em um outro aspecto, Aspecto B, da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I) ou (IA) como definido anteriormente, ou um sal domesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, 1-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1 -difluorometoxiprop-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, 1 -metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de pirazinila (opcionalmente substituídopou metila), pirazolila (opcionalmente substituído em carbono pou metila),metiltiadiazolila (particularmente 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-ila), tiazolila(opcionalmente substituído pou metila), piridila (opcionalmente substituídocom flúor) e isoxazolila; contanto que quando HET-1 é pirazolila,particularmente R1 é selecionado de 1-metoxiprop-2-ila, isopropila etetraidrofurila;
HET-2 é selecionado de piridila pirazinila, substituído com Re opcionalmente substituído com R ;
R é metila, flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5 ou -SQ2NR4R5, particularmente -CONR4R5;R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila,particularmente azetidinila.
Os compostos particulares do Aspecto B são aqueles dasfórmulas (IB), (IC) e/ou (ID).
Em um outro aspecto, Aspecto C, da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (IB), (IC) ou (ID) como definido anteriormente, ou umsal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, l-hidroxiprop-2-ila,tetraidrofurila 1 -metoxiprop-2-ila; (particularmente R1 é selecionado deisopropila, (2S)-l-hidroxiprop-2-ila, tetraidrofurila (2S)-l-metoxiprop-2-ila);
HET-1 é metilpirazinila;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila.
Em um outro aspecto, Aspecto D, da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (IB) como definido anteriormente ou um sal do mesmo,em que:
R1 é selecionado de isopropila, l-hidroxiprop-2-ila,tetraidrofurila l-metoxiprop-2-ila; (particularmente R1 é selecionado deisopropila, (2S)-l-hidroxiprop-2-ila, tetraidrofurila (2S)-l-metoxiprop-2-ila);
HET-1 é metilpirazinila;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila.
Em um outro aspecto, Aspecto E, da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (IB), (IC) ou (ID) como definido anteriormente, ou umsal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de isopropila, tetraidrofurila l-metoxiprop-2-il (particularmente (2S)-l-metoxiprop-2-ila);
HET-1 é pirazolila;
R2 é -CONR4R5;R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila.
Em um outro aspecto, Aspecto F, da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (IB) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo,em que:
R1 é selecionado de isopropila, tetraidrofürila l-metoxiprop-2-il (particularmente (2S)-l-metoxiprop-2-ila);
HET-1 épirazolila;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 1 -metoxiprop-2-ila, tetraidrofürila;
HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;
R2 é -S02NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, 1-hidroxiprop-2-ila, 1 -metoxiprop-2-ila,
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolilapirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído em carbono ou nitrogêniocom um grupo metila ou etila;HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila tienila,substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -S02NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, 1-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-difluorometoxiprop-2-ila,tetraidrofiirila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;
R2 é -S02NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-difluorometoxiprop-2-ila,tetraidrofurila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolilapirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com um grupo metila,isopropila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolilapirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R é flúor ou cloro;
R2 é -S02NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de isopropila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, l-difluorometoxiprop-2-ila,tetraidrofurila, 1 -hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolilapirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com um grupo metila,isopropila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolilapirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5 ou -S02NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Em um aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de l-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1-difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente, ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de 1-íluorometoxiprop-2-ila, 1,1-difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolilapirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído em carbono ou nitrogêniocom um grupo metila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila tienila,substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -CONR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Em um aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de l-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1-difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;
HET-2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituído como definido anteriormente;
R2 é -S02NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) (ou IA) como definido anteriormente ou um sal do mesmo, emque:
R1 é selecionado de l-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1-difluorometoxiprop-2-ila;
HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolilapirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído em carbono ou nitrogêniocom um grupo metila ou etila;
HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, tiazolila tienila,substituído com R e opcionalmente substituído com R ;
R3 é flúor ou cloro;
R2 é -S02NR4R5;
R4 e R5 juntos, formam um anel azetidinila, pirrolidinila oumorfolino.
Outros compostos preferidos da invenção são cada um dosExemplos (e seus sais), cada um dos quais fornece um aspecto independenteadicional da invenção. Em aspectos adicionais, a presente invenção tambémcompreende qualquer um dos dois ou mais compostos dos Exemplos (e saisdestes).
Os compostos particulares da invenção incluem qualquer umou mais de:
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida;
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-{[(lS)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(I S)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil2-(metilóxi)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)1- metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-[(l -metiIetil)óxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3- {[5-(azetidin- l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-[(l -metiletil)óxi]-N-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi}-5-{[(lS)-l -metil2- (metilóxi)etil]óxi}-N-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)1- metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-iljóxi} -5- {[(1S)-1 -metil2- (metilóxi)etil]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi] -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il]óxi} -5-[( 1 -metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -ií)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-(3 -metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il ] óxi} -5 - [(1 - metiletil)óxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilsulfonil)piridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-( 1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi ] -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 - {[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletiljóxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[3 -cloro-5 -(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 -{[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida e
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida e/ou
3- {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metilpropiljóxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi }-5-{[(lS)-l-metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metilpropil]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[2-(azetidin-l-ilcarbonil)pirimidin-5-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[2-(azetidin-1 -ilcarbonir)pirimidin-5-il]óxi} -5- {[(1S)-1-metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5-[(l -metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 -({(1S)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-({(lS)-2-[(difluorometil)óxi] -1 -metiletil} óxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 -({(1 S)-2-[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil} óxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5 -( { (1 S)-2-[(difluorometil)óxi] -1 -metiletil} óxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 -{[(1 S,2S)-2-hidróxi-1 -metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1H- pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-( 1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-5-{ [(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -N-( 1 -etil-1H-pirazol-3 -il)-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi }benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi }-N-(l -etil- 1H-pirazol-3-il)-5-{[(lS)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N- [ 1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3 -iljbenzamidã;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5 - [(3 S)-tetraidrofuran-3 -ilóxi]benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il]óxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidroruran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3 -il)-5 - [(3 S)-tetraidrofuran-3 -ilóxi]benzamida;
3 - {[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi } -5- {[(1S)-1 -(hidroximetil)propil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida e/ou
3 - {[2-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirimidin-5 -il] óxi } -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-(ciclopentilóxi)-N-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-(ciclopentilóxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5-(ciclopentilóxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1 S,2S)-2-hidróxi-1 -metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-(5 -metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-r-ilcarbonil)-3-cl-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[4-(azetidin-1 - ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{ [5-(azetidin- l-ilcarbonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]óxi}-5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]óxi}-5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-4-metil-1,3 -tiazol-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi }-5-{[(lS)-l -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5- {[(1S)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-l H-pirazol-3-ilbenzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi } -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi } -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-piridin-2-ilbenzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-( 1 -etil-lH-pirazol-3-il)-5-[(l-metiletil)óxi]benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(l-metiletil)óxi]benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-[l -(1 - metiletil)-1 H-pirazol-3 -il]-5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi }benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-( 1 -etil-1H-pirazol-3 -il)-5 - [(1 -metiletil)óxi] benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-piridin-2-ilbenzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-isoxazol-3 -il-5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5-[( 1 -metiletil)óxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-1 H-pirazol-3-ilbenzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5-[( 1 -metiletil)óxi]-N-lH-pirazol-3-ilbenzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-l H-pirazol-3-ilbenzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi] -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(l,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -N-(l ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridazin-3-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3-{ [5-(azetidin-l -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-(5-metil-l ,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -N- [ 1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3-il]-5 - [(3 S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin- l-ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -N-1 H-pirazol-3-il-5-[(3S)-tetraidrofiiran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1,5 -dimetil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3 S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3 S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-( 1 -etil1 H-pirazol-3-il)-5 - [(3 S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N- [ 1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3 -il] -5 - [(3 S)-tetraidrofuran-3 -ilóxi]benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il]óxi} -N-1H-pirazol-3-il-5-[(3S)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-(5 -metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetraidroniran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-(5-fluoropiridin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[3 -cloro-5 -(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3- {[3 -cloro-5 -(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[3 -cloro-5 -(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(3 S)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida e
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3R)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida e/ou
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-isoxazol-3-il-5 - [(3 S)-tetraidrofuran-3 -ilóxi]benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-pirazin-2-il-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-(5-fluoropiridin-2-il)-5-[(3S)-tetraidroíliran-3-ilóxi]benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1 S)-T-métil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-piridin-2-ilbenzamida;3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-isoxazol-3-il-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi }benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi }-5-{[(lS)-l -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi }-5-{[(lS)-l -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metil-l,3-tiazol-2-il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi}-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- [(1 -metiletil)óxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il]óxi} -5- [(1 -metiletil)óxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-pirazin-2-ilbenzamida;
3 - {[3 -cloro-5 -(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -N-( 1 -metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[5-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidroíuran-3-ilóxi]benzamida e
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]óxi}-N-(l -metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida e/ou
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il]óxi} -5 - {[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-{[(lS)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi}-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-pirazin-2-ilbenzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-piridin-2-ilbenzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 - {[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-3 - {[6-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5-[(3 S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-pirazin-2-il-5 -[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il]óxi} -N-(5-metil-1H-pirazol-3 -il)-5 - [(3 S)-tetraidrofuran-3 -ilóxijbenzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-1 H-pirazol-3 -il-5-[(3 S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} -N-(5 -metilpirazin-2-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropirídin-2-il]óxi}-5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;
3- {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1 S)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-iI]õxi}-5-({(lS)-2-[(difluorometil)óxi] -1 -metiletil} óxi)-N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;3-{[5-(azetidin-l-ilsulfonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]óxi}-5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N- [ 1 -(difluorometil)-lH-pirazol-3-il]-5-[(3S)4etraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -N- [ 1 -(difluorometil)- lH-pirazol-3-il]-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N- [ 1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3 -il]-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida e/ou
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5 - {[(IR)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(li?)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;ou um sal do mesmo.
Uma outra característica da invenção é uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou(ID) como definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima para o uso comoum medicamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima para o uso comoum medicamento para o tratamento de uma doença mediada através de GLK,em particular diabete do tipo 2.
Ainda de acordo com a invenção é fornecido o uso de um umcomposto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamentopara o tratamento de uma doença mediada através de GLK, em particulardiabete do tipo 2.
O composto é adequadamente formulado como umacomposição farmacêutica para o uso desta maneira.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um metido de tratar doenças mediadas por GLK, especialmentediabetes, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto dafórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
As doenças específicas que podem ser tratadas por umcomposto ou composition da invenção incluem: diminuição da glicose dosangue em Diabete Melito do tipo 2 sem um risco sério de hipoglicemia (epotencial para o tratamento do tipo 1), dislipidemia, obesidade, resistência àinsulina, síndrome metabólica X, tolerância à glicose deteriorada.
Como debatido assim, desta maneira, o sistema GLK/GLKRPpode ser descrito como um alvo de "Diabesidade" potencial (de benefíciotanto no Diabete quanto Obesidade). Desta maneira, de acordo com um outroaspecto da invenção é fornecido uso de um composto da fórmula (I), (IA),(IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, napreparação de um medicamento para o uso no tratamento ou prevençãocombinados, particularmente tratamento de diabete e obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido usode um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamentopara o uso no tratamento ou prevenção, particularmente tratamento deobesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umcomposto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima para o uso comoum medicamento para o tratamento ou prevenção, particularmente tratamentode obesidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido ummétodo para o tratamento combinado de obesidade e diabetes pelaadministração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (IA),(IB), (IC) ou (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a ummamífero em necessidade de tal tratamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido ummétodo para o tratamento de obesidade pela administração de uma quantidadeeficaz de um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero em necessidade de taltratamento.
Os compostos da invenção podem ser particularmenteadequados para o uso como produtos farmacêuticos por causa daspropriedades físicas e/ou farmacocinéticas vantajosas e/ou perfil tóxicofavorável e/ou perfil metabólico favorável.
O perfil de toxicidade favorável pode ser demonstrado, porexemplo, pelo uso de um ensaio de teste Ames e/ou pelo teste contra o canalde íon hERG. Um perfil metabólico favorável pode, significar,, por exemplo,taxa reduzida de metabolismo, que leva à redução na liberação do composto apartir do corpo e, em conseqüência, exposição aumentada ao composto ou umperfil metabólico favorável pode significar, por exemplo, por exemplo, a nãoformação de metabólitos ativos (que pode ser considerado indesejável emalgumas circunstâncias).
Por exemplo, os compostos de Aspectos de A a F podem terperfis toxicológicos favoráveis.
As composições da invenção podem estar na forma dequadapara o uso oral (por exemplo como tabletes, losengos, cápsulas duras oumoles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersíveis ougrânulos, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo, como cremes,unguentos, géis ou suspensões ou soluções aquosas ou oleosas), para aadministração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ouum aerossol líquido), para a administração por insuflação (por exemplo comoum pó finamente dividido) ou para a administração parenteral (por exemplocomo uma solução aquosa ou oleosa estéril para a dosagem intravenosa,subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para adosagem retal). As formas de dosagem adequadas para o uso oral sãopreferidas.
As composições da invenção podem ser obtidas porprocedimentos convencionais usando-se os excipientes farmacêuticosconvencionais, bem conhecidos na técnica. Desta maneira, ascomposiçõesprtendidas para o uso oral podem conter, por exemplo, porexemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes e/ou preservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados parauma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes, taé comolactose, arbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, osagentes de granulação e desintegração, taé como amido de milho e ácidoalgênico; os agentes de ligação, taé como amido; agentes lubrificantes, taécomo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes preservantes,taé como p_-hidroxibenzoato de etila ou propila e anti-oxidantes, taé comoácido ascórbico. As formulações de tablete podem ser não revestidos ourevestidos para a modificação de sua desintegração e a absorção subsequentedo ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal ou para melhorar a suaestabilidade e/ou liberação, em cada caso, usando-se agentes de revestimentosconvencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para o uso oral podeme star na forma decápsulas duras de gelatina em que o ingrediente ativo é misturado com umdiluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio oucaulim ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo émisturado com água ou um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquidaou óleo de oliva.
As suspensões aquosas, no geral, contém o ingrediente ativona forma de pó finamente dividido junto com um ou mais agentes desuspensão, taé como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, gomatragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes, taé comolecitina ou produtos de condensação de um oxido de alquileno com ácidosgraxos (por exemplo, estearato de polioxietileno) ou produtos de condensaçãode oxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetileneoxicetanol ou produtos de condensação de oxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal comomonooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de oxidode etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de oxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal comomonooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de oxidode etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos dehexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensõesaquosas também podem conter um ou mais preservantes (taé como p_-hidroxibenzoato de etila ou propila, anti-oxidantes (taé como ácidoascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes e/ou agentes adoçantes (taécomo sacarose, sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas colocando-se oingrediente ativo em suspensão em um óleo vegetal (tal como óleo deamendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco (tal como parafinalíquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante,tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentesadoçantes, taé como aqueles apresentados acima e agentes flavorizantespodem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estascomposições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante, talcomo ácido ascórbico.
Os pós e os grânulos dispersíveis adequados para a preparaçãode uma suspensão aquosa pela adição de água, no geral, contém o ingredienteativo junto com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão eum ou mais preservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes adequadossão exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientesadicionais, taé como agentesadoçantes, flavorizantes e corantes também poemestar presentes.
As composição farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, talcomo, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes.Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, por exemplo,gomas de ocorrência natural, taé como goma acácia ou goma tragacanto,fosfatídeos de ocorrência natural, taé como soja, lecitina, um éster ouderivados de ésteres parciais de ácidos graxos e anidridos de hexitol (porexemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditosésteres parciais com oxido de etileno, tal como monooleato de polioxietilenosorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes,flavorizantes e preservantes.
Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentesagentes adoçantes, taé como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ousacarose e também podem conter um agente demulcente, presérvante,flavorizante e/ou corante.As composições farmacêuticas também podem estar na formade uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que podem serformuladas de acordo com os procedimentos conhecidos usando-se um oumais dos agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensãoapropriados, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estériltambém pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um dieluenteou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo uma soluçãoem 1,3-butanodiol.
As composições para a administração por inalação pod estar naforma de um aerossol pressurizado convencional disposto para dispensar oingrediente ativo como um aerossol que contém sólidos finamente divididosou gotículas líquidas. Os propelentes de aerossol convencionais, taé comohidrocarbonetos fluoretados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e odispositivo de aerossol é convenientemente disposto para dispensar umaquantidade medida do ingrediente ativo.
Para informação adicional na formulação, o leitor é referido aocapítulo 25,2 no Volume 5 do Comprehensive Medicinal Chemistry (CorwinHansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com umou mais excipientes produzem uma forma de dosagem simples que,necessariamente, variará dependendo do hospedeiro tratado e a via particularde administração. Por exemplo, uma formulação pretendida para aadministração oral a seres humanos, no geral, conterá, por exemplo, de 0,5mg a 2 g de agente ativo composto com uma quantidade apropriada econveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso da composição total. As formas de dosagem única, no geral,conterão de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Parainformação adicional em Routes of Administration and Dosage Regimes oleitor é referido ao Capítulo 25.3 no Volume 5 do Comprehensive MedicinalChemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press1990.
O tamanho e a dose para os propósitos terapêuticos ouprofiláticos de um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou (ID) variaránaturalmente de acordo com a natureza e a gravidade das condições, da idadee do sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com osprincípios bem conhecidos da medicina.
Usando-se um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou(ID) para os propósitos terapêuticos ou profiláticos este, no geral, seráadministrado de modo que uma dose diária na faixa de, por exemplo, 0,5 mg a75 mg por kg de peso corporal seja recebida, dado, se requerido, em dosesdivididas. No geral, doses menores serão administradas quando uma viaparenteral é utilizada. Desta maneira, por exemplo, para a administraçãointravenosa, uma dose na faixa de, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg depeso corporal será, no geral, usada. Similarmente, para a administração porinalação, uma dose na faixa de, por exemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de pesocorporal será usada. A administração oral é, entretanto, preferida.
A elevação da atividade de GLK descrita neste pode seraplicada como uma terapia sozinha ou em combinação com uma ou maisoutras substâncias e/ou tratamentos para a indicação sendo tratada. Taltratamento em conjunto pode ser atingido por meio da administraçãosimultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais dotratamento. O tratamento simultâneo pode estar em um tablete único ou emtabletes separados. Por exemplo, no tratamento de diabete melito, aquimioterapia pode incluir as seguintes categorias principais de de tratamento:
Análogos de insulina e insulins;
Secretagogos de insulina incluindo sulfoniluréias (porexemplo, glibenclamida, glipizida), reguladores de glicose prandial (porexemplo, repaglinida, nateglinida);Os agentes que melhoram a ação de incretina (por exemplo,inibidores da dipeptidil peptidase IV e antagonistas de GLP-1);
Agentes sensibilizadores de insulina que incluem agonistas dePPARgama (por exemplo pioglitazona e Rosiglitazona) e agentes comatividade combinada de PPARalfa e gama;
Agentes que modulam o equilíbrio da glicose hepática (porexemplo metformina, frutose 1, inibidores da 6 bisfosfatase, inibidores daglicogeno fosforilase, inibidores da glicogeno sintase cinase);
Agentes projetados para reduzir a absorção de glicose a partirdo intestino (por exemplo acarbose);
Agentes que evitam a reabsorção de glicose pelo rim(inibidores de SGLT);
Agentes projetados para tratar as complicações dehiperglicemia prolongada (por exemplo inibidores da aldose redutase);
Agentes anti-obesidade (por exemplo sibutramina e orlistat);
Agentes anti-dislipidaemia, tais como, inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, estatinas); agonistas de PPARa (fibratos, porexemplo, gemflbrozila); sequestrantes de ácido bílico (colestiramina);inibidores da absorção de colesterol (estanóis vegetais, inibidores sintéticos);inibidores da absorção de ácido bílico (IBATi) e ácido nicotínico e análogos(niacina e formulações de liberação lenta);
Agentes antiipertensivos, tais como, P bloqueadores (porexemplo, atenolol, inderal); inibidores de ACE (por exemplo, lisinoprila);antagonistas de cálcio (por exemplo, nifedipina); antagonistas dos receptoresde angiotensina (por exemplo, candesartan), a antagonistas e agentesdiuréticos (por exemplo, furosemida, benztiazida);
Moduladores de Hemostase, taé como antitrombóticos,ativadores de fibrinólise e agentes anti-pTaqueta; antagonistas de trombina;inibidores do fator Xa; inibidores do fator Vila); agentes antiplaqueta (porexemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e análogos de pesomolecular baixo, hirudina) e warfarina;
13) Agentes que antagonisam as ações de glucagon e
14) Agentes inflamatórios, taé como medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, aspirina) e agentes inflamatóriosesteroidais (por exemplo, cortisona).
De acordo com um outro aspecto da presente invenção sãofornecidos compostos individuais produzidos como produtos finais nosexemplos apresentados abaixo e seus sais.
O composto da invenção, ou um sal do mesmo, pode serpreparado por qualquer processo conhecido ser aplicável à preparação de taiscompostos ou compostos estruturalmente relacionados. Os grupos funcionaispodem ser protegidos e desprotegidos usando-se métodos convencionais. Paraos exemplos de grupos de proteção, taé como grupos de proteção amino e deácido carboxílico (bem como meios de formação e desproteção eventual), verT. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Os processos para a síntese de compostos da fórmula (I), (IA),(IB), (IC) ou (ID) são forneidos como uma outra característica da invenção.
Desta maneira, de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umprocesso para a preparação de um composto da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou(ID), que compreende um processo a) a e) (em que as variáveis são comodefinidas anteriormente para os compostos da fórmula (I), (IA), (IB), (IC) ou(ID) a não ser que definido de outra maneira):
(a) reação de um ácido da fórmula (III) ou sal derivado ativadodo mesmo com um composto da fórmula (IV), em que R1 é como definidoanteriormente ou uma versão protegida do mesmo;<formula>formula see original document page 68</formula>
ou
(b) reação de um composto da fórmula (V) com um compostoda fórmula (VI),
<formula>formula see original document page 68</formula>
em que X é um grupo de partida e X é um grupo hidroxila ouX é um grupo hidroxila e X é um grupo de partida e em que R é comodefinido anteriormente ou uma versão protegida do mesmo;
O processo (b) também pode ser realizado usando-se o ésterintermediário da Fórmula (VII), em que P1 é um grupo de proteção comodescrito a seguir, seguido pela hidrólise de éster e formação de amida pelosprocedimentos descritos em qualquer lugar e bem conhecidos por aqueleshabilitados na técnica;
<formula>formula see original document page 68</formula>
ou
(c) reação de um composto da fórmula (VHI) com umcomposto da fórmula (IX)<formula>formula see original document page 69</formula>
em que X é um grupo de partida ou um reagenteorganometálico e X4 é um grupo hidroxila ou X3 é um grupo hidroxila e X4 éum grupo de partida ou um reagente organometálico e em que R1 é comodefinido anteriormente ou uma versão protegida do mesmo;
O processo (c) também pode ser realizado usando-se o ésterintermediário Fórmula (X), seguido pela hidrólise de éster e formação deamida pios procedimentos descritos em qualquer lugar e bem conhecidos poraqueles habilitados na técnica;
<formula>formula see original document page 69</formula>
(d) reação de um composto da fórmula (XI) com um compostoda fórmula (XII),
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que X5 é um grupo de partida e em que R1 é como definidoanteriormente ou uma versão protegida do mesmo ou
e) reação de um composto da fórmula (XIII)<formula>formula see original document page 70</formula>
em que R é um precursor de R , tal como um ácidocarboxílico, éster ou anidrido (para R2 = -CONR4R5) ou os equivalentes deácido sulfônico (para R2 é -S02NR4R5); com uma amina da fórmula-NR4R5;
e a seguir, se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção e/ou
iii) formar um sal do mesmos.
Grupos de partida adequados X1 a X5 para os processos b) a d)são qualquer grupo de partida conhecidos na técnica para estes tipos dereação, por exemplo halo, alcóxi, trifluorometanossulfonilóxi,metanossulfonilóxi ou p-toluenossulfoniloxi ou um grupo (tal como um grupohidróxi) que pode ser convertido em um grupo de partida (tal como um grupooxitrifenilfosfônio) in situ.
Os valores adequados para R1 contendo um grupo hidróxiprotegido são qualquer grupo hidróxi protegido adequado conhecido natécnica, por exemplo, éteres simples, tais como éter metílico, éter terc-butílicoou éteres silílicos, tais como -OSi[alquila (1-4C)]3 (em que cada grupo alquila(1-4C) é independentemente selecionado de metila, etila, propila, isopropila eterc-butila). os exemplos de tais grupos trialquilsilila são trimetilsilila,trietilsilila, triisopropilsilila terc-butildimetilsilila. Ps éteres silílicosadequados são aqueles que contém fenila e grupos fenila substituídos, taiscomo -Si(PhMe2) e -Si(TolMe2) (em que Tol = metilbenzeno). Os valoresadequados adicionais para grupos de proteção hidróxi são dados a seguir.
Os compostos das Fórmuls (III) a (XII) são comercialmentedisponíveis ou são conhecidos na técnica ou pode ser feito pelos processosconhecidos na técnica, por exemplo, como conhecido nos exemplos anexos oucomo descrito abaixo. Para informação adicional nos processos para afabricação de tais compostos, nos referimos a nossas publicações PCT WO03/000267, WO 03/015774 e WO 03/000262 e referências nestes. No geralserá estimado que qualquer ligação aril-O ou alquil-0 pode ser formada porsubstituição nucleofilica ou processos catalisados por metal, opcionalmentena presença de uma base adequada.
Os compostos da fórmula (XIII) podem ser feitos pelosprocessos tais como aqueles mostrados nos processos a) a d) e/ou por aquelesprocessos mencionados acima para os compostos das fórmulas (III) a (XII).
O grupo R1 nos compostos das fórmulas (III), (IX), (X), (XI) e(XIII) pode ser feito pela reação de precursores adequados com os compostosda fórmula (V) ou seus derivados, dependendo da natureza do grupo R1, porexemplo, pela substituição nucleofilica de um grupo de partida X1 em umcomposto da fórmula (V). Os compostos da fórmula (V) são, no geral,comercialmente disponíveis ou podem ser feitos pela sinterconversões degrupo funcional simples a partir de compostos comercialmente disponíveis oupelos métodos de literatura. Informação adicional está disponível noWO2004/076420, WO2005/054200, WO2005/054233, WO 2005/044801 eWO 2005/056530. Alguns exemplos ilustrativos usando-se vários grupos R1são dados nos Esquemas abaixo e/ou nos exemplos anexos e podem, no geral,ser aplicados de maneira análoga aos grupos R1 não mostrados abaixo pelosmétodos conhecidos na técnica, ver, por exemplo Buli. Chem. Soe. Japan, 73(2000), 471-484, International Patent Application WO 2002/050003 andBioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407.<formula>formula see original document page 72</formula>
Esquema 3
<formula>formula see original document page 72</formula>
Esquema 4
<formula>formula see original document page 72</formula>
[PG é grupo de proteção, Ts é p-toluenossulfonila].
Os exemplos de conversões de um composto da fórmula (I) emum outro composto da fórmula (I), bem conhecidos por aqueles habilitados natécnica, incluem interconversões de grupo funcional, tais como hidrólise,hidrogenação, hidrogenólise, oxidação ou redução, e/ou funcionalizaçãoadicional pelas reações padrão, tais como amida ou ligação catalisada pormetal ou reações de substituição nucleofílica. Exemplos adicionais daconversão de um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula(I) é metilação de um grupo hidróxi em R1 para dar um grupo metóxi econversão de, por exemplo, um grupo hidroximetila em R1 (tal como quandoR1 é hidroxiprop-2-ila) em um grupo difluorometóxi, usando-se reações, taiscomo aquelas como ilustradas no Esquema 4.
Será entendido que substituintes R , R e/ou R podem serintroduzidos na molécula em qualquer ponto conveniente na seqüênciasintética ou pode estar presente nos materiais de partida. Um precursor paraum destes substituintes pode estar presente na molécula durante as etapas doprocesso a) a e) acima e então ser transformado no substituinte desejado comouma etapa final para a formação do composto da fórmula (I); seguido^ quandonecessário por
i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção e/ou
iii) formar um sal do mesmos.
As condições de reação específicas para as reações acima sãocomo segue, em que quando P1 é um grupo de proteção P1 é preferivelmentealquila (1-4C), por exemplo metila ou etila:
Processo a) - reações de ligação de grupos amino com ácidoscarboxílicos para formar uma amida são bem conhecidos na técnica. Porexemplo,
(i) usando-se uma reação de ligação apropriada, tal como umareação de ligação de carbodiimida realizada com EDAC (cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) na presença de dimetilaminopiridina(DMAP) em um solvente adequado, tal como diclorometano (DCM),clorofórmio ou dimetilformamida (E>MF) em temperatura ambiente ou
(ii) reação em que o grupo carboxílico é ativado a um cloretoácido pela reação com cloreto de oxalila na presença de um solventeadequado, tal como DCM. O cloreto ácido pode ser então reagido com umcomposto da fórmula (IV) na presença de uma base, tal como trietilamina oupiridina, em um solvente adequado, tal como clorofórmio ou DCM em umatemperatura entre 0o C e 80° C.
Processo b) - os compostos da fórmula (V) e (VI) podem serreagidos juntos em um solvente adequado, tal como DMF ou tetraidrofurano(THF), com uma base tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio,em uma temperatura na faixa de 0 a 200°C, usando-se, opcionalmente,aquecimento por microondas ou catalise metálica tal como acetato depaládio(II), paládio em carbono, acetato de cobre (II) ou iodeto de cobre (I);alternativamente, os compostos da fórmula (V) e (VI) podem ser reagidosjuntos em um solvente adequado, tal como THF ou DCM, com um fosfinaadequado, tal como trifenilfosfina e azodicarboxilato, tal comodietilazodicarboxilato; o processo b) também pode ser realizado usando-se umprecursor do éster da fórmula (VII) tal como um derivado de aril-nitrila outrifluorometila, seguido pela conversão a um ácido carboxílico e formação deamida como previamente descrito;
Processo c) - compostos da fórmula (VIII) e (IX) podem serreagidos juntos em um solvente adequado, tal como DMF ou THF, com umabase tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, em umatemperatura na faixa de 0 a 200° C, opcionalmente usando-se aquecimentopor microondas ou catalise de metal, tal como acetato de paládio (II), paládioem carbono, acetato de cobre (II) ou iodeto de cobre (I); o processo c)também pode ser realizado usando-se um precursos do éster da fórmula (X)tal como um derivado de aril-nitrila ou trifluorometila, seguido pelacoinversão a um ácido carboxílico e formação de amida como previamentedescrito;
Os compostos da fórmula (VIII) são comercialmentedisponíveis e podem ser preparados a partir de materiais comercialmentedisponíveis pelos processo bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica,por exemplo interconversões de grupo funcional (tais como hidrólise,hidrogenação, hidrogenólise, oxidação ou redução), e/ou funcionalizaçãoadicional e/ou ciclisação pelas reações padrão (tal como amida ousulfonamida ou ligação catalisada por metal ou substituição nucleofílica oureações de substituição eletrofílicas);
Processo d) - reação de um composto da fórmula (XI) com umcomposto da fórmula (XII) pode ser realizada em um solvente polar, tal comoDMF ou um solvente não polar, tal como THF com uma base forte, tal comohidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em uam temperatura entre 0 e200° C, opcionalmente usando-se aquecimento por microondas ou catalisemetálica, tal como acetato de paládio (II), paládio em carbono, acetato decobre (II) ou iodeto de cobre (I);
Processo e) - reações de ligação de grupos amino com ácidoscarboxílicos ou sulfônicos ou derivados ácidos formam uma amida são bemconhecidos na técnica e são descritos acima para o Processo a).
Certos intermediários da fórmula (III), (VI), (VII), (IX) e/ou(XI) são acreditados serem novos e compreendem um aspecto independenteda invenção.
Certos intermediários da fórmula (III), (IX) e/ou (XI) em queR1 é como definido aqui para um composto da fórmula (I) são acreditadosserem novos e compreendem um aspecto independente da invenção.
Certos intermediários da fórmula (XIII) são acreditados seremnovos e compreendem um aspecto independente da invenção.
Durante o processo de separação, pode ser vantajoso usar umgrupo de proteção para um grupo funcional dentro da molécula dentro damolécula. Os gruposde proteção podem ser removidos por qualquer métodoconveniente como descrito na literatura ou conhecido pelo químico habilitadocomo apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, taismétodos sendo escolhidos a fim de realizar a remoção do grupo de proteçãocom o distúrbio mínimo dos grupos em qualquer lugar na molécula.
Os exemplos específicos de grupos de proteção são dadosabaixo por razão de conveniência, em que "inferior" significa que o grupo aoqual este é aplicado, preferivelmente, tem de 1 a 4 átomos de carbono. Seráentendido que estes exemplos não são exaustivos. Quando exemplosespecíficos de métodos para a remoção de grupos de proteção são dadosabaixo, estes são similares mas não exaustivos. O uso de grupos de proteção emétodos de desproteção não especificamente mostrados, estão, é claro, dentrodo escopo da invenção.
Um grupo de proteção carbóxi pode ser o resíduo de um álcoolalifático que forma éster ou álcool aralifático de um silanol que forma éster (odito álcool ou silanol preferivelmente que contém 1 a 20 átomos de carbono).
Os exemplos de grupos de proteção carbóxi incluem grupos alquila (1-12C)de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, isopropila, t-butila); grupos alcóxiinferior alquila inferior (por exemplo, metoximetila, etoximetila,isobutoximetila); grupos acilóxi inferior alquila inferior alifáticos, (porexemplo, acetoximetila, propioniloximetila, butiriloximetila,pivaloiloximetila); grupos alcoxicarbonilóxi inferior alquila inferior (porexemplo, 1-metoxicarboniloxietila, 1-etoxicarboniloxietila); grupos arilalquila inferior (por exemplo, p-metoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila,benzidrila e ftalidila); grupos tri(alquila inferior)silila (por exemplo,trimetilsilila t-butildimetilsilila); grupos tri(alquila inferior)silil alquilainferior (por exemplo, trimetilsililetila) e grupos alquenila (2-6C) (porexemplo, alila e viniletila).
Os métodos particularmente apropriados para a remoção degrupos de proteção carboxila incluem por exemplo hidròlise catalsiada porácido, metal ou enzimaticamente. A hidrogenação também pode ser usada.Os exemplos grupos de proteção hidróxi incluem metila, t-butila, grupos alquenila inferiores (por exemplo, alila); grupos alcanoílainferiores (por exemplo, acetila); grupos alcoxicarbonila (por exemplot-butoxicarbonila); grupos alqueniloxicarbonila inferiores (por exemploalliloxicarbonila); grupos aril alcoxicarbonila inferiores (por exemplobenzoiloxicarbonila, p_-metoxibenziloxicarbonila, o-nitrobenziloxicarbonila,p-nitrobenziloxicarbonila); grupos tri alquil/arilsilila inferiores (por exemplotrimetilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila); tetraidropiran-2-ila;grupos aril alquila inferiores (por exemplo benzila) e grupos triaril alquilainferiores (por exemplo trifenilmetila). Exemplos de amino grupos deproteção incluem formila, grupos aralquila (por exemplo benzila e benzilasubstituído, por exemplo p_-metoxibenzila, nitrobenzila 2,4-dimetoxibenzila etrifenilmetila); grupos di-p-anisilmetila furilmetila; grupos alcoxicarbonilainferior (por exemplo, t-butoxicarbonila); alqueniloxicarbonila inferior (porexemplo aliloxicarbonila); grupos aril alcoxicarbonila inferiores (por exemplobenziloxicarbonila, p_-metoxibenziloxicarbonila, o-nitrobenziloxicarbonila,p-nitrobenziloxicarbonila; trialquilsilila (por exemplo trimetilsililat-butildimetilsilila); grupos alquilideno (por exemplo metilideno); benzilidenoe grupos benzilideno substituídos.
Os métodos apropriados para a remoção de grupos de proteçãohidróxi e amino grupos incluem, por exemplo, hidrogenação, substituiçãonucleofílica, hidrólise catalisada por ácido, base, metal ou enzimicamente,hidrólise catalítica ou fotoliticamente para os grupos, tais comoo-nitrobenziloxicarbonila ou com íons de fluoreto para os grupos silila. Porexemplo, grupos de proteção de éter metílicio para grupos hidróxi podem serremovidos por iodeto de trimetilsilila. Um grupo de proteção de éter terc-butílico para um grupo hidróxi pode ser removido por hidrólise, por exemplopelo uso de ácido clorídrico em metanol.
Os exemplos de grupos de proteção para grupos amidaincluem aralcoximetila (por exemplo benziloximetila ebenziloximetilasubstituída); alcoximetila (por exemplo metoximetilatrimetilsililetoximetila); tri alquil/arilsilila (por exemplo trimetilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila); tri alquil/arilsililoximetila (por exemplot-butildimetilsililoximetila, t-butildifenilsililoximetila); 4-alcoxifenila (porexemplo 4-metoxifenila); 2,4-di(alcóxi)fenila (por exemplo 2,4-dimetoxifenila); 4-alcoxibenzila (por exemplo 4-metoxibenzila); 2,4-di(alkóxi)benzila (por exemplo 2,4-di(metóxi)benzila) e alqu-l-enil (porexemplo alila, but-l-enila substituted vinil por exemplo 2-fenilvinila).
Aralcoximetila, grupos podem ser introduzidos no grupoamida pela reação do último grupo com o cloreto de aralcoximetilaapropriado e removido pela hidrogenação catalítica. Grupos alcoximetila, trialquil/arilsilila e tri alquil/sililoximetila podem ser introduzidos pela reação daamida com o cloreto apropriado e removendo-se com ácido ou no caso dasilila contendo os grupos, íons de fluoreto. Os grupos alcoxifenila ealcoxibenzila são convenientemente introduzidos por arilação ou alquilaçãocom um haleto apropriado por arilação ou alquilação com um haletoapropriado e removido pela oxidação com nitrato de amônio cérico.
Finalmente, grupos alqu-l-enila podem ser introduzidos pela reação da amidacom o aldeído apropriado e removido com ácido.
Acima, outra composição farmacêutica, processo, método, usoe características de fabricação de medicamento, os aspectos alternativos epreferidos e formas de realização dos compostos da invenção descritos nestetambém aplicam-se.
Os seguitnes exemplos são para os propósitos de ilustraçãoapenas e não devem limitar o escopo desta aplicação. Cada compostoexemplificado representa um aspecto particular e independente da invenção.
Nos seguintes exemplos não limitantes, a não ser que estabelecido de '"outramaneira:(i) evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa avácuo e os procedimentos de trabalho foram realizados após a remoção desólidos residuais, tais como agents secantes por filtração;
(ii) as operações foram realizadas em temperatura ambiente,quee stá na faixa de 18 a 25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte, talcomo argônio ou nitrogênio;
(iii) os rendimento são dados apra ilustração apenas e não são,necessariamente, o máximo atingível;
(iv) as estruturas dos produtos finais da Fórmula (I) foramconfirmadas pela ressonância magnética nuclear (no geral, próton) (RMN)com um campo de força (para próton) de 300 MHz (no geral, usando-se umVarian Gemini 2000) ou 400 MHz (no geral, usando-se um Bruker AvanceDPX400), a não ser que de outra maneira estabelecido e técnicas espectrais demassa; os valoresd e mudança química de ressonância magnética de prótonforam medidos na escapa delta e as multiplicidades de pico são mostradascomo segue: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; br, amplo; q,quarteto, quin, quinteto;
(v) os intermediários, no geral, não foram totalmentecaracterizados e a pureza fo iestimada pela cromatogradfia de camada fina(TLC), cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), análise deinfra-vermelho (IR) ou RMN;
(vi) A purificação por cromatografia, no geral, refere-se àcromatografia de coluna cintilante a não ser que estabelecido de outramaneira. A cromatografia de coluna foi, no geral, realizada usando-secartuchos de sílica pré-empacotados (de 4 g até 400 g) tal como Redisep™(disponível, por exemplo, da Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK) ou Biotage(Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK), eluído usando-se um sistema debomba e coletor de fração. A purificação pelos métodos de extração de fasesólida (SPE), no geral, referem-se ao uso de cartuchos de cromatografia deempacotados com materiais SPE, tais como tal como colunas ISOLUTE®SCX-2 (disponível, por exemplo, da International Sorbent Technology Ltd,Dryffryn Business Park, Hengoed, Mid Glamorgan, UK);
(vii) os dados de espectros e massa (MS) foram gerados emum sistema de LCMS onde o componente de HPLC compreendia, no geral,um equipamento Agilent 1100 ou Waters Alliance HT (2790 & 2795) e foiutilizado em uma coluna Phemonenex Gemini Cl8 5 um, 50 x 2 mm (ousimilar) eluido-se com eluente ácido (por exemplo, usando-se um gradienteentre 0 e 95 % de água / acetonitrila com 5 % de um ácido órmico a 1 % em50:50 de mistura água:acetonitrila (v/v) ou usando-se um sistema de solventeequivalente com metanol no lugar de acetonitrila) ou eluente básico (porexemplo, usand-se um gradiente entre 0 e 95 % de água / acetonitrila com 5 %de uma mistura de Amônia 880 em acetonitrila a 0,1 %) e o componente deMS compreendia, no geral, um espectrômetro Waters ZQ. Os cromatogramaspara Intensidade de pico base de Eletropulverização (ESI) positiva e negativae cromatograma de absorção total de UV de 220 a 300 nm, são gerados e osvalores para m/z são dados; no geral, apenas íons que indicam a massaprecursora sãorelatados e a não ser que de outra maneira estabelecida o valorcotado é (M-H)~;
(viii) os reatores de microonda adequados incluem incluem"Smith Creator", "CEM Explorer", "Biotage Initiator sixty" e "BiotageInitiator eight".
(ix) os pontos de fusão foram, no geral realizados porCalorimetria de Varredura Diferencial (DSC); a análise foi, no geral,conduzida usado-se equipamento, tal como um Mettler DSC822e ou umMettler DSC820. Amostras tipicamente menores do que 5 mg de material,contidas em uma pnela de alumínio de 40 uL adaptado com uma tampaperfurada, foram aquecidos na faixa de temperatura de 25° Ca 325° C emuma taxa de aquecimento constante de 10° C por minuto. Um gás de purgaçãousando-se nitrogênio foi usado em uma taxa de fluxo de 100 ml por minuto.
Será entendido que os valores de temperatura inicial e/ou de pico do DSCpode variar levemente de uma máquina para a outra, de um método para ooutro ou de uma amostra para a outra e desta maneira, os valores cotados nãodevem ser construídos como absoluto. Será estimado que algumas amostraspossam ser solvatos e que este também pode afetar os pontos de fusão.
Abreviações
DCM diclorometano
DEAD dietilazodicarboxilato
DIAD diisopropilazodicarboxilato
DIPEA N, N-Diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMS0 SULFÓXIDO DE DIMETILA
DMF dimetilformamida
EDAC cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-
N,N,N' ,N' -tetrametilurônio
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
HPMC Hidroxipropilmetilcelulose
LCMS cromatografia líquida / de massa
NMP N-metil-2-pirrolidona
NMR espectroscopia de ressonância magnética nuclear
RT temperatura ambiente
THF tetraidrofurano
TFA ácido trifluoroacético
CDCI3 deuteroclorofórmio
MgS04 sulfato de magnésio
NaHMDS hexametildisilazida sódicaTodos os nomes dos compostosforam derivados usando-se opacote de computador ACD NAME.
Exemplo 1: 3-{r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-illóxil-5-([( 1SV 2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma mistura de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5- [((1 S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-7V-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida (0,15 g, 0,33 mmol) em metanol (10 ml) e 1 M de ácidoclorídrido (10 ml) foi agitado por 90 minutos em RT. Os voláteis foramremovidos a vácuo e o resíduo levado ao pH6 com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio depois extraída em acetato de etila (3 x 30 ml) e ascamadas orgânicas combinadas lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml),secadas (MgS04), filtradas e os solventes removidos a vácuo a um resíduoque foi submetido à cromatografia em sílica eluindo-se com um gradiente de0 a 10 % de metanol em acetato de etila para dar o composto desejado (65mg).
'H RMN ô (CDC13): 1,32 (d, 3 H), 2,30 (s, 1 H), 2,39 (quin, 2H), 3,79 (m, 2 H), 4,20-4,40 (brm, 4 H), 4,58 (m, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,27(m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8,41 (s, 1H), 11,50 (s, 1 H). m/z 455 (M + H)+
Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneiraanáloga a partir do éter silílico apropriado.
<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table>
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5- [((1 S)-2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 -metiletil)óxi]-iV-1,3-tiazol-2-ilbenzamida usada no Exemplo 1 é descrita abaixo:
3-{[5-(Azetidin-l-ilcarboninpiridin-2-illóxi}-5-[((l>Sf)-2-{1Y1,1 -dimetiletilXdimetiDsilinóxi) -1 -metiletil)óxi]-7Y-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
Carbonato de potássio (0,14 g, 0,98 mmol) foi adicionado auma mistura de 3-[((liS)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-5-hidróxi-7Y-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (200 mg, 0,49 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina (96 mg, 0,49 mmol) em acetonitrila(5,0 ml) e a mistura agitada aquecida a 160° C em um 'Biotage initiatorMicrowave' por 4 horas. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambientee a pressão e foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). Acamada de acetato de etila foi separada, lavada com água (5 x 50 ml),salmoura (50 ml), secadaa (MgSC^) e evaporada a um resíduo que foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 60 a100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado. (0,15g). m/z 569 (M + H)+
O precursor para o Exemplo la foi preparado de uma maneirasimilar a partir do 3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-5-hidróxi-A^-l,3-tiazol-2-ilbenzamida usando-se 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina:
<table>table see original document page 84</column></row><table>
O precursor para o Exemplo lb foi preparado como descritoabaixo:
3-(r6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi)-5-r('a>y)-2-{[( 1 J-dimetiletilXdimetiDsilillóxil-l-metiletinóxil-iV-l ,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
Carbonato de césio (0,478 g, 1,47 mmol) foi adicionado a umamistura de 3-[((l1S)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-5-hidróxi-7V-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (200 mg, 0,49 mmol),bromotris(trifenilfosfino)cobre (46 mg, 0,049 mmol) e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (130 mg, 5,39 mmol) em DMA (5,0 ml) e amistura agitada aquecida a 160° C em um 'Biotage initiator Microwave' por 3horas. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e a pressão e foidividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada de acetato deetila foi separada, lavada com água (5 x 50 ml), salmoura (50 ml), secadas(MgS04) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia emsílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila emisoexano, para dar o composto desejado. (47 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,83 (s, 9H),1,29 (d, 3 H), 2,32 (quin, 2 H), 3,65-3,80 (m, 2 H), 4,21 (t, 2 H), 4,46 (m, 1H), 4,68 (t, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,30-7,50 (m, 2H), 7,65 (m, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 11,50 (brs, 1 H).
m/z 569 (M + H)+
Os precursores para os exemplos lc-ld foram preparados deuma maneira similar a partir do 3-hidróxi-Af-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[((1S)-1 -metil-2- {[tris( 1 -metiletil)silil]óxi} etil)óxi]benzamida usando-se abromopiridina adequada:
<table>table see original document page 85</column></row><table>
Bromotris(trifenilfosfino)cobre pode ser preparado de acordocom Synthetic Communications, 31(18), 2865-2879 (2001). A preparação debromotris(trifenilfosfino)cobre é descrita abaixo.
Bromotris(trifenilfosfíno)cobre
Brometo de cobre (II) (111,7 g, 0,5 mol) foi adicionado emporções a uma solução agitada de trifenilfosfina (557,4 g, 2,13 mol) emmetanol (1,85 litro) em temperatura ambiente (uma exotermia a 32° C foiobservado). A reação foi agitada por 10 minutos então aquecido a 65° C eesfriado durante a noite. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol(5 vol), éter dietílico (3x5 vol), secados em sinter sob vácuo por 2 horas,depois em um forno de vácuo a 30° C durante a noite para dar o produto comosólido cristalino (460 g).
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridinausada na preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-[((l1S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi] -TV-1,3-tiazol-2-ilbenzamida, um precursor do Exemplo 1, é descrita abaixo:
5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-2-cloropiridina
<formula>formula see original document page 86</formula>
DMF (2 gotas) foi adicionado a uma solução de ácido 6-cloronicotínico (1,00 g, 6,35 mmoles) e cloreto de oxalila (0,67 ml, 7,62mmoles) em DCM (20 ml) e cloreto de hidrogênio 2M em éter (3,15 ml, 6,35mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e oDCM e o excesso de cloreto de oxalila evaporada a vácuo. O cloreto ácidoresidual foi dissolvido em DCM (10 ml) e adicionado a uma mistura decloridreto de azetidina (0,66 g, 6,99 mmoles) e trietilamina (2,14 ml, 13,97mmoles) em DCM (10 ml) depois agitado em temperatura ambiente por 24horas. O DCM foi evaporado a vácuo e o resíduo dividido entre acetato deetila (100 ml) e ácido cítrico 1M (50 ml). A camada de acetato de etila foilavada seqüencialmente com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado(50 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgSCU) e o solvente removido a vácuopara dar um resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-secom um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar ocomposto desejado (0,73 g). !H RMN ô (CDC13) 2,43 (quin, 2 H), 4,2-4,4(brm, 4 H), 7,42 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 8,63 (s, 1 H). m/z 197 (M + H)+
As halopiridinas usadas na preparação de precursores para osExemplos la-ld foram preparados de uma maneira similar a partir do ácidonicotínico apropriado:
<table>table see original document page 87</column></row><table>
Os ácidos nicotínicos foram compostos comercialmentedisponíveis ou compostos conhecidos na literatura. Referência para 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (Heterociclos, 15(1) 1981, 213-23).
A preparação de 3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-5 -hidróxi-iV-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida usada na síntese de Exemplo 1, la e lb é descrita abaixo:
3 - S)-2- {\( 1,1 -Dimetiletiiy dimetinsilillóxi) -1 -metiletil)óxi]-5-hidróxi-iV-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução aquosa da hidróxido de lítio monoidratado (0,304g, 7,25 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -5-[(( 1 S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)-silil]óxi} -l-metiletil)óxi]-AM,3-tiazol-2-ilbenzamida (1,552 g, 2,90 mmoles) em TEDF(40 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. O THF foiremovido a vácuo e a solução residual ajustada ao pH 7 pela adição de ácidoclorídrico IN (7,25 ml). Uma goma formou-se e a solução foi filtrada e agoma dissolvida em metanol. O filtrado foi dividido com acetato de etila (75ml) e os orgânicos lavados com salmoura, secados (MgSCU), combinados coma solução de metanol e evaporados a um resíduo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 40 % de acetato de etila em isoexano,para dar o produto requerido (0,865 g)
1H RMN ô (CDC13): -0,02 (d, 6H), 0,81 (s, 9H), 1,24 (d, 3 H),3,67 (m, 2 H), 4,43 (sexteto, 1 H), 6,65 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,13 (t, 1 H),7,15 (t, 1 H), 7,40 (d, 1 H). m/z 409 (M + H)+
3-{r(lJ-DimetiletilXdimetinsilillóxi|-5-r('('15,)-2-{r(l,l-dimetiletiiy dimetiDsilill óxi} -1 -metiletiDóxi] -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Cloreto terc-Butildimetilsilila (1,66 g, 11,0 mmoles) eimidazol (1,78 g, 26,0 mmoles) foram a uma solução de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletilJóxiJ-iV-l^-tiazol^-ilbenzamida (1,541 g, 5,24 mmoles)em DMF (10 ml) e a reação agitada em temperatura ambiente sob um tubo desecagem de sílica durante a noite. Água (30 ml) foi adicionado e a soluçãodividida com acetato de etila (100 ml). A fase orgânica foi lavada comsalmoura, secadaa (MgSC^) e evaporada a um resíduo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com acetato de etila a 15 % em isoexano,para dar o produto requerido (1,525 g). lH RMN Ô (CDC13): -0,17 (d, 6H),0,00 (s, 6H), 0,65 (s, 9H), 0,76 (s, 9H), 1,08 (d, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 4,25(sexteto, 1 H), 6,43 (t, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,83 (t, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 7,06 (d,1 H). m/z 423 (M-H)-
3-Hidróxi-5- (IY1 SV2-hidróxi-1 -metiletillóxi )-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Iodo(trimetil)silano (7,19 ml, 50,5 mmoles) foi adicionado àsgotas a uma solução de 3-hidróxi-5-{[(l,S)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-7V-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (3,116 g, 10,1 mmoles) em acetonitrila (60 ml) sob umaatmosfera inerte e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite.Metanol (5 ml) foi adicionado e a reação agitado por um adicional de 10minutos. Solução saturada de tiossulfato de sódio (5 ml) e solução saturada decarbonato de potássio (5 ml) foram adicionadas e a reação agitado por umadicional de 10 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos a vácuo e asolução resultante dividida extraída com acetato de etila (100 ml). A camadaaquosa foi ajustada ao pH 5 com a adição de ácido clorídrico 1M e extraídocom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (20 ml), secadas (MgS04) e evaporadas a um resíduo que foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com acetato de etila, para daro composto desejado (1,541 g).
1H RMN 5 (d6-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 3,52 (m, 2 H), 4,50(sexteto, 1 H), 6,55 (t, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,55 (d,1 H), 12,47 (s, 1 H). m/z 295 (M + H)+
3-Hidróxi-5- (\(1S)-2-metóxi-( 1 -metiletiDóxi} -N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução de 3-{[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-5-{[(2-metilfenil)metil]óxi}-A'-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (6,9 g) e tioanisol (10 ml)em ácido fluoroacético (65 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16horas. O ácido trifluoroacético foi removido a vácuo e o óleo residualdividido entre acetato de etila (75 ml) e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (200 ml). A camada aquosa foi separada, extraída comacetato de etila (2 x 75 ml) e o extratos orgânicos combinados lavados comsalmoura, secados "(MgS04) eevaporados a um resíduo que foi submetido àcromatografia em sílica com acetato de etila a 50 % em isoexano como oeluente para dar o composto desejado (4,6 g).
1H RMN ô (CDCI3): 1,3 (d, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 3,5-3,6 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H),7,25 (d, 1 H). m/z 309 (M + H)+
3-{[(1S)-2-Metóxi-n-metiletinóxi)-5-(r(2-metilfenil)metil]óxi) -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
A uma solução de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[(2-metilfenil)metil]óxi} benzóico (9,55 g) em DCM (140 ml) foi adicionadocloreto de oxalila (2,83 ml), seguido por DMF (1 gota) e a mistura agitada emtemperatura ambiente por 16 horas. O DCM e o excesso de cloreto de oxalilaforam removidos a vácuo, o óleo residual dissolvido em DCM (25 ml) eadicionado a uma solução de 2-aminotiazol (2,84g) e trietilamina (7,88 ml)em DCM (75 ml) de 0 a 5o C e a mistura agitada em temperatura ambientepor 4 horas. O DCM e o excesso de trietilamina foram removidos a vácuo, oóleo residual dividido entre acetato de etila (100 ml) e 1 M de ácido clorídrido(100 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada seqüencialmentecom ácido clorídrico 1M, solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio esalmoura, secadas (MgSC^) e evaporadas a um resíduo que foi submetido àcromatografia em alumina com acetato de etila como o eluente para dar ocomposto desejado (11,0 g). !H RMN 5 (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,35 (s,3 H),3,4 (s, 3 H), 3,5-3,6 (m, 2 H), 4,55-4,6 (m, 1 H), 5,0 (s,2 H), 6,8 (s, 1 H), 6,95(d, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,25 (m, 5H), 7,4 (d, 1 H). m/z 413 (M + H)+
Ácido 3 -IY 1 SV2-Metóxi-( 1 -metiletinóxil-5 - {\(2-metilfenil)metil]óxi}-benzóico<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma solução de 3-[{(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[(2-metilfenil)metil]óxi}benzoato de metila (10,65g) em THF (200 ml) e metanol(50 ml) foi adicionado a uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (6,0g) em água (100 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16horas e o THF e o metanol removido a vácuo. A camada aquosa foiacidificada ao pH 1 com ácido clorídrico e extraído com acetato de etila (3 x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura,secados (MgSO^ e evaporados para dar o composto desejado (9,55 g). m/z329 (M-H)-
3-f ([-metóxi-r 1 -metiletil)óxi1-5- (\(2-metilfenil)metillóxi)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma solução agitada de 3-hidróxi-5-{[(2-metilfenil)metil]óxi}benzoato de metila (15,3 g) e trifenilfosfina suportadopor polímero (39,2 g) em DCM seco(900 ml) fo iesfriado em um banho degelo e azodicarboxilato de diisopropila (11,88 ml) foi adicionado às gotas. Amistura de reação foi agitada de 0 a 5o C por 30 minutos e (7?)-l-metóxi-propan-2-ol foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por 16 horas, filtrada através de terra diatomácea e oDCM evaporado a um resíduo que foi submetido à cromatografia em sílicacom acetatro de etila a 10 % em isoexano como o eluente para dar o compostodesejado (10,7 g). !H RMN ô (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,4 (s,3 H), 3,4 (s, 3 H),3,5-3,6 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 4,55-4,6 (m, 1 H), 5,0 (s,2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,25(m, 5H), 7,4 (d, 1 H)
3-hidróxi-5-{[(2-metilfenil)metillóxi)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de 3,5-diidroxibenzoato de metila (50 g, 0,30mol) em DMF (500 ml) a 0o C foi adicionado hidreto de sódio (10,8 g, 0,27mol) em porções, mantendo uma temperatura de reação abaixo 10° C. Areação foi deixada aquecer à 15° C e foi agitada por 20 minutos. A mistura foiesfriada a 0o C e uma solução de brometo de 2-metilbenzila (36 ml, 0,27 mol)em DMF (50 ml) foi adicionado por 30 minutos. A reação foi aquecida até atemperatura ambiente e concentrada a vácuo, o óleo residual dividido entreacetato de etila (500 ml) e água (250 ml), a camada de acetato de etilaseparado, lavado seqüencialmente com água e salmoura, secado (MgS04) eevaporado a um resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica eluindo-se com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano para dar ocomposto desejado (21,9 g). *H RMN Ô (CDC13) 2,39 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H),5,02 (s, 2 H), 5,61 (s, 1 H), 6,69 (t, 1 H), 7,15-7,42 (m, 6H).
A preparação de 3-hidróxi-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[((1S)-1 -metil-2- {[tris( 1 -metiletil)silil]óxi} etil)óxi]benzamida usada nasíntese de Exemplo lc-ld é descrita abaixo:
3-Hidróxi-7V-(,l-metil-lH-pirazol-3-in-5-r('(lS)-l-metil-2-(rtrisC 1 -metiletiPsilill óxi) etiOóxilbenzamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
Carbono em paládio a 10 % foi adicionado a 3-(benzilóxi)-Ar-(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5 - { (1S)-1 -metil-2- [(triisopropilsilil)-óxi]etóxi}benzamida (21,7 g, 40,4 mmoles) em THF seco (480 ml) sobargônio. A mistura de reação foi desgaseiflcada e colocada sob um balão denitrogênio e agitado por 16 horas. A atmosfera foi substituída com argônio e amistura foi filtrada através de terra diatomácea depois o filtrado, evaporado esecado sob alto vácuo por 1 hora para dar o composto do título (18,2 g). lHRMN 5 (CDC13): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3 H), 1,3 (d, 3 H), 3,7 (m, 1 H),3,8 (s, 3 H), 3,9 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,0 (m, 2 H),7,20 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H). m/z 448 (M + H)+, 446 (M-H)-
3-(BenzilóxiV7V-('l-metil-lH-pirazol-3-in-5-{a5r)-l-metil-2-[(triisopropilsilil)óxi]etóxi}benzamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
HATU (23,5 g, 61,8 mmoles) foi adicionado ao ácido 3-(benzilóxi)-5-{(lS)-l-metil-2-[(triisopropilsilil)óxi]etóxi}benzóico (23,6 g,51,5 mmoles), seguido pela adição de DMF (140 ml) e esfriado a 0o C. 3-Amino-l-metilpirazol (6,00 g, 61,8 mmoles) foi adicionado seguido porDIPEA (21,3 ml) e a reação foi agitada sob argônio a 0o C por 3 horas. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 ml)e lavado com solução de ácido cítrico (200 ml), solução de hidrogenocarbonato de sódio (150 ml) e solução de salmoura saturada (2 x 150 ml). Acamada orgânica foi separada e secada (MgSC^), filtrada e evaporada. Apurificação por cromatografia de coluna, eluindo-se com 1:4 a 1:1 acetato deetila:hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (21,7 g).
1H RMN ô (CDCI3): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3 H), 1,3 (d, 3H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,9 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (s, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 7,1 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,35 -7,5 (m, 5H), 8,5(s, 1 H). m/z 538 (M + H)+
ácido _3-(Benzilóxi>5-{g5M-metil-2-[(triisopropilsilil)óxil etóxi} benzóico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Hidróxido de lítio monoidratado (12,14 g, 0,289 mol) em água(100 ml) foi adicionado a uma solução de 3-(benzilóxi)-5-{(lS)-l-metil-2-[(triisopropilsilil)óxi]etóxi}benzoato de metila (62 g, 0,131 mol) em THF(300 ml) e aquecido a 43° C. A reação foi agitada por 16 horas, o THFremovido a vácuo e a mistura resultante acidificada ao pH 5 com ácido cítricop/v a 10 %. Este foi extraído com acetato de etila (2 x 300 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram secadas (MgSC^), filtradas e evaporadas paraproduzir um composto do título (60,2 g).
1H RMN 5 (CDC13): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3 H), 1,35 (d,3 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,3 -7,5 (m, 7H). m/z 457 (M-H)-
3-(benzilóxi)-5-((l S)-l-metil-2-([(triisopropilsilil)óxiletóxi Ibenzoato de metila
<formula>formula see original document page 94</formula>
(2R)-l-[(Triisopropilsilil)óxi]propan-2-ol (56,1 g, 242mmoles) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (50 g, 194 mmoles) e trifenilfosfina (63,5g, 242 mmoles) em THF seco (500 ml), à 0o C, seguido pela adição de DIAD(47,6 ml, 242 mmoles) durante 45 minutos sob uma atmosfera de argônio. Areação foi agitada a 0o C por 1 hora e deixado aquecer até a temperaturaambiente por uma hora depois agitado em temperatura ambiente for 1 hour. OTHF foi evaporado e uma mistura de acetato de etila (80 ml) e hexano (120ml) foi adicionado. A mistura agitada por 2 horas e filtrada. O precipitado foilavado com uma mistura de acetato de etila (20 ml) e hexano (180 ml) e ofiltrado evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna,eluindo-se com 1:20 a 1:10 acetato de etila:hexanos, para produzir umcomposto do título (65,5 g).
1H RMN ò* (CDC13): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3 H), 1,35 (d,3 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 3,9 (s, 3 H), 4,5 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,75(s, 1 H), 7,2 (s, 1 H). 7,3 -7,5 (m, 6H). m/z 471 (M-H)"
(2R-1-[(Triisopropilsilil)oxi]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 95</formula>
Cloreto de triisopropila (83,8 ml, 390 mmoles) foi adicionadolentamente em 15 minutos a uma solução de (2i?)-propano-l,2-diol (29,7 g,390 mmoles) em DMF a 0o C (100 ml) mantendo a temperatura internaabaixo de 15° C. Isto foi seguido pela adição de imidazol (66,4 g, 975mmoles) e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambientee agitada sob argônio for 20 horas. A reação foi extinta com ácido clorídrico1 M/éter dietílico (300 ml/800 ml). A camada orgânica foi separada e lavadoscom ácido clorídrico 1M seguido por solução saturada de salmoura. A camadaorgânica foi secada (MgSC^), filtradas e evaporada. A purificação pordestilação em 10 mmHg, 90 a 104° C, produziram o composto do título comoóleo incolor (69,5 g). 'h rmn ô (cdc13): 1,05 (s, 18h), 1,05-1,1 (m, 3 h),1,05 (d, 3 h), 2,55 (s, 1 h), 3,45 (dd, 1 h), 3,7 (dd, 1 h), 3,85 (m, 1 h).
3-hidróxi-5-í|"fenilmetillóxi|benzoato de metila<formula>formula see original document page 96</formula>
A uma solução agitada de 3,5-diidroxibenzoato de metila (5,95mol) em DMF (6 L) foi adicionado carbonato de potássio (9 mol) e asuspensão agitada em temperatura ambiente sob argônio. A isto foiadicionado brometo de benzila (8,42 moles) lentamente em 1 houra, com umaexotermia leve e a mistura de reação agitada durante a noite em temperaturaambiente. A reação foi extinta cuidadosamente com solução de cloreto deamônio (5 L) seguido por água (35 L). A suspensão aquosa foi extraída comDCM (1 x 3 L e 2 x 5 L). The combined extracts foram lavados com água (10L) e secadas durante a noite (MgS04). A solução foi evaporada a vácuo e oproduto bruto que foi submetido à cromatografia em 3 bateladas (colunacintilante, 3 x 2 kg de sílica, eluindo-se com um gradiente consistindo dehexano contendo 10 % de DCM, para DCM puro, para DCM contendo 50 %de acetato de etila) para eliminar o material de partida. O eluente bruto queainda foi submetido à cromatografia em bateladas de 175 g (Amicon HPLC, 5kg de sílica de fase normal, eluindo-se com isoexano contendo 20 % v/v deacetato de etila) para dar o composto desejado (21 % de rendimento). !HRMN 5 (d6-DMSO): 3,8 (s, 3 H), 5,1 (s, 2 H), 6,65 (m, 1 H), 7,0 (m, 1 H),7,05 (m, 1 H), 7,3-7,5 (m, 5H), 9,85 (br s, 1 H).
Exemplo 2: 3-{|"5-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-illóxi)-5-(IY1SD-1 -metil-2-(metilóxi)etil1 óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iDbenzamida
<formula>formula see original document page 96</formula>
Carbonato de potássio (0,181 g, 1,31 mmol) foi adicionadoauma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-iV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (0,2 g, 0,66 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina (129 mg, 0,66 mmol) em acetonitrila (5,0 ml) e a misturaagitada aquecida a 160° C em um 'Biotage initiator Microwave' por 6 horas.A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e a pressão e foidividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada de acetato deetila foi separada, lavada com água (5 x 50 ml) salmoura (50 ml), secadas(MgS04) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia emsílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 5 % metanol em acetato de etila,para dar o composto desejado (202 mg). !H RMN 5 (CDC13): 1,33 (d, 3 H),2,38 (quin, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,61 - 3,47 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,42 - 4,18(m, 4 H), 4,58 (sexteto, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,21(t, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 8,09 - 8,05 (m, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,92(s, 1 H); m/z 466 (M + H)+
De uma maneira similar, Exemplos 2a-2g foram preparadosusando-se o fenol e a halopiridina apropriados:
<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
A preparação das halopiridinas é descrita no Exemplo 1.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-7Y-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida usada na síntese de Exemplos 2 e 2a édescrita abaixo:
3 -Hidróxi-5 -\( 1 ff)-2-metóxi-í 1 -metiletiDóxil -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3 -il)benzamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução de 3-[(l1S)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-A/-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (7,07 g) em THF (50 ml)e metanol (50 ml) foi adicionado carbono em paládio a 10 % (727 mg) comouma pasta em THF (1 ml) e metanol (1 ml). A mistura foi colocada sob vácuoe agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 70 horas. A mistura foi filtradaatravés de terra diatomácea e a terra diatomácea lavada com metanol (2 x 100ml), seguido por evaporação a vácuo. Os resíduos foram dissolvidos emacetato de etila (10 ml), tratados com isoexano (40 ml), o sólido retirado porfiltração -e-íavado com-isoexano (50-ml) para-produzir -um-eomposto desejado(5,17 g) que foi usado sem purificação adicional.
1H RMN 5 (d6-DMSO): 1,22 (d, 3 H), 3,28 (s, 3 H,obscurecido por água), 3,38-3,53 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 4,65 (m, 1 H), 6,44(m, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 9,63 (br s,1 H), 10,60 (s, 1 H). m/z 306 (M + H)+, 304 (M-H)-
3 - IY1 ,SV2-Metóxi-( 1 -metiletiDóxil -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5-[(fenilmetil)óxilbenzamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução de ácido 3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico (8,73 g) em DCM (150 ml) foi esfriada a 0o C.Cloreto de oxalila (4,81 ml) e DMF (0,15 ml) foram adicionados lentamentecom agitação. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitado por 16 horas, seguindo que os orgânicos foram removidos a vácuo eos resíduos submetidos à azeotropia com o tolueno (75 ml). O material brutofoi dissolvido em DCM (75 ml) e lentamente adicionado a uma soluçãoagitada de 3-amino-l-metilpirazol (3,35 g) e DIPEA (14,4 ml) em DCM (75ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, antes dosorgânicos serem evaporados a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila(150 ml). Os orgânicos foram lavados com ácido clorídrico aquoso 1M (100ml) e salmoura (50 ml) e secados (MgS04), antes da evaporação a vácuo parao material bruto. Isto foi que foi submetido à cromatografia em uma coluna deSi02 Biotage Flash de 200 g (eluindo-se com 30 a 90 % de acetato de etila emisoexano) e evaporadas a vácuo para produzir um composto desejado (7,07 g).
1H RMN ô (d6-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 3,28 (s, 3 H,obscurecido por água), 3,40-3,52 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 4,70 (m, 1 H), 5,03(s, 2 H), 6,56 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,32-7,47(br m, 5H), 7,58 (m, 1 H), 10,73 (s, 1 H). m/z 396 (M + H)+.
Ácido 3-ra»SV2-Metóxi-a-metiletil)óxi1-5-{[fenilmetil]óxi)benzóico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma solução de 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi} benzoato de metila (77,4 mmoles) em uma mistura de THF(232 ml) e metanol (232 ml) was tratados com uma solução de hidróxido desódio 2 M (232 mmoles) e a mistura de reação agitada por 4 horas emtemperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com água (250 ml) emais do solvente orgânico removido a vácuo. A suspensão resultante foilavada com éter dietílico (3 x 200 ml) e as lavagens orgânicas descarregadas.A solução aquosa resultante foi acidificada ao pH 4 com solução de ácidoclorídrico 2 M e extraído com acetato de etila (2 x 200 ml). Os extratos foramcombinados, lavados com salmoura, secados (MgSO^ e evaporados para daro composto desejado (99 % de rendimento).
'H RMN 5 (d6-DMSO): 1,20 (d, 3 H), 3,46 (m, 2 H), 4,64 (m,1 H), 5,15 (s, 2 H), 6,83 (app t, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,30-7,49(m,5H), 12,67 (br s, 1 H)
3 - [(1S)-2-metóxi-( 1 -metiletiDóxil -5 - {rfenilmetill óxi} benzoatode metila
<formula>formula see original document page 100</formula>
A uma solução de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi} benzoato demetila (77,4_mmol) em THF... foi adicionado trifenilfosflna suportado porpolímero (51,7 g de 3 mmol/g de carregamento, 155 mmol) e (i?)-(-)-l-metóxi-2-propanol (102 mmol). A solução agitada foi apagada com argônio eesfriado em um banho de gelo. Uma solução de DIAD (116 mmol) foiadicionado às gotas por seringa em 10 minutos. A solução foi agitado por 20minutos e filtrada, lavando o resíduo com THF (500 ml). O filtrado e aslavagens foram combinadas e evaporadas para dar o composto desejado quefoi usado sem purificação adicional.
1H RMN 5 (d6-DMSO): 3,26 (s, 3 H), 3,44 (m, 2 H), 3,82 (s, 3H), 4,63 (m, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H),7,30-7,47 (m, 5H)
O espectro lH RMN também continha sinais conistentes comuma quantidade pequena de bis(l-metiletil)hidrazine-l,2-dicarboxilato.
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato demetila é descrita no Exemplo 1c.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-7V-l,3-tiazol-2-ilbenzamida usada na preparação de Exemplos 2b e 2c é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5-rd-metiletil)óxil-A/-1.3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
3 - [(1 -Metiletil)óxi] -5- [(fenilmetil)óxi]-N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida (11,2 g) foi dissolvido em ácido fluoroacético (60 ml) e tratadoscom tioanisol (17,8 ml). A mistura foi deixada agitar em temperaturaambiente por 18 horas antes do ácido trifluoroacético ser removido a vácuo.
Os resíduos foram tratados com isoexano (100 ml) e o sólido retirado porfiltração, antes de ser lavado com isoexano adicional (2 x 20 ml). O sólido foidissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com solução saturada aquosade hidrogeno carbonato de sódio (100 ml). Os orgânicos foram lavados comágua (100 ml) e salmoura (100 ml) e secadas (MgS04) antes da evaporação avácuo to afford a solid que foi lavado conHsoexano (200 ml) e secadas avácuo para dar o composto desejado (7,18 g). lH RMN ô (aVDMSO): 1,27 (d,6H), 4,55 (m, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H),7,54 (d, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 12,44 (s, 1 H). m/z 279 (M + H)+, 277 (M-H)"
3-[(1-Metiletil)osxi]-5-(fenilmetil)oxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de ácido 3-[(l-metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (20 g) em DCM (400 ml), esfriado a 0o C foilentamente adicionado cloreto de oxalila (12,2 ml) e DMF (0,4 ml), comagitação. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitadopor um adicional de 16 horas, seguindo que os orgânicos foram removidos avácuo e os resíduos submetidos à azeotropia com o tolueno (100 ml). Omaterial bruto foi dissolvido em DCM (200 ml) e lentamente adicionado auma solução agitada de 2-aminotiazol (10,5 g) e diisopropiletilamina (24,3ml), em DCM (200 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por70 horas, antes dos orgânicos serem removidos a vácuo. Os resíduos foramdissolvidos em acetato de etila (300 ml) e lavados com ácido clorídricoaquoso 1M (300 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilaadicional (300 ml) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (75 ml)e secados (MgS04), antes da evaporação a vácuo para dar o compostodesejado (28 g) que foi usado sem purificação adicional.
1H RMN ô (d6-DMSO): 1,27 (d, 6H), 4,70 (m, 1 H), 5,15 (s, 2H), 6,77 (m, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,33-7,47 (brm, 6H), 7,55 (d, 1 H). m/z 369(M + H)+, 367 (M-H)-;
O espectro de 1H RMN também continha sinais consistentescom uma pequena quantidade de acetato de etila.
ácido 3-[( 1 -MetiletiDóxil-5-lYfenilmetiPóxilbenzóico<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de 3-[(l-metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (37 g) em um 1:1 mistura de THF:metanol(300 ml) foi adicionado solução de hidróxido de sódio 4 M (150 ml). Amistura foi submetida ao refluxo por 45 minutos, seguindo que os orgânicosforam removidos a vácuo. O aquoso foi acidificado ao pH4 com ácidoclorídrico (2M) e extraído com acetato de etila. Os orgânicos foramcombinados, lavados com água e salmoura, secados (MgS04) e concentrado avácuo para dar o composto desejado (33,5 g), que foi usado sem purificaçãoadicional.
1H RMN 5 (d6-DMSO): 1,26 (d, 6H), 4,59-4,69 (m, 1 H), 5,15(s, 2 H), 6,80 (app t, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,33 (app t, 1 H), 7,40(t, 2 H), 7,46 (d, 2 H), 12,95 (s, 1 H)
34(l-metiletil)óxi]-5-[ffenilmetil)óxi"|benzoato de metila
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]benzoato demetila (25 g) em DMF (250 ml) foi adicionado carbonato de potásio anidro(297 mmol) e brometo de benzila (143 mmol). A mistura foi agitada a 60° Cpor 5 horas, depois esfriado até a temperatura ambiente. O solvente foiremovido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. Osorgânicos foram combinados e lavados com água adicional, salmoura,secados (MgSO^ e concentrado a vácuo para dar o composto desejado (37 g)que foi usado sem purificação adicional.1H RMN S (d6-DMSO): 1,26 (d, 6H), 3,84 (s, 3 H), 4,61-4,70(m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 6,84 (t, 1 H), 7,05 (app t, 1 H), 7,12-7,15 (m, 1 H),7,31-7,37 (m, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,46 (d, 2 H)
3-hidróxi-5-[d-metiletil)óxilbenzoato de metila
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução agitada de 3,5-diidroxibenzoato de metila (0,1mol) em DMF (180 ml) foi adicionado carbonato de potássio em pó (0,2 mol)e 2-iodopropano (0,1 mol) e a mistura resultante agitada em temperaturaambiente por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água (1000 ml) e amistura extraída com éter. Os extratos foram combinados e lavadosseqüencialmente com água (duas vezes) e salmoura; a solução foi secada(MgSC>4), filtrada e evaporadaa a vácuo para dar o produto bruto como umóleo amarelo claro (12,6 g). Isto foi tratado com tolueno (40 ml) e deixadorepousar durante a noite. O material insolúvel (fenol de partida) foi removidopor filtração e o filtrado evaporado a vácuo. O óleo resultante foi submetido àcromatografia (2 x cartuchos de sílica Biotage de 90 g), eluindo-se comhexano contendo acetato de etila (10 % aumentado para 15 % v/v). Ocomposto do título foi obtido como um óleo (25 % de rendimento), que foiidêntico por tlc a uma amostra preparada por um procedimento similar. ]HRMN 5 (d6-DMSO): 1,2 (d, 6H), 3,8 (s, 3 H), 4,5 - 4,6 (hept, 1 H), 6,55 (m, 1H), 7,85 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 9,8 (s, 1 H)
A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-iY-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida usada no Exemplo 2d e 2e é descrita abaixo:
3 -Hidróxi-5 - \(1 -metiletiDóxil -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida
<formula>formula see original document page 104</formula>3-[(l-Metiletil)óxi]-^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenil-metil)óxi]benzamida (51 g; 0,14 mol) foi dissolvido em metanol (500 ml) eTHF (500 ml) e o frasco evacuado e purgado com argônio (3 vezes), carbonoem paládio a 10 % (5,1 g) foi adicionado e o frasco ainda evacuado efinalmente purgado com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi evacuada epurgada com nitrogênio (3 vezes). O catalisador foi retirado por filtraçãoatravés de celite e o filtrado concentrado a vácuo. Acetato de etila foiadicionado e filtrado para dar o composto desejado. (30,5 g). Uma segundasafra de material foi obtido da mesma maneira (4,0 g).
1H RMN 5 (d6-DMSO): 1,30 (d, 6H), 3,78 (s, 3 H), 4,68 (sept,1 H), 6,47 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H),10,63 (s, 1 H). m/z 276 (M + H)+
3-r(l-Metiletinóxil-A^-a-metil-lH-pirazol-3-in-5-15 r(fenilmetil)óxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
DMF (2 gotas) foi adicionado a uma solução de ácido 3-[(l-Metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (40,0 g, 0,14 mol) e cloreto deoxalila (14,6 ml, 0,17 mol) em DCM (700 ml). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 4 horas e o DCM e o excesso de cloreto de oxalilaevaporado a vácuo. O cloreto ácido residual foi dissolvido em DCM (300 ml)e adicionado às gotas ao l-metil-3-aminopirazol (14,25 g, 0,147 mol) etrietilamina (41 ml, 0,29 mol) em DCM (300 ml), a 0o C. Agitado emtemperatura ambiente por 24 horas. O DCM foi evaporado a vácuo e oresíduo dividido entre acetato de etila (400 ml) e ácido clorídrico IN (200ml). A camada de acetato de etila foi lavada seqüencialmente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml) e salmoura (100 ml), secadas(MgS04) e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia emsílica, eluindo-se com um gradiente de 50 % de acetato de etila em isoexano,para dar o composto desejado (51 g). JH RMN 8 (CDC13): 1,30 (d, 6H), 3,61(s, 3 H), 4,50 (sept, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 6,66 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 7,00 (m,1 H), 7,06 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,39 (m, 5H), 9,50 (s, 1 H). m/z 366 (M + H)+
A preparação de ácido 3-[(l-Metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico foi descrita acima.
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-A^-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida usada no Exemplos2f e 2g é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5-{ r(l^-2-metóxi-(l -metiletinóxi}-JV-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma solução de 3-{[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-5-{fenilmetilóxi}-A^-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida (9,53 g) e tioanisol(13,9 ml) em ácido fluoroacético (45 ml) foi agitada em temperatura ambientepor 16 horas. O ácido trifluoroacético foi removido a vácuo e o óleo residualdividido entre acetato de etila (100 ml) e solução aquosa de hidrogenocarbonato dê sódio (300 ml). A camada aquosa foi separada, extraída comacetato de etila (2 x 100 ml) e os extratos orgânicos combinados lavados comsalmoura, secados (MgS04) e evaporadas a um resíduo que foi submetido àcromatografia em sílica com acetato de etila a 50 % em isoexano como oeluente para dar o composto desejado (4,5 g).
1H-RMN & (CDCCl3): 1, 2 (d, 3 H), 2,5 (s, 3H), 3,3 (s, 3 H), 3, 4-3,6 (m, 2 H), 4,6-4,7 (m, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 9,85 (s,1 H), 13,2 (s, 1 H). m/z 324 (M + H)+3- {[1S)-2-Metóxi-( 1 -metiletinóxi} -5- ( fenilmetilóxi} -N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico (15,8 g) em DCM (260 ml) foi adicionado cloretode oxalila (5,24 ml), seguido por DMF (1 gota) e a mistura agitada emtemperatura ambiente por 16 horas. O DCM e o excesso de cloreto de oxalilaforam removidos a vácuo, o óleo residual dissolvido em DCM (50 ml) eadicionado a uma solução de 5-amino-3-metil-1,2,4 tiadiazol (6,05 g) etrietilamina (14,6 ml) em DCM (150 ml) a 0 a 5o C e a mistura agitada emtemperatura ambiente por 16 horas. O DCM e o excesso de trietilamina foramremovidos a vácuo e o óleo residual dividido entre acetato de etila (250 ml) e1 M de ácido clorídrido (150 ml). A camada de acetato de etila foi separada,lavada seqüencialmente com ácido clorídrico 1M, solução aquosa dehidrogeno carbonato de sódio e salmoura, secadas (MgS04) e evaporadas aum resíduo que foi submetido à cromatografia em alumina com acetato deetila como eluente, depois em sílica com 30 % de acetato de etila em isoexanocomo o eluente para dar o composto desejado (9,6 g).
1H RMN ô (cdci3): 1,3 (d, 3 H), 2,45 (s,3 H), 3,4 (s, 3 H),3,5-3,6 (m, 2 H), 4,55-4,6 (m, 1 H), 5,05 (s,2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,1 (m, 2 H),7,25 (m, 5H), 10,7 (s, 1 H). m/z 414 (M + H)+
A síntese de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico é descrita acima.
Exemplo 3: 3-([6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-([(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -tV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(16}-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-Af-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (0,2 g, 0,66 mmol), 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina (158 mg, 0,66 mmol), carbonato de césio (640 mg,1,97 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (62 mg, 0,07 mmol) em DMA(5 ml) foi agitada em um 'Biotage initiator Microwave' por 3 horas. Amistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e a pressão e foi divididaentre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada de acetato de etila foiseparada, lavada com água (5 x 50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgS04) eevaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 5 % metanol em acetato de etila, para dar ocomposto desejado (113 mg). O composto foi parcialmente cristalizado apartir de metanol. O material também foi parcialmente cristalizado a partir deálcool isopropílico / isoexano ou acetato de etila / isoexano. Mpt (início dafusão) 132,7° C.
1H RMN 5 (CDC13): 1,32 (d, 3 H), 2,36 (quin, 2 H), 3,40 (s, 3H), 3,61-3,47 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 4,58 (sexteto, 1 H), 4,72(t, 2 H), 6,80 (t, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 7,31 - 7,27 (m, 2 H), 7,40 - 7,35 (m, 1 H),8,12 (d, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H). m/z 466 (M + H)+
Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneiraanáloga a partir do fenol e bromopiridina apropriados:
<table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>
A preparação das bromopiridinas requeridas é descritaanteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(1S)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida, 3-hidróxi-5-[(l -metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-lH-pirazol-3-il)benzamida, 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-A'-l ,3-tiazol-2-ilbenzamida,—3-hidróxi-5-{[(1S)-2-metóxi-(-l--metiletil-)óxi}-1,3-tiazol-2-ilbenzamida e 3-hidróxi-5-{[(1S)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi}-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida é descrita anteriormente.A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-7V-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida usada no Exemplo 3g é descrita abaixo:
S-Hidróxi-S-rd-metiletinóxil-A^-O-metil-l^^-tiadiazol-S-il)benzamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma solução de 3-[( 1 -metiletil)óxi]-A^-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (33 g, 86 mmol), ácido trifluoroacético(160 ml) e tioanisol (50,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 48horas. O TF A foi removido a vácuo e o resíduo vertido em solução saturadade bicarbonato de sódio (300 ml) e extraído em acetato de etila (duas vezes).
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados(MgS04), filtrados e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi triturado comDCM e lavados com 5 % de acetato de etila em isoexano para dar o compostodesejado (12,8 g). !H RMN 5 (dé-DMSO): 1,31 (d, 6H), 2,51 (s, 3 H), 4,67(sept, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 13,25 (brs,1 H). m/z 294 (M + H)+
3 - \(1 -MetiletiDóxil -N-( 3 -metil-1,2,4-tiadiazol-5 -iD-5 -[(fenilmetil)óxi]benzamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
DMF (2 gotas) foi adicionado a uma solução de ácido 3-[(l-Metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (29,6 g, 0,103 mol) e cloreto deoxalila (10,78 ml, 0,12 mol) em DCM (500 ml) A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 4 horas e o DCM e o excesso de cloreto de oxalilaremovido a vácuo. O cloreto ácido residual foi dissolvido em DCM (220 ml) eadicionado às gotas a 5-amino-3-metil-l,2,4-tiadiazol (12,43 g, 0,108 mol) etrietilamina (30,34 ml, 0,216 mol) em DCM (220 ml), a 0o C. A reação foideixada aquecer e agitada em temperatura ambiente por 72 horas. O DCM foiremovido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (400 ml) e ácidoclorídrico IN (200 ml). A camada de acetato de etila foi lavadaseqüencialmente com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (200 ml)e salmoura (100 ml), secada (MgS04) e concentrada a vácuo. O resíduo foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 20 %de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (33 g).
lH RMN 8 (CDC13): 1,32 (d, 6H), 2,31 (s, 3 H), 4,51 (sept, 1H), 5,05 (s, 2 H), 6,74 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,38 (m, 5H),11,48 (brs, 1 H). m/z 384 (M + H)+
A preparação de ácido 3-[(l-Metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico é descrita acima.
Exemplo 4: 3-{[5-(Azetidin-l-ilsulfonil)piridin-2-il1óxi)-5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
Trietilamina (0,025 ml, 0,18 mmol) depois trietilsilano (0,96ml, 6,03 mmol) foram adicionados ao acetato de paládio (II) (12 mg) emDCM (2 ml) e agitado sob argônio por 15 minutos. 3-{[5-(Azetidin-l-ilsulfonil)-3 -bromopiridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-(1-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (0,175 g, 0,3 mmol) em DCM (2 ml) foiadicionado às gotas e a reação agitada em temperatura ambiente por 24 horas.O metanol foi adicionado, a reação filtrada através de celite e o solventeremovido a vácuo. Acetato de etila (30 ml) foi adicionado e as misturaslavadas com água (30 ml), ácido cítrico (30 ml), salmoura (30 ml), secadas(MgS04), filtradas e o solvente removido a vácuo para dar um sólido branco.Isto foi que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com umgradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o compostodesejado (69 mg).
1H RMN S (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 2,09 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,76 (t, 4 H), 4,52 (sexteto, 1 H), 6,73(d, 1 H), 6,87 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H),8,04 (m, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H). m/z 502 (M + H)+
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilsulfonil)-3-bromopiridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-{ 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida é descrita abaixo:
3-{|"5-(Azetidin-l-ilsulfonil)-3-bromopiridin-2-illóxi|-5-{\( 1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1 óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-N-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (0,2g, 0,66 mmol), 5-(azetidin-l-ilsulfonil)-3-bromo-2-cloropiridina (204 mg, 0,66 mmol) e carbonato depotássio (181 mg, 1,31 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em umBiotage initiator Microwave' a 160° C por 2 horas. O solvente foi removidoa vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila e água, a camada orgânicalavada com salmoura (50 ml), secadas (MgSCU), filtradas e o solventeremovido a vácuo para dar um óleo marrom que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % deacetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (175 mg).
1H RMN ô (CDCI3): 1,26 (d, 3 H), 2,12 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3H), 3,54 - 3,40 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,79 (t, 4 H), 4,52 (sexteto, 1 H), 6,73(d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 8,27 (d, 1 H),8,38 (d, 1 H), 8,77 (s, 1 H). m/z 580, 582 (M + H)+
5-(Azetidin-1 -ilsulfonil)-3-bromo-2-cloropiridina
<formula>formula see original document page 113</formula>
Cloridreto de azetidina (0,32 g, 3,44 mmol) foi adicionado auma solução de cloreto de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonila (1 g, 3,44mmol) em DCM (4 ml) e piridina (10 ml) e agitado em temperatura ambientepor 22 horas. O solvente foi removido a vácuo e acetato de etila (30 ml)adicionado. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1M (20 ml), água(20 ml), salmoura (20 ml), secadas (MgS04), filtradas e o solvente removidoa vácuo para dar o composto desejado (0,4 g).
'H RMN 5 (CDC13): 2,18 (quin, 2 H), 3,83 (t, 4 H), 8,26 (s, 1H), 8,66 (s, 1 H).
Exemplo 5: 3-{|5-('Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-illóxi|-5-([( 1S)-1 -metil-2-('metilóxi)etill óxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iQbenzamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
DIPEA (0,28 ml, 1,59 mmol) foi adicionado a uma suspensãode ácido 5 - [(3 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico (170 mg, 0,4 mmol),HATU (318 mg, 0,84 mmol) e cloridreto de azetidina (75 mg, 0,8 mmol) emDMF (5 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 72 horas.
Acetato de etila (40 ml) foi adicionado e lavado com água (2 x 30 ml),salmoura (30 ml), secadas (MgSÕ4), filtrado e reduzido a vácuo para dar umóleo amarelo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (48 mg).
1H RMN ô (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,32 (s, 3H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 4,19 (t, 2 H), 4,52 (m, 1 H), 4,60 (t, 2H), 6,72 (s, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H),8,25 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H). m/z 467 (M + H)+
A preparação de ácido 5-[(3-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino] carbonil} -fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido 5-IY3- (IY1S)-1 -Metil-2-(metilóxi)etilIóxi} -5- (1Y1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino] carbonil) fenil)óxilpirazino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (0,226 g, 0,74 mmol), 5-cloropirazino-2-carboxilato de metila (192 mg, 1,11 mmol) e carbonato de potássio (205mg, 1,48 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um 'Biotage initiatorMicrowave' a 160° C por 4 horas. O solvente foi removido a vácuo e água(30 ml) adicionado. A mistura foi acidificada e extraída em acetato de etila (3x 50 ml), os orgânicos combinados lavados com salmoura (30 ml), secados(MgS04), filtrados e reduzidos a vácuo para dar um óleo marrom que foi umamistura do ácido e éter metílico. Hidróxido de lítio monoidratado (78 mg,1,85 mmol) em água (2 ml) foi adicionado à mistura de ácido e éster (326 mg,0,74 mmol) em THF (4 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por20 horas. O THF foi removido a vácuo e o resíduo aquoso lavado com acetatode etila (20 ml) para a remoção de impurezas depois acidificados com ácidocítrico 1M. O produto foi extraído em acetato de etila (2 x 100 ml) e osorgânicos combinados lavados com salmoura (50 ml), secados (MgSO^,filtrados e reduzidos a vácuo para dar um sólido amarelo (0,17 g). m/z 428 (M+ H)+
Exemplo 6: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-l J-tiazol-2-]ilóxi}-5- [(1 -metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida
<formula>formula see original document page 115</formula>
Carbonato de césio (488 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a umasolução de 3 -hidróxi-5 - [(1 -metiletil)óxi] -N-{ 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida (187 mg, 0,5 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro-l,3-tiazol (152 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura agitadaaquecida a 160° C em um Biotage Initiator Microwave por 2 horas. A misturafoi esfriada em temperatura ambiente e a pressão, vertida em água (75 ml)depois extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSC^) e evaporadas aum resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica eluindo-se comacetato de etila, para dar o composto desejado (142 mg). JH RMN 5 (CDC13):1,3 (d, 6H), 2,4 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 - 4,4 (m, 4 H), 4,5 (m, 1 H), 6,75(s, 1 H),6,9 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H) e 8,95 (s, 1 H). m/z442 (M + H)+.
O seguinte exemplo foi feito de uma maneira análoga a partirde 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro-l,3-tiazol e 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida.
<table>table see original document page 115</column></row><table>
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro-l,3-tiazol édescrita abaixo:
5-(Azetidin-1 -ilcarbonil V2-cloro-1,3-tiazol
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução de ácido 2-clorotiazol-5-carboxílico (815 mg, 5mmol) em diclorometano (10 ml) foi lentamente adicionado cloreto de oxalila(0,53 ml, 6 mmol) e depois N,N-dimetilformamida (1 gota) com agitação. Amistura foi agitada por 16 horas, seguindo que os orgânicos foram removidosa vácuo e os resíduos submetidos à azeotropia com o tolueno (lOOml). Omaterial bruto foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e lentamenteadicionado a uma solução agitada de cloridreto de azetidina (560 mg, 6mmoles) e trietilamina (2,5 ml, 18 mmol) em diclorometano (25 ml). Amistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes dos orgânicosserem removidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml)e água (25 ml), a camada orgânica lavada com salmoura (25 ml), secada(MgS04) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia emsílica com 40 % de acetato de etila em wo-hexano como o eluente para dar 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro-l,3-tiazolina. ]H RMN 5 (CDC13): 2,4 (m, 2H), 4,1 - 4,4 (m, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H) e 7,75 (s, 1 H); m/z 203 (M+ H)+.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-iV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-A'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzafnida são descritos anteriormente.
Exemplo 7: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-illóxi)-5-([(1S)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma solução de ácido 6-[(3-[((lS)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)-silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-5- {[(1 -metil- 1 H-pirazol-3 -il)amino]carbonil}-fenil)óxi]pirídina-3-carboxílico (0,20 g, 0,378 mmoi),cloridreto de azetidina (0,106 g, 0,114 mmol), HATU (0,302 g, 0,794 mmol)e DIPEA (0,39 ml, 0564 mmol) em DMF (7 ml) foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. Ácido clorídrico 3,5 M (0,5 ml) foi adicionado e asolução deixada agitar por 20 minutos. A solução foi neutralizada comsolução saturada de bicarbonato de sódio. Agua (20 ml) foi adicionado e asolução extraída com acetato de etila (50 ml). A camada de acetato de etila foilavada com salmoura, secada (MgSC^) e evaporada a um resíduo que foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 50 % de acetato de etilaem isoexano, para dar o produto desejado (27 mg). *H RMN 5 (CDC13): 1,32(d, 3 H), 2,38 (quinteto, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,29 (d, 4 H), 4,57(sexteto, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,38(m, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,86 (s, 1 H). m/z 452 (M + H)+
A preparação de ácido 6-[(3-[((lS)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 -metiletil)óxi]-5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino]carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido 6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-Dimetiletiiydimetinsilillóxi|-l-metiletil)óxil-5-([(l-metil-1 H-pirazol-3-il)aminolcarbonil|fenil)óxi]piridina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 117</formula>Uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (0,10 g, 4,17mmol) em água (15 ml) foi adicionado a uma solução de 6-[(3-[((15)-2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi] -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxilato de metila (0,90 g, 1,67mmol) em THF (30 ml). A mistura foi deixada agitar em temperaturaambiente durante a noite. O THF foi removido a vácuo e a solução resultantefoi dividida entre água (50 ml) e acetato de etila (75 ml), depois, a camada deacetato de etila separada, lavada com salmoura e secada (MgSC^). A camadaaquosa foi levada ao pH 7 pela adição de ácido clorídrico IN (5,2 ml) eextraída com acetato de etila (75 ml). A camada de acetato de etila foiseparada, lavada com salmoura e secada (MgSCU). As camadas de acetato deetila foram combinadas e evaporadas para dar o produto requerido (0,84 g).
1H RMN 5 (CDC13): 0,05 (d, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,36 (d, 3 H),3,70-3,88 (m, 5H), 4,52-4,61 (sex, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 7,01 (d, 1 H), 6,28 (s, 1H), 7,44 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H).m/z 527 (M + H)+
6-íf 3-KY lS)-2- (\( 1,1 -dimetiletiiydimetinsiliHóxi} -1 -metiletiDóxi] -5 - {["(1 -metil-1 H-pirazol-3 -iDaminol carbonil} fenil)óxi]piridina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma solução de 3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 -metiletil)óxi]-5-hidróxi-7V-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)benzamida (1,00 g, 2,47 mmoles), 6-cloronicotinato de metila(0,450 g, 2,60 mmol) e carbonato de césio (1,204 g, 3,71 mmoles) emacetonitrila (15 ml) foi aquecido a 160° C usando-se aquecimento pormicroondas for 90 minutos. A acetonitrila foi removida a vácuo e o óleoresidual dividido entre água (50 ml) e acetato de etila (75 ml). A camada deacetato de etila foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSC>4) eevaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado(0,977 g).
'H RMN 5 (CDC13): 0,05 (d, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,34 (d, 3 H),3,54 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,59 (sexteto, 1 H), 6,79 (d, 1 H),6,92 (t, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,33 (t, 1H), 8,28 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,82 (d, 1 H). m/z (M + H)+ 541
3 - [((1S)-2-UdA -Dimetiletin(dimetil)silillóxi} -1 -metiletinóxil-5-hidróxi-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
3 - [((15)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-Ar-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (1,8 g,3,64 mmoles) foi dissolvido em metanol (50 ml) e o frasco evacuado epurgado com nitrogênio (3 vezes). Carbono em paládio a 10 % (0,2 g) foiadicionado e o frasco ainda evacuado e finalmente purgado com gás dehidrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16horas até a finalização. A mistura de reação foi evacuada e purgada comnitrogênio (3 vezes). O catalisador foi retirado por filtração e o filtradoconcentrado a vácuo para dar o compõsfo desejado "(Y^fS^JT^K RMN 5 (d<5-DMSO): 0,02 (d, 6H), 0,83 (s, 9H), 1,18 (d, 3 H), 3,66 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H),4,51 (m, 1 H), 6,42 (m, 1 H), 6,52 (m, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,55(m, 1 H), 9,58 (br s, 1 H), 10,59 (br s, 1 H). m/z 406 (M + H)+
3 - [(( 1 S)-2-{[( 1,1 -Dimetiletiiy dimetinsilillóxi) -1 -metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-lH-pirazol-3-il)-5 -[(fenilmetil)oxi]benzamida<formula>formula see original document page 120</formula>
DIPEA (4,06 g, 23,4 mmol) foi adicionado a uma suspensãode ácido 3 - [((1 S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (2,43 g, 5,84 mmoles), 3-amino-l-metilpirazol (0,85g, 8,76 mmol) e HATU (4,66 g, 12,3 mmol) em DMF (50 ml) e agitado emtemperatura ambiente por 16 horas. A mistura resultante foi parcialmentereduzida a vácuo, vertida em água (100 ml) e extraída com éter dietílico (2 x50 ml). Os extratos foram lavados com água e salmoura depois secados(MgS04), filtrados e reduzidos a uma goma opaca que cristalizou-separcialmente. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna,eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar ocomposto do título como um óleo incolor (l,87g).
1H RMN ô (d6-DMSO): 0,02 (d, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,21 (d, 3H), 3,68 (d, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 4,58 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 6,56 (m, 1 H),6,70 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,29-7,46 (m, 5H), 7,57 (m, 1 H),10,74 (br s, 1 H). m/z 496 (M + H)+
ácido 3-[((15f)-2-(r(l,l-Dimetiletiiydimetinsilillóxi}-l-metiletil)óxi1-5-r(fenilmetil)óxi]benzóico
<formula>formula see original document page 120</formula>
3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l--m€til€til)óxi-]--5--{ffenitoeti^óxi-Jbenzoato de metila-(370-g,-6,98 mmoles) foidissolvido em THF (50 ml) e água (lOml) e hidróxido de lítio monoidratado(586 mg, 13,95 mmoles) adicionado. A mistura resultante foi aquecida comagitação a 45° C por 2 horas, depois em temperatura ambiente por 16 horas ea 45° C por um adicional de 4 horas. Água (40 ml) foi adicionado e o solventeremovido a vácuo. A solução resultante foi acidificada cuidadosamente comácido cítrico 1M (2 equivalentes), lavadas com água e salmoura depoissecadas (MgSC^), filtradas e evaporadas a vácuo para dar o composto dotítulo como uma goma incolor (2,58 g).
JH RMN 5 (d6-DMSO): 0,02 (d, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,17 (d, 3H), 3,66 (m, 2 H), 4,43 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,56 (br s, 1 H), 7,10 (br s, 1H), 7,17 (br s, 1 H), 7,25-7,44 (m, 5H), 7,60 (br s, 1 H).
3-\(( 1 S)-2- {\( 1,1 -dimetiletil Ydimetinsilill óxi) -1 -metiletil)óxi]-5-[(fenilmeti0óxi"lbenzoato de metila
<formula>formula see original document page 121</formula>
(2R)-l-{[(l,l-Dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}propan-2-ol (3,31g, 17,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (3,00 g, 11,6 mmol) em THF (50 ml) a 0oC seguido pela adição de trifenilfosfina (4,57 g, 17,4 mmol) depois DIAD(3,43 ml, 17,4 mmoles) e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente eagitada por 16 horas. A reação foi extinta com água (100 ml) e éter dietílico(400 ml) e a camada orgânica foi separada depois secada (MgS04) eevaporada. A purificação por cromatografia de coluna, eluindo-se com 1:15a1:5 acetato de etila:hexano, produziram o composto do título como um óleoincolor (4,00 g, 80 %).
1H RMN ô (CDC13): 0,03 (s, 3 H), 0,05 (s, 3 H), 0,89 (s, 9H),j,29 (d, 3 H), 3,63 (dd, 1 H), 3,78(dd, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 4,44 (m, 1 H), 5,08(s, 2 H), 6,77 (m, 1 H), 7,40 (m, 7H)
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato demetila foi descrita anteriormente.
(2R)-l-(rn.l-DimetiletilXdimetil)silillóxilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 122</formula>
Cloreto de terc-Butil(dimetil)silila (5,90 g, 39,5 mmoles) foiadicionado a uma solução de (2i?)-propano-l,2-diol (3,00 g, 39,5 mmoles) emDCM (100 ml) seguido por diisopropiletilamina (7,10 g, 55,3 mmoles) e areação foi agitada sob argônio por 72 h. A reação foi diluída com éter dietílico(500 ml) e água (140 ml) e a camada orgânica foi separada depois secada(MgSC>4), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia de coluna,eluindo-se com 1:15 a 1:10 acetato de etila: hexano, produziram o compostodo título como um óleo incolor (6,00 g, 80 %).
1H RMN 5 (CDC13): 0,10 (m, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,14 (d, 3 H),2,42 (d, 1 H), 3,38 (dd, 1 H), 3,60 (dd, 1 H), 3,82 (m, 1 H).
Os dados comparados foram relatados na literatura (J. Org.Chem., 1998,55, 2300).
Exemplo 8: 3-(r3-Cloro-5-Cmorfolin-4-ilcarboninpiridin-2-illóxi) -5- {Kl 5^-2-hidróxi-1 -metiletillóxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-iPbenzamida
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma solução de ácido 5-cloro-6-[(3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino]carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxílico (0,15 g, 0,267 mmol),morfolina (0,07 ml, 0,803 mmol), HATU (0,213 g, 0,560 mmol) e DIPEA(0,15 ml, 0,861 mmol) em DMF (7 ml) foi agitada em temperatura ambientepor 2 dias. Água (20 ml) foi adicionado e a solução extraída com acetato deetila (50 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmourae secada (MgS04) e evaporada a um resíduo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 1 % metanol em acetato de etila.
Ácido clorídrico 3,5 M (0,5 ml) foi adicionado a uma solução do sólidoresidual absorvido em metanol (5 ml) e deixado agitar em temperaturaambiente por 20 minutos. A solução foi neutralizada com solução saturada debicarbonato de sódio e o metanol removido a vácuo e a solução residualdividida entre água (20 ml) e acetato de etila. A camada de acetato de etila foiseparada e lavada com salmoura, secada (MgSC^) e evaporada para dar oproduto desejado (34 mg). *H RMN 5 (d6-DMSO): 1,28 (d, 3 H), 3,58 (m,10H), 3,81 (s, 3 H), 4,61 (sexteto, 1 H), 4,89 (t, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 7,03 (t, 1H), 7,41 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 8,20 (q, 2 H), 10,84 (s, 1 H). m/z516(M + H)+
A preparação de ácido 5-cloro-6-[(3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 -metiletil)óxi] -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino]carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido _5-Cloro-6-r(3-r(nS)-2-!r(U-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 -metil-etil)óxi~| -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino1carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução de 5-cloro-6-[(3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]piridina-3-carboxilato de metila (1,2 g, 2,09mmoles) em THF (50 ml) foi adicionado uma solução de hidróxido de lítiomonoidratado (0,219 g, 5,22 mmoles) em água (30 ml). A mistura foi deixadaagitar sob temperatura ambiente durante a noite. O THF foi removido a vácuoe a solução resultante foi dividida entre água (50 ml) e acetato de etila (75 ml)e a camada de acetato de etila separada, lavada com salmoura e secada(MgS04). A camada aquosa foi depois ajustada ao pH 7 pela adição de ácidoclorídrico IN (5,2 ml) e dividido entre acetato de etila (75 ml). A camada deacetato de etila foi separada, lavada com salmoura e secada (MgS04). Ascamadas de acetato de etila foram combinadas e evaporadas para dar oproduto requerido (1,1 g).
'H RMN 8 (d6-DMSO): 0,01 (d, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 3,73 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 4,55 (sexteto, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,90 (t, 1H), 7,30 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,51(s, 1 H). m/z (M + H)+ 562
5-cloro-6-[(3-[((1S)-2-{[1,1-dimetiletiiydimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-5- ([( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil} fenil)óxi]piridina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma solução de 3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-1 -metiletil)óxi]-5-hidróxi-iV-(l -metil- 1H-pirazol-3-il)benzamida (1,0 g, 2,47 mmoles), 5,6-dicloronicotinato de etila(0,57 g, 2,59 mmoles) e carbonato de potássio (0,855 g, 6,14 mmoles) emacetonitrila (15 ml) foi aquecido a 160° C por 4 horas usando-se aquecimentopor microondas. A acetonitrila foi removida a vácuo e o óleo residual divididoentre água (50 ml) e acetato de etila (75 ml). A camada de acetato de etila foiseparada, lavada com salmoura, secada (MgSC^) e evaporada a um resíduoque foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 50 % de acetatode etila em hexano para dar o composto desejado (1,1 g). Os dados analíticosindicaram que transesterificação had ocorreu em algum estágio noprocedimento para fornecer o éster metílico.
'H RMN 5 (CDCI3): 0,05 (d, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,30 (d, 3 H),3,72 (s, 3 H), 3,73 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 4,47 (sexteto, 1 H), 6,80 (d, 1 H),6,93 (t, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 8,35 (d, 1H), 8,61 (d, 1 H), 8,97 (s, 1 H); m/z (M + H)+ 575
A preparação de 3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 -metiletil)óxi]-5 -hidróxi-JV-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)benzamida é descrita anteriormente.
Exemplo 9: 3-{[5-(,Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-illóxi) -5- (r2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
Uma mistura de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidróxi-Af-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (200 mg, 0,64 mmol), 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (164 mg, 0,71 mmol) e carbonatode potássio (178 mg, 1,28 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um'Biotage initiator Microwave' a 120° C por 4 horas. O solvente foi removidoa vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila e água (100 ml), a camadaorgânica lavada com salmoura (50 ml), secadas (MgSC>4), filtradas e osolvente removido a vácuo para dar um óleo marrom que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % deacetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (237 mg).
lH RMN 5 (CDCI3): 2,39 (quinteto, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,25 (t,2 H), 4,37 (t, 2 H), 4,63 (m, 2 H), 4,74 (m, 3 H), 6,81 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H),7,29 (m, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 9,26 (s,1 H). m/z 506 (M + H)+A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina édescrita acima.
A preparação de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidróxi-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida é descrita abaixo:
3 - {[2-Fluoro-1 -(fluorometiDetilIóxi I -5-hidróxi-A/-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma solução de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-iV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (2,46 g, 6,13 mmoles) e10 % em peso de paládio em carbono (0,246 g) em etanol (100 ml) foideixado agitar em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogêniodurante a noite. A solução foi filtrada através de celite® e a torta lavada commetanol (100 ml). A solução foi evaporada para dar o composto desejado(1,78 g). lH RMN 8 (d6-DMSO): 3,78 (s, 3 H), 4,72 (m, 4 H), 4,97 (m, 1 H),6,57 (d, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H). m/z 312 (M + H)+
3 - ({2-Fluoro-1 - (fluorometiDetill óxi }-N-(l -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma solução de ácido 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (3,00 g, 9,31 mmoles), 3-amino-l-metilpirazol (1,83g, 18,6 mmol), HATU (4,60 g, 12,1 mmoles) e DIPEA (3,25 ml, 18,6mmoles) em DMF (12 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. Água (150 ml) foi adicionado e a solução dividida com acetato de etila(250 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura esecada (MgSC4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografiaem sílica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar oproduto desejado (2,46 g).
lH RMN 5 (CDC13): 3,69 (s, 3 H), 4,57 (m, 5H), 5,00 (s, 2 H),6,70 (t, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 7,01 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,30 (m,5H), 8,68 (s, 1 H); m/z 402 (M + H)+
ácido_3- (r2-íluoro-1 -(fluorometil)etillóxi) -5-[ffenilmetil)óxi"|benzóico
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (2,32 g, 55,1mmol) em água (100 ml) foi adicionado a uma solução de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (7,41 g, 22,0mmol) em THF (200 ml) e a mistura deixada agitar em temperatura ambientedurante a noite. O THF foi removido a vácuo e a solução resultante divididoentre água (100 ml) e acetato de etila (250 ml). A camada de acetato de etilafoi separada, lavada com salmoura e secada (MgS04). A camada aquosa foidepois ajustada ao pH 7 pela adição de ácido clorídrico 1M e extraído comacetato de etila (75 ml). A camada de acetato de etila foi separada, lavada comsalmoura e secada^MgS04). As camadas de acetato de etila foramcombinadas e evaporadas para dar o produto requerido (6,404 g).
1H RMN 5 (d6-DMSO): 4,74 (m, 4 H), 5,08 (s, 2 H), 6,67 (s, 1H), 6,67 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,37 (m, 5H). m/z 231 (M-H)"
3-{ [2-fluoro- l-(fluorometil)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila<formula>formula see original document page 128</formula>
DIAD (7,63 ml, 38,7 mmoles) foi adicionado de uma maneiraàs gotas a uma solução de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila(5,00 g, 19,4 mmol), l,3-difluoropropan-2-ol (3 ml, 38,7 mmol) etrifenilfosfina (10,16 g, 38,7 mmoles) em THF (100 ml) sob uma atmosferainerte a 0o G. A solução foi deixada atingir a temperatura ambiente e deixadaagitar por 2 dias. O THF foi removido a vácuo e o óleo residual transformadoem pasta com uma mistura de 20 % de acetato de etila em isoexano. Apósdeixar agitar por 90 minutos a mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. Oóleo redidual foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 30 %de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (7,41g).
1H RMN 5 (d6-DMSO): 3,85 (s, 3 H), 4,71 (m, 4 H), 5,03 (m,1H), 5,17 (s, 2 H), 7,01 (t, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,40 (m, 5H). m/z 335 (M-H)~
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato demetila é descrita acima.
Exemplo 10: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metilpropillóxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-i)benzamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma solução de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metilpropil]óxi}-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (116 mg, 0,4 mmol) e a 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (111 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 ml)contendo carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) foi aquecido comagitação no reator de microondas por 6 horas a 160° C. A mistura de reaçãofoi filtrada e o filtrado evaporado até a secura sob pressão reduzida epurificado por cromatografia em sílica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetatode etila em hexano, para dar o produto requerido (177 mg).
1H RMN 8 (CDC13): 0,91 (t, 3 H), 1,25 (d, 3 H), 1,52 - 1,75(m, 2 H), 2,32 (quin, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,17 (t, 2 H), 4,25 - 4,34 (m, 3 H),6,73 (d, 1 H), 6,81 (t, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 8,09 (d,1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,54 (s, 1 H); m/z 484 (M + H)+
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridinafoi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metilpropil]óxi}-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida é descrita abaixo:
3 -Hidróxi-5 - i \(l S)-1 -metilpropill óxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma solução de 3 - {[(1S)-1 -metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (900 mg) em THF (5 ml) e etanol(5 ml) contendo carbono em paládio a 10 % foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio durante a noite. O paládio em carbono foi removido por filtração eo filtrado evaporado sob pressão reduzida para dar o composto requeridocomo um sólido branco (683 mg). 'H RMN ò* (CDCI3): 0,95 (t, 3 H), 1,27 (d,"3H)71754^1780(m, 2H),; 3,79 (sr3H)r4,31(q, 1 H)y 6757(trlH)r6781 (d7H), 6,96 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H); m/z290(M + H)+
3- {|Y IS)-1 -Metirpropillóxü-iV-a -metil- lH-pirazol-3-il)-5-lYfenilmetil Vóxil benzamida<formula>formula see original document page 130</formula>
HATU (1,19 g, 3,13 mmoles) foi adicionado ao ácido 3-{[(15)-l-metilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (750 mg, 2,5 mmoles) e3-amino-l metil pirazol (291 mg, 3 mmoles) em DMF (5 ml) seguido pelaadição de DIPEA (0,807 ml, 6,25 mmoles) e a reação foi agitada por 16 horas.
A mistura de reação foi adicionada ao acetato de etila (30 ml), lavadas comágua (10 ml), ácido cítrico 2N (10 ml), hidrogenocarbonato de sódio aquososaturado (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada (MgSC^), filtrada eevaporada a um resíduo gomoso. O resíduo foi absorvido em éter a 50 % emacetato de etila (50 ml), lavado com ácido clorídrico 2 N (10 ml), água (10ml), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) e salmoura (10 ml)depois secada (MgS04), filtrada e evaporada a uma espuma (900 mg ) que foiusado sem purificação adicional na etapa seguinte. *H RMN ô (CDC13): 0,96(t, 3 H), 1,28 (d, 3 H), 1,51-1,80 (m, 2 H), 3,78 (s, 1 H), 4,31 (q, 1 H), 5,06 (s,2 H), 6,68 (t, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,29 (s, 3 H),7,31 - 7,47 (m, 5H), 8,63 (s, 1 H); m/z 380 (M + H)+
Ácido 3- {\( 1S)-1 -metilpropillóxi) -5-lYfenilmetil)óxi~lbenzóico
<formula>formula see original document page 130</formula>
3- {[(1S)-1 -metilpropil]óxi} -5-[(fenilmetil)óxi]benzoato demetila (14,87 g, 47,36 mmoles) foi vigorosamente agitado em uma mistura dehidróxido de sódio aquoso 1M (120 ml) e THF em aproximadamente 45° Cpor 4 horas. A carga do THF foi removido sob pressão reduzida e a soluçãoresultante dividida entre água e éter dietílico. A fase aquosa foi acidificadacom ácido clorídrico 2M e depois extraída com acetato de etila. Os orgânicosforam secadas (MgSC^) e concentrado a vácuo deu um sólido branco (11,5 g).'H RMN 8 (CDC13): 0,90 (t, 3 H), 1,20 (d, 3 H), 1,49 - 1,69 (m, 2 H), 4,33 -4,46 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 6,75 - 6,79 (m, 1 H), 6,99 - 7,03 (m, 1 H), 7,06 -7,11 (m, 1 H), 7,26 - 7,47 (m, 5H)
3- ([1S)-1 -metilpropil]óxi) -5-[(fenilmetil)óxi]benzoato demetila
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma solução de DIAD (16,6 ml, 84,0 mmol) em THF seco(100 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura agitada esfriada (banho degelo) de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (14,5 g, 56,2mmoles); R-(-)-sec-butanol (5 g, 67,0 mmoles) e trifenilfosfina suportada porsólido (28 g, de 3 mmoles por g de carregamento, 84,0 mmoles) em THF seco(400 ml) enquanto mantêm-se a temperatura abaixo de 10° C. A mistura foideixada agitar por 3 horas, depois diluída com éter dietílico (800 ml) efiltrada. A remoção do solvente deu um óleo colorido claro, que foi purificadopela cromatografia de coluna em sílica, eluindo-se com 25 % de acetato deetila em hexano; para dar o produto desejado (14,87 g).
'HRMN S (CDCI3): 0,99 (t, 3 H), 1,28 (d, 3 H), 1,53 - 1,80(m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 4,25 - 4,42 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,68 - 6,81 (m, 1H), 7,17 - 7,53 (m, 7H); m/z 313 (M-H)~
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato demetila foi descrita anteriormente.
Exemplo 11: 3-{|"5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-([(1S)-1 -metilpropill óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida<formula>formula see original document page 132</formula>
HATU (34 mg, 0,89 mmol) foi adicionado ao ácido 5-[(3-{[(1S)-1 -metilpropil] óxi} -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino] carbonil} -fenil)óxi]-pirazino-2-carboxílico (190 mg, 0,4 mmol) e cloridreto de azetidina(84 mg, 0,89 mmol) em DMF (5 ml). DIPEA (0,311 ml, 1,79 mmol) foiadicionado e a reação foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foiadicionada a acetato de etila (20 ml), lavada com água (10 ml), 2N ácidocítrico (10 ml), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) esalmoura (10 ml), depois secada (MgS04), filtrada e evaporada sob pressãoreduzida a um r esíduo gomoso. O resíduo foi purificado por cromatografiaem sílica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em hexano, para daruma goma que foi absorvida em 50 % de acetato de etila em éter e lavadaduas vezes com água, salmoura (10 ml) depois secada (MgSC^) para dar oproduto desejado como uma espuma (58 mg).
lH RMN 5 (CDC13): 0,91 (t, 3 H), 1,25 (d, 3 H), 1,51 - 1,75(m, 2 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,19 (t, 2 H), 4,29 (q, 1 H), 4,62 (t, 2H), 6,73 (d, 1 H), 6,80 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 8,26(s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H); m/z 451 (M + H)+
A preparação de ácido 5-[(3-{[(15)-l-metilpropil]óxi}-5-{[(l-metil-1 H-pirazol-3 -il)amino]carbonil} fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico édescrito abaixo:
Ácido 5-rr3-{rn>S)-l-Metilpropil]óxii-5-([a-metil-lH-pirazol-3-il)aminol carbonil )fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma solução de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metilpropil]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (116 mg, 0,4 mmol) e a 5-cloropirazino-2-carboxilato de metila (83 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 ml) contendocarbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) foi aquecida com agitação emmicroondas por 6 horas a 160° C. O LC-MS analítico apresentou formação doácidos, mas nenhum éster. A mistura de reação foi dissolvido em água (10ml), acidificado com 2N ácido cítrico e extraído com acetato de etila (5 x 20ml), lavado com salmoura, secadas (MgSC^) e evaporada até a secura sobpressão reduzida para liberar o produto desejado (190 mg) que foi usado sempurificação na etapa seguinte.
m/z 412 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5- {[(15)-1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente.
Exemplo 12: 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi}-5-(\( 1S)-1 -metilpropill óxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iDbenzamida
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma mistura da 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metilpropil]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (0,116 g, 0,4 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (116 mg, 0,48 mmol), carbonato de césio (392mg, 1,2 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (38 mg, 0,04 mmol) emDMA (5 ml) foi agitada no reator de microondas a 160° C por 4 horas. Oproduto foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e água (15 ml) e as camadasseparadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada(MgS04), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marromque foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de0 a 5 % metanol em acetato de etila e depois recolocados na coluna em sílica,eluindo-se com um gradiente de 0 a 5 % metanol em DCM, para dar ocomposto desejado como uma espuma branca que cristalizou-se em repouso.
O material foi triturado com acetato de etila a 50 % em hexano para dar oproduto requerido como um sólido branco (95 mg). ]H RMN 5 (CDC13): 0,90(t, 3 H), 1,23 (d, 3 H), 1,51 - 1,72 (m, 2 H), 2,28 (quin, 2 H), 3,73 (s, 3 H),4,18 (t, 2 H), 4,28 (q, 1 H), 4,64 (t, 2 H), 6,67 (t, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,41(s, 1 H); m/z 450 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metilpropil]óxi}-iV-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e 2-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5-bromopiridinafoi descrita anteriormente.
Exemplo 13: 3-{[2-(Azetidin-l-ilcarboml)pirimidin-5-illóxi|-5-["( 1 -metiletil)óxil-A/-í 1 -metil-1 H-pirazol-3-iDbenzamida
<formula>formula see original document page 134</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-AL(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (250 mg, 0,91 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopirimidina (242 mg, 1,0 mmol), carbonato de césio (886 mg, 2,72mmoles) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (423 mg, 0,45 mmol) em DMA(5 ml) foi agitada em um 'Biotage initiator Microwave' a 160° C por 4 horas.
A mistura foi adicionada ao acetato de etila (50 ml) e água (50 ml), a camadaorgânica lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO,*), filtrada e o solventeremovido a vácuo para dar um óleo marrom. O resíduo foi submetido àcromatografía em sílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanolem acetato de etila, para dar o composto desejado (199 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 1,39 (d, 6H), 2,40 (quin, 2 H), 3,82 (s, 3H), 4,35 (t, 2 H), 4,62 (mult, 1 H), 4,68 (t, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H),7,20 (s, 1 H), 7,33 (mult, 2 H), 8,60 (s, 2 H), 8,97 (s, 1 H); m/z 437 (M + H)+
O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga apartir da 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi]-N-{ 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida.
<table>table see original document page 135</column></row><table>
A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5-[(15')-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-Ar-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopirimidina édescrita abaixo:
2-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-5-bromopirimidina
<formula>formula see original document page 135</formula>
Cloreto de oxalila (1,50 ml, 16,8 mmoles) depois DMF (2gotas) foram adicionados ao uma mistura de ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico (preparado de acordo com o procedimento da literatura descritono WO 2005/028452) (2,86 g, 14,0 mmoles) em DCM (40 ml). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, os voláteisremovidos a vácuo e o resíduo dissolvido em DCM (40 ml). Cloridreto deazetidina (1,44 g, 15,4 mmoles) seguido por trietilamina (4,29 ml, 30,8mmoles) foram adicionadas e a mistura agitada em temperatura ambiente por72 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e acetato de etila (100 ml)adicionada ao resíduo. Os orgânicos foram lavados com água (100 ml),solução de ácido cítrico (50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (50ml), salmoura (50 ml), secada (MgSC^), filtrada e o solvente removido avácuo para dar um sólido amarelo que foi submetido à cromatografia emsílica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila emisoexano, para dar o composto desejado (0,86 g). !H RMN ô (CDCI3): 2,39(quin, 2 H), 4,32 (t, 2 H), 4,63 (t, 2 H), 8,92 (s, 2 H); m/z 242, 244 (M + H)+
Exemplo 14: 3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi]-5-{[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida
<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma mistura de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidróxi-N-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (100 mg, 0,32 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (86 mg, 0,35 mmol), carbonato decésio (209 mg, 0,64 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (150 mg, 0,16mmol) em DMA (5 ml) foi agitada em um 'Biotage initiator Microwave' a160° C por 3 horas. A mistura de reação foi adicionado a acetato de etila (50ml) e água (50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura (50 ml), secada(MgS04), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marrom. Oresíduo foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 100 % deacetato de etila em isoexano, para dar um óleo incolor que pareceu ser umamistura de produto e de. produto eliminado (3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5 - {[ 1 -(fluorometil)etenil]-óxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)benzamida). A mistura foi dissolvida em clorofórmio (5 ml), TFA(0,5 ml) adicionado e a mistura agitada por 2 horas. A degradação completado produto eliminado foi observada pelo LCMS e a mistura concentrada avácuo depois água adicionada. A mistura foi neutralizada e extraído emacetato de etila (2 x 30 ml), lavada com salmoura (30 ml), secada (MgS04),filtrada e reduzida para dar um óleo amarelo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila emisoexano, para dar o composto desejado (13 mg).
1H RMN ô (cdci3): 2,29 (quin, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 4,19 (t, 2H), 4,55 (mult, 2 H), 4,67 (mult, 5H), 6,72 (s, 1 H), 6,80 (mult, 1 H), 7,09 (s,1 H), 7,25 (mult, 2 H), 7,32 (mult, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,43 (s, 1H); m/z 472 (M + H)+
A preparação de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidróxi-iV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e 2-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5-bromopiridina foi descrita anteriormente.
Exemplo 15: 3-{r5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il~|óxi}-5-(r2-fluoro-1 -(fluorometil)etill óxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iPbenzamida
<formula>formula see original document page 137</formula>
DIPEA (0,45 ml, 2,58 mmoles) foi adicionado a uma misturade ácido 5-[(3- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico (0,28 g, 0,65 mmol),cloridreto de azetidina (121 mg, 1,29 mmol) e HATU (516 mg, 1,36 mmol)em DMF (5 ml) e agitado em temperatura ambiente por 72 horas. Acetato deetila (40 ml) foi adicionado e os orgânicos lavados com água (2 x 30 ml),salmoura (30 ml), secados (MgS04), filtrados e reduzidos a vácuo para darum óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (109mg). !H RMN 5 (CDC13): 2,32 (quin, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,19 (t, 2 H), 4,54 -4,72 (m, 7H), 6,73 (s, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,34 (s,1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 8,80 (s, 1 H); m/z 473 (M + H)+O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga apartir do ácido 5-[(3-[(l-metiletil)óxi]-5-{[(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]carbonil} fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico.
<table>table see original document page 138</column></row><table>
A preparação de ácido 5-[(3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil ] óxi} -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino] carbonil} -fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido 5-113 - (r2-Fluoro-1 -(fluorometiDetinóxi) -5- (\( 1 -metil-lH-pirazol-3-inamino1carboniüfenil)óxilpirazino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 138</formula>
O hidróxido de lítio monoidratado (77 mg, 1,82 mmol) emágua (2 ml) foi adicionado ao 5-[(3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-{[(l-metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil} fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato demetila (325 mg, 0,73 mmol) em THF (4 ml) e a mistura agitada emtemperatura ambiente por 20 horas. O THF foi removido a vácuo e o resíduoaquoso lavado com acetato de etila para a remoção de impurezas depoisacidificados com ácido cítrico 1M. Acetato de etila foi adicionado e um sólidobranco removido por filtração e secado a vácuo para dar o composto desejadocomo um sólido branco (0,28 g). 'H RMN 5 (d6-DMSO): 3,79 (s, 3 H), 4,77(m, 4 H), 5,12 (t, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,62 (s, 2 H),8,69 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 10,90 (s, 1 H), 13,50 (s, 1 H), m/z 434 (M + H)+
O acido 5-[(3-[(1-Metiletil)oxi]-5-{[1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico, usado na preparação doExemplo 15 a, foi preparado de uma maneira análoga a partir do 5-[(3-[(l-metiletil)óxi]-5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil} fenil)óxi]-pirazino-2-carboxilato de metila.
<table>table see original document page 139</column></row><table>
A preparação de 5-[(3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-{[(1-metil-lH-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato demetila é descrita abaixo:
5- [(3 - ([2-fluoro-1 -(fluorometil)eti]óxi} -5- ({[l -metil-1H-pirazol-3-il)amino~]carbonil]fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 139</formula>
Uma mistura de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidróxi-7V-(l -metil- lH-pirazol-3-il)benzamida (250 mg, 0,8 mmol), 5-cloropirazino-2-carboxilato de metila (208 mg, 1,20 mmol) e carbonato depotássio (222 mg, 1,61 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um'Biotage initiator Microwave' a 120° C por 3 horas. O solvente foi removidoa vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila (50 ml) e água (50 ml), acamada orgânica lavada com salmoura (50 ml), secadas (MgSC^), filtradas eo solvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila emisoexano, para dar o composto desejado (0,325 g). *H RMN □ (CDC13): 3,71(s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,56 (m, 2 H), 4,68 (m, 3 H), 6,73 (s, 1 H), 6,95 (s, 1H), 7,22 (s,1H), 7,27 (s,1H), 7,36 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,67 (, 1H), 8,67(s, 1 H); m/z 448 (M + H)+O 5-[(3-[(l-metiletil)óxi]-5-{[(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]-carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila, usado no Exemplo 15 a,foi preparado de uma maneira análoga a partir do 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi] -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida.
<table>table see original document page 140</column></row><table>
A preparação de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidróxi-7V-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-iV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita previamente.
Exemplo 16: 3-(r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-illóxü-5-( {(151-2-r(difluorometil)óxil-l-metiletil}óxi)-iV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma mistura de 3-({(lS)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-5-hidróxi-iV-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (110 mg, 0,32mmol), 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (75 mg, 0,32 mmol) ecarbonato de potássio (89 mg, 0,64 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitadaem um 'Biotage initiator Microwave' a 160° C por 3 horas. O solvente foiremovido a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionado ao resíduo que foilavado com água (20 ml), salmoura (50ml), secado (MgS04), filtrado e osolvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo. O resíduo foisubmetido a cromatografia em silica, eluindo se com um gradiente de 50 a100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (92 mg).1H RMN 5 (CDCI3): 1,40 (d, 3 H), 2,41 (quin, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,01 (mult,2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,38 (t, 2 H), 4,67 (sexteto, 1 H), 6,29 (t, 1 H), 6,82 (d, 1H), 6,96 (t, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,26(d, 1 H), 8,77 (s, 1 H), m/z 536 (M + H)+
O seguinte composto foi feito de uma maneira análoga a partirdo 3 -( { (1 S)-2-[(difluorometil)óxi] -1 -metiletil} óxi)-5 -hidróxi-AH 1 -metil-1H-pirazol-3-il)benzamida e 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2-cloropiridina.
<table>table see original document page 141</column></row><table>
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridinaand 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-({(lS)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil} óxi)-5 -hidróxi-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida é descritaabaixo:
3-(((1S)-2-[(Difluorometinóxi1-l-metiletiüóxi)-5-hidróxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 141</formula>
O 3-({(1 S)-2-[(Difluorometil)óxi]-1 -metiletil} óxi)-N-( 1 -metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (0,1 g, 0,23 mmol) foidissolvido em etanol (3 ml) e THF (3 ml) e o frasco evacuado e purgado comargônio (3 vezes). Carbono em paládio a 10 % (0,01 g) foi adicionado e ofrasco ainda evacuado e finalmente purgado com gás de hidrogênio. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas até afinalização. A mistura de reação foi evacuada e purgada com nitrogênio (3vezes). O catalisador foi retirado por filtração através de celite e o filtradoconcentrado a vácuo para dar o composto desejado (70 mg). *H RMN 8(CDC13): 1,28 (d, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,80-3,95 (m, 2 H), 4,51 (sexteto, 1 H),5,96-6,36 (t, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,22(s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). m/z 342 (M + H)+.
3 -(((1 S)-2-rCDifluorometinóxil -1 -metiletil) óxi)-N-( 1 -metil-lH-pirazol-3-il)-5-|"(fenilmetil)óxilbenzamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
DIPEA (0,198 ml, 1,14 mmol) foi adicionado a uma misturade ácido 3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (0,1 g, 0,28 mmol), 3-amino-l-metil pirazol (39 mg,0,4 mmol) e HATU (0,227 g, 0,6 mmol) em DMF (3 ml) e agitado emtemperatura ambiente por 20 horas. Acetato de etila (30 ml) foi adicionado eas misturas lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml), secadas (MgS04),filtradas e reduzidas a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 100 % de acetatode etila em isoexano, para dar o composto desejado (0,1 g).
1H RMN ô (CDCI3): 1,36 (d, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,82-3,95 (m,2 H), 4,48 (sex, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 6,19 (t, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H),6,93 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,35 (m, 5H), 8,59 (s, 1 H). m/z 432(M + H)+.
Ácido 3 -(((1 S)-2-r(T)ifluorometil)óxil -1 -metiletil} óxiV 5 -r(fenilmetil)óxi]-benzóico
<formula>formula see original document page 142</formula>Hidróxido de lítio monoidratado (19 mg, 0,45 mmol) em água(2 ml) foi adicionado a 3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (0,11 g, 0,3 mmol) em THF (4 ml) e amistura agitada em temperatura ambiente por 20 horas. O THF foi removido avácuo e a camada aquosa ajustada ao pH3 com ácido cítrico depois extraídaem acetato de etila (2 x 30 ml). Os orgânicos foram lavados com água (30ml), salmoura (30 ml), secados (MgS04), filtrados e o solvente removido avácuo para dar o composto desejado (0,1 g).
1H RMN S (d6-DMSO): 1,27 (d, 3 H), 4,00 (m, 2 H), 4,75(sexteto, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 6,72 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,41 (m,5H), 12,95 (s, 1 H). m/z 351 (M + H)+.
3-(((lS-2-(difluorometinóxi1-l-metiletiUóxi)-5-[(fenilmetil)óxilbenzoato de metila
<formula>formula see original document page 143</formula>
ácido 2-(Fluorosulfonil)difluoroacético (0,239 ml, 2,31mmoles) foi adicionado às gotas, com agitação, a uma mistura desgaseificadade 3-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]-benzoato de metila(0,73 g, 2,31 mmol) e iodeto de cobre (I) (88 mg, 0,46 mmol) em acetonitrila(10 ml) a 45° C. A reação foi agitada a 45° C por 24 horas. O solvente foiremovido a vácuo e acetato de etila (30 ml) adicionado. Os orgânicos foramlavados com água (30 ml), salmoura (30 ml), secados (MgSO^, filtrados e osolvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 30 % de acetatode etila em isoexano, para dar o composto desejado (0,11 g).
1H RMN 5 (CDC13): 1,37 (d, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,00 (m, 2 H),4,63 (sexteto, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 6,28 (t, 1 H), 6,77 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H),7,41 (m, 6H). m/z 367 (M + H)+.
3 - {[( 1S)-2-hidróxi-1 -metiletill óxi I -5 - lYfenilmetiDóxilbenzoatode metila
<formula>formula see original document page 144</formula>
Brometo de benzila (1,89 g, 7,20 mmoles) foi adicionado auma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-hidróxi-l-metiletóxi]benzoato de metila(1,55 g, 6,86 mmoles) e carbonato de potássio (1,89 g, 0,014 mol) em DMF(16 ml) e a reação agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Acetato deetila (40 ml) foi adicionado e as misturas lavadas com água (40 ml), soluçãosaturada de bicarbonato de sódio (40 ml), salmoura (40 ml), secadas(MgSC>4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo vermelhoque foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (1,7 g).
1H RMN 5 (CDC13): 1,30 (d, 3 H), 1,95 (m, 1 H), 3,76 (m, 2H), 3,92 (s, 3 H), 4,53 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 6,78 (t, 1 H), 7,25 (m, 1 H),7,32 (m, 1 H), 7,45 (m, 5H). m/z 317 (M + H)+.
3-hidróxi-5-r(l>Sr)-2-hidróxi-l-metiletóxi1benzoato de metila
<formula>formula see original document page 144</formula>
Iodeto de trimetilsilila (115 ml, 0,79 mol) foi adicionado auma solução de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]benzoato demetila (38,01 g, 0,158 mol) em acetonitrila (500 ml) e agitado por 24 horas.
Metanol (300 ml) foi adicionado e a reação agitada por 10 minutos,tiossulfato de sódio aquoso pentaidratado a 10 % (100 ml) foi adicionado àmistura e agitado por 20 minutos. A mistura de reação foi neutralizada comsolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, os solventes orgânicosremovidos a vácuo e o produto extraído em acetato de etila (4 x 100 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSC>4), filtradas e ossolventes removidos a vácuo. O material bruto foi cristalizado a partir deacetato de etila para dar o composto do título (16,80 g).
1H RMN 5 (d6-DMSO): 1,18 (d, 3 H), 3,40-3,55 (m, 2 H), 3,80(s, 3 H), 4,35 (sex, 1 H), 4,80 (t, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 9,75 (s, 1H). m/z 304 (M + H)+
3-Hidróxi-5-[(15r)-2-metóxi-(l-metiletil)óxilbenzoato_demetila
<formula>formula see original document page 145</formula>
O 3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}-benzoato de metila (50,0 g, 0,152 mmol) foi dissolvido em uma mistura deTHF:etanol (600 ml) e o frasco evacuado e purgado com nitrogênio (3 vezes).
Carbono em paládio a 10 % (5,0 g) foi adicionado e o frasco ainda evacuado efinalmente purgado com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente por 20 horas até a finalização. A mistura de reaçãofoi evacuada e purgada com nitrogênio (3 vezes). O catalisador foi retiradopor filtração e o filtrado concentrado a vácuo para dar o composto desejado(36,7 g).
1H RMN 5 (d6-DMSO): 1,2 (d, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,44 (m, 2H), 3,82 (s, 3 H), 4,55 (m, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 9,8 (s, 1H).
A preparação de 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5--{-[-fenilmetil]oxi}benzoata de metila foi previamente descrito.
Exemplo 17: 3-{r6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi)-5-(((1 S)-2-IYdifluorometinóxil -1 -metiletil 1 óxi)-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida
<formula>formula see original document page 146</formula>
Uma mistura de 3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-5-hidróxi-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (220 mg, 0,64mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (171 mg, 0,71 mmol),carbonato de césio (419 mg, 1,29 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre (I)(300 mg, 0,32 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada em um 'Biotage initiatorMicrowave' a 160° C por 4 horas. A mistura de reação foi adicionada aoacetato de etila (50 ml) e água (50 ml), a camada orgânica lavada comsalmoura (50 ml), secada (MgSC^), filtrada e o solvente removido a vácuopara dar um óleo marrom. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica,eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar ocomposto desejado (102 mg).
'H RMN ô (CDC13): 1,28 (d, 3 H), 2,28 (quin, 2 H), 3,68 (s, 3H), 3,90 (mult, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,54 (sexteto, 1 H), 4,63 (t, 2 H), 6,19 (t, 1H), 6,71 (t, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,22 (mult, 2 H), 7,30 (mult, 1H), 8,04 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,84 (s, 1 H); m/z 502 (M + H)+
A preparação de 3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-5-hidróxi-JV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina foi descrita anteriormente.
Exemplo 18: 3-(r5-('Azetidin-l-ilcarbonil')pirazin-2-illóxi|-5-({(l^-rrdifluorometinóxil-l-metiletilIóxn-A^-ri-metil-lH-pirazol^-il)benzamida<formula>formula see original document page 147</formula>
DIPEA (0,41 ml, 2,33 mmol) foi adicionado a uma mistura deácido 5-[(3-({(lS)-2-[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil}óxi)-5-{ [(1 -metil- 1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico (0,27 g, 0,58mmol), cloridreto de azetidina (109 mg, 1,17 mmol) e HÀTU (466 mg, 1,22mmol) em DMF (5 ml) e agitado em temperatura ambiente por 24 horas.Acetato de etila (40 ml) foi adicionado e os orgânicos lavados com água (2 x30 ml), salmoura (30 ml), secados (MgSC^), filtrados e concentrados a vácuopara dar um óleo amarelo. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica,eluindo-se com 0 a 5 % de metanol em acetato de etila, para dar o compostodesejado (124 mg).
'H RMN 5 (CDC13): 1,28 (d, 3 H), 2,30 (quin, 2 H), 3,65 (s, 3H), 3,90 (m, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 4,53 (sexteto, 1 H), 4,61 (t, 2 H), 6,19 (t, 1H), 6,73 (d, 1 H), 6,84 (t, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,76(s, 1 H), 9,14 (s, 1 H); m/z 503 (M + H)+.
A preparação de ácido 5-[(3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil} óxi)-5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino]carbonil} fenil)óxi]-pirazino-2-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido 5 - IY3 -( ( (1S)-2- IYDifluorometil)óxil -1 -metiletil i óxi)-5 -{[( 1 -metil-1 H-pirazol-3-iQaminolcarbonil) fenil)óxilpirazino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 147</formula>
Uma mistura de 3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-5-hidróxi-iV-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (220 mg, 0,64mmol), 5-cloropirazino-2-carboxilato de metila (112 mg, 0,64 mmol) ecarbonato de potássio (178 mg, 1,29 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitadaem um 'Biotage initiator Microwave' a 160° C por 4 horas. O solvente foiremovido a vácuo e água (20 ml) adicionado. A mistura foi ajustada ao pH3com ácido cítrico 1M e extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). Os orgânicoscombinados foram lavados com água (20 ml), salmoura (50 ml), secados(MgS04), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar um óleo amarelo(0,19 g) que pareceu ser uma mistura do ácido e éter metílico. Hidróxido delítio monoidratado (26 mg, 0,60 mmol) em água (3 ml) foi adicionado àmistura de ácido e éster (0,19 g, 0,4 mmol) em THF (6 ml) e a mistura agitadaem temperatura ambiente por 72 horas. Os orgânicos foram removidos avácuo e o resíduo ajustado ao pH3 com ácido cítrico 1M, duas vezes extraídoem acetato de etila e os orgânicos combinados, lavados com água (30 ml),salmoura (30 ml), secados (MgS04), filtrados e o solvente removido a vácuopara dar o composto desejado como um sólido amarelo (0,17 g).m/z 464 (M + H)+
A preparação de 3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil} óxi)-5 -hidróxi-./V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida foi descritaanteriormente.
Exemplo 19: 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-ill óxi) -5 - {\(1 i?,2fl)-2-hidróxi-1 -metilpropill óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iPbenzamida e 3 - (T5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-ill óxi} -5 -(ÍY15',25f)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma solução de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina(95 mg, 0,44 mmol), uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(li?,2i?)-2-hidróxi-l-metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida e 3 -hidróxi-5 -{[(15,,25)-2-hidróxi-1 -metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida(1:1) (129 mg, 0,42 mmol) e carbonato de potássio (146 mg, 1,05 mmol) emacetonitrila (3 ml) foi aquecido em um reator de microondas a 160° C por 5horas. A acetonitrila foi removida a vácuo e o resíduo dissolvido em acetatode etila (25 ml). A solução orgânica foi lavada com água (25 ml), salmoura(25 ml), secada (MgSC^) e evaporada a um resíduo que foi submetido àcromatografia em alumina, eluindo-se com um gradiente de 0 a 5 % metanolem acetato de etila, para dar o produto requerido (56 mg).
'H RMN ô (CDC13): 1,18 (m, 6H), 2,32 (m, 3 H), 3,66 (s, 3 H),3,79 (quin, 1 H), 4,15 (m, 3 H), 4,28 (t, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 7,17(s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 9,10 (s, 1H); m/z 501 (M + H)+
A mistura de diastereômeros foram separados pelo HPLCpreparatório quiral em uma coluna Chiralpak IA (250 mm x 20 mm) N°EG014, eluindo-se com uma mistura de isoexano / acetato de etila / ácidoacético / trietilamina (40 / 60 / 0,2 / 0,1) para dar o primeiro isômero eluído(43 mg), Exemplo 19a e o segundo isômero eluído (40 mg), Exemplo 19b.
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridinafoi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(li?,2i?)-2-hidróxi-l-metilpropil] óxi }-N-(l -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida e 3-hidróxi-5-{[(15',25)-2-hidróxi-1 -metilpropiljóxi} -/V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida(1:1) é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5- {\( li?,2 fl)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-iDbenzamida e 3-hidróxi-5 - {\( 15',25f)-2-hidróxi-1 -metilpropil] óxi I -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (1:1)<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma solução de uma mistura de 3-{[(li?,2i?)-2-hidróxi-l-metilpropil]óxi}-AL(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida e3 - {[(15,25)-2-hidróxi-1 -metilpropil] óxi} -JV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5 -[(fenilmetil)óxi]benzamida (1:1) (1,26 g, 3,19 mmoles) e 10 % em peso depaládio em carbono (0,13 g) em etanol (50 ml) foi deixada agitar emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. Asolução foi filtrada através de celite® e lavada sem interrupção com metanol(100 ml). A solução foi concentrada a vácuo para dar o composto desejado(l,03g). !H RMN 5 (d6-DMSO): 1,09 (d, 3 H), 1,17 (d, 3 H), 3,76 (m, 1 H),3,78 (s, 3 H), 4,34 (quin, 1 H), 6,48 (t, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,05(t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 10,67 (s, 1 H); m/z 306 (M + H)+3 - { m i?,2i?)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-5 - |"(fenilmetil)óxi]benzamida e 3 - {|Y 1 S^iS^-hidróxi-1 -metilpropillóxi}-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (1:1)
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma solução de uma mistura de ácido 3-{[(li?,2i?)-2-hidróxi-l-metilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico e ácido 3-{[(15,,25)-2-hidróxi-l-metilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (1:1) (2,50 g, 7,92 mmoles), 1-metil-1 H-pirazol-3-amina (1,54 g, 15,8 mmoles), HATU (3,92 g, 10,3mmoles) e DIPEA (2,76 ml, 15,8 mmol) em DMF (15 ml) foi agitada emtemperatura ambiente e sob atmosfera ambiente por 16 hõrãs. Água (T50~mí)~foi adicionada e a solução extraída com acetato de etila (250 ml). A camadade acetato de etila foi lavada com salmoura e secadas (MgSC^) e evaporadas aum resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 50 %de acetato de etila em hexano, para dar o produto desejado (1,26 g). lH RMN5 (CDC13): 1,17 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 2,44 (d, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,77 (m, 1H), 4,10 (quin, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 6,64 (t, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,96 (t, 1 H),7,03 (t, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,31 (m, 5H), 8,68 (s, 1 H); m/z 396 (M + H)+
Ácido_3- (IY li?,2i?)-2-Hidróxi-1 -metibropillóxü -5-rCfenilmetiDóxil-benzóico e ácido 3-(ín£25V24iidróxi-l-metilpropillóxü-5-[(fenilmetil)-óxilbenzóico (1:1)
<formula>formula see original document page 151</formula>
A uma solução de uma mistura de 3-{[(li?,2i?)-2-hidróxi-l-metilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila e 3-{[(15',25)-2-hidróxi-l-metilpropil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (1:1) (2,52 g,7,63 mmoles) em THF (40 ml) foi adicionado uma solução de hidróxido delítio monoidratado (0,80 g, 19,07 mmoles) em água (10 ml). A mistura foideixada agitar em temperatura ambiente por 16 horas. O THF foi removido avácuo e a solução resultante foi dividida entre água (100 ml) e acetato de etila(250 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura (50 ml) esecadas (MgS04). A camada aquosa foi depois ajustada ao pH 7 pela adiçãode ácido clorídrico 1M e extraído com acetato de etila (75 ml). A camada deacetato de etila foi lavada com salmoura e secada (MgSC^). As camadas deacetato de etila foram combinadas e evaporadas para dar o produto requerido(2,50 g).
1H RMN ô (CDCI3): 1,18 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 3,80 (quin, 1H), 4,14 (quin, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 6,72 (t, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,32 (m, 6H).3- {rqi?,2/?)-2-hidróxi-1 -metüpropiUóxi) -5-lYfenilmetiDóxilbenzoato de metila e 34[(l£25V2-hidróxi-l-metilpropinóxi)-5-r(fenilmetil)óxi1-benzoato de metila (1:1)
<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma solução de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato demetila (3,00 g, 11,61 mmoles), (2#,3S)-2,3-dimetiloxirano (3,04 ml, 34,8mmol) e carbonato de potássio (4,02 g, 29,0 mmoles) em acetonitrila (60 ml)foi aquecido em um reator de microondas at 150° C por 3 horas. Aacetonitrila foi removida a vácuo e o óleo residual dissolvido em acetato deetila (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgS04) eevaporada a um óleo residual. O resíduo foi submetido à cromatografia emsílica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o composto desejado (2,52 g).*H RMN 5 (CDC13): 1,17 (d, 6H), 3,82 (s, 3 H), 4,04 (q, 2 H), 4,99 (s, 2 H),6,67 (t, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,30 (m, 6H); m/z 330 (M-H)-
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato demetila foi descrita anteriormente.
Exemplo 20: 3-(r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-illóxi} -N-( 1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-5- (\( 1S)-1 -metil-2-(metilóxQetin óxi} benzamida
<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma solução de A^-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida (128 mg, 0,4 mmol) e a 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (111 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 ml)contendo carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) foi aquecido em umreator de microondas a 160° C por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada eo filtrado evaporado até a secura sob pressão reduzida e purificado porcromatografia em sílica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila emhexano para dar o produto requerido como uma espuma branca (176 mg).
'H RMN 5 (CDC13): 1,28 (d, 3 H), 1,41 (t, 3 H), 2,32 (quin, 2H), 3,35 (s, 3 H), 3,49 (m, 2 H), 4,02 (q, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,30 (t, 2 H), 4,56(q, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,32 (t, 1 H),8,09 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H); m/z 514 (M + H)+
A preparação de A^-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{[(15')-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida é descrita abaixo:
N-( 1 -Etil- lH-pirazol-3-in-3-hidróxi-5- {\(\S)-1 -metil-2-(metilóxi)etill-óxilbenzamida
<formula>formula see original document page 153</formula>
Carbono em paládio a 10 % (1,9 g, 50 % de umidade) foiadicionado sob argônio ao A^-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-3-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (19,1 g, 46,7 mmoles) emTHF seco (100 ml) e etanol (100 ml). A mistura de reação foi desgaseificada,colocada sob um balão de nitrogênio e agitado por 16 horas. A mistura foifiltrada através de terra diatomácea e o filtrado foi evaporado para dar umóleo marrom. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica,eluindo-se com 40-65 % de acetato de etila em hexanos, para dar o produtodesejado como um óleo claro que cristalizou-se em repouso (11,35 g).
1H RMN ô (CDCI3): 1,21 (d, 6H), 1,38 (t, 3 H), 3,32 (s, 3 H),3,39 - 3,51 (m, 3 H), 3,98 (q, 2 H), 4,44 - 4,51 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,72 (d,1 H), 6,92 (s, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H); m/z 320 (M +H)+318(M-H)
N-( 1 -Etil-1 H-pirazol-3 -il)-3 - {\( 1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi|-5-|"(fenilmetil)óxilbenzarnida
<formula>formula see original document page 154</formula>
HATU (23,5 g, 61,83 mmoles) foi adicionado a ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico (16,28 g, 51,53 mmol)seguido pela adição de DMF (140 ml) e esfriado a 0o C. l-Etil-lH-pirazol-3-amina (6,86 g, 61,8 mmoles) foi adicionado seguido por DIPEA (21,3 ml) e areação agitada sob argônio, a 0o C, por 3 horas. O volume de solvente foireduzido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 ml), lavado comácido cítrico (200 ml), solução de hidrogeno carbonato de sódio (150 ml) esolução saturada de salmoura (2 x 150 ml). A camada orgânica foi separada esecada (MgS04), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia decoluna em sílica, eluindo-se com 10 a 50 % de acetato de etila em hexanos,produziram o composto do título como um óleo amarelo claro (19,1 g).
1H RMN S (CDC13): 1,23 (d, 3 H), 1,38 (t, 3 H), 3,33 (s, 3 H),3,42 (dd, 1 H), 3,50 (dd, 1 H), 3,97 (q, 2 H), 4,49 (sexteto, 1 H), 4,99 (s, 2 H),6,66 (t, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,28 -7,37 (m, 5H), 8,58 (s, 1 H); m/z 410 (M + H)+
A preparação de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
A preparação de l-etil-lH-pirazol-3-amina é descrita naliteratura [Chem. Heterocicl. Compd. (Engl. Transi), 11, 1975, 212].
Exemplo 21: 3-{|r6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il1óxi|-7V-(1 -etil-1 H-pirazol-3 -il)-5 - {\( 1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etill óxi} benzamida<formula>formula see original document page 155</formula>
Uma mistura de A/-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida (0,128 g, 0,4 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (116 mg, 0,48 mmol), carbonato de césio (392mg, 1,2 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (38 mg, 0,04 mmol) emDMA (5 ml) foi agitada em um reator de microondas a 160° C por 4 horas. Oproduto foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e água (15 ml) e as camadasseparadas. A camada orgânica lavada com salmoura (50 ml), secada(MgSC^), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marromque foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de70 a 100 % de acetato de etila em hexano para dar o material desejado comouma espuma clara (76 mg). lU RMN 5 (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 1,40 (t, 3 H),2,29 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,42 - 3,53 (m, 2 H), 4,01 (q, 2 H), 4,18 (t, 2H), 4,54 (q, 1 H), 4,64 (t, 2 H), 6,74 (t, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,27(d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,47 (s, 1 H); m/z 480 (M
A preparação de N-( 1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{ [(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzamida e 2-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5 -+H)+bromopiridina foi descrita anteriormente.
Exemplo 22: 3-{|"5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-(1 -etil-1 H-pirazol-3 -il)-5 - {IY1 >SV 1 -metil-2-(metilóxi)etill óxi I benzamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
HATU (304 mg, 0,80 mmol) foi adicionado a ácido 5-[(3-{[(l-etil-1 H-pirazol-3 -il)amino] carbonil }-5-{[(l<S)-l -metil-2-(metilóxi)etil]-óxi}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico (0,4 mmol) e cloridreto de azetidina (75mg, 0,89 mmol) em DMF (5 ml) seguido pela adição de DIPEA (0,278 ml,1,6 mmol) e a reação foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foiadicionado a acetato de etila (20 ml), a solução orgânica lavada com água (10ml), 2N de ácido cítrico (10 ml), hidrogenocarbonato de sódio aquososaturado (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada (MgS04), filtrada eevaporada sob pressão reduzida a uma goma. O resíduo foi purificado porcromatografia em sílica, eluindo-se com 70 a 100 % de acetato de etila emhexano, para dar o composto desejado como uma espuma branca (98 mg). !HRMN ô (CDC13): 1,27 (d, 3 H), 1,40 (t, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H),3,43 - 3,54 (m, 2 H), 4,01 (q, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,54 (q, 1 H), 4,62 (t, 2 H),6,73 (d, 1 H), 6,87 (t, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 8,26 (d, 1H), 8,49 (s, 1 H), 8,78 (d, 1 H); m/z 481 (M + H)+
A preparação de ácido 5-[(3-{[(1-etil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido_5 - IY3 - (\( 1 -Etil-1 H-pirazol-3 -iDaminol carbonil) -5 -(IY1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1 óxi) fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma solução de N-( 1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{ [(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida (128 mg, 0,4 mmol) e o metil-5-cloropirazino-2-carboxilato (83 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 ml),contendo carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol), foi aquecido em umreator de microondas a 160° C por 6 horas. A mistura de reação foi dissolvidoem água (10 ml), acidificada com 2N ácido cítrico e extraído com acetato deetila (5 x 20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04) eevaporada até a secura sob pressão reduzida para dar o material desejado asólido amarelo (164 mg), que foi usado sem purificação na etapa seguinte, m/z442 (M + H)+
A preparação de 7V^-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida foi descrita anteriormente.
Exemplo 23: 3-(r5-(,Azetidin-l-ilcarbonilV3-cloropiridin-2-ill óxi} -5- {IY16T 2-hidróxi-1 -metiletillóxi} -N-\ 1 -(1 -metiletilV 1 H-pirazol-3-il]benzamida
<formula>formula see original document page 157</formula>
3 - {[5 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - [((1S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-n- [ 1 -(1 -metiletil)-1H-pirazol-3-il]benzamida (142 mg, 0,23 mmol) em metanol (2 ml) foi agitadacom ácido clorídrico 3,5 M (0,2 ml, 0,68 mmol) por 1 hora. A solução foineutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio e o solventeorgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraída comacetato de etila (3 x 10 ml), secada (MgS04), filtrada e o solvente removidosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica,eluindo-se com 75 a 100 % de acetato de etila em hexano, para dar o produtorequerido como uma espuma branca (99 mg).
1H rmn ô (CDC13): 1,25 (d, 3 h), 1,41 (d, 6H), 2,32 (quin, 2H), 3,67 - 3,71 (m, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,26 - 4,35 (m, 3 H), 4,52 (q, 1 H), 6,73(s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H),8,18 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H); m/z 514 (M + H)+
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-A^-[l-(l-metiletil)-lH-pirazol-3-il]benzamida é descrita abaixo:
3 - (F5 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-ill óxi} -5 - \(( 1S)-2-{TO ,1 -dimetiletiDf dimetiQsililIóxi \ -1 -metiletiDóxil-JV- \ 1 -(1 -metiletil)-1H-pirazol-3-il]benzamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma solução de 3-[((lS>2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)-sililjóxi} -1 -metileti^óxiJ-S-hidróxi-A^-f 1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3-iljbenzamida (103 mg, 0,24 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (66 mg, 0,29 mmol) em acetonitrila (2 ml), contendocarbonato de potássio (66 mg, 0,48 mmol), foi aquecido em um reator demicroondas a 160° C por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtradoevaporado até a secura sob pressão reduzida e purificado por cromatografiaem sílica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em hexano, para daro produto requerido como uma espuma branca (142 mg).m/z 628 (M + H)+
3 - \(( 1 S)-2-{ K U -DimetiletilXdimetinsilillóxi) -1 -metiletil)óxi]-5-hidróxi-A^-[l-(l-metiletil)-lH-pirazol-3-il]benzamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma solução de 3-[((15>2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 -metiletil)óxi]-7V- [ 1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3 -il]-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (1,97 g, 3,77 mmoles) e THF (70 ml) foievacuada e purgada com argônio (x3). Paládio em carbono (10 % p/p, 400mg) foi adicionado and mistura de reação foi evacuada e finalmente purgadocom gás de hidrogênio. A mistura de reação foi deixada agitar em temperaturaambiente sob hidrogênio por 16 horas. O paládio em carbono foi retirado porfiltração e concentrado a vácuo para dar o produto como um óleo incolor(1,58 g, 97%).
'H RMN 5 (CDC13): 0,02 (s, 3 H), 0,04 (s, 3 H), 0,85 (s, 9H),1,27 (d, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 3,63 (dd, 1 H), 3,77 (dd, 1 H), 4,41(m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H),8,78 (br. s, 1 H); m/z 434 (M + H)+, 432 (M-H)\
3-[((1S)-2-{[1,1-Dimetiletil)dimetil)sili]oxi}-1-metiletiDóxil -N- I[1 -(1 -metiletil V1 H-pirazol-3—í 11 -5 - [(fenilmetiPóxil benzamida
<formula>formula see original document page 159</formula>
DIPEA (3,11 ml, 18,03 mmol) foi adicionado a uma soluçãode ácido 3 - [((1 S)-2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 -metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (3,00 g, 7,21 mmoles), HATU (3,12 g, 8,21mmoles) e 1-(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3-amina (1,13 g, 9,01 mmoles) em DMF(10 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16horas. O DMF foi removido a vácuo. O solvente foi evaporado e o resíduo foidissolvido em 5 % p/v de ácido cítrico (50 ml) e acetato de etila (30 ml) e éterdietílico (30 ml) e a camada orgânica ainda foi lavada com solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e salmoura (30 ml). A camadaorgânica foi separada, depois secada (MgS04), filtrada e evaporada. Apurificação por cromatografia de coluna, eluindo-se com 1:4 a 1:3 acetato deetila:hexanos, produziram o composto do título como um óleo incolor (2,40 g,65 %). JH RMN 5 (CDCI3): 0,01 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,86 (s, 9H), 1,24 (d,1H), 1,49 Cs, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 3,64 (dd, 1 H), 3,78 (dd, 1 H), 4,39 (m, 1 H),4,46 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,08 (s,1 H), 7,35 (m, 6H), 8,32 (br. s, 1 H); m/z 524 (M + H)+, 522 (M-H)\1 -(1 -Metiletil)-1 H-pirazol-3 -amina
<formula>formula see original document page 160</formula>
2-Cloroacrilonitrila (3,41 ml, 42,59 mmoles) foi adicionadoem temperatura ambiente a uma solução de agitação de cloridreto de N-isopropilidrazina (4,71 g, 42,6 mmoles), carbonato de potássio (11,8 g, 85,2mmol) em água (50 ml). A reação foi aquecida a 45° C por 4 horas antes deesfriar novamente até a temperatura ambiente. A camada aquosa foi depoisextraída com acetato de etila (5 x 30 ml) e as camadas orgânicas combinadasforam secadas (MgS04), tratadas com carvão ativado, filtradas e evaporadas.
O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo-se com 67 % a 100 % deacetato de etila em hexanos, para produzir um composto do título (3,08 g, 58%) como uma mistura 6:1 de produto autêntico ao produto regioisoméricocomo um óleo. O material foi usado sem purificação adicional. !H RMN 5(CDC13): 1,42 (m, 6H), 3,58 (br. s, 2 H), 4,25 (sept, 1 H), 5,58 (d, 1 H), 7,15(d, 1 H).
A preparação de ácido 3-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil] óxi} -1 -metiletil)óxi] -5 - [(fenilmetil)óxi]benzóico foidescrita anteriormente.
Exemplo 24: 3-{[5-(,Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-(\( 1S)-1 -metil-2-f metilóxQetillóxi ) -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida
<formula>formula see original document page 160</formula>
Uma solução de 3-{[(3-hidróxi-5-{[(15>l-metil-2-(metilóxi-)etil-]óxi}-fen^ ..-£ie---l-7-l—dimetiletila (157 mg, 0,4 mmoles) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina(95 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 ml), contendo carbonato de potássio(111 mg, 0,8 mmol), foi aquecido em um reator de microondas a 160° C por 6horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado evaporado até a secura sobpressão reduzida e purificado por cromatografia em sílica, eluindo-se com 50a 100 % de acetato de etila em hexano para dar um produto que que ainda foipurificado por cromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 8 % metanol emacetato de etila, para dar o produto requerido como uma espuma branca (21mg).
1H RMN 5 (CDC13): 1,25 (d, 3 H), 2,30 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3H), 3,42 - 3,54 (m, 2 H), 4,12 - 4,29 (m, 4 H), 4,54 (q, 1 H), 6,77 (s, 1 H),6,81 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 8,01 (d,2 H), 8,28 (d, 1 H), 10,27 (s, 1 H); m/z 452 (M + H)+
A preparação de 3-{[(3-hidróxi-5-{[(lS)-l-metil-2-(metilóxi)etil] óxi} fenil)carbonil] amino} -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila é descrita abaixo:
3-{r(3-hidróxi-5-(r('l>y)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi} fenil)carbonil]amino 1-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 161</formula>
Uma solução de 3-[({3-{[(lS)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi] fenil} carbonil)amino]-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila (23 g, 47,8 mmoles) em THF (140 ml) e etanol (140 ml) foievacuada e purgada com nitrogênio (x3). Carbono em paládio a 10 % (2,3 g;10 % p/p) foi adicionado and mistura de reação foi evacuada e finalmentepurgado com gás de hidrogênio. A mistura de reação foi deixada agitar emtemperatura ambiente sob um balão de nitrogênio por 16 horas. O paládio emcarbono foi-filtrado""ãtrãvés^de-teTrandiatomácea e o liltrado-concentrado avácuo para dar uma espuma branca (18 g, 97 %).JH RMN ô (d6-DMSO): 1,2 (d, 3 H), 1,55 (s, 9H), 3,25 (s, 3 Hobscurecido pelo pico de água), 3,4-3,5 (m, 2 H), 4,7 (m, 1 H), 6,5 (s, 1 H),6,95 (d, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 11,2 (s, br,1 H); m/z 392 (M + H)+
3-ra 3 - {IY1S V1 -metil-2-(metilóxi)etillóxi) -5 -[(fenilmetil)óxil fenil} -carbonil)amino] -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 162</formula>
DIPEA (28,5 ml, 164 mmol) foi adicionado a uma suspensãode ácido 3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico (20,7g, 65,6 mmoles), HATU (31,2 g, 82,0 mmoles) e 3-amino-1 H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila (15,0 g, 82,0 mmoles) em DMF (30 ml) e amistura de reação agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Agua (250ml) foi adicionado e a mistura de reação extraída com éter dietílico (3 x 150ml). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de salmoura esecada (MgSC^). O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo cristalizou-seem repouso. Os cristais foram lavados com isoexano para dar para dar omaterial desejado como cristais amarelos (23,4 g; 73 %). m/z 482 (M + H)+.3 -amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato 1,1 -dimetiletila
<formula>formula see original document page 162</formula>
lH-Pirazol-3-amina (428 mg, 5,15 mmoles) foi dissolvido emDMF (5 ml) a 0o C e tratado com hidreto de sódio (206 mg, 5,15 mmoles)seguido pela agitação por um adicional de 30 minutos. O bicarbonato de di-terc-butila (1,12 g, 5,15 mmoles) foi depois lentamente adicionado porintermédio de seringa por 5 minutos e a reação foi deixada aquecer àtemperatura ambiente e agitado por um adicional de 2 horas. A reação foiabsorvida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e acetatode etila (100 ml). A camada orgânica foi separada, depois secada (MgSC>4),filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna (eluindo-se com1:1 acetato de etila:hexanos ao acetato de etila puro) produziram o compostodo título (117 mg) como um sólido branco. JH RMN S (CDC13): 1,62 (s, 9H),4,00 (br. s, 2 H), 5,81 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H)
3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato 1,1-dimetiletila também foifeito pela reação uma solução de lH-pirazol-3-amina em THF (1 g deaproximadamente 15,6 ml) com NaHMDS (2M em THF, 1,05 equivalentes)depois adicionar uma solução de bicarbonato de di-terc-butila (1 equivalente)em THF (aproximadamente 1 g de bicarbonato em 1,9 ml) e agitando-se emtemperatura ambiente. O material resultante foi cristalizado a partir de umamistura de acetato de etila e isoexano.
A preparação de ácido 3-[( 15)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
Exemplo 25: 3-{r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5- r(35r)-tetraidrofuran-3 -ilóxilbenzamida
<formula>formula see original document page 163</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-iV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (80 mg, 0,26 mmol), 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (61 mg, 0,26 mmol) e carbonato de césio (172mg, 0,53 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada em um microondas SmithCreator a 160° C por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e acetato deetila (50 ml) adicionado ao resíduo. A fase orgânica foi lavada com água (20ml), salmoura (50 ml), secada (MgS04), filtrada e o solvente removido avácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em sílica,eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, para dar ocomposto do título como uma espuma amarela (52 mg).
'H RMN 5 (CDC13): 2,16 - 2,24 (2 H, m), 2,34 - 2,44 (4 H, m),3,78 (3 H, s), 3,89 - 4,01 (4 H, m), 4,24 (2 H, t), 4,37 (2 H, t), 4,99 (1 H, s),6,80 (1 H, s), 6,89 (1 H, s), 7,23 (1 H, s), 7,30 (2 H, d), 8,16 (1 H, s), 8,24 (1H, s), 8,73 (1 H, s); m/z 498 (M + H)+.
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridinafoi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida é descrita abaixo:
3-Hidróxi-iV-a-metil-lH-pirazol-3-il)-5-r('35,)-tetraidrofuran-3-ilóxi]-benzamida
<formula>formula see original document page 164</formula>
N-( 1 -Metil- lH-pirazol-3-il)-3-[(fenilmetil)óxi]-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (453 mg, 1,15 mmol) foi dissolvido emetanol (5 ml) e formiato de amônio (182 mg, 2,88 mmoles) foi adicionado emuma porção. A reação foi anulada com argônio e 10 % de paládio em carbonoativado (30 mg) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida a 140° C for 10minutos em um microondas Smith Creator. O catalisador foi retirado porfiltração e os voláteis removidos a vácuo para dar o produto do título comoum sólido branco (339 mg).
'H RMN ô (CDCI3): 2,06 - 2,14 (1 H, m), 2,15 - 2,22 (1 H, m),3,72 - 3,73 (3 H, s), 3,84 - 3,89 (1 H, m), 3,92 - 3,98 (3 H, m), 4,88 (1 H, m),6,,53(1H,t), 6,78 (1H,d), 6,89 (1H,s), 6,95 (1H,s), 7,28 (1H,d), 9,27 (1H, s); m/z 304 (M + H)+.-(l-Metil-lH-pii^l-341V3-r(ferülmetinóxi1-5-r(3^-tetraidrofuran-3-ilóxilbenzamida
<formula>formula see original document page 165</formula>
Uma suspensão de 3-hidróxi-Af-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (450 mg, 1,39 mmol), (3i?)-tetraidrofuran-3-il 4-metilbenzenossulfonato (507 mg, 2,09 mmoles) e carbonato de potássio (481mg, 3,48 mmoles) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um microondas SmithCreator a 160° C por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e acetato deetila adicionado. Os orgânicos foram lavados com água (40 ml), salmoura (40ml), secados (MgS04), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar umaespuma amarela que foi submetida à cromatografia em sílica, eluindo-se comum gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em /so-hexano, para dar ocomposto do título como uma espuma branca (452 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 2,09 - 2,14 (1 H, m), 2,14 - 2,24 (1 H, m),3,68 (3 H, s), 3,86 - 3,91 (1 H, m), 3,94 - 3,98 (3 H, m), 4,89 (1 H, s), 5,03 (215 H, s), 6,64 (1 H, t), 6,85 (1 H, s), 6,96 (1 H, d), 7,07 (1 H, t), 7,27 (1 H, m),7,33 - 7,41 (5H, m), 9,31 (1 H, s); m/z 394 (M + H)+.
(3iQ-Tetraidrofuran-3-il 4-metilbenzenossulfonato
<formula>formula see original document page 165</formula>
O cloreto de 4-tolueno sulfonila (1,65 g, 8,63 mmoles) foiadicionado a uma solução de i?-3-hidroxitetraidrofurano (0,8 g, 9,08 mmoles)e piridina (0,88 ml, 10,9 mmoles) em DCM (15 ml). A reação foi agitada emtemperatiira-ambiente-por_72-homs.-Agua^0jml)-e_1 M de_ácido._clQrídrido_(-Lml) foi adicionado e a mistura extraída com DCM (15 ml). A camadaorgânica foi lavada com salmoura (20 ml), secada (MgS04), filtrada ereduzido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi chromatograped em sílica,eluindo-se com um gradiente de 0 a 50 % de acetato de etila em isoexano,para dar o composto desejado (1,0 g). ]H RMN ô (CDC13): 2,13 (m, 2 H), 2,47(s, 3 H), 3,80-3,95 (m, 4 H), 5,15 (m, 1 H), 7,37 (d, 2 H), 7,81 (d, 2 H).
3-Hidróxi-Ar-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-in-5-[(fenilmetil)óxilbenzamida
<formula>formula see original document page 166</formula>
Uma suspensão de Af-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-3,5-bis[(fenilmetil)óxi]benzamida (1,0 g, 2,42 mmol) foi dissolvido em etanol (12ml) e formiato de amônio (229 mg, 3,63 mmoles) foi adicionado em umaporção. A reação foi anulada com argônio e 10 % de paládio em carbonoativado (10 mg) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida a 140° C por 5minutos em um microondas Smith Creator. O catalisador foi retirado porfiltração e os voláteis removidos a vácuo, o resíduo foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 30 a 100 % deacetato de etila in iso-hexano, para dar o composto do título como um sólidobranco (378 mg).
1H RMN 5 (d6-DMSO): 3,78 (3 H, s), 5,13 (2 H, s), 6,55 - 6,57(2 H, m), 6,99 (1 H, s), 7,17 (1 H, s), 7,34 - 7,48 (5H, m), 7,60 (1 H, d), 9,74(1 H, s), 10,70 (1 H, s); m/z 324 (M + H)+.
A^-('l-Metil-lH-pirazol-3-il)-3<5-bisr(fenilmetil)óxi1benzamidaCloreto de oxalila (7,71 ml, 89,7 mmol) foi adicionado àsgotas a uma suspensão de ácido 3,5-dibenziloxibenzóico (20,0 g, 59,8mmoles) em DCM (0,5 L) sob argônio. A reação foi agitada em temperaturaambiente por 6 horas tempo após o qual os voláteis foram removidos a vácuo.O resíduo foi absorvido em DCM (300 ml) e uma solução de 1-metil-lH-pirazol-3-amina (5,81 g, 59,8 mmoles) em DCM (50 ml) foi adicionado àsgotas. A solução resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambientetempo após o qual um precipitado formou-se. O sólido foi isolado porfiltração e recristalizado a partir de etanol para dar o composto do título comoum sólido branco (14,8 g). !H RMN Ô (d6-DMSO): 3,84 (3 H, s), 5,17 (4 H,s), 6,59 (1 H, d), 6,84 (1 H, t), 7,33 - 7,46 (12 H, m), 7,62 (1 H, d), 10,83 (1H, s); w/z414(M + H)+.
Exemplo 26: 3-{r6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxil-A^-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-F (35r)-tetraidrofuran-3-ilóxilbenzamida
<formula>formula see original document page 167</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-#-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (80 mg, 0,26 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (64 mg, 0,26 mmol),bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (49 mg, 0,05 mmol) e carbonato de césio(257 mg, 0,78 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada em um microondasSmith Creator a 160° C por 6 horas. O sólido foi retirado por filtração e osolvente foi removido a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionado aoresíduo. A fase orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (50 ml),secada (MgS04), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleoamarelo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com umgradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, para dar o composto do títulocomo um sólido incolor (58 mg). Este composto foi cristalizado a partir deacetato de etila e isoexano usando-se técnica de difusão de vapor. *H RMN 5(CDC13): 2,11-2,17 (1 H, m), 2,20 - 2,29 (1 H, m), 2,32 - 2,39 (2 H, m), 3,78(3 H, s), 3,88 - 3,93 (1 H, m), 3,96 - 4,02 (3 H, m), 4,25 (2 H, t), 4,71 (2 H, t),4,97 (1 H, t), 6,73 (1 H, t), 6,79 (1 H, s), 7,11 (1 H, s), 7,22 (1 H, s), 7,27 -7,30 (1 H, m), 7,36 - 7,39 (1 H, m), 8,12 (1 H, d), 8,32 (1 H, d), 8,73 (1 H, s);m/z 464 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida e 2-(azetidin-1 -ilcarbonil)-5-bromo-piridinafoi descrita anteriormente.
Exemplo 27: 3-{[5-('Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-illóxi}-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-r(35f)-tetraidrofuran-3-ilóxi1benzamida
<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-iV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (80 mg, 0,26 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (52 mg, 0,26 mmol) e carbonato de césio (172 mg,0,53 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada em um microondas SmithCreator a 160° C por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e acetato deetila (50 ml) adicionado ao resíduo. A fase orgânica foi lavada com água (20ml), salmoura (50 ml), secada (MgSC^), filtrada e o solvente removido avácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido à cromatografia em sílicaeluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM para dar ocomposto do título (36 mg, 31 %) como uma espuma branca. Este compostofoi cristalizado a partir de acetato de etila e isoexano usando-se técnica dedifusão de vapor. JH RMN ô (CDCI3): 2,12 - 2,19(1 H, m), 2,21 - 2,28 (1 H,m), 2,34 - 2,42 (2 H, m), 3,75 (3 H, s), 3,88 - 3,93 (1 H, m), 3,98 - 4,02 (3 H,m), 4,23 (2 H, t), 4,69 (2 H, t), 4,95 - 4,97 (1 H, m), 6,80 (1 H, d), 6,87 (1 H,t), 7,23 (1 H, d), 7,27 - 7,30 (1 H, m), 7,28 - 7,30 (1 H, m), 8,34 (1 H, d), 8,84(1 H, d), 8,98 (1 H, s); m/z 465 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(31S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina édescrita abaixo:
2-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-5-cloropirazina
<formula>formula see original document page 169</formula>
Cloreto de oxalila (1,55 ml, 17,48 mmol), seguido por DMF (2gotas), foi adicionado a uma mistura de ácido 5-cloropirazino-2-carboxílico(2,31 g, 14,57 mmoles) em DCM (40 ml). A reação foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas tempo após o qual os voláteis foramremovidos a vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM (40 ml) e azetidina(1,08 ml, 16,03 mmoles) e trietilamina (4,46 ml, 32,06 mmoles) adicionado.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Os voláteisforam removidos a vácuo e acetato de etila (100 ml) adicionado ao resíduo.Os orgânicos foram lavados com água (100 ml), ácido cítrico (50 ml), soluçãosaturada de bicarbonato de sódio (50 ml), salmoura (50 ml), secados(MgSO^, filtrados e o solvente removido a vácuo para dar um sólido amarelo.
O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um
gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em wohexano, para dar ocomposto desejado como um sólido amarelo (2,38 g). !H RMN S (CDC13):2,35 - 2,42 (2 H, m), 4,26 (2 H, t), 4,67 (2 H, t), 8,52 (1 H, d), 9,09 (1 H, d);m/zl98(M + H)+.
ácido 5-cloropirazino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 169</formula>A uma solução de metil-5-cloropirazino-2-carboxilato (120mg, 0,70 mmol) em uma mistura de acetonitrila (2 ml) e DMF (1 ml) foiadicionado cloreto de lítio (295 mg, 6,95 mmol). A suspensão foi aquecida a160° C por 5 minutos em um microondas Smith creator, tempo após o qualum reação foi diluída com água (10 ml). A solução saturada de bicarbonato desódio (20 ml) foi adicionado e a camada aquosa extraída duas vezes comacetato de etila (30 ml). Os orgânicos combinados foram descartados e acamada aquosa ajustada ao pH 4 com ácido clorídrico IN. A fase aquosa foiextraída duas vezes com acetato de etila (20 ml) e os orgânicos combinadoslavadas com água (2 x 20 ml), salmoura (10 ml) e secados (MgSO^. Osvoláteis foram removidos para dar o composto do título como um sólidoincolor (68 mg).
'H RMN S (CDC13): 7,20 (1 H, br s), 8,72 (1 H, s), 9,21 - 9,21(1 H, m); m/z 157(M-H)+.
Exemplo 28: 3-{[4-(Azetidin-l-ilcarbonil)-l,3-tiazol-2-illóxi)-5- (IY1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1óxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iDbenzamidasolução de 3 -hidróxi-5 - [(15)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi]-7V-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)benzamida (153 mg, 0,5 mmol) e 4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-bromo-l,3-tiazol (206 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a misturaagitada aquecida a 150° C em um mecanismo Biotage Initiator Microwavepor 8 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura e a pressão ambientes,vertida em água (75 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas cõm "salmoura, secadas(MgS04) e evaporadas a um resíduo que foi submetido à cromatografia emCarbonato de césio (488 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a umasílica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o material desejado (95 mg).
'H RMN 8 (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,2 (m, 2 H), 3,3 (s, 3 H),3,4-3,55 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (t, 2 H), 4,4 (t, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,3 (s, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H) e 8,8(s, 1 H); m/z 472 (M + H)+.
O seguinte composto foi preparado de uma maneira análoga apartir do 4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-bromo-l,3-tiazol e 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida
<table>table see original document page 171</column></row><table>
A preparação de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-N-{\-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-A^-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente
A preparação de 4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-bromo-l,3-tiazol édescrita abaixo:
4-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-2-bromo-1,3-tiazol
A uma solução de ácido 2-bromotiazol-5-carboxílico (752 mg,3,62 mmol) em DCM (10 ml) foi lentamente adicionado cloreto de oxalila(0,38 ml, 4,34 mmol) e depois DMF (1 gota). A mistura foi agitada por 4horas, seguindo que os orgânicos foram removidos a vácuo e os resíduossubmetidos à azeotropia com o tolueno (10 ml). O material bruto foidissolvido em DCM (10 ml) e lentamente adicionado a uma solução agitadade cloridreto de azetidina (404 mg, 4,34 mmoles) e trietilamina (1,8 ml, 13mmol) em DCM (25 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por2 horas antes dos orgânicos serem removidos a vácuo. O resíduo foi divididoentre acetato de etila (50 ml) e água (25 ml), a camada orgânica lavada comsalmoura (25 ml), secada (MgSC^) e evaporada a um resíduo que foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 40 % de acetato de etilaem wohexano, para dar o composto desejado (500 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 2,3 (m, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 4,6 (m, 2 H)e 8,0 (s, 1 H); m/z 249 (M + H)+.
Exemplo 29: 3-{|"5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-illóxi|-5-(IY1S)-1 -(hidroximetil)propill óxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iPbenzamida
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma solução de ácido 5-[(3-{[(lS)-l-(hidroximetil)-propil]óxi} -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino] carbonil} fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico (12 mg, 0,03 mmol), cloridreto de azetidina (4 mg, 0,06 mmol),HATU (14 mg, 0,04 mmol) e DIPEA (0,02 ml, 0,11 mmol) em DMF (1 ml)foi agitada em temperatura ambiente durante uma semana. Agua (15 ml) foiadicionado e a solução extraída com acetato de etila (25 ml). A camada deacetato de etila foi lavado com salmoura (20 ml), secadas (MgSC^) eevaporadas a um resíduo que foi submetido à cromatografia por HPLCpreparativa em fase reversa Cl8, eluindo-se com 5 a 95 % de acetonitrila(+0,2 % de TF A) em água (+0,2 % de TF A), para dar o produto requeridojunto com 15 % de uma co-elução de impureza (5 mg). JH RMN 8 (CDCI3):0,92 (t, 3 H), 0,97 (t, 0,45H), 1,69 (quin, 2 H), 1,76 (m, 0,3 H), 2,34 (quin, 2H), 3,76 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,23 (t, 2 H), 4,49 (sexteto, 1 H), 4,66 (t, 2H), 4,77 (m, 0,15H), 6,93 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H),7,50 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,68 (s, 1 H), 10,78 (s, 0,15H); m/z468 (M + H)+
Os dados espectroscópicos são consistentes com 15 % daseguinte impureza 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[(25)-2-hidroxibutil] óxi} - N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida.
A preparação de ácido 5-[(3-{[(lS)-l-(hidroximetil)propil] óxi} -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino] carbonil} -fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico é descrita abaixo:
Ácido S-rO-ira^-l-rHidroximetinpropillóxil-S-ird-metil-1 H-pirazol-3 -iDamino] carbonil) fenil)óxi1pirazino-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 173</formula>
Hidróxido de lítio monoidratado (6 mg, 0,14 mmol) em água(1 ml) foi adicionado a uma solução de 5-[(3-{[(15)-l-(hidroximetil)propil]óxi}-5-{[(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]carbonil}-fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila (25 mg, 0,06 mmol) em THF (1ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 16 horas. OTHF foi removido a vácuo e a solução resultante foi dividida entre água (10ml) e acetato de etila (25 ml), a camada de acetato de etila foi lavada comsalmoura (10 ml) e secada (MgS04). A camada aquosa foi depois ajustada aopH 7 pela adição de ácido clorídrico 1M e extraído com acetato de etila (25ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura (10 ml) e secada(MgSC4). Os extratos de acetato de etila foram combinados e evaporado paradar o produto requerido (12 mg), m/z 428,44 (M + H)+
5-[(3-{[(1S)-1-(hidroximetiDpropillóxil-S-ird-metil-lH-pirazol-3-il)amino1carboniüfenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 173</formula>
5-cloropirazino-2-carboxilato de metila (104 mg, 0,60 mmol) ecarbonato de césio (467 mg, 1,43 mmol) foram adicionados a uma solução de3-hidróxi-5-{ [(15)-1 -(hidroximetil)propil]óxi}-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (175 mg, 0,570 mmol), em acetonitrila (5 ml) e a misturaaquecida em um reator de microondas a 160° C por 330 minutos. Aacetonitrila foi removida a vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila(25 ml), lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), secada (MgS04) eevaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia por HPLCpreparativa em fase reversa Cl8, eluindo-se com 5 a 95 % de acetonitrila(+0,2 % de TF A) em água (+0,2 % de TF A), para dar o produto requerido (41mg). lH RMN ô (CDC13): 0,97 (t, 3 H), 1,78 (quin, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,91 (s,3 H), 4,52 (m, 3 H), 4,66 (quin, 1 H), 6,59 (t, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,05 (t, 1 H),7,15 (t, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,79 (d, 1 H), 9,86 (s, 1 H); m/z 442 (M + H)+
3 -Hidróxi-5 - {\( 1S)-1 -(hidroximetil)propill óxi > -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3 -il)benzamida
<formula>formula see original document page 174</formula>
A uma solução de 3-hidróxi-5-({(15)-l-[(metilóxi)metil]propil} óxi)-iV-( 1 -metil- lH-pirazol-3-il)benzamida (500 mg,1,6 mmol) em acetonitrila (25 ml), iodotrimetilsilano (1,11 ml, 7,8 mmol) foiadicionado e a mistura resultante agitada por 16 horas. A solução saturada dehidrogenocarbonato de sódio (10 ml) foi adicionada, a solução agitada por 10minutos, tiossulfato de sódio aquoso saturado (5 ml) foi adicionado depois aacetonitrila foi removida a vácuo. A camada aquosa residual foi extraída comacetato de etila (3 x 40 ml) e as camadas orgânicas combinadas, secadas(MgS04), filtradas e evaporadas e purificadas pela cromatografia de coluna,eluindo-se com 85 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto dotítulo como uma espuma incolor (405 mg). 'H RMN S (d6-DMSO): 0,95 (t,3H), 1,5-1,8 (m, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 4,3 (m, 1 H), 4,8 (t, 1 H), 6,45(s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 9,6 (s, 1 H);m/z 306 (M + H)+
3-Hidróxi-5-({(1S)-1-[(metilóxi)metil1propil)óxi)-A/-( 1-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução de 3-({(l1S)-l-[(metilóxi)metil]propil}óxi)-A'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (4,6 g, 11 mmoles) em1:1 THF:metanol (100 ml) foi adicionado 10 % p/p de paládio em carbono(450 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogêniopor 6 horas. A atmosfera foi substituída com argônio e a mistura foi filtrada eevaporadas para produzir um composto do título como um sólido branco (3,6 g).
'H RMN 5 (CDC13): 0,95 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 3,4 (s, 3 H),3,55 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 4,3 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H); m/z 320 (M + H)+
3 -( { (1S)-1 - r(Metilóxi)metinpropil) óxi)-JV-( 1 -metil-1H-pirazol-3 -il)-5 - [(fenilmetiQóxi~lbenzamida
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução de ácido 3-({(lS)-l-[(metilóxi)metil]propil}óxi)-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (4,75 g, 14,4 mmol)e 3-amino-l-metil-lH-pirazol (2,04 g, 21 mmoles) em DMF (25 ml) foiadicionado HATU (8,53 g, 22,4 mmoles) depois DIPEA (7,0 ml, 40 mmol) ea mistura resultante foi agitada por 16 horas. A mistura foi dividida entreacetato de etila (100 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi separada,lavada com IN ácido cítrico (30 ml), água (30 ml), bicarbonato de sódiosaturado (30 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml) depois secada (MgS04) eevaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo-secom 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto do títulocomo um óleo incolor (4,57 g).
'H RMN 5 (CDC13): 0,95 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 3,4 (s, 3 H),3,55 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 4,3 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 6,8 (s, 1H), 7,05 (d, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,4 (m, 5H), 8,45 (s, 1 H); m/z 410 (M + H)+
ácido 3-(((15,)-l-[(Metilóxi)metinpropiUóxi)-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução de 3-({(15)-l-[(metilóxi)metil]propil}óxi)-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (6,85 g, 20 mmoles) em 3:1 THF:metanol(100 ml) foi adicionado IN de solução de hidróxido de lítio em água (40 ml,40 mmoles), depois, um adicional de 100 ml de água foi adicionado emporções em intervalos enquanto a mistura resultante foi agitada por 2 horas.Os solventes orgânicos foram removidos por evaporação e a solução turvafiltrada. O pH do filtrado foi ajustado a 3 pela adição de 2 M de ácidoclorídrico. Este foi extraído com acetato de etila (3 x 70 ml). Os extratosorgânicos combinados foram secados (MgS04) e evaporados para produzirum composto do título como um óleo incolor que solidificou (6,36 g,).
'H RMN 5 (CDCI3): 0,95 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 3,4 (s, 3 H),3,55 (m, 2 H), 4,3 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,3-7,5 (m, 7H); m/z329 (M-H)-
3-( {(15M-r(metilóxi)metil1propil)óxi)5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila<formula>formula see original document page 177</formula>
Uma solução agitada de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoatode metila (7,5 g, 29 mmoles), (^)-l-metóxi-butan-2-ol (3,76 g, 36,25 mmoles)e trifenilfosfina (9,5 g, 36,25 mmoles) em THF seco (75 ml) foi esfriado emum banho de gelo e uma solução de 40 % de DEAD em tolueno (15,8 ml,36,25 mmoles) foi adicionado às gotas por 30 minutos. A mistura de reaçãofoi deixada aquecer lentamente a 10° C e agitado por 16 horas. O THF foievaporado e o resíduo foi dissolvido em 30 % de acetato de etila em isoexanoe esfriado em gelo. O precipitado resultante foi removido por filtração elavado com 10 % de acetato de etila em isoexano. O filtrado foi evaporado epurificado pela cromatografia de coluna, eluindo-se com 10 % de acetato deetila em isoexano, para dar o composto do título como um óleo incolor (6,85
3,55 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 4,3 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,4 (m, 5H); m/z 345 (M + H)+g).
H RMN 5 (CDC13): 0,95 (t, 3 H), 1,7 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H),
A preparação de (/?)-l-metóxi-butan-2-ol foi descrita naliteratura [Coke, J. L.; Shue, R. S., J. Org. Chem. 38, (1973), 2210-2211].
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato demeila foi descrita anteriormente.
Exemplo 30: 3-{r2-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirimidin-5-illóxi}-5- {\(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etillóxi I -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 177</formula>Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida (130 mg, 0,42 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopirimidina (113 mg, 0,46 mmol), carbonato de césio (412 mg, 1,26mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre(I) (118 mg, 0,13 mmol) em DMA (5ml) foi agitada em um reator de microondas a 160° C por 4 horas. Acetato deetila (50 ml) foi adicionado ao resíduo e os orgânicos lavados com água (20ml), salmoura (50 ml), secada (MgS04), filtrada e o solvente removido avácuo para dar um óleo marrom. O resíduo foi submetido à cromatografia emsílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em acetato deetila, para dar o composto desejado (67 mg). 'H RMN 5 (CDC13): 1,34 (d, 3H), 2,38 (quinteto, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,49 - 3,61 (m, 2 H), 4,29 (t, 2 H), 4,59- 4,67 (m, 3 H), 6,92 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,49(t, 1 H), 8,54 (s, 2 H), 11,96 (s, 1 H); m/z 470 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi}-TV-1,3-tiazol-2-ilbenzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopirimidina édescrita abaixo:
2-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-5-bromopirimidina
<formula>formula see original document page 178</formula>
Cloreto de oxalila (1,50 ml, 16,79 mmoles), seguido por DMF(2 gotas), foram adicionados ao uma mistura de ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico (2,86 g, 14,0 mmoles) em DCM (40 ml). A reação foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas, os voláteis removidos a vácuo e o resíduodissolvido em DCM (40 ml). Cloridreto de azetidina (1,44 g, 15,39 mmoles),seguido por trietilamina (4,29 ml, 30,78 mmoles), foram adicionados e amistura agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foiconcentrada a vácuo e acetato de etila (100 ml) adicionado ao resíduo. Osorgânicos foram lavados com água (100 ml), ácido cítrico (50 ml), soluçãosaturada de bicarbonato de sódio (50 ml), salmoura (50 ml), secados(MgS04), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar um sólido amarelo.
O sólido que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com umgradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o compostodesejado como um sólido amarelo (0,86 g).
A preparação de ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico édescrita na literatura (Pedido de Patente Internacional WO 2005/028452).
Exemplo 31: S-irS-CAzetidin-l-ilcarboninpirazin^-illóxp-S-(ciclopentilóxi)-JV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 179</formula>
3-(Ciclopentilóxi)-5-hidróxi-Ar-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (200 mg, 0,67 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina(159 mg, 0,80 mmol) e carbonato de potássio (184 mg, 1,33 mmol) foramdissolvidos / colocadosem suspensão em acetonitrila (3,5 ml). A mistura dereação foi aquecida por 4 horas a 120° C em um reator de microonda. Amistura foi esfriada, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto que foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 5 % metanol emDCM, para dar o produto requerido como uma espuma branca (282 mg).
1H RMN S (d6-DMSO): 1,61 (m, 2 H), 1,74 (m, 4 H), 1,94 (m,2 H), 2,30 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,10 (t, 2 H), 4,57 (t, 2 H), 4,94 (m, 1 H),6,57 (d, 1 H), 7,01 (t, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 8,55(d, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 10,80 (s, 1 H). m/z 463 (M + H)+
O seguinte composto foi feito de uma maneira análoga a partirde 3-(ciclopentilóxi)-5-hidróxi-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina.
Exemplo | Estrutura_| m/z | RMN (d6-DMSO)<table>table see original document page 180</column></row><table>
As preparações de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina e5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-(ciclopentilóxi)-5-hidróxi-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida é descrita abaixo:
3 -(Ciclopentilóxi V5 -hidróxi-JV-f 1 -metil-1 H-pirazol-3 - il)benzamida
<formula>formula see original document page 180</formula>
3 -(Ciclopentilóxi)-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (1,87 g, 4,78 mmoles) foi dissolvido em etanol (40ml) e 10 % de catalisador de paládio em carvão (102 mg) adicionado sobargônio. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 86 horas,depois filtradas através de celite® e concentrada a vácuo a um sólido marromclaro (1,3 lg). JH RMN 5 (d6-DMSO): 1,54 (m, 2 H), 1,76 (m, 4 H), 1,96 (m,2 H), 2,75 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,91 (m, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 6,61 (m, 1 H),6,98 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 9,73 (br s, 1 H); m/z 302 (M + H)+
3-(Ciclopentilóxi)-JV-d -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetiDóxilbenzamida
<formula>formula see original document page 180</formula>
Ácido 3-(ciclopmtilóxi)-5-[(fenilmetil)oxi]benzoico (3,14 g,10,0 mmol), 1-metil-1 H-pirazol-3-amina (1,95 g, 20 mmoles) e HATU (4,95g, 13 mmoles) foram dissolvidos em DMF (12,5 ml) depois DIPEA (3,49 ml,20 mmoles) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente por 20 horas. A mistura foi extinta com água (150 ml) e extraídacom acetato de etila (2 x 75 ml), lavado com salmoura, secadas (MgSC^),filtradas e concentradas a vácuo para deixar um óleo amarelo. O resíduo foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se 0 a 30 % de acetato de etilaem isoexano, para dar o produto desejado como uma goma clara (l,87g).
1H RMN 5 (CDC13): 1,59 (m, 4 H), 1,83 (m, 4 H), 3,79 (s, 3H), 4,76 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 6,66 (t, 1 H), 6,82 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H),7,08 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,35-7,45 (m, 4 H), 8,67 (s, 1 H);m/z 392 (M + H)+
ácido 3-(ciclopentilóxi)-5-[(fenilmetil)óxi1benzóico
<formula>formula see original document page 181</formula>
3-(ciclopentilóxi)-5-[(fenilmetil)óxi]benzoato de metila (9,25g, 28,34 mmoles) foi dissolvido em THF (120 ml) e uma solução de hidróxidode lítio monoidratado (3,49 g, 85,0 mmol) em água (60 ml) adicionado. Asolução bifásica foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas (LCMSindicou a reação 80 % completa), metanol (15 ml) adicionado e a misturaagitada por um adicional de 4 horas. O THF foi removido a vácuo depoiságua (40 ml) adicionado e o pH ajustado a 7 com ácido clorídrico. O sólidofoi coletado e lavado cuidadosamente com água fria (8,85 g).
1H RMN 5 (d6-DMSO): 1,64 (m, 2 H), 1,76 (m, 4 H), 1,96 (m,2 H), 4,89 (m, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H),7,34-7,53 (m, 5H); m/z 311 (M + H)+
3-(ciclopentilóxiV5-[(fenilmetil)óxi"lbenzoato de metila<formula>formula see original document page 182</formula>
3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato de metila (10 g, 38,7mmol), 1-ciclopentanol (6,135 ml, 58,07 mmoles) e trifenilfosfina (15,24 g,58,07 mmoles) foram agitados sob argônio em THF (166 ml) e esfriado emum banho de gelo a 5o C. DEAD (25,3 ml, 58,1 mmol) foi adicionado àsgotas à mistura, mantendo a temperatura intena na faixa de 5 a 10° C. Aagitação continuou por 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, re-dissolvida em acetato de etila (60 ml) e isoexano (60 ml), o precipitadoresultante removido e a solução concentrada a vácuo para dar um óleoamarelo. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 0a 30 % de acetato de etila em isoexano, para dar um óleo incolor quecristalizou-se a um sólido branco sob vácuo.
1H RMN 5 (CDC13): 1,62 (m, 2 H), 1,71-1,98 (m, 6H), 3,90 (s,3 H), 4,76 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 6,69 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H),7,29-7,44 (m, 5H); m/z 325 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato demetila foi descrita anteriormente.
Exemplo 32: 3-{r6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi)-5-(ciclopentilóxi)-TV-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida
<formula>formula see original document page 182</formula>
3-(Ciclopentilóxi)-5-hidróxi-JV-( 1 -metil- lH-pirazol-3-il)-benzamida (200 mg, 0,67 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina(193 mg, 0,80 mmol), bromotris(trifenilfosfino)cobre (186 mg, 0,2 mmol) ecarbonato de césio (230 mg, 0,70 mmol) foram dissolvidos / colocados emsuspensão em DMA (3,5 ml). A mistura de reação foi aquecida por 40minutos em 200° C em um reator de microondas depois deixado esfriar,filtrados e reduzidos a vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 100 % de acetato de etila emisoexano, para dar o composto desejado como uma espuma levementeamarela (176 mg). !H RMN 8 (d6-DMSO): 1,61 (m, 2 H), 1,73 (m, 4 H), 1,94(m, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,08 (t, 2 H), 4,59 (t, 2 H), 4,95 (m, 1H), 6,56 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 7,56 (m, 1 H),7,59 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,41 (m, 1 H), 10,85 (s, 1 H); m/z 462 (M + H)+
Exemplo 33: 3-{["5-('Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il1óxi)-5-{[(1R,2R)-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi\-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-iPbenzamida
<formula>formula see original document page 183</formula>
3-(r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[(1S,2S)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iPbenzamida (1:1)
<formula>formula see original document page 183</formula>
DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol) foi adicionado a uma mistura deácido 5-[(3 - {[(l/?,2^)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico e 5-[(3-{[(\S,2S)-2-hidróxi-1 -metilpropil] óxi} -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino]carbonil}fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico (1:1) (0,16 g, 0,37 mmol),cloridreto de azetidina (71 mg, 0,75 mmol) e HATU (299 mg, 0,79 mmol) emDMF (5 ml) e agitado em temperatura ambiente por 72 horas. Acetato de etila(40 ml) foi adicionado e as misturas lavadas com água (2 x 30 ml), salmoura(30 ml), secadas (MgSC^), filtradas e reduzidos a vácuo para dar um óleoamarelo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 100% de acetato de etila em isoexano para dar a mistura do título dediasteroisômeros como um óleo incolor. A mistura foi separada pelo HPLCpreparatório quiral em uma coluna Chiralpak IA (250 mm x 20 mm) EG014,eluindo-se com 30 % etanol em éter tercbutilmetílico.
O primeiro diastereômero eluído, Exemplo 33a, foi isoladocomo uma espuma branca (18 mg).
JH RMN 5 (CDC13): 1,19 (d, 3 H), 1,23 (d, 3 H), 2,26 - 2,34(m, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,77 - 3,85 (m, 1 H), 4,13 - 4,23 (m, 3 H), 4,63 (t, 2H), 6,72 (d, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 7,16 - 7,22 (m, 2 H), 7,27 - 7,30 (m, 1 H), 8,27(d, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,79 (d, 1 H); m/z 467 (M + H)+
O segundo diastereômero eluído, Exemplo 33b, foi isoladocomo uma espuma branca (19 mg).
1H RMN 8 (CDCI3): 1,19 (d, 3 H), 1,22 (d, 3 H), 2,27 - 2,36(m, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,76 - 3,84 (m, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 3 H), 4,62 (t, 2H), 6,72 (d, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 7,17 - 7,19 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,28 (t, 1H), 8,26 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,79 (d, 1 H); m/z 467 (M + H)+
A preparação de uma mistura de ácido 5-[(3-{[(lR,2R)-2-hidróxi-1 -metilpropil] óxi} -5 - {[(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino] carbonil} -fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico e 5-[(3-{[(15',25)-2-hidróxi-l-metilpropil]-óxi} -5- {[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino] carbonil} fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico (1:1) é descrita abaixo:
Ácido 5- r(3 - (ra&2/fl-2-ffidróxi-1 -metilpropill óxi) -5- {\( 1 -metil-1 H-pirazol-3-iDaminolcarbonil) fenil)óxi]pirazino-2-carboxílico e ácido5-|Y3- {ra£25V2-Hidróxi-1 -metilpropillóxü-5- (\( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)amino1carbonil}fenil)óxi1pirazino-2-carboxílico (1:1)
<formula>formula see original document page 184</formula>Hidróxido de lítio monoidratado (38 mg, 0,88 mmol) em água(3 ml) foi adicionado ao 5-[(3-{[(17?,27?)-2-hidróxi-l-metilpropil]óxi}-5-{[(l-metil-1 H-pirazol-3 -il)amino] carbonil} fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato demetila 5-[(3- {[(15,25)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi}-5- {[(1 -metil- lH-pirazol-3-il)amino]carbonil }fenil)óxi]pirazino-2-carboxilato de metila (1:1) (0,26 g,0,59 mmoles) em THF (6 ml) e a mistura agitada em temperatura ambientepor 72 horas. O THF foi removido a vácuo e o resíduo aquoso ajustada aopH3 com ácido cítrico, depois extraída em acetato de etila, lavada com água(30 ml), salmoura (30 ml), secada (MgS04), filtrada e o solvente removido avácuo para dar o composto desejado como um sólido branco (0,16 g).
JH RMN 5 (d6-DMSO): 1,16 (d, 3 H), 1,26 (d, 3 H), 3,84 (s, 3H), 4,20 (m, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 4,89 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 7,13 (t, 1 H),7,49 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,85 (d, 1 H), 10,93(s, 1 H), 13,53 (s, 1 H); m/z 426 (M-H)"
5 - f(3 - (\( lfl.2iO-2-hidróxi-1 -metilpropillóxi) -5- {\( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)aminolcarboniUfenil)óxilpirazino-2-carboxilato de metila e 5-IY3-(\( 15,2^-2-hidróxi-1 -metilpropill óxi 1 -5 - (\( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)aminolcarbonil|fenil)óxilpirazino-2-carboxilato de metila (1:1)
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(li?,2i?)-2-hidróxi-l-metilpropil]óxi}-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida e 3-hidróxi-5-{[(15,2,S)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida(1:1) (230 mg, 0,75 mmol), 5-cloropirazino-2-carboxilato (195 mg, 1,13mmol) e carbonato de potássio (208 mg, 1,51 mmol) em acetonitrila (5 ml) foiagitada em um reator de microondas a 130° C por 3 horas. O solvente foiremovido a vácuo e água adicionado. A mistura foi acidificada, extraída emacetato de etila e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados(MgS04), filtrados e reduzidos a vácuo para dar uma espuma amarela (265mg), que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. 'H RMN 8(CDC13): 1,29 (m, 6H), 1,99 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,90 (quinteto, 1 H), 4,05(s, 3 H), 4,25 (quinteto, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,39(s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H); m/z 442 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(li?,2/?)-2-hidróxi-l-metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida e 3 -hidróxi-5 -{[(15',25)-2-hidróxi-1 -metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida(1:1) foi descrita anteriormente.
Exemplo 34: 3-{r5-(Azetidin-l-ilcarboniD-l,3-tiazol-2-illóxi|-5 - {\( 1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etillóxi I -A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 186/formula>
Carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a umasolução de 3-hidróxi-5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (159 mg, 0,5 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro-l,3-tiazol (152 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura agitadaaquecida a 120° C em um reator de microondas por 1 hora. A mistura foiesfriada até a temperatura e pressão ambiente, a acetonitrila evaporada avácuo, o resíduo dividido entre água (25 ml) e acetato de etila (50 ml), acamada orgânica lavada com salmoura, secada (MgSC^) e evaporada a umresíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com acetatode etila, para dar o produto desejado (181 mg).
<formula>formula see original document page 186/formula>
1H RMN & (CDCl3): 1,3 (d, 3 H), 2,35 (m, 2H), 2,5 9s, 3 H),3,3 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 4,1 - 4,4 (m, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 7,0 (d, 1H), 7,35 (d, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H) e 9,45(s, 1 H). m/z 484 (M + H)+.
Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneiraanáloga a partir de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida ou 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi]-N-{ 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e o heterociclo halogenado apropriado:
<table>table see original document page 187</column></row><table> O composto foi parcialmente cristalizado a partir de éterdietílico; mpt: início da fusão 80,7° C.
*** Exemplo 34b, 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi } -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-(5 -metilpirazin-2-il)benzamida, também foi preparado da seguinte maneira.
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-iV-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (25,4 g, 80,0 mmoles),2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (17,4 g, 88,0 mmol) e carbonato depotássio (33,1 g, 240 mmoles) em acetonitrila (254 ml) foi aquecido a 60° Cpor 24 horas. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo divididoentre acetato de etila (15 vol) e água (10 vol). As camadas foram separadas, acamada aquosa ainda extraída em acetato de etila (2x10 vol) e os orgânicoscombinados lavadas com água (2x5 vol), salmoura (5 vol), secadas(MgS04), filtrado, concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o compostodesejado como uma espuma (33,7 g). O material bruto foi dissolvido em éterterc-butilmetílico quente (30 vols), semeado com a amostra cristalina genuína(as sementes foram isoladas a partir de uma cristalização em escala pequenaquando o material foi dissolvido em uma quantidade mínima de éter terc-butilmetílico quente depois isoexano adicionado e o frasco foi raspado parapromover a cristalização) e agitado durante a noite. A mistura foi esfriada e omaterial cristalino (início da fusão 110,3° C) coletado por filtração (29,1 g).
[H RMN 5 (d6-DMSO): 1,27 (d, 3 H), 2,30 (quin, 2 H), 2,49(s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,47 - 3,56 (m, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 4,57 (t, 2 H), 4,79(td, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,48 (td, 1 H), 7,57 (td, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,56 (d, 1H), 8,69 (d, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 11,00 (s, 1 H); m/z 479 (M + H)+
Esta forma cristalina pode ser convertida a uma formacristalina diferente colocando-se aproximadamente 30 mg de material em umfrasco com um flea magnético e adicionando-se aproximadamente 1 ml deágua. Algumas (3) gotas de metanol foram adicionados a este e o frasco foiselado com uma tampa. Ã pasta foi depois deixada agitar em uma placamagnética em temperatura ambiente (25° C). Após 3 dias, a amostra foiremovida a partir da placa, a tampa removida e a pasta deixada secar sobcondições ambientes. A nova forma cristalina (início da fusão 110,2° C)mostrou-se ser diferentes pela análise de XRPD.
O composto do título também pode ser cristalizado agitando-seuma pasta do composto em água.
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-A'-(5-metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5- (\(\S)-l -metil-2-(metilóxi)etillóxi) -N-5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
10 % de paládio em carvão (700 mg) foi adicionado a umasolução de 3 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -7V-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (7,0 g, 17,2 mmoles) em etanol (125 ml) e amistura agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogêniopor 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e o etanol evaporado avácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila para dar ocomposto desejado (4,22 g). 'H RMN 5 (CDC13): 1,25 (d, 3 H), 2,5 (s, 3 H),3,3 (s, 3 H), 3,4 - 3,5 (m, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 6,3 (br, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,9(s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H) e 9,5 (s, 1 H). m/z 318 (M +H)+.
Esta reação também foi realizada usando-se metanol como osolvente e usando-se 5 bar de pressão de hidrogênio.
3- (IY1S)-1 -Metil-2-(metilóxi)etillóxi|-A^-('5-metilpirazin-2-in-5-[(fenilmetil)óxi1benzamida<formula>formula see original document page 190/formula>
Cloreto de oxalila (2,1 ml, 24,0 mmoles) foi adicionado a umasolução de ácido 3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico (6,32 g, 20,0 mmoles) em DCM (100 ml) e amistura agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foievaporada a vácuo a um resíduo, que foi absorvido em DCM (25 ml) eadicionado a uma mistura agitada de 2-amino-5-metilpirazina (2,29 g, 21,0mmol) e piridina (1,94 ml, 24,0 mmoles) em DCM (100 ml) de 5o C a 100° C.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCMevaporado a vácuo. O resíduo foi dividido entre água (50 ml) e acetato deetila (150 ml), a camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgS04) eevaporada a um resíduo, que foi submetido à cromatografia em sílica,eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano, para dar o compostodesejado (7,0 g). lH RMN 5 (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H),3,4 - 3,5 (m, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 5,0 (s, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,05 (s,1 H), 7,35 (m, 5H), 8,05 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H) e 9,5 (s, 1 H). m/z 408 (M + H)+.
A preparação de 2-amino-5 metilpirazina é descrita naliteratura [Tetrahedron Lett. 2002, 9287].
A preparação de ácido 3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente.
As preparações dos heterociclos halogenados 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloro-1,3-tiazol, 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina, 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina, 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina and 4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-bromo-l,3-tiazol foi descritaanteriormente.
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-bromo-4-metil-1,3-tiazol, usada no Exemplos 34e-f, é descrita abaixo:
5-('Azetidin-l-ilcarbonil)-2-bromo-4-metil-L3-tiazol
<formula>formula see original document page 191/formula>
Cloreto de oxalila (0,47 ml; 5,41 mmoles) foi adicionado auma solução de ácido 2-bromo-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico (1,0 g; 4,5mmol) em DCM (25 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por18 horas, o DCM foi evaporado a vácuo, o resíduo submetido à azeotropiacom o tolueno (2x5 ml) e adicionado a uma solução de cloridreto deazetidina (503 mg; 5,41 mmoles) e trietilamina (2,3 ml; 16,2 mmol) em DCM(50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCMevaporado a vácuo e o resíduo dividido entre água (75 ml) e acetato de etila(150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSC^) eevaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 40 % de acetato de etila em isoexano, para dar um sólido que foicristalizado a partir de acetato de etila / isoexano para dar o compostodesejado(490 mg). JH RMN ô (CDC13): 2,35 (m, 2 H), 2,55 (s,3H)e4,l (t, 4H).
Exemplo 35: 3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2
<formula>formula see original document page 191/formula>
O carbonato de cesio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado auma solução de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-iV-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (144 mg, 0,5 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (173 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a misturaagitada aquecida a 120° C em um reator de microondas por 1 hora. A misturafoi esfriada até a temperatura ambiente e pressão ambiente, a acetonitrilaevaporada a vácuo, o resíduo dividido entre água (25 ml) e acetato de etila (50ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04) eevaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 75 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado(167 mg). *H RMN 5 (CDC13): 1,3 (d, 6H), 2,3 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 4,1 -4,3 (m, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 8,05 (s, 1H), 8,1 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H) 8,3 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1 H). m/z 482 (M + H)+.
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneiraanáloga a partir de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida e o heterociclo halogenado apropriado:<table>table see original document page 193</column></row><table>
* Composto foi cristalizado a partir de acetato de etila eisoexano; mpt: início da fusão 140,4° C.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-iV-(5-metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo:
3-Hidróxi-5-r(l-metiletil)óxil-A^-(,5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 193</formula>
10 % de paládio em carvão (550 mg) foi adicionado a umasolução de 3-[(l-metiletil)óxi]-A^-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (5,5 g, 14,6 mmoles) em etanol (75 ml) e THF (50ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera dehidrogênio por 24 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtradoevaporado a vácuo a um resíduo que foi cristalizado a partir de acetato de etilapara dar o composto desejado (3,42g).
'H RMN 5 (CDCI3): 1,3 (d, 6H), 2,5 (s, 3 H), 4,5 (m, 1 H), 5,8(br, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H) e9,5 (s, 1 H). m/z 288 (M + H)+.
3-r(l-Metiletil)óxil-N-(5-metilpirazin-2-in-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
O cloreto de oxalila (2,1 ml, 24,0 mmol) foi adicionado a umasolução de ácido 3-[(l-metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (5,72 g, 20,0mmoles) em DCM (100 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por4 horas. A mistura foi evaporada a vácuo a um resíduo, que foi absorvido emDCM (25 ml) e adicionado a uma mistura agitada de 2-amino-5-metilpirazina(2,29 g, 21,0 mmol) e piridina (1,94 ml, 24,0 mmol) em DCM (100 ml) a 5o Ca 10° C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCMevaporado a vácuo a um resíduo, que foi dividido entre água (50 ml) e acetatode etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada(MgSO4) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia emsílica, eluindo-se com 30 % de acetato de etila em isoexano e cristalizado apartir de acetato de etila / isoexano para dar o composto desejado (5,52 g).
'H RMN ô (CDC13): 1,3 (d, 6H), 2,5 (s, 3 h), 4,5 (m, 1 h), 5,0(s, 2 H), 6,6 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,35 (m, 5H), 8,05 (s, 1 H),8,3 (s, 1 H) e 9,5 (s, 1 H). m/z 378 (M + H)+.
As preparações de ácido 3-[(l-metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico e 2-amino-5-metilpirazina foi descritaanteriormente.
As preparaçoes dos_heterociclo halogenados 5-(azetidin-l -ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina, 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina, 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2-cloropiridina e 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2-bromo-4-metil-l,3-tiazol foi descrita anteriormente.
Exemplo 36: S-ICó-CAzetidin-l-ilcarboniDpiridin-S-illóxil-S-{rd5f)-l-metil-2-(metilóxi)etillóxil-A^-('5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 195/formula>
Carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a umasolução de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (159 mg, 0,5 mmol) e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (181 mg, 0,75 mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre (93 mg,0,1 mmol) em DMA (5 ml) e a mistura agitada aquecida a 160° C em umreator de microondas por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperaturaambiente e pressão ambiente, dividido entre água (75 ml) e acetato de etila(50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgS04) eevaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica,eluindo-se com acetato de etila, para dar o composto desejado que foicristalizado a partir de éter (45 mg, início da fusão 113,8° C). O compostotambém pode ser cristalizado a partir de acetato de etila, dando origem a umaforma cristalina alternativa (início da fusão 132,7° C). *H RMN ô (CDC13):1,3 (d, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 4,2(t, 2 H), 4,55 (m, 1 H), 4,65 (t, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H),7,3 (d, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,3 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1H). m/z 478 (M + H)+.
As preparações de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina e3 -hidróxi-5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-(5 -metilpirazin-2-il)benzamida foram descritas anteriormente.
Exemplo 37: 3-{|"6-(Azetidin-l-ilcarbonil')piridin-3-illóxi|-5-( 1 -metiletil)-óxi]-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida<formula>formula see original document page 196</formula>
Carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a umasolução de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-Ar-(5-metilpirazin-2-il)benzamida(144 mg, 0,5 mmol) e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (181 mg, 0,75mmol) e bromotris(trifenilfosfino)cobre (93 mg, 0,1 mmol) em DMA (5 ml) ea mistura agitada aquecida a 160° C em um reator de microondas por 4 horas.
A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e pressão ambiente,dividido entre água (75 ml) e acetato de etila (50 ml), a camada orgânicalavada com salmoura, secada (MgSC^) e evaporada a vácuo. O resíduo foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 75 % de acetato de etilaem isoexano, para dar o composto desejado (cristalizado a partir de éter) (72mg). 'H RMN ô (CDC13): 1,3 (d, 6H), 2,3 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 4,2 (t, 2 H),4,5 (m, 1 H), 4,65 (t, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,3 (d, 1 H),8,0 (br, 2 H), 8,3 (br, 2 H) e 9,45 (s, 1 H). m/z 448 (M + H)+. Mpt (início dafusão) 125,7° C.
As preparações de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina e3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi descritaanteriormente.
Exemplo 38: 3-(r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-illóxi) -5- {IY1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -TV-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida
Uma mistura de 3-{[(3-hidróxi-5-{[(lS)-l-metil-2-(metilóxi)etil] óxi} fenil)carbonil] amino } -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila (196 mg, 0,5 mmol), 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina(128 mg, 0,55 mmol) e carbonato de potássio (138 mg, 1,0 mmol) emacetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator de microondas a 120° C por 4horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dividido entre acetato deetila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada(MgSC>4), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar um óleo marromque foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar o composto desejadocomo uma espuma branca (142 mg).
'H RMN 5 (CDC13): 1,26 (d, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3H), 3,43 - 3,53 (m, 2 H), 4,11 - 4,33 (m, 4 H), 4,54 (q, 1 H), 6,78 (s, 1 H),6,86 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,12 (s,1 H), 9,98 (s, 1 H); m/z 486 (M + H)+
As preparações de 3-{[(3-hidróxi-5-{[(lS)-l-metil-2-(metilóxi)etil] óxi} fenil)carbonil] amino } -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila e 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foram descritasanteriormente.
Exemplo 39: 3-(r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-ill óxi 1-5-1 fd S)-l -metil-2-(metilóxi)etill óxi) -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
DIPEA (0,129 ml) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-{[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(15)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico (168 mg), HATU (190 mg) e 2-aminotiazol (40mg) em DMF (2 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 16horas. Água (30 ml) foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila(3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura,secados (MgS04) e evaporados a um resíduo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila emisoexano, para dar o composto desejado (75 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 1,27 (d, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,33 (s, 3H), 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 4,12 - 4,33 (m, 4 H), 4,55 (q, 1 H), 6,91 (d, 1 H),6,95 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,16 (s,1H); m/z 503 (M + H)+
Os seguintes compostos foram feitos de uma maneira análogaa partir do ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzóico, ácido 3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]benzóico, ácido 3-{[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(1 -metiletil)óxi]benzóico, ácido 3-{[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi }-5-{[(15)-l -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzóico, ácido 3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il]óxi}-5-{[(llS)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico ou ácido 3-{[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]benzóico e oaminoeterociclo apropriado.
<table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table>
As reações foram realizadas usando-se 3-amino-lH-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila como o amino heterociclo, os produtosresultantes foram foram dissolvidos em acetonitrila (4 ml) e etanol (0,5 ml) eaquecidos em um reator de microondas a 150° C por 12 minutos. A misturasforam deixadas esfriar, depois concentradas a vácuo para dar os produtosdesejados.
Este composto foi cristalizado a partir de acetato de etila eisoexano usando-se técnica de difusão de vapor.
Este composto foi cristalizado a partir de acetonitrila, pontode fusão (início da fusão) 108,5 0 C.
A preparação de 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila foi descrita anteriormente. A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metil-óxi)etil]óxi}benzóico é dado abaixo:
Ácido 3-(f5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-illóxi}-5-^fP(-liSVl--metií-2--fa<formula>formula see original document page 201/formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(liS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]benzoato metila (240 mg, 0,1 mmol), 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (278 mg, 1,2 mmol) e carbonato de potássio (276 mg, 2,0mmol) em DMA (5 ml) foi agitada a 120° C por 16 horas. A solução foivertida em água (30 ml) e acidificada com ácido clorídrico IN antes de serextraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foramlavados com salmoura (20 ml), secados (MgSC^), filtrados e o solventeremovido a vácuo para dar 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzoato de metila (comoevidenciado pelos dados de LCMS apenas m/z 435 (M + H)+) como um óleoacastanhado (550 mg). O 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzoato de metila bruto (434mg, 1 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml) e metanol (5 ml) depois IN desolução aquosa de hidróxido de lítio (2 ml) adicionado seguido pela adição àsgotas de água até uma solução clara ser obtida. A mistura foi agitada por 4horas em temperatura ambiente e os orgânicos removidos por evaporação. Asolução aquosa foi filtrada, extraída com acetato de etila (10 ml) e a camadaaquosa acidificada com ácido clorídrico 2 N. A camada acidificada foiextraída com acetato de etila (3 x 30 ml) e os extratos orgânicos combinadoslavados com água (10 ml), salmoura (10 ml) e concentrados a vácuo para daro composto desejado como um óleo claro (375 mg). !H RMN ô (CDC13): 1,27(d, 3 H), 2,32 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,42 - 3,55 (m, 2 H), 4,13 - 4,34 (m, 4H), 4,54 (q, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,19(s, 1 H), m/z 421 (M + H)+
Ácido 3 - {[5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5-[(1 -metiletil)óxi]benzóico, ácido 3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]benzóico e ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzóicoforam fabricados a partir de uma maneira análoga a partir de 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]benzoato metila ou 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]benzoato de metila e o heterociclo halogenado apropriado.
<table>table see original document page 202</column></row><table>
A preparação de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]benzóico é descrita abaixo:
Ácido 3 - (r6-(Azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -illóxi I -5- \( 1 -metiletiDóxi] -benzóico
<formula>formula see original document page 202</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]benzoato demetila (0,84 g, 4 mmoles), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (1,16 g,4,8 mmol), carbonato de cesio (3,92 g, 1,2 mmol) ebromotris(trifenilfosfino)cobre (I) (744 mg, 0,8 mmol) em DMA (20 ml) foiagitada em um reator de microondas a 160° C por 6 horas. A mistura foidiluída com água (100 ml), lavado com acetato de etila (2 x 20 ml) e acamada aquosa filtrada depois acidificada com ácido clorídrico 2 N. a camadaácida foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), os orgânicos combinadoslavados com água (2 x 20 ml), salmoura (20 ml), secados (MgS04) e osolvente removido a vácuo. O resíduo foi triturado com éter para dar ocomposto desejado como um sólido branco (1,06 g). lH RMN 5 (d6-DMSO):1,28 (d, 6H), 2,28 (quin, 2 H), 4,08 (t, 2 H), 4,59 (t, 2 H), 4,69 (quin, 1 H),6,98 (t, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,41 (s,1 H); m/z 357 (M + H)+
Ácido 3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico foi preparado de uma maneira análoga apartir do 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina e 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]benzoato de metila.
<table>table see original document page 203</column></row><table>
As preparações de 3-hidróxi-5-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]benzoato de metila, 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]benzoato demetila e os heterociclos halogenados apropriados foram descritaanteriormente.
3 - {[5 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-7V-lH-pirazol-3-ilbenzamida, Exemplo 39k, também foipreparada da seguinte maneira a partir de 3-[({3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi] fenil} carbonil)amino]-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila.
3 - [( { 3 -hidróxi-5 - [(1 -metiletil)óxi] fenil} carbonil)amino] -1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-Dimetiletila (56,3 g, 0,16 mol) foi dissolvido emacetonitrila (500 ml) e carregado a um recipiente fixo de 3 litros. Carbonatode potássio - trama 325 - (64,5 g, 0,47 mol) foi adicionado, seguido por 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (33,5 g, 0,17 mol) com uma lavagemde carga de acetonitrila de 100 ml. A mistura foi agitada rapidamente eaquecido a 60° C sob nitrogênio. Acetonitrila adicional (250 ml) foiadicionada seguido, após 1,5 horas, pela adição de DMF (150 ml) paradissolver o material sólido residual. A reação foi agitada durante a noitedepois deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foiconcentrado sob vácuo para a remoção da acetonitrila e a solução residualvertida em água (1500 ml) com agitação. O precipitado sólido foi filtrado,dissolvido em DCM (560 ml), lavado com 1:1 salmoura / solução aquosasaturada de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 500 ml) e secado (MgSC^). Asolução orgânica foi filtrada e TFA (50 ml). A solução foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas. TFA adicional (50 ml) foi adicionado e amistura agitada a 30° C por um adicional de 3 horas depois em temperaturaambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduosubmetido à azeotropia com o tolueno. O resíduo de óleo laranja foidissolvido em acetato de etila (500 ml) e lavado com uma solução saturada dehidrogeno carbonato de sódio (2 x 500 ml), salmoura (500 ml), secada(MgS04) e concentrada para deixar um sólido ceroso amarelo claro (64 g). Osólido foi triturado com acetato de etila (200 ml) a 45° C por 2 horas, filtrado,lavado com acetato de etila e secado em um forno a vácuo a 40° C durante anoite para deixar um sólido branco (52 g). The crude solid was columned emsílica, eluindo-se com uma mistura de uma solução de amônia em metanol 7Nem DCM (0,5 a 6,5 % de gradiente de metanol), para dar o material purodesejado [puro 1] (23,6 g, 99,1 % puro por HPLC) e material menos purorecuperado das frações misturadas e líquidos prévios (34,5 g, 82,8 % puro porHPLC). O material impuro foi dissolvido em DCM (50 ml) e um sólidobranco cristalizou-se. O sólido foi removido por filtração e lavadcTcom DCMpara dar o material puro desejado [puro 2] (6,5 g, 98,3 % puro por HPLC). Ofiltrado foi colocado em coluna em sílica, eluindo-se com solução de amôniaem metanol 7N em DCM (gradiente de metanol de 0 a 5 %), para dar omaterial desejado [puro 3] (18,3 g, 98,7 % puro por HPLC). Os puros 1, 2 e 3foram combinados (48,4 g) e carregados a um recipiente fixo de 3 litros.Acetato de etila (500 ml, 10 vol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até orefluxo com agitação, acetato de etila adicional (400 ml, 8 vol) foi adicionadoe o material sólido remanescente removido por filtração quente. O filtrado foiesfriado a 60° C e isoexano (250 ml) adicionado às gotas. A pasta foi esfriadaa 20° C por aproximadamente 1 hora e depois agitada em temperaturaambiente durante a noite. A pasta foi filtrada e o sólido lavado com isoexano(2 x 200 ml) depois secado em um forno a vácuo a 40° C para deixar umsólido branco (34,5 g). Este sólido ainda foi secado em um forno a vácuo a60° C durante a noite para deixar o composto desejado como um pó branco(33,1 g). Isto é uma forma de cristal diferente daquela previamente descrita,ponto de fusão (início da fusão) 113,8° C.
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina foidescrita anteriormente.
A preparação de 3-[({3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi] fenil} carbonil)amino] -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila é descrita abaixo.
3 - \( { 3 -hidróxi-5 - |Y 1 -metiletiDóxil fenil) carboniDaminol -1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 205</formula>
3 - [( { 3 - [(1 -metiletil)óxi] -5 - [(fenilmetil)óxi] fenil} carbonil)-amino]-l H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila (76,4 g, 0,17 mol) foiciissülvid^em etanoi~(750TrrÍ7l 0^vol)~e~i 0 ^onde~paládio^em~carvão~(úmido—por água) (7,5 g) adicionado. A mistura foi hidrogenada por 18 horas a 25° Ce uma pressão de 5 bar. O catalisador foi removido por filtração através decelite ® e a torta lavada com metanol (250 ml). O filtrado combinado foiconcentrado sob vácuo para deixar um sólido espumoso bege que foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 10 a 70 % de acetato deetila em isoexano, para dar o material desejado como uma espuma brancasólida (56,4 g). lH RMN ô (CDC13): 1,30 (d, 6H), 1,64 (s, 9H), 4,49 - 4,55 (m,1 H), 6,67 (t, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 9,21 (s, 1 H);m/z 360 (M-H)-
3-r((3-ra-metiletinóxi1-5-|Yfenirmetil)óxi] fenil) carboniDamino] -1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma solução de cloreto de oxalila (76 ml, 0,87 mol) em DCM(125 ml) foi adicionado às gotas a uma pasta de ácido 3-[(l-metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (50 g, 0,17 mol) e DMF (1 ml) em DCM (300 ml).
A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, depois o solventeremovido sob vácuo e o resíduo submetido à azeotropia com o tolueno (200ml). O resíduo oleoso foi dissolvido em piridina seca (100 ml) e a misturaadicionada, por 5 minutos, a uma solução de 3-amino-l H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila (38,4 g, 0,21 mol) em piridina seca (325 ml)sob nitrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, osolvente removido sob vácuo e o resíduo submetido à azeotropia com otolueno. O resíduo foi dividido entre DCM (500 ml) e água (500 ml) e acamada orgânica lavada com a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (500 ml), salmoura (500 ml) e secado (MgS04). A soluçãoorgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo duas vezes submetido àazeotropia com o tolueno para deixar uma resina laranja (88,8 g). A resinaque foi submetida à cromatografia em sílica, eluindo-se com 25 a 50 % deacetato de etila em isoexano, para dar o material desejado como uma espumaamarela clara (76,4 g). JH RMN 5 (CDC13): 1,33 (d, 6H), 1,56 (s, 9H), 4,49 -4,55 (m, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 6,69 (t, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,06 - 7,07 (m, 1 H),7,17 (d, 1 H), 7,32 - 7,45 (m, 5H), 8,04 (d, 1 H), 9,48 (s, 1 H); m/z 450 (M-H)"
As preparações de ácido 3-[(l-metiletil)óxi]-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico e 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila foram descritas anteriormente.
Exemplo 40: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -N-( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzamida
<formula>formula see original document page 207</formula>
Uma solução de 7V-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-3-hidróxi-5-{[(1S)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida (0,62 mmol) em acetonitrila (5ml), foi tratada com carbonato de potássio (1,24 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (0,68 mmol), antes de ser aquecida a 120° Cem um reator de microondas por 4,5 horas. A mistura foi evaporada a vácuo,antes de ser dividida entre DCM (20 ml) e água (20 ml). Os orgânicos foramevaporados a vácuo depois que foi submetido à cromatografia em sílica,eluindo-se com 0 a 10 % de metanol em acetato de etila, para dar o compostodesejado como uma espuma branca (160 mg).
'H RMN 5 (d6-DMSO): 1,25 (d, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,26 (m, 2H),-3,30-(s,-3 H),-3,50^
(m, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 8,23 (d, 1 H),8,34 (d, 1 H), 10,76 (s, 1 H); m/z 514,516 (M + H)+A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridinafoi descrita anteriormente.
A preparação de ^-(l^-dimetil-lH-pirazol-S-i^-S-hidróxi-S-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida é descrita abaixo:
N-( 1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3 -iD-3 -hidróxi-5- {\(IS)-1 -metil-2-(metilóxi)etill óxi) benzamida
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma solução de A^-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-3-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (2,57 mmol) emetanol (40 ml), sob argônio foi tratada com carbono em paládio a 10 % (100mg, umectado com 0,1 ml água e 1 ml de etanol). O frasco foi evacuado eenchido com hidrogênio, este procedimento foi repetido 4 vezes. A misturafoi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite sob umaatmosfera de hidrogênio depois, a reação filtrada através de celite® e a tortalavada com etanol (50 ml) e acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram evaporadas a vácuo para dar o composto desejado comouma espuma branca (597 mg). JH RMN ô (d6-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 2,25 (s,3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,47 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 4,66 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H),6,46 (t, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 9,60 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H); m/z 320(M + H)+
N-( 1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3 -il)-3 -W(lS)-l -metil-2-(metilóxi)etill óxi) -5 - ["(fenilmetil)óxil benzamida
<formula>formula see original document page 208</formula>Uma solução de ácido 3-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico (4,11 mmoles) em DMF (10 ml) foi tratada com ol,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilamina (4,52 mmoles), DIPEA (5,93 mmoles) eHATU (3,85 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante a noite, sobuma atmosfera de argônio. A mistura was vertida em água (100 ml) e extraídacom acetato de etila (3 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada comsalmoura (20 ml) e evaporada a vácuo antes da cromatografia em sílica,eluindo-se com 20 a 80 % de acetato de etila em isoexano, para produzir umcomposto desejado como um óleo amarelo (1,05 g).
1H RMN 5 (d6-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,30 (s, 3H), 3,48 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,71 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 6,42 (s, 1 H),6,73 (t, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,46(m, 2 H), 10,62 (s, 1 H); m/z 410 (M + H)+
A preparação de ácido 3-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-5-{[fenilmetil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
A 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilamina foi preparada de acordocom a diretriz da literatura [J. Het. Chem., (1982), 19, 1267].
Exemplo 41: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il] óxi} -N-{ 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3 -il)-5 - {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi}benzamida
<formula>formula see original document page 209</formula>
Uma solução de N-{ 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3 -il)-3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidroxibenzamida (0,61 mmol) em acetonitrila (5ml),^foi-tratada comocarbonato-de potássio_(l,23^^mmol)_e_5^(azetidin-l^ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (0,68 mmol), antes de ser aquecida a 120° Cem um reator de microondas por 4 horas. A mistura foi filtrada e evaporadaa avácuo antes de ser submetida à cromatografla em sílica, eluindo-se com 0 a 5% de metanol em acetato de etila, para dar o composto desejado como umaespuma branca (175 mg).
1H RMN 5 (d6-DMSO): 2,27 (m, 5H), 3,66 (s, 3 H), 4,06 (t, 2H), 4,37 (t, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 4,85 (m, 1 H),5,10 (m, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 8,23 (d,1 H), 8,35 (d, 1 H), 10,71 (s, 1 H) m/z 520 (M + H)+
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridinafoi descrita anteriormente.
A preparação de A^-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidroxibenzamida é descrita abaixo:
N-( 1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3 -il)-3 - {r2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi > -5 -hidroxibenzamida
<formula>formula see original document page 210</formula>
Uma solução de A^-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzamida (1,89 mmol) em etanol(30 ml) foi tratada com carbono em paládio a 10 % (78 mg, umectada com 1ml de etanol). O frasco foi evacuado e enchido com hidrogênio e esteprocedimento repetido por um adicional de 4 vezes. A mistura foi deixadaagitar em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera dehidrogênio depois, a mistura filtrada através de celite® e a torta lavada cometanol (50 ml) e acetato de etila (50 ml). Os orgânicos combinados foramevaporados a vácuo para dar o composto desejado como uma espuma branca(613 mg).
lH RMN ô (d6-DMSO): 2,52 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,66 (m, 2H), 4,77 (m, 2 H), 4,97 (m, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,56 (t, 1 H), 7,02 (m, 1 H),7,15 (t, 1 H), 10,52 (s, 1 H); m/z 326 (M + H)+N-( 1,5-Dimetil- lH-pirazol-3-ilV3- {r2-fluoro-1 -(fluorometil)etill óxi) -5 - lYfenilmetiDóxi] benzamida
<formula>formula see original document page 211</formula>
Uma solução de ácido 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico (2,96 mmoles) em DMF (5 ml) foi tratada com 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilamina (3,11 mmoles), DIPEA (5,93 mmoles) e HATU(3,85 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foivertida em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 75 ml). Osorgânicos foram lavados com salmoura, secados (MgSC^) e evaporados avácuo antes da cromatografia em sílica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetatode etila em isoexano, para dar o composto desejado como um vidro incolor(784 mg). *H RMN 5 (oVDMSO): 2,81 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 4,66 (m, 2 H),4,78 (m, 2 H), 5,04 (m, 1 H), 5,69 (s, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 7,28(m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 10,64 (s,1 H); m/z 416 (M + H)+
As preparações de ácido 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-[(fenilmetil)óxi]benzóico e l,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilamina foramdescritas anteriormente.
Exemplo 42: 3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridazin-3-illóxi}-5 - N ( 1S)-1 -metil-2-('metilóxi)etill óxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iObenzamida
Uma mistura de 3-(azetidin-l-ilcarbonil)-6-cloropiridazina (45mg, 0,23 mmol), 3-hidróxi-5-[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida (70 mg, 0,23 mmol) e carbonato de potássio (63 mg,0,46 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada em um microondas SmithCreator at 130° C por 1 hora. O sólido foi retirado por filtração e o solventefoi removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa de fasereversa, eluindo-se com 5 a 95 % acetonitrila em água (+ 0,2 % de TF A),seguido por oassagem através de um cartucho de carbonato de Si a Silicicle,eluindo-se com metanol, para dar o produto desejado como um sólido incolor(97 mg). !H RMN 5 (CDC13): 1,34 (3 H, d), 1,66 (3 H, s), 2,33 - 2,41 (2 H,m), 3,40 (3 H, s), 3,48 - 3,52 (1 H, m), 3,56 - 3,60 (1 H, m), 3,79 (3 H, s),4,27 (2 H, d), 4,58 - 4,62 (1 H, m), 4,76 (2 H, t), 6,79 (1 H, d), 6,97 (1 H, t),7,25 - 7,29 (3 H, m), 7,35 - 7,36 (1 H, m), 8,26 - 8,28 (1 H, m), 8,49 (1 H, s);m/z 467 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-5-[(lS)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi]-N-{ 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-(azetidin-l-ilcarbonil)-6-cloropiridazine édescrita abaixo:
3 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-6-cloropiridazina
<formula>formula see original document page 212</formula>
Oxicloreto de fósforo (50 ml) foi adicionado ao ácido 6-hidroxipiridazino-3-carboxílico (9,82 g, 70,05 mmoles) e a solução resultanteaquecida ao refluxo. Após 45 minutos, a solução foi deixada esfriar e oexcesso de oxicloreto de fósforo foi removido sob pressão reduzida. TUF (50ml) foi adicionado ao resíduo negro e a solução resultante esfriado a 0o C.
Trietilamina (9,77 ml, 70,05 mmoles) e azetidina (4,0 g, 70,05 mmoles) foramadicionadas às ^gõlas. A nTistura resultante foi "deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada durante a noite. Os voláteis foram removidossob pressão reduzida e água (50 ml) adicionado, depois o resíduo foi ajustadaao pH8 usando-se a solução de hidróxido de sódio. A camada aquosa foiextraída cinco vezes com acetato de etila, os orgânicos combinados secados(MgSC^) e o solvente removido para dar o produto bruto como um óleoescuro. A amostra foi purificada por HPLC preparativa, eluindo-se com 5 a 95% de acetoniltrila em água (+ 0,2 % de TF A) e deu o composto do títulocomo um sólido incolor (135 mg).
'H RMN 5 (CDC13): 2,39 - 2,47 (2 H, m), 4,30 (2 H, t), 4,82 (2H, t), 7,64 (1 H, d), 8,21 (1 H, d); m/z 198 (M + H)+.
Exemplo 43: 3-(r5-rAzetidin-l-ilcarboninpirazin-2-illóxi|-N-(4-metil-L3-tiazol-2-il)-5-r('35r)-tetraidrofuran-3-ilóxilbenzamida
<formula>formula see original document page 213</formula>
O ácido 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofliran-3-ilóxi]benzóico (200 mg, 0,52 mmol), HATU (475 mg, 1,25mmol) e 2-amino-4-metiltiazol (119 mg, 1,04 mmol) foram colocados emsuspensão em DMF (2 ml). DIPEA (0,220 ml, 1,26 mmol) foi depoisadicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 16horas. O DMF foi removido a vácuo e água (15 ml) adicionada. A mistura foiextraída com acetato de etila (3 x 20 ml) e os extratos combinados, lavadoscom água (15 ml), ácido clorídrico IN (10 ml), água (10 ml), a soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), salmoura (10 ml), secada(MgS04), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 60 a 100 % deacetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (70 mg).
1H RMN 5 (CDCI3): 2,13 - 2,29 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,34 -2,42 (m, 2 H), 3,89 - 4,02 (m, 4 H), 4,26 (t, 2 H), 4,69 (t, 2 H), 4,96 - 4,99 (m,1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 8,35 (d, 1 H),8,85 (d, 1 H), 9,72 (s, 1 H); m/z 482 (M + H)+, 480 (M-H)-
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneiraanáloga a partir do ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-
[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico e o aminoeterociclo apropriado.
<table>table see original document page 214</column></row><table>
* A reação foi realizada usando-se 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1 -dimetiletila como o amino heterociclo, o produto resultantefoi dissolvido em acetonitrila e aquecido em um reator de microondas a 150°G-por-5~a-l-0-minutosr-Asmisturasforam^deixadas-esfriar-depeis eoneentradas-a vácuo para dar os produtos desejado. A preparação de 3-amino-lH-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila foi descrita anteriormente.A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico é descrita abaixo:
Ácido 3-(r5-('Azetidin-l-ilcarboninpirazin-2-illóxil-5-r(35f)-tetraidrofuran-3-ilóxi")benzóico
<formula>formula see original document page 215</formula>
3-{[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5 - [(35)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzoato de metila (7,02 mmoles) foi dissolvido emTHF (50 ml), hidróxido de sódio 1 N (7,0 ml) foi adicionado seguido por água(50 ml) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente por 4 horas.Os orgânicos foram removidos a vácuo, a solução aquosa filtrada e extraídacom acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácidoclorídrico 2 N, extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e os extratosorgânicos lavados com água (10 ml), salmoura (10 ml) depois evaporado até asecura para dar o material desejado como uma espuma branca (2,33 g). !HRMN 5 (CDC13): 2,14 - 2,30 (m, 2 H), 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 3,89 - 3,94 (m, 2H), 3,97 - 4,02 (m, 2 H), 4,28 (t, 2 H), 4,69 (t, 2 H), 4,97 - 5,00 (m, 1 H), 6,94(t, 1 H), 7,48 (t, 2 H), 8,34 (d, 1 H), 8,85 (d, 1 H); m/z 386 (M + H)+, 384 (M-H)-
3-(r5-(azetidin-l-ilcarboninpirazin-2-illóxil-5-r(35f)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila
<formula>formula see original document page 215</formula>
Uma solução de 3-hidróxi-5-[(3S)-tetraidrofiiran-3-ilóxi]benzoato de metila (2,5 g, 10,5 mmol), carbonato de potássio (2,9 g,21,0 mmoles) e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (2,48 g, 12,6mmoles) em DMA (25 ml) foi aquecido a 120° C por 2 horas. A solução foidiluída com acetato de etila (150 ml), lavada com água (3 x 50 ml), salmoura(20 ml), secada (MgS04), filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduofoi purificado por cromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 50 % deacetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um óleoincolor (2,8 g). *H RMN ô (CDC13): 2,13 - 2,29 (m, 2 H), 2,34 - 2,41 (m, 2H), 3,88 - 4,04 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 4,68 (t, 2 H), 4,96 - 5,00(m, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,43 (d, 2 H), 8,32 (d, 1 H), 8,85 (d, 1 H); m/z 386 (M+ H)+, 384 (M-H)"
3-hidróxi-5-r(35)-tetraidrofuran-3-ilóxilbenzoato de metila
<formula>formula see original document page 216</formula>
3-[(fenilmetil)óxi]-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato demetila (25,0 g, 76,2 mmol) foi dissolvido em THF (150 ml) e etanol (150 ml).
Carbono em paládio a 10 % (30 mg) foi adicionado e a mistura colocada sobuma atmosfera de hidrogênio e deixada agitar em temperatura ambiente até areação estar completa. O catalisador foi removido por flltração através deterra diatomácea e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo laranjaque cristalizou-se em repouso. O sólido foi retirado por flltração e lavadoscom éter dietílico para dar o produto desejado como um sólido branco (13,75g).
!H RMN 8 (CDC13): 2,1-2,3 (2 H, m), 3,9 (3 H, s), 3,9-3,95 (2H, m), 3,97-4,05 (2 H, m), 4,95 (1 H, s), 5,6 (1), 6,6 (1 H, t), 7,1 (1 H, t), 7,13(1 H, t); m/z 237 (M + H)+
3-r(fenilmetil)óxil-5-[(35r)-tetraidrofuran-3-ilóxi1benzoato demetila<formula>formula see original document page 217</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato demetila (18,8 g, 72,75 mmoles), 4-metilbenzenossulfonato de (3R)-tetraidrofuran-3-ila (18,5 g, 76,4 mmoles) e carbonato de potássio (20,08 g,145,5 mmoles) em butironitríla (250 ml) foi aquecido a 130° C por 3 horas. Osolvente foi removido a vácuo e acetato de etila adicionado. Os orgânicosforam lavados com água (40 ml), solução de hidróxido de sódio 0,5 M (40ml), salmoura (40 ml), secada (MgSO^, filtrada e o solvente removido avácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com umgradiente de 0 a 5 % de metanol em DCM, para dar o composto desejadocomo um óleo incolor (20,1 g). 'h rmn ô (CDC13): 2,08 - 2,26 (m, 2 h), 3,78- 4,01 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 4,92 - 4,96 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 6,69 (t, 1 H),7,15 (t, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,34 - 7,44 (m, 5H); m/z 327 (M + H)+
As preparações de 3-hidróxi-5-{[fenilmetil]óxi}benzoato demetila e 4-metilbenzenossulfonato de (3Ã)-tetraidrofuran-3-ila foram descritasanteriormente.
Exemplo 44: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-A^-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida
<formula>formula see original document page 217</formula>
l-Cloro-A^//,2-trimetil-l-propenilamina (0,70 ml, 0,53 mmol)foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico (200 mg, 0,48mmol) em DCM (6 ml) e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. 2-Amino-4-metiltiazol (110 mg, 0,96 mmol) e piridina (0,078 ml, 0,96 mmol)foram adicionadas e a reação agitada em temperatura ambiente por 16 horas.O solvente foi removido a vácuo, água (20 ml) adicionado e a misturaextraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos foram combinados elavados com ácido clorídrico 2 N (20 ml), solução aquosa saturada debicarbonato de sódio (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), secada(MgS04), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 50 a 100 % deacetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado (78 mg).
lH RMN ô (CDC13): 2,13 - 2,28 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,35 -2,43 (m, 2 H), 3,88 - 4,02 (m, 4 H), 4,21 - 4,28 (m, 2 H), 4,31 - 4,39 (m, 2 H),4,96 - 5,00 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,34 (t, 1 H),8,16 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 9,83 (s, 1 H); m/z 515 (M + H)+, 513 (M-H)-
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneiraanáloga a partir do ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofúran-3-ilóxi]benzóico e do aminoeterocicloapropriado.
<table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table>
* A reação foi realizada usando-se 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila como o amino heterociclo, o produto resultantefoi dissolvido em acetonitrila e aquecido em um reator de microondas a 150°C por 5 a 10 minutos. A misturas foram deixadas esfriar depois concentradasa vácuo para dar o produto desejado. A preparação de 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1 -dimetiletila foi descrita anteriormente.
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico é descritaabaixo:
Ácido 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonin-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-r(3>SVtetraidrofuran-3-ilóxi1benzóico
<formula>formula see original document page 219</formula>
O 3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 -[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila (3,75 g, 8,68 mmoles) foidissolvido em THF (40 ml), hidróxido de sódio 1 N (8,68 ml, 8,68 mmoles)foi adicionado seguido por água (40 ml) e metanol (1 gota) e a solução-resultante-agitada-em-temperatura-ambiente_pori3-horas._Os orgânicos_foramremovidos a vácuo, a solução aquosa filtrada e extraído com acetato de etila(30 ml). A camada aquosa foi acidifícada com ácido clorídrico 2 N, extraídacom acetato de etila (3 x 50 ml) e os extratos orgânicos lavados com água (10ml), salmoura (10 ml) depois evaporado até a secura para dar o materialdesejado como uma espuma branca (3,53 g).
'H RMN 5 (CDC13): 2,14 - 2,30 (m, 2 H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H),3,89 - 3,94 (m, 2 H), 3,96 - 4,02 (m, 2 H), 4,22 - 4,38 (m, 4 H), 4,97 - 5,01(m, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,46 - 7,47 (m, 1 H), 7,49 - 7,50 (m, 1 H), 8,15 (d, 1H), 8,26 (d, 1 H); m/z 419 (M + H)+, 417 (M-H)\
3-{ r5-Çazetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-illóxil-5-r(35^-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila
<formula>formula see original document page 220</formula>
Uma solução de 3-hidróxi-5-[(3S)-tetraidrofiiran-3-ilóxijbenzoato de metila (2,5 g, 10,5 mmol), carbonato de potássio (2,9 g,21,0 mmoles) e 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (2,9 g, 12,6mmol) em DMA (25 ml) foi aquecido a 120° C por 5 horas. A solução foidiluída com acetato de etila (150 ml), lavada com água (3 x 50 ml), salmoura(20 ml), secada (MgS04), filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduofoi purificado por cromatografia em sílica, eluindo-se com 20 a 50 % deacetato de etila em isoexano, para dar o composto desejado como um óleoincolor (3,75 g). *H RMN 8 (CDCI3): 2,13 - 2,29 (m, 2 H), 2,38 (quin, 2 H),3,85 - 4,04 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 4,19 - 4,37 (m, 4 H), 4,96 - 5,00 (m, 1 H),6,91 (t, 1 H), 7,42 - 7,45 (m, 2 H), 8,14 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H); m/z 433 (M +H)+-
As preparações de 3-hidróxi-5-[(31S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foidescrita anteriormente.
Exemplo 45: 3-(r6-rAzetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida
<formula>formula see original document page 221</formula>
l-Cloro-N,N,2-trimetil-l-propenilamina (0,133 ml, 1,0 mmol)foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(3.S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico (350 mg, 0,94 mmol) emDCM (10 ml) e agitado em temperatura ambiente por 30 minuto. 2-Amino-5-metilpirazina (196 mg, 1,82 mmol) e piridina (0,148 ml, 1,82 mmol) foramadicionadas e a reação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Osolvente foi removido a vácuo e água (30 ml) adicionado. A mistura foiextraída com acetato de etila (3 x 20 ml), lavado com ácido clorídrico 2 N (20ml), água (10 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml),água (10 ml) e salmoura (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foramsecadas (MgSC^), filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia, eluindo-se com 0 a 10 % de metanol em DCM, para dar oproduto desejado como um óleo incolor (150 mg). lH RMN 5 (CDC13): 2,12 -2,18 (1 H, m), 2,22 - 2,29 (1 H, m), 2,31 - 2,40 (2 H, m), 2,56 (3 H, s), 3,89 -4,03 (4 H, m), 4,25 (2 H, t), 4,71 (2 H, t), 4,97 - 5,00 (1 H, m), 6,76 (1 H, t),7,15 (1 H, t), 7,25 (1 H, d), 7,38 - 7,40 (1 H, m), 8,12 (1 H, s), 8,14 (1 H, d),8,32 (1 H, s), 8,34 (1 H, d), 9,52 (1 H, d); m/z 476 (M + H)+, 474 (M-H)"partir do ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico ou ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico e o aminoeterocicloapropriado.
O seguinte composto foi preparado de uma maneira análoga a<table>table see original document page 222</column></row><table>
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(3.S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico foi descrita anteriormente.
A preparação de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(35)4etrajkirp&r^rj^y^xi]benzóico é descrita abaixo:
Ácidb 3^ffo-f Azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-illóxi)-5-\(3S)-tetraidrofuran-3^íIbxi"lbenlzóico
<formula>formula see original document page 222</formula>
3-hidróxi-5-[(35)-tetraidrofüran-3-ÍIóxi]benzoato de metila(875 mg, 3,68 mmoles), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (1,06 g,4,41 mmoles), carbonato de césio (3,59 g, 11,03 mmoles) ebromotris(trifenilfosfino)cobre (0,69 g, 0,735 mmol) foram adicionadosjuntos em DMA (16 ml) e aquecidos em um reator de microondas a 160° Cpor 9 horas. A mistura foi absorvida em água (25 ml) e lavada com acetato deetila (2 x 20 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico IN(30 ml) e extraída com acetato de etila (5 x 30 ml). O extrato orgânicocombinado foi lavado com água (30 ml), salmoura (30 ml), secado (MgSC^),filtrado e evaporado para dar um sólido marrom que foi triturado com éterdietílico para dar o composto desejado como um sólido bege (820 mg).
'H RMN 5 (oV-DMSO): 2,00 - 2,06 (m, 1 H), 2,23 - 2,37 (m, 3H), 3,78 - 3,95 (m, 4 H), 4,13 (t, 2 H), 4,64 (t, 2 H), 5,16 - 5,19 (m, 1 H), 7,05(t, 1 H), 7,18 - 7,19 (m, 1 H), 7,33 - 7,34 (m, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 8,04 (d, 1H), 8,46 (d, 1 H); m/z 385 (M + H)+, 383 (M-H)"
As preparações de 3-hidróxi-5-[(3»S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzoato de metila e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina foramdescritas anteriormente.
Exemplo 46: 3-{r3-Cloro-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridin-2-illóxi}-5-r(l-metiletil)óxi]-AL(5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 223</formula>
Carbonato de césio (782 mg, 2,4 mmoles) foi adicionado auma solução de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (230 mg, 0,8 mmol) e 2,3-dicloro-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridina (234 mg, 0,96 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a misturaagitada aquecida em um reator de microondas a 120° C por 2 horas. A misturafoi esfriada até a temperatura ambiente e a acetonitrila evaporada a vácuo. Oresíduo foi dividido entre água (25 ml) e acetato de etila (50 ml), a camadaorgânica lavada com salmoura, secada (MgSC^) e evaporada a um resíduoque foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 75 % de acetatode etila em isoexano, para dar o composto desejado (290 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 1,3 (d, 6H), 1,9 (m, 4 H), 2,5 (s, 3 H),3,4-3,7 (m, 4 H), 4,55 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,9(d, 1 H), 8,1 (dd, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H) e 9,45 (s, 1 H); m/z 496 (M +H)+.
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneiraanáloga a partir do 2,3-dicloro-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridina e 3-hidróxi-5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-iV-(5-metilpirazin-2-il)benzamida ou 3-hidróxi-7V-( 1 -metil- lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida.
Exemplo
<table>table see original document page 224</column></row><table>
A preparação de 2,3-dicloro-5-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridinaé descrita abaixo:
2,3-Dicloro-5-(pirrolidin-1 -ilcarboniDpiridina
<formula>formula see original document page 224</formula>
Cloreto de oxalila (3,2 ml; 36,0 mmol) foi adicionado a umasolução de 5,6 de ácido dicloronicotínico (5,76 g; 30,0 mmol) e 4cloreto dehidrogênio 4 M em dioxano (7,5 ml; 30,0 mmoles) em DCM (50 ml). Amistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporadoa vácuo, o resíduo submetido à azeotropia com o tolueno (2x15 ml) depoisadicionado a uma solução de pirrolidina (3,0 ml; 36,0 mmoles) e trietilamina(10,0 ml; 72 mmoles) em DCM (150 ml). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 6 horas, o DCM evaporado a vácuo, o resíduodividido entre água (75 ml) e acetato de etila (100 ml), a camada orgânicalavada com salmoura, secada (MgSC^) e evaporada a vácuo. O resíduo foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 50 % de acetato de etilaem isoexano, para dar o composto desejado que ainda foi purificada porcristalização a partir do acetato de etila e isoexano (6,88 g). 'H RMN 5(CDC13): 1,9 (m, 4 H), 3,4 (m, 2 H), 3,6 (s, 3 H), 7,9 (s, 1 H) e 8,4 (s, 1 H);m/z 245 (M + H)+.
As preparações de 3-hidróxi-5-[(l-metiletil)óxi]-iV-(5-metilpirazin-2-il)benzamida e 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi descritaanteriormente.
Exemplo 47: 3-(|"5-rAzetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-illóxi)-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-('tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
3 -Hidróxi-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida (209 mg, 0,66 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (159 mg, 0,80 mmol) e carbonato de potássio (184 mg, 1,33mmol) foram dissolvidos / colocados em suspensão em acetonitrila (3,5 ml).
A mistura de reação foi reagido em um reator de microonda por 4 horas a120° C depois resfriado, filtrado e reduzido a vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 5 % metanol emDCM, para dar o produto requerido como uma espuma branca (39 mg). ]HRMN ô (d6-DMSO): 1,57 - 1,68 (m, 2 H), 1,97 - 2,05 (m, 2 H), 2,26 - 2,36(m, 2 H), 3,47 - 3,55 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,84 - 3,91 (m, 2 H), 4,10 (t, 2H), 4,57 (t, 2 H), 4,67 - 4,75 (m, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 10,80 (s, 1 H); m/z479 (M + H)+
Os seguintes compostos foram fabricados de uma maneiraanálogàpartir de 3-hidróxi-A^-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida ou 3-hidróxi-A^-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida e o heterociclo halogenado apropriado.
<table>table see original document page 226</column></row><table>
As preparações de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina e-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina foi descrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-Af-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida é descrita abaixo:
3 -Hidróxi-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il> 5 -(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 226</formula>
7V-( 1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida (1,85 g, 4,54 mmoles) foi dissolvido em etanol(40 ml) e 10 % de paládio em carbono (97 mg) catalizador adicionado sobargônio. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horasdepois filtradas através de celite® e o filtrado concentrado a vácuo dá ocomposto desejado como um sólido marrom claro (1,30 g).
'H RMN 5 (de-DMSO): 1,54 - 1,65 (m, 2 H), 1,94 - 2,03 (m, 2H), 3,44 - 3,54 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,83 - 3,90 (m, 2 H), 4,56 - 4,65 (m, 1H), 6,51 (t, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 9,63(s, 1 H), 10,59 (s, 1 H); m/z 318 (M + H)+
N-(l-Metil-lH-pirazol-3-il)-3-r(Fenilmetil)óxil-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
ácido 3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzóico (3,14 g, 9,5 mmoles), i-metil-lH-pirazol-3-amina (1,85 g, 19,0mmoles) e HATU (4,70 g, 12,35 mmoles) foram dissolvidos em DMF (12,5ml) e DIPEA (3,31 ml, 19,0 mmoles) adicionado. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi extinta comágua (150 ml), extraída com acetato de etila (2 x 75 ml), lavada comsalmoura, secada (MgSC^) e concentradàvácuo. O resíduo foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 0-50 % acetato de etila em isoexano,para dar o composto desejado como uma goma amarelo claro (1,85 g).
ácido 3-r(Fenilmetil)óxil-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzóico
<formula>formula see original document page 227</formula>3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzoato demetila (9,00 g, 26,3 mmoles) foi dissolvido em THF (120 ml) e metanol (30ml) adicionado uma solução de hidróxido de lítio monoidratado (3,24 g, 78,9mmoles) em água (60 ml). A solução bifásica foi agitada em temperaturaambiente por 3 horas até a conversão completa ser indicada por LCMS. Osorgânicos foram removidos a vácuo e água (40 ml) adicionado. O pH damistura foi ajustadà7 por adição do ácido clorídrico e o preciptado resultantefiltrado e lavado com água fria para dar o composto desejado como um sólidobranco (8,03 g). lU RMN 5 (d6-DMSO): 1,57 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 3,50(m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 4,62 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 6,87 (t, 1 H), 7,09 (m, 1H), 7,14 (m, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,46 (d, 2 H), 12,99 (s, 1 H);m/z 327 (M + H)+
3-|"(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzoato demetila
<formula>formula see original document page 228</formula>
3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato de metila (7,75 g, 30,0mmoles), tetraidro-4 H-pira-4-ol (4,28 ml, 45,0 mmoles) e triFenilfosfina(11,8 g, 45,0 mmoles) foram agitados sob argônio em THF (166 ml) eesfriado a 5o C em um banho de gelo. DEAD (19,6 ml, 45,0 mmoles) foiadicionado às gotas à mistura, mantendo a temperatura interna abaixo 10o C.
A agitação continuou por 16 horas depois, a mistura de reação reduzida avácuo e o resíduo redissolvida em acetato de etila(60 ml) e isoexano (60 ml).
O precipitado foi removido, e filtrado concentrado a vácuo e purificado porcromatografia em sílica, eluindo-se com 0-25 % acetato de etila em isoexano(uma pequena quantidade de DCM usado para auxiliar o carregamento dacoluna), para dar o composto desejado como um óleo incolor (9,0 g).1H RMN ô (d6-DMSO): 1,58 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 3,49 (m,2 H), 3,84 (m, 5H), 4,65 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,10 (m, 1 H),7,15 (m, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,46 (d, 2 H); m/z 343 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato demetila foi descrita anteriormente. A preparação de 3-hidróxi-7V-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida é descrita abaixo:
3-Hidróxi-A^-(5-metilpirazin-2-ilV5-('tetraidro-2H-piran-4-ilóxpbenzamida
<formula>formula see original document page 229</formula>
7V-(5-Metilpirazin-2-il)-3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida (1,70 g, 4,05 mmoles) foi dissolvido em etanol (40ml) e 10 % paládio em carbono (86 mg) catalizador adicionado sob argônio.
A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 dias depoisfiltrada e o filtrado concentrado a vácuo para dar o composto desejado comoum sólido colorido cremoso (1,20 g). m/z 330 (M + H)+
N-( 5 -Metilpirazin-2-il)-3 - [(Fenilmetil)óxil -5 -(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida
<formula>formula see original document page 229</formula>
Ácido 3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzóico (3,14 g, 9,5 mmoles), 2-amino-5 metilpirazina (2,08 g, 19,0mmoles) e HATU (4,70 g, 12,35 mmoles) foram dissolvidos em DMF (12,5ml) e DIPEA (3,31 ml, 19,0 mmoles) adicionado. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi extinta comágua (150 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 75 ml), lavado comsalmoura, secado (MgS04) e concentrado a vácuo. O resíduo foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 0-50 % acetato de etila em isoexano,para dar o composto desejado como uma goma amarelo claro (1,70 g). m/z420 (M + H)+
As preparações de ácido 3-[(Fenilmetil)óxi]-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzóico e 2-amino-5 metilpirazina foi descrita anteriormente.
Exemplo 48: B-iró-CAzetidin-l-ilcarboniDpiridin-S-illóxil-iV-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida
<formula>formula see original document page 230</formula>
3-Hidróxi-iV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida (200 mg, 0,63 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (184 mg, 0,76 mmol), bromotris(triFenilfosfino)cobre (186mg, 0,2 mmol) e carbonato de césio (411 mg, 1,26 mmol) foram dissolvidos /colocados em suspensão em DMA (3,5 ml). A mistura de reação foi reagidoem um reator de microonda por 1 hora a 200° C depois deixada esfriar,filtrada e reduzida a vácuo. Água (25 ml) foi adicionada e o produto extraídocom acetato de etila (2 x 25 ml), os orgânicos secados (MgSC^) depoispurificado por cromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 10 % de metanolem DCM, para dar o composto desejado como uma espuma amarela clara (65mg). *H RMN ô (d6-DMSO): 1,57 - 1,67 (m, 2 H), 1,97 - 2,05 (m, 2 H), 2,23 -2,34 (m, 2 H), 3,51 (t, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,83 - 3,90 (m, 2 H), 4,08 (t, 2 H),4,59 (t, 2 H), 4,69 - 4,76 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,29 (t, 1 H),7,49 (t, 1 H), 7,54 - 7,58 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H),10,83 (s, 1 H); m/z 478 (M + H)+
O seguinte composto foi fêitcTde uma maneira análoga à^pãftirdo 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina e 3-hidróxi-A/-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida.
<table>table see original document page 231</column></row><table>
As preparações de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina,3 -hidróxi-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5 -(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida e 3-hidróxi-A^-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)benzamida foi descrita anteriormente.
Exemplo 49: 3-{["6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi)-iV-ri-metil-lH-pirazol-3-ilV5-r(3^)4etraidrofuran-3-ilóxilbenzamida
<formula>formula see original document page 231</formula>
Uma mistura de 3 -hidróxi-/V-(l -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5-[(3i?)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (150 mg, 0,49 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (120 mg, 0,49 mmol),bromotris(triFenilfosfino)cobre (92 mg, 0,10 mmol) e carbonato de césio (484mg, 1,48 mmol) em acetonitrila (7 ml) foi agitada em um reator demicroondas a 160° C por 6 horas. O sólido foi retirado por filtração, osolvente foi removido a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionada aoresíduo. A fase orgânica foi lavada com água (10 ml), salmoura (20 ml),secada (MgSC^), filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM, para dar o composto do título como um sólidobranco486_mg). !H RMN„54CnCl3): 2,10 - 2,17 (mf 1 H), 2,19 - 2,25 (m, 1H), 2,32 - 2,38 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,87 - 3,92 (m, 1 H), 3,95 - 4,01 (m, 3H), 4,24 (t, 2 H), 4,71 (t, 2 H), 4,97 (t, 1 H), 6,73 (t, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,11(s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,27 - 7,30 (m, 1 H), 7,36 - 7,39 (m, 1 H), 8,12 (d, 1H), 8,31 (d, 1 H), 8,72 (s, 1 H); m/z 464 (M + H)+.
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina foidescrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3i?)-tetraidromran-3-ilóxi]benzamida é descrita abaixo:
3 -hidróxi-7V-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -iD-5 - \(3R Vtetraidrofuran-3 -ilóxi]benzamida
<formula>formula see original document page 232</formula>
Uma suspensão de 3 -hidróxi-7V-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(Fenilmetil)óxi]benzamida (450 mg, 1,39 mmol), (3S)-tetraidrofuran-3-il 4-metilbenzenesulfonate (507 mg, 2,09 mmoles) e carbonato de potássio (481mg, 3,48 mmoles) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator demicroondas a 160° C Dor 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e acetatode etila adicionado. Os orgânicos foram lavados com água (40 ml), salmoura(40 ml), secados (MgS04), filtrados e o solvente removido a vácuo. O resíduofoi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a100 % de acetato de etila em isoexano, para dar JV-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-3-[(Fenilmetil)óxi]-5-[(3jR)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida como umaespuma branca. Este foi dissolvido em etanol (5 ml) e formiato de amônia(182 mg, 2,88 mmoles) adicionado em uma porção. A reação foi anulada comargônio e 10 % de paládio em carbono ativado (30 mg) foi adicionado. Estamistura foi aquecida em um reator de microondas a 140°C por 10 minutos, ocatalisador filtrado e os voláteis removidos a vácuo para dar o produto dotítulo como um sólido branco (305 mg).
1HRMN 8td6-DMS0): 1-96^00 (m^l-H)^2T20 -2^5^!H), 3,74 - 3,85 (m, 6H), 3,87 - 3,91 (m, 1 H), 5,06 - 5,08 (m, 1 H), 6,46 (t, 1H), 6,57 (d, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 9,74 (s, 1 H),10,70 (s, 1 H); m/z 304 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(Fenilmetil)óxi] benzamida foi descrita anteriormente. (3S)-Tetraidrofuran-3-il 4-metilbenzenossulfonato foi preparado de uma maneira análoga a (3R)-tetraidrofuran-3-il 4-metilbenzenossulfonato, como descritos no Exemplo 25.
Exemplo 50: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-illóxi|-5-(|Y 1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil1 óxi} -Af-piridin-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 233</formula>
l-Cloro-TV^^-trimetil-l-propenilamina (0,080 ml, 0,6 mmol)foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-ilJóxiJ-S-l^l^-l-metil^-CmetilóxOetilJóxiJbenzóico (193 mg, 0,50 mmol)em DCM (10 ml) e agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. 2-Aminopiridina (57 mg, 0,6 mmol) e piridina (0,082 ml, 1 mmol) foramadicionadas e a reação agitada por um adicional de 16 horas. O solvente foiremovido a vácuo e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (50 ml). A faseorgânica foi lavada com água (2 x 20 ml), IN de ácido cítrico (10 ml), água(10 ml), uma solução aquosa saturada de bicabornato de sódio (10 ml) esalmoura (100 ml), depois secadas (MgSC^), filtradas e evaporadas a vácuo.O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com umgradiente de 50-80 % de acetato de etila em isoexano, para dar o compostodesejado como uma espuma branca (42 mg). !H RMN 5 (CDC13): 1,28 (d, 3
H), 2,31 (quin, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,43 - 3,56 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,57 (q,1 H), 4,62 (t, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H),7,71 (t, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,79 (s,1 H); m/z 464 (M + H)+Os seguintes compostos foram preparados de uma maneiraanáloga à partir do ácido benzóico apropriado e o amino héterocicloapropriado.
<table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table>
* A amostra isolada foi contaminada com aproximadamente15 % de uma impureza desconhecida seguindo a cromatografia inicial.
As preparações de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico, ácido 3- {[5 -(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]benzóico, ácido 3-{[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzóico, ácido 3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]benzóico e ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il]óxi } -5- {[(1 <S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
Exemplo 51: 3-([3-Cloro-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-illóxi) -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-r('35r)-tetraidrofuran-3-ilóxilbenzamida
<formula>formula see original document page 235</formula>
Carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a umasolução de 3-hidróxi-7Y-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (152 mg, 0,5 mmol) e 4-[(5,6-dicloropiridin-3-il)carbonil]morfolina (143 mg, 0,55 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a misturaaquecida a 120° C em um reator de microondas por 2 horas. A acetonitrila foievaporada a vácuo e o resíduo dividido entre água (25 ml) e acetato de etila(50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04) eevaporada-a-um-resíduoque-foLsuse com acetato de etila, para dar o composto desejado (203 mg). *H RMN 5(CDCI3): 2,05 - 2,2 (m, 2 H), 3,4 - 3,7 (m, 8H), 3,7 (s, 3 H), 3,85 (m, 2 H),3,95 (d, 2 H), 4,9 (m, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,25 (d, 2H), 7,85 (d, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 8,95 (s, 1 H); m/z 512 (M + H)+.
O seguinte composto foi preparado de uma maneira análoga àpartir do 3 -hidróxi-Ar-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5 - [(35)-tetraidrofuran-3 -ilóxi]benzamida e 7-[(5,6-dicloropiridin-3-il)carbonil]-7-azabiciclo[2,2,l]heptano
<table>table see original document page 236</column></row><table>
A preparação de 3-hidróxi-7V-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 4-[(5,6-dicloropiridin-3-il)carbonil]morfolinaé descrita abaixo:
4- [(5,6-Dicloropiridin-3 -iDcarbonill morfolina
<formula>formula see original document page 236</formula>
Cloreto de oxalila (3,2 ml; 36,0 mmoles) foi adicionado a umasolução de 5,6 de ácido dicloronicotínico (5,76 g; 30,0 mmoles) e 4M cloretode hidrogênio em dioxano (7,5 ml; 30 mmoles) em DCM (50 ml). A misturafoi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado avácuo, o resíduo submetido à azeotropia com o tolueno (2 x 15 ml) eadicionado a uma solução de morfolina (3,1 ml; 36,0 mmoles) e trietilamina(10,0 ml; 72 mmoles) em DCM (150 ml). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado a vácuo e o resíduodividido entre água (75 ml) e acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foilavada com salmoura, secada (MgSC^) e evaporada a um resíduo que foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 5(5 % de acetato dê~êtilã"em isoexano, para dar o composto desejado (7,1 g).'H RMN 5 (CDCI3): 3,3-3,8 (br, 8H), 7,8 (s, 1 H), 8,25 (s, 1H); m/z 261 (M + H)+.
A preparação de 7-[(5,6-dicloropiridin-3-il)carbonil]-7-azabicyclo[2,2,l]heptano é descrita abaixo:
7-[(5,6-Dicloropiridin-3-il)carbonil]-7-azabiciclo[2,2,1] heptano
<formula>formula see original document page 237</formula>
Cloreto de oxalila (3,2 ml; 36,0 mmoles) foi adicionado a umasolução de 5,6 de ácido dicloronicotínico (5,76 g, 30,0 mmoles) e 4M cloretode hidrogênio em dioxano (7,5 ml; 30,0 mmoles) em DCM (50 ml). A misturafoi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporado avácuo, o resíduo submetidos à azeotropia com o tolueno (2 x 15 ml) eadicionado a uma solução de 7-azabiciclo[2,2,l]heptanocloridreto (4,75 g;36,0 mmoles) e trietilamina (15,1 ml; 108 mmoles) em DCM (150 ml). Amistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, o DCM evaporadoa vácuo e o resíduo dividido entre água (75 ml) e acetato de etila (150 ml). Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04) e evaporada paradar um sólido que foi cristalizado á partir de acetato de etila para dar ocomposto desejado (5,45 g).
'H RMN 5 (CDCI3): 1,5 (m, 4 H), 1,85 (m, 4 H), 4,0 (br, 1 H),4,65 (br, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H); m/z 271 (M + H)+.
Exemplo 52: 3-(r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-ill óxi I -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il>5 - r(35Vtetraidrofuran-3 -ilóxilbenzamida
<formula>formula see original document page 237</formula>Carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foi adicionado a umasolução de 3-hidróxi-A/-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)4etraidrofuran-3-ilóxijbenzamida (152 mg, 0,5 mmol) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-bromo-4-metil-l,3-tiazol (144 mg, 0,55 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a misturaagitada aquecida a 120° C em um reator de microondas por 2 horas. A misturafoi deixada esfriar, a acetonitrila evaporada a vácuo e o resíduo dividido entreágua (25 ml) e acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada (MgS04) e evaporada a um resíduo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o compostodesejado como um sólido que ainda foi cristalizado á partir de uma mistura deacetato de etila/ isoexano (122 mg).
'H RMN 5 (CDC13): 2,0 - 2,15 (m, 2 H), 2,2 - 2,3 (m, 2 H),2,5 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,85 (m, 2 H), 3,95 (d, 2 H), 4,1 - 4,3 (m, 4 H), 4,9(m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 7,3 (d, 1 H) e 8,8 (s, 1 H);m/z 484 (M + H)+.
As preparações de 3-hidróxi-jV-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida e 5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-2-bromo-4-metil-l,3-tiazol foi descrita anteriormente.
Exemplo 53: 3-(r6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi|-5-{[( 1 S )-2-hidróxi-1 -metiletillóxi} -7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 238</formula>
ácido clorídrico 1M (5 ml) foi adicionado a uma solução de 3-{[6-(azetidin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[((l,Sr)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (82 mg, 0,14 mmol) em metanol (5 ml) e agitado emtemperatura ambiente por 1 hora. O metanol foi removido a vácuo e o resíduolevado ao pH6, extraído em acetato de etila (3 x 50 ml) e os orgânicoscombinados lavados com salmoura (50 ml), secados (MgS04), filtrados ereduzidos a vácuo. O amarelo óleo bruto que foi submetido à cromatografiaem sílica, eluindo-se com 0 a 5 % metanol em acetato de etila, para dar ocomposto desejado como uma espuma branca (36 mg). O composto pode sercristalizado á partir de uma mistura de éter terc-butilmetílico e metanol. !HRMN S (CDC13): 1,24 (d, 3 H), 1,81 (s, 1 H), 2,28 (quin, 2 H), 2,48 (s, 3 H),3,67 - 3,72 (m, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,47 - 4,54 (m, 1 H), 4,63 (t, 2 H), 6,73 (t,1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,27 - 7,30 (m, 1 H), 8,01 - 8,06 (m, 2 H),8,24 (d, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,44 (d, 1 H); m/z 464 (M + H)+
O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga àpartir do 3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[((1S)-2- {[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida.
<table>table see original document page 239</column></row><table>
A preparação de 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-
5-[(( 1 S)-2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-JV-(5-metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo.
3-(r6-(Azetidin-l-ilcarboninpiridin-3-illóxi|-5-r('n>^-2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil~lóxü -1 -metiletil)óxi]-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida<formula>formula see original document page 240</formula>
l-Cloro-A/,iV,2-trimetil-l-propenilamina (0,11 ml, 0,80 mmol)foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il] óxi} -5- [((1 S)-2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]benzóico (0,3 g, 0,62 mmol) em DCM (10 ml) e agitado por 1hora. 2-Amino-5-metilpirazina (135 mg, 1,23 mmol), depois piridina (0,1 ml,1,23 mmol), foram adicionadas e a mistura agitada por um adicional de 30minutos antes de ser reduzida a vácuo e dividida entre acetato de etila (50 ml)e água (50 ml). A camada aquosa was aindaextraído em acetato de etila(50ml) e os orgânicos combinados lavados com água (50 ml), salmoura (50 ml),secados (MgSC^), filtrados e reduzidos a vácuo. O oléo bruto que foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 40 a 100 % de acetatode etila em isoexano, para dar o composto desejado como um óleo incolor (82mg).
1H RMN ô (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,83 (s, 9H),1,28 (d, 3 H), 2,32 (quin, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 3,64 - 3,77 (m, 2 H), 4,22 (t, 2H), 4,47 - 4,51 (m, 1 H), 4,68 (t, 2 H), 6,81 (t, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,27 (t, 1H), 7,33 - 7,35 (m, 1 H), 8,08 - 8,11 (m, 2 H), 8,30 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H),9,50 (d, 1 H); m/z 578 (M + H)+
3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[((15)-2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]-iV-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida foi preparado de uma maneira análoga à partir doácido 3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi } -5 - [((1 S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]benzóico.<table>table see original document page 241</column></row><table>
A preparação de 2-amino-5-metilpirazina foi descritaanteriormente.
A preparação de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5-[(( 1 S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]benzóico é descrita abaixo.
Ácido 3 - (r6-(Azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -ill óxi I -5 -[(( 1S )-2-{[(1,1 -dimetiletilXdimetil)silil] óxi} -1 -metiletil)óxi"|benzóico
<formula>formula see original document page 241</formula>
Cloreto de ferc-Butildimetilsilila (1,11 g, 7,36 mmoles) foiadicionado a uma mistura de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}benzóico (l,37g, 3,68 mmoles) el,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno (1,11 ml, 7,36 mmoles) em acetonitrila(20 ml) e agitado em temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foiremovido a vácuo e água (80 ml) adicionado ao oléo resultante. A mistura foiajustada ao pH 10 com 1M de solução de bicabornato de sódio depois lavadocom éter (80 ml) para a remoção de impurezas. A camada aquosa foi ajustadaao pH 3 com ácido cítrico 1M e extraído em acetato de etila (2 x 100 ml) e osorgânicos combinados lavados com salmoura (50 ml), secados (MgSC^),filtrados e reduzidos a vácuo. O material bruto que foi submetido àcromatografia em um cartucho de Isolute NH2, eluindo-se com metanoldepois amônia em metanol, para dar uma espuma bege. Este material foi comacetato de etila para dar o composto desejado como uma espuma bege (1,0 g).!H RMN 5 (CDC13): 0,01 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,83 (s, 9H), 1,27 (d, 3 H),2,26 - 2,35 (m, 2 H), 3,58 - 3,79 (m, 2 H), 4,15 - 4,25 (m, 2 H), 4,43 - 4,49(m, 1 H), 4,60 - 4,69 (m, 2 H), 6,77 - 6,82 (m, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,42 - 7,44(m, 1 H), 8,02 - 8,07 (m, 1 H), 8,27 - 8,29 (m, 1 H); m/z 487 (M + H)+
Ácido 3- {\6-(Azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3—íl"|óxi} -5- ([(1S)-2-hidróxi-1 -metiletillóxilbenzóico
<formula>formula see original document page 242</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(l£)-2-hidróxi-l-metiletóxi]benzoato de metila (2,35 g, 10,39 mmoles), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (2,51 g, 10,39 mmoles), carbonato de césio(10,16 g, 31,16 mmoles) e bromotris(triFenilfosfíno)cobre (1,93 g, 2,08mmoles) em DMA (20 ml) foi agitada em um reator de microondas a 160° Cpor 8 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (50ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido cítrico 1M e extraída emacetato de etila (2 x 100 ml), lavada com salmoura, secada (MgSC^) e osolvente removido a vácuo. O oléo bruto que foi submetido à cromatografiaem um cartucho Isolute NH2, eluindo-se com metanol depois amônia emmetanol, para dar o material desejado material como uma espuma bege(l,37g). m/z 373 (M + H)+
As preparações de 3-hidróxi-5-[(lS)-2-hidróxi-l-metiletóxi]benzoato de metila e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina foidescrita anteriormente.
Exemplo 54: 3-(f5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-ill óxi) -5 - {|Y 1 SV2-hidróxi-1 -metiletill óxi) -iV-(5 -metilpir^in^inhenzãmi^ã<formula>formula see original document page 243</formula>
Ácido clorídrico 1M (10 ml) foi adicionado a uma solução de3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - [((1 S)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (180 mg, 0,29 mmol) em metanol (10 ml) e agitado emtemperatura ambiente por 1 hora. O metanol foi removido a vácuo e o resíduoajustado ao pH 6 depois extraído em acetato de etila (3 x 50 ml). Os orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados (MgS04) ereduzidos a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 5 % metanol em acetato de etila,para dar o composto desejado como uma espuma branca (134 mg). Ocomposto foi cristalizado a partir de acetato de etila e metanol.
1H RMN ô (CDC13): 1,33 (d, 3 H), 2,40 (quin, 2 H), 2,56 (s, 3H), 3,76 - 3,81 (m, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 4,38 (t, 2 H), 4,57 - 4,64 (m, 1 H), 6,98(t, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H),8,64 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H); m/z 498 (M + H)+
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneiraanáloga:
<table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table>
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarboniI)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]^metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo.
3 - {T5 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-ill óxi} -5 - \(( 1S)-2- (\( 1,1 -dimetiletiD(dimetil)silillóxi) -1 -metiletil)óxil-A^-(5-metilpirazin-2-iDbenzamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
l-Cloro-A^A^,2-trimetil-l-propenilamina (0,1 ml, 0,75 mmol)foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- [((1 S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]benzóico (0,3 g, 0,58 mmol) em DCM (10 ml) e agitado por 1hora. 2-Amino-5-metilpirazina (126 mg, 1,15 mmol) depois piridina (0,094ml7Í,"15"mmot)Tforam adicionadas-e^minutos antes de ser reduzida a vácuo e dividida entre acetato de etila(50 ml)e água (50 ml). A camada aquosa ainda foi extraída em acetato de etila (50ml) e os orgânicos combinados lavadas com água (50 ml), salmoura (50 ml),secados (MgSC^) e reduzidos a vácuo. O oléo bruto que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 40 a 100 % de acetato de etila emisoexano, para dar o composto do título como um oléo (180 mg).
1H RMN 8 (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,82 (s, 9H),1,28 (d, 3 H), 2,35 (quin, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 3,63 - 3,78 (m, 2 H), 4,19 (t, 2H), 4,32 (t, 2 H), 4,47 - 4,51 (m, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,23 - 7,24 (m, 1 H), 7,35(t, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 9,51 (d, 1 H);m/z612(M + H)+
Os seguintes intermediários usados na preparação dosExemplos 54a-c foram preparados de uma maneira análoga.
<table>table see original document page 245</column></row><table>
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidih-l-ilcarboníl)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- [((1 S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -1 -metiletil)óxi]benzóico é descrita abaixo.
Ácido 3 - {[5 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-ill óxi} -5 -(( 1 S)-2-{\( 1,1 -dimetiletiiydimetiDsilillóxi} -1 -metiletiDóxilbenzóico
<formula>formula see original document page 246</formula>
Cloreto de fórc-Butildimetilsilila (2,78 g, 18,4 mmoles) foiadicionado a uma mistura de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(15)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} benzóico (3,74 g,9,19 mmoles) e l,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno (2,75 ml, 7,36 mmoles)em acetonitrila (40 ml) e agitado em temperatura ambiente por 24 horas. Osolvente foi removido a vácuo e água (80 ml) adicionado ao oléo resultante. Amistura foi ajustada ao pH 10 com 1M de solução de bicabornato de sódio elavada com éter para remdurantequaisquer impurezas. A camada aquosa foiajustada ao pH 3 com ácido cítrico 1M e extraída em acetato de etila (2 x 100ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados(MgS04), filtrados e reduzidos a vácuo para dar o composto desejado comouma espuma branca (2,9 g).
1H RMN 5 (CDC13): 0,00 (s, 3 H), 0,03 (s, 3 H), 0,83 (s, 9H),1,28 (d, 3 H), 2,35 (quin, 2 H), 3,62 - 3,78 (m, 2 H), 4,21 (t, 1 H), 4,32 (t, 1H), 4,43 - 4,50 (m, 1 H), 6,95 - 6,98 (m, 1 H), 7,42 - 7,45 (m, 1 H), 7,50 - 7,53(m, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H); m/z 521 (M + H)+
Ácido 3- {[5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-illóxi} -5-{[(150-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} benzóico
<formula>formula see original document page 246</formula>Hidróxido de lítio monoidratado (529 mg, 12,59 mmoles) emágua (25 ml) foi adicionado a uma solução de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5- {[(15)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi}benzoato de metila(5,3 g, 12,6 mmoles) em THF (50 ml) e agitado em temperatura ambiente por3 horas. O THF foi removido a vácuo e a camada aquosa foi lavada comacetato de etila (50 ml) para remdurantequaisquer impurezas. A camadaaquosa foi acidificada e extraída em acetato de etila (2 x 50 ml) e os orgânicoslavados com salmoura, secados (MgSC^), e concentrados a vácuo para dar ocomposto desejado como uma espuma branca (3,74 g).
'H RMN 8 (CDC13): 1,24 (d, 3 H), 2,31 (quin, 2 H), 3,65 - 3,72(m, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,29 (t, 2 H), 4,47 - 4,54 (m, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,40(s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H); m/z 407 (M + H)+
3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-ill óxi } -5 - {|Y 1 .S)-2-hidróxi-l-metiletil]óxübenzoato de metila
<formula>formula see original document page 247</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-[(15)-2-hidróxi-l-metiletóxi]benzoato de metila (2,35 g, 10,39 mmoles), 5-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (2,41 g, 10,39 mmoles) e carbonato de potássio(2,87 g, 20,8 mmoles) em acetonitrila (20 ml) foi agitada em um reator demicroondas a 160° C por 6 horas. O solvente foi removido a vácuo e oresíduo dividido entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camadaorgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada (MgS04) e o solventeremovido a vácuo. O oléo bruto que foi submetido à cromatografia em sílica,eluindo-se com 30 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para dar ocomposto desejado como um óleo amarelo (5,3 g).
1H RMN ô (CDCI3): 1,24 (d, 3 H), 1,94 (t, 1 H), 2,32 (quin, 2H), 3,65 - 3,72 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,16 (t, 2 H), 4,28 (t, 2 H), 4,47 - 4,54(m, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,37 - 7,38 (m, 1 H), 7,43 - 7,45 (m, 1 H), 8,08 (d, 1H), 8,18 (d, 1 H); m/z 421 (M + H)+
As preparações de 3-hidróxi-5-[(15)-2-hidróxi-l-metiletóxijbenzoato de metila e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridinafoi descrita anteriormente.
Exemplo 55: 3-{[5-('Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-2-inóxi}-5-{\(1S)-2-hidróxi-1 -metiletillóxi) -N-(3 -metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida
<formula>formula see original document page 248</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-7V-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida (237 mg, 0,77 mmol), 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina (151 mg, 0,77 mmol) e carbonato de potássio(213 mg, 1,54 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator demicroondaa a 140° C por 5 horas e a 160° C por 10 horas. A mistura foireduzida a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionado. A mistura foi lavadacom água (50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSC^) e reduzida a vácuo paradar um óleo marrom que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-secom 0 a 10 % de metanol em acetato de etila, para dar o composto desejadocomo uma espuma branca (64 mg).
1H RMN ô (CDC13): 1,29 (d, 3 H), 2,38 (quin, 2 H), 2,49 (s, 3H), 2,72 (s, 1 H), 3,75 - 3,77 (m, 2 H), 4,20 - 4,41 (m, 4 H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 6,95 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,37 - 7,38 (m, 1 H), 8,05 - 8,08(m, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 11,08 (s, 1 H); m/z 470 (M + H)+
A preparação de 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-cloropiridina foidescrita anteriormente.
A preparação de 3-hidróxi-5- {[(1S)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi}-Af-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida é descrita abaixo.
3-Hidróxi-5- (!Y 15)-2-hidróxi-1 -metiletillóxi > -7V-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida
<formula>formula see original document page 249</formula>
Iodotrimetilsilano (5,51 ml, 38,7 mmoles) foi adicionado a 3-hidróxi-5 - {[(15)-2-metóxi-( 1 -metiletil)óxi} - JV-(3 -metil-1,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida (2,5 g, 7,73 mmoles) em acetonitrila (25 ml) e a reação agitadaem temperatura ambiente por 48 horas. Metanol (15 ml) foi adicionado e areação agitada por 1 hora depois, a solução saturada de tiossulfato de sódio(10 ml) foi adicionado e agitado por 20 minutos. Os voláteis foram removidosa vácuo e o resíduo aquoso extraído em acetato de etila (2 x 150 ml). Osorgânicos foram lavados com água, salmoura, secados (MgSO^ e reduzidos avácuo para dar um sólido amarelo. O sólido foi triturado com DCM e depoiscom acetato de etila para dar o composto desejado como um sólido branco(1,44 g). !H RMN ô (d6-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 3,46 - 3,59 (m, 2H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 4,89 (t, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,24 (s, 1H), 9,91 (s, 1 H), 13,28 (s, 1 H); m/z 310 (M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-metóxi-(l-metiletil)óxi} -N-(3 -metil-1,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida foi descritaanteriormente.
Exemplo 56: N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-3-{fó-Cpirrolidin-l-ilcarbonil)piridin-3—óxi} -5 - [(35Vtetraidrofuran-3 -ilóxil benzamida
<formula>formula see original document page 249</formula>
Iodeto de cobre (I) (95 mg, 0,5 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (0,42 ml, 2,0 mmoles) e carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol)foram adicionados a uma solução de 3-hidróxi-jV-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida (152 mg, 0,5 mmol) e 5-bromo-2-(pirrolidin-l-ilcarbonil)piridina (141 mg, 0,55 mmol) em NMP (5 ml) e amistura agitada aquecida a 160° C em um reator de microondas por 12 horas.
A mistura foi esfriada a RT e a pressão, a mistura dividida entre água (75 ml)e acetato de etila (50 ml), a camada orgânica lavada com salmoura, secada(MgS04) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografia emsílica, eluindo-se com acetato de etila, para dar o desejado material (81 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 1,8 - 1,95 (m, 4 H), 2,0 - 2,2 (m, 2 H),3,6 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,85 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 4,9 (m, 1 H), 6,65(m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,3 (dd, 1H), 7,8 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,8 (s, 1 H); m/z 478 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-Ar-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida foi descrita anteriormente.
A preparação de 5-bromo-2-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piridina édescrita abaixo.
5-Bromo-2-(pirrolidin-1 -ilcarboniPpiridina
<formula>formula see original document page 250</formula>
Cloreto de oxalila(0,83 ml; 9,3 mmoles) e DMF (1 gota) foramadicionados a uma solução de ácido 5-bromoisonicotínico (1,57 g; 7,75mmoles) e 4M cloreto de hidrogênio em dioxano (1,93 ml; 7,75 mmoles) emDCM (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, oDCM removido a vácuo e o resíduo submetidos à azeotropia com o tolueno (2x 15 ml). O resíduo foi adicionado a uma solução de pirrolidina (0,78 ml; 9,3mmoles) e trietilamina (2,6 ml; 18,6 mmoles) em DCM (40 ml) e a misturaagitada em temperatura ambiente por 6 horas. O DCM foi removido a vácuo,o resíduo dividido entre água (75 ml) e acetato de etila (100 ml), a camadaorgânica lavada com salmoura, secada (MgSC^) e evaporada a um resíduoque foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 50 % acetato deetila em iso hexano, para dar o desejado material (1,40 g). !H RMN 5(CDC13): 1,85 (m, 4 H), 3,6 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 7,7 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H),8,55 (s, 1 H); m/z 257 (M + H)+.
Exemplo 57: 3-(r6-(,Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxil-A^-pirazin-2-il-5-r('3^-tetraidrofuran-3-ilóxilbenzamida
<formula>formula see original document page 251</formula>
l-Cloro-7V,iV,2-trimetil-l-propenilamina (0,095 ml, 0,75 mmol)foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico (250 mg, 0,65 mmol) em DCM(6 ml) e agitado em temperatura ambiente por 30 - 40 minutos. 2-Aminopirazina (125 mg, 1,31 mmol) e piridina (0,106 ml, 1,31 mmol) foramadicionadas e a reação agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Osolvente foi removido a vácuo, água (20 ml) foi adicionado e a mistura foiextraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os orgânicos extraídos foramcombinados e lavados com ácido clorídrico 2 N (20 ml), a solução saturada debicabornato de sódio (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), secada(MgSC^) e evaporada a vácuo. O produto bruto que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanolem DCM, para dar o composto desejado (71 mg).
'H RMN 5 (CDCI3): 2,13 - 2,30 (m, 2 H), 2,32 - 2,39 (m, 2 H),3,89 - 4,04 (m, 4 H), 4,25 (t, 2 H), 4,71 (t, 2 H), 4,97 - 5,01 (m, 1 H), 6,77 (t,1 H), 7,16 (t, 1H ) 7,25 (s, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H),8,34 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 9,66 (d, 1 H); m/z 462 (M + H)+,460 (M-H)"Os seguintes compostos foram preparados de uma maneiraanáloga à partir do ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico e 3-amino-5-metil-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila ou 3-amino-1 H-pirazol- 1-carboxilato de 1,1-dimetiletila. O material produzido foi dissolvido em acetonitrila (3 ml) eaquecido a 150° C em um reator de microondas por 10 minutos para dar omaterial desejado depois da cromatografia.
<table>table see original document page 252</column></row><table>
A preparação de 3-amino-5-metil-l H-pirazol-1-carboxilato de1,1 -dimetiletila é descrita abaixo.
3-amino-5-metil-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1 -dimetiletila
<formula>formula see original document page 252</formula>
5-Metil-lH-pirazol-3-amin (800 mg, 8,25 mmoles) foidissolvido em DMF (10 ml) a 0 0 C e tratados com hidreto de sódio (336 mg,8,25 mmoles) seguido por agitação por um adicional de 30 minutos.Bicarbonato de di-férc-butila aquecido^1780~g, 8725 mmoiês)iTõTliepoislentamente adicionado por intermédio de seringa durante 5 minutos e a reaçãofoi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada ainda por 1 hora. Areação foi absorvida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml)e acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi separada depois secada(MgS04), filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna,eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etila em isoexano, produziram ocomposto do título como um óleo incolor (380 mg).
1h rmn ô (CDC13): 1,62 (s, 9H), 2,43 (s, 3 h), 3,87 (br. s, 2H), 5,60 (s, 1 H)
Exemplo 58: 3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi l-5-( [2-fluoro-1 -(fluorometil)etillóxi} -A/-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 253</formula>
l-Cloro-7V,7V-2-trimetilpropenilamina (0,08 ml, 0,60 mmol) foiadicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi}benzóico (215 mg,0,5 mmol) em DCM (5 ml) e a reação agitada em temperatura ambiente pora 40 minutos. Piridina (0,08 ml, 1,0 mmol) e 2-amino-5-metilpirazina (108mg, 1,0 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por 16 horas antes de serconcentrada a vácuo e água (20 ml) adicionada. A mistura foi extraída comacetato de etila (3 x 20 ml), lavada com ácido clorídrico IN (20 ml), a soluçãosaturada de hidrogeno carbonato de sódio (20 ml), salmoura (20 ml), secada(MgS04) e concentrada a vácuo. O produto bruto que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 0 a 10 % de metanolem DCM, para dar o composto desejado como um sólido branco (150 mg). lHRMN ô (CDCI3): 2,40 (quinteto, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 4^22-4,31 (m, 2 H), 4,32-4,40 (m, 2 H), 4,62 - 4,82 (m, 5H), 7,06 (t, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,47 (t, 1 H),8,15 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H); m/z 518(M + H)+, 516 (M-H)-
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneiraanáloga à partir do ácido benzóico apropriado e 2-amino-5-metilpirazina, 3-amino-5-metil-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila ou 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila. Nos exemplos onde 3-amino-5-metil-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila ou 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila foram usados, uma etapa adicional foirequerida para obter o material desejado. Esta etapa adicional requereu que omaterial fosse dissolvido em acetonitrila (3ml) e aquecido a 150° C em umreator de microondas por 10 minutos, o material desejado foi depois isoladoapós cromatografia.
<table>table see original document page 254</column></row><table>
As preparações de 3-amino-5-metil-lH-pirazol-l-carboxilatode 1,1-dimetiletila ou 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilafoi descrita anteriormente.
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{ [2-fluoro-l -(fluorometil)etil]óxi}benzóico é descritaabaixo.
Ácido 3-(r5-('Azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il1óxi|-5-{[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} benzóico
<formula>formula see original document page 255</formula>
Uma mistura de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[2-fluoro- l-(fluorometil)etil]óxi}benzoato de metila (3,6 g, 8,2mmoles) em THF (50 ml) e água (50 ml) foi tratados com 1M de solução dehidróxido de sódio (8,2 ml, 8,2 mmoles) e deixado agitar em temperaturaambiente por 210 minutos. O THF foi removido a vácuo, o resíduo filtrado eextraído com acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi acidificada comácido clorídrico 2 N, extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e os extratosorgânicos combinados lavados com água (10 ml), salmoura (10 ml) econcentrado a vácuo para dar o material desejado como uma espuma amareloclaro(2,84 g). *H RMN 5 (CDC13): 2,36 - 2,44 (m, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,37 (t,2 H), 4,62 - 4,79 (m, 5H), 7,08 (t, 1 H), 7,56 - 7,57 (m, 1 H), 7,58 - 7,59 (m, 1H), 8,17 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H); m/z 426 (M + H)+, 424 (M-H)-
Ácido 3- {[5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5- {[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi} benzóico foi preparado de uma maneira análogaà partir do 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}benzoato de metila.
<table>table see original document page 255</column></row><table>
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}benzoato de metila é descritaabaixo.
3-{ [5-(azetidin- l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-illóxi)-5-{ \2-fluoro-l-(fluorometiDetil]óxi|benzoato de metila
<formula>formula see original document page 256</formula>
Uma solução de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidroxibenzoato de metila(l,78 g, 7,24 mmoles), carbonato de potássio (2,0 g,14,5 mmoles) e 5-(azetidin-l-ilcarbonil)-2,3-dicloropiridina (2,08 g, 8,7mmoles) em acetonitrila (15ml) foi reagido em um reator de microondas a130° C por 1 hora. A solução foi diluída com acetato de etila (150 ml), lavadacom água (3 x 50 ml), salmoura (20 ml), secada (MgSC^) e o solventeremovido a vácuo para dar o material desejado como um oléo laranja (3,6 g).
1H RMN 5 (CDC13): 2,35 - 2,44 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,24 - 4,27 (m, 2 H),4,34 - 4,37 (m, 2 H), 4,62 - 4,81 (m, 5H), 7,04 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,55 (m,1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H); m/z 441 (M + H)+
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi}benzoato de metila foi preparado de uma maneiraanáloga à partir do 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidroxibenzoato demetila.
<table>table see original document page 256</column></row><table>
A preparação de 3- {[2-fluoro- l-(fluorometil)etil]óxi}-5-hidroxibenzoato de metila é descrita abaixo.
3-(r2-fluoro-l-(fluorometil)etillóxi}-5-hidroxibenzoato demetila
<formula>formula see original document page 257</formula>
10 % Paládio em carbono (Pd/C; 50 mg) foi adicionado a umamistura de 3 - {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi}-5-[(Fenilmetil)óxi]benzoatode metila (1,2 g, 3,62 mmoles) e formiato de amônia (500 mg, 8,0 mmoles)em etanol (7 ml) e depois aquecida a 140° C por 20 minutos em um reator demicroondas. A reação foi repetida na mesma escala e duas misturas de reaçãocombinadas, filtradas e o filtrado concentrado a vácuo para dar o materialdesejado como um óleo amarelo claro (2,1 g). *H RMN 5 (CDC13): 3,82 (s, 3H), 4,58 - 4,77 (m, 5H), 6,72 (t, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 2 H); m/z 245 (M-H)-
A preparação de 3-{[2-fluoro-l-(fluorometil)etil]óxi}-5-[(Fenilmetil)óxi]benzoato de metila foi descrita anteriormente.
Exemplo 59: 3-{r5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-inóxi|-5-{\(15r)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 257</formula>
Ácido clorídrico 1M (5 ml) foi adicionado a uma solução de 3-{[5-(azetidin-l -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[((15)-2-{ [(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (90 mg, 0,16 mmol) em metanol (5 ml) e a mistura agitada emtemperatura ambiente por 1 hora. O metanol foi removido a vácuo, o resíduoajustado ao pH6 e depois extraído em acetato de etila (3 x 50 ml). Osorgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados(MgS04) e reduzidos a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 0 a 5 % metanol em acetato de etila,para dar o composto desejado como uma espuma branca (28 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 1,33 (d, 3 H), 2,11 (s, 1 H), 2,38 (quin, 2H), 2,55 (s, 3 H), 3,74 - 3,82 (m, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,55 - 4,62 (m, 1 H), 4,69(t, 2 H), 6,97 (t, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H),8,41 (s, 1 H), 8,85 (d, 1 H), 9,53 (d, 1 H); m/z 465 (M + H)+
A preparação de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[((15)-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo.
3 - {\5 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il"lóxi} -5-KY1 S)-2-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi)-1 -metiletil)óxil-A/r-('5-metilpirazin-2-iObenzamida
<formula>formula see original document page 258</formula>
Uma mistura de 3-[((15')-2-{[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}-l-metiletil)óxi]-5-hidróxi-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (0,12 g, 0,29 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina(57 mg, 0,29 mmol) e carbonato de potássio (80 mg, 0,57 mmol) emacetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator de microondas a 140° C por 1hora. A mistura foi reduzida a vácuo e acetato de etila (50 ml) adicionado. Amistura foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgS04),filtrada e reduzida a vácuo para dar um óleo marrom que foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo-se com 50 to 100 % de acetato de etila emisoexano, para dar o composto desejado como um óleo incolor (90 mg). JHRMN 5 (CDCI3): -0,03 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H), 0,81 (s, 9H), 1,26 (d, 3 H), 2,32(quin, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,61 - 3,76 (m, 2 H), 4,20 (t, 2H), 4,46 (sexteto, 1H), 4,62 (t, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,28(d, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,79 (d, 1 H), 9,48 (d, 1 H). m/z 579 (M + H)+3 - [(( 1 S)-2- [(l,l -Dimetiletiiydimetinsilillóxi) -1 -metiletinóxi]-5-hidróxi-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 259</formula>
Hidróxido de lítio monoidratado (0,38 g, 9,12 mol) em água(20 ml) foi adicionado a uma solução de 3-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -5- [((1 S)-2- {[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi} -l-metiletil)óxi]-7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (1,94 g, 3,65 moles) emTHF (40 ml) e agitado em temperatura ambiente por 20 horas. O THF foiremovido a vácuo e a camada aquosa foi ajustada ao pH7. Acetato de etila (50ml) e água (50 ml) foram adicionadas depois, a camada aquosa re-extraído emacetato de etila(50 ml) e os orgânicos combinados lavados com água (50 ml),salmoura (50 ml), secados (MgS04), filtrados e reduzidos a vácuo. O materialbruto foi que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 20-50% acetato de etila em isoexano, para dar o material desejado como um sólidobranco (0,8 g). *H RMN 5 (CDC13): 0,04 (s, 3 H), 0,08 (s, 3 H), 0,87 (s, 9H),1,30 (d, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 3,65 - 3,81 (m, 2 H), 4,46 - 4,51 (m, 1 H), 5,63 (s,1 H), 6,63 (t, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 9,57(s, 1 H);m/z418(M + H)+
3-{[(1,1-Dimetiletin(dimetinsilillóxi>-5-r((1S)-2-(2(l,1-dimetiletilXdimetil)silil"]óxi1-1 -metiletil)óxil-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 259</formula>
Cloreto de terc-Butildimetilsililia ( 2,61 g, 17,31 mmoles) foiadicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-A/-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (1,5 g, 4,95 mmoles) e imidazol (2,36 g, 34,62mmoles) em DMF (15 ml) e a reação agitada em temperatura ambiente por 24horas. Água foi adicionado e o produto extraído em éter (2 x 100 ml). Osorgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSC^),filtrados e reduzidos a vácuo para dar um óleo amarelo que foi submetido àcromatografía em sílica, eluindo-se com 0-40 % de acetato de etila emisoexano, para dar o material desejado como um óleo incolor (1,94 g).
1H RMN 5 (CDC13): -0,03 (s, 3 H), 0,01 (s, 3 H), 0,16 (s, 6H),0,81 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 1,23 (d, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 3,58 - 3,74 (m, 2 H),4,37 - 4,42 (m, 1 H), 6,54 (t, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 6,99 (t, 1 H), 8,06 (s, 1 H),8,21 (s, lH),9,48(d, 1 H).
3-Hidróxi-5- {r(l>S^-2-hidróxi-1 -metiletil1óxi)-iV-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 260</formula>
Iodeto de Trimetilsilila (6,06 ml, 42,75 mmoles) foiadicionado a uma solução de 3-hidróxi-5-{[(l,S)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-AL(5-metilpirazin-2-il)benzamida (2,71 g, 8,55 mmoles) em acetonitrila seca(150 ml) e agitado por 24 horas. Metanol (30 ml) foi adicionado paraextinguir a reação e agitado por 10 minutos, tiossulfato de sódio aquosopentaidratado a 10 % (20 ml) foi adicionado à mistura e os solventesorgânicos removidos a vácuo. O resíduo foi levado ao pH5 com ácidoclorídrico 1M e acetato de etila (80 ml) adicionado. A sólido amarelo (1,4 g)foi separado por filtração. O filtrado aquoso foi reextraído em acetato de etila(2x80 ml) e as camadas orgânicas combinadas secadas (MgSC^), filtradas e ossolventes removidos a vácuo. Este resíduo foi combinado com o sólidoamarelo e purificado pela cromatografía de coluna, eluindo-se com 5 % to 10 % de metanol em DCM, para dar o composto do título (1,70 gj
1H RMN ô (d6-DMSO): 1,21 (d, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 3,40-3,60(m, 2 H), 4,45 (sex, 1 H), 4,80 (t, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,08 (s, 1H), 8,32 (s, 1 H), 9,21 (s, 2 H), 9,63 (s, 1 H), 10,80 (brs, 1 H). m/z 304 (M +H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi descritaanteriormente.
Exemplo 59, 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-7Y-(5-metilpirazin-2-il)benzamida preparadada seguinte maneira.
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(15)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (3,03 g, 10,0 mmoles), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (2,17 g, 11,0 mmoles) e carbonato de potássio(4,14 g, 30,0 mmoles) em acetonitrila (30,3 ml) foi aquecido a 60° C durante anoite. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo dividido entreacetato de etila (15 vol) e água (10 vol). A fase aquosa foi ainda extraída emacetato de etila e os orgânicos combinados lavados com água, salmoura,secados (MgS04), filtrados e o solvente removido a vácuo. O resíduo foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 0,5-6 % metanol emacetato de etila, para dar o material desejado como uma espuma (3,1 g). Aamostra deste material (100 mg) foi dissolvida no volume mínimo deacetonitrila depois isoexano (5 ml) adicionado. A mistura foi agitada por 3dias, o líquido decantado e o resíduo triturado com éter dietílico. O materialcristalino foi coletado por filtração. JH RMN 5 (d6-DMSO): 1,25 (d, 3 H),2,30 (quin, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 3,49 - 3,61 (m, 2 H), 4,09 (t, 2 H), 4,55 - 4,63(m, 3 H), 4,92 (t, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 8,37 (d, 1 H),8,58 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 11,06 (s, 1 H); m/z 465 (M + H)+.Mpt (início da fusão) 100,6° C.
O composto do título também foi cristalizado agitando-se apasta do composto em acetato de etila (ponto de fusão 125,0° C), tolueno,nitrometano ou metanol.
Exemplo 60: 3-(r5-('Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-illóxi}-5-(,((15f)-2-r('difluorometil)óxil-l-metiletil)óxi)-7V-lH-pirazol-3-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 262</formula>
Ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado a uma solução de3-({[3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil} óxi)Fenil]carbonil} amino)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila (115 mg, 0,17 mmol) em DCM (16 ml) eagitado em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido avácuo, DCM (20 ml) adicionado e as misturas lavadas com água (20 ml), asolução saturada de bicabornato de sódio (20 ml), salmoura (20 ml), secadas(MgSC^), filtradas e reduzidas a vácuo para dar o composto desejado comouma espuma branca (93 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 1,36 (d, 3 H), 2,37 (quin, 2 H), 3,93 - 4,02(m, 2 H), 4,24 (t, 2 H), 4,59 - 4,69 (m, 3 H), 6,24 (t, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,8915 (t, 1 H), 7,29 - 7,31 (m, 1 H), 7,36 - 7,38 (m, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 8,35 (d, 1H), 8,79 (d, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H); m/z 489 (M + H)+
A preparação de 3-({[3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5-( {(1 S)-2-[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil} óxi)Fenil]carbonil} amino)-1 H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila é descrita abaixo.3-( {\3 - {r5-(aztidin-1 -ilcarboninpirazin-2-illóxi ] -5 -(((1S)-2-lYdifluorometiDóxil -1 -metiletil} óxQFenill carbonil} amino)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletila<formula>formula see original document page 263</formula>
l-Cloro-7V,Af,2-trimetil-l-propenilamina (0,12 ml, 0,92 mmol)foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)benzóico (0,26 g, 0,61mmol) em DCM (8 ml) e agitado por 1 hora. 3-amino-lH-pirazol-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila (169 mg, 0,92 mmol) depois piridina (0,1 ml,1,23 mmol) foram adicionadas e agitadas por um adicinal de 20 horas. Amistura de reação foi reduzida a vácuo e acetato de etila (50 ml) e água (50ml) foram adicionados. A camada aquosa foi re-extraído em acetato de etila(50 ml) e os orgânicos combinados lavados com água (50 ml), salmoura (50ml), secados (MgS04), filtrados e reduzidos a vácuo. O oléo bruto que foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 25-50 % acetato de etilaem isoexano, para dar o composto desejado como um óleo incolor (100 mg).
1H RMN S (CDC13): 1,38 (d, 3 H), 1,62 (s, 9H), 2,38 (quin, 2H), 3,93 - 4,04 (m, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,61 - 4,65 (m, 1 H), 4,69 (t, 2 H), 6,26(t, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,25 - 7,26 (m, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 8,01(d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,85 (d, 1 H); m/z 587 (M-H)-
A preparação de 3-amino-lH-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletila foi descrita anteriormente.
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-({(15')-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)benzóico é descritaabaixo.
Ácido 3 - {r5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-( ((151-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)benzóico<formula>formula see original document page 264</formula>
Hidróxido de lítio monoidratado (48 mg, 1,13 mmol) em água(5 ml) foi adicionado a uma solução de 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi }-5-({(l S)-2-[(difluorometil)óxi] -1 -metiletil} óxi)benzoato de metila(0,33 g, 0,75 mmol) em THF (10 ml) e agitado em temperatura ambiente por20 horas. O THF foi removido a vácuo e a camada aquosa lavada com acetatode etila (50 ml) para remover durante quaisquer impurezas. A camada aquosafoi acidificada e extraída em acetato de etila (2 x 50 ml), lavada comsalmoura, secada (MgS04), filtrada e o solvente removido a vácuo para dar ocomposto desejado como uma espuma branca (0,26 g). m/z 424 (M + H)+
3 - (f5 -fazetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-ill óxi 1 -5 -(( (1 S)-2-r(difluorometil)óxi]-l-metiletil|óxi)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 264</formula>
Uma mistura de 3-({(15)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-5-hidroxibenzoato de metila (0,28 g, 1,01 mmol), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (201 mg, 1,01 mmol) e carbonato de potássio (280mg, 2,03 mmoles) em acetonitrila (5 ml) foi agitada em um reator demicroondas a 140° C por 5 horas. A mistura de reação foi reduzida a vácuo,acetato de etila (50 ml) adicionada e os orgânicos lavados com água (50 ml),salmoura (50 ml), secados (MgS04), filtrados e reduzidos a vácuo. O oléobruto que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 20 to 70 %de^ acetato de etila "em isoexano, para dar o compostõ^esejadüXõmolim^dlêüincolor (330 mg). !H RMN 5 (CDC13): 1,38 (d, 3 H), 2,37 (quin, 2 H), 3,90 (s,3 H), 3,93 - 4,04 (m, 2 H), 4,26 (d, 2 H), 4,61 - 4,70 (m, 3 H), 6,25 (t, 1 H),6,95 (t, 1 H), 7,43 - 7,44 (m, 1 H), 7,49 - 7,50 (m, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,85 (d,1 H); m/z 438 (M + H)+
3 -( ( (1 S)-2- 1Y difluorometiDóxil -1 -metiletil) óxi)-5 -hidroxibenzoato de metila
<formula>formula see original document page 265</formula>
3 -( { (15)-2-[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil} óxi)-5-[(Fenilmetil)óxi]benzoato de metila (0,48 g, 1,08 mmol) foi dissolvido emetanol (10 ml) e THF (10 ml) e o frasco evacuado e purgado com argônio (3vezes), carbono em paládio a 10 % (140 mg) foi adicionado e o frasco aindaevacuado e finalmente purgado com gás de hidrogênio. A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente por 20 horas até a finalização. A misturade reação foi evacuada e purgado com argônio (3 vezes) depois o catalisadorremovido por filtração através de celite®. O filtrado foi concentrado a vácuopara dar o composto desejado como um óleo incolor (1,05 g). 'H RMN 5(CDC13): 1,35 (d, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 3,90 - 4,02 (m, 2 H), 4,57 - 4,64 (m, 1H), 5,20 (s, 1 H), 6,26 (t, 1 H), 6,63 (t, 1 H), 7,14 - 7,15 (m, 1 H), 7,17 - 7,18(m, 1 H); m/z 275 (M-H)"
As preparações de 3-({(lS)-2-[(difluorometil)óxi]-l-metiletil}óxi)-5-[(Fenilmetil)óxi]benzoato de metila e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina foi descrita anteriormente.
Exemplo 61: 3-(r5-(Azetidin-l-ilsulfonil)-4-metil-l J-tiazol-2-ill óxi) -5- {IY1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi) -7V-(5 -metilpirazin-2-iPbenzamidaCarbonato de césio (293 mg, 0,9 mmol) foi adicionado a umasolução de 3-hidróxi-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -A/-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (95 mg, 0,3 mmol) e 5-(azetidin-l-ilsulfonil)-2-cloro-4-metil-1,3-tiazol (90 mg, 0,36 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura agitadaaquecida em um reator de microondas a 120° C por 1 hora. A mistura foiesfriada a RT e a pressão, a acetonitrila removida a vácuo e o resíduo divididoentre água (15 ml) e acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada (MgSO,*) e evaporada a vácuo a um resíduo que foisubmetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com 60 % de acetato de etilaem isoexano, para dar o material desejado como um sólido incolor (79 mg).
lH RMN 5 (CDC13): 1,3 (d, 3 H), 2,15 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H),2,5 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,45 - 3,55 (m, 2 H), 3,85 (t, 4 H), 4,55 (m, 1 H),7,0 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H); m/z 534(M + H)+
A preparação de 3-hidróxi-5-{[(15)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida foi descritaanteriormente.
A preparação de 5-(azetidin-l-ilsulfonil)-2-cloro-4-metil-l,3-tiazol é descrita abaixo.
5-(Azetidin-1 -ilsulfonil)-2-cloro-4-metil-1,3-tiazol
<formula>formula see original document page 266</formula>
Uma solução de cloreto de 2-cloro-4-metiltiazol-5-sulfonila(462 mg; 2,0 mmoles) em DCM (5 ml) foi adicionado a uma solução geladade cloridreto de azetidina (196 mg; 2,1 mmoles) e trietilamina (1,0 ml; 7,2mmoles) em DCM (15 ml) e a mistura agitada a 0o C por 30 minutos. O DCMfoi removido a vácuo para dar um resíduo que foi dividido entre água (50 ml)e acetato de etila (75 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura,secada (MgS04) e evaporada a um resíduo que foi submetido à cromatografiaem sílica, eluindo-se com 10 % de acetato de etila em isoexano, para dar omaterial desejado como um sólido que foi cristalizado à partir do acetato deetila e isoexano (100 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 2,2 (dt, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 3,9 (t, 4 H);m/z 253 (M + H)+
Exemplo 62: 3-{r6-('Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi}-A^-I" 1 -(difluorometilV lH-pirazol-3-ill-5-r(35r)-tetraidrofuran-3-ilóxi1benzamida
<formula>formula see original document page 267</formula>
l-Cloro-A^,A^,2-trimetil-l-propenilamina (0,088 ml, 0,66 mmol)foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(3S)-tetraidromran-3-ilóxi]benzóico (171 mg, 0,44 mmol) em DCM(10 ml) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Apóseste período, o clorideto de l-(difluorometil)pirazol-3-amina (75 mg, 0,44mmol) e DIPEA (0,154 ml, 0,89 mmol) foram adicionadas seqüencialmente.A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, tempoapós o qual o solvente foi removido a vácuo e acetato de etila (20 ml) e água(20 ml) foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 ml), lavada com a solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (20ml) e salmoura (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados(MgS04), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna cintilante em sílica, eluindo-se com 50 a 100 % de acetato de etilaem isoexano, para dar o produto desejado como um sólido branco (132 mg).'H RMN 5 (CDCI3): 2,40 - 2,12 (m, 4 H), 4,03 - 3,89 (m, 4 H), 4,25 (t, 2 H),4,71 (t, 2 H), 5,01 - 4,96 (m, 1 H), 6,76 (t, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H),7,11 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,33(d, 1 H), 8,50 (s, 1 H); 19F RMN 5 (CDC13): -93,84; m/z 500 (M + H)+.
Os seguintes compostos foram fabricados de uma maneiraanáloga.
<table>table see original document page 268</column></row><table>
As preparações de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5-[(35)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzóico, ácido 3- {[5-(azetidin-1-ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi }-5-{[(lS)-l -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzóico eácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-{[(lS)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico foi descrita anteriormente.
A preparação de l-(difluorometil)pirazol-3-amine é descrita naliteratura [WO2005090332, PCT Int. Appl. (2005)].
Exemplo 63: 3-{|"5-(Azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-illóxi}-5-{[( IR)-1 -metil-2-(metilóxi)etil~lóxi} -jV-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 268</formula>
1-Cloro-N,N,2-trimetil-l-propenilamina (0,042 ml, 0,31 mmol)foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[(l^)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico (0,102 g, 0,0,31 mmol)em DCM (3 ml) sob argônio e agitada em temperatura ambiente por 40minutos. 2-Amino-5-metilpirazina (57 mg, 0,52 mmol) e piridina (0,043 ml,0,52 mmol) foram adicionadas e a reação agitada por um adicional de 3 horas.
O solvente foi removido a vácuo e o resíduo absorvido em acetato de etila (30ml), lavado com água (2x10 ml), a solução aquosa saturada de bicabornatode sódio(10 ml), salmoura (10 ml), secada (MgS04), filtrada e evaporada avácuo. O material bruto que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com um gradiente de 60 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para daro composto desejado como uma espuma branca (86 mg).
1H RMN ô (CDC13): 1,35 (d, 3 H), 2,32 - 2,44 (m, 2 H), 2,56(s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 3,47 - 3,64 (m, 2 H), 4,26 (t, 2 H), 4,62 (q, 1 H), 4,69(t, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,35 (s, 2 H),8,86 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H); m/z 479 (M + H)+
A preparação de ácido 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-{[(li?)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzóico é descrita abaixo.
Ácido 3 - (r5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il"lóxi| -5- (\(IR)-l-metil-2-(metilóxi)etii1óxi)benzóico
<formula>formula see original document page 269</formula>
3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(li?)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzoato de metila (1,06 g, 2,6 mmoles) foi dissolvidoem THF (24 ml) e metanol (8 ml) depois IN solução de hidróxido de lítio(3,12 ml) adicionado, seguido pela adição às gotas de água (10 ml). A soluçãoresultante foi agitada por 3 horas a RT, uma porção adicional de IN desolução de hidróxido de lítio(l,3 ml), a reação agitada por um adicional de 2horas, depois IN de solução de hidróxido de lítio (0,6 ml) adicionada eagitada continuamente por outra hora. Os orgânicos foram removidos porevaporação sob pressão reduzida, a solução aquosa foi lavada com éterdietílico (10 ml) depois acidificados com ácido clorídrico 2 N e extraído comacetato de etila (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados comágua (10 ml), salmoura (10 ml) e evaporados até a secura sob pressãoreduzida para dar o composto desejado como um sólido branco (887 mg).
1H RMN 5 (CDC13): 1,34 (d, 3 H), 2,38 (quin, 2 H), 3,41 (s, 3H), 3,47 - 3,64 (m, 2 H), 4,27 (t, 2 H), 4,55 - 4,65 (m, 1 H), 4,69 (t, 2 H), 6,99(s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H); m/z 388 (M +H)+
3 - {r5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-inóxi) -5- (\( IR)-1 -metil-2-(metilóxi)etil~|óxi}benzoato de metila
<formula>formula see original document page 270</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[(l/?)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzoato de metila (727 mg, 3 mmoles), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina (712 mg, 3,6 mmoles) e carbonato de potássio(828 mg, 6 mmoles) em DMA (10 ml) foi agitada a 120° C por 2 horas. Asolução foi diluída com acetato de etila (150 ml) lavada com água (3 x 50 ml),salmoura (20 ml), secada (MgS04), filtrada e o solvente removido a vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo-se com 50 % deacetato de etila em isoexano, para dar o material desejado como um óleoincolor (1,07 g). 'H RMN 5 (CDC13): 1,27 (d, 3 H), 2,4 (quinteto, 2 H), 3,4(s,3 H), 3,5 - 3,6 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 4,53 (q, 1 H), 4,7 (t, 2 H),6,95 (s, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 8,3(s, 1 H), 8,85 (s, 1 H); m/z 402 (M +H)
A preparação de 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-cloropirazina foidescrita anteriormente.
3 -hidróxi-5 - {\( 1R)-1 -metil-2-(metilóxi)etin óxi) benzoato demetila
<formula>formula see original document page 271</formula>
Uma solução de 3-{[(li?)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-5-[(Fenilmetil)óxi]benzoato de metila em THF (5 ml) e etanol (5 ml), contendocarbono em paládio a 10 %, foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por16 horas. O paládio em carbono foi removido por filtração e o filtradoevaporado sob pressão reduzida para dar o material desejado como uma gomaclara (723 mg).
1H RMN ô (CDC13): 1,31 (d, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,48 - 3,64(m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,54 - 4,63 (m, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 7,11(s, 1 H), 7,17 (s, 1 H); m/z 241 (M + H)+
3 - (rO R)-1 -metil-2-(metilóxnetill óxi} -5-[YFenilmetiDóxi] benzoato de metila
<formula>formula see original document page 271</formula>
DIAD (4,6 g, 0,029mol) foi adicionado às gotas a uma soluçãode 3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato de metila (6 g, 0,023 mol), (S)-(+)-l-metóxi-2-propanol (2,59 g, 0,029 mol) e triFenilfosfina (7,53 g, 0,029 mol)em THF (100 ml), sob argônio, a 0o C. A reação foi agitada a 0o C por 1 horae em temperatura ambiente por 20 horas. Os voláteis foram removidos avácuo e isoexano / acetato de etila 2:1 adicionados seguidos por agitação por1 hora. O sólido branco foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado aum resíduo que foi submetido à cromatografia em sílica, eluindo-se com umgradiente de 0-20 % de acetato de etila em isoexano, para dar o compostodesejado (5,11 g).
'H RMN 8 (CDC13): 1,31 (d, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 3,45-3,60 (m,2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,57 (sex, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,76 (m, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,40 (m, 5H). m/z 331 (M + H)+.
A preparação de 3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato demetila foi descrita anteriormente.
Exemplo 64: 3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi|-5-{(1R)-l-metil-2-(metilóxi)etillóxil-N-C5-metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 272</formula>
Uma mistura de 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-hidróxi-7V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (101 mg, 0,25 mmol), S-(+)-metóxi-2-propanol (0,049 ml, 0,50 mmol) e triFenil fosfína (131 mg, 0,50mmol) em THF seco (10 ml) foi tratadas às gotas com DIAD (0,099 ml, 0,50mmol) a 0o C sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi deixada aqueceraté a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O THF foi removido porevaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado duas vezes porcromatografia em sílica, eluindo-se com 0-7 % de metanol em DCM. Asfrações desejadas foram combinadas e purificadas por elução através de umacoluna SCX, eluindo-se com 5 % de metanol em DCM depois 50 % deamônia 7N (em metanol) em DCM. As frações desejadas foram purificadaspor elução através de uma coluna NH2, eluindo-se com 5 % de metanol emDCM, para dar o composto desejado (35 mg) com uma pureza estimada de 85%. 'H RMN ô (CDCI3): 1,26 (d, 3 H), 2,28 (quin, 2 H), 2^49 (s, 3 H), 3,33 (s,3H), 3,41 - 3,54 (m, 2 H), 4,18 (t, 2 H), 4,50 - 4,58 (m, 1 H), 4,64 (t, 2 H),6,77 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 8,07 (s,1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H); m/z 478 (M + Hf
A preparação de 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-hidróxi-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzamida é descrita abaixo.
3 - {\6-( Azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -ill óxi} -5 -hidróxi-iV-(5 -metilpirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 273</formula>
3-{[6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-A^-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(Fenilmetil)óxi]benzamida (3,9 g, 7,9 mmol) foidissolvido em acetato de etila (200 ml) e etanol (200 ml) depois 10 % paládioem carbono adicionado. A reação foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio por 16 horas. Metanol (150 ml) foi adicionado para auxiliar asolubilização do material e a suspensão filtrada, o resíduo absorvido emDMF, filtrado e os filtrados combinados evaporados até a secura para dar omaterial desejado (3,17 g). *H RMN ô (d6-DMSO): 2,33 (quin, 2 H), 2,53 (s, 3H), 4,13 (t, 2 H), 4,64 (t, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,6215 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 10,35 (s, 1H), 11,02 (s, 1 H); m/z 406 (M + H)+
3-{r6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi}-A^-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(Fenilmetil)óxilbenzamida
<formula>formula see original document page 273</formula>
1-Clor-N,N,2-tirmetil-1-propenilamina (2,67 ml, 20 mmmoles)foi adicionado a uma solução de ácido 3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(Fenilmetil)óxi]benzóico (6,18 g, 15,3 mmoles) em DCM (100 ml)e a reação agitada em temperatura ambiente por 50minutos. 2-Amino-5-metilpirazina (3,34 g, 30,6 mmoles) e piridina (2,5 ml, 30,6 mmoles) foramadicionadas e a reação agitada durante a noite. O solvente foi removido avácuo e o resíduo absorvido em acetato de etila (350 ml). A fase orgânica foilavada com água (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), secada (MgS04), filtrada eevaporada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica,eluindo-se com um gradiente de 50-75 % de acetato de etila em isoexano,para dar o material desejado (4,01 g). !H RMN ò* (CDC13): 2,28 (quin, 2 H),2,49 (s, 3 H), 4,18 (t, 2 H), 4,63 (t, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 7,10 (s, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 7H), 8,04 (d, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,25 (s, 2 H), 9,46 (s, 1H); m/z 496 (M + H)+
Ácido_3-{f6-(Azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-illóxi)-5-[(Fenilmetil)óxil benzóico
<formula>formula see original document page 274</formula>
Uma mistura de 3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato demetila (5,16 g, 20 mmoles), 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina (5,3 g,22 mmoles), carbonato de césio (19,56 g, 60 mmoles) ebromotris(triFenilfosfino)cobre (3,73 g, 4 mmoles) em DMA (100 ml) foiagitada al60° C por 6 horas em um reator de microondas. O DMA foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (200 ml) elavado com actato de etila (3 x 50 ml). A camada aquosa foi acidificada comácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml), os orgânicoscombinados foram lavados com água (2 x 20 ml), salmoura (20 ml), secados(MgS04), filtrados e o solvente removido a vácuo para dar o materialdesejado (6,18 g). !H RMN ô (CDC13): 2,29 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 4,64 (s, 2H), 5,04 (s,'2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,22 - 7,44 (m, 7H), 7,49 (s, 1 H), 7,79 - 8,63(m, 2 H); m/z 405 (M + H)+
As preparações de 3-hidróxi-5-{[Fenilmetil]óxi}benzoato demetila e 2-(azetidin-l-ilcarbonil)-5-bromopiridina foi descrita anteriormente.
BIOLÓGICO
Testes:
Os efeitos biológicos dos compostos da fórmula (I) podem sertestados da seguinte maneira:
(1) Atividade enzimática
a atividade enzimática de GLK pancreático humanorecombinante pode ser medido pela incubação de GLK, ATP e glicose. A taxade formação de produto pode ser determinada pela ligação do ensaio à G-6-Pdesidrogenase, sistema NADP/NADPH e medindo o aumento linear com otempo de densidade ótica em 340 nm (Matschinsky et al 1993). Ativação deGLK pelos compostos pode ser estimada usando-se este ensaio na presençaou ausência de GLKRP como descrito em Brocklehurst et al (Diabetes 2004,53,535-541).
Produção de GLK e GLKRP recombinante:
O GLK e GLKRP cDNA humano foi obtido pelo PCR a partirdo mRNA pancreático e hepático humano, usando-se técnicas estabelecidasdescritas em Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989. Os iniciadores dePCR foram projetados de acordo com as seqüências de GLK e GLKRP cDNAmostradas em Tanizawa et al 1991 and Bonthron, D.T. et al 1994 (latercorrected in Warner, J.P. 1995).
Clonagem em vetores Bluescript II
O GLK e GLKRP cDNA foi clonado em E. coli usando-sepBluescript II, (Short et al 1998) um sistema de vetor de clonagem similaràquele utilizado por Yanisch-Perron C et al (1985), que compreende umréplicon com base em colEI que carrega um gfragmento de DNA poliligadorDNA que contém locais de restrição únicos múltiplos, flanqueados pelasseqüências promotoras de bacteriófago T3 e T7; uma origem de fasefilamentosa de replicação e um gene marcador da resistência contra omedicamento ampicilina.
Transformações
No geral, as transformações de E. Coli foram realizadas poreletroporação. 400 ml de culturas de cepas DH5a ou BL21(DE3) foramdesenvolvidas em caldo L a um OD 600 de 0,5 e coletadas por centrifugaçãoa 2.000 g. As células foram lavadas duas vezes em água desionizada gelada,recolocada em suspensão em 1 ml de 10 % de glicerol e armazenado emalíquotas a -70° C. As misturas de ligação foram dessalinizadas usando-semembranas Millipore V series™ (0,0025mm) tamanho de poro). 40 ml decélulas foram incubados com 1 ml de mistura de ligação ou DNA deplasmídeo em gelo por 10 minutos em 0,2 cm de cadinho de eletroporação eentão pulsado usando-se um mecanismo Gene Pulser™ (BioRad) em 0,5kVcm"1, 250 mF. Os transformantes foram selecionados em ágarsuplementado com L com tetracilina em 10 mg/ml ou ampicilina em 100mg/ml.
Expressão
O GLK foi expressado a partir do vetor pTB375NBSE emcélulas de E.coli BL21, produzindo uma proteína recombinante contendo umrótulo 6-His imediatamente adjacente à metionina de terminal N.Alternativamente, um outro vetor adequado é pET21(+)DNA, Novagen, Catnúmero 697703. O rótulo 6-His foi usado para permitir a centrifugação daproteína recombinante em uma coluna empacotada com níquel-agarose deácido nitrilotriacético adquirido da Qiagen (cat n° 30250).
GLKRP foi expressado a partir do vetor pFLAG CTC (IBIKodak) e células E.coli BL21, produzindo uma proteína recombinantecontendo um rótulo C-terminal FLAG. A proteína foi purificada inicialmentepor DEAE Sepharose trocador de íon seguido pela utilização do rótulo FLAGpara a purificação final em uma coluna de imunoafinidade M2 anti-FLAGadquirida da Sigma-Aldrich (cat n° A1205).
(2) Teste de Tolerância à Glicose Oral (OGTT)
Os testes de tolerância à glicose orais foram realizados emratos obese fa/fa Zucker conscientes (12 a 13 semanas de idade ou maisvelhos) alimentados com uma dieta rica em gosrdura (45 % kcal de gordura)por pelo menos duas semans antes do experimento. Os animais foramsubmetidos ao jejum 2 horas antes do uso nos experimentos. Um composto deteste ou um veículo foi dado oralmente 120 minutos antes da administraçãooral de uma solução de glicose em uma dose de 2 g/kg de peso corporal. Osníveis de glicose no sangue foram medidos usando-se um glicômetroAccucheck a partir de amostras sangradas na cauda retiradas em pontos detempo diferentes antes e após a administração de glicose (curso de tempo de60 minutos). Uma curva de tempo de níveis de glicose no sangue foi gerada ea área sob a curva (AUC) por 120 minutos foi calculada (o tempo deadministração de glicose sendo o tempo zero). A redução percentual naexcursão da glicose foi determinada usando-se o AUC no grupo de veículo-controle como a redução percentual zero.
No geral, os compostos da invenção têm uma atividadeativadora para glicocinase com um EC5o menor do que cerca de 1 DM e, nogeral, menor do que cerca de 500 nM. Por exemplo, O exemplo 3 tem umEC50 de 31 nm.
0 Exemplo 3 apresenta 54 % de atividade de OGTT em 10mg/kg.
REFERÊNCIAS
1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. and Granner, D. K. (1993)Annual Review of Nutrition 13, 463-96
2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87
3 Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire,M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. and Passa, P. (1993) NewEngland Journal of Medicine 328, 697-702
4 Bell, G. L, Pilkis, S. J., Weber, I. T. and Polonsky, K. S.(1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86
5 Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H.,Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. and Shulman, G. I.(1996) Journal of Clinicai Investigation 98, 1755-61
6 Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C,Cuesta-Munoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A.,Shiota, C, Matschinsky, F. M. and Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6
6a Gloyn, A.L., Noordam, K., Willemsen, M.A.A.P., Ellard,S., Lam, W.W.K., Campbell, I. W., Midgley, P., Shiota, C, Buettger, C,Magnuson, M.A., Matschinsky, F.M. e Hattersley, A.T.; Diabetes 52: 2433-2440
7 Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta,A., Buchs, A., Stanley, C. A., Tornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinsky, F.M. and Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30
8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B.,Frazier, N. L. and Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27,19-22
9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S.L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. and Connelly, S.(2001) Diabetes 50, 2287-95
10 Shiota, M., Postic, C, Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon,K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. and Cherrington, A.
D. (2001) Diabetes 50, 622-9
11 Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. and Valera, A.(1996) Proceedings of the National Àcademy of Sciences of the Unitêd^Stãtesof America 93, 7225-3012 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C.
B. and Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8
13 Moore, M. C, Davis, S. N., Mann, S. L. and Cherrington,A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7
14 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. andBlazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53
15 Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. and Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700
16 Roncero, I., Alvarez, E., Vazquez, P. and Blazquez, E.(2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57
17 Yang, X. J., Kow, L. M, Funabashi, T. and Mobbs, C. V.(1999) Diabetes 48, 1763-1772
18 Schuit, F. C, Huypens, P., Heimberg, H. and Pipeleers, D.G. (2001) Diabetes 50, 1-11
19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesidade 25,supplement 5, S68-S72.
20 Alvarez, E., Roncero, L, Chowen, J. A., Torens, B. andBlazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7
21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. and Yang, X. J. (2001)American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-54
22 Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. e Routh, V. H. (1999)American Journal of Physiology 276, RI 223-31
23 Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D.and Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521 -5
24 Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H.and Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8
25 Levin, B. E. and""Dühl^Meynêll, A. A. (1997) BrainResearch 776, 146-5326 Levin, B. E., Govek, E. K. and Dunn-Meynell, A. A.(1998) Brain Research 808, 317-9
27 Levin, B. E., Brown, K. L. and Dunn-Meynell, A. A.(1996) Brain Research 739, 293-300
28 Rowe, I. C, Boden, P. R. and Ashford, M. L. (1996)Journal of Physiology 497, 365-77
29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y.and Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82
30 Kurata, K., Fujimoto, K. and Sakata, T. (1989)Metabolism: Clinicai & Experimental 38, 46-51
31 Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. andFukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20
32 Jetton T.L., Liang Y., Pettepher C.C., Zimmerman E.C.,Cox F.G., Horvath K., Matschinsky F.M. e Magnuson M.A., J. Biol. Chem.,Feb 1994; 269: 3641 - 3654
33 Reimann F. and Gribble F. M., Diabetes 2002 51: 2757-2763
34 Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S.,Rajotte R. V., Bryer-Ash M., Boilan M. O., Wolfe M. M., Kieffer T. J.,Science, Vol 290, Issue 5498, 1959 - 1962, 8 December 2000

Claims (16)

1. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato deque é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 281</formula> em que:R1 é selecionado de isopropila, but-2-ila, ciclopentila, 1,1,1-trifluoroprop-2-ila, l,3-difluoroprop-2-ila, but-l-in-3-ila, l-hidroxiprop-2-ila,-2-hidroxibut-3-ila, l-hidroxibut-2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, 1-metoxiprop-2-ila, l-metoxibut-2-ila, 2-hidroxiprop-l-ila, 2-metoxiprop-l-ila,-2-hidroxibut-l-ila, 2-metoxibut-l-ila, l-fluorometoxiprop-2-ila, 1,1-difluorometoxiprop-2-ila, 1 -trifluorometoxiprop-2-ila;HET-1 é um anel de heteroarila ligado por C de 5 ou 6membros contendo um átomo de nitrogênio na posição 2 e opcionalmente 1ou 2 heteroátomos do anel adicionais independentemente selecionado de O, Ne S; cujo anel é opcionalmente substituído em qualquer átomo de nitrogênio(contanto que, desse modo, não seja quaternizado) por um substituinteselecionado de R e/ou em 1 ou 2 átomos de carbono disponíveis por umsubstituinte independentemente selecionado de R6;HET-2 é um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, que contém-1, 2 ou 3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, S e N;cujo anel é substituído em um átomo de carbono disponível por umsubstituinte selecionado de R e ainda é opcionalmente substituído em 1 ou 2átomos de carbono disponíveis~por- um. -substituinte independentementeselecionado de R3 e/ou em um átomo de nitrogênio disponível (contanto que,desse modo, não seja quaternizado) por um substituinte selecionado de R10;R2 é selecionado de -C(0)NR4R5 e -S02NR4R5;R3 é selecionado de metila, trifluorometila e halo;R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel heterociclila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7membros, que contém, opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais (alémdo átomo de N de ligação) independentemente selecionados de O, N e S, emque um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- e emque um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado a umgrupo S(O) ou S(0)2; cujo anel é opcionalmente substituído em um átomo decarbono disponível por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionadosde R e/ou em um átomo de nitrogênio disponível por um substituinteselecionado de R9 ouR4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel de heterociclila insaturado ou parcialmente saturadobicíclico de 6 a 10 membros, que contém, opcionalmente 1 átomo denitrogênio adicional (além do átomo de N de ligação), em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)-; cujo anel éopcionalmente substituído em um carbono disponível por 1 substituinteselecionado de hidróxi e R ou em um átomo de nitrogênio disponível oumetila;R6 é independentemente selecionado de alquila (1-4C), halo,hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)palquila (1-4C), aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C)dialquila (1-4C) aminoalquila (1-4C);Ré independentemente selecionado de alquila (1-4C),haloalquila (1-4C), dialoalquila (1-4C), trialoalquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), alquila (1-4C) S(0)p alquila (1-4C),aminoalquila (1-4C), alquila (1-4C) aminoalquila (1-4C) dialquila (1-4C)aminoalquila (1-4C);R8 é selecionado de hidróxi, alcóxi (1-4C), alquila (1-4C),aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C)aminocarbonila, alquila (1-4C) amino, dialquila (1-4C) amino, alcóxi (1-4C)alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) -S(0)p alquila (1-4C);R9 é selecionado de alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C),aminocarbonila, alquila (1-4C) aminocarbonila, dialquila (1-4C)aminocarbonila, alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), hidroxialquila (1-4C) -S(0)palquila (1-4C);R10 é selecionado de alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C),hidroxialquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C), -C(0)alquila (1-4C),benzila e alquila (1-4C) sulfonila; ep é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é da sub-fórmula X: <formula>formula see original document page 283</formula> em que Rx é selecionado de metila, etila, trifluorometila,etinila, hidroximetila, hidroxietila, metoximetila, fluorometoximetila,difluorometoximetila trifluorometoximetila.
3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1ou reivindicação 2 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R é -CONR4R5.
4. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que:R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop--2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop-- 2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila,piridila, isoxazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com umgrupo metila, isopropila ou etila e/ou (em um átomo de carbono) por flúor;HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila,tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;R3 é metila, flúor ou cloro;R2 é selecionado de -C(0)NR4R5 e -S02NR4R5;R4 e R5 juntos, formam um um anel azetidinila, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila, morfolino ou pirrolidinila.
5. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que:R1 é selecionado de isopropila, ciclopentila, 1,3-difluoroprop--2-ila, but-2-ila, l-hidroxiprop-2-ila, 2-hidroxibut-3-ila, 1-difluorometoxiprop--2-ila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, l-hidroxibut-2-ila, l-metoxiprop-2-ila;HET-1 é selecionado de tiazolila, pirazolila, tiadiazolila,piridila, isoxazolila pirazinila, em que R1 é opcionalmente substituído com umgrupo metila, isopropila ou etila e/ou (em um átomo de carbono) por flúor;HET-2 é selecionado de piridila, pirazinila, piridazinila,tiazolila pirimidinila, substituído com R e opcionalmente substituído com R ;R é metila, flúor ou cloro;R2 é -CONR4R5;R4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila ou pirrolidinila.
6. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de queR4 e R5 juntos, formam um anel de azetidinila.
7. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é um composto dafórmula (IA) ou um sal do mesmo:<formula>formula see original document page 285</formula> selecionado de CH, N, S e O;X4 é inexistente (para a fabricação de um anel de 5 membros)ou é selecionado de CH, N, O and S;contanto que não exista nenhuma ligação O-O, O-S ou S-S dentro do anel.
8. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que qualquer um ou mais dosseguintes:hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)--2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1 S)-2- hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5 - {[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5- {[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3- {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5- {[(1S)-1 -metil--2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5- {[(1S)--1-metil-2-(metilóxi)etil] óxi }-N-(l -metil-lH-pirazol-3-il)benzami da;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 - [(1 -contanto que pelo menos um de X1, X2, X3 e X4 é CH e-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 - {[(1 S)-2-metiletil)óxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5-[( 1 -metiletil)óxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1-ilcarbonil)piridin-2-il] óxi}-5 - {[(1S)-1-metil--2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5- {[(1S)--1- metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil--2- (metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi}-5-{[(lS)-l -metil--2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi] -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5-[( 1 -metiletil)óxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-( 1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5- {[(1S)-1 -metil--2-(metilóxi)etil]óxi} -N-1,3 -tiazol-2-ilbenzamida;-3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5- {[(1S)-1 -metil--2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;-3- {[5 -(azetidin-1 -ilsulfonil)piridin-2-il]óxi} -5- {[(1 S> 1 -metil--2-(metilóxi)etil] óxi}-N-( 1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil--2-(metilóxi)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 - {[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3-{[3-cloro-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5-{[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida e-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi}-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e/ou-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-l,3-tiazol-2-il]óxi}-5-{[(lS)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5-{ [(1S)--1 -metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi } -5 - {[(1S)-1 -metilpropil] óxi }-N-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[2-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirimidin-5-il]óxi} -5-[( 1 --metiletil)óxi]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[2-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirimidin-5 -il] óxi } -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5-[( 1 -metiletil)óxi]-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi}-5-({(lS)--2- [(difluorometil)óxi] -1 -metiletil} óxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 -({(1 S)-2-[(difluorometil)óxi] -1 -metiletil} óxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 -({(1 S)-2-[(difluorometil)óxi]-1 -metiletil} óxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-({(lS)-2-[(difluorometil)óxi] -1 -metiletil} óxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-ií]óxi}-5-{[(1 S,2S)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-1H- pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-( 1 -etil--1 H-pirazol-3 -il)-5-{[(lS)-l -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-( 1 -etil-1H-pirazol-3-il)-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -N-( 1 -etil-1H-pirazol-3-il)-5-{ [(1S)- l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi} benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il]óxi} -5 - {[(1S)--2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-[ 1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3-il] benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil--2-(metilóxi)etil] óxi} -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(l -metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3 -il)-5 - [(3 S)-tetraidrofüran-3 -ilóxi] benzamida;-3 - {[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida e-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -(hidroximetil)propil]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)benzamida e/ou-3- {[2-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirimidin-5-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-{ [5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5-(ciclopentilóxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 -(ciclopentilóxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 -(ciclopentilóxi)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5 - {[(1 R,2R)-2-hidróxi-1 -metilpropil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1 S,2S)-2-hidróxi-1 -metilpropil]óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)--1- metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi }-5-{[(lS)-l -metil--2- (metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}-5- {[(1S)-1 -metil--2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1,3 -tiazol-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-4-metil-1,3 -tiazol-2-il] óxi} -5 -{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5 -metilpirazin-2-il)benzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-4-metil-l,3-tiazol-2-il]óxi}-5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(1-metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-4-metil-1,3 -tiazol-2-il] óxi} -5 - [(1metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi }-5-{[(lS)-l -metil2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi }-5- {[(1S)-l-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-lH-pirazoí-3-ilbenzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi } -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metiíóxi)etil]óxi} -N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi } -5 - {[(1S)-1-metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-piridin-2-ilbenzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -N-( 1 -etil-1H-pirazol-3 -il)-5 - [(1 -metiletil)óxi] benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -etil-1H-pirazol-3-il)-5-[( 1-metiletil)óxi]benzamida;-3- {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-[ 1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3 -il] -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-( 1 -etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(l-metiletil)óxi]benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-piridin-2-ilbenzamida;-3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-isoxazol-3-il-- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-[(l -metiletil)óxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(l -metiletil)óxi]-N-1 H-pirazol-3-ilbenzamida;-3- {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5-[( 1 -metiletil)óxi]-N-lH-pirazol-3-ilbenzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi }-5-{[(lS)-l -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5-[(l -metiletil)óxi]-N-l H-pirazol-3-ilbenzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(l,5-dimetil-1 H-pirazol-3 -il)-5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-( 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3 -il)-5 - {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridazin-3 -il] óxi} -5 - {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -N-( 1 -etil-1H-pirazol-3 -il)-5 - [(3 S)-tetraidronaran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N- [ 1 -(1 -metiletil)-lH-pirazol-3-il]-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -N-1 H-pirazol-3 -il-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1,5-dimetil--lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-(5 -metil-1,3-tiazol-2-il)-5-[(3 S)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-(5 -metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofiiran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-( 1 -etil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cIoropiridin-2-il]óxi} -N-[ 1 -(1 --metiletil)-lH-pirazol-3-il]-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-1H-pirazol-3-il-5-[(3 S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-(5 -metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3-{[6-(azetidin-l-ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-(5-fluoropiridin-2-il)-5 - [(3 S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[3-cloro-5-(pirrolidin-1 -ilcarboniI)piridin-2-il]óxi}-5-[( 1 --metiletil)óxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[3 -cloro-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piridin-2-il] óxi} -5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3-{[3-cloro-5-(piirolidin-l-iícarbonií)piridin-2-il]óxí]^^T-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -N-( 1 -metil-lH-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -N-(5 -metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il] óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-( 1 -metil-1H-pirazol-3-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-(tetraidro-2 H-piran-4-ilóxi)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-( 1 -metil-1H-pirazol-3 -il)-5- [(3R)-tetraidrofüran-3 -ilóxi]benzamida e/ou-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-isoxazol-3 -il-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-pirazin-2-il-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi}-N-(5-fluoropiridin-2-il)-5-[(3S)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-piridin-2-ilbenzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-N-isoxazol-3-il-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi }-5-{[(lS)-l -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil] óxi} -N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamÍdã^-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}-N-pirazin-2-ilbenzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi}-5-[(l-metiletil)óxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il]óxi} -5- {[(1S)-1 -metil--2-(metilóxi)etil]óxi}-N-pirazin-2-ilbenzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - [(1 -metiletil)óxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)--1- metil-2-(metilóxi)etiI]óxi}-N-pirazin-2-ilbenzamida;-3 - {[3-cloro-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi} -N-(l -metil-1 H-pirazol-3 -il)-5-[(3 S)-tetraidrofLiran-3-ilóxijbenzamida;-3- {[5-(7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-7-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofliran-3-ilóxi]benzamida e-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]óxi} -N-( 1 --metil-lH-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida e/ou-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il]óxi} -5- {[(1 S)-2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-N-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;- 3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[(lS)--2- hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il]óxi } -5- {[(1S)--2-hidróxi-l-metiletil]óxi}-N-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)-- 2-hidróxi-1 -metiletil] óxi} -N-pirazin-2-ilbenzamida;-3 - {[5 -(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il] óxi} -5 - {[(1S)--2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-piridin-2-ilbenzamida;-3-{ [5-(azetidin- l-ilcarbonil)piridin-2-il]óxi}^3^{KTS)^2-hidróxi-1-metiletiljóxi}-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-3- {[6-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-5-[(3S)-tetraidrofliran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-pirazin-2-il-5 -[(3 S)-tetraidrofüran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-(5 -metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N-1 H-pirazol-3-il-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} -N-(5 -metilpirazin-2-il)benzamida;-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-3-cloropiridin-2-il]óxi}-5-{[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} -N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-3 -cloropiridin-2-il]óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi} -N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil] óxi} -N-1 H-pirazol-3-ilbenzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]óxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3- {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(1 S)-2-hidróxi-1 -metiletil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il] óxi} -5-( {(1 S)-2-[(difluorometil)óxi] -1 -metiletil} óxi)-N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilsulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]óxi}-5-{[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi} -N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3-il]óxi}-N-[ 1 -(difluorometil)-lH-pirazol-3-il]-5-[(3S)-tetraidrofuran-3-ilóxi]benzamida;-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -N-[ 1 -(difluorometil)-1 H-pirazoT-3^íí] -5- {[(1S)-1 ^mêtií-2-(metiíóxi)etil]óxi}benzamida;-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -N- [ 1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3 -il]-5- {[(1S)-1 -metil-2-(metilóxi)etil]óxi}benzamida e/ou-3 - {[5-(azetidin-1 -ilcarbonil)pirazin-2-il]óxi} -5- {[(IR)-1 -metil-- 2-(metilóxi)etil]óxi}-iV-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; ou-3 - {[6-(azetidin-1 -ilcarbonil)piridin-3 -il] óxi} -5 - {[(1R)-1 -metil--2-(metilóxi)etil]óxi}-A^-(5-metilpirazin-2-il)benzarnida.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntocom um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de que é para o uso como um medicamento.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o medicamento é um medicamento para o tratamento de umadoença mediada através de GLK, em particular diabete do tipo 2.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para otratamento de uma doença mediada através de GLK.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para otratamento de diabete do tipo 2.
14. Método para tratar doenças mediadas por GLK,caracterizado pelo fato de ser pela administração de uma quantidade eficaz deum composto da formula (I) ou (IA) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aum mamífero em necessidade de tal tratamento.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que a doença mediada por GLK é o diabete do tipo 2.
16. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I)ou (IA) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8,caracterizado pelo fato de que compreende um processo de a) a e) (em que asvariáveis são como definidas para os compostos da fórmula (I) de acordo coma reivindicação 1 a não ser que estabelecido de outra maneira):(a) reação de um ácido da fórmula (III) ou sal derivado ativadodo mesmo com um composto da fórmula (IV), em que R1 é como definidoanteriormente ou uma versão protegida do mesmo;<formula>formula see original document page 297</formula>ou(b) reação de um composto da fórmula (V) com um compostoda fórmula (VI),<formula>formula see original document page 297</formula>em que X é um grupo de partida e X é um grupo hidroxila ou<formula>formula see original document page 297</formula>X é um grupo hidroxila e X é um grupo de partida e em que R é comodefinido anteriormente ou uma versão protegida do mesmo;o processo (b)tambémpodeser realizado usando^se o ésterintermediário da Fórmula (VII), em que P1 é um grupo de proteção comodescrito a seguir, seguido pela hidrólise do éster e formação de amida pelosprocedimentos descritos em outras partes e bem conhecidos por aqueleshabilitados na técnica;<formula>formula see original document page 298</formula> (c) reação de um composto da fórmula (VIII) com umcomposto da fórmula (IX)<formula>formula see original document page 298</formula> em que X3 é um grupo de partida ou um reagenteorganometálico e X4 é um grupo hidroxila ou X3 é um grupo hidroxila e X4 éum grupo de partida ou um reagente organometálico e em que R1 é comodefinido anteriormente ou uma versão protegida do mesmo;o processo (c) também pode ser realizado usando-se o ésterintermediário da Fórmula (X), seguido pela hidrólise de éster e formação deamida pelos procedimentos descritos em qualquer lugar e bem conhecidos poraqueles habilitados na técnica;<formula>formula see original document page 298</formula> (d) reação de um composto da fórmula (XI) com um compostoda fórmula (XII),<formula>formula see original document page 299</formula> em que X5 é um grupo de partida e em que R1 é como definidoanteriormente ou uma versão protegida do mesmo oue) reação de um composto da fórmula (XIII)<formula>formula see original document page 299</formula> em que R2a é um precursor de R2, tal como um ácidocarboxílico, éster ou anidrido (para R2 = -CONR4R5) ou os equivalentes deácido sulfônico (para R2 é -S02NR4R5); com uma amina da fórmula-NR4R5;e a seguir, se necessário:i) converter um composto da fórmula (I) em um outrocomposto da fórmula (I);ii) remover quaisquer grupos de proteção e/ouiii) formar um sal do mesmos.
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US (4) US7642259B2 (pt)
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WO (1) WO2007007041A1 (pt)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070007103A (ko) * 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ575514A (en) * 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7910747B2 (en) * 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
EP2046755A2 (en) 2006-07-24 2009-04-15 F. Hoffmann-Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0721143A2 (pt) * 2006-12-21 2014-03-11 Astrazeneca Ab Forma cristalina do composto processo para a formação da mesma, uso de um composto, método para tratar doenças mediadas por ativador de glicocinase
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8222285B2 (en) 2007-06-11 2012-07-17 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy substituted phenylamide glucokinase activators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2008310097B2 (en) * 2007-10-09 2013-05-16 Merck Patent Gmbh Pyridine derivatives useful as glucokinase activators
US8236824B2 (en) 2007-10-09 2012-08-07 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung N-(pyrazole-3-yl)-benzamide derivatives as glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
EP2324028A2 (en) 2008-08-04 2011-05-25 AstraZeneca AB Therapeutic agents 414
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011095997A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Advinus Therapeutics Private Limited Benzamide compounds as glucokinase activators and their pharmaceutical application
WO2011135355A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Astrazeneca Ab 3-{ [5 -(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2 -yl] oxy} -5-{ [(1s) -2 -hydroxy- 1 -methylethyl]oxy} -n- (5 -methylpyrazin-2-) benzamid monohydrate
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012007758A2 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
CA2903572A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-23 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
US9243001B2 (en) * 2013-03-15 2016-01-26 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
JP7072557B2 (ja) 2016-07-22 2022-05-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー グルコキナーゼ活性化剤およびその使用方法
AU2022384750A1 (en) 2021-09-02 2024-04-18 Conduit Uk Management Ltd Therapeutic cocrystals of 3-{[5-(azetidine-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-{[(1 s)-1 -methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy)-n-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) * 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) * 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
FR1526074A (fr) 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
GB1352415A (en) 1970-05-03 1974-05-08 Boots Co Ltd Esters of substituted nicotine acids
FR2088019A1 (en) 1970-05-08 1972-01-07 Rabot Ets David Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active
CS173097B1 (pt) 1972-12-01 1977-02-28
GB1400540A (en) * 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) * 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) * 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
JPS5734314B2 (pt) 1973-12-22 1982-07-22
GB1561350A (en) 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
GB1588242A (en) 1977-10-28 1981-04-23 May & Baker Ltd N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
US4474792A (en) * 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
JPS5721320A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level depressing agent
JPS5775962A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Shionogi & Co Ltd 2-alkoxybenzamide derivative
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPS61205937A (ja) 1985-03-09 1986-09-12 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS62158252A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3822449A1 (de) 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
JPH04300832A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有　　　　　　　　　　　効成分とするロイコトリエン拮抗剤
JPH04300874A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5466715A (en) * 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
JPH0627025A (ja) 1992-07-06 1994-02-04 Toto Ltd 分子認識機能膜及びこれを用いたセンサー
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5661153A (en) * 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5792109A (en) 1994-09-01 1998-08-11 Leland L. Ladd Irrigation pump and system
JPH08143565A (ja) 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物
US5510478A (en) * 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) * 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPH08301760A (ja) 1995-05-10 1996-11-19 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
US5712270A (en) * 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
CA2295239A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
WO1999000359A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de noyau aromatique
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114483A (en) 1997-08-27 2000-09-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of olefins
JP4398585B2 (ja) 1997-11-12 2010-01-13 有限会社ケムフィズ レチノイドレセプター作用剤
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
US6200995B1 (en) * 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
DE19816780A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197798B1 (en) * 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
DK1169312T3 (da) 1999-03-29 2005-01-31 Hoffmann La Roche Glucokinaseaktivatorer
RU2242469C2 (ru) * 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
AU1917201A (en) * 1999-11-18 2001-05-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
WO2001064642A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
AU7049401A (en) * 2000-05-03 2001-11-12 Hoffmann La Roche Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
RU2276137C2 (ru) * 2000-11-22 2006-05-10 Астеллас Фарма Инк. Замещенные производные бензола или их соли, фармацевтическая композиция на их основе
PT1341774E (pt) * 2000-12-06 2006-05-31 Hoffmann La Roche Activadores heteroaromaticos, fundidos de glicocinase
GB0031301D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Ici Plc Process for the production of fluoromethyl hexafluoroisopropyl ether
CA2432713C (en) * 2000-12-22 2009-10-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
US20040077697A1 (en) 2001-02-02 2004-04-22 Hiroyuki Koshio 2-Acylaminothiazole derivative or its salt
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA04001253A (es) * 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
DE10161765A1 (de) * 2001-12-15 2003-07-03 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Phenylderivate
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
BR0215212A (pt) 2001-12-21 2004-12-07 Novo Nordisk As Ativador de carboxamida ou sulfonamida de glicoquinase, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP4419571B2 (ja) 2002-03-26 2010-02-24 萬有製薬株式会社 新規アミノベンズアミド誘導体
JP4091600B2 (ja) 2002-04-26 2008-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミド及びグルコキナーゼ活性化物質としてのその使用
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
JPWO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA05009059A (es) 2003-02-26 2005-10-19 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de heteroarilcarbamoilbenceno.
BRPI0408332A (pt) 2003-03-14 2006-03-21 Ono Pharmaceutical Co derivados heterocìclicos contendo nitrogênio e medicamentos contendo os mesmos como ingrediente ativo
WO2005028452A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
GB0325402D0 (en) * 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
GB0327760D0 (en) * 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0327761D0 (en) * 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0328178D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
KR20060105872A (ko) 2003-12-29 2006-10-11 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체
AU2005214137B2 (en) * 2004-02-18 2008-05-29 Astrazeneca Ab Compounds
KR20070007103A (ko) * 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도
CA2560286A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
CN101775013A (zh) 2004-09-13 2010-07-14 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006040527A1 (en) * 2004-10-16 2006-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
JP5033119B2 (ja) 2005-04-25 2012-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての新規アザ複素環化合物
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ575514A (en) * 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
US20080234273A1 (en) * 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
JP2009508832A (ja) * 2005-09-16 2009-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ グルコキナーゼ活性化剤としてのヘテロ二環式化合物
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
BRPI0721143A2 (pt) * 2006-12-21 2014-03-11 Astrazeneca Ab Forma cristalina do composto processo para a formação da mesma, uso de um composto, método para tratar doenças mediadas por ativador de glicocinase

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