MX2007014784A - Derivados de benzoamida de heteroarilo para utilizarse como activadores glk en el tratamiento de diabetes. - Google Patents

Derivados de benzoamida de heteroarilo para utilizarse como activadores glk en el tratamiento de diabetes.

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MX2007014784A
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Abstract

Compuestos de la formula (I) en donde R1, R4, HET-1 y HET-2 son tal como se describe en la especificacion, y sus sales o profarmacos, son activadores de glucocinasa y por lo tanto son utiles en el tratamiento, por ejemplo, de diabetes tipo 2. Tambien se describen procesos para preparar compuestos de la formula (I).

Description

DERIVADOS DE BENZOAMIDA DE HETEROARILO PARA UTILIZARSE COMO ACTIVADORES GLK EN EL TRATAMIENTO DE DIABETES Campo de la Invención La presente invención se refiere a un grupo de compuestos heterocíclicos de amino de benzoilo los cuales son útiles en el tratamiento de prevención de una enfermedad o condición médica transmitida a través de glucocinasa (GLK ó GK), que conduce a un valor de umbral de glucosa disminuido para secreción de insulina. Además se anticipa que los compuestos disminuyen la glucosa en la sangre, incrementando la captación de glucosa hepática. Dichos compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de diabetes Tipo 2 y obesidad. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a métodos de tratamiento de enfermedades transmitidas por GLK utilizando los compuestos. En la célula-ß pancreática y en las células parénquimales hepáticas, el principal transportador de glucosa de membrana de plasma es GLUT2. Bajo concentraciones de glucosa fisiológicas, el rango en el cual GLUT2 transporta glucosa a través de la membrana, no es un rango que se limita al rango general de la captación de glucosa en estas células. El rango de captación de glucosa se limita por el rango de fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato (G-6-P) el cual es catalizado por glucocinasa (GLK) [1]. GLK tiene un Km superior (6-10 mM) para glucosa y no es inhibido por concentraciones fisiológicas de G-6-P [1]. La expresión GLK se limita a algunos tejidos y tipos de células, más notablemente células-ß pancreáticas y células hepáticas (hepatocitos) [1]. En estas células, la actividad GLK es baleada limitando la utilización de glucosa y por consiguiente regula el grado de secreción de insulina inducida por glucosa y síntesis de glucógeno hepático. Estos procesos son importantes en la manutención de la homeostasis de glucosa en todo el cuerpo y ambos son disfuncionales en diabetes [2]. En un sub-tipo de diabetes, la Diabetes de Generación en la Madurez del Tipo Young 2 (MODY-2), la diabetes es originada por una pérdida GLK de mutaciones de función [3, 4]. La hipergiucemia en pacientes MODY-2 resulta de la utilización defectuosa de glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización defectuosa de glucosa en el páncreas de pacientes MODY-2, da como resultado un valor de umbral elevado para la secreción de insulina estimulada por glucosa. En forma inversa, mutaciones de activación rara de GLK, reducen este valor de umbral dando como resultado hiperinsulinismo familiar [6, 6a, 7]. Además de la actividad GLK reducida observada en diabéticos MODY-2, la actividad de glucocinasa hepática también es disminuida en diabéticos tipo 2 [8]. En forma importante, la sobre-expresión selectiva global o hepática de GLK, previene o invierte el desarrollo del fenotipo de diabetes tanto en modelos por dieta y genéticos de la enfermedad [9-12]. Además, el tratamiento agudo de diabéticos tipo 2 con fluctuosa, mejora la tolerancia a glucosa a través de la estimulación de utilización de glucosa hepática [13]. Se considera que este efecto será transmitido a través de un incremento inducido por fluctuosa en la actividad GLK citosólica en el hepatocito, a través del mecanismo que se describe más adelante [13]. La actividad GLK hepática es inhibida a través de la asociación con la proteína reguladora GLK (GLKRP). El complejo GLK/GLKRP se estabiliza mediante enlace fructuosa-6-fosfato (F6P) al GLKRP, y se desestabiliza mediante el desplazamiento de este fosfato de azúcar a través de fructuosa-1-fosfato (FIP). Se genera FIP mediante fosforilación de fructuosa en la dieta transmitida por fructocinasa. En consecuencia, la integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad GLK hepática es regulada en una forma nutricionalmente dependiente ya que F6P es dominante en el estado post-absorción, en tanto que F1P predomina en el estado post-prandial. En contraste con el hepatocito, la célula-ß pancreática expresa GLK en la ausencia de GLKRP. Por consiguiente, la actividad GLK de célula-ß es regulada extensamente por la disponibilidad de su substrato, glucosa.
Las moléculas pequeñas pueden activar GLK ya sea directamente o a través de la desestabilización del complejo GLK/ GLKRP. La primera clase de compuestos se anticipa que estimula la utilización de glucosa tanto en el hígado como en el páncreas, en tanto que los últimos se anticipa que actúan selectivamente en el hígado Sin embargo, los compuestos con cualquier perfil se anticipa que serán de beneficio terapéutico en el tratamiento de diabetes Tipo 2, ya que esta enfermedad está caracterizada por una utilización defectuosa de glucosa en ambos tejidos. Los canales GLK, GLKRP y KATP se expresan en neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante en la regulación del equilibrio de energía y control de ingesta de alimentos [14-18]. Estas neuronas han mostrado expresar neuropéptidos oréxticos y anoréxticos [15, 19, 20], y se supone que son neuronas de detección de glucosa dentro del hipotálamo, las cuales ya sea son inhibidas o excitadas por cambios en las concentraciones de glucosa ambiental [17, 19, 21, 22]. La capacidad de estas neuronas para detectar cambios en los niveles de glucosa es defectuosa en una variedad de modelos de obesidad genética y experimentalmente inducidos [23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv) de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de glucocinasa, estimulan la ingesta de alimentos en ratas delgadas [29, 30]. En contraste, la infusión icv de glucosa suprime la alimentación [31]. Por lo tanto, los activadores de molécula pequeña de GLK pueden disminuir la ingesta de alimentos y la ganancia de peso a través de efectos centrales en GLK. Por consiguiente, los activadores GLK pueden ser de uso terapéutico en el tratamiento de trastornos de alimentación, incluyendo obesidad, además de diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o sinérgicos a los efectos de los mismos compuestos que actúan en el hígado y/o páncreas en la normalización de homeostasis de glucosa, para el tratamiento de diabetes Tipo 2. Por lo tanto el sistema GLK/ GLKRP puede ser descrito como un objetivo de "Diabesidad" potencial (benéfico tanto en Diabetes como Obesidad). GLK también se expresa en células entero-endocrinas específicas en donde se considera que controla la secreción sensitiva de glucosa de los péptidos de incretina GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (Péptido-1 Tipo glucagon) de células-K y células-L de intestino respectivamente (32, 33, 34). Por consiguiente, los activadores de molécula pequeña de GLK pueden tener efectos benéficos adicionales en la secreción de insulina, función de célula-b y supervivencia y peso corporal como una consecuencia de estimulación de secreción GIP y GLP-1 a partir de estas células entero-endocrinas. En las Publicaciones WO00/58293 y WO01/44216 (Roche), se describe una serie de compuestos de bencilcarbamoilo como activadores de glucocinasa. El mecanismo a través del cual dichos compuestos activan GLK es evaluado midiendo el efecto directo de los compuestos en un ensayo en donde la actividad GLK se enlaza a la producción NADH, lo cual a su vez se mide ópticamente - ver detalle del ensayo in vitro descritos más adelante. Los compuestos de la presente invención pueden activar directamente GLK o pueden activar GLK inhibiendo la interacción de GLKRP con GLK. Se han descrito activadores GLK adicionales en la publicación WO03/095438 (fenilacetamidas sustituidas, Roche), WO03/055482 (derivados de carboxamida y sulfonamida, Novo Nordisk), WO2004/002481 (derivados de arilcarbonilo, Novo Nordisk), y en WO03/080585 (benzoilaminoheterociclos substituidos con amino, Banyu). Nuestra solicitud Internacional Número: WO03/000267, describe un grupo de ácidos carboxílicos de piridil amino benzoilo los cuales son activadores de la glucocinasa de enzimas (GLK). Nuestra Solicitud Internacional Número: WO 2005/054233, describe un grupo de ácidos carboxílicos de piridil amino benzoilo los cuales son substituidos en el anillo fenilo por diéteres benzofusionados enlazados con oxi para compuestos tales como ácido 6-{[(3-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-iloxi)-5-{[1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}piridina-3-carboxílico y ácido 6-{[(3-(1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-{[(1 S)-1- metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}piridina-3-carboxílico. La presente invención excluye ácidos carboxílicos de piridil amino benzoilo. Nuestra Solicitud Internacional Número: WO03/015774 describe compuestos de la fórmula (A): (A) en donde R3 es un heterociclo substituido además de un piridilo substituido con ácido carboxílico. La Solicitud Internacional WO2004/076420 (Banyu) describe compuestos los cuales son generalmente un sub-grupo de los descritos en la publicación WO03/015774, en donde por ejemplo, R1 es un éter alquílico (substituido) y R2 es fenoxi (substituido). Hemos descubierto sorprendentemente un pequeño grupo de compuestos, generalmente un sub-grupo seleccionado de los que se describen en la publicación WO 03/015774, los cuales generalmente tienen una potencia superior para la enzima GLK, y propiedades físicas más convenientes, incluyendo, por ejemplo, mayor solubilidad acuosa, mayor permeabilidad y/o enlace de proteína de plasma inferior. En consecuencia, los compuestos que tienen un equilibrio de estas propiedades puede esperarse que desplieguen niveles de fármaco libres de plasma mayores y una eficacia in vivo superior después de la dosificación oral, tal como se determina, por ejemplo, mediante la actividad en Pruebas de Tolerancia de Glucosa Oral (OGTTs). Por consiguiente, este grupo de compuestos puede esperarse que proporcione una exposición oral superior a una dosis inferior, y por consiguiente sea particularmente adecuada para utilizarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición médica transmitida a través de GLK. Los compuestos de la presente invención también pueden tener una potencia superior y/o propiedades físicas convenientes (tal como se describe anteriormente) y/o perfiles de toxicidad favorables y/o perfiles metabólicos favorables en comparación con otros activadores GLK conocidos en la técnica, así como los que se describen en la publicación WO 03/015774. Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I): (i) en donde: R1 es seleccionado de isopropilo, but-2-ilo, 1,1,1- trifluoroprop-2-ilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, but-1 -in-3-ilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, hidroxibut-3-ilo, 1 -hidroxibut-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, 1-metoxibut-2-ilo, 2-hidroxiprop-1 -ilo, 2-metoxiprop-1 -ilo, 2-hidroxi but-1 -ilo, 2-metoxibut-1 -ilo, 1 -fluorometoxiprop-2-ilo, 1,1-difluorometoxiprop-2-ilo y 1 -trifluorometoxiprop-2-ilo; HET-1 es un anillo heteroarilo enlazado-C de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en la posición-2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; en donde el anillo es opcionalmente substituido sobre cualquier átomo de nitrógeno a través de un substituyente seleccionado de R7 y/o en cualquier átomo de carbono disponible a través de 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R6; HET-2 es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros fusionado al anillo benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N (siempre que no existan enlaces O-O, S-O ó S-S dentro del anillo), en donde cualquier átomo de carbono o azufre de anillo pueda ser oxidado opcionalmente y en donde HET-2 sea substituido opcionalmente en cualquier átomo de nitrógeno por un substituyente seleccionado de R2 y/o en cualquier átomo de carbono disponible mediante 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R3; R2 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, bencilo, (1 -4C)alquilcarbonilo, (1-4C)alquilsulfonilo, hidroxi(1-4C)alquilo y (1 -4C)alcoxi(1 -4C)alquilo; R3 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1 -4C)alcoxi, hidroxi, fluoroo y cloro; \ R4 es seleccionado de hidrógeno, fluoroo y cloro; R6 es seleccionado independientemente de (1-4C)alquilo, halo, hidroxi(1-4C)alquilo, (1 -4C)alcoxi(1 -4C)alquilo, (1- 4C)alquilS(O)p(1-4C)alquilo, amino(1 -4C)alquilo, (1- 4C)alquilamino(1 -4C)alquilo, di(1 -4C)alquilamino(1 -4C)alquilo y HET-3; R7 es seleccionado independientemente de (1 -4C)alquilo, hidroxi(1-4C)alquilo, (1 -4C)alcoxi(1 -4C)alquilo, (1- 4C)alquilS(O)p(1-4C)alquilo, amino(1 -4C)alquilo, (1- 4C)alquilamino(1 -4C)alquilo, di(1-4C)alquilamino(1 -4C)alquilo y HET-3; HET-3 es un anillo heteroarilo no substituido enlazado con C- ó N-, de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, N y S; p es (independientemente de cada surgimiento) 0, 1 ó 2; o una sal o pro-fármaco del mismo. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en donde R1 es seleccionado de isopropilo, but- 2-ilo, 1 ,1 ,1-trifluoroprop-2-ilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, but-1-in-3-ilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, hidroxibut-3-ilo, 1 -hidroxibut-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, 1-metoxibut-2-ilo, 1 -fluorometoxiprop-2-ilo, 1,1-difluorometoxiprop-2-ilo y 1 -trifluorometoxiprop-2-ilo. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) tal como se definió anteriormente en donde R1 es seleccionado de isopropilo, 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, but-1 -in-3-ilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, hidroxibut-3-ilo, tetrahidrofuranilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 1 -fluorometoxiprop-2-ilo, 1,1-difluorometoxiprop-2-¡lo y 1-trifluorometoxiprop-2-ilo; y R2 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo y bencilo. Quedará entendido que HET-2 puede ser un sistema de anillo insaturado (incluyendo aromático cuando sea posible), parcial o completamente saturado. Quedará entendido que R2 puede encontrarse en cualquier átomo de nitrógeno, de modo que si existe más de un átomo de nitrógeno en el anillo HET-2, cualquiera o todos pueden ser substituidos por el grupo R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siempre que el nitrógeno substituido no sea cuaternizado por esto. Quedará entendido que R3 puede encontrarse en cualquiera o todos los átomos de carbono disponibles en el anillo heterocíclico; cada átomo de carbono puede ser substituido con 1 ó 2 grupos R3 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siempre que la estructura formada de esta manera sea estable (por ejemplo, no se pretende cubrir la substitución gem-dihidroxi). Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales las cuales están dentro del ámbito de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables son preferidas aunque pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en aislamiento o purificación de compuestos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) tal como se definió anteriormente o a una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) tal como se definió anteriormente o a un pro-fármaco de los mismos. Los ejemplos adecuados de pro-fármacos de compuestos de la fórmula (I) incluyen esteres hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (I). Por consiguiente en otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) tal como se definió anteriormente o a un éster hidrolizable in vivo del mismo. En la presente especificación, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada. Sin embargo las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena recta y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como f-butilo son específicos únicamente para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, "(1 -4C)alquilo" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y í-butilo. Aplica una convención análoga a otros términos genéricos. Para evitar cualquier duda, la referencia al grupo HET-1 que contiene un nitrógeno en la posición-2, pretende referirse a la posición-2 relativa al punto de adhesión de HET-1 al átomo de nitrógeno de amida. Por ejemplo, HET-1 comprende pero no se limita a las siguientes estructuras: Los ejemplos adecuados de HET-1, tal como un anillo heteroarilo enlazado-C de 5 ó 6 miembros tal como se definió anteriormente, incluyen tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo. Los valores adecuados para el sistema bicíclico formados por HET-2 fusionado al anillo benzo incluyen aquellos en donde HET-2 es furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolilo, 1,4-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piranilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, homotiomorfolinilo, oxatianilo y homooxatianilo. Los valores adecuados adicionales incluyen aquellos en donde HET-2 es oxatiazepinilo, dihidrotienilo, dihidrofurilo y piperidinilo. Los valores aún adecuados incluyen aquellos en donde HET-2 es seleccionado de furilo, tienilo, dihidrotienilo, dihidrofurilo, piperidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, morfilinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, homotiomorfolinilo, oxatiazepinilo, oxatianilo y homooxatianilo. Los valores adecuados adicionales incluyen sistemas de anillo en donde uno o más átomos de carbono en el anillo HET-2 han sido oxidados a un grupo carbonilo, y/o en donde uno o más átomos de azufre en el anillo HET-2 han sido oxidados a un grupo S(O) ó S(O)2. Quedará entendido que las referencias en la presente invención al sistema formado mediante HET-2 fusionado al anillo benzo, cuando HET-2 es 1 ,3-dioxolilo pretende referirse a la siguiente estructura: Quedará entendido que las referencias de la presente invención al sistema formado por HET-2 fusionado al anillo benzo, en donde HET-2 es 1 ,4-dioxolanilo, pretenden referirse a la siguiente estructura: Por ejemplo, los valores adecuados para el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo, incluyen los siguientes (en donde cada R2a es hidrógeno o es seleccionado de R2 tal como se definió anteriormente, R3a es hidrógeno o es seleccionado R3 tal como se definió anteriormente y cada R4 es tal como se definió anteriormente): Un ejemplo adicional es: Los ejemplos adicionales incluyen: En otro aspecto, el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es seleccionado de las fórmulas A a M (en donde R2a es hidrógeno o es seleccionado de R2 tal como se definió anteriormente, R3a es hidrógeno o es seleccionado de R3 tal como se definió anteriormente y cada R4 es tal como se definió anteriormente).
M En un aspecto, el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es seleccionado de: particularmente cuando R2a es hidrógeno o es metilo y R4 es tal como se definió anteriormente, por ejemplo, R4 es hidrógeno o fluoroo, o por ejemplo, R4 es hidrógeno. En otro aspecto, el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es seleccionado de: particularmente, cuando ambos R3a son hidrógeno, R2a es hidrógeno o es metilo y R4 es tal como se definió anteriormente, por ejemplo, R4 es hidrógeno o fluoroo, o por ejemplo, R4 es hidrógeno. En una modalidad de este aspecto, el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es de la fórmula E. En otra modalidad de este aspecto, el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es de la fórmula F. En otra modalidad de este aspecto, el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es de la fórmula G. En otra modalidad de este aspecto, el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es de la fórmula H. En otro aspecto, el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es de la fórmula (Z): en donde Rz es hidrógeno o fluoroo, Z1 es CH2 ó NR2a, R2a es hidrógeno o metilo, y Z2 es C( = O) ó SO2. En un aspecto adicional, HET-2 es opcionalmente substituido por un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros fusionado al anillo benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N (siempre que no existan enlaces O-O, S-O ó S-S dentro del anillo), en donde cualquier átomo de carbono o de azufre del anillo pueda ser opcionalmente oxidado, siempre y cuando HET-2 contenga dos heteroátomos de anillo, ambos no son oxígeno (de modo que por ejemplo, HET-2 no es dioxolilo o dioxolanilo).
Se podrá apreciar que, en donde las definiciones de grupos heterocíclicos HET-1 a HET-3 comprenda anillos heteroarilo, los cuales pueden ser substituidos sobre nitrógeno, dicha substitución puede no dar como resultado átomos de nitrógeno cuaternarios cargados o estructuras inestables. Se podrá apreciar que las definiciones de HET-1 a HET-3 no pretenden incluir cualesquiera enlaces O-O, O-S ó S-S. Se podrá apreciar que las definiciones de HET-1 a HET-3 no pretenden incluir estructuras inestables. Los ejemplos de (1 -4C)alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y ter-butilo; los ejemplos de (3- 6C)cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; los ejemplos de halo incluyen fluoroo, cloro, bromo y yodo; los ejemplos de (1 -4C)alquilcarbonilo ¡ncluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo y terbutilcarbonilo; los ejemplos de hidroxi(1 -4C)alquilo incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxiisopropilo y 4-hidroxibutilo; los ejemplos de (1-4C)alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y ter-butoxi; los ejemplos de (1-4C)alcoxi(1 -4C)alquilo incluyen metoximetilo, etoximetilo, ter-butoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, metoxipropilo, 2-metoxipropilo y metoxibutilo; los ejemplos de (1- 4C)alquilS(O)p(1 -4C)alquilo (en donde p es 0, 1 ó 2) incluyen metilsulfinilmetilo, etilsu Ifi n i I meti lo, etilsulfiniletilo, metilsulfinilpropilo, metilsulfinilbutilo, metiisulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, eti Isulfon Metilo, metilsulfonilpropilo, metilsulfonilbutilo, metiltiometilo, etiltiometilo, eti Itioeti lo , metiltiopropilo y metiltiobutilo; los ejemplos de (1-4C)alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo, etilsu If on ilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo terbutilsulfonilo; los ejemplos de amino(1 -4C)alquilo incluyen aminometilo, aminoetilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo, 1 -aminoisopropilo y 4-aminobutilo; los ejemplos de (1 -4C)alquilamino(1 -4C)alquilo incluyen (N-metil)aminometilo, (N-etilo)aminometilo, 1-((N-metil)amino)etilo, 2-((N-metilo)amino)etilo, (N-etil)aminoetilo, (N-metil)aminopropilo y 4-((N-metil)amino)butilo; los ejemplos de d i ( 1 -4C)alquilamino(1 -4C)alquilo incluyen dimetilaminometilo, metil(etil)aminometilo, metil(etil)aminoetilo, (N,N-dietil)aminoetilo, (N,N-dimetil)aminopropilo y (N,N-dimetil)aminobutilo). Quedará entendido que, aunque ciertos de los compuestos de la fórmula (I) definidos anteriormente puedan existir en formas racémicas u ópticamente activas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la presente invención incluye en su definición cualesquiera de dichas formas racémicas u ópticamente activas que posean la propiedad de estimular directamente GLK o inhibir la interacción GLK/GLKRP. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante síntesis de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de la forma racémica. También quedará entendido que ciertos compuestos pueden existir en forma tautomérica y que la presente invención también se refiere a cualesquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente invención, los cuales activan GLK. También quedará entendido que ciertos compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Quedará entendido que la presente invención comprende todas las formas solvatadas que activan GLK. En una modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en una modalidad alternativa se proporcionan sales de compuestos de la fórmula (I), en una modalidad alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), en una modalidad alternativa adicional se proporcionan esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I), y en una modalidad alternativa adicional se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I). Los valores preferidos de cada grupo variable es como se indica a continuación. Dichos valores se pueden utilizar cuando sea adecuada con cualesquiera de los valores, definiciones, reivindicaciones, aspectos o modalidades definidos anteriormente o más adelante en la presente invención. En particular, cada uno puede utilizarse como una limitación individual en la definición más amplia de la fórmula (I). Además, cada uno de los siguientes valores se puede utilizar en combinación con uno o más de los siguientes valores para limitar la definición más amplia de la fórmula (I) o para limitar cualesquiera definiciones más estrechas de la fórmula (I) en cualesquiera de los aspectos anteriores o que se encuentran más adelante. (1) R1 es de la sub-fórmula X: (X) en donde R es seleccionado de metilo, trifluorometilo, etinilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, fluorometoximetilo, I difluorometoximetilo y trifluorometoximetilo; (2) R1 es de la sub-fórmula X y Rx es seleccionado de metilo, etilo, trifluorometilo, etinilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, fluorometoximetilo, difluorometoximetilo y trifluorometoximetilo; preferentemente R es seleccionado de metilo, etilo, trifluorometilo etinilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, fluorometoximetilo y difluorometoximetilo; (3) R1 es de la sub-fórmula Y: 00 en donde Ry es seleccionado de hidroximetilo y metoximetilo; (4) R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo y la configuración es preferentemente (S), esto es R1-O- es: (5) R1 es 1 -metoxiprop-2-ilo y la configuración es preferentemente (S), esto es R1-O- es: (6) R1 es seleccionado de isopropilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, but-1 - i n - 3 - i I o , 1 -hidroxiprop-2-ilo, hidroxibut-3-ilo y 1 -metoxiprop-2-ilo; (7) R1 es 1 ,1 , 1 -trifluoroprop-2-ilo, 1 -fluorometoxiprop-2-ilo, 1,1-difluorometoxiprop-2-ilo ó 1 -trifluorometoxiprop-2-ilo; (8) R1 es 1 -fluorometoxiprop-2-ilo1, 1 ,1 -difluorometoxiprop-2-ilo ó 1 -trifluorometoxiprop-2-ilo, preferentemente 1-fluorometoxiprop-2-ilo ó 1 ,1 -difluorometoxiprop-2-ilo; (9) R1 es 1 , 1 -difluorometoxiprop-2-ilo, particularmente con la estereoquímica: (10) R1 es tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo (11) R es tetrahidrofuranilo (12) R1 es tetrahidrofuranilo en la configuración (S), esto es: (13) R1 es tetrahidrofuranilo en la configuración (R), esto es: (14) R1 es 4-tetrahidropiranilo (11) R1 es 2-hidroxi-but-3-ilo y la configuración es preferentemente de modo que R -O- sea: (15) R1 es 1 -hidroxibut-2-ilo ó 1 -metoxibut-2-ilo (16) R1 es seleccionado de isopropilo, but-2-?lo, 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, but-1 -in-3-ilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, 2-hidroxibut-3-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1-metoxiprop-2-ilo, 1-fluorometoxiprop-2-ilo, 1 ,1 -difluorometoxiprop-2-ilo y 1 -trifluorometoxiprop-2-ilo (17) R1 es seleccionado de 2-hidroxiprop-1 -ilo, 2-metoxiprop-1 -ilo, 2-hidroxibut-1 -ilo y 2-metoxibut-1-ilo (18) R1 es seleccionado de 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, 1 -hidroxibut-2-ilo, isopropilo, tetrahidrofuranilo y 1,3-difluoroprop-2-ilo (19) R1 es seleccionado de 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2- ilo, 1 -hidroxibut-2-ilo, isopropilo y tetrahidrofuranilo (20) R1 es seleccionado de 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo y difluorometoxiprop-2-ilo (21) HET-1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros (22) HET-1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros (23) HET-1 es substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R6 (24) HET-1 es substituido con 1 substituyente seleccionado de R6 (25) HET-1 es substituido con 1 substituyente seleccionado de R7 (26) HET-1 es no substituido (27) HET-1 es seleccionado de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo (28) HET-1 es seleccionado de metilpirazinilo, pirazinilo, pirazolilo, 5-metil-NH-pirazolilo, tiadiazolilo (particularmente 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, más particularmente 3-metil-1 ,2-4-tiadiazol-5-ilo), tiazolilo, piridilo, fluoropiridilo, isoxazolilo y metiltiazolilo (29) HET-1 es seleccionado de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo (30) HET-1 es seleccionado de piridilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo (31) HET-1 es seleccionado de tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo (32) HET-1 es seleccionado de tiadiazolilo y oxadiazolilo (33) HET-1 es seleccionado de 1 ,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo (34) HET-1 es seleccionado de 1 ,2,4-oxadiazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo (35) HET-1 es pirazolilo, particularmente N-metilpirazole (36) HET-1 es pirazinilo, particularmente metilpirazinilo (37) HET-1 es seleccionado de tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo y pirazinilo; (38) HET-1 es seleccionado de pirazolilo, tiadiazolilo y pirazinilo, opcionalmente substituido sobre carbono o nitrógeno (siempre que el nitrógeno no sea cuaternizado por esto) mediante metilo o etilo (39) HET-1 es seleccionado de pirazolilo, N-metilpirazolilo, N-etilpirazolilo, metiltiadiazolilo (particularmente 3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo) y metilpirazinilo (particularmente 5-metil-pirazin-2-ilo) (40) HET-1 es seleccionado de pirazolilo, metiltiadiazolilo (particularmente 3-metil-1 ,2-4-tiadiazol-5-ilo) y metilpirazinilo (particularmente 5-metil-pirazin-2-ilo) (41) HET-1 es seleccionado de pirazolilo, tiadiazolilo y pirazinilo, opcionalmente substituido sobre carbono o nitrógeno (siempre que el nitrógeno no sea cuaternizado por esto) mediante metilo o etilo; y R es seleccionado de 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, 1 -hidroxibut-2-ilo, isopropilo, tetrahidrofuranilo y 1 ,3-difluoroprop-2-ilo; cuando HET-1 es pirazolilo no substituido (por ejemplo, NH-pirazolilo), particularmente R1 es seleccionado de 1 -metoxiprop-2-ilo, isopropilo y tetrahidrofuranilo (42) HET-1 es seleccionado de pirazolilo, metiltiadiazolilo (particularmente 3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo) y metilpirazinilo (particularmente 5-metil-pirazin-2-ilo) y R1 es seleccionado de 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, 1 -hidroxibut-2-ilo, isopropilo, tetrahidrofuranilo y 1 ,3-difluoroprop-2-ilo; cuando HET-1 es pirazolilo no substituido (por ejemplo, NH-pirazolilo), particularmente R1 es seleccionado de 1 -metoxiprop-2-ilo, isopropilo y tetrahidrofuranilo (43) R6 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, halo, hidroxi(1-4C)alquilo, di(1 -4C)alquilamino(1 -4C)alquilo y HET-3 (44) R6 es seleccionado de metilo, etilo, bromo, cloro, fluoroo, hidroximetilo, metoximetilo, aminometilo, N-metilaminometilo, dimetilaminometilo (45) R6 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, halo, hidroxi(1-4C)alquilo, (1 -4C)alcoxi(1 -4C)alquilo, (1 -4C)alqu¡IS(O)p(1 - 4C)alquilo, amino(1 -4C)alquilo, (1-4C)alquilamino(1 -4C)alquilo y di(1-4C)alquilamino(1-4C)alquilo (46) R6 es seleccionado de metilo, etilo, bromo, cloro, fluoroo, aminometilo, N-metilaminometilo y dimetilaminometilo (47) R6 es seleccionado de metilo, etilo, bromo, cloro, fluoroo, hidroximetilo y metoximetilo (48) R6 es seleccionado de metilo, etilo, bromo, cloro y fluoroo (49) R6 es metilo (50) R6 es seleccionado de metilo, etilo, bromo, cloro, fluoroo, aminometilo, N-metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo y metoximetilo (51) R6 es seleccionado de metilo, etilo, aminometilo, N-metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo y metoximetilo (52) R6 es seleccionado de metilo, etilo, isopropilo y metoximetilo (53) cuando 2 substituyentes R6 están presentes, ambos son seleccionados de metilo, etilo, bromo, cloro y fluoroo; preferentemente ambos son metilo (54) R6 es seleccionado de (1 -4C)alquilS(O)p(1 -4C)alquilo,(1 -4C)alquilamino(1 -4C)alquilo, di(1 -4C)alquilamino(1 -4C)alquilo y HET-3 (55) R6 es HET-3 (56) R7 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, hidroxi(1 -4C)alquilo, di(1-4C)alquilamino(1-4C)alquilo y HET-3 (57) R7 es seleccionado de metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo, aminometilo, N-metilaminometilo, dimetilaminometilo (58) R7 es seleccionado de (1-4C)alquilo, hidroxi(1 -4C)alquilo, (1-4C)alcoxi(1-4C)alquilo, (1 -4C)alquilS(O)p(1 -4C)alquilo, amino(1 -4C)alquilo, (1 -4C)alquilamino(1 -4C)alquilo y di(1-4C)alquilamino(1-4C)alquilo (59) R7 es seleccionado de metilo, etilo, aminometilo, N-metilaminometilo y dimetilaminometilo (60) R7 es seleccionado de metilo, etilo, hidroximetilo y metoximetilo (61) R7 es seleccionado de metilo y etilo (62) R7 es metilo (63) HET-3 es seleccionado de furilo, pirrolilo y tienilo (64) HET-3 es furilo (65) R2 es (1 -4C)alquilo, preferentemente metilo (66) R2 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo y bencilo (67) R2 es bencilo (68) R2 es (3-6C)cicloalquilo (69) R' es seleccionado (1 -4C)alquilcarbonilo, (1- 4C)alquilsulfonilo, hidroxi(1 -4C)alquilo y (1 -4C)alcoxi(1-4C)alquilo (70) R2 es seleccionado de (1 -4C)alquilo (tal como metilo o etilo), bencilo y (1 -4C)alcoxi(1 -4C)alquilo (tal como metoximetilo) (71) R3 es (1-4C)alquilo, preferentemente metilo (72) R3 es hidroxi (73) R3 es fluoroo o cloro (74) R3 es (3-6C)cicloalquilo (75) R3 es (1-4C)alcoxi (76) R3 es (1 -4C)alquilo o halo, por ejemplo, metilo o fluoroo (77) HET-2 es substituido por dos R3 y ambos son ya sea metilo o fluoroo (78) HET-2 es gem di-substituido por R3 y ambos son ya sea metilo o fluoroo (79) R4 es hidrógeno (80) R4 es fluoroo (81) R4 es cloro (82) R4 es hidrógeno o fluoroo (83) HET-2 es un anillo de 5 miembros (84) HET-2 es un anillo de 6 miembros (85) HET-2 es un anillo de 7 miembros (86) HET-2 es no substituido (87) HET-2 es substituido en un átomo de nitrógeno disponible mediante R2 (88) HET-2 es substituido en cada átomo de nitrógeno disponible por un substituyente R2, en donde cada R2 es seleccionado independientemente de (1 -4C)alquilo y bencilo (89) HET-2 es substituido en un átomo de carbono disponible mediante 1 ó 2 R3 (90) HET-2 es substituido en más de un átomo de carbono disponible mediante substituyentes seleccionados independientemente de R3 De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporcionan los siguientes grupos de compuestos preferidos de la presente invención: En un aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en donde R1 es seleccionado de isopropilo, but-2-ilo, 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, but-1 -in-3-ilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, hidroxibut-3-ilo, 1 -hidroxibut-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, 1-metoxibut-2-?lo, 2-hidroxiprop-1 -ilo, 2-metoxiprop-1-ilo, 2-hidroxibut-1 -ilo, 2-metoxibut-1 -ilo, 1 -fluorometoxiprop-2-ilo y 1,1-difluorometoxiprop-2-ilo; HET-1 es un anillo heteroarilo enlazado-C de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en la posición-2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; en donde el anillo es opcionalmente substituido por (1 -4C)alquilo; HET-2 es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros fusionado al anillo benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N (siempre que no existan enlaces O-O, S-O ó S-S dentro del anillo), en donde cualquier átomo de carbono o azufre puede ser oxidado opcionalmente y en donde HET-2 es opcionalmente substituido sobre cualquier átomo de nitrógeno por un substituyente seleccionado de R2 y/o en cualquier átomo de carbono disponible por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R3; R2 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo y bencilo; R3 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1-4C)alcoxi, hidroxi, fluoroo y cloro; R4 es seleccionado de hidrógeno, fluoroo y cloro; p es (independientemente en cada surgimiento) 0, 1 ó 2; o una sal o pro-fármaco del mismo. En otro aspecto se proporciona un compuesto de la fórmula (I), tal como se definió anteriormente en donde R1 es seleccionado de isopropilo, but-2-ilo, 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, but-1 -in-3-ilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, hidroxibut-3-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, 1 -fluorometoxiprop-2-ilo, y 1 , 1 -difluorometoxiprop-2-ilo; HET-1 es un anillo heteroarilo enlazado-C de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en la posición-2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; en donde el anillo es substituido opcionalmente por (1 -4C)alquilo; HET-2 es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros fusionado al anillo benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N (siempre que no existan enlaces O-O, S-O ó S-S dentro del anillo), en donde cualquier átomo de carbono o azufre de anillo puede ser oxidado opcionalmente y en donde HET-2 es opcionalmente substituido en cualquier átomo de nitrógeno por un substituyente seleccionado de R2 y/o en cualquier átomo de carbono disponible por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R3; R2 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo y bencilo; R3 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1-4C)alcoxi, hidroxi, fluoroo y cloro; R4 es seleccionado de hidrógeno, fluoroo y cloro; p es (independientemente en cada surgimiento) 0, 1 ó 2; o una sal o pro-fármaco del mismo. En otro aspecto se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o pro-fármaco del mismo, en donde: HET-1 es seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo y pirazolilo; en donde HET-1 es opcionalmente substituido con (1-4C)alquilo; R1 es hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo o isopropilo; R4 es hidrógeno, fluoroo o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, en donde el átomo de carbono o azufre de anillo puede ser opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R3; R2 es seleccionado de bencilo y (1 -4C)alquilo; y R3 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, cloro y fluoroo. En un aspecto adicional se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o pro-fármaco del mismo, en donde: HET-1 es seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo y pirazolilo; en donde HET-1 es opcionalmente substituido con (1-4C)alquilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoroo o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el átomo de carbono o azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R3; R2 es seleccionado de bencilo, metilo y etilo; y R3 es seleccionado de metilo y fluoroo. En un aspecto adicional se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o pro-fármaco del mismo, en donde: HET-1 es seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo y pirazolilo; en donde HET-1 es opcionalmente substituido con (1-4C)alquilo; R1 es 1 -fluorometoxiprop-2-ilo, 1 ,1 -difluorometoxiprop-2-ilo ó 1 -trifluorometoxiprop-2-ilo, particularmente 1-fluorometoxiprop-2-ilo ó 1 , 1 -difluorometoxiprop-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoroo o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el átomo de carbono o azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R3; R2 es seleccionado de bencilo y (1 -4C)alquilo; y R3 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, cloro y fluoroo. En un aspecto adicional se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o pro-fármaco del mismo, en donde: HET-1 es seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo y pirazolilo; en donde HET-1 es opcionalmente substituido con (1-4C)alquilo; R1 es 1 -fluorometoxiprop-2-ilo, 1 , 1 -difluorometoxiprop-2-ilo ó 1 -trifluorometoxiprop-2-ilo, particularmente 1-fluorometoxiprop-2-ilo ó 1 ,1 -difluorometoxiprop-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoroo o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R3; R2 es seleccionado de bencilo, metilo y etilo; y R3 es seleccionado de metilo y fluoroo. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o pro-fármaco del mismo, en donde: HET-1 es seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo y pirazolilo; en donde HET-1 es opcionalmente substituido con (1-4C)alquilo; R es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, isopropilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo ó 1 -hidroxi-but-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o de azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ?3.
R2 es seleccionado de bencilo y alquilo de (C1-4); y R3 es seleccionado de alquilo de (C1-4), cloro y fluoro. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un profármaco del mismo, caracterizado porque- HET-1 es seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo y pirazolilo; en donde HET-1 es opcionalmente sustituido con alquilo de (C1-4); R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, isopropilo o 1 ,3-difluoroprop-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o de azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de seleccionado de R3; R2 es seleccionado de bencilo y alquilo de (C1-4); y R3 es seleccionado de alquilo de (C1-4), cloro y fluoro. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, opcionalmente sustituido con metilo o etilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, isopropilo o 1,3-difluoroprop-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o de azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de seleccionado de R3; R2 es seleccionado de bencilo y alquilo de (C1-4); y R3 es seleccionado de alquilo de (C1-4), cloro y fluoro. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, opcionalmente sustituido con metilo o etilo; R1 es 1-hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o de azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de seleccionado de R3; R2 es seleccionado de bencilo y alquilo de (C1-4); y R3 es seleccionado de alquilo de (C1-4), cloro y fluoro. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, opcionalmente sustituido con metilo o etilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo o isopropilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o de azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de seleccionado de R3; R2 es seleccionado de bencilo y alquilo de (C1-4); y R3 es seleccionado de alquilo de (C1-4), cloro y fluoro. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde- HET-1 es N-metilpirazolilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o de azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de seleccionado de R3; R2 es seleccionado de bencilo, metilo y etilo; y R3 es seleccionado de metilo y fluoro. En un aspecto aún adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, opcionalmente sustituido con metilo o etilo; R1 es 1 -fluorometoxiprop-2-ilo, 1 , 1 -difluorometoxiprop-2-ilo o 1 -trifluorometoxiprop-2-ilo, particularmente, 1-fluorometoxiprop-2-ilo o 1 ,1 -difluorometoxiprop-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o de azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de seleccionado de R3; R2 es seleccionado de bencilo y alquilo de (C1-4); y R3 es seleccionado de alquilo de (C1-4), cloro y fluoro. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es N-metilpirazolilo; R1 es 1 -fluorometoxiprop-2-ilo, 1 , 1 -difluorometoxiprop-2-ilo o 1 -trifluorometoxiprop-2-ilo, particularmente, 1-fluorometoxiprop-2-ilo o 1 ,1 -difluorometoxiprop-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o de azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de seleccionado de R3; R2 es seleccionado de bencilo, metilo y etilo; y R3 es seleccionado de metilo y fluoro. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, pirazinilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con metilo o etilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o de azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de seleccionado de R3; R2 es seleccionado de bencilo, (C1 -4)alcoxi(C1-4)alquilo y alquilo de (C1 -4); y R3 es seleccionado de alquilo de (C1-4), cloro y fluoro, (particularmente alquilo de (C1-4) y fluoro). En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, pirazinilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con metilo o etilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; excepto cuando HET-1 es pirazolilo no sustituido (es decir NH-pirazolilo), R1 es seleccionado de 1-metoxiprop-2-ilo, isopropilo, y tetrahidrofuranilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; HET-2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde un átomo de carbono o de azufre de anillo es opcionalmente oxidado y un átomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R2 y un átomo de carbono de anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de seleccionado de R3; R2 es seleccionado de bencilo, (C1 -4)alcoxi(C1 -4)alquilo y alquilo de (C1-4); y R3 es seleccionado de alquilo de (C1-4), cloro y fluoro, (particularmente alquilo de (C1-4) y fluoro). En otro aspecto se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, pirazinilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con metilo o etilo; R1 es 1-hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; excepto que cuando HET-1 es pirazolilo no sustituido (es decir NH-pirazolilo), R1 es seleccionado de 1-metoxiprop-2-ilo, isopropilo, y tetrahidrofuranilo; R4 es hidrógeno, fluoro o cloro; el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es seleccionado de las fórmulas A a L tal como se definió anteriormente; R2 es seleccionado de bencilo, (C1 -4)alcoxi(C1 -4)alquilo y alquilo de (C1 -4); y R3 es seleccionado de alquilo de (C1-4), cloro y fluoro, (particularmente alquilo de (C1-4) y fluoro). En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, pirazinilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con metilo o etilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; excepto cuando HET-1 es pirazolilo no sustituido (es decir NH-pirazolilo), R1 es seleccionado de 1-metoxiprop-2-ilo, isopropilo, y tetrahidrofuranilo; el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es de la fórmula Z; en donde Rz es hidrógeno o fluoro, Z1 es CH2 o NR2a, R2a es hidrógeno o metilo, y Z2 es C( = O) o SO2. En otro aspecto, el Aspecto A, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, metiltiadiazolilo (particularmente 3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo), o pirazinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de metilo y etilo; R1 es 1-hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; excepto cuando HET-1 es pirazolilo no sustituido (es decir NH-pirazolilo), R1 es seleccionado de 1-metoxiprop-2-ilo, isopropilo, y tetrahidrofuranilo; el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es de la fórmula Z; en donde Rz es hidrógeno o fluoro, Z1 es CH2 o NR2a, R2a es hidrógeno o metilo, y Z2 es C( = O) o SO2. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, pirazinilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con metilo o etilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; excepto que cuando HET-1 es pirazolilo no sustituido (es decir NH-pirazolilo), R1 es seleccionado de 1-metoxiprop-2-ilo, isopropilo, y tetrahidrofuranilo; el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es seleccionado de las fórmulas E, F, G y H, particularmente, E, F y G; ambos R3a son hidrógeno; R2a es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o fluoro, particularmente, hidrógeno. En otro aspecto, el Aspecto B, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, metiltiadiazolilo (particularmente 3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo), o pirazinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de metilo y etilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; excepto que cuando HET-1 es pirazolilo no sustituido (es decir NH-pirazolilo), R1 es seleccionado de 1-metoxiprop-2-ilo, isopropilo, y tetrahidrofuranilo; el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es seleccionado de las fórmulas E, F, G y H, particularmente, E, F y G; ambos R3a son hidrógeno; R2a es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o fluoro, particularmente, hidrógeno. En otro aspecto, el Aspecto C, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es seleccionado de pirazinilo (opcionalmente sustituido con metilo), pirazolilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por metilo), metiltiadiazolilo (particularmente 3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo), tiazolilo (opcionalmente sustituido con metilo), piridilo (opcionalmente sustituido por fluoro) e isoxazolilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; excepto que cuando HET-1 es pirazolilo no sustituido (es decir NH-pirazolilo), R1 es seleccionado de 1-metoxiprop-2-ilo, isopropilo, y tetrahidrofuranilo; el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es de la fórmula Z; en donde Rz es hidrógeno o fluoro, Z1 es CH2 o NR2a, R2a es hidrógeno o metilo, y Z2 es C( = O) o SO2. En otro aspecto, el Aspecto D, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es seleccionado de pirazinilo (opcionalmente sustituido con metilo), pirazolilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por metilo), metiltiadiazolilo (particularmente 3- metil-1 ,2, 4-tiadiazol-5-ilo), tiazolilo (opcionalmente sustituido con metilo), piridilo (opcionalmente sustituido por fluoro) es isoxazolilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; excepto que cuando HET-1 es pirazolilo no sustituido (es decir NH-pirazolilo), R1 es seleccionado de 1-metoxiprop-2-ilo, isopropilo, y tetrahidrofuranilo; el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es seleccionado de las fórmulas E, F, G y H, particularmente, E, F y G; ambos R3a son hidrógeno; R2a es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o fluoro, particularmente, hidrógeno. Los compuestos preferidos adicionales de la presente invención, son cada uno de los ejemplos (y sus sales o profármacos), cada uno de los cuales proporcionan aspectos independientes adicionales de la presente invención. En aspectos adicionales, la presente invención también comprende cualquiera de dos o más compuestos de los Ejemplos y sales y profármacos de los mismos. Los compuestos particulares de la presente invención incluyen cualesquiera de uno o más de: 3-[(2, 2-d if luoro- 1,3-benzod ioxol-5-il)oxi]-5-[(1S)-2-h id roxi-1-metiletoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1 -metiletoxi]-N- -(C1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(8-fluoro-2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-[( ( 1' S)-2-h id roxi-1 -meti letoxi]-N-( 1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-i I )oxi]-5-[(1S)-2- hidroxi- 1-metil etoxi]-N-(1- meti 1-1 H-pi razol-3-il)benzamida; 3-[( 1S)-2-h id roxi-1 -meti letoxi]-5-[(1 -meti 1-1 H-indol-5-i I )oxi]-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-(2, 3-d i hidro- 1 -benzof uran-5-i loxi )-5-[(1S )- 2-hidroxi-1 metiletoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[( 1S)-2-h id roxi-1 -meti letoxi]-5-(1 H-i ndol-5-i loxi )-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-(1-benzotien-5-iloxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1 me 5tlil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[( (1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-meti 1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(4-bencil-9-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1 -metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(8-cloro-3-etil-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletoxi]-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)benzamida; y 3-[(1 S)-2-h id roxi- 1-metil etoxi]-5-[(4-m eti l-d-oxo-2,3, 4, 5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-?/-(1 -metil-1 H-pi razo 1-3-il)benzamida; y/o 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-i I )oxi]-5-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil] oxi}- N-(1 -meti 1-1 H-pirazol-3-il)benzamida; y 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; y/o 3-[(9-cloro-4-meti l-5-oxo-2,3 ,4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(8-cloro-2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(9-cloro-4-meti 1-5-0X0-2,3,4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzamida; 3-[(2, 3-dimet il -4-0X0-3, 4-dihidro-2H-1, 3-ben zoxazin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3 -{[2-f luoro- 1 -(fluorometil )etil]oxi}-5-[(9-f I uoro-4-meti I-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida; 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(1-metiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)benzamida; 3-[( 1-met i I etil )oxi]-5-[(4-m eti 1-5-0X0-2,3, 4, 5-tetrah id ro- 1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; y 3-[(8-cloro-2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-(hidroximetil)propil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; y/o 3-[( 1,1 -dióxid o-2, 3-d i hidro- 1 -benzo tien -5-il )oxi]-5-{[(1S )-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzamida; N-( 1 -etil-1 H-pi razol-3-i I )-3-[(9-f I uoro-4-meti l-5-oxo-2,3,4, 5-tet rahid ro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzamida; 3-[(9-f I uoro-4-metil-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrah id ro-1 ,4- benzoxazepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1 metil-1 H-pi razol-3-il)benzamida; 3-[(7-f I uoro-4-metil-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1 metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-i I )oxi]-N-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)-5-[(3S)-tetra hidrof uran-3-iloxijbenzamida; y/o 3-{[( 1S)-1 -metil-2-(meti loxi )etil]oxi}-N-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-¡l)-5-[(2,2,3-trimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]benzamida; N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-i I )-3-[(3S)-tetra hidrof uran-3-i loxi]- 5-[(2,2,3-trimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]benzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(2,2,3-trimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]benzamida; 3-{[(1S)-1 -meti l-2-( meti loxi )etil]oxi}-5-[(3-meti 1-4-0X0-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(3-me til-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3 i I )-5-[(3S)-tetra hidrof uran-3- iloxi]benzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-({2,2-dimetil-3-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il}oxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-({2,2-dimetil-3-[(met?lox?)met?l]-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidro furan-3-iloxi]benzamida; 3-({2,2-dimetil-3-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-ilo}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3 S)-tetrahidrofuran-3 -ilox ij benzamida; 3-{[(1S)-2-h id roxi-1 -meti letil]oxi}-5-[(3-meti l-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[(1S)-2-h id roxi-1-metileti l]oxi}-5-[(3-meti l-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-[(2,2-dimetil -4-0X0-3, 4-dih id ro-2H-1,3-ben zoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[(2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)et?l]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(2-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]oxi}-5-[(3-meti 1-4-0X0-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-1H-pirazol-3-il-5-[(3S)- tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[(1-metiletil)oxi]-5-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[(9-cloro-4-meti l-5-oxo-2,3,4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; N-(5-m?tilpirazin-2-i I )-3-[( 1-0X0-1,2,3 ,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxijbenzamida; 3-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-1H-pirazol-3-il-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[(2-meti 1-1,1 -dióxido-3, 4-d ihidro-2H-5, 1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]- 5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[( 1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )eti l]oxi}-5-[(4-meti l-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[( 1S)- 1-met i l-2-( meti loxi )eti I] oxi }-5-[(4- meti l-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-[(1 -meti I eti I )oxi]-5-[(4-metil-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-{[(1S)-2-h id roxi-1 -meti letil]oxi}-5-[(4-meti 1-5-0X0-2,3, 4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(2, 3-dimet il -4-0X0-3, 4-dihidro-2H-1, 3-ben zoxazin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metil?til]oxi}-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-{[(1S)-2-h id roxi-1 -meti letil]oxi}-5-[(4-meti l-5-oxo-2,3, 4, 5- tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(3 -metil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8- i I )oxi]-5-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]oxi}-N -(5-metil pirazin -2-il)benzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-methylethyljoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; y 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]- 5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos adicionales particulares de la presente invención incluyen cualesquiera de uno o más de: 3-[(1S)-2-h id roxi-1 -meti letoxi]-5-[(4-metil-5-oxo-2, 3,4,5-tetrah i dro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)benzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-U)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(met¡ loxi )etil]ox¡}-N-(1 -meti 1-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihi ro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-i I )oxi]-5-{[(1S )-2-hidroxi-1 -meti letil]oxi}-N-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)benzamida; N-( 1-et? 1-1 H-pi razol-3-ü)-3-{[(1S)-1 -meti I-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-met?l-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzamida; 3-{[( 1S)- 1-metil -2-(m eti loxi )et i I] oxi }-5-[ (4-met ¡ l-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-3-?l)-3-{[(1S)-2-h?droxi-1-metiletil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzamida; 3-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-i I )oxi]-N-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-i I )-5-[(3S)-tetra hidrof ura n-3-iloxi]benzamida; 3-{[( 1S)-1 -meti l-2-( meti loxi )etil]oxi}-5-[(3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)benzamida; 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-d ihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-5-[(3 S)-tetrahidrofuran-3-iloxijbenzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(3-metil-4-oxo-3,4 dihid ro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzami ?duaa; , 3-{[( 1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-5-[(3-metil -4-0X0-3, 4- dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(2-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilp?razin-2-il)benzamida; 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]oxi}-5-[(3-meti 1-4-0X0-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-1H-pirazol-3 -ilbenzamida; 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-1 H-pirazol-3-il-5-[(3 S)- tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[(1-metiletil)oxi]-5-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-1H-pirazol-3 -ilbenzamida; 3-[(2-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-i I )oxi]-5-{[(1S)-1 -meti l-2-( meti loxi )etil]oxi}-N-1 H-pi razol-3-ilbenzamida; 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[( 1S)-1 -meti l-2-( meti loxi )eti I] oxi }-5-[(4-m eti l-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin- 8-il)oxi]-N-1 H-pirazol-3 - ilbenzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-M)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(meti loxi )etil]oxi}-N-1 H-pi razol-3-ilbenzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiep¡n-8-il)oxi]-5-{[(1S)-2-hidrrooxxii--11--mmeettiilleettiill]]ooxxii}}--NN--((55--mmeettiillppiirraazziin? -2-il)benzamida; 3 o--[H(5O,.o5--daiióoxxiiodüo--3,.t4--udiihiiiidurio-j--í2Hp--1 i,,5o--bueenpz^o?xxaatuieepµi?n-8-il)oxi]- 5-{[( ;i' S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2 il)be -t nn -zra a mm ii irdll aa - '; y 3-[(5,5-dióxido-3,4 -•--dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi] 5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-1 H-pi razol-3-ilbenza mida; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en la forma de un profármaco. Un profármaco es un bioprecursor o comp >uueessttoo ffaarrmmaaccééuuttiiccaammeennttee aacceeppttaabbllee qquuee es degradable en el cuerpo para producir un compuesto de la presente invención (tal como un éster o amida de un compuesto de la presente invención, particularmente un éster hidrolizable in vivo). En la técnica se conocen varias formas de estos profármacos. Como ejemplos de dichos derivados de profármacos, ver las publicaciones de: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y asociados (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design y Development, editado por Krogsgaard-Larsen; c) H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drag Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, y asociados, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y f) N. Kakeya, y asociados, Chem Pharm Bull, 3_2, 692 (1984). Los contenidos de los documentos antes mencionados están incorporados a la presente invención como referencia. Los ejemplos de profármacos son tal como se indica a continuación. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxi o hidroxi, es por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual es hidrolizado en el cuerpo humano o de un animal para producir el ácido o alcohol de origen. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluye esteres alcoximetilo de Ci a C6, por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo de C-¡ a C6, por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres C3 a C8 cicloalcoxicarboniloxiCT a C6alquilo, por ejemplo esteres 1-ciclohexilcarboniloxietilo; 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres alcoxicarboniloxietilo de Ci-ß. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo hidroxi, incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato (incluyendo esteres cíclicos fosforamídico) y éteres a-aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales como un resultado de la hidrólisis in vivo del rompimiento de éster produce el grupo(s) hidroxi de origen. Los ejemplos de éteres a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos que forman esteres hidrolizables in vivo para hidroxi, incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo, alcoxicarbonilo sustituido (para producir esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N.-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para producir carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención, es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención el cual es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de benzoxazinona de la presente invención la cual no es suficientemente acida es una sal de metal álcali, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal de tierra alcalina, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Una característica adicional de la presente invención, es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o profármaco del mismo para utilizarse como un medicamento. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o profármaco del mismo para utilizarse como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad transmitida a través de GLK, particularmente en diabetes tipo 2.
De acuerdo además con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o profármaco del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad transmitida a través de GLK, en particular diabetes tipo 2. El compuesto es formulado en forma adecuada como una composición farmacéutica para utilizarse en esta forma. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar enfermedades transmitidas por GLK, especialmente diabetes, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. Las enfermedades específicas que pueden ser tratadas a través de un compuesto o composición de la presente invención incluyen: disminución de glucosa en la sangre en Diabetes Melitus Tipo 2 sin un riesgo severo de hipoglucemia (y potencial para tratar tipo 1), dislipidemia, obesidad, resistencia a insulina, síndrome metabólico X, intolerancia a glucosa dañada.
Tal como se describió anteriormente, por lo tanto el sistema GLK/GLKRP puede describirse como un objetivo de "Diabesidad" potencial (o benéfico tanto en Diabetes como Obesidad). Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal, solvato o profármaco del mismo, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento combinado o prevención de diabetes y obesidad.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o profármaco del mismo para utilizarse como un medicamento para el tratamiento o prevención combinado, particularmente, tratamiento de diabetes (particularmente diabetes tipo 2) y obesidad. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o prevención de obesidad. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento combinado de obesidad y diabetes, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de obesidad administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo, a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente adecuados para utilizarse como farmacéuticos debido a las propiedades físicas y/o farmacocinéticas convenientes y/o perfil de toxicidad favorable y/o perfil metabólico favorable. El perfil de toxicidad favorable puede ser demostrado, por ejemplo, a través del uso de un ensayo de prueba Ames y/o probando contra el canal de ion hERG. Un perfil metabólico favorable puede significar, por ejemplo, un rango de metabolismo reducido, que conduce a la reducción en el despeje del compuesto del cuerpo y por lo tanto a la exposición incrementada al compuesto, o un perfil metabólico favorable puede significar, por ejemplo, que no se forman metabolitos activos (lo cual puede considerarse indeseable en algunas circunstancias). Por ejemplo, los compuestos de los Aspectos A al D, pueden tener perfiles toxicológicos favorables. Las composiciones de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, tales como tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersibles, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) para administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal). Las formas de dosificación adecuadas para uso oral son las preferidas. Las composiciones de la presente invención pueden ser obtenidas mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones proyectadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes de coloración, edulcorantes, de saborizaci?n y/o de conservación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para formulación en tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algénico, agentes de enlace tales como almidón; agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco, agentes de conservación tales como p_-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en tabletas pueden ser no recubiertas o cubiertas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral puede estar en la forma de cápsulas de gelatina dura, en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina o como cápsulas de gelatina suave, en los cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de coco, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, goma de acacia; agentes de dispersión o humectación tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxetileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos de hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxíetileno, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, mono-oleato de sorbitano de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como p_-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes de coloración, agentes de saborización y/o agentes edulcorantes (tal como sacarosa, sacarina o aspartame). Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachis (cacahuate), aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente de engrosamiento tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los mencionados anteriormente, y agentes de saborización se pueden agregar para proporcionar una preparación oral agradable de sabor. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersibles adecuados para prepararse en una suspensión acuosa a través de la adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados de agentes de suspensión son ejemplificados por los mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, de saborización y coloración, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de arachis (cacahuate), o un agente mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes de emulsificación adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurren naturalmente tales como goma de acacia, goma de tragacanto, fosfatidas que ocurren naturalmente tales como frijol soya, leticina, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo mono-oleato de sorbitano) y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno tal como mono-oleato de sorbitano de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, de saborización y conservación. Se pueden formular jarabes y elíxires con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sacarosa, y también pueden contener un emoliente, agente de conservación, saborización y/o coloración.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril, la cual puede ser formulada de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión, los cuales han sido mencionados anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una solución en 1 ,3-butanediol. Las composiciones para administración mediante inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional ajustado para suministrar el ingrediente activo ya sea en la forma de un aerosol que contiene gotas sólidas o líquidas finamente divididas. Los propulsores en aerosol convencionales, tales como hidrocarburos fluorinados volátiles o hidrocarburos pueden ser utilizados y el aparato de aerosol se ajusta de manera conveniente para suministrar una cantidad medida de ingrediente activo. Para información adicional con respecto a la formulación, el lector debe hacer referencia al capítulo 25.2 en el Volumen 5 de la Publicación Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad efectiva de ingrediente que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración en particular. Por ejemplo, una formación proyectada para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g de agente activo elaborado en un compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes los cuales pueden variar de aproximadamente 5 a 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de unidad de dosificación generalmente contendrán de aproximadamente 1 mg a 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional con respecto a Rutas de Administración y Regímenes de Dosificación, se hace referencia al capítulo 25.3 en el Volumen 5 de la Publicación Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula (I), variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos. En la utilización de un compuesto de la fórmula (I) para propósitos terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de tal forma que una dosis diaria dentro del rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 75 mg por kg de peso corporal sea recibida, si se requieren dosis divididas. En general, se administrarán dosis inferiores cuando se emplee una ruta parenteral. Por lo tanto, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis dentro del rango de por ejemplo 0.5 mg a 30 mg por kg de peso corporal generalmente será la utilizada. En forma similar, para administración mediante inhalación, se utilizará una dosis dentro del rango de por ejemplo 0.5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral. La elevación de la actividad GLK descrita en la presente invención puede ser aplicada como una terapia sola o en combinación con una o más de otras sustancias y/o tratamientos para la indicación que esté siendo tratada. Dicho tratamiento en conjunto puede lograrse por medio de la administración simultánea como en secuencia o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en una sola tableta o en tabletas separadas. Por ejemplo, en el tratamiento de diabetes melitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento: 1) Insulina y análogos de insulina; 2) Secretagogos de insulina que incluyen sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipizida), reguladores de glucosa prandial (por ejemplo repaglinida, nateglinida); 3) Agentes que mejoran la acción de incretina mejorada (por ejemplo inhibidores de peptidasa de dipeptidilo IV, y agonistas GLP-1 ); 4) Agentes de detección de insulina incluyendo agonistas PPARgamma (por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona), y agentes con actividad PPARalfa y gamma combinado; 5) Agentes que modulan el equilibrio de glucosa hepática (por ejemplo metformin, fructosa inhibidores de 1,6 bisfosfatasa, inhibidores de fosforilasa de glucógeno, inhibidores de cinasa de sintasa de glucógeno); 6) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo acarbosa); 7) Agentes que previenen la re-absorción de glucosa mediante el riñon (inhibidores SGLT); 8) Agentes designados para tratar las complicaciones de hipergiucemia prolongada (por ejemplo inhibidores de reductasa de aldosa); 9) Agentes anti-obesidad (por ejemplo sibutramina y orlistat); 10) Agentes anti-dislipidemia tales como inhibidores de reductasa, HMG-CoA (por ejemplo, estatina); agonistas PPARa (por ejemplo, fibratos, por ejemplo gemfibrozil); secuestradores de ácido biliar (colestiramina); inhibidores de absorción de colesterol (estañóles de plantas, inhibidores sintéticos); inhibidores de absorción de ácido biliar (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta); 11) Agentes anti-hipertensión tales como bloqueadores ß (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores ACE (por ejemplo, lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo nifedipina); antagonistas de receptor de angio-tensina (por ejemplo, candesartan), antagonistas a y agentes diuréticos (por ejemplo furosemida, benztiazida); 12) Moduladores de hemostasis tales como, anti-trombóticos, activadores de fibrinolisis y agentes anti-plaqueta; antagonistas de trombina; inhibidores de factor Xa; inhibidores de factor Vlla); agentes anti-plaquetas (por ejemplo aspirina, clopidogrel); anti-coagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; 13) Agentes que antagonizan las acciones de glucagón; y 14) Agentes anti-inflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no esferoidales (por ejemplo aspirina) y agentes anti-inflamatorios esferoidales (por ejemplo cortisona). De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos individuales producidos como productos finales en los Ejemplos que se establecen a continuación y sales y profármacos de los mismos. En la composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación de medicamento anteriores, también aplica las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la presente invención aquí descritos. Un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, se puede preparar a través de cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de dichos compuestos o compuestos estructuralmente relacionados. Los grupos funcionales pueden ser protegidos y desprotegidos utilizando métodos convencionales. Para ejemplos de grupos de protección tales como grupos de protección de aminoácidos de ácido carboxílico (así como medios de formación y desprotección eventual) ver la Publicación de T. W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Los procesos para la síntesis de compuestos de la Fórmula (I) se proporcionan como una característica adicional de la presente invención. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), el cual comprende un proceso del a) a e) (en donde las variables son tal como se definió anteriormente para compuestos de la Fórmula (I) a menos que se defina lo contrario): (a) reacción de un ácido de la Fórmula (lll) o un derivado activado del mismo con un compuesto de la Fórmula (IV), en donde R1 es tal como se definió anteriormente o una versión protegida al mismo; (III) (IV); (b) reacción de un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI), (V) (VI) en donde X1 es un grupo de partida y X2 es un grupo hidroxilo o X1 es un grupo hidroxilo y X2 es un grupo de partida, y en donde R1 es tal como se definió anteriormente o una versión protegida al mismo; proceso (b) puede elaborarse utilizando un éster intermedio de la Fórmula (Vil), en donde P1 es un grupo de protección tal como se describió anteriormente, seguido de formación de hidrólisis de éster y amida a través de procedimientos descritos en cualquier parte y conocidos para los expertos en la técnica; (V) (vil) (c) reacción de un compuesto de la Fórmula (VIII) con un compuesto de la Fórmula (IX) (VIII) (IX) en donde X3 es un grupo de partida o un reactivo organometálico y X4 es un grupo hidroxilo o X3 es un grupo hidroxilo y X4 es un grupo de partida o un reactivo organometálico, y en donde R1 es tal como se definió anteriormente o una versión protegida del mismo; el proceso (c) y puede lograrse también utilizando el éster intermediario de la Fórmula (X), seguido de hidrólisis de éster o formación de amida a través de procedimientos descritos en cualquier parte y conocidos para un experto en la técnica; (VIH) (X) (d) reacción de un compuesto de la Fórmula (XI) con un compuesto de la Fórmula (XII), (XI) (XII); en donde X5 es un grupo de partida; y en donde R1 es tal como se definió anteriormente o una versión protegida al mismo; o e) ciclado de un compuesto de la fórmula (Xlll) a un compuesto de la fórmula (I) (XIII) en donde Y1 y Y2 son enlazadores de 0 a 4 átomos, en donde cada átomo enlazador es seleccionado independientemente de C, N, S o O (en donde cualquier C o S puede ser oxidado opcionalmente y cualquier átomo puede ser sustituido opcionalmente siempre que no sea cuaternizado y que no existan enlaces S-S o O-O), X6 puede ser cualquier especie nucleofílica y X7 es un grupo de partida o viceversa, y en donde R1 es tal como se definió anteriormente o una versión protegida del mismo; el proceso (e) puede elaborarse utilizando un éster intermediario de la Fórmula (XIV), seguido de hidrólisis de éster y formación de amida a través de procedimientos descritos en cualquier parte y conocido por los expertos en la técnica; (XIV) y posteriormente, si es necesario: i) convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I); ii) eliminar cualesquiera grupos de protección; y/o iii) formar una sal o profármaco del mismo. Los grupos de partida adecuados X1 a X7 para procesos b) a e), son cualquier grupo de partida conocido en la técnica para estos tipos de reacciones, por ejemplo halo, alcoxi, trifluorometansulfoniloxi, metansulfoniloxi, o p-toluenosulfoniloxi; o un grupo (tal como el grupo hidroxi) que puede convertirse en un grupo de partida (tal como un grupo oxitrifenilfosfonio) in situ. Los valores adecuados de R1 que contienen un grupo hidroxi protegido son cualquier grupo de oxi protegido adecuado conocido en la técnica, por ejemplo éteres simples tales como éter metílico, éter ter-butílico o sililéteres tales como -OSi[alquilo de (C1-4)]3 (en donde cada grupo alquilo de (C1-4) es seleccionado independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ter-butilo). Los ejemplos de dichos grupos trialquilsililo son trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo y ter-butildimetilsililo. Los éteres silílicos adecuados adicionales son los que contienen grupos fenilo y fenilo sustituidos tales como -Si(PhMe2) y -Si(TolMe2) (en donde Tol = metilbenceno). Los valores adecuados funcionales para grupos de protección hidroxi se proporcionan más adelante. Los compuestos de las fórmulas (lll) a (XV) están comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica, o se pueden elaborar a través de procesos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se muestra en los Ejemplos que lo acompañan, o tal como se describe más adelante. Para información adicional con respecto a procesos para elaborar dichos compuestos, haciendo referencia a nuestra publicación PCT WO 03/000267, WO 03/015774 y WO 03/000262 y las referencias en las mismas. En general, se deberá apreciar que cualquier enlace arilo-O o alquilo-O puede formarse mediante sustitución nucleofílica o procesos catalizados por metal, opcionalmente en la presencia de una base adecuada. El grupo R1 en los compuestos de las fórmulas (lll), (IX), (X) y (XI) puede elaborarse mediante reacción de precursores adecuados con compuestos de la fórmula (V) o derivados de los mismos, dependiendo de la naturaleza del grupo R1, por ejemplo, mediante desplazamiento nucleofílico de un grupo de partida X1 en un compuesto de la fórmula (V). Los compuestos de la fórmula (V) están comercialmente disponibles o pueden ser elaborados mediante inter-conversiones de grupo funcional simple de compuestos comercialmente disponibles o mediante métodos de la literatura. Esta disponible información adicional en las publicaciones WO2004/076420, WO2005/054200, WO2005/054233, WO 2005/044801 y WO 2005/056530. Algunos ejemplos ilustrativos utilizando varios grupos R1 se proporcionan en los Esquemas que se encuentran más adelante, y/o en los ejemplos que lo acompañan, generalmente pueden aplicar en forma análoga a grupos R1 que no se muestran más adelante. 989), [PG es un grupo de protección, Ts es p-toluenosulfonilo]. Los ejemplos de conversiones de un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I), bien conocido para los expertos en la técnica, incluyen inter-conversiones de grupo funcional tales como hidrólisis, hidrogenación, hidrogenolisis, oxidación o reducción y/o funcionalización adicional mediante reacciones estándar tal como acoplamiento catalizado por amida o metal o reacciones de desplazamiento nucleofílicas. Quedará entendido que los sustituyentes R2, R3, R4, R6 y/o R7 pueden ser introducidos en la molécula en cualquier punto conveniente en la secuencia sintética o pueden estar presentes en los materiales de partida. Un precursor a uno de estos sustituyentes puede encontrarse en la molécula durante los pasos del proceso del a) al e) anteriores, y posteriormente transformarse en el sustituyente deseado como un paso final para formar un compuesto de la fórmula (I); seguido cuando sea necesario de i) convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto deja Fórmula (I); ii) eliminar cualesquiera grupos de protección; y/o iii) formar una sal o profármaco del mismo. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como se indica a continuación, en donde cuando, P1 es un grupo de protección P1 es preferentemente alquilo de (C1-4), por ejemplo metilo o etilo: Proceso a,)-reacc¡ones de acoplamiento en grupos amino con ácido carboxílicos para formar un amida son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, (i) utilizando una reacción de acoplamiento adecuada, tal como reacción de acoplamiento de carbodi-imida llevada a cabo con EDAC (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida) en la presencia de dimetilaminopuridina (DMAP) en un solvente adecuado tal como diclorometano (DCM), cloroformo o dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente; o (ii) reacción en la cual el grupo carboxílico es activado a un cloruro de ácido mediante la reacción con cloruro de oxalilo en la presencia de un solvente adecuado tal como DCM. El cloruro de ácido puede hacerse reaccionar posteriormente con un compuesto de la Fórmula (IV) en la presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un solvente adecuado tal como cloroformo o DCM a una temperatura entre 0°C y 80°C Proceso b)-compuestos de la Fórmula (V) y (VI) se pueden hacer reaccionar juntos en un solvente adecuado, tal como DMF o tetrahidrofurano (THF), con una base tal como hidruro de sodio o fer-butóxido de potasio, a una temperatura dentro del rango de 0 a 200°C, utilizando opcionalmente calentamiento con microondas o catálisis de metal tal como paladio(ll)acetato, paladio sobre carbono, cobre(ll)acetato o cobre(l)yoduro; alternativamente, los compuestos de la Fórmula (V) y (VI) se pueden hacer reaccionar juntos en un solvente adecuado, tal como THF o DCM, con una fosfina adecuada tal como trifenilfosfina, y azodicarboxilato tal como dietilazodicarboxilato; proceso b) también se puede llevar a cabo utilizando un precursor para el éster de la fórmula (Vil) tal como un arilo-nitrilo o derivado de trifluorometilo, seguido de conversión a un ácido carboxílico y formación de amida, tal como se describió anteriormente; Proceso c)-compuestos de la Fórmula (VIII) y (IX) se pueden hacer reaccionar juntos en un solvente adecuado, tal como DMF o THF, con una base tal como hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio, a una temperatura dentro del rango de 0 a 200°C, utilizando opcionalmente calentamiento con microondas o catálisis de metal tal como paladio(ll)acetato, paladio sobre carbono, cobre(ll)acetato o cobre(l)yoduro; proceso c) también se puede llevar a cabo utilizando un precursor para el éster de la fórmula (X) tal como un arilo-nitrilo o derivado de trifluorometilo, seguido de la conversión a un ácido carboxílico y formación de amida tal como se describió anteriormente; los compuestos de la fórmula (VIII) están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de materiales comercialmente disponibles a través de procesos bien conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo interconversiones de grupo funcional (tal como hidrólisis, hidrogenación, hidrogenolisis, oxidación o reducción), y/o funcionalización adicional y/o ciclado mediante reacciones estándar (tal como amida o sulfonamida o acoplamiento catalizado por metal, o desplazamiento nucleofílico o reacciones de sustitución electrofílicas); por ejemplo, mediante la adición de un grupo formilo a un compuesto hidroxibenzamida tal como se muestra más adelante: o a través de una reacción de desplazamiento nucleofílico tal como se muestra a continuación Proceso c-/)-reacción de un compuesto de la Fórmula (XI) con un compuesto de la Fórmula (XII) se puede llevar a cabo en un solvente polar, tal como DMF o un solvente no polar tal como THF con una base fuerte, tal como hidruro de sodio o ter- butóxido de potasio a una temperatura entre 0 y 200°C, utilizando opcionalmente calentamiento con microondas o catálisis de metal, tal como paladio(ll)acetato, paladio sobre carbono, cobre(ll)acetato o cobre(l)yoduro; Proceso e) - el ciclado de un compuesto de la fórmula (Xlll) a un compuesto de la fórmula (I) es bien conocido en la técnica; por ejemplo, i) una reacción de acoplamiento de grupos amino con ácido carboxílicos utilizando reactivos de acoplamiento o cloruros de ácido (ver proceso a) para formar enlaces de amida; ii) una reacción de acoplamiento de un grupo amino con un cloruro de sulfonilo en la presencia de una base adecuada, tal como piridina o trietilamina, en un solvente adecuado tal como DCM, tolueno o piridina a una temperatura entre 0°C y 80°C, para formar un grupo sulfonamida; iii) reacción con un solvente adecuado, tal como DMF o tetrahidrofurano (THF), con una base tal como hidruro de sodio o fer-butóxido de potasio, a una temperatura dentro del rango de 0 a 200°C, utilizando opcionalmente calentamiento con microondas o catálisis de metal tal como paladio(ll)acetato, paladio sobre carbono, cobre(ll)acetato o cobre(l)yoduro; como alternativa, la reacción en un solvente adecuado, tal como THF o DCM, con una fosfina adecuada tal como trifenilfosfina, y azodicarboxilato tal como dietilazodicarboxilato; iv) reacciones de sustitución electrofílica (tal como reacciones Friedel Crafts, para compuestos de la Fórmula (Xlll) en donde ya sea Y1 es un enlace directo y X6 = H o Y2 es un enlace directo y X7 es H); los compuestos de la Fórmula (Xlll) se pueden elaborar a partir de compuestos de la Fórmula (XV), en donde cada grupo R es independientemente un sustituyente simple (tal como halo o ciano) o hidrógeno, mediante procesos conocidos para los expertos en la técnica, tal como inter-conversiones de grupo funcional (por ejemplo hidrólisis, hidrogenación, hidrogenolisis, oxidación o reducción), y/o funcionalización adicional mediante reacciones estándar (tal como amida o sulfonamida, acoplamiento catalizado por metal, o desplazamiento nucleofílico o reacciones de sustitución electrofílicas); compuestos de la fórmula (XV) se pueden elaborar a partir de materiales comercialmente disponibles mediante procesos tales como los descritos en la presente invención en los procesos del a) a e).
(XV) Se podrá apreciar que es posible formar el anillo HET-2 a partir de un precursor y formar el enlace fenoxi en una reacción en un tazón, por lo que no queda claro si el proceso c) o proceso e) es realmente el paso final. Esto se ilustra en el esquema que se encuentra a continuación el cual ilustra que la reacción SNAr, desprotección y ciclado para formar HET-2 puede ocurrir en el mismo tazón de reacción: El reajuste del anillo HET-2 también puede ocurrir en algunas circunstancias, por ejemplo: Ciertos intermediarios de la fórmula (lll), (VI), (Vil), (IX), (XI) y/o (Xlll) se considera que son novedosos y comprenden un aspecto independiente de presente invención. Ciertos intermediarios de la fórmula (lll), (IX) y/o (XI) en donde R1 es tal como se definió en la presente invención para un compuesto de la fórmula (I), se considera que son novedosos y comprenden un aspecto independiente de la presente invención. Durante el proceso de preparación, puede ser conveniente utilizar un grupo de protección para un grupo funcional dentro de la molécula. Los grupos de protección pueden ser eliminados a través de cualquier método conveniente tal como se describe en la literatura o conocidos para los químicos expertos según sea adecuado para la eliminación del grupo de protección en cuestión, tal como los métodos que están siendo elegidos para efectuar la eliminación del grupo de protección con una perturbación mínima de los grupos en cualquier parte de la molécula. Los ejemplos específicos del grupo de protección se proporcionan más adelante por conveniencia, en donde "inferior" significa que el grupo al cual se aplica tiene preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Quedará entendido que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando los ejemplos específicos de los métodos para la eliminación del grupo de protección se proporcionan más adelante, estos son similarmente no exhaustivos. El uso del grupo de protección y métodos de desprotección no mencionados en forma específica, por supuesto están dentro del alcance de la presente invención.
Un grupo carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o aralifático que forma esteres o de un silanol que forma esteres (el alcohol o silanol conteniendo preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos de protección carboxi incluyen grupos alquilo de (C1-12) de cadena recta o ramificada (por ejemplo, ¡sopropilo, í-butilo); grupos alquilo inferior alcoxi inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos alquilo inferior aciloxi alifático inferior (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alquilo inferior alcoxicarboniloxi inferior (por ejemplo, 1 -metoxicarboniloxietilo, 1 -etoxicarboniloxietilo); grupos alquilo inferior arilo (por ejemplo, D_-metoxibencilo, ?_-nitrobencilo, p_-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri (alq ui lo i nf erior)sil ilo (por ejemplo, trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos alquilo inferior tri (alq u i lo i nferior)si I ilo (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo de (C2-6C) (por ejemplo, alilo y viniletilo). Los métodos particularmente adecuados para la eliminación de grupos de protección carboxilo incluyen por ejemplo hidrólisis catalizada en forma enzimática por ácido, o metal. También se puede utilizar la hidrogenación. Los ejemplos de grupos de protección hidroxi incluyen metilo, t-butilo, grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, í-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos alcoxicarbonilo inferior arilo (por ejemplo, benzoiloxicarbonilo, p_-metoxibenciloxicarbonilo, o_-nitrobenciloxicarbonilo, p_-nitrobenciloxicarbonilo); grupos alquil /a ri I sí I i I o inferior tri (por ejemplo, tri metilsililo , t-butildimetilsililo, i-butildifenilsililo); tetrahidropiran-2-ilo; grupos alquilo inferior arilo (por ejemplo, bencilo); y grupos alquilo inferior triarilo (por ejemplo, trifenilmetilo). Los ejemplos de grupos de protección amino incluyen grupos formilo, aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, por ejemplo, p_-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-p_-an¡silmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, t.-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos alcoxicarbonilo inferior arilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p_-metoxibenc¡loxicarbon¡lo, o_-nitrobenciloxicarbonilo, p_-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilsililo (por ejemplo, tri meti Isililo y t-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo, metilideno); bencilideno y bencilideno sustituido. Los métodos adecuados para eliminación de grupos de protección hidroxi y amino incluyen por ejemplo, hidrogenación, desplazamiento nucleofílico, hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o en forma enzimática, hidrogenolisis catalítica o fotolítica para grupos tales como p_-nitrobenciloxicarbonilo, o con iones de fluoruro para grupos sililo. Por ejemplo, se pueden eliminar grupos de protección metiléter para grupos hidroxi mediante trimetilsililyoduro. Un grupo de protección de éter terbutílico para un grupo hidroxi, puede ser eliminado mediante hidrólisis, por ejemplo a través del uso de ácido clorhídrico en metanol. Los ejemplos de grupos de protección para grupos amida incluyen aralcoximetilo (por ejemplo, benciloximetilo y benciloximetilo sustituido); alcoximetilo (por ejemplo, metoximetilo y trimetilsililetoximetilo); tri alquil/arilsililo (por ejemplo, tri meti Isililo, t.-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); tri alquil/arilsililoximetilo (por ejemplo, í-butildimetilsililoximetilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por ejemplo, 2,4-dimetoxifenil); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di(metoxi)bencilo); y al-1-quenilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, por ejemplo 2-fen?lovinilo). Se pueden introducir grupos aralcoximetilo en el grupo amida haciendo reaccionar el último grupo con el cloruro de aralcoximetilo adecuado, y eliminarse mediante hidrogenación catalítica. Se pueden introducir grupos alcoximetilo, trialquil/arilsililo y trialquil/sililoximetilo haciendo reaccionar la amida con el cloruro adecuado y eliminándolo con ácido; o en el caso de los grupos que contienen sililo, iones de fluoruro. Los grupos alcoxifenilo y alcoxibencilo se introducen en forma conveniente mediante arilación o alquilación con un haluro adecuado y se eliminan mediante oxidación con el tracto de amonio cérico. Finalmente, se pueden introducir grupos al- 1 -quenilo haciendo reaccionar la amida con el aldehido adecuado y eliminarlos con ácido.
Ejemplos Los siguientes ejemplos son para propósitos de ilustración y no pretenden limitar el alcance de la presente solicitud. Cada compuesto ejemplificado representa un aspecto particular e independiente de la presente invención. En los siguientes ejemplos sin limitación, a menos que se manifieste lo contrario: (i) se llevaron a cabo evaporaciones mediante evaporación giratoria in vacuo y se llevaron a cabo procedimientos de operación después de la eliminación de los sólidos residuales tales como agentes de secado mediante filtración; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es dentro del rango de 18-25°C y bajo una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno; (iii) las producciones se proporcionan únicamente para ilustración y no son necesariamente lo máximo alcanzable; (iv) las estructuras de los productos finales de la Fórmula (I) se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (generalmente protones) (RMN) con una fuerza de campo (de protones) de 300MHz (utilizando generalmente un Varian Gemini 2000) o 400 MHz (utilizando generalmente un Bruker Avance DPX400), a menos que se manifieste lo contrario, y técnicas de espectro de masa; los valores de cambio químico de resonancia magnética de protones se midieron en la escala delta y las multiplicidades de pico se muestran como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuarteto, quin, quinteto (v) los intermediarios generalmente no están completamente caracterizados y se evaluó la pureza mediante cromatografía de capa delgada (TLC), cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC), infra-rojos (IR) o análisis RMN; (vi) La purificación mediante cromatografía generalmente se refiere a cromatografía de columna instantánea sobre sílice a menos que se manifieste lo contrario. La cromatografía de columna se llevó a cabo generalmente utilizando cartuchos de sílice empacados previamente (de 4 g hasta 400 g) tal como Redisep™ (disponible, por ejemplo, en Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK) o Biotage (Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK), eluido utilizando un sistema recolector de bomba y fracción. Los métodos de Purificación Mediante Extracción de Fase Sólida (SPE) generalmente se refieren al uso de cartuchos de cromatografía empacados con materiales SPE tales como columnas ISOLUTE® SCX-2 (disponible por ejemplo, en International Sorbent Technology Ltd, Dryffryn Business Park, Hengoed, Mid Glamorgan, UK); (vii) Los datos de espectro de masa (MS) se generaron en un sistema LCMS en donde el componente HPLC comprendió generalmente ya sea un equipo Agilent 1100 o Waters Alliance HT (2790 & 2795) y se corrió en una columna Phemonenex Gemini C18 5µm, 50 x 2 mm (o similar) eluyendo con cualquier eluente de ácido (por ejemplo, utilizando un gradiente entre 0- 95% agua/acetonitrilo con 5% de ácido fórmico al 1% en una mezcla 50:50 agua:acetonitrilo (v/v); o utilizando un sistema de solvente equivalente con metanol en lugar de acetonitrilo), o eluente básico (por ejemplo, utilizando un gradiente entre 0-95% agua/acetonitrilo con 5% de Amonia 880 al 0.1% en una mezcla de acetonitrilo); y el componente MS comprendió generalmente un espectrómetro Waters ZQ. Los cromatogramas para Intensidad de Pico Base positivo y negativo de Electrorocío (ESI) y Cromatograma de Absorción Total UV de 220-300nm, se generaron y se proporcionaron los valores para m/z, generalmente únicamente los iones que indican la masa de origen se reportaron y al menos que se manifieste lo contrario, el valor cuantificado es (M-H)J (viii) Los reactores de microondas adecuados incluyen "Smith Creator", "CEM Explorer", "Biotage Initiator sixty" y "Biotage Initiator eight". Abreviaturas DCM diclorometano; DEAD dietilazodicarboxilato; DIAD di-isopropilazodicarboxilato; DIPEA -V,?/-di-isopropiletilam?na; DMSO sulfóxido de dimetilo; DMF dimetilformamida; DMA dimetilacetamida; EDAC clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodi-imida; HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HPLC Cromatografía liquida de alta presión HPMC Hidroxipropilmetilcelulosa; LCMS Cromatografía líquida/espectroscopia de masa NMP N-metil-2-pirrolidona; R N Espectroscopia de resonancia magnética RT Temperatura ambiente; THF Tetrahidrofurano; TFA Ácido tpfluoroacético, CDCI3 Deuterocloroformo Todos los nombres de los compuestos se derivaron utilizando el paquete de computadora ACD ÑAME. Eiemplo 1: 3-r(2,2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-ipoxil-5-r(1S)-2-h¡droxi-1-met¡letoxil-?/-( 1-metil- 1 H-pi razo I -3-il.benzamida Una solución de 3-((1 S)-2-{[íer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-h i droxi- ?/-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (0.20 g, 0.493 mmol), ácido (2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)borónico (303 mg, 1.5 mmol), cobre(ll)acetato (0.202 g, 1.11 mmol), trietilamina (0.52 ml, 3.71 mmol) y cernidores moleculares 4A activados recientemente (1 g) en DCM (40 ml) se agitaron a temperatura ambiente y bajo atmósfera ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con DCM (2 x 10 ml), el DCM se eliminó in vacuo. Se agregó ácido clorhídrico 3.5M (0.5 ml) a una solución del aceite residual disuelto en metanol (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio saturado, el metanol se eliminó in vacuo y la solución residual se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), y se evaporó hasta obtener el residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 3% de metanol en DCM, para proporcionar el compuesto deseado (3.1 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1-30 (d, 3H), 1.95 (t, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 8.30 (brs, 1H); m/z 448 (M + H) + En una forma similar a la descrita anteriormente, también se prepararon los siguientes compuestos a partir de 3-((1S)-2- {[íer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-?/-(1-metil- 1 -/-pirazol-3-il)benzamida y ácido borónico adecuado: Ejemplo Estructura m/z H RMN(CDC13) la JO- 412 ' d: 1.26 (d, 3H), 1.98 (brs, 1H), 3.90-3.98 (m, 5H), (M-H)+ 4.48-4.58 (m, ÍH), 6.00 (s, 2H), 6.48 (d, ÍH), 6.58 (m, ÍH), 6.67 (m, ÍH), 6.77 (m, 2H), 6.97 (m, IH), 7.14 (m, lH),7.23(m, lH),8.60(s. ÍH) La preparación de 3-((1 S)-2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1- metileti loxi )-5-h id roxi-?/-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-¡ Obenzamida se describe a continuación: 3-((1 S)-2-Ufer- bu til(d imeti l)si lili oxi .-1-metil etil oxi)-5-hi droxi -?/-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ihbenzamida Se disolvió 3-((1 S)-2-{[-er-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -metiletiloxi)-5-( fe nilmetil)oxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (1.8 g, 3.64 mmol) en metanol (50 ml) y el frasco se evacuó y purgó con nitrógeno (3 veces). Se agregó paladio sobre carbono al 10% (0.2 g) y el frasco se evacuó en forma adicional y finalmente se purgó con gas hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas hasta el término. La mezcla de reacción se evacuó y purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo para producir el compuesto deseado (1.45 g)- 1H RM? d (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H). m/z 406 (M + H) + 3-((1S)-2- e/--butil(d¡met¡ns¡l¡poxi)-1-metiletiloxn-5-(fenilmetiPoxi-N-d -metil-1 --pirazol-3-il)benzamida Se agregó DIPEA (4.06 g, 23.4 mmol) a una suspensión de ácido 3-{(fenilmetil)oxi}-5-((1S)-2-{[fer-but¡l(d¡met¡l)sil¡l]oxi}-1-metiletoxi)benzoico (2.43 g, 5.84 mmol), 1 -metil-1 H-pirazole-3-amina (0.85 g, 8.76 mmol) y HATU (4.66 g, 12.3 mmol) en DMF (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se redujo parcialmente in vacuo, se vertió en agua (100 ml) y se extractó con éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos se lavaron con agua y salmuera, posteriormente se secaron (MgSO ), se filtraron y redujeron hasta obtener una goma opaca la cual se cristalizó parcialmente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 00% en isohexano, para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (1.87g). 1H RMN d (de-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29- 7.46 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 10.74 (br s, 1H). m/z 496 (M + H) + Ácido 3- enilmetinox¡l-5-((1S)-2- er-butil(d¡metinsil¡l.ox -1-metiletoxpbenzoico Se disolvió 3-((1 S)-2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -metiletoxi)-5-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (3.0 g, 6.98 ll mmol) en THF (50 ml) y se agregó agua (10 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (586 mg, 13.95 mmol). La mezcla resultante se calentó con agitación a una temperatura de 45°C durante 2 horas, posteriormente a temperatura ambiente durante 16 horas, y a una temperatura de 45°C durante 4 horas. Se agregó agua (40 ml) y el solvente se eliminó in vacuo. La solución resultante se acidificó cuidadosamente con ácido cítrico 1M (2 equivalentes), se lavó con agua y salmuera posteriormente se secó (MgSO ), se filtró y evaporó in vacuo para producir el compuesto del título en la forma de una goma incolora (2.58 g). 1H RMN d (de-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.56 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H). 3-(MS.-2-(.f?r-butiUdim?til.silil1oxil-1-metil?toxi.-5-IJfenilmetiDoxilo benzoato de metilo Se agregó (2R)-1 -{[íer-butil(dimetil)silil]oxi}propan-2-ol (3.31 g, 17.4 mmol) a una solución de 3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo (3.00 g, 11.6 mmol) en THF (50 ml) a una temperatura de 0°C seguido de la adición de trifenilfosfina (4.57 g, 17.4 mmol) posteriormente DIAD (3.43 ml, 17.4 mmol) y la reacción se templó a RT y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió con agua (100 ml) y éter dietílico (400 ml) y la capa orgánica se separó, posteriormente se secó (MgSO ) y evaporó. La purificación mediante cromatografía de columna, eluyendo con 1:15 a 1:5 de acetato de etilo:hexano, produjo el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (4.00 g, 80%). 1H RMN d (CDCI3): 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.40 (m, 7H). 3-hidroxi-5-(IJenilmetipoxi}benzoato de metilo A una solución agitada de 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (5.95 mol) en DMF (6 I) se le agregó carbonato de potasio (9 mol), y la suspensión de agitó a temperatura ambiente bajo argón. A esto se le agregó bromuro de bencilo (8.42 mol) lentamente durante 1 hora, con un exotermo ligero, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió cautelosamente con una solución de cloruro de amonio (5 I) seguido de agua (35 I). La suspensión acuosa se extractó con DCM (1 x 3 L y 2 x 5 L). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 I) y se secaron durante la noche (MgSO ). La solución se evaporó in vacuo, y el producto crudo se cromatografió en 3 lotes (columna instantánea, 3 x 2 kg sílice, eluyendo con un gradiente que consiste en hexano que contiene DCM al 10%, a DCM puro, a DCM que contiene acetato de etilo al 50%) para eliminar el material de partida. El eluente crudo se cromatografió en forma adicional en lotes de 175 g (Amicon HPLC, 5 kg de sílice fase normal, eluyendo con isohexano que contiene 20% v/v de acetato de etilo) para producir el compuesto deseado (rendimiento 21%); 1H RMN d (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H). (2f?)-1-(rfer-butil(dimetinsililloxi}propan-2-ol Se agregó cloruro de íer-butil(dimetil)sililo (5.90 g, 39.5 mmol) a una solución de (2f?)-propano-1 ,2-diol (3.00 g, 39.5 mmol) en DCM (100 ml) seguido de di-isopropiletilamina (7.10 g, 55.3 mmol) y la reacción se agitó bajo argón durante 72 horas. La reacción se diluyó con éter dietílico (500 ml) y agua (140 ml) y la capa orgánica se separó, posteriormente se secó (MgSO4), se filtró y evaporó. La purificación mediante cromatografía de columna, eluyendo con 1:15 a 1:10 de acetato de etilo:hexano, produjo el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (6.00 g, 80%). 1H RMN d (CDCI3): 0.10 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.14 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H). Los datos con correspondencia se reportan en la literatura (J. Org. Chem., 1998, 53_, 2300). Eiemplo 2: 3J(8-fluoro-2.3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1.3-benzoxazin-7-il)oxi1-5-fHS)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1 --pirazol-3-il)benzamida Se agregó carbonato de potasio (152 mg, 1.1 mmol) a una solución de 8,9-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2H)-ona (117 mg, 0.55 mmol) y 3-((1 S)-2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (223 mg, 0.55 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) y la mezcla se calentó a una temperatura de 140°C durante 3 días. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se suspendió en acetato de etilo (20 ml). La suspensión se filtró a través de Celite® y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (eluyendo con 0-20% de metanol en DCM) para producir una goma incolora la cual se solidificó sobre evaporación a partir de 30% metanol en DCM para producir el compuesto del título en la forma de un sólido incoloro (109 mg, 33%). 1H RMN d (CDCI3): 1.22 (d, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.75 (q, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 10.83 (s, 1H); m/z 4S5 (M + H) + La preparación de 3-((1 S)-2-{[rer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -metiletiloxi)-5-hidroxi-?/-(1 -metil-1 /-/-pirazol-3-il)benzamida se describió en el Ejemplo 1. La preparación de 8,9-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2 -/)-ona se describe a continuación: 8,9-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona Se agregó DIPEA (0.68 ml, 3.9 mmol) a una solución de cloruro de 2,3,4-trifluorobenzoilo (500 mg, 2.6 mmol) en DCM (5 ml) seguido de la adición de N-metiletanolamina (0.31 ml, 3.9 mmol). La mezcla se agitó durante 20 horas. La solución se diluyó con metanol (10 ml) y se pasó a través de una columna ISOLUTE® SCX-2 SPE. La solución se evaporó. El residuo se disolvió en DMF e hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.11 g, 2.7 mmol) se agregó en forma de gotas durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 20 horas. Se agregó agua (100 ml) en forma de gotas y la mezcla se extractó con éter (3 x 200 ml). Los extractos etéreos combinados se secaron (MgSO ) y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:isohexano para purificar el acetato de etilo) para producir el compuesto del título (117 mg, 20%) en la forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CDCI3): 3.20 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.59 (m, 1H); m/z 214 (M + H) + Eiemplo 3j 3-K7 -fluoro -5.5-di óx¡do-3.4-dihidro-2 -/- 1.5-benzoxatiepin-8-il)oxi1-5-r(7"S)-2-hidroxi-1-metilletox¡1-?/-(1-metil-1/-/-pirazol-3-il)benzamida Una solución de 3-[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]dihidrofuran-2(3H)-ona (126 mg, 0.45 mmol) y 3-((1 S)-2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -meti I eti I oxi )-5-hidroxi-?/-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (203 mg, 0.50 mmol) en acetonitrilo (3.5 ml) se trató con carbonato de cesio (650 mg, 2.0 mmol) y se calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 150°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió posteriormente sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de metanol en acetato de etilo, para producir el compuesto del título (78 mg). 1H RMN d (dd-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.17-2.26 (brm, 2H), 3.43-3.59 (brm, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 10.84 (brs, 1H). m/z 506 (M + H) + 504 (M-H)" 3-[(2,4.5-tr¡fluorofenil)sulfonil1dihidrofuran-2(3/-/)-ona Se trató una solución de sulfito de sodio (153 mg, 1.21 mmol) y bicarbonato de sodio (306 mg, 3.63 mmol) en agua (3 ml) con cloruro de 2,4,5-trifluorobencensulfonilo (280 mg, 1.21 mmol) y se calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 150°C durante 400 segundos. La mezcla resultante se trató con 3-bromodihidrofuran-2(3 -)-ona (299 mg, 1.82 mmol) y posteriormente se calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 150°C durante 500 segundos. La mezcla se enfrió a una temperatura de 10°C y el sólido resultante se filtró y secó in vacuo para producir el compuesto del título (60 mg). 1H RMN d (d6-DMSO): 2.66-2.76 (brm, 2H), 4.31-4.45 (brm, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.92-8.07 (brm, 2H) m/z 279 (M-H)J La preparación de 3-((1 S)-2-{[rer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -metiletiloxi)-5-hidroxi-?/-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describió en el Ejemplo 1. Eiemplo 4: 3-((1 S)-2-h id roxi-1 -metiletoxM -5-[(1 -metil-1 H-indo I - 5-il )?xi1-?-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida Se agregó ácido clorhídrico al 10% (0.5 ml) a una solución de 3-((1S)-2-{[f?r-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[(1-metil-1 H-indol-5-il)oxi]-?/-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (120 mg, 0.22 mmol) en metanol (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó el metanol. El residuo acuoso se tomo hasta un pH 2 y se extractó con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron in vacuo para producir el producto crudo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 1% en acetato de etilo, para producir el producto deseado (85 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.2 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.20 (m, 3H) y 8.75 (s, 1H). m/z 421 (M + H) + Se prepararon los siguientes compuestos en un modo análogo a partir de los éteres silílicos adecuados.
La preparación de 3-((1 S)-2-{[rer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -meti letoxi)-5-[(1 -meti 1-1 H -indol -5-i I )oxi]-N-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)benzamida es como se describe a continuación: 3-(MS)-2-Ufer-butil(dimetinsililloxi -metiletoxn-5-r(1-metil-1H-indol-5-il)oxil-?/-(1 -metil-1 --pirazol-3-il)-benzamida Se agitó una solución de 3-((1 S)-2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -metil etiloxi)-5-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (202 mg, 0.5 mmol), ácido 1 -metilindol-5- borónico (131 mg, 0.75 mmol), cobre(ll)acetato (138 mg, 0.75 mmol), trietilamina (0.35 ml, 2.5 mmol) y cernidores moleculares 4A activados recientemente (1 g) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, se lavó con DCM (2 x 10 ml), el DCM se eliminó in vacuo y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Se separó la capa de acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio, salmuera, se secó (MgSO4) y evaporó hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40% en isohexano, para proporcionar el compuesto del título (128 mg). 1H RMN d (CDCI3): 0.0 (m, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.3 (d, 3H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.20 (m, 3H) y 8.4 (s, 1H). m/z 535 (M + H) + Los éteres silílicos utilizados en la preparación de los Ejemplos 4a y 4b se elaboraron en una forma análoga a partir ya sea de 3-((1 S)-2-{[re?-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1 --pirazol-3-il)benzamida o 3-hidroxi-?/-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)-5-{(1S)-1 -meti l-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida.
La preparación de 3-(1 -benzotien-5-iloxi)-N-(1 -metil-1 H-p i razo l-3-ü)-5-{(1S)- 1-metil -2-[(tr¡-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida utilizada en la síntesis del Ejemplo 4c se describe a continuación: 3-( 1 -benzotien -5- i loxi )-N-C\ -meti 1-1 H-pirazol-3-i l)-5-f(1S)-1 -metil-2-r(tri-isopropilsilil)oxi1etoxi)benzam¡da Se agregó carbonato de cesio (163 mg, .05 mmol) a una solución de 3-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-{(1S)-1-metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida (225 mg, 0.5 mmol), bromotris (trifenilfosfina) cobre1 (93 mg, 0.1 mmol) y 5-bromobenzotiofeno (107 mg, 0.5 mmol) en dimetilacetamida (2.5 ml) y la mezcla agitada se calentó a una temperatura de 200°C en un microondas "Biotage Initiator" durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura y presión ambiente, se vertió sobre agua (40 ml) y se extractó con acetato de etilo (3 x 15 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y evaporaron hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40% en isohexano, para proporcionar el compuesto deseado (100 mg). m/z 580 (M + H) + . La preparación de 3-((1 S)-2-{[rer-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-?/-(1 -metil-1 --pirazol-3-il)benzamida, utilizada durante la preparación de los Ejemplos 4 y 4a, se describió en el Ejemplo 1. La síntesis de 3-hidroxi-N-(1-metil-1 --pirazol-3-il)-5-{(1 S)-1-metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida, utilizada en preparación de los Ejemplos 4b y 4c, se describe a continuación: 3-h id roxi-N-M -meti 1-1 H-pirazol-3-M)-5-.M S)-1 -meti l-2J(tri-isopropilsilil)oxi1etoxi)benzamida Se agregó paladio sobre carbono al 10% a 3-(benciloxi)-N-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)-5-{(1 S)-1 -meti l-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida (21.7 g, 40.4 mmol) THF secó (480 ml) bajo argón. Se extrajeron los gases de la mezcla de reacción y se colocó bajo un balón de hidrógeno y se agitó durante 16 horas. La atmósfera se reemplazó con argón y se filtró una mezcla a través de tierra diatomácea, posteriormente el filtrado se evaporó y secó bajo alto vacío durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título (18.2 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H). m/z 448 (M + H) + , 446 (M-H)" 3-(benciloxi)-?/-(1-metil-1H-pirazol-3-m-5-((1S)-1-metil-2J(tri-isopropilsiliDoxiletoxilbenzamida Se agregó HATU (23.5 g, 61.8 mmol) a ácido 3-(benciloxi)-5-{(1 S)-1 -metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi} benzoico (23.6 g, 51.5 mmol), seguido de la adición de DMF (140 ml), y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó 1 -metil-1 H-pirazol-3-amina (6.00 g. 61.8 mmol) seguido de DIPEA (21.3 ml) y la reacción se agitó bajo argón a una temperatura de 0°C durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con una solución de ácido cítrico (200 ml), una solución de carbonato de hidrógeno de sodio (150 ml), y una solución de salmuera saturada (2 x 150 ml). La capa orgánica se separó y se secó (MgSO4), se filtró y evaporó. La purificación mediante cromatografía de columna, eluyendo con 1:4 a 1:1 de acetato de etilo:hexanos, produjo el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (21.7g). 1H RMN d (CDCI3): 1 05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 -7.5 ( , 5H), 8.5 (s, 1H). m/z 538 (M + H) + Ácido 3-(benciloxi)-5((1S)-1-metil-2-rtr¡-isopropilsiliDoxiletoxi.benzoico Se agregó monohidrato hidróxido de litio (12.14 g, 0.289 mol) en agua (100 ml) a una solución de metilo 3-(benciloxi)-5-{(1 S)-1-metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzoato (62 g, 0.131 mol) en THF (300 ml) y se templó a una temperatura de 43°C. La reacción se agitó durante 16 horas, el THF se eliminó in vacuo y la mezcla resultante se acidificó a un pH 5 con ácido cítrico al 10% p/v. Esto se extractó con acetato de etilo (2 x 300 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y evaporaron para producir el compuesto del título (60.2 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3 -7.5 (m, 7H). m/z 457 (M-H)" 3-( benci loxi )-5-((1S)-1 -meti l-2-f(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi)benzoato de metilo Se agregó (2R)-1 -[(tri-isopropilsilil)oxi]propan-2-ol (56.1 g, 242 mmol) a una solución de 3-hidroxi-5- {[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo (50 g, 194 mmol) y trifenilfosfina (63.5 g, 242 mmol) en THF seco (500 ml), a una temperatura de 0°C, seguido de la adición de DIAD (47.6 ml, 242 mmol) durante 45 minutos durante una atmósfera de argón. La reacción se agitó a una temperatura 0°C durante 1 hora y se dejó templar a temperatura ambiente durante una hora, posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El THF se evaporó y la mezcla de acetato de etilo (80 ml) y hexano (120 ml) fue agregada. La mezcla de agitó durante 2 horas y se filtró. El precipitado se lavó con una mezcla de acetato de etilo (20 ml) y hexano (180 ml) y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con 1:20 a 1:10 acetato de etilo:hexanos, para producir el compuesto del título (65.5 g). H RMN d (CDCI3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.2 (s, 1H). 7.3 -7.5 (m, 6H). m/z 471 (M-H)" (2ff.-1-IJtr¡-isoprop¡lsil.oxilpropan-2-ol Se agregó cloruro de tri-isopropilsililo (83.8 ml, 390 mmol) lentamente durante 15 minutos a una solución de (2R)-propan-1,2-diol (29.7 g, 390 mmol) en DMF a una temperatura de 0°C (100 ml) manteniendo la temperatura interna debajo de 15°C. Esto estuvo seguido de la adición de imidazole (66.4 g, 975 mmol) y la mezcla de reacción se dejo templar a RT y se agitó bajo argón durante 20 horas. La reacción se extinguió con ácido clorhídrico/éter dietílico 1M (300 ml/800 ml). La capa orgánica se separó y lavó con ácido clorhídrico 1M seguido de una solución de salmuera saturada. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y evaporó. La purificación mediante destilado en 10 mmHg, 90-104°C, produjo el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (69.5 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.05 (d, 3H), 2.55 (s, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H). La preparación de 3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo se describió en el Ejemplo 1. Eiemplo 5: 3-r(9-cloro-4-metil-5-oxo-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4- benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletoxil-N- (1-metil-1H-pirazol-3-ihbenzamida Una suspensión de 3-((1 S)-2-{[íer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -metiletiloxi)-5-hidroxi-?/-(1 -metil-1 --pirazol-3-il)benzamida (250 mg, 0.163 mmol), 9-cloro-8-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2H)-ona (140 mg, 0.611 mmol) y carbonato de cesio (397 mg, 1.22 mmol) en DMF (3 ml) se calentó en un microondas a una temperatura de 150°C durante 2 horas. Se agregó agua (5 ml) y la mezcla se extractó con DCM (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 15 ml) y una solución de salmuera saturada (15 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y evaporó para producir un aceite color naranja. Esto se purificó mediante HPLC de preparación, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo del 5 al 95% en agua sobre una columna Phenomenex Luna 10u C 18(2) 100A, para producir una espuma color crema (70 mg). 1H RM? d (CDCI3): 1.22 (d, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.47 (t, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 10.82 (s, 1H). m/z 501 (M + H) + La preparación de 3-((1 S)-2-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describió en el Ejemplo 1. La preparación de 9-cloro-8-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2H)-ona se describe más adelante: 9-Cloro-8-fluoro -4 -metil-3.4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona Se agregó lentamente hidruro de sodio (28 mg, 0.723 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) a una solución de 3-cloro -2, 4-difluoro-?/-(2-hidroxietil)-?/- met ilbenzamida (180 mg, 0.723 mmol) en DMF (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua a la reacción y la mezcla se extractó subsecuentemente con DCM (3 x 30 ml). Las I , ' fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 25 ml) y una solución de salmuera saturada, posteriormente se secaron (MgSO ), filtraron y evaporaron para producir el producto deseado en la forma de un aceite (140 mg). 1H RM? d (CDCI3): 3.21 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H). m/z 230 (M + H) + 3-cloro-2,4-difluoro-N-(2-hidroxietil)-?/- metilbenzamida Se agregó 3-cloro-2,4-difluorobenzoilcloruro (211 mg, 1 mmol) en DCM (1 ml) a una solución agitada de N-metilaminoetanol (83 mg, 1.1 mmol) en una mezcla de DCM (1 ml) y una solución de hidróxido de sodio al 10% (1 ml) a una temperatura de 0°C. Después de que se completó la adición de cloruro de ácido, la mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 4 horas. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extractó con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron para producir un aceite incoloro (180 mg). 1H RMN d (CDCI3): 3.01 (s, 3H), 3.37 (t, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.06 (td, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H). También se puede preparar 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-?/-(1 -metil-1 --pirazol-3-il)benzamida a través de la ruta que se describe a continuación: Se agregó ?/-(2-{[íer-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-N-metilbenzamida (100 mg, 0.275 mmol) a 3-hidroxi-?/-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)-5-{(1S)-1 -meti l-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida (123 mg, 0.275 mmol) y carbonato de potasio (76 mg, 0.551 mmol) en dimetilacetamida LI , MU seca. La mezcla se calentó en un microondas Smith Creator a una temperatura de 160°C durante 2 horas. Se agregó agua (25 ml) a la mezcla de reacción y se extractó con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ), se filtraron y evaporaron. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 50 al 100% en hexanos, produjo el compuesto del título en la forma de un aceite amarillo pálido (500 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.29 (d, 3H), 2.09 (t, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 4.50-4.57 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H). ?/-(2- er-butil dimetinsilipoxi)et¡p-3-cloro-2.4-difluoro-?/-metilbenzamida Se agregó cloruro de 3-cloro-2,4-difluorobenzoilo (1.92 g, 9.1 mmol) lentamente a una solución agitada de (2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}etil)metilamina (1.89 g, 10.0 mmol) en una mezcla 1:1 de solución de hidróxido de sodio al 10% y DCM a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se dejó templar posteriormente a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 5 horas. Las fases se separaron y la fase acuosa se extractó con DCM (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO ), filtraron y evaporaron para producir un aceite color amarillo pálido. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50% en hexanos, produjo el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (2.26 g) 1H RMN d (CDCI3): 0.00 (s, 6H), 0 82 (s, 9H), 2.93 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 6.95 (dtd, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H). (2-{í2-te?-butil(dimetil)s¡lillox¡)etil)metilamina Se agregaron DIPEA (2.45 ml, 14.0 mmol) y cloruro de ter-butildimetilsililo (1.51 g, 10.0 mmol) a una solución de 2-(metilamino)etanol (751 mg, 10.0 mmol) en DCM seco (25 ml) bajo argón y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml) a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extractó con éter dietílico (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO ), filtraron y evaporaron para producir un aceite color amarillo pálido el cual se secó bajo alto vacío para producir el compuesto del título (1.91 g). 1H RMN d (CDCI3): 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 3.65 (t, 2H). La preparación de 3-hidroxi-?/-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- {(1S)-1-metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida se describió en el Ejemplo 4. Eiemplo 6: 3-r(4-bencil-9-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-8-il)oxo1-5-f(1S)-2-hidroxi-1metiletoxi1-N-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)benzamida Una suspensión de 3-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- {(1S)-1-metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etlioxi}benzamida (200 mg, 0.447 mmol), 4-bencil-8,9-difluoro-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2 -)-ona (140 mg, 0.611 mmol) y carbonato de cesio (136 mg, 0.418 mmol) en DMA (3 ml) se calentó en un microondas a una temperatura de 150°C durante 1 hora. Se agregó agua (5 ml) y la mezcla se extractó con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml) y una solución de salmuera saturada (15 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y evaporó para producir un aceite color naranja. La purificación mediante cromatografía de columna, eluyendo con 50 y 100% de acetato de etilo en hexanos, y subsecuentemente mediante HPLC de preparación, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo de 5 a 95% en agua sobre una columna Phenomenex Luna 10u C18(2) 100A, produjo una espuma color crema (20 mg). 1H RM? d (d6-DMSO): 1.22 (d, 5H), 3.44-3.56 (m, 5H), 3.61 (t, 2H),3.76 (s, 4H), 4.34 (t, 2H), 4.49-4.59 (m, 2H),4.75 (s, 2H), 4.83 (t, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H)), 7.41 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). m/z 561 (M + H) + , 559 (M-H)- La síntesis de 3-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-{(1 S)-1 -metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida se describió en el Ejemplo 4b. La preparación de 4-bencil-8,9-difluoro-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2H)-ona se describe a continuación: 4-bencil-8,9-difluoro-3.4-dihidro-14-benzoxazepin-5(2/-/)-ona Se agregó lentamente hidruro de sodio (25 mg, 0.615 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) a una solución de ?/-bencil-2,3,4-trifluoro-?/-(2-hidroxietil)benzamida (190 mg, 0.615 mmol) en DMF (3 ml) y la solución color amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua a la reacción y la mezcla se extractó subsecuentemente con DCM (4 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml) y una solución de salmuera saturada, posteriormente se secó (MgSO ), se filtró y evaporó para producir el producto deseado, en la forma de un aceite incoloro (130 mg). 1H RM? d (CDCI3): 3.5 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), .8 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.7 (m, 1H) N-bencil-2,3,4-trifluoro-?/-(2-hidroxietil)benzamida Se agregó 2,3,4-trifluorobenzoilcloruro (195 mg, 1 mmol) en DCM (1 ml) a una solución agitada de N-bencilaminoetanol (166 mg, 1.1 mmol) en una mezcla de DCM (1 ml) y una solución de hidróxido de sodio al 10% (1 ml) a una temperatura de 0°C. Después que completó la adición de cloruro de ácido, la mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 4 horas. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extractó con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secó (MgSO4), se filtraron y evaporaron para producir un aceite incoloro (190 mg). 1H RM? d (CDCI3): 3.74 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.06 (td, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H). m/z 310 (M + H) + Eiemplo 7: 3-r(8-cloro-3-etil-2-metil-4-oxo-3.4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi1-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxil-N-(1-metil-1/-/-pirazol-3-il)benzamida Una suspensión de 3-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-{(1 S)-1-metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida (330 mg, 0.738 mmol), 9-cloro-4-etil-8-fluoro-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2/-)-ona (180 mg, 0.74 mmol) y carbonato de cesio (240 mg, 0.74 mmol) en DMA (2 ml) se calentó en un microondas a una temperatura de 150°C durante 1 hora. Se agregó agua (5 ml) y la mezcla se extractó con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml) y una solución de salmuera saturada (15 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y evaporó para producir un aceite color naranja. La purificación mediante cromatografía de columna, eluyendo con 50 al 100% de acetato de etilo en hexanos, y subsecuentemente mediante HPLC de preparación, eluyendo con acetonitrilo gradiente del 5 a 95% en agua de una columna Phenomenex Luna 10u C18(2) 100A, produjo una espuma color crema (56 mg). 1H RM? d (d6-DMSO): 1.14 (t, 3H), 1.22 (d, 3H),1.54 (d, 3H), 3.44-3.58 (m, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.56 (sexteto, 1H), 4.82 (t, 1H), 5.87 (q, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.44 (s, 1H),7.57 (d, 1H),7.73 (d, 1H), 10.82 (s, 1H). m/z 515 (M + H) + , 513 (M-H)" La síntesis de 3-hidroxi-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-{(1 S)-1 -metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida se describió en el Ejemplo 4b. La preparación de 9-cloro-4-etil-8-fluoro-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2H)-ona se describe a continuación: 9-cloro-4-etil-8-fluoro-3,4-dihidro-3,4-benzoxazepin-5(2 -)-ona Se agregó lentamente hidruro de sodio (35 mg, 0.913 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) a una solución de 3-cloro-2,4-difluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida (220 mg, 0.836 mmol) en DMF (4 ml) y la solución color amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua a la reacción y la mezcla se extractó subsecuentemente con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml) y una solución de salmuera saturada posteriormente se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron para producir el producto deseado en la forma de un aceite incoloro (180 mg). 1H RM? d (CDCI3): 1.25 (t, 3H), 3.5 (t, 3H), 3.65 (q, 2H), 4.52 (t, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H). m/z 244 (M + H) + , 242 (M-H)' 3-cloro-N- etil-2, 4-difluoro-?/-(2-hidroxietil)benzamida Se agregó 3-cloro-2,4-difluorobenzoilcloruro (211 mg, 1 mmol) en DCM (1 ml) a una solución agitada de 2-(etillamino)etanol (98 mg, 1.1 mmol) en una mezcla de DCM (1 ml) y una solución de hidróxido de sodio al 10% (1 ml) a una temperatura de 0°C. Después de que se completó la adición de cloruro de ácido, la mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 4 horas. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extractó con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secó (MgSO ), se filtraron y evaporaron para producir un aceite incoloro (220 mg). El material se utilizó sin purificación adicional o análisis. Eiemplo 8: 3-[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletoxM -5-[4-methyl-5-oxo-2.3., 4.5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)ox¡1-?/-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida Se agregaron paladio sobre carbono al 10% (30 mg) y trietilamina (2.0 ml) a una solución de 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(1S)-2-hidrox¡-1-metiletoxi]-?/-(1-metil-1 --pirazol-3-il)benzamida (160 mg; 0.32 mmol) en THF seco (4 ml) y etanol seco (4 ml) bajo argón. A la reacción se le extrajeron los gases y se colocaron bajo un balón de hidrógeno y se agitaron durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se evaporó. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con metanol del 0 al 5% en DCM, produjo un aceite incoloro el cual se solidificó bajo vacío para producir el compuesto del título en la forma de una espuma color blanco (62 mg, 33%). 1H RMN d (CDCI3): 1.23 (d, 3H), 2.00 (dd, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.64-3.71 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.34 (t, 2H), 4.46 (dq, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.70-6.72 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.38 (s, 1H) m/z 467 (M + H) + 465 (M-H)" La preparación de 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-?/-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describe en el Ejemplo 5. Eiemplo 9 3-í(7 -fluoro -5.5-dióxido-3.4-dihidro-2H-1.5-benzoxatiepin-8-il)oxi1-5-(í(1S)-1-metil-2-(met¡loxi)etil1oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida Una suspensión de 3-[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]dihidrofuran-2(3H)-ona (210 mg, 0.75 mmol), 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-?/-(1-metil- 1 H-pirazol-3-il)benzamida (254 mg, 0.83 mmol), y carbonato de potasio (414 mg, 3.0 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se calentó a una temperatura de 150°C en un microondas Smith Creator Microwave durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y evaporó hasta obtener un aceite colore café el cual se purificó mediante cromatografía sobre columna de sílice, eluyendo con del 0 al 30% de metanol en DCM, para producir un aceite color naranja. Esto se purificó en forma adicional sobre una columna de alúmina, eluyendo con 0 al 10% de metanol en DCM, para producir un aceite incoloro el cual se forma bajo alto vacío para proporcionar un sólido color blanco (200 mg). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.30 (d, 3H), 2.26-2.32 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 4.85 (sexteto, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 10.98 (s, 1H). m/z 520 (M + H) + , 518 (M-H)- La preparación de 3-[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]dihidrofuran-2(3H)-ona se describió en el Ejemplo 3. La preparación de 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-?/-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describe a continuación: 3-h id roxi-5-r(1S)-2-metoxi-(1 -meti letil.oxil-N-f 1 -metil- 1H-pirazol-3-il)benzamida A una solución de 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)oxi]benzamida (7.07 g) en THF (50 ml) y metanol (50 ml) se agregó paladio sobre carbono al 10% (727 mg) y una pasta THF (1 ml) y metanol (1 ml). La mezcla se colocó bajo vacío y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 70 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, y la tierra diatomácea se lavó con metanol (2 x 100 ml), seguido de evaporación in vacuo. Los residuos se disolvieron en acetato de etilo (10 ml), se trataron con isohexano (40 ml), el sólido se filtró y lavó con isohexano (50 ml) para producir el compuesto deseado (5.17 g) el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN d (de-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, oscurecido a través de agua), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H). m/z 306 (MH-H) + , 304 (M-H)" 3-f ( 1 S)-2- m etox i-(1 -meti let i l)ox¡1-N-( 1-met i 1-1 H-pirazol — 3-ih-5- IJfenilmetil.oxi. benzamida Una solución de ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico (8.73 g) en DCM (150 ml) se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó lentamente cloruro de oxalilo (4.81 ml) y DMF (0.15 ml) con una agitación. La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, después de lo cual los orgánicos se eliminaron in vacuo, y los residuos se azeotroparon con tolueno (75 ml). El material crudo se disolvió en DCM (75 ml) y se agregó lentamente a una suspensión agitada de 3-amino-1 -metilpirazole (3.35 g) y DIPEA (14.4 ml) en DCM (75 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, antes los orgánicos se evaporaron in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml). Los orgánicos se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1M (100 ml) y salmuera (50 ml), y se secaron (MgSO4), antes de la evaporación in vacuo para producir el material crudo. Esto se cromatografi? sobre una columna 200 g Biotage Flash 75 SiO2 (eluyendo con 30 a 90% de acetato de etilo en isohexano), y se evaporó in vacuo para producir el compuesto deseado (7.07 g). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, oscurecido a través de agua), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32-7.47 (br m, 5H), 7.58 (m, 1H), 10.73 (s, 1H). m/z 396 (M + H) + . Ácido 3-í pS.-2-metoxi-p -metiletil .oxil-5- {ffenilmetilloxilbenzoico Una solución 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-5- {[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo (77.4 mmol) en una mezcla de THF (232 ml) y metanol (232 ml) se trató con una solución de hidróxido de sodio 2M (232 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con agua (250 ml) y la mayor parte del solvente orgánico se eliminó in vacuo. La suspensión resultante se lavó con éter dietílico (3 x 200 ml) y se desecharon los lavados orgánicos. La solución acuosa resultante se acidificó a un pH 4 con una solución de ácido clorhídrico 2M y se extractó con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos se combinaron, se lavó con salmuera, se secaron (MgSO ), y evaporaron para producir el compuesto deseado (99% rendimiento). 1H RMN d (de-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1H) 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi1-5-([fenilmetilloxi)benzoato de metilo A una solución 3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo (77.4 mmol) en THF se le agregó trifenilfosfina soportada con polímero (51.7 g de 3 mmol/g carga, 155 mmol) y (R)-(-)-1- metoxi-2-propanol (102 mmol). La solución agitada se cubrió con argón y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó en forma de gotas una solución de DIAD (116 mmol) mediante jeringa durante 10 minutos. La solución se agitó durante 20 minutos y se filtró, lavando el residuo con THF (500 ml). El filtrado y los I lavados se combinaron, y se evaporaron para producir el compuesto deseado el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN d (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H). El espectro 1H RMN también contuvo señales consistentes con una pequeña cantidad de bi s( 1 -metiletil)hidrazina-1 ,2-dicarboxilato. La preparación 3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo se describe en el Ejemplo 1. Eiemplo 1_0 3- 1.1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-5.1.2-benzoxatiazepin-7-il)oxi1-5-(r(1S)-2-h¡droxi-1-met¡letil.oxil-?/-(1-metil-1H-pirazol-3-ipbenzamida Se agregó paladio sobre carbono al 10% (30 mg) a 3-{[1,1- ¡ dióxido-2-(fenilmetil)-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7- il]oxi}-5-{[( 1 S)-2-h id roxi-1 -meti I eti l]oxi}-?-( 1 -meti 1-1 H-pi razo I -3-il)benzamida (100 mg; 0.17 mmol) en THF seco (4 ml) y etanol seco (4 ml) bajo una atmósfera de argón. A la reacción se le extrajeron los gases y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno, posteriormente se agitó durante 24 horas a una temperatura de 50°C y a una presión de 20 bar. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se evaporó. La purificación mediante cromatografía de columna, eluyendo con 50 al 100% de acetato de etilo en isohexano, produjo un aceite incoloro el cual se solidificó bajo vacío para producir el compuesto del título en la forma de una espuma color blanco (21 mg). H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.0 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H) 6.77 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 8.5 (brs, 1H). m/z 489 (M + H) + , 487 (M-H)" La preparación de 3-{[1 , 1-dióxido-2-(fenilmetil)-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il]oxi}-5-{[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletil]oxi}-?/-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida es tal como se describe a continuación: 3-(p,1-dióxido-2-(fen¡lmetil)-3.4-dihidro-2H-5.1.2-benzoxatiazepin-7-illoxi)-5-(riS)-2-hidroxi-1-metilet¡Hox¡)-?/-(1-metil-1 H-p¡ razol-3-il)benzamida Se agregó ?/-(2-{[(1 , 1 -dimetiletil )(dimetil )silil]oxi}etil)-2,4-difluoro-?/-(fenilmetil)bencenosulfonamida (291 mg, 0.66 mmol) a 3-h id roxi-?/-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-{(1 S}-1 -metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida (296 mg, 0.66 mmol) y carbonato de potasio (183 mg, 1.31 mmol) en DMA secó (4 ml). La mezcla se calentó en un microondas Smith Creator a una temperatura de 150°C durante 45 minutos. Se agregó agua (25 ml) a la mezcla de reacción y se extractó con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con 80 a 90% de acetato de etilo en isohexano, produjo el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (450 mg). H RMN d (CDCI3): 1.25 (d, 3H), 2.16-2.19 (m, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.50 (ddd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 5H), 7.78 (d, 1H), 8.45 (s, 1H). m/z 579 (M + H) + La preparación de 3-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-{(1 S)-1 -metil-2-[(tri-isopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida se describió en el Ejemplo 4b. ?/-(2-(p.1-dimetilet¡n(dimetil)sililloxi et¡n-2,4-difluoro-?/- (fenilmetil)bencenosulfonamida Se llevó a cabo el siguiente proceso de acuerdo con la literatura (JOC, 1988, 53 (7), 1372). Se agregó lentamente cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (436 mg, 2.05 mmol) a una solución agitada de 2-{[(1 ,1-dimetileti l)(dimetil)silil]oxi}-?/-(fenilmetil)etanamina (600 mg, 2.26 mmol) en una mezcla 1:1 de solución de hidróxido de sodio al 10% y DCM (80 ml) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 5 horas. Las fases se separaron y la fase acuosa se extractó con DCM (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (939 mg). H RMN d (CDCI3): 0.00 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 3.39 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 5H), 7.98 (ddd, 1H). m/z 442 (M + H) + 2-ff(1,1-dimetNetil.(dimetil)sililloxi) -N- (fenilmetil. etanamina ~Y- Se agregaron cloruro de fer-butildimetilsililo (1.50 g, 10.0 mmol) y DIPEA (2.45 ml, 14.0 mmol) a una solución de 2-(bencilamino)etanol (1.51 mg, 10.0 mmol) en DCM seco (25 ml) durante una atmósfera de argón y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml) a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extractó con éter dietílico (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron para producir un aceite color amarillo pálido el cual se purificó a través de cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50% en isohexano, para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (1.91 g). 1H RMN d (CDCI3): 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.7 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.25 (m, 5H). m/z 266 (M + H) + Eiemplo 11: 3-r(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-8-il)oxi1-5-(í(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil1oxi>-?/-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida Se agregó N-(2-{[fer-butil(d¡metil)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-?/-metilbenzamida (705 mg, 1.94 mmol) a 3-hidroxi-5- [( 1S)-2-metoxi-(1 -meti letil )oxi] -?/-( 1 -meti 1-1 H-pi razol-3-¡l)benzamida (592 mg, 1.94 mmol) y carbonato de potasio (536 mg, 3.88 mmol) en DMA (4 ml). La mezcla se calentó en un microondas Smith Creator a una temperatura de 150°C durante 1 hora 45 minutos. Se agregó agua (25 ml) y la mezcla de reacción se extractó con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos del 20 al 100%, produjo el material deseado n la forma de un aceite amarillo pálido (218 mg, 22%). 1H RMN d (CDCI3): 1-25 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.48 (t, 2H), 4.50-4.55 (m, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.41 (s, 1H); m/z 515 (M + H) + 513 (M-H)" Se prepararon los siguientes compuestos en un modo análogo a partir de N-(2-{[rer-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-?/-metilbenzamida y el fenol correspondiente.
*Ejemplo 11a se aisló con un rendimiento del 12% a partir de la misma mezcla de reacción de la cual se aisló el ejemplo Ejemplo 11. La preparación de ?-(2-{[íer-buti I (d i meti I )si I i l]oxi}eti I )-3-cloro-2,4-difluoro-?/-metilbenzamida y 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-?/-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describió anteriormente. La preparación de ?/-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-3-hidroxi-5- {[(1 S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzamida, utilizada en la síntesis del Ejemplo 11b, se describe a continuación. N-( 1 -eti 1-1 H-pirazol-3-¡n-3-h idroxi-5-.r(1S)- 1 -meti I-2- (metiloxi)etil1oxi}benzamida Se agregó paladio sobre carbono al 10% (1.9 g, 50% húmedo) bajo argón a ?/-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-3-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(fenilmetil)oxi]benzamida (19.1 g, 46.7 mmol) en THF seco (100 ml) y etanol (100 ml). A la mezcla de reacción se le extrajeron los gases, se colocó bajo un balón de hidrógeno y se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se evaporó para producir un aceite color café. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 40 al 65% en hexanos, para producir el producto deseado en la forma de un aceite claro el cual se cristalizó al momento del asentamiento (11.35 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.21 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); m/z 320 (M + H)+ 318 (M-H)" /v-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3 iS)-1-metil-2-(metiloxi)etil1oxi -5- ((fenilmetil)oxilbenzamida Se agregó HATU (23.5 g, 61.83 mmol) a ácido 3-[(1S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico (16.28 g, 51.53 mmol) seguido de la adición de DMF (140 ml) y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó 1 -etil-1 H-pirazol-3-amina (6.86 g, 61.8 mmol) seguido de DIPEA (21.3 ml) y la reacción se agitó bajo argón, a una temperatura de 0°C, durante 3 horas. El volumen del solvente se redujo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml), se lavó con ácido cítrico (200 ml), una solución de carbonato de hidrógeno de sodio (150 ml) y una solución de salmuera saturada (2 x 150 ml). La capa orgánica se separó y se secó (MgSO ), se filtró y evaporó. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con del 10 al 50% acetato de etilo en hexanos, produjo el compuesto del título en la forma de un aceite amarillo pálido (19.1 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.23 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.97 (q, 2H), 4.49 (sexteto, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 8.58 (s, 1H); m/z 410 (M + H) + La preparación de ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico se describió anteriormente. La preparación de 1 -etil-1 H-pirazol-3-amina se describe en la literatura [Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transí.), 11, 1975, 212]. Eiemplo 12 3-f(2.3-dimetil-4-oxo-3.4-dihidro-2H-1.3-benzoxazin-7-il)oxi1-5-([(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil1oxi}-N-(1-metil-1H-p¡razol-3-¡pbenzam¡da Se agregó formato de amonio (122 mg, 1.9 mmol) en una porción a una solución de 3-[(8-cloro-2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-?-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)benzamida (100 mg, 0.19 mmol) en etanol (3 ml). La reacción se cubrió con argón y se agregó paladio sobre carbono al 10% (20 mg). La mezcla se calentó a una temperatura de 140°C durante 10 minutos en un microondas Smith Creator después de lo cual se observó la conversión completa al producto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y la almohadilla del filtro se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con 60-100% de acetato de etilo en hexanos, y posteriormente mediante cromatografía sobre alúmina, eluyendo con acetato de etilo del 20 al 60% en hexanos, para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro el cual se hizo espuma bajo alto vacío (50 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.29 (d, 3H), 2.09 (t, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.71 - 3.76 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 4.50 -4.57 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H). Se prepararon los siguientes compuestos en una forma análoga a partir de los compuestos de cloro correspondientes.
La síntesis de 3-[(8-cloro-2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida en la preparación del ejemplo 12, se describió en el ejemplo 11a. La síntesis de 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-i I )oxi]-N-(1 -eti 1-1 H-pi razol-3-il)-5-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]-oxi benzamida, en la preparación del ejemplo 12a, se describe en el ejemplo 11b. La síntesis de 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}- N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida, utilizado en la preparación del ejemplo 12b, se describió en el ejemplo 11. Eiemplo 13: 3-(f2-fluoro-1 -(fluorometinetil1oxi}-5-r(9-fluoro- 4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi.-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida Una solución de 3-{[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]oxi}-5-hidroxi-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (100 mg, 0.32 mmol), N-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-2,3,4-trifluoro-N-metilbenzamida (112 mg, 0.32 mmol) y carbonato de potasio (89 mg, 0.64 mmol) en DMA (2 ml) se calentó en un reactor de microondas durante 2 horas. Se agregó agua (20 ml) y la solución se extractó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO ) y evaporó hasta obtener un residuo el cual se tomó en DCM (10 ml) y TFA (5 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó hasta obtener un residuo, el cual fue cromatografiado mediante HPLC de preparación sobre una fase invertida C18, eluyendo con acetonitrilo del 5 al 95% ( + 0.2% TFA) en agua ( + 0.2% TFA), para producir el producto requerido (5 mg). 1H RMN d (CDCI3): -^ 3.18 (s, 3?), 3.57 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.47 (t, 2H), 4.65 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 10.68 (s, 1H); m/z 506 (M + H) + . La preparación de N-(2-{[(1,1-d?metiletil)( imetil)sil?l]oxi}etil)-2,3,4-trifluoro-N-metilbenzamida se describe a continuación: N-(2-fr(1.1-dimetilet¡l)(d¡metil)s¡lil1oxi>et¡n-2.3.4-trifluoro-N-metilbenzamida Se agregó lentamente cloruro de 2,3,4-trifluorobenzoílo (2.32 ml, 18.16 mmol) a una mezcla agitada de (2-{[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)metilamina (3.44 g, 18.16 mmol) en DCM (200 mL) y 10% de una solución acuosa de hidróxido de sodio (200 ml) a una temperatura de 0°C. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas adicionales. Las fases se separaron y la fase acuosa se extractó en forma adicional con DCM (3 x 100 ml), los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y el solvente se removió in vacuo para producir un aceite color amarillo pálido. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 50% en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (5.22 g). 1H RMN d (CDCI3): 0.00 & 0.06 (2xs, 6H), 0.79 & 0.82 (2xs, 9H), 2.96 & 3.10 (2xs, 3H), 3.25 & 3.58 & 3.82 (3xt, 4H), 6.90 - 7.07 (m, 2H). El espectro RMN se complicó debido a la presencia de rotámeros. La preparación de (2- {[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)metilamina se describió anteriormente. La preparación de 3-{[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]oxi}-5-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describe a continuación: 3-(í2-Fluoro-1 -(fluorometil )etilloxi}-5-hidroxi-N-( 1-metil- 1H-pirazol-3-il)benzamida Una solución de 3-{[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- [(fenilmetil)oxi]benzamida (2.46 g, 6.13 mmol) y 10% en peso de paladio sobre carbono (2.46 g) en etanol (100 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La solución se filtró a través de Celite® y el residuo se lavó con metanol (100 ml). La solución se evaporó para producir el compuesto deseado (1.78 g). 1H RMN d (d6-DMSO): 3.78 (s, 3H), 4.72 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H). m/z 312 (M + H) + . 3-ff2-Fluo ro-1-(fluoromet¡net ¡Iloxi 1-N-H -metil-1 H-pi razo I -3-il )-5-f(fenilmetil)oxi]benzamida Una solución de ácido 3-{[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]oxi}-5-[(fenilmetil)oxi]benzoico (3.00 g, 9.31 mmol), 3-amino-1-metilpirazol (1.83 g, 18.6 mmol), HATU (4.60 g, 12.1 mmol) y DIPEA (3.25 ml, 18.6 mmol) en DMF (12 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (150 ml) y la solución se dividió con acetato de etilo (250 ml). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera y se secó (MgSO4), y se evaporó hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en isohexano, para producir el producto deseado (2.46 g). 1H RMN d (CDCI3): 3.69 (s, 3H), 4.57 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.68 (s, 1H); m/z 402 (M + H) + . 3-([2-Fluoro-1- (fluoro metil) etipoxil-d-IJfenilmetil.oxi.benzoico Se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (2.32 g, 55.1 mmol) en agua (100 ml) a una solución de 3-{[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]oxi}-5- [(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (7.41 g, 22.0 mmol) en THF (200 mL) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el THF in vacuo y la solución resultante se dividió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (250 ml). Se separó la capa de acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó (MgSO ). La capa acuosa se ajustó posteriormente a un pH de 7 a través de la adición de ácido clorhídrico 1M y se extractó con acetato de etilo (75 ml). Se separó la capa de acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó (MgSO4). Las capas de acetato de etilo se combinaron y evaporaron para producir el producto requerido (6.404 g). 1H RMN d (dß-DMSO): 4.74 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (m, 5H). m/z 231 (M-H)\ 3-([2-fluoro-1-(fluorómetil)et¡Hoxi)-5-[(fenilmetil)oxi1benzoato de metilo Se agregó DIAD (7.63 ml, 38.7 mmol) en forma de gotas a una solución de 3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo (5.00 g, 19.4 mmol), 1 ,3-difluoropropan-2-ol (3 ml, 38.7 mmol), y trifenilfosfina (10.16 g, 38.7 mmol) en THF (100 ml) bajo una i,ki ,,<! atmósfera inerte a una temperatura de 0°C. La solución se dejó llegar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 días. El THF se removió in vacuo y el aceite residual se hizo tarta con una mezcla de acetato de etilo al 20% de isohexano. Después de dejar en agitación durante 90 minutos, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo fue acetato cromatografiado sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en isohexano para producir el compuesto deseado (7.41 g). 1H NMR d (d6-DMSO): 3.85 (s, 3H), 4.71 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 5H). m/z 335 (M-H)-. La preparación de 3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo se describió anteriormente. Eiemplo 14: 3-f(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxil-N-(1 -etil-1 H-pi razo I -3-il )-5-(í(1 S)-2-hidroxi-1-metiletil1oxi)benzamida Una solución de 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]- N-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-5-{[(16)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzamida (300 mg, 0.57 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con yoduro de trim eti Isililo (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 3 horas. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio (30 ml) para extinguir la reacción y la mezcla se extractó con acetato de etilo (3 x30 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO ), se filtraron y evaporaron para dar un aceite color amarillo. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con 50 al 100% de acetato de etilo en hexanos, produjo el compuesto deseado en la forma de un sólido color amarillo pálido (230 mg). H RMN d (CDCI3): 1.23 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.67 - 3.70 (m, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.48 (t, 3H), 6.68 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.44 (s, 1H); m/z 515 (M + H)+ 513 (M-H)\ Ejemplo 15: 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(1 -metiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Se agregó N-(2-{[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-N-metilbenzamida (705 mg, 1.94 mmol) a 3-hidroxi-5-[(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida (512 mg, 1.86 mmol) y carbonato de potasio (536 mg, 3.88 mmol) en DMA (25 µl) y la mezcla se calentó a una temperatura de 135°C durante 5 horas. Se agregó agua (100 ml) y la mezcla de reacción se extractó con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml), salmuera (2 x 30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 40 al 100% en hexanos, produjo el compuesto deseado en la forma de un aceite color amarillo pálido (300 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.28 (d, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.48 (t, 2H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), m/z 485 (M + H)+ 483 (M-H)\ La preparación de N-(2-{[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-N- metilbenzamida se describió anteriormente. La preparación de 3-hidroxi-5-[(1 -metiletil)oxi]-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)benzamida se describe a continuación: 3-hidroxi-5-r(1-metiletil)oxp-N-(1 -metil-1 H-p¡ razol-3-iDbenzamida Se disolvió 3-[(1 -metiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)oxi]benzamida (5 1 g; 0.14 mol) en metanol (500 ml) y THF (500 ml) y el frasco se evacuó y purgó con argón (3 veces). Se agregó paladio sobre carbono al 10% (5.1 g) y el frasco se evacuó en forma adicional y finalmente se purgó con gas hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró in vacuo. Se agregó acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto deseado (30.5 g). Se obtuvo una segunda cosecha de material en la misma forma (4.0 g). 1H RMN d (de-DMSO): 1.30 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (sept, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). m/z 276 (M + H) + . 3-.M -metiletil .oxil-N-M-meti 1-1 H-pirazol-3-i n-5-[(fenilmetil)oxilbenzamida Se agregó DMF (dos gotas) a una solución de ácido 3-[(1-metiletil)oxi]-5-[(fenilmetil)oxi]benzoico (40.0 g, 0.14 mol) y cloruro de oxalilo (14.6 ml, 0.17 mol) en DCM (700 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y el DCM y cloruro de oxalilo en exceso se evaporaron in vacuo. El cloruro de ácido residual se disolvió en DCM (300 ml) y se agregó en forma de gotas a 1 -metil-3-aminopirazol (14.25 g, 0.147 mol) y trietilamina (41 mg, 0.29 mol) en DCM (300 ml), a una temperatura de 0°C. Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El DCM se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y ácido clorhídrico 1N (200 ml). La capa de acetato de etilo se lavó en secuencias con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (200 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), y se evaporó in vacuo. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50% en isohexano, para producir el compuesto deseado (51 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.30 (d, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.50 (sept, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 9.50 (s, 1H). m/z 366 (M + H) + . Ácido 3-[(1-metilet¡l)oxi1-5-r(fenilmetil)oxilbenzo¡co A una solución de 3-[(1 -metiletil)oxi]-5- [(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (37 g) en una mezcla de 1:1 de THF:metanol (300 ml) se le agregó una solución de hidróxido de sodio 4M (150 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 45 minutos, después de lo cual los orgánicos se eliminaron un vacuo. La capa acuosa se acidificó hasta un pH de 4 con ácido clorhídrico (2M), y se extractó con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO ), y se concentraron in vacuo para producir el compuesto deseado (33.5 g), el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN d (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.59-4.69 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (app t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (app t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.95 (s, 1H). 3-f ( 1 -metiletil)oxi1-5-[(fenilmet¡poxilbenzoato de metilo A una solución de 3-hidroxi-5-[(1 -metiletil)oxi]benzoato de metilo (25 g) en DMF (250 ml) se le agregó carbonato de potasio anhidro (297 mmol), y bromuro de bencilo (143 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de 60°C durante 5 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se combinaron y lavaron con agua adicional, salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para producir el compuesto deseado (37 g) el cual se utilizó sin purificación adicional. H RMN d (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.05 (app t, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H). 3-hidroxi-5-[(1 -metiletiDoxilbenzoato de metilo A una solución agitada de 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (0.1 mol) en DMF (180 ml) se le agregó carbonato de potasio en polvo (0.2 ml) y 2-yodopropano (0.1 mol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (1000 ml) y la mezcla se extractó con éter. Los extractos se combinaron y lavaron en secuencias con agua (dos veces) y salmuera; la solución se secó (MgSO4), se filtró y evaporó in vacuo para producir el producto crudo en la forma de un aceite color amarillo pálido (12.6 g). Esto se trató con tolueno (40 ml) y se dejó asentar durante la noche. El material insoluble (fenol de partida) se eliminó mediante filtración, y el filtrado se evaporó in vacuo. El aceite resultante se cromatografió (cartuchos de sílice de 2x90 g Biotage), eluyendo con hexano que contiene acetato de etilo (incrementando el 10% hasta el 15% v/v). El compuesto del título se obtuvo en la forma de un aceite (rendimiento del 25%). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.5 -4.6 (hept, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.8 (s, 1H). Eiemplo 16: 3-f(1 -metiletinoxi1-5-r(4-metil-5-oxo-2.3,4.5- tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡Dbenzamida A una solución de 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8- il)oxi]-5-[(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (160 mg, 0.32 mmol) en etanol (3 ml) se le agregó formato de amonio (208 mg, 10 equivalentes) en una porción. La reacción se cubrió con argón y se agregó paladio sobre carbono al 10% (40 mg). La mezcla se calentó a una temperatura de 140°C durante 10 minutos en un horno de microondas Smith Creator. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y la almohadilla del filtro y se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre albúmina, eluyendo con acetato de etilo del 50 al 100 % en hexanos para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro el cual se formó bajo alto vacío (65 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.25 (d, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.42 (s, 1H); m/z 451 (M + H)+ 449 (M-H)\ La preparación de 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8- il)oxi]-5-[(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describió en el ejemplo 15. Eiemplo 17: 3-f(8-cloro-2,3-dimetil-4-oxo-3.4-dihidro-2H-1.3-benzoxazin-7-il)oxil-5-(f(1S)-1-(hidroximetil)propil1oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida Una solución de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 - (hidroximetil)propil]oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (200 mg, 0.66 mmol), N-(2-{[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-N-metilbenzamida (239 mg, 0.66 mmol) y carbonato de potasio (181 mg, 1.31 mmol) en DMA (3 ml) se calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 160°C durante 6 horas. Se agregó agua (20 ml) y la mezcla de reacción se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO ), y se evaporó hasta obtener el residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 2% en acetato de etilo, y posteriormente se cromatografió mediante HPLC de preparación sobre una fase inversa C18, eluyendo con del 5 al 95% de acetonitrilo ( + 0.2% TFA) en agua ( + 0.2% TFA), para producir el producto requerido (542 mg). 1H RMN d (CDCI3): 0.91 (t, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.67 (quin, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 5.51 (q, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 10.32 (s, 1H); m/z 515 (M + H) + . La preparación de N-(2-{[terbutil(dimet?l)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-N- metilbenzamida se describió anteriormente. La preparación de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1- (hidroximetil)prop?l]oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describe a continuación: 3-hidroxi-5-fr(1S)-1-(hidroximetihpropilloxi -N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida A una solución de 3-hidroxi-5-({(16)-1- [(metiloxi)metil]propil}oxi)-N-(1 -metil-1 H- pirazol-3-il)benzamida (500 mg, 1.6 mmol) en acetonitrilo (25 ml), se le agregó yodotrimetilsilano (1.11 ml, 7.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de hidrogencarbonato de sodio saturado (10 ml), la solución se agitó durante 10 minutos, se agregó tiosulfato de sodio acuoso saturado (5 ml) posteriormente el acetonitplo se removió in vacuo. La capa acuosa residual se extractó con acetato de etilo (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron y se purificaron mediante cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo al 85% en isohexano, para producir el compuesto del título en la forma de una espuma incolora (405 mg). 1H RMN d (de-DMSO): 0.95 (t, 3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); m/z 306 (M + H) + . 3-h id roxi-5-fff 1S.-1 -Km eti loxi ) meti II propi l)oxi)-N-( 1-metil- 1H-pirazol-3-il)benzamida A una solución de 3-({(1 S)-l-[(metiloxi)metil]propil}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)oxi]benzamida (4.6 g, 11 mmol) en 1:1 THF:metanol (100 mL) se le agregó paladio sobre carbono al 10% p/p (450 mg) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La atmósfera se reemplazó con argón y la mezcla se filtró y evaporó para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (3.6 g). 1H RMN d (CDCI3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H); m/z 320 (M + H) + . 3-((( 1 S >-1 -í(meti loxi )metiHpropi Iloxi )-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-i h- 5-f(fenilmetil)oxi1benzamida A una solución de ácido 3-({(1S)-1- [(metiloxi)metil]propil}oxi)-5-[(fenilmetil)oxi]benzoico (4.75 mg, 14.4 mmol) y 3-amino-1 -metil-1 H-pirazol (2.04 g, 21 mmol) en DMF (25 ml) se le agregó HATU (8.53 g, 22.4 mmol), posteriormente DIPEA (7.0 ml, 40 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con ácido cítrico 1N (30 ml), agua (30 ml), bicarbonato de sodio saturado (30 ml), agua, y salmuera (30 ml), posteriormente se secó (MgSO ) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo al 50% en isohexano, para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (4.57 g). 1H RMN d (CDCI3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.45 (s, 1H); m/z 410 (M + H) + . Ácido 3-(((1S)-1-r(metiloxi)metil1propil)oxi)-5- [(fenilmetil)oxilbenzoico A una solución de 3-({(1 S)-1-[(metiloxi)metil]propil}oxi)-5-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (6.85 g, 20 mmol) en 3:1 THF:metanol (100 ml) se agregó una solución de hidróxido de litio 1N en agua (40 ml, 40 mmol), posteriormente se agregaron 100 ml adicionales de agua en forma de gotas en intervalos en tanto que la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Los solventes orgánicos se eliminaron mediante evaporación y se filtró la solución nebulosa. El pH del filtrado se ajustó a 3 a través de la adición de ácido clorhídrico 2M. Esto se extractó con acetato de etilo (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ) y se evaporaron para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro el cual se solidificó (6.36 g). H RMN d (CDCI3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H); m/z 329 (M-H)-. 3-(f(1S)-1-f(met¡loxi)metil1propil)oxi)-5-[(fenilmetil)oxi1benzoato de metilo Una solución de agitada de 3-hidroxi-5- {[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo (7.5 g, 29 mmol), (R)-1-metoxi-butan-2-ol (3.76 g, 36.25 mmol) y trifenilfosfina (9.5 g, 36.25 mmol) en THF seco (75 ml) se agregó en un baño de hielo y se agregó una solución de DEAD al 40% en tolueno (15.8 ml, 36.25 mmol) en forma de gotas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó templar lentamente a una temperatura de 10°C y se agitó durante 16 horas. El THF se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo al 30% en isohexano y se enfrió en hielo. El precipitado resultante se eliminó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo al 10% en isohexano. El filtrado se evaporó y purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo al 10% en isohexano, para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (6.85 g). 1H RMN d (CDCI3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.4 (m, 5H); m/z 345 (M + H) + . La preparación de (R)-1 -metoxi-butan-2-ol se describe en la literatura [Coke, J. L.; Shue, R. S., J. Org. Chem. 38, I ii? (1973), 2210-2211]. La preparación de 3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo se describió anteriormente. Eiemplo 18: [(1,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)oxi1-5- (f (1S)- 1-met i I -2-( meti loxi )et i lloxil-N- (1-met il-1 H- pirazol -3-il .benzamida A una solución de 3-[(1 ,1 -dióxido-l-benzotien-5-il)oxi]-5-{[(1S)-1 -metil-2- (meti loxi )etil]oxi}-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)benzamida (113 mg, 0.24 mmol) en etanol (2.5 ml) se le agregó formato de amonio (152 mg, 2.40 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (2.5 ml) y la mezcla resultante se calentó a una temperatura de 140°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. El catalizador se filtró y el residuo se redujo, se tomó en DCM más un poco de metanol y se transfirió a un cartucho de sílice, se eluyó con 0 a 3% de metanol en DCM, para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma clara (65 mg). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.31 (d, 3H), 3.35 (s, 3H)3 3.55 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.89 (s, 1H); m/z 472 (M + H)+. La preparación de 3-[(1 , 1 -dióxido-1 -benzotien-5-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2- (metiloxi)etil]oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzam i da se describe a continuación: 3-[(1.1 -dióxido- 1-benzotien-5-i I .oxil-5-{.pS)- 1 -metil-2-(metiloxi)etil1oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-ihbenzamida A una solución de 3-(1 -benzotien-5-iloxi)-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida (178 mg, 0.41 mmol) en metanol (3 mL) a una temperatura de 0°C se le agregó en forma de gotas una solución de oxona (752 mg, 1.22 mmol) en agua (3 ml). La pasta nebulosa resultante se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se agregó agua (20 ml) y la mezcla se extractó con DCM (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO ), se filtraron y evaporaron. El material se cromatografió sobre sílice, eluyendo con del 0 al 3% de metanol en DCM, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite color amarillo (113 mg).m/z 470 (M + H) + . 3-(1-benzot¡en-5-iloxi)-5-([(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etilloxi)-N-(1- met?l-1H-pirazol-3-M)benzamida 3-h id roxi-5-[(1S )-2-metoxi-( 1-metiletil )oxi]-N-(1 -meti 1-1 H-pirazol-3-il)benzamida (610 mg, 2.0 mmol), 5-bromobenzotiofeno (639 mg, 3.0 mmol), bis(trifenilfosfino)bromuro de cobre (372 mg, 0.40 mmol) y carbonato de cesio (1.95 g, 6.0 mmol) en acetonitrilo (7.5 ml), se calentaron a una temperatura de 160°C durante 15 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se volvió a disolver en DCM (50 ml) Los orgánicos se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25ml), se secaron (MgSO4) y concentraron in vacuo. El residuo se cromatografió dos veces sobre sílice, eluyendo con del 0 al 3% de metanol en DCM, para producir el material deseado en una goma color gris (178 mg). m/z 438 (M + H) + . La preparación de 3-h?droxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(l-metiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describió anteriormente. Eiemplo 19: N-f H-etil-1 H-pirazol-3-il)-3-f [(1 S)-2-hidrox¡-1 -metiletil1oxi}-5-f(4-metil-5-oxo-2 3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-¡l)ox¡1benzamida Una solución de N-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-3-{[(1 S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzamida (125 mg, 0.25 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se trató con yoduro de trim eti Isililo (0.178 ml) en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2.5 horas. Se agregó una solución acuosa de tiosulfato (30 ml) para extinguir la reacción y la mezcla se extractó con acetato de etilo (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ), se filtraron y evaporaron para producir un aceite color amarillo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 5 al 100% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma color amarillo pálido (50 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.21 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.52 -4.56 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.76 - 6.79 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.48 (s, 1H); m/z 481 (M + H) + , 479 (M-H)-. La preparación de N-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-3-{[(1 S)-1 - metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzamida se describió anteriormente. Eiemplo 20: N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-IJ9-fluoro-4-metil-5-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-8-inox¡1-5-f[(1 S)-1 -metil-2- (metiloxi)etil1oxi}benzamida Una suspensión de N-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-2,3,4-trifluoro-N-metilbenzamida (300 mg, 0.86 mmol), N-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-3-hidroxi-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzamida (290 mg, 0.91 mmol) y carbonato de potasio (237 mg, 1.73 mmol) en DMA (20 mL) se calentó a una temperatura de 140°C durante 4 horas. La reacción se vertió en agua (100 ml) y se extractó con acetato de etilo (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron para producir un aceite color naranja. Esto se purificó mediante cromatografía de columna sobre alúmina, eluyendo con del 30 al 100% de acetato de etilo en isohexano, para producir el producto deseado en la forma de un aceite incoloro (300 mg).
H RMN d (CDCI3): 1.25 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.52 (quind, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H). Las preparaciones de N-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-2,3,4-trifluoro-N-metilbenzamida y N-(1 -eti 1-1 H-pi razol-3-M)-3-hidroxi-5-{[(1S)-1 -meti I-2- (metiloxi)etil]oxi}-benzamida se describieron anteriormente. Eiemplo 21 : 3-IJ9-fluoro-4-metil-5-oxo-2,3.4,5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-8-il)oxi1-5-ff(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etipoxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida Una suspensión de N-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-2I3, 4 -tri fluoro -N-metilbenzamida (300 mg, 0.86 mmol), 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)benzamida (278 mg, 0.91 mmol) y carbonato de potasio (237 mg, 1.73 mmol) en DMA (20 ml) se calentó a una temperatura de 140°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extractó con acetato de etilo (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron para producir un aceite color naranja. Esto se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con del 50 al 100% de acetato de etilo en isohexano, para producir el producto deseado en la forma de un aceite incoloro (322 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.25 (d, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.44 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.20 - 7.20 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.68 (s, 1H); m/z 499 (M + H) + . La preparación de N-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-2,3,4-trifluoro-N-metilbenzamida y 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1-m etiletil)oxi]-N-(1-m etil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describió anteriormente. Eiemplo 22: 3-f(7-fluoro-4-metil-5-oxo-2.3,4.5-tetrahidro- 1,4-benzoxazepin-8-il)oxi1-5-{f(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etipoxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida Una mezcla de 7,8-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2H)-ona (725 mg, 2.0 mmol), 3-hidrox¡-5-[(1 S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3- i l)benzamida (600 mg, 1.97 mmol) y carbonato de potasio (550 mg, 3.88 mmol) en DMA (10 mL) se calentó a una temperatura de 160°C durante 5 horas. Se agregó agua (20 ml) a la reacción y se extractó con acetato de etilo (3x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x30 ml) y salmuera (2x30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron para producir un aceite color amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con 20 a 100% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma (65 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.25 (d, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.48 - 3.52 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.70 - 6.72 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.36 (s, 1H); m/z 499 (M + H)+, 497 (M-H)J La preparación de 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(l-metiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida se describió anteriormente. La preparación de 7,8-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2H)-ona se describe a continuación: 7,8-difluoro-4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona Se agregó en forma de gotas hidruro de sodio (52 mg, 1.29 mmol) a una solución de (2,4,5-trifluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida (300 mg, 1.29 mmol) en DMF (13 ml) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (30 ml) y la solución blanca se extractó con acetato de etilo (3x30 ml) y se secó (MgSO4), se filtró y evaporó para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (275 mg). El compuesto se utilizó sin purificación adicional. 2,4.5-trifluoro-N-(2-hidroxietip-N-metilbenzamida Se agregó cloruro de 2,4,5-trifluorobenzoílo (0.540 mg, 2.78 mmol) a una solución agitada de 2-metilaminoetanol (0.185 ml, 3.06 mmol) en DCM (5 ml) y una solución de hidróxido de sodio acuosa al 10% (5 ml) a una temperatura de 0°C. Después que se completó la adición, se eliminó el baño de hielo y la reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Las fases se separaron posteriormente y la fase acuosa se extractó con DCM (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y evaporaron para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (686 mg). Este material se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN d (CDCI3): 2.48 (t, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.84 (q, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 1H). Eiemplo 23: 3-r(9-cloro-4-metil-5-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-8-il)oxi1-N-(1 -metil-1 H-pirazol-1H-pirazol-3-il)-5-f(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi1benzamida Una mezcla de 3-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3- iloxi]benzamida (539 mg, 1.77 mmol), N-(2-{[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-N-metilbenzamida (539 mg, 1.77 mmol) y carbonato de potasio (490 mg, 3.55 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se colocó en un reactor de microondas Smith Creator y se calentó a una temperatura de 140°C durante 6 horas. Se agregó agua destilada a la reacción y la capa acuosa se extractó con DCM (3x30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y evaporó para producir un aceite color amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo del 20 al 100% en isohexano, para producir el compuesto del título (290 mg). H RMN d (CDCI3): 2.09 - 2.15 (1H, m), 2.18 - 2.27 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.86 - 3.92 (1H, m), 3.94 -4.00 (3H, m), 4.54 (2H3 1), 4.95 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.78 -6.81 (2H, m), 7.04 - 7.05 (1H, m), 7.16 - 7.17 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.75 (1H, s); m/z 513 (M + H) + . La preparación de N-(2-{[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-N- metilbenzamida se describió anteriormente. La preparación de 3-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3- iloxi]benzamida se describe a continuación: 3-hidroxi-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-¡ I )-5-f(3S)-tetra hidrof uran-3-iloxilbenzamida Se disolvió N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3- iloxi]benzamida (453 mg, 1.15 mmol) en etanol (5ml) y se agregó formato de amonio (182 mg, 2.88 mmol) en una porción. La reacción se cubrió con argón y se agregó paladio sobre carbón activado al 10% (30 mg). Esta mezcla se calentó a una temperatura de 140°C durante 10 minutos en un microondas Smith Creator. El catalizador se filtró y los volátiles se eliminaron in vacuo para producir el producto del título en la forma de un sólido color blanco (339 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.15 - 2.22 (1H, m), 3.72 - 3.73 (3H, s), 3.84 - 3.89 (1H, m), 3.92 - 3.98 (3H3 m), 4.88 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.28 (1H, d), 9.27 (1H, s); m/z 304 (M + H) + . N-( 1-metil- 1H-pirazol-3-i l)-3-r(feni I metil )oxi1-5-[(3S )-tetrahidrofuran-3-ilox ilbenzamida Una suspensión de 3-hidroxi-N-(l-metil-1 H-pirazol-3-il)-5- [(fenilmetil)oxi]benzamida (450 mg, 1.39 mmol), (3R)-tetrahidrofuran-3-il-4-metilbencenosulfonato (507 mg, 2.09 mmol) y carbonato de potasio (481 mg, 3.48 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó en un microondas Smith Creator a una temperatura de 160°C durante 3 horas. El solvente se eliminó in vacuo y se agregó acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para producir una espuma color amarilla la cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100% en isohexano, para producir el compuesto del título en la forma de una espuma color blanco (452 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.09 - 2.14 (1H, m), 2.14 - 2.24 (1H, m), 3.68 (3H5 s), 3.86 - 3.91 (1H, m), 3.94 - 3.98 (3H, m), 4.89 (1H, s), 5.03 (2H, s), 6.64 (1H, t), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.27 li- ld (1H, m), 7.33 - 7.41 (5H, m), 9.31 (1H, s); m/z 394 (M + H) + . (3R)-tetrahidrofuran-3-il-4-metilbencenosulfonato Se agregó cloruro de sulfonil-4-tolueno (1.65 g, 8.63 mmol) a una solución de R-3-hidroxitetrahidrofurano (0.8 g, 9.08 mmol) y piridina (0.88 ml, 10.9 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se agregaron agua (10 ml) y ácido clorhídrico 1M (1 ml) y la mezcla se extractó con DCM (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y redujo in vacuo para producir un aceite color amarillo el cual se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 50% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado (1.0 g). 1H RMN d (CDCI3): 2.13 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.81 (d, 2H). 3-hidroxi-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-5-[(fenilmetil)ox ilbenzamida Una suspensión de N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-3, 5-bis[(fenilmetil)oxi]benzamida (1.0 g, 2.42 mmol) se disolvió en etanol (12 ml) y formato de amonio (229 mg, 3.63 mmol) se agregaron en una porción. La reacción se cubrió con argón y se agregó paladio sobre carbono activado 10% (10 mg). Esta mezcla se calentó a una temperatura de 140°C durante 5 minutos en un microondas Smith Creator. El catalizador se filtró y los volátiles se eliminaron in vacuo, el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 3 al 100% en isohexano, para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (378 mg). 1H RMN d (d6-DMSO): 3.78 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.55 -6.57 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.34 - 7.48 (5H, m), 7.60 (1H, d), 9.74 (1H, s), 10.70 (1H, s); m/z 324 (M + H) + . N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-3.5-bis[( fe nilmetihoxilbenzamida Se agregó en forma de gotas cloruro de oxalilo (7.71 ml, 89.7 mmol) a una suspensión de ácido 3,5-dibenciloxibenzoico (20.0 g, 59.8 mmol) en DCM (0.5 I) bajo argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas después de lo cual los volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se tomó en DCM (300 ml) y se agregó en forma de gotas una solución de 1-metil-1 H-pirazol-3-amina (5.81 g, 59.8 mmol) en DCM (50 ml).
La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, tiempo después del cual se formó un precipitado. El sólido se aisló mediante filtración y se recristalizó a partir de etanol para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (14.8 g). 1H RMN d (de-DMSO): 3.84 (3H, s), 5.17 (4H, s), 6.59 (1H, d), 6.84 (1H, t), 7.33 - 7.46 (12H, m), 7.62 (1H, d), 10.83 (1H, s); m/z 414 (M + H) + . Eiemplo 24: 3-í(4-metil-5-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-8-il)oxi1-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxilbenzamida Se disolvió 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida (150 mg, 0.29 mmol) en etanol (5 mL) y formato de amonio (147 mg, 2.33 mmol) fue agregado en una porción. La reacción se cubrió con argón y se agregó paladio sobre carbono al 10% (10 mg). La mezcla se calentó a una temperatura de 140°C durante un total de 55 minutos en un reactor de microondas Smith Creator después de lo cual se agregaron 100 mg adicionales de formato de amonio y 10 mg de catalizador y la suspensión se calentó durante 1 hora adicional. El catalizador se filtró y los volátiles se eliminaron in vacuo para producir el producto crudo en la forma de un aceite incoloro. Este residuo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa, eluyendo con 5 a 95% de acetonitrilo en agua (+ 0.2% TFA), para producir el compuesto del título en la forma de una espuma incolora (95 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.12 - 2.19 (1H, m), 2.23 - 2.32 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.88 - 3.91 (4H, m), 4.01 (3H, m), 4.42 (2H, t), 5.15 - 5.17 (1H, m), 6.61 (5H, d), 6.78 - 6.79 (1H, m), 6.80 (1H3 1), 7.02 (1H5 d), 7.33 - 7.36 (2H, m), 7.38 - 7.40 (1H, m), 7.85 (1H, d), 10.58 (1H, s); m/z 479 (M + H)\ La preparación de 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8- il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-5-[(36)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida se describió anteriormente. Eiemplo 25: 3-ff 1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etiHoxi)-N-(1 -metil- 1H-pirazol-3-il.-5-.(2.2.3-trimetil-4-oxo-3.4-dihidro-2H-1.3-benzoxazin-7-il)oxpbenzamida Una mezcla de 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida (0.25 g, 0.82 mmol), 7-fluoro-2,2,3-trimetil-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona (172 ll mg, 0.82 mmol) y carbonato de potasio (226 mg, 1.64 mmol) en acetonitrilo (5 mL), se agitó en un reactor de microondas a una temperatura de 160°C durante 12 horas. La mezcla se redujo in vacuo y se agregó acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se redujo in vacuo para producir un aceite color café el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0 a 10% de metanol en DCM para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma color blanco (122 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.25 (d, 3H), 1.56 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.53 (sextet, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.73 - 6.78 (m, 2H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.56 (s, 1H); m/z 495 (M + H) + . Se sintetizaron los siguientes compuestos en un modo análogo a partir del fenol y cloruro aromático adecuados.
Las preparaciones de 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida, 3-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3S)- tet rah id rof uran -3-iloxijbenzamida y 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi}-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida se describen anteriormente. La preparación de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2- (metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida, utilizado en los Ejemplos 25b, 25e y 25h se describe a continuación: 3-hidroxi-5-ff(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil1oxi}-N-(5-metilpirazin- 2-il)benzamida Se agregó paladio sobre carbono al 10% (700 mg) a una solución de 3-{[(1 S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(fenilmetil)oxi]benzamida (7.0 g, 17.2 mmol) en etanol (125 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 4 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el etanol se evaporó in vacuo. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para producir el compuesto deseado (4.22 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.25 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.3 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H) y 9.5 (s, 1H). m/z 318 (M + H) + . 3-f[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil1oxi)-N-(5-metilpirazin-2-in-5-[(fenilmetil)oxi]benzamida Se agregó cloruro de oxalilo (2.1 ml, 24.0 mmol) a una solución de ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-5- {[fenilmetil]oxi}benzoico (6.32 g, 20.0 mmol) en DCM (100 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó in vacuo hasta obtener un residuo, el cual se tomó en DCM (25 ml) y se agregó a una mezcla agitada de 2-amino-5-metilpirazina (2.29 g, 21.0 mmol) y piridina (1.94 ml, 24.0 mmol) en DCM (100 ml) a una temperatura de 5°C-10°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, el DCM se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (150 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y evaporó hasta obtener un residuo, el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en isohexano, para producir el compuesto deseado (7.0 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H) y 9.5 (s, 1H). m/z 408 (M + H) + . La preparación de 2-amino-5-metilpirazina se describe en la literatura [Tetrahedron Lett. 2002, 9287]. La preparación de ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico se describió anteriormente. La preparación de 3-hidroxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida, utilizado en el ejemplo 25g se describe a continuación: 3-hidroxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-¡loxilbenzamida Se agregó paladio sobre carbono al 10% (500 g) a una solución de N-(5-metilpirazin-2-il)-3-[(fenilmetil)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida (5.0 g, 12.34 mmol) en etanol (50 ml) y THF (100 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite®, los solventes se evaporaron in vacuo hasta obtener un residuo el cual se cristalizó a partir de acetato de etilo para producir el material deseado (3.6 g). 1H RMN d (d6-DMSO): 2.0 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.75 - 3.95 (m, 4H), 5.1 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.8 (s, 1H); m/z 316 (M + H) + . N-(5-metilpirazin-2-il)-3-[(fenilmetipoxp-5-f(3S)-tetrahidrofuran- 3-iloxilbenzamida Se agregaron cloruro de oxalilo (1.9 ml, 22.2 mmol) y DMF (1 gota) a una solución de ácido 3-[(fenilmetil)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (5.8 g, 18.5 mmol) en DCM (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se disolvió nuevamente en DCM (25 ml) y se agregó a una mezcla agitada de 2-amino-5-metilpirazina (2.22 g, 20.35 mmol) y piridina (1.81 ml, 22.2 mmol) en DCM (100 ml) a una temperatura de 5°C-10°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y DCM se evaporó in vacuo para producir un residuo el cual se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (125 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y evaporó hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60% en isohexano, para producir el material deseado (5.1 g). 1H RMN d (CDCI3): 2.1 - 2.2 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.8 -3.95 (m, 4H), 4.9 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (S, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); m/z 406 (M + H)+. Ácido 3-[Jfenilmetil.oxil-5-.(3S.-tetrahidrofuran-3-iloxilbenzoico Una solución de monohidrato de hidróxido de litio (3.78 g, 90.0 mmol) en agua (50 ml) a una solución de 3- [(fenilmetil)oxi]-5-[(3S)-tetrah?drofuran-3-iloxi]-benzoato de metilo (10.0 g, 30 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF se eliminó in vacuo, el residuo acuoso se trató con ácido clorhídrico 1M (90.0 ml), posteriormente se extractó con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y concentraron in vacuo para producir el material deseado (9.00 g). 1H RMN d (CDCI3): 2.0 -2.2 (m, 2H), 3.7 - 3.95 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25 - 7.4 (m, 6H); m/z 315 (M + H) + . 3-[(fenilmet?l)oxp-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi1-benzoato de metilo Una mezcla de 3-hidroxi-5-{[fenilmet?l]ox?}benzoato de metilo (18.8 g, 72.75 mmol), (3R)-tetrahidrofuran-3-?l-4-metilbencenosulfonato (18.5 g, 76.4 mmol) y carbonato de potasio (20.08 g, 145.5 mmol) en butironitrilo (250 ml) se calentó a una temperatura de 130°C durante 3 horas. El solvente se eliminó in vacuo y se agregó acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua (40 ml), una solución de hidróxido de sodio 0.5M (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de metanol en DCM, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (20.1 g). 1H RMN d (CDCI3): 2.08 - 2.26 (m, 2H), 3.78 - 4.01 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.92 - 4.96 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 5H); m/z 327 (M + H) + . Las preparaciones de 3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo y (3R)-tetrahidrofuran-3-il-4-metilbencenosulfonato se describieron anteriormente. La preparación de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida, utilizada en el ejemplo 25i, se describe a continuación: 3-hidroxi-5-ff(1S)-2-hidroxi-1-metiletil1oxi}-N-(5-metilpirazin-2-¡Dbenzamida Se agregó yodotrimetilsilano (5.61 ml, 39.39 mmol) a 3-hidroxi-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (2.5 g, 7.88 mmol) en acetonitrilo (25 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó metanol (15 ml) y se agitó durante 1 hora, posteriormente se agregó una solución saturada de tiosulfato de sodio (10 ml) y se agitó durante 20 minutos adicionales. Los i volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo acuoso se extractó en acetato de etilo (2 x 50 ml). Los orgánicos se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron (MgSO ), y se redujeron in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (2.03 g). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.44 - 3.59 (m, 2H), 4.50 (sextet, 1H), 4.87 (t, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.89 (s, 1H); m/z 304 (M + H) + . Las preparaciones de los fluoruros aromáticos se describen a continuación: 7-fluoro-2.2.3-trimetil-2.3-dihidro-4H-1.3-benzoxazin-4-ona Se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite) (112 mg, 2.82 mmol) a una solución de 7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1 ,3-benzoxazin-4-ona (0.5 g, 2.56 mmol) en THF (10 ml) a una temperatura de 0°C, bajo argón y posteriormente la mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y se agregó yoduro de metilo (0.18 ml, 2.82 mmol). La reacción se agitó a RT durante 24 horas, se vertió en agua/hielo (50 ml) y se extractó en acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO ), y el solvente se eliminó in vacuo para producir un aceite color amarillo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 30 a 60% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (0.36 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.65 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.75 - 6.80 (m, 1H), 7.93 -7.96 (m, 1H); m/z 210 (M + H) + . 7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1.3-benzoxazin-4-ona Se agregó tolueno-4-sulfonato de piridinio (49 mg, 0.19 mmol) a una mezcla de 4-fluoro-2-hidroxibenzamida (0.3 g, 1.93 mmol) en 2,2-dimetoxipropano (5 ml) y se calentó a una temperatura de 83°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se redujo in vacuo y se agregó acetato de etilo (30 ml).La mezcla se lavó con una solución de carbonato de potasio al 10% (2x20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), y se redujo in vacuo para producir un sólido color blanco. El material se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 40 al 70% en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (0.26 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.68 (s, 6H), 6.51 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.95 (t, 1H). 4-fluoro-2-hidroxibenzamida Se agregó DMF (2 gotas) a una mezcla de ácido 4-fluorosalicílico (5 g, 32.0 mmol) y cloruro de oxalilo (7.11 ml, 80.1 mmol) en THF (35 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas posteriormente se redujo in vacuo. El residuo se disolvió en THF (20 ml) y se agregó en forma de gotas a una solución concentrada de hidróxido de amonio (30 ml) a una temperatura de 30°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y el THF se eliminó in vacuo. El residuo se acidificó y se filtró un sólido color blanco. El sólido se disolvió en acetato de etilo (80 ml) y la solución se lavó con agua (50 ml), una solución de bicarbonato de sodio saturado (50 ml), se secó (MgSO4), y se redujo in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color amarillo (2.4 g). 1H RMN d (d6-DMSO): 6.70 - 6.76 (m, 2H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 13.50 (s, 1H); m/z 154 (M-H)\ 7-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-4H-1.3-benzoxazin-4-ona Una mezcla de 4-fluoro-2-hidroxi-N-metil-benzamida (0.3 g, 1.77 mmol) en formaldehído (37% solución acuosa) (2 ml) y ácido fórmico (2 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora, posteriormente se vertió sobre hielo. La mezcla se neutralizó con carbonato de sodio y se extractó en cloroformo (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se dividieron in vacuo para producir un sólido color blanco, el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 10 al 50% de acetato de etilo en isohexano para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (0.24 g). 1H RMN (CDCI3): 3.12 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.84 (td, 1H), 7.98 (dd, 1H). 4-fluoro-2-hidroxi-N-metilbenzamida Se agregó DMF (2 gotas) a una mezcla de ácido 4-fluorosalicílico (2 g, 12.8 mmol) y cloruro de oxalilo (2.85 ml, 32.0 mmol) en THF (15 ml). La reacción se agitó durante 2 horas posteriormente se redujo in vacuo. El residuo se disolvió en THF (10 ml) y se agregó en forma de gotas a metilamina 2M en THF (32 ml) a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó a RT durante 72 horas y el THF se eliminó in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo (80 ml) y agua (80 ml). La capa acuosa se extractó en forma adicional en acetato de etilo (80 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), y se redujo in vacuo para producir un sólido color blanco. El material se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 5 a 40% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (1.43 g). 1H RMN (CDCI3): 3.04 (d, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.58 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 12.72 (s, 1H); m/z 170 (M + H) + . 7-fluoro-2.2-dimetil-3-f(metiloxi)metill-2.3-dihidro-4H-1.3-benzoxazin-4-ona Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite) (45 mg, 1.13 mmol) a una solución de 7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1 ,3-benzoxazin-4-ona (0.2 g, 1.02 mmol) en THF (4 ml) a una temperatura de 0°C, bajo argón y posteriormente se dejó templar a temperatura ambiente y se agregó éter de clorometilmetilo (0.086 ml, 1.13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, posteriormente se vertió en hielo/agua (50 ml), y se extractó en acetato de etilo (50 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO ), y el solvente se eliminó in vacuo. El aceite crudo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 10 a 50% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido (0.13 g). H RMN (CDCI3): 1.66 (s, 6H), 3.31 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.67 - 6.72 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H).
Eiemplo 26: 3-f(2,2-dimetil-4-oxo-3.4-dihidro-2H-1.3-benzoxazin-7-?l)oxi1-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxilbenzamida Se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) a 3-({2,2-dimetil-3- [(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-benzamida (54 mg, 0.1 mmol) y se agitó a RT durante 48 horas. Se agregó DCM y el solvente se eliminó in vacuo. Se agregó acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se lavó con agua (50 ml), una solución de bicarbonato de sodio saturada (50 ml), salmuera 850 ml), se secó (MgSO ), y se redujo in vacuo. El aceite crudo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0-2.5% de metanol en acetato de etilo, para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma color blanco (14 mg). 1H RMN (CDCI3): 1 58 (s, 6H), 2.07 - 2.25 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.83 - 3.97 (m, 4H), 4.93 - 4.93 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.62 - 6.64 (m, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); m/z 491 (M + H) + . El siguiente compuesto se sintetizó de una manera análoga a partir del 3-({2,2-dimetil-3-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4- dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida.
Las preparaciones de 3-({2,2-dimetil-3-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3- benzoxazin-7-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-i I )-5-[(3S)-tetrah id rofuran-3-iloxi] benzamida y 3-({2,2-dimetil-3-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il}oxi)-N-(5-met¡ I pirazin-2-i I )-5-[(3S)-tetrah id rofuran-3-i loxi] benzamida se describieron anteriormente. Eiemplo 27: 3-[(2-metil-1.1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-5.1.2-benzoxatiazepin-7-il.oxil-5-(HS)-1-met¡l-2-(metiloxi.etilloxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida Una mezcla de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2- (metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (0.18 g, 0.57 mmol), N-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]ox?}etil)-2,4-difluoro-N-metilbencenosulfonamida (208 mg, 0.57 mmol) y carbonato de potasio (157 mg, 1.13 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó en un reactor de microondas a una temperatura de 160°C durante 90 minutos, y a una temperatura de 150°C durante 5 horas adicionales. La mezcla se redujo in vacuo y se agregó acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se redujo in vacuo para producir un aceite color café el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 30 al 80% en isohexano para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma color blanco (22 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.27 (d, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.54 - 4.58 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.76 - 6.78 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.50 (s, 1H); m/z 529 (M + H) + . Se sintetizó el siguiente compuesto en un modo análogo a partir de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida y N-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)-silil]oxi}etil)-2,4-difluorobencenosulfonamida.
La preparación de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida se describió anteriormente. La preparación de N-(2-{[(1,1 dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-2,4-difluoro-N-metilbencenosulfonamida se describe a continuación: N-(2-f[(1.1-dimetiletil)(d¡metinsililloxi1etin-2.4-difluoro-N-metilbencenosulfonamida Se agregó lentamente cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (1 g, 4.70 mmol) en DCM (2ml) a una solución de (2-{[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)metilamina (980 mg, 5.17 mmol) en DCM (65 ml) y una solución de hidróxido de sodio al 10% (65 ml) a una temperatura de 0°C. La reacción se dejó templar a RT y se agitó durante 20 horas. La capa DCM se separó y la capa acuosa se extractó nuevamente en DCM (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron (MgSO4), y se redujeron in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (0.7 g). 1H RMN d (CDCI3): 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 7.82 - 7.88 (m, 1H). N-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-2,4-difluorobencenosulfonamida se preparó de un modo análogo.
La preparación de (2- {[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)metilamina se describió anteriormente. 2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etanamina se preparó en un modo análogo.
Eiemplo 28: 3-ff(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etilloxi)-5-r(3-metil-4-0X0-3.4-dihidro-2H-1.3-benzoxazin-7-il.oxi1-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida Se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de 3-[({3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]fenil}carbonil)amino]-1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-di metiletilo (190 mg, 0.34 mmol) en DCM (12 mL) y se agitó a RT durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo, y se agregó DCM (20 ml) y la mezcla se lavó con agua (20 ml), una solución de bicarbonato de sodio saturada (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), y se redujo in vacuo para producir el compuesto en la forma de un sólido color blanco (54 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.32 (d, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.47 - 3.63 (m, 2H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.71 - 6.74 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); m/z 453 (M + H) + . Se sintetizaron los siguientes compuestos en un modo análogo: La preparación de 3-[({3-{[(1 S)-1 -metil-2- ( metil oxi)etil]oxi}-5-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]fenil}carbonil)amino]-1H-pirazol-1-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo se describirá a continuación. 3-rff3-(ff1S ?-1 -meti l-2-f meti loxi. eti noxi)-5-rf3-metil-4-oxo-3.4-dihidro-2H-1.3-benzoxazin-7-il.oxil fe nil}carbonil.amino1-1H- pirazol- 1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Se agregó 1 -cloro-N,N,2-trimetil-1 -propenilamina (0.13 ml, 0.97 mmol) a una solución de ácido 3-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]benzoico (0.25 g, 0.65 mmol) en DCM (10 mL) y se agitó durante 1 hora. Posteriormente se agregaron 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.18 g, 0.97 mmol) y piridina (0.11 ml, 1.29 mmol) y la reacción se agitó durante 45minutos adicionales, posteriormente se redujo in vacuo y se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extractó en forma adicional en acetato de etilo (50 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), y se redujeron in vacuo. El aceite crudo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 40 a 100% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite color dorado (0.19 g). 1H RMN d (CDCI3): ,1.32 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 3.10 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.48 - 3.60 (m, 2H), 4.56 - 4.60 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.73 - 6.76 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.07 -7.08 (m, 2H), 7.25 - 7.26 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 551 (M-H)\ 3-[({3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}carbonil)amino]-1H-pirazol-1-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo y 3-[({3-[(1 metiletil)oxi]-5-[(3-metil -4-0X0-3, 4-dihidro-2H-1, 3-benzoxazin-7-il)oxi]fenil}carbonil)amino]-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1 dimetiletilo se prepararon en un modo análogo.
La preparación de 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo se describe a continuación. 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Se disolvió 1 H-pirazol-3-ar?ina (428 mg, 5.15 mmol) en DMF (5 ml) a una temperatura de 0°C y se trató con hidruro de sodio (206 mg, 5.15 mmol) seguido de agitación durante 30 minutos adicionales. Posteriormente se agregó lentamente dicarbonato de diterbutilo templado (1.12 g, 5.15 mmol) a través de una jeringa durante 5 minutos y la reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se tomó en hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó, posteriormente se secó (MgSO4), se filtró y evaporó. La purificación mediante cromatografía de columna (eluyendo con 1:1 acetato de etilo:hexanos para purificar el acetato de etilo) produjo el compuesto del título (117 mg) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN d (CDCI3). 1.62 (s, 9H), 4.00 (br. s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H). La preparación de ácido 3-{[(1 S)-1 -metil-2- (metiloxi)etil]oxi}-5-[(3-metil-4-oxo-3,4- dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-?l)oxi]benzoico se describe a continuación: Ácido 3-f[(1S)-1-metil-2-metiloxi)etilloxi -5-r(3-metil-4-oxo-3.4-dihidro-2H-1.3-benzoxazin-7-il)oxilbenzoico Una mezcla de ácido 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzoico (175 mg, 0.77 mmol), 7-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-4H-1 ,3-benzoxazin-4-ona (141 mg, 0.77 mmol) y carbonato de potasio (321 mg, 2.32 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó en un reactor de microondas a una temperatura de 160°C durante 16 horas, posteriormente se redujo in vacuo y se agregó acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavó con agua (50 ml), la capa acuosa se acidificó con ácido cítrico 1M y se extractó en acetato de etilo (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), y se redujeron in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite color café (0.24 g). m/z 453 (M + H) + . Ácido 3-hidroxi-5-fr(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etilloxi>benzo¡co Se disolvió ácido 3-[(1 S)-2-metox¡-(1 -metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico (25.2 g 79.7 mmol) en etanol (200 ml) y la reacción se cubrió con argón. Se agregó paladio sobre carbono al 10% (2.0 g) y el recipiente de reacción se enjuagó dos veces con gas hidrógeno y se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. El catalizador se filtró y los volátiles se eliminaron in vacuo para producir el producto en la forma de una goma pegajosa la cual se cristalizó lentamente al momento de asentarse (17.3 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.21 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 9.70 (s, 1H), 12.77 (s, 1H); m/z 225 (M-H)' La preparación de ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico se describió anteriormente.
La preparación de 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-[(3S)- tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico se describe a continuación. Ácido 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-ihoxil-5-f(3S)-tetrahidrofuran-3- iloxilbenzoico Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (13 mg, 0.3 mmol) en agua (2.5 ml) a una solución de 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato (0.12 g, 0.3 mmol) en THF (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminó el THF in vacuo y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (50 ml) hasta eliminar cualesquiera impurezas. La capa acuosa se acidificó y extractó en acetato de etilo (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y el solvente se eliminó in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (110 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.13 - 2.30 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.89 - 4.04 (m, 4H), 4.94 - 5.00 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.72 -6.74 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 2H), 7.95 (d, 1H); m/z 386 (M + H) + . Ácido 3-[(1-metiletil)oxi]-5-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3- benzoxazin-7-il)oxi]benzoico se preparó en una forma análoga.
La preparación de 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-i I )oxi]-5-[(3S)-tetrah id rofuran-3-i loxi] benzoato de metilo se describe a continuación. 3-í(3-m etil -4 -oxo-3, 4-dihidro-2H-1, 3-benzoxazin-7-il)oxil-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi1benzoato de metilo Una mezcla de 3-hidroxi-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo (184 mg, 0.77 mmol), 7-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-4H-1 ,3-benzoxazin-4-ona (140 mg, 0.77 mmol) y carbonato de potasio (214 mg, 1.54 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó en un reactor de microondas a una temperatura de 160°C durante 10 horas y posteriormente se redujo in vacuo y se agregó acetato de etilo (50 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), y se redujeron in vacuo, y el aceite crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 30% al 80% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (0.12 g). 1H RMN d (CDCI3): 2.10 - 2.29 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.87 - 4.03 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.94 - 4.98 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.71 - 6.73 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.31 - 7.32 (m, 1H), 7.34 - 7.35 (m, 1H), 7.93 (d, 1H); m/z 400 (M + H) + . 3-[( 1-metiletil )oxi]-5-[(3-metil-4-oxo-3,4-d i h id ro-2H- 1,3-benzoxazin-7-il)oxi]benzoato de metilo se elaboró en una forma análoga.
La preparación de 3-hidroxi-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo se describe a continuación. 3-h¡droxi-5-f(3S)-tetrah¡drofuran-3-iloxi1benzoato de metilo Se agregó paladio sobre carbono al 10% (1.2 g) a una mezcla de 3-[(fenilmetil)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo (12 g, 36.54 mmol), en etanol (80 ml) y THF (80 ml) en un frasco lleno con argón. El frasco se evacuó y la atmósfera se reemplazó con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 20 horas, se filtró a través de Celite®, y el solvente se eliminó in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (8.41 g). 1H RMN d (CDCI3): 2.11 - 2.31 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 - 4.10 (m, 4H), 4.98 - 5.01 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.10 -7.12 (m, 1H), 7.18 - 7.20 (m, 1H); m/z 237 (M-H)\ La preparación de 3-[(fenilmetil)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo se describió anteriormente. Eiemplo 29: 3-r(3-metil-4-oxo-3.4-dihidro-2H-1.3-benzoxazin-7-il)oxi1-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-f(3S)tetrahidrofuran-3-iloxpbenzamida Se agregó carbonato de cesio (489 mg, 1.5 ml) a una solución de 3-hidroxi-N-(5- metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida (157 mg, 0.5 mmol) y 7-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-4H-1 ,3-benzoxazin-4-ona (100 mg, 0.55 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla agitada se calentó a una temperatura de 160°C en un reactor de microondas durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura y presión ambiente, el acetonitrilo se eliminó in vacuo y el residuo se dividió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para producir un sólido, el cual se cristalizó a partir de éter para producir el material deseado (53 mg). d (CDCI3): 2.1-2.2 (m, 2H), 2.5 (s,3H), 3.0 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z 477 (M + H) + . Las preparaciones de 7-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-4H-1 ,3-benzoxazin-4-ona y 3- hidroxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida se describieron anteriormente. Eiemplo 30: 3-r(9-cloro-4-metil-5-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxilbenzamida Se agregó carbonato de cesio (489 mg, 1.5 mmol) a una solución de 3-hidroxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida (157 mg, 0.5 mmol) y 9-cloro-8-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona (200 U-- --t---i mg, 0.55 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla agitada se calentó a una temperatura de 160°C en un reactor de microondas durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura y presión ambiente, el acetonitrilo se eliminó in vacuo y el residuo se dividió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (50ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se evaporó hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para producir el material deseado (59 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.1-2.2 (m, 2?), 2.5 (s,3H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z 525 (M + H) + . Las preparaciones de 3-hidroxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3- iloxi]benzamida y 9-cloro-8-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2H)-ona se describieron anteriormente. Eiemplo 31: N-(5-metilpirazin-2-il)-3-f(1 -oxo-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-il)oxi1-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxilbenzamida Se agregó carbonato de cesio (812 mg, 2.50 mmol) a una solución de 3-hidroxi-N-(5- metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida (262 mg, 0.83 mmol), 6-bromo-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (226 mg, 1.0 mmol), cobre (I) yoduro (158 mg, 0.83 mmol) y 2,2,6,6 tetrametil-3,5-heptanodiona (0.7 mL, 3.3 mmol) en NMP (9 ml) y la mezcla agitada se calentó a una temperatura de 160°C en un reactor de microondas durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y la almohadilla del filtro se lavó profundamente con DCM y metanol. El filtrado se concentró in vacuo, se agregó agua (20 ml) al residuo y la mezcla se extractó con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y evaporaron in vacuo. El producto crudo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 5% de metanol en DCM, para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (190 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.17 (1H, m), 2.22 - 2.29 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.94 - 3.02 (2H, m), 3.49 - 3.59 (2H, m), 3.90 - 4.01 (4H, m), 5.00 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.77 - 6.80 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.26 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.54 (1H, s); m/z 461 (M + H) + , 459 (M-H)". La preparación de 3-hidroxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3- iloxi]benzamida se describió anteriormente. Eiemplo 32: 3-r(4-metil-5-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-8-il)oxi1-N-1H-pirazol-3-il-5-[(3S)-tetrahidrofuran- 3-iloxilbenzamida 3-[({3-[(9-cloro-4-meti I-5-OXO-2, 3,4, 5-tetrah id ro-1, 4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}carbonil)amino]-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (107 mg, 1.7 mmol) en etanol (4 ml) y se agregó en una porción formato de amonio (125 mg, 1.7 mmol). La reacción se cubrió con argón y se agregó paladio sobre carbono al 10% (30 mg). La mezcla se calentó a una temperatura de 140°C durante 15 minutos en un reactor de microondas, posteriormente la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, se lavó bien con etanol y se evaporó in vacuo. El producto crudo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 10% de metanol en DCM, para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma color blanco (60 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.12 - 2.29 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.57 - 3.60 (2H, m), 3.88 - 4.02 (5H, m), 4.41 (2H, t), 4.99 (1H, m), 6.58 (1H, d), 6.70 - 6.75 (1H, m), 6.76 - 6.79 (1H, m), 6.81 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.85 (1H, d), 9.23 (1H, s); m/z 465 (M + H) + , 463 (M-H)". La preparación de 3-[({3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3- iloxi]fenil}carbonil)amino]-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1 dimetiletilo se describe a continuación. 3-f(f3-í(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-8-il)oxi1-5-f(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi1fenil>carbonipamino1-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1 dimetiletilo Se agregó ácido 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoico (145 mg, 0.34 mmol) en DCM (5 mL) y la reacción se agitó a RT durante de 30 a 40 minutos. Se agregaron piridina (0.055 mL, 0.67 mmol) y 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (123 mg, 0.67 mmol), y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y se agregó agua (20 ml). La mezcla se extractó con acetato de etilo (3 x 20 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1N (20 ml), una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y evaporó in vacuo. El producto crudo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0a 5% de metanol en DCM, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite color amarillo (107 mg). m/z 611 (M-H)". La preparación de 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo se describió anteriormente. Ácido 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3.4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi1-5-[(3S)- tetrahidrofuran-3-iloxi1benzoico Se agregó una solución de hidróxido de sodio 1M (0.7 ml) a una solución de 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato (310 mg, 0.69 mmol) en THF (5 mL) y agua (5 mL). La reacción se agitó durante de 2 a 3 horas, el solvente se eliminó in vacuo y se filtró. La mezcla acuosa se acidificó utilizando ácido clorhídrico 2M, se extractó con acetato de etilo, y el extracto orgánico se secó (MgSO4) y concentró in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de una goma escarchada color amarillo pálido (296 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.12 - 2.26 (m 2H), 3.25 (s, 3H), 3.57 - 3.61 (m, 2H), 3.90 - 4.03 (m, 4H), 4.55 (t, 2H), 4.96 - 4.99 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.29 - 7.30 (m, 1H), 7.35 - 7.36 (m, 1H), 7.70 - 7.72 (m, 1H); m/z 434 (M + H) + , 432 (M-H)". 3-f(9-cloro-4-metil-5-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi1-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi1benzoato de metilo Una solución de N-(2-{[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-N- metilbenzamida (647 mg, 1.78 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se calentó con carbonato de potasio (492 mg, 3.56 mmol) y 3-hidroxi-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato de metilo (424 mg, 1.78 mmol) a una temperatura de 160°C durante 2.5 horas en un reactor de microondas. Se agregó agua (15 ml) y acetato de etilo (20 ml) a la mezcla de reacción, las capas se separaron y la fase acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 20 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (MgSO4), se filtró y evaporó hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 40 a 100% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite claro (200 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.12 - 2.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90 - 4.03 (m, 4H), 4.55 (t, 2H), 4.96 - 4.98 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.24 - 7.24 (m, 1H), 7.31 -7.32 (m, 1H), 7.69 (d, 1H); m/z 448 (M + H) + . Las preparaciones de 3-hidroxi-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzoato y N-(2-{[terbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-cloro-2,4-difluoro-N-metilbenzamida se describieron anteriormente.
Eiemplo 33: 3-r(2-metil-1.1 -dióxido-3.4-dihidro-2H-5, 1.2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-((1S)-1-metil-2-(metiloxi)et¡Hoxi)-N- 1H-pirazol-3-ilbenzamida Se agregó ácido tricloroacético (1 ml) a una solución de 3-{[(3-[(2-metil-1 , 1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-5, 1 ,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil] amino}-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (50 mg, 0.08 mmol) en DCM (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo y DCM (20 ml). La mezcla se lavó con agua (20 ml), una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO ), se filtró y redujo in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma color blanco (31 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.33 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.51 -3.61 (m, 2H), 3.71 - 3.73 (m, 2H), 4.17 - 4.22 (m, 2H), 4.57 -4.65 (m, IH), 6.72 - 6.74 (m, 1H), 6.79 - 6.84 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); m/z 503 (M + H)\ La preparación de 3-{[(3-[(2-metil-1 , 1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-¡l)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}-1H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo se describe a continuación. 3-.í(3-f (2-metil- 1.1 -dióxido-3.4-dihidro-2H-5.1.2-benzoxatiazepin-7-¡l)oxi1-5- (1S)-1-metil-2- (metiloxi)et¡l1oxilfenil)carbonil1amino)-1H-pirazol-1 -carboxilato de 1.1 -dimetiletilo Se agregó 1 -cloro-N,N,2-trimetil-1 -propenilamino (0.13 ml, 1.01 mmol) a una solución de ácido 3-[(2-metil-1 , 1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzoico (0.22 mg, 0.50mmol) en DCM (8 ml) y se agitó durante 1 hora. Se agregaron 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (231 mg, 1.26 mmol), posteriormente piridina (0.1 ml, 1.26 mmol) y la reacción se agitó hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se redujo in vacuo y se agregaron acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extractó en forma adicional en acetato de etilo (50 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y redujeron in vacuo para producir un aceite color dorado, el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 25 a 70% de acetato de etilo en isohexano, posteriormente 0 a 5% de metanol en DCM, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (50 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.33 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 2.81 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.49 - 3.60 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.57 -4.61 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.83 - 6.85 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.68 (s, 1H); m/z 603 (M + H) + . La preparación de 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo se describió anteriormente. Ácido 3-.(2-m eti 1-1.1 -di 6xido-3.4-d ihidro-2H-5.1.2-benzoxatiazepin-7-il)oxi1-5-ff(1S)-1-metil-2-(metiloxOetilloxilbenzoico Una mezcla de ácido 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzoico (0.2 g, 0.88 mmol), 1 , 1 -dióxido de 7-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-5,1 ,2-benzoxatiazepina (205 mg, 0.88 mmol) y carbonato de potasio (244 mg, 1.77 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó en un reactor de microondas a una temperatura de 120°C durante 28 horas. El solvente se eliminó in vacuo, y se agregaron agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa de acetato de etilo se separó y desechó y la capa acuosa se acidificó y extractó en acetato de etilo (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron .
(MgSO4), se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite color café (0.22 g), el cual se utilizó en los siguientes pasos sin purificación adicional, m/z 436 (M-H)". La preparación de ácido 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzoico se describió anteriormente. 1.1-dióxido de 7-fluoro-2-metil-3.4-dihidro-2H-5.1.2-benzoxatiazepina Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral) (700 mg, 17.51 mmol) a una solución de 2,4-difluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbencenosulfonamida (2 g, 7.96 mmol) en DMF (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se eliminó in vacuo, se agregó agua con hielo (200 ml) y la mezcla se extractó en acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (40ml), se secó (MgSO ), se filtró y redujo in vacuo para producir un sólido color blanco, el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 20 a 50% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (1.08 g). 1H RMN d (CDCI3): 2.79 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.88 -6.97 (m, 2H), 7.82 7.86 (m, 1H); m/z 230 (M-H)\ 2,4-difluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbencenosulfonamida Se agregó cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (4 g, 18.81 mmol) en DCM (10 ml) lentamente a una solución de 2-(metilamino)etanol (1.66 ml, 20.70 mmol) en DCM (200 ml) y una solución de hidróxido de sodio al 10% (200 ml) a una temperatura de 0°C. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La capa DCM se separó y la capa acuosa se volvió a extractar en DCM (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), se filtraron y redujeron in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (4.7 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.98 (t, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.79 (q, 2H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.89 - 7.95 (m, 1H). Eiemplo 34: 3-íM .1 -dioxido-3.4-dihidro-2H-5.1.2-benzoxatiazepin-7-il)oxi1-5-(f(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etiHoxi)-N- 1H-pirazol-3-ilbenzamida Se agregó ácido tricloroacético (1 ml) a una solución de 3-{[(3-[(1 ,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1 ,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1 S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (47 mg, 0.08 mmol) en DCM (8 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo, se agregó DCM (20 ml), y la mezcla se lavó con agua (20 ml), una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y redujo in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma color blanco (39 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.29 (d, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.48 - 3.63 (m, 4H), 4.11 - 4.15 (m, 2H), 4.54 - 4.63 (m, 1H), 5.56 (t, 1H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.52 (s, 1H); m/z 489 (M + H) + . La preparación de 3-{[(3-[(1 ,1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}-1H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo se describe a continuación. 3-(f(3-í(1.1-dióxido-3.4-dihidro-2H-5.1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi1-5-(f(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil1oxi}fen i I Carbonilla mi nol-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Se agregó 1-cloro-N,N,2-trimetil-1 -propenilamina (0.1ml, 0.74 mmol) a una solución de ácido 3-[(1 , 1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2- ---- (metiloxi)etil]oxi}benzoico (0.21 g, 0.50 mmol) en DCM (5 mL) y se agitó durante 1 hora. Posteriormente se agregaron 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (137 mg, 0.74 mmol) posteriormente piridina (0.08 mL, 0.99 mmol), y la mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales. La mezcla se redujo in vacuo y se agregaron acetato de etilo (50 ml), y agua (50 ml). La capa acuosa se extractó nuevamente en acetato de etilo (50 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y redujeron in vacuo para producir un aceite color dorado, el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 30 a 60% de acetato de etilo en isohexano, para producir un aceite incoloro. El aceite se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1M, se secó (MgSO ), se filtró y redujo in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (47 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.34 (d, 3H), 1.59 (s, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.50 - 3.61 (m, 2H), 3.66 - 3.71 (m, 2H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 4.64 -4.72 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.64 - 6.66 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.55 (s, 1H); m/z 589 (M + H) + . La preparación de 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo se describió anteriormente. Ácido 3-[(1,1-d¡óxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxat¡azep¡n-7-il)ox¡l-5-(f(1S)-1-metil-2-(metiloxi)et¡l1oxi>benzoico Una mezcla de ácido 3-hidroxi-5-[(1 S)-1 -metil-2- (metiloxi)etil]oxi}benzoico (0.17 g, 0.75 mmol), 1,1, -dióxido de 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-5, 1 ,2-benzoxatiazepina (164 mg, 0.75 mmol) y carbonato de potasio (208 mg, 1.50 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se agitó en un reactor de microondas a una temperatura de 130°C durante 6 horas, posteriormente a una temperatura de 140°C durante 5 horas, y finalmente a una temperatura de 160°C durante 16 horas. El solvente se eliminó in vacuo y se agregó agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se desechó y la capa acuosa se acidificó y extractó en acetato de etilo (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), se filtraron, y el solvente se eliminó in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma color café, la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. La preparación de ácido 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzoico se describió anteriormente. 1,1-dióxido de 7-fluoro-3.4-dihidro-2H-5,2, 1 -benxozatiazepina Se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) (260 mg, 6.49 mmol) a una solución de 2,4-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (0.7 g, 2.95 mmol) en DMF (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se eliminó in vacuo, se agregó agua helada (200 ml) y la mezcla se extractó en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y redujeron in vacuo para producir un sólido color blanco, el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 20 al 70% de acetato de etilo en isohexano, para producir e compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (0.18 g). H RMN d (CDCI3): 3.65 - 3.70 (m, 2H), 4.25 - 4.27 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 7.82 - 7.86 (m, 1H); m/z 216 (M-H)". 2.4-difluoro-N-(2-hidroxiet¡l)bencenosulfonamida Se agregó cloruro de difluorobencenosulfonilo (4 g, 18.81 mmol) en DCM (10 ml) lentamente a una solución de etanolamina (1.25 ml, 20.70 mmol) en DCM (200 ml) y una solución de hidróxido de sodio al 10% (200 ml) a una temperatura de 0°C. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La capa DCM se separó y la capa acuosa se extractó nuevamente en DCM (2 x 50 ml), posteriormente los orgánicos combinados se desecharon. La capa acuosa se acidificó y extractó en DCM (4 x 100 ml), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), se filtraron y redujeron in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (0.7 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.75 (s, 1H), 3.17 (q, 2H), 3.72 - 3.73 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 1H); m/z 236 (M-H)". • Eiemplo 35: 3-f(5.5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1.5-benzoxatiepin-8-il)-oxp-5-(í(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etilloxi>-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida Una mezcla de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2- (metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (0.15 g, 0.47 mmol), 5,5-dióxido de 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepina (103 mg, 0.47 mmol) y carbonato de potasio (131 mg, 0.95 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se %gitó en un reactor de microondas a una temperatura de 160°C durante 5 horas. La mezcla se redujo in vacuo y se agregó acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extractó nuevamente en acetato de etilo (50 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y redujeron in vacuo para producir un aceite color dorado. El aceite se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 40 al 100% en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de una espuma color blanco (84 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.34 (d, 3H), 2.39 -2.47 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.49 - 3.61 (m, 2H), 4.24 - 4.27 (m, 2H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.85 - 6.88 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); m/z 514 (M + H) + . La preparación de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida se describió anteriormente. La preparación de 5,5-dióxido de 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepina se describe a continuación. 5,5-dióxido de 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepina Se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (50-55%) (514 mg, 1.49 mmol) a una mezcla de 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepina (110 mg, 0.6 mmol) y sulfato de magnesio (1 espátula) en DCM (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua y la mezcla se extractó en acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), salmuera (40 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo para producir un sólido color blanco, el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en isohexano, para producir un aceite incoloro. El aceite se disolvió nuevamente en los orgánicos, se lavó con solución de hidróxido de sodio 2M (40 ml), y se concentró in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (100 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.41 - 2.46 (m, 2H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 4.26 - 4.29 (m, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 1H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H). 8-fluoro-3.4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepina Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral) (177 mg, 4.42 mmol) a una solución de 3-[(2,4-difluorofenil)tio]propan-1-ol (0.41 g, 2.01 mmol) en DMF (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó in vacuo y agua con hielo (200 ml). La mezcla se extractó en acetato de etilo y los orgánicos se i-Ui lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y redujeron in vacuo para producir un sólido color blanco, el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (110 mg). 1H RMN d (CDCI3): 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 2H), 4.20 - 4.23 (m, 2H), 6.64 - 6.77 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H); m/z 185 (M + H) + . 3 -í(2.4-difluorofenil)tiolpropan-1-ol Se agregó ácido clorhídrico 1M (10 ml) a una solución de 2-({3-[(2,4-difluorofenil)tio]propil}oxi)tetrahidro-2H-pirano (610 mg, 2.12 mmol) en metanol (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El metanol se eliminó in vacuo y el residuo se ajustó a un pH de 6, posteriormente se extractó en acetato de etilo (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO ), se filtraron y redujeron in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (410 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.38 (t, 1H), 1.83 (quintet, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.77 (q, 2H), 6.81 - 6.87 (m, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 1H). 2-((3-[(2.4-difluorofe nil )tiolpropil oxi)tetrah¡dro-2H-pi rano Se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) (120 mg, 3.01 mmol) a una solución de 2,4-difluorotiofenol (0.4 g, 2.74 mmol) en THF (10 ml) a una temperatura de 0°C, bajo argón. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agregó 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano (672 mg, 3.01 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, posteriormente se vertió en agua de hielo (50 ml) y se extractó en acetato de etilo (50 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para producir un aceite color amarillo, el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado en la forma de un aceite incoloro (610 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.49 - 1.61 (m, 4H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.75 - 1.90 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 4.55 - 4.56 (m, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 1H). Eiemplo 36: 3-fí(1 S)-1 -meti I -2-(meti loxi .etilloxi)-5-f (4-meti I-5-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-8-il.oxi1-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida Se agregaron cloruro de oxalilo (0.17 ml, 1.94 mmol) y DMF (1 gota) a una solución de ácido 3-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzoico (625 mg, 1.56 mmol) en DCM (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se agregó a una solución de 2-amino-5-metilpirazina (255 mg, 2.34 mmol) y piridina (0.64 ml, 7.8 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 60°C en un reactor de microondas durante 5 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura y presión ambiente, el DCM se evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido cítrico 1N (25 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico 1N (25 ml), salmuera, se secó (MgSO ), y evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para producir el compuesto deseado (352 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.35 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); m/z 493 (M + H) + . Se elaboraron los siguientes compuestos a través de un método análogo utilizando el aminoheterociclo adecuado.
*Se utilizó el 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletilo en esta reacción, y el material aislado se disolvió en metanol (2 ml) y se calentó a una temperatura de 140°C en un reactor de microondas durante 30 minutos para producir el compuesto deseado después de la cromatografía sobre sílice. Las preparaciones de 2-amino-5-metilpirazina y 3-amino-1 H-pirazol-1-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo se describieron anteriormente. La preparación de ácido 3-{[(1 S)-1 -metil-2- (metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzoico se describe a continuación. Ácido 3-(r(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etilloxi>-5-r(4-metil-5-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-1.4- benzoxazepin-8-il)oxilbenzoico Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (977 mg, 23.25 mmol) en agua (25 ml) a una solución de 3-{[(1 S)-1 -metil- 2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4- benzoxazepin-8-il)oxi]benzoato de metilo (1.93 g, 4.65 mmol) en THF (25 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF se evaporó in vacuo, el residuo acuoso se filtró a través de Celite®, los filtrados se trataron con ácido clorhídrico 1N (23.25 ml), posteriormente se extractaron en acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25ml), se secaron (MgSO4), y se evaporaron in vacuo para producir el compuesto deseado (1.82 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 - 3.6 (m, 2H), 3.6 (t,2H), 3.8 (s, 3H), 4.4 (t,2H), 4.6 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (d, 1H); m/z 402 (M + H) + . 3-fí( 1S)-1 -meti l-2-( meti loxi )etilloxi)-5-r (4-meti I-5-OXO-2.3.4.5- tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi1benzoato de metilo Se agregó DIAD (1.18 ml, 6.0 mmol) a una solución agitada de 3-hidroxi-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4- benzoxazepin-8-il)oxi]benzoato de metilo (1.72 g, 5.0 mmol) y trifenilfosfina (2.62g, 10.0 mmol) en THF (50 mL) a una temperatura de 0°C a 5°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos, posteriormente se trató con (R)-1 -metoxi-2-propanol (675 mg, 7.5 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante 18 horas. La mezcla se evaporó in vacuo hasta obtener un residuo, el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en isohexano. El residuo se hizo pasta en éter (25 ml), se filtró, y los filtrados se evaporaron in vacuo para producir el compuesto deseado (2.41 g) con una pequeña cantidad de trifenilfosfina contaminante presente. El material se utilizó en los siguientes pasos sin purificación adicional. 1H RMN 1.25 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.5 (t,2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (t,2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.8 (d, 1H); m/z 416 (M + H) + . 3-hidroxi-5-f(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-d-iDoxilbenzoato de metilo Una mezcla de 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(fenilmetil)oxi]benzoato (8.8 g, 18.8 mmol ), y formato de amonio (11.87 g, 188 mmol) en metanol (190 mL) se colocó bajo una atmósfera de argón y se agregó paladio sobre carbono al 10% (880 mg). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura li-L ambiente, se filtró a través de Celite®, se lavó con metanol, y los filtrados se evaporaron in vacuo hasta obtener un residuo el cual se dividió entre agua (150 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre alúmina básica, eluyendo con acetato de etilo posteriormente metanol, para producir un sólido el cual se cristalizó a partir de acetato de etilo e isohexano para producir el compuesto deseado (3.25 g). 1H RMN d (CDCI3): 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.6 (dd, 1H), 6.75 (dt, 1H), 7.8 (t, 1H); m/z 344 (M + H) + . 3-f(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3.4,5-tetrahidro-1l.4-benzoxazepin-8-¡l .oxill-5- [(fenilmetil)oxilbenzoato de metilo Se agregó carbonato de cesio (41.2g, 126.4 mmol) a una solución de 3-hidroxi-5-[(fenilmetil]oxi}benzoato de metilo (10.9 g, 42.25 mmol) y 3-cloro-2,4-difluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida (11.6 g, 46.4 mmol) en acetonitrilo (210 ml) y la mezcla agitada se calentó a una temperatura 160°C en un reactor de microondas durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura y presión ambiente, el acetonitrilo se evaporó in vacuo, y el residuo se dividió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (300 ml). La mezcla se ajustó a un pH de 2, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y evaporó hasta obtener un residuo (mostrado para contener una gran cantidad de ácido). La mezcla se agregó a una solución de cloruro de tionilo (11.7 ml, 160 mmol) en metanol (120 ml) a una temperatura de -35°C, la solución se agitó a una temperatura de -35°C durante 1 hora, posteriormente se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El metanol se evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se dividió entre acetato de etilo (250 ml) y una solución de carbonato de hidrógeno saturada (175 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada (3 x 75 ml), salmuera, se secó (MgSO4), y evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto deseado (8.8 g). 1H RMN d (CDCI3): 3.15 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.4 (d, 1H), 7.6, (d, 1H); m/z 468 (M + H) + . Las preparaciones de 3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato de metilo y 3-cloro-2,4- difluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida se describieron anteriormente. Eiemplo 37: 3-[(1 -metiletil)oxil-5-IJ4-metil-5-oxo-2.3.4.5-tetrahidro -1,4-benzoxazepin-8-il)oxi1-N-1H-pirazol-3- ilbenzamida Una solución de 3-[({3-[(1 -metiletil)oxi]-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]fenil}carbonil)amino]-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (42 mg, 0.08 mmol), en metanol (2 mL) se calentó a una temperatura de 140°C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La solución se enfrió a temperatura y presión ambiente, el metanol se evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para producir el compuesto deseado (13 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (t,2H), 4.3 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.7 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 9.4 (s, 1H); m/z 437 (M + H) + . La preparación de 3-[({3-[(1 -metiletil)oxi]-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]fenil}carbonil)amino]-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletilo se describe a continuación. 3-f (f 3-f (1-metiletil )oxil-5-f (4-meti I -5-oxo-2.3.4.5-tetrah id ro-1.4-benzoxazepin-8-il)oxi1fenil}carbonil)amino1-1H-pirazol-1-carboxilato de 1.1 -dimetiletilo Se agregó DIPEA (0.26 ml, 1.5 mmol) a una solución de ácido 3-[(1-metiletil)oxi]-5-[(4- metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzoico (185 mg, 0.5 mmol), 3-amino-1 H-pirazol-1-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (110 mg, 0.6 mmol) y HATU (247 mg, 0.65 mmol) en DMF (2 mL) y la mezcla se agitó a RT durante 16 horas. La mezcla se volteó sobre agua (30 ml), se extractó con acetato de etilo (3 x 15 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico 1M, carbonato de hidrógeno de sodio saturado, salmuera, se secaron (MgSO4), y se evaporaron in vacuo. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60% en isohexano, para producir el compuesto deseado (32 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 6H), 1.55 (s, 9H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (t,2H), 4.3 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); m/z 535 (M-H)". Ácido 3-f (1 -meti letinoxil-5-f (4-meti I-5-OXO-2.3.4.5-tetrah id ro- 1.4-benzoxazepin-8-il)oxi1-benzoico Se agregó carbonato de cesio (1.96 mg, 6.0 mmol) a una solución de 3-hidroxi-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzoato de metilo (686 mg, 2.0 mmol) y 2-yodopropano (0.4 ml, 4.0 mmol) en DMA (5 ml) y la mezcla agitada se calentó a una temperatura de 140°C en un reactor de microondas durante 1 hora. Se agregó 2-yodopropano adicional (0.4 ml, 4.0 mmol) y la reacción se calentó durante 1 hora adicional. La mezcla se enfrió a temperatura y presión ambiente, el DMA se evaporó in vacuo, y el residuo se dividió entre agua (50 ml) que contiene ácido clorhídrico 1N (12.0 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de tiofosfato de sodio, salmuera, se secó (MgSO4) y evaporó in vacuo. El residuo se agregó a una solución de cloruro de tionilo (0.73 ml, 10 mmol) en metanol (20 ml) a una temperatura de -35°C, la solución se agitó a una temperatura de -35°C durante 1 hora, posteriormente se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El metanol se evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se dividió entre acetato de etilo (25 ml) y una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (15 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno saturado (3 x 5 ml), salmuera, se secó (MgSO4), y se evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para producir una mezcla inseparable de 3-[(1 -metiletil)oxi]-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5- -lÉt- tetrah id ro- 1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzoato de metilo (m/z 386 (M + H) + ) y 3-[(1 -metiletil)oxi]-5-[(4-metil-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzoato de 1-metiletilo (m/z 414 (M + H) + ) (650 mg). Esta mezcla se disolvió en THF (20 ml) y se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (346 mg, 8.23 mmol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF se evaporó in vacuo, el residuo acuoso se trató con ácido clorhídrico 1N (14.0 ml), se extractó con acetato de etilo (3 x 25 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO4), y evaporaron in vacuo. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo e isohexano para producir el material deseado (430 mg). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 3.1 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 13.1 (s, 1H); m/z 372 (M + H) + . La preparación de 3-hidroxi-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazep?n-8-il)oxi]benzoato de metilo se describió anteriormente. Eiemplo 38" 3-ff(1S)-2-hidroxi-1-metilet¡llox¡}-5-f(4-metil-5-oxo-2.3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-?/-(5-metilpiraz¡n-2-il)benzamida Se agregó yoduro de tri meti Isililo (0.35 ml, 2.4 mmol) a una solución de 3-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N- (5-metilpirazin-2-il)benzamida (236 mg, 0.48 mmol) en acetonitrilo (10 ml) bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió sobre una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (25 ml), el acetonitrilo se eliminó in vacuo, y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de tiosulfato de sodio, salmuera, se secaron (MgSO ) y evaporaron in vacuo hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 1% en acetato de etilo, para proporcionar el compuesto deseado (107 mg). 1H RM? d (CDCI3): 1.35 (d, 3H), 1.6 (br, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z 479 (M + H) + La preparación de 3-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5- [(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-?/-(5-metilpirazin-2-il)benzamida se describe anteriormente. Eiemplo 39j 3-f(2.3-dimetil-4-oxo-3.4-dihidro-2H-1.3-benzoxazin-7-il)oxi1-5-ff(1S)-2-hidroxi-1-metiletil1oxi)-?/-(3-metil-1.2.4-tiadiazol-5-il.benzamida Se agregó carbonato de cesio (489 mg, 1.5 mmol) a una solución de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletil]oxi}-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida (155 mg, 0.5 mmol) y 8-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2 -)-ona (117 mg, 0.6 mmol) en DMA (5 ml) y la mezcla agitada se calentó a una temperatura de 160°C en un reactor de microondas durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura y presión ambiente, el DMA se eliminó in vacuo, y el residuo se dividió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (30 ml). La mezcla se ajustó a un pH 2, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y evaporó in vacuo hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar el compuesto deseado (156 mg). 1H RM? d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 1.5 (d, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.7 (d, 2H)3 4.5 (m, 1H), 5.35 (q, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H); m/z 485 (M + H) + La preparación de 8-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2/-/)-ona se describe a continuación. 8 -Fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5 f 2H)-ona Una mezcla de 9-cloro-8-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2/-/)-ona (1 equivalente), paladio sobre carbono al 10% (0.1 equivalentes) y formato de amonio (10 equivalentes) en metanol, se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar, se filtró a través de celita® y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), concentró in vacuo y cromatografía sobre alúmina, eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar el compuesto deseado en la forma de un sólido incoloro. 1H RMN d (CDCI3): 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.6 (dd, 1H), 6.75 (dt, 1H), 7.8 (t, 1H); m/z (M + H) + La preparación de 9-cloro-8-fluoro-4-metil-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-5(2/-)-ona se describió anteriormente. La preparación de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-?/-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida, se describe a continuación. 3-hidroxi-5-(f(1S)-2-hidroxi-1-metiletilloxi>-?/-(3-metil-1.2.4-tiadiazol-5-il)benzamida Se agregó yodotrimetilsilano (5.51 ml, 38.7 mmol) a 3-hidroxi-5-{[(1 S)-2-m etoxi -(1 -metiletil)oxi}-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida (2.5 g, 7.73 mmol) en acetonitrilo (25 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó metanol (15 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora, posteriormente se agregó una solución saturada de tiosulfato de sodio (10 ml) y se agitó durante 20 minutos. Los volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo acuoso se extractó en acetato de etilo (2 x 150 ml). Los orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4), y se redujeron in vacuo para producir un sólido color amarillo. El sólido se trituró con DCM y posteriormente con acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (1.44 g). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.46-3.59 (m, 2H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 13.28 (s, 1H); m/z 310 (M + H) + 3-hidroxi-5-ff1 S)-2-metoxi-(1 -metilet¡noxi)-N-(3-metil-1.2.4-tiadiazol-2-il)benzamida Una solución de 3-{[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)ox¡}-5-{fenilmetiloxi}-?/-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida (9.53 g) y tioanisole (13.9 ml) en ácido trifluoroacético (45 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El ácido trifluoracético se eliminó ip vacuo y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio (300 ml). La capa acuosa se separó, se extractó con acetato de etilo (2 x 100 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y evaporaron hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice con acetato de etilo al 50% en isohexano como un eluente para proporcionar el compuesto deseado (4.5 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.2 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 13.2 (s, 1H). m/z 324 (M + H) + 3-f f1S)-2- metoxi -(1-metil etil)oxi)-5-(f enilmet ilox i )-N-(3- meti I -1,2,4-tiadiazol-2-il)benzamida Se agregaron cloruro de oxalilo (5.24 ml), seguido de DMF (1 gota), a una solución de ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico (15.8 g) en DCM (260 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El DCM y el cloruro de oxalilo en exceso se eliminaron in vacuo, el aceite residual se disolvió en DCM (50 ml) y se agregó a una solución de 5-amino-3-metil-1 ,2,4 tiadiazole (6.05 g) y trietilamina (14.6 ml) en DCM (150 ml) a una temperatura de 0-5°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El DCM y la trietilamina en exceso se eliminaron in vacuo, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (250 ml) y ácido clorhídrico 1M (150 ml). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó en secuencias con ácido clorhídrico 1M, una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio, y salmuera, se secó (MgSO ), y evaporó hasta obtener el residuo el cual se cromatografió sobre alúmina con acetato de etilo como el eluente, posteriormente sobre sílice con acetato de etilo al 30% en isohexano como el eluente para proporcionar el compuesto deseado (9.6 g). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 10.7 (s, 1H). m/z 414 (M + H) + La preparación de ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico se describió anteriormente. Eiemplo 40: 3-(f(1S)-2-hidroxi-1-metiletil1oxi)-5-f(4-metil-5-oxo-2.3.4.5-tet rahid ro-1,4-benzoxazepin-8-ihoxil-?/- (3-met il-1.2.4-tiadiazol-5-il)benzamida Se agregó yoduro de trimetilsililo (0.95 ml, 6.7 mmol) a una solución de 3-{[(1 S}-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-d-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-?/-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida (335 mg, 0.67 mmol) en acetonitrilo (20 ml) bajo una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió sobre una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (50 ml), el acetonitrilo se eliminó in vacuo, y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de tiosulfato de sodio, salmuera, se secaron (MgSO4) y evaporaron in vacuo hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, posteriormente con metanol al 2% en DCM, para proporcionar el compuesto deseado en la forma de un sólido incoloro (50 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.85 (d, 1H); m/z 485 (M + H) + La preparación de 3-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-?/-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida se describió anteriormente. Eiemplo 4J 3-f(7-fluoro-5.5-dióxido-3.4-dihidro-2H-1.5-benzoxatiepin-8-il)oxp-5-ff(1S)- 1-metil-2-(metiloxi)etil 1oxi>-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida Se calentaron 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2- (metiloxi)etil]oxi}-?/-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (634 mg, 2 mmol), 3-[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]dihidrofuran-2(3/-/)-ona (560 mg, 2 mmol) y carbonato de potasio (552 mg, 4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a una temperatura de 160°C durante 2 horas y a una temperatura de 170°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y las fases se separaron. La fase acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 20 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1M, una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron (MgSO4) y evaporaron. El residuo se disolvió en metanol y se calentó a temperatura de reflujo en un baño de vapor. El sólido residual se eliminó mediante filtración con calor y el filtrado se evaporó hasta obtener un residuo el cual se cromatografió sobre alúmina, eluyendo con metanol al 10% en DCM, para proporcionar el compuesto deseado en la forma de una espuma clara (152 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.27 (d, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.45 (d, 1H); m/z 532 (M + H) + , 530 (M-H)" Las preparaciones de 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-?/-(5-metilpirazin-2-il)benzamida y 3-[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]dihidrofuran-2(3H)-ona se describieron anteriormente. Ejemplo 42: 3-f(7-fluoro-5.5-dióxido-3.4-dihidro-2H-1.5-benzoxatiepin-8-il)oxp-5-(f(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil1oxi}-?/-1 --pirazol-3-il-benzamida Se calentaron 3-{[(3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}-1 --pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (145 mg, 0.5 mmol), 3-[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]dihidrofuran-2(3 -)-ona (140 mg, 0.5 mmol) y carbonato de potasio (138 mg, 2 mmol) en acetonitrilo (4 ml), a una temperatura de 130°C durante 1 hora, posteriormente a una temperatura de 160°C durante 1 hora adicional en un reactor de microondas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y las fases se separaron. La fase acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 20 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1M, una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron. El residuo se cromatografió sobre alúmina, eluyendo con 0 a 10% de metanol en DCM, para proporcionar el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco (58 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1.33 (d, 3H), 2.37-2.44 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 2H), li- -ái- 4.21 (t, 2H), 4.63-4.70 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 9.97 (s, 1H); m/z 506 (M + H) + , 504 (M-H)" La preparación de 3-[(2,4,5-trifluorofenil)sulfonil]dihidrofuran-2(3/-/)-ona se describió anteriormente. La preparación de 3-{[(3-hidroxi-5-{[(1 S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo se describe a continuación: 3-ff(3-hidroxi-5-ff(1S)-1-metil-2- (metiloxi)etinoxiHenil)carbonil1amino>-1 --pirazol-1 -carboxilato de 1.1 -dimetiletilo Una solución de 3-[({3-{[(1 S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]ox¡}-5-[(fenilmetil)oxi]fenil}carbonil)amino]-1/--pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (23 g, 47.8 mmol) en THF (140 ml) y etanol (140 ml) se evacuó y purgó con nitrógeno (x3). Se agregó paladio sobre carbono al 10% (2.3 g; 10% p/p) y. la mezcla de reacción se evacuó y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejo en agitación a temperatura ambiente bajo un balón de hidrógeno durante 16 horas. El paladio sobre carbono se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar una espuma color blanco (18 g). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H obscurecido a través de una cima de agua), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.2 (s, br, 1H); m/z 392 (M + H) + 3-f (f 3-f f(1S)-1 -meti l-2-fmeti loxi >eti lloxil-5-f(fenilmetil)oxi]fenil)carbonil)amino]-1H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Se agregó DIPEA (28.5 ml, 164 mmol) a una suspensión de ácido 3-[(1S)-2-metoxí-(1-metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico (20.7 g, 65.6 mmol), HATU (31.2 g, 82.0 mmol) y 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (15.0 g, 82.0 mmol) en DMF (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (250 ml) y la mezcla de reacción se extractó con éter dietílico (3 x 150 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera saturada y se secó (MgSO ). El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se cristalizó al momento del asentamiento. Los cristales se lavaron con isohexano para proporcionar el material deseado en la forma de cristales color amarillo (23.4 g). m/z 482 (M + H) + .
La preparación de 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo se describió anteriormente. Eiemplo 43 3-r(7-fluoro-5.5-dióxido-3.4-dihidro-2H-1.5-benzoxatiepin-8-il)oxi1-5-ff(1S)-2-hidroxi-1-metiletilloxi -?/-(5-metilpirazin-2-il)benzamida Una solución de 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2/-/- 1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-?/-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (100 mg, 0.19 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con yoduro de tri meti Isililo (0.138 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 16 horas. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio (30 ml) y la mezcla se extractó con acetato de etilo (6 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron para producir un aceite color amarillo. El aceite se cromatografió sobre alúmina, eluyendo con 0 al 50% de metanol en DCM, para proporcionar el compuesto deseado en una forma de un sólido color naranja. (19 mg). 1H RMN d (CDCI3): 1-25 (d, 3H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.46-3.71 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.50 (s, 1H); m/z 518 (M + H)\ 516 (M-H)" Ejemplo 44: 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2 --1 ,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1 S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-/V-(5-metilpirazin-2-il)benzamida Se agregó yodurotrimetilsilano (0.416 ml, 2.92 mmol) a una solución de 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-?/-(5-metilpirazin-2-il)benzamida (150 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo (7 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó metanol (35 ml), la reacción se agitó durante 1 hora, posteriormente se agregó una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (30 ml) y la reacción se agitó durante 20 minutos adicionales La mezcla se evaporó in vacuo, y el producto se extractó de los residuos inorgánicos a través de la adición de 20% de metanol en DCM (40 ml) con agitación. Los orgánicos se redujeron in vacuo hasta un volumen de aproximadamente 5 ml. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0 a 20% de metanol en DCM, para proporcionar el compuesto deseado en la forma de un sólido color crema (79 mg). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 2.24 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 4.61 (q, 1H), 4.92 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.26 (d, 1H), 11.10 (s, 1H); m/z 500 (M + H) + La preparación de 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2/-/-1 ,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida se describió anteriormente. Eiemplo 45: 3-í(5.5-dióxido-3.4-dihidro-2/-/-1 ,5-benzoxatiepin-8-il lox il-5-f.MS.-1 -meti l-2-(m etil oxi )etilloxi>-?/-1 H-pirazol-3-ilbenzamida Se agregó 1 -cloro-N,N,2-trimetil-1 -propenilamina (0.076 ml, 0.57 mmol) a una mezcla de ácido 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2 Y-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1 S)-1 -metil-2 -(metiloxi)etil]oxi}benzoico (0.2 g, 0.47 mmol) en DCM (14 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se agregaron 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0.174 g, 0.95 mmol) y piridina (0.95 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo del 50 al 100% en isohexano, para proporcionar el material protegido. Este material se disolvió en acetonitrilo y se calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 150°C durante 12 minutos. El solvente se eliminó y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 10% en DCM, seguido de trituración a partir de éter dietílico para proporcionar un material deseado en la forma de un sólido incoloro. H RMN d (CDCI3): 1.33 (d, 3H), 2.41-2.42 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.59-4.63 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.25 (brs, 1H); m/z 488 (M + H) + La preparación de 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo se describió anteriormente. La preparación de ácido 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2 --1,5-benzoxatiepin-8-il)ox¡]-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzoico se describe a continuación. 3-f(5.5-dióxido-3.4-dihidro-2H-1.5-benzoxatiepin-8-il)oxi1-5- {f(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etipoxi)benzoico Una mezcla de ácido 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzoico (0.245 g, 1.08 mmol), 5,5-dióxido de 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepina (235 mg, 1.08 mmol) y carbonato de potasio (299 mg, 2.17 mmol) en acetonitrilo (7.8 ml) se calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 160°C durante 5 horas. La mezcla se redujo in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (sobre una fase invertida C18 utilizando 5 a 95% de acetonitrilo ( + 0.2% TFA) en agua ( + 0.2% TFA) como el eluente) para proporcionar el compuesto deseado en la forma de un sólido color beige (222 mg). H RMN d (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.22-2.24 (m, 2H), 3.17 (s. 3H), 3.43-3.58 (m, 4H), 4.03-4.16 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H) 6.90-7.01 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.83 (d, 1H); m/z 421 (M-H)- Las preparaciones de ácido 3-hidroxi-5-{[(1 S)-1 -metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzoico y 5,5-dióxido de 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxatiepina se describieron anteriormente. DATOS BIOLÓGICOS Pruebas: Los efectos biológicos de los compuestos de la fórmula (I) pueden probarse de la siguiente forma: (1 ) Actividad enzimática La actividad enzimática de GLK pancreático humano recombinante puede medirse incubando GLK, ATP y glucosa. El rango de formación de producto puede determinarse acoplando el ensayo a un sistema de deshidrogenasa G-6-P, NADP/NADPH y midiendo el incremento lineal con el tiempo de densidad óptica en 340 nm (Matschinsky y asociados 1993). La activación M de GLK mediante los compuestos puede evaluarse utilizando este ensayo en la presencia o ausencia de GLKRP tal como se describe en la Publicación de Brocklehurst y asociados (Diabetes 2004, 53, 535-541). Producción de GLK v GLKRP recombinante Se obtuvo cADN de GLK y GLKRP humano mediante PCR a partir de mARN pancreático y hepático, respectivamente, utilizando técnicas establecidas descritas en la publicación de Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989. se diseñaron cebadores PCR de acuerdo con las secuencias de cADN de GLK y GLKRP mostradas en la publicación de Tanizawa y asociados 1991 y Bonthron, D.T. y asociados 1994 (la última corregida en Warner, J.P. 1995). Clonación en vectores Bluescript II Se clonó el cADN de GLK y GLKRP en E. coli utilizando pBluescript II, (Short y asociados 1998), un sistema de vector de clonación recombinante similar al empleado por Yanisch-Perron C y asociados (1985), que comprende una replica a base de colEI que contiene un fragmento de ADN poli-enlazador que contiene múltiples sitios de restricción única, flanqueado por secuencias promotoras T3 y T7 de bacteriófago; un origen de replica de fago filamentoso y un gen marcador de resistencia fármaco de ampicilina. Transformaciones Se llevaron a cabo generalmente transformaciones E. Coli lU mediante electroporación. Los cultivos 400 m de las cepas DH5a o BL21(DE3) se crecieron en caldo-L para un OD 600 de 0.5 y se cosecharon mediante centrifugación en 2,000 g. Las células se lavaron dos veces en agua desionizada enfriada con hielo, se resuspendieron en 1 ml de glicerol al 10% y se almacenaron en alícuotas a una temperatura de -70°C. Se extrajo la sal a las mezclas de ligadura utilizando membranas Millipore V series™ (0.0025 mm) tamaño de poro). Se incubaron 40 ml de células con 1 ml de mezcla de ligadura o ADN de plásmido en hielo durante 10 minutos en cubetas de electroporación de 0.2 cm, posteriormente se pulsaron utilizando un aparato Gene Pulser™ (BioRad) en O.dkVcm"1, 250 mF. Se seleccionaron transformadores sobre L-agar suplementado con tetraciclina en 10 mg/ml o ampicilina en 100 mg/ml. Expresión: Se expresó GLK a partir del vector pTB375NBSE en células E.coli BL21, produciendo una proteína recombinante que contiene la marca 6-His tag en forma inmediatamente adyacente a la metionina N-terminal. Como alternativa, otro vector adecuado es pET21( + )ADN, Novagen, Catálogo número 697703. La marca 6-His tag, se utilizó para permitir la purificación de proteína recombinante en una columna empacada con agarosa de ácido níquel-nitrilotriacético comparada en Qiagen (catálogo no. 30250).
Li Se expresó GLKRP a partir del vector pFLAG CTC (IBI Kodak) en células E.coli BL21, produciendo una proteína recombinante que contiene una etiqueta FLAG C-terminal. La proteína se purificó inicialmente mediante intercambio de iones DEAE Sepharose seguido de utilización de la marca FLAG tag para una purificación final en una columna de inmunoafinidad M2 anti-FLAG comprada en Sigma-Aldrich (catálogo no. A1205). (2) Prueba de tolerancia de glucosa oral (OGTT) Se llevaron a cabo pruebas de tolerancia de glucosa oral en ratas fa/fa en obesas Zucker consientes (edad de 2 a 3 semanas de edad o más viejas) se alimentaron con una dieta con alto contenido de grasa (45 % de grasa de calorías) durante al menos dos semanas antes del experimento. Los animales se dejaron sin alimento durante dos horas antes de los experimentos. Se administró un compuesto o vehículo de prueba en forma oral 120 minutos antes de la administración oral de una solución de glucosa en una dosis de 2 g/kg de peso corporal. Se midieron los niveles de glucosa sanguínea utilizando un gucómetro Accucheck de muestras de sangrado de la cola tomadas en diferentes puntos de tiempo antes y después de la administración de glucosa (en el transcurso de 60 minutos). Se generó una curva de tiempo de los niveles de glucosa en la sangre y se calculó el área bajo la curva (AUC) durante 120 minutos (el tiempo de administración de glucosa es de tiempo cero). La reducción del porcentaje en la excursión de ¿--J- glucosa se determinó utilizando la AUC en el grupo de vehículo-control como una reducción de porcentaje cero. Los compuestos de la presente invención generalmente tienen una actividad de glucocinasa con un EC50 menor a aproximadamente 500 nM, en particular menor a 100 nm, por ejemplo menor a 50 nm. Por ejemplo, el Ejemplo 3 tiene un EC50 de 38 nm. El Ejemplo 3 exhibe actividad 29% OGTT en 10 mg/kg. REFERENCIAS 1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. y Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96 2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87 3 Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. y Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702 4 Bell, G. L, Pilkis, S. J., Weber, I. T. y Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86 5 Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Clina, G. W., Froguel, P. y Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-61 6 Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C, Cuesta-Muñoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A., Shiota, C, Matschinsky, F. M. y Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6 6a Gloyn, A.L., Noordam, K., Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S., Lam, W.W.K., Campbell, I. W., Midgley, P., Shiota, C, Buettger, C, Magnuson, M.A., Matschinsky, F.M., y Hattersley, A.T.; Diabetes 52: 2433-2440 7 Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinsky, F. M. y Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30 8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. y Dohm, G. L. (1995) Hormona & Metabolic Research 27, 19-22 9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. y Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95 10 Shiota, M., Postic, C, Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9 11 Ferré, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. y Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30 12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. y Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8 13 Moore, M. C, Davis, S. N., Mann, S. L. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7 14 Alvarez, E., Roncero, L, Chowen, J. A., Vázquez, P. y Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53 15 Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. y Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700 16 Roncero, I., Alvarez, E., Vázquez, P. y Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57 17 Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. y Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772 18 Schuit, F. C, Huypens, P., Heimberg, H. y Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11 19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25, suplemento 5, S68-S72. 20 Alvarez, E., Roncero, L, Chowen, J. A., Thorens, B. y Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7 21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. y Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649- 54 22 Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. y Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, R1223-31 23 Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S.
D. y Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5 24 Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. y Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8 25 Levin, B. E. y Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53 26 Levin, B. E., Govek, E. K. y Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9 27 Levin, B. E., Brown, K. L. y Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300 28 Rowe, I. C, Boden, P. R. y Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77 29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. y Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82 30 Kurata, K., Fujimoto, K. y Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51 31 Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. y Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20 32 Jetton T.L., Liang Y., Pettepher C.C., Zimmerman E.C., Cox F.G., Horvath K., Matschinsky F.M., y Magnuson M.A., J. Biol. Chem., Feb 1994; 269: 3641 - 3654 33 Reimann F. y Gribble F. M., Diabetes 2002 51: 2757-2763 34 Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S., Rajotte R. V., Bryer-Ash M., Boylan M. O., Wolfe M. M., Kieffer T. J., Science, Vol 290, Presentación 5498, 1959-1962, 8 de diciembre del 2000.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I): (i) en donde: R1 es seleccionado de isopropilo, but-2-ilo, 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, but-1 -in-3-ilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, hidroxibut-3-ilo, 1 -hidroxibut-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, 1-metoxibut-2-ilo, 2-hidroxiprop-1 -ilo, 2-metoxiprop-1 -ilo, 2-hidroxibut-1 -ilo, 2-metoxibut-1-ilo, 1-fluorometoxiprop-2-ilo, 1,1-difluorometoxiprop-2-ilo y 1 -trifluorometoxiprop-2-ilo; HET-1 es un anillo heteroarilo enlazado-C de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en la posición-2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; en donde el anillo es opcionalmente substituido sobre cualquier átomo de nitrógeno a través de un substituyente seleccionado de R7 y/o en cualquier átomo de carbono disponible a través de 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R6; HET-2 es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros fusionado al anillo benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N (siempre que no existan enlaces O-O, S-O ó S-S dentro del anillo), en donde cualquier átomo de carbono o azufre de anillo pueda ser oxidado opcionalmente y en donde HET-2 sea substituido opcionalmente en cualquier átomo de nitrógeno por un substituyente seleccionado de R2 y/o en cualquier átomo de carbono disponible mediante 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de R3; R2 es seleccionado de (1 -4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, bencilo, (1 -4C)alquilcarbonilo, (1 -4C)alquilsulfonilo, hidroxi(1-4C)alquilo y (1 -4C)alcoxi(1 -4C)alquilo; R3 es seleccionado de (1-4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1 -4C)alcoxi, hidroxi, fluoroo y cloro; R4 es seleccionado de hidrógeno, fluoroo y cloro; R6 es seleccionado independientemente de (1 -4C)alquilo, halo, hidroxi(1-4C)alquilo, (1 -4C)alcoxi(1 -4C)alquilo, (1- 4C)alquilS(O)p(1-4C)alquilo, amino(1 -4C)alquilo, (1- 4C)alquilamino(1 -4C)alquilo, di(1 -4C)alquilamino(1 -4C)alquilo y HET-3; R7 es seleccionado independientemente de (1 -4C)alquilo, hidroxi(1-4C)alquilo, (1 -4C)alcoxi(1 -4C)alquilo, (1- 4C)alquilS(O)p(1-4C)alquilo, amino(1 -4C)alquilo, (1- 4C)alquilamino(1 -4C)alquilo, d¡(1 -4C)alquilamino(1 -4C)alquilo y HET-3; ¡lÉ- HET-3 es un anillo heteroarilo no substituido enlazado con C- ó N-, de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, N y S; p es (independientemente de cada surgimiento) 0, 1 ó 2; o una sal o pro-fármaco del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque HET-1 es seleccionado de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo opcionalmente sustituido.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque HET-1 es seleccionado de pirazolilo, tiadiazolilo y pirazinilo, opcionalmente sustituido sobre carbono o nitrógeno (siempre que el nitrógeno no sea cuaternizado por esto) a través de metilo o etilo.
  4. 4. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque R1 es de la sub-fórmula X: (X) en donde Rx es seleccionado de metilo, trifluorometilo, etinilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, fluorometoximetilo, difluorometoximetilo y trifluorometoximetilo.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, o una sal o profármaco del mismo caracterizado porque R1 es seleccionado de 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, 1-hidroxibut-2-ilo, isopropilo, tetrahidrofuranilo y 1 ,3-difluoroprop-2-ilo.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, o una sal o profármaco del mismo en donde HET-1 es seleccionado de pirazolilo, tiadiazolilo y pirazinilo, opcionalmente sustituido sobre carbono o nitrógeno (siempre que el nitrógeno no sea cuaternizado por esto) a través de metilo o etilo; y R1 es seleccionado de 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, 1-hidroxibut-2-ilo, isopropilo, tetrahidrofuranilo y 1 ,3-difluoroprop-2-ilo; excepto que cuando HET-1 sea pirazolilo no sustituido (es decir NH-pirazolilo), R1 sea seleccionado de 1 -metoxiprop-2-ilo, isopropilo, y tetrahidrofuranilo.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo, es seleccionado de las fórmulas A a M (en donde R2a es hidrógeno o es seleccionado de R2 tal como se define en la reivindicación 1, R3a es hidrógeno o es seleccionado de R3 tal como se define en la reivindicación 1 y cada R4 es tal como se define en la reivindicación 1 ).
  8. 8. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 7 o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es seleccionado de las fórmulas E, F, G y H.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 7 o reivindicación 8 o una sal o profármaco del mismo, en donde R3a es hidrógeno, R2a es hidrógeno o es metilo y R4 es hidrógeno o fluoro.
  10. 10. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es de la fórmula (Z): en donde Rz es hidrógeno o fluoro, Z1 es CH2 o NR2a, R2a es hidrógeno o metilo, y Z2 es C( = O) o SO2.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 7 o una sal o profármaco del mismo, en donde: HET-1 es pirazolilo, metiltiadiazolilo (particularmente 3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo), o pirazinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son seleccionados de metilo y etilo; R1 es 1 -hidroxiprop-2-ilo, 1 -metoxiprop-2-ilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, isopropilo o 1-hidroxibut-2-ilo; excepto que cuando HET-1 es pirazolilo no sustituido (es decir NH-pirazolilo), R1 es seleccionado de 1- metoxiprop-2-ilo, isopropilo, y tetrahidrofuranilo; el sistema bicíclico formado por HET-2 fusionado al anillo benzo es seleccionado de las fórmulas E, F y G; cada R3a es hidrógeno; R2a es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o fluoro.
  12. 12. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es uno o más de los siguientes: 3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)oxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(8-fluoro-2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-¡ I )oxi]-5-[(1S )-2-h ¡droxi- 1 -meti letoxi]-N-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)benzamida; 3-[( 1S)-2-h id roxi-1 -metiletoxi]-5-[( 1-metil- 1 H-i ndol-5-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)benzamida; 3- (2, 3-d i hidro- 1 -benzof uran-5-iloxi)-5-[(1 S)-2-h id roxi-1 -metil etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-(1H-indol-5-iloxi)-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-( 1-benzotien-5-i loxi )-5-[(1S)-2-h id roxi-1 -meti letoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(9-cl o ro-4- met i l-d-oxo-2,3, 4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(4-bencil-9-f I uoro-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(1 S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1 -metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(8-cloro-3-etil-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; y 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)benzamida; y/o 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin- 8-i I )oxi]-5-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]oxi}-?-( 1-metil- 1H-pirazol-3-il)benzamida; y 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-i I )oxi]-5-{[(1S )-2-hidroxi-1 -meti letil]oxi}-?-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)benzamida; y/o 3-[(9-cloro-4-meti l-d-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro- 1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-?-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(8-cloro-2, 3-dimet il -4-0X0-3, 4-dihidro-2H-1, 3-benzoxazin-7-i I )ox¡]-5-{[(1 S)-1 -meti l-2-( meti loxi )etil]oxi}-?-(1 - metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepi n-8-i I )oxi]-N-(1 -eti 1-1 H-pi razol-3-i I )-5-{[(1S)- 1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzamida; 3-[(2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-i I )oxi]-5-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]oxi}-N-(1 -meti 1-1 H-pirazol 3-il)benzamida; N-(1-etil-1 H-pi razol-3-M)-3-{[(1S)-1 -meti I-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzamida; 3-{[( 1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )eti l]oxi}-5-[(4-meti l-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-{[2-f I uoro-1 -(fluorometil )etil]oxi}-5-[(9-f I uoro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3 -[(9 -clor o-4 -met i I -5-oxo-2,3,4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida; 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-[(1 -metiletil)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[( 1-metiletil )oxi]-5-[(4-meti l-5-oxo-2,3,4, 5-tetrah id ro- 1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; y 3-[(8-cloro-2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3- benzoxazin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-(hidroximetil)propil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; y/o 3-[(1 ,1-dióxido-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; N -(1 -eti 1-1 H-pi razol-3-il)-3-{[(1S)-2-h id roxi-1 -meti leti l]oxi}- 5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-[(9-fluoro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}benzamida; 3-[(9-fluoro-4-metil-5-oxo-2I3I4,5 -tet rahid ro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(7-f I uoro-4-metil-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(9-cloro-4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[(4-metil-5-oxo-2, 3,4, 5-tet rahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1-metil-1 H-pi razol-3-i I )-5-[(3S)-tetra hidrof ura n-3-iloxi]benzamida; y/o 3-{[( 1S)-1 -meti l-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)-5-[(2,2,3-trimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]benzamida; N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-3-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-5-[(2,2,3-trimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]benzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(2,2,3-trimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]benzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]- N-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)-5-[(3S)-tetra hidrof uran-3-iloxi]benzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-({2,2-dimetil-3-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il}oxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-({2,2-dimetil-3-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-({2,2-dimetil-3-[(metiloxi)metil]-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-ilo}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3 S)-tetrahidrofuran-3 -iloxij benzamida; 3-{[(1S)-2-h id roxi-1 -meti letil]oxi}-5-[(3-meti 1-4-0X0-3,4- dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[( 1S)-2-h id roxi-1 -meti letil]oxi}-5-[(3-meti 1-4-0X0-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-[(2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[(2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(2-meti 1-1,1 -dióxido-3,4-dih id ro-2H-5, 1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N- !; (5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(3-metil-4-oxo-3,4- ' dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1 ,3-benzoxazin-7-il)oxi]- N-1H-pirazol-3-il-5-[(3S)- tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[( 1-metiletil )oxi]-5-[(3-metil-4-oxo-3, 4-d i h id ro-2H- 1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[(9-cloro-4-meti I-5-OXO-2, 3,4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; N-(5-met¡ I pirazin-2-i I )-3-[( 1-oxo-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)oxi]-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-i I )oxi]-N-1 H-pi razol-3-il-5-[(3S)-tetra hidrof uran-3-iloxi]benzamida; 3-[(2-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-[(1 -meti leti I )oxi]-5-[(4-meti l-d-oxo-2,3,4, 5-tetrah id ro-1 ,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-{[(1S)-2-hidroxi-1 -meti leti l]oxi}-5-[(4-meti 1-5-0X0-2,3, 4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-{[(1S)-2-h id roxi-1 -meti letil]oxi}-5-[(4-meti 1-5-0X0-2,3, 4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(3 -metil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]oxi}-N-1 H-pi razol-3-ilbenzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin- 8-il)oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1 -methyl ethylj oxi}-N-(5-met ilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; y 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos adicionales particulares de la presente invención incluyen cualesquiera de uno o más de: 3-[( 1S)-2-h id roxi-1 -meti I etoxi] -5-[(4- meti l-5-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-i I )oxi]-5-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]oxi}-N-(1 -meti 1-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7-il)oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; N-( 1 -etil-1 H-pi razol-3-i I )-3-{[(1S)-1 -meti I-2- (metiloxi)etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzamida; 3-{[( 1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )eti l]oxi}-5-[(4-meti l-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]benzamida; 3-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-8-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3- iloxi]benzamida; 3-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]oxi}-5-[(3-meti 1-4-0X0-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-5-[(3 S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-{[(1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]oxi}-5-[(3-meti l-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamiiddaa; 3-{[( 1 S)-2-h i droxi -1-metiletil] oxi}-5-[(3-m eti 1-4-0X0-3,4-dihidro-2H -.--11,3 ^--bhennz7to>x?aaz7¡n-7-il)oxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(2 --metil-1, 1-dióxido-3, 4-d i hidro -2H-5, 1,2-benzoxatiazep in-7-il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N- (5-me 3ttiillppiirraazziinn-2-il)benzamida; 3-[(1,1-dióxido-3,4-d ihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7 il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(me t1iloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[C 1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(3-metil-4-ox o< -3,4-dihidro-2H j- ?1, - iH-pirazol-3 -ilbenzamida; 3-[(3-m etil -4 -oxo-3, 4-dihidro-2H-1,3-benzoxazi n-7-il)oxi]-N-1 H-pirazol-3-il-5-[(3 S)- tetrahidrofuran-3-iloxi]benzamida; 3-[ (1-metil etil )oxi]-5-[(3-m eti l-4-oxo-3, 4-d i h id ro-2H- 1,3-benzoxazin-7-il)oxi]-N-1 H-pirazol-3 -ilbenzamida; 3-[(2-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazep i n-7-i I )oxi]-5-{[(1S)- 1-metil -2-( meti loxi )eti I] oxi}- N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-7 il)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(me tiloxi)etil]oxi}-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxa tiepi n-8-i I )oxi]- 5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2 il)benzamida; 3-{[( 1S)-1 -meti l-2-(meti loxi )etil]oxi}-5-[(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin- 8-il)oxi]-N-1H-pirazol-3 ilbenzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-i I )oxi]-5-{[(1S)- 1-metil -2-( meti loxi )eti I] oxi}- N-( 5-met i I pirazin -2-il)benzamida; 3-[(7-fluoro-5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-M)oxi]-5-{[(1S)-1-metil-2-(met¡ loxi )etil]oxi}-N-1 H-pi razol-3-ilbenzamida; 3-[(7 -flu joorroo--55,,55--ddiióóxxiiddoo--33,,44--ddihidro-2H-1,5-benzoxatiepin 8-il)oxi]-5-{[( 11SS))-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2 il)benzamida; 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; y 3-[(5,5-dióxido-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-8-il)oxi]- 5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 11 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse como un medicamento.
  15. 15. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 11, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad transmitida a través de GLK.
  16. 16. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 11, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratamiento de diabetes tipo 2.
  17. 17. Un método de tratamiento de enfermedades transmitidas por GLK, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que necesita de dicho tratamiento.
  18. 18. El método tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad transmitida por GLK es diabetes tipo 2.
  19. 19. Un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad transmitida a través de GLK.
  20. 20. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad transmitida a través de GLK es diabetes.
  21. 21. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, caracterizado porque comprende un proceso del a) a e) (en donde las variables son tal como se define para compuestos de la Fórmula (I) en la reivindicación 1, a menos que se manifieste lo contrario): (a) reacción de un ácido de la Fórmula (lll) o un derivado activado del mismo con un compuesto de la Fórmula (IV), en donde R1 es tal como se definió anteriormente o una versión protegida al mismo; (b) reacción de un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI), (V) (vi) en donde X1 es un grupo de partida y X2 es un grupo hidroxilo o X1 es un grupo hidroxilo y X2 es un grupo de partida, y en donde R1 es tal como se definió anteriormente o una versión protegida al mismo; proceso (b) puede elaborarse utilizando un éster intermedio de la Fórmula (Vil), en donde P1 es un grupo de protección tal como se describió anteriormente, seguido de formación de hidrólisis de éster y amida a través de procedimientos descritos en cualquier parte y conocidos para los expertos en la técnica; (V) (VII) (c) reacción de un compuesto de la Fórmula (VIII) con un compuesto de la Fórmula (IX) (vpi) (ix) en donde X3 es un grupo de partida o un reactivo organometálico y X4 es un grupo hidroxilo o X3 es un grupo hidroxilo y X4 es un grupo de partida o un reactivo organometálico, y en donde R1 es tal como se definió anteriormente o una versión protegida del mismo; el proceso (c) y puede lograrse también utilizando el éster intermediario de la Fórmula (X), seguido de hidrólisis de éster o formación de amida a través de procedimientos descritos en cualquier parte y conocidos para un experto en la técnica; (VIII) (X) (d) reacción de un compuesto de la Fórmula (XI) con un compuesto de la Fórmula (XII), (XI) (XII); en donde X5 es un grupo de partida; y en donde R1 es tal como se definió anteriormente o una versión protegida al mismo; o e) ciclado de un compuesto de la fórmula (Xlll) a un compuesto de la fórmula (I) pan) en donde Y1 y Y2 son enlazadores de 0 a 4 átomos, en donde cada átomo enlazador es seleccionado independientemente de C, N, S o O (en donde cualquier C o S puede ser oxidado opcionalmente y cualquier átomo puede ser sustituido opcionalmente siempre que no sea cuaternizado y que no existan enlaces S-S o O-O), X6 puede ser cualquier especie nucleofílica y X7 es un grupo de partida o viceversa, y en donde R1 es tal como se definió anteriormente o una versión protegida del mismo; el proceso (e) puede elaborarse utilizando un éster intermediario de la Fórmula (XIV), seguido de hidrólisis de éster y formación de amida a través de procedimientos descritos en cualquier parte y conocido por los expertos en la técnica; (XIV) y posteriormente, si es necesario: i) convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I); ii) eliminar cualesquiera grupos de protección; y/o iii) formar una sal o profármaco del mismo.
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