SA06270215B1 - مشتقات بنزاميد أريل غير متجانسة للإستخدام كمنشطات glk في علاج أمراض السكر - Google Patents

مشتقات بنزاميد أريل غير متجانسة للإستخدام كمنشطات glk في علاج أمراض السكر Download PDF

Info

Publication number
SA06270215B1
SA06270215B1 SA06270215A SA06270215A SA06270215B1 SA 06270215 B1 SA06270215 B1 SA 06270215B1 SA 06270215 A SA06270215 A SA 06270215A SA 06270215 A SA06270215 A SA 06270215A SA 06270215 B1 SA06270215 B1 SA 06270215B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
oxy
methyl
mmol
ethyl acetate
pyrazol
Prior art date
Application number
SA06270215A
Other languages
English (en)
Inventor
كورت جوردون بيك
مايكل جيمس وارينج
دارين ماكيرشير
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36809156&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA06270215(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0514173A external-priority patent/GB0514173D0/en
Priority claimed from GB0516297A external-priority patent/GB0516297D0/en
Priority claimed from GB0523862A external-priority patent/GB0523862D0/en
Priority claimed from GB0524589A external-priority patent/GB0524589D0/en
Priority claimed from GB0607977A external-priority patent/GB0607977D0/en
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA06270215B1 publication Critical patent/SA06270215B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

مشتقات بنزاميد أريل غير متجانسة للإستخدام كمنشطات GLK في علاج أمراض السكر Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use As GLK Activators in the Treatment of Diabetes الملخـــص يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة (I) 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy) ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide وأملاحها وعقاقيرها الأولية التي تستخدم كمنشطات لإنزيم glucokinase (GLK or GK) وبذلك تكون مفيدة في علاج أمراض السكر diabetes من النوع الثاني على سبيل المثال، ويتم أيضاً وصف عمليات لتحضير المركب الذي له الصيغة (I).

Description

‎Y —‏ -_ مشتقات بنزاميد أريل غير متجانسة للإستخدام كمنشطات ‎GLK‏ في علاج أمراض السكر ‎Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use As GLK Activators in‏ ‎the Treatment of Diabetes‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركب : ‎3-{[5-(azetidin-1 -ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(1 S)-1-methyl-2- (methyloxy)‏ ‎ethylJoxy}-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‏© وأملاح منه تعتبر مفيدة في العلاج أو الوقاية من مرض أو حالة طبية تحدث من خلال إنزيم ‎glucokinase (GLK or GK)‏ الذي يؤدي إلى قيمة حدية منخفضة للجلوكوز بالنسبة لإفراز الإنسولين. ويتوقع بالإضافة إلى ذلك أن تُخفض المركبات ‎glucose‏ في ‎pall‏ بزيادة امتصاص ‎glucose‏ الكبدي. ويمكن أن يكون لهذا المركب فائدة في علاج أمراض السكر ‎diabetes‏ من النوع الثاني والسمنة ‎obesity‏ ويتعلق الاختراع أيضاً بتركيبات صيدلانية تتضمن المركب المذكور ‎٠‏ وبطرق لعلاج أمراض تحدث بسبب ‎GLK‏ الذي يستخدم المركبات المذكورة. في الخلية -م البتكرياسية والخلايا الجوهرية ‎al‏ يكون ناقل جلوكوز غشاء البلازما الرئيسي هو ‎Cady GLUT?‏ تركيزات ‎glucose‏ الفسيولوجية؛ لا يكون المعدل الذي ينقل عنده 61,1012 ‎glucose‏ عبر الغشاء معدل نهائي بالنسبة للمعدل الكلي لإمتصاص ‎glucose‏ في هذه الخلايا. ويتم تحديد معدل امتصاص ‎glucose‏ بمعدل فسفرة ‎glucose‏ إلى :
دسم - ‎Iglucose-6-phosphate (G-6-P)‏ لذي يتم تحفيزه بإنزيم ‎glucokinase [1] (GLK)‏ - ويكون لإنزيم ‎GLK‏ قيمة ‎Koy‏ مرتفعة ‎٠١-7(‏ ملي مولار) للجلوكوز ولا يتم تثبيطه بتركيزات فسيولوجية ل ‎G-G-P‏ [1]. ويتم تحديد التعبير عن ‎GLK‏ بأنواع خلايا وأنسجة ‎ALS‏ وبشكل ملحوظ غالباً في خلايا ‎po‏ البنكرياسية وخلايا الكبد (الخلايا الكبدية) [1]. وفي هذه ‎(LAY‏ تكون فعالية 0115 هي © المعدل المحدد لاستخدام ©1005 وبالتالي ينظم مدى إفراز الإنسولين وتخليق الجليكوجين الكبدي المستحث ب ‎glucose‏ . وتعتبر تلك العمليات حرجة في الحفاظ على استقرار وإتزان ‎glucose‏ داخل الجسم ككل ويكون كل منهما عبارة عن خلل وظيفي في أمراض السكر ‎.]١[ diabetes‏ وفي أحد الأنواع الفرعية لأمراض السكر ‎diabetes‏ والمعروف بمرض السكر من النوع الثاني الذي يبدأ لدى البالغين من صغار السن (0401177-2؛ يتم حدوث مرض السكر بفقد ‎GLK‏ للطفرات ‎٠‏ الوظيفية ‎OF]‏ 4]. وتنتج زيادة سكر الدم لدى مرضى ‎MODY-2‏ من الخلل في استخدام ‎glucose‏ ‏في كل من البنكرياس والكبد [*]. ويؤدي الخلل في استخدام ‎glucose‏ في البنكرياس لدى المرضى ب ‎MODY-2‏ إلى ‎dad‏ حدية مرتفعة لإفراز الإنسولين المستحث ‎glucose‏ . وعلى عكس ذلك؛ فإن الطفرات المنشطة النادرة تخفض هذه القيمة الحدية التي تؤدي إلى زيادة إفراز الإنسولين العائلي ‎[va]‏ وبالإضافة إلى فعالية ‎GLK‏ المنخفضة الملحوظة في أمراض السكر ‎«<MODY-2 |‏ يتم أيضاً خفض فعالية إنزيم ‎glucokinase‏ الكبدي في ‎yal pal‏ السكر ‎diabetes‏ من النوع الثاني ‎[A]‏ وبشكل هام فإن زيادة التعبير الإنتقائي الشامل أو الكبدي ل 0116 يمنع أو يحكس نمو النمط الظاهري لمرض السكر في كل من نماذج النظام الغذائي والجيني للمررض ]= ‎VY‏ وعلاوة على ذلك؛ ‎ay‏ العلاج الحاد لمرض السكر من النوع الثاني باستخدام ‎fructose‏ ‏تحمل ‎glucose‏ من خلال إستثارة استخدام ‎glucose‏ الكبدي ‎YT‏
- ويعتقد أنه يتم توسط هذا التأثير من خلال زيادة مستحثة ب ‎fructose‏ في فعالية ‎GLK‏ بالمحتوى السائلي للسيتوبلازم في الخلية الكبدية بواسطة الآلية المذكور فيما بعد ‎DT]‏ ‏ويتم تثبيط فعالية ‎GLK‏ الكبدية من خلال الارتباط مع بروتين تنظيمي ل ‎-(GLKRP) GLK‏ ويتم تثبيت المعقد ‎GLKRP/GLK‏ بواسطة ارتباط ‎fructose-6-phosphate (F6P)‏ مع ال ‎GLKRP‏ وإزالة ‎adn ©‏ بإزاحة هذا الفوسفات السكري بواسطة ‎.fructose-1-phosphate (F1P)‏ ويتم توليد ‎FIP‏ بفسفرة تحدث بسبب إنزيم ‎fructokinase‏ ل ‎JU fructose‏ الغذائي. وبالتالي؛ يتم تنتظيم تكامل المعقد ‎GLKRP/GLK‏ وفعالية ‎GLK‏ الكبدية بطريقة معتمدة على الغذاء حيث يكون ‎FOP‏ سائداً في ‎Ala‏ ‏ما بعد الامتصاص وحيث يسود ‎FIP‏ في حالة ما بعد الأكل. وعلى عكس الخلية الكبدية؛ تعبر الخلية ‎g—‏ البنكرياسية عن 61 في حالة عدم وجود ‎.GLKRP‏ وبالتالي؛ يتم تنظيم نشاط ‎GLK‏ ‎٠‏ الخلية -8 على نطاق واسع بإتاحة ركيزته من ‎glucose‏ . ويمكن لجزيئات صغيرة تنشيط ‎GLK‏ إما بشكل مباشر أو من خلال إزالة تثبيت المعقد ‎.GLKRP/GLK‏ ويتوقع للمركب السابق استثارة استخدام 8100058 في كل من الكبد والبنكرياس حيث يتوقع من الأخير أن يعمل بشكل انتقائي في الكبد. ومع ذلك؛ يتوقع للمركبات بأي مظهر أن تكون ذات فائدة علاجية في علاج مرض السكر من النوع الثاني حيث أن هذا المرض يتميز بخلل استخدام ‎glucose‏ في كلا النسيجين. ‎VO‏ ويتم التعبير عن ‎GLK‏ و ‎GLKRP‏ والقناة ‎Karp‏ في الوحدات العصبية تحت المهادء وهي منطقة من المخ تعتبر هامة في تنظيم توازن الطاقة والتحكم في امتصاص الطعام [14-16]. ولقد أظهرت تلك الوحدات العصبية التعبير عن ببتيدات عصبية للشهية والعيوف ‎Aly [Ye ٠9 V0]‏ تم إفتراض أنها وحدات عصبية مستشعرة للجلوكوز في منطقة تحت المهاد والتي إما أن تثبط أو تستثار بالتغيرات في تركيزات ‎glucose‏ المحيطة ‎[YY VY 9 VY]‏ وتكون قدرة تلك الوحدات ‎٠‏ العصبية على استشعار التغييرات في مستويات ‎glucose‏ مختلفة في مجموعة مختلفة من النماذج ‎Yon‏
ده - الجينية والمستحثة تجريبياً للسمنة [8-77؟]. ويستثير التسريب البطيني داخل ‎(ev) gall‏ لنظائر ‎glucose‏ التي تكون مثبطات تنافسية لإنزيم ‎glucokinase‏ إمتصاص الطعام في الجرذان الهزيلة [749؛ ‎eg JF‏ العكس؛ يكبت تسريب »بز للجلوكوز التغذية ‎[FI]‏ وبالتالي؛ يمكن لمنشطات جزيئية صغيرة ل ‎GLK‏ خفض امتصاص الطعام والوزن من خلال تأثيرات مركزية على ‎GLK‏ ‏© وبناء عليه؛ يمكن لمنشطات ‎GLK‏ استخدام علاجي في علاج اضطرابات الأكل التي تشمل السمنة ‎obesity‏ بالإضافة إلى مرض السكر. ويمكن للتأثيرات تحت المهادية أن تكون مضافة أو مساعدة لتأثيرات نفس المركبات التي تعمل في الكبد و/أو البنكرياس على جعل استقرار واتزان السكر عادياً داخل الجسم لعلاج مرض السكر من النوع الثاني. ‎Jills‏ يمكن وصف نظام ‎GLKRP/GLK‏ ‏كهدف فعال ‎[Sl‏ والسمنة ‎obesity‏ " (له فائدة في كل من مرض السكر ‎diabetes‏ والسمنة ‎obesity V°‏ (. ويتم أيضاً التعبير عن ‎GLK‏ في خلايا معوية صماء معينة حيث يُعتقد أنه يتحكم في الإفراز الحساس للجلوكوز ل ‎peptides‏ الإفراز الداخلي ‎GIP‏ (ع00م©م017م_المنتج للإنسولين المعتمد على ‎-١- Peptide) GLP-1 ( glucose‏ لشبيه ‎Glucagon‏ ) من الخلايا ‎K=‏ المعوية والخلايا ‎L—‏ ‏على التوالي ( ‎(FE 77 ory‏ وبالتالي؛ فإنه يمكن أن يكون لمنشطات الجزيئات الصغيرة لذ ‎GLK‏ ‎٠‏ تأثيرات إضافية مفيدة على إفراز الإنسولين ووظيفة الخلية -5 وبقائها ووزن الجسم كنتيجة لإستثارة إفراز ‎GIP‏ و017-1 من هذه الخلايا المعوية الصماء. ويتم في الطلبين الدوليين رقم 00/5/8747 ورقم ‎EET‏ (لروش) وصف سلسلة لمركبات 11 كمنشطات لإنزيم ‎glucokinase‏ ويتم تقييم الآلية التي تنشط بها تلك المركبات ‎GLK‏ بقياس التأثير المباشر لتلك المركبات في اختبار يتم فيه ربط فعالية ‎GLK‏ بإنتاج ‎‘NADH‏ ‎٠٠‏ الذي يتم قياسه ضوئياً بدوره - أنظر تفاصيل التقييم في المعمل المذكور ‎Lod‏ بعد في هذه الوثيقة.
ويمكن لمركبات الاختراع الحالي تنشيط ‎GLK‏ مباشرة أو يمكن أن تنشط ‎GLK‏ بتثبيط تداخل ‎GLKRP‏ مع ‎.GLK‏ ‎ail,‏ تم أيضاً وصف منشطات ‎GLK‏ في الطلب الدولي رقم ‎١7/088474‏ (بمركبات ‎phenylacetamides‏ « ل ‎(Roche‏ والطلب الدولي رقم 07/055487 (بمشتقات ‎carboxamide and‏ ‎eal Clllly (Novo Nordisk J «sulphonamide °‏ رقم ‎٠00 fo YEAY‏ (بمشتقات ‎carylcarbonyl‏ ل ‎(Novo Nordisk‏ وفي الطلب الدولي رقم ‎«¥/2AvoAo‏ (بمركبات : ‎amino-‏ ‎(substituted benzoylaminoheterocycles, Banyu‏ . ويصف طلبنا الدولي رقم 7/0001 ‎de gana ٠‏ من أحماض بنزويل أمينو بيريديل ‎carboxy‏ لية والتي تعتبر منشطات لإنزيم ‎+(GLK) glucokinase‏ ‎٠‏ ويصف طلبنا الدولي رقم 73/012994 مركب له الصيغة (أ) دملا ‎a‏ 87 ‎(R?),‏ ‎(A)‏ ‏حيث أن ‎R®‏ عبارة عن ‎heterocycle‏ غير مستبدل من غير ‎pyridyl‏ المستبدل ‎carboxylic acids‏ ويصف الطلب الدولي رقم ‎(Banyu) Yeof / ٠‏ مركبات عبارة عن مجموعات فرعية ‎Jd‏ ‎Yo‏ عام لتلك المذكورة في الطلب الدولي رقم ألما 9 ¢ ‎R} Cua‏ تكون على سبيل المثال مرجعي عبارة عن ‎alkyl ether‏ (بها استبدال) وي تكون ‎phenoxy‏ (بها استبدال). ‎You‏
VS
‏ولقد اكتشفنا بشكل مدهش مجموعة صغيرة من المركبات؛ يتم اختيارها بشكل عام من المجموعة‎ ‏؛ والتي يكون لها بشكل عام فعالية‎ ١7/015974 ‏الفرعية لتلك المذكورة في الطلب الدولي رقم‎ ‏تشتمل على سبيل المثال مرجعي على ذوبانية‎ das ‏وخواص طبيعية مفيدة‎ GLK ‏فائقة للإنزيم‎ ‏مائية مرتفعة ونفاذية مرتفعة و/أو ارتباط بروتيني منخفض في البلازما. وبالتالي؛ يتوقع لتلك‎ ‏المركبات التي تحتوي على توازن لتلك الخواص أن تُظهر مستويات مرتفعة من البلازما الخالية من‎ © ‏العقار والفائقة الفعالية في الكائن الحي بعد إعطاء الجرعات عن طريق الفم كما هو محدد على‎ ‏عن طريق الفم (601195). وبالتالي؛‎ glucose ‏سبيل المثال مرجعي بالفعالية في اختبارات تحمل‎ ‏يتوقع لهذه المجموعة من المركبات إعطاء مفعول مرتفع عند الإعطاء عن طريق الفم بجرعة‎ ‏منخفضة وتكون بذلك مناسبة بالتحديد للاستخدام في العلاج أو الوقاية من المرض أو الحالة‎ ‏الطبية التي تحدث من خلال 0116. ويمكن أن يكون لمركبات الاختراع أيضاً فعالية فائقة و/أو‎ ٠ ‏خواص مادية مفيدة (كما سبق وصف ذلك) و/أو مظاهر سمية مناسبة و/أو مظاهر أيضية مناسبة‎ ‏أخرى معروفة في هذا المجال؛ بالإضافة إلى تلك المذكورة في الطلب‎ GLK ‏بالمقارنة مع منشطات‎ . ١7/016176 ‏الدولي رقم‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ )١( ‏يتم طبقاً لمظهر أول للاختراع توفير مركب الصيغة‎ ٠5 which is 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl] oxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide ‏أو ملح منه.‎
Yeon
‎A _‏ _ من المفهوم كذلك أن المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً قد يوجد في صور مذابة أو غير مذابة على سبيل المثال الصور المميئة وقد يكون مفهوما أن هذا الاختراع يشتمل على كل تلك الصور المذابة التي تنشط ‎{GLK‏ ‏ويتعلق الاختراع في مظهر آخر له بمركبات لها الصيغة ‎(I)‏ كما سبق تحديده في هذه الوثيقة © وبعقار أولي منها. وتتمتل النماذج المناسبة للعقار الأولية للمركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ في ‎esters‏ ‏قابلة للتحلل بالماء في الكائن ‎all‏ لمركبات لها الصيغة (0. وبالتالي؛ يتعلق الاختراع في مظهر آخر له بمركب لها الصيغة ‎(I)‏ كما سبق تحديدها في هذه الوثيقة أو ب ‎AL esters‏ للتحلل بالماء في الكائن الحي منها. ويتم في أحد نماذج الاختراع توفير مركبات لها الصيغة ‎oD)‏ ويتم في نموذج بديل توفير أملاح ‎Vo‏ مقبولة صيدلانياً لمركبات لها الصيغة ‎oD)‏ ويتم في نموذج بديل آخر توفير ‎ester‏ قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركبات لها الصيغة ‎ol)‏ وفي نموذج بديل آخرء يتم توفير أملاح مقبولة صيدلانياً ل ‎ALE esters‏ للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركبات لها الصيغة ‎(I)‏ ‏ويمكن إعطاء مركبات الاختراع في صورة عقار أولي. ويكون العقار الأولي عبارة عن مادة منتجة حيوية أو يكون مركب مقبول صيدلانياً قابل للتحلل في الجسم لإنتاج مركب الاختراع ‎ester Jie)‏ ‎٠‏ أو أميد لمركب الاختراع؛ وبالتحديد ‎ester‏ قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي). وتعتبر الصور المختلفة للعقاقير الأولية معروفة في هذا المجال. وبالنسبة لنماذج تلك المشتقات العقاقيرية؛ أنظر: ‎a) Design of Prodrugs, edited by H.
Bundgaard, (Elsevier, 1 985) and Methods in‏ ‎Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K.
Widder, et al. (Academic Press, 1985);‏ ‎b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;‏ ‎Yeon‏
— q — 0) 11. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H.
Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) 11. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and f) © N.Kakeya, ef al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). ‏ويتم في هذه الوثيقة تضمين محتويات المراجع المذكورة سابقاً بالإشارة إليها.‎ ‏القابل للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركب‎ ester ‏وتكون أمثلة العقاقير الأولية كالتالي: يكون‎ ‏مقبول صيدلانياً‎ ester ‏عبارة عن‎ hydroxy sf carboxy ‏الاختراع الذي يحتوي على مجموعة‎ alcohol ‏حمض أصلي أو‎ ZY ‏على سبيل المثال ويتحلل بالماء في الجسم البشري أو الحيواني‎ : ‏مناسبة ومقبولة صيدلانياً على‎ carboxy esters ‏وتشتمل‎ ٠ ‏مثل‎ methoxymethyl, C; to C salkanoyloxymethyl esters ‏مثل‎ C; to Cealkoxymethyl esters pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, C3 to CscycloalkoxycarbonyloxyC; to Cealkyl esters : Jie I-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters Jie ٠١ 5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; and (1-6C)alkoxycarbonyloxyethyl esters.
Yeon
- ١١. ‏القابل للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركب | لاختراع الذي يحتوي على مجموعة‎ ester ‏ويشتمل‎ ‎phosphoramidic ‏تشتمل على‎ ll) phosphate esters ‏غير عضوية مثل‎ esters ‏على‎ hydroxy ‏والمركبات ذات الصلبة التي تتفكك كنتيجة للتحلل‎ a-acyloxyalkyl ethers ‏و‎ ( cyclic esters ‏الأصلية. وتشتمل‎ hydroxy ‏للحصول على مجموعة/ مجموعات‎ ester ‏بالماء في الكائن الحي لذ‎ : ‏على‎ a-acyloxyalkyl ethers afi © ‏القابل للتحلل‎ ester ‏ويشتمل اختيار‎ acetoxymethoxy and 2,2-dimethylpropionyloxy-methoxy ‏و‎ benzoyl ‏و‎ alkanoyl ‏على‎ hydroxy I ‏بالماء في الكائن الحي والذي يشكل مجموعات‎ alkyl ‏(للحصول على‎ alkoxycarbonyl ‏به استبدال. و‎ phenylacetyl ‏و‎ benzoyl 5 phenylacetyl ‏و‎ (carbonate esters ‏(للحصول على مركبات‎ dialkylcarbamoyl and N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl Ye -dialkylaminoacetyl and carboxyacetyl ‏و‎ ( carbamates ‏ويكون الملح المناسب المقبول صيدلانياً لمركب الاختراع عبارة عن ملح إضافة حمضي على سبيل‎ ‏المثال لمركب الاختراع؛ والذي يكون قاعدي بشكل كاف مثل ملح إضافة حمضي على سبيل‎ : ‏المثال مع حمض عضوي أو غير عضوي مثل‎ hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric or maleic acid Vo ‏للاختراع‎ benzoxazinone ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ يكون الملح المناسب المقبول صيدلانياً لمشتق‎ ‏؛‎ potassium | sodium ‏ملح‎ Jie ‏والذي يكون حمضياً بشكل كاف عبارة عن ملح أقلاء معدنية‎ ‏أو ملح مع‎ ammonium ‏وملح‎ ¢ magnesium ‏أو‎ calcium ‏وأملاح معادن أقلاء أرضية مثل ملح‎ : ‏ملح مع‎ Jie ‏القاعدة العضوية التي تعطي 0 مقبول فسيولوجياً‎
{ _— \ \ _— ‎methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or‏ ‎tris-(2-hydroxyethyl)amine‏ ‏وتتمثل خاصية أخرى للاختراع في تركيبة صيدلانية تتضمن مركب له الصيغة )1( كما سبق تحديده أو ملح منه مقبول صيد لانياً مع مخفف أو مادة حاملة مقبولين صيدلانياً . © وطبقاً لمظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير استخدام لمركب له الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً كما سبق تحديده كدواء. وطبقاً لمظهر ‎AT‏ للاختراع؛ يتم توفير استخدام لمركب له الصيغة )1( و ملح منه مقبول صيدلانياً كما سبق تحديده كدواء لعلاج مرض يحدث من خلال ‎GLK‏ في أمراض السكر ‎diabetes‏ من النوع الثاني بالتحديد. ‎dig ٠‏ طبقاً للاختراع أيضاً توفير مركب له الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً للاستخدام في تحضير دواء لعلاج مرض يحدث من خلال ‎(GLK‏ وخصوصاً أمراض السكر من النوع الثاني. ويثم بشكل مناسب ‎ac La‏ المركب كتركيبة صيد لانية للاستخدام بهذه الطريقة . وطبقاً لمظهر آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لعلاج أمراض تحدث بسبب ‎(GLK‏ ‏وخصوصاً أمراض السكر ؛ بإعطاء مقدار فعال من مركب له الصيغة () أو ملح منه مقبول ‎VO‏ صيدلانياً وذلك للكائن الثديي المحتاج لذلك العلاج. وتشتمل أمراض معينة يمكن علاجها بمركب أو تركيبة الاختراع على: انخفاض جلوكوز الدم في أمراض السكر من النوع الثاني بدون مخاطرة كبيرة لانخفاض نسبة السكر في ‎pall‏ (وفعال في ‎Yeon‏
‎Y _‏ \ — علاج النوع الأول) واختلال نسبة الدهون في ‎pall‏ والسمنة ‎obesity‏ ومقاومة الإنسولين ومتلازمة ‎X‏ الأيضية والتحمل الضعيف للجلوكوز. وكما سبقت المناقشة؛ يمكن بالتالي وصف النظام ‎GLKRP/GLK‏ كهدف فعال ‎Sl‏ الناتج عن السمنة ‎obesity‏ " (له فائدة في كل من أمراض السكر ‎diabetes‏ والسمنة ‎(obesity‏ وبالتالي؛ © فطبقاً لمظهر آخر للاختراع يتم استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً في تحضير دواء للاستخدام في العلاج المشترك أو الوقاية؛ وبالتحديد في علاج السكر والسمنة ‎obesity‏ إذا ما تم توفيره. ويتم طبقاً لمظهر آخر للاختراع توفير استخدام لمركب له الصيغة (0 أو ملح منه مقبول صيدلانياً في تحضير دواء للاستخدام في العلاج أو الوقاية؛ وبالتحديد في علاج السمنة. ‎٠‏ ويتم طبقاً لمظهر آخر للاختراع توفير استخدام لمركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً كما سبق تحديده كدواء للعلاج أو الوقاية؛ وبالتحديد في علاج السمنة. ويتم طبقاً لمظهر آخر للاختراع توفير طريقة للعلاج المشترك للسمنة والسكر بإعطاء مقدار فعال من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منه مقبول ‎LV ana‏ وذلك للكائن الثديي المحتاج لذلك. ويتم طبقاً لمظهر آخر للاختراع توفير طريقة لعلاج السمنة بإعطاء مقدار فعال من مركب له ‎٠‏ الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً لكائن ثديي في احتياج لذلك العلاج. ويمكن لمركبات الاختراع أن تكون مناسبة بالتحديد للاستخدام كمواد صيدلانية بسبب الخواص الطبيعية المفيدة و/ الحركية الدوائية و/ المظهر السمي المناسب و/ المظهر الأيضي المناسب.
‎١٠ -‏ - ويمكن على سبيل المثال مرجعي بيان المظهر السمي المناسب باستخدام تقييم اختبار ‎Ames‏ و/أو بالاختبار مقابل قناة الأيون ‎HERG‏ ويمكن على سبيل المثال مرجعي للمظهر الأيضي المناسب أن يعني معدل منخفض للأيض؛ مما يؤدي إلى الخفض في تصفية المركب من الجسم ومن ثم التعرض الزائد للمركب؛ أو يمكن للمظهر الأيضي المناسب أن يعني عدم تشكيل نواتج أيضية © نشطة (يمكن اعتبارها غير مناسبة في بعض الظروف). ويمكن على سبيل المثال مرجعي أن يكون لمركبات المظاهر من (أ) إلى (و) مظاهر سمية مناسبة. ويمكن لتركيبات الاختراع أن تكون في صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم (مثل الأقراص وأقراص الاستحلاب وكبسولات صلبة أو رخوة ومعلقات مائية أو زيتية ومستحلبات ومساحيق أو ‎٠‏ حبيبات قابلة للتشتت وأشربة أو إكسيرات)؛ وللاستخدام الموضعي (مثل الكريمات أو المراهم أو الجلات أو المحاليل أو المعلقات المائية أو الزيتية) وللإعطاء بالاستنشاق (كمساحيق مفتتة بدقة أو أيروسول سائل على سبيل المثال) وللإعطاء بالذّر (كمسحوق مفتت بشكل دقيق على سبيل المثال) أو للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية (كمحلول مائي أو زيتي معقم على سبيل المثال مرجعي لجرعات في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل أو كتحاميل لجرعات في الشرج). ويتم تفضيل صور الجرعات المناسبة للإعطاء عن طريق الفم. ويمكن الحصول على تركيبات الاختراع بالإجراءات التقليدية التي تستخدم سواغات صيدلانية تقليدية معروفة جيداً في هذا المجال. وبالتالي؛ يمكن على سبيل المثال مرجعي احتواء التركيبات المعدة للاستخدام عن طريق الفم على عامل واحد أو أكثر للتلوين و/أو التحلية و/أو النكهة و/أو الحفظ. ‎Yeon‏
وتشتمل على سبيل المثال مرجعي سواغات مناسبة مقبولة صيدلانياً لصيغة القرص على مخفضات خاملة ‎lactose, sodium carbonate, calcium phosphate or calcium carbonate (Jie‏ « وعوامل تحبيب أو تفتيت ‎Jie‏ نشا الذرة أو ‎algenic acid‏ ¢ وعوامل رابطة مثل النشاء وعوامل مزلقة ‎Jie‏ ‎acid sl magnesium stearate‏ ا ‎talc‏ « وعوامل خافضة مثل ‎ethyl‏ أو -م ‎propyl‏ ‎hydroxybenzoate ©‏ ¢ ومضادات أكسدة ‎ascorbic acid Jie‏ . ويمكن ‎gal‏ القرص أن تكون غير مغلفة أو مغلفة أيضاً لتعديل تفتيتها وامتصاصها اللآحق للمكون الفعال داخل القناة المعدية المعوية أو لتحسين ثباتها و/أو مظهرها باستخدام عوامل تغليف تقليدية في كلا الحالتين وبالطرق المعروفة في هذا المجال. ويمكن لتركيبات الاستخدام عن طريق الفم أن تكون في صور كبسولات جيلاتينية صلبة يتم فيها ‎٠‏ خلط المكون الفعال مع مخفف ‎sala‏ صلبة خامل مثل ‎calcium sl calcium carbonate‏ ‎phosphate‏ أو ‎kaolin‏ أو في صورة كبسولات جيلاتينية رخوة يتم فيها خلط المكون الفعال مع ‎slo‏ ‏أو زيت ‎ie‏ زيت الفول السوداني أو برافين سائل أو زيت زيتون. وتحتوي المعلقات المائية بوجه عام على المكون الفعال في صورة مسحوقة بدقة مع واحد أو أكثر من عوامل التعليق مثل : ‎sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium Yo‏ ‎alginate, polyvinyl-pyrrolidone‏ أو صمغ كثيراء أو صمغ عربي ‎٠‏ وعوامل تشتيت أو ترطيب مثل ‎lecithin‏ أو نواتج تكثيف ‎alkylene oxide‏ مع أحماض دهنية ‎(polyoxethylene stearate Jie)‏ أو نواتج تكثيف ل ‎alkylene‏ ‎oxide‏ مع ‎aliphatic alcohols‏ طويلة السلسلة مثل ‎heptadecaethyleneoxycetanol‏ ؛ أو نواتج ‎You‏
و١‏ - تكتيف ل ‎ethylene oxide‏ مع ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية 5 ‎hexitol‏ مثل ‎polyoxyethylene sorbitol monooleate‏ أو نواتج تكثيف ‎ethylene oxide J‏ مع ‎aliphatic‏ ‎alcohols‏ طويلة السلسلة مثل ‎heptadecaethyleneoxycetanol‏ أو نواتج تكثيف ل ‎ethylene‏ ‎oxide‏ مع ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية 5 ‎Jie hexitol‏ :
‎polyoxyethylene sorbitol monooleate °‏ أو نواتج تكثيف ل ‎ethylene oxide‏ مع ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية و ‎polyethylene sorbitan monooleate (Jie hexitol anhydrides‏ . ويمكن أيضاً احتواء المعلقات المائية على واحدة أو أكثر من المواد الحافظة (مثل ‎ethyl‏ أو ‎propyl p-hydroxybenzoate‏ و/أو مضادات أكسدة (مثل ‎(‘ascorbic acid‏ و/أو عوامل تلوين و/أو عوامل إكساب نكهة و/أو عوامل تحلية ‎saccharine s sucrose Jie)‏ أو ‎-(aspartame‏
‎٠‏ ويمكن صياغة معلقات زيتية بتشتيت المكون الفعال في زيت نباتي ‎Jie)‏ زيت فستق العبيد أو زيت الزيتون أو زيت السمسم أو زيت جوز الهند) أو في زيت معدني (مثل بارافين سائل ‎liquid‏ ‎(paraffin‏ . ويمكن أيضاً احتواء المعلقات الزيتية على عامل تغليظ مثل شمع عسل النحل أو بارافين صلب أو ‎cetyl alcohol‏ . ويمكن أيضاً إضافة عوامل تحلية ‎(Fie‏ تلك المبينة سابقاً وعوامل إكساب نكهة لتوفير مستحضر مستساغ عن طريق الفم. ويمكن حفظ تلك المستحضرات بإضافة
‎. ascorbic acid Jie ‏مضاد للأكسدة‎ VO ‏بإضافة الماء‎ Ale ‏وتحتوي بشكل عام المساحيق والحبيبات القابلة للتشتت المناسبة لتحضير معلق‎ ‏على المكون الفعال مع عامل تشتت أو ترطيب وعامل تعليق ومادة حافظة واحدة أو أكثر. ويتم‎ ‏إعطاء نماذج لعوامل التشتت أو الترطيب وعوامل التعليق المناسبة بتلك التي تمت الإشارة إليها‎
‎Yeon
سابقاً بالفعل. ويمكن أيضاً وجود سواغات إضافية ‎Jie‏ عوامل تحلية وعوامل إكساب نكهة وعوامل تلوين. ويمكن أيضاً للتركيبات الصيدلانية للاختراع أن تكون في صورةٍ مستحلبات لزيت في ماء. ويمكن للطور الزيتي أن يكون زيت نباتي مثل زيت الزيتون أو زيت فستق العبيد أو زيت معدني مثل © البارافين السائل على سبيل المثال مرجعي أو خليط لأي من ذلك. ويمكن على سبيل المثال مرجعي لعوامل الاستحلاب المناسبة أن تكون أصماغ تحدث طبيعياً مثل الصمغ العربي أو صمغ الكثيراء أو مركبات فوسفاتيد تحدث طبيعياً مثل فول الصويا § ‎esters lecithin‏ أو ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية و ‎hexitol anhydrides‏ (مثل ‎sorbitan monooleate‏ ) ونواتج تكثيف لل ‎esters‏ ‏الجزئية المذكورة مع ‎ethylene oxide‏ مثل عتما متمد ‎polyoxyethylene sorbitan‏ . ويمكن ‎٠‏ أيضاً احتواء المستحلبات على عوامل تحلية ومنكهة وحافظة. ويمكن صياغة أشربة واكسيرات باستخدام عوامل تحلية ‎Jie‏ : ‎glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or sucrose‏ ويمكن أيضاً احتواء ملطف ومادة حافظة و/أو منكهة و/أو ملونة. ويمكن ‎Lad‏ للتركيبات الصيدلانية أن تكون في صورة معلق مائي أو زيتي معقم قابل للحقن؛ والتي ‎٠6‏ يمكن صياغتها طبقاً للطرق المعروفة باستخدام واحد أو أكثر من عوامل التشتيت أو الترطيب المناسبة وعوامل التعليق التي سبق الإشارة إليها. ويمكن أيضاً للمستحضر المعقم القابل للحقن أن يكون محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مخفف أو مذيب غير سام مقبول عن غير طريق القناة الهضمية ‎Jia‏ محلول في ‎-1,3-butanediol‏ ‏أ
‎١١ -‏ - ويمكن لتركيبات الإعطاء بالاستتشاق أن تكون في صورة أيروسول تقليدي مضغوط ‎Le‏ لتشتيت المكون الفعال إما كأيروسول يحتوي على مادة صلبة مفتتة بشكل دقيق أو كقطيرات سائلة. ويمكن أيضاً استخدام مواد دافعة تقليدية للأيروسول ‎Fie‏ هيدروكربونات مفلورةٍ ‎fluorinated hydrocarbons‏ أو هيدروكربونات متطايرة ‎hydrocarbons may‏ ويتم إعداد وسيلة الأيروسول بشكل تقليدي لتشتيت © كمية معايرة من المكون الفعال. ولمزيد من المعلومات عن الصيغة؛ يشار للقارئ بالرجوع إلى الفصل 75-؟ في المجلد الخامس من ؛ ‎Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),‏ ‎Pergamon Press 1990.‏ ‎٠‏ ويختلف مقدار المكون الفعال الذي يتم دمجه مع سواغ واحد أو أكثر لإنتاج صورة الجرعة الواحدة بالاعتماد بالضرورة على المضيف المعالج وعلى الطريقة المحددة للإعطاء. فعلى سبيل المثال؛ تحتوي الصيغة المعدة للإعطاء عن طريق الفم للبشر بشكل عام على ‎١-5‏ مجم إلى ‎١‏ جم من عامل فعال مركب مع مقدار ملائم ومناسب من الأسوغة التي يمكن أن تختلف من حوالي © إلى حوالي 748 بالوزن من التركيبة الكلية. وتحتوي بشكل عام صور وحدات الجرعة على حوالي ‎١‏ ‎Vo ْ‏ مجم إلى حوالي 5060 مجم من المكون الفعال. ولمزيد من المعلومات عن طرق الإعطاء ونظم الجرعات يشار على القارئ بالرجوع إلى الفصل ‎Yo‏ - © في المجلد الخامس من ‎Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),‏ ‎Pergamon Press 1990.‏
‎١ A —‏ _ وبشكل طبيعي؛ يختلف حجم الجرعة للأغراض العلاجية أو الوقائية من المركب الذي له الصيغة () تبعاً لطبيعة وشدة الحالات وحسب السن والجنس للحيوان أو المريض البشري وحسب طريقة الإعطاء وطبقاً للقواعد الطبية المعروفة جيداً. وعند استخدام المركب الذي له الصيغة )1( في الأغراض العلاجية أو الوقائية؛ سيتم إعطائه بوجه © عام بحيث يتم استيعاب جرعة يومية في مدى على سبيل المثال مرجعي من ‎١009‏ مجم إلى ‎Vo‏ ‏مجم لكل كجم من وزن الجسم؛ ويتم إعطائها على جرعات مقسمة إذا تطلب الأمر ذلك. ويتم بشكل عام إعطاء جرعات منخفضة عندما يتم استخدامها عن غير طريق القناة الهضمية. وبالتالي؛ يتم على سبيل المثال مرجعي بالنسبة للإعطا ءِ في الوريد استخدام جرعة في مدى على سبيل المثال مرجعي من ‎١#‏ مجم إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم بشكل عام. وبشكل مماثل؛ يتم بالنسبة ‎Ye.‏ للإعطا ء بالاستتنشاق استخدام جرعة في مدى على سبيل المثال مرجعي من 0.09 مجم إلى ‎Yo‏ ‏مجم/ كجم من وزن الجسم ‎٠‏ ومع ‎ely‏ يتم تفضيل ‎١‏ لإعطاء عن طريق الفم . ويمكن استخدام ارتفاع فعالية ‎GLK‏ المذكورة في هذه الوثيقة كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع ‎sale‏ ‏و/أو علاج آخر واحد أو أكثر للدواعي التي يتم العلاج فيها. ويمكن تحقيق ذلك العلاج المشترك بإعطاء متزامن أو تتابعي أو منفصل للمكونات الفردية للعلاج. ويمكن للعلاج المتزامن أن يكون ‎٠‏ في صورة قرص واحد أو أقرارص منفصلة. وفي علاج مرض السكر على سبيل المثال؛ يمكن احتواء العلاج الكيماوي على المستويات الرئيسية التالية للعلاج: ‎)١(‏ إنسولين ونظائر للإنسولين؛ ‎(Y)‏ مثيرات لإفراز الإنسولين تشمل مركبات ‎sulphonylureas‏ (مثل ‎glibenclamide,‏ ‎glipizide‏ ) ومنظمات جلوكوز الطعام (مثل ‎¢(repaglinide, nateglinide‏ ‎Yeon‏ dipeptidyl peptidase ‏الإفراز الداخلي (مثل مثبطات إنزيم‎ Jad ‏العوامل التي تُحسّن‎ (7) ¢(GLP-1 ‏ومساعدات‎ IV inhibitors
P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley &
Sons, New York, 1991. ‏من الممكن تحضير المركب‎ 5
The compound 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl)oxy)-5-{[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy } -N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide ‏أو ملح منه بواسطة عملية تتضمن تفاعل‎ 3-hydroxy-5-{[(15)-1-methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy}-N-(5-methylpyrazin-2- yl)benzamide with 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine ٠١ : ‏للحصول على‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-methyloxy)ethyl] oxy)-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide . ‏وبعد ذلك أختيارياً تشكيل ملح منه‎ ‏من الممكن تحضير‎ Yo 3-Hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2- yl)benzamide and 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine
Yeon
‎YY. -‏ - كما تم وصفه في المثال والأمثلة المرجعية تعتبر المركبات الوسيطة المحددة جديدة وتتضمن جانب مستقل من هذا الأختراع. وتتطبق المظاهر البديلة والمفضلة ونماذج مركبات الاختراع في هذا السياق على التركيب © الصيدلي والعملية والطريقة والاستخدام وملامح التصنيع الدوائية المثال والأمثلة المرجعية التالية بغرض التوضيح ولا تهدف إلى الحد من مجال هذا الطلب؛ يمثل كل مركب مثال مرجعي صورةٍ محددة ومستقلة للاختراع. وفي ‎JU‏ و والأمثلة المرجعية غير المقيدة التالية؛ ما لم يذكر خلاف ذلك يتم الآتي: ‎-)١(‏ إجراء عمليات التبخير بواسطة مبخر دوار تحت التفريغ ويتم تنفيذ إجراءات ‎٠‏ المعالجة بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية ‎Jia‏ العوامل المجففة بواسطة الترشيح؛ ) ¥ - إجراء العمليات عند درجة حرارة الغرفة أي تتراوح بين ‎١٠8‏ دم و ‎Canady ad Yo‏ جو من غاز خامل ‎argon Jie‏ أو ‎nitrogen‏ ¢ (©) -إعطاء النواتج للتوضيح فقط وليس من الضروري أن تكون أقصى ما يمكن الحصول عليه؛ )4( تأكيد الصيغ البنائية للمنتجات النهائية ذات الصيغة )1( بواسطة الرنين النووي المغنطيسي ‎(NMR) | ٠‏ وخاصة للبروتون مع قوة مجال للبروتون مقدارها ‎Yoo‏ ميجا هرتز ‎diay)‏ عامة باستخدام ‎(Varian Gemini 2000‏ أو 400 ميجا هرتز (بصفة عامة باستخدام ‎Bruker Avance DPX‏ 0) وأساليب طيف الكتلة؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ وتم قياس قيم الإزاحة الكيميائية للرنين ا
النووي المغنطيسي على نطاق دلتا وتم توضيح تكرارات القمم كالتالي: 5: مفردة؛ ‎id‏ مزدوجة؛ ‎it‏
ثلاثية؛ ‎im‏ متعددة؛ ‎tbr‏ عريضة ‎iq‏ رباعية؛ صنباو: خماسية؛
)0( .لم يتم بصفة عامة تمييز المركبات الوسيطة تماماً وتم تقييم النقاء بواسطة كروماتوجراف
الطبقة الرقيقة (©.11)؛ أو الكروماتوجراف عالي الأداء لسائل ‎(HPLC)‏ أو الأشعة تحت الحمراء ‎«(IR) ©‏ أو تحليل ‎{NMR‏
‎ )7(‏ تشير التنقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي بصفة عامة إلى كروماتوجراف العمود
‏الوميضي ‎٠»‏ على 51:08 ما لم يذكر خلاف ذلك. تم بصفة عامة إجراء كروماتوجراف العمود
‏باستخدام خراطيش ‎silica‏ سابقة التعبئة (من ؛ جم حتى ‎(an 40٠0‏ مثل ‎Redisep™‏ (متاحة على
‎Biotage UK Ltd, ) Biotage ‏أى‎ (Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK. ‏سبيل المثال مرجعي من‎ ‏تشير‎ ٠ ‏مع التصفية التتابعية باستخدام مضخة ونظام تجميع للقطفات‎ «(Hert ford, Herts, UK ٠١
‏بصفة عامة طرق التنقية بواسطة استخلاص الطور الصلب ‎(SPE)‏ إلى استخدام خراطيش الفصل
‏الكروماتوجرافي المعبأة بمواد ‎Jia SPE‏ أعمدة 80742 ‎ISOLUTE®‏ (متاحة على سبيل المثال
‏مرجعي من ؛
‎Business Park, Hengoed, Mid ¢International Sorbent Technology Ltd, Dryffryn
‎¢(Glamorgan, UK Ve
‎(V)‏ تم توليد بيانات طيف الكتلة ‎(MS)‏ على نظام 1.0145 حيث يشتمل مكون ‎HPLC‏ بصفة
‏عامة على معدة 1100 ‎Agilent‏ أو )2795 & 2790) ‎Waters Alliance HT‏ وتم إجراءه على
‏عمود. ‎Phemonenex Gemini C18‏ © ميكرومتر؛ 04 ‎X‏ ؟ مم (أو ما يشابه ذلك) .
‎Yeon
‎yy —‏ — مع التصفية التتابعية بسائل تصفية تتابعية حمضي (مثلاً باستخدام تدريج يتراوح بين صفر 7 و95 ماء/ ‎acetonitrile‏ مع 5 من ‎7١‏ حمض فورميك في خليط من ‎5٠ :٠0‏ ماء: ‎acetonitrile‏ (حجم/ حجم) + أو استخدام نظام مذيب مكافئ مع ‎Yas methanol‏ من ‎(acetonitrile‏ ؛ أو سائل تصفية تتابعية قاعدي ‎ie)‏ باستخدام تدريج يتراوح بين ‎ia‏ 57 180 © ما ‎acetonitrile [s‏ مع © من خليط من ‎A+ ammonia Leo)‏ في ‎acetonitrile‏ » ويشتمل ‎dia,‏ عامة مكون ‎MS‏ على مقياس الطيف ‎Waters‏ تم توليد مخططات الاستشراب للرش بالإلكترونات ‎(BST)‏ ذي شدة قمم الأساس الموجبة والسالبة؛ ومخططات استشراب الامتصاص الكلي للأشعة ‎UV‏ من ‎©٠00١ - 77١‏ نانو مترء وتم إعطاء قيم ‎m/z‏ وتم بصفة عامة تسجيل الأيونات التي توضح الكتلة الأم فقط وما لم يذكر خلاف ذلك فإنها تكون (0/4-11؛ د ‎(A)‏ تشمل مفاعلات الموجات الدقيقة المناسبة ‎«“CEM Explorer” y «<“Smith Creator”‏ ‎«“Biotage Initiator sixty”‏ و ‎¢“Biotage Initiator eight”‏ (9) تم بصفة ‎dale‏ إجراء نقاط الانصهار بواسطة المسح الحراري التفاضلي ‎«(DSC)‏ وتم بصفة عامة إجراء التحليل بصفة عامة باستخدام معدة مثل 050822 ‎Mettler‏ أو ‎Mettler‏ ‏0. تم تسخين عينات ‎Jil‏ من © مجم من المادة عادة؛ محتواة في كفة من الألومنيوم سعة ‎Vo‏ 46 ميكرولتر مزودة بغطاء مثقوب عبر مدى من درجات الحرارة يتراوح بين ©7 م و 775 م بمعدل تسخين ثابت مقداره ‎٠‏ م/ دقيقة. تم استخدام غاز تنظيف به ‎nitrogen‏ بمعدل تدفق ‎٠٠١‏ مل/ دقيقة. من المفهوم أن قيم درجة حرارة البدء و/أو القمة للمسح ‎DSC‏ سوف تختلف بدرجة طفيفة من ‎AT‏ لأخرى؛ أو من طريقة لأخرى» أو من عينة لأخرى ولذلك لن تؤول القيم المعطاة على أنها مطلقة.
)¢( - عوامل حس للإنسولين تشمل عوامل ‎Lala PPAR‏ (مثل 41 ‎pioglitazone‏ ‎«(rosiglitazone‏ وعوامل ذات فعالية مشتركة ل ‎PPAR‏ ألفا وجاما؛ )0( - العوامل التي تعدل توازن ‎glucose‏ الكبدي ‎metformin, fructose 1 Jie)‏ ومثبطات إنزيم 6 ‎bisphosphatase‏ ومثبطات إنزيم ‎glycogen phopsphorylase‏ ومثبطات إنزيم ‎glycogen synthase‏ ‎¢(kinase ©‏ ّ )7( - عوامل لخفض امتصاص ‎glucose‏ من الأمعاء الدقيقة ‎¢(acarbose Jie)‏ )7( - العوامل التي تمنع إعادة امتصاص ‎glucose‏ بالكلى (مثبطات ‎¢(SGLT‏ ‏(/)- عوامل مصممة لعلاج مضاعفات ارتفاع نسبة الدهون لفترة طويلة في الدم (مثل مثبطات إنزيم ‎(inhibitors‏ ¢ ‎(a) ٠‏ - عوامل مضادة للسمنة ‎¢(sibutramine and orlistat Jie)‏ ‎-)٠١(‏ عوامل مضادة لإختلال نسبة الدهون في الدم ‎Ji‏ مثبطات إنزيم ‎HMG-CoA reductase‏ (مثل ‎statins‏ ) وعوامل ‎fibrates) PPARa‏ » مثل ‎٠ (gemfibrozil‏ ومنحيات أيونات حمض الصفراء ‎(cholestyramine)‏ ومثبطات امتصاص الكوليسترول (ستانولات ‎daly‏ ومثبطات تخليقية) ومثبطات امتصاص حمض الصفراء ((1887) ‎nicotinic acid y‏ ونظائره ( ‎fa niacin‏ إنبعاث ‎٠‏ بطيئة)؛ ‎-)١١ )‏ عوامل مضادة لارتفاع ضغط الدم مثل؛ معوقات بيتا ‎«(atenolol inderal Jie)‏ ومثبطات ‎ACE‏ (مثل ‎(lisinopril‏ ومضادات كالسيوم ‎«(nifedipine (Jia) Calcium antagonists‏ ومضادات
‎Y ¢ —‏ — مستقبل ‎Angiotensin‏ (مثل ‎candesartan‏ ( ومضادات ‎Wl‏ وعوامل مدرة للبول ‎furosemide, Jie)‏ ‎¢(benzthiazide‏ ‎(VY)‏ - معدلات ركود تيار الدم في الأوعية مثل مضادات التجلط ومنشطات لتحلل مادة وعوامل مضادة للصفائح الدموية (مثل ‎(aspirin, clopidogrel‏ ومضادات التجلط ‎heparin ) ©‏ ونظائره منخفضة الوزن الجزيئي و ‎warfarin (hirudin‏ ¢ ‎-)١١(‏ عوامل مضادة لمفعول ‎Glucagon‏ ¢ و ) ¢\ - عوامل مضادة للالتهابات؛ مثل العقاقير ‎non steroidal‏ المضادة للالتهابات ‎aspirin Jie)‏ ( والعوامل الإستيرويدية المضادة للالتهاب ‎(cortisone Jia)‏ ويمكن تحضير مركب لاختراع أو ملح منه بأي عملية معروفة يمكن استخدامها في تحضير تلك ‎٠‏ المركبات أو مركبات متصلة بها بنائياً. ويمكن حماية مجموعات وظيفية ونزع حمايتها باستخدام طرق تقليدية. وكأمثلة لمجموعات حماية مثل مجموعات حماية حمض أميني و ‎carboxy‏ ‏(بالإضافة إلى وسيلة للتكوين ونزع الحماية النهائية) أنظر: ‎T.W.
Greene and P.G.M.
Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second‏ ‎Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991‏ ‎٠‏ تم تسخين عينات أقل من © مجم من المادة ‎ale‏ محتواة في كفة من الألومنيوم سعة £0 ميكرولتر مزودة بغطاء مثقوب عبر مدى من درجات الحرارة يتراوح بين ‎YYO 50 YO‏ م بمعدل تسخين ثابت مقداره ‎[a5 ٠١‏ دقيقة. تم استخدام غاز تنظيف به ‎nitrogen‏ بمعدل تدفق ‎٠٠١‏ مل/ دقيقة. من المفهوم أن قيم درجة حرارة البدء و/أو القمة للمسح ‎DSC‏ سوف تختلف بدرجة طفيفة من ال
: Ce ‏آلة لأخرى» أو من طريقة لأخرى» أو من عينة لأخرى. ولذلك لن تؤول القيم المعطاة على أنها‎ ‏مطلقة.‎ ‎: ‏الاختصارات‎ ‎. dichloromethane diethylazodicarboxylate DEAD diisopropylazodicarboxylate DIAD
N,N-DIISOPROPYLETHYLAMINE DIPEA dimethylacetamide dimethyl sulphoxide DMSO dimethylformamide 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride EDAC
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium
HATU hexofluorophosphate ‏الكروماتوجراف السائل مرتفع الضغط.‎ HPLC
Hydroxypropylmethyicellulose HPMC
AL ‏كروماتوجراف السائل/ طيف‎ ١ omc - 1-2- li
N-methyl-2-pyrrolidone ‏طيف الرئين النووي المغنطيسي.‎ tetrahydrofuran wif —— deuterochloroform CDC
Yeon
- YY — ١ ‏مثال مرجعي رقم‎ 1: 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-2-hydroxy-1- - methylethyl]oxy}-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide 0 iD
HO NY © 108 N A N
N._.O ‏تيه‎ ‎0 ‎: ‏ملي مول)‎ ١77 cal v.10) ‏ثم تقليب خليط من‎ 0° 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-2-ylJoxy}-5-[((15)-2-{[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide ‏مولار لمدة 0 دقيقة في درجة حرارة‎ ١ hydrochloric acid (Je ٠١( ‏و‎ methanol (Je V+) ‏في‎ ‏بواسطة‎ ١ pH ‏الغرفة. تمت إزالة المواد المتطايرة في جو مفرغ وأخذ المتبقي إلى رقم هيدروجيني‎ ethyl acetate (Jo V+ X ¥) ‏مائي مشبع واستخلاصه عندئذ في‎ sodium bicarbonate ‏محلول‎ ٠ ‏ماء و(١7 مل) محلول ملحي وتجفيفها‎ (do Tv) ‏وغسل الطبقات العضوية المدمجة بواسطة‎ ‏إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة‎ fie ‏المذيبات في جو‎ Als ‏وترشيحها‎ MgSO, ‏باستخدام‎ ‏في‎ methanol 7٠١0 ‏والفصل التتابعي بواسطة تدرج من صفر إلى‎ silica ‏كروماتوجراف على‎ ‏ليعطي )10 مجم) من المركب المطلوب.‎ ethyl acetate 'H NMR 5 (CDCls): 1.32 (d, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.39 (quin, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.20-4.40 Yo (brm, 4H), 4.58 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 11.50 (s, 1H). m/z 455 (M+H)"
Yeo
‎Y Y —‏ _ تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة من إيثر السيليل الملاثم. المثال الصيغة البنائية ‎NMR m/z‏ مرجعي رقم
‎'"H NMR § (CDCls): 1.35 (d, 3H), 2.25 | 489, 491 oA 01
‎(s, 1H), 2.43 (quin, 2H), 3.77 (m, 2H), | (M+H)" | ٠> Or N
‎4.20-4.40 (brm, 4H), 4.59 (m, 1H), 6.95 Nb
‎(d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39 ‏دحب‎
‎(s, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.27 0
‎(s, 1H), 11.60 (brs, 1H).
‎'H NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.22 (d, 3H), 2.38 | 455 os ١
‎+ 0 Js ‏ب‎
‎(m, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.48 | (M+H) HOY Or N
‎(m, 1H), 4.63 (t, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.91 ‏ب‎
‎(d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.28 ‏لب‎
‎(m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 5
‎11.40 (brs, 1H).
‎'"H NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.33 (d, 3H), 2.40 | 2 ou A Dn ١ (quin, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), | (M+H)" | ‏يخ‎ Oo c 4.25 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.57 (sextet, Ut
‎1H), 6.80 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.28 (m. oY
‎2H), 7.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.61 (s,
‎2H)
‎'H NMR 5 (CDCls): 1.28 )4 3H), 2.26 | 452 8 ‏ىح‎ د١‎ (quin, 2H), 2.48 (t, 1H), 3.67 (m, 2H), | (M+H)" | ‏يح‎ 07 N
‎3.69 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.45 (sextet, ‏أل‎
‎1H), 4.63 (t, 2H), 6.70 9m, 2H), 7.05 oT
‎(m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 5
‎8.02 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.73 (s, 1H)
‏يتم فيما يلي شرح تحضير : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-2-ylJoxy}-5- [(1S)-2-{[(1,1-‏ ‎dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1 -methylethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide ©‏ المستخدم في المثال مرجعي رقم 1:
3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-2-ylJoxy}-5-[((18)-2-{[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide
Si. 0 Is 7 oY Oo N ‏ويلا‎ ‏بل‎ ‎0 ‏مجم؛‎ Yoo) ‏إلى خليط من‎ Potassium carbonate ‏ملي مول)‎ AA ‏جرام؛‎ ٠.٠4( ‏تمت إضافة‎ : ‏ملي مول)‎ +. £9 © 3-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy} - 1 -methylethyl)oxy]-5-hydroxy-N- 1,3-thiazol-2-ylbenzamide (Je ©) ‏في‎ 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine ‏مجم؛ 0.49 ملي مول)‎ 27); ¢ ‏وتسخين الخليط المقلب في درجة 7760 م في "ميكرويف بادئ 3101886" لمدة‎ acetonitrile ‏ساعات. تم السماح بوصول الخليط إلى درجة حرارة وضغط الغرفة وتم تقسيم الخليط بين )04 مل)‎ ٠ ‏وتبخيره إلى متبقي والذي تمت‎ MgSO, ‏محلول ملحي وتجفيفه باستخدام‎ (Ja 5 ١(و‎ ethyl acetate ethyl 7٠٠0-70 ‏والفصل التتابعي بواسطة تدرج‎ silica ‏تنقيته بواسطة كروماتوجراف على‎ 6 في ‎isohexane‏ ¢ ليعطي ‎(aba ٠.٠0(‏ من المركب المطلوب. m/z 569 (M+H)" : ‏.تم تحضير المادة الأولية للمثال مرحعي رقم ١أ بطريقة مشابهة من‎ VO 3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-1-methylethyl)oxy]-5 -hydroxy-N- 1,3-thiazol-2-ylbenzamide
Y¢o
5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine ‏باستخدام‎ ‎yp ‎'H NMR ‏ة‎ (CDCls): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), | 603, 605 Ngo RO 0.81 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 2.32 (quin, 2H), 3.60- | (M+H)" Y 07 3.80 (m, 2H), 4.15-4.35 (brm, 4H), 4.45 (m, 1H), a 6.83 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (s, re 1H), 7.30 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 11.95 (brs, 1H). ‏تم تحضير المادة الأولية للمثال مرحعي رقم ١ب كما هو مشروح فيما يلي:‎ 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]oxy}-5-[((15)-2-{[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-1-methylethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide ©
Si. 0 PN 7 oY 07 N a J 0 ‏مجم؛‎ You) ‏إلى خليط من‎ cesium carbonate ‏ملي مول)‎ ٠.47 aba ».4 7( ‏تمت إضافة‎ : ‏ملي مول)‎ A 3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-5-hydroxy-N- 1,3-thiazol-2-ylbenzamide ٠١ 5.79 ‏مج‎ ٠١٠١(و‎ bromotris(triphenylphosphine)copper ‏مجم؛ 4« ملي مول)‎ £1) ‏وتسخين الخليط‎ DMA (Je ©) ‏في‎ 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine ‏ملي مول)‎ ‏لمدة ؟ ساعات. ثم السماح بوصول‎ "Biotage ‏م في 'ميكرويف بادئ‎ ١ "٠ ‏الم لمقلب في درجة‎
Yeon
دوم الخليط إلى درجة حرارة وضغط الغرفة وتم تقسيم الخليط بين ‎(Je ©+) 5 ethyl acetate (Ja © ١(‏ ماء. تم فصل طبقة ‎ethyl acetate‏ ؛ وغسلها بواسطة )0 ‎(Ja 5٠ X‏ ماء 5 )00 مل) محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ,14850 وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على 8 والفصل التتابعي بواسطة تدرج صفر إلى ‎ethyl acetate 72٠٠١‏ في ‎isohexane‏ ¢ ليعطي © (7؛ مجم) من المركب المطلوب. ‎"HNMR 5 (CDCl): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 2.32 (quin,‏ ‎2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 6.81 (s, 1 H), 6.92 (m,‏ ‎1H), 7.25 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.50‏ ‎(brs, 1H).m/z 569 (M+H)"‏ : ‏تم تحضير المواد الأولية للمثالين ١ج و١د بطريقة مشابهة من‎ ٠ 3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[((1S)-1-methyl-2-{ [tris(1- methylethyl)silylJoxy} ethyl)oxy]benzamide ‏الملائم:‎ bromopyridine ‏باستخدام‎ ‎608 (M+H)" | ‏لخر ت_ . ريز‎
LY Or N oy 608 MH)" | ‏لخ § جيل‎
LY Oe N oF
Yeon
قد يتم تحضير ‎bromotris(triphenylphosphine)copper‏ طبقاً ل ‎Synthetic Communications, 31(18), 2865-2879 (2001)‏ يتم شرح ‎bromotris(triphenylphosphine)copper‏ فيما يلي . ‎bromotris(triphenylphosphine)copper‏ تمت إضافة ‎aba ١١١7(‏ © مول) بروميد تحاس ‎(Y) ©‏ في أجزاء إلى محلول من ‎YY aba 00V.£)‏ مول) ‎triphenylphosphine‏ في ‎).A®)‏ ‏لتر) ‎methanol‏ في درجة حرارة الغرفة (تمت ملاحظة ‎bh‏ حرارة إلى 77 م). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق وتسخينه عندئذ إلى 15 م وتبريده طوال الليل. تم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح» وغسله بواسطة )© ‎XY), ethanol (pas‏ © حجم) ‎diethyl ether‏ وتجفيفها على لباد في جو ‎ge‏ لمدة ساعتين؛ وعندئذ في فرن تفريغ في درجة ‎7١‏ م طوال الليل ليعطي ‎h ٠ ) ١ ٠‏ $ جرام) من المنتج على هيئة مادة صلبة متبلرة. يتم شرح تحضير ‎S-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine‏ المستخدم في تحضير : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-2-ylJoxy}-5-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl)‏ ‎(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏مادة أولية للمثال مرجعي رقم 3 فيما يلي: ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine ٠‏ ‎XN Cl‏ , ‎Th An‏ 0 ‎Yeon‏
اوس تمت إضافة )¥ قطرة) ‎DMF‏ إلى محلول من ‎aha ١(‏ 6.768 ملي مول) ‎6-chloronicotinic acid‏ و(17.؛ مل 7.67 ملي مول) ‎oxalyl chloride‏ في ‎(Ja 7.٠١(و DCM (Je ٠١(‏ 1.75 ملي مول) ‎Y hydrogen chloride‏ مولار في ©60:0. تم تقليب الخليط في درجة ‎pha‏ الغرفة لمدة ؛ ساعات وتبخير ال ‎BD oxalyl chloride y DCM‏ في جو مفرغ. تمت إذابة ‎acid chloride‏ © المتبقي في ‎DCM (de ٠١(‏ وإضافته إلى خليط من )17+ جرام»؛ 1.99 ملي مول) ‎azetidine‏ ‎Y.)£) 4 hydrochloride‏ ملء 17.97 ملي مول) ‎triethylamine‏ في ‎DCM (Je V+)‏ وعندئذ تقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تبخير ‎DOM‏ في جو مفرغ وتقسيم المتبقي بين ‎١ citric acid (Je ©+) 5 ethyl acetate (Jo ٠٠١(‏ مولار. تم ‎Jud‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ تتابعياً بواسطة )+0 ‎sodium bicarbonate (Je‏ مائي مشبع 5 )04 ‎(Jo‏ محلول ‎ale‏ ¢ وتجفيفها باستخدام ‎٠‏ ,04880 وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ والفصل التتابعي بواسطة تدرج ‎acetate 7٠٠0-5٠‏ الإطا» في ‎isohexane‏ ؛ ليعطي ‎٠.77(‏ ‏جرام) من المركب المطلوب.
'H NMR 5 (CDCls): 2.43 (quin, 2H), 4.2-4.4 (brm, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.97 ) 1H), 8.63 (s, 1H). m/z 197 (M+H)" - أ١ ‏المستخدمة في تحضير المواد التمهيدية للأمثلة أرقام‎ halopyridines ‏تم تحضير مركبات‎ ٠5
١د‏ بطريقة مشابهة من ‎nicotinic acid‏ الملائم.
اي
مم ‎rn‏ ‏؟ 4.44 - 4.21 ‎(CDCls): 2.43 (quin, 2H),‏ ة ‎'H NMR‏ ‎(m, 4H), 8.11 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) o‏ 0 ‎'H NMR 6 (CDCl3): 2.35(quin, 2H), 4.25 (t, 2H), 241,243 a 0 Br‏ ‎(t, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.63 (s, (M+H)" LT‏ 4.70 ‎1H). 0‏ ‎(quin, 2H), 4.20 - 4.45 241,243 7‏ 2.42 :(ي020) ة ‎'H NMR‏ ‎(m, 4H), 8.16 (t, 1H), 8.76 (t, 2H) (M+H)" . 1 Er‏ كانت الأحماض النيكوتينية إما مركبات متاحة تجارياً أو مركبات معروفة في الوثائق. مرجع ل -2 ‎(Heterocycles, 15(1) 1981, 21 3-23) (azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ . يتم فيما يلي تحضير : ‎3-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]Joxy}-1-methylethyl)oxy]-5-hydroxy-N- °‏ ‎1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏المستخدم في تخليق المثال مرجحجعي رقم ‎١‏ و ‎١‏ 1 واب. ‎3-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl joxy ( -1-methylethyl)oxy]-5-hydroxy-N-‏ ‎1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‎Yoo‏ ‎I =‏ ‎Trey 6‏ ‎OH ١‏ ‎Cad‏ إضافة محلول ماني من ) ‎Yet‏ جرام؛ ‎V.Yo‏ ملي مول): ‎Yeon‏
— Y $ —
: ‏جرام؛ 7.90 ملي مول)‎ 1.00Y) ‏إلى محلول من‎ lithium hydroxide monohydrate 3-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-5-[((1S)-2-{[(1,1-dimethylethyl) (dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide ‏في جو مفرغ‎ THF ‏وتقليبه في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إزالة ال‎ THF ‏مل)‎ ٠ ) ‏في‎ ‎hydrochloric (Ja 7.76( La) ‏بواسطة‎ ١ pH ‏وضبط المحلول المتبقي إلى رقم هيدروجيني‎ © ‏ثم تقسيم ناتج‎ . methanol ‏الصمغ في‎ All; ‏صمغ؛ وثم ترشيح المحلول‎ OES. ‏عياري‎ ١ acid ‏وغسل المواد العضوية بواسطة محلول ملحي وتجفيفها‎ ethyl acetate (Jo VO) ‏الترشيح بواسطة‎ ‏وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة‎ methanol ‏ودمجها مع محلول‎ MgSO, ‏باستخدام‎ ‎« isohexane ‏في‎ ethyl acetate 740 ‏والفصل التتابعي بواسطة تدرج‎ silica ‏كروماتوجراف على‎
‎Ye‏ لتعطي (5 ال جرام) من المنتج المرغوب. ‎'H NMR 5 (CDCl): -0.02 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 3.67 (m, 2H), 4.43 (sextet,‏ ‎1H), 6.65 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.40 (d, 1H). m/z 409 (M+H)*‏ ‎3-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-5-[((1S)-2-{[(1,1-‏ ‎dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏5 0 ‎Yor? o A‏ ‎H‏ ‏© ‎vo‏ 27 تمت إضافة )1.11 جرام؛ ‎١١‏ ملي ‎٠١١/( tert-Butyldimethylsilyl chloride (Jse‏ جرام؛ ‎7١‏ ‏ملي مول) ‎imidazole‏ إلى محلول من ( ‎٠.94١‏ جرام» 5.74 ملي مول) :
‎Yo —‏ _ ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl]oxy}-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ في(١٠‏ مل) ‎DMF‏ وتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة تحت أنبوبة تجفيف ‎silica‏ طوال الليل. تمت إضافة ‎(Ja Yo)‏ ماء وتقسيم المحلول بواسطة ‎ethyl acetate (do ٠٠١(‏ . تم ‎Jue‏ الطور العضوي بواسطة محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة © كروماتوجراف على ‎silica‏ والفصل التتابعي بواسطة تدرج 716 ‎isohexane ethyl acetate‏ « ليعطي ‎V.0Y0)‏ جرام) من المنتج المرغوب. ‎(CDCl3): -0.17 (d, 6H), 0.00 (s, 6H), 0.65 (s, 9H), 0.76 (s, 9H), 1.08 (d, 3H),‏ ة ‎NMR‏ ترا ‎(m, 2H), 4.25 (sextet, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.06‏ 3.50 ‎(d, 1H). m/z 423 (M-H)‏ ‎3-Hydroxy-5-{[(1S)-2-hydroxy-1-methylethylJoxy}-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide Ye‏ ‎s N‏ 0 وحار 0 ‎HO N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏تمت إضافة (7.19 ‎<a‏ #.0 © ملي مول) ‎ Todo(trimethyl)silane‏ قطرة قطرة إلى محلول من ‎7.١ 1)‏ جرام؛ ‎Yeo‏ ملي ‎(Use‏ : ‎3-hydroxy-5-{[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy}-N-1,3 -thiazol-2-ylbenzamide‏ ‎VO‏ في )+1 ‎acetonitrile (Jo‏ جو خامل وتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎dish‏ ‏الليل. تمت إضافة )© مل) ‎methanol‏ وتقليب خليط التفاعل ‎٠١‏ دقائق إضافية. تمت إضافة )0 ‎(Ja‏ محلول ‎sodium thiosulphate‏ مشبع و(* ‎(Je‏ محلول ‎potassium carbonate‏ مشبع وتقليب ‎Yeon‏
خليط التفاعل ‎٠١‏ دقائق إضافية. تمت إزالة المذيبات العضوية في جو مفرغ واستخلاص المحلول الناتج المقسم بواسطة ‎ethyl acetate (Jo ٠٠١(‏ تم ضبط الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ ‏© بواسطة إضافة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بواسطة ( ‎(Ja ٠٠‏ محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ,02850 وتبخيرها إلى متبقي والذي ثمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ؛ ليعطي ‎٠.9 4١(‏ جرام) من المركب المطلوب. ‎'H NMR 6 (dg-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.52 (m, 2H), 4.50 (sextet, 1 H), 6.55 (t, 1H), 7.04‏ ‎(t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 12.47 (s, 1H). m/z 295 (M+H)"‏ ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy}-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏ل 5 0 ‎~N 0 N° 6 N Ixy‏ ‎H‏ ‎OH Ye‏ تم تقليب محلول من )1.9 جرام) : ‎3-{[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy ( -5-{[(2-methylphenyl)methylJoxy}-N-1,3-‏ ‎thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏و(١٠‏ مل) ثيا أنيسول في )10 ‎trifluoroacetic acid (de‏ في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎١١‏ ‎Vo‏ ساعة. تمت إزالة ‎trifluoroacetic acid‏ في جو مفرغ وتقسيم الزيت المتبقي بين ‎ethyl (de V0)‏ ‎(Jo ٠٠١(و acetate‏ محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي. تم فصل الطبقة المائية واستخلاصها بواسطة ) ‎ethyl acetate (Ja Yo X ١‏ ؛ وغسل الخلاصات العضوية المدمجة بواسطة محلول
ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخيرها إلى إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة
كروماتوجراف على ‎silica‏ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate Jo.‏ في :
‎jsohexane‏ كمادة تصفية ليعطي (4.7 ‎(pha‏ من المركب المطلوب. ‎"HNMR 8 (CDCl): 1.3 )4 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.65 (s,‏ ‎1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (d, 1H). m/z 309 (M+H)" °e‏ ‎3-{[(18)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy}-5-{[(2-methylphenyl)methylJoxy}-N-1,3-‏ ‎thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏ل 5 0 ‎Us‏ 0 ~ ‎N‏ 0 77-07 ‎OH‏ ‏إلى محلول من )3.99 جرام) : ‎3-{[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy}-5-{[(2-methylphenyl)methyl]oxy}-N-1,3- Ve‏ ‎thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏في ‎V£+)‏ مل) ‎DCM‏ تمت إضافة ‎oxalyl chloride (Jo Y.AT)‏ » متبوعاً بواسطة (قطرة واحدة) ‎«DMF‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎١١6‏ ساعة. تمت إزالة ال ‎DCM‏ و ‎oxalyl‏ ‎chloride‏ )33 في جو مفرغ؛ وإذابة ‎cull‏ المتبقي في ‎DCM (Je Yo)‏ وإضافته إلى محلول من ‎2-aminothiazole (aha Y.A£) ٠‏ و ‎triethylamine (Je V.AA)‏ في ‎DCM (Je VO)‏ في درجة صفر — 00 وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة ال ‎DCM‏ ‎triethylamine‏ )20 في جو مفرغ؛ وتقسيم الزيت المتبقي بين ‎ethyl acetate (Ja ٠٠١(‏ و(١٠٠‏ ‎Yeo‏
مل) ‎١ hydrochloric acid‏ مولار. تم فصل طبقة ‎ethyl acetate‏ وغسلها تتابعياً بواسطة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار_ ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي؛ ومحلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎(MgSO,‏ وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎alumina‏ ّ بواسطة ‎ethyl acetate‏ كمادة تصفية ليعطي ‎(aha VY)‏ من المركب المطلوب. ‎"HNMR 56 (CDCls): 1.3 (d, 3H), 2.35 (s,3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m, 6‏ ‎1H), 5.0 (s,2H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.4 (d, 1H). m/z 413‏ ‎(M+H)"‏ ‎3-[(1S)-2-Methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[(2-methylphenyl)methyl]Joxy} benzoic acid‏ 0 ‎YC‏ ‏4 ‎٠‏ تمت إضافة محلول من ‎V0.0)‏ جرام) : ‎methyl 3-[{(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[(2-methylphenyl) methyl]‏ ‎oxy benzoate |‏ في )+ ‎methanol (Je 0+) THF (Jo Yr‏ إلى محلول من )1 ‎lithium hydroxide (pha‏ ‎monohydrate‏ في ‎(de ٠٠١(‏ ماء. تم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط ‎ad‏ ساعة ‎١١‏ ‎YO‏ ساعة وازالة ال ‎methanol s THF‏ .في جو مفرغ.
تم تحميض الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ بواسطة ‎hydrochloric acid‏ واستخلاصه بواسطة 59 ‎ethyl acetate (Je 0. X‏ . ثم غسل الخلاصات العضوية المدمجة بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎(MgSO,‏ وتبخيرها لتعطي )4.00 جرام) من المركب المطلوب. ‎m/z 329 (M-H)‏ ‎Methyl 3-[{(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[(2-methylphenyl)methyl]oxy} ©‏ ‎benzoate‏ ‏0 ‏0 ~ ‎NS‏ ‏5 ‏تم تبريد معلق ‎lie‏ من ‎١9.7(‏ جرام) : ‎Y4.Y)s methyl 3-hydroxy-5-{[(2-methylphenyl)methyl]oxy}benzoate‏ جرام)_ بوليمر ‎٠‏ تمتطم؟هطم1رص101 محمول في ( ‎٠‏ مل) ‎DCM‏ جاف في حمام ثلج وتمت إضافة ‎VV.AA)‏ ‎ diisopropylazodicarboxylate (Je‏ قطرةٍ قطرة. تم تقليب خليط التفاعل في درجة صفر - © م لمدة ‎"٠‏ دقيقة وتمت إضافة : ‎(R)-1-methoxy-propan-2-ol‏ قطرةٍ قطرة. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة 17 ساعة؛ وترشيحه خلال تراب دياتومي وتبخير ال ‎DCM‏ إلى متبقي والذي تمت تنقيته ‎NO‏ بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ بواسطة ‎ethyl acetate Lye‏ في ‎isohexane‏ كمادة تصفية ليعطي ‎٠ VY)‏ جرام) من المركب المطلوب.
os. = '"H NMR 8 (CDCly): 1.3 (d, 3H), 2.4 (s,3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.0 (s,2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.4 (d, 1H)
Methyl 3-hydroxy-5- {[(2-methylphenyl)methyl]oxy} benzoate 0
HO 108 0 4 إلى محلول من )04 ‎٠.70 caba‏ مول) ‎methyl 3,5-dihydroxybenzoate‏ في )+ +© ‎DMF (Ja‏ © في درجة صفرٌ م تمت إضافة ‎YY aha ٠٠١8(‏ .+ مول) ‎sodium hydride‏ جزء جزء»؛ والحفاظ على درجة حرارة التفاعل أقل من ١٠م.‏ تم السماح لخليط التفاعل بالدفء إلى ‎ca Ve‏ وتم التقليب لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم تبريد الخليط إلى صفز م وتمت إضافة محلول من ‎».7١7 (Ja ¥1 )‏ مول) ‎2-methylbenzyl bromide‏ في )+© مل) ‎DMF‏ على مدى ‎١‏ ؟ دقيقة. تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجو المحيط وتركيزه في جو مفرغ؛ وتقسيم الزيت المتبقي ‎٠‏ بين ‎cela (Jw YO +) g ethyl acetate (Jove)‏ وفصل طبقة ‎ethyl acetate‏ وغسلها تتابعياً بواسطة ماء ومحلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ,14850 وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من صفر - ‎ethyl 7٠٠0‏ ‎acetate‏ في ‎isohexane‏ ليعطي ‎YV.9)‏ جرام) من المركب المطلوب. ‎"HNMR 5 (CDCl3) 2.39 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.69 (t, 1H),‏ ‎(m, 6H). Yo‏ 7.15-7.42 ‎Yeo
يتم فيما يلي شرح تحضير : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[((1S)-1-methyl-2-{[tris(1-‏ ‎methylethyl)silylJoxy}ethyl)oxy]benzamide‏ 2Y - z ١ ‏المستخدم في تخليق المثال مرجعي‎ 3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[((1S5)-1-methyl-2- {[tris(1- ° methylethyl)silyl]oxy}ethyl)oxy]benzamide
Ar Ar i ‏ل‎ N— — I 0 © 0 - N KJ
H
OH
: ‏جرام» 5004 ملي مول)‎ YOY) ‏إلى‎ 7٠١ ‏على كربون‎ Palladium ‏تمت إضافة‎ 3-(benzyloxy)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-{(1S)-1-methyl-2-[(triisopropylsilyl) oxy]ethoxy}benzamide ٠١ ‏في جو 00ع:ه. تمت إزالة غاز خليط التفاعل ووضعه تحت بالون‎ THF (Je EA) ‏في‎ ‏وتم ترشيح الخليط خلال تراب‎ argon ‏ساعة. تم إحلال الجو بواسطة‎ VT ‏وتقليبه لمدة‎ 008 aba YAY) ‏دياتومي ثم تبخير ناتج الترشيح وتجفيفه تحت تفريغ عال لمدة ساعة واحدة ليعطي‎ ‏من مركب العنوان.‎ 'H NMR 5 (CDCl): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, Vo 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H). m/z 448 (M+H)", 446 (M-H)’
Yeon
~ sy — 3-(Benzyloxy)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-{(15)-1-methyl-2-[(triisopropylsilyl) oxy]ethoxy}benzamide he 7 ‏لال‎ ‎oY 0 ‏ب‎ ‎2
تمت إضافة ‎TVA alia YV.0)‏ ملي مول) ‎HATU‏ إلى ‎YY.)‏ جرام» ‎©٠١89‏ ملي مول) : ‎3-(benzyloxy)-5-{(15)-1-methyl-2-[(triisopropylsilyl)oxy]ethoxy} benzoic acid ©‏ متبوعاً بواسطة إضافة )+ € ‎V‏ مل) ‎(DMF‏ وتبريده إلى صفز م. تمت إضافة )1 ‎١٠١8 (aha‏ ملي مول) ‎3-Amino- 1-methylpyrazole‏ متبوعاً بواسطة ‎DIPEA (dw 7٠١(‏ وتم تقليب خليط التفاعل في جو ‎argon‏ في درجة صفز م لمدة ؟ ساعات. تم تبخير المذيب وتمت إذابة المتبقي في ‎Or)‏ ‎ethyl acetate (Je‏ وغسله بواسطة )+ + ¥ ‎(Ja‏ محلول ‎citric acid‏ و ‎(Je Yor)‏ محلول ‎sodium‏ ‎(Jw YO XY) 5 ¢ bicarbonate ٠‏ محلول ملحي مشبع. تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام ‎(MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها. أعطت التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎:١‏ 4 إلى ‎hexanes : ethyl acetate ١ :١‏ ؛ ‎YV.Y)‏ جرام) من مركب العنوان
على هيئة زيت عديم اللون. ‎(CDCls): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s,‏ 5 111121 ‎3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, Yo‏ ‎1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 -7.5 (m, 5H), 8.5 (s, 1H). m/z 538 (M+H)"‏ ‎Yé¢ou‏
3-(benzyloxy)-5-{(1S)-1-methyl-2-[(triisopropylsilyl)oxy] ethoxy} benzoic acid ‏بح‎ 0
ET
4 (Jo ٠٠١( lithium hydroxide monohydrate (dso +. YAY (aha VY.) £) ‏تمت إضافة‎ ‏مول):‎ IT) ‏ماء إلى محلول من (17 جرام»‎ ‏في‎ methyl 3-(benzyloxy)-5-{(15)-1-methyl-2-[(triisopropylsilyl)oxy]ethoxy} benzoate © ‏م. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 17 ساعة» وإزالة ال 1117 في‎ "$Y ‏وتدفئته إلى‎ THF (Ja Veo) ‏وزن/‎ ٠١ citric acid ‏بواسطة‎ © pH ‏جو مفرغ وتحميض الخليط الناتج إلى رقم هيدروجيني‎ ‏وتم تجفيف الطبقات العضوية‎ ethyl acetate ‏مل)‎ Yoo XY) ‏حجم. تم استخلاص هذا بواسطة‎ ‏من مركب العنوان.‎ (aha 6007( ‏وترشيحها وتبخيرها لتعطي‎ MSOs ‏المدمجة باستخدام‎ 'H NMR 56 ‏:(يل020)‎ 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, ٠١ 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3 -7.5 (m, TH). m/z 457 (M-HY)’
Methyl 3-(benzyloxy)-5-{(1S)-1-methyl-2-[(triisopropylsilyl)oxy]ethoxy} benzoate
YY 0 > oY 0 TO 07 2
Yeo
تمت إضافة )07.1 جرام»؛ 47 7 ملي مول) ‎(2R)-1-[(Triisopropylsilyl)oxy]propan-2-ol‏ إلى محلول من )04 ‎YE aha‏ ملي مول) ‎benzoate‏ ( نه[ 1 جطاعده1 جمعم] )-5حن<معلنيط-3 ‎methyl‏ ‏)1¥.0 جرام» ‎YEY‏ ملي مول) ‎triphenylphosphine‏ في )++ ‎THF (Jw‏ جاف؛ في درجة صفز م؛ متبوعاً بواسطة إضافة (7.7؛ مل؛ ‎YEY‏ ملي مول) ‎DIAD‏ على مدى £0 دقيقة في جو ‎ad. argon ©‏ تقليب خليط التفاعل في ‎Sia‏ م لمدة ساعة واحدة والسماح له بالتدفئة حتى درجة حرارة الغرفة على مدى ساعة وعندئذ تقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎de lu‏ واحدة. تم تبخير ال ‎THR‏ وتمت إضافة خليط من ‎hexane (Je VY ١(و ethyl acetate (Jo A+)‏ . وتقليب هذا الخليط لمدة ساعتين وترشيحه. تم غسل الرإسب بواسطة خليط من ‎ethyl acetate (Ja T+)‏ و ‎(Jo ٠8١(‏ ‎hexane‏ وتبخير ناتج الترشيح. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود؛ء والفصل التتابعي ‎٠‏ بواسطة ‎٠١ :١ hexanes : ethyl acetate‏ إلى ‎٠0 :١‏ ليعطي )1050 ‎(pha‏ من مركب العنوان. "HNMR 5 (CDCls): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.2 (s, 1H). 7.3 ~7.5 (m, 6H). m/z 471 (M-HY (2R)-1-[(Triisopropylsilyl)oxy]propan-2-ol ٠
Sis OH
RY
V0 ‏ببطء على مدى‎ Triisopropylsilyl chloride (Js ‏ملي‎ Tar ‏مل؛‎ ATLA) ‏تمت إضافة‎ (d= ٠٠١( ‏في‎ (2R)-propane-1,2-diol ‏جرام» 790 ملي مول)‎ YA. 7( ‏دقيقة إلى محلول من‎ ‏الح‎
— م ع — ‎DMF‏ في درجة صفز م مع الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية أقل من 10 م. تم إتباع هذا بواسطة (176.4 ‎cain‏ 975 ملي مول) ‎imidazole‏ وتم السماح لخليط التفاعل بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه في جو ‎argon‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة ‎[da Tov)‏ ‎٠‏ مل) ‎١ hydrochloric acid‏ مولار/ ‎diethyl ether‏ . تم فصل الطبقة العضوية وغسلها © بواسطة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار متبوعاً بواسطة محلول ملحي مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎(MgSO;‏ وترشيحها وتبخيرها. أعطت التنقية بواسطة التقطير عند ‎٠١‏ مم ‎(aba 19.0) a 4-١ - 0 (GB‏ من مركب العنوان على هيئة زيت عديم اللون. ‎'"H NMR 5 (CDCl): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.05 (d, 3H), 2.55 (s, 1H), 3.45 (dd,‏ ‎1H), 3.7 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H).‏ ‎methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl]Joxy}benzoate | ٠
Oo 0 ‏م‎ ‎0 ِ
OH
‏تمت‎ DMF ‏في )1 لتر)‎ methyl 3,5-dihydroxybenzoate ‏إلى محلول مقلب من )90.© مول)‎ ‏؛ وتقليب المعلق في درجة حرارة الجو المحيط في جو‎ Potassium carbonate ‏إضافة (9 مول)‎ ‏ببطء على مدى ساعة واحدة؛‎ benzyl bromide ‏إلى هذا تمت إضافة (47 .8 مول)‎ argon ‏وتقليب خليط التفاعل طوال الليل في درجة حرارة الجو المحيط. تم إخماد خليط‎ (JB ‏بطرد حرارة‎ VO ‏لتر) ماء. تم‎ YO) ‏متبوعاً بواسطة‎ ammonium chloride ‏التفاعل بحرص مع )0 لتر) محلول‎ ‏تم غسل الخلاصات‎ DCM ‏لتر)‎ * X ‏لتر و1‎ ¥ x ١( ‏استخلاص المعلق المائي بواسطة‎
Yé¢or
المدمجة بواسطة ‎٠١(‏ لتر) ‎ele‏ وتجفيفها باستخدام ‎MSO;‏ طوال الليل. تم تبخير المحلول في جو مفرغ؛ والتتقية الكروماتوجرافية للمنتج الخام في ¥ دفعات (عمود وميض ‎XV‏ ؟ كجم ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة تدرج يتكون من ‎hexane‏ يحتوي على ‎7٠١ DCM‏ إلى ‎DCM‏ صافي إلى ‎DCM‏ يحتوي على ‎(ethyl acetate 75٠‏ لإلغاء مادة البداية. تمت التنقية الكروماتوجرافية © إضافياً في دفعات ‎١75‏ جرام ‎١ HPLC)‏ ميكون؛ © كجم ‎silica‏ طول عادي؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎isohexane‏ يحتوي على ‎77١‏ حجم/ حجم ‎(ethyl acetate‏ ليعطي (حصيلة ‎(AY)‏ من المركب المطلوب. ‎'H NMR § (d-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H),‏ ‎(m, 5H), 9.85 (br s, 1H).‏ 7.3-7.5 ‎٠١‏ مثال مرجحعي رقم ‎Y‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1 S)-1-methyl-2-(methyloxy)‏ ‎ethylJoxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‎DO‏ 1 ‎H‏ ‏> ‏لا ‎TX‏ ‏0 ‏تمت إضافة ( 1 جرام؛ ‎٠.7١‏ ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ إلى خليط من ‎taba +.Y)‏ ‎Vo‏ 213 ملي مول) :
[
3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3- ylbenzamide (J ©) ‏في‎ 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine ‏مجمء؛ 17+ ملي مول)‎ 4 )s 1 ‏لمدة‎ ‘Biotage ‏م في "ميكروويف بداية‎ ٠6 ‏وتسخين الخليط المقلب في درجة‎ acetonitrile ethyl ( ‏مل‎ On ) ‏للخليط بالوصول إلى درجة حرارة وضغط الغرفة وتقسيمه بين‎ d ‏ساعات. ثم السما‎ © ‏مل) ماء و(50‎ 50 X 0) ‏وغسلها بواسطة‎ ethyl acetate ‏ماء. تم فصل طبقة‎ (Jo 0+) 5 acetate ‏وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة‎ MgSO, ‏مل) محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام‎ ethyl ‏في‎ methanol lo— ‏؛ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من صفر‎ silica ‏كروماتوجراف على‎
‎acetate‏ ¢ ليعطي ‎YoY)‏ مجم) من المركب المطلوب. ‎'H NMR 5 (CDCl): 1.33 (d, 3H), 2.38 (quin, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), Ve‏ ‎(s, 3H), 4.42 - 4.18 (m, 4H), 4.58 (sextet, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.97 (d,‏ 3.74 ‎1H), 7.21 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (s,‏ ‎1H).m/z 466 (M+H)"‏ بطريقة مشابهة؛ تم تحضير الأمثلة أرقام ‎fy‏ - ؟ز باستخدام ‎halopyridines 5 phenol‏ المناسبين:
‎١١ ‎ro ‎Yeo
— $ A — 'H NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.31 (d, 3H), 2.36 500 1 ‏لخ‎ iy (quintet, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.59 - 3.45 ١ (M+H)" YC 1 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.39 - 4.15 (m, 4H), 4.55 (sextet, 1H), 6.79 (d, 1H), a 6.92 ) 1H), 7.20 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), a 7.35 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.42 (s, 1H) "TH NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.36 (d, 6H), 2.39 439 7 ‏كز‎ LY (m, 2H), 4.42 - 4.19 (m, 4H), 4.58 (M+H)* YOO N : (septet, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), LY 6.98 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), ‏جام‎ ‎7.40 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.41 (d, a J 1H), 12.21 (s, 1H 'H NMR 5 (CDCl): 1.37 (d, 6H), 2.39 473 2 Y (quintet, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 4H), 4.59 ١ (M+H)" 7 N c (septet, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), a LX 8.16 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 12.37 (s, 1H) re "HNMR 6 (CDCly): 1.32 (d, 6H), 2.34 436 ‏م جر‎ (quintet, 2H), 3.71 (s, 3H), 437 -4.17 ١ (M+H)" YOO N (m, 4H), 4.54 (septet, 1H), 6.77 (d, 1H), X 6.82 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.15 (t, IH), a J 7.23 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 8.04 (m, 1 1H), 8.38 (d, 1H), 8.85 (s, IH) 'H NMR & (CDCls): 1.37 (d, 6H), 2.40 470 ٠ ‏ذخ‎ AY (quintet, 2H), 3.78 (s, 3H), 441-420 | ‏“يحم‎ 7 N (m, 4H), 4.61 (septet, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 ) 1H), 7.20 (t, 1H), 7.29 (m, 1H), a CX 7.32 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), ‏ب‎ ‎8.72 (s, 1H 'H NMR 5 (CDCL): 1.34 (d, 3H), 2.39 484 2 y (quintet, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), | (M+H)" YC N 2 3.63 - 3.49 (m, 2H), 4.43 - 4.20 (m, 4H), 4.61 (sextet, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.37 (t, ‏ركه‎ ‎1H), 7.44 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 11.08 (s, I 1H)
TH NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.34 (d, 3H), 2.40 518 2 ‏لاز‎ Y (quintet, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), | (M+H)" YC ‏جح برذ‎ 3.64 - 3.49 (m, 2H), 4.45 - 4.20 (m, 4H), LT 4.61 (sextet, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.40 (t, > 1H), 7.42 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.21 (d, OAL, 1H), 11.32 (s, 1H © .١ ‏في المثال مرحعي رقم‎ halopyridines ‏يتم شرح تحضير مركبات‎
Yeon
يتم فيما يلي شرح تحضير : ‎3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide‏ ‏المستخدم في تخليق الأمثلة ؟ و ؟أ: ‎3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- ©‏ ‎yl)benzamide :‏ ال 0 ‎~o DT 0 0 N SN‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏إلى محلول من ‎VY)‏ جرام) : ‎3-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide ٠١‏ في ) 84 ‎THF (Ja‏ و( 8 مل) ‎methanol‏ تمت إضافة ‎\Al V)‏ مجم) ‎Palladium‏ على كربون ‎٠‏ على هيئة ملاط في ‎١‏ مل) ‎THF‏ و(١‏ مل) ‎methanol‏ . تم وضع الخليط في جو ‎Erie‏ ‏وتقليبه في جو ‎hydrogen‏ لمدة ‎Ve‏ ساعة. تم ترشيح الخليط خلال تراب دياتومي بواسطة التبخير في جو مفرغ. تمت إذابة البقايا في ‎٠١(‏ مل) ‎ethyl acetate‏ ؛ ومعالجتها بواسطة )+ مل) ‎isohexane | ٠‏ ¢ وفصل المادة الصلبة بالترشيح وغسلها بواسطة ) ‎isohexane (Je o.‏ لتعطي (لا 08.1 جرام) من المركب المطلوب والذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ال
—_— Q ٠ — "HNMR & (d-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, obscured by water), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H). m/z 306 (M+H)", 304 (M-H) 3-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5- [(phenylmethyl)oxy]benzamide © 0 = ~ N— oY 0 ‏ب‎ ‎H ‎5 ‎: ‏جرام)‎ ALYY) ‏تم تبريد محلول من‎
‎3-[(18)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5- ) [phenylmethyl]oxy} benzoic acid‏ إلى درجة ‎Ja‏ م. تمت ببطء إضافة ) 81 ‎DMF (Ja +.Y0) 5 oxalyl chloride (Je‏ مع التقليب. تم ‎٠‏ السماح بدفء الخليط إلى درجة حرارة ‎gall‏ المحيط والتقليب لمدة ‎١7‏ ساعة؛ بعدها تمت إزالة المواد العضوية في جو ‎fin‏ والفصل الأزيوتروبي للبقايا بواسطة ‎toluene (Jo VO)‏ . تمت إذابة
‏المادة الخام في )° 7 ‎DCM (Ja‏ واضافتها ببطء إلى معلق مقلب من ‎Y. vo)‏ جرام) : ‎3-Amino-1-methylpyrazole‏ و(4 ‎DIPEA (Js ٠١‏ في ‎(Je V0)‏ 0014. تم تقليب الخليط في درجة حرارة ‎gall‏ المحيط لمدة ‎VA‏ ساعة؛ قبل أن يتم تبخير المواد العضوية في جو مفرغ وإذابة ‎٠‏ المتبقي في (150 ‎ethyl acetate (Jw‏ . تم غسل المواد العضوية بواسطة ‎٠٠١(‏ مل) ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎١‏ مولار 5 )00 مل) محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎(MgSO,‏ قبل
‎Yeon
١ه‏ - التبخير في جو مفرغ ليعطي مادة خام. تمت التنقية الكروماتوجرافية لهذا على ‎7٠00‏ جرام عمود ‎SiO; Vo Biotage Flash‏ (التصفية بواسطة ؟ إلى 290 ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ )؛ وتم تبخيره في جو مفرغ ليعطي (7.097 ‎(aba‏ من المركب المطلوب. ‎(d¢-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, obscured by water), 3.40-3.52 (m,‏ ة ‎"H NMR‏ ‎2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), °‏ ‎(s, 1H), 7.32-7.47 (br m, SH), 7.58 (m, 1H), 10.73 (s, 1H). m/z 396 (M+H)".‏ 7.24 ‎3-[(18)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoic acid‏ 0 ‎MeO © © 0‏
تمت معالجة محلول من )8 ‎YY.‏ ملي مول) : ‎methyl 3-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethylJoxy} benzoate | ٠‏ في خليط من (777 مل) ‎THF‏ و(4 77 مل) ‎methanol‏ بواسطة محلول من (77؟ ملي مول) ‎Y sodium hydroxide‏ مولارء وتقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الجو المحيط. تم ‎Candas‏ المحلول الناتج بواسطة ‎sla (Jo You)‏ وإزالة معظم المذيب العضوي في جو مفرغ. تم غسل المعلق الناتج بواسطة ‎Yoo XV)‏ مل) ‎diethyl ether‏ والخلص من الغسلات ‎V0‏ العضوية. تم تحميض المحلول المائي الناتج إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ ؛ بواسطة محلول
‎Y —‏ م ‎hydrochloric acid‏ ؟ مولار واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate (J ٠٠١ XY)‏ ليعطي (حصيلة 49 ‎JA‏ ( من المركب المطلوب . ‎"H NMR 5 (ds-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app‏ ‎t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, SH), 12.67 (br s, 1H)‏ ‎methyl 3-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethylJoxy} benzoate ©‏ 0 ‎MeO 0 0‏ 0 2 إلى محلول من ‎١/97.4(‏ ملي مول) ‎methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyloxy}benzoate‏ في ‎THF‏ تمت إضافة ) يدا جرام من تحميل ملي مول جرام « ‎yoo‏ ملي مول ( ‎triphenylphosphine‏ محمول على بوليمر و("١٠‏ ملي مول) :
‎٠١‏ 001 0<7-2-0:0ا©:-1-()-(2). تمت تغطية المحلول المقلب بواسطة ‎argon‏ وتبريده في حمام تلج. تمت إضافة محلول من ) ‎١٠١‏ ملي ‎DIAD (Js‏ قطرة قطرة بواسطة حاقئة على مدى ‎٠١‏ ‏دقائق. تم تقليب المحلول لمدة ‎7١‏ دقيقة وترشيحه وغسل المتبقي بواسطة )+ + © مل) ‎THF‏ تم دمج ناتج الترشيح والغسلات؛ وتبخيرها لتعطي المركب المطلوب والذي تم استخدامه بدون تنقية
‎'H NMR 5 (ds-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, Vo
‎2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)
‎Y —_‏ 0 -— احتوى طيف ‎THNMR‏ أيضاً على إشارات متماشية مع كمية صغيرة من : ‎.bis(1-methylethyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate‏ ‏يتم في المثال مرجعي رقم اج شرح تحضير : ‎.methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl]oxy}benzoate‏ © يتم فيما يلي شرح تحضير ‎3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏المستخدم في تحضير الأمثلة أرقام "ب وأج: ‎3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏ل ‎S‏ 0 جل 0 ‎N N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏تمت إذابة (7. ‎١١‏ جرام) : ‎3-[(1-Methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide | ٠‏ فسي ) ‎1٠‏ ‏مل) ‎trifluoroacetic acid‏ ومعالجته بواسطة ‎١١7.8(‏ مل) ‎thioanisole‏ . تم ترك الخليط لتقليب في درجة حرارة ‎gall‏ المحيط لمدة ‎VA‏ ساعة قبل أن تتم إزالة ‎trifluoroacetic acid‏ في جو مفرغ. تمت معالجة ‎La‏ بواسطة ‎isohexane (Jo ٠٠١(‏ وتم فصل المادة الصلبة بالترشيح؛ وقبل أن يتم غسله بواسطة ( ‎isohexane (Jo ٠١ XY‏ إضافي. تمت إذابة المادة الصلبة في ‎ethyl (de ٠٠١0(‏ ‎acetate VO‏ وغسله بواسطة ‎(Jo ٠٠١(‏ محلول ‎Sle sodium bicarbonate‏ مشبع. تم غسل المواد ‎Yeon‏
_ م
العضوية بواسطة ) ‎(Je Yoo‏ ماء و) ‎٠‏ مل) محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ قبل التبخير في جو مفرغ لتعطي ‎sale‏ صلبة ‎Ally‏ تم غسلها بواسطة )+ ‎isohexane (da Yo‏ وتجفيفها
في جو مفرغ لتعطي (7.18 جرام) من المركب المطلوب. ‎'"H NMR 5 )-01480(: 1.27 (d, 6H), 4.55 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.14 (s,‏ ‎1H), 7.25 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.44 (s, 1H). m/z 279 (M+H)", 277 (M-Hy ٠‏ ‎3-[(1-Methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏
ل 5 0 ‎ry‏ 18 7 ‎H‏ ‏< ‏إلى محلول من )+¥ ‎3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid (aha‏ في )£04 مل) ‎DCM‏ مبرد إلى درجة صفرٌ م تمت ببطء إضافة ‎١7١7(‏ مل) ‎oxalyl chloride‏ ‎٠‏ و(4؛.»؛ ‎DMF (Je‏ مع التقليب. تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة ‎gall‏ المحيط وتقليبه لمدة ‎٠١‏ ساعة إضافية؛ تمت بعدها إزالة المواد العضوية في جو مفرخغ؛ والفصل الأيزوتروبي للبقايا بواسطة ‎٠٠١(‏ مل) ‎toluene‏ . تمت إذابة المادة الخام في ‎٠٠١(‏ مل) ‎DCM‏ وإضافته ببطء إلى معلق مقلب من ( ‎(aha ٠‏ عام عمنطمصتصة-2 و (7. 7 مل) ‎diisopropylethylamine‏ ¢ في 8 مل) ‎.DCM‏ تم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎Ve‏ ساعة؛ قبل أن تتم ‎٠‏ إزالة المواد العضوية في جو مفرغ. تمت إذابة البقايا في )+ ‎ethyl acetate (Ja Yo‏ وغسلها بواسطة ‎١ (Sle hydrochloric acid (Je Yo +)‏ مولار. تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎Yoo)‏ مل) ‎Yeon‏
‎ethyl acetate‏ إضافية؛ وغسل المواد العضوية المدمجة بواسطة ) ‎(J Yo‏ محلول ملحي ؛ وتجفيفها باستخدام ‎(MgSO,‏ قبل التبخير ليعطي ‎(pha YA)‏ من المركب المطلوب والذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎'HNMR & (de-DMSO): 1.27 (d, 6H), 4.70 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.27 (m,‏ ‎2H), 7.33-7.47 (brm, 6H), 7.55 (d, 1H). m/z 369 (M+H)", 367 (M-H)’; °‏ احتوى طيف ‎"HNMR‏ على إشارات متماشية مع كمية صغيرة من ‎ethyl acetate‏ . ‎3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ 0 7 0 7 2
‏إلى محلول من (7١؟‏ جرام) ‎methyl 3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate‏ ‎٠‏ في خليط ‎١ :١‏ من )0 ‎Yo‏ مل) 1117: ‎methanol‏ تمت إضافة )+10 مل) محلول ‎sodium hydroxide‏ 4 مولار. تم إرتجاع الخليط لمدة £0 دقيقة؛ بعد تمت إزالة المواد العضوية في جو مفرغ. تم تحميض الطور المائي إلى الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ؛ بواسطة ‎hydrochloric‏ ‎١( acid‏ مولار)؛ واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم دمج المواد العضوية؛ وغسلها بواسطة ماء ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وتركيزها في جو مفرغ لتعطي ) ‎Yy.o‏ جرام) من
‎١٠‏ المركب المطلوب؛ والذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية.
_— 1 م -— "HNMR 5 (ds-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.59-4.69 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (app t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (app t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.95 (s, 1H) methyl 3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate 0
To
Yo.) ‏في‎ methyl 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxylbenzoate ‏جرام)‎ Y0) ‏إلى محلول من‎ © ‏ملي‎ VEY) 5 Al Potassium carbonate ‏ملي مول)‎ YAY) ‏تمت إضافة‎ DMF ‏ملي مول)‎ ‏م لمدة © ساعات؛ وتبريده عندئذ إلى‎ ٠0 ‏تم تقليب الخليط في درجة‎ benzyl bromide ‏مول)‎ ‏وماء. تم‎ ethyl acetate ‏درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وتقسيم المتبقي بين‎
MgSO; ‏دمج المواد العضوية وغسلها بواسطة ماء إضافي ومحلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام‎ ‏جرام) من المركب المطلوب والذي تم استخدامه بدون تنقية‎ TV) ‏وتركيزها في جو مفرغ لتعطي‎ ٠ '"H NMR 6 (ds-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.05 (app t, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H) methyl 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoate
Yeo
— 0 Y —_ 0
OH
إلى محلول مقلب من ).+ ‎methyl 3,5-dihydroxybenzoate (Js‏ في ‎DMF (Je YA)‏ تمت إضافة ‎.Y)‏ + مول) ‎Potassium carbonate‏ مسحوقة و(١٠١١٠‏ مول) ‎2-iodopropane‏ ؛ وتقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎١7‏ ساعة. تم صب خليط التفاعل في ‎Voor)‏ ‏© مل) ماء واستخلاص الخليط بواسطة إيثر. تم دمج الخلاصات وغسلها تتابعياً بواسطة ماء (مرتين) ومحلول ملحي؛ وتم تجفيف المحلول باستخدام ‎MSOs‏ وترشيحه وتبخيره في جو مفرغ ليعطي المنتج الخام على هيئة ‎(pha ١.7(‏ زيت أصفر باهت. تمت معالجة هذا بواسطة (0؛ مل) ‎toluene‏ والسماح له بالركود طوال الليل. تمت ‎adh)‏ المادة غير القابلة للذوبان (فينول البداية) بواسطة الترشيح وتبخير ناتج الترشيح في جو مفرغ. تمت التنقية الكروماتوجرافية للزيت الناتج )1 ‎aha 0 * Yo‏ خراطيش ‎«(silica Biotage‏ والفصل التتابعي بواسطة ‎hexane‏ يحتوي على ‎ethyl‏ ‎acetate‏ )+ )7 تزيد إلى 719 حجم/ حجم). تم الحصول على ‎1Y0)‏ حصيلة) من مركب العنوان على هيئة زيت؛ والذي كان مطابقاً بواسطة ‎TIC‏ إلى عينة محضرة بواسطة إجراء مشابه. ‎(d, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.5 — 4.6 (hept, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.85‏ 1.2 :(01480-م4) 5 ‎'"H NMR‏ ‎(m, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.8 (s, 1H)‏ : ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ ٠ ‏المستخدم في‎ 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide
AY ‏و‎ ay ‏مثال مرجحجعي‎
Yeo
{ ‎A —‏ م _- ‎3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‎LS‏ ‎N =N‏ 0 ‎H‏ ‎OH‏ ‏تمت إذابة )0 ‎٠0٠4 aba‏ مول) : ‎oxy]benzamide 3-[(1-Methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(phenylmethyl)‏ © في )+04 ‎THF (Je © +) 5 methanol (Ja‏ وتفريغ الدورق وتنظيفه بواسطة ‎argon‏ )¥ مرات). تمت إضافة )0.1 ‎Sle Palladium (aha‏ كربون ‎7٠١‏ وتفريغ الدورق ‎Lilia)‏ وتنظيفه في النهاية بواسطة غاز ‎hydrogen‏ . تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تفريغ خليط التفاعل وتنظيفه بواسطة ‎nitrogen‏ (؟ مرات). تم فصل المحفز بالترشيح خلال سيلايت » وتركيز ناتج الترشيح في جو ‎ge‏ . ثمث إضافة ‎ethyl acetate‏ وترشيحها لتعطي ) ‎Y..0‏ ‎٠‏ 0 جرام) من المركب المطلوب. تم الحصول على محصول ثان من المادة بنفس الطريقة (4 ‎(pba‏ ‎(d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (sept, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.60 (s,‏ 1.30 :(01150-م4) 6 ‎'H NMR‏ ‎1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). m/z 276 (M+H)"‏ ‎oxy]benzamide 3-[(1-Methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(phenylmethyl)‏ ‎Yeon‏ i - ‏-وه‎ ‎0 = ‏يلج‎ ‎H ‎& ‎: ‏مول)‎ 0.٠4 aba £4) ‏إلى محلول من‎ DMF ‏تمت إضافة )¥ قطرة)‎
‎V2.7) 3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ مل؛ ‎80٠7‏ مول)
‎§ ‏تم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة‎ .DCM (Ja ٠ ( ‏في‎ oxalyl chloride
‏© ساعات وتبخير ال ‎chloride s DCM‏ 1لة*«ه_الزيادة في جو مفرغ. تمت إذابة ‎acid chloride‏ المتبقي في (300 مل) ‎DOM‏ وإضافته قطرة قطرة إلى )£70 جرام؛ ‎١-٠57‏ مول) ‎-١‏ ميثيل ‎=F‏ أمينو بيرازول و( )¢ مل؛ 79.» مول) ‎triethylamine‏ في ‎٠٠‏ مل) ‎«DCM‏ في درجة صفز م. وتقليبه في درجة حرارة الجو المحيط لمدة 74 ساعة. تم تبخير ال 1014 في جو مفرغ؛ وتقسيم المتبقي بين ) « + مل) ‎ethyl acetate‏ و( ‎٠‏ مل) ‎١ hydrochloric acid‏ عياري. تم
‎٠٠١(و ‏مشبع‎ Sle sodium bicarbonate (Je ٠٠١( ‏تتابعياً بواسطة‎ ethyl acetate ‏طبقة‎ Jue | ٠ ‏وتبخيرها في جو مفرغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة‎ MgSO, ‏مل) محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام‎ ethyl acetate 78 ٠ ‏؛ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من‎ silica ‏كروماتوجراف على‎
‎isohexane‏ ؛ ليعطي ) ‎5١‏ جرام) من المركب المطلوب.
‎"HNMR 8 )0001:(: 1.30 (d, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.50 (sept, 1H), 5.01 ‏,ة)‎ 2H), 6.66 (mn,
‎LH), 6.88 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 9.50 (s, 1H), )© m/z 366 (M+H)"
‎Yé¢or
.و - تم ‎lad‏ سبق شرح تحضير : ‎3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ يتم فيما يلي شرح تحضير : ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy ( -N-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-2-‏ ‎ylbenzamide ©‏ المستخدم في الأمثلة ١و ‎P55‏ ‎3-hydroxy-5-{[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy}-N-(3-methyl-1,2, 4-thiadiazol-2-‏ ‎yl)benzamide‏ ‎o s-N‏ لا > 0 0 ب ‎OH‏ ‎Vs‏ تم تقليب محلول من )2.07 جرام) ‎3-{[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy}-5-{phenylmethyloxy}-N-(3-methyl-1,2 4-‏ ‎thiadiazol-2-yl)benzamide‏ ‎thioanisole (Je VY.)‏ في )£0 ‎trifluoroacetic acid (Je‏ في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎١1‏ ساعة. تمت إزالة ‎trifluoroacetic acid‏ في جو مفرغ وتقسيم الزيت المتبقي بين ‎Vor)‏ ‎ethyl acetate (Jo ٠‏ و( ‎٠٠‏ مل) محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي. تم فصل الطبقة المائية ‎Yeon‏
واستخلاصها بواسطة ‎ethyl acetate (Jw ٠٠١ XY)‏ ؛ وغسل الخلاصات العضوية المدمجة بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎(MSO;‏ وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ بواسطة ‎ethyl acetate 758 ٠‏ في ‎isohexane‏ كمادة تصفية ليعطي )0.£ جرام) من المركب المطلوب. ‎'H NMR 5 (CDCl): 1.2 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, °‏ ‎1H), 6.6 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 13.2 (s, 1H). m/z 324 (M+H)"‏ ‎3-{[(1S)-2-Methoxy-(1-methylethyl)oxy}-5-{phenylmethyloxy}-N-(3-methyl-1,2,4-‏ ‎thiadiazol-2-yl)benzamide‏ ‎o s-N‏ ‎As >—‏ 0 ~ ‎YO‏ ‏2
(hs 15.8( ‏إلى محلول من‎ ٠ 3-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoic acid ‏متبوعاً بواسطة (قطرة واحدة)‎ ¢ oxalyl chloride (Je 5.7 4( ‏تمت إضافة‎ DCM (de 7760( ‏في‎ ‎oxalyl 3 DCM ‏وتقليب الخليط فى درجة حرارة الجو المحيط لمدة 17 ساعة. تمت إزالة ال‎ «DMF ‏ع010:0©_الزيادة في جو مفرخغ؛ وإذابة الزيت المتبقي في (0 9 مل) 41 وإضافته إلى محلول من‎ ٠ (Ja 0+) ‏في‎ triethylamine ‏مل)‎ Y €.1) 5 5-amino-3-methyl-1,2,4 thiadiazole (pha 1..0( ٠ ‏ساعة. تمت‎ ١١ ‏وتقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة‎ (a0 - ‏في درجة صفر‎ 41 ethyl (dw You) ‏جو مفرغ؛ وتقسيم الزيت المتبقي بين‎ (triethylamine s DCM ‏إزالة ال‎
ات
‎acetate‏ و( ‎٠‏ مل) ‎hydrochloric acid‏ مولار. تم فصل طبقة ‎ethyl acetate!‏ وغسلها تتابعياً بواسطة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي؛ ومحلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎alumina‏ بواسطة ‎ethyl acetate‏ كمادة تصفية؛ وعندئذ على ‎silica‏ بواسطة ‎ethyl 77١0‏ ‎acetate ©‏ في ‎isohexane‏ كمادة تصفية ليعطي )4.71 ‎(pha‏ من المركب المطلوب . ‎"HNMR 6 (CDCl): 1.3 (d, 3H), 2.45 (s,3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m,‏ ‎1H), 5.05 (s,2H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, SH), 10.7 (s, 1H). m/z 414 (M+H)"‏ يتم فيما سبق شرح تخليق : ‎3-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoic acid‏ ‎Yo‏ ‏مثال مرجحجعي رقم ‎Y‏ ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yljoxy}-5-{[(1S)- | -methyl-2-(methyloxy)ethyl]‏ ‎oxy }-N-(1-methyl-1/H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‎x‏ 0 ‎xn‏ 0 ~ ‎N~ ١‏ ‎es‏ ‎N‏ ‎\o‏ 0 ‎Yeon‏
ثم تقليب خليط من (7. ‎٠‏ جرام؛ ‎a‏ ملي مول) : ‎3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide‏ ‏و( ‎cana ٠‏ 17 .+ ملي مول) ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine‏ 5 )1&4 مجم؛ ‎٠,77 ©‏ ملي مول) ‎cesium carbonate‏ و ‎TY‏ مجم ‎٠.١١‏ ملي ‎(dso‏ : ‎)١( bromotris(triphenylphosphine)copper‏ في )© ‎DMA (Je‏ في 'ميكروويف بادئ ‎"Biotage‏ ‏لمدة ‎١‏ ساعات. تم السماح بوصول الخليط إلى درجة حرارة وضغط الغرفة وتم تقسيمه بين ‎Ov)‏ ‎ethyl acetate (Se‏ 5 )+© مل) ماء. تم فصل طبقة ‎ethyl acetate‏ وغسلها بواسطة ‎(Jw 00) 5 ela (Jw 00 XY)‏ محلول ملح؛ ‎٠‏ وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من صفر إلى 75 ‎methanol‏ في ‎ethyl acetate‏ ؛ ليعطي ‎١ 90‏ مجم) من المركب المطلوب. يمكن أن تتم بلورة المركب جزئياً من ‎methanol‏ . يمكن أن يتم أيضاً بلورة المادة جزئياً من ‎alcohol‏ أيزو بروبيل/ ‎isohexane‏ أو ‎isohexane / ethyl acetate‏ . ‎MPL‏ (بدء الانصهار) ‎١77.٠‏ م. ‎3H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), Vo‏ ,ة) 3.40 ‎"HNMR 6 (CDCly): 1.32 (d, 3H), 2.36 (quin, 2H),‏ ‎(s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.58 (sextet, 1H), 4.72 (t, 2H), 6.80 (t, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.31 -‏ 3.78 ‎(m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). m/z 466‏ 7.27 ‎(M+H)"‏ ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة مشابهة من ‎bromopyridine 5 phenol‏ الملائم: ‎Yeo‏
TH NMR & (CDCl): 1.34 (d, 3H), 466 ‏لخر‎ iv 2.40 (quintet, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.49 - | (M+H)" YO N 3.62 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.25 (t, 0 2H), 4.37 (t, 2H), 4.60 (sextet, 1H), oy’ 6.80 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.27 (t, " 1H), 7.30 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.61 (s, 2H 'H NMR ‏ة‎ (CDCL): 1.37 (d, 6H), 436 2 Ch rv 2.40 (quintet, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.25 | (M+H)" TO N (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.60 (septet, 1H), 2 ! 6.74 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), ory 7.07 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.62 (t, 8 1H), 8.51 (s, 1H), 8.61 (s, 2H) ‏يرا‎ NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.35 (d, 6H), 439 ‏جز‎ v 2.38 (quintet, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.58 | (M+H)" 6 N c (septet, 1H), 4.73 (t, 2H), 6.80 (s, 1H), 1 6.98 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, a J 1H), 7.35 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.31 ron (d, 1H), 12.15 (s, 1H) 'H NMR 6 (CDClL): 1.28 (d, 6H), 436 2 Ph Ww 2.26 (quintet, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.18 | (M+H)" TO N (t, 2H), 4.49 (septet, 1H), 4.63 (t, 2H), I 6.65 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.00 (s, ‏لكب‎ ‎1H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 ! (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.63 (s, 1H) 'H NMR ‏ة‎ (CDCL): 1.33 (d, 6H), 469 5 ‏م"‎ ‎2.36 (quintet, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.48- | (M+H)" YC oN 3.60 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.59 I (sextet, 1H), 4.72 (t, 2H), 6.88 (m, o 1H), 6.97 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28 r (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 12.30 (s, 1H 'H NMR ‏ة‎ (CDCl): 127 (d, 3H), 484 ‏لاع ع‎ v 2.29 (quintet, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.31 | (M+H)" YY =n 3 (s, 3H), 3.4 - 3.52 (m, 2H), 4.15 (m, 1 2H), 4.55 (sextet, 1H), 4.65 (t, 1H), a. 6.80 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, ron 1H), 7.60 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.21 (s, 1H).
Yeo
— مج ‎A‏ اسم
'H NMR ‏ة‎ (CDCl;): 1.30 (d, 6H), 454 1 0 ‏از لنيز‎
2.29 (quintet, 2H), 2.44 (s, 3H), 4.18 | (M+H)" 7 07
(m, 2H), 4.55 (septet, 1H), 4.65 (t, !
1H), 6.74 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.30 a
(m, 1 H), 7.40 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), o
8.23 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)
يتم في السابق شرح تحضير مركبات ‎bromopyridine‏ المطلوبة. ‎3-hydroxy-5-[(1S5)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide ©‏ و ‎3-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl- 1 H-pyrazol-3-yl)-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‎3-[(18)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl- 1 H-pyrazol-3-yl)-5-‏ ‎[(phenylmethyl) oxy]benzamide ٠١‏ ‎3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide 4‏ و ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-‏ ‎2-methoxy-(1-methylethyl)oxy}-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏و ‎3-hydroxy-5-{[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy} -N-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-2-‏ ‎ylDbenzamide Yo‏ ‎Yeo‏
= 71 - يتم فيما يلي شرح تحضير : ‎3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)benzamide‏ ‎3-Hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(3 “methyl 1,2,4-thiadiazol-5-yl)benzamide‏ ‎o s-N‏ لا ‎APP‏ ‎H‏ ‎OH °‏ ثم تقليب محلول من 9 جرام ‎A‏ ملي مول) : ‎3-[(1-methylethyl)oxy]-N-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-y1)-5-[ (phenylmethyl)‏ ‎oxy|benzamide‏ ‎trifluoroacetic acid (Jw 1+)‏ 5 )0.+© مل) ‎thioanisole‏ في درجة حرارة الجو المحيط ‎٠‏ المدة ‎£A‏ ساعة. تمت إزالة ال ‎TFA‏ في جو مفرغ وصب المتبقي في ‎(Jo Veo)‏ محلول ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مشبع واستخلاصه (مرتين) في ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الخلاصات العضوية المدمجة بواسطة محلول ملحي » وتجفيفها باستخدام ‎(MgSO,‏ وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ. تم سحن المتبقي بواسطة ‎DCM‏ وغسله بواسطة ‎Jo ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ ليعطي ‎YY.A)‏ جرام) من المركب المطلوب. ‎(ds-DMSO): 1.31 (d, 6H), 2.51 (s, 3H), 4.67 (sept, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.08 (s, Yo‏ ة ‎'H NMR‏ ‎1H), 7.24 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 13.25 (brs, 1H). m/z 294 (M+H)"‏ ‎Yeon‏
3-[(1-Methylethyl)oxy]-N-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5-[ (phenylmethyl) oxy]benzamide o s-N ‏ل‎ ‎oN I ‏ض‎ ‎5 ‎: ‏مول)‎ ١ cal 9.1 ‏إلى محلول من‎ DMF ‏قطرة)‎ Y ) ‏إضافة‎ Ca) ‏مول)‎ + VY «Jw Y+.VA) ‏و‎ 3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid © ‏المحيط لمدة ؛‎ gall ‏تم تقليب الخليط في درجة حرارة‎ .DCM (Je 0+ +) ‏في‎ oxalyl chloride acid chloride ‏الزيادة في جو مفرغ. تمت إذابة‎ oxalyl chlorides DCM ‏ساعات وازالة ال‎ : ‏مول)‎ 00٠٠8 ‏جرام؛‎ ١7.047 ‏واضافته قطرة قطرة إلى‎ DCM (Ja YY +) ‏المتبقي في‎
YY.) ‏في‎ triethylamine ‏مول)‎ ٠.7136 ‏مل‎ ٠٠١١ ‏و(‎ 5-amino-3-methyl-1,2,4-thiadiazole ‏0014؛ في درجة صفز م.‎ (de Vo ‏ساعة. تمت إزالة ال‎ VY ‏تم السماح للخليط بالدفء وتقليبه في درجة حرارة الجو المحيط لمدة‎ hydrochloric ‏مل)‎ ٠٠١(و‎ ethyl acetate ‏في جو مفرغ؛ وتقسيم المتبقي بين (500 مل)‎ 41 sodium bicarbonate (Je ¥+ +) ‏تتابعياً بواسطة‎ ethyl acetate ‏عياري. تم غسل طبقة‎ ١ 42
PY ‏محلول ملحي » وتجفيفها باستخدام ب50ع11 وتركيزها في جو مفرخ.‎ (Ja ١٠ ) ‏مشبع و‎ le ethyl 7780 ‏؛ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من‎ silica ‏التنقية الكروماتوجرافية للمتبقي على‎ ٠ ‏جرام) من المركب المطلوب.‎ YY) ‏؛ ليعطي‎ isohexane ‏في‎ acetate
Yeo
'H NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.32 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.51 (sept, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 11.48 (brs, 1H). m/z 384 (M+H)" : ‏سبق شرح تحضير‎ Led ‏يتم‎ ‎.3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid ¢ ‏مثال مرحجعي رقم‎ © 3-{[5-(Azetidin-1-ylsulfonyl)pyridin-2-yljoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-Y¥ (methyloxy)ethyl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide ١
H
>. - ‏لا‎ ‏ا(‎ "0 ‏ملي مول)‎ 1.07 cde ».11( ‏ثم‎ triethylamine ‏ملي مول)‎ + VA ‏مل‎ v0 YO) ‏تمت إضافة‎ ‏والتقليب في جو‎ DCM ‏مل)‎ Y) ‏في‎ palladium (II) acetate ‏مجم)‎ VY) ‏سيلان إلى‎ ethyl ‏تراي‎ ٠ : ‏ملي مول)‎ ٠١." ‏جرام؛‎ ٠.1709( ‏دقيقة. تمت قطرة قطرةٍ إضافة‎ V0 ‏لمدة‎ 0 3-{[5-(Azetidin-1-ylsulfonyl)-3-bromopyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide
_ 1 4 —_ في ‎DCM (Jw Y)‏ وتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dela VE‏ تمت إضافة ‎methanol‏ ؛ وترشيح خليط التفاعل خلال سيلايت ‎All‏ المذيب في جو مفرغ. تمت إضافة ‎٠١(‏ ‎ethyl acetate (Je‏ وغسل الخليط بواسطة ‎Vo)‏ مل) ‎Yo) citric acid (de ؟١(و cela‏ مل) محلول ملحي ¢ وتجفيفه باستخدام ‎MgSO4‏ وترشيحه وإزالة المذيب في جو ‎gia‏ ليعطي مادة صلبة ‎e‏ بيضا ‎Gd Le‏ تنقية هذه بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة ‎Zoo‏ صفر = و١١‏ ل ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ ؛ ليعطي )14 مجم) من المركب المطلوب. ‎'H NMR 6 (CDCls): 1.26 (d, 3H), 2.09 (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.41 - 3.55 (m, 2H),‏ ‎(s, 3H), 3.76 (t, 4H), 4.52 (sextet, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.17‏ 3.69 ‎(t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.65 (s, 1H). m/z 502‏ ‎(M+H)" Ve‏ : ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylsulfonyl)-3-bromopyridin-2-yljoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide 3-{[5-(Azetidin-1-ylsulfonyl)-3-bromopyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide Yo 2 ON ~ oy" N SN
H
Br #6 9 10 05
Yeon
او
تم تقليب خليط من ‎١7(‏ جرام؛ ‎TT‏ ملي مول) : ‎3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide‏ ‎cana Yo £)‏ 17 .+ ملي مول) ‎S-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine‏ و ‎YAY)‏ مجم ‎٠.7١ ©‏ ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ في )© ‎acetonitrile (Jw‏ في 'ميكروويف بادئ ‎'Biotage‏ في درجة ‎٠6١‏ ثم لمدة ساعتين. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وإذابة المتبقي في ‎ethyl acetate‏ وماء» وغسل الطبقة العضوية بواسطة )00 مل) محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎(MgSO‏ وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ لتعطي زيت بني والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة تدرج #0 - ‎ethyl acetate 2٠٠0‏ في
‎isohexane ٠‏ ؛ ‎١75( asd‏ مجم) من المركب المطلوب. ‎'H NMR 5 (CDCL): 1.26 (d, 3H), 2.12 (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.54 - 3.40 (m, 2H),‏ ‎(s, 3H), 3.79 (t, 4H), 4.52 (sextet, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.21‏ 3.68 ‎(d, 1H), 7.30 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.77 (s, 1H). m/z 580, 582 (M+H)"‏ ‎5-(Azetidin-1-ylsulfonyl)-3-bromo-2-chloropyridine‏ ‎Br‏ ‎or‏ ‏لا | ,0 ‎ve‏ ‎[No‏ ‎Yo‏ ‎Yé¢or‏ i تمت إضافة ‎aha +. TY)‏ 7.44 ملي مول) ‎azetidine hydrochloride‏ إلى محلول من ‎aba ١(‏ 4 ملي مول) ‎3-bromo-2-chloropyridine-5-sulfonyl chloride‏ في )£ مل) ‎DCM‏ و(١٠‏ مل) ‎pyridine‏ وتقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وإضافة )+7 ‎ethyl acetate (Ja‏ . تم ‎Jue‏ الطور العضوي بواسطة )+ ¥ ‎hydrochloric acid (Je‏ ‎١ ©‏ مولار 5 ‎Yo)‏ مل) ماء 5 ‎Yo)‏ مل) محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ,14880 وترشيحه وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي ( 4.» ‎(pba‏ من المركب المطلوب. ‎NMR 6 (CDCls): 2.18 (quin, 2H), 3.83 (t, 4H), 8.26 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).‏ يرا © ‏رقم‎ re ‏مثال‎ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(15)-1-methyl-2- ‎(methyloxy)ethyl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide ٠١ 0 — ~ 0 Ln —
NOY
H
N._©O a LJ
N
0 (se ‏ملي‎ oof cana ١7١( ‏إلى معلق من‎ DIPEA ‏ملي مول)‎ ٠.99 ‏مل؛‎ +. TA) ‏تمت إضافة‎ 5-[(3-{[(15)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- ylamino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid azetidine hydrochloride ‏ملي مول)‎ A ‏و(5 ا مجي‎ HATU ‏ملي مول)‎ Af ‏مجم‎ TY As Yo (Jo £4) ‏ساعة. تمت إضافة‎ VY ‏وتقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ DMF (Js ©) ‏في‎ ‎Yeo
‎ethyl acetate‏ وغسله بواسطة ‎7١ XY)‏ مل) ماء و(١7‏ مل) محلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحه واختزاله في جو مفرغ ليعطي زيت أصفر والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة صفر - ‎acetate 7٠٠١‏ الإطاء في ‎isohexane‏ » ليعطي )£4 مجم) من المركب المطلوب.
‎'H NMR 5 ‏:(ول020))‎ 1.26 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.41 - 3.55 (m, 2H), © 3.71 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.60 (t, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.16 (m,
‎1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.52 (s, 1H). m/z 467
‎(M+H)"
‎5-[(3-{[(15)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yDamino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid ٠١
‏= 0 حلا ل ‎N Li‏ 6 0 ب ‎~o‏ ‎H‏ ‏بل ‎١‏ ‎LT‏ 0 0 تم تقليب خليط من ( 3 ‎VE aba .‏ ملي مول) :
‎3-hydroxy-5-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-
‎ylDbenzamide ‎methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate ‏ملي مول)‎ ٠١١١ ‏مجم؛‎ 7 )s Ye ‏في‎ acetonitrile ‏في )© مل)‎ Potassium carbonate ‏ملي مول)‎ V EA ‏مجم؛‎ You) ‏"ميكروويف بادئ 3101886" في درجة 110 م لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ‎
اس وإضافة ‎Vr)‏ مل) ماء. تم تحميض الخليط واستخلاصه في ‎ethyl cetate (Jw 50 XT)‏ ¢ ض وغسل المواد العضوية المدمجة بواسطة ‎Yo)‏ مل) محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ,1850 وترشيحها واختزالها في جو مفرغ لتعطي زيت بني والذي كان خليط من الحمض ‎ester y‏ ميثيل. تمت إضافة ‎VA)‏ مجم ‎٠.858‏ ملي مول) ‎lithium hydroxide monohydrate‏ في ‎Y)‏ مل) ماء © إلى ‎١74 aaa YY)‏ ملي مول) خليط الحمض وال:©80 في (؛ ‎THF (Je‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. تمت إزالة ال ‎THF‏ في جو مفرغ وغسل المتبقي المائي بواسطة ‎ethyl acetate (Jw ٠١(‏ لإزالة الشوائب وتحميضه عندئذ بواسطة ‎١ citric acid‏ مولار. تم استخلاص المنتج في ‎ethyl acetate (Je ٠٠١ XY)‏ وغسل المواد العضوية المدمجة بواسطة ‎(Jw 04)‏ محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ,14850 وترشيحها واختزالها في جو مفرغ لتعطي ‎٠‏ (17. جرام) مادة صلبة صفراء. solid (0.17 g). m/z 428 (M+H)" ١ ‏مثال مرحعي رقم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-1,3-thiazol-2-ylJoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-Y methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide
IP
27 NSN
H
LS
0 yo
Yeo
—_ VY ¢ _ +.0 cama YAY) ‏إلى محلول من‎ cesium carbonate ‏ملي مول)‎ ٠.9 ‏مجم‎ £AA) ‏تمت إضافة‎ 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide ( ‏ملي مول‎ ‏في )© مل)‎ 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloro-1,3-thiazole ‏ملي مول)‎ ١.75 ‏مجم‎ VOY) ‏لمدة‎ Biotage ‏م في ميكروويف بادئ‎ ٠6 ‏وتسخين الخليط المقلب في درجة‎ (acetonitrile ‏مل) ماء واستخلاصه‎ VO) ‏ساعتين. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة وضغط الغرفة وصبه على‎ © ‏الطبقات العضوية المدمجة بواسطة محلول‎ Jue ‏تم‎ . ethyl acetate (Jo YO XV) ‏عندئذ بواسطة‎ ‏وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف‎ MgSO; ‏ملحي؛ وتجفيفها باستخدام‎ ‏مجم) من المركب المطلوب.‎ VEY) ‏؛ ليعطي‎ ethyl acetate ‏والفصل التتابعي بواسطة‎ silica ‏على‎ ‎'H NMR 6 (CDCl): 1.3 (d, 6H), 2.4 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.1 — 4.4 (m, 4H), 4.5 (m, 1H), 6.75 (s, 1H),6.9 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (s, 1H) and 8.95 (s, 1H). m/z 442 Yo (M+H)". : ‏و‎ 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloro-1,3-thiazole 3-hydroxy-5-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3- yl)benzamide yo
SE
"HNMR ‏ة‎ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.35 472 . 5 (m, 2H), 3.3 (s, 1H), 3.4-3.55 (m, 2H), | (M+H)" NPN Lo 3.7 (s, 3H), 4.1 — 4.4 (m, 4H), 4.5 (m, Ri Or 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (s, Ney © 1H), 7.3 (d, 2H), 7.4 (s, 1H) and 8.9 (s, a. 1H). 0
و7 - يتم ‎Lad‏ يلي شرح تحضير ‎:5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloro-1,3-thiazole‏ ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloro-1,3-thiazole‏ ‎Ny Cl‏ 1 ا 0 إلى محلول من )0 ‎AY‏ مجم؛ © ملي مول) ‎2-chlorothiazole-5-carboxylic acid‏ في © (١٠مل) ‎dichloromethane‏ تمت ببطء إضافة ‎+.0Y)‏ مل؛ ‎١‏ ملي مول) ‎oxalyl chloride‏ وعندئذ (قطرة واحدة) ‎dimethylformamide‏ 11,37 مع التقليب. تم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة؛ بعدها تمت إزالة المواد العضوية في جو مفرخ والفصل الأزيوتروبي للبقايا بواسطة ‎٠٠١(‏ مل) ‎toluene‏ . تمت إذابة المادة الخام في ‎dichloromethane (Je V+)‏ وإضافته ببطء إلى معلق مقلب من )010 مجم؛ ‎١‏ ملي مول) ‎YA «Jw Y.0) 5 azetidine hydrochloride‏ ملي ‎٠‏ مول) ‎triethylamine‏ في ( ‎dichloromethane (Jw Yo‏ تم تقليب الخليط في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعتين قبل أن تتم إزالة المواد العضوية في جو مفرغ. تمت إذابة المتبقي في )© مل) ‎acetate‏ الإطا» و(©7 مل) ماء؛ وغسل الطبقة العضوية بواسطة )0 ‎(de‏ محلول ‎ale‏ وتجفيفها باستخدام ,14850 وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ بواسطة ‎ethyl acetate 7/4 ٠‏ في ‎iso-hexane‏ كمادة تصفية ليعطي : ‎.5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloro-1,3-thiazoline | ٠٠‏ ‎"HNMR 5 (CDCly): 2.4 (m, 2H), 4.1 — 4.4 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 7.2 (s, 1H) and 7.75‏ ‎(s, 1H); m/z 203 (M+H)".‏ ‎Yeon‏
: ‏يتم فيما سبق شرح تحضير‎ 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide ‏و‎ ‎3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)benzamide ° 7 ‏مثال مرحجعي رقم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl] oxy }-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide 0 =
N=
HO 0 or N L
H
>
Th ZN 0 : ‏ملي مول)‎ ٠.١778 aba 0 Y 0) ‏م تقليب محلول من‎ 6-[(3-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-5-{[(1- methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyridine-3-carboxylic acid ٠١ ‏جرام؛ 9794© ملي‎ YY), azetidine hydrochloride ‏ملي مول)‎ +) VE ‏جرام»؛‎ .٠7(و‎ ‏في درجة حرارة‎ DMF ‏مل)‎ V) ‏في‎ DIPEA ‏ملي مول)‎ 0.0004 cw +.V9) s HATU (Js ‏مولار وترك المحلول في‎ Y.0 hydrochloric acid (Jw +.0) ‏الغرفة طوال الليل. تمت إضافة‎
Yeon
{ التقليب لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تمت معادلة المحلول بواسطة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع. تمت إضافة ‎٠١(‏ مل) ‎ele‏ واستخلاص المحلول بواسطة )+0 ‎ethyl acetate (Jw‏ . تم غسل طبقة ‎ethyl acetate‏ بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎MSO,‏ وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate 75 ٠‏ في ‎isohexane ©‏ ؛ ليعطي ‎YY)‏ مجم) من المنتج المرغوب. 'H NMR ‏ة‎ (CDCls): 1.32 (d, 3H), 2.38 (quintet, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.29 (d, 4H), 4.57 (sextet, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.86 (s, 1H). m/z 452 (M+H)" : ‏يثم فيما يلي شرح تحضير‎ 6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-dimethylethy]l)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-5-{[(1- Yo methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyridine-3-carboxylic acid 6-[(3-[((1.9)-2-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy} -1-methylethyl)oxy]-5-{[(1- methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl } phenyl)oxy]pyridine-3-carboxylic acid 0 ==
NJ _ N—
Y Si. 0 NY 0 or N I
H
#6
HO ZN
0 ‏في‎ lithium hydroxide monohydrate ‏ملي مول)‎ 40٠١ ‏جرام»‎ +.V 1) ‏تمت إضافة محلول من‎ VO : ‏ملي مول)‎ ٠. ‏جرام؛‎ + La ) ‏ماء إلى محلول من‎ (Ja \ 0)
methyl 6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-5- {[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl } phenyl)oxy]pyridine-3-carboxylate ‏تم السماح للخليط بالتقليب في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إزالة ال‎ THF (Je Y'+) ‏في‎ ‏وعندئذ‎ ethyl acetate (Je V0) 5 ‏ماء‎ (Jo 0+) ‏في جو مفرغ وتم تقسيم المحلول الناتج بين‎ THF ‏تم عندئذ‎ MgSO, ‏وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام‎ ethyl acetate ‏فصل طبقة‎ © ١ hydrochloric acid ‏مل)‎ ©.Y) ‏بواسطة إضافة‎ V pH ‏أخذ الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني‎ ‏وغسلها‎ ethyl acetate ‏تم فصل طبقة‎ . ethyl acetate (Jw VO) ‏عياري واستخلاصه بواسطة‎ ‏وتبخيرها لتعطي‎ ethyl acetate ‏تم دمج طبقات‎ MgSO; ‏بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام‎ ‏جرام) من المنتج المطلوب.‎ AE ) 'H NMR 5 (CDCl3): 0.05 (d, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.36 (d, 3H), 3.70-3.88 (m, 5H), 4.52- Ye 4.61 (sex, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.62 (s, 1H). m/z 527 (M+H)"
Methyl 6-[(3-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-1-methylethyl)oxy]-5- {[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyridine-3-carboxylate 0 =
NS N—
Re Si ‘0 Y 0 or N I
H
> _0 ZN 0 \ ‏م‎ ‎: ‏ملي مول)‎ ٠.١ ‏ثم تسخين محلول من ( جرام؛‎
3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy } -1-methylethyl)oxy]-5-hydroxy-N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide ‏جرام؛ ١لا ملي‎ ٠١١ ‏و(4‎ methyl 6-chloronicotinate ‏ملي مول)‎ 7.٠0 aba ‏و(490.‎ ‏م م باستخدام تسخين‎ da) ‏في‎ acetonitrile (Jw ٠١( cesium carbonate ‏مول)‎ ‎5 0( ‏في جو مفرغ وتقسيم الزيت المتبقي بين‎ acetonitrile ‏دقيقة. تمت إزالة‎ ٠ ‏ميكروويف لمدة‎ © ‏وغسلها بواسطة محلول ملحي‎ ethyl acetate ‏تم فصل طبقة‎ . ethyl acetate ‏مل)‎ YO)s ‏مل) ماء‎ ‏وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على‎ «MgSO, ‏وتجفيفها باستخدام‎ (pha +-2VYV) ‏؛ ليعطي‎ isohexane ‏في‎ ethyl acetate 756 ‏؛ والفصل التتابعي بواسطة‎ silica ‏من المركب المطلوب.‎ 'H NMR ‏ة‎ (CDCl;): 0.05 (d, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.34 (d, 3H), 3.54 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 0٠ 3.93 (s, 3H), 4.59 (sextet, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.20 t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (¢, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.82 (d, 1H). m/z (M+H)' 541 3-[((15)-2-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy} -1-methylethyl)oxy}-5-hydroxy-N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide Vo
SL 2 DO
Si 0 ‏ل ا‎ 7 N
TC
OH
: ‏جرام» 2.64 ملي مول)‎ 1A) ‏تمت إذابة‎
Yeo
‎Av —‏ - ‎3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]Joxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-‏ ‎H-pyrazol-3-yl)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ 1 في )+0 ‎methanol (Jw‏ وتفريغ الدورق وتنظيفه بواسطة ‎nitrogen‏ (؟ مرات). تمت إضافة ‎+.Y)‏ جرام) ‎Palladium‏ على كربون ‎7٠١‏ وتفريغ الدورق إضافياً وفي النهاية تنظيفه بواسطة ‎Sle‏ ‎nitrogen ©‏ .5 تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎VT‏ ساعة حتى الاكتمال. تم تفريغ خليط التفاعل وتنظيفه ‎V)‏ مرات) بواسطة ‎nitrogen‏ . تم فصل المحفز بالترشيح؛ وتركيز ناتج الترشيح في جو مفرغ ليعطي ‎V0)‏ جرام) من المركب المطلوب. ‎(d, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.72 (s,‏ 0.02 :(01180-م4) 6 ‎'H NMR‏ ‎3H), 4.51 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.55 (m, 1H),‏ ‎(brs, 1H), 10.59 (br s, 1H). m/z 406 (M+H)" ٠١‏ 9.58 ‎3-[((15)-2-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethyl)silyljoxy} - 1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-‏ ‎H-pyrazol-3-yl)-5-[(phenylmethyl)oxy|benzamide‏ 1 لض "+ ‎SL‏ ‏اا 0 ‎Si.‏ ‎oY 07 N‏ 2
تمت إضافة )07.£ جرام؛ 77.4 ملي مول) ‎DIPEA‏ إلى معلق من ‎aha YET)‏ 59.84 ملي ‎Yo‏ مول) : ‎3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy } -1-methylethyl)oxy]-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ ‎Yeo‏
‎+.A0)‏ جرام» 8.71 ملي مول) ‎3-Amino-1-methylpyrazole‏ 5 )£717 جرام»؛ ‎١١"‏ ملي مول) ‎HATU‏ في ‎DMF (Je 5 ١(‏ وتقليبه في درجة حرارة ‎gall‏ المحيط ‎١7 sad‏ ساعة. تم جزئياً اختزال الخليط الناتج في جو مفرغ وصبه على ) ‎٠‏ مل ( ماء واستخلاصه بواسطة ) ".همل ( ‎diethyl ether‏ . تم غسل الخلاصات بواسطة ماء ومحلول ملحي ‎Aide‏ تجفيفها باستخدام © ,04850 وترشيحها واختزالها إلى صمغ معقم والذي تبلور جزئياً. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود؛ والفصل التتابعي بواسطة صفر - ‎ethyl acetate 7٠٠0‏ في ‎isohexane‏ « ‏ليعطي ‎(pha ٠.897(‏ من مركب العنوان على هيئة زيت عديم اللون. ‎(dg-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.76 (s,‏ ة ‎NMR‏ يرا ‎3H), 4.58 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H),‏ ‎(m, SH), 7.57 (m, 1H), 10.74 (br s, 1H). m/z 496 (M+H)" ٠١‏ 7.29-7.46 ‎3-[((1S)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy} -1-methylethyl)oxy]-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ ‎<3 _ . _ 1 ٍِ "6 © or OH 2 : ‏ملي مول)‎ LAA ha 9 ‏تمت إذابة‎
Methyl 3-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]Joxy}-1-methylethyl)oxy]-5- ١ [(phenylmethyl)oxy]benzoate
Yeon
في ) ‎THF (J SA‏ و ‎Ye‏ مل) ماء وإضافة ) ‎oA‏ مجم؛ ‎١.‏ ملي مول) مونو هيدرات ‎lithium hydroxide‏ تم تسخين الخليط الناتج مع التقليب في درجة ‎to‏ م لمدة ساعتين؛ وعندئذ في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎١7‏ ساعة؛ وفي درجة 45م لمدة ؛ ساعات إضافية. تمت إضافة ) ‎٠‏ مل) ماء وازالة المذيب في جو مفرغ. تم تحميض المحلول الناتج بحرص بواسطة ‎Y)‏ ‏© مكافئ) ‎١ citric acid‏ مولار وغسله بواسطة ماء ومحلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎MgSO;‏ ‏وترشيحه وتبخيره في جو مفرغ ليعطي ‎(pha Y.0A)‏ من مركب العنوان على هيئة صمغ عديم اللون. ‎(d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.43 (m,‏ 0.02 :(01180مه) 5 ‎'H NMR‏ ‎1H), 5.05 (s, 2H), 6.56 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.25-7.44 (m, SH),‏ ‎(brs, 1H). Yo‏ 7.60 ‎Methyl 3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]Joxy}-1-methylethyl)oxy]-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzoate‏ ‏0 ‏/ ‎~o De 0 Oo 0‏ 5 3 2 تمت إضافة ‎.7١(‏ جرام؛ ‎١7.4‏ ملي مول) : ‎(2R)-1-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}propan-2-0ol ~~ ©‏ إلى محلول من (؟ جرام؛ ‎١١١١‏ ملي مول) :
‎methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl]Joxy}benzoate‏ في )© مل) ‎THF‏ في درجة صفز م متبوعاً بواسطة إضافة ‎£.0V)‏ جرام؛ ‎١7.4‏ ملي مول) ‎triphenylphosphine‏ عندئذ ‎١7.4 (Ja 7.47(‏ ملي مول) ‎DIAD‏ وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎٠‏ ساعة. تم إخماد التفاعل بواسطة ‎(Ja ٠٠١(‏ ماء و(500 ‎diethyl ether (Jo‏ وتم فصل
‏© الطبقة العضوية تم تجفيفها باستخدام ,14850 وتبخيرها. أعطت التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎hexane : ethyl acetate‏ من ‎١٠ :١‏ إلى 1 © ) ؛ جرام؛ ‎(ZA‏ من مركب العنوان على هيئة زيت عديم اللون. ‎"HNMR 5 (CDCly): 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 3.63 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.40 (m, 7H)‏ 3.78 ‎Gea Ve‏ قبل شرح تحضير : ‎.methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoate‏ ‎(2R)-1-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy} propan-2-ol‏ ‎Lf OH‏ ‎I.‏ ‏ب 07 /
‏تمت إضافة ( ‎٠‏ جرام» 9.5؟ ملي مول) ‎ters-Butyl(dimethyl)silyl chloride‏ إلى محلول من
‎(aha ¥) Ve‏ 8 ملي مول) 0:00206-1,2-4:01-(2/0) في ‎٠٠١(‏ مل) 41 متبوعاً بواسطة
‎argon ‏وتم تقليب خليط التفاعل في جو‎ diisopropylethylamine (Jse ‏ملي‎ 85.7 aba 7.٠١( sla (Jo ١40(و‎ diethyl ether ‏ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة )+ 5 مل)‎ VY ‏لمدة‎ ‏وتم فصل الطبقة العضوية ثم تجفيفها باستخدام ,14850 وترشيحها وتبخيرها. أعطت التنقية‎
‎Yeon
— A $ — ‏إلى‎ ٠١ :١ ‏من‎ hexane : ethyl acetate ‏بواسطة كروماتوجراف العمود؛ والفصل التتابعي بواسطة‎ . ‏عديم اللون‎ Cu) ‏من مركب العنوان على هيئة‎ (ZA ٠ ‏جرام؛‎ 1 ) ٠١ :١ 'H NMR 5 (CDCls): 0.10 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.14 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H). .)7 Org. Chem., 1998, 53, 2300) ‏طابقت البيانات ذلك المدون في الوثائق‎ © : A ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[3-Chloro-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)pyridin-2-yl]oxy}-5-{[(15)-2-hydroxy-1- methylethyl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide 0 = 0 Ln 0
HOY N
Cl (NAN 0 : ‏ملي مول)‎ 77١ aha ‏»؛‎ . ٠ ( ‏تتم تقليب محلول من‎ ٠ 5-chloro-6-[(3-[((1S)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-5- {[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl } phenyl)oxy]pyridine-3-carboxylic acid
HATU ‏ملي مول)‎ +07 + capa +.¥VY) 5 morpholine ‏ملي مول)‎ +. ArT ‏مل‎ v0 V) 5 ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة يومين.‎ DMF (Je V) ‏في‎ DIPEA ‏ملي مول)‎ + AT) ‏ملء‎ +10) ‏تم فصل طبقة‎ . ethyl acetate (Ja 0+) ‏واستخلاص المحلول بواسطة‎ ele (Jo Yo) ‏تمت إضافة‎ Vo ‏وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام بوعل وتبخيرها إلى متبقي‎ ethyl acetate
Yeo
ا مج ‎A‏ — ‎sally‏ تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎7١ methanol‏ في ‎ethyl acetate‏ تمت إضافة )© ‎Y.0 hydrochloric acid (Je‏ مولات إلى محلول من مادة صلبة متبقية مأخوذة في )© ‎methanol (Jw‏ والسماح بتقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. تمت معادلة المحلول بواسطة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع وازالة ‎methanol‏ في 5 .جو مفرغ وتقسيم المحلول المتبقي بين ‎Yo)‏ مل) ‎elo‏ و8061816 ‎ethyl‏ . تم فصل طبقة ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO4‏ وتبخيرها لتعطي ) ‎Ye‏ مجم) من المنتج المرغوب. ‎'H NMR 5 (d6-DMSO): 1.28 (d, 3H), 3.58 (m, 10H), 3.81 (s, 3H), 4.61 (sextet, 1 H),‏ ‎(t, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.20 (gq,‏ 4.89 ‎2H), 10.84 (s, 1H). m/z 516 (M+H)" ٠١‏ يتم فيما يلي شرح تحضير : ‎5-chloro-6-[(3-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-5-‏ ‎{{(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]|pyridine-3-carboxylic acid‏ = 0 — را جلي 0 ‎Yoo‏ ‏1 1 ‎Ci‏ ‎XX 0‏ ‎HO | ZN‏ 0 ‎Yo‏ إلى محلول من ‎al ٠١١(‏ 4 ملي مول) : ‎Yeo‏ methyl 5-chloro-6-[(3-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-1-
methylethyl)oxy]-3-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyridine-
3-carboxylate
في ( ‎THF (Jw ٠‏ تمت إضافة محلول من (719.» جرام» 5.77 ملي مول) ‎lithium‏
‎hydroxide monohydrate © |ّ‏ في ‎7١(‏ مل) ماء. تم السماح للخليط بالتقليب في درجة حرارة الغرفة
‏طوال الليل . ثمت إزالة ال ‎THF‏ في جو مفرغ وثم تقسيم المحلول الناتج بين ) 0 ‎(Je‏ ماء و( ‎Yo‏
‏مل) ‎ethyl acetate‏ ؛ وفصل طبقة ‎ethyl acetate‏ وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام
‎-MgSO,‏ تم عندئذ ضبط الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني ‎V pH‏ بواسطة إضافة (5.7 مل)
‎ethyl ‏تم فصل طبقة‎ . ethyl acetate ‏مل)‎ VO) ‏عياري وتقسيمه بين‎ ١ hydrochloric acid
‎.1850, ‏وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام‎ acetate | ٠
‏تم دمج طبقات ‎ethyl acetate‏ وتبخيرها لتعطي )1.1 جرام) من المنتج المطلوب.
‎'H NMR 5 (ds-DMSO): 0.01 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.76 (s,
‎3H), 4.55 (sextet, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (d, 1H),
‎8.36 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.51 (s, 1H). m/z (M+H)" 562
‎Methyl 5-chloro-6-[(3-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1- Yo
‎methylethyl)oxy]-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl } phenyl )oxy]pyridine-
‎3-carboxylate
= 0 حال / \ تاحصم 0 ‎DY‏ 0 5 ملك ‎H‏ ‎Cl‏ ‏> ‏لا 0 0 تم تسخين محلول من ‎aha ١(‏ .ا ملي مول) : ‎3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy} -1-methylethyl)oxy]-5-hydroxy-N-‏ ‎(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‎«.0V)y ©‏ جرام» 7.54 ملي مول) ‎«ethyl 5,6-dichloronicotinate‏ و ‎A00)‏ 1 جرام؛ ‎10٠4‏ ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ في ‎V0)‏ مل) ‎acetonitrile‏ في درجة ‎٠١‏ ثم لمدة ؛ ساعات باستخدام تسخين ميكروويف. تمت إزالة ‎acetonitrile‏ في جو مفرغ وتقسيم الزيت المتبقي بين ‎٠‏ مل) ماء 5 ‎V0)‏ مل) ‎ethyl acetate‏ . تم فصل طبقة ‎ethyl acetate‏ وغسلها بوساطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام 0ع وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته ‎ih ug‏ استخدام ‎٠‏ كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate 75 ٠‏ في ‎hexane‏ ليعطي ‎٠١٠(‏ جرام) من المركب المطلوب. تبين البيانات التحليلية أن الاسترةٍ التبادلية حدثت في بعض المراحل للإجراء لإنها ع ‎methyl ester‏ . ‎(CDCl): 0.05 (d, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.73 (m, 1H),‏ 5ع ‎(s, 3H), 4.47 (sextet, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.26‏ 3.93 ‎(s, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (M+H)" 575 Yo‏ يتم فيما سبق شرح تحضير: ‎Yeon‏
— AA — 3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-5-hydroxy-N- (1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide
مثال مرجعي رقم 4 ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbony!)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[2-fluoro-1-‏ ‎(fluoromethyl)ethyljoxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide °‏
_ ل 0 ‎YC‏ ‎H‏ ‎F‏ ‎N._O‏ ‏يال ‏0 ‏ثم تقليب خليط من ) ‎Yoo‏ مجم؛ ا ملي مول) : ‎3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylloxy} -5-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide‏ ‎٠‏ 0 و(14١‏ مجم؛ ‎١0901‏ ملي مول) ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ و ‎YYA)‏ ‏مجم؛ ‎٠١8‏ ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ في )© مل) ‎acetonitrile‏ في ‎agg Sud‏ بادئ 310186" في درجة ١٠١٠م‏ لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وتقسيم المتبقي بين ‎ethyl acetate (Jo ٠٠١(‏ وماء وغسل الطبقة العضوية بواسطة )04 ‎(Je‏ محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ,14850 وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ لتعطي زيت بني والذي تمت تنقيته ‎VO‏ بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة تدرج ‎ethyl acetate 4٠٠0-8٠‏ في ‎isohexane‏ ؛ ليعطي ‎YTV)‏ مجم) من المركب المطلوب.
'H NMR 5 (CDCls): 2.39 (quintet, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.74 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.26 (s, 1H). m/z 506 (M+H)"
يتم فيما سبق شرح تحضير ‎-5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏
© يتم فيما يلي شرح تحضير : ‎3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-hydroxy-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide is described‏ ‎3-{[2-Fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-hydroxy-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide‏ ‏ال 0 ‎=N‏ 0 ‎F NN‏ ‎H‏ ‎F‏ ‎OH 0‏ ثم تقليب محلول من 9 ‎9.1١ cab‏ ملي مول) : ع ‎3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylJoxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic‏ ‏و ‎٠ AY)‏ جرام» 18056 ملي مول) ‎3-Amino-1-methylpyrazole‏ 5 )£2.74 جرام؛ ‎VY.)‏ ملي مول) [11871 و ‎¥.Y0)‏ مل» ‎VAT‏ ملي مول) ‎DIPEA‏ في ‎DMF (Jw VY)‏ في درجة ‎Hla‏ ‎٠‏ الغرفة طوال الليل. تمت إضافة ( ‎٠‏ مل) ‎ela‏ وتقسيم المحلول بواسطة ‎ethyl (dw You)‏ 6618 . تم فصل طبقة ‎ethyl acetate‏ وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام
9.0 - ‎MgSO,‏ وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate 75 ٠‏ في ‎isohexane‏ ؛ ‎aad‏ (7.471 جرام) من المنتج المرغوب. ‎1H), 6.74 (d, 1H),‏ ا) 6.70 ‎'H NMR 5 (CDCl): 3.69 (s, 3H), 4.57 (m, SH), 5.00 (s, 2H),‏ ‎1H), 7.08 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.68 (s, 1H); m/z 402 (M+H)"‏ يا) 7.01 ‎3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-[ (phenylmethyl)oxy]benzoic acid °e‏ 0 0 ‎OH‏ ل ‎F‏ ‏5 ‏تمت إضافة محلول من (7.77 جرام؛ ).00 ملي مول) ‎lithium hydroxide monohydrate‏ ‎(Ja ١٠ )‏ ماء إلى محلول من ) .لا جرام ‎١‏ ملي مول ( : ‎methyl 3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl|oxy}-5-[ (phenylmethyl)oxy]benzoate‏ في ‎THF (Jo Yoo) ٠‏ واتاحة تقليب الخليط في درجة حرارةٍ الغرفة طوال الليل. تمت إزالة ال ‎THF‏ في جو مفرغ وتقسيم المحلول الناتج بين ‎(da ٠٠١(‏ ماء و(١‏ 75 ‎ethyl acetate (Je‏ تم فصل طبقة ‎ethyl acetate‏ وغسلها بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ,24850. تم عندئذ مثبط الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني 11 ‎V‏ بواسطة إضافة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate (Jw V0)‏ . تم فصل طبقة ‎ethyl acetate‏ وغسلها بواسطة محلول ملحي ‎V0‏ وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ تم دمج طبقات ‎ethyl acetate‏ وتبخيرها لتعطي (4 1.40 ‎(pha‏ من المنتج المطلوب. ‎Yé¢on‏
‎(m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.23 (s,‏ 4.74 :(01150-م) ة ايزا ‎1H), 7.37 (m, 5H). m/z 231 (M-H)‏ ‎methyl 3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylJoxy }-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate‏ 0 ‎E Di 0 0‏ 3
© تمت إضافة (67. ‎YAY (J‏ ملي مول) ‎DIAD‏ قطرة قطرة إلى محلول من )0 جرام» ‎١9.4‏ ‏ملي مول) ‎methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyljoxy}benzoate‏ و( ‎YAY «Ju‏ ملي مول) ‎1,3-difluoropropan-2-ol‏ و(١١١٠٠‏ جرام» ‎YAY‏ ملي مول) ‎triphenylphosphine‏ في ‎٠٠١(‏ ‏مل) ‎THF‏ في جو خامل في درجة صفر م. تم السماح للخليط بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة وتركه للتقليب لمدة يومين. تمت ‎ay}‏ ال ‎THF‏ في جو مفرغ وتكوين ملاط من الزيت المتبقي مع ‎٠‏ خليط من 770 ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ بعد إتاحة التقليب لمدة 0 دقيقة تم ترشيح الخليط وتبخير ناتج الترشيح ثمت تنقية الزيت الناتج بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate 77 ٠‏ في ‎isohexane‏ ؛ ليعطي ‎(pha VEY)‏ من المركب المطلوب. ‎'H NMR 6 (ds-DMSO): 3.85 (s, 3H), 4.71 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (t,‏ ‎1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, SH). m/z 335 (M-H)‏ ‎٠‏ يتم ‎led‏ سبق شرح تحضير ‎-methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethylJoxy}benzoate‏ مثال مرجعي رقم ‎٠١‏
3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S5)-1 -methylpropyl]oxy} -N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide 0 =
SL
7 0 N Li
H
Cl #6
Th AA 0 : ‏ملي مول)‎ +L 8 ‏مجم؛‎ ١٠١ ) ‏ثم تسخين محلول من‎ 3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide ~~ © (Je Y) ‏في‎ 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine ‏ملي مول)‎ + EA ‏مجم؛‎ ١١١(و‎ ‏مع التقليب في‎ Potassium carbonate ‏ملي مول)‎ ١4 ane ١١١( ‏يحتوي على‎ acetonitrile ‏م. تم ترشيح خليط التفاعل وتبخير ناتج الترشيح‎ ٠٠١ ‏ساعات في درجة‎ ١ ‏مفاعل ميكروويف لمدة‎ ‏؛ والفصل التتابعي‎ silica ‏حتى الجفاف تحت ضغط منخفض وتتقيته بواسطة كروماتوجراف على‎ ‏مجم) من المنتج المطلوب.‎ YYY) ‏ليعطي‎ ¢ hexane ethyl acetate ٠٠١-8١ ‏بواسطة‎ ٠ 'HNMR § (CDCl): 0.91 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.52 - 1.75 (m, 2H), 2.32 (quin, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.25 - 4.34 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.54 (s, 1H); m/z 484 (M+H)" ‏يتم فيما يلي شرح‎ +5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine ‏تم فيما سبق شرح تحضير‎ : ‏تحضير‎ Ve 3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide
Yeon
0 ‏ل‎ ‎0 N SN © 18 )
OH
: ‏تم تقليب محلول من (100 مجم)‎ 3-{[(18)-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-[(phenylmethyl) oxy|benzamide ‏تحت جو‎ 7٠١ ‏على كربون‎ Palladium ‏يحتوي على‎ ethanol (Jw ©) THF (Jw ©) ‏في‎ © ‏على كربون بواسطة الترشيح وتبخير ناتج الترشيح‎ Palladium ‏طوال الليل. تمت إذابة‎ hydrogen ‏مجم) من المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ TAY) ‏تحت ضغط منخفض ليعطي‎ 'H NMR ‏ة‎ (CDCl): 0.95 (t, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.54 - 1.80 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.31 (q, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); m/z 290(M+H)" ٠١ 3-{[(15)-1-Methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-[(phenylmethyl)¥ oxy]benzamide 0 ‏ل‎ _ © or yr
H
: ‏ملي مول)‎ Y.0 ‏مجم‎ VO ) ‏إلى‎ HATU ‏ملي مول)‎ VAY aha 4 ) ‏تمت إضافة‎
‎3-{[(1S5)-1-methylpropyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ و) ‎YAY‏ مجم؛ ؟ ملي مول) ‎3-Amino-1-methylpyrazole‏ وتقليب خليط التفاعل لمدة ‎١7‏ ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل إلى ‎V+)‏ مل) ‎ethyl acetate‏ وغسله بواسطة ‎(Jo ٠١(‏ ماء و(١٠ ‎Y citric acid (Ju‏ ‎sodium bicarbonate (J ٠١(و le‏ مائي مشبع و(١٠‏ مل) محلول ملحي؛ وعندئذ تجفيفه © باستخدام ‎MgSO‏ وترشيحه وتبخيره إلى متبقي صمغي. تم رفع المتبقي في (50 مل) إيثر في ‎75٠ ethyl acetate‏ وغسله بواسطة ‎٠١(‏ مل) ‎Y hydrochloric acid‏ عياري و(١٠ ‎(Jw‏ ماء و(١٠ ‎Sle sodium bicarbonate (Jw‏ مشبع و(١٠‏ ملي) محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحه وتبخيره إلى ‎Tov)‏ مجم) رغوة والتي تم استخدامها بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. ‎(t, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.51-1.80 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 431 (q, 2-٠‏ 0.96 :(ي000) 5 ‎'H NMR‏ ‎1H), 5.06 (s, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.29 (s, 3H), 7.31‏ ‎(m, SH), 8.63 (s, 1H); m/z 380 (M+H)"‏ 7.47 - ‎3-{[(1S)-1-Methylpropyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ 0 ‎NY 0 0 OH‏
تم بشدة تقليب ‎VELAY)‏ جرام؛ 7.77؛ ملي ‎(se‏ : ‎Methyl 3-{[(1S)-1-methylpropylJoxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate‏ في خليط من ‎YY+) Yo‏ مل) ‎١ Ale sodium hydroxide‏ مولار 5 ‎THF‏ عند ‎‘to‏ مم تقريباً لمدة ؛ ساعات. تمت ‎Yeon‏
— q ‏م‎ — ‏تم‎ . diethyl ether 5 ‏تحت ضغط منخفض وتقسيم المحلول الناتج بين ماء‎ THF ‏ضخامة ال‎ All) ethyl ‏مولار وعندئذ استخلاصه بواسطة‎ Y hydrochloric acid ‏تحميض الطور المائي بواسطة‎
V1.0) ‏تجفيف المواد العضوية باستخدام 148507 وتركيزها في جو مفرغ لتعطي‎ a3. acetate ‏جرام) مادة صلبة بيضاء.‎ 'H NMR 5 (CDCl): 0.90 (t, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.49 - 1.69 (m, 2H), 4.33 - 4.46 (m, 1H), © 5.12 (s, 2H), 6.75 - 6.79 (m, 1H), 6.99 - 7.03 (m, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.26 - 7.47 (m, SH).
Methyl 3-{[(1S)-1-methylpropyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate 0 ‏ود‎ 0 0 ٠ تمت قطرة قطرة إضافية محلول من )11.7 مل؛ ‎Af‏ ملي مول) ‎DIAD‏ في ‎٠٠١(‏ مل) ‎THF‏ إلى خليط مقلب مبرد (في حمام تلج) من ‎©70١7 aba VE.0)‏ ملي مول): : ‏ملي مول)‎ TY ‏و ( © جرام؛‎ methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoate triphenylphosphine ‏ملي مول)‎ Af ‏جرام» ؟ ملي مول/ جرام تعبئة؛‎ YA) 5 R-(-)-sec-butanol ‏م. تم‎ ٠١ ‏جاف مع الحفاظ على درجة الحرارة أقل من‎ THF ‏محمول على مادة صلبة في 600 مل‎ ٠5 diethyl ether ‏مل)‎ A+ +) ‏السماح بتقليب الخليط لمدة ¥ ساعات؛ وعندئذ تخفيفه بواسطة‎
Yeon
—_ q 4 _ ‏وترشيحه. أعطت إزالة المذيب زيت بلون باهت؛ والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف عمود‎ ‏جرام)‎ VE.AY) ‏؛ ليعطي‎ hexane ethyl acetate 77 © ‏والفصل التتابعي بواسطة‎ ¢ silica ‏على‎ ‏من المنتج المرغوب.‎ 'H NMR ‏:(يل02) ة‎ 0.99 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.53 1.80 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.25 - 4.42 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.68 - 6.81 (m, 1H), 7.17 - 7.53 (m, 7TH); m/z 313 (M-H) © ‏تم من قبل شرح تحضير:‎ methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoate ١١ ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]Joxy}-5-{[(1S)-1-methylpropylJoxy}-N-(1- Vo methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide
Pn -7 0 ٠١
H
0
N™ > ‏ال‎ ‏ص‎ ‎0 ‏ملي مول):‎ ١.4 ‏مجمء؛‎ ٠ ( ‏إلى‎ HATU ‏؛ ملي مول)‎ .4 cane YE) ‏تمت إضافة‎ 5-[(3-{[(1S)-1-methylpropyl]oxy } -5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid : Yo
Yeon
‎A cana At)‏ + ملي مول) ‎azetidine hydrochloride‏ في )© ‎DMF (Jw‏ تمت إضافة ‎٠. cw YN )‏ ملي مول) ‎DIPEA‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VT‏ ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل إلى )+ ‎ethyl acetate (Jo‏ وغسله بواسطة ‎(Jo ٠١(‏ ماء 5 ‎citric acid (Jo V+)‏ ¥ عياري و(١٠ ‎Jl sodium bicarbonate (Je‏ مشبع و(١٠‏ مل) محلول ملحي؛ وعندئذ تجفيفه © باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحه وتبخيره إلى متبقي صمغي. تمت 480 المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎hexane ethyl acetate 0٠٠١-85.‏ ؛ ليعطي صمغ والذي تم رفعه في ‎Jo ether ethyl acetate‏ وغسله مرتين في ‎(Je ٠١(و ela‏ محلول ملحي ‏وعندئذ تجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ ليعطي ‎0A)‏ مجم) من المنتج المرغوب على هيئة رغوة. ‎'H NMR 5 (CDCls): 0.91 ) 3H), 1.25 (d, 3H), 1.51 - 1.75 (m, 2H), 2.31 (quin, 2H), 3.72‏ ‎(s, 3H), 4.19 (t, 2H), 4.29 (q, 1H), 4.62 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.13 (1, 1H), ٠١‏ ‎(d, 1H), 7.23 ) 1H), 8.26 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); m/z 451 (M+H)"‏ 7.21 ‎: ‏يلي شرح تحضير‎ Led ‏يتم‎ ‎carbonyl} 5-[(3-{[(1S)-1-methylpropyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino] phenyl)oxy]|pyrazine-2-carboxylic acid 5-[(3-{[(15)-1-MethylpropylJoxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid 0 =
NY 0 - N ٠
H
NY 0
HO ‏سالب‎ N 0 ١ 0
Yé¢o
ثم تسخين محلول من ) ‎١٠١‏ مجم 8 ‎+L‏ ملي مول) : ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methylpropyl]Joxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‎AY) 5‏ مجم ‎£A‏ .+ ملي مول) ‎methyl ~~ 5-chloropyrazine-2-carboxylate‏ في ‎(J— Y)‏ ‎acetonitrile‏ يحتوي على ‎A cane ١١١(‏ + ملي ‎ae Potassium carbonate (Use‏ التقليب في © ميكروويف لمدة 1 ساعات في درجة 160 م. أظهر 10-148 تحليلي تكوين حمض ولا يوجد ‎Lester‏ تمت إذابة خليط التفاعل في ‎٠١(‏ مل) ماء وتحميضه بواسطة ‎citric acid‏ ؟ ‎whe‏ ‏واستخلاصه بواسطة )0 ‎ethyl acetate (Jo ٠١ X‏ وغسله بواسطة محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخيره حتى الجفاف تحت ضغط منخفض لتوصيل ( ‎٠‏ مجم) من المنتج المرغوب والتي تم استخدامه بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. ‎٠‏ يتجاح 412 ‎m/z‏ ‏ثم في السابق شرح تحضر : ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‏مثال مرجعي رقم ‎VY‏ ‎3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]Joxy}-5-{[(1S)-1-methylpropyljoxy}-N-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‏= 0 ‎N=‏ ~ ل ‎or N‏ 0 7 ‎H‏ ‏© ‏ل ‏0 ‎Yeon‏
تم تقليب خليط من ( ‎NNT‏ جرام؛ ‎ref‏ ملي مول) : ‎3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏
حب 0 ‎or N ow‏ 0 1 ‎H‏ ‏© ‏لب ‏0 ‏و 1 ‎EA ane‏ + ملي مول) ‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ و ‎YAY)‏ مجم را ملي مول) كربونات و ‎A)‏ مجم 26 ملي مول) : ‎(I) bromotris(triphenylphosphine)copper ©‏ في )© ‎DMA (Je‏ في مفاعل ميكروويف في درجة م6 مم لمدة ؛ ساعات. تمت إذابة المنتج في ‎7١0(‏ مل) ‎(Je V0) 5 ethyl acetate‏ ماء وفصل الطبقات. تم غسل الطبقة العضوية بواسطة )© مل) محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ,14880 وترشيحها وازالة المذيب في جو مفرغ ليعطي زيت بني والذي تم تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ ‎٠١‏ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من صفر -5 7 ‎methanol‏ في ‎DCM‏ ليعطي المركب المطلوب على هيئة رغوة بيضاء والتي تبلورت عند الركود. تم سحن المادة بواسطة ‎ethyl acetate 725 ٠‏ في ‎hexane‏ لتعطي )40 مجم) من المنتج المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎Yeon‏
- Ve. — "TH NMR 6 (CDCl3): 0.90 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.51 - 1.72 (m, 2H), 2.28 (quin, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.28 (q, 1H), 4.64 (t, 2H), 6.67 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H); m/z 450 ‏رتت‎ ‎: ‏تم في السابق شرح ت تحضير‎ © 3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methylpropyl]joxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide and 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine ١١ ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrimidin-5-ylJoxy }-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl- 1 H-pyrazol-3-yl)benzamide ٠١ 0 =
H a J
Ne 0 : ‏ملي مول)‎ A) ‏مجم‎ Yo. ) ‏ثم تقليب خليط من‎ 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide ‏مجم؛‎ AAT) 5 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyrimidine ‏ملي مول)‎ ١ ‏و 7 مجم؛‎ : ‏ملي مول)‎ ١459 ‏مجم‎ EY 9 ‏و‎ cesium carbonate ‏ملي مول)‎ Y.¥Yy ٠٠ ‏ال‎
— \ ٠ \ —_ "Biotage ‏في 'ميكروويف بادئ‎ DMA ‏في ( © مل)‎ bromotris(triphenylphosphine)copper(I) (Js On ) ‏و‎ ethyl acetate (Je 0. ) ‏م لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة الخليط إلى‎ ١١٠ ‏في درجة‎
MgSO, ‏محلول ملحي وتجفيفها باستخدام‎ (J ٠ ( ‏ماء؛ وغسل الطبقة العضوية بوساطة‎ ‏وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي زيت بني . تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف‎ « ethyl acetate ‏في‎ methanol 7٠١ - ‏والفصل التتابعي بواسطة تدرج صفر‎ silica ‏على‎ © ‏ليعطي ) 4 مجم) من المركب المطلوب.‎ "HNMR 6 (CDCl): 1.39 (d, 6H), 2.40 (quin, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.62 (mult, 1H), 4.68 (t, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.33 (mult, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.97 (s, 1H); m/z 437 (M+H)" : ‏تم تخليق المركب التالي بطريقة مشابهة من‎ ٠ 3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl Joxy]-N-(1 -methyl-1H-pyrazol-3- yhbenzamide dr 'H NMR ‏ة‎ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.37 467 o ‏ل مض‎ (quin, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.48 - 3.60 (m, | (M+H)" | “oY Or N 2H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.58 J (mult, 1H), 4.64 (1, 2H), 6.80 (d, 1H), oT 6.83 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 0 7.33 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.93 (s, 1H) : ‏تم من قبل شرح تحضير‎ 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3 -yl)benzamide Yo
- ١١.7 ‏و‎ ‎3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- ylbenzamide 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyrimidine ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ 2 NT Br
N 02 ‏لب‎ 1 0 0 ‏إلى خليط من‎ DMF ‏قطرة)‎ Y ) #3 oxalyl chloride (Je ‏ملي‎ YA ‏مل‎ ٠ ‏تمت إضافة‎ ‏ومحضر طبقاً لإجراء‎ 5-bromopyrimidine-2-carboxylic acid ‏ملي مول)‎ VE ‏جرام؛‎ 7.87( ‏تم تقليب خليط التفاعل في درجة‎ .0014 (de £4) ‏في‎ (WO 2005/028452 ‏الوثائق المشروح في‎
DCM ‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين وإزالة المواد المتطايرة في جو مفرغ وإذابة المتبقي في )£4 مل)‎ 5.75( ‏متبوعاً بواسطة‎ azetidine hydrochloride ‏ملي مول)‎ V0.8 ‏جرام؛‎ V. 68) ‏تمت إضافة‎ ٠ ‏ساعة.‎ VY ‏الغرفة لمدة‎ ha ‏وتقليب الخليط في درجة‎ triethylamine ‏ملي مول)‎ ٠١8 ‏ملء‎ ‏إلى المتبقي. تم غسل المواد‎ ethyl acetate (Je V+ +) ‏تم تركيز الخليط في جو مفرغ وإضافة‎ sodium ‏محلول‎ (Je 0+) 5 » citric acid ‏مل) ماء 5 )04 مل) محلول‎ ٠٠١( ‏العضوية بواسطة‎ ‏وترشيحها وإزالة المذيب‎ MgSO, ‏مشبع 5 )04 مل) محلول ملحي وتجفيفها باستخدام‎ bicarbonate silica ‏ليعطي مادة صلبة صفراء والتي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف على‎ gris ‏في جو‎ Yo + AT) ‏؛ لتعطي‎ isohexane ‏في‎ ethyl acetate 7٠٠0-8 + ‏والفصل التتابعي بواسطة تدرج من‎ ‏جرام) من المركب المطلوب.‎ ‏الح‎
- Vay - 'H NMR 5 (CDCl): 2.39 (quin, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 8.92 (s, 2H); m/z 242, 244 (M+H)" ٠ ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl) © ethyl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide 0 r= =~ N—
F 7-2 0 N LJ
H
F a
N NG
0 : ‏ملي مول)‎ YY ‏مجم؛‎ Yoo ) ‏تقليب‎ LL 5 ‏ثم‎ 3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-hydroxy-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)benzamide Ye ‏مجم؛‎ Y + 4) ‏و‎ 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine ‏ملي مول)‎ ١.75 ‏مجم؛‎ AT) 64 » ملي مول) ‎cesium carbonate‏ 5 )101 مجم؛ ‎١٠6‏ ملي مول) : ‎)١( bromotris(triphenylphosphine)copper‏ في )© مل) ‎DMA‏ في 'ميكروويف بادئ م3:01" في درجة ‎٠٠١‏ م لمدة ‏ ساعات. تمت إضافة خليط التفاعل إلى ‎ethyl (dar)‏ ‎acetate Yo‏ و ) 3<[ مل ( ‎cela‏ وغسل الطبقة العضوية بواسطة ) .5 مل ( محلول ملحي وتجفيفها
Yeo
—_ \ ٠ $ —
باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ لتعطي زيت بني . تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ والفصل التتابعي بواسطة صفر - ‎acetate 7٠٠١‏ الإطاء في
: ‏؛ ليعطي زيت عديم اللون والمحضر ليكون خليط من منتج ومنتج ملغي‎ isohexane (3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-{[ 1-(fluoromethyl)ethenyl]oxy}-N-(1- methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide) 8 ‏وتقليب الخليط لمدة‎ TFA (Je +.0) ‏واضافة‎ chloroform ‏تمت إذابة هذا الخليط في )+0 مل)‎ ‏وتركيز الخليط في جو مفرغ‎ LCMS ‏تمت ملاحظة تحلل كامل لمنتج ملغي بواسطة‎ . Clie ‏سا‎ ‏وغسله‎ ethyl acetate ‏مل)‎ Ye XX ) ‏وعندئذ إضافة الماء. تمت معادلة الخليط واستخلاصه في‎ ‏وترشيحه واختزاله ليعطي زيت أصفر‎ MgSO, ‏مل) محلول ملحي وتجفيفه باستخدام‎ ٠ ( ‏بواسطة‎ ‎/ُ You — ‏والفصل التتابعي بواسطة صفر‎ ¢ silica ‏والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على‎ Yo
‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ ؛ ليعطي ‎VY)‏ مجم) من المركب المطلوب. ‎(quin, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 4.55 (mult, 2H), 4.67‏ 2.29 :(ي02) 5 ‎'H NMR‏ ‎(mult, SH), 6.72 (s, 1H), 6.80 (mult, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (mult, 2H), 7.32 (mult, 1H),‏ ‎(d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.43 (s, 1H); m/z 472 (M+H)"‏ 8.06 ‎٠‏ تم في السابق شرح تحضير : ‎3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-hydroxy-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎yDbenzamide‏ ‎.2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine 4‏ ‎Yeon‏
{ — م \ _ مثال مرجعي رقم 10 ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)‏ ‎ethyl]Joxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‎PR‏ ‎N SN‏ 06 ‎H‏ ‎F‏ ‎N._O‏ ‏بح ‎a LY‏ 0 تمت إضافة ‎(Ja v.80)‏ 7.08 ملي مول) ‎DIPEA‏ إلى خليط من ‎YA)‏ جرام؛ 15 ملي مول) : ‎5-[(3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylJoxy} -5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino] °‏ ‎carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid‏ ‎٠.79 cama VY) )s‏ ملي مول) ‎azetidine hydrochloride‏ 5 )011 مجم؛ ‎٠١١‏ ملي مول) ‎HATU‏ في )© مل) ‎DMF‏ وتقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تمت إضافة )£4 مل) ‎ethyl acetate‏ وغسل المواد العضوية بواسطة ‎Vo XY)‏ مل) ‎ela‏ و(١‏ مل) محلول ملحي ‎٠‏ وتجفيفيفه باستخدام ‎MSO,‏ وترشيحه واختزاله في جو مفرغ ليعطي زيت أصفر والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة صفر - ++ ‎ethyl acetate ZV‏ في ‎isohexane‏ ¢ ليعطي ) ‎Yq‏ مجم) من المركب المطلوب. ‎Yeon‏
{ - ١١.١ 'H NMR ‏ة‎ (CDCl): 2.32 (quin, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 4.54 - 4.72 (m, 7H), 6.73 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.80 (s, 1H); m/z 473 (M+H)" : ‏تم تخليق المركب التالي بطريقة مشابهة من‎
5-[(3-[(1-methylethyl)oxy]-5- {[(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl} 8 phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid sa 'H NMR 6 (CDCl3): 1.38 (d, 6H), 2.40 | 7 Yo (quin, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.28 (t, 2H), | M+H)" o ‏يل[‎
4.62 (sept, 1H), 4.71 ) 2H), 6.82 (s, Y Or N
1H), 6.89 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 ‏يلا‎
(m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), a LJ
8.88 (s, 1H) 0
: ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ 5-[(3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid Yo 5-[(3-{[2-Fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yDamino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid 0 ‏المي‎ ‏ب‎ N— ‏طني‎ ‎F ‏ويلا‎ ‏ا‎ <> o LT 0 ‏احص‎
‎١. -‏ - تمت إضافة ‎VV)‏ مجم ‎٠.87‏ ملي مول) ‎lithium hydroxide monohydrate‏ في ‎٠١(‏ مل) ماء إلى ‎YYo)‏ مجم؛ ‎YY‏ ملي مول) : ‎methyl 5-[(3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylate‏ ° في ) ¢ مل) ‎THF‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة. تمت إزالة ال ‎THF‏ في جو مفرغ وغسل المتبقي المائي بواسطة ‎ethyl acetate‏ لإزالة الشوائب وتحميضه عندئذ بواسطة ‎١ citric acid‏ مولار. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ وإزالة المادة الصلبة البيضاء بواسطة الترشيح وتجفيفها في جو مفرغ ليعطي ‎YA)‏ .+ جرام) من المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎"H NMR 5 (ds-DMSO): 3.79 (s, 3H), 4.77 (m, 4H), 5.12 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.22 (s, Ve‏ ‎1H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 13.50 (s, 1H),‏ ‎m/z 434 (M+H)"‏ ثم تحضير : ‎5-[(3-[(1-Methylethyl)oxy]-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl}‏ ‎phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid Vo‏ المستخدم في تحضير المثال مرجعي رقم ‎(V0‏ بطريقة مشابهة من : ‎5-[(3-[(1-methylethyl)oxy]-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl}‏ ‎phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylate‏ ‎Yeo‏
- ١٠١ -
TT
398 " N= oom | ‏يلجت‎ ‎NO ‎0 LT 0 : ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ methyl 5-[(3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyljoxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylate
Methyl 5-[(3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylate © 0 ed =~ N—
F 7 0 N ‏ل‎ ‎H ‎F ‎N._O ‎0 A J 7 N 0 : ‏ملي مول)‎ vA ‏مجم؛‎ You ) ‏ثم 119% تقليب خليط من‎ 3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-hydroxy-/N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- ylbenzamide ‏مجم؛‎ YYY)s methyl S5-chloropyrazine-2-carboxylate ‏ملي مول)‎ ٠.٠١ cana ٠١8(و‎ ٠ ‏في 'ميكروويف بادئ‎ acetonitrile (Jw ©) ‏في‎ Potassium carbonate ‏ملي مول)‎ ٠.7١ ‏م لمدة ¥ ساعات. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وإذابة المتبقي في‎ ٠7١ ‏في درجة‎ "1018 ‏ماء وغسل الطبقة العضوية بواسطة )+0 مل) محلول ملحي‎ (Ja ٠ ١(و‎ ethyl acetate ‏مل)‎ ov)
Yeon
- ١٠١.8 - ‏وتجفيفها باستخدام 148507 وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي زيت أصفر والذي تمت‎ ethyl ٠١١ — ‏والفصل التتابعي بواسطة صفر‎ silica ‏تتقيته بواسطة كروماتوجراف على‎ ‏من المركب المطلوب.‎ (aba +. TY) ‏؛ ليعطي‎ isohexane ‏في‎ acetate '"H NMR ‏ة‎ (CDCl): 3.71 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 4.68 (m, 3H), 6.73 (s, 1 H), 6.95 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.67 (s, 5 1H); m/z 448 (M+H)" : ‏ثم تحضير‎
Methyl 5-[(3-[(1-methylethyl)oxy]-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylate : ‏بطريقة مشابهة من‎ TY 0 ‏المستخدم في المثال مرجعي رقم‎ Vo 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide
NMR m/z ‏البنائية‎ “-. A ‏)ل‎ ‎412(M+H 0 = ( ) > 0 ‏م‎ Jo
NO oe 0 : ‏تم من قبل شرح تحضير‎ 3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylJoxy} -5-hydroxy-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)benzamide yo
Yeon
- ١١١. - 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide ‏و‎ ‎3-hydroxy-5-{(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide
1 ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-({(1S)-2-Y [(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl } oxy)-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide
‎F 0 =‏ = ل 0 ‎A‏ ‏ل( 0ع ‎H‏ ‎cl‏ ‏© ‏لا ‎TN‏ ‏0 ‏© تم تقليب خليط من ‎We)‏ مجم؛ ‎YY‏ ملي مول) : ‎3-({(15)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl ( oxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‎١.77 cana VO) 4‏ ملي مول) ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ و ‎tase AQ)‏ 64 ملي ‎Potassium carbonate (Js‏ في ‎acetonitrile (Jw © ١(‏ في 'ميكروويف بادئ ‎"Biotage ٠١‏ في درجة ‎a : ١1٠‏ لمدة ؟ ساعات. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وإضافة ) ‎On‏ مل) ‎ethyl acetate‏ إلى المتبقي الذي تم ‎ale‏ بواسطة ) ‎Yo‏ مل) ماء و(560 مل) محلول ملحي وتجفيفه باستخدام 148504 وترشيحه وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي زيت أصفر. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من ‎Or‏ إلى ‎ethyl ARE‏ ‎acetate‏ في ‎isohexane‏ ¢ ليعطي ‎AY)‏ مجم) من المركب المطلوب.
'H NMR 6 ‏:(ول00)‎ 1.40 (d, 3H), 2.41 (quin, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (mult, 2H), 4.26 (1, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.67 (sextet, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), m/z 536 (M+H)" : ‏بطريقة مشابهة من‎ JUN ‏تم تحضير المركب‎ 3-({(15)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl ( oxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1H- © pyrazol-3-yl)benzamide and 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine.
Ep 'H NMR 5 (CDCl): 1.37 (d, 3H), 2.38 502 1 (quin, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), |(M+H)"| ‏ل‎ - . _ [ Son- 4.25 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.62 (sextet, FY oe 1H), 6.27 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.90 (t, NO 1H), 7.00 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.27 (m, ‏كب‎ ‎1H), 7.33 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.42 9 (d, 1H), 9.12 (s, 1H) ‏و‎ S-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine ‏تم من قبل شرح تحضير‎ .5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine : ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ Ye 3-({(15)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl } oxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1 H- pyrazol-3-yl)benzamide
Yeo
- ١١٠١ - : 3-({(18)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl} oxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1H- pyrazol-3-yl)benzamide x 0 I Low 0
N N
OH
: ‏ملي مول)‎ YY ‏جرام؛‎ ٠.١ ) ‏تمت إذابة‎ ‎3-({(1S)-2-[(Difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl} oxy)-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5- ©‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‏في ‎Ye)‏ مل) ‎ethanol‏ و( ‎THF (Jw‏ وتفريغ وتنظيف الدورق ‎TY)‏ مرات). تمت إضافة ‎ver)‏ ‎Palladium (pha‏ على كربون ‎7٠١‏ وتفريغ الدورق إضافياً وتنظيفه في النهاية بواسطة غاز ‎hydrogen‏ . ثم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة حتى التمام. تم تفريغ ‎٠‏ خليط التفاعل وتنظيفه (؟ مرات) بواسطة ‎nitrogen‏ . تم فصل المحفز بالترشيح خلال سيلايت ‏وتركيز ناتج الترشيح في جو مفرغ ليعطي ‎Vo)‏ مجم) من المركب المطلوب. ‎(d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.51 (sextet, 1H),‏ 1.28 :(يل00) 5 ‎"HNMR‏ ‎(t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.83‏ 5.96-6.36 ‎(s, 1H). m/z 342 (M+H)".‏ ‎3-({(15)-2-[(Difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl} oxy)-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5- Yo‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‎Yeon
- ١١“ -
F o =
A 0 I =
F oY N N 4 ‏ملي‎ YA aha VY) ‏إلى خليط من‎ DIPEA ‏ملي مول)‎ ٠١٠4 ‏مل؛‎ + VAM) ‏تمت إضافة‎ : ‏مول)‎ 3-({(1S)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl } oxy)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid ‏هت‎ ‏جرام» 07 ملي مول)‎ +. YYY) 5 3-Amino-1-methylpyrazole ‏ملي مول)‎ ١.4 ‏و(9؟ مجم‎ (Jo Yr) ‏ساعة. تمت إضافة‎ Vo ‏والتقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 7 (JY) ‏في‎ HATU ‏محلول ملحي وتجفيفه باستخدام‎ (Jo Yo) ‏ماء‎ (Jo Vo) ‏وغسل الخليط بواسطة‎ ethyl acetate ‏وترشيحه واختزاله في جو مفرغ ليعطي زيت أصفر والذي تمت تنقيته بواسطة‎ MgSO, ethyl acetate 7٠٠0 - ‏؛ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من صفر‎ silica ‏كروماتوجراف على‎ ٠ ‎isohexane‏ ؛ ليعطي ‎.٠(‏ جرام) من المركب المطلوب. ‎(d, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (sex, 1H), 5.00‏ 1.36 :(يل02) 6 ‎'H NMR‏ ‎(s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m, 1H),‏ ‎(m, 5H), 8.59 (s, 1H). m/z 432 (M+H)+.‏ 7.35 ‎3-({(1S)-2-[(Difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl } oxy)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic Yo‏ ‎acid‏ ‎Yeon
‎١١٠6 -‏ - ‎F 0‏ معان
تمت إضافة ‎(ane V9)‏ £0 .+ ملي مول) ‎lithium hydroxide monohydrate‏ في )+ ‎(Je Y‏ ماء إلى ‎».٠١(‏ جرام؛ ‎١7‏ ملي ‎(Ise‏ : ‎methyl 3-({(1S5)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl ( oxy)-5-[(phenylmethyl)‏ ‎oxy|benzoate 8‏ في (4 مل) ‎THF‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. تمت إزالة ال ‎THF‏ في جو مفرغ وضبط الطبقة المائية عند رقم هيدروجيني 11م ؟ بواسطة ‎citric acid‏ ومن ثم استخلاصها في: ‎٠. ethyl acetate (J Ye XY )‏ تم غسل المواد العضوية بواسطة ) ‎Ve‏ مل) ماء و ‎Ye‏ مل) ‎٠‏ محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ,14850 وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي ‎(aba 00(‏ من المركب المطلوب. ‎'H NMR 6 (ds-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 5 (sextet, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.72‏ ‎(t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H), 12.95 (s, 1H). m/z 351 (M+H)".‏ ‎Methyl 3-({(1S)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl} oxy)-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzoate \o‏ ‎Yio‏
مج \ \ _— ‎be 0‏ 0 ‎F oY Or‏
تمت إضافة ‎YY)‏ 0 مل؛ ‎٠.7١‏ ملي مول) ‎2-(Fluorosulphonyl)difluoroacetic acid‏ قطرة قطرة؛ مع التقليب» إلى خليط منزوع الغاز من 9 لا جرام؛ ‎٠.١١‏ ملي مول) : ‎methyl 3-{[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate‏ ‎A) ©‏ مجم؛ ‎ET‏ ملي مول) ‎copper (I) iodide‏ في ‎acetonitrile (Je V+)‏ في درجة £0 ثم. تم تقليب خليط التفاعل في درجة £0 م لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وإضافة ‎ethyl acetate (Je 7٠١(‏ . تم غسل المواد العضوية بواسطة ‎(Jo Yo) gla (Ja Tr)‏ محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام 148507 وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي زيت أصفر والذي ثمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ و ‎١ Jail‏ التتابعي بوا سطة ‎a‏ من صفر ‎IY v=‏ ‎ethyl acetate ٠‏ في ‎isohexane‏ ؛ ليعطي ‎VY)‏ جرام) من المركب المطلوب. ‎"HNMR 6 (CDCl): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (sextet, 1H), 5.10 (s,‏ ‎2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H). m/z 367 (M+H)".‏ ‎Methyl 3-{[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl]Joxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate‏ 0 ‎HO 0 0‏ 1 4
‎١1١٠١ =‏ - تمت إضافة ‎٠.89(‏ جرام» ‎٠.7٠0‏ ملي مول) ‎benzyl bromide‏ إلى خليط من )1.00 جرام؛ ‎TAT‏ ‏ملي مول) : ‎VA) ys methyl 3-hydroxy-5-[(1S)-2-hydroxy-1-methylethoxy]benzoate‏ جرلي ‎٠.١٠6‏ ‏مول) ‎Potassium carbonate‏ في ‎DMF (Je V1)‏ وتقليب خليط التفاعل في درجة ‎pha‏ الغرفة © لمدة ‎٠١‏ ساعة. تمت إضافة ) £ ‎ethyl acetate (Ja‏ وغسل الخليط بواسطة ) 4 مل) ماء و 4 مل) محلول ‎sodium bicarbonate‏ _مشبع 5 )£1 ‎(Jo‏ محلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎MgSO;‏ ‏وترشيحه وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي زيت أحمر والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من صفر إلى ‎ethyl acetate 7٠٠١‏ في ‎isohexane‏ ليعطي ‎(pha VY)‏ من المركب المطلوب. ‎"HNMR 5 (CDCl): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.53 (m, )‏ ‎1H), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 5H). m/z 317‏ ‎(M+H)".‏ ‎Methyl 3-hydroxy-5-[(1S)-2-hydroxy-1-methylethoxy]benzoate‏ 0 0 ‎OH‏ ‎Vo‏ تمت إضافة ‎Jw V10)‏ 074 مول) ‎Trimethylsilyl iodide‏ إلى محلول من ‎YAY)‏ جرام؛ 48د ).+ مول) ‎methyl 3-hydroxy-5-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]benzoate‏ في (5060 مل) ‎acetonitrile‏ والتقليب لمدة ؛ 7 ساعة. تمت إضافة )+ ‎Ve‏ مل) ‎methanol‏ وتقليب
‎١١٠١ -‏ - خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ( ‎٠‏ مل) ‎ZV‏ وزن/ حجم ‎sodium thiosulfate‏ ‎pentahydrate‏ ماي إلى الخليط وتقليبه لمدة ‎7١‏ دقيقة. تمت معادلة خليط التفاعل بواسطة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع؛ وإزالة المذيبات العضوية في جو مفرغ؛ واستخلاص المنتج في ) ؛ ‎٠٠١ X‏ مل) ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة باستخدام ‎MgSO;‏ ‏© وترشيحها وإزالة المذيبات في جو ‎ode‏ تمت بلورة المادة الخام من ‎ethyl acetate‏ لتعطي ‎VIA)‏ ‏جرام) من مركب العنوان. ‎'"H NMR 6 (d-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (sex, 1H),‏ ‎(t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H). m/z 304 (M+H)*‏ 4.80 ‎Methyl 3-Hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]benzoate‏ 0 ‎MeO © 0 or 0‏ ‎OH ١‏ تمت إذابة ( ‎١٠75 aba ٠‏ ملي مول) : ‎methyl 3-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoate‏ في خليط من )+ ‎ethanol THF (Je T+‏ وتفريغ وتنتظيف الدورق بواسطة ‎nitrogen‏ )¥ مرات). تمت إضافة )© جرام) ‎Palladium‏ على كربون ‎7٠١‏ وتفريغ الدورق إضافياً وتنظيفه في النهاية ‎٠‏ بواسطة غاز ‎hydrogen‏ . تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎٠١‏ ساعة حتى التمام . تم تفريغ وتنظيف خليط التفاعل (؟ مرات) بواسطة ‎nitrogen‏ . تم فصل المحفز بالترشيح وتركيز ناتج الترشيح في جو مفرغ ليعطي ‎TY)‏ جرام) من المركب المطلوب. ‎Yeo‏
‎١١٠ -‏ - ‎(d¢-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m,‏ ة ‎NMR‏ يرا ‎1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H).‏ تم من قبل شرح تحضير : ‎methyl 3-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethyljoxy} benzoate‏ © مثال مرجعي رقم لف ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-({(15)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-‏ ‎methylethyl}oxy)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‎A LN‏ ‎oY? or‏ ‎H‏ ‎ay‏ ‏م ‎N‏ ‏0 ‏ثم تقليب خليط من ) ‎YY.‏ مجم؛ 6 ملي مول) : ‎3-({(1S)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl ( oxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1H- Yo‏ ‎pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‎١71 cane VV)‏ ملي مول) ‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ 5 )£14 مجم 4 ملي مول) ‎YY cane Yo 0) 9 cesium carbonate‏ .+ ملي مول) : ‎bromotris(triphenylphosphine)copper‏ )1( في )© ‎DMA (J—‏ في 'ميكروويف بادئ ‎'Biotage ٠١‏ في درجة ‎RE‏ م لمدة ؛ ساعات. تم إضافة خليط التفاعل إلى )+ © مل) ‎ethyl acetate‏ و ) ‎cela (Je Oo.‏ وغسل الطبقة العضوية بواسطة ) ‎On‏ مل ( محلول ملحي ‘ وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ لتعطي زيت بني. تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎Yeo‏
- ١١89 - ‏في‎ ethyl acetate ل٠١.‎ = ‏صفر‎ dda ule ‏كروماتوجراف على 8 » والفصل التتابعي‎ ‏جرام) من المركب المطلوب.‎ VY) ‏ليعطي‎ ¢ isohexane 'H NMR ‏ة‎ (CDCl;): 1.28 (d, 3H), 2.28 (quin, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (mult, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.54 (sextet, 1H), 4.63 (t, 2H), 6.19 (1, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.22 (mult, 2H), 7.30 (mult, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.84 (s, 1H); m/z 502 © (M+H)" : ‏تم من قبل شرح‎ 3-({(18)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl} oxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1H- pyrazol-3-yl)benzamide 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine 4 Ve
YA ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-({(1S)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1- methylethyl}oxy)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide
F 0 ‏ل‎ ‏ال‎ N SN
H
N.__O
Oh LT
N A Nig 0 ‏ملي‎ 548 aha YY) ‏إلى خليط من‎ DIPEA ‏ملي مول)‎ ٠.7١ (Jw 41 ( ‏تمت إضافة‎ Ve . ‏مول)‎ ‎Yeon
- ١7.0 5-[(3-({(1S)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1 methylethy] yoxy)-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy|pyrazine-2-carboxylic acid ‏ملي مول)‎ ٠١١7 ‏مجم؛‎ £11) 5 azetidine hydrochloride ‏ملي مول)‎ ٠١١١7 ‏مجم؛‎ V+ 9) ‏ساعة. تمت إضافة (40 مل)‎ YE ‏وتقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ DMF (Je ©) ‏في‎ 1 ‏مل) محلول ملحي‎ Yo) ‏مل) ماء‎ ٠١ XV) ‏وغسل المواد العضوية بواسطة‎ ethyl acetate © ‏وتجفيفيفه باستخدام 148807 وترشيحه وتركيزه في جو مفرغ ليعطي زيت أصفر والذي تمت تنقيته‎ ethyl ‏في‎ methanol 78 - ‏؛ والفصل التتابعي بواسطة صفر‎ silica ‏بواسطة كروماتوجراف على‎ ‏مجم) من المركب المطلوب.‎ ١" ‏؛ ليعطي (؛‎ acetate '"H NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.28 (d, 3H), 2.30 (quin, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.53 (sextet, 1H), 4.61 (t, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.18 (m, 2H), ٠ 7.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.14 (s, 1H); m/z 503 (M+H)". : ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ 5-[(3-({(1S)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl } oxy)-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid 5-[(3-({(1S)-2-[(Difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl } oxy)-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- Yo yDamino]carbonyl } phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid
F 0 ‏الل‎ _
TOT ‏اليد‎ ‎H ‎NS 0 ‏ل‎ ‎0 ‎: ‏مجم؛ 00714 ملي مول)‎ YY) ‏تم تقليب خليط من‎ ‏ض احص‎
‎١7١ -‏ - ‎oxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1H-‏ ( ابإمطاء[نبطا 1-0 -[ بده( الإطا0111010106)]-2-(1)15)-3 ‎pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‏و(7١١ ‎ama‏ 6.14 ملي مول) ‎YVA) 5 methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate‏ مجم؛ 4 ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ في )© مل) ‎acetonitrile‏ في 'ميكروويف بادئ ‎'Biotage ٠‏ في درجة ‎6١‏ م لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وإضافة ‎Yo)‏ مل) ماء. تم ضبط الخليط إلى رقم هيدروجيني 11م ؟ بواسطة ‎١ citric acid‏ مولار واستخلاصه في ‎ethyl acetate (Jo 86 > )‏ . تم غسل المواد العضوية المدمجة بواسطة ‎ela (do Yr)‏ و(50 ‎(Jw‏ محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ لتعطي ‎v.19)‏ جرام) زيت أصفر والذي بدأ أن يكون عبارة عن خليط من الحمض و ‎methyl ester‏ . ‎٠‏ تمت إضافة ) 1 ‎cana‏ +7 .+ ملي مول) ‎lithium hydroxide monohydrate‏ (؟ ‎(da‏ ماء إلى الخليط من ( 4 ؛ جرام؛ ‎١4‏ ملي مول) الحمض و ‎ester‏ في )1 ‎THF (Je‏ وتقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة. تمت إزالة المواد العضوية في جو مفرغ وضبط المتبقي إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ ؟ بواسطة ‎١ citric acid‏ مولارء واستخلاصه مرتين في ‎ethyl acetate‏ وغسل المواد العضوية المدمجة بواسطة (70 مل) ماء 5 ‎(de T+)‏ محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO, ٠‏ وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي (17.؛ جرام) من المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة صفراء. ‎m/z 464 (M+H)"‏ تم ‎Lad‏ سبق شرح تحضير : ‎3-({(18)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl} oxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1 H-‏ ‎pyrazol-3-yl)benzamide Ye‏ مثال مرجعي رقم ‎٠9‏
- YY - 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1 R,2R)-2-hydroxy-1- methylpropyljoxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide and 3-{[5-(azetidin-1- ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yl]Joxy}-5-{[(1S,2S)-2-hydroxy-1-methylpropyl oxy} -N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide (1:1)
== 0 ‎or pa‏ مالم ‎H‏ ‎Ci‏ ‏0 0 هت 0 تم تسخين محلول من )90 ‎١44 cane‏ ملي مول) : ‎S-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ وخليط من ‎٠.47 (aaa ١79(‏ ملي مول) : ‎3-hydroxy-5-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide and 3-hydroxy-5-{[(1S,25)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-‏ ‎H-pyrazol-3-yl)benzamide (1:1) ٠١‏ 1 ‎١ ١‏ ( و) ‎cana VE‏ ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ في 79 ‎acetonitrile (Je‏ في مفاعل ميكزوويف في درجة ‎٠60‏ م لمدة © ساعات. تمت إزالة ‎acetonitrile‏ في جو مفرغ وإذابة المتبقي في ‎YO)‏ مل) ‎ethyl acetate‏ . تم غسل المحلول العضوي بواسطة ‎Y0)‏ مل) ‎Y0) 5 ela‏ مل) محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ,14850 وتبخيره إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة ‎٠‏ كروماتوجراف على ‎alumina‏ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من صفر —0/ ‎methanol‏ في ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ¢ ليعطي )07 مجم) من المنتج المرغوب. ‎Yeo‏
- YY - ‎(CDCls): 1.18 (m, 6H), 2.32 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.79 (quin, 1H), 4.15 (m,‏ ة ‎NMR‏ يرا ‎3H), 4.28 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.08‏ ‎(m, 1H), 8.15 (m, 1H), 9.10 (s, 1H); m/z 501 (M+H)"‏ أمكن فصل هذا الخليط من مزدوجات التجاسم بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري كيرالي على عمود ‎You) Chiralpak IA ©‏ مجم ‎(p= ٠١ X‏ رقم 6014 والفصل التتابعي بواسطة خليط من ‎١١٠١ [+.Y ٠١ /١( triethylamine [acetic acid [ ethyl acetate / isohexane‏ ) ليعطي ‎£A)‏ ‏مجم) من الأيزومر الأول المصفى؛ مثال مرجعي رقم 9٠أ؛‏ 5 )£0 مجم) من الأيزومر الثاني ‏المصفى؛ مثال مرجعي رقم ‎VA‏ ‏ثم من قبل شرح تحضير ع2,3-010110170771010-(2260010-1-7108:0-01)-5. يتم ‎Led‏ يلي شرح ‎: ‏تحضير‎ Ve 3-hydroxy-5-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yDbenzamide and 3-hydroxy-5-{[(1S,2S)-2-hydroxy-1-methylpropyljoxy}-N-(1-methyl- 1 H-pyrazol-3-yl)benzamide (1:1) 3-Hydroxy-5-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3- yl)benzamide and 3-hydroxy-5-{[(1S,2S)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl- Yo 1 H-pyrazol-3-yl)benzamide (1:1) 0 ‏ل‎ ‏الى‎ 0 N SN
OH
Yeon
- ١76 - : ‏جرام .7 ملي مول)‎ ١٠ ) ‏بتقليب محلول لخليط من‎ z ‏ثم السما‎ 3-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5- [(phenylmethyl)oxy]benzamide ‏و‎ ‎3-{[(18,2S)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5- © [(phenylmethyl)oxy]benzamide (1:1) ‏درجة‎ ethanol (Je 0+) ‏بالوزن في‎ 7٠١ ‏على كربون‎ Palladium ‏و( ).+ جرام)‎ )١( ‏وغسله بواسطة‎ Celite® ‏ساعة. تم ترشيح المحلول خلال‎ ١١ ‏لمدة‎ hydrogen ‏حرارة الغرفة في جو‎ ‏جرام) من المركحب‎ ١٠.١ 9 ‏ليعطي‎ ge ‏تم تركيز المحلول في جو‎ . methanol ( ‏مل‎ Yoo ) ‏المطلوب.‎ ٠ 16 (ds-DMSO): 1.09 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.34 (quin, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.67 (s, 1H); m/z 306 (M+H)" 3-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl}oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5- [(phenylmethyl)oxy]benzamide and 3-{[(1S,2S)-2-hydroxy-1-methylpropylJoxy}-N-(1- Vo methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzamide (1:1)
Yeon
_ \ Y o — 0 = ~~ N—
H
4 ثم تقليب محلول من خليط من ) ‎72١ cola Y.0.‏ ملي مول) : ‎3-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropylJoxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid and 3-‏ ‎{[(15,25)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid (1:1)‏ © وز( 4 ‎alia‏ 59.8 ملي مول) ‎٠٠١ aha Y.4Y) 5 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine‏ ملي مول) ‎HATU‏ و (7.71 ‎٠9.8 «Ja‏ ملي مول) ‎DIPEA‏ في ‎V0)‏ مل) 10147 في درجة حرارة الغرفة في الجو المحيط لمدة ‎VT‏ ساعة. تمت إضافة ( ‎٠‏ مل) ‎ele‏ واستخلاص المحلول بواسطة ‎ethyl acetate (Jw ٠ )‏ . تم غسل طبقة ‎ethyl acetate‏ بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ ‎٠‏ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate 75 ٠‏ في ‎hexane‏ ؛ ليعطي )1.¥7 ‎(aha‏ من المنتج المرغوب. ‎"HNMR 5 (CDCl): 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.44 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.77 (m, 1H),‏ ‎(quin, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.22‏ 4.10 ‎(d, 1H), 7.31 (m, 5H), 8.68 (s, 1H); m/z 396 (M+H)"‏ ‎3-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid and 3- ٠‏ ‎{[(15,2S)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid (1:1 )‏ ‎Yeo‏
- 77 = 0 ‎HO 4 0 or OH‏ 2 إلى محلول لخليط من ‎Y.0Y)‏ جرام؛ ‎VAY‏ ملي مول) : methyl 3-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyljoxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate and methyl 3-{[(1S,25)-2-hydroxy-1-methylpropyljoxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate (1:1) ° lithium ‏ملي مول)‎ ٠.0 ٠+ ‏جرام‎ + AY) ‏تمت إضافة محلول من‎ THF ‏مل)‎ ٠ ) ‏في‎ ‏مل) ماء. تم السماح بتقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة‎ ٠ ) ‏في‎ hydroxide monohydrate sla (Ja ٠٠١( ‏وتم تقسيم المحلول الناتج بين‎ Erie ‏في جو‎ THF ‏ساعة. تمت إزالة ال‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏بواسطة )+0 مل) محلول ملحي‎ ethyl acetate ‏تم غسل طبقة‎ . ethyl acetate ‏مل)‎ You), ‏بواسطة إضافة‎ V pH ‏وتجفيفها باستخدام ب80ع14. تم ضبط الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني‎ ٠ ‏تم غسل طبقة‎ . ethyl acetate ‏مل)‎ Vo) ‏مولار واستخلاصه بواسطة‎ ١ hydrochloric acid ethyl ‏تم دمج طبقات ال‎ .MgSOy ‏بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام‎ ethyl acetate) 8 وتبخيرها لتعطي ) ‎(aha Y.00‏ من المنتج المطلوب. ‎(s, 3H), 1.20 (s, 3H), 3.80 (quin, 1H), 4.14 (quin, 1H), 5.01 (s,‏ 1.18 :(و100) 5 ‎2H), 6.72 (t, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 6H). Yo‏
Yéou
- ١١7 -
Methyl 3-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate and methyl 3-{[(1S,25)-2-hydroxy- 1 -methylpropyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate (1:1) 0 ‏مام‎ Or 4 : ‏ملي مول)‎ ١١١6١ ‏تم تسخين محلول من (؟ جرام؛‎ © ‎benzoate‏ (بوه[1لجطاعدسانإمعططم])-5-<0تل:رط-3 . ‎٠.١ §) gmethyl‏ مل؛ ‎YEA‏ ملي مول) ‎cabin £.1Y)4(2R,35)-2,3-dimethyloxirane‏ 34 ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ في ‎T+)‏ ‏مل) ‎acetonitrile‏ في مفاعل ميكروويف في درجة ‎Yo.‏ م لمدة ؟ ساعات. تمث إزالة ‎acetonitrile!‏ .في جو مفرغ وإذابة الزيت المتبقي في )+0 ‎ethyl acetate (Je‏ وغسله بواسطة ‎yea (Jor) Ve‏ )00 مل) محلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخيره إلى متبقي والذي تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate‏ ؛ ليعطي ‎YL 0)‏ جرام) من المركب المطلوب. ‎"HNMR 5 (CDCl3): 1.17 (d, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.04 ) 2H), 4.99 (s, 2H), 6.67 (t, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.30 (m, 6H); m/z 330 (M-Hy‏ 7.14 ‎methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethylJoxy}benzoate ‏تم من قبل شرح تحضير‎ Yo
Tb ‏مثال مرجعي‎
Yeon
= ١١7م‎ - 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-N-(1-ethyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5- {[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy } benzamide 0 = ‏ل‎ N
H
_N__O ‏للب‎ ‎0 ثم تسخين محلول من ‎VY A)‏ مجم؛ م ملي مول) : ‎N-(1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl] °‏ ‎oxy}benzamide‏ ‎YY V)‏ مجم ‎٠.48‏ ملي مول) ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ في ‎Y)‏ مل) ‎acetonitrile‏ يحتوي على ‎١١١(‏ مجم ‎+A‏ ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ في مفاعل ميكروويف في درجة ١٠6٠م‏ لمدة 7 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل وتبخير ناتج الترشيح حتى ‎٠‏ الجفاف تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate ٠٠٠0-١‏ في ‎VV) had hexane‏ مجم) من المنتج المطلوب على . ‏هيئة رغوة بيضا‎ "HNMR ‏:(و020) ة‎ 1.28 (d, 3H), 1.41 (t, 3H), 2.32 (quin, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.56 (q, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 514 Yo
M+H)"
You
- ١79 - يتم فيما يلي شرح تحضير : ‎ethylJoxy} N-(1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)‏ ‎benzamide‏ ‎N-(1-Ethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-‏ (methyloxy)ethyl]oxy} benzamide o 0 — 2 ~ 0 Cw
YY
H
OH
V4.1) ‏إلى‎ argon ‏في جو‎ 7٠١ ‏على كربون‎ Palladium ‏رطب)‎ 75٠ ‏تمت إضافة )1.9 جرام»‎ : ‏جرام؛ 1.7 ملي مول)‎
N-(1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-5- [(phenylmethyl)oxy]benzamide ٠١ ‏تمت إزالة غاز خليط التفاعل» ووضعه تحت‎ . ethanol ‏مل)‎ ٠ ‏جاف و(‎ THF (Ja ٠٠١( ‏في‎ ‏ساعة. تم ترشيح الخليط خلال تراب دياتومي وتم تبخير ناتج‎ ١١ ‏وتقليبه لمدة‎ hydrogen ‏بالون‎ ‏والفصل‎ ¢ silica ‏تنفية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود على‎ Cad. ‏بني‎ Ju) ‏الترشيح ليعطي‎ ‏من المنتج‎ (pha ١١١72*( ‏ليعطي‎ ¢ hexanes ‏في‎ ethyl acetate 715 - 460 ‏التتابعي بواسطة‎ ‎٠‏ المرغوب على هيئة زيت صافي والذي تبلور عند الركود. ‎Yeon
[ .س١‏ - ‎"HNMR 56 (CDCl): 1.21 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.39 - 3.51 (m, 3H), 3.98 (q,‏ ‎2H), 4.44 - 4.51 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 8.18 (s,‏ ‎1H), 8.85 (s, 1H); m/z 320 (M+H)" 318 (M-H)‏ ‎N-(1-Ethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide °‏ = 0 ‎~o NY 0 or N Lon ~‏
تمت إضافة (7.5 ‎١٠١87 Gaba‏ ملي مول) ‎HATU‏ إلى ‎©٠597 aha ٠7 A)‏ ملي مول) -3 ‎[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoic acid‏ متبوعاً بواسطة إضافة ‎DMF (Je VE)‏ وتبريده إلى صفز م. تمت إضافة ( 17 جرام» ‎1٠١8‏ ملي مول) ‎-١‏ ‎ethyl ٠‏ -111- بيرازول -؟- أمين متبوعاً بواسطة )¥.)¥ ‎DIPEA (Jo‏ وتقليب خليط التفاعل في جو ‎argon‏ في درجة صفز م؛ لمدة ‎١‏ ساعات. تم تقليل حجم المذيب وتمت إذابة المتبقي في ‎ethyl acetate (Jeo)‏ وغسله بواسطة ‎Yoo)‏ مل) ‎(Je ٠5١(و citric acid‏ محلول ‎sodium‏ ‎٠٠١ XY), bicarbonate‏ مل) محلول ملحي مشبع. تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها. أعطت التتقية بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ ؛ ‎١‏ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate 750 - ٠١‏ في 18088 (1901 جرام) من مركب العنوان على هيئة زيت أصفر باهت. ‎Yeon‏
- YY - ١ر1‎ NMR 6 ‏:(ي020)‎ 1.23 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.97 (q, 2H), 4.49 (sextet, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 5H), 8.58 (s, 1H); m/z 410 (M+H)" : ‏تم من قبل شرح تحضير‎ 3-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoic acid was © described earlier : ‏يتم شرح تحضير‎ : ‏في الوثائق‎ 1-ethyl-1H-pyrazol-3-amine [Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.),11, 1975, 212] ‏مثال مرجعي رقم ص‎ ٠٠١ 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-N-(1-ethyl-1 H-pyrazol-3-y1)-5-{[(1S)-1- methyl-2-(methyloxy)ethyl oxy} benzamide 0 == 0 Jp \
N rT
NYO a JJ 0 : ‏جرام؛ م ملي مول)‎ ١ A) ‏تم تقليب خليط من‎ ‏ال‎
‎١7١7 -‏ - ‎N-(1-ethyl-1 H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)‏ ‎ethylJoxy}benzamide‏ ‏و) 34 مجي ‎A‏ .+ ملي مول) ‎YAY) 5 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ مجم .9" ملي مول ( ‎cesium carbonate‏ و ) ‎VA‏ مجم ‎cord‏ ملي مول ( ‎)١( bromotris(triphenylphosphine)copper ©‏ في )© مل) 0118 في مفاعل ميكروويف في درجة ٠م‏ لمدة ؛ ساعات. تمت إذابة المنتج في ‎٠١(‏ مل) ‎sla (Je V0) 5 ethyl acetate‏ وفصل الطبقات. تم غسل الطبقة العضوية بواسطة ) ‎٠‏ مل ( محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي زيت بني والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من ‎ethyl acetate 7٠٠ - Vo‏ في ‎VT) sox hexane ٠‏ مجم) من المادة المرغوبة على هيئة رغوة صافية. ‎'H NMR & (CDCl): 1.26 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.29 (quin, 2H), 3.34 (s,3H),3.42-3.53‏ ‎(m, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.54 (q, 1H), 4.64 (t, 2H), 6.74 (t, 2H), 7.04 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.47 (s, 1H); m/z 480‏ 7.22 ‎(M+H)"‏ ‎Yo‏ ثم من قبل شرح تحضير :
‎N-(1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy} ‎benzamide
‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine 5
‏مثال مرجعي رقم ‎YY‏
إ ‎\YY -‏ - ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-N-(1-ethyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-{[(1S)-1-‏ ‎methyl-2-(methyloxy)ethyl]Joxy}benzamide‏ ‏2 ‏07-077 ‎H‏ 0 > لم بال 0
تمت إضافة )8 ‎To‏ مجم؛ ‎١000‏ ملي مول) ‎HATU‏ إلى )0-8 ملي مول) : ‎5-[(3-{[(1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl}-5- {[(15)-1-methyl-2-(methyloxy)‏ ‎ethyl] oxy }phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid‏ ‎cama YO)‏ 84. ملي مول) ‎azetidine hydrochloride‏ في )© مل) ‎DMF‏ متبوعاً بواسطة إضافة ‎YYA)‏ .+ مل؛ ‎٠١١‏ ملي مول) ‎DIPEA‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل إلى ‎7١(‏ مل) ‎ethyl acetate‏ وغسل المحلول العضوي بواسطة ‎٠١(‏ مل) ‎ela‏ ‎citric acid (Jw ٠١(و ٠‏ ؟ عياري و(١٠ ‎Sle sodium bicarbonate (Je‏ مشبع و(١٠ ‎(Je‏ ‏محلول ملحي ¢ ‎Adie‏ تجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحه وتبخيره تحت ضغط منخفض إلى صمغ. ثمثت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة ‎VY.‏ - ‎ethyl acetate ٠‏ في ‎hexane‏ ؛ ليعطي ‎YA)‏ مجم) من المركب المطلوب على هيئة رغوة
بيضاء. ‎(CDCl): 1.27 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.43 - 3.54 Yo‏ ة ‎'H NMR‏ ‎(m, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.54 (q, 1H), 4.62 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.87 (t, 1H),‏ ‎Yeon‏
- ١ - 7.18 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.78 (d, 1H); m/z 1 (M+H)" : ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ 5-[(3-{[(1-ethyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl}-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy) ethy?]oxy}phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid 5-[(3-{[(1-Ethyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl }-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy) ethyl]oxy} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid 2 Dn 0 0 ‏ا لم‎ >»
H
0 ‏كك كيم‎ 1
HO ZN
0 : ‏ملي مول)‎ 4 cana YY A) ‏تم تسخين محلول من‎ ethylJoxy} N-(1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy) ٠١ benzamide (J— Y¥) ‏في‎ methyl-5-chloropyrazine-2-carboxylate ‏ملي مول)‎ +. £A ‏مجم‎ AT) ‏في مفاعل‎ Potassium carbonate ‏ملي مول)‎ «A ‏مجم؛‎ ١١ ) ‏يحتوي على‎ ¢ acetonitrile sla (Jw ٠ ) ‏ثم لمدة 7 ساعات. تمت إذابة خليط التفاعل في‎ ٠6٠١ ‏ميكروويف في درجة‎ ‏تم‎ ٠ ethyl acetate (Js ٠١ X0 ) ‏عياري واستخلاصه بواسطة‎ Y citric acid ‏وتحميضه بواسطة‎ ٠
Yeon
‎\¥o -‏ - غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخيره حتى الجفاف تحت ضغط منخفض ليعطي ‎VE)‏ مجم) من المادة المرغوبة على هيئة مادة صلبة صفراء؛ والتي تم استخدامها بدون تنقية في الخطوة التالية. ‎m/z 442 (M+H)"‏ ‎ead ©‏ قبل شرح تحضير : ‎N-(1-ethyl-1H-pyrazol-3-y1)-3-hydroxy-5-{[(15)-1 -methyl-2-(methyloxy)‏ ‎ethyljoxy}benzamide‏ ‏مثال مرجعي رقم ‎TV‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1 S)-2-hydroxy-1-‏ ‎methylethyl]oxy} -N-[1-(1-methylethyl)-1 H-pyrazol-3-yl]benzamide Ye‏ الل 0 ‎N‏ ‏الب 0 ‎H N‏ ‎YOY‏ ‎Cl‏ ‎x0‏ ‎Th An‏ 0 ثم 35 ‎Ls‏ تقليب ‎‘ana ١7‏ ا ملي مول) : ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yl]oxy}-5- [((LS)-2-{[(1,1-‏ ‎dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-1 -methylethyl)oxy]-N-[1-(1-methylethyl)-1 H-‏ ‎pyrazol-3-yl]benzamide Yo‏ ‎Yeon‏
- AT - ‏مولار لمدة‎ Y.0 hydrochloric acid ‏مل؛ 14 ملي مول)‎ +.Y) ‏مع‎ methanol ‏في (7 مل)‎ ‏مشبع وتمت إزالة‎ sodium bicarbonate ‏ساعة واحدة. تمت معادلة خليط التفاعل بواسطة محلول‎ ethyl (dw ٠١ XY) ‏المذيب العضوي تحت ضغط منخفض. تم استخلاص المتبقي بواسطة‎ ‏وترشيحه وازالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية‎ MgSO, ‏وتجفيفه باستخدام‎ acetate ethyl 2٠٠٠ - Vo ‏؛ والفصل التتابعي بواسطة‎ silica ‏المتبقي بواسطة كروبماتوجراف على‎ © ‏؛ ليعطي )49 مجم) من المنتج المطلوب على هيئة رغوة بيضاء.‎ hexane ‏في‎ acetate 'H NMR 6 (CDCl): 1.25 (d, 3H), 1.41 (d, 6H), 2.32 (quin, 2H), 3.67 - 3.71 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.26 - 4.35 (m, 3H), 4.52 (q, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H); m/z 514 (M+H)" : ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ ٠ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[((1S)-2-{[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-[1-(1-methylethyl)-1H- pyrazol-3-yljbenzamide 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yljoxy}-5-[((18)-2-{[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-1-methylethyl)oxy]-N-[1-(1-methylethyl)-1 H- Yo pyrazol-3-yl]benzamide
Sly Rw
Si. 0 ‏اا‎ ‎/ oY NTN cl ©
Th UR 0
ا ‎١ -‏ - تم تسخين محلول من 9 ‎Yo‏ مجم ‎٠.76‏ ملي ‎(Use‏ : ‎3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl Joxy } -1-methylethyl)oxy]-5 -hydroxy-N-‏ ‎[1-(1-methylethyl)- 1 H-pyrazol-3-yl]benzamide‏ و(17 مجم؛ ‎١.79‏ ملي مول) ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ في ‎(J= Y)‏ ‎acetonitrile ©‏ ¢ ويحتوي على ( 1 مجم؛ ‎EA‏ + ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ « في مفاعل ميكروويف في درجة ‎٠١6١‏ م ‎Taal‏ ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة .© - ‎ethyl acetate Vee‏ في ‎hexane‏ ؛ ليعطي ‎VEY)‏ مجم) من المنتج المطلوب على هيئة رغوة بيضاء. ‎m/z 628 (M+H)" ٠١‏ ‎3-[((18)-2-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy} -1-methylethyl)oxy}-5-hydroxy-N-‏ ‎[1-(1-methylethyl)-1 H-pyrazol-3-yl]benzamide‏ = 0 ‎Ad LN‏ ‎N‏ ‏~ 5 ‎I 0 Y 0 - N N‏ / ‎H‏ ‎OH‏ ‏تم تفريغ وتنظيف محلول من ‎٠.497(‏ جرام» 7لا.؟ ملي مول) : ‎3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]Joxy}-1-methylethyl)oxy]-N-[1-(1- Yo‏ ‎methylethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏
- YA - و ولا مل) ‎THF‏ 79 مرات) بواسطة ‎Coal. argon‏ إضافة ) ف مجم؛ ‎Va‏ 7 وزن/ وزن) ‎Palladium‏ على كربون وتم تفريغ خليط التفاعل وتنظيفه في النهاية بواسطة غاز ‎hydrogen‏ . تم ترك خليط التفاعل للتقليب في درجة حرارة الجو المحيط في جو ‎hydrogen‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. تم فصل ‎Palladium‏ على كربون بالترشيح وتركيزه في جو مفرغ ليعطي ‎aba ٠.98(‏ 791) من © المنتج على هيئة زيت عديم اللون. ‎(s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.53 (s, 3H),‏ 0.02 :(يا02) 6 ‎'H NMR‏ ‎(s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.00‏ 1.55 ‎(s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.78 (br. s, 1H); m/z 434 (M+H)", 432 (M-H)".‏ ‎3-[((1S)-2-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-[1-(1-¥‏ ‎methylethyl)-1H-pyrazol-3-yl}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzamide ٠١‏ ‎°F‏ / ار ‎TO N‏ 74 تمت إضافة )720 مل؛ ‎٠8007‏ ملي مول) ‎DIPEA‏ إلى ‎Jslae‏ من )¥ جرام؛ ‎7.7١‏ ملي مول ( : 3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy} -1-methylethyl)oxy]-5- [(phenylmethyl)oxy]benzoic acid Yo و(" ‎7.١‏ جرام؛ ‎AY)‏ ملي مول) ‎HATU‏ و( ‎٠١١‏ جرام» 1.31 ملي مول) :
Yeon
‎yr -‏ - ‎1-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-3-amine‏ في ‎٠١(‏ مل) ‎DMF‏ تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إزالة ال 7 في جو مفرغ. تم تبخير المذيب وتمت إذابة المتبقي في )+0 ‎[cos 75 citric acid (Je‏ حجم ‎T+)‏ مل) ‎T+) 5 ethyl acetate‏ مل) ‎diethyl ether‏ وتم غسل الطبقة العضوية ‎Lilia)‏ بواسطة ‎T+)‏ مل) محلول ‎sodium‏ ‎Sle bicarbonate ©‏ مشبع و( ‎(d= "٠‏ محلول ملحي . تم فصل الطبقة العضوية ثم تجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها. أعطت التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎:١‏ ؛ إلى ): ¥ ‎Y.£ +) « hexanes : ethyl acetate‏ جرلي 10 %( من مركب العنوان على هيئة زيت عديم اللون. 'H NMR 5 (CDCl): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.70 ٠١ (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 8.32 (br. s, 1H); m/z 524 (M+H)", 522 (M-H)". 1-(1-Methylethyl)-1 H-pyrazol-3-amine ٠
H, N / ١
N >»
BY
‏في درجة حرارة الغرفة إلى‎ 2-Chloroacrylonitrile ‏ملي مول)‎ 47.094 (Jao 7.41( ‏تمت إضافة‎ VO
N-isopropylhydrazine hydrochloride ‏ملي مول)‎ 47.7 cpa 5071( ‏محلول مقلب من‎ ‏ماء. تمت تدفئة خليط‎ (Jw ©) ‏في‎ Potassium carbonate ‏ملي مول)‎ ACY ‏جرام»‎ YV.A)
Yé¢on
- . ع \ — التفاعل إلى درجة £0 ثم لمدة ؛ ساعات قبل التبريد مرة ثانية إلى درجة حرارة الغرفة. تم عندئذ استخلاص الطبقة المائية بواسطة )0 ‎Yo X‏ مل) ‎ethyl acetate‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة باستخدام 150 ومعالجتها بواسطة ‎and‏ نباتي منشط وترشيحها وتبخيرها . تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف؛ والفصل التتابعي بوساطة 79760 - ‎ethyl acetate ٠٠٠‏ في ‎hexanes ©‏ ¢ ليعطي ‎ala Yo 0A)‏ 757) من مركب العنوان على هيئة خليط 76: ‎١‏ من منتج أصلي إلى منتج أيزومر منطقي على هيئة زيت. تم استخدام المادة بدون تنقية إضافية. ‎(m, 6H), 3.58 (br. s, 2H), 4.25 (sept, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.15 (d,‏ 1.42 :(يا02) 5 ‎'H NMR‏ ‎1H).‏ ‏تم من قبل شرح تحضير : ‎3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-1-methylethyl)oxy]-5- ٠١‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ مثال مرجعي رقم ‎VE‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-2-ylJoxy}-5-{[(15)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]‏ ‎oxy }-N-1H-pyrazol-3-ylbenzamide‏ — 0 ‎NH‏ — ‎~N 0 NY 0 or N x‏ ‎H‏ ‏ل ‎Th An‏ ‎١ o‏ 0 تم تسخين محلول من ‎١ ov)‏ مجم؛ ‎of‏ ملي ‎(Use‏ : ‎Yeon‏
- ١41١ - :
‎1,1-dimethylethyl 3-{[(3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy }‏ ‎phenyl)carbonyl]amino}-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ ‏و(96 مجم ‎+A‏ ملي مول) ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine‏ في ‎(J— Y)‏ ‎acetonitrile‏ ؛ يحتوي على ) ‎١١١‏ مجم؛ ‎A‏ ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ في مفاعل © ميكروويف في درجة ١٠٠١م‏ لمدة ‎١‏ ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف تحت ضغط منخفض وتتقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎«silica‏ والفصل التتابعي بواسطة 56 - ‎ethyl acetate /٠٠١‏ في ‎hexane‏ ليعطي منتج والذي تمت تنقيته إضافياً بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة صفر - ‎methanol ZA‏ في ‎ethyl acetate‏
‏‘ ليعطي ) ف مجم) من المنتج المطلوب على هيئة رغوبة بيضاء. ‎'H NMR 6 (CDCls): 1.25 (d, 3H), 2.30 (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.42 - 3.54 (m, 2H), ٠١‏ ‎(m, 4H), 4.54 (q, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.81 ) 1H), 6.97 (d, 1H), 7.20 (s, 1H),‏ 4.29 - 4.12 ‎(s, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 10.27 (s, 1H); m/z 452 (M+H)"‏ 7.27
‎: ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ 1,1-dimethylethyl 3-{[(3-hydroxy-5-{[(15)-1-methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy} phenyl)carbonyl]amino}-1H-pyrazole-1-carboxylate \o 1,1-dimethylethyl 3-{[(3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy} phenyl)carbonyl]amino}- 1 H-pyrazole-1-carboxylate
- ١67 - 0 = 0 0 Ln - =o N™ ‏اا‎ 0 77007 7
OH
: ( ‏جرام لاا ملي مول‎ YY ) ‏ثم تفريغ وتنظيف محلول من‎ 1,1-dimethylethyl 3-[({3-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyljoxy}-5- [(phenylmethyl)oxy]phenyl}carbonyl)amino]-1H-pyrazole-1-carboxylate
Y.¥) ‏(؟ مرات). تمت إضافة‎ nitrogen ‏بواسطة‎ ethanol (Je ٠40(و‎ THF (Jw V Er) ‏في‎ © ‏وتم تفريغ خليط التفاعل وتنظيفه في‎ 7٠١ ‏على كربون‎ Palladium ‏وزن/ وزن)‎ 72٠١ ‏جرام»‎ ‏تم ترك خليط التفاعل للتقليب في درجة حرارة الغرفة تحت بالون‎ . hydrogen ‏النهاية بواسطة غاز‎ ‏على كربون خلال تراب دياتومي وتركيز ناتج‎ Palladium ‏ساعة. تم ترشيح‎ 1١ ‏لمدة‎ hydrogen os ‏جرام « 49 ( رغوةٌ بيضا‎ YA ) ‏ليعطي‎ SL ‏الترشيح في جو‎ "HNMR § (dg-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H obscured by water peak), Vo 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.2 (s, br, 1H); m/z 392 M+H)" 1,1-Dimethylethyl 3-[({3-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-5-[(phenylmethyl
Joxy]phenyl}carbonyl)amino]-1H-pyrazole-1-carboxylate 0 = 0 ~o 0 N Ln ~ © N 5 < 0 2 ١ 0
{ ‎VEY -‏ - تمت إضافة ‎١64 cde YAO)‏ ملي مول) ‎DIPEA‏ إلى معلق من (7007 جرام» 19.7 ملي مول ) :2610 ‎3-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{ [phenylmethyl]oxy ( benzoic‏ و ‎¥1.Y)‏ جرام» ‎AY‏ ملي ‎s HATU (Use‏ )10 جرام؛ ‎AY‏ ملي ‎(Use‏ : ‎1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ في )+ ‎DMF (Jw‏ وتقليب خليط © التفاعل لمدة 17 ساعة في درجة حرارة ‎A‏ تمت إضافة )+ 75 مل) ماء واستخلاص خليط التفاعل بواسطة ‎diethyl ether (Jeo Yor X YT)‏ . تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي مشبع وتجفيفها باستخدام ‎MESO,‏ تم تركيز ناتج الترشيح في جو مفرغ وتبلور المتبقي عند الركود. تم غسل البللورات بواسطة ‎isohexane‏ لتعطي )£ ‎YY.‏ جرام» 7977) من المادة المرغوبة على هيئة بللورات صفراء. m/z 482 (M+H)". Vo 1,1-Dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate
HN Ah ‏ب‎ ‎<> تمت إذابة ‎cama £ YA)‏ 5.15 ملي مول) ‎1H-Pyrazol-3-amine‏ في )© مل) ‎DMF‏ في درجة صفز م ومعالجته بواسطة ‎Yo)‏ مجم؛ 0.10 ملي مول) ‎sodium hydride‏ متبوعاً بواسطة تقليب : ‏ملي مول)‎ 5.٠١ ‏جرام؛‎ ٠١17( ‏دقيقة. تمت عندئذ ببدء إضافة‎ Te ‏لمدة‎ VO ‏ل9ان-:©-:ل مدفاً عن طريق حاقئنة على مدى © دقائق وتم السماح لخليط التفاعل‎ dicarbonate 01) ‏بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ساعتين إضافيتين. تم رفع خليط التفاعل في‎
Yeon
‎١66 -‏ - مل) محلول ‎(Sle sodium bicarbonate‏ مشبع و(١٠٠ ‎ethyl acetate (Jo‏ . تم فصل الطبقة العضوية تم تجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها. أعطت التنقية بواسطة كروماتوجارف العمود (والفصل التتابعي بواسطة ‎hexanes : ethyl acetate ١ :١‏ إلى ‎ethyl acetate‏ صافي) (لا ‎١١‏ مجم) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضا ء. ‎IH NMR 5 (CDCL): 1.62 (s, 9H), 4.00 (br. s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) °‏ تم من قبل شرح تحضير : ‎3-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoic acid‏ مثال مرجعي رقم ‎Yo‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yl]oxy} -N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-‏ ‎5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide ٠١‏ حب 0 ‎N—‏ ل ‎CY 0 N je‏ ‎H‏ ‏© -0 0 > لا | ‎Th‏ ‏0 ‏ثم تقليب خليط من ) ‎Aa‏ مجم؛ 1 ملي مول) : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‎YT cana TY) 4‏ .+ ملي مول) ‎YY) 5 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ مجم؛ ‎Vo‏ 07+ ملي مول) ‎cesium carbonate‏ في )¥ ‎acetonitrile (Ja‏ 8 ميكروويف ‎Creater‏ في درجة ‎٠‏ ثم لمدة ؟ ساعات. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وإضافة )+ © ‎ethyl acetate (Je‏ ‎Yeo‏
{ ‎o —‏ $ \ — المتبقي. تم غسل الطور العضوي بواسطة ‎(pd V+)‏ ماء و(50 مل) محلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎MgSOy‏ وترشيحه وإزالة المذيب في جو ‎gia‏ ليعطي ‎Cat)‏ أصفر ‎S$ Allg‏ تمت تتقيته بواسطة كربوماتوجراف على ‎silica‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من صفر — ‎methanol 7 Yo‏ في ‎«DCM‏ ليعطي ) ‎oY‏ مجم) من مركب العنوان على هيئة رغوة صفراء . ‎'H NMR 5 (CDCl): 2.16 - 2.24 (2H, m), 2.34 - 2.44 (4H, m), 3.78 (3H, 5), 3.89 - 4.01 °‏ ‎(4H, m), 4.24 (2H, 0. 4.37 (2H, 1), 4.99 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.89 (1H, 5), 7.23 (1H, 5),‏ ‎(2H, d), 8.16 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.73 (1H, s); m/z 498 (M+H)".‏ 7.30 تم من قبل شرح تحضير ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ ‏يتم فيما يلي شرح تحضير : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(35)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide Ye‏ ‎3-Hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‏ص 0 ‎shen Ei‏ ‎H‏ ‏0 ‎OH‏ ‏ثمت إذابة (207 مجم ‎٠.١‏ ملي مول) : ‎N-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[(phenylmethyl)oxy]-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-‏ ‎yloxy]benzamide Yo‏ ‎Yeon‏
‎Ye -‏ - في ) هت ‎ethanol (Js‏ وتمت إضافة ) ‎YAN cana YAY‏ ملي مول) ‎ammonium formate‏ في ‎eda‏ واحد. تمت تغطية خليط التفاعل بواسطة ‎argon‏ وتمت إضافة (0 7 مجم) ‎Palladium‏ على كربون منشط ‎٠ Ye‏ تم تسخين هذا الخليط إلى ‎٠4٠0‏ ثم لمدة ‎٠١‏ دقائق في ميكروويف ‎Smith‏ ‎Creator‏ تم فصل المحفز بالترشيح وإزالة المواد المتطايرة في جو مفرغ لتعطي ‎TTA)‏ مجم) من © منتج العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎(1H, m), 2.15 - 2.22 (1H, m), 3.72 - 3.73 (3H, s), 3.84 -‏ 2.14 - 2.06 :(يا0ط) ة ‎'H NMR‏ ‎(1H, m), 3.92 - 3.98 (3H, m), 4.88 (1H, m), 6.53 (1H, 1), 6.78 (1H, d), 6.89 (1H, 3),‏ 3.89 ‎(1H, 5), 7.28 (1H, d), 9.27 (1H, s); m/z 304 (M+H)".‏ 6.95 ‎N-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[(phenylmethyl)oxy]-5-[(35)-tetrahydrofuran-3-‏ ‎yloxy]benzamide ٠١‏ ‎١ Oh‏ 00 0
ثم 14% تقليب معلق من ) .£0 مجم ‎٠.‏ ملي مول) : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‎02V) 4‏ مجم ‎٠.04‏ ملي مول) ‎(3R)-tetrahydrofuran-3-yl ~~ 4-methylbenzenesulfonate‏ ‎٠‏ و( ‎(aan EA)‏ 7.48 ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ في )© ‎(‘acetonitrile (Jw‏ في ميكروويف ‎Smith Creator‏ في درجة ‎٠‏ م لمدة ؟ ساعات. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ ‎Yeo‏
‎١6 -‏ - وإضافة ‎ethyl acetate‏ . تم غسل المواد العضوية بواسطة (40؛ مل) ماء 5 )£4 ‎(Jo‏ محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ لتعطي رغوة صفراء والتي تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف على ‎«silica‏ والفصل التتابعي بواسطة تدرج صفر = ‎ethyl 7٠٠0‏ ‎acetate‏ في ‎isohexane‏ ؛ لتعطي ‎£0Y)‏ مجم) من مركب العنوان على هيئة رغوة بيضاء. ‎١1111118 8 (CDCly): 2.09 - 2.14 (1H, m), 2.14 - 2.24 (1H, m), 3.68 (3H, 5), 3.86 - 3.91 0‏ ‎(1H, m), 3.94 - 3.98 (3H, m), 4.89 (1H, s), 5.03 (2H, 5s), 6.64 (1H, t), 6.85 (1H, 5), 6.96‏ ‎(1H, d), 7.07 (1H, t), 7.27 (1H, m), 7.33 - 7.41 (5H, m), 9.31 (1H, s); m/z 394 (M+H)".‏ ‎(3R)-Tetrahydrofuran-3-yl 4-methylbenzenesulfonate‏ ‎O-g 0‏ ‎W‏ ‎FY‏ ‏0 ‎٠‏ تمت إضافة )1.70 ‎ANY ala‏ ملي مول) ‎4-Toluene sulfonyl chloride‏ إلى معلق من ‎٠.8(‏ ‏جرام؛ 1.04 ملي مول) | ‎R-3-hydroxytetrahydrofuran‏ و ‎٠٠١ cd +.AA)‏ ملي مول) ‎pyridine‏ في ‎V9)‏ مل) ‎.DCM‏ تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎VY sad‏ ساعة. تمت إضافة ‎(Jw V+)‏ ماء و(١‏ مل) ‎١ hydrochloric acid‏ مولار واستخلاص الخليط بواسطة ‎١١(‏ مل) ‎.DCM‏ تم غسل الطبقة العضوية بواسطة ‎Yo)‏ مل) محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO, VO‏ وترشيحها واختزالها في جو مفرغ لتعطي زيت أصفر والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من صفر - ‎ethyl acetate Joe‏ في ‎isohexane‏ ¢ ليعطي ‎(pha ١(‏ من المركب المطلوب. اح
- م١‏ - ‎'H NMR § (CDCls): 2.13 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 7.37‏ ‎(d, 2H), 7.81 (d, 2H).‏ ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5- [(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ل ‎H‏ ‏5 ‏5 تمت إذابة معلق من ( ‎cal‏ 7 ملي مول) : ‎N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3,5-bis[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ في (١١مل)‏ ‎ethanol‏ وتمت إضافة ‎YY4)‏ مجم؛ 7.77 ملي مول) ‎ammonium formate‏ في جزءٍ واحد. تمت تغطية خليط التفاعل بواسطة ‎argon‏ وتمت إضافة ‎V+)‏ مجم) ‎Palladium‏ على كربون منشط ‎.7٠0‏ تم تسخين هذا الخليط إلى درجة ‎١40‏ م لمدة © دقائق في ميكروويف ‎Smith‏ ‎.Creator Ye‏ تم فصل المحفز بواسطة الترشيح وإزالة المواد المتطايرة في جو مفرغ؛ وتمت ‎AEN‏ المتبقي على 8 ؛ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من 380 = ‎ethyl acetate 71٠٠8‏ في ‎isohexane‏ » ليعطي ‎TVA)‏ مجم) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR 6 (d6-DMSO): 3.78 (3H, 5), 5.13 (2H, 5), 6.55 - 6.57 (2H, m), 6.99 (1H, 5), 7.17‏ ‎(1H, 5), 7.34 — 7.48 (SH, m), 7.60 (1H, d), 9.74 (1H, 5), 10.70 (1H, 5); m/z 324 M+H)". ٠‏ ‎Yeo‏
‎Ved -‏ - ‎N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3,5-bis[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‏— 0 ‎Qn 2 Se‏ ‎H‏ ‏2 ‏تمت قطرة قطرة إضافة (7.71 ‎(Ja‏ 41.9 ملي مول) ‎oxalyl chloride‏ إلى معلق من ‎٠١(‏ جرام؛ 0.4 ملي مول) ‎3,5-dibenzyloxybenzoic acid‏ في )0.+ مل) ‎DCM‏ في جو ‎argon‏ . تم © تقليب خليط ‎dell‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات وبعد هذا الزمن تمت إزالة المواد المتطايرة في جو مفرغ. تم رفع المتبقي في ‎DCM (do Tov)‏ وتمت قطرة قطرة إضافة محلول من ‎aba 0.81 )‏ 09.74 ملي مول) ‎1-methyl-1H-pyrazol-3-amine‏ في ( ‎٠‏ مل) 0014. تم ‎li‏ ‏المحلول الناتج لمدة ‎VT‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة بعدها تم تكوين راسب. تم عزل المادة الصلبة بواسطة الترشيح وإعادة بلورتها من ‎ethanol‏ لتعطي ‎(pha VELA)‏ من مركب العنوان على هيئة ‎Yo‏ مادة صلبة بيضاء . ‎'H NMR 3 (dg-DMSO): 3.84 (3H, s), 5.17 (4H, 5), 6.59 (1H, d), 6.84 (111, 1), 7.33 - 7.46‏ ‎(12H, m), 7.62 (1H, d), 10.83 (1H, s); m/z 414 (M+H)".‏ مثال مرجعي رقم 776 ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy} -N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-‏ ‎tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide ١‏ ا
.و١‏ - = 0 ‎OY 0 0 0 08 —‏ 0 ‎SN 0‏ ‎a LT‏ 0 تم تقليب خليط من ‎Ar)‏ مجم؛ ‎YT‏ + ملي مول) : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‎NE)‏ مجم؛ 8077 ملي مول) ‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ 5 )£4 مجم ‎vero ©‏ ملي مول) ‎YOV) 5 )١( bromotris(triphenylphosphine)copper‏ مجم؛ ‎١/86‏ ملي مول) ‎cesium carbonate‏ في )¥ ‎(Ja‏ 21006 .في ميكروويف ‎Smith Creator‏ في درجة ‎٠60‏ ثم لمدة 7 ساعات. تم فصل المادة الصلبة بالترشيح وتمت إزالة المذيب في جو مفرغ وإضافة )+0 مل) ‎ethyl acetate‏ إلى المتبقي. تم غسل الطور العضوي بواسطة ‎Yr)‏ مل) ماء و(١*‏ ملي) محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎MSOs‏ وترشيحه وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي زيت أصفر ‎٠‏ والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة تدرج صفر - ‎methanol LN‏ في ‎(DCM‏ ليعطي ‎OA)‏ مجم) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. أمكن أن تتم بلورة هذا المركب من ‎isohexane 5 ethyl acetate‏ باستخدام تقنيات انتشار البخار. ‎IY NMR 8 (CDCly): 2.11 - 2.17 (1H, m), 2.20 - 2.29 (1H, m), 2.32 - 2.39 (2H, m), 3.78‏ ‎(3H, 5), 3.88 - 3.93 (1H, m), 3.96 - 4.02 (3H, m), 4.25 (2H, t), 4.71 (2H, 1), 4.97 (1H, 1), Vo‏ ‎(1H, 1), 6.79 (1H, 5), 7.11 (1H, 5), 7.22 (1H, 5), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.36 - 7.39 (1H,‏ 6.73 ‎m), 8.12 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.73 (1H, 5); m/z 464 (M+H)".‏ ‎Yé¢on‏
_ \ م \ _— تم من قبل شرح تحضير : ‎.3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(35)-tetrahydrofuran-3-yloxy] benzamide‏ مثال مرجعي رقم ل -(35)]-5-(1-177-071201-3-71ل1 1-108 )-77- ( بوده [71- 2مستعع رم (1 بيه هطانة1-71-صنن261)-3-1]5. ‎tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide °‏ — 0 حلا ب ل ‎J \ 0 Oo N‏ ‎H‏ ‏0 ‎Na 0‏ ‎LJ‏ ‎OA,‏ ‏0 ‏ثم تقليب خليط من ) ‎(ana A‏ 1 ملي مول) : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3 -yloxy]benzamide‏ ‎OF)‏ مجم؛ 077 ملي ‎VYY) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine (Use‏ مجم؛ ‎٠١‏ "©.. ملي مول) ‎cesium carbonate‏ في )¥ ‎acetonitrile (Je‏ في ميكروويف ‎Smith Creator‏ في درجة ‎١٠١‏ م لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وإضافة (© ‎ethyl acetate (Je‏ إلى المتبقي. تم ‎Jue‏ الطور العضوي بواسطة ‎Yo)‏ مل) ماء )00 ملي) محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحه وإزالة المذيب في جو مفرغ ليعطي زيت أصفر والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ‎VO‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة تدرج صفر - ‎methanol ٠١‏ في ‎«DCM‏ ليعطي ) 11 مجم ‎YY‏ /(
‎Y —_‏ زم \ _ من مركب العنوان على هيئة رغوة بيضاء. أمكن أن تتم بلورة هذا المركب من ‎ethyl acetate‏ ‎isohexane‏ باستخدام تقنيات انتشار البخار. ‎(1H, m), 2.21 - 2.28 (1H, m), 2.34 - 2.42 (2H, m), 3.75‏ 2.19 - 2.12 :(و020) 5 ‎IH NMR‏ ‎(3H, 5), 3.88 - 3.93 (1H, m), 3.98 - 4.02 (3H, m), 4.23 (2H, 1), 4.69 (2H, 1), 4.95 - 4.97‏ ‎(1H, m), 6.80 (1H, d), 6.87 (1H, ©), 7.23 (1H, d), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.28 - 7.30 (1H, °‏ ‎m), 8.34 (1H, d), 8.84 (1H, d), 8.98 (1H, 5); m/z 465 (M+H)".‏ تم من قبل شرح تحضير : ‎.3-hydroxy-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-y1)-5-[(3 S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ يتم فيما يلي شرح تحضير ‎:2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ ‎2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine ٠‏ ان ‎N.‏ ‏ب ال ‎N J‏ ‎N‏ ‏0 ‏تمت إضافة )0 8 مل؛ ‎١7.408‏ ملي ‎oxalyl chloride (Uso‏ متبوعاً بواسطة ‎Y)‏ قطرة) ‎DMF‏ ‏إلى خليط من (7.71 ‎VE.OV aba‏ ملي مول) ‎5-chloropyrazine-2-carboxylic acid‏ في )£4 ‎(Je‏ 4. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين بعد هذا الوقت تمت إزالة ‎\o‏ المواد المتطايرة في جو مفرخ. ثم رفع المتبقي في ) 4 ‎DCM (Je‏ وإضافة ‎٠ A)‏ ملء ‎١.١‏ ‏ملي مول) ‎azetidine‏ و(47.؛ مل ‎VY. +٠‏ ملي مول) ‎triethylamine‏ تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تمت إزالة المواد المتطايرة في جو مفرغ واضافة ‎ethyl acetate‏ i ~ yoy — 8: )s ethyl acetate (Je 64) ela (Ja ٠ ) ‏إلى المتبقي. تم غسل المواد العضوية بواسطة‎ 1/8507 ‏مشبع و(0 5 مل) محلول ملحي وتجفيفها باستخدام‎ sodium bicarbonate ‏مل) محلول‎ ‏وترشيحها وإزالة المذيب في جو مفرغ لتعطي مادة صلبة صفراء. تمت تنقية المتبقي بواسطة‎ ‏في‎ ethyl acetate 7٠٠ - 00 ‏كروماتوجراف على 511168 والفصل التتابعي بواسطة تدرج من‎ ‏من المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة صفراء.‎ (pha 7.78( ‏؛ ليعطي‎ isohexane © 'H NMR 5 (CDCla): 2.35 - 2.42 (2H, m), 4.26 (2H, 1), 4.67 (2H, 1), 8.52 (1H, d), 9.09 (1H, d); m/z 198 (M+H)". 5-Chloropyrazine-2-carboxylic acid
Ci
HO A NG
0 ‎٠‏ إلى محلول من ‎YY)‏ مجم؛ 0760© ملي مول) ‎methyl-5-chloropyrazine-2-carboxylate‏ في خليط من ‎DMF (J ١(و acetonitrile (d= Y)‏ تمت إضافة ‎cane Y40)‏ 1.90 ملي مول) ‎lithium chloride‏ . تم تسخين المعلق إلى ‎116١0‏ م لمدة © دقائق في ميكروويف ‎Smith Creator‏ بعد هذا الزمن تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ‎٠١(‏ مل) ماء تمت إضافة )+ ¥ مل) محلول ‎.ethyl acetate ‏مل)‎ V+) ‏مشبع واستخلاص الطبقة المائية مرتين بواسطة‎ sodium bicarbonate ‎٠‏ .تم التخلص من المواد العضوية المدمجة وضبط الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني !م ؛ ‏بواسطة ‎hydrochloric acid‏ عياري. تم استخلاص الطور المائي مرتين بواسطة )+ ‎(J Y‏ ‎ethyl acetate‏ وغسل المواد العضوية المدمجة بواسطة ‎(Ja ٠١ XT)‏ ماء و(١٠ ‎(Ja‏ محلول
_ ع م ‎١‏ _ ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ تمت إزالة المواد المتطايرة لتعطي ‎TA)‏ مجم) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة عديمة اللون. ‎'H NMR 5 (CDCly): 7.20 (1H, brs), 8.72 (1H, 5), 9.21 - 9.21 (1H, m); m/z 157 (M-H)".‏ مثال مرجعي رقم ‎YA‏ ‎3-{[4-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-1,3-thiazol-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy) ©‏ ‎ethyl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‏= 0 ‎On ">"‏ 0 ~ ‎N‏ ‎TC‏ ‎AQ NO‏ تمت إضافة ‎£AA)‏ مجم 1.0 ملي مول) ‎cesium carbonate‏ محلول من ‎cana VOT)‏ .+ ملي مول) : ‎3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- ٠١‏ ‎yl)benzamide‏ ‎٠.726 cane Y1) 4‏ ملي مول) ‎4-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-bromo-1,3-thiazole‏ في )© ‎(Je‏ ‎acetonitrile‏ وتسخين الخليط المقلب في درجة 100 ثم في جهاز ميكروويف بادئ ‎Biotage‏ لمدة ‎A‏ ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة وضغط الغرفة؛ وصبه على ‎ele (Jo VO)‏ واستخلاصه ‎Vo‏ بواسطة 79 ‎Yo X‏ مل) ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الطبقات العضوية المدمجة بواسطة محلول
— 00 \ ب ملحي وتجفيفها باستخدام ,14850 وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate‏ ؛ ليعطي )40 مجم) من المادة المرغوبة. ‎(CDCl): 1.3 (d, 3H), 2.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.55 (m, 2H), 3.7 (s, 3H),‏ ة ‎'H NMR‏ ‎(t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.3 (s, 2H),‏ 4.1 ‎(s, 1H), 7.65 (s, 1H) and 8.8 (s, 1H); m/z 472 (M+H)". °e‏ 7.35 تم تحضير المركب التالي بطريقة ممالة من ‎4-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-bromo-1,3-thiazole‏ ‏و ‎3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ الصيغة البنائية ‎NMR 6 (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 2.2 442 YA‏ يرا ‎(m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.4 | (M+H)" Tr‏ ‎H‏ ‎2H), 4.5 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.9 Q_MNy©‏ , ‎(m, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.7 (s, 1H) oY‏ ‎(s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.65‏ ‎(s, IH) and 9.0 (s, 1H).‏ ‎٠‏ تم من قبل شرح تحضير : ‎3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide‏ ‎Yeon‏
‎o “1 —‏ \ مب يتم فيما يلي شرح تحضير ‎4-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-bromo-1,3-thiazole‏ : ‎4-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-bromo-1,3-thiazole‏ ‏0 ‏م ل إلى محلول من ‎VOY)‏ مجم ‎¥.1Y‏ متي مول) ‎2-bromothiazole-5-carboxylic acid‏ في ‎V+)‏ ‏© مل) ‎DCM‏ تمت ببطء إضافة ‎YA)‏ .ي مل» 4.74 ملي مول) ‎oxalyl chloride‏ وعندئذ (قطرة واحدة) ‎DMF‏ تم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات؛ بعدها تمت إزالة المواد العضوية في جو مفرغ؛ وثم الفصل | لأزيوتروبي للبقايا بواسطة ) ‎toluene (Ja ٠‏ . تمت إذابة المادة الخام في ‎DCM (de ٠١(‏ واضافتها ببطء إلى معلق مقلب من )£08 ‎(ana‏ ‏4 ملي مول) ‎VY «Ja ٠١8(و azetidine hydrochloride‏ ملي مول) ‎triethylamine‏ في ‎Yo)‏ ‎٠‏ مل) ‎DCM‏ تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين قبل أن تتم ‎A)‏ المواد العضوية في جو مفرغ. تم تقسيم المتبقي بين )+0 ‎acetate (Je‏ الرطا» و(*7 مل) ماء؛ وغسل الطبقة العضوية بواسطة ‎YO)‏ مل) محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف على ‎«silica‏ والفصل التتابعي بواسطة 46 7 ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ ؛ ليعطي )+ 04 مجم) من المركب المطلوب. ‎'H NMR 6 (CDCl3): 2.3 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.6 (m, 2H) and 8.0 (s, 1H); m/z 9 Vo‏ ‎(M+H)".‏ ‎Yio‏
{ — \ 0 7 _ مثال مرجعي رقم 5 ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-5-{[(1S)-1-(hydroxymethyl)‏ ‎propyljoxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ — 0 ‎N -‏ ب ‎I‏ ‎H‏ ‏0لا ‎L‏ ‏لهل ‏0 ‏نِِ تم تقليب محلول من ‎٠١(‏ مجم؛ ¥ ‎vor‏ ملي مول) : 5-[(3-{[(1S5)-1-(hydroxymethyl)propyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino] carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid
HATU ‏ملي مول)‎ ٠.04 ‏مجم‎ V8) 5 azetidine hydrochloride ‏ملي مول)‎ ١005 ‏مجم؛‎ £) ‏في درجة حرارة الغرفة على مدى‎ 0117 (Je ١( ‏في‎ DIPEA ‏ملي مول)‎ VY sda ‏و(07.‎ ‎ethyl acetate (Je 0) ‏واستخلاص المحلول بواسطة‎ ele ‏ا نهاية الأسبوع. تمت إضافة )10 مل)‎ ٠ (MgSO; ‏محلول ملحي وتجفيفها باستخدام‎ (Jw ٠١( ‏بواسطة‎ ethyl acetate ‏تم غسل طبقة‎ ‏تحضيري على م018‎ HPLC ‏وتبخيرها إلى متبقي والذي تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف بواسطة‎ +) sla ‏في‎ (TFA 7007 +) acetonitrile 796 - © ‏طور معكوس؛ والفصل التتابعي بواسطة‎ ‎(TFA 7‏ ليعطي )© مجم) من المنتج المطلوب مع 719 من التصفية المشتركة للشوائب. ‎(t, 3H), 0.97 (t, 0.45H), 1.69 (quin, 2H), 1.76 (m, 0.3H), 2.34 \o‏ 0.92 :(ي00) 5 ‎NMR‏ يرا ‎(quin, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 4.49 (sextet, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.77‏
_ \ ‏م‎ A — (m, 0.15H), 6.93 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 10.78 (s, 0.15H); m/z 468 (M+H)" : ‏من الشوائب التالية‎ V0 ‏تعتبر بيانات القياس الطيفي متماشية مع‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(25)-2-hydroxybutyl]oxy}-N-(1- .methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide 2 : ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ 5-[(3-{[(18)-1-(hydroxymethyl)propylJoxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino] carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid 5-[(3-{[(1LS)-1-(hydroxymethyl)propyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino] carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid Vo 0 = oY ‏ب‎ ‎H ‏0لا‎ ‎HO | J
N
0 ‏مل) ماء إلى‎ ١( ‏في‎ lithium hydroxide monohydrate ‏ملي مول)‎ ١0٠4 cane 1) ‏تمت إضافة‎ : ‏مجم؛ ال ملي مول)‎ ١ 5( ‏محلول من‎ methyl 5-[(3-{[(1S)-1-(hydroxymethyl)propyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl } phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylate Yo
— \ o 4 -_— في ‎(Je ١(‏ 1117. تم السماح بتقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة 176 ساعة. تمت إزالة ال 7 في جو مفرغ وتم تقسيم المحلول الناتج بين ‎٠١(‏ مل) ماء 5 ‎ethyl acetate (Jo YO)‏ ؛ وتم غسل طبقة ‎ethyl acetate‏ بواسطة ‎(Je V+)‏ محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ,24850. تم ‎Mie‏ ‏ضبط الطبقة الماثية إلى رقم هيدروجيني 11م ‎V‏ بواسطة إضافة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار © واستخلاصه بواسطة ‎YO)‏ مل) ‎ethyl acetate‏ . تم غسل طبقة ‎ethyl acetate‏ بواسطة ‎V+)‏ مل) محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ . تم دمج خلاصات ‎ethyl acetate J)‏ وتبخيرها لتعطي ‎VY )‏ مجم) من المنتج المطلوب. ‎m/z 428.44 (M+H)"‏ ‎methyl 5-[(3-{[(15)-1-(hydroxymethyl)propyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎yl)amino]carbonyl } phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylate Ye‏ ‎0 = oY 5
H
No ©
LJ
_O A ‏م‎ ‎0 ‏و‎ methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate ‏ملي مول)‎ +. T+ ‏مجم؛‎ Vo 4( ‏تمت إضافة‎ ‏ملي‎ OV ‏مجم؛‎ ١75( ‏إلى محلول من‎ cesium carbonate ‏ملي مول)‎ ٠.47 ‏مجمء‎ £7V) : ‏مول)‎ ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-1-(hydroxymethyl)propyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- ١ yl)benzamide
= و1١‏ -— في )© ‎acetonitrile (Jw‏ وتسخين الخليط في مفاعل ميكروويف في درجة 1160 م لمدة ‎7١‏ ‏دقيقة. تمت إزالة ‎acetonitrile‏ في جو مفرغ وإذابة المتبقي في ‎Y0)‏ مل) ‎ethyl acetate‏ وغسله بواسطة ‎Yo)‏ مل) ماء 5 ‎(Ja Yo)‏ محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخيره إلى متبقي والذي تمت تنقيته كروماتوجرافياً بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على ‎C18‏ طور عكسي ‎٠‏ والفصل © التتابعي بواسطة © - 729558 ‎(TFA 7.7 +) acetonitrile‏ في ماء )+ 7007 ‎(TFA‏ ليعطي (4 مجم) من المنتج المطلوب.
‎(t, 3H), 1.78 (quin, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.52 (m,‏ 0.97 :(ي00) 6 ‎NMR‏ يرا ‎3H), 4.66 (quin, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 8.19 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 9.86 (s, 1H); m/z 442 (M+H)"‏ 8.79 ‎3-Hydroxy-5-{[(1S)-1-(hydroxymethyl)propyl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3- Ye‏ ‎yl)benzamide‏
‎0 In
‎SACS ‎H ‎OH
‏إلى محلول من ) 5.6 مجم؛ ‎١‏ ملي مول) : ‎3-hydroxy-5-({(15)-1-[(methyloxy)methyl]propyl} oxy)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide yo‏ في ‎acetonitrile (Jw YO)‏ © إضافة ) ‎٠١١‏ مل؛ ‎V.A‏ ملي مول) ‎iodotrimethylsilane‏ ‏وتقليب الخليط الناتج لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة ‎(Je V+)‏ محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي
‎Yeon
مشبع وتقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وتمت إضافة )© ‎Sle sodium thiosulfate (Jw‏ مشبع وعندئذ تمت إزالة ‎acetonitrile‏ في جو مفرخغ. تم استخلاص الطبقة المائية المتبقية بواسطة ‎XY)‏ ‎٠‏ مل) ‎ethyl acetate‏ ودمج الطبقات العضوية وتجفيفها باستخدام 18507 وترشيحها وتبخيرها وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود والفصل التتابعي بواسطة ‎ethyl acetate / Ao‏ في ‎isohexane ©‏ ؛ لتعطي )£140 مجم) من مركب العنوان على هيئة رغوة عديمة اللون. 'H NMR 6 (ds-DMSO): 0.95 ) 3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.6 (5, 1H); m/z 306 (M+H)" 3-hydroxy-5-({(1S)-1-[(methyloxy)methyl]propyl } oxy)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3- yl)benzamide Ye 0 0. ِ
So y © Oo ‏يم‎ oN
H
OH
إلى محلول من )£1 جرام؛ ‎١١‏ ملي مول) : ‎3-({(1S)-1-[(methyloxy)methyl]propyl} oxy)-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‏9 | في ‎١ :١ methanol :THF (Jw ٠٠١(‏ تمت إضافة )£04 مجم) ‎Palladium‏ على كربون ‎٠‏ وزن/ وزن وتم تقليب الخليط الناتج تحت جو ‎hydrogen‏ لمدة 7 ساعات. تم إحلال الجو
. = ١١7 - ‏من مركب العنوان على هيئة مادة‎ (pha To) ‏وتم ترشيح الخليط وتبخيره ليعطي‎ argon ‏بواسطة‎ ‎. ‏صلبة بيضاء‎ '"H NMR 6 (CDCl): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H); m/z 320 (M+H)" o 3-({(15)-1-[(Methyloxy)methyl]propyl} oxy)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5- [(phenylmethyl)oxy]benzamide 0 =
N - ~o 9 0 Oo N je
H
4 إلى محلول من )° ‎١. pha £.Y‏ ملي مول) : ‎3-({(15)-1-[(methyloxy)methyl]propyl} oxy)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid Ve‏ ‎٠.0 €)‏ جرام؛ ‎١١‏ ملي مول) ‎3-amino-1-methyl-1H-pyrazole‏ في ‎DMF (Jw Y©)‏ تمت إضافة ‎ALOT)‏ جرام؛ 77.4 ملي مول) ‎HATU‏ ثم ‎«Jw V)‏ 40 ملي مول) ‎DIPEA‏ وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تقسيم الخليط بين ‎٠٠١(‏ مل) ‎(Ja Yo) 5 ethyl acetate‏ ماء. تم فصل الطبقة العضوية بواسطة (0؟ مل) ‎elas ١ citric acid‏ و(١؟‏ مل) ماء و(١؟‏ مل) ‎Yi) gis sodium bicarbonate ٠5‏ مل) ماء و(١؟ ‎(Je‏ محلول ملحي ثم تجفيفها باستخدام ب50ع1/1 وتبخيرها . تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود 3 والفصل التتابعي بواسطة
, ‎١17 -‏ - ‎ethyl acetate low‏ في ‎isohexane‏ ؛ ليعطي ‎£.0V)‏ جرام) من مركب العنوان على هيئة زيت عديم اللون. ‎3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3‏ ) 0.95 :(ي0020) ة ‎"H NMR‏ ‎(m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (m, 5H),‏ ‎(s, 1H); m/z 410 (M+H)" °‏ 8.45 ‎3-({(15)-1-[(methyloxy)methyl]propyl} oxy)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ 0 ‎~o y or‏
إلى محلول من ‎1.A0)‏ جرام؛ ‎١‏ ملي ‎(Use‏ : ‎methyl 3-({(1S)-1-[(methyloxy)methyl]propyl} oxy)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate‏ في ‎Yoo ) ٠١‏ مل) 1117 : ‎methanol‏ ؟: امت إضافة ) ‎gv (Je to‏ ملي مول) محلول ‎١ lithium hydroxide‏ عياري في ماء؛ وعندئذ تمت جزءٍ ‎eda‏ إضافة ‎ele (Jo ٠٠١(‏ زيادة على فترات بينما تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين. تمت إزالة المذيبات العضوية بواسطة التبخير وترشيح المحلول الضبابي. تم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ لناتج الترشيح إلى ؟ بواسطة إضافة ‎hydrochloric acid‏ ؟ مولار. تم استخلاص هذا بواسطة ‎ethyl acetate (de ٠0 XV)‏ . تم ‎Vo‏ تخفيف الخلاصات العضوية المدمجة باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخيرها لتعطي ) 1 جرام) من مركب العنوان على هيئة زيت عديم اللون والذي تصلب. ‎Yeon‏
- ١6 - ' NMR & (CDCL): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H); m/z 329 (M-Hy’
Methyl 3-({(1S)-1-[(methyloxy)methyl]propyl} oxy)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate 0 ~o J 0 © OMe 4 : ( ‏ثم تبريد محلول مقلب من ) ملا جرام 71 ملي مول‎ © ‏ملي مول):‎ 7٠١٠١ ‏جرام؛‎ Y.V) ‏و‎ methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoate
Vo) ‏في‎ triphenylphosphine ‏ملي مول)‎ 71.١76 ‏و )4.0 جرام»‎ (R)-1-methoxy-butan-2-ol ‏ملي‎ 71.709 (Ja 19.08( ‏جاف في حمام تلج وتمت قطرةٍ قطرةٍ إضافة محلول من‎ THF ‏مل)‎ ‏دقيقة. تم السماح بتدفئة خليط التفاعل ببطء إلى‎ 7٠ ‏على مدى‎ toluene ‏في‎ 7450 DEAD ‏مول)‎ ‏الإطاه في‎ acetate ‏وتمت إذابة المتبقي في‎ THE ‏ساعة. تم تبخير ال‎ VT ‏ثم والتقليب لمدة‎ ٠١ Ye ethyl ‏وتبريده في تلج. تمت إزالة الراسب الناتج بواسطة الترشيح وغسله بواسطة‎ 77١ isohexane ‏تم تبخير ناتج الترشيح وتنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود؛‎ ./) + isohexane ‏في‎ acetate ‏جرام) من مركب‎ TAG) ‏ليعطي‎ 7٠١ isohexane ‏في‎ ethyl acetate ‏والفصل التتابعي بواسطة‎ العنوان على هيئة زيت عديم اللون. ‎'H NMR & (CDCl): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), Vo‏ ‎(m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.4 (m, SH); m/z 345 (M+H)"‏ 4.3
Yeon
‎Yio -‏ - يتم شرح تحضير ‎(R)-1-methoxy-butan-2-0l‏ في الوثائق : ‎.[Coke, J.
L.; Shue, R.
S., J.
Org.
Chem. 38, (1973), 2210-221 1]‏ تم من قبل شرح تحضير ‎.methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethylJoxy}benzoate‏ مثال مرجعي رقم ‎٠١‏ ‎3-{[2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrimidin-5-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- 2‏ ‎(methyloxy)ethyl]oxy}-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏ل 5 0 ‎As‏ 0 ~ ‎N‏ ‎oY O° N‏ ‎a 0‏ - ب ‎N‏ ‏0 ‏ثم تقليب خليط من ) ‎YY.‏ مجم؛ ‎IA‏ ملي مول) : ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy}-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‎٠‏ و(١١‏ مجم £1 + ملي مول) ~~ ‎£€1Y) sy 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyrimidine‏ مجيء ‎٠١١١‏ ملي مول) ‎cesium carbonate‏ و ‎IW eae VY A)‏ ملي مول) ‎)١( bromotris(triphenylphosphine)copper‏ في )© مل) ‎DMA‏ في مفاعل ميكروويف في درجة ‎٠‏ ثم لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ) 04 مل) ‎ethyl acetate‏ إلى المتبقي وغسل المواد العضوية بواسطة ‎Vo)‏ مل) ماء و(١‏ 5 مل) محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها ‎VO‏ وازالة المذيب في جو مفرغ لتعطي زيت بني. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏
‎١11 =‏ - » والفصل التتابعي بواسطة تدرج صفر = ‎methanol /٠١‏ في ‎ethyl acetate‏ ؛ ليعطي ‎1V)‏ ‎'H NMR 5 (CDCls): 1.34 (d, 3H), 2.38 (quintet, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.49 - 3.61 (m, 2H),‏ ‎2H), 4.59 - 4.67 (m, 3H), 6.92 (¢, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.44 (t, 1H),‏ ,1( 4.29 ‎1H), 8.54 (s, 2H), 11.96 (s, 1H); m/z 470 (M+H)" °‏ ,1( 7.49 تم من قبل شرح تحضير : ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy}-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide‏ ‏يتم فيما يلي شرح تحضير ‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyrimidine‏ : ‎2-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyrimidine‏ ‎NT Br‏ ‎TX =‏ ‎N‏ ‏0 0 تمت إضافة )1.04 ‎Ja‏ 11.79 ملي مول) ‎oxalyl chloride‏ متبوعاً بواسطة ‎Y)‏ قطرة) ‎DMF‏ ‏إلى خليط من ‎Y.AT)‏ جرام» ‎VE‏ ملي مول) ‎t+) S-bromopyrimidine-2-carboxylic acid‏ ‎DCM (Jo‏ تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وإزالة المواد المتطايرة في جو مفرخ. واذابة المتبقي في )£1 ‎DOM (do‏ تمت إضافة ‎٠.44(‏ مل؛ 15.34 ملي مول) ‎azetidine ٠‏ متبوعاً بواسطة (079؛ ‎7٠74 (Ja‏ ملي ‎triethylamine (Use‏ وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تركيز الخليط في جو ‎gre‏ واضافة ) ‎ethyl (= ٠‏ ‎acetate‏ إلى المتبقي ‎٠‏ ثم غسل المواد العضوية بواسطة ) ‎٠‏ مل) ماء و ‎citric acid (Ja On‏ ‎Yeon‏
‎AY -‏ - ‎(Jw 0+)‏ محلول ‎(Jw 04) 5 ade sodium bicarbonate‏ محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها ‎ably‏ المذيب في جو مفرغ لتعطي مادة صلبة صفراء. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ والفصل التتابعي بواسطة تدرج من 6 — ‎ethyl / Yeo‏ ‎acetate‏ في ‎isohexane‏ ؛ ليعطي (87.»جرام) من المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة © صفراء. يتم شرح تحضير ‎5-bromopyrimidine-2-carboxylic acid‏ في الوثائق ‎alla)‏ البراءة الدولي رقم ‎(Ye Y[ YAgOY‏ مثال مرجعي رقم ‎YY‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-(cyclopentyloxy)-N-(1-methyl-1 H-‏ ‎pyrazol-3-yl)benzamide ٠١‏ = 0 ‎N ———‏ ‎aH‏ ‎N__O‏ ‎OLY‏ ‏“م ‎N A‏ 0 ثمت إذابة/ تعليق ) ‎Yeo‏ مجم ‎LY‏ ملي مول) : ‎3-(Cyclopentyloxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ و 4 مجمء ‎A+‏ .+ ملي مول) ‎٠١١١ cane VAE) 5 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine‏ ملي مول) ‎Potassium carbonate ٠‏ في ‎acetonitrile (Js Y.0)‏ .
- ١١ - ‏م في مفاعل ميكروويف. تم تبريد الخليط‎ ٠8١ ‏تم تسخين خليط التفاعل لمدة ساعات في درجة‎ ‏؛ والفصل‎ silica ‏وترشيحه وتركيزه في جو مفرغ. تم الفصل الكروماتوجرافي للمنتج الخام على‎ ‏مجم) من المنتج المطلوب‎ YAY) ‏ليعطي‎ (DCM 4 methanol fo - ‏التتابعي بواسطة صفر‎ . ‏على هيئة رغوة بيضاء‎ "TH NMR ‏ة‎ (dg-DMSO): 1.61 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.78 (s, © 3H), 4.10 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.80 (s, 1H). m/z 463 (M+H)" : ‏تم تحضير المرك بالتالي بطريقة مشابهة من‎ 3-(cyclopentyloxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide ‏و‎ ٠١ 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine 'HNMR (d-DMSO) ‏الصيغة البنائية‎ 6: 1.69 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 2.03 496 71 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), | (M+H)" 4.14 (1, 2H), 4.45 (t, 2H), 5.03 (m, ‏“نو‎ ‎H ‎1H), 6.65 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.47 Np © ‏محل‎ ‎0 ‎(t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
١ l - ١18 - : ‏تم من قبل شرح تحضير‎ 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine and 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3- dichloropyridine : ‏يتم فيما يلي شرح تحضير‎ 3-(cyclopentyloxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide © 3-(Cyclopentyloxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide 0 ‏ا(‎ ‎0 ‏ا ير‎
H
OH
: ‏ا ملي مول)‎ pha \ AY) ‏إذابة‎ Cah ‏في‎ 3-(Cyclopentyloxy)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3 -y])-5-[(phenylmethyl)oxy]benzamide argon ‏في جو‎ 7٠١ ‏نباتي‎ asd lo Palladium ‏محفز‎ (ane V+ Y) ‏واضافة‎ ethanol (Je £4) ٠
Celite® ‏ساعة؛ ثم تم ترشيحه خلال‎ AT ‏لمدة‎ hydrogen ‏تم تقليب خليط التفاعل تحت جو‎ . ‏جم).‎ ٠.1( ‏صلبة ذات لون بني‎ sale ‏وتركيزه في الفراغ للحصول على‎ 'H NMR 5 (ds-DMSO): 1.54 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.91 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 9.73 (br s, 1H); m/z 302 (M+H)" Yo
Yeon
: _ \ VY . — 3-(Cyclopentyloxy)-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzamide 0 =
N — 0 ‏و‎ N LC > [ H ‏ملي‎ ٠١ ‏جم؛‎ V.) £) 3-(Cyclopentyloxy)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid ‏تمت إذابة‎ ‏جم؛‎ £.90) HATU ‏ملي مول) و‎ ٠١ «aa 1.90) 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine ‏مول) و‎ ‏ملي مول). وتم‎ ٠١ «Je Y. £4) DIPEA ‏مل) ثم تمت إضافة‎ YY.) DMF ‏ملي مول) في‎ ١١ © ‏مل)‎ V0) ‏ساعة. وتم إخماد الخليط بالماء‎ ٠١ ‏تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وغسله بالمحلول الملحي؛ وتجفيفه (,1850)؛‎ «(Je YO X Y) ethyl acetate ‏واستخلاصه‎ ‏وترشيحه وتركيزه في الفراغ للحصول على زيت أصفر. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على‎ « isohexane ‏في‎ ethyl acetate 77١ ‏تدريج من صفر إلى‎ as silica . (p= ‏“.ا‎ Y) ‏للحصول على المنتج المطلوب في صورة صمغ نقي‎ Yo 'H NMR 6 (CDCls): 1.59 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.76 (mm, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 8.67 (s, 1H); m/z 392 (M+H)" 3-(Cyclopentyloxy)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid 0 a 0 2 Vo
Yeon
‎١١1١ -‏ - تمت إذابة ‎(an 4.Y0)Methyl 3-(cyclopentyloxy)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate‏ 4 18.7 ملي مول) في ‎YY) THF‏ مل) وإضافة محلول من ‎lithium hydroxide mono hydrate‏ )£4.¥ ‎AO can‏ ملي مول) في الماء )1 مل). وتم تقليب المحلول ثنائي الأطوار عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة ‎dg)‏ أوضح 5 إكتمال التفاعل بنسبة ‎(ZA‏ وتمت إضافة ‎V0) methanol‏ ‎(Ja ©‏ وتقليب الخليط لمدة ؛ ساعات أخرى. وتم التخلص من ‎THF‏ في الفراغ ثم تمت إضافة الماء )£4 مل) وضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ‏ليصبح ‎V‏ بإضافة ‎hydrochloric acid‏ . وتم تجميع المادة الصلبة وغسلها بشدة بالماء البارد. ‎(m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.19 (s,‏ 1.64 :(01180-مه) 6 ‎TH NMR‏ ‎2H), 6.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.34-7.53 (m, SH); m/z 311 (M+H)"‏ ‎Methyl 3-(cyclopentyloxy)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate | ٠‏ 0 0 0 ‎TC‏ ‏5 ‏ثم تقليب : ‎Methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl]oxy}benzoate (10 g, 38.7 mmol), 1-cyclopentanol‏ ‎1.1Y0)‏ و ‎0A. +V‏ ملي ‎©A.Y can 19.74( triphenylphosphine 5 (Use‏ ملي مول) وذلك في ‎VO‏ جو من ‎argon‏ في ‎(Jo V1) THF‏ وتبريدهم في حمام تلجي؛ مع الحفاظ على درجة ‎shall‏ ‏الداخلية بين © و ‎eo)‏ واستمر التقليب لمدة ‎٠١١‏ ساعة وتم تركيز الخليط في الفراغ واعادة تذويبه في ‎١( isohexane y (Je +) ethyl acetate‏ مل)؛ وتم التخلص من الراسب الناتج وتركيز ‎Yeo‏
‎١7 -‏ - المحلول في الفراغ للحصول على ‎Cu)‏ أصفر ‎٠‏ وثم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ‏مع تدريج من صفر إلى ‎ethyl acetate 77١‏ في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على زيت عديم اللون ثم عمل تبلر له للحصول على مادة صلبة بيضا ء تحثت ضغط منخفض. ‎'H NMR 6 (CDCl3): 1.62 (m, 2H), 1.71-1.98 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 5.08‏ ‎(s, 2H), 6.69 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.29-7.44 (m, SH); m/z 325 (M+H)" °‏ وقد سبق شرح تحضير ‎-methyl 3-hydroxy-5- {[phenylmethylJoxy} benzoate‏ مثال مرجعي رقم ‎(YY)‏ ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-(cyclopentyloxy)-N-(1-methyl-1H-‏ ‎pyrazol-3-yl)benzamide‏ ‏= 0 ‎N —‏ = 0-7 ‎H‏ ‏0 ‏0 ا ‎N N‏ وأ 0 تمت إذابة /تعليق : ‎٠٠١ 3-(Cyclopentyloxy)-5-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide‏ مجم 7 ملي مول) و ‎VY) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ مجم ‎+A‏ ملي ‎(Js‏ و ‎YAT) bromotris(triphenylphosphine)copper‏ مجم؛ 7 ملي مول) و ‎77١( cesium carbona ٠‏ مجم و ‎١.7‏ ملي مول) وذلك في ‎DMA‏ (*.؟ مل). وتم تسخين خليط التفاعل لمدة ‎٠0‏ دقيقة عند ٠٠7٠م‏ في مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة ثم ترك الخليط ليبرد ‎Yeo‏
{ - \VY - وتم ترشيحه وتقليل حجمه في الفراغ ‎aan Gud ٠‏ المنتج الخام بالكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى ‎ethyl acetate ٠٠١‏ في ‎isohexane‏ للحصول على (pet YT) ‏المركب المطلوب في صورة رغوة ذات لون أصفر خفيف‎ "H NMR 6 (dg-DMSO): 1.61 (m, 2H), 1.73 (mm, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.28 (m, 1H), ° 7.43 (t, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.85 (s, 1H); m/z 462 (M+H)" :)77( ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5- {[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl] oxy} -N- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide Ye ‏و‎ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]Joxy}-5-{[(1S,25)-2-hydroxy-1-methylpropyl] ‎oxy }-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide (1:1) 0 =
N—
HO A 0 or N je
H
<8 0 0 ee 0 : ‏ملي مول) إلى خليط من‎ ٠.٠ ‏ملء؛‎ YT ) DIPEA ‏تمت إضافة‎ ١٠٠ ‏الاح‎
- ١١62 - 5-[(3-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino] carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid and 5-[(3-{[(1S,2S)-2-hydroxy -1- methylpropyl] oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy] pyrazine-2-carboxylic acid (1:1)
‎١77 can +1) ©‏ ملي مول)»؛ و ‎VV) azetidine hydrochloride‏ مجم؛ 75 ملي مول) و ‎١79 cane YA4) HATD‏ ملي مول) في ‎DMF‏ )© مل) مع التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. وتمت إضافة ‎(Ja € ) ethyl acetate‏ وغسل الخليط بالماء ) ‎٠١ ١‏ مل) ¢ والمحلول الملحي ‎To)‏ مل)؛ وتجفيفه ‎((MgSO,)‏ وترشيحه وتقليل حجمه في ‎g hall‏ للحصول على زيت أصفر تم إدخاله إلى الكروماتوجراف على ‎«silica‏ مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى ‎٠٠١‏
‎ethyl acetate ٠‏ في ع0ة*©501:_للحصول على خليط مزدوجات التجاسم المذكورة في العنوان في صورة زيت عديم اللون. ويمكن فصل الخليط باستخدام ‎HPLC‏ الكيرالي التحضيري على عمود 4 بها ‎You) Chiralpak‏ مم ‎٠١ X‏ مم)؛ مع الفصل التتابعي باستخدام 778 ‎ethanol‏ ‎tertbutylmethyl ether‏ . وتم عزل مزدوج التجاسم الأول ؛ مثال مرجعي ‎fry‏ في صورة رغوة بيضاء ‎VA)‏ مجم). ‎'H NMR 5 (CDCls): 1.19 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 2.26 - 2.34 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.77 - Vo‏ ‎(m, 1H), 4.13 - 4.23 (m, 3H), 4.63 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.86 (, 1H), 7.16 - 7.22 (m,‏ 3.85 ‎2H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.79 (d, 1H); m/z 467 (M+H)"‏ وتم عزل مزدوج التجاسم الثاني؛ مثال مرجعي ‎FY‏ في صورة رغوة بيضاء )19 مجم). احص
ا ‎o —‏ 7 \ _—
TH NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.19 (d, 3H), 1.22 (d, 310), 2.27 - 2.36 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 4.13 - 4.22 (m, 3H), 4.62 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.17 - 7.19 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.79 (d, 1H); m/z 467 (M+H)" : ‏يلي شرح لتحضير‎ Lady 5-[(3-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- © yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid and 5-[(3-{[(1S,2S5)-2- hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid (1:1) 5-[(3-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl} phenyl)oxyJpyrazine-2-carboxylic acid and Yo 5-[(3-{[(1S,25)-2-Hydroxy- 1-methylpropyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylic acid (1:1)
N —
H
N._O o LT 0 (Je ¥) ‏ملي مول) في الماء‎ + -AA ‏مجم؛‎ YA) Lithium hydroxide monohydrate ‏تمت إضافة‎ : ‏إلى‎ ٠
Yeo
. { - ١٠/96 - methyl 5-[(3-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3- yl)amino]carbonyl}phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylate and methyl 5-[(3-{[(1S,25)-2- phenyl) hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]carbonyl} oxy]pyrazine-2-carboxylate (1:1)
YY ‏مل) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 1 ) THF ‏صن جم « 04 ملي مول) في‎ © ‏ليكون أ‎ Std! ‏للمتبقي‎ pH ‏في الفراغ وضبط الرقم الهيدروجيني‎ THF ‏التخلص من‎ ay . ‏ساعة‎ ‏مل)؛ والمحلول‎ Yo) ‏؛ وغسله بالماء‎ ethyl acetate ‏؛ ثم استخلاصه في‎ citric acid ‏بإضافة‎ ‏مل) ؛٠ وتجفيفه (,50ع1,1)؛ وترشيحه والتخلص من المذيب في الفراغ للحصول على‎ Ye ) ‏الملحي‎ . (p> 1 ) ‏ع‎ Lay ‏المركب المطلوب في صورة مادة صلبة‎ "H NMR 5 (dg-DMSO): 1.16 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.49 (m, Ve 1H), 4.89 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 10.93 (s, 1H), 13.53 (s, 1H); m/z 426 (M-H)
Methyl 5-[(3-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1 H-pyrazol-3- yDamino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylate and
Methyl 5-[(3-{[(1S,2S5)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3- \o yl)amino]carbonyl} phenyl)oxy]pyrazine-2-carboxylate (1:1) 0 =
N
H
‏د‎ ‎LT ‎7 N 0
. = ١/97 - : ‏تم تقليب خليط من‎ 3-hydroxy-5-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyljoxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3- yl)benzamide and 3-hydroxy-5-{[(1S,25)-2-hydroxy-1-methylpropyljoxy}-N-(1-methyl- ‎H-pyrazol-3-yl)benzamide (1:1)‏ 1 ‎+.YO cana YY) °‏ ملي مول))؛ 5 ‎Y40) methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate‏ مجم؛ ‎١‏ ملي مول) 5 ‎Y+A) Potassium carbonate‏ مجم؛ ‎٠.9١‏ ملي ‎(Js‏ في ‎acetonitrile‏ )© مل) في مفاعل موجات دقيقة عند ١١٠«م‏ لمدة ؟ ساعات. وتم التخلص من المذيب في الفراغ وإضافة الماء. وتم تحميض الخليط» واستخلاصه في ‎ethyl acetate‏ وغسل المواد العضوية المندمجة بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎(MSOs)‏ ؛ وترشيحها وتقليل حجمها في الفراغ للحصول ‎٠‏ على رغوة صفراء ‎Y10)‏ مجم)؛ ثم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. ‎NMR 5 (CDCls): 1.29 (m, 6H), 1.99 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (quintet, 1H), 4.05 s,‏ يرا ‎3H), 4.25 (quintet, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.55 (s,‏ ‎1H), 8.55 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); m/z 442 (M+H)"‏ ‎: ‏وقد سبق شرح تحضير‎ 3-hydroxy-5-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- Yo yl)benzamide and 3-hydroxy-5-{[(1S,25)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-N-(1-methyl- 1 H-pyrazol-3-yl)benzamide (1:1)
Yeo
- يا - (VE) ‏مرجعي رقم‎ J 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-1,3-thiazol-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy } -N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide
N oe ALY ~~ N 0 oY
CA
0 : ‏إلى محلول من‎ (ge ‏ملي‎ ٠.5 ‏(095؛ مجم؛‎ Cesium carbonate ‏تمت إضافة‎ © 3-hydroxy-5-{][(15)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2- yl)benzamide
YoY) 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloro-1,3-thiazole 5 ‏ملي مول)‎ +.0 cana Y0O4) ‏وتسخين المحلول المقلب إلى ١٠٠٠م في‎ (Jw ©) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ +. VO ‏مجم؛‎ ‏مفاعل موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. وتم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وعند الضغط‎ ٠ ethyl ‏مل)و‎ Yo ) ‏في الفراغ؛ وتمت تجزئة المتبقي بين الماء‎ acetonitrile ‏الجوي؛ وتم تبخير‎ ‏مل) وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي وتجفيفها (,50ع148) وتبخيرها ثم‎ 5 ١( acetate ¢ ethyl acetate ‏؛ مع الفصل التتابعي ب‎ silica ‏إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على‎ . ‏مجم)‎ YAN ) ‏للحصول على المنتج المطلوب‎ 'H NMR 8 ‏:(ي020)‎ 1.3 (d, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45 - 3.55 (m, Yo 2H), 4.1 — 4.4 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 7.0 (d, 1H),7.35 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H) and 9.45 (s, 1H). m/z 484 (M+H)".
- ١789 - وتم تخليق المركبات الآتية بطريقة مماثلة من : ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2-‏ ‎yDbenzamide‏ 0 3-hydroxy-5-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- 6 yhbenzamide ‏وحلقة غير متجانسة مهلجنة مناسبة:‎ ‏:(ي0ط) ة تا ترا‎ 1.3 (d, 3H), 2.3 512 0 25 we
TY SN
(m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45 | (M+H)"
Cl - 3.55 (m, 2H), 4.1 — 4.35 (m, 4H), © 4.55 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (s, 1H) and 9.45 (s, 1H). "HNMR ‏ة‎ (CDCls): 1.3 (d, 3H), 2.3 479 o My **#*١٠ ‏بل او‎ (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45 | (M+H)" Nr = —3.55(m, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.55 (m, 0
Yéon
= YA. - 1H), 4.65 (t, 2H), 6.9 (d, 1H),7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.45 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) and 9.45 (s, 1H). . oN "HNMR 5 (CDCly): 1.3 (d, 3H), 2.3 | 478 reer che (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45 | (M+H) oC ° - 3.55 (m, 2H), 4.15 — 4.35 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.5 (s, 1H) and 9.5 (s, 1H). - 'H NMR 5 (CDCl): 1.3 (d, 3H), 2.2 484 reer ‏د‎ ‎(m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (5, 3H), 3.45 | (M+H)" HT - 3.55 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H) and 9.45 (s, 1H).
Yeon
- YAY - "HNMR 6 )02ي(٠:‎ 1.3 (d, 3H), 2.25 | 498 AYE (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 | (M+H)" (s, 3H), 3.45 — 3.55 (m, 2H), 4.1 — 4.2 (t, 4H), 4.55 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 0 ret 7.35 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H) wy 1
Ca and 9.45 (s, 1H). 0 'HNMR & (CDCl): 1.3 (d, 3H), 2.25 | 486 TEV (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4- | (M+H)" 0 ‏حي يل‎ 3.55 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.1-4.2 (t, IO Sy
H
Ny 0 4H), 4.5 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (s, 6 ‏أ‎ ‎0 ‎1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (d, 2H) and 8.6 (s, 1H). ‏تعني أن بداية الإنصهار 007 8"م‎ impt «diethyl ether ‏يمكن عمل تبلر جزئي للمركب من‎ ** rave ‏مثال مرجعي‎ *** 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy) ethyl]Joxy}-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide ° : ‏يمكن تحضيره أيضاً بالطريقة التالية‎
Yeon
= YAY -
تم تسخين خليط من : ‎-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]Joxy}-N-(5-methylpyrazin-2-‏ ‎yl)benzamide‏ ‎YO.£)‏ جي ‎A+‏ ملي مول)ء 5 ‎VV.) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine‏ جي ‎AA‏ ‏© ملي مول) ‎YY.)) Potassium carbonate s‏ جم 140 ملي ‎(Use‏ في ‎(Ju Yo) acetonitrile‏ وذلك عند ‎aol‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. وتم التخلص من المذيب بالتبخير وتجزئة المتبقي بين ‎ethyl‏ ‎acetate‏ )12 حجم) والماء ‎٠١(‏ حجم). وتم فصل الطبقات؛ ثم استخلاص الطبقة المائية في ‎ethyl‏ ‎٠١ XY) acetate‏ حجم) وغسل المواد العضوية المندمجة بالماء (7 ‎x‏ +0 حجم)؛ والمحلول الملحي )© حجم)؛ وتجفيفها ‎(MgSO)‏ وترشيحها؛ وتركيزها في الفراغ. وتم إدخال المتبقي في ‎٠‏ الفراغ على ‎silica‏ مع الفصل التتابعي ب ‎ethyl acetate‏ ؛ للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة ‎VY.)‏ جم). وتمت إذابة المادة النقية في ‎rert-butylmethyl ether‏ نقي ‎Yo)‏ حجم)؛ وزرع عينة متبلرة حقيقية بها (تم عزل نوبات التبلر من عملية تبلر صغيرة حيث تمت إذابة المادة في أقل كمية ممكنة من ‎fert-butylmethyl ether‏ ساخن ثم إضافة ‎jsohexane‏ كحت الكأس لحث ‎(ll‏ وتم التقليب طول الليل. وتم تبريد الخليط وتجميع المادة المتبلرة (بداية الإنصهار
‎٠‏ ؟.١٠1مم)‏ بالترشيح (79.1 جم). ‎'H NMR 5 (d-DMSO): 1.27 (d, 3H), 2.30 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.47 -‏ ‎(m, 2H), 4.10 (1, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.79 (td, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.48 (td, 1H), 7.57‏ 3.56 ‎(td, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.26 (d, 1H), 11.00 (s, 1H); m/z 479‏ ‎(M+H)"‏ ‎Yéor‏
‎VAY -‏ - ويمكن تحويل تلك الصورة المتبلرة إلى صورة متبلرة أخرى بوضع حوالي ‎Yoo‏ مجم من المادة في قنينة بها قلاب مغناطيسي؛ واضافة حوالي ‎١‏ مل من الماء. وتمت إضافة القليل من ‎methanol‏ ‏( قطرات) إليه؛ وتم إحكام غلق القنينة بالغطاء وعندئذ تم ترك الملاط تحت التقليب على لوح مغناطيسي عند درجة حرارة الغرفة ‎(e070)‏ وبعد ؟ أيام »؛ ثم أخذ العينة من على اللوح ونزع © السدادة وتُرك الملاط في ظروف الجو المحيط. وقد أتضح أن الصورة المتبلرة الجديدة (بداية الإنصهار عند ‎Y‏ .0 )201( هي صورة مختلفة وفقاً للتحليل ب ‎XRPD‏ ‏و تحضير : ‎3-hydroxy-5-{[(15)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy} -N-(5-methylpyrazin-2-‏ ‎yl)benzamide‏ ‎Ye‏ مشروح فيما يلي . ‎3-Hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy} -N-(5-methylpyrazin-2-‏ ‎yl)benzamide‏ ‎LT‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏تمت إضافة ‎Palladium 7٠0‏ على الفحم النباتي ‎Vor)‏ مجم) إلى محلول من : ‎3-{[(1S5)-1-methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy}-N-(5-methylpyrazin-2-yl)-5- Yo‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‎Yeo‏
- ١/6 - ‎(ax Y)‏ 17.7 ملي مول) في ‎\Yo ) ethanol‏ مل) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة في جو من ‎nitrogen‏ لمدة § ساعات. وتم التخلص من المحفز بالترشيح وتبخير ‎ethanol‏ في الفراغ. وتم ‏تبخير المتبقي من ‎ethyl acetate‏ للحصول على المركب المطلوب (4.77 جم). ‎(CDCl): 1.25 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 — 3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H),‏ ة ‎'H NMR‏ ‎(br, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (s, IH) and 9.5 (s, ©‏ 6.3 ‎1H). m/z 318 (M+H)".‏ ‎3-{[(15)-1-Methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy ( -N-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‎N ‎~o 0 I LY © N 2 : ‏ملي مول) إلى محلول من‎ YE ‏مل؛‎ YY) oxalyl chloride ‏تمت إضافة‎ ٠ ‏جم‎ 1.YY) 3-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoic acid ‏الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم‎ Hla ‏وتقليب الخليط عند درجة‎ (Ja ٠٠١( DCM ‏في‎ (Use ‏ملي‎ ٠ ‏وإضافتها إلى‎ (Je Yo) DCM ‏متبقية؛ ثم أخذها في‎ sabe ‏تبخير الخليط في الفراغ للحصول على‎ pyridines (dse ‏ملي‎ 7٠٠١ ‏جم‎ Y.Y4) 2-amino-5-methylpyrazine ‏يتم تقلييه من‎ Jags ‏مل) عند ©- ١٠عم. وتم تقليب الخليط عند درجة‎ ٠ ) DCM ‏في‎ (Use ‏ملي‎ ٠ ‏ملء؛‎ 64 ) Vo (Je 0) ‏في الفراغ. وتمت تجزئة المتبقي بين الماء‎ DCM ‏ساعة؛ وتبخير‎ VA ‏حرارة الغرفة لمدة‎ (MgSO) ‏مل)؛ وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها‎ ٠5١( ethyl acetate s
Yeon
—_ \ A ‏م‎ ~~ ‏؛ مع الفصل‎ silica ‏وتبخيرها للحصول على مادة متبقية؛ تم إدخالها إلى الكروماتوجراف على‎ (pV) ‏؛ للحصول على المركب المطلوب‎ isohexane ‏في‎ ethyl acetate 76 ٠ ‏التتابعي باستخدام‎ "HNMR ‏ة‎ (CDCl): 1.3 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H) and 9.5 (s, 1H). m/z 408 (M+H)". ° [Tetrahedron Lett. 2002, 9287] : ‏مشروح في المراجع‎ 2-amino-5 methylpyrazine ‏وتحضير‎ ‎: ‏وقد سبق شرح تحضير‎ 3-[(18)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5- {| phenylmethyl [ ‏نوه‎ ( benzoic acid : ‏وقد سبق شرح تحضير‎ 3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- Yo yl)benzamide : ‏وقد سبق شرح عمليات تحضير الحلقات غير المتجانسة المهلجنة‎ 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloro-1,3-thiazole, 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3- dichloropyridine, 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine, 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)- 2-chloropyridine and 4-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-bromo-1,3-thiazole ١ ‏و و؛‎ aY¢ ‏والمستخدم في المثالين‎ 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-bromo-4-methyl-1,3-thiazole
Yeo
‎YA -‏ - ‎N Br‏ 1 أ ‎N‏ ‏0 ‏تمت إضافة ‎9.4١ «Ja +. £Y) oxalyl chloride‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎١( 2-bromo-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid‏ جم 5.5 ملي مول) في ‎Yo) DCM‏ مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة . © وتم تبخير ‎DCM‏ في الفراغ وتقصير المتبقي أزيرتروبيا مع ‎(Je © XY) toluene‏ واضافته إلى محلول ‎©+Y) azetidine hydrochloride‏ مجم ‎50.4١‏ ملي مول) وعمنسدابطاء ‎«Jw Y.Y)‏ ‎٠7‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )04 مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة؛ وتبخير ‎DCM‏ في الفراغ. وتمت تجزئة المتبقي بين الماء )+ © مل) وعتقائعة ‎Yo) ethyl‏ مل)؛ وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي 6 وتجفيفها ‎(MgSO)‏ وتبخيرها للحصول على مادة ‎Ve‏ متبقية؛ ثم إدخالها إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي باستخدام ‎ethyl ٠8‏ 16 في ‎isohexane‏ ¢ للحصول على مادة صلبة تم تبلرها ‎isohexane / ethyl acetate‏ للحصول على المركب المطلوب (490 مجم). ‎'H NMR 6 (CDCls): 2.35 (m, 2H), 2.55 (s, 3H) and 4.1 (t, 4H).‏ مثال مرجعي رقم (75): ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5- Vo‏ ‎methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‎Yeo‏
‎YAY -‏ - ‎LT‏ ‎Yo‏ ‎H‏ ‏نول ‏ا ‎IL‏ ‏0 ‏تمت إضافة ‎Cesium carbonate‏ (05؛ مجم؛ ‎٠.5‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎VEE ) 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ مجم .+ ملي مول) و ‎+.VO cana YVY) 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ ملي ‎(Use‏ ‏© في ‎(Jw ©) acetonitrile‏ وتسخين المحلول المقلب إلى ١7١٠م‏ في مفاعل موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. وتم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وعند الضغط الجوي؛ وتم تبخير ‎acetonitrile‏ في الفراغ؛ وتمت تجزئة المتبقي بين الماء ‎(Je © +) ethyl acetate 5 (Je YO)‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي وتجفيفها (50+4ع248) وتبخيرها ثم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ مع الفصل التتابعي ب ‎VO ethyl acetate‏ / في ‎isohexane‏ « ‎٠‏ للحصول على المنتج المطلوب ‎YY)‏ مجم).
‎"HNMR 6 (CDCl): 1.3 (d, 6H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 4.1 — 4.3 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.2 (s, 1H) 8.3 (s, 1H) and 9.45 (s, 1H). m/z 482 (M+H)".
‏وقد تم تحضير المركبات التالية بطريقة مشابهة من : ‎3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide ٠‏ وحلقة غيسر
‏متجانسة مهلجنة مناسبة:
- YAA — "HNMR § (CDCl): 1.3 (d, 6H), 2.3 449 fro (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 4.2 (t, 4H), 4.55 | (M+H)" (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 6.8 (d, 1H),7.2 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), N
Y° ot LT
H
8.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.8 (s, 1H) ‏نا‎ ‏ل‎ ‎and 9.45 (s, 1H). 0 'H NMR 6 (CDCls): 1.3 (d, 6H), 2.3 448 ove o A 1 ‏لنب‎ ‎(m, 2H), 2.5 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 4.3 | (M+H) 7 1
N._O
Ns (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), OJ 6.95 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) 8.4 (s, 1H) and 9.45 (s, 1H). 'H NMR 6 (DMSO de): 1.3 (d, 6H), | 468 eve 0 N 2.25 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.3 (s, (M+H)" et
Ny © 3H), 4.0 — 4.2 (br, 4H), 4.8 (m, 3
Cy 0 1H),7.2 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) and 11.0 (s, 1H).
Yeon
‎١/4 -‏ - * يمكن عمل تبلر للمركب من ‎isohexane s ethyl acetate‏ ؛ نقطة الإنصهار: بداية الإنصهار ‎٠ 2 ١ ¢ 4‏ وفيما يلي شرح لتحضير : ‎3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‎3-Hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide e‏ ‎LY‏ ‏تب ‎OH‏ ‏تمت إضافة ‎Palladium 7٠١‏ على الفحم النباتي )000 مجم) إلى محلول من : ‎3-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzamid‏ )0.0 جم» ‎٠4.76‏ ملي مول) في ‎(Je VO) ethanol‏ و ‎(Je ©) THF‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة ‎Ve‏ الغرفة في جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎Y§‏ ساعة. وتم التخلص من المحفز بالترشيح وتبخير ‎ethanol‏ ‏في الفراغ. وتم تبخير المتبقي من ‎ethyl acetate‏ للحصول على المركب المطلوب (47.؟ جم). ‎'H NMR 5 (CDCls): 1.3 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.8 (br, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.9‏ ‎(d, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H) and 9.5 (s, 1H). m/z 288 (M+H)".‏ ‎3-[(1-Methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‎Yeo‏
- ١.0
N
0 z
TO LY
H
2 : ‏ملي مول) إلى محلول من‎ YE ‏مل؛‎ YY) oxalyl chloride ‏تمت إضافة‎ ‏ملي مول) في‎ ٠١ ‏جم؛‎ 0.7 ) 3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid ‏وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم تبخير الخليط في‎ (Je V2 0) DCM ‏واضافتها إلى خليط يتم تقليبه من‎ (Je YO) DCM ‏الفراغ للحصول على مادة متبقية؛ ثم أخذها في‎ © ‏ملي‎ Yi «Jw ٠.5 4( pyridines ‏ملي مول)‎ ٠7٠٠١ ‏جم‎ ¥.Y) 2-amino-5-methylpyrazine
YA ‏ثم. وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١ -© ‏عند‎ (Je ٠٠١( DCM ‏مول) في‎
Vo.) ethyl acetate 5 ‏ساعة؛ وتبخير 17014 في الفراغ. وتمت تجزئة المتبقي بين الماء )+0 مل)‎ ‏الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها (,1850) وتبخيرها للحصول على‎ Jue ‏مل)؛ وتم‎ 7780 ‏؛ مع الفصل التتابعي باستخدام‎ silica ‏مادة متبقية؛ ثم إدخالها إلى الكروماتوجراف على‎ Ve ‏للحصول على‎ isohexane / ethyl acetate ‏وتم عمل تبلر له من‎ ¢ isohexane ethyl acetate ‏المركب المطلوب )0.07 جم).‎ 'H NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.3 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.35 (m, SH), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H) and 9.5 (s, 1H). m/z 378 (M+H)". Vo ‏و‎ 3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid ‏وقد سبق شرح‎
Yeon
: ‎١١ -‏ - ‎2-amino-5-methylpyrazine‏ ‏وقد سبق أيضاً شرح عمليات تحضير كل من الحلقات غير المتجانسة المهلجنة : ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine, 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-‏ ‎chloropyrazine, 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine and 5-(azetidin-1-‏ ‎ylcarbonyl)-2-bromo-4-methyl-1,3-thiazole ©‏ مثال مرجعي رقم ‎:(Y1)‏ ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yljoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)‏ ‎ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‎N‏ ‎Zz‏ 0 ‎N L T‏ 0 0~ ‎T N‏ ال ‎N =‏ ‎N‏ ‏0 ‎٠‏ ثمت إضافة ‎Cesium carbonate‏ ) 4 مجم؛ ‎٠.5‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎3-hydroxy-5-{[(15)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2-‏ ‎yl)benzamide‏ ‎cana V04)‏ 0.+ ملي مول) ى ‎YAY) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ مجم؛ ‎+.Vo‏ ملي مول) و ‎AT) bromotris(triphenylphosphine)copper‏ مجم؛ ).+ ملي مول) في ‎(Je ° ) DMA ٠‏ وتسخين المحلول المقلب إلى ١٠6٠٠*م‏ في مفاعل موجات دقيقة لمدة ؛ ساعات. ‎Yeo‏
‎١897 -‏ - وتم تبريد الخليط عند درجة حرارة الغرفة وتحت الضغط الجوي العادي؛ وتمت تجزئته بين الماء ‎VO)‏ مل) ‎ethyl acetate y‏ )© مل)؛ وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎(MgSO04)‏ وتبخيرها في الفراغ. وثم إدخال المتبقي في الكروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ مع الفصل التتابعي ب ‎ethyl acetate‏ ¢ للحصول على المركب المطلوب والذي تم عمل تبلر له من الإيثر )£0 © مجم؛ بداية الإنصهار عند ‎(p23 VTA‏ ويمكن أيضاً عمل تبلر للمركب من ‎ethyl acetate‏ « مما يؤدي إلى الحصول على صورة بديلة (بداية لإنصهار عند ‎١١.١‏ مم . ‎'H NMR 6 (CDCl): 1.3 (d, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45 - 3.55 (m,‏ ‎2H), 4.2 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.65 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.3‏ ‎(d, 1H), 8.0 (s, LH), 8.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.3 (s, 1H) and 9.45 (s, 1H). m/z 478‏ ‎(M+H)". y,‏ وقد سبق شرح عمليات تحضير : ‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine and 3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-‏ ‎(methyloxy)ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‏مثال مرجعي رقم ‎(TY)‏ ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylloxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5- Yo‏ ‎methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‎Yeon‏
- yar -
N oO ‏ّم‎ T
TO 5
H
0
Ch ‏ال‎ ‎N N 0 تمت إضافة ‎AQ) Cesium carbonate‏ مجم؛ ‎٠.9‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎٠4 ) 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ مجم ‎٠.5‏ ‏ملي ‎(Js—‏ و ‎YAY) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ مجم؛ ‎+.Y0‏ ملي مول) ‎bromotris(triphenylphosphine)copper 5 ©‏ ).+ مجم ).+ ملي مول) في ‎(DMA‏ )© مل) وتسخين المحلول المقلب إلى ١٠٠"م‏ في مفاعل موجات دقيقة لمدة ؛ ساعات. وتم تبريد الخليط عند درجة حرارة الغرفة وتحت الضغط الجوي العادي؛ وتمت تجزئته بين الماء ‎(Je VO)‏ و ‎ethyl‏ ‎١( acetate‏ © مل)؛ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎(MgSO)‏ وتبخيرها في الفراغ. وتم إدخال المتبقي في الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي ‎ethyl acetates‏ ‎Ive VY.‏ في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على المركب المطلوب (والذي تم عمل تبلر له من ‎VY) (ether‏ ‎'"H NMR & (CDCL): 1.3 (d, 6H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.65‏ ‎(t, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.0 (br, 2H), 8.3 (br, 2H) and‏ ‎(s, 1H). m/z 448 (M+H)".‏ 9.45 p2VYoY ‏بداية الإنصهار عند‎ ٠ : ‏وقد سبق شرح عمليات تحضير‎
{ . ‎Vag -‏ - ‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine and 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5-‏ ‎methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‏مثال مرجعي رقم ‎H(A)‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yl]Joxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-‏ ‎(methyloxy)ethyl]oxy}-N-1H-pyrazol-3-ylbenzamide °‏ = 0 ‎Ln H‏ 0 ~ ‎TH‏ ‏هيلا ‏ا ‏حب ‏0 ‏تم تقليب خليط من : ‎1,1-dimethylethyl 3-{[(3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy} phenyl)‏ ‎carbonyl]amino }-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ ‎٠١‏ 1 مجي 0.+ ملي مول) و ‎YYA) 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ ‎cana‏ 00+ ملي مول) و ‎١ ؛مجم١8( potassium carbonate‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )© مل) وذلك فى مفاعل موجات ‎day‏ عند ‎١٠١١‏ عم لمدة ؛ ساعات. وثم التخلص من المذيب في الفراغ وتجزئة المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ والماء. وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي )+0 مل) وتجفيفها ‎«(MgS0,)‏ وترشيحها والتخلص من المذيب في الفراغ للحصول على زيت بني تم ‎٠‏ إدخاله إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ مع الفصل التتابعي بتدريج من ‎٠٠‏ إلى ‎ethyl ٠٠‏ ‎acetate‏ في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة بيضاء ‎VEY)‏ مجم). ايحص
- ١98 - "HNMR 6 (CDCl): 1.26 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.43 - 3.53 (m, 2H), 4.11 - 4.33 (m, 4H), 4.54 (q, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); m/z 486 (M+H)" : ‏وقد سبق شرح عمليات تحضير‎ 1,1-dimethylethyl 3-{[(3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy} © phenyl)carbonyl]amino}-1H-pyrazole-1-carboxylate and 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3- dichloropyridine (7) ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy}-N-1,3-thiazol-2-ylbenzamide Yo 0 5 > ~o - 0 - N As,
H
NO
‏حل‎ ‎0 ‎: ‏إلى معلق من‎ (Je +.) Y4) DIPEA ‏تمت إضافة‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy} benzoic acid ‏وتم‎ (J Y) DMF ‏مجم) في‎ £+) 2-aminothiazole ‏مجم) و‎ V4 +) HATU ‏مجم)ء و‎ VTA) ٠ ‏واستخلاص‎ (Je AK ) ‏ساعة. وتمت إضافة الماء‎ 1١1 ‏تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎
Yeon
- ١7 - ‏مل). وتم غسل المستخلصات العضوية المندمجة باستخدام‎ Yo * ¥) ethyl acetate ‏الخليط ب‎ ‏وتبخيرها للحصول على متبقي ثم إدخالها إلى‎ ¢ (MgSO0,) ‏المحلول المنلحي؛ وتجفيفها‎ ‏في‎ ethyl acetate 7٠٠١ ‏إلى‎ ٠٠ ‏مع الفصل التتابعي بتدريج من‎ «silica ‏الكروماتوجراف على‎ ‏مجم).‎ VO) ‏؛ للحصول على المركب المطلوب‎ isohexane 'H NMR ‏ة‎ (CDCls): 1.27 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.41 - 3.55 (m, 2H), 8 4.12 - 4.33 (m, 4H), 4.55 (q, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); m/z 503 (M+H)" ‏وقد تم تحضير المركبات التالية بطريقة شبيهة وذلك من أي من المركبات الآتية:‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5- {[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyljoxy} benzoic acid, 3-{|5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2- Ye yl]Joxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoic acid, 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2- ylJoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoic acid, 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2- ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy} benzoic acid, 3-{[6-(azetidin-1- ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]Joxy} benzoic acid or 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoic acid \o ‏المناسبة‎ aminoheterocycle ‏وحلقة الأمينو غير المتجانسة‎
Yeon
- Vay -
Cw Tw ag | ‏ال‎ ‎H NMR 5 (CDCLy): 1.28 (d, 3H), 2.32 | 7 va (quin, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.41 - 3.56 M+" | ‏از .م ب‎ 0 (m, 2H), 4.11 - 4.34 (m, 4H), 4.55 (q, “I or " 1H), 6.90 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.22 (s, Nb 1H), 7.34 (s, 1H), 7.68 (1, 1H), 8.08 (s, ‏حب‎ ‎1H), 8.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.27 (4, 0 1H), 8.37 - 8.56 (m, 1H)
HNMR 5 (CDCly): 1.29 (d, 6H), 1.39 | 484 { Oo | ‏ب‎ ‎) 3H), 2.31 (quin, 2H), 4.00 (q, 2H), | (M+H)* TO N 4.11 - 4.34 (m, 4H), 4.54 (quin, 1H), J 6.73 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), a ALL, 7.24 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), ! 8.39 (s, 1H)
HNMR 5 (CDCl): 1.29 (d, 6H), 1.39 | 1 0 (t, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.99 (q, 2H), | (M+H)" ye Neh 4.19 (t, 2H), 4.53 (quin, 1H), 4.61 ‏نا ب)‎ 2H), 6.72 (s, 1H), 6.80 (5, 1H), 7.14 (s, OL 1H), 7.25 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.36 (s, ! 1H), 8.79 (s, 1H)
HNMR 5 (CDCly): 1.27 (d, 3H), 1.41 | 5 a (d, 6H), 2.31 (quin, 2H), 3.33 (5, 3H), | MH)" | ‏اج زو‎ 3.41 - 3.55 (m, 2H), 4.19 ) 2H), 4.30 oY 07 ١ (quin, 1H), 4.54 (q, 1H), 4.62 ) 2H), ‏ل‎ ‎6.71 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), OLS 7.28 (s, 1H), 7.30 )8, 1H), 8.25 (s, 1H), ° 8.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)
HNMR 5 (CDCl): 1.28 (d, 6H), 1.39 | 450 ra (t, 3H), 2.28 (quin, 2H), 4.00 (q, 2H), | (M+H)" oo 8 Ew 4.18 (t, 2H), 4.52 (quin, 1H), 4.64 (t, 7 07 8 2H), 6.65 )3, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, oF 1H), 8.04 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 0 1H "HNMR & (CDCl): 1.27 (d, 3H), 2.28 | 463 ‏ّم‎ ‎(quin, 2H), 3.34 (5, 31343 - 3.54 (M+) | - ‏ل م‎ 0) J (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.56 (q, 1H), oY Oe N 4.64 (t, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (q, 1H), ‏ل‎ ‎7.10 )8, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), a 7.71 (1, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 0 8.26 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.59 (s, 1H)
Yeo
- ‏موا‎ ‎HE ES | 0 ‏امال 0 الصيفة‎ 'H NMR ‏ة‎ (CDCh): 1.25 )4,31,2.27 453 ra . + 0 2
(quin, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.41 - 3.53 M+HY | Lo
(m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.54 (q, 1H), “I Or
4.63 (t, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), ‏أ‎
7.15 (s, 1H), 7.27 )8, 1H), 7.29 (d, 1H), a
8.03 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 0
9.43 (s, 1H)
'H NMR 5 (ds-DMSO): 1.22 (d, 6H), 488 . ‏لج 3و‎ va 2.16 (quin, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.95 (t, | (M+H) > Or N
2H), 4.26 (t, 2H), 4.67 (quin, 1H), 7.05 WJ
(s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.15 a JL,
(s, 1H), 8.25 (s, 1H), 13.32 (s, 1H) T
"HNMR 5 (CDCl): 1.28 (d, 6H), 2.27 | 422 . . 1 ‏سح‎ *Lra (quin, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.51 (quin, (M+H) Y Or N
1H), 4.62 (t, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1
1H), 7.08 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (d, a J
1H), 7.46 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.24 (s, rn
1H), 9.25 (s, 1H)
'H NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.25 (d, 3H), 2.28 | 452 #* ‏وس‎ ‎(quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.42 -3.55 M+H)" | _ ° ] ‏ى سيل‎ (m, 2H), 4.16 (1, 2H), 4.54 (q, 1H), ‏ع‎ Or "
4.62 (t, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 0
7.12 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), a J
7.43 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 0
9.78 (s, 1H
"HNMR 6 (CDCl): 1.28 (d, 6H), 2.31 | 3 7 ‏سخ‎ | #**arq (quin, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.52 (quin, (M+H)* 7-7 >
1H), 4.61 (t, 2H), 6.76 - 6.78 (m, 2H), 7
7.19 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), oA J
8.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.03 (s, ron
1H)
'H NMR & (CDCL): 1.25 (d, 3H), 2.31 | 453 8 Cw | *Jra (quin, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.42 -3.54 | (M+H)" YO SN
(m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.53 (q, 1H), LX
4.61 (t, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), ‏ب‎ J
7.22 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), row
8.73 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)
"HNMR ‏ة‎ (CDCl): 1.28 (d, 6H), 2.31 | 456 7 Dw | *.ra (quin, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), | (M+H)" 7-7 oN 3 4.53 (quin, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.20 (s, ‏بل‎
1H), 7.26 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.08 (s, OAL
1H), 8.10 (s, 1H), 10.44 (s, 1H) ]
*تم تنفيذ التفاعلات باستخدام ‎1,1-dimethylethyl ~~ 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ باعتباره حلقة الأمينو غير المتجانسة؛ وتمت إذابة المنتجات في ‎acetonitrile‏ )£ مل) 5 ‎ethanol‏ ‎(Je ©(‏ وتسخينها في مفاعل موجات دقيقة عند ٠5٠١م‏ لمدة ‎VY‏ دقيقة. وتركت الخلائط لتبريد ثم تم تركيزها في الفراغ للحصول على المنتجات المطلوبة. © + يمكن عمل تبلر لهذا المركب من ‎ethyl acetate‏ و06ه*1506_باستخدام تقنيات انتشار البخار. ++ يمكن عمل تبلر لهذا المركب من ‎acetonitrile‏ . وقد سبق شرح تحضير ‎.1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ وفيما يلي سيتم توضيح عملية تحضير: ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yl]oxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-‏ ‎(methyloxy)ethyl]oxy} benzoic acid ٠١‏ ‎3-{|5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-‏ ‎(methyloxy)ethyl]oxy} benzoic acid‏ 0 0 ~ ‎CY‏ ‎Na 0‏ مجحل 0 تم تقليب خليط من ‎methyl 3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]benzoate‏ ‎cane YE) ٠١‏ ).+ ملي مول) و ‎YYA) 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ مجم؛ ‎٠١‏ ملي مول) ‎YY) Potassium carbonate s‏ مجم؛ ¥ ملي مول) في ‎DMA‏ )© مل) وذلك
‎Ya. —‏ — عند ١٠٠١م‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم صب المحلول في الماء ‎(Je Vo)‏ وتحميضه ب ‎hydrochloric‏ ‎acid‏ ١ع‏ قبل استخلاصه ب ‎٠١ X ¥) ethyl acetate‏ مل). وتم غسل المواد العضوية المندمجة بالمحلول الملحي ‎Yo)‏ مل)؛ وتجفيفها (,14880)؛ وترشيحها والتخلص من المذيب في الفراغ للحصول على : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yljoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- ©‏ ‎(methyloxy)ethyl]oxy} benzoic acid‏ (كما ثم إثباته من بيانات ‎LCMS‏ فقط » ‎m/z 435 (M+H)"‏ في صورة زيت يميل إلى اللون البني ‎oo (‏ مجم). وتمث إذابة : ‎methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2-‏ ‎(methyloxy)ethyl]oxy } benzoate Ye‏ ‎١ cana EVE )‏ ملي مول) الخام وذلك في ‎(Je ١١ ) THF‏ و ‎methanol‏ )° مل) ثم تمت إضافة محلول ‎(Je Y) ع١ Lithium hydroxide‏ وتلي ذلك إضافة الماء قطرة قطرة حتى تم الحصول على محلول رائق. وتم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة والتخلص من المواد العضوية بالتبخير. وتم ترشيح المحلول المائي؛ واستخلاصه ب ‎(Je ٠١( ethyl acetate‏ وتحميض ‎Ve‏ الطبقة المائية باستخدام ‎hydrochloric acid‏ ؟ع. وتم استخلاص الطبقة المحمضة ب ‎ethyl‏ ‎7١ XT) acetate‏ مل) وغسل المستخلصات العضوية بالماء ‎٠١(‏ مل)؛ والمحلول الملحي ‎Vo)‏ ‏مل) وتم تركيزها في الفراغ للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت ذى لون باهت . ‎(CDCl): 1.27 (d, 3H), 2.32 (quin, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.42 - 3.55 (m, 2H),‏ ة ‎'H NMR‏ ‎(m, 4H), 4.54 (q, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H),‏ 4.34 - 4.13 ‎(s, 1H), m/z 421 (M+H)" Y.‏ 8.19 وقد تم تحضير كل من : ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy] benzoic‏ ‎acid, 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoic acid‏ ‎Yeo‏
ا ‎7.١ -‏ - ‎and 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(15)-1-methyl-2-‏ ‎(methyloxy)ethyl]oxy} benzoic acid‏ بطريقة مشابهة إما من : ‎methyl 3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]benzoate‏ أو من: ‎methyl 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoate °‏ والحلقة غير المتجانسة المهلجنة المناسبة. ‎i OR‏ 0 ‎'H NMR 5 (CDCl): 1.29 (d, 6H), 2.31 (quin, 2H), 391 1‏ ريملا حا محلب ‎(m, 4H), 4.53 (quin, 1H), 6.87 (s, 1H), (M+H)"‏ 4.35 - 4.11 ‎(s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)‏ 7.37 ‎'H NMR 5 (de-DMSO): 1.28 (6H, d), 2.26 - 2.34 358 °‏ ‎on‏ 0 وبح ‎(2H, quin), 4.10 (2H, t), 4.56 (2H, t), 4.65 - 4.71 (M+H)" wu‏ ‎a LS‏ ‎(1H, quin), 7.11 (1H, t), 7.29 (1H, s), 7.33 (1H, s), 0‏ ‎(1H, s), 8.66 (1H, s)‏ 8.53 ‎(CDCl3): 1.27 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 388‏ ة ‎"HNMR‏ ‎(s, 3H), 3.41 - 3.55 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.50 - | (M+H)" °‏ 3.33 ‎~o ~° or OH‏ ‎(m, 1H), 4.62 (t, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), “r‏ 4.57 لبه ‎(s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) 0‏ 7.49 وفيما يلي شرح لتحضير : ‎Yeon‏
‎Y ٠ Y —_‏ -_ ‎3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]oxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoic acid‏ ‎3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoic acid‏ تم تقليب خليط من ‎At) methyl 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoate‏ .+ جم؛ ؛ ملي مول)؛ ‎٠١6( 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ جم ‎£.A‏ ملي مول) و ‎cesium‏ ‎¥.4Y) carbonate ©‏ جم ‎٠١١‏ ملي مول) و ‎(I) bromotris(triphenylphosphine)copper‏ ( لا مجم؛ ‎A‏ ملي مول) في ‎(Je Ye ) DMA‏ في مفاعل موجات دقيقة عند ‎١٠٠١6١‏ عم لمدة 7 ساعات. وتم تخفيف الخليط ‎celally‏ وغسله ب ‎(Je ٠١ XY) ethyl acetate‏ وترشيح الطبقة المائية ثم تحميضها ب ‎hydrochloric acid‏ "ع. وتم استخلاص الطبقة الحمضية ب ‎X Y) ethyl acetate‏
‏0 مل)؛ وتم غسل المواد العضوية المندمجة باستخدام الماء ) ¥ ‎Yo x‏ مل)؛ والمحلول الملحي ‎٠0١( ٠‏ مل) وتجفيفها ‎(MgSO)‏ والتخلص من المذيب في الفراغ. وتم شحن المتبقي بالإيثر
‎. (p> y. ) ¢ ‏صلبة بيضا‎ ala ‏للحصول على المركب المطلوب في صورة‎ 'H NMR 8 ‏:(1180طمل)‎ 1.28 (d, 6H), 2.28 (quin, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.59 ) 2H), 9 (quin, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.41 (s, 1H); m/z 357 (M+H)"
‎: ‏وقد ثم تحضير‎ Yo 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-{[(15)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]Joxy } benzoic acid ‏و‎ ‎methyl 3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]benzoate
‎Y.Yv -‏ ل ‎methyl 3-hydroxy-5-[(1S5)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]benzoate‏ 0 ‎~o Y ° OH‏ + . 1 ‎H NMR 5 (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.28 (quin, 387 (M+H)‏ ‎o 0‏ ‎2H), 3.33 (s, 3H), 3.40 - 3.54 (m, 2H), 4.20 (t, oF‏ ‎2H), 4.53 (quin, 1H), 4.64 (t, 2H), 6.79 (t, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.99 - 8.11 (m, 1H),‏ 7.25 ‎(m, 1H)‏ 8.35 - 8.19 وقد سبق شرح عمليات تحضير : ‎methyl 3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]benzoate‏ و ‎methyl 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoate ©‏ والحلقات غير المتجانسة المهلجنة المناسبة قد سبق شرحها. وقد تم أيضاً تحضير : ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-1H-pyrazol-3-‏ ‎ylbenzamide‏ ‎٠١‏ مثال مرجعي ‎«vq‏ وذلك بالطريقة | لآتية من :
7.6 1,1-dimethylethyl 3-[({3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}carbonyl)amino]-1H- pyrazole-1-carboxylate : ‏تمت إذابة‎ 1,1-Dimethylethyl 3-[({3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}carbonyl)amino]-1H- pyrazole-1-carboxylate 8 ‏وشحنه في وعاء ثابت سعة ؟ لتر.‎ (Je ©00١( acetonitrile ‏ملي مول) في‎ +) aa 01.7( وتمت إضافة ‎YYO potassium carbonate‏ مش )1£.0 جم؛ ‎١74‏ مول) وتلي ذلك إضافة : ‎©١٠١١ pa YY.0) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine‏ مول) مع شحنة غسيل قدرها ‎٠‏ مل من ‎acetonitrile‏ . وتم تقليب الخليط بسرعة وتدفئته حتى ١٠*م‏ في جو من ‎nitrogen‏ . ‎٠‏ وتمت إضافة كمية أخرى من ‎(Ja YOu) acetonitrile‏ وتلي ذلك؛ بعد 1.0 ساعة؛ إضافة ‎DMF‏ ‎Vor)‏ مل) لإذابة المتبقي من المادة الصلبة. وتم تقليب التفاعل طول الليل ثم ترك ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم ترشيحه. وتم تركيز الرشيح تحت ضغط منخفض للتخلص من ‎acetonitrile‏ وتم صب المحلول المتبقي في الماء )0 ‎YOu‏ مل) مع التقليب. وتم ترشيح المادة الصلبة المترسبة؛ وإذابتها في ‎DOM‏ )+07 مل)؛ وغسلها ب ‎١:١‏ محلول ملحي/ محلول مائي ‎VO‏ مشبع من ‎(Je 500» Y) sodium hydrogen carbonate‏ وتجفيفها (+50ع118). وتم ترشيح المحلول العضوي وإضافة ‎TFA‏ )04 مل). وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. وتمت إضافة كمية أخرى من ‎(Ja 04) TFA‏ وتقليب المحلول عند ١""م‏ لمدة ؟ ساعات أخرى ثم استمرار التقليب عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم التخلص من المذيب في الفراغ وتقطير المتبقي أزيوتروبيا مع ‎toluene‏ وتمت إذابة المتبقي الزيتي برتقالي اللون في ‎ethyl‏ ‎(Je ©٠١( acetate | ٠‏ وغسله بمحلول مائي مشبع من ‎Y) sodium hydrogen carbonate‏ 500
Yeon
- Y.o ~ مل)؛ والمحلول الملحي )+00 مل) وتجفيفه ‎(MgSOy)‏ وتركيزه حتى أدى ذلك إلى ترك مادة صلبة شمعية ذات لون أصفر باهت (14 جم). وتم سحن المادة الصلبة باستخدام ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل) عند 080 لمدة ‎ciel‏ وترشيحها وغسلها ب ‎ethyl acetate‏ وتجفيفها في الفراغ عند 660 كم طول الليل مما أد ى إلى تبقي مادة صلبة © بيضاء )¥0 جم). وتم إدخال المادة الصلبة الخام إلى كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي ‎Jayla,‏ من محلول ‎ammonia‏ لاع في ‎methanol‏ في ‎DCM‏ )0.+ - 71.5 تدريج ‎methanol‏ )؛ للحصول على المادة المطلوبة في صورة نقية [المادة النقية رقم ‎YL) ]١‏ جم» 799.1 نقاء بواسطة ‎(HPLC‏ ومادة أقل نقاء ثم استخلاصها من الأجزاء المختلطة والسوائل السابقة (0.؛ 7 ‎can‏ 87.8 نقاء بواسطة ‎(HPLC‏ وتمت إذابة المادة غير النقية في ‎DCM‏ )04 مل) وعمل تبلر لمادة صلبة بيضاء. وتم التخلص من المادة الصلبة بالترشيح وغسلها ب ‎DCM‏ ‏للحصول على المادة المطلوبة النقية [المادة النقية رقم ‎[Y‏ (1.9 جم؛ 798.7 نقاء بواسطة ©1101). وتم إدخال ناتج الترشيح إلى كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع الفصل التتابعي بمحلول لاع من ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ في ‎DCM‏ (من صفر إلى ‎Zo‏ تدريج ‎methanol‏ ( للحصول على المادة المطلوبة [المادة النقية رقم ؟] ‎can YAY)‏ 798.7 نقاء بواسطة ‎(HPLC‏ ‎NO‏ وقد تم دمج المواد النقية ‎١‏ و 7 و ؟ ‎(pa EAE)‏ وسحنها في وعاء ثابت سعة ؟ لتر. وتمت إضافة ‎©٠١( ethyl acetate‏ مل؛ ‎٠١‏ حجم) وتسخين الخليط مع الإرتجاع والتقليب» وتمت إضافة كمية أخرى من ‎ethyl acetate‏ )£44 مل؛ ‎١‏ حجم) وتم التخلص من المادة الصلبة المتبقية بالترشيح على الساخن. وتم تبريد الرشيح حتى ١٠1"م‏ وإضافة ‎YOu) isohexane‏ مل) قطرة قطرة. وتم تبريد الملاط حتى ‎٠‏ 7"م خلال ‎١‏ ساعة تقريباً ثم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم ‎٠‏ ترشيح الملاط وغسل المادة الصلبة ب ‎(Je ٠٠0١ XY) isohexane‏ ثم تجفيفها في فرن تفريغ عند ‎KI‏ حتى تبقت مادة صلبة بيضاء ‎T£.0)‏ جم). وتم تجفيف هذه المادة الصلبة ‎Bye‏ أخرى في
Yeo
الا.7 - ‎YO +) methanol‏ مل). وتم تركيز الرشيح المندمج تحت ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة رغوية ذات لون بيج ثم إدخالها إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من ‎٠‏ إلى 2090 ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على المادة المطلوبة في صورة مادة ‏صلبة رغوية بيضاء )008 جم). ‎'H NMR 6 (CDCl): 1.30 (d, 6H), 1.64, (s, 9H), 4.49 - 4.55 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.89 ©‏ ‎(d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 9021 (s, 1H), m/z 360 (M+H)"‏ ‎1,1-Dimethylethyl 3-[({3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]‏ ‎phenyl} carbonyl)amino]-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ ‎on JG > Or VoL 6 2 ‏مل) قطرة‎ YY0) DCM ‏مول) في‎ ١.8١7 «Ju V1) oxalyl chloride ‏تمت إضافة محلول من‎ ٠ ‏جم‎ © +) 3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid ‏قطرةٍ إلى ملاط من‎ ‏مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ Yr +) DCM ‏مل) في‎ ١( DMF ‏مول) و‎ +. VY ‏الغرفة لمدة ساعتين ثم التخلص من المذيب تحت ضغط منخفض وتقطير المتبقي تقطيراً أزيوتروبيا‎ ‏وإضافة‎ (Jw V+ +) ‏جاف‎ pyridine ‏مل). وتمت إذابة المتبقي الزيتي في‎ ٠٠١( toluene ‏مع‎ ‎1,1-dimethylethyl ~~ 3-amino-1H-pyrazole-1- ‏الخليط خلال 0 دقائقء إلى محلول من‎ Vo . nitrogen ‏في جو من‎ (Je YO) ‏جاف‎ pyridine ‏مول) في‎ 7١ ‏جم‎ YA.£) carboxylate ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ والتخلص من المذيب تحت‎
Yeo
- ١. ٠00( DCM ‏وتمت تجزئة المتبقي بين‎ . toluene ‏ضغط منخفض وتقطير المتبقي أزيوتروبيا مع‎ ‏وغسل الطبقة العضوية بمحلول مائي مشبع من:‎ (Je © +) ‏مل) والماء‎ ‏مل) والمحلول الملحي؛ ثم تجفيفها (ب50ع24). وتم تركيز‎ © + +) sodium hydrogen carbonate ‏للحصول على‎ toluene ‏المحلول العضوي تحت ضغط منخفض ثم تقطير المتبقي أزيوتروبيا مع‎ ‏؛ مع الفصل‎ silica ‏جم). وتم إدخال الراتنج إلى الكروماتوجراف على‎ ANA) ‏راتنج برتقالي اللون‎ © ‏؛ للحصول على المادة‎ jsohexane ethyl ‏من ع208181‎ Jou =Yo ‏التتابعي بتدريج من‎ ‏جم).‎ VLE) ‏المطلوبة في صورة رغوة ذات لون أصفر باهت‎ 'H NMR 5 (CDCl): 1.33 (d, 6H), 1.56 (s, 9H), 4.49 - 4.55 (m, 1H), 5.04 - (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.06- 7.07 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.32 - 745 (m, SH), 8.04 (d, 1H), 1.48 (s, 1H); m/z 450 (M+H)" Ye : ‏وقد سبق شرح طرق تحضير‎ 1,1-dimethylethyl 3- ‏و‎ 3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid amino-1H-pyrazole-1-carboxylate
HE) ‏مثال مرجعي رقم‎ -{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy }-N-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3- ١ y1)-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl [ ‏نوه‎ } benzamide
Yeon
- 7.8! - i ~ 0 ‏ال‎ 0
TCT
NO ao LL, 0 تمت معالجة محلول من : ‎N-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)‏ ‎ethyl]oxy}benzamide‏ ‎+.1Y) ©‏ ملي مول) في ‎(Je ©) acetonitrile‏ وذلك ب ‎٠١٠ ( potassium carbonate‏ ملي مول) و ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ (14.» ملي مول)؛ وذلك قبل التسخين حتى ١٠م‏ في مفاعل موجات دقيقة لمدة 0.£ ساعة. وتم تبخير الخليط في الفراغ وذلك قبل تجزئته بين ‎٠١( DCM‏ مل) والماء ‎Yo)‏ مل). وتم تبخير الأجزاء العضوية في الفراغ ثم إدخالها إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى ‎7٠١‏ من ‎methanol‏ ‎٠‏ في ‎ethyl acetate‏ ؛ وذلك للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة بيضاء هشة ‎VU)‏ ‎'H NMR 5 (d-DMSO): 1.25 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.50 (m,‏ ‎2H), 3.66 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.38‏ ‎(t, 1H), 7.51 (¢, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); m/z 514,516 (M+H)"‏ ‎VO‏ وقد سبق شرح تحضير ‎Lady .5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ يلي شرح : ‏لتحضير‎ ‎Yee
‎Y \ . —-‏ _ ‎N-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]‏ ‎oxy tbenzamide‏ ‎N-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)‏ ‎ethylJoxy}benzamide‏ ‏= 0 ‎TY N SN‏ ‎H‏ ‎OH °‏ تمت معالجة محلول من : ‎N-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{[(15)-1 -methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy}-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‎Y.oV)‏ ملي مول) في ‎ethanol‏ (١0؛‏ مل) في جو من ‎argon‏ وذلك باستخدام ‎Palladium 7٠١0‏ ‎٠١‏ على الكربون ) ‎٠‏ مجم؛ مبلل ب ‎vd‏ مل من الماء و ‎١‏ مل من ‎ethanol‏ ( . وثم تفريغ القارورة وملئها ‎hydrogen Jb‏ ؛ وتم تكرار هذا الإجراء ؛ مرات. وتم ‎Wf‏ الخليط تحت التقليب عند درجة حرارة الغرفة طول ‎ll‏ في جو من ‎hydrogen‏ ثم ترشيح خليط التفاعل خلال ‎celite®‏ وغسل العجينة بال ‎ethanol‏ )+© مل) 5 ‎ethyl acetate‏ )+0 مل). وتم تبخير الطبقات العضوية المندمجة في الفراغ للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة ‎Yo‏ بيضاء هشة ‎°4Y)‏ مجم). ‎Yeo‏
- ١١١٠ - 'H NMR 6 (ds-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); m/z 320 (M+H)"
N-(1,5-Dimethyl-1 H-pyrazol-3-yl)-3-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy ( -5- [(phenylmethyl)oxy]benzamide ° 0 = ~o 0 N Ss
NY N
: ‏تمت معالجة محلول من‎ ‎2.1١ ) 3-[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5- {[phenylmethylJoxy} benzoic acid‏ ملي مول) في ‎٠١( DMF‏ مل) وذلك ب ‎ £.0Y) 1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamine‏ مول)»؛ و ‎DIPEA ٠‏ (5.97 ملي مول) و ‎HATU‏ (7.85 ملي مول) وتم تقليبه طول الليل عند درجة حرارة الغرفة في جو من ‎argon‏ . وتم صب الخليط في الماء ‎(Jo ٠٠١(‏ واستخلاصه بعتقاععة ‎Y) ethyl‏ ‎(de ٠‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي ‎V4)‏ مل) وتبخيرها في الفراغ قبل إدخالها إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من ‎٠١‏ إلى 77860 ‎ethyl‏ ‎acetate‏ في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت أصفر )1.10 جم). ‎Yeon
‎Y ٠ 5 _‏ _ فرن تفريغ عند 18م طول الليل للحصول على المركب المطلوب في صورة مسحوق أبيض ‎YY )‏ جم). وكان عبارة عن بلورة مختلفة عن تلك التي سبق شرحهاء ولها نقطة إنصهار (بداية إنصهار) عند ‎VIVA‏ م. © وقد سبق شرح طريقة تحضير ‎.2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine‏ ‏وفيما يلي شرح الطريقة تحضير : ‎1,1-dimethylethyl 3-[({3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]phenyl}carbonyl)amino]-1H-‏ ‎pyrazole-1-carboxylate is described below.‏ ‎1,1-Dimethylethyl 3-[({3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]phenyl} carbonyl)amino]-1H-‏ ‎pyrazole-1-carboxylate ٠١‏ 0 ل << 0 ‎TA‏ ‎OH‏ ‏تمت إذابة : ‎1,1-Dimethylethyl 3-[({3-[(1-methylethyl)oxy]-5-[(phenylmethyl)oxy phenyl}‏ ‎carbonyl)amino]-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ ‎Vo‏ ) 84 جم ‎“Yo‏ ملي مول) في ‎٠١ (dw Vou ) ethanol‏ حجم) وتمت إضافة ‎ZY‏ ‎Palladium‏ على فحم نباتي (مبلل بالما 6 )° ل جم) . ‎Giddy‏ هدرجة الخليط لمدة ‎YA‏ ساعة عند 8م وضغط 0 بار. وتم التخلص من المحفز بالترشيح خلال © ‎Celite‏ وغسل العجينة ب ‎Yeon‏
- YAY - 'H NMR 5 (dg-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.20 (1, 1H), 7.26 (t, 1H), 4 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 10.62 (s, 1H); m/z 410 (M+H)" : ‏وقد سبق شرح طريقة تحضير‎
3-[(18)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-5- {[phenylmethyl]oxy ( benzoic acid 2
‎alg‏ تحضير ‎1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamine‏ وفقاً لما هو مشروح في المراجع:
‎.[J.
Het.
Chem., (1982), 19, 1267].
‎:) ١ ) ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-N-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3- yl)-5-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylJoxy}benzamide ٠١
‏حب 0 = ص \ 0 ‎F‏ ‎H‏ ‎J‏ ‏ميلا ‏0 ‏تمت معالجة محلول من : ‎N-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylJoxy}-5-‏ ‎hydroxybenzamide‏ ‎Yeon‏
- YAY - ‏ملي مول)‎ V.YY) potassium carbonate ‏وذلك ب‎ «(Je ©) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ ©71( ‏ملي مول). قبل تسخينه حتى‎ ».14( 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine ‏و‎ ‏عم في مفاعل موجات دقيقة لمدة ؛ ساعات. وتم ترشيح الخليط وتبخيره في الفراغ قبل إدخاله‎ ٠
Oe ‏مع الفصسل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى‎ ¢ silica ‏إلى الكروماتوجراف على‎
VV0) ‏؛ للحصول على المركبات المطلوبة في صورة رغوة بيضاء‎ ethyl acetate methanol © 'H NMR 5 (ds-DMSO): 2.27 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.71 (s, 1H) m/z 520 (M+H)" .5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine ‏وقد سبق شرح تحضير‎ ٠ : ‏وفيما يلي شرح لتحضير‎
N-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5- hydroxybenzamide
N-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylJoxy}-5- hydroxybenzamide Yo 0 =
TY” N SN
H
F
OH
: ‏تمت معالجة محلول من‎
Yeon
- Y\V¢ —
N-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylJoxy}-5- [(phenylmethyl)oxy]benzamide ‏مجم؛‎ YA) ‏على الكربون‎ Palladium 20٠0 ‏وذلك ب‎ (Je Yo) ethanol ‏ملي مول) في‎ V.A) ‏وتكرار هذا الإجراء ؛ مرات‎ hydrogen ‏وتم تفريغ القارورة وملؤها ب‎ .)لم١‎ ethanol ‏مبلل‎ ‏ثم تم‎ hydrogen ‏أخرى. وثرك الخليط تحت التقليب عند درجة حرارة الغرفة طول الليل في جو من‎ © ©.) ethyl acetate (Jw ©+) ethanol ‏وغسل العجينة بال‎ celite® ‏ترشيح الخليط خلال‎ ‏مل). وتم تبخير المواد العضوية المندمجة في الفراغ للحصول على المركب المطلوب في صورة‎ رغوة بيضاء هشة 9 )1 مجم). ‎(ds-DMSO): 2.52 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.97 (m,‏ ة ‎'H NMR‏ ‎1H), 6.41 (s, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 10.52 (s, 1H); m/z 326 ٠١‏ ‎(M+H)"‏ ‎N-(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl] oxy} -5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ = 0 0 لاا ضح ‎TY‏ ‏3 ‏2 ‎VO‏ تمت معالجة محلول من :
—_ Y \ ‏م‎ ‎3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid
Y.11) 1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamine ‏وذلك ب‎ (J ©) DMF ‏ملي مول) في‎ 7.97( ‏ملي مول) وتقليبه طول الليل عند‎ 7.85( HATU 5 ‏ملي مول)‎ 5.57( DIPEA «(Js ‏ملي‎ ‎Vo X ¥) ethyl acetate ‏واستخلاصه ب‎ (Ja ٠٠١( ‏درجة حرارة الغرفة. وتم صب الخليط في الماء‎ ‏وتبخيرها في الفراغ قبل‎ (MgSOy) ‏الطبقات العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها‎ Jue ‏وتم‎ (Je © ethyl ٠ ‏إلى‎ ٠٠ ‏مع الفصل التتابعي بتدريج من‎ «silica ‏إدخالها إلى الكروماتوجراف على‎ ‏؛ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة زجاجية عديمة اللون.‎ isohexane ‏في‎ acetate 'H NMR 5 (ds-DMSO): 2.81 )5 3H), 3.67 (s, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 10.64 (s, 1H); m/z 416 (M+H)" Ye : ‏وقد سبقت مناقشة طرق تحضير‎ ‏و‎ «3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylJoxy} -5- ‏بده (1 بإطاعنصها جصعطم)]‎ [ benzoic acid .1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamine
HEY) ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridazin-3-yljoxy}-5-{[(15)-1 -methyl-2-(methyloxy) Yo ethyl]Joxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzamide
Yeo
- ١٠١ - 0 I ‏حا يل‎
TC
H
NE Na 0 oA
O
‏ملي‎ ٠.١7١7 (aaa £0) 3-(azetidin-1-ylcarbonyl)-6-chloropyridazine ‏من‎ Jay 13 ‏تم تقليب‎ ‏مول) و‎ 3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1 -methyl-1H-pyrazol-3- ‎yl)benzamide 2‏ ‎٠١ )‏ مجم ‎YT‏ .+ ملي مول) 5 ‎potassium carbonate‏ (17 مجم؛ 47 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ (؟ ‎(Je‏ وذلك في ‎Je lic‏ موجات دقيقة ‎Smith Creator‏ عند ١٠م‏ لمدة ‎١‏ ساعة. ‏وتم فصل المادة الصلبة بالترشيح والتخلص من المذيب في الفراغ. وتمت تنقية المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري ذى الطور المعكوس مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من 0— 7956 ‎Silicycle Si- ‏وتلي ذلك الإمرار في خرطوشة‎ (TFA 7 +) ‏في الماء‎ acetoniltrile ٠ ‏؛ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة‎ methanol ‏مع الفصل التتابعي بال‎ Carbonate ‏صلبة عديمة اللون (لا 9 مجم). ‎(2H, m), 3.40 (3H, 5), 3.48 -‏ 2.41 - 2.33 ,له ‎"HNMR 8 )000((: 1.34 (3H, d), 1.66 (3H,‏ ‎(1H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.27 (2H, d), 4.58 - 4.62 (1H, m), 4.76‏ 3.52 ‎(2H, t), 6.79 (1H, d), 6.97 (1H, t), 7.25 - 7.29 (3H, m), 7.35 - 7.36 (1H, m), 8.26 - 8.28 Yo‏ ‎(1H, m), 8.49 (1H, s); m/z 467 (M+H)".‏ ‎Yeo‏
‎١١ -‏ - وقد سبق شرح طريقة تحضير : ‎3-hydroxy-5-[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy]-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-‏ ‎yl)benzamide‏ ‏وسيتم فيما يلي شرح ‎3-(azetidin-1-ylcarbonyl)-6-chloropyridazine‏ ‎3-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-6-chloropyridazine ©‏ ‎Cl‏ ل ل ‎oA‏ ‎O‏ ‏تمت إضافة ‎(Je ©+) Phosphorus oxychloride‏ إلى: ‎AL4Y) 6-hydroxypyridazine-3-carboxylic acid‏ جم؛ 0 0 ‎Vo.‏ ملي مول) وتسخين المحلول الناتج مع الارتجاع . وبعد £0 دقيقة ترك المحلول ليبرد والتخلص من الكمية الزائدة من ‎Phosphorus oxychloride ٠‏ تحت ضغط منخفض. وتمت إضافة المادة المتبقية السوداء وتبريد المحلول الناتج حتى صفر م . ‎Gr dg‏ إضافة ‎v) triethylamine‏ .5 مل + 6 .لا ملي مول) ‎can 4( azctidine‏ 70005 ملي مول) قطرة قطرة. ورك الخليط الناتج ‎lad‏ حتى درجة حرارة الغرفة مع التقليب طول الليل. وتم التخلص من المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض وتمت إضافة الماء (50 مل). وتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ليصبح ‎A‏ باستخدام محلول ‎sodium‏ ‎ads . hydroxide ٠‏ استخلاص الطبقة المائية © مرات ب ‎ethyl acetate‏ ؛ وتجفيف المواد العضوية المندمجة (50ع2) والتخلص من المذيب للحصول على المنتج الخام في صورة زيت داكن. وتمت
‎YYA -‏ - تنقية العينة باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من * إلى م1 ‎acetoniltrile‏ في الماء )+ 750.7 ‎(TFA‏ وتم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎١ vo)‏ مجم). ‎'H NMR § (CDCl): 2.39 - 2.47 (2H, m), 4.30 (2H, t), 4.82 (2H, t), 7.64 (1H, d), 8.21‏ ‎(1H, d); m/z 198 (M+H)". °‏ مثال مرجعي رقم )87( ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy} -N-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-5- [(3S)-‏ ‎tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‎A‏ 5 0 لاز 0 ‎(J NN‏ ‎H‏ ‏0 ‎N._O‏ ‎a LJ‏ ‎N A NZ‏ 0 ‎Ye‏ ثم تعليق : ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3 -yloxy]benzoic‏ ‎acid‏ ‎You )‏ مجم + ‎OY‏ .+ ملي ‎Yo ) HATU (dso‏ ؛مجم + ‎٠.‏ ملي مول) و ‎2-amino-4-methylthiazole‏ )1 }1 مجم 4 ملي مول) وذلك في ‎Y) DMF‏ مل). وعندئذ تمت إضافة ‎bl YY ( DIPEA‏ مل ‎٠١١١‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم التخلص من "01/1 في الفراغ مع إضافة الماء ‎V0)‏ مل). وتم استخلاص ‎Yeo‏
- ¥Y\4 - ‏مل)‎ Vo ) ¢ ‏مل) ومزج المستخلصات» وغسلها بالما‎ ٠١ X 9 ethyl acetate — ‏الخليط‎ ‎sodium ‏مشبع من‎ Sle ‏مل)؛ ومحلول‎ ٠١( ‏والماء‎ (Je ٠١( ع١‎ hydrochloric acid ‏مل)؛ وتجفيفه (,24850)؛ وترشيحه‎ ٠١( ‏مل)؛ والمحلول الملحي‎ V+) hydrogen carbonate ‏وتبخيره في الفراغ.‎ ‏إلى‎ ٠١ ‏وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على 511:68 ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من‎ © ‏مجم).‎ ١7١( ‏؛ للحصول على المركب المطلوب‎ isohexane ‏في‎ ethyl acetate ٠ ‏يرا‎ NMR ‏ة‎ (CDCls): 2.13 - 2.29 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 3.89 - 4.02 (m, 4H), 4.26 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.96 - 4.99 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.72 (s, 1H); m/z 482 (M+H)", 480 (M-H) : ‏وتم تحضير المركبات التالية بطريقة مشابهة من‎ Ve 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic acid ‏وحلقة الأمينو غير المتجانسة المناسبة.‎ ow Tw os | ‏اع‎ ‎'H NMR 5 (CDCls): 2.12 - 2.29 (m, 482 fev 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 2.38 (s, (M+H)" 3H), 3.88 - 4.02 (m, 4H), 4.26 (t, © 0 + 2H), 4.68 (t, 2H), 4.96 - 5.00 (m, a) 07 N 1H), 6.93 (t, IH), 6.98 (s, 1H), 7.34 NO @t, 1H), 7.37 (t, 1H), 8.34 (d, 1H), oT 8.84 (d, IH) 0
Yeo
— YY. —
Cw Te aw [oe 'H NMR 56 (CDCl): 1.46 (t, 3H), 479 ‏إن‎ ‎2.13 - 2.29 (m, 2H), 2.34 - 2.42 (m, | (M+H)" 2H), 3.88 - 4.02 (m, 4H), 4.06 (q, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.69 (1, 2H), 4.96 8 - 5.00 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.88 (t, Oy Or ‏نه‎ ‎1H), 7.24 (t, 1H), 7.30 - 7.31 (m, oY 1H), 7.32 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), ‏هكب‎ ‎8.36 (s, 1H), 8.86 (d, 1H)
H NMR ‏ة‎ (CDCl): 1.48 (d, 6H), 493 3 2.13 - 2.29 (m, 2H), 2.34 - 2.42 (m, | (M+H)" ‏ج‎ ‎2H), 3.88 - 4.02 (m, 4H), 4.26 ‏با)‎ 491 2H), 4.36 (septet, 1H), 4.69 (t, 2H), | (M-H) 4.97 - 5.00 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), oA 6.88 (t, 1H), 7.24 - 7.25 (m, 1H), 2 Or N 7.31 -7.31 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), ‏ب‎ ‎8.33 (d, 1H), 8.34 )8, 1H), 8.86 (4, ‏مب‎ ‎1H) !
THNMR ‏ة‎ (CDCly): 2.13-2.29 (m, | 451 a 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 3.88 - (M+H) 4.02 (m, 4H), 4.26 (t, 2H), 4.69 ‏ب‎ 449 2H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 6.84 (s, | (M-HY ow 1H), 6.87 (¢, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.31 3 Oo N (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), ‏ب‎ ‎8.83 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.05 (s, oT 1H 6
THNMR § (CDCly): 2.11-2.24 (m, | 479 iT 2H), 2.26 (s, 3H), 2.33 - 2.41 (m, | (M+H)" 2H), 3.61 (s, 3H), 3.87 - 4.00 (m, 477 ‏كح ا و‎ 4H), 4.25 (t, 2H), 4.68 (1, 2H), 4.93 | (M-HY 00 Or N - 4.97 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.86 (t, wy 1H), 7.24 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.32 = d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.85 (s, 1H) J ‏باعتباره‎ 1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate ‏تم إجراء التفاعل باستخدام‎ * ‏وتسخينه في مفاعل موجات‎ acetonitrile ‏حلقة الأمينو غير المتجانسة؛ وتمت إذابة الناتج في‎ ‏دقيقة عند 0٠15م لمدة 0— + 1 دقائق. وتركت الخلائط لتبرد ثم تم تركيزها في الفراغ للحصول‎ ‏على المنتجات المطلوبة. وقد تم تحضير:‎ © ‏بالطريقة السابق شرحها.‎ 1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate
[ ‎YY\ -‏ - وفيما يلي شرح لطريقة تحضير : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy }-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic‏ ‎acid‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5- [(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic‏ هه ‎acid‏ ‏0 ‎Or OH‏ 0 00 نولا ‎a LJ‏ 0 تمت إذابة : ‎Methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-5- [(3S)-tetrahydrofuran-3-‏ ‎yloxy]benzoate‏ ‎٠7 ) Ye‏ ملي مول) في ‎THF‏ )© مل)؛ وتمت إضافة ‎sodium hydroxide‏ ١ع‏ (امل) وتلي ذلك إضافة الماء )00 مل) وتقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم التخلص من المواد العضوية في الفراغ؛ وترشيح المحلول المائي واستخلاصه ب ‎٠ +) ethyl acetate‏ مل). وتم تحميض الطبقة المائية ب ‎hydrochloric acid‏ ؟ع؛ واستخلاصه ‎XY) ethyl acetates‏ ‎٠‏ مل)؛ وغسل المستخلصات العضوية بالماء ‎٠١(‏ مل)؛ والمحلول الملحي ثم تبخيره حتى الجفاف للحصول على المادة المطلوبة في صورة رغوة بيضاء (7.77 جم). ‎'H NMR 5 (CDCls): 2.14 - 2.30 (m, 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.97 -‏ ‎(m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.97 - 5.00 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.48 (t, 2H),‏ 4.02 ‎(d, 1H), 8.85 (d, 1H); m/z 386 (M+H)", 384 M-HYy‏ 8.34 ‎Yeon‏
‎Methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-‏ ‎yloxy]benzoate‏ ‏0 ‏ص 0 0 )© 0 0ل ‎١‏ ‏كه ‏0 ‏تم تسخين محلول من ‎٠١١( methyl 3-hydroxy-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoate‏ © جمء ‎٠٠١5‏ ملي مول) ‎potassium carbonate‏ ) 4 جم؛ ‎YoY‏ ملي مول) و
Yo) DMA ‏ملي مول) في‎ ١.6 ‏جم‎ 4 A) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine ‏مل)؛ وغسله‎ YO +) ethyl acetate ‏لمدة ساعتين. وتم تخفيف المحلول ب‎ po) Yo ‏وذلك عند‎ (da ‏المذيب‎ Ally ‏مل)ء وتجفيفه (+50ع14)؛ وترشيحه‎ ٠ ( ‏مل)؛ والمحلول الملحي‎ ov x ¥) ‏بالماء‎ ‏مع الفصل التتابعي بتدريج من‎ ¢ silica ‏تنقية المتبقي بالكروماتوجراف على‎ Sid ‏في الفراغ.‎ ‏؛ للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت‎ isohexane ‏في‎ ethyl acetate Tov ‏صفر إلى‎ ٠ عديم اللون ‎Y A)‏ جم). ‎(m, 2H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 3.88 - 4.04 (m, 4H), 3.90‏ 2.29 - 2.13 :(ي000) ة ‎'H NMR‏ ‎(s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 6.91 (1, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.32 (d,‏ ‎1H), 8.85 (d, 1H); m/z 386 (M+H)", 384 (M-H)‏
Methyl 3-hydroxy-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxylbenzoate ٠ 0
CY 0 0 ‏و‎ ‎0 ‎OH ‎Yeon
[ ‎YYY -‏ - تمت إذابة : ‎Methyl 3-[(phenylmethyl)oxy]-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoate‏ (5 جم ‎YAY‏ ‏ملي مول) في ‎VO) ethanol s (Jo 10+) THF‏ مل). وتمت إضافة + )7 ‎Palladium‏ على الكربون ‎١(‏ ؟ مجم) ووضع الخليط في جو من ‎hydrogen‏ مع التقليب عند درجة حرارة الغرفة حتى © إكتمال التفاعل. وتم التخلص من المحفز بالترشيح خلال تراب دياتومي وتم تركيز الرشيح في الفراغ للحصول على زيت برتقالي تبلر عند استقراره. وتم فصل المادة الصلبة بالترشيح وغسله ‎diethyl ether‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة ‎Bala‏ صلبة بيضاء ‎YY.VO)‏ جم). ‎'H NMR 5 (CDCl): 2.1-2.3 (2H, m), 3.9 (3H, 5), 3.9-3.95 (2H, m), 3.97-4.05 (2H, m),‏ ‎m/z 237 (M+H)"‏ بن ‎(1H, 5), 5.6 (1), 6.6 (1H, 1), 7.1 (1H, 1), 7.13 (1H,‏ 4.95 ‎Methyl 3-[(phenylmethyl)oxy]-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoate Yo‏ 0 ‎oy 0 0 0‏ 4
تم تسخين خليط من ‎YA.A) methyl ~~ 3-hydroxy-5-{ [phenylmethyl]oxy}benzoate‏ جم؛ ‎YY.VO‏ ملي مول) و ‎YA.0) (3R)-tetrahydrofuran-3-yl 4-methylbenzenesulfonate‏ جم 4 ملي مول) 5 ‎٠١9.0 can ٠ A) potassium carbonate‏ ملي مول) في البيوتيل نيتريل
‎(Ju You) ٠‏ وذلك عند ‎go) Te‏ لمدة ؟ ساعات. وتم التخلص من المذيب في الفراغ وإضافة ‎ethyl acetate‏ . وتم غسل المواد العضوية بالماء )+ € مل) ومحلول ‎sodium hydroxide‏ .+ مولار و )£4 مل) والمحلول الملحي )£1 مل) وتجفيفها (,14850)؛ وترشيحها والتخلص من
‏الح
- Yv¢ - ‏مع الفصل التتابعي‎ ¢ silica ‏المذيب في الفراغ. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على‎ ‏؛ للحصول على المركب المطلوب في صورة‎ DCM 4 methanol 75 ‏بتدريج من صفر إلى‎ ‏جم)‎ YoY) ‏زيت عديم اللون‎ 'H NMR 5 ‏:(يل00)‎ 2.08 - 2.26 (m, 2H), 3.78 - 4.01 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.92 - 4.96 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 5H), m/z 8 327 (M+H)"
YA.A) methyl 3-hydroxy-5-{ [phenylmethylJoxy}benzoate ‏وقد سبق شرح طريقة تحضير‎ .(3R)-tetrahydrofuran-3-yl 4-methylbenzenesulfonate ‏ملي مول)؛ و‎ YY.VO ‏جم‎ ‎:)44( ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yljoxy} -N-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)- ٠١ 5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide 0 5 ‏لير م‎ \ N N
J 1 0 ‏فيلا‎ ‎ ‎a LX 0 ‏ملي مول) إلى‎ +.0F «dw +.) 1-Chloro-N,N,2-trimethyl-1-propenylamine ‏تمت إضافة‎ : ‏محلول من‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3- Yo yloxy]benzoic acid
Yeo
دمج 7 أ — ‎7١ )‏ مجم؛ ‎LEA‏ ملي مول) في ‎(Je 1 ) DCM‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . وتمت إضافة ‎٠١١( 2-Amino-4-methylthiazole‏ مجم 97.» ملي مول) ‎+.+YA) pyridines‏ ‎١.97 a‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة. وتم التخلص من المذيب في الفراغ؛ وإضافة الماء ‎(de Ve)‏ واستخلاص الخليط ب ‎XY) ethyl acetate‏ ‎7١ ©‏ مل). وتم دمج المستخلصات وغسلها ب ‎hydrochloric acid‏ 7ع ‎٠١(‏ مل)؛ ومحلول مائي مشبع من ‎¢(J= ٠١( sodium hydrogen carbonate‏ والماء ‎Yo)‏ مل) ؛ والمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎(MSOs)‏ وترشيحها وتبخيرها في الفراغ. وتم إدخال الكروماتوجراف على ‎«silica‏ مع الفصل التتابعي بتدريج من ‎٠9٠‏ إلى ‎ethyl acetate 7٠٠١‏ في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على المركب المطلوب ‎YA)‏ مجم). ‎'H NMR 6 (CDCl3): 2.13 - 2.28 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.35 - 2.43 (m, 2H), 3.88 - 4.02 Ve‏ ‎(m, 4H), 4.21 - 4.28 (m, 2H), 4.31 - 4.39 (m, 2H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.94‏ ‎1H), 7.28 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); m/z 515‏ ,@ ‎(M+H)", 513 M-HY‏ وتم تحضير المركبات الآتية بطريقة مشابهة من : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3- Yo‏ ‎yloxy]benzoic acid‏ وحلقة الأمينو غير المتجانسة المناسبة.
[ - 77 -
HNMR 5 (CDCly): 2.13-2.29 | 515 (M+H)" fet (m, 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 2.38 | 513 (M-H) (s, 3H), 3.88 - 4.02 (m, 4H), 4.24 - 4.34 (m, 4H), 4.96 - 4.99 (m, ‏ال مه‎ = 050 1H), 6.94 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), ‏به‎ 7.34 (¢, 1H), 7.36 - 7.37 (m, 1H), I 8.15 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.82 (s, 1H) 'HNMR 5 (CDCly): 2.15-2.31 | 510 (M+H)" ott (m, 2H), 2.35 - 2.43 (m, 2H), 2.56 | 508 (M-H)’ (s, 3H), 3.89 - 4.03 (m, 4H), 4.20 - 4.39 (m, 4H), 4.99 - 5.03 (m, 00 1H), 6.93 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), ‏يه‎ 7.35 ‏ما)‎ 1H), 8.14 )8, 1H), 8.16 (d, I 1H), 8.26 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.54 (d, 1H) 'H NMR 6 (CDCls): 1.46 (t, 3H), | 512 (M+H)" - ‏خض‎ cit 2.14 - 2.30 (m, 2H), 2.35-2.43 | 510 (M-Hy ° 77 لابه (m, 2H), 3.88 - 4.02 (m, 4H), 4.06 ! (q, 2H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 4.31 - 4.39 (m, 2H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.23 (¢, 1H), 7.30 - 7.31 (m, 1H),
[ - YYV - ‏الحم‎ 1 (d, 1H), 8.37 (s, 1H) 'H NMR 5 (CDCl): 1.48 (d, 6H), | 526 (M+H)" att 2.14 -2.29 (m, 2H), 2.35-2.43 | 524 (M-HY (m, 2H), 3.88 - 4.02 (m, 4H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 4.30 - 4.40 (m, 2H), 4.36 (septet, 1H), 4.98 - 5.01 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.89 ‏ب‎ 0 Seal 1H), 7.24 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), ‏لبه‎ ‎7.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.25 1 )4, 1H), 8.35 (s, 1H) 'H NMR ‏ة‎ (CDCl): 2.12-2.29 | 484 (M+H)" *at (m, 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 3.87 | 482 (M-Hy - 4.02 (m, 4H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 4.29 - 4.37 (m, 2H), 4.97 - 5.00 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.29 - 7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.31 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.15 SO (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.76 (s, a LT 1H), 10.17 (s, 1H) 1
‎YYA —-‏ - * تم إجراء التفاعل باستخدام ‎1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ باعتباره حلقة الأمينو غير المتجانسة؛ وتمت إذابة المنتج في ‎acetonitrile‏ وتسخينه في مفاعل موجات دقيقة عند 196١م‏ لمدة ‎٠١-8‏ دقيقة. وتركت الخلائط لتبرد ثم تم تركيزها للحصول على المنتجات المطلوبة ‎٠‏ وقد سبق شرح تحضير : ‎-1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate ©‏ وسيتم فيما يلي شرح لتحضير : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-‏ ‎yloxy]benzoic acid‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-‏ ‎yloxy]benzoic acid ٠١‏ 0 ‎OH‏ 0 :4 0 0ل بل 0 تمت إذابة : ‎Methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5- [(3S)-tetrahydrofuran-‏ ‎3-yloxy]benzoate‏ ‎ATA (a> V.Y0) Yo‏ ملي مول) في ‎¢(Jw £4) THF‏ تمت إضافة ‎١ sodium hydroxide‏ ع ‎ATA (J ALTA)‏ ملي مول) وتلي ذلك إضافة الماء )£4 ‎methanol 5 (Je‏ (قطرة واحدة)
وتقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‏ ساعات. وتم التخلص من المواد العضوية في الفراغ؛ وتم ترشيح المحلول المائي واستخلاصه ب ‎Yo) ethyl acetate‏ مل). وتم تحميض الطبقة المائية ب ‎Y hydrochloric acid‏ ¢« واستخلاصه ب ‎(Je 5٠ X ¥) ethyl acetate‏ وغسل المستخلصات العضوية بالماء ‎٠١(‏ مل)؛ والمحلول الملحي ( ‎٠‏ مل) ثم تم تبخيره حتى الجفاف © للحصول على المادة المطلوبة في صورة رغوة بيضاء ‎¥.0F)‏ جم). ‎'H NMR 8 )00(: 2.14 - 2.30 (m, 2H), 2.35 - 2.43 (m, 2H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.96 -‏ ‎(m, 2H), 4.22 - 4.38 (m, 4H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.46 - 7.47 (m, 1H),‏ 4.02 ‎(m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.26 (d, 1H); m/z 419 (M+H)", 417 (M-H)".‏ 7.50 - 7.49 ‎Methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yl]oxy}-5- [(3S)-tetrahydrofuran-‏ ‎.3-yloxy]benzoate Ye‏ 0 ‎or 0”‏ 0 2 0 ‎No ©‏ به 0 تم تسخين محلول من : ‎Methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3 -chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-‏ ‎3-yloxy]benzoate‏ ‎Y.0) Yo‏ جم؛ 05 ملي مول) ‎Potassium carbonate s‏ ) 4 جم؛ ‎a YY‏ مول)و -5 ‎(azetidin-1 -ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ )9.¥ جم؛ ‎١١١‏ ملي مول) في ‎Yo) DMA‏ ‎(Je‏ وذلك عند ١"٠م‏ لمدة © ساعات. وتم تخفيف المحلول ب ‎(Ja ٠ ) ethyl acetate‏ وغسله ‎Yeon‏
‎YY. -‏ - بالماء )7 ‎X‏ 04 مل) والمحلول الملحي )+¥ مل) وتجفيفه (,14850) وترشيحه والتخلص من المذيب في الفراغ. وتمت تنقية المتبقي بالكروماتوجراف على ‎silica‏ مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من ‎٠١‏ إلى ‎acetate 78 ٠‏ الإطا» في ‎isohexane‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت عديم اللون (705.؟ جم). ‎'H NMR 5 (CDCl3): 2.13 - 2.29 (m, 2H), 2.38 (quin, 2H), 3.85 - 4.04 (m, 4H), 3.90 (s, 5‏ ‎3H), 4.19 - 4.37 (m, 4H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 8.14 (d,‏ ‎1H), 8.25 (d, 1H); m/z 433 (M+H)".‏ وقد سبق شرح طريقة تحضير : ‎methyl 3-hydroxy-5-[(3.5)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoate‏ ‎VY‏ و ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ ‏مثال مرجعي رقم )£2( ‎3-{[6-(Azectidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-N-(5-methylpyrazin-2-y1)-5-[(35)-‏ ‎tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‏001 0 ‎shen 5‏ 0 ‎a LT‏ 0 ‎VO‏ تمت إضافة ‎YY) 1-Chloro-N,N,2-trimethyl-1-propenylamine‏ ).+ مل؛ ‎١‏ ملي مول) إلى معلق من : ‎3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]oxy}-5-[(3)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic‏ ‎acid‏ ‎Yeo‏
Ve ‏مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١( DCM ‏ملي مول) في‎ 0.94 cana You) pyridine 5 ‏ملي مول)‎ ٠١87 ‏مجم‎ 147) 2-Amino-5-methylpyrazine ‏دقيقة. وتم إضافة‎ ‏وتقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم التخلص‎ (Use ‏ملي‎ ٠.87 ca 4 A)
XY) ethyl acetates ‏مل). وتم استخلاص الخليط‎ Vo) ‏من المذيب في الفراغ وتمت إضافة الماء‎ ‏مل)؛ ومحلول مائي مشبع‎ ٠١( ‏والماء‎ (Je ٠١( ‏"ع‎ hydrochloric acid ‏وغسله ب‎ (Je 7٠ © (de Yo) ‏مل) ثم المحلول الملحي‎ ٠١( ‏مل)؛ والماء‎ ٠١( sodium hydrogen carbonate ‏من‎ ‏وتم تجفيف المستخلصات العضوية المندمجة (,14850)» وترشيحها وتبخيرها في الفراغ. وتمت‎ ‏في‎ methanol 7٠١ ‏تنقية المتبقي بالكروماتوجراف؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى‎ 41 للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت عديم اللون )100 مجم). ‎"HNMR 5 (CDCl3): 2.12 - 2.18 (1H, m), 2.22 - 2.29 (1H, m), 2.31 - 2.40 (2H, m), 2.56 Ve‏ ‎(3H, s), 3.89 - 4.03 (4H, m), 4.25 (2H, t), 4.71 (2H, 1), 4.97 - 5.00 (1H, m), 6.76 (1H, t),‏ ‎(1H, 1), 7.25 (1H, d), 7.38 - 7.40 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.32 (1H, s),‏ 7.15 ‎(1H, d), 9.52 (1H, d); m/z 476 (M+H)", 474 01-7‏ 8.34 وتم تحضير المركب التالي بطريقة مشابهة من : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic Yo‏ ‎acid or 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yljoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-‏ ‎yloxy]benzoic acid‏ وحلقة الأمينو غير المتجانسة المناسبة.
"HNMR 5 (CDCl): 2.16 -2.31 (m, | 477 Igo 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 2.56 (s, (M+H)" 3H), 3.89 - 4.02 (m, 4H), 4.26 ‏با)‎ 0 ot 2H), 4.69 (t, 2H), 4.98 - 5.02 (m, a Ly 1H), 6.92 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.35 1 s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 9.54 (s, 1H) "HNMR 5 (CDCl): 2.12-231 (m, | 479 oto 2H), 2.32 - 2.40 (m, 2H), 3.90 - 4.04 | (M+H)" (m, 4H), 4.26 (1, 2H), 4.71 ) 2H), 477 6 ‏اليل‎ ‎4.97 - 5.01 (m, 1H), 6.76 (t, 1H), (M-Hy ‏له‎ ‎7.13 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.39 (dd, 1 1H), 7.48 - 7.53 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.33 - 8.38 (m, 2H), 8.47 (s, 1H) 'HNMR 5 (CDCl): 2.13 - 231 (m, | 451 cto 2H), 2.32 - 2.39 (m, 2H), 3.89 - 4.03 | (M+H)" (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 449 oro 4.97 - 5.01 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), (M-Hy a 7.18 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.27 ‏ب‎ re 1H), 7.37 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.47 (s, 1H 'H NMR 5 (CDCl): 2.15-2.32 (m, | 463 re? ago b + 2H), 2.35 - 2.43 (m, 2H), 3.90 - 4.06 | (M+H) ‏ليه‎ ‎(m, 4H), 4.27 (t, 2H), 4.70 461 !
You
5.00 - 5.05 (m, 1H), 6.93 (t, 1H), (M-HY 7.31 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 8.29 (4, 1H), 8.38 - 8.38 (m, 1H), 8.40 - 8.41 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 9.68 (s, 1H) "HNMR 5 (CDCl3): 2.15 - 2.31 (m, 480 A£0 2H), 2.35 - 2.43 (m, 2H), 3.90 - 4.03 | (M+H)" (m, 4H), 4.27 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 478 4.99 - 5.02 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), (M-H) 7.28 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.48 - 7.53
N F
(m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.35 - 8.39 rt 0 H (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), ‏ذلا‎ ‎OLS ‎8.86 (d, 1H) 0 : ‏وقد سبق شرح طريقة تحضير‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic acid : ‏يلي شرح لطريقة تحضير‎ lady © 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]Joxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic acid 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yljoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic acid
Yeon
0 ‎OH‏ 0 00 0 ‎a‏ ‎N Nid‏ 0 تمت إضافة ‎AV) Methyl 3-hydroxy-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoate‏ مجم؛ 14. ملي مول) و ‎4.4١ aa ٠٠١ ١( 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ ملي مول)؛ ‎Cesium carbonate‏ 4( جم؛ ا ملي مول) وتمت إضافة ‎bromotris(triphenylphosphine)copper ©‏ 1%.+ جم »» 75 ملي مول) مع بعضها في ‎(Je 11) DMA‏ وتسخينها في ‎Jolie‏ موجات دقيقة عند ‎Te‏ )00 لمدة 9 ساعات. وتم أخذ الخليط في الماء ‎(Je YO)‏ وغسله ب ‎Yo XX ) ethyl acetate‏ مل). وتم تحميض الطبقة المائية ب ‎(J=Y+) ع١ hydrochloric acid‏ واستخلاصها ب ‎١ X 0) ethyl acetate‏ مل). وتم غسل المستخلص العضوي المندمج بالماء )+ مل) والمحلول الملحي ‎T+)‏ مل)؛ وتجفيفه (,14850)؛ ‎٠‏ وترشيحه وتبخيره للحصول على مادة صلبة بنية تم سحنها ‎diethyl ether‏ للحصول على المركب المطلوب. في صورة مادة صلبة ذات لون بيج )4 ‎AY‏ مجم). ‎"HNMR 5 (d-DMSO): 2.00 - 2.06 (m, 1H), 2.23 - 2.37 (m, 3H), 3.78 - 3.95 (m, 4H),‏ ‎(t, 2H), 4.64 (t, 2H), 5.16 - 5.19 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H), 7.33 -‏ 4.13 ‎(m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.46 (d, 1H); m/z 385 (M+H)", 383 (M-H)‏ 7.34 ‎NO‏ وقد سبق شرح تحضير : ال
- YYo - 3-hydroxy-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoate and 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5- bromopyridine مثال مرجعي رقم )87( ‎3-{[3-Chloro-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyridin-2-yljoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5-‏ ‎methylpyrazin-2-yl)benzamide 8‏ 2 LY
H
GC
N
AL
0 : ‏ملي مول) إلى محلول من‎ 7.4 cane YAY) Cesium carbonate ‏تمت إضافة‎
CA ‏مجم‎ YT ) 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide ‏ملي مول)‎ +297 cana 7 4( 2,3-dichloro-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyridine ‏ملي مول) و‎ po) Vo ‏وتم تسخين الخليط الذي تم تقليبه في مفاعل موجات دقيقة عند‎ (Je ©) acetonitrile ‏في‎ ٠ ‏في الفراغ. وتمت‎ acetonitrile ‏لمدة ساعتين. وتم تبريد الخليط عند درجة حرارة الغرفة وتبخير‎ ‏مل)؛ وغسل الطبقة العضوية بالمحلول‎ ©) ethyl acetate ‏مل)‎ YO) ‏تجزئة المتبقي بين الماء‎ ‏وتبخيرها للوصول إلى مادة متبقية تم إدخالها إلى الكروماتوجراف‎ (MSOs) ‏الملحي, وتجفيفها‎ ‏؛ للحصول على المركب‎ isohexane ‏في‎ ethyl acetate Vo ‏؛ مع الفصل التتابعي ب‎ silica ‏على‎ ‏المطلوب )+ 141 مجم).‎ ١ ©
Yeo
- Yr - "HNMR § (CDCl): 1.3 (d, 6H), 1.9 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 3.4-3.7 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (dd, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) and 9.45 (s, 1H); m/z 496 (M+H)". : ‏وقد تم تحضير المركبات الآتية بطريقة مشابهة من‎ 2,3-dichloro-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyridine and either 3-hydroxy-5-{[(1S)-1- 8 methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy} -N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide or 3-hydroxy-N- (1-methyl-1 H-pyrazol-3 -y1)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide. 'HNMR 5 (CDCl): 1.3 (d, 3H), 526 fen 1.9 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, (M+H)" 3H), 3.4 - 3.6 (m, 6H), 4.55 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.35
N
(s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), rot
H
8.15 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.5 (s, Ng ( ) (s, 1H), 9.5 ( a Cx 1H). 1
IHNMR 56 )4)00(: 1.8-1.95(m, | 512 wt 4H), 2.1 (m, 2H), 3.45 (1, 2H), 3.6 | (M+H)" (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 oA LN 0 d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), (d, 2H) (d, 1H), 8.1 (d, 1H) a Lx 8.9 (s, IH) 0
AR:
‎YYV -‏ - وفيما يلي شرح لطريقة ‎2,3-dichloro-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyridine saad‏ 0 ا لل 02 ‎Cl N‏ تمت إضافة ‎ca Y.Y) oxalyl chloride‏ 77 ملي مول) إلى محلول من : ‎dichloronicotinic acid‏ 5,6 )¥1.© جم؛ ‎٠١‏ ملي مول) ‎hydrogen chloride y‏ £ مولار في ‎V.0) dioxan ©‏ مل»؛ ‎٠١‏ ملي مول) في ‎DCM‏ (0 5 مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وتم تبخير ‎DCM‏ في الفراغ وعمل تقطير أزيوتروبي مع ‎XY) toluene‏ ‎٠‏ مل) ثم تمت إضافة إلى محلول من ‎7١ ¢Jw¥) pyrrolidine‏ ملي مول) 5 ‎triethylamine‏ ‎٠١‏ مل؛ ‎VY‏ ملي مول) في ‎DOM‏ )+10 مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعات؛ وتبخير ‎DCM‏ في الفراغ» وتمت تجزئة المتبقي بين الماء ‎ethyl acetate 5 (Jo V0)‏ ‎Yeo ) Ye‏ مل) ؛ ثم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها (,50ع211) وتبخيرها في الفراغ. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي ب 6 78 ‎ethyl acetate‏ في «ه©1800 ؛ للحصول على المركب المطلوب والذي تم عمل تنقية إضافية له بالتبلر ‎ethyl‏ ‎1.AA) isohexane 5 acetate‏ جم). ‎"HNMR § (CDCl5): 1.9 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 7.9 (s, 1H) and 8.4 (s, 1H);‏ ‎m/z 245 (M+H)". Vo‏ وقد سبق شرح طرق تحضير : الح
- YTA- 3-hydroxy-5-[(1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide and 3-hydroxy-5- {[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide
مثال مرجعي رقم ‎:(£V)‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-‏ ‎(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide °‏ = 0 - ل 0 لا -ل_ ‎H‏ 0 ‎N__O‏ ‎NN‏ ‎a LJ‏ 0 تمت إذابة تعليق : ‎3-Hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide‏ ‎Y+ 4)‏ مجم 17+ ملي مول) و ‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine‏ )109 مجم ‎A ٠‏ + ملي مول) ‎YAEL) cesium carbonate y‏ مجم ‎٠.7‏ ملي مول) في ‎Y.0) acetonitrile‏ مل). وتم تسخين خليط التفاعل في مفاعل موجات دقيقة لمدة ؛ ساعات عند ‎Ve‏ )20 ثم تم تبريده وترشيحه وتقليل حجمه في الفراغ . وثمت تنقية المنتج الخام بالكروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى £0 ‎methanol‏ في ‎DCM‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة رغوة بيضا ‎Yq ) e‏ مجم) . ‎'H NMR 5 (d-DMSO): 1.57 - 1.68 (m, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.26 - 2.36 (m, 2H), Vo‏ ‎(m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.84 - 3.91 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.67 -‏ 3.55 - 3.47 ‎Yeo‏
- ‏-؟و؟؟‎ ‎4.75 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.80 (s, 1H); m/z 479 (M+H)+ : ‏وتم عمل المركبات التالية بطريقة مشابهة من‎ 3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide or 3-hydroxy-N-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide © ‏مع الحلقة غير المتجانسة المهلجنة المناسبة.‎ 'H NMR ‏ة‎ (d-DMSO): 1.57 - 1.67 512 lev (m, 2H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 2.21 - | (M+H)" 2.32 (m, 2H), 3.47 - 3.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.84 - 3.91 (m, 2H), 0 = a N= 4.01 - 4.10 (m, 2H), 4.33 - 4.41 (m, or
NO
2H), 4.67 - 4.75 (m, 1H), 6.57 (d, OL, 0 1H), 7.09 (t, 1H), 7.40 (t, IH), 7.52 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.79 (s, IH 'H NMR 6 (d-DMSO): 1.58 - 1.68 ‏ايا‎
Yeo
— Y $ ‏ا يو‎ (m, 2H), 1.99 - 2.06 (m, 2H), 2.26 - | (M+H)" 2.35 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.47 - Co aot 3.55 (m, 2H), 3.84 - 3.91 (m, 2H), 0
Na 0 ‏أ‎ ‎4.10 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.69 4.77 1 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.25 (d, 1H), 10.98 s, |H 'H NMR 5 (d-DMSO): 1.63 (m, 524 ctv 2H), 2.02 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.49 | (M+H)" (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.74 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.47 (¢, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), Co yo 8.36 (m, 1H), 9.25 (d, 1H), 10.98 (s, 0 ‏تيه‎ ‎N = 1H) y= -
وقد سبق شرح طرق تحضير : ‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine‏ و ‎5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ ‎Leds‏ يلي شرح لطريقة تحضير : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide ©‏ ‎3-Hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide‏ 2 0 ‎Lv‏ 0 ‎N N‏ ‎H‏ 0 ‎OH‏ ‏تمت إذابة : ‎N-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[(phenylmethyl)oxy]-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-‏ ‎yloxy)benzamide Yo‏ ‎V.A0)‏ جم؛ 4.04 ملي مول) في ‎(Jw €+) ethanol‏ وتمت إضافة +7 ‎Palladium‏ على الكربون (997 مجم) في جو من ‎nitrogen‏ . وتم تقليب خليط التفاعل في جو من ‎hydrogen‏ لمدة 1 ساعة ثم تم ترشيحه خلال © ‎Celite‏ وتركيز الرشيح في الفراغ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون بني خفيف 9 ‎(p> ٠‏ . ‎Yeon‏
'"H NMR 56 (ds-DMSO): 1.54 - 1.65 (m, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 - 3.90 (m, 2H), 4.56 - 4.65 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.59 (s, 1H); m/z 318 (M+H)"
N-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[(phenylmethyl)oxy]-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4- yloxy)benzamide © 0 =
N —
Savas 0 H 4 تمت إذابة : ‎3-[(Phenylmethyl)oxy]-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzoic acid‏ ‎can 7.46(‏ 3.0 ملي ‎¢(Jse‏ و ‎V.AC) 1-methyl-1H-pyrazol-3-amine‏ جم؛ ‎٠9‏ ملي مول) ‎٠‏ و ‎HATU‏ (7.؛ ‎١١7٠5 can‏ ملي مول) في ‎VY.0) DMF‏ مل) وتمت إضافة ‎DIPEA‏ ))¥.¥ مل؛ ‎١9‏ ملي مول). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة وتم تقليب الخليط بالماء )+10 ‎(Jo‏ واستخلاصه ب ‎YO 7 7( ethyl acetate‏ مل)؛ وغسله بالمحلول الملحي؛ وتجفيفه (14850) وتركيزه في الفراغ. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى ‎ethyl acetate Tov‏ في ‎isohexane‏ ¢ للحصول على ‎Ve‏ المركب المطلوب في صورة مادة صمغية ذات لون أصفر باهت ‎٠.825(‏ جم). اح
‎76٠ -‏ - ‎3-[(Phenylmethyl)oxy]-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzoic acid‏ 0 0 ‎OH‏ ‏0 ‏5 ‏تمت إذابة : ‎Methyl 3-[(phenylmethyl)oxy]-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzoate‏ )4 جم 71.7 ملي مول) في ‎٠ ) THF‏ مل) 5 ‎٠ ) methanol‏ مل) ‎"١‏ مل تمت إضافة محلول من ‎VA.Q can . 7 ) lithium hydroxide monohydrate‏ ملي مول) في الماء ‎٠‏ مل). وتم تقليب المحلول ثنائي الأطوار عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات حتى إكتمال التحويل وفقاً لما أظهره ‎LCMS‏ . وم التخلص من المواد العضوية في الفراغ وإضافة الماء ) 4 ‎ay . (Je‏ ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للخليط ليكون ‎V‏ بإضافة ‎hydrochloric acid‏ وترشيح الراسب الناتج ‎٠‏ وغسله بماء باردٍ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة ‎Ala‏ بيضاء ‎AY)‏ جم).
‎١11111 5 (ds-DMSO): 1.57 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.87 (t, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.99 (s, 1H); m/z 327 (M+H)"
‎Methyl 3-[(phenylmethyl)oxy]-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzoate
‎Yeon
ا — 66 - 0 _ 0 0 نا لك 2 تم تقليب ‎V.Y0) methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl]oxy} benzoate‏ جم ‎٠١‏ ملي مول)؛ و ‎£.YA) tetrahydro-4H-pyra-4-ol‏ مل» £0 ملي مول) و ‎1).A) triphenylphosphine‏ جم 6 ملي مول) في جو من ‎argon‏ في ‎THF‏ ) 1 مل) وتبريده حتى 8000( حمام تلجي. وتمت © إضافة ‎DEAD‏ (1.1١مل؛‏ £0 ملي مول) قطرة قطرة إلى الخليط» مع الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية تحت + ‎po)‏ . واستمر التقليب لمدة ‎١١‏ ساعة ثم تم تقليل حجم خليط التفاعل تحت ضغط منخفض في الفراغ واذابة المتبقي في ‎ethyl acetate‏ )+1 مل) 5 ‎V+) isohexane‏ مل). وتم ‎alan‏ من الراسب وتركيز الرشيح في الفراغ وتنقيته بالكروماتوجراف على ‎silica‏ مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى 726 ‎ethyl acetate‏ في ‎ isohexane‏ (كمية صغيرة من ‎DCM‏ ثم ‎٠‏ استخدامها للمساعدة في شحن العمود) + للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت عديم ‏اللون )9 جم). ‎116 )06-101/150(: 1.58 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.84 (m, SH), 4.65 ‎(m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.15 (m, 1 H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), ‎7.46 (d, 2H); m/z 343 (M+H)" ‏وفيما يلي شرح‎ methyl 3-hydroxy-5-{ [phenylmethyl]oxy}benzoate ‏وقد سبق شرح تحضير‎ ٠ ‎: ‏لتحضير‎ ‎3-hydroxy-N-(5-methylpyrazin-2-yl)-5 ~(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide
Yeo
{ ‎Yeo -‏ - ‎3-Hydroxy-N-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide‏ ‎Ns‏ 0 12 0 ‎N° N‏ ‎H‏ 0 ‎OH‏ ‏تمت إذابة : ‎N-(5-Methylpyrazin-2-yl)-3-[(phenylmethyl)oxy]-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-‏ ‎yloxy)benzamide ©‏ ‎١97(‏ جم؛ 5.05 ملي مول) في ‎(Ja £4) ethanol‏ وتمت إضافة ‎Palladium 7٠١‏ على الفحم النباتي ‎AT)‏ مجم) كمحفز وذلك في جو من ‎argon‏ . وتم تقليب خليط التفاعل في جو من ‎hydrogen‏ لمدة ؛ أيام ثم ترشيحه وتركيز الرشيح في الفراغ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة ذات لون كريم ) ‎(M+H)" (p> ١‏ 330 71/2. ‎N-(5-Methylpyrazin-2-yl)-3-[(phenylmethyl)oxy]-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4- ٠١‏ ‎yloxy)benzamide‏ ‎N‏ ‏جا 0 إ ‎N x J‏ © 0 1 ‎H‏ 0 2 تمت إذابة : ا
‎yeu -‏ - ‎TNE ) 3-[(Phenylmethyl)oxy]-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzoic acid‏ جم ‎١‏ ملي مول) و ‎Y.+A) 2-amino-5 methylpyrazine‏ جم ‎٠١‏ ملي مول) ‎£.V) HATU‏ جم ‎VY.YO‏ ‏ملي مول) وذلك في ‎٠ ©) DMF‏ مل) وإضافة ‎YLT ) DIPEA‏ مل؛ 14 ملي مول). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة. وتم إخماد الخليط بالماء ( ‎٠‏ مل) © واستخلاصه ب ‎VO * " ( ethyl acetate‏ مل)؛ وغسله بالمحلول الملحي؛ وتجفيفه (,24850) وتركيزه في الفراغ. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ + مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى ‎ethyl acetate 75 ٠‏ في ‎jsohexane‏ ؛ للحصول على المركب المطلوب في صورةٍ مادة صمغية ذات لون أصفر باهت ‎V.Y)‏ جم) ‎‘m/z 420 M+H)"‏ ‎٠‏ وقد سبق شرح طرق تحضير : ‎3-[(phenylmethyl)oxy]-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzoic acid and 2-amino-5‏ ‎methylpyrazine‏ ‏مثال مرجعي رقم ‎(EA)‏ ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]oxy} -N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3 -71(-5-‏ ‎(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide Yo‏ = 0 ‎or N 8 =‏ 0 )0 ‎H‏ ° 0 >< إ بكب 0 تمت إذابة /تعليق : ‎Yeon‏
‎6١ -‏ - ‎3-Hydroxy-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5 -(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide‏ ‎cama ٠ )‏ 7+ ملي مول) ‎YA) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine «‏ مجم؛ 7 ملي مول) ‎YA) bromotris(triphenylphosphine)copper‏ مجم؛ ‎+.Y‏ ملي مول) ‎Cesium carbonate‏ (١١؛‏ مجم؛ ‎٠١١١‏ ملي مول) وذلك في ‎DMA‏ (7.5 مل). وتم تسخين © خليط التفاعل في مفاعل موجات دقيقة لمدة ‎١‏ ساعة عند 0١٠٠م‏ ثم تركه ليبرد؛ وترشيحه وتقليل حجمه في الفراغ . وتمت إضافة الماء ) ‎(Je Yo‏ واستخلاص المنتج باستخدام ‎XY ) ethyl acetate‏ ‎Yo‏ مل)؛ وتم تجفيف المواد العضوية (,214850) ثم تنقيتها بالكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى ‎methanol 7٠١‏ في ‎DCM‏ ؛ للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة صفراء باهتة ) 10 مجم) . ‎'H NMR 5 (de-DMSO): 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.23 - 2.34 (m, 2H), ٠١‏ ‎(t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 - 3.90 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.69 - 4.76 (m,‏ 3.51 ‎1H), 6.56 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.49 (t, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.60 (d,‏ ‎1H), 8.00 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.83 (s, 1H); m/z 478 (M+H)"‏ وتم عمل المركب التالي بطريقة مشابهة من ‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ و ‎-hydroxy-N-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide ١‏ 3
- YA -
RLY
'H NMR 5 (de-DMSO): 1.62 (m, 2H), | 490 OO N 6 ‏ناح‎ 2.01 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.48 (s, | ‏تحنم‎ Cu LJ 3H), 3.50 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.56 (q, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.24 (d, 1H), 11.09 (s, IH) : ‏وقد سبق شرح طرق تحضير‎ 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine, 3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)benzamide and 3-hydroxy-N-(5-methylpyrazin-2-yl)-5- (tetrahydro-2 H-pyran-4-yloxy)benzamide 8 :(¢ 1) ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-[(3R)- tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide
ا 0 ‎og‏ ‎H‏ 0 ‎XN 0‏ ‎a LJ‏ 0 تم تقليب خليط من : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3R)-tetrahydrofuran-3 -yloxy]benzamide‏ ‎٠9٠0(‏ مجم؛ 4 ملي مول)؛ و ‎VY +) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ مجم © 2.44 ملي مول)؛ ‎bromotris(triphenylphosphine)copper‏ (17 مجم؛ )+ ملي مول) ‎cesium carbonate‏ (4 5 مجم؛ ‎٠١8‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ (لا مل) وذلك في مفاعل موجات دقيقة عند ١٠6٠م‏ لمدة 1 ساعات. وتم فصل المادة الصلبة بالترشيح. والتخلص من المذيب في الفراغ وإضافة ‎ethyl acetate‏ )+© مل) إلى المتبقي. وتم غسل الطور العضوي بالماء ‎٠١(‏ مل)؛ والمحلول الملحي )+¥ مل)؛ وتجفيفه (,14850)؛ وترشيحه والتخلص من المذيب في ‎٠‏ الفراغ. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى ‎7٠١‏ من ‎methanol‏ في 41 للحصول على المركب في صورة مادة صلبة بيضاء ‎AT)‏ ‏مجم). ‎"HNMR 5 (CDCl): 2.10 - 2.17 (m, 1H), 2.19 - 2.25 (m, 1H), 2.32 - 2.38 (m, 2H), 3.76‏ ‎(s, 3H), 3.87 - 3.92 (m, 1H), 3.95 - 4.01 (m, 3H), 4.24 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.97 (t, 1H),‏ ‎(t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (s, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.36 - 7.39 (m, Vo‏ 6.73 ‎1H), 8.12 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.72 (s, LH); m/z 464 (M+H)".‏ ‎Yeon‏
‎Yo. —‏ - وقد سبق شرح تحضير ‎2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ ‏وفيما يلي شرح لطريقة تحضير : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-y1)-5-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‏ل 0 8066 ‎H‏ 0 ‎OH °‏ تم تقليب معلق من : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[ (phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‎٠ )‏ مجم ‎٠١5‏ ملي مول)؛ و ‎(3S)-tetrahydrofuran-3-yl ~~ 4-methylbenzenesulfonate‏ ‎OY)‏ مجم 6 ملي مول) ‎£AY) potassium carbonate‏ مجم؛ 7.40 ملي مول) في ‎lg (Je ©) acetonitrile ٠‏ في مفاعل موجات دقيقة عند ١٠٠١م‏ لمدة ‎١‏ ساعات. وتم التخلص من المذيب في الفراغ واضافة ‎ethyl acetate‏ . وتم غسل المواد العضوية بالماء )£0 مل)؛ والمحلول الملحي ) ‎٠‏ مل)؛ وتجفيفه ‎«(MgSO04)‏ وترشيحه والتخلص من المذيب في الفراغ. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى ‎7٠٠١‏ ‎isohexane ethyl acetate‏ ؛ للحصول على : ‎N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[(phenylmethyl)oxy]-5-[(3R)-tetrahydrofuran-3- Yo‏ ‎yloxy]benzamide‏ ‎Yeo‏
‎Y 0 ١ —‏ — في صورة رغوة بيضاء. وتمت إذابة ذلك في ‎ethanol‏ )© مل)؛ وتمت إضافة فورمات ‎YAY ) ammonium‏ مجمء ‎Y.AA‏ ملي مول) جرعة واحدة. وتمتث تغطية خليط التفاعل بال ‎argon‏ ‏وتمت إضافة ‎Je Palladium 7٠١‏ فحم نباتي منشط ‎Tr)‏ مجم). وتم تسخين الخليط في مفاعل موجات دقيقة عند 0٠4٠م‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وتم فصل المحفز بالترشيح والتخلص من المواد © المتطايرة في الفراغ للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء )° ‎Ye‏ ‏مجم ( . ‎'H NMR 5 (ds-DMSO): 1.96 - 2.00 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 3.74 - 3.85 (m, 6H),‏ ‎(m, 1H), 5.06 - 5.08 (m, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (s,‏ 3.91 - 3.87 ‎1H), 7.60 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.70 (s, 1H); m/z 304 (M+H)".‏ ‎٠‏ وقد سبق شرح طريقة تحضير : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‏وقد تم تحضير ‎(35)-Tetrahydrofuran-3-yl 4-methylbenzenesulfonate‏ بطريقة مشابهة ل ‎(3R)-‏ ‎tetrahydrofuran-3-yl 4-methylbenzenesulfonate‏ كما سبق شرحه في مثال مرجعي ‎Yo‏ ‏مثال مرجعي رقم ‎HO)‏ ‎-methyl-2-(methyloxy )‏ 1-(15)]-5-(2-71[0:7-ستحة زم (1جصهطات 1-71 حصت 261 55])-3 ‎ethyl]oxy}-N-pyridin-2-ylbenzamide‏
‎Yoy -‏ - # 0 ‎~o "© © 6 N LJ‏ ‎H‏ ‎Ns 0‏ لكل 0 تمت إضافة ‎«dr. + A) 1-Chloro-N,N,2-trimethyl-1-propenylamine‏ .0 ملي مول) إلى محلول من : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1 -methyl-2-(methyloxy)ethyl]‏ ‎oxy benzoic acid 6‏ (197 مجم؛ ‎٠.٠‏ ملي مول) في ‎٠١( DCM‏ مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ دقيقة. وتمت إضافة ‎Y) 2-Aminopyridine‏ © مجم 6.6 ملي مول) ‎pyridines‏ (087.؛ ‎١ da‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة 11 ساعة أخرى. وتم التخلص من المذيب في الفراغ وأخذ المتبقي في ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل). وتم غسل الطور العضوي بالماء ‎Yo XV)‏ مل) وى ‎citric‏ ‎Yacid ٠‏ ¢ (١٠مل)‏ وماء ‎٠١(‏ مل) ومحلول ماي مشبع من ‎sodium hydrogen carbonate‏ ‎٠١(‏ مل) والمحلول الملحي ‎(Ja ٠٠١(‏ ثم تم تجفيفه (14850)؛ وترشيحه وتبخيره في الفراغ. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ مع الفصل التتابعي بتدريج من ‎٠٠‏ إلى ‎Ihe‏ ‏من ‎acetate‏ الاطاه في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة بيضاء ‎EY)‏ ‏مجم). ‎"HNMR 5 (CDCl): 1.28 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.34 )6, 3H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), Vo‏ ‎(t, 2H), 4.57 (q, 1H), 4.62 (t, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.03 ) 1H), 7.20 (s, 1H), 7.36 (s,‏ 4.19 ‎1H), 7.71 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.79 (s, 1H): mz‏ ‎(M+H)*‏ 464
—_ Y © 7 _ ‏المناسب وحلقة الأمينو غير‎ benzoic acid ‏وقد تم تحضير المركبات التالية بطريقة شبيهة من‎ ‏المتجانسة المناسبة.‎ "HNMR 6 (CDCl3): 1.27 (d, 3H), 454 Jo. 2.26 - 2.38 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), (M+H)* 3.42 - 3.57 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.51 a {ov 0 N - 4.70 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.12 (s, y > ١ جكب ‎1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 0 5‏ ‎(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H)‏ 9.33 ٠ب ‎(CDCls): 1.26 (d, 3H),‏ ة ‎'H NMR‏ ‎(s, 3H), 2.27 - 2.39 (m, 2H),‏ 2.22 ‎(s, 3H), 3.41 - 3.57 (m, 2H),‏ 3.33 484 4.19 (t, 2H), 4.50 - 4.58 (m, 1H), 4.62 ) aN (M+H) Rese (t, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), LX aL 7.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.27 (s, 0 1H), 8.78 (s, 1H) 'H NMR 6 (CDCl): 1.26 (d, 3H), 484 o A ce: ~o N° Or As 2.25 - 2.36 (m, SH), 3.32 (s, 3H), (M+H) رهلا جكب ‎(m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.52 5‏ 3.54 - 3.40 ‎(q, 1H), 4.61 (t, 2H), 6.81 (s, 1H),‏
Yeo
— Y ‏ع م‎ — 6.92 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.77 (s, 1H) 'H NMR 5 (CDCls): 1.29 (d, 3H), 465 0 2.32 (quin, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.44 - | (M+H)" 3.56 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.56 (q, 0 09
YC NZ
1H), 4.62 (t, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.23 1 = (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 0 8.29 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.61 (s, 1H) "HNMR 6 (CDCl): 1.31 (d, 6H), 435 2.32 (quin, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.56 (M+H)* (quin, 1H), 4.62 (t, 2H), 6.85 (s, 1H), 0 Ns 0 AL 1 Or N 7.20 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.21 (s, I a LJ 1H), 8.29 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.40 0 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.61 (s, 1H 'HNMR 5 (CDCl): 1.27 (d, 3H), 464 7 > و9٠‎ ‏ارج رص‎ 2.29 (quin, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.43 - | (M+H)* Y oJ 3.55 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.56 (q, 0 1H), 4.64 (t, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.32 (d, 1H),
— Y 00 — 8.06 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.60 (s, 1H) "HNMR 8 (CDCly): 1.31 (d, 6H), 468 re 2.32 (quin, 2H), 4.17 (t, 2H), 429 (t, | (M+H)" 2H), 4.57 (quin, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.10 (s, . 09 7-7 nN? 1H), 8.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32 WX
OAL, (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.62 (s, 1H) 0 "HNMR 5 (CDCl3): 1.29 (d, 3H), 498 ze: 2.32 (quin, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.43 - | M+)" 3.57 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.57 (q, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), oN “0 0 x J
I or N 8.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32 (s, ‏ع‎ بل ‎1H), 8.42 (s, 1H), 9.62 (s, 1H) Le‏ * وكانت العينة التي تم ‎Lelie‏ مختلطة بحوالي 719 من شوائب مجهولة بعد التحليل الكروماتوجرافي الأوّليى.
- Yon — : ‏وقد سبق شرح عمليات تحضير‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]Joxy}-5-{[(15)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy} benzoic acid, 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5- [(1-methylethyl)oxy]benzoic acid, 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]oxy}-5- {[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy} benzoic acid, 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3- © chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[(1-methylethyl)oxy]benzoic acid, and 3-{[5-(azetidin-1- ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethylloxy} benzoic acid :)51( ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[3-Chloro-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)pyridin-2-ylJoxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3- ٠١ yD)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide 0 = ‏ا 0 م‎
H
0
N._O 0 >
Ye
Cl 0 : ‏مجم؛ 1.0 ملي مول) إلى محلول من‎ 489( Cesium carbonate ‏تمت إضافة‎ 3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide ‏مجم؛ 0« ملي مول) و‎ YoY) Yo ‏ملي مول) في‎ ٠.95 ‏مجم؛‎ Vt 9) 4-[(5,6-dichloropyridin-3-yl)carbonyl morpholine ‏وتم تسخين الخليط عند ١7١٠م في مفاعل موجات دقيقة لمدة ساعتين. وتم‎ (Je ©) acetonitrile
Yeo
— Y 0 Y — ‏مل). وتم‎ 0+) ethyl acetate 5 (Ja ¥ 0) ‏في الفراغ وتجزئة المتبقي بين الماء‎ acetonitrile ‏تبخير‎ ‏غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي ؛» وتجفيفها ,1850 وتبخيرها ثم إدخال المتبقي إلى‎ ‏للحصول على المركب‎ ethyl acetate ‏مع الفصل التتابعي ب‎ «silica ‏الكروماتوجراف على‎ ‏مجم).‎ ٠ ¥) ‏المطلوب‎ ‎16 (CDCl3): 2.05 - 2.2 (m, 2H), 3.4-3.7 (m, 8H), 3.7 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), © 3.95 (d, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (d, 1 H), 7.25 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.95 (s, IH); m/z 512 (M+H)". : ‏وقد تم تحضير المركب التالي بطريقة شبيهة وذلك من‎ 3-hydroxy-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5- [(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide and 7-[(5,6-dichloropyridin-3-yl)carbonyl]-7-azabicyclo[2.2.1 Jheptane Yo 9 Th
WO = "HNMR 6 (CDCL): 1.5 (m, 4H), 1.7 | 48 9 Or " fo
NO i > -1.9 ‏بنه)‎ 4H), 2.05 -2.2 (m, 2H), | (M+H)" Sh LX 3.7 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.2 (d, 1H) and 9.0 (s, 1H). : ‏وقد سبق شرح طريقة تحضير‎ ‏و"‎
‎Y Oo A —_‏ — ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‎Lady‏ يلي شرح لطريقة تحضير : ‎4-[(5,6-dichloropyridin-3-yl)carbonyl morpholine‏ ‎4-[(5,6-Dichloropyridin-3-yl)carbonylJmorpholine‏ ‏0 ‎Cl Yr N ><‏ 0 ‎Cl N 5‏ تمت إضافة ‎YY) oxalyl chloride‏ مل؛ ‎YU‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎dichloronicotinic acid‏ 5,6 )¥1.© جم؛ ‎٠١‏ ملي مول ‎chlorides‏ 4170:0860 مولار في ‎V9) dioxan‏ مل» ‎T+‏ ملي مول) في ‎DOM‏ (0 © مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة وتم تبخير ‎DOM‏ في الفراغ وعمل تقطير أزيوتروبي للمتبقي مع ‎toluene‏ ‎(Jodo x 7( ٠‏ واضافته إلى محلول من ‎«Je .١( morpholine‏ 7؟ ملي مول) 5 ‎triethylamine‏ ‎٠‏ مل؛ ‎VY‏ ملي مول) في ‎٠ (Je Vo. ) DCM‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة؛ وتبخير ‎DCM‏ في الفراغ وتجزئة المتبقي بين الماء ‎(Jo VO)‏ وعتقادمة ‎٠٠١( ethyl‏ مل). وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها (+14880) وتبخيرها وإدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي ب ‎ethyl acetate Joe‏ في ‎isohexane‏ ؛ ‎١‏ للحصول على المركب المطلوب ( ‎1.١‏ جم). ‎(br, 8H), 7.8 (s, 1H), 8.25 (s, 1H); m/z 261 (M+H)".‏ 0001:3.3-4) ة ‎'H NMR‏ وفيما يلي شرح لطريقة تحضير : ‎Yeon‏
_ Y fa) 9 — 7-[(5,6-dichloropyridin-3-yl)carbonyl]-7-azabicyclo[2.2.1 heptane 7-[(5,6-Dichloropyridin-3-yl)carbonyl}-7-azabicyclo[2.2.1 heptane
0 ‎Cl XN N‏ ‎L‏ ‎Cl N‏ تمت إضافة ‎YY) oxalyl chloride‏ مل؛ ‎YT‏ ملي مول) إلى محلول من حمض *؛ ‎-١‏ داي © كلورو نيكوتينيك (9.71 جم؛ ‎٠١‏ ملي مول) 5 ‎hydrogen chloride‏ 4 مولار في ‎V.o) dioxan‏ مل» ‎T+‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )© مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وتم تبخير ‎DCM‏ في الفراغ وتقطير المتبقي أزيوتروبيا مع ‎Yo x Y) toluene‏ مل) وإضافته إلى محلول من 7 ‎azabicyclo[2.2.1]heptane hydrochloride‏ (0178 جم ‎7١‏ ملي ‎١٠١١٠( triethylamine (Use‏ ‎Ye‏ ملء؛ ‎٠١8‏ ملي مول) في ‎(Je Yo.) DCM‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وتبخير 17014 في الفراغ. وتمت تجزئة المتبقي بين الماء ‎٠٠١( ethyl acetate g (Joo)‏ مل)؛ وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎(MgSO,)‏ وتبخيرها للحصول على مادة صلبة تم عمل تبلر لها من ‎ethyl‏ ‎acetate‏ للحصول على المركب المطلوب )0.80 جم). ‎'H NMR 6 (CDCl): 1.5 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 4.0 (br, 1H), 4.65 (br, 1H), 7.9 (s, 1H), Vo‏ ‎(s, IH); m/z 271 (M+H)".‏ 8.4
‎YT. —‏ - مثال مرجعي رقم ‎HOY)‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]oxy}-N-(1-methyl-1 H-pyrazol-‏ ‎3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‏= 0 ‎N—‏ ~= ‎J \ 0 © N Jy‏ ‎H‏ ‏0 ‎N._O‏ ‏,3 ‎LA‏ ‏0 ‏© تمث إضافة ‎Cesium carbonate‏ (09؛ مجم؛ ‎V.0‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‎v0 cana YoY )‏ ملي مول) و : ‎cana) £ §) 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-bromo-4-methyl-1,3-thiazole‏ 00.+ ملي مول) في ‎(Ja ©) acetonitrile‏ وتسخين المحلول الذي يتم تقليبه عند 00 ‎a0)‏ في مفاعل موجات دقيقة ‎٠‏ المدة ساعتين. ورك الخليط ليبرد؛ وتم تبخير ‎acetonitrile‏ في ‎«ball‏ وتجزئة المتبقي بين الماء ‎Yo)‏ مل) ‎«(Jw © ١( ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها (,14850) وتبخيرها ثم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ مع الفصل التتابعي باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ¢ للحصول على المركب المطظلوب في صورة مادة صلبة ثم عمل تبلر إضافي لها من ‎٠‏ خليط ‎YYY) isohexane / ethyl acetate‏ مجم). ‎Yéon‏
- YU - ‏يرا‎ NMR & (CDCl3): 2.0-2.15 (m, 2H), 2.2 — 2.3 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.1 — 4.3 (m, 4H), 4.9 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (d, 1H) and 8.8 (s, 1H); m/z 484 (M+H)". : ‏وقد سبق شرح عمليات تحضير‎ 3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide © and 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-bromo-4-methyl-1,3-thiazole
HOT) ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-{[(1S)-2-hydroxy-1-methylethylJoxy} -N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide
N
HO 0 1 N LY
Dt N a (J
N Ni 0 ١٠ : ‏مولار ) ° مل) إلى محلول من‎ ١ hydrochloric acid ‏تمت إضافة‎ 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[((1S5)-2-{[(1,1-dimethylethyl) (dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide ‏وتقليبه عند درجات حرارة الغرفة لمدة ساعة.‎ (Je ©) methanol ‏ملي مول) في‎ 0.٠4 cane AY)
Yeon
‏في الفراغ وجعل الرقم الهيدروجيني 11م للمتبقي مساوياً ل 7؛‎ methanol ‏وتم التخلص من‎ ‏مل) وغسل المواد العضوية المندمجة بالمحلول الملحي‎ 5٠ X ¥) ethyl acetate ‏واستخلاصه في‎ ‏وترشيحها وتقليل حجمها في الفراغ. وتم إدخال الزيت الخام‎ (MSOs) ‏وتجفيفها‎ «(Jw 04) ethyl ‏في‎ methanol 70 ‏مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى‎ silica ‏الأصفر على‎ ‏؛ للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة بيضاء (71؟ مجم) . وأمكن عمل تبلر‎ acetate © . methanol fert-butylmethyl ether ‏للمركب من خليط من‎ 'H NMR ‏:(ي020) ة‎ 1.24 (d, 3H), 1.81 (s, 1H), 2.28 (quin, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.67 - 3.72 (m, 2H), 4.17 (1, 2H), 4.47 - 4.54 (m, 1H), 4.63 (t, 2H), 6.73 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 8.01 - 8.06 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.44 (d, 1H); m/z 464 (M+H)" ١ : ‏وقد تم تخليق المركب التالي بطريقة مشابهة من‎ -{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[((1S)-2-{[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(3-methyl-1,2 4-thiadiazol-5- yDbenzamide. 0 S~N "HNMR 5 (CDCls): 1.22 (d, 3H), 470 Aca for 2.28 (quin, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.00 (s, | (M+H)* a Seog
N ‏ا‎ ‎N ‎1H), 3.70 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.51 0 (sextet, 1H), 4.64 (t, 2H), 6.74 (t, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 3H), 7.97 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 11.55 (s, 1H)
Yéor
: ‏وفيما يلي شرح لطريقة تحضير‎ 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[((15)-2-{[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2- yl)benzamide 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[((15)-2-{[(1,1- ° dimethylethyl)(dimethyl)silyljoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(5 -methylpyrazin-2- yl)benzamide
N
7 0 3 ‏ماد‎ TO Ly
H
0 a LT 0 ‏ملي مول) إلى‎ + A ‏مل؛‎ ١ ( 1-Chloro-N, N,2-trimethyl-1-propenylamine ‏تمت إضافة‎ : ‏محلول من‎ ٠ 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[((18)-2-{[(1,1 -dimethylethyl) (dimethyl)silyl]Joxy}-1-methylethyl)oxy]benzoic acid : ‏ساعة. ثم تمت إضافة‎ ١ ‏وتقليبه لمده‎ (Je ٠ DCM ‏ملي مول) في‎ TY ‏جمء‎ + 9 ٠١١١ ‏مل و‎ »0٠( pyridine ‏ملي مول) ثم‎ ٠.77 cana) ©) 2-Amino-5-methylpyrazine ethyl ‏دقيقة أخرى قبل تقليل حجمه في الفراغ وتجزئته بين‎ Yo ‏ملي مول) وتقليب الخليط لمدة‎ ٠ ْ: ‏والماء (0 5 مل).‎ (Ja © ١( acetate
Yeon
‏وغسل المواد العضوية‎ (Jw © +) ethyl acetate ‏وتم بعد ذلك استخلاص الطبقة الماثية في‎ ‏المندمجة بالماء )+0 مل)؛ والمحلول الملحي )+0 مل)؛ وتجفيفها (+14880)؛ وترشيحها وتقليل‎ ‏مع الفصل التتابعي‎ + silica ‏حجمها في الفراغ. وتم إدخال الزيت الخام إلى الكروماتوجراف على‎ ‏للحصول على المركب المطلوب في‎ isohexane ‏في‎ ethyl acetate 7٠٠١ ‏بتدريج من 460 إلى‎ ‏مجم).‎ AY) ‏عديم اللون‎ Cu) ‏صورة‎ 2 "HNMR 8 (CDCI): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 2.32 (quin, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.64 - 3.77 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.47 - 4.51 (m, 1H), 4.68 (1, 2H), 6.81 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 8.08 - 8.11 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.50 (d, 1H); m/z 578 (M+H)" . ‏وقد ثم تحضير‎ ٠١ 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[((1S)-2- )])1.1- dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(3 -methyl-1,2,4-thiadiazol-5- yl)benzamide : ‏بطريقة مشابهة وذلك من‎ 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[((1S)-2- {I(1,1- Vo dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1 -methylethyl)oxy]benzoic acid.
Yeo
- Yio - 0a Joy oI 584 (M-+H)" TT oe a LJ : ‏وقد سبق شرح طريقة تحضير‎ : ‏وفيما يلي شرح لطريقة لتحضير‎ 2-amino-5-methylpyrazine 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[((1S)-2-{[(1,1-dimethylethyl) (dimethyl)silyljoxy}-1-methylethyl)oxy]benzoic acid © 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[((1S)-2-{[(1,1-dimethylethy]) (dimethyl)silyl]oxy}-1-methylethyl)oxy]benzoic acid ‏ب“‎ 0 > St. TO ~ 0 a LJ 0 : ‏ملي مول) إلى خليط من‎ 7.77 can ٠١٠١١( rerr-Butyldimethylsilyl chloride ‏تمت إضافة‎ 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]Joxy}-5-{[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl] Ye oxy } benzoic acid
Yeon
- Yui -
‎1.TY)‏ جم؛ 7.68 ملي مول) ‎1,8-diazabicyclo sy‏ )0< 4 صفر) ‎undec-7-ene‏ )1.11 مل؛ ‎VY‏ ملي مول) في ‎Y+) acetonitrile‏ مل) مع التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة.
‏وتم التخلص من المذيب في الفراغ واضافة الماء ‎(Je AY)‏ إلى الزيت الناتج. وتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للخليط ليكون ‎٠١‏ باستخدام محلول ‎١ sodium bicarbonate‏ مولار ثم غسله
‏0 بالإيثر ‎(Ja Ae)‏ للتخلص من الشوائب. وتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ للطبقة المائية ليكون ؟ باستخدام حمض ستريك ‎١‏ مولار واستخلاصه في ‎(Jo ٠٠١ XY) ethyl acetate‏ وغسل المواد العضوية المندمجة بالمحلول الملحي )+0 مل)؛ وتجفيفها (14850)؛ وترشيحها وتقليل حجمها في الفراغ. وتم إدخال المادة الخام إلى الكروماتوجراف على خرطوشة ‎IsoluteNH,‏ ؛ مع الفصل التتابعي بال ‎methanol‏ ثم ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ ؛ للحصول على رغوة ذات لون بيج. وبعد
‎٠‏ ذلك ثم شحن هذه المادة ب ‎ethyl acetate‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة ذات لون
‏بيج ‎١(‏ جم).
‎"HNMR 8 (CDCl): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 2.26 - 2.35 (m,
‎2H), 3.58 - 3.79 (m, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 2H), 4.43 - 4.49 (m, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 2H),
‎6.77 - 6.82 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.42 - 7.44 (m, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 1H), 8.27 - 8.29
‎(m, 1H); m/z 487 (M+H)" yo 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-{[(1 S)-2-hydroxy-1- methylethyljoxy} benzoic acid
‎0 ‎HO To x © ‏لب‎ ‎0 ‎You
‎Yiv -‏ - تم تقليب خليط من : ‎٠٠١" aa ٠ Yo) methyl 3-hydroxy-5-[(1S)-2-hydroxy-1-methylethoxy]benzoate‏ ملي ‎(J s—e‏ و ‎٠٠١١1 aa ¥.0Y) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ ملي مول)؛ ‎VV) Cesium carbonate‏ جم؛ ‎7٠١٠١١‏ ملي مول) و ‎٠.١8 can ٠.17( bromotris(triphenylphosphine)copper ©‏ ملي مول) في ‎٠١( DMA‏ مل) في مفاعل موجات دقيقة عند ١٠6٠م‏ لمدة ‎A‏ ساعات. وتمت تجزئة الخليط بين ‎ethyl acetate‏ ‎(Je 0)‏ والماء )04 مل). وتم تحميض الطبقة المائية ‎١ citric acid‏ مولار واستخلاصها في ‎(Jw ٠٠١ X Y) ethyl acetate‏ وغسلها بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎(MgOS,)‏ والتخلص من المذيب في الفراغ. وتم إدخال الزيت الخام إإلى خرطوشة ‎Isolute NH,‏ ؛ مع الفصل التتابعي ‎٠‏ باممقطاعده ثم ‎methanol 4 ammonia‏ ؛ للحصول على المادة المطلوبة في صورة رغوة ذات لون بيج ‎VT)‏ جم). ‎m/z 373 (MHH)"‏ وقد سبق شرح طريقة تحضير : ‎methyl 3-hydroxy-5-[(15)-2-hydroxy-1-methylethoxy]benzoate and 2-(azetidin-1-‏ ‎ylcarbonyl)-5-bromopyridine‏ ‎Jie Ne‏ مرجعي رقم ‎(of)‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yljoxy}-5-{[(1S)-2-hydroxy-1-‏ ‎methylethyl]oxy } -N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide‏
‎YA -‏ - ‎N‏ ‎RAY‏ ‏ب 0 ‎N‏ 0 0 ويلا مغلب 0 تمت إضافة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار ‎(Je ٠١(‏ إلى محلول من : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yloxy}-5-[((1S)-2-{[(1,1-‏ ‎dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-‏ ‎yl)benzamide 8‏ ‎VAY)‏ مجمء 0.79 ملي مول) في ‎(Je ٠١( methanol‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتم التخلص من ‎methanol‏ في الفراغ وضبط الرقم الهيدروجيني 11م للمتبقي ليكون 76 تم استخلاصه في ‎XT) ethyl acetate‏ +0 مل). وتم ‎Jue‏ المواد العضوية المندمجة بالمحلول الملحي ) ‎(Je on‏ « وتجفيفها ‎(MgSO04)‏ ‘ وتقليل حجمها في الفراغ للحصول على زيت أصفر ثم ‎٠‏ إدخاله إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ء مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى 75 ‎methanol‏ في ‎ethyl acetate‏ ¢ للحصول على المركب المطلوب في ‎Bisa‏ رغوة بيضاء ‎VEY)‏ ‏مجم). ويمكن عمل تبلر للمركب من ‎ethyl acetate‏ و ‎methanol‏ . ‎'H NMR 6 (CDCl): 1.33 (d, 3H), 2.40 (quin, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.76 - 3.81 (m, 2H),‏ ‎(t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.42 (t, 1H),‏ 4.25 ‎(s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); m/z 498 (M+H)" Vo‏ 8.14 ‎Y¢on‏
- Y14 - ‏وقد تم تحضير المركب التالية بطريقة مشابهة:‎ 'H NMR 5 (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 504 Sears fog 2.40 (quin, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.23 (s, | (M+H)" ‏به‎ ‎1H), 3.78 - 3.79 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 5 4.38 (t, 2H), 4.58 (sextet, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.39 - 7.40 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.68 (s, 1H) 'H NMR 8 (CDCl): 1.27 (d, 3H), 484 ‏؛ دب لبتي در‎ : 2.02 (t, 1H), 2.33 (quin, 2H), 3.70- | (M+H) a LX 3.73 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.30 (t, I 2H), 4.52 - 4.56 (m, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.35 i, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.21 - 8.22 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.61 d, 1H) "HNMR 5 (CDCl): 1.26 (d, 3H), 483 rt zot 2.17 (t, 1H), 2.32 (quin, 2H), 3.67- | (M+H)" ‏أيه‎ ‎3.74 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.30 © x 2H), 4.49 - 4.56 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.00 - 7.03 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.22 - 8.23 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.54 (s, 1H)
Yton
__ Y 7 . — : ‏يلي شرح لطريقة تحضير‎ Lady 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yl]oxy}-5-[((1S)-2-{[(1,1-dimethylethyl) (dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[((1S)-2-{[(1,]1-dimethylethyl) .(dimethyl)silyl]oxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide °
N si 0 1 x J
TN
Ny 0 ‏إ‎ ‎a LX 0 ‏ملي مول) إلى‎ +.Y0 «Jw ».٠( 1-Chloro-N,N,2-trimethyl-1-propenylamine ‏تمت إضافة‎ : ‏محلول من‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[((18)-2-{[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-1-methylethyl)oxy]benzoic acid Vo : ‏ساعة. وتمث إضافة‎ ١ Bad ‏وتقليبه‎ (Je ٠١( DCM ‏ملي مول) في‎ ١8 aa LY) ٠١٠٠ ‏مل‎ ٠. 14( pyridine ‏ملي مول) ثم‎ ٠١٠١ ‏مجم‎ VY) 2-Amino-5-methylpyrazine ethyl ‏دقيقة أخرى قبل تقليل حجمه في الفراغ وتجزئته بين‎ Yo sad ‏ملي مول) وتقليب الخليط‎ 50( ethyl acetate ‏وتم أيضاً استخلاص الطبقة المائية في‎ (Je 0) ‏مل) والماء‎ ٠ ) acetate ‏مل) وغسل المواد العضوية المندمجة بالماء )+0 مل) ؛ والمحلول الملحي )00 مل)؛ تجفيفها‎ ٠ ‏مع‎ silica ‏(,50ع248) وتقليل حجمها في الفراغ. وتم إدخال الزيت الخام إلى الكروماتوجراف على‎ ‏الح‎
- ١ - ‏للحصول على زيت‎ ¢ isohexane ‏في‎ ethyl acetate ٠١.٠. 66 ‏ستخدام تدريج‎ aly ‏الفصل التتابعي‎ ‏مجم).‎ YA ) ‏ذهبي اللون‎ '"H NMR 6 (CDCl): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 2.35 (quin, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.63 - 3.78 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.47 - 4.51 (m, 1H), 6.95 (1, 1H), 7.23 - 7.24 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 0 8.45 (s, 1H), 9.51 (d, 1H); m/z 612 (M+H)" zot ‏وقد تم تحضير المركبات الوسيطة التالية والمستخدمة في تحضير الأمثلة من 4 #أ إلى‎ ‏بطريقة مشابهة.‎ eR ‏ا‎ aa 'H NMR ‏ة‎ (CDCls): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 618 ‏]ل م د‎ 0.84 (s, 9H), 1.37 (d, 3H), 2.30 - 2.38 (m, SH), M+H)Y 7 07 ١1 3.61 - 3.79 (m, 2H), 4.19 (1, 2H), 4.30 ) 2H), 4.41 To - 4.47 (m, 1H), 6.84 - 6.86 (m, 1H), 7.62 - 7.62 (m, OAL, 1H), 7.72 - 7.73 (m, 1H), 8.10 - 8.11 (m, 1H), 8.19 ° - 8.20 (m, 1H), 9.89 (s, 1H) 'H NMR ‏ة‎ (CDCl3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 5981 ‏أ‎ ‎0.83 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 2.35 (quin, 2H), 3.64 - | (M+H)" TTC 5 3.79 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.47 - 4.51 LX (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), ‏حب‎ ‎8.12 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.34 (d, Y 1H), 8.52 (s, 1H), 9.64 (s, 1H) 'H NMR ‏ة‎ (CDCl3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 597| ‏جح‎ ‎0.84 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 2.35 (quin, 2H), 3.63 - | (M+H)" TTC SN 3.78 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.46 - 4.50 I (m, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.23 - OL, 7.23 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), y 8.12 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.56 (s, 1H : ‏وفيما يلي شرح لطريقة تحضير‎ Ye
Yéon
- YVY - 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-[((15)-2-{[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silyl]Joxy}-1-methylethyl)oxy]benzoic acid 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-yljoxy}-5-[((18)-2-{[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silyljoxy}-1-methylethyl)oxy]benzoic acid \ / Q > si. ‏و06‎ oH
Ns 0 ‏به‎ 2 0 تمت إضافة ‎١6.4 can Y.VA) rers-Butyldimethylsilyl chloride‏ ملي مول) إلى خليط من : -3 ‎{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-2-hydroxy-1-‏ methylethyl]oxy} benzoic acid ‏ملء؛‎ Y.V0) undec-7-ene ‏ىك صثر)‎ <0) 1,8-diazabicyclo ‏ملي مول) و‎ 3.19 cpa Y.VE) ‎٠‏ 2.117 ملي مول) في ‎(Jo £4) acetonitrile‏ وتقليبهم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ساعة. وتم التخلص من المذيب في الفراغ وإضافة الماء إلى الزيت الناتج. وتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ‏للخليط ليكون ‎٠١‏ باستخدام محلول مشبع من ‎sodium hydrogen carbonate‏ وغسله بالإيثر للتخلص من الشوائب. وتم ضبط الرقم الهيدروجيني 11م للطبقة المائية ليكون 3 باستخدام حمض ستريك ‎١‏ مولار واستخلاصها في ‎٠٠١ X Y) ethyl acetate‏ مل). وتم غسل المواد العضوية ‏1 المندمجة بالمحلول الملحي )+0 ‎(de‏ وتجفيفها (,14880)؛ وترشيحها وتقليل حجمها في الفراغ للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة بيضاء )9.¥ جم).
- YVYY - 'H NMR 5 ‏:(ي00)‎ 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 2.35 (quin, 2H), 3.62 - 3.78 (m, 2H), 4.21 (t, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.43 - 4.50 (m, 1H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (d, 1H); m/z 521 (M+H)" -{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-2-hydroxy-1- 8 methylethyl]oxy} benzoic acid 0 0
HOY or
Ng © ‏حي‎ ‎0 ‎Yo) ‏ملي مول) في الماء‎ ١.54 cane ©Y4) Lithium hydroxide monohydrate ‏تمت إضافة‎ : ‏مل) إلى محلول من‎ methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-2-hydroxy-1- ٠٠١ methylethyl]oxy} benzoate ‏ساعات.‎ ١ ‏مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 94 ) THF ‏ملي مول) في‎ ١.1 ‏جم‎ 5 9 ‏مل) للتخلص من‎ © +) ethyl acetate ‏في الفراغ وغسل الطبقة العضوية ب‎ THF ‏وتم التخلص من‎ ‏مل) وغسل‎ 5٠ XY) ethyl acetate ‏أي شوائب. وتم تحميض الطبقة المائية واستخلاصها في‎ ‏وتجفيفها (+50ع11) وتركيزها في الفراغ للحصول على المركب‎ ٠ ‏المواد العضوية بالمحلول الملحي‎ Vo المطلوب في صورة )342 بيضاء ) ‎(p> Y.v¢‏ .
‎7١6 -‏ - ‎'"H NMR 5 (CDCl3): 1.24 (d, 3H), 2.31 (quin, 2H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.29‏ ‎(t, 2H), 4.47 - 4.54 (m, 1H), 6.93 (1, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.19 (d,‏ ‎1H); m/z 407 (M+H)"‏ ‎Methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[(1S5)-2-hydroxy-1-‏ ‎methylethyl]oxy} benzoate °‏ 0 6ع 0 لي ْ ل 0 تم تقليب خليط من : ‎methyl 3-hydroxy-5-[(1S)-2-hydroxy-1-methylethoxy]benzoate‏ ) 8 جم ‎٠٠١١1‏ ملي مول)؛ ‎٠٠١" cpa Y.£Y) 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine‏ ملي مول) ‎٠٠١١6 can ٠ AY) Potassium carbonates ٠‏ ملي مول) في ‎٠١( acetonitrile‏ مل) في مفاعل موجات دقيقة عند ‎po Ve‏ لمدة 7 ساعات. وتم التخلص من المذيب في الفراغ وتجزئة المتبقي بين ‎(Jo 0+) ethyl acetate‏ والماء )+0 مل) . وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي (0 5 ‎(da‏ ‏وتجفيفها (ب50ع11) والتخلص من المذيب في الفراغ. وتم إدخال الزيت الخام إلى الكروماتوجراف على 511:08 ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من ‎١‏ إلى ‎ethyl acetate ٠00‏ في ‎isohexane‏ ‎٠‏ للحصول على المركب المطلوب في صورةٍ زيت أصفر )0.7 جم). ‎Yeo‏
— Y 7 ‏مج‎ — 'H NMR ‏ة‎ )00: 4 (d, 3H), 1.94 (t, 1H), 2.32 (quin, 2H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.47 - 4.54 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.37 - 7.38 (m, 1H), 7.43 - 7.45 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.18 (d, 1H); m/z 421 (M+H)" : ‏وقد سبق شرح عمليات تحضير‎ methyl 3-hydroxy-5-[(1S)-2-hydroxy-1-methylethoxy]benzoate © ٠ 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2,3-dichloropyridine (00) ‏مثال مرجعي رقم‎ 3-hydroxy-5-{[(15)-2-hydroxy-1-methylethyljoxy}-N-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5- ylhbenzamide 0 5-١ 0 ‏ا‎ ‏ع‎ ‏ويلا‎ ‏بل‎ ‎0 ١ : ‏تم تقليب خليط من‎ 3-hydroxy-5-{[(1S)-2-hydroxy-1-methylethylJoxy} -N-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5- yl)benzamide ‏مجم‎ } 01) 5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine ‏7لا ملي مول)؛ و‎ cana ¥ 7١7 acetonitrile ‏ملي مول) في‎ ٠.54 cana ١١ ¥) Potassium carbonate ‏لال2.. ملي مول)‎ Yo
Yio
- Yvi- ‏ساعات. وتم‎ ٠١ ‏لمدة © ساعات عند ١٠٠١م لمدة‎ po) Er ‏في مفاعل موجات دقيقة عند‎ (Je 5( ‏مل). وتم غسل الخليط بالماء )0 مل)‎ ©) ethyl acetate ‏تقليل حجم الخليط في الفراغ وإضافة‎ ‏وتقليل حجمه للحصول على زيت بني تم إدخاله‎ (MgS0,) ‏وتجفيفه‎ (Je ٠ ) ‏والمحلول الملحي‎ methanol ‏من‎ 7٠١ ‏مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى‎ silica ‏إلى الكروماتوجراف على‎ ‏مجم).‎ TE) ‏للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة بيضاء‎ ٠ ethyl acetate ‏في‎ © 'H NMR 6 (CDCl5): 1.29 (d, 3H), 2.38 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 3.75 - 3.77 (m, 2H), 4.20 - 4.41 (m, 4H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.37 - 7.38 (m, 1H), 8.05 - 8.08 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 11.08 (s, 1H); m/z 470 M+H)" -3-(azetidin-1-ylcarbonyl)-2-chloropyridine ‏وقد سبق شرح طريقة تحضير‎ : ‏يلي شرح لطريقة تحضير‎ Lady ٠ 3-hydroxy-5-{[(1S)-2-hydroxy-1 -methylethylJoxy}-N-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5- yl)benzamide 3-Hydroxy-5-{[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl] oxy} -N-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5- yl)benzamide 0 5-1 0 ‏ا‎ ‏6ع‎ ‎CH 3 ‏م‎ ‎: ‏ملي مول) إلى‎ YAY ‏مل؛‎ 5.5١ ( iodotrimethylsilane ‏تمت إضافة‎
Yeo
‎YVV -‏ = ‎3-hydroxy-5-{[(15)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy}-N-(3 -methyl-1,2 4-thiadiazol-2-‏ ‎yl)benzamide‏ ‎٠ 0)‏ جم آلا.لا ملي مول) في ‎Y °) acetonitrile‏ مل) وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎£A‏ ساعة. وتمت إضافة ‎methanol‏ وتقليب خليط التفاعل لمدة ساعة ثم إضافة © محلول مشبع من ‎٠١ ) sodium thiosulphate‏ مل) مع التقليب لمدة ‎7٠‏ دقيقة. وتم التخلص من المواد المتطايرة في الفراغ واستخلاص المتبقي المائي في ‎XY) ethyl acetate‏ 101 مل). وتم غسل الطبقات العضوية بالماء والمحلول الملحي وتجفيفها (,14880) وتقليل حجمها في الفراغ للحصول على مادة صلبة صفراء. وتم سحن المادة الصلبة باستخدام ‎DCM‏ ثم باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ( 64 جم). ‎"HNMR § (de-DMSO0): 1.23 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.46 - 3.59 (m, 2H), 4.48 - 4.52 (m, Ye‏ ‎1H), 4.89 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 13.28 (s, 1H); m/z‏ ‎(M+H)"‏ 310 وقد سبق شرح طريقة تحضير : ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-2-methoxy-(1-methylethyl)oxy} -N-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-2-‏ ‎yl)benzamide Vo‏ مثال مرجعي رقم ‎HON)‏ ‎N-~(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{[6-(pyrrolidin-1 -ylearbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[(3S)-‏ ‎tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‎Yéon‏
‎YVA -‏ - = 0 ‎N=‏ ~ ‎N Li‏ و ‎(J Ne‏ ‎H‏ ‏0 ‏الس ‎N‏ ‏0 ‏تمت إضافة يوديد النحاس ‎)١(‏ )90 مجم؛ 20+ ملي مول) و ‎Yodo 7 2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptanedione‏ ملي مول) 4 ‎cesium carbonate‏ ) اف مجم ‎٠.0‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide ©‏ ‎VOX )‏ مجم 0+ ملي مول) و ‎٠١( 5-bromo-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyridine‏ مجم 8. . ملي مول) في ‎(Je ©) NMP‏ وتسخين الخليط الذي يتم تقليبه عند 0١6٠م‏ في فرن موجات دقيقة لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تيريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وتحت الضغط الجوي العادي؛ وتمت تجزئة الخليط بين الماء ‎VO)‏ مل) ‎ethyl acetate‏ )04 مل)؛ وتم غسل الطبقة العضوية ‎٠‏ بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎(MgS0,)‏ وتبخيرها ثم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ‎٠‏ مع الفصل التتابعي ب ‎ethyl acetate‏ ؛ للحصول على المادة المطلوبة ‎AV)‏ مجم). ‎'"H NMR 5 (CDCls): 1.8 - 1.95 (m, 4H), 2.0 — 2.2 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.75 (s, 3H),‏ ‎(m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (s,‏ 3.85 ‎1H), 7.25 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); m/z 478 (M+H)".‏ ‎٠‏ وقد سبق شرح طريقة تحضير : ‎3-hydroxy-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3 -yloxy]benzamide‏ وفيما يلي شرح لطريقة تحضير ‎5-bromo-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyridine‏
- ولا - ‎5-Bromo-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pyridine‏ ‎x Br‏ 0 تمت إضافة ‎(da ٠ AY) oxalyl chloride‏ 5.7 ملي مول) و ‎١( DMF‏ قطرة) إلى محلول من -5 ‎1.0Y) bromoisonicotinic acid‏ جم؛ ‎V.V0‏ ملي مول) ‎hydrogen chlorides‏ ؛ مولار في ‎(Je V.4 ¥) dioxan ©‏ 7.75 ملي مول) في ‎DCM‏ (0 5 مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وتم التخلص من ‎DCM‏ في الفراغ وتقطير المتبقي أزيوتروبيا مع ‎toluene‏ ‎(Jeo x " )‏ . وتمت إضافة المتبقي إلى محلول من ‎YA) pyridine‏ .. مل؛ 9.7 ملي مول) ‎١8.6 (Ja 1 ( triethylamine‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )+¢ مل) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة + ساعات. وتم التخلص من 0034 في الفراغ لمدة 7 ساعات. وتم التخلص من ‎ADCM | ٠‏ الفراغ وتمت تجزئة الخليط بين الماء ‎١( ethyl acetate (de Vo)‏ 5 مل)؛ وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎(MSOs)‏ وتبخيرها ثم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎«silica‏ مع الفصل التتابعي ب 7560 ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على المادة المطلوبة )£ ‎٠‏ جم). ‎"HNMR § (CDCl): 1.85 (m, 4H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 7.7 (d, 1 H), 7.85 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H); m/z 257 (M+H)". Vo‏ 8.55 مثال مرجعي رقم ‎(OV)‏ ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3 -ylloxy}-N-pyrazin-2-yl-5- [(3S)-tetrahydrofuran-‏ ‎3-yloxy]benzamide‏ ‎Yeo‏
YA.
N rob a
N
0 ‏مل» ¥0.+ ملي مول) إلى‎ +. +30) 1-Chloro-N,N,2-trimethyl-1-propenylamine ‏تمث إضافة‎ : ‏محلول من‎ 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3 -yloxy]benzoic acid ©
Eo 0-7٠ ‏وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Ja 1) DCM ‏ملي مول) في‎ ١75 ‏مجم؛‎ YOu) ٠.٠١ ١( pyridines ‏ملي مول)‎ ٠.7١ ‏مجم‎ ١ ©) 2-Aminopyrazine ‏دقيقة. وتمت إضافة‎ ‏وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم التخلص‎ (se ‏ملي‎ ٠.7١ oe ٠١ XT) ethyl acetate ‏ثم استخلاص الخليط ب‎ (Ja ٠ ( ‏وإضافة الماء‎ of hall ‏من المذيب في‎ ‏مل) ومحلول‎ ٠١( ‏"ع‎ hydrochloric acid ‏مل). وتم دمج المستخلصات العضوية وغسلها ب‎ Vo ٠١( ‏مل)؛ والمحلول الملحي‎ ٠ ( ‏مل)ء والماء‎ ٠ ) sodium hydrogen carbonate ‏مشبع من‎ ‏مل) وتجفيفها (,14880) وتبخيرها في الفراغ. وتم إدخال المنتج الخام إلى الكروماتوجراف على‎ « DCM ‏في‎ methanol 7٠0 ‏مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى‎ «silica ‏مجم).‎ V1) ‏للحصول على المركب المطلوب‎ "HNMR 5 (CDCl): 2.13 - 2.30 (m, 2H), 2.32 - 2.39 (m, 2H), 3.89 - 4.04 (m, 4H), 425 6 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.66 (d, 1H); m/z 462 (M+H)", 460 (M-H)'
- YAY - : ‏تم تحضير المركبات التالية بطريقة مشابهة من‎ 3-1]6-)82611010-1-718:0171( ‏بوه [1ب3-7-صتل ترم‎ -5- [(35)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic acid ‏أو‎ ‎1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1 -carboxylate © ‏وتمت إذابة المادة الناتجة في‎ 1,1 -dimethylethyl . 3-amino-1H-pyrazole-1 -carboxylate ‏دقائق للحصول‎ ٠١ ‏موجات دقيقة لمدة‎ Je lic ‏مل) وتسخينها عند 650٠م في‎ ¥) acetonitrile ‏على المادة المطلوبة بعد التحليل الكروماتوجرافي.‎ 1 . + Jov
HNMR 8 (CDCL;):02.12-2.27 | 464 (M+H) ‏م‎ 0 =e ‏أ"‎ N SN
H
(2H, m), 2.31 - 2.39, (2H, m), 462 (M-HY 0 7 2.33 (3H, 5), 3.87 - 4.01 (4H, m), ‏لهب‎ ‎4.24 (2H, 1), 4.70 (2H, 0, 4.95 - © 4.98 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.73 (1H, 1), 7.13 (1H, t), 7.24 (1H, 1), 7.35 - 7.38 (1H, m), 8.10 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.79 (1H, 5) "HNMR 8 (CDCly): 2.11-2.27 | 450 (M+H)* Orr cov 0 H (2H, m), 2.30 - 2.38 (2H, m), sus 0400| ‏بج ب‎ 3.87 - 4.02 (4H, m), 4.22 (2H, 1), 0 LO 4.69 (2H, t), 4.95 - 4.97 (1H, m), 6.74 (1H, 1), 6.77 (1H, s), 7.19 (1H, 5), 7.30 (1H, 5), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.51 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.30 (1H, d), 9.59 (1H, s
You
‎YAY -‏ - وقد سبق شرح طرق تحضير : ‎3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3 -yloxy]benzoic‏ ‎acid‏ ‏3 ‎٠ 1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate ©‏ وفيما يلي شرح لتحضير : ‎1,1-dimethylethyl 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ ‎1,1-dimethylethyl 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-1-carboxylate‏ ‎Ny‏ ‎“Ee‏ ‎٠‏ ثمث إذابة ‎A+ +) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-amine‏ مجم؛ ‎٠١‏ ملي مول) في ‎(Je) +) DMF‏ عند ‎a Ja‏ ومعالجته ‎AYO cana YY) sodium hydride‏ ملي مول) وتلي ذلك التقليب لمدة ‎٠‏ دقيقة أخرى. وعندئذ تمت إضافة ‎٠ A) tA) di-rert-butyl dicarbonate‏ جمء؛ ‎AYO‏ ملي مول) ببطء مع التقليب خلال © دقائق وترك خليط التفاعل ‎lad‏ حتى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة ساعة أخرى. وتم أخذ خليط التفاعل في محلول مائي مشبع من ‎sodium hydrogen‏ ‎carbonate ٠‏ )© مل) ‎٠٠١( ethyl acetates‏ مل). وتم فصل الطبقة العضوية ثم تجفيفها (14850) وترشيحها ثم تبخيرها. وبالتنقية بكروماتوجراف الوميض؛ والفصل التتابعي باستخدام ‎Yeo‏
‎YAY -‏ = تدريج من +0 إلى ‎ethyl acetate ٠٠١‏ في ‎isohexane‏ » تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ‎Cu)‏ عديم اللون ) ‎YA‏ مجم). ‎'HNMR § (CDCls): 1.62 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.87 (br. s, 2H), 5.60 (s, 1H)‏ مثال مرجعي رقم ‎(oA)‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3 -chloropyridin-2-ylJoxy}-5-{[2-fluoro-1- 8‏ ‎(fluoromethyl)ethyljoxy}-N-(5 -methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‎N‏ ‏~= 0 ‎N XL T‏ 0 5" ‎H‏ جح هيلا ‎a AL,‏ 0 تمت إضافة ‎ve 01 -Chloro-N, N-2-trimethylpropenylamine‏ مل 2 ملي مول) إلى محلول من : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3 -chloropyridin-2-yljoxy}-5-{[2-fluoro-1 -(fluoromethyl) Ye‏ ‎ethyl]oxy} benzoic acid‏ ‎Y10)‏ مجم؛ 20+ ملي مول) في ‎DEM‏ )© مل) وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎5٠ —V.‏ دقيقة. وتمت إضافة ‎٠.٠ A) pyridine‏ ملء؛ ‎١‏ ملي مول) و ‎٠ A) 2-amino-5-methylpyrazine‏ مجم؛ ‎١‏ ملي مول) وتقليبب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة ‎Yo‏ قبل تركيزه في الفراغ واضافة الماء ( ‎Yo‏ مل). وتم استخلاص الخليط ب ‎٠١ XY) ethyl acetate‏ مل) وغسله ب ‎hydrochloric acid‏ ١ع؛‏ ومحلول مائي مشبع من ‎sodium hydrogen carbonate‏ ‎Yeon‏
‎YAL -‏ - ‎7١(‏ مل)؛ والمحلول الملحي )+ ‎«(de Y‏ وتجفيفه (,14850) وتركيزه في الفراغ. وتم إدخال المنتج الخام إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ «¢ مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى ‎Yo‏ 7 ‎methanol‏ في ‎DCM‏ ¢ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بيضا ع ) ‎Yo.‏ ‎"HNMR 8 (CDCl): 2.40 (quintet, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.22-4.31 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, °‏ ‎2H), 4.62 - 4.82 (m, SH), 7.06 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.17 (s,‏ ‎1H), 8.25 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); m/z 518 (M+H)", 516 (M-H)‏ وتم تحضير المركبات الآتية بطريقة مشابهة من ‎benzoic acid‏ المناسب و ‎2-amino-5-methylpyrazine, 1,1 -dimethylethyl 3-amino-5-methyl-1 H-pyrazole-1-‏ ‎carboxylate Ve‏ أو ‎-1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1 -carboxylate‏ وفي الحالات التي تم فيها استخدام : ‎1,1-dimethylethyl 3-amino-5-methyl- 1 H-pyrazole-1-carboxylate‏ أو -3 ‎1,1-dimethylethyl‏ ‎camino- 1 H-pyrazole-1-carboxylate‏ تطلب الأمر إدخال خطوة إضافية للحصول على المادة ‎٠‏ المطلوية. وتطلب إدخال هذه الخطوة الإضافية إذابة المادة في ‎(Jw ¥) acetonitrile‏ والتسخين عند 196١م‏ في مفاعل موجات دقيقة لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وعندئذ تم عزل المادة المطلوبة بعد الفصل الكروماتوجرافي. ‎Yeon‏
- YAo - 1 . : F 1 Jl fo A 11 NMR § (CDCl): 2.39 (quin, 2H), 492 J N
F
4.22 (t, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.59 - 4.81 M-+H)" Ny © (t, 2H) (t, 2H) ( o CL (m, SH), 6.86 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), [490 (M- 0 7.37 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 8.16 (d, Hy 1H), 8.19 (d, 1H), 10.32 (s, 1H) '"H NMR ‏ة‎ (CDCl): 2.24 (s, 3H), 506 ‏م مم‎ =e ‏دب‎ ‎J ‎2.38 (quin, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.34 (t, | (M+H)' © ١ ‏ا‎ 0 2H), 4.59 - 4.79 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), | 504 (M- ‏محلب‎ ‎7.00 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (s, Hy 1H), 8.16 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.95 (s, IH 1 § Cow oA
H NMR 8 (d-DMSO): 2.25-2.35 (m, 459 YY N c
F
211), 4.12 - 4.18 (m, 2H), 4.50 - 4.70 M+H)" Nyy © ) ( ) ( ) ‏كب‎ ‎(m, 7H), 6.65 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 457 (M- 0 7.35 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (s, Hy 1H), 8.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.60 (s, 1H) 1 0 ‏و"‎ oA
HNMR § (CDCl): 2.34 - 2.42 (m, 485 yore 3
H
F
2H), 2.58 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 4.69 (M+H)" NO a LJ (t, 2H), 4.63 — 4.81 (m, 5H), 7.05 (t, | 483 (M- 3 1H), 7.37 (t, 1H), 7.45 - 7.46 (m, 1H), HY 8.14 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 9.53 (d, 1H)
Yeo
‎YAR -‏ - وقد سبق شرح طريقة تحضير : ‎1,1-dimethylethyl 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-1 -carboxylate‏ ‎-1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate sl‏ وفيما يلي شرح لطريقة تحضير : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-ylJoxy}-5- {[2-fluoro-1- °‏ ‎(fluoromethyl)ethyljoxy} benzoic acid‏ ‎3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-3-chloropyridin-2-y1] oxy}-5-{[2-fluoro-1-‏ ‎(fluoromethyl)ethyl]oxy} benzoic acid‏ 0 ‎Y 0 OH‏ ‎F‏ ‏0 ل ‎ThA‏ ‏0 ‎٠‏ تمت معالجة خليط من : ‎methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3 -chloropyridin-2-yljoxy}-5-{[2-fluoro-1-‏ ‎(fluoromethyl)ethyl]oxy} benzoate‏ أكين جم » ‎٠.١‏ ملي مول) في ‎THF‏ ) 0 مل) والما ع ) 54 مل) وذلك بمحلول ‎١ sodium hydroxide‏ مولار ) ‎AY (Ja ALY‏ ملي مول) مع التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY. 5‏ دقيقة. وتم التخلص من ‎THF‏ في الفراغ» وترشيح المتبقي واستخلاصه ب ‎ethyl acetate‏ )+ ¥ ‎Yeo‏
- YAY -
XY) ethyl acetate ‏واستخلاصها ب‎ «¢Y hydrochloric acid ‏مل). وتم تحميض الطبقة المائية ب‎ ‏مل)‎ ٠ ( ‏مل) والمحلول الملحي‎ Vo) ‏مل) وغسل المستخلصات العضوية المندمجة بالماء‎ ٠ ‏جم).‎ VAL) ‏وتركيزها في الفراغ للحصول على المادة المطلوبة في صورة رغوة صفاء باهتة‎ 'H NMR 6 (CDCls): 2.36 2.44 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.62 - 4.79 (m, SH), 7.08 (t, 1H), 7.56 - 7.57 (m, 1H), 7.58 - 7.59 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.27 (d, 1H); m/z 426 (M+H)", 424 (M-Hy . Haas) as’) ‏وقد تم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[2-fluoro-1 -(fluoromethyl) ethyl]oxy} benzoic acid : ‏بطريقة مشابهة من‎ ٠ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[2-fluoro-1- (fluoromethyl)ethyl]oxy} benzoate 0 0 'H NMR ‏:(01480-و1) ة‎ 2.26 - 2.34 (m, 2H), 304 iD 0
NO
0 > 4.08 - 4.15 (m, 2H), 4.56 ) 2H), 4.60 - 5.10 | (M+H)", Oy LJ (m, 5H), 7.29 (t, 1H), 7.38 - 7.39 (m, 1H), 392 (M- 7.46 - 7.47 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.65 - Hy 8.67 (m, 1H) : ‏وفيما يلي شرح لتحضير‎
Yeon
= YAA — 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3 -chloropyridin-2-ylJoxy}-5- {[2-fluoro-1- (fluoromethyl)ethyl]oxy} benzoate
Methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)-3 -chloropyridin-2-yljoxy}-5-{[2-fluoro-1- (fluoromethyl)ethyl]Joxy} benzoate 0 ‏ح‎ 7 0 07
F
N.__©O
Th
AL
0 o methyl 3-{[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethylJoxy} -5-hydroxybenzoate ‏تم تسخين محلول‎ ‏ملي مول) و‎ ١4.5 can " ) potassium carbonate (Use ‏جم 4 ملي‎ V.YA) ‏جم 7./ ملي مول) في‎ ٠4 A) 5-(azetidin-1 -ylearbonyl)-2,3-dichloropyridine ‏ساعة. وتم تخفيف المحلول‎ ١ ‏مل) في مفاعل موجات دقيقة عند ١٠م لمدة‎ ٠١( acetonitrile ‏مل)؛ وتجفيفه‎ Yo) ald) ‏والمحلول‎ (Ja 00 x ‏مل)؛ وغسله بالماء (؟‎ Vou) ethyl acetate ‏ب‎ ٠ ‏والتخلص من المذيب في الفراغ للحصول على المادة المطلوبة في صورة زيت برتقالي‎ «(MgS0y) ‏جم).‎ 1 ) "HNMR § (CDCl): 2.35 - 2.44 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.24 — 4.27 (m, 2H), 4.34 - 4.37 (m, 2H), 4.62 - 4.81 (m, 5H), 7.04 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (d, TH); m/z 441 (M+H)" Vo ‏وقد ثم تحضير :؛‎
- YAS -
Methyl 3-{[5-(azetidin-1 -ylcarbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-5-{ [2-fluoro-1- (fluoromethyl)ethylJoxy} benzoate : ‏بطريقة مشابهة من‎ methyl 3-{[2-fluoro-1 ~(fluoromethyl)ethyl]oxy}-5 -hydroxybenzoate ‏م‎ ‎0 ‎ٍ YOO
HNMR 6 (CDCls): 2.34 - 2.43 (m, 2H), 3.91 408 .
NO i <> (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 4.59 - 4.79 (m, 5H), 4.65 - (M+H)" oy LJ 4.71 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.49 - 7.50 (m, 1 H), 7.54 - 7.55 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.84 - 8.86 (m, 1H) : ‏وفيما يلي شرح لطريقة تحضير‎ methyl 3-{[2-fluoro-1 ~(fluoromethyl)ethyljoxy}-5 -hydroxybenzoate
Methyl 3-{[2-fluoro-1 ~(fluoromethyl)ethyl]oxy} -5-hydroxybenzoate 0
F Y 0 0
F
OH
‏مجم) إلى خليط من‎ 04 PAC) ‏على فحم نباتي‎ Palladium ٠ ‏تمت إضافة‎ ٠ ‏احص‎
‎Yq. —‏ - ‎methyl 3-{[2-fluoro-1 -(fluoromethyl)ethylJoxy}-5- [(phenylmethyl)oxy]benzoate‏ ‎methyl 3-{[2-fluoro-1 ~(fluoromethyl)ethyljoxy}-5- [(phenylmethyl)oxy]benzoate‏ ‎٠١(‏ جم؛ 7 ملي مول) و ‎٠ ) ammonium formate‏ مجم؛ ‎A‏ ملي مول) في ‎ethanol‏ ‎(da V)‏ ثم تم تسخينها عند 0٠4٠م‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة في مفاعل موجات دقيقة. وتم تكرار التفاعل © على نفس المستوى ودمج خليطي التفاعل» وترشيحهما وتركيز الرشيح في الفراغ للحصول على المادة المطلوبة في صورة زيت أصفر باهت ‎7.١(‏ جم) ‎(s, 3H), 4.58 - 4.77 (m, 5H), 6.72 (t, IH), 7.17 - 7.22 (m, 2H);‏ 3.82 :(و0100) 6 ‎m/z 245 (M-H)‏ وقد سبق شرح طريقة تحضير ‎methyl 3-{[2-fluoro-1 ~(fluoromethyl)ethyl]oxy} -5- [(phenylmethyl)oxy]benzoate Ve‏ مثال مرجعي رقم )09( ‎3-{[5-(Azetidin-1 -ylcarbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-5- {{(18)-2-hydroxy-1 -methylethyl]‏ ‎0Xy }-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‎Ns‏ 0 ‎HO 0 N 1 J‏ ‎N‏ ب ‎NO‏ ‎NN‏ ‎aL‏ ‏0 ‎Vo‏ تمت إضافة ‎١ hydrochloric acid‏ مولار )© ‎(Je‏ إلى محلول من :
‎Ya) -‏ - ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-5-[((15)-2-{[(1,1-‏ ‎dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(5-methylpyrazin-2-‏ ‎yl)benzamide‏ ‏) .9 مجم ‎YT‏ ملي مول) في ‎methanol‏ ) © مل) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎١ sad ©‏ ساعة. وتم التخلص من ‎methanol‏ في الفراغ وضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للمتبقى ليكون > ثم استخلاصه في ‎(Je 0 x ¥) ethyl acetate‏ وتم غسل المواد العضوية المندمجة بالمحلول الملحي )+0 مل)؛ وتجفيفها ‎((MgSO4)‏ وتقليل حجمها في الفراغ للحصول على زيت أصفر تم إدخاله إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى ‎ro‏ ‎methanol‏ في ‎ethyl acetate‏ للحصول على المركب المطلوب في صورةٍ رغوة بيضاء ‎YA)‏ مجم). ‎"HNMR 56 (CDCl;): 1.33 (d, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.38 (quin, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.74 - 3.82 Ve‏ ‎(m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.55 - 4.62 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 6.97 ) 1H), 7.30 (t, 1H), 7.40 (t,‏ ‎1H), 8.13 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.53 (d, 1H); m/z 465 (M+H)"‏ ‎: ‏يلي شرح لطريقة تحضير‎ Lady 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-[((15)-2-{[(1,1 -dimethylethyl) (dimethyD)silyl]Joxy}-1-methylethyl)oxy]-N-(5 -methylpyrazin-2-yl)benzamide ١ 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-5-[((1S)-2- {[(1,1- dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1-methylethyl)oxy] -N-(5-methylpyrazin-2- yl)benzamide
Yeon
- Yay -
N
\/ 0 ‏]ل‎ ‏مل‎ Sig ~° Oy Ly
NO
NN
OAL
0 : ‏ثم تقليب خليط من‎ 3-[((18)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethy])silyl] oxy }-1-methylethyl)oxy]-5-hydroxy-N- (5-methylpyrazin-2-yl)benzamide ‏مجم‎ OY) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine ‏و‎ (doe ‏جم؛ 4 ملي‎ NY) 0 ©) acetonitrile ‏في‎ (Js =e _ ١*١ ‏مجم؛‎ Av) potassium carbonate 5 ‏ملي مول)‎ 4 ‏ساعة. وتم تقليل حجم الخليط في الفراغ‎ ١ ‏م لمدة‎ ٠88 ‏وذلك في مفاعل موجات دقيقة عند‎ (Ja ‏والمحلول الملحي )00 مل)؛‎ (Jo ٠ ( ‏وتم غسل الخليط بالماء‎ . (Je 5 ١( ethyl acetate ‏واضافة‎ ‏وترشيحه وتقليل حجمه في الفراغ للحصول على زيت بني تم إدخاله إلى‎ (MgSO4) ‏وتجفيفه‎ ‏في‎ ethyl acetate 7٠٠١ ‏إلى‎ ٠ ‏مع الفصل التتابعي بتدريج من‎ silica ‏الكروماتوجراف على‎ ٠ ‏للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت عديم اللون (90 مجم).‎ ¢ isohexane 'H NMR 5 )00(: -0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 2.32 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.61 - 3.76 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.46 (sextet, 1 H), 4.62 (t, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.48 (d, 1H). m/z 579 (M+H)" Yo 3-[((18)-2-{[(1,1 -Dimethylethyl)(dimethyl)silylJoxy}-1 -methylethyl)oxy]-5-hydroxy-N- (5-methylpyrazin-2-yl)benzamide
Yeon
- Yay - ‏مل)‎ Yo) ‏مول) في الماء‎ ٠ ‏جم‎ +.VA) lithium hydroxide monohydrate ‏تمت إضافة‎ : ‏إلى محلول من‎ 3-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl] oxy }-5-[((15)-2-{[(1,1-dimethylethyl) (dimethyl)silyl]oxy}-1 -methylethyl)oxy]-N-(5 -methylpyrazin-2-yl)benzamide ‏ساعة. وتم‎ ٠٠١ ‏مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 4 ) THF ‏جم؛ 5 مول) في‎ 16 ) © ‏للطبقة الحالية ليكون 7. وتمت‎ pH ‏في الفراغ وضبط الرقم الهيدروجيني‎ THF ‏من‎ ala ethyl ‏متصاص الطبقة المائية في‎ ١ ‏ثم إعادة‎ (Ja ٠ ) ‏والماء‎ (Ja © ١( ethyl acetate ‏إضافة‎ ‏مل)؛‎ ov) ‏والمحلول الملحي‎ (de 04) ‏مل) وغسل المواد العضوية المندمجة بالماء‎ ٠ ) acetate isohexane ‏في‎ ethyl acetate 70+ ‏إلى‎ ٠١ ‏مع الفصل التتابعي بتدريج من‎ (MgS04) ‏وتجفيفها‎ ‎. ‏مجم)‎ ٠ A) ‏للحصول على المادة المطلوبة في صورة مادة صلبة بيضاء‎ 6 ٠١ 'HNMR 8 (CDCl): 0.04 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.65 - 3.81 (m, 2H), 4.46 - 4.51 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.04 0 1H), 8.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.57 (s, 1 H); m/z 418 (M+H)" 3-{[(1,1 -Dimethylethyl)(dimethyl)silyl] oxy}-5-[((18)-2-{[(1,1 -dimethylethyl) (dimethyDsilyljoxy}-1 -methylethyl)oxy]-N-(5 -methylpyrazin-2-yl)benzamide ١
N
\/ 0 0 ‏َل‎ ‎Si, 0 z
Terry © >
Yeo
- Yat - ‏إلى محلول من‎ (se ‏ملي‎ 17.7١ aaa YY) tert-Butyldimethylsilyl chloride ‏تمت إضافة‎ 3-hydroxy-5-{[(1 S)-2-hydroxy-1 -methylethyljoxy}-N-(5 -methylpyrazin-2-yl)benzamide (Js Yo) DMF ‏ملي مول) في‎ VEY ‏جم؛‎ Y.¥7) imidazole , ‏ملي مول)‎ 5 (ax V.0) ‏وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ 7 ساعة. وتمت إضافة الماء واستخلاص‎ ‏مل). وتم غسل المواد العضوية المندمجة بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها‎ ٠٠١ x " ( ‏الناتج في الإيثر‎ oo ‏وترشيحها وتقليل حجمها في الفراغ للحصول على زيت أصفر تم إدخاله إلى‎ (MgSo4) ethyl 7660 ‏؛ مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى‎ silica ‏الكروماتوجراف على‎ ‏جم).‎ ٠.5 4( ‏؛ للحصول على المادة المطلوبة في صورة زيت عديم اللون‎ jsohexane ‏في‎ acetate 16 (CDCl): -0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.16 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 1.23 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.58 - 3.74 (m, 2H), 4.37 - 4.42 (m, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.86 (t, Ye 1H), 6.99 (t, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.48 (d, 1H). 3-Hydroxy-5-{[(1 S)-2-hydroxy-1 -methylethyl]oxy} -N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide
LT
HO © 0 or N SN
H
OH
: ‏ملي مول) إلى محلول من‎ £Y.Y0 ‏مل»‎ 7 ) Triemthylsilyl iodide ‏تمت إضافة‎ 3-hydroxy-5-{[(15)-1 -methyl-2-(methyloxy)ethyl] oxy }-N-(5-methylpyrazin-2- Yo yl)benzamide
Yeon
— اج ‎Y q‏ — ‎7.9١ )‏ جمء 4.55 ملي مول) في ‎You) Gils acetoniltrile‏ مل) وتقليبه لمدة ‎YE‏ ساعة. وتمت إضافة ‎(Je Y'+) methanol‏ لإخماد التفاعل وتقليبه لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إضافة ‎7٠١‏ وزن/حجم من ‎sodium thiosulfate pentahydrate‏ المائية ‎(Je Y+)‏ إلى الخليط والتخلص من المذيبات العضوية في الفراغ. وتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للمتبقي ليكون 0 بإضافة ‎hydrochloric‏ ‎١ acid ©‏ مولار ثم تمت إضافة ‎A+) ethyl acetate‏ مل). وتم فصل مادة صلبة صفراء ‎٠١4(‏ جم) بالترشيح. وتم استخلاص الرشيح المائي في ‎(Jes XY) ethyl acetate‏ وتجفيف الطبقات العضوية المندمجة ‎(MgS04)‏ ؛ وترشيحها والتخأاص من المذيبات في الفراغ. وتم دمج المتبقي مع المادة الصلبة الصفراء التي تم الحصول عليها قبل ذلك وتنقيتها بكروماتوجراف العمود؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من © إلى ‎7٠١‏ امصقطا06 .في ‎«DCM‏ للحصول على المركب المذكور في ‎Ye‏ العنوان لا جم) . ‎"HNMR (d-DMSO): 1.21 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.45 (sex, 1H),‏ ‎(t, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.63 )8,‏ 4.80 ‎1H), 10.80 (brs, 1H). m/z 304 (M+H)"‏ وقد سبق شرح طريقة تحضير : ‎3-hydroxy-5-{[(15)-1-methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy }-N-(5-methylpyrazin-2- Yo‏ ‎yl)benzamide‏ ‏مثال مرجعي رقم )109 ‎3-{[5-(azetidin-1 -ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(1 S)-2-hydroxy-1-methylethyljoxy}-‏ ‎N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‎Yé¢od‏
يمكن تبين ‎Wal‏ تحضيرهِ بالطريقة الآتية: تم تسخين خليط من : ‎3-hydroxy-5-{[(1S5)-2-hydroxy-1-methylethylJoxy}-N-(5 -methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ اس 6 ‎٠١ can‏ ملي مول) و ‎Y.VV) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine‏ جم ‎١١‏ ‏© ملي مول) و ‎Potassium carbonate‏ )1¢.£ جم؛ ‎"٠‏ ملي مول) في ‎(Je ¥+.¥) acetonitrile‏ وذلك عند ١6م‏ طول_الليل. وتم التخلص من المذيب بالتبخير وتجزئة المتبقي بين ‎(p> YO) ethyl acetate‏ والماء ‎(px Vr)‏ وتم عمل استخلاص آخر للطور المائي في ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وتم ‎Jue‏ المواد العضوية المندمجة بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎(MgSod)‏ وترشيحها وتقليل حجمها في الفراغ للحصول على زيت أصفر تم إدخاله إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ‎Ye‏ مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى ‎ethyl acetate 7 4٠‏ في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على المادة المطلوبة في صورة رغوة ‎١١‏ جم). وثمث إذابة عينة من هذه المادة ) ‎Yeo‏ جم) في أقل حجم ‎(Sas‏ من ‎acetonitrile‏ ثم تمت إضافة ‎isohexane‏ )© مل). وتم تقليب الخليط لمدة ؟ أيام » وترويق السائل وسحن المتبقي باستخدام ‎diethyl ether‏ . وتم تجميع المادة المتبارة بالترشيح ‎3H), 3.49 - 3.61 (m, 2H),‏ ,ة) 2.48 ‎'H NMR 5 (ds-DMSO): 1.25 (d, 3H), 2.30 (quin, 2H),‏ ‎(t, 2H), 4.55 - 4.63 (m, 3H), 4.92 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), Yo‏ 4.09 ‎(d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.26 (d, 1 H), 11.06 (s, 1H); m/z 465 (M+H)".‏ 8.37 نقطة الإنصهار (بداية الانصهار) ‎٠٠٠١6‏ م. مثال مرجعي رقم (10): ‎Yeon‏
- Yqv - 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-( {(15)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1- methylethyl} oxy)-N-1H-pyrazol-3-ylbenzamide
F 0 ‏م‎ ‎A 0 ‏.ع‎ H
F oY Oy N ‏فيلا‎ ‎OAT ‎6 ‎: ‏إلى محلول من‎ (Je Y) trifluoroacetic acid ‏تمت إضافة‎ 1,1-dimethylethyl 3-({[3-{[5-(azetidin-1 -ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-({(1S)-2- © [(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl} oxy)phenyljcarbonyl}amino)- 1 H-pyrazole-1- carboxylate ‏مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين.‎ ١١( DCM ‏ملي مول) في‎ ٠١ ؛مجم١١١(‎ ‏مل)؛‎ To) ‏مل) وغسل الخليط بالماء‎ ٠0١( DOM ‏وتم التخلّص من المذيب في الفراغ» وإضافة‎ ‏مل)؛ وتجفيفه‎ Vo) ‏والمحلول الملحي‎ (Je ٠١( sodium hydrogen carbonate ‏ومحلول مشبع من‎ ٠ ‏وترشيحه وتقليل حجمه في الفراغ للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة‎ (MgS04) . ‏مجم)‎ q 7 ‏بيضاء‎ ‎"HNMR § (CDCl): 1.36 (d, 3H), 2.37 (quin, 2H), 3.93 - 4.02 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.59 - 4.69 (m, 3H), 6.24 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.48 (s, 1H); m/z 489 ١ (M+H)' : ‏وفيما يلي شرح لطريقة تحضير‎
Yeo
- ‏-98؟‎ ‎1,1-dimethylethyl 3-({[3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-5-({(1S)-2- [(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl }oxy)phenyl]carbonyl} amino)-1 H-pyrazole-1- carboxylate 1,1-Dimethylethyl 3-({[3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-({(1S)-2- [(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl} oxy)phenyl]carbonyl }amino)-1H-pyrazole-1- carboxylate
F oO =
NH
H
N._©O
OAS
N
0 ‏ملي مول) إلى‎ ١97 <a +. VY) 1-Chloro-N, N,2-trimethyl-1-propenylamine ‏تمت إضافة‎ : ‏محلول من‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-({(1S)-2- [(difluoromethyl)oxy]-1- Ye methylethyl}oxy)benzoic acid : ‏وتقليبه لمدة ساعة. ثم تمت إضافة‎ (Je A) DCM ‏ملي مول) في‎ 0 ERE Y1 ) ‏ملي مول) ثم‎ ..97 cane 114 ) 1,1-Dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1 -carboxylate ‏مل) والماء‎ o. ) ethyl acetate ‏ملي مول) وتقليبه في الفراغ وإضافة‎ ٠١١ de “١ pyridine ‏والمحلول الملحي )00 م) وتجفيفها‎ (Je 04) ‏(50مل) وغسل المواد العضوية المندمجة بالماء‎ Vo ‏وترشيحها ثم تقليل حجمها في الفراغ. وتم إدخال الزيت الخام إلى الكروماتوجراف على‎ )14850(
‏؛ للحصول على‎ isohexane ‏في‎ 7 Yo ‏إلى‎ ٠١ ‏من‎ ethyl acetate ‏مع الفصل التابعي ب‎ silica ‏مجم).‎ ٠ ( ‏المركب المطلوب في صورة زيت عديم اللون‎ 116 )0100(: 1.38 (d, 3H), 1.62 (s, 9H), 2.38 (quin, 2H), 3.93 - 4.04 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.61 - 4.65 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 6.26 (t, 1H), 6.95 (t, 1 H), 7.08 (d, 1H), 7.25 - 7.26 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.85 (d, 1H); ° m/z 587 (M-H) : ‏وقد سبق شرح طريقة تحضير‎ 1,1-dimethylethyl 3-amino-1H-pyrazole-1 -carboxylate : ‏وفيما يلي سيتم شرح طريقة تحضير‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-( {(18)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1- ٠١ methylethyl}oxy)benzoic acid 3 {[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5 -({(15)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1- methylethyl} oxy)benzoic acid
F 0
N._O
L.
OAT
0 (de =o) ‏ملي مول) في الماء‎ ٠١٠١ ‏مجم»‎ £A) lithium hydroxide monohydrate ‏تمث إضافة‎ Yo : ‏إلى محلول من‎ ‏احص‎
الاسم ‎methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl] oxy }-5-({(15)-2-[(difluoromethyl)‏ ‎oxy]-1-methylethyl ( oxy)benzoate‏ )0.7 جم؛ ‎+.V0‏ ميل مول) في ‎(Je ٠١( THF‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏ساعة. وتم التخلص من ‎THF‏ في الفراغ وغسل الطبقة المائية ب ‎(Je 5 ١( ethyl acetate‏ للتخلص © من أي شوائب. وتم تحميض الطبقة المائية ب ‎XY) ethyl acetate‏ © مل)؛ وغسلها بالمحلول الملحي» وتجفيفها (,14850) وترشيحها والتخلص من المذيب في الفراغ للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة بيضاء. ‎M+H)‏ 717/2424 . ‎Methyl 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl] oxy }-5-({(18)-2-[(difluoromethyl)‏ ‎oxy]-1-methylethyl}oxy)benzoate‏ ‎F 0‏ ‎or 0”‏ 0 ~ مط : ‎Ns 0‏ لكل ‎Yo‏ 0 تم تقليب خليط من : ‎LY A) methyl 3-({(15)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1 -methylethyl}oxy)-5-hydroxybenzoate‏ جم؛ ‎٠١‏ ملي ‎٠.١٠ aaa Yo) 2-(azetidin-1 -ylearbonyl)-5-chloropyrazine 5 (Jse‏ ملي مول) ‎٠.١ cana YA. ) Potassium carbonate s‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )© مل) في ‎VO‏ مفاعل موجات دقيقة عند ‎VE‏ م لمدة 0 ساعات. وتم تقليل حجم خليط التفاعل في الفراغ وإضافة ‎١( ethyl acetate‏ 5 مل) وغسل المواد العضوية بالماء ( ‎٠‏ مل)؛ والمحلول الملحي )01 مل)؛ وتجفيفها ‎(MgS04)‏ » وترشيحها وتقليل حجمها. وتم إدخال المنتج الخام إلى الكروماتوجراف ‎Yeon‏
‎ .١ -‏ على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من ‎٠١‏ إلى ‎ethyl acetate Ye‏ في ‎isohexane‏ « للحصول على المركب المطلوب في صورة ‎Cu)‏ عيدم اللون ) 7 مجم) . ‎'H NMR 6 (CDCl): 1.38 (d, 3H), 2.37 (quin, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.93 - 4.04 (m, 2H),‏ ‎(d, 2H), 4.61 - 4.70 (m, 3H), 6.25 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.43 - 7.44 (m, 1H), 7.49 -‏ 4.26 ‎(m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.85 (d, 1H); m/z 438 (M+H)" °‏ 7.50 ‎Methyl 3-({(1S)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl } oxy)-5-hydroxybenzoate‏ ‎A 1‏ 0 °~ 0ح ‎OH‏ ‏تمت إذابة : ‎Methyl 3-({(15)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl}oxy)-5-[(phenylmethyl)‏ ‎oxy]benzoate ٠١‏ ‎٠0١8# can LEA)‏ ملي مول) في ‎V+) ethanol‏ مل) و ‎(Je V+) THF‏ وتفريغ القارورة وتنظيفها بال ‎argon‏ )¥ مرات ). وتمث إضافة ‎Palladium‏ على الكربون ‎VE)‏ مجم) وتفريغ القارورة مرة أخرى ثم غسلها أخيراً بغاز الهدروجين. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dela Yo‏ حتى اكتمال التفاعل. وتم تفريغ خليط التفاعل وغسله بال ‎argon‏ ( مرات) ثم ‎٠‏ التخلص من المحفز بالترشيح خلال *ع::1ه0. وتم تركيز الترشيح في الفراغ للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت عديم اللون ) ‎PEN ٠.٠‏ .
١27 - 'H NMR 6 ‏:(ي00)‎ 5 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.26 (1, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.14 - 7. 15 (m, 1H), 7.17 - 7.18 (m, 1H); m/z 275 (M-Hy : ‏وقد سبق شرح طرق تحضير‎ methyl 3-({(1S)-2-[(difluoromethyl)oxy]-1-methylethyl} oxy)-5- ° [(phenylmethyl)oxy]benzoate and 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5 -chloropyrazine :(1 ١ ) ‏المثال مرجعي المرجعي رقم‎ 3-{[5-(Azetidin-1-ylsulfonyl)-4-methyl-1,3 -thiazol-2-ylJoxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide
LT
YC
H
0 0 0-3-1 7 ١ : ‏مجم؛ 4 ملي مول) إلى محلول من‎ YAY) Cesium carbonate ‏تمت إضافة‎ 3-hydroxy-5-{[(15)-1 -methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-N-(5 -methylpyrazin-2- yl)benzamide 4+) 5-(azetidin-1 -ylsulfonyl)-2-chloro-4-methyl-1,3-thiazole ‏ملي مول) و‎ ١ ‏مجم؛‎ 40) ‏مل) وتسخين المحلول المقلّب عند ١7٠٠م في‎ ©) acetonitrile ‏مجم؛ 1 ملي مول) في‎ ٠
{ د .سم مفاعل موجات دقيقة لمدة ساعة واحدة. وتم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وعند الضغط الجوي؛ وتم تبخير ‎acetonitrile‏ في الفراغ» وتمت تجزثئة المتبقي بين الماء )10 مل) و ‎(Ja 7١( ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي وتجفيفها ‎(MSOs)‏ وتبخيرها ثم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ مع الفصل التتابعي ب ‎ethyl acetate‏ « 2610 في ‎isohexane‏ للحصول على المنتج المطلوب (79 مجم). ‎'H NMR 6 (CDCl): 1.3 (d, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.45‏ ‎(m, 2H), 3.85 (t, 4H), 4.55 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s,‏ 3.55 — ‎1H), 9.45 (s, 1H); m/z 534 (M+H)"‏ وقد سبق شرح تحضير : ‎3-hydroxy-5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy ( -N-(5-methylpyrazin-2- ٠١‏ ‎yl)benzamide‏ ‏وفيما يلي شرح لطريقة تحضير ‎5-(azetidin-1-ylsulfonyl)-2-chloro-4-methyl-1,3-thiazole‏ ‎5-(Azetidin-1-ylsulfonyl)-2-chloro-4-methyl-1,3-thiazole‏ ‎g Cl‏ 0 ‎SN‏ ‏0 ‎Vo‏ ‏تمت إضافة محلول من ‎£1Y) 2-chloro-4-methylthiazole-5-sulphonylchloride‏ مجم؛ ¥ ملي مول) في ‎(Je ©) DCM‏ في محلول ‎Dik‏ بالثلج من ‎V4) azetidine hydrochloride‏ مجم ‎٠١١‏
‎Yi —‏ - ملي مول) 5 ‎(Ja ( triethylamine‏ 7.7 ملي مول) في ‎(Je V0) DCM‏ وتم تقليب الخليط عند صف 2 لمدة ‎Ya.‏ دقيقة . وتم التخلص من ‎DCM‏ في الفراغ للحصول على ‎sale‏ متبقية تمت تجزئتها بين الماء )04 مل) ‎(Ja 7 °) ethyl acetate 5‏ . © وتم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي» وتجفيفها ‎(MSOs)‏ وتبخيرها ثم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على 511168 ؛ مع الفصل التتابعي ب ‎ethyl acetate / ٠١‏ في ‎٠ isohexaned!‏ للحصول على المادة المطلوبة في صورة مادة صلبة ثم عمل تبلر لها من ‎ethyl acetate‏ ‎٠ ) isohexane‏ مجم). ‎'HNMR & (CDCls): 2.2 (dt, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.9 (t, 4H); m/z 253 (M+H)"‏ ‎٠١‏ المثال مرجعي المرجعي رقم ) ‎Y‏ 1( : ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl] oxy}-N-[1-(difluoromethyl)- 1 H-pyrazol-3 -yl]-‏ ‎5-[(35)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzamide‏ ‎F‏ = 0 ‎Oy‏ ‎H‏ 5 ‎a (J‏ 0 تمت إضافة ‎vie A A) 1-Chloro-N, N,2-trimethyl-1 -propenylamine‏ مل» 176.» ملي مول) إلى ‎Ne‏ محلول من :
ا ‎Tv Oo‏ — ‎3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic‏ ‎acid‏ ‎١١١‏ مجم 6+ ‎٠.6‏ ملي مول) في ‎٠١ ) DCM‏ مل) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ دقيقة وبعد ذلك تمت إضافة : ‎V0) 1-(difluoromethyl)pyrazol-3-amine hydrochloride ©‏ مجم ££ .+ ملي مول) و ‎DIPEA‏ ‏) 4 ..؛ ‎١.894 (Ja‏ ملي مول) بالتتابع وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ‏ساعة ثم تم بعد ذلك التّغاأص من المذيب في ‎hall‏ & وإضافة ‎Y +) ethyl acetate‏ مل) والماء )+ ‎Y‏ ‏مل). وتم استخلاص الطور المائي ب ‎٠١ XY) ethyl acetate‏ مل)؛ وغسله بمحلول مشبع من ‎٠١( sodium hydrogen carbonate‏ مل) والمحلول الملحي ‎٠١(‏ مل) وتم تجفيف الأطوار ‎١ ٠‏ العضوية المندمجة ‎(MgS04)‏ ¢ وترشيحها ثم تبخيرها . ‎Calg‏ المتبقي بكروماتوجراف العمود الوميضي على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي بتدريج من ‎٠٠‏ إلى ‎acetate 7٠٠‏ الرطاه في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء (17 مجم). ‎'H NMR 6 (CDCls): 02.40 - 2.12 (m, 4H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.71 (t,‏ ‎2H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 6.76 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.22 (s,‏ ‎1H), 7.38 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.50 (s, 1H); Yo‏ ‎"F NMR 6 (CDCls): -93.84; m/z 500 (M+H)".‏ وقد ثم تحضير المركبات | لآتية بطريقة شبيهة. المثال الصيغة ‎NMR m/z‏ مرجعي المرجعي ا
س١.‎ = ‏اله‎ F "HNMR 6 (CDCly): 1.34 (d, 4H), 503 ‏رارج رم‎ fy 2.37 (quin, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.51 (M+H)" NO
OLS
(dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 4.25 (t, 2H), ron 4.60 (m,1H), 4.68 (t, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.85 (d, 1H) =\ ‏جع‎ ‎"HNMR § (CDCl): 1.26 (d, 3H), 502 ‏"اب ياج رم‎ 2.24 -2.32(m, 211(, 3.46 -3.55(m, | (M+H)" LO ‏لكب‎ 2H), 4.08 (1, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.77 yw (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.97 (, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 11.22 (s, 1H) : ‏وقد سبق شرح طرق تحضير‎ 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5- [(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]benzoic acid, 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5- {[(1S)-1-methyl-2- (methyloxy)ethylJoxy} benzoic acid and 3-{[6-(azetidin-1 -ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}- 5-{[(1S)-1-methyl-2-(methyloxy)ethyl Joxy} benzoic acid ° : ‏فهو في المراجع‎ 1-(difluoromethyl)pyrazol-3-amine ‏تحضير‎ ‎-[W02005090332, PCT Int. Appl. (2005)]. :(1 9 ‏المثال مرجعي المرجعي رقم‎
Yeon
- Y.V — 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-{[(1R)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy }-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide
N
~ 0 I x J oY 0 N
N._O
L. aL 0 ‏ملي مول) إلى‎ ١ «de ».٠47( 1-Chloro-N,N,2-trimethyl-1-propenylamine ‏تمت إضافة‎ : ‏محلول من‎ © 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(1R)-1-methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy} benzoic acid ‏وتقليبه لمدة ؟ ساعات‎ argon ‏(”مل) في جو من‎ DCM ‏ملي مول) في‎ A ‘anv. ٠١١ ) ‏مل)؛ وغسله‎ ¥+) ethyl acetate ‏من المذيب في الفراغ وأخذ المتبقي في‎ Lala ‏وتم‎ ٠ ‏أخرى‎ ‎¢(d= V+) sodium hydrogen carbonate ‏مل)؛ ومحلول مائي مشبع من‎ ٠١ XY ( ‏بالماء‎ ٠ ‏الخام إلى الكروماتوجراف‎ salad) ‏ومحلول ملحي؛ وتجفيفه (148504) وتبخيره في الفراغ. وتم إدخال‎ « isohexane ‏في‎ ethyl acetate 7٠٠٠0 ‏إلى‎ ٠١ ‏مع الفصل التتابعي بتدريج من‎ . silica ‏على‎ . (pe AT ) ‏للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة بيضاء‎ "HNMR 6 ‏:(ول020)‎ 1.35 (d, 3H), 2.32 - 2.44 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.47 - 3.64 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.62 (q, 1H), 4.69 (t, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.41 (s, Vo 1H), 8.13 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.86 (s, 1H), 9.54 (s, 1H); m/z 479 (M+H)"
Yeon
- ٠.8 : ‏وفيما يلي شرح لطريقة تحضير‎ 3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-5-{[(1R)-1 -methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy} benzoic acid 3-{[5-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(1R)-1 -methyl-2-(methyloxy) ethyl]oxy} benzoic acid 6 0 x OH a LY
N As 0 : ‏تمت إذابة‎
Methyl 3-{[5-(azetidin-1 -ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy}-5-{[(1R)-1 -methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy} benzoate ‎aa ٠.١ ١( ٠١‏ 1 ملي مول) في ‎(Jah) methanol 4 (Jo Y¢) THF‏ ثم تمت إضافة محلول ‎(Ja YY) ع١ lithium hydroxide‏ وتلى ذلك إضافة الماء قطرة قطرة ) ‎٠‏ مل) ‎٠‏ وتم تقليب المحلول الناتج لمدة ؟ ساعات عند درجة ‎ha‏ الغرفة وإضافة جرعة أخرى من محلول ‎Lithium‏ ‎hydroxide‏ ع ‎«(de V.¥)‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين آخريين وتمت إضافة جرعة أخرى من محلول ‎(de +21) ع١ Lithium hydroxide‏ واستمر التقليب لمدة ساعة أخرى. وتم ‎Vo‏ التخلّص من المواد العضوية بالتبخير تحت ضغط منخفض؛ وتم غسل المحلول ‎diethyl (Sl‏ ‎٠١( ether‏ مل) تم تحميضه ب ‎hydrochloric acid‏ ع واستخلاصه ب ‎٠١ XY) ethyl acetate‏
‎v.q —‏ - مل). وتم غسل المواد العضوية المندمجة بالماء ( ‎٠‏ مل) والمحلول الملحي ‎(Je ٠١(‏ وتبخيرها حتى الجفاف تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ‎A AY)‏ مجم) . ‎"HNMR § (CDCl): 1.34 (d, 3H), 2.38 (quin, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.47 - 3.64 (m, 2H),‏ ‎(t, 2H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), ©‏ 4.27 ‎(s, 1H), 8.84 (s, 1H); m/z 388 (M+H)"‏ 8.33 ‎Methyl! 3-{[5-(azetidin-1 -ylearbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-5-{[(1R)-1 -methyl-2-‏ ‎(methyloxy)ethyljoxy} benzoate‏ 0 ‎YT 2‏ ‎N._O‏ ‏ا ‎OLS‏ ‏0 ‎٠‏ تتم تقليب خليط من : ‎methyl ~~ 3-hydroxy-5-{[(1R)-1 -methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy} benzoate‏ (لا ‎VY‏ مجم؛ ”ملي مول) ‎7.١ cana ١ ) 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine ٠‏ ملي مول) ‎Tama AY A) potassium carbonate‏ ملي مول) في ‎٠ ) DMA‏ مل) عند ‎NY.‏ م لمدة ساعتين. وتم تخفيف المحلول ب ‎(Ja ٠ ) ethyl acetate‏ وغسله بالماء )¥ ‎(Je © ٠ x‏ والمحلول ‎٠‏ الملحي ‎(de Yo)‏ وتجفيفه (048504 وترشيحه والتخلّص من المذيب في الفراغ. وتمت تنقية المتبقى بالكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع الفصل التتابعي ب 786 ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ ‏للحصو ‎Jd‏ على المادة المطلوبة في صورة زيت عديم اللون ‎Yoo V)‏ جم) . ‎Yeon‏
١١. 'H NMR 6 )00: 7 (d, 3H), 2.4 (quintet, 2H), 3.4(s, 3H), 3.5 - 3.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.53 (q, 1H), 4.7 (t, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.3(s, 1H), 8.85 (s, 1H); m/z 402 (M+H)" 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine ‏وقد سبق شرح طريقة تحضير‎
Methyl 3-hydroxy-5-{[(1R)-1 -methyl-2-(methyloxy)ethylJoxy}benzoate ٠ 0 ~o ‏ب‎ 0 or 0
OH
: ‏تم تقليب محلول من‎ ‏في‎ methyl 3-{[(1R)-1 -methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoate ‏على كربون؛ وذلك في جو‎ Palladium 7٠١ ‏(*مل)؛ والمحتوى على‎ ethanol ‏(#مل)‎ THF ‏على الكربون بالترشيح وتبخير‎ Palladium ‏لمدة 16 ساعة. وتم التخلّص من‎ nitrogen ‏من‎ ٠ 777( ‏الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على المادة المطلوبة في صورة مادة صمغيّة رائقة‎ . ‏مجم)‎ ‎'H NMR 6 (CDCl): 1.31 (d, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.48 - 3.64 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.54 - 4.63 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17 (s, 1H); m/z 241 (M+H)"
Methyl 3-{[(1R)-1 -methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-5- [(phenylmethyl)oxy]benzoate Yo
‎ny -‏ - 0 اج 2 تمت إضافة ‎DIAD‏ ) 1 جم ... مول) قطرة قطرة إلى محلول من : ‎methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl}oxy} benzoate‏ )1 جم» ‎«(dss ٠.٠7١‏ و (5) - )+( - ‎-١‏ ميتوكسي -؟- بروبانول ‎Y.04) (S8)-(+)-1-methoxy-2-propanol ~~ ©‏ جم 74 مول) و ‎V.0YY) triphenylphosphine‏ جم؛ ‎(se 6.4‏ في ‎(Je ٠٠١( THF‏ في جو من ‎argon‏ ¢ عند صفر م. وتم تقليب خليط التفاعل عند صفر م لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ ساعة. وتم التخلّص من المواد المتطايرة في الفراغ وإضافة ‎isohexane‏ /عتماءعة ‎١ : Y ethyl‏ وتلي ذلك التقليب لمدة ‎١‏ ساعة. وتمت إزالة راسب أبيض بالترشيح وتبخير الترشيح ثم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ؛ مع ‎٠‏ الفصل التتابعي بتدريج من صفر إلى ‎ethyl acetate 7٠١‏ في ‎isohexane‏ ؛ للحصول على المركب المطلوب ‎(p> 9.1١(‏ ‎'H NMR & (CDCL3): 1.31 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.57‏ ‎(sex, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.76 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, SH). m/z 331 (M+H)".‏ وقد سبق شرح طريقة تحضير ‎.methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyl]oxy}benzoate‏ ‎\o‏ المثال مرجعي المرجعي رقم ) ¢ 1( : ‎Yeon‏
‎١7 -‏ - ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-y] oxy }-5-{[(1R)-1-methyl-2-(methyloxy)‏ ‎ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide‏ ‎N‏ ‎ALT‏ ض ‎oY 07 N‏ ‎a 0)‏ ‎N NZ‏ 0 تمت معالجة خليط من : ‎3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]oxy}-5 -hydroxy-N-(5-methylpyrazin-2- ©‏ ‎yl)benzamide‏ ‎YoY)‏ مجم؛ ‎+.Y0‏ ملي مول)؛ و ‎vn £9) S-(+)-methoxy-2-propanol‏ مل؛ 00+ ملي مول) ‎VY) triphenylphosphine‏ مجم؛ 20+ ملي مول) في ‎(Je ٠١( Gila THF‏ وذلك قطرة قطرة باستخدام ‎DIAD‏ ) 4 مل؛ ‎v0‏ _ملي مول) عند صفرً م في جو من ‎nitrogen‏ . وقد ترك ‎٠‏ الخليط ‎lad‏ حتى درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم التخلص من ‎THF‏ بالتبخير تحت ضغط مع الفصل التتابعي بما يتراوح بين صفر و ‎methanol ZY‏ في ‎.DCM‏ وتم دمج الأجزاء المطلوبة وتنقيتها بالفصل التتابعي خلال عمود ‎(SCX‏ والفصل التتابعي ب ‎methanol lo‏ 4 ثم ‎ammonia ٠‏ اع (في ‎methanol‏ ) في ‎.DeM‏ وتمت تنقية الأجزاء بالفصل التتابعي خلال عمود.1آ111 والفصل التتابعي ب 7/5 ‎methanol‏ في 4 للحصول على المركب المطلوب ‎Yo)‏ ‎Yo‏ مجم) مع تقدير درجة النقاء ب ا ‎"HNMR 8 (CDCL): 1.26 (d, 3H), 2.28 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.41 - 3.54‏ ‎(m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.50 - 4.58 (m, 1H), 4.64 (t, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.25‏ ‎Yé¢or‏
- ‏ا‎ ‎(s, IH), 7.31 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); m/z 478 (M+H)" . JAD ‏وثم تحط‎ 3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yl]oxy}-5-hydroxy-N-(5-methylpyrazin-2- yl)benzamide © ‏بالطريقة الآتية:‎ 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5-hydroxy-N-(5-methylpyrazin-2- yl)benzamide
N
0 ‏ب‎ ‎ ‎HO oO \ x J
H
9 ‏لب‎ ‎0 : ‏تمت إذابة‎ Ye 3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-N-(5-methylpyrazin-2-y1)-5- [(phenylmethyl)oxy]benzamide ‏ثم تمت إضافة‎ (Ja ٠٠١( ethanol y (Je Y + +) ethyl acetate ‏ملي مول) في‎ 7.9 aa 7.9( ‏لمدة‎ hydrogen ‏على فحم نباتي مُنشط. وتم تقليب خليط التفاعل في جو من‎ Palladium / ٠ ‏مل) للمساعدة في تذويب المادة وتم ترشيح المُعلّق؛‎ V0 +) methanol ‏ساعة. وتمت إضافة‎ ١١ VO
وا - ثم أخذ المتبقي في ‎«DMF‏ وترشيحه وتبخير نواتج الترشيح المندمجة حتى الجفاف للحصول على المادة المطلوية (7 ‎.١‏ جم). ‎2H), 4.64 (t, 2H), 6.81 (s,‏ ا) 4.13 ‎(ds-DMSO): 2.33 (quin, 2H), 2.53 (s, 3H),‏ 116 ‎1H), 7.31 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.47 ) 1H), 9.26‏ ‎(s, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); m/z 406 (M+H)" o‏ ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-yljoxy}-N-(5 -methylpyrazin-2-yl)-5-‏ ‎[(phenylmethyl)oxy]benzamide‏ ‎N‏ ‏> 0 ‎١‏ ‎N x J‏ 18 0 اله ‎H‏ ‎oJ‏ ‏6 ‏تمت إضافة ‎-Chloro-N,N,2-trimethyl-1-propenylamine‏ 1 مل ‎Vo‏ ملي مول) إلى ‎٠‏ محلول من : ‎3-{[6-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-y] oxy }-5-[(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ ‎TVA)‏ جم؛ ‎١‏ ملي مول) في ‎٠ ) DCM‏ مل) وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ © دقيقة. وتمت ‎2-Amino-5-methylpyrazine Alia)‏ ( 7.7 جم ‎7٠١7‏ ملي مول) ‎Vela ٠. ©) pyridine‏ ملي مول) مع تقليب خليط التفاعل طول الليل. وتم التخلص من ‎٠‏ المذيب في ‎hill‏ وأخذ المتبقي في ‎You ( ethyl acetate‏ مل). وتم غسل الطور العضوي بالماء ‎(Jw Vee xX)‏ والمحلول الملحي ‎٠٠١(‏ مل)؛ ثم تجفيفه (148504)؛ وترشيحه وتبخيره في ‎Yeon‏
-٠١؟‏ - الفراغ. وتم إدخال المتبقي إلى الكروماتوجراف على ‎silica‏ ¢ مع الفصل التتابعي بتدريج من ‎Or‏ ‏إلى ‎ethyl acetate /Vo‏ في ‎isohexane‏ ¢ للحصول على المادة المطلوبة )£00 جم). ‎'H NMR 6 (CDCls): 2.28 (Quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.05 (s,‏ ‎2H), 6.78 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 7H), 8.04 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.25 (s,‏ ‎2H), 9.46 (s, 1H); m/z 496 (M+H)" °‏ ‎3-{[6-(Azetidin-1-ylcarbonyl)pyridin-3-ylJoxy}-5- [(phenylmethyl)oxy]benzoic acid‏ 1 9% الكل ‎N Ni‏ 0 ثم تقليب خليط من : ‎methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethyljoxy} benzoate (5.16 g, 20 mmol), 2-(azetidin-1-‏ ‎ylcarbonyl)-5-bromopyridine ٠١‏ 9 ,0 جم ‎YY‏ ملي مول)؛ و ‎cesium carbonate‏ ) 7 مجم ‎٠١‏ ملي مول) ‎bromotris(triphenylphosphine)copper s‏ (7. جم؛ ؛ ملي مول) في ‎٠٠١( DMA‏ مل) وذلك عند 7160م لمدة 7 ساعات في مفاعل موجات دقيقة. وتم تبخير ‎DMA‏ تحت ضغط منخفض واذابة المتبقي في الماء ‎(de Yoo)‏ وغسله ‎٠٠١ 7( ethyl acetate‏ مل)؛ وتم غسل ‎Yo‏ المواد العضوية المندمجة بالماء ) ‎٠١» ١‏ مل) ‘ والمحلول الملحي ) ‎١‏ مل) »+ وتجفيفها ‎((MeSO4)‏ وترشيحها والتخلّص من المذيب في الفراغ للحصول على المادة المطلوبة ‎VA)‏ جم).
‎Vi -‏ - ‎'H NMR 5 (CDCl3): 2.29 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.83 (s, 1H),‏ ‎(m, TH), 7.49 (s, 1H), 7.79 - 8.63 (m, 2H); m/z 405 (M+H)"‏ 7.44 - 7.22 وقد سبق شرح طرق تحضير : ‎methyl 3-hydroxy-5-{[phenylmethylJoxy}benzoate and 2-(azetidin-1-ylcarbonyl)-5-‏ ‎bromopyridine ©‏ الاختبارات الحيوية: يمكن اختبار التأثيرات الحيوية لمركبات الصيغة ‎(I)‏ بالطريقة الآتية: ‎)١(‏ التأثير الإنزيمي: يمكن قياس التأثير الإنزيمي ل ‎GLK‏ البنكرياسي البشري الناتج من ‎sage‏ الارتباط باحتضان ‎GLK‏ ‎٠‏ و 27د و جلوكوز. ويمكن تحديد مُعدّل تكوّن الناتج بإقران الاختبار مع إنزيم 6-6-7 ‎dehydrogenase‏ » ونظام 003 وقياس الزيادة الخطيّة الكثافة الضوئية مع الزمن عند ‎٠‏ نانومتر .(1993 ‎et al‏ (781ن0488. ويمكن تقييم تنشيط ‎GLK‏ بالمركبات باستخدام هذا الاختبار في وجود - أو عدم وجود - ‎GLKRP‏ كما هو مشروح في ‎Brocklehurst et al‏ ‎-(Diabetes 2004, 53, 535-541).‏ ‎Yo‏ إنتاج ‎GLK‏ و ‎GLKRP‏ ناتجين من عودة ‎١‏ لارتباط: تم الحصول على ‎GLK‏ و ‎GLKRP cDNA‏ بشريين بواسطة ‎PCR‏ من ‎MRNA‏ بشري من البتكرياس والكبد بالترتيب؛ وذلك باستخدام تقنيات معروفة؛ وهي مشروحة لدى : ‎Yeo‏
- ١١ - ‎Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989‏ وتم تصميم بوادئ ‎Gig PCR‏ لمتواليات ‎GLK‏ و ‎Tanizawa et al 1991 GLKRP «cDNA‏ و ‎-Bonthron, D.T. ef al 1994 (later corrected in Warner, J.P. 1 995).‏ الاستنساخ في نواقل النسخة الأصلية: ‎(Short et al ‏أنظر‎ «pBluescript II ‏باستخدام‎ E.coli ‏في‎ GLKRP cDNA ‏و‎ GLK ‏"تم استنساخ‎ ٠
Yanisch- ‏ونظام ناقل استنساخ ناتج من عودة الارتباط شبيه بذلك المستخدم بواسطة‎ 1998) ‏لرابط متعدد‎ DNA ‏مشتمل على مستنسخ أساسه ]00115 يحمل شظية‎ Perron © er af (1 985( ‏يحتوي على العديد من مواقع الحظر المفردة؛ المدعمة بمتواليات معزز 13 و 17 للبكتيريا‎ -ampicillin ‏الملتهمة؛ ملتهم من أصل فتيلي للاستنساخ ومورث مُظهر مقاوم لعقار‎ ‎٠‏ التحويلات: تم إجراء تحويلات ‎E.Coli‏ بصفة عامة بالمسامية الكهربية. تمت تنمية مزارع ‎fon‏ مل من سلالات ‎DH; a‏ أو ‎(DE3)‏ 3121 في ‎L-broth‏ إلى 00600 يبلغ 0.+ ¢ وتم تجميعها ‎halls‏ ‏المركزي عند ‎٠٠٠١‏ ع. وتم غسل الخلايا مرتين في ماء منزوع الأيونات ‎lilly ul‏ وإعادة تعليقها ‏في ‎١‏ مل من ‎7١‏ 176©:01ع وتخزينها على هيئة أقسام عند ‎Vio‏ م وتم نزع الملح من خلائط الإلحاق باستخدام الخلايا ‎Millipore 17 series™‏ (حجم مسام ‎YO)‏ +++( وتم احتضان ‎5٠0‏ مل من الخلايا مع ‎١‏ مل من خليط الإلحاق أو ‎DNA‏ المضاعف التلقائي على الثلج لمدة ‎٠١‏ دقائق في أوعية ‎١07‏ سم لقياس المسامية الكهربية ثم تم عندئذ تعريضها لتبضات باستخدام جهاز ‎Gene Pulser™‏ من ‎(BioRed)‏ عند ‎١.©‏ كيلو قولت/سم؛ و ا
‎١ -‏ - ‎You‏ ملي فاراد. وتم اختبار التحويلات على أجار آ مُكمّل بال ‎tetracyline‏ عند ‎٠١‏ مجم/مل أو ‎ampicillin‏ عند ‎٠٠١‏ مجم/مل. التعبير الوراثي: تم التعبير الوراثي عن ‎GLK‏ من الناقل ‎pTB375NBSE‏ في ‎WA‏ 13121 2.011 لإنتاج بروتين © معاود الارتباط يحتوي على علامة ‎6-His‏ مجاورة مباشرةٍ للميثيونين الخاص بالطرف ‎Sass N‏ لذلك» فإن هناك ‎Jib‏ آخر مناسب هو ‎pET21(+)DNA‏ من ‎Novagen‏ رقم المجموعة 697703. وتم استخدام علامة ‎6-His‏ للسماح بتنقية البروتين الناتج من عودة الارتباط في عمود محشو ب ‎nickel-nitrilotriacetic acid agarose‏ والمتوفر لدى ‎Qiagen‏ (مجموعة رقم ‎١٠9١‏ ). ثم التعبير وراثيًا عن ‎GLKRP‏ من الناقل ‎pFLAG CTC (IBI Kodak)‏ في خلايا 3121 ‎«E.coli‏ ‎Ye‏ مما أد ى إلى انتا ‎z‏ بروتين ناتج من عودة ‎I‏ لارتباط يحتوي على علاوة ‎FLAG‏ للطرف ©. وتمت تنقية البروتين ‎Wane‏ بالتبادل الأيوني ب ‎DEAE‏ حيث تلى ذلك استخدام علامة ‎FLAG‏ للتنقية النهائية على عمود ألفة مناعية ‎M‏ مضاد ‎FLAG‏ مشترى ‎Sigma-Aldrich‏ (رقم المجموعة ‎-(A1205‏ ‏) ( اختبار تحمل ‎glucose‏ عن طريق الفم (0611).
‎Zucken ‏عن طريق الفم على جرذان واعية سمينة من نوع‎ glucose ‏تم إجراء اختبارات تحمل‎ ١٠ ‏أسبوعًا ) تتم تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون (دهن 0 كيلو‎ ١ ‏و‎ ٠ ‏(يتراوح عمرها بين‎ ‏كالوري) لمدة أسبوعين قبل بدء الاختبار. وتم منع الطعام والشراب عن الحيوانات قبل الاختبار‎ ‏دقيقة من الإعطاء عن‎ ١7١ ‏بساعتين. وتم إعطاء مركب اختبار أو ناقل عن طريق الفم قبل‎ ١ ‏في‎ glucose ‏كجم من وزن الجسم. وتم قياس مستوى‎ fan ١ ‏بجرعة‎ glucose ‏طريق الفم لمحلول‎
‏اد
-وا© - لدم باستخدام مقياس جلوكوز ‎Accucheck‏ من عينات مستنزفة من الذيل مأخوذة من نقاط زمنية مختلفة قبل وبعد إعطاء ‎glucose‏ (فترة زمنية ‎٠١‏ دقيقة). وتم إنشاء منحنى للزمن مقابل مستويات جلوكوز الدم وحساب المساحة تحت المنحنى ‎(AUC)‏ لمدة ‎١٠١‏ دقيقة (تم اعتبار وقت إعطاء ‎glucose‏ هو الزمن صفر). وتم تحديد النسبة المئوية للتقليل في انحراف ‎glucose‏ باستخدام ‎AUC‏ ‏5 في مجموعة الناقل _ المقارنة وكانت صفرا . ولمركبات الاختراع - بصفة عامّة - فاعلية في تنشيط ‎glucose‏ لها ‎ECs‏ أقل من حوالي ‎١‏ ‏ميكرومولار وأقل بصفة عامة من حوالي ‎5٠٠0‏ نانومولار. وعلى سبيل المثال؛ يوجد في مثال مرجعي 7 ‎ECso‏ تبلغ ‎©١‏ نانومتر. وقد أظهر مثال مرجعي ¥ نشاطًا يبلغ 754 في 0017 عند ‎١ ٠‏ مجم/كجم. ‎٠١‏ المراجع: ‎Printz, R.
L., Magnuson, M.
A. and Granner, D.
K. (1993) Annual Review of‏ 1 ‎Nutrition 13, 463-96‏ ‎DeFronzo, R.
A. (1988) Diabetes 37, 667-87‏ 2 ‎Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S.,‏ 3 ‎١ Stoffel, M., Takeda, J. and Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328,‏ 697-702 ‎Bell, G.I, Pilkis, S.
J., Weber, I.
T. and Polonsky, K.
S. (1996) Annual Review of‏ 4 ‎Physiology 58, 171-86‏
اللا ‎Velho, G., Petersen, K.
F., Perseghin, G., Hwang, J.
H., Rothman, D.
L., Pueyo, M.‏ 5 ‎E., Cline, G.
W., Froguel, P. and Shulman, G.
I. (1996) Journal of Clinical‏ ‎Investigation 98, 1755-61‏ ‎Christesen, H.
B., Jacobsen, B.
B., Odili, S., Buettger, C., Cuesta-Munoz, A.,‏ 6 ‎Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M.
A., Shiota, C., Matschinsky,‏ © ‎F.
M. and Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6‏ ‎6a Gloyn, A.L., Noordam, K., Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S., Lam, WW K.,‏ ‎Campbell, I.
W., Midgley, P., Shiota, C., Buettger, C., Magnuson, M.A.,‏ ‎Matschinsky, F.M., and Hattersley, A.T.; Diabetes 52: 2433-2440‏ ‎Buchs, A., Stanley, C.‏ مخ ‎١ Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta,‏ 7 ‎A., Thornton, P.
S., Permutt, M.
A., Matschinsky, F.
M. and Herold, K.
C. (1998)‏ ‎New England Journal of Medicine 338, 226-30‏ ‎Caro, J.
F., Triester, S., Patel, V.
K., Tapscott, E.
B., Frazier, N.
L. and Dohm, G.‏ 8 ‎L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22‏ ‎Fanelli, B., Stephan,‏ .ا .5 ‎YDesai, U.
J., Slosberg, E.
D., Boettcher, 3. R., Caplan,‏ 9 ‎Z., Gunther, V.
J., Kaleko, M. and Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95‏ ‎Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, T.
L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J.,‏ 10 ‎Grippo, J.
F., Magnuson, M.
A. and Cherrington, A.
D. (2001) Diabetes 50, 622-9‏ ‎Yeo‏
- YY) - 11 Ferre, T., Pujol, A, Riu, E., Bosch, F. and Valera, A. (1996) Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30 12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. and Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8 13 © Moore, M. C., Davis, 5. N., Mann, 5. L. and Cherrington, A. D. (2001) Diabetes
Care 24, 1882-7 14 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. and Blazquez, E. (2002)
Journal of Neurochemistry 80, 45-53
Lynch, R. M,, Tompkins, L. S., Brooks, 11. L., Dunn-Meynell, A. A. and Levin, B. ١ 2. (2000) Diabetes 49, 693-700 16 Roncero, I, Alvarez, E., Vazquez, P. and Blazquez, E. (2000) Journal of
Neurochemistry 74, 1848-57 17 Yang, X. ‏.ل‎ Kow, L. M., Funabashi, 1. and Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772 18 Y&chuit, F. ©. Huypens, P., Heimberg, H. and Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11 19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25, supplement 5, S68-S72.
Yon
Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. and Blazquez, E. (1 996)
Journal of Neurochemistry 66, 920-7 21 Mobbs, C. V.,Kow, L. M. and Yang, X. J. (2001 ) American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-54 22 © Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. and Routh, V. H. (1999) American Journal of
Physiology 276, R1223-31 23 Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. and Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5 24 Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. and Ashford, M. L. ١ (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8
Levin, 3. E. and Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53 26 Levin, B. E., Govek, E. K. and Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9 27 Levin, 3. E.,, Brown, K. L. and Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, ١293-0 28 Rowe, I. C., Boden, P. R. and Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77
Yeon
- لم 29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. and Shiraishi, T. (1985)
Life Sciences 37, 2475-82
Kurata, K., Fujimoto, ‏.كا‎ and Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical &
Experimental 38, 46-51 31 © Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. and Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20 32 Jetton T.L., Liang Y., Pettepher C.C., Zimmerman E.C., Cox F.G., Horvath K_,
Matschinsky F.M., and Magnuson M.A., J. Biol. Chem., Feb 1994; 269: 3641 - 3654 33 ١ Reimann F. and Gribble F. M., Diabetes 2002 51: 2757-2763 34 Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S., Rajotte R. V., Bryer-Ash
M., Boylan M. O., Wolfe M. ‏اا‎ Kieffer T. J., Science, Vol 290, Issue 5498, 1959 - 1962, 8 December 2000
Yeon

Claims (1)

  1. ‎TYE -‏ - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ المركب : ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]Joxy}-5-{[(1 S)-1-methyl-2- Y‏ ‎(methyloxy)ethylJoxy }-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide 1‏ ¢ أو ملح منه مقبول صيدليا . ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yljoxy}-5-{[(1S)-1 -methyl-2- Y‏ ‎(methyloxy)ethylJoxy }-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide 1‏ ؛ أو ملح مقبول صيداليا منه معا مع مخفف ‎diluent‏ أو حامل ‎carrier‏ مقبول صيداليا. ‎١‏ “-أستخدام مقدار فعال وفقا لعنصر الحماية (7) في تصنيع دواء لعلاج أمراض الذي "| يسببه تأثير ‎GLK‏ ‎١‏ ؛- أستخدام مركب وفقا لعنصر الحماية )7( ؛ حيث أن المرض الذي يسببه تأثير ‎GLK‏ ‎Y‏ هو الداء السكري ‎diabetes‏ من النوع ‎١‏ . ‎le -* ١‏ لتحضير المركب ‎3-{[5-(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl] oxy}-5-{[(1S)-1-methyl-2- Y‏ ‎(methyloxy)ethylloxy } -N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide 1‏ ¢ أو ملح منه متضمن تفاعل ‎3-hydroxy-5- {[ (1 S)-1 -methyl-2-(methyloxy)ethyl]oxy}-N-(5-methylpyrazin- °‏ ‎Yeon‏
    - ¥Yo - 2-yl)benzamide 1 ‏ل مع‎ 2-(azetidin-l-ylcarbonyl)-5-chloropyrazine A : ‏لتشكيل‎ 9 3- {[5-(azetidin-l-ylcarbonyl)pyrazin-2-ylJoxy }-5- {[(1S)-1-methyl-2- Ye (methyloxy)ethyl]oxy }-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide ١ ‏وتكوين ملح أختياريا منه.‎ VY
    Yeo
SA06270215A 2005-07-09 2006-07-09 مشتقات بنزاميد أريل غير متجانسة للإستخدام كمنشطات glk في علاج أمراض السكر SA06270215B1 (ar)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0514173A GB0514173D0 (en) 2005-07-09 2005-07-09 Chemical compounds
GB0516297A GB0516297D0 (en) 2005-08-09 2005-08-09 Chemical compounds
GB0523862A GB0523862D0 (en) 2005-11-24 2005-11-24 Chemical compounds
GB0524589A GB0524589D0 (en) 2005-12-02 2005-12-02 Chemical compounds
GB0607977A GB0607977D0 (en) 2006-04-22 2006-04-22 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270215B1 true SA06270215B1 (ar) 2010-06-23

Family

ID=36809156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270215A SA06270215B1 (ar) 2005-07-09 2006-07-09 مشتقات بنزاميد أريل غير متجانسة للإستخدام كمنشطات glk في علاج أمراض السكر

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7642259B2 (ar)
EP (4) EP2305674A1 (ar)
JP (4) JP4651714B2 (ar)
KR (2) KR20110084339A (ar)
AR (1) AR055074A1 (ar)
AU (2) AU2006268406C1 (ar)
BR (3) BRPI0622261A2 (ar)
CA (1) CA2614746C (ar)
EC (1) ECSP088164A (ar)
ES (1) ES2397648T3 (ar)
HK (1) HK1116769A1 (ar)
IL (2) IL188059A0 (ar)
MX (1) MX2008000172A (ar)
MY (1) MY147749A (ar)
NO (1) NO20076658L (ar)
NZ (4) NZ575514A (ar)
SA (1) SA06270215B1 (ar)
TW (1) TW200730174A (ar)
UY (1) UY29656A1 (ar)
WO (1) WO2007007041A1 (ar)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070007103A (ko) * 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ575514A (en) * 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7910747B2 (en) * 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
EP2046755A2 (en) 2006-07-24 2009-04-15 F. Hoffmann-Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0721143A2 (pt) * 2006-12-21 2014-03-11 Astrazeneca Ab Forma cristalina do composto processo para a formação da mesma, uso de um composto, método para tratar doenças mediadas por ativador de glicocinase
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8222285B2 (en) 2007-06-11 2012-07-17 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy substituted phenylamide glucokinase activators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2008310097B2 (en) * 2007-10-09 2013-05-16 Merck Patent Gmbh Pyridine derivatives useful as glucokinase activators
US8236824B2 (en) 2007-10-09 2012-08-07 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung N-(pyrazole-3-yl)-benzamide derivatives as glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
EP2324028A2 (en) 2008-08-04 2011-05-25 AstraZeneca AB Therapeutic agents 414
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011095997A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Advinus Therapeutics Private Limited Benzamide compounds as glucokinase activators and their pharmaceutical application
WO2011135355A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Astrazeneca Ab 3-{ [5 -(azetidin-1-ylcarbonyl)pyrazin-2 -yl] oxy} -5-{ [(1s) -2 -hydroxy- 1 -methylethyl]oxy} -n- (5 -methylpyrazin-2-) benzamid monohydrate
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012007758A2 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
CA2903572A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-23 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
US9243001B2 (en) * 2013-03-15 2016-01-26 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
JP7072557B2 (ja) 2016-07-22 2022-05-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー グルコキナーゼ活性化剤およびその使用方法
AU2022384750A1 (en) 2021-09-02 2024-04-18 Conduit Uk Management Ltd Therapeutic cocrystals of 3-{[5-(azetidine-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-{[(1 s)-1 -methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy)-n-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) * 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) * 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
FR1526074A (fr) 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
GB1352415A (en) 1970-05-03 1974-05-08 Boots Co Ltd Esters of substituted nicotine acids
FR2088019A1 (en) 1970-05-08 1972-01-07 Rabot Ets David Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active
CS173097B1 (ar) 1972-12-01 1977-02-28
GB1400540A (en) * 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) * 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) * 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
JPS5734314B2 (ar) 1973-12-22 1982-07-22
GB1561350A (en) 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
GB1588242A (en) 1977-10-28 1981-04-23 May & Baker Ltd N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
US4474792A (en) * 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
JPS5721320A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level depressing agent
JPS5775962A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Shionogi & Co Ltd 2-alkoxybenzamide derivative
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPS61205937A (ja) 1985-03-09 1986-09-12 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS62158252A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3822449A1 (de) 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
JPH04300832A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有　　　　　　　　　　　効成分とするロイコトリエン拮抗剤
JPH04300874A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5466715A (en) * 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
JPH0627025A (ja) 1992-07-06 1994-02-04 Toto Ltd 分子認識機能膜及びこれを用いたセンサー
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5661153A (en) * 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5792109A (en) 1994-09-01 1998-08-11 Leland L. Ladd Irrigation pump and system
JPH08143565A (ja) 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物
US5510478A (en) * 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) * 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPH08301760A (ja) 1995-05-10 1996-11-19 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
US5712270A (en) * 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
CA2295239A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
WO1999000359A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de noyau aromatique
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114483A (en) 1997-08-27 2000-09-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of olefins
JP4398585B2 (ja) 1997-11-12 2010-01-13 有限会社ケムフィズ レチノイドレセプター作用剤
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
US6200995B1 (en) * 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
DE19816780A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197798B1 (en) * 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
DK1169312T3 (da) 1999-03-29 2005-01-31 Hoffmann La Roche Glucokinaseaktivatorer
RU2242469C2 (ru) * 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
AU1917201A (en) * 1999-11-18 2001-05-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
WO2001064642A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
AU7049401A (en) * 2000-05-03 2001-11-12 Hoffmann La Roche Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
RU2276137C2 (ru) * 2000-11-22 2006-05-10 Астеллас Фарма Инк. Замещенные производные бензола или их соли, фармацевтическая композиция на их основе
PT1341774E (pt) * 2000-12-06 2006-05-31 Hoffmann La Roche Activadores heteroaromaticos, fundidos de glicocinase
GB0031301D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Ici Plc Process for the production of fluoromethyl hexafluoroisopropyl ether
CA2432713C (en) * 2000-12-22 2009-10-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
US20040077697A1 (en) 2001-02-02 2004-04-22 Hiroyuki Koshio 2-Acylaminothiazole derivative or its salt
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA04001253A (es) * 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
DE10161765A1 (de) * 2001-12-15 2003-07-03 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Phenylderivate
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
BR0215212A (pt) 2001-12-21 2004-12-07 Novo Nordisk As Ativador de carboxamida ou sulfonamida de glicoquinase, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP4419571B2 (ja) 2002-03-26 2010-02-24 萬有製薬株式会社 新規アミノベンズアミド誘導体
JP4091600B2 (ja) 2002-04-26 2008-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミド及びグルコキナーゼ活性化物質としてのその使用
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
JPWO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA05009059A (es) 2003-02-26 2005-10-19 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de heteroarilcarbamoilbenceno.
BRPI0408332A (pt) 2003-03-14 2006-03-21 Ono Pharmaceutical Co derivados heterocìclicos contendo nitrogênio e medicamentos contendo os mesmos como ingrediente ativo
WO2005028452A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
GB0325402D0 (en) * 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
GB0327760D0 (en) * 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0327761D0 (en) * 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0328178D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
KR20060105872A (ko) 2003-12-29 2006-10-11 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체
AU2005214137B2 (en) * 2004-02-18 2008-05-29 Astrazeneca Ab Compounds
KR20070007103A (ko) * 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도
CA2560286A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
CN101775013A (zh) 2004-09-13 2010-07-14 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006040527A1 (en) * 2004-10-16 2006-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
JP5033119B2 (ja) 2005-04-25 2012-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナーゼ阻害剤としての新規アザ複素環化合物
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ575514A (en) * 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
US20080234273A1 (en) * 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
JP2009508832A (ja) * 2005-09-16 2009-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ グルコキナーゼ活性化剤としてのヘテロ二環式化合物
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
BRPI0721143A2 (pt) * 2006-12-21 2014-03-11 Astrazeneca Ab Forma cristalina do composto processo para a formação da mesma, uso de um composto, método para tratar doenças mediadas por ativador de glicocinase

Also Published As

Publication number Publication date
US7842694B2 (en) 2010-11-30
EP2301935A1 (en) 2011-03-30
US20090118159A1 (en) 2009-05-07
AU2006268406B2 (en) 2010-09-16
MX2008000172A (es) 2008-04-04
JP4651714B2 (ja) 2011-03-16
AR055074A1 (es) 2007-08-01
BRPI0622262A2 (pt) 2011-08-09
MY147749A (en) 2013-01-15
US20090264336A1 (en) 2009-10-22
TW200730174A (en) 2007-08-16
JP2009263390A (ja) 2009-11-12
ECSP088164A (es) 2008-03-26
EP1902052A1 (en) 2008-03-26
AU2010235903A1 (en) 2010-11-11
UY29656A1 (es) 2007-02-28
WO2007007041A1 (en) 2007-01-18
HK1116769A1 (en) 2009-01-02
AU2006268406C1 (en) 2011-02-24
NZ564608A (en) 2009-09-25
US7642259B2 (en) 2010-01-05
KR20080031355A (ko) 2008-04-08
BRPI0613570A8 (pt) 2017-12-26
US20090111790A1 (en) 2009-04-30
CA2614746A1 (en) 2007-01-18
JP2009500443A (ja) 2009-01-08
KR20110084339A (ko) 2011-07-21
NZ575514A (en) 2009-11-27
BRPI0613570A2 (pt) 2010-07-06
BRPI0613570B8 (pt) 2021-05-25
US20090029905A1 (en) 2009-01-29
AU2006268406A1 (en) 2007-01-18
JP2009215321A (ja) 2009-09-24
US7977328B2 (en) 2011-07-12
BRPI0613570B1 (pt) 2020-02-18
CA2614746C (en) 2011-05-10
EP2301929A1 (en) 2011-03-30
US7642263B2 (en) 2010-01-05
AU2010235903B2 (en) 2012-07-05
IL215102A0 (en) 2011-10-31
ES2397648T3 (es) 2013-03-08
IL188059A0 (en) 2008-03-20
NZ575512A (en) 2009-11-27
KR101346902B1 (ko) 2014-01-02
NZ575513A (en) 2009-11-27
JP2009215320A (ja) 2009-09-24
JP4651729B2 (ja) 2011-03-16
BRPI0622261A2 (pt) 2011-08-09
NO20076658L (no) 2008-04-04
EP1902052B1 (en) 2012-11-28
EP2305674A1 (en) 2011-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270215B1 (ar) مشتقات بنزاميد أريل غير متجانسة للإستخدام كمنشطات glk في علاج أمراض السكر
JP4673429B2 (ja) グルコキナーゼ（ｇｌｋ）活性化剤としてのベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物
US20110053910A1 (en) 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
JP2009504621A (ja) 糖尿病の処置のためのヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
EP1992623A1 (en) Heteroaryl benzamide derivative for use as GLK activator in the treatment of diabetes
MX2007014784A (es) Derivados de benzoamida de heteroarilo para utilizarse como activadores glk en el tratamiento de diabetes.
EP3121177A1 (en) Combinations of trpv4 antagonists
EA039607B1 (ru) Бензодиазолиевые соединения в качестве ингибиторов enac
JP2014024838A (ja) 縮合複素環化合物を有効成分として含有する血糖低下作用薬
CN101018773A (zh) 在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物
CN101258150A (zh) 在治疗糖尿病中用作glk活化剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物