KR20080011689A - 당뇨병의 치료에서 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 있어서 하기 화학식 (I)의 화합물, 그것의 염 및 프로드러그는 글루코키나제(GLK)의 활성화제이고, 이로써 예를 들어 2형 당뇨병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명에 있어서 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법도 또한 기재되어 있다.
[화학식 I]
Figure 112007088180747-PCT00242
(식 중에서, R1, R4, HET-1 및 HET-2는 명세서에 기재되어 있는 바와 같음)
글루코키나제(GLK)의 활성화제, 당뇨병 치료제, 비만 치료제

Description

당뇨병의 치료에서 ＧＬＫ 활성화제로서 사용하기 위한 헤테로아릴 벤즈아미드 유도체{HETEROARYL BENZAMIDE DERIVATIVES FOR USE AS GLK ACTIVATORS IN THE TREATMENT OF DIABETES}
본 발명은 인슐린 분비에 대한 감소된 글루코스 역치(threshold)에 이르게 하는, 글루코키나제(GLK 또는 GK)를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방에 유용한 벤조일 아미노 헤테로시클릴 화합물 군에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물은 간의 글루코스 흡수(uptake)를 증가시켜 혈당을 낮추는 것으로 예측된다. 이러한 화합물은 2형 당뇨병 및 비만의 치료에 있어 유용성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 GLK에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
췌장 β-세포 및 간 실질 세포(parenchymal cell)에서, 주요 원형질막 글루코스 수송자는 GLUT2이다. 생리학적 글루코스 농도 하에서, GLUT2가 글루코스를 상기 막 횡단하여 수송하는 속도는 이 세포에서 글루코스 흡수의 전체 속도로 제한하는 속도가 아니다. 글루코스 흡수 속도는 글루코키나제(GLK)에 의해 촉매화되는, 글루코스의 글루코스-6-포스페이트(G-6-P)로의 인산화 속도에 의해 제한된다[1]. GLK는 글루코스에 대해 높은 (6-10 mM) Km을 가지고, G-6-P의 생리학적 농도에 의 해 억제되지 않는다[1]. GLK 발현은 몇가지 조직 및 세포 유형, 가장 주목할만하게는 췌장 β-세포 및 간의 세포(간세포)에 한정된다[1]. 이들 세포에서, GLK 활성은 글루코스 이용에 대한 제한 속도이므로 글루코스 유도 인슐린 분비 및 간 글리코겐 합성의 정도를 조절한다. 이들 과정은 전신 글루코스 항상성의 유지에 중요하고, 이 과정 양자 모두의 당뇨병에서 기능장애를 가진다[2].
당뇨병의 한 하위-유형, 2형의 청소년 성숙기 개시 당뇨병(MODY-2: Maturity-Onset Diabetics of the Young Type 2)에서, 상기 당뇨병은 GLK의 기능 손실 돌연변이에 의해 야기된다[3,4]. MODY-2 환자에서의 고혈당증은 췌장 및 간 양자 모두에서의 불충분한 글루코스 이용으로부터 비롯된다[5]. MODY-2 환자의 췌장에서의 불완전한 글루코스 이용은 글루코스 자극 인슐린 분비에 대한 역치를 증가시키게 된다. 반대로, GLK의 희귀한 활성화 돌연변이는 이 역치를 감소시켜 가족성 고인슐린증을 초래한다[6, 6a, 7]. MODY-2 당뇨병에서 관찰되는 감소된 GLK 활성 외에, 간 글루코키나제 활성도 또한 2형 당뇨병에서 감소된다[8]. 중요하게는, GLK의 전반적 또는 간 선택적 과발현은 상기 질환의 식이 모델 및 유전적 모델 양자 모두에서 당뇨병 표현형의 발달을 방해하거나 역전시킨다[9-12]. 게다가, 프룩토스를 사용한 2형 당뇨병의 급성 치료는 간 글루코스 이용의 자극을 통해 글루코스 내성을 개선시킨다[13]. 이 효과는 하기 기전에 의한 간세포에서의 세포질 GLK 활성의 프룩토스 유도 증가를 통해 매개되는 것으로 판단된다[13].
간 GLK 활성은 GLK 조절 단백질(GLKRP)과의 결합을 통해 억제된다. GLK/GLKRP 복합체는 GLKRP에 결합하는 프룩토스-6-포스페이트(F6P)에 의해 안정화 되고, 프룩토스-1-포스페이트(F1P)에 의한 이 당 포스페이트의 치환에 의해 불안정화된다. F1P는 식이 프룩토스의 프룩토키나제 매개 인산화에 의해 발생된다. 결과적으로, F6P가 흡수 후 상태에서 우세한 반면, F1P는 식후 상태에서 우세하기 때문에, GLK/GLKRP 결합체의 일체성(integrity) 및 간 GLK 활성은 영양 상태에 의존하는 방식으로 조절된다. 간세포와는 반대로, 췌장 β-세포는 GLKRP의 부재 하에 GLK를 발현한다. 따라서, β-세포 GLK 활성은 그것의 기질인 글루코스의 이용가능성에 의해 광범위하게 조절된다. 소분자는 GLK를 직접적으로 또는 GLK/GLKRP 결합체의 불안정화를 통해 활성화할 수 있다. 전자 부류의 화합물은 간 및 췌장 양자 모두에서 글루코스 이용을 자극하는 것으로 예측되는 반면, 후자 부류의 화합물은 간에서 선택적으로 작용하는 것으로 예측된다. 그러나, 이러한 프로필 중 하나를 가진 화합물은, 2형 당뇨병이 상기 두 조직에서의 불충분한 글루코스 이용을 특징으로 하기 때문에, 2형 당뇨병을 치료하는데 있어서 치료적 이익을 가질 것으로 예측된다.
GLK, GLKRP 및 KATP 통로는 에너지 균형의 조절 및 음식물 섭취의 조절에 중요한 뇌 영역인 시상하부의 뉴런에서 발현된다[14-18]. 이들 뉴런은 식욕자극 뉴로펩티드 및 식욕억제 뉴로펩티드를 발현하는 것으로 밝혀져 있으며[15, 19, 20], 주위 글루코스 농도에서의 변화에 의해 억제되거나 흥분되는 시상하부 내의 글루코스-감지 뉴런인 것으로 추정되어 왔다[17, 19, 21, 22]. 글루코스 수준의 변화를 감지하는 이들 뉴런의 능력은 다양한 유전적 유도 비만 모델 및 실험적 유도 비만 모델에서 결핍되어 있다[23-28]. 글루코키나제의 경쟁적 억제제인 글루코스 유사체의 뇌실내(icv: intracerebroventricular) 주입은 야윈 래트에서 음식물 섭취를 자극한다[29, 30]. 반대로, 글루코스의 icv 주입은 음식물 공급을 억제한다[31]. 따라서, GLK의 소분자 활성화제는 GLK에 대한 중추적 효과를 통해 음식물 섭취 및 체중 증가를 감소시킬 수 있다. 그러므로, GLK 활성화제는 당뇨병 외에도 비만을 비롯한 식이 질환의 치료에 있어서 치료적으로 유용할 수 있다. 시상하부 효과는 2형 당뇨병의 치료를 위해 글루코스 항상성을 정상화시키는데 있어서 간 및/또는 췌장에서 작용하는 상기 화합물의 효과에 대해 부가적이거나 상승작용적일 것이다. 따라서, GLK/GLKRP 시스템은 (당뇨병 및 비만 양자 모두에서 이익을 가지는) 잠재적 "당뇨비만" 표적으로서 기재될 수 있다.
GLK는 또한 장 K-세포 및 L-세포 각각으로부터의 인크레틴(incretin) 펩티드 GIP(글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드: glucose-dependent insulinotropic polypeptide) 및 GLP-1(글루카곤-유사 펩티드-1: Glucagon-like Peptide-1)의 글루코스 민감성 분비를 조절하는 것으로 판단되는 특정 내분비 세포에서도 발현된다(32, 33, 34). 그러므로, GLK의 소분자 활성화제는 인슐린 분비, β-세포 기능, 및 이들 내분비 세포로부터의 GIP 및 GLP-1 분비를 자극한 결과인 생존 및 체중에 대한 다른 유익한 효과를 가질 수 있다.
WO 00/58293 및 WO 01/44216(로쉐(Roche))에는, 한 계열의 벤질카르바모일 화합물이 글루코키나제 활성화제로서 기재되어 있다. 이러한 화합물이 GLK를 활성화시키도록 하는 기전은 GLK 활성이 NADH 생성(이는 다시 광학적으로 측정됨 - 하기 시험관내 분석의 상세한 사항을 참고함)과 연관된 검정에서 상기 화합물의 직접 적인 효과를 측정하여 평가한다. 본 발명의 화합물은 GLK를 직접적으로 활성화시킬 수 있거나, GLKRP와 GLK의 상호작용을 억제함으로써 GLK를 활성화시킬 수 있다.
추가 GLK 활성화제가 WO 03/095438(치환된 페닐아세트아미드, 로쉐), WO 03/055482(카르복사미드 및 술폰아미드 유도체, 노보 노르디스크(Novo Nordisk)), WO 2004/002481(아릴카르보닐 유도체, 노보 노르디시크) 및 WO 03/080585(아미노-치환 벤조일아미노헤테로사이클, 바뉴(Banyu))에 기재되어 있다.
본 출원인의 국제 출원 번호 WO 03/000267은 효소 글루코키나제(GLK)의 활성화제인 벤조일 아미노 피리딜 카르복실산의 군을 기재하고 있다.
본 출원인의 국제 출원 번호 WO2005/054233은, 옥시 연결된 벤조-융합 디에테르에 의해 페닐 고리 상에 치환되어, 6-{[(3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일옥시)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시} 페닐)카르보닐]아미노}피리딘-3-카르복실산 및 6-{[(3-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}피리딘-3-카르복실산과 같은 화합물을 제공하는 벤조일 아미노 피리딜 카르복실산의 군을 기재하고 있다. 본 발명은 벤조일 아미노 피리딜 카르복실산은 배제한다.
본 출원인의 국제 출원 WO 03/015774는 하기 화학식 (A)의 화합물을 기재하고 있다:
[화학식 A]
Figure 112007088180747-PCT00001
식 중에서, R3은 카르복실산 치환 피리딜 외의 치환 헤테로사이클이다.
국제 출원 WO2004/076420(바뉴)은 일반적으로 WO 03/015774에 기재된 것들의 하위군인 화합물로서, 예를 들어 R1은 (치환) 알킬 에테르이고, R2는 (치환) 페녹시인 화합물을 기재하고 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 일반적으로 GLK 효소에 대해 보다 우수한 효능을 가지며, 예컨대 보다 높은 용해성, 보다 높은 투과성 및/또는 보다 낮은 혈장 단백질 결합을 비롯한 보다 유리한 물성을 가진, WO 03/015774에 기재된 화합물의 일반적으로 선택된 하위군인 화합물 소군을 발견하게 되었다. 결과적으로, 이들 특성의 밸런스를 구비한 이러한 화합물은, 예를 들어 경구 글루코스 내성 시험(OGTT: Oral Glucose Tolerance Test)에서의 활성에 의해 측정 시에, 경구 투여 후에 보다 높은 혈장 유리 약물 수준 및 보다 우수한 생체내 효능을 나타내는 것으로 예상된다. 그러므로, 이러한 화합물 군은 보다 낮은 투여량에서 보다 우수한 경구 노출을 제공하고, 이로써 GLK를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방에 사용하기에 특히 적당한 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 또한 WO 03/015774에 기재된 것들뿐만 아니라, 당업계에 공지된 다른 GLK 활성화제들에 비해, 우수한 효능 및/또는 (상기 기재된 바와 같은) 유리한 물리적 성질 및/또는 바람직한 독성 프로파일 및/또는 바람직한 대사 프로파일을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure 112007088180747-PCT00002
식 중에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 히드록시부트-3-일, 1-히드록시부트-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-메톡시부트-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 및 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 임의적으로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원의 C-연결된 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 R7로부터 선택되는 치환기에 의해 임의의 질소 원자 상에 임의적으로 치환되고/되거나, R6로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에 임의적으로 치환되고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 벤젠 환에 융합된 5-7원의 헤테로시클릭 고리이고(단, 고리 내에는 0-0, S-O 또는 S-S 결합이 없어야 함), 상기 임의의 고리 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 HET-2는 R2로부터 선택된 치환기에 의해 임의의 질소 원자 상에 임의적으로 치환되고/되거나, R3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에 임의적으로 치환되며;
R2는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 벤질, (1-4C)알킬카르보닐, (1-4C)알킬술포닐, 히드록시(1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알콕시, 히드록시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되며;
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1- 4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-3으로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-3으로부터 독립적으로 선택되고;
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 5- 또는 6-원의 C- 또는 N-연결된 비치환 헤테로아릴 고리이며;
p는 (각 발생 지점에서 독립적으로) O, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 한 측면에서, R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 히드록시부트-3-일, 1-히드록시부트-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-메톡시부트-2-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 및 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되는 것인 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 한 측면에서, R1은 이소프로필, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 히드록시부트-3-일, 테트라히드로푸라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 및 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로 부터 선택되고; R2은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬 및 벤질로부터 선택되는 것인 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
HET-2는 불포화(가능한 경우, 방향족도 포함함), 일부 포화 또는 전부 포화 고리계일 수 있는 것으로 이해할 수 있을 것이다.
R2가 임의의 질소 원자 상에 존재할 수 있어, HET-2 고리 내에 1개 초과의 질소 원자가 존재하는 경우, 임의의 또는 모든 질소 원자는 동일하거나 상이할 수 있는 R2 기로 치환될 수 있고, 단 치환된 질소는 그 때문에 4차화되지 않아야 하는 것으로 이해할 수 있을 것이다.
R3은 헤테로시클릭 고리 내 임의의 또는 모든 이용가능한 탄소 원자 상에 존재할 수 있고; 각 탄소 원자는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 R3 기로 치환될 수 있고, 단 이로써 형성되는 구조는 안정해야 하는 것으로 이해할 수 있을 것이다(따라서, 그것은 예를 들어 젬(gem)-디히드록시 치환을 포괄하고자 하는 것이 아니다).
화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 염을 형성할 수 있다. 다른 염들도 예를 들어 화합물을 단리하거나 정제하는데 유용할 수 있긴 하지만, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 프로드러그에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그의 적당한 예에는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르가 포함된다. 그러므로 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다.
본 명세서에서, 총괄적 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 양자 모두를 포함한다. 그러나, 개별 알킬기, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 직쇄 형태(straight chain version)만을 특정하는 것이고, 개별 분지쇄 알킬기, 예컨대 t-부틸에 대한 언급은 분지쇄 형태만을 특정하는 것이다. 예를 들어 "(1-4C)알킬"에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함된다. 유사한 관례가 다른 총괄적 용어에도 적용된다.
의문의 여지를 없애기 위해, 2-위치에서 질소를 함유하는 HET-1 기에 대한 언급은 상기 HET-1이 결합되어 있는 아미드 질소 원자에 결합되어 있는 지점을 기준으로 상대적인 2-위치를 지칭하기 위한 것이다. 예를 들면, HET-1에는 하기 구조들이 포함되나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112007088180747-PCT00003
상기 정의된 바와 같은, 5-원 또는 6-원의 C-연결된 헤테로아릴 고리로서의 HET-1의 적당한 예에는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴 등이 포함된다.
벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계(bicyclic system)의 적당한 예에는 HET-2가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 옥사티아닐 및 호모옥사티아닐인 것들이 포함된다. 추가 적당한 예에는 HET-2가 옥사티아제피닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴 또는 피페리디닐인 것들이 포함된다. 추가 적당한 예에는 HET-2가 푸릴, 티에닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴, 피페리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 옥사티아제피닐, 옥사티아닐 및 호모옥사티아닐로부터 선택되는 것들이 포함된다. 추가 적당한 예에는 HET-2 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자가 카르보닐기로 산화되고/되거나, HET-2 고리 내의 하나 이상의 황 원자가 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화되는 고리계가 포함된다.
HET-2가 1,3-디옥솔릴일 때, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 계라는 본원에서의 언급은 하기 화학식의 구조를 지칭하기 위한 것으로 이해할 수 있을 것이다:
Figure 112007088180747-PCT00004
HET-2가 1,4-디옥솔라닐일 때, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 계라는 본원에서의 언급은 하기 화학식의 구조를 지칭하기 위한 것으로 이해할 수 있을 것이다:
Figure 112007088180747-PCT00005
예를 들어, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계의 적당한 의미에는 하기 화학식의 구조들이 포함된다(식 중에서, 각 R2a은 수소이거나 상기 정의된 바와 같은 R2로부터 선택되고, R3a은 수소이거나 상기 정의된 바와 같은 R3으로부터 선택되며, 각 R4는 상기 정의된 바와 같다):
Figure 112007088180747-PCT00006
추가 예는 하기 화학식의 구조를 갖는다:
Figure 112007088180747-PCT00007
추가 예에는 하기 화학식의 구조들이 포함된다:
Figure 112007088180747-PCT00008
또 다른 측면에서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 하기 화학식 A 내지 M의 구조들로부터 선택된다(식 중에서, R2a은 수소이거나 상기 정의 된 바와 같은 R2a로부터 선택되고, R3a은 수소이거나 상기 정의된 바와 같은 R3a로부터 선택되며, 각 R4는 상기 정의된 바와 같다):
Figure 112007088180747-PCT00009
한 측면에서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 하기 화학식의 구조들로부터 선택된다:
Figure 112007088180747-PCT00010
(특히 식 중에서, R2a은 수소 또는 메틸이고, R4는 상기 정의된 바와 같고, 예를 들어 R4는 수소 또는 플루오로이거나, 예를 들어 R4가 수소이다).
또 다른 측면에서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 하기 화학식의 구조들로부터 선택된다:
Figure 112007088180747-PCT00011
(특히 식 중에서, 양 R3a 모두는 수소이고, R2a가 수소 또는 메틸이고, R4는 상기 정의된 바와 같으며, 예를 들어 R4는 수소 또는 플루오로이거나, 예를 들어 4R은 수소임).
이러한 측면의 한 실시양태에서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 E를 갖는다. 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 F를 갖는다. 본 측면의 또 다른 실시양태에서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 G를 갖는다. 본 측면의 또 다른 실시양태에서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 H를 갖는다.
또 다른 측면에서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 (Z)을 갖는다:
Figure 112007088180747-PCT00012
(식 중에서, Rz는 수소 또는 플루오로이고, Z1은 CH2 또는 NR2a이며, R2a는 수소 또는 메틸이고, Z2는 C(=O) 또는 SO2임).
추가의 한 측면에서, HET-2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 벤젠 고리에 융합된, 임의적으로 치환된 5-7원 헤테로시클릭 고리이고(단, 고리 내에는 O-O, S-O 또는 S-S 결합이 없어야함), 상기 임의의 고리 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 단 HET-2가 2개 고리 헤테로원자를 함유하는 경우, 양자 모두는 산소가 아니어야 한다(따라서, 예를 들어 HET-2는 디옥솔릴 또는 디옥솔라닐이 아니다).
헤테로시클릴 기 HET-1 내지 HET-3의 정의가 질소 상에 치환될 수 있는 헤테로아릴 고리를 포괄할 경우, 그러한 치환은 하전된 4차 질소 원자 또는 불안정한 구조를 초래하지 않을 수 있는 것으로 이해할 수 있을 것이다. HET-1 내지 HET-3의 정의는 임의의 0-0, 0-S 또는 S-S 결합을 포괄하지 않는 것으로 이해할 수 있을 것이다. HET-1 내지 HET-3의 정의는 불안정한 구조를 포괄하지 않는 것으로 이해할 수 있을 것이다.
(1-4C) 알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸이 포함되고; (3-6C) 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함되고; 할로의 예에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함되며; (1-4C) 알킬카르보닐의 예에는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐 및 tert-부틸카르보닐이 포함되고; 히드록시(1-4C)알킬의 예에는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시 에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필 및 4-히드록시부틸이 포함되고; (1-4C)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시가 포함되며; (1-4C)알콕시(1-4C) 알킬의 예에는 메톡시메틸, 에톡시메틸, tert-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 메톡시프로필, 2-메톡시프로필 및 메톡시부틸이 포함되고; (1-4C) 알킬 S(O)p(1-4C) 알킬 (식 중에서, p는 0, 1 또는 2임)의 예에는 메틸술피닐메틸, 에틸술피닐메틸, 에틸술피닐에틸, 메틸술피닐프로필, 메틸술피닐부틸, 메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸, 에틸술포닐에틸, 메틸술포닐프로필, 메틸술포닐부틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 메틸티오프로필 및 메틸티오부틸이 포함되고; (1-4C) 알킬술포닐의 예에는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 및 tert-부틸술포닐이 포함되고; 아미노(1-4C)알킬의 예에는 아미노메틸, 아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 1-아미노이소프로필 및 4-아미노부틸이 포함되며; (1-4C) 알킬아미노 (1-4C) 알킬의 예에는 (N-메틸)아미노메틸, (N-에틸)아미노메틸, 1-((N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸)아미노)에틸, (N-에틸)아미노에틸, (N-메틸)아미노프로필 및 4-((N-메틸)아미노)부틸이 포함되고; 디(1-4C) 알킬아미노 (1-4C) 알킬의 예에는 디메틸아미노메틸, 메틸(에틸)아미노메틸, 메틸(에틸)아미노에틸, (N,N-디에틸)아미노에틸, (N,N-디메틸)아미노프로필 및 (N,N-디메틸)아미노부틸이 포함된다.
상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 GLK를 직접적으로 자극하거나 GLK/GLKRP 상호작용을 억제하는 성질을 가지는 상기 임의의 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태를 본 발명의 정의 내에 포함한다는 것을 이해하도록 한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 유기 화학 기법, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미체 형태의 분할로 수행할 수 있다. 또한, 일부 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며 본 발명은 GLK를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 모든 임의의 호변이성질체 형태에 관한 것이기도 하다는 점을 이해해야 한다.
또한, 화학식 (1)의 화합물 및 그것의 염이 비용매화 형태, 예를 들어 수화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있음도 이해해야 한다. 본 발명은 GLK를 활성화하는 모든 용매화 형태를 포괄하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 한 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물이 제공되고, 대안적 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 염이 제공되며, 대안적 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 추가 대안적 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르가 제공되고, 추가 대안적 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
각 가변 기의 바람직한 의미들은 하기와 같다. 이러한 의미는 상기 또 하기 정의된 임의의 의미, 정의, 특허청구범위, 측면 또는 실시양태와 관련하여 적당한 경우에 사용될 수 있다. 구체적으로, 각각은 하기 화학식 (I)의 가장 광범위한 정의에 대한 개별적 한계로서 사용될 수 있다. 또한, 하기 의미의 각각은 화학식 (I)의 가장 광범위한 정의를 한정하기 위해서 또는 상기 또는 하기 측면 중 임의의 것에서 화학식 (I)의 임의의 보다 좁은 정의를 한정하기 위해서 하나 이상의 다른 하기 의미와 함께 사용될 수 있다.
(1) R1는 하위-화학식 X를 갖는다.
[화학식 X]
Figure 112007088180747-PCT00013
식 중에서, Rx는 메틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸 및 트리플루오로메톡시메틸로부터 선택된다.
(2) R1 는 하위-화학식 X를 가지며, Rx는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸 및 트리플루오로메톡시메틸로부터 선택되고; 바람직하게 Rx는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 플루오 로메톡시메틸 및 디플루오로메톡시메틸로부터 선택된다.
(3) R1의 하위-화학식 Y를 갖는다.
[화학식 Y]
Figure 112007088180747-PCT00014
식 중에서, Ry는 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(4) R1는 1-히드록시프로프-2-일이고, 배치형태는 바람직하게는 (S)인데, 즉 R1-O-는
Figure 112007088180747-PCT00015
이다.
(5) R1는 1-메톡시프로프-2-일이고, 배치형태는 바람직하게 (S)인데, 즉 R1 -O-은
Figure 112007088180747-PCT00016
이다.
(6) R1는 이소프로필, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 히드록시부트-3-일 및 1-메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(7) R1은 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선 택된다.
(8) R1은 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일, 바람직하게 1-플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(9) R1은 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일이고, 특히 하기 화학식의 입체 화학을 갖는다:
Figure 112007088180747-PCT00017
(10) R1은 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다.
(11) R1은 테트라히드로푸라닐이다.
(12) R1은 (S) 배치형태의 테트라히드로푸라닐, 즉
Figure 112007088180747-PCT00018
이다.
(13) R1은 (R) 배치형태의 테트라히드로푸라닐, 즉
Figure 112007088180747-PCT00019
이다.
(14) R은 4-테트라히드로피라닐, 즉
Figure 112007088180747-PCT00020
이다.
(11) R1은 2-히드록시-부트-3-일이고, 배치형태는 바람직하게는 R1-O-가 하기 화학식을 갖는 것이다:
Figure 112007088180747-PCT00021
.
(15) R1은 1-히드록시부트-2-일 또는 1-메톡시부트-2-일이다.
(16) R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 및 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(17) R1은 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일 및 2-메톡시부트-1-일로부터 선택된다.
(18) R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 1-히드록시부트-2-일, 이소프로필, 테트라히드로푸라닐 및 1,3-디플루오로프로프-2-일로부터 선택된다.
(19) R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 1-히드록시부트-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택된다.
(20) R1은 1,3-디플루오로프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐 및 디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택된다.
(21) HET-1은 5-원 헤테로아릴 고리이다.
(22) HET-1은 6-원 헤테로아릴 고리이다.
(23) HET-1은 R6로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
(24) HET-1은 R6로부터 독립적으로 선택되는 1개 치환기로 치환된다.
(25) HET-1은 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 치환기로 치환된다.
(26) HET-1은 비치환된다.
(27) HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된다.
(28) HET-1은 메틸피라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 5-메틸-NH-피라졸릴, 티아디아졸릴(특히 1,2,4-티아디아졸-5-일, 더욱 특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일), 티아졸릴, 피리딜, 플루오로피리딜, 이속사졸릴 및 메틸티아졸릴로부터 선택된다.
(29) HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(30) HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택된다.
(31) HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택된다.
(32) HET-1은 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(33) HET-1은 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(34) HET-1은 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(35) HET-1은 피라졸릴, 특히 N-메틸피라졸이다.
(36) HET-1은 피라지닐, 특히 메틸피라지닐이다.
(37) HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택된다.
(38) HET-1은 메틸 또는 에틸에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의적으로 치환된(단, 질소는 그 때문에 4차화되지 않아야 함), 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택된다.
(39) HET-1은 피라졸릴, N-메틸피라졸릴, N-에틸피라졸릴, 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일) 및 메틸피라지닐(특히 5-메틸-피라진-2-일)로부터 선택된다.
(40) HET-1은 피라졸릴, 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일) 및 메틸피라지닐(특히 5-메틸-피라진-2-일)로부터 선택된다.
(41) HET-1은 메틸 또는 에틸에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의적으로 치환된(단, 질소는 그 때문에 4차화되지 않아야 함), 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되고; R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 1-히드록 시부트-2-일, 이소프로필, 테트라히드로푸라닐 및 1,3-디플루오로프로프-2-일로부터 선택되며; HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)인 경우, 특히 R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택된다.
(42) HET-1은 피라졸릴, 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일) 및 메틸피라지닐(특히 5-메틸-피라진-2-일)로부터 선택되고, R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 1-히드록시부트-2-일, 이소프로필, 테트라히드로푸라닐 및 1,3-디플루오로프로프-2-일로부터 선택되며; HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)인 경우, 특히 R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택된다.
(43) R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-3로부터 선택된다.
(44) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
(45) R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(46) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미 노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
(47) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(48) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택된다.
(49) R6은 메틸이다.
(50) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(51) R6은 메틸, 에틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(52) R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(53) 2개의 치환기 R6가 존재하는 경우, 양자 모두 메틸, 에틸, 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고; 바람직하게 양자 모두는 메틸이다.
(54) R6은 (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-3로부터 선택된다.
(55) R6은 HET-3이다.
(56) R7은 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-3로부터 선택된다.
(57) R7은 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
(58) R7은 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(59) R7은 메틸, 에틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
(60) R7은 메틸, 에틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(61) R7은 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
(62) R7은 메틸이다.
(63) HET-3은 푸릴, 피롤릴 및 티에닐로부터 선택된다.
(64) HET-3은 푸릴이다.
(65) R2는 (1-4C)알킬, 바람직하게 메틸이다.
(66) R2는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬 및 벤질로부터 선택된다.
(67) R2는 벤질이다.
(68) R2는 (3-6C)시클로알킬이다.
(69) R2는 (1-4C)알킬카르보닐, (1-4C)알킬술포닐, 히드록시 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(70) R2는 (1-4C)알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 벤질 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬(예를 들어, 메톡시메틸)로부터 선택된다.
(71) R3은 (1-4C)알킬, 바람직하게 메틸이다.
(72) R3은 히드록시이다.
(73) R3은 플루오로 또는 클로로이다.
(74) R3은 (3-6C)시클로알킬이다.
(75) R3은 (1-4C)알콕시이다.
(76) R3은 (1-4C)알킬 또는 할로, 예를 들어 메틸 또는 플루오로이다.
(77) HET-2은 2개 R3에 의해 치환되고, 양자 모두 메틸 또는 플루오로이다.
(78) HET-2 는 R3에 의해 젬(gem) 이-치환되고, 양자 모두 메틸 또는 플루오로이다.
(79) R4는 수소이다.
(80) R4는 플루오로이다.
(81) R4는 클로로이다.
(82) R4는 수소 또는 플루오로이다.
(83) HET-2는 5-원 고리이다.
(84) HET-2는 6-원 고리이다.
(85) HET-2는 7-원 고리이다.
(86) HET-2는 비치환된다.
(87) HET-2는 R2에 의해 이용가능한 질소 원자 상에서 치환된다.
(88) HET-2는 치환기 R2에 의해 각 이용가능한 질소 원자 상에서 치환되고, 상기 각 R2는 (1-4C)알킬 및 벤질로부터 독립적으로 선택된다.
(89) HET-2는 1 또는 2개 R3에 의해 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환된다.
(90) HET-2는 R3로부터 독립적으로 선택되는 하나 초과의 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환된다.
본 발명의 한 추가 특성에 따라, 본 발명의 하기 바람직한 화합물의 군이 제공된다:
한 측면에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 히드록시부트-3-일, 1-히드록시부트-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-메톡시부트-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치에 질소 원자, 및 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 임의적으로 1 또는 2개 추가 고리 헤테로원자를 함유하는, 5- 또는 6-원의 C-연결된 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 치환되며;
HET-2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 벤젠 고리에 융합된 5-7원 헤테로시클릭 고리이고(단, 고리 내에는 0-0, S-O 또는 S-S 결합이 없어야 함), 상기 임의의 고리 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 HET-2는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의의 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나, R3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되며;
R2는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬 및 벤질로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알콕시, 히드록시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되며;
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
p는 (각 발생 지점에서 독립적으로) O, 1 또는 2인 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 히드록시부트-3-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일 및 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치에 있는 질소 원자, 및 임의적으로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는, 5- 또는 6-원의 C-연결된 헤테로아릴 고리이며, 상기 고리는 (1-4C)알킬에 의해 임의적으로 치환되고;
HET-2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 벤젠 고리에 융합된 5-7원의 헤테로시클릭 고리이고(단, 고리 내에는 O-O, S-O 또는 S-S 결합이 없어야 함), 상기 임의의 고리 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 HET-2는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의의 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되고/되거나, R3로부터 독립적으로 선택되 는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 임의적으로 치환되고;
R2는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬 및 벤질로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알콕시, 히드록시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되며;
R4는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
p는 (각 발생 지점에 독립적으로) 0, 1 또는 2인 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐 및 피라졸릴로부터 선택되고; 상기 HET-1은 (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일 또는 이소프로필이며;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는, 5-7원의 고리이고, 상기 고리 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄 소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
추가의 한 측면에서,
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐 및 피라졸릴로부터 선택되고; 상기 HET-1은 (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일이며;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원의 고리이고, 상기 고리 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
R3은 메틸 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
추가의 한 측면에서,
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐 및 피라졸릴로부터 선택되고; 상기 HET-1은 (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
R1은 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일, 특히 1-플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일이고;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
추가의 한 측면에서,
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐 및 피라졸릴로부터 선택되고; 상기 HET-1은 (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
R1은 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일, 특히 1-플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일이고;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
R3은 메틸 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐 및 피라졸릴로부터 선택되고; 상 기 HET-1은 (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필, 1,3-디플루오로프로프-2-일 또는 1-히드록시-부트-2-일이고;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐 및 피라졸릴로부터 선택되고; 상기 HET-1은 (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 또는 1,3-디플루오로프로프-2-일이고;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
HET-1은 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된 피라졸릴이고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 또는 1,3-디플루오로프로프-2-일이며;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
HET-1은 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된 피라졸릴이고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이며;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로; HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
추가의 한 측면에서,
HET-1은 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된 피라졸릴이고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일 또는 이소프로필이며;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
추가의 한 측면에서,
HET-1은 N-메틸피라졸릴이고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일이며;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 하유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
R3은 메틸 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
추가의 한 측면에서,
HET-1은 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된 피라졸릴이고;
R1은 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일, 특히 1-플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일이며;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
추가의 한 측면에서,
HET-1은 N-메틸피라졸릴이고;
R1은 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일, 특히 1-플루오로메톡시프로프-2-일 또는 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일이며;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
R3은 메틸 및 플루오로로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
HET-1은 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된, 피라졸릴, 피라지닐 또는 티아디아졸릴이고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이고;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로(특히 (1-4C)알킬 및 플루오로)로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
HET-1은 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된, 피라졸릴, 피라지닐 또는 티아디아졸릴이고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이며; 단 HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)일 때, R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5-7원 고리이고, 상기 고리는 탄소 또는 황 원자 임의적으로 산화되고, 고리 질소 원자는 R2로부터 선택되는 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 고리 탄소 원자는 R3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 벤질, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로(특히 (1-4C)알킬 및 플루오로)로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
HET-1은 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된, 피라졸릴, 피라지닐 또는 티아디아졸릴이고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이며; 단 HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)일 때, R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
R4는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 상기 정의된 바와 같은 화학식 A 내지 L로부터 선택되고;
R2는 벤질, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬, 클로로 및 플루오로(특히 (1-4C)알킬 및 플루오로)로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
HET-1은 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된, 피라졸릴, 피라지닐 또는 티아디아졸릴이고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이고; 단 HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)일 때, R1이 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 하기 화학식 Z를 갖는 것인,
[화학식 Z]
Figure 112007088180747-PCT00022
(식 중에서, Rz가 수소 또는 플루오로이고, Z1가 CH2 또는 NR2a이며, R2a는 수소 또는 메틸이고, Z2는 C(=O) 또는 SO2임)
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면인 측면 A에서,
HET-1은 피라졸릴, 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일) 또는 임의적으로 치환된 피라지닐이고, 상기 임의적 치환기가 메틸 및 에틸로부터 선택되며;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이고; 단 HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)일 때, R1이 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 Z(식 중에서, Rz가 수소 또는 플루오로이고, Z1가 CH2 또는 NR2a, R2a는 수소 또는 메틸이고, Z2가 C(=O) 또는 SO2임)을 갖는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면에서,
HET-1은 메틸 또는 에틸로 임의적으로 치환된, 피라졸릴, 피라지닐 또는 티아디아졸릴이고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이고; 단 HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)일 때, R1이 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 E, F, G 및 H, 특히 E, F 및 G로부터 선택되고:
Figure 112007088180747-PCT00023
양 R3a 모두는 수소이며;
R2a는 수소 또는 메틸이고;
R4는 수소 또는 플루오로, 특히 수소인 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면인 측면 B에서,
HET-1은 피라졸릴, 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일) 또는 임의적으로 치환된 피라지닐이고, 상기 임의적 치환기는 메틸 및 에틸로부터 선택되며;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이고; 단 HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)일 때, R1이 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 E, F, G 및 H, 특히 E, F 및 G로부터 선택되고;
양 R3a 모두는 수소이며;
R2a는 수소 또는 메틸이고;
R4는 수소 또는 플루오로, 특히 수소인 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면인 측면 C에서,
HET-1은 피라지닐 (페닐에 의해 임의적으로 치환됨), 피라졸릴(페닐에 의해 탄소 상에 임의적으로 치환됨), 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일), 티아졸릴(페닐에 의해 임의적으로 치환됨), 피리딜(플루오로로 임의적으로 치환됨) 및 이속사졸릴로부터 선택되고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이고; 단 HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)일 때, R1이 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 Z(식 중에서, Rz가 수소 또는 플루오로이고, Z1가 CH2 또는 NR2a이며, R2a는 수소 또는 메틸이고, Z2는 C(=O) 또는 SO2임)을 갖는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또 다른 측면인 측면 D에서,
HET-1은 피라지닐 (페닐에 의해 임의적으로 치환됨), 피라졸릴(페닐에 의해 탄소 상에 임의적으로 치환됨), 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일), 티아졸릴(페닐에 의해 임의적으로 치환됨), 피리딜 (플루오로로 임의적으로 치환됨) 및 이속사졸릴로부터 선택되고;
R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이고; 단 HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)일 때, R1이 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고;
벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 E, F, G 및 H, 특히 E, F 및 G로부터 선택되고;
양 R3a 모두는 수소이며;
R2a는 수소 또는 메틸이고;
R4는 수소 또는 플루오로, 특히 수소인 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 실시예의 각 화합물(및 그것의 염 및 프로드러그)이고, 이들 각각은 본 발명의 추가 독립적 측면을 제공한다. 추가 측면들에서, 본 발명은 또한 실시예의 임의의 2 이상의 화합물, 및 그것의 염 및 프로드러그를 포함한다.
본 발명의 구체적 화합물에는 하기 것들 중 임의의 하나 이상이 포함된다:
3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(8-플루오로-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일옥시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-(1H-인돌-5-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-(1-벤조티엔-5-일옥시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(4-벤질-9-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일) 옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(8-클로로-3-에틸-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및/또는
3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및/또는
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(8-클로로-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[(2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)- 1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(9-플루오로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-l,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
3-[(8-클로로-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및/또는
3-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(4-메 틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-[(9-플루오로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[(9-플루오로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(7-플루오로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드; 및/또는
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(2,2,3-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]벤즈아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-5-[(2,2,3-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(2,2,3-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-({2,2-디메틸-3-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일}옥시)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-({2,2-디메틸-3-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일}옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-({2,2-디메틸-3-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일}옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(5-메틸 피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-[(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
N-(5-메틸피라진-2-일)-3-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-1H- 피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히 드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드; 및
3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
본 발명의 추가 바람직한 화합물에는 하기 것들 중 하나 이상이 포함된다:
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4- 메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤즈아미드;
3-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로- 2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)- 2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드; 및
3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
본 발명의 화합물은 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물(예컨대, 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 특히 생체내 가수분해성 에스테르)을 생성할 수 있는 생전구체 또는 약학적으로 허용가능한 화합물이다. 다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌들을 참고한다:
a) 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편저(Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder 등 편저(Academic Press, 1985)];
b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 편저];
c) 문헌[H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard 편저, p. 113-191 (1991)];
d) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drag Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
e) 문헌[H. Bundgaard 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; 및
f) 문헌[N. Kakeya 등, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)].
상기 인용 문헌의 내용은 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
프로드러그의 예는 하기와 같다. 카르복시 또는 히드록시기를 가지는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모 산 또는 알코올을 생성시키는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 대해 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르에는 C1 내지 C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1 내지 C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3 내지 C8 시클로알콕시카르보닐옥시 C1 내지 C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1 -6 알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르가 포함된다.
히드록시기를 가지는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르에는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포르아미딕 시클릭 에스테르를 포함함) 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시기를 제공하는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 포함된다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하기 위함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카 르바모일(카르바메이트를 제공하기 위함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다.
본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 본 발명의 화합물의 산-부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가염이다. 또한, 충분히 산성인, 본 발명의 벤즈옥사지논 유도체의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리성 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본 발명의 추가 특성은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
또한 본 발명에 따라, GLK를 통해 매개되는 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, GLK를 통해 매개되는 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프 로드러그의 용도가 제공된다.
상기 화합물은 이러한 방식으로 사용하기 위한 약학적 조성물로서 적당히 제제화된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그를 GLK 매개 질환, 특히 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 GLK 매개 질환, 특히 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 구체적 질환에는 (및 1형 당뇨병을 치료할 수 있는 가능성이 있고) 심각한 저혈당증 위험이 없는 2형 당뇨병의 혈당 저하, 비정상지방혈증, 비만, 인슐린 내성, 대사 증후군 X 및 손상된 글루코스 내성이 포함된다.
따라서, 상기 논의된 바와 같이, GLK/GLKRP 시스템은 (당뇨병 및 비만 양자 모두에서 유익한) 잠재적 "당뇨비만(diabesity)" 표적으로서 기재될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 당뇨병 및 비만의 병행 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 특히 당뇨병(특히 2형 당뇨병) 및 비만의 병행 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 비만의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그를 비만 및 당뇨병의 병행 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 비만 및 당뇨병을 병행 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그를 비만의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 비만을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은, 유리한 물리적 및/또는 약동학적 성질 및/또는 바람직한 독성 프로필 및/또는 바람직한 대사 프로파일로 인해 약제로서 사용하기에 특히 적당할 수 있다.
바람직한 독성 프로파일이 아메스 시험 검정(Ames test assay)의 이용 및/또는 hERG 이온 통로에 대한 시험에 의해 입증될 수 있다. 한 바람직한 대사 프로파일은 예를 들어 신체로부터의 화합물 소거량 감소를 초래하고 이에 따라 화합물에 대한 노출을 증가시키기 되는, 감소된 대사 속도를 의미할 수 있거나, 바람직한 대사 프로파일은, 예를 들어 활성 대사산물을 형성하지 않음을 의미할 수 있다(이는 일부 환경 하에서는 바람직하지 않은 것으로 고려될 수 있다).
예를 들어 측면 A 내지 D의 화합물은 바람직한 독성학적 프로파일을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구용으로서 적당한 형태(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산가능한 분말 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르), 국소용으로 적당한 형태(예컨대, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로서 적당한 형태(예컨대, 미분 분말 또는 액상 에어로졸), 주입(insufflation)에 의한 투여용으로서 적당한 형태(예컨대, 미분 분말) 또는 비경구 투여용으로서 적당한 형태(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투약용 좌약제)일 수 있다. 경구용에 적당한 제형이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지되어 있는 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제제에 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제에는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조산염, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제제는 코팅되지 않거나, 정제의 붕해 후 위장관내에서의 활성 성분의 흡수를 변화시키거나, 그것의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해, 임의의 경우에서 통상의 코팅제 및 당업계에 공지되어 있는 절차를 이용하여 코팅될 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 풍미제, 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참께유 또는 코코넛유) 또는 광유(예컨대, 액상 파라핀)에 현탁시켜 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수도 있다. 상술된 것과 같은 감미제, 및 풍미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적당한 분산성 분말 및 과립제는 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상술된 것들로 예시된다. 추가 부형제, 예컨대 감미제, 풍미제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유형 유화액 형태로 존재할 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀 또는 이들 중 임의의 오일의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는, 예를 들어 천연-발생 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트라칸트, 천연-발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유화액은 감미제, 풍미제 및 보존제 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스를 사용하여 제제화될 수 있고, 점활제(demulcent), 보존제, 풍미제 및/또는 착색제를 또한 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 상술되어 있는 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 중 하나 이상을 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있는 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수도 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비경 구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고체 또는 액체 소적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배시키도록 배치된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 불화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있고, 에어로졸 장치는 편리하게는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 배치된다.
제제에 대한 추가 정보에 대해서는, 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참고할 수 있다.
단일 제형(dosage form)을 생성하도록 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 피치료 숙주 및 구체적인 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 예를 들면, 총 조성물의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 98%일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 혼합된 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분을 일반적으로 함유할 것이다. 단위 제형(dosage unit form)은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투약 섭생에 대한 추가 정보에 대해서는, 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참고할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량 규모는 공지되어 있는 의약 원리에 따라, 증상의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 본질적으로 다를 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 (I)의 화합물을 사용할 때, 일반적으로 예컨대 체중 1 kg 당 0.5 ㎎ 내지 75 ㎎ 범위 내의 1일 투여량이 제공되고, 필요한 경우 분할된 투여량으로서 제공되도록 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로를 이용하는 경우, 보다 낮은 투여량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 예컨대 체중 1 kg 당 0.5 ㎎ 내지 30 ㎎ 범위 내의 투여량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입 투여의 경우, 예컨대 체중 1 kg 당 0.5 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위 내의 투여량이 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 GLK 활성의 상승은 단독 요법으로서 적용할 수 있거나, 치료될 증상을 위한 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료법과 병용하여 적용될 수 있다. 이러한 병행 치료는 개별 치료 성분의 동시적 투여, 순차적 투여 또는 분리적 투여에 의해 달성될 수 있다. 동시적 치료는 단일 정제 또는 분리된 정제 형태일 수 있다. 예를 들어 당뇨병의 치료에 있어서, 화학요법에는 하기 주요 치료 범주가 포함될 수 있다:
1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
2) 술포닐우레아(예를 들면, 글리벤클라미드, 글리피지드), 프란디알 글루코스 조절제(예를 들면, 레파글리나이드, 나테글리나이드)를 비롯한 인슐린 분비촉진제;
3) 인크레틴 작용을 개선시키는 제제(예를 들면, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 및 GLP-1 작용제);
4) PPAR 감마 작용제(예컨대, 피오글리타존 및 로시글리타존), 및 PPAR알파와 PPAR감마 활성이 혼재되어 있는 제제를 비롯한 인슐린 감작제;
5) 간 글루코스 균형을 조절하는 제제(예를 들면, 메트포르민, 프룩토스 1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 합성 키나제 억제제);
6) 장으로부터 글루코스의 흡수를 감소시키도록 설계된 제제(예컨대, 아카르보스);
7) 신장에 의한 글루코스의 재흡수를 방지하는 제제(SGLT 억제제);
8) 연장된 고혈당증의 합병증을 치료하도록 설계된 제제(예를 들면, 알도스 리덕타제 억제제);
9) 항-비만제(예를 들면, 시부트라민 및 오르리스타트);
10) 항-이상지질증, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예컨대, 스타틴); PPARα 작용제(피브레이트, 예컨대 젬피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 서방성 제제);
11) 항고혈압제, 예컨대 β 차단제(예컨대, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 길항제(예컨대, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예컨대, 칸데사르탄), α 길항제 및 이뇨제(예컨대, 푸로세미드, 벤즈티아지드);
12) 지혈 조절제, 예컨대 항혈전제, 섬유소용해 활성화제 및 항혈소판제; 트 롬빈 길항제; 인자 Xa 억제제; 인자 VIIa 억제제; 항혈소판제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
13) 글루카곤의 작용을 길항하는 제제; 및
14) 소염제, 예컨대 비스테로이드성 소염 약물(예컨대, 아스피린) 및 스테로이드성 소염제(예컨대, 코르티손).
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 하기 실시예에서 최종 생성물로서 생성된 개별 화합물, 및 그것의 염 및 프로드러그가 제공된다.
상기 기타 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특성에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 대안적이고 바람직한 실시양태도 또한 적용된다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 염은 이러한 화합물 또는 이와 구조적으로 관련된 화합물의 제조에 적용될 수 있는 것으로 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 작용기는 통상의 방법을 이용하여 보호되거나 탈보호될 수 있다. (보호 형성 및 궁극적 탈보호의 수단 뿐만 아니라) 보호기, 예를 들어 아미노 및 카르복실산 보호기의 예에 대해서는 문헌(T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991)을 참고할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 합성 방법은 본 발명의 추가 특성으로서 제공된다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 공정 (a) 내지 (d)(여기에서, 변수는 달리 한정되어 있지 않는 한 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같음):
공정 (a): 하기 화학식 (III)의 산 또는 그것의 활성화된 유도체를 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 공정:
Figure 112007088180747-PCT00024
Figure 112007088180747-PCT00025
(식 중에서, R1은 상기 정의된 바와 같거나 그것의 보호된 형태임);
또는
공정 (b): 하기 화학식 (V)의 화합물과 하기 화학식 (VI)의 화합물을 반응시키는 공정:
Figure 112007088180747-PCT00026
Figure 112007088180747-PCT00027
(식 중에서, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실기이거나, X1은 히드록실기이고 X2는 이탈기이고, R1은 상기 정의된 바와 같거나 그것의 보호 형태임)
[상기 공정 (b)는 또한 하기 화학식 (VII)의 중간체 에스테르를 이용하여 수행할 수 있고, 이어서 다른 문헌에 기재되어 있으며 당업자에게 공지되어 있는 절차에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수행할 수 있음:
[화학식 V]
Figure 112007088180747-PCT00028
Figure 112007088180747-PCT00029
(식 중에서, P1은 하기와 같은 보호기임)];
또는
공정 (c): 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 공정:
Figure 112007088180747-PCT00030
Figure 112007088180747-PCT00031
(식 중에서, X3은 이탈기 또는 유기금속성 시약이고 X4는 히드록실기이거나, X3은 히드록실기이고 X4는 이탈기 또는 유기금속성 시약이며, R1은 상기 정의된 바와 같거나 그것의 보호된 형태임)
[상기 공정 (c)는 또한 하기 화학식 (X)의 중간체 에스테르를 사용하여 수행할 수 있고, 이어서 다른 문헌에 기재되어 있으며 당업자에게 공지되어 있는 절차에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수행할 수 있음:
[화학식 VIII]
Figure 112007088180747-PCT00032
Figure 112007088180747-PCT00033
];
또는
공정 (d): 하기 화학식 (XI)의 화합물을 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키는 공정:
Figure 112007088180747-PCT00034
Figure 112007088180747-PCT00035
(식 중에서, X5는 이탈기이고, R1은 상기 정의된 바와 같거나 그것의 보호된 형태임);
또는
공정 (e): 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 고리화하는 공정:
Figure 112007088180747-PCT00036
(식 중에서, Y1 및 Y2는 0-4 원자 링커이고, 상기 각 링커 원자는 C, N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 임의의 C 또는 S는 임의적으로 산화될 수 있고, 임의의 원자는 임의적으로 치환될 수 있으며, 단 그것은 4차화되지 않아야 하고, S-S 또는 0-0 결합이 없어야 함), X6는 임의의 친핵성 종일 수 있고, X7 는 이탈기이거나 그 역일 수 있으며, R1은 상기 정의된 바와 같거나 그것의 보호된 형태임)
[상기 공정 (e)는 또한 하기 화학식 (XIV)의 중간체 에스테르를 사용하여 수행할 수 있고, 이어서 다른 문헌에 기재되어 있으며 당업자에게 공지되어 있는 절차에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수행할 수 있음:
Figure 112007088180747-PCT00037
]
을 포함하고, 이후 필요한 경우,
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
iii) 그것의 염 또는 프로드러그를 형성하는 단계
를 포함한다.
공정 (b) 내지 (e)에 적당한 이탈기 X1 내지 X7은 이러한 유형의 반응에 대해 당업계에 공지되어 있는 임의의 이탈기, 예를 들어 할로, 알콕시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시; 또는 원위치에서 이탈 기(예컨대, 옥시트리페닐포스늄기)로 전환될 수 있는 기(예컨대, 히드록시기)이다.
보호된 히드록시기를 함유하는 R1에 적당한 의미는 당업계에 공지되어 있는 임의의 적당한 보호된 히드록시기, 예를 들어 메틸에테르, tert-부틸에테르와 같은 단순 에테르, 또는 -OSi[(1-4C)알킬]3과 같은 실릴에테르이다(여기에서, 각 (1-4C)알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 독립적으로 선택됨). 이러한 트리알킬실릴기의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 및 tert-부틸디메틸실릴이다. 다른 적당한 실릴 에테르는 페닐기 및 치환된 페닐기를 함유하는 에테르, 예컨대 -Si(PhMe2) 및 -Si(TolMe2)(여기에서, Tol = 메틸벤젠)이다. 히드록시 보호기에 대한 추가 적당한 기는 하기에 기재되어 있다.
화학식 (III) 내지 (XV)의 화합물은 시중 입수가능하거나, 당업계에 공지되어 있거나, 예컨대 하기 첨부된 실시예에 나와 있는 바와 같이, 당업계에 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 화합물의 제조 방법에 대한 추가 정보에 대해서, 본 발명자들은 본 출원인의 PCT 공보 WO 03/000267, WO 03/015774 및 WO 03/000262, 및 이 공보들에 인용된 참고문헌을 참고할 수 있다. 일반적으로, 임의의 아릴-O 또는 알킬-O 결합은 임의적으로 적당한 염기의 존재 하에 친핵성 치환 또는 금속 촉매에 의해 촉매되는 공정으로 형성될 수 있는 것으로 이해할 수 있을 것이다.
화학식 (III), (IX), (X) 및 (XI)의 화합물들 내의 R1 기는, R1 기의 성질에 따라, 예를 들어 화학식 (V)의 화합물 내의 이탈기 X1의 친핵성 치환에 의해, 화학식 (V)의 화합물, 또는 그것의 유도체와 적당한 전구체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 상업적으로 입수가능한 화합물로부터의 단순 작용기 상호전환에 의해, 또는 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 추가 정보는 WO 2004/076420, WO 2005/054200, WO 2005/054233, WO 2005/044801 및 WO 2005/056530에서 이용가능하다. 각종 R1 기를 이용하는 일부 예시적 예들은 하기 반응식에 그리고/또는 수반되는 실시예에 제공되어 있고, 일반적으로 하기 나와 있지 않은 R1 기에 유사한 방식으로 적용될 수 있다.
Figure 112007088180747-PCT00038
[식 중에서, PG는 보호기이고, Ts는 p-톨루엔술포닐임].
당업자에게 공지되어 있는, 화학식 (I)의 화합물의 화학식 (I)의 또 다른 화합물로의 전환 예에는 가수분해, 수소화, 가수소분해, 산화 또는 환원과 같은 작용기 상호전환, 및/또는 아미드 또는 금속에 의해 촉매화되는 커플링과 같은 표준 반응에 의한 추가 작용화, 또는 친핵성 치환 반응이 포함된다.
치환기 R2, R3, R4, R6 및/또는 R7는 합성 순서에 있어 임의의 편리한 시점에 분자에 도입되거나, 출발 물질 내에 존재할 수 있는 것으로 이해할 수 있을 것이다. 이 치환기들 중 하나에 대한 전구체는 상기 공정 단계 (a) 내지 (e) 동안 분자 내에 존재하고, 이어서 최종 단계로서 원하는 치환기로 변환되어, 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있고; 이후 필요에 따라
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환하고;
ii) 임의의 보호기를 제거하고/하거나;
iii) 그것의 염 또는 프로드러그를 형성할 수 있다.
상기 반응에 대해 특정한 반응 조건은 하기와 같고, 여기에서 P1이 보호기인 경우, P1은 바람직하게는 (1-4C)알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다:
공정 (a) - 아미노기와 카르복실산의 커플링 반응에 의한 아미드의 형성은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어,
(i) 적당한 커플링 반응, 예컨대 실온에서 디클로로메탄(DCM), 클로로포름 또는 디메틸포름아미드(DMF)과 같은 적당한 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 EDAC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드 로클로라이드)를 사용하여 수행되는 카르보디이미드 커플링 반응; 또는
(ii) DCM과 같은 적당한 용매의 존재 하에 염화옥살릴과의 반응에 의해 카르복실산 기가 산 염화물로 활성화되는 반응
을 들 수 있다. 이어서, 산 염화물은 0℃ 내지 80℃의 온도에서 클로로포름 또는 DCM과 같은 적당한 용매 중에, 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응할 수 있다.
공정 (b) - 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은, 임의적으로 마이크로파 가열, 또는 금속 촉매작용, 예컨대 아세트산팔라듐(II), 카본상 팔라듐, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 사용하여, 0℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 적당한 용매, 예컨대 DMF 또는 테트라히드로푸란(THF) 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 반응시킬 수 있다; 대안적으로, 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은 THF 또는 DCM과 같은 적당한 용매 중에서 트리페닐포스핀과 같은 적당한 포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트와 반응시킬 수 있다; 공정 (b)는 또한 화학식 (VII)의 에스테르에 대한 전구체, 예컨대 아릴-니트릴 또는 트리플루오로메틸 유도체를 사용하여 수행할 수 있고, 이어서 전술된 바와 같은 카르복실산으로의 전환 및 아미드 형성을 수행할 수 있다.
공정 (c) - 화학식 (VIII)의 화합물 및 화학식 (IX)의 화합물은, 임의적으로 마이크로파 가열, 또는 금속 촉매작용, 예컨대 아세트산팔라듐(II), 카본상 팔라듐, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 사용하여, 0℃ 내지 200℃ 범위 내 의 온도에서 적당한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기와 반응시킬 수 있다; 공정 (c)는 또한 화학식 (X)의 에스테르에 대한 전구체, 예컨대 아릴-니트릴 또는 트리플루오로메틸 유도체를 사용하여 수행할 수 있고, 이어서 전술된 바와 같은 카르복실산으로의 전환 및 아미드 형성을 수행할 수 있다; 화학식 (VIII)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 공정, 예를 들어 작용기 상호전환(예를 들어, 가수분해, 수소화, 가수소분해, 산화 또는 환원)에 의해, 및/또는 표준 반응(예를 들어, 아미드 또는 술폰아미드, 또는 금속-촉매화 커플링, 또는 친핵성 치환 또는 친전자성 치환 반응)에 의한 추가 작용화 및/또는 고리화에 의해; 예를 들어 하기 나타낸 바와 같이 포르밀기의 히드록시벤즈아미드 화합물로의 부가에 의해:
Figure 112007088180747-PCT00039
또는 하기 나타낸 바와 같이 친핵성 치환 반응에 의해, 상업적으로 입수가능한 물질로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007088180747-PCT00040
공정 (d) - 화학식 (XI)의 화합물과 화학식 (XII)의 화합물의 반응은, 임의적으로 마이크로파 가열, 또는 금속 촉매작용, 예컨대 아세트산팔라듐(II), 카본상 팔라듐, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 사용하여, 0℃ 내지 200℃ 범위 내의 온도에서 DMF와 같은 극성 용매 또는 THF와 같은 비-극성 용매 중에서 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드를 사용하여 수행할 수 있다.
공정 (e) - 화학식 (XIII)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 고리화는 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어,
i) 아미드 결합을 형성하도록 하는, 커플링 시약 또는 산 염화물을 이용하는, 아미노기와 카르복실산과의 커플링 반응(공정 (a) 참고);
ii) 술폰아미드기를 형성하도록 하는, 적당한 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 적당한 용매, 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 피리딘 중에서, O℃ 내지 8O℃의 온도에서 아미노기와 술포닐 염화물과의 커플링 반응;
iii) 임의적으로 마이크로파 가열 또는 금속 촉매화, 예컨대 아세트산팔라듐(II), 카본상 팔라듐, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 사용하여, O 내지 200℃ 범위의 온도에서, 적당한 용매, 예컨대 DMF 또는 테트라히드로푸란(THF)을 사용하고, 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드를 사용하는 반응; 대안적으로는 트리페닐포스핀과 같은 적당한 포스핀, 및 디에틸아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트를 이용한 적당한 용매, 예컨대 THF 또는 DCM에서의 반응;
iv) 친핵성 치환 반응(예를 들어, 화학식 (XIII)(식 중에서, Y1는 직접 결합이고 X6 = H이거나, Y2가 직접 결합이고, X7가 H임)의 화합물에 대해서는 프리델 크 라프츠(Friedel Crafts) 반응)
을 들 수 있다; 화학식 (XIII)의 화합물은, 당업자에게 공지된 공정, 예를 들어 작용기 상호전환(예를 들어, 가수분해, 수소화, 가수소분해, 산화 또는 환원)에 의해, 및/또는 표준 반응(예를 들어, 아미드 또는 술폰아미드 또는 금속-촉매 커플링, 또는 친핵성 치환 또는 친전자성 치환 반응)에 의한 추가 작용화에 의해, 화학식 (XV)(식 중에서, 각 R 기는 독립적으로 단순 치환기(예를 들어, 할로 또는 시아노) 또는 수소임)의 화합물로부터 제조될 수 있다; 화학식 (XV)의 화합물은 공정 (a) 내지 (e)에서 본원에 기재된 것들과 같은 공정에 의해 상업적으로 입수가능한 물질로부터 제조될 수 있다:
Figure 112007088180747-PCT00041
전구체로부터 HET-2 고리를 형성하고 1-포트(one-pot) 반응으로 페녹시 링크를 형성하는 것이 가능하므로, 공정 (c) 또는 공정 (e)가 실제로 최종 단계인지의 여부는 명확하지 않는 것으로 이해할 수 있을 것이다. 이는, HET-2를 형성하는 SN Ar 반응, 탈보호 및 고리화가 동일한 반응 포트에서 일어날 수 있다는 점을 예시하는 하기 반응식에 도시되어 있다:
Figure 112007088180747-PCT00042
HET-2 고리의 재배치가 또한 일부 환경에서 일어날 수 있고, 예를 들어 하기와 같이 일어날 수 있다:
Figure 112007088180747-PCT00043
화학식 (III), (VI), (VII), (IX), (XI) 및/또는 (XII)의 특정 중간체는 신규한 것으로 판단되며 본 발명의 독립적 측면을 포함한다.
R1이 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같은 것인 화학식 (III), (IX) 및/또는 (XI)의 특정 중간체는 신규한 것으로 판단되고, 본 발명의 독립적 측면을 포함한다.
제조 공정 동안, 분자 내의 작용기에 대한 보호기를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적당한 것으로서 문헌에 기재되어 있거나 숙련된 화학자에게 공지되어 있는 임의의 편리한 방법으로 제거할 수 있고, 이러한 방법은 분자 내의 다른 기의 방해를 최소화하면서 보호기를 제거하도록 선택된다.
보호기의 구체적 예는 편의를 위해 하기 제시되어 있는데, 여기에서 "저급" 은 이것이 적용되는 기가 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 가진다는 것을 의미한다. 이들 예가 전부가 아니라는 것을 이해할 것이다. 보호기의 제거 방법의 구체적 예가 하기 제시되어 있는 경우, 이들 또한 전부가 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기 및 탈보호 방법의 이용도 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 방향지방족(araliphatic) 알코올의 잔기, 또는 에스테르-형성 실라놀의 잔기일 수 있다(상기 알코올 또는 실라놀은 바람직하게는 1-20개의 탄소 원자를 갖는다). 카르복시 보호기의 예에는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬기(예를 들면, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예를 들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예를 들면, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예를 들면, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴 기(예를 들면, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예를 들면, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기(예를 들면, 알릴 및 비닐에틸)가 포함된다.
카르복실 보호기의 제거에 특히 적당한 방법에는 예를 들면, 산-촉매 가수분해, 금속-촉매 가수분해 또는 효소-촉매 가수분해가 포함된다. 수소화가 또한 이용될 수 있다.
히드록시 보호기의 예에는 메틸, t-부틸, 저급 알케닐기(예를 들어, 알릴); 저급 알카노일기(예를 들어, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기(예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬/아릴실릴 기(예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 테트라히드로피란-2-일; 아릴 저급 알킬기(예를 들어, 벤질); 및 트리아릴 저급 알킬기(예를 들어, 트리페닐메틸)가 포함된다.
아미노 보호기의 예에는 포르밀, 아르알킬기(예를 들어, 벤질 및 치환된 벤질, 예를 들어 p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예를 들어, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐; 트리알킬실릴(예를 들어, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들어, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적당한 방법에는, 예를 들어 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 친핵성 치환, 산-촉매 가수분해, 염기-촉매 가수분해, 금속-촉매 가수분해 또는 효소-촉매 가수분해, 촉매적 가수소분해, 또는 광분해, 또는 실릴기의 경우에는 불화물 이온의 사용이 포함된다. 예를 들면, 히드록시기에 대한 메틸에테르 보호기는 트리메틸실릴요오다이드에 의해 제거될 수 있다. 히드록시기에 대한 tert-부틸 에테르 보호기는 가수분해, 예를 들어 메탄올 중의 염산을 사용하여 제거할 수 있다.
아미드기에 대한 보호기의 예에는 아르알콕시메틸(예를 들어, 벤질옥시메틸 및 치환된 벤질옥시메틸); 알콕시메틸(예를 들어, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴에톡시메틸); 트리알킬/아릴실릴(예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 트리알킬/아릴실릴옥시메틸(예를 들어, t-부틸디메틸실릴옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸); 4-알콕시페닐(예를 들어, 4-메톡시페닐); 2,4-디(알콕시)페닐(예를 들어, 2,4-디메톡시페닐); 4-알콕시벤질(예를 들어, 4-메톡시벤질); 2,4-디(알콕시)벤질(예를 들어, 2,4-디(메톡시)벤질); 및 알크-1-에닐(예를 들어, 알릴, 부트-1-에닐 및 치환된 비닐, 예를 들어 2-페닐비닐)이 포함된다.
아르알콕시메틸기는 아미드기를 적당한 염화아르알콕시메틸과 반응시켜 아미드기 내로 도입될 수 있고, 촉매 수소화에 의해 제거할 수 있다. 알콕시메틸, 트리알킬/아릴실릴 및 트리알킬/실릴옥시메틸기는 아미드를 적당한 염화물과 반응시켜 도입할 수 있고 산으로 제거할 수 있거나, 실릴 보유 기의 경우에는 불화물 이온과 반응시켜 도입할 수 있다. 알콕시페닐 및 알콕시벤질기는 편리하게는 적당한 할로겐화물을 사용한 아릴화 또는 알킬화에 의해 도입하고, 세륨(IV) 암모늄 니트레이트(ceric ammonium nitrate)를 사용한 산화로 제거된다. 최종으로, 알크-1-에닐기는 아미드를 적당한 알데히드와 반응시켜 도입할 수 있고, 산에 의해 제거할 수 있다.
하기 실시예는 설명을 위한 것으로서, 본원의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다. 각각의 예시된 화합물은 본 발명의 구체적이고 독립적인 측면을 나타낸다. 하기 비제한적 실시예에서, 달리 명시하지 않는 한, 다음과 같이 수행하였다.
(i) 증발은 진공 중에서의 회전 증발로 수행하였고, 워크업 절차는 여과에 의한 잔류 고체, 예컨대 건조제의 제거 후에 수행하였다;
(ii) 작업은 실온, 즉 18 내지 25℃의 온도에서 불활성 기체, 예컨대 아르곤 또는 질소 대기 하에 수행하였다;
(iii) 수율은 단지 설명을 위해 제공된 것이고, 반드시 달성가능한 최대치는 아니다;
(iv) 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조는 달리 명시하지 않는 한 300 MHz(일반적으로 배리언 제미니(Varian Gemini) 2000을 사용함) 또는 400 MHz(일반적으로 브루커 어밴스(Bruker Avance) DPX400을 사용함)의 장 세기를 사용한 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR), 및 질량 스펙트럼 기법으로 확인하였고; 양성자 자기 공명 화학 변동 값을 델타 스케일로 측정하였고, 피크 다중도(multiplicity)는 하기와 같이 나타내었다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; m, 다중항; br, 넓은 피크; q, 사중항, quin, 5중항;
(v) 중간체는 일반적으로 완전히 규명하지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석으로 평가하였다;
(vi) 크로마토그래피에 의한 정제는, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 실 리카 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피를 일반적으로 예비충전된 실리카 카트리지(4 g 내지 400 g), 예컨대 리디세프(Redisep)TM(예컨대, 프리서치 리미티드(Presearch Ltd.)(힛친(Hitchin), 영국 허츠 소재)로부터 구입가능함) 또는 바이오티지(Biotage)(비오티지 UK 리미티드, 영국 허츠 허트포드 소재)를 사용하여 수행하였고, 펌프 및 분획 수집 시스템을 사용하여 용출하였다. 고체상 추출(Solid Phase Extraction(SPE)) 방법에 의한 정제는 일반적으로 이소루트(ISOLUTE)
Figure 112007088180747-PCT00044
SCX-2 칼럼(예를 들어 인터내셔널 소번트 테크놀로지 리미티드(International Sorbent Technology Ltd.)(영국 미드 글래모건 헨고에드 드라이프린 비즈니스 파크 소재)로부터 입수가능함)과 같은 SPE 물질로 충전된 크로마토그래피 카트리지의 사용을 지칭한다;
(vii) 질량 스펙트럼(MS) 데이타는 HPLC 컴포넌트가 일반적으로 아질런트(Agilent) 1100 또는 워터스 앨리언스(Waters Alliance) HT(2790 & 2795) 장비를 포함하고 산성 용출액(예를 들면, 50:50의 물:아세토니트릴(v/v) 혼합물 중의 5%의 1% 포름산과 함께 0-95%의 물/아세토니트릴 사이의 구배를 사용하거나; 아세토니트릴 대신에 메탄올과 함께 등가의 용매 시스템을 사용함), 또는 염기성 용출액(예를 들면, 아세토니트릴 혼합물 중의 5%의 0.1% 880 암모니아와 함께 0-95%의 물/아세토니트릴 사이의 구배를 사용함)로 용출하는 페모네넥스 제미니(Phemonenex Gemini) C18 5 ㎛, 50 x 2 mm 칼럼 (또는 유사한 칼럼) 상에서 실행된 경우 LCMS 시스템 상에서 얻었으며; MS 컴포넌트는 일반적으로 워터스 ZQ 분광계를 포함하였 다. 전자분무(ESI) 양성 및 음성 염기 피크 강도에 대한 크로마토그램, 및 220-300 nm로부터의 UV 총 흡수 크로마토그램이 얻어지고, m/z에 대한 값이 주어지며; 일반적으로, 모 질량을 표시하는 이온만이 보고되어 있고, 달리 명시하지 않는 한, 인용된 값은 (M-H)-이다;
(vii) 적당한 마이크로파 반응기에는 "스미쓰 크리에이터(Smith Creator)", "CEM 익스플로러(Explorer)", "바이오티지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator sixty)" 및 "바이오티지 이니시에이터 에이트(Biotage Initiator eight)"가 포함된다.
약어
DCM 디클로로메탄;
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트;
DIAD 디이소프로필아조디카르복실레이트;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DMSO 디메틸 술폭시드;
DMF 디메틸포름아미드;
DMA: 디메틸아세트아미드;
EDAC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드;
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥소플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HPMC 히드록시프로필메틸셀룰로스;
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광법;
NMP N-메틸-2-피롤리돈;
NMR 핵 자기 공명 분광법;
RT 실온;
THF 테트라히드로푸란;
TFA 트리플루오로아세트산;
CDCl3 듀테로클로로포름.
모든 화합물명들은 ACD NAME 컴퓨터 팩키지를 사용하여 유도하였다.
실시예 1: 3-[(2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일) 옥시 ]-5-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00045
DCM(40 mL) 중의 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.20 g, 0.493 mmol), (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)보론산(303 mg, 1.5 mmol), 아세트산구리(II) (0.202 g, 1.11 mmol), 트리에틸아민(0.52 mL, 3.71 mmol) 및 새로 활성화된 4Å 분자체(1 g)의 용액을 주변 온도 및 주변 분위기 하에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, DCM(2 x 10 mL)로 세정하였으며, DCM를 진공 제거하였다. 3.5 M 염산(0.5 mL)을 메탄올(5 mL) 중의 잔류 오일의 용액에 첨가하여 용해시켰고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중성화하였고, 메탄올을 진공 제거하였으며, 잔류 용액을 아세트산에틸(50 mL) 및 물(10 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하였고, 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 DCM 중의 3% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(3.1 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 1.95 (t, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 8.30 (brs, 1H); m/z 448 (M+H)+
상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 하기 화합물들이 또한 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 적절한 보론산으로부터 제조되었다:
Figure 112007088180747-PCT00046
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-((1S)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-1- 메틸에틸옥시 )-5-히드록시-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00047
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-(페닐메틸)옥시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1.8 g, 3.64 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시켰고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 퍼징하였다(3회). 10% 카본상 팔라듐(0.2 g)을 첨가하였고, 플라스크를 추가로 배기시켰으며, 수소 기체로 최종적으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 질소로 퍼징하였다(3회). 촉매를 여과하여 제거하였고, 여액을 진공 중에서 농축하여 목적 화합물(1.45 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H). m/z 406 (M+H)+
3-((1S)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-1- 메틸에틸옥시 )-5-( 페닐메틸 ) 옥시 -N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00048
DIPEA(4.06 g, 23.4 mmol)를 DMF(50 mL) 중의 3-{(페닐메틸)옥시}-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(2.43 g, 5.84 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(0.85 g, 8.76 mmol) 및 HATU(4.66 g, 12.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물의 부피를 진공 중에서 부분적으로 감소시키고, 물(100 mL)에 부었고, 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정한 후, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 감소시켜, 결정화되는 불투명한 검을 수득하였다. 조 생성물을 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.87g)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 10.74 (br s, 1H). m/z 496 (M+H)+
3-{( 페닐메틸 ) 옥시 }-5-((1S)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-1- 메틸에톡시 )벤조산
Figure 112007088180747-PCT00049
메틸 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(3.0 g, 6.98 mmol)를 THF(50 mL)에 용해시키고, 물(10 mL) 및 수산화리튬 일수화물(586 ㎎, 13.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열한 후, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 45℃에서 추가로 4시간 동안 더 교반하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 용액을 1 M 시트르산(2 당량)으로 조심스럽게 산성화시키고, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물(2.58 g)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.56 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H).
메틸 3-((1S)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-1- 메틸에톡시 )-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00050
(2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-올(3.31 g, 17.4 mmol)을 THF(50 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(3.00 g, 11.6 mmol)의 용액에 O℃에서 첨가한 후, 트리페닐포스핀(4.57 g, 17.4 mmol) 및 DIAD(3.43 mL, 17.4 mmol)를 차례로 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL) 및 디에틸 에테르(400 mL)로 켄칭하고, 유기층을 분리한 후, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켰다. 1:15 내지 1:5 아세트산에틸:헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(4.00 g, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.40 (m, 7H)
메틸 3-히드록시-5-{[ 페닐메틸 ] 옥시 } 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00051
DMF(6 L) 중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(5.95 mol)의 교반 용액에 탄산칼륨(9 mol)을 첨가하였고, 현탁액을 주변 온도에서 아르곤 하에서 교반하였다. 이것에 브롬화벤질(8.42 mol)을 1시간 동안 약간의 발열 하에 천천히 첨가하였고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액(5 L) 및 물(35 L)로 차례로 조심스럽게 켄칭하였다. 수성 현탁액을 DCM(1 x 3 L 및 2 x 5 L)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 물(10 L)로 세정하고, 하룻밤 동안 건조시켰다(MgSO4). 용액을 진공 증발시켰고, 조 생성물을 3 배치(플래쉬 칼럼, 3 x 2 kg 실리카, 10% DCM 함유 헥산 → 순 DCM → 50% 아세트산에틸 함유 헥산으로 이루어지는 구배로 용출)로 크로마토그래피하여, 출발 물질을 제거하였다. 조 용출액을 175 g 배치(아미콘(Amicon) HPLC, 5 kg 노르말-상 실리카, 20% v/v의 아세트산에틸 함유 이소헥산으로 용출)로 추가 크로마토그래피하여, 목적 화합물(21% 수율)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H).
(2R)-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }프로판-2-올
Figure 112007088180747-PCT00052
tert-부틸(디메틸)실릴 염화물(5.90 g, 39.5 mmol)를 DCM(100 mL) 중의 (2R)-프로판-1,2-디올(3.00 g, 39.5 mmol)의 용액에 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(7.10 g, 55.3 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 아르곤 하에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르(500 mL) 및 물(140 mL)로 희석하였고, 유기층을 분리한 후, 건조시켰고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 1:15 내지 1:10 아세트산에틸:헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(6.00 g, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.10 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.14 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H).
데이터는 문헌 (J. Org . Chem ., 1998, 53, 2300)에 보고된 것에 부합하였다.
실시예 2: 3-[(8- 플루오로 -2,3-디메틸-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3-벤족사진-7-일) 옥시 ]-5-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -)-3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00053
탄산칼륨(152 mg, 1.1 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(10 mL) 중의 8,9-디플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온(117 mg, 0.55 mmol) 및 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(223 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 140℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하였고, 잔류물을 아세트산에틸(20 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 셀라이트
Figure 112007088180747-PCT00054
를 통해 여과하였고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-20% 메탄올로 용출)에 의해 정제하여, 무색 검을 수득하였고, 이를 DCM 중 30% 메탄올로부터 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체(109 mg, 33%)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.22 (d, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.75 (q, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 10.83 (s, 1H); m/z 4S5 (M+H)+
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N- (1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 실시예 1에 기재되어 있다.
8,9-디플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온의 제조가 하기에 기재되어 있다:
8,9- 디플루오로 -4- 메틸 -3,4- 디히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5(2H)-온
Figure 112007088180747-PCT00055
DIPEA(0.68 mL, 3.9 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 2,3,4-트리플루오로벤조일 염화물(500 mg, 2.6 mmol)의 용액에 첨가한 후, N-메틸에탄올아민(0.31 mL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 용액을 메탄올(10 mL)로 희석하고, 이소루트(ISOLUTE)
Figure 112007088180747-PCT00056
SCX-2 SPE 칼럼에 통과시켰다. 용액을 증발시켰다. 잔류물을 DMF에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.11 g, 2.7 mmol)을 5분 동안 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 적가하였고, 혼합물을 에테르(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 에테르성 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(1:1 아세트산에틸:이소헥산 → 순 아세트산에틸로 용출)에 의해 정제하여, 표제 화합물(117 mg, 20%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.20 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.59 (m, 1H); m/z 214 (M+H)+
실시예 3: 3-[(7- 플루오로 -5,5- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-1,5- 벤족사티에핀 -8-일) 옥시 ]-5-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00057
아세토니트릴(3.5 mL) 중의 3-[(2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐]디히드로푸란-2(3H)-온(126 mg, 0.45 mmol) 및 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(203 mg, 0.50 mmol)의 용액을 탄산세슘(650 mg, 2.0 mmol)으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 15O℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 진공 농축한 후, 아세트산에틸 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물(78 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.17-2.26 (brm, 2H), 3.43-3.59(brm, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 10.84 (brs, 1H). m/z 506 (M+H)+ 504 (M-H)-
3-[(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 술포닐 ] 디히드로푸란 -2(3H)-온
Figure 112007088180747-PCT00058
물(3 mL) 중의 아황산나트륨(153 mg, 1.21 mmol) 및 탄산수소나트륨(306 mg, 3.63 mmol)의 용액을 2,4,5-트리플루오로벤젠술포닐 염화물(280 mg, 1.21 mmol)로 처리하였고, 마이크로파 반응기에서 15O℃에서 400초 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 3-브로모디히드로푸란-2(3H)-온(299 mg, 1.82 mmol)으로 처리한 후, 마이크로파 반응기에서 15O℃에서 500초 동안 가열하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시켰고, 생성된 고체를 여과 제거하고 건조시켜, 표제 화합물(60 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.66-2.76 (brm, 2H), 4.31-4.45 (brm, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.92-8.07 (brm, 2H) m/z 279 (M-H)-
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 실시예 1에 기재되어 있다.
실시예 4: 3-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에톡시] -5-[(1- 메틸 -1H-인돌-5-일) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00059
10% 염산(0.5 mL)을 메탄올(5 mL) 중의 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였으며, 메탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물을 pH 2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 조합하였고, 식염수로 세정하여, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 증발시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸 중 1% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 생성물(85 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.2 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.20 (m, 3H) 및 8.75 (s, 1H). m/z 421 (M+H)+
하기 화합물을 적절한 실릴 에테르로부터 유사 방식으로 제조하였다.
Figure 112007088180747-PCT00060
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-((1S)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-1- 메틸에톡시 )-5-[(1- 메틸 -1H- 메틸 -1H-인돌-5-일) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00061
DCM(10 mL) 중의 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(202 mg, 0.5 mmol), 1-메틸 인돌-5-보론산(131 mg, 0.75 mmol), 아세트산구리(II) (138 mg, 0.75 mmol), 트리에틸아민(0.35 mL, 2.5 mmol) 및 새로 활성화된 4Å 분자체(1 g)의 용액을 주변 온도 및 주변 분위기 하에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, DCM(2 x 10 mL)으로 세정하였으며, DCM를 진공 제거하였고, 잔류 오일을 아세트산에틸(25 mL) 및 물(25 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하였고, 탄산수소나트륨 수용액, 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 40% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(128 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.0 (m, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.3 (d, 3H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.20 (m, 3H) 및 8.4 (s, 1H). m/z 535 (M+H)+
실시예 4a 및 4b의 제조에 사용된 실릴 에테르를 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 또는 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007088180747-PCT00062
실시예 4c의 합성에 사용된 3-(1-벤조티엔-5-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-(1- 벤조티엔 -5- 일옥시 )-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-{(1S)-1- 메틸 -2-[( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ] 에톡시 } 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00063
탄산세슘(163 mg, 0.05 mmol)을 디메틸아세트아미드(2.5 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드(225 mg, 0.5 mmol), 브로모트리스(트리페닐포스핀) 구리1 (93 mg, 0.1 mmol) 및 5-브로모벤조티오펜 (107 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였고, 교반 혼합물을 200℃에서 "바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator)" 마이크로파에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도 및 압력으로 냉각시키고, 물(40 mL)에 붓고, 아세트산에틸(3 x 15 mL)로 추출하였으며, 조합된 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 40% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(100 mg)을 수득하였다. m/z 580 (M+H)+.
실시예 4 및 4a의 제조 동안 사용된 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 실시예 1에 기재되어 있다.
실시예 4b 및 4c의 제조에 사용된 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드의 합성이 하기에 기재되어 있다:
3-히드록시-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-{(1S)-1- 메틸 -2-[( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ] 에톡시 } 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00064
10% 카본상 팔라듐을 건조 THF(480 mL) 중의 3-(벤질옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드(21.7 g, 40.4 mmol)에 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 수소 벌룬(balloon) 하에 두었고, 16시간 동안 교반하였다. 분위기를 아르곤으로 치환하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과한 후, 여액을 증발시켰고, 고진공 하에 1시간 동안 건조시켜, 표제 화합물(18.2 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H). m/z 448 (M+H)+, 446 (M-H)-
3-( 벤질옥시 )-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-{(1S)-1- 메틸 -2-[( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ] 에톡시 } 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00065
HATU(23.5 g, 61.8 mmol)를 3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조산(23.6 g, 51.5 mmol)에 첨가한 후, DMF(140 mL)를 첨가하였고, 0℃로 냉각시켰다. 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(6.00 g. 61.8 mmol)을 첨가한 후, DIPEA(21.3 mL)를 첨가하였고, 반응물을 아르곤 하에서 O℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 아세트산에틸(500 mL)에 용해시키고, 시트 르산 용액(200 mL), 탄산수소나트륨 용액(150 mL), 포화 식염수 용액(2 x 15O mL)으로 세정하였다. 유기층을 분리하여 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 1:4 내지 1:1 아세트산에틸:헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(21.7 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35-7.5 (m, 5H), 8.5 (s, 1H). m/z 538 (M+H)+
3-( 벤질옥시 )-5-{(1S)-1- 메틸 -2-[( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ] 에톡시 }벤조산
Figure 112007088180747-PCT00066
물(100 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(12.14 g, 0.289 mol)을 THF(300 mL) 중의 메틸 3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조에이트(62 g, 0.131 mol)의 용액에 첨가하고, 43℃로 가온하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였고, THF를 진공 제거하였으며, 수득된 혼합물을 10% w/v 시트르산을 이용하여 pH 5로 산성화하였다. 이를 아세트산에틸(2 x 300 mL)로 추출하였고, 조 합된 유기층을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 표제 화합물(60.2 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H). m/z 457 (M-H)-
메틸 3-( 벤질옥시 )-5-{(1S)-1- 메틸 -2-[( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 } 에톡시 ) 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00067
(2R)-1-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로판-2-올(56.1 g, 242 mmol)을 건조 THF(500 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(50 g, 194 mmol) 및 트리페닐포스핀(63.5 g, 242 mmol)의 용액에 O℃에서 첨가한 후, DIAD(47.6 mL, 242 mmol)를 45분 동안 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 O℃에서 교반하고, 1시간 동안 실온으로 가온한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 아세트산에틸(80 mL) 및 헥산(120 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 석출물을 아세트산에틸(20 mL) 및 헥산(180 mL)의 혼합물로 세정하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 1:20 내지 1:10 아세트산에틸:헥산으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(65.5 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.2 (s, 1H). 7.3-7.5 (m, 6H). m/z 471 (M-H)-
(2R)-1-[( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ]프로판-2-올
Figure 112007088180747-PCT00068
트리이소프로필실릴 염화물(83.8 mL, 390 mmol)를 DMF 중의 (2R)-프로판-1,2-디올(29.7 g, 390 mmol)의 용액(100 mL)에 O℃에서 15분 동안 천천히 첨가하였고, 그 동안 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 그 후, 이미다졸(66.4 g, 975 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고, 아르곤 하에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 염산/디에틸 에테르(300 mL/800 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하였고, 1 M 염산으로 세정한 후, 포화 식염수 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시켰고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 1O mmHg, 90-104℃에서 증류에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(69.5 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.05 (d, 3H), 2.55 (s, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H).
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 실시예 1에 기재되어 있다.
실시예 5: 3-[(9- 클로로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제 핀-8-일) 옥시 ]-5-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00069
DMF(3 mL) 중의 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시- N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(250 mg, 0.163 mmol), 9-클로로-8-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온(140 mg, 0.611 mmol) 및 탄산세슘(397 mg, 1.22 mmol)의 현탁액을 마이크로파에서 15O℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(2 x 15 mL) 및 포화 식염수 용액(15 mL)으로 세정하였다. 유기상을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 를 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 1Ou C18(2) 100A 칼럼 상에 물 중 5-95% 아세토니트릴의 구배로 용출하는 분취 HPLC로 정제하여, 회백색 발포체(70 mg)를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.22 (d, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.47 (t, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 10.82 (s, 1H). m/z 501 (M+H)+
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 실시예 1에 기재되어 있다.
9-클로로-8-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온의 제조가 하기에 기재되어 있다:
9- 클로로 -8- 플루오로 -4- 메틸 -3,4- 디히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5(2H)-온
Figure 112007088180747-PCT00070
수소화나트륨(28 mg, 0.723 mmol, 광유 중 60% 분산액)을 DMF(4 mL) 중 3-클로로-2,4-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드(180 mg, 0.723 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하였고, 혼합물을 후속하여 DCM(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상 을 물(5 x 25 mL) 및 포화 식염수 용액으로 세정한 후, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 목적 생성물을 오일(140 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.21 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H). m/z 230 (M+H)+
3- 클로로 -2,4- 디플루오로 -N-(2- 히드록시에틸 )-N- 메틸벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00071
DCM(1 mL) 중의 3-클로로-2,4-디플루오로벤조일클로라이드(211 mg, 1 mmol)를 O℃에서 DCM(1 mL) 및 10% 수산화나트륨 용액(1 mL)의 혼합물 중의 N-메틸아미노에탄올(83 mg, 1.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 산 염화물의 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 대략 4시간 동안 교반하였다. 두 층을 분리하였고, 수성층을 DCM(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하였고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 무색 오일(180 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.01 (s, 3H), 3.37 (t, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.06 (td, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H).
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥 시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드는 또한 하기 기재된 경로에 의해 제조될 수 있다:
N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드(100 mg, 0.275 mmol)를 건조 디메틸아세트아미드 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드(123 mg, 0.275 mmol) 및 탄산칼륨(76 mg, 0.551 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 스미쓰 크리에이터(Smith Creator) 마이크로파에서 160℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 헥산 중 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일(500 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.29 (d, 3H), 2.09 (t, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 4.50-4.57 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H)
N-(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-3- 클로로 -2,4- 디플루오로 -N- 메틸벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00072
3-클로로-2,4-디플루오로벤조일 염화물(1.92 g, 9.1 mmol)를 10% 수산화나트륨 용액 및 DCM의 1:1 혼합물 중의 (2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)메틸아민(1.89 g, 10.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 5시간 동안 교반 하에 두었다. 상을 분리하였고, 수성상을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 담황색 오일을 수득하였다. 헥산 중 0-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(2.26 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.93 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 6.95 (dtd, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H)
(2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)메틸아민
Figure 112007088180747-PCT00073
DIPEA(2.45 mL, 14.0 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 염화물(1.51 g, 10.0 mmol)을 건조 DCM(25 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(751 mg, 10.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(50 mL) 및 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 수성상을 디에틸 에테르(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 담황색 오일을 수득하였고, 이를 고 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(1.91 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 3.65 (t, 2H)
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드의 제조가 실시예 4에 기재되어 있다.
실시예 6: 3-[(4-벤질-9- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사 제핀-8-일) 옥시 ]-5-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00074
DMA(3 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2- [(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드(200 mg, 0.447 mmol), 4-벤질-8,9-디플루오로-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온(140 mg, 0.611 mmol) 및 탄산세슘(136 mg, 0.418 mmol)의 현탁액을 마이크로파에서 15O℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(2 x 20 mL) 및 포화 식염수 용액(15 mL)로 세정하였다. 유기상 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 헥산 중 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피, 및 페노메넥스 루나 1Ou C18(2) 100A 칼럼 상에 물 중 5-95% 아세토니트릴의 구배로 용출하는 분취 HPLC로 차례로 정제하여, 회백색 발포체(20 mg)를 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 5H), 3.44-3.56 (m, 5H), 3.61 (t, 2H), 3.76 (s, 4H), 4.34 (t, 2H), 4.49-4.59 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.83 (t, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H)), 7.41 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 1O.82 (s, 1H). m/z 561 (M+H)+, 559 (M-H)-
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드의 합성이 실시예 4b에 기재되어 있다.
4-벤질-8,9-디플루오로-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온의 제조가 하기에 기재되어 있다:
4-벤질-8,9- 디플루오로 -3.4- 디히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5(2H)-온
Figure 112007088180747-PCT00075
수소화나트륨(25 mg, 0.615 mmol, 광유 중 60% 분산액)을 DMF(3 mL) 중의 N-벤질-2,3,4-트리플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드(190 mg, 0.615 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였고, 담황색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가한 후, 혼합물을 DCM(4 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(3 x 20 mL) 및 포화 식염수 용액으로 세정한 후, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 목적 생성물을 무색 오일(130 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.5 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.7 (m, 1H)
N-벤질-2,3,4- 트리플루오로 -N-(2- 히드록시에틸 ) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00076
DCM(1 mL) 중의 2,3,4-트리플루오로벤조일클로라이드(195 mg, 1 mmol)를 DCM(1 mL) 및 10% 수산화나트륨 용액(1 mL)의 혼합물 중의 N-벤질아미노에탄올(166 mg, 1.1 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 산 염화물의 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였고, 대략 4시간 동안 교반하였다. 두 층을 분리하였고, 수성층을 DCM(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하였고 건조시켰고(MgS04), 여과하고 증발시켜, 무색 오일(190 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.74 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.06 (td, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H). m/z 310 (M+H)+
실시예 7: 3-[(8- 클로로 -3-에틸-2- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3- 벤족사진 -7-일) 옥시 ]-5-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 l-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00077
DMA(2 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드(330 mg, 0.738 mmol), 9-클로로-4-에틸-8-플루오로-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온(180 mg, 0.74 mmol) 및 탄산세슘(240 mg, 0.74 mmol)의 현탁액을 마이크로파에서 15O℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(2 x 20 mL) 및 포화 식염수 용액(15 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 헥산 중 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피, 및 페노메넥스 루나 1Ou C18(2) 100A 칼럼 상에 물 중 5-95% 아세토니트릴의 구배로 용출하는 분취 HPLC로 차례로 정제하여, 회백색 발포체(56 mg)를 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.14 (t, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 3.44-3.58 (m, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.56 (sextet, 1H), 4.82 (t, 1H), 5.87 (q, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 10.82 (s, 1H). m/z 515 (M+H)+, 513 (M-H)-
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드의 합성이 실시예 4b에 기재되어 있다.
9-클로로-4-에틸-8-플루오로-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온의 제조가 하기에 기재되어 있다:
9- 클로로 -4-에틸-8- 플루오로 -3,4- 디히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5(2H)-온
Figure 112007088180747-PCT00078
수소화나트륨(35 mg, 0.913 mmol, 광유 중 60% 분산액)을 DMF(4 mL) 중의 3-클로로-2,4-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드(220 mg, 0.836 mmol) 의 용액에 천천히 첨가하였고, 담황색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하였고, 혼합물을 후속하여 DCM(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(3 x 20 mL) 및 포화 식염수 용액으로 세정한 후, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 목적 생성물을 무색 오일(180 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (t, 3H), 3.5 (t, 3H), 3.65 (q, 2H), 4.52 (t, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H). m/z 244 (M+H)+, 242 (M-H)-
3- 클로로 -N-에틸-2,4- 디플루오로 -N-(2- 히드록시에틸 ) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00079
DCM(1 mL) 중의 3-클로로-2,4-디플루오로벤조일클로라이드(211 mg, 1 mmol)를 DCM(1 mL) 및 10% 수산화나트륨 용액(1 mL)의 혼합물 중의 2-(에틸아미노)에탄올(98 mg, 1.1 mmol)의 교반 용액에 O℃에서 첨가하였다. 산 염화물의 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였고, 대략 4시간 동안 교반하였다. 두 층을 분리하였고, 수성층을 DCM(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하였고 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 무색 오일(220 mg)을 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 또는 분석 없이 사용하였다.
실시예 8: 3-[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에톡시] -5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00080
10% 카본상 팔라듐(30 mg) 및 트리에틸아민(2.0 mL)을 건조 THF(4 mL) 및 건조 에탄올(4 mL) 중의 3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(160 mg; 0.32 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응물을 탈기하였고, 수소 벌룬 하에 두었고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 여액을 증발시켰다. DCM 중 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일을 수득하였고, 이를 진공 하에 고체화하여, 표제 화합물을 백색 발포체(62 mg, 33%)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 2.00 (dd, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.64-3.71 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.34 (t, 2H), 4.46 (dq, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.70-6.72 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.38 (s, 1H) m/z 467 (M+H)+465 (M-H)-
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 실시예 5에 기재되어 있다.
실시예 9: 3-[(7- 플루오로 -5.5- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-1,5- 벤족사티에핀 -8-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)벤 즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00081
아세토니트릴(4 mL) 중의 3-[(2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐]디히드로푸란-2(3H)-온(210 mg, 0.75 mmol), 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(254 mg, 0.83 mmol) 및 탄산칼륨(414 mg, 3.0 mmol)의 현탁액을 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 3.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜, 갈색 오일을 수득하였고, 이를 DCM 중 0-30% 메탄올로 용출하는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 오일을 수득하였다. 이를 DCM 중 0-10% 메탄올로 용출하는 알루미나 칼럼 상에 추가 정제하여, 무색 오일을 수득하였고, 이를 고 진공 하에 발포하여, 백색 고체(200 mg)를 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (d, 3H), 2.26-2.32 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 4.85 (sextet, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 10.98 (s, 1H). m/z 520 (M+H)+, 518 (M-H)-
3-[(2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐]디히드로푸란-2(3H)-온의 제조가 실시예 3에 기재되어 있다.
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-히드록시-5-[(1S)-2- 메톡시 -(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)벤즈아미드
THF(50 mL) 및 메탄올(50 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(7.07 g)의 용액에 THF(1 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 슬러리로서의 10% 카본상 팔라듐(727 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 두고, 수소 분위기 하에서 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 규조토를 메탄올(2 x 100 mL)로 세정한 후, 진공 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(10 mL)에 용해시키고, 이소헥산(40 mL)으로 처리하였고, 고체를 여과 제거하였고, 이소헥산(50 mL)으로 세정하여, 목적 화합물(5.17 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 물에 의해 흐려짐), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H). m/z 306 (MH-H)+, 304 (M-H)-
3-[(1S)-2- 메톡시 -(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00083
DCM(150 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(8.73 g)의 용액을 O℃로 냉각시켰다. 염화옥살릴(4.81 mL) 및 DMF(0.15 mL)을 교반 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하였고, 16시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 제거하였고, 잔류물을 톨루엔 (75 mL)과 공비하였다. 조 물질을 DCM(75 mL)에 용해시키고, DCM(75 mL) 중의 3-아미노-1-메틸피라졸(3.35 g) 및 DIPEA(14.4 mL)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 증발시켰고, 잔류물을 아세트산에틸(150 mL)에 용해시켰다. 유기물을 1 M 수성 염산(100 mL) 및 식염수(50 mL)로 세정하였 고, 건조시킨 후(MgSO4), 진공 증발시켜, 조 물질을 수득하였다. 이를 20Og 바이오스테이지 플래쉬 75 SiO2 칼럼(이소헥산 중 30 내지 90% 아세트산에틸로 용출) 상의 크로마토그래피를 수행하고, 진공 증발시켜, 목적 화합물(7.07 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 물에 의해 흐려짐), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32-7 '.47 (br m, 5H), 7.58 (m, 1H), 10.73 (s, 1H). m/z 396 (M+H)+.
3-[(1S)-2- 메톡시 -(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-{( 페닐메틸 ] 옥시 ]벤조산
Figure 112007088180747-PCT00084
THF(232 mL) 및 메탄올(232 mL)의 혼합물 중의 메틸 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(77.4 mmol)의 용액을 2 M 수산화나트륨(232 mmol)의 용액으로 처리하였고, 반응 혼합물을 4시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 생성된 용액을 물(250 mL)로 희석하였고, 대부분의 유기 용매를 진공 제거하였다. 생성된 현탁액을 디에틸 에테르(3 x 200 mL)로 세정하였고, 유기 세정물을 폐기하였다. 생성된 수성 용액을 2 M 염산 용액을 이용하여 pH 4로 산성화하였 고, 아세트산에틸(2 x 200 mL)로 추출하였다. 추출물을 조합하였고, 식염수로 세정하였으며, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜, 목적 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1H)
메틸 3-[(1S)-2- 메톡시 -(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-{( 페닐메틸 ] 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00085
THF 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(77.4 mmol)의 용액에 중합체-지지 트리페닐포스핀(51.7 g의 3 mmol/g 로딩, 155 mmol) 및 (R)-(-)-1-메톡시-2-프로파놀(102 mmol)을 첨가하였다. 교반 용액을 아르곤으로 블랭킷하고, 빙조에서 냉각시켰다. DIAD(116 mmol)의 용액을 10분 동안 주사기로 적가하였다. 용액을 20분 동안 교반하였고, 여과하였으며, 잔류물을 THF(500 mL)로 세정하였다. 여과 및 세정을 병용하였고, 증발시켜 목적 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)
1H NMR 스펙트럼은 또한 소량의 비스(1-메틸에틸)히드라진-1,2-디카르복실레이트와 일관되는 신호를 포함하였다.
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 실시예 1에 기재되어 있다.
실시예 10: 3-[(1,1- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제핀 -7-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00086
10% 카본상 팔라듐(30 mg)을 건조 THF(4 mL) 및 건조 에탄올(4 mL) 중의 3-{[1,1-디옥시도-2-(페닐메틸)-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(100 mg; 0.17 mmol)에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 탈기하였고, 수소 분위기 하에 둔 후, 24시간 동안 50℃ 및 20 바에서 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 여액을 증발시켰다. 이소헥산 중 50-100% 아세트산에틸로 용 출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 무색 오일을 수득하였고, 이를 진공 하에 고체화하여, 표제 화합물을 백색 발포체(21 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.0 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H) 6.77 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 8.5 (brs, 1H). m/z 489 (M+H)+, 487 (M-H)-
3-{[1,1-디옥시도-2-(페닐메틸)-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-{[1,1- 디옥시도 -2-( 페닐메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제핀 -7-일] 옥시 }-5-{[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00087
N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,4-디플루오로-N-(페닐메틸)벤젠술폰아미드(291 mg, 0.66 mmol)를 건조 DMA(4 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S}-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미 드(296 mg, 0.66 mmol) 및 탄산칼륨(183 mg, 1.31 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 15O℃에서 45분 동안 가열하였다. 물(25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 이소헥산 중 80-90% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(450 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.16-2.19 (m, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.50 (ddd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 5H), 7.78 (d, 1H), 8.45 (s, 1H). m/z 579 (M+H)+
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드의 제조가 실시예 4b에 기재되어 있다.
N-(2-{[1,1-디메틸에틸](디메틸)실릴} 옥시 )에틸)-2,4- 디플루오로 -N-( 페닐메틸 ) 벤젠술폰아미드
Figure 112007088180747-PCT00088
하기 공정을 선행 문헌(JOC, 1988, 53 (7), 1372)에 따라 수행하였다. 2,4-디플루오로벤젠술포닐 염화물(436 mg, 2.05 mmol)을 10% 수산화나트륨 용액 및 DCM(80 mL) 중의 1:1 혼합물 중의 2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-N-(페닐메틸)에탄아민(600 mg, 2.26 mmol)의 교반 용액에 O℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 5시간 동안 교반 하에 두었다. 상을 분리하였고, 수성상을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일(939 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 3.39 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 5H), 7.98 (ddd, 1H). m/z 442 (M+H)+
2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 }-N-( 페닐메틸 )에탄아민
Figure 112007088180747-PCT00089
tert-부틸디메틸실릴 염화물(1.50 g, 10.0 mmol) 및 DIPEA(2.45 mL, 14.0 mmol)을 건조 DCM(25 mL) 중의 2-(벤질아미노)에탄올(1.51 mg, 10.0 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(50 mL) 및 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 수성상을 디에틸 에테르(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 담황색 오일을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 0-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(1.91 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.7 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.25 (m, 5H). m/z 266 (M+H)+
실시예 11: 3-[(9- 클로로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제 핀-8- 일)옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -1-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00090
N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸 벤즈아미드(705 mg, 1.94 mmol)를 DMA(4 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(592 mg, 1.94 mmol) 및 탄산칼륨(536 mg, 3.88 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 15O℃에서 1시간 45분 동안 가열하였다. 물(25 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 물(2 x 30 mL) 및 식염수(2 x 30 mL)로 세정하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 20-100% 아세트산에틸:헥산으로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질을 담황색 오일(218 mg, 22%)로서 제공하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.48 (t, 2H), 4.50-4.55 (m, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.41 (s, 1H); m/z 515 (M+H)+513 (M-H)-
하기 화합물들을 유사한 방식으로 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드 및 상응하는 페놀로부터 제조하였다.
Figure 112007088180747-PCT00091
* 실시예 11를 단리시키는 동일한 반응 혼합물로부터 12% 수율로 실시예 11a를 단리하였다.
N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드 및 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 11b의 합성에 사용된 N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다.
N-(1-에틸-1H- 피라졸 -3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸]옥시} 벤즈아미드
10% 카본상 팔라듐(1.9 g, 50% wet)을 아르곤 하에서 건조 THF(100 mL) 및 에탄올(100 mL) 중의 N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(19.1 g, 46.7 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하여, 수소 벌룬 하에 두었고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고 여액을 증발시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 40-65% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물을 투명 오일로서 수득하였고, 이를 방치 시에 결정화하였다(11.35 g).
1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); m/z 320 (M+H)+ 318 (M-H)-
N-(1-에틸-1H- 피라졸 -3-일)-3-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시} -5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00093
HATU(23.5 g, 61.83 mmol)를 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(16.28 g, 51.53 mmol)에 첨가한 후, DMF(140 mL)를 첨가하여, 0℃로 냉각시켰다. 1-에틸-1H-피라졸-3-아민(6.86 g, 61.8 mmol)을 첨가한 후, DIPEA(21.3 mL)를 첨가하였고, 반응물을 아르곤 하에서 O℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 체적을 감소시켰고, 잔류물을 아세트산에틸(500 mL)에 용해시키고, 시트르산(200 mL), 탄산수소나트륨 용액(150 mL) 및 포화 식염수 용액(2 x 150 mL)으로 세정하였다. 유기층을 분리하였고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 헥산 중 10- 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일(19.1 g)로서 제공하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.97 (q, 2H), 4.49 (sextet, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 8.58 (s, 1H); m/z 410 (M+H)+
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산의 제조가 이전에 기재되어 있다.
1-에틸-1H-피라졸-3-아민의 제조가 문헌 [Chem . Heterocycl . Compd . ( Engl . Transl.), 11, 1975, 212]에 기재되어 있다.
실시예 12: 3-[(2,3-디메틸-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3- 벤족사진 -7-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 )-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00094
포름산암모늄(122 mg, 1.9 mmol)을 한 번에 에탄올(3 mL) 중의 3-[(8-클로로-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 블랭킷하였고, 10% 카본상 팔라듐(20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 14O℃로 가열한 후, 목적 생성물로의 완전 전환이 관찰되었다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 필터 패드를 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 진공 증발시켜, 잔류물을 헥산 중 60-100% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 헥산 중 20-60% 아세트산에틸로 용출하는 알루미나 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 고 진공 하에 발포시켰다(50 mg).
1H NMR δ (CDCl3): 1.29 (d, 3H), 2.09 (t, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 4.50-4.57 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H)
하기 화합물들을 유사한 방식으로 상응하는 클로로 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112007088180747-PCT00095
실시예 12의 제조에 사용된 3-[(8-클로로-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 합성이 실시예 11a에 기재되어 있다.
실시예 12a의 제조에 사용된 3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드의 합성이 실시예 11b에 기재되어 있다.
실시예 12b의 제조에 사용된 3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 합성이 실시예 11에 기재되어 있다.
실시예 13: 3-{[2- 플루오로 -1-( 플루오로메틸 )에틸] 옥시 }-5-[(9- 플루오로 -4- 메틸-5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00096
DMA(2 mL) 중의 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(100 mg, 0.32 mmol), N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,3,4-트리플루오로-N-메틸벤즈아미드(112 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨(89 mg, 0.64 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하였고, 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 식염수로 세정하였고(20 mL), 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 DCM(10 mL)에 취하여, TFA(5 소적)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 물(+0.2% TFA) 중 5-95% 아세토니트릴(+0.2% TFA)로 용출하는 C18 역전상 상의 분취 HPLC에 의해 정제하여, 요망되는 생성물(5 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.18 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.47 (t, 2H), 4.65 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 10.68 (s, 1H); m/z 506 (M+H)+
N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,3,4-트리플루오로-N-메틸벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-2,3,4- 트리플루오로 -N- 메틸벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00097
2,3,4-트리플루오로벤조일 염화물(2.32 mL, 18.16 mmol)를 DCM(200 mL) 및 10% 수산화나트륨 수용액(200 mL) 중의 (2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)메틸아민(3.44 g, 18.16 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고, 추가 24시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였고, 수성상을 DCM(3 x 100 mL)로 추가 추출하였으며, 조합된 유기물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하였고, 용매를 진공 제거하여, 담황색 오일을 수득하였다. 이에 수득된 잔류물을 이소헥산 중 0-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 오일(5.22 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 & 0.06 (2xs, 6H), 0.79 & 0.82 (2xs, 9H), 2.96 & 3.10 (2xs, 3H), 3.25 & 3.58 & 3.82 (3xt3 4H), 6.90-7.07 (m, 2H)
NMR 스펙트럼은 로타머의 존재로 의해 복잡하였다.
(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)메틸아민의 제조가 이전에 기재되어 있다.
3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-{[2- 플루오로 -1-( 플루오로메틸 )에틸] 옥시 }-5-히드록시-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00098
에탄올(100 mL) 중의 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(2.46 g, 6.13 mmol) 및 10 중량% 카본상 팔라듐(0.246 g)을 수소 분위기 하에서 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 셀라이트
Figure 112007088180747-PCT00099
를 통해 여과하였고, 잔류물을 메탄올(100 mL)로 세정하였다. 용액을 증발시켜, 목적 화합물(1.78 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.78 (s, 3H), 4.72 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H). m/z 312 (M+H)+
3-{[2- 플루오로 -1-( 플루오로메틸 )에틸] 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00100
DMF(12 mL) 중의 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(3.00 g, 9.31 mmol), 3-아미노-1-메틸피라졸(1.83 g, 18.6 mmol), HATU(4.60 g, 12.1 mmol) 및 DIPEA(3.25 mL, 18.6 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(150 mL)을 첨가하였고, 용액을 아세트산에틸(250 mL)로 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하였고, 식염수로 세정하였으며, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 생성물(2.46 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.69 (s, 3H), 4.57 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.68 (s, 1H); m/z 402 (M+H)+
3-{[2- 플루오로 -1-( 플루오로메틸 )에틸] 옥시} -5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]벤조산
Figure 112007088180747-PCT00101
물(100 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (2.32 g, 55.1 mmol)의 용액을 THF(200 mL) 중의 메틸 3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(7.41 g, 22.0 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. THF를 진공 제거하고, 생성된 용액을 물(100 mL) 및 아세트산에틸(250 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하였고, 식염수로 세정하였으며, 건조시켰다(MgSO4). 이어서, 수성층을 1 M 염산의 첨가에 의해 pH 7로 조정하였고, 아세트산에틸(75 mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 층을 분리하였고, 식염수로 세정하였으며, 건조시켰다(MgSO4). 아세트산에틸 층을 조합하였고, 증발시켜, 요망되는 생성물(6.404 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 4.74 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (m, 5H). m/z 231 (M-H)-
메틸 3-{[2- 플루오로 -1-( 플루오로메틸 )에틸] 옥시 }-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00102
DIAD(7.63 mL, 38.7 mmol)를 THF(100 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(5.00 g, 19.4 mmol), 1,3-디플루오로프로판-2-올(3 mL, 38.7 mmol), 및 트리페닐포스핀(10.16 g, 38.7 mmol)의 용액에 불활성 분위기 하에서 0℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 2일 동안 방치하였다. THF를 진공 제거하였고, 잔류 오일을 이소헥산 중 20% 아세트산에틸의 혼합물로 슬러리화하였다. 90분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 30% 아세트산에틸로 용출하는 오일 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(7.41 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.85 (s, 3H), 4.71 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 5H). m/z 335 (M-H)-
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 14: 3-[(9- 클로로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제 핀-8-일) 옥시 ]-일-(1-에틸-1H- 피라졸 -3-일)-5-([(1S)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 옥시 }벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00103
아세토니트릴(10 mL) 중의 3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드(300 mg, 0.57 mmol)의 용액을 요오드화트리메틸실릴(0.404 mL)로 처리하였고, 실온에서 아르곤 하에서 3시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 용액(30 mL)을 첨가하여, 반응을 켄칭하였고, 혼합물을 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 헥산 중 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 담황색 고체(230 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.67 -3.70 (m, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.48 (t, 3H), 6.68 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.44 (s, 1H); m/z 515 (M+H)+ 513 (M-H)-
실시예 15: 3-[(9- 클로로 - 메틸 - 5옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1.4- 벤족사제핀 - 3-일) 옥시 ]-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00104
N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드(705 mg, 1.94 mmol)를 DMA(25 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(512 mg, 1.86 mmol) 및 탄산칼륨(536 mg, 3.88 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 135℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(2 x 30 mL), 식염수(2 x 30 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 헥산 중 40-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 담황색 오일(300 mg)로서 제공하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.48 (t, 2H), 4.48-4.55 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), m/z 485 (M+H)+ 483 (M-H)-
N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-히드록시-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00105
3-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(51 g; 0.14 mol)을 메탄올(500 mL) 및 THF(500 mL)에 용해시키고, 플라스크를 배기하였고, 아르곤으로 퍼징하였다(3회). 10% 카본상 팔라듐(5.1 g)을 첨가하였고, 플라스크를 추가로 배기하였고, 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기하였고, 질소(3회)로 퍼징하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하였고, 여액을 진공 농축하였다. 아세트산에틸을 첨가하고 여과하여, 목적 화합물(30.5 g)을 수득하였다. 물질의 2번째 수확물을 동일한 방식으로 수득하였다(4.0 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (sept, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). m/z 276 (M+H)+
3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00106
DMF(2 소적)을 DCM(700 mL) 중의 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(40.0 g, 0.14 mol) 및 염화옥살릴(14.6 mL, 0.17 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였고, DCM 및 과량의 염화옥살릴을 진공 증발시켰다. 잔류 산 염화물을 DCM(300 mL)에 용해시켰고, DCM(300 mL) 중의 1-메틸-3-아미노피라졸(14.25 g, 0.147 mol) 및 트리에틸아민(41 mL, 0.29 mol)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 증발시켰고, 잔류물을 아세트산에틸(400 mL) 및 1 N 염산(200 mL) 사이에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 포화 수성 탄산수소나트륨(200 mL) 및 식염수(100 mL)으로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 50% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(51 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.50 (sept, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 9.50 (s, 1H). m/z 366 (M+H)+
3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]벤조산
Figure 112007088180747-PCT00107
THF: 메탄올(300 mL)의 1:1 혼합물 중의 메틸 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(37 g)의 용액에 4 M 수산화나트륨 용액(150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 환류한 후, 유기물을 진공 제거하였다. 수성상을 염산(2 M)을 이용하여 pH 4로 산성화하였고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물을 조합하였고, 물 및 식염수로 세정하였으며, 건조시켰고(MgSO4), 진공 농축하여, 목적 화합물(33.5 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.59-4.69 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (app t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (app t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.95 (s, 1H)
메틸 3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00108
DMF(250 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(25 g)의 용액에 무수 탄산칼륨(297 mmol) 및 브롬화벤질(143 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6O℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 제거하였고, 잔류물을 아세트산에틸 및 물 간에 분획화하였다. 유기물을 조합하였고, 추가 물, 식염수로 세정하였으며, 건조시켰고(MgSO4), 진공 농축하여, 목적 화합물(37 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.05 (app t, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H)
메틸 3-히드록시-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00109
DMF(180 mL) 중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(0.1 mol)의 교반 용액에 분말화 탄산칼륨(0.2 mol) 및 2-요오도프로판 (0.1 mol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1000 mL)에 부었고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 조합하였고, 물(2회) 및 식염수로 차례로 세정하였으며; 용액을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 증발시켜, 조 생성물을 담황색 오일(12.6 g)로서 수득하였다. 이를 톨루엔 (40 mL)으로 처리하였고, 하룻밤 동안 방치하였다. 불용성 물질(출발 페놀)을 여과에 의해 제거하였고, 여액을 진공 증발시켰다. 생성된 오일을, 아세트산에틸(10%에서 15% v/v로 증가)을 함유하는 헥산으로 용출하는 (2 x 90 g 바이오스테이지 실리카 카트리지)로 크로마토그래피하였다. 표제 화합물이 오일(25% 수율)로서 수득되었다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.5-4.6 (hept, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.8 (s, 1H)
실시예 16: 3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤 족사 제핀-8-일) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00110
에탄올(3 mL) 중의 3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4- 벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(160 mg, 0.32 mmol)의 용액에 포름산암모늄(208 mg, 10 당량)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 블랭킷하였고, 10% 카본상 팔라듐(40 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 14O℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 필터 패드를 아세트산에틸로 잘 세정하였다. 여액을 진공 농축하였고, 잔류물을 헥산 중 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 암모니아 상의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 고 진공 하에 발포시켰다(65 mg).
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.48-4.55 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.42 (s, 1H); m/z 451 (M+H)+ 449 (M-H)-
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 실시예 15에 기재되어 있다.
실시예 17: 3-[(8- 클로로 -2,3-디메틸-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3-벤족사진-7-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1-( 히드록시메틸 )프로필] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00111
DMA(3 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(200 mg, 0.66 mmol), N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드(239 mg, 0.66 mmol) 및 탄산칼륨(181 mg, 1.31 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 16O℃에서 6시간 동안 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하였고(20 mL), 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸 중 2% 메탄올로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피한 후, 물(+0.2% TFA) 중 5-95% 아세토니트릴(+0.2% TFA)로 용출하는 C18 역상 상의 분취 HPLC에 의해 크로마토그래피하여, 요망되는 생성물(542 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.91 (t, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.67 (quin, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 5.51 (q, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 10.32 (s, 1H); m/z 515 (M+H)+
N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
3-히드록시-5-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-히드록시-5-{[(1S)-1-( 히드록시메틸 )프로필] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00112
아세토니트릴(25 mL) 중의 3-히드록시-5-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(500 mg, 1.6 mmol)의 용액에 요오도트리메틸실란(1.11 mL, 7.8 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨 용액(10 mL)을 첨가하였고, 용액을 10분 동안 교반하였고, 포화 수성 황산티오나트륨(5 mL)을 첨가한 후, 아세토니트릴을 진공 제거하였다. 잔류 수성층을 아세트산에틸로 추출하였고(3 x 40 mL), 유기층을 조합하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 이소헥산 중 85% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 발포체(405 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.95 (t, 3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); m/z 306 (M+H)+
3-히드록시-5({(1S)-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]프로필} 옥시 )-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00113
1:1 THF:메탄올(100 mL) 중의 3-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(4.6 g, 11 mmol)의 용액에 10% w/w 카본상 팔라듐(450 mg)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 분위기를 아르곤으로 치환하고, 혼합물을 여과하고 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(3.6 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H); m/z 320 (M+H)+
3-{[(1S)-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]프로필] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5- [(페 닐메 틸) 옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00114
DMF(25 mL) 중의 3-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(4.75 g, 14.4 mmol) 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸(2.04 g, 21 mmol)의 용액에 HATU(8.53 g, 22.4 mmol) 및 DIPEA(7.0 mL, 40 mmol)를 차례로 첨가하였고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸(100 mL) 및 물(30 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 분리하였고, 1 N 시트르산(30 mL), 물(30 mL), 포화 탄산수소나트륨(30 mL), 물(30 mL) 및 식염수(30 mL)로 세정한 후, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 50% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(4.57 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.45 (s, 1H); m/z 410 (M+H)+
3-({(1S)-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]프로필} 옥시 )-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]벤조산
Figure 112007088180747-PCT00115
3:1 THF:메탄올(100 mL) 중의 메틸 3-({(1S)-1-[(메틸옥시)메틸]프로필}옥시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(6.85 g, 20 mmol)의 용액에 물(40 mL, 40 mmol) 중의 1 N 수산화리튬 용액을 첨가한 후, 추가 100 mL의 물을 일정 간격으로 조금씩 첨가하였고, 한편 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하였고, 탁한 용액을 여과하였다. 여액의 pH를 2 M 염산을 첨가함으로써 3으로 조정하였다. 이를 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 70 mL). 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일을 수득하였고, 이를 고체화시켰다(6.36 g).
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H); m/z 329 (M-H)-
메틸 3-({(1S)-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]프로필} 옥시 )-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00116
건조 THF(75 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(7.5 g, 29 mmol), (R)-1-메톡시-부탄-2-올(3.76 g, 36.25 mmol) 및 트리페닐포스핀(9.5 g, 36.25 mmol)의 교반 용액을 빙조에서 냉각시키고, 톨루엔 중의 40% DEAD(15.8 mL, 36.25 mmol)를 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 1O℃로 가온하였고, 16시간 동안 교반하였다. THF를 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 30% 아세트산에틸에 용해시켰고, 얼음에서 냉각시켰다. 수득된 석출물을 여과에 의해 제거하였고, 이소헥산 중 10% 아세트산에틸로 세정하였다. 여액을 증발시켜, 이소헥산 중 10% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(6.85 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.4 (m, 5H); m/z 345 (M+H)+
(R)-1-메톡시-부탄-2-올의 제조가 문헌 [Coke, J. L.; Shue, R. S., J. Org . Chem. 38, (1973), 2210-2211]에 기재되었다.
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 18: 3-[(1,1- 디옥시도 -2,3- 디히드로 -1- 벤조티엔 -5-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1-메틸-2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00117
에탄올(2.5 mL) 중의 3-[(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-5-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(113 mg, 0.24 mmol)의 용액에 포름산암모늄(152 mg, 2.40 mmol) 및 10% 차콜 상 팔라듐(25 mg)을 첨가하였고, 수득된 혼합물을 14O℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 촉매를 여과하였고, 잔류물을 감소시키고, DCM + 소량의 메탄올에 취하여, DCM 중의 0-3% 메탄올로 용출하는 실리카 카트리지에 옮겨, 목적 화합물을 투명 발포체(65 mg)를 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.31 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.89 (s, 1H); m/z 472 (M+H)+
3-[(1,1-디옥시도-1-벤조티엔-5-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-[(1,1- 디옥시도 -1- 벤조티엔 -5-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00118
메탄올(3 mL) 중의 3-(1-벤조티엔-5-일옥시)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(178 mg, 0.41 mmol)의 용액에 물(3 mL) 중의 옥손(752 mg, 1.22 mmol)의 용액을 O℃에서 적가하였다. 수득된 탁한 슬러리를 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 물질을 DCM 중 0-3% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 황색 오일(113 mg)로서 수득하였다.
m/z 470 (M+H)+
3-(1- 벤조티엔 -5- 일옥시 )-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00119
아세토니트릴(7.5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(610 mg, 2.0 mmol), 5-브로모벤조티오펜 (639 mg, 3.0 mmol), 구리 비스(트리페닐포스핀) 브롬화물(372 mg, 0.40 mmol) 및 탄산세슘(1.95g, 6.0 mmol)을 160℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였고, DCM(50 mL)에 재용해시켰다. 유기물을 물(25 mL), 식염수(25 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-3% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 2회 수행하여, 목적 물질을 회색 검(178 mg)으로서 수득하였다.
m/z 438 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 19: N-(1-에틸-1H- 피라졸 -3-일)-3-{[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 옥 시}-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00120
아세토니트릴(5 mL) 중의 N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤즈아미드(125 mg, 0.25 mmol)의 용액을 요오드화트리메틸실릴(0.178 mL)로 적가 처리하였고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 수용액(30 mL)을 첨가하여, 반응을 켄칭하였고, 혼합물을 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 이소헥산 중 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여, 목적 화합물을 담황색 발포체(50 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.71-3.75 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.52-4.56 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.76-6.79 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.48 (s, 1H); m/z 481 (M+H)+, 479 (M-H)-
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4- 메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 20: N-(1-에틸-1H- 피라졸 -3-일)-3-[(9- 플루오로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5-테 트 라히드로-1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 } 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00121
DMA(20 mL) 중의 N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,3,4-트리플루오로-N-메틸벤즈아미드(300 mg, 0.86 mmol), N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드(290 mg, 0.91 mmol) 및 탄산칼륨(237 mg, 1.73 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 물(100 mL)에 부었고, 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 50 mL). 조합된 유기상을 식염수(50 mL)로 세정하고 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 이를 이소헥산 중 30-100% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물을 무색 오일(300 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.52 (quind, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H)
N-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,3,4-트리플루오로-N-메틸벤즈아미드 및 N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드가 이전에 기재되었다.
실시예 21: 3-[(9- 플루오로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사 제핀-8-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00122
DMA(20 mL) 중의 N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,3,4-트리플루오로-N-메틸벤즈아미드(300 mg, 0.86 mmol), 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(278 mg, 0.91 mmol) 및 탄산칼륨(237 mg, 1.73 mmol)의 현탁액을 14O℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 부었고, 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 50 mL). 조합된 유기 상을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 이를 이소헥산 중 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물을 무색 오일(322 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.44 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.49-4.56 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.20-7.20 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.68 (s, 1H); m/z 499 (M+H)+
N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,3,4-트리플루오로-N-메틸벤즈아미드 및 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 22: 3-[(7- 플루오로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사 제핀-8-일) 옥시 -5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00123
DMA(10 mL) 중의 7,8-디플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온(725 mg, 2.0 mmol), 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(600 mg, 1.97 mmol) 및 탄산칼륨(550 mg, 3.88 mmol)의 혼합물을 160℃로 5시간 동안 가열하였다. 물(20 mL)을 반응물에 첨가하였고, 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(2 x 30 mL) 및 식염수(2 x 30 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 이를 이소헥산 중 20-100% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 발포체(65 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.48-4.55 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.70-6.72 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.36 (s, 1H); m/z 499 (M+H)+, 497 (M-H)-
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일) 벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
7,8-디플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온의 제조가 하기에 기재되어 있다:
7,8- 디플루오로 -4- 메틸 -3,4- 디히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5(2H)-온
Figure 112007088180747-PCT00124
수소화나트륨(52 mg, 1.29 mmol)을 DMF(13 mL) 중의 2,4,5-트리플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드(300 mg, 1.29 mmol)의 용액에 적가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하였고, 백색 용액을 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 목적 화합물을 무색 오일(275 mg)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
2,4,5- 트리플루오로 -N-(2- 히드록시에틸 )-N- 메틸벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00125
2,4,5-트리플루오로벤조일 염화물(540 mg, 2.78 mmol)를 DCM(5 mL) 및 10% 수산화나트륨 수용액(5 mL) 중의 2-메틸아미노에탄올(0.185 mL, 3.06 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 빙조를 제거하였고, 반응물을 실온으로 가온시켰고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하였고, 수성상을 DCM(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 목적 화합물을 무색 오일(686 mg)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.48 (t, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.84 (q, 1H), 6.86-6.95 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 1H).
실시예 23: 3-[(9- 클로로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00126
아세토니트릴(15 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(539 mg, 1.77 mmol), N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드(539 mg, 1.77 mmol) 및 탄산칼륨(490 mg, 3.55 mmol)의 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에 두었고, 140℃로 6시간 동안 가열하였다. 증류수를 반응물에 첨가하였고, 수성층을 DCM(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 식염수(30 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 이를 이소헥산 중 20-100% 아세트산에틸로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(290 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.09-2.15 (1H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.86-3.92 (1H, m), 3.94-4.00 (3H, m), 4.54 (2H3 1), 4.95 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.78-6.81 (2H, m), 7.04-7.05 (1H, m), 7.16-7.17 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.75 (1H, s); m/z 513 (M+H)+.
N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-히드록시-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00127
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[(페닐메틸)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(453 mg, 1.15 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 포름산암모늄(182 mg, 2.88 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 블랭킷하였고, 10% 활성탄 상 팔라듐(30 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 14O℃로 10분 동안 가열하였다. 촉매를 여과 제거하였고, 휘발물을 진공 제거하여, 표제 생성물을 백색 고체(339 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.06-2.14 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.72-3.73 (3H, s), 3.84-3.89 (1H, m), 3.92-3.98 (3H3 m), 4.88 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.28 (1H, d), 9.27 (1H, s); m/z 304 (M+H)+.
N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-3-[( 페닐메틸 ] 옥시 )-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일 옥 시] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00128
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(450 mg, 1.39 mmol), (3R)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠 술포네이트(507 mg, 2.09 mmol) 및 탄산칼륨(481 mg, 3.48 mmol)의 현탁액을 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 16O℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하였고, 아세트산에틸 첨가하였다. 유기물을 물(40 mL), 식염수(40 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 용매 진공 제거하여, 황색 발포체를 수득하였고, 이를 이소헥산 중 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 백색 발포체(452 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.09-2.14 (1H, m), 2.14-2.24 (1H, m), 3.68 (3H5 s), 3.86-3.91 (1H, m), 3.94-3.98 (3H, m), 4.89 (1H, s), 5.03 (2H, s), 6.64 (1H, t), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.27 (1H, m), 7.33-7.41 (5H, m), 9.31 (1H, s); m/z 394 (M+H)+.
(3R)-테트라히드로푸란-3-일 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure 112007088180747-PCT00129
4-톨루엔 술포닐 염화물(1.65 g, 8.63 mmol)을 DCM(15 mL) 중의 R-3-히드록시테트라히드로푸란(0.8 g, 9.08 mmol) 및 피리딘(0.88 mL, 10.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에 72시간 동안 교반하였다. 물(10 mL) 및 1 M 염산(1 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 DCM(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하 였고(20 mL), 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜, 황색 오일을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 0-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(1.0 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.13 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.81 (d, 2H).
3-히드록시-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00130
N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,5-비스[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(1.0 g, 2.42 mmol)의 현탁액을 에탄올(12 mL)에 용해시키고, 포름산암모늄(229 mg, 3.63 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 블랭킷하였고, 10% 활성탄 상 팔라듐(10 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파에서 140℃로 5분 동안 가열하였다. 촉매를 여과 제거하였고, 휘발물을 진공 제거하였으며, 잔류물을 이소헥산 중 30-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(378 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.78 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.55-6.57 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.34-7.48 (5H, m), 7.60 (1H, d), 9.74 (1H, s), 10.70 (1H, s); m/z 324 (M+H)+.
N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-3,5-비스[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00131
염화옥살릴(7.71 mL, 89.7 mmol)을 DCM(0.5 L) 중의 3,5-디벤질옥시벤조산(20.0 g, 59.8 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 휘발물을 진공 제거하였다. 잔류물을 DCM(300 mL)에서 취하여, DCM(50 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(5.81 g, 59.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하였고, 에탄올로 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고체(14.8 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.84 (3H, s), 5.17 (4H, s), 6.59 (1H, d), 6.84 (1H, t), 7.33-7.46 (12H, m), 7.62 (1H, d), 10.83 (1H, s); m/z 414 (M+H)+.
실시예 24: 3-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8-일)옥시]-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00132
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(150 mg, 0.29 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 포름산암모늄(147 mg, 2.33 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 블랭킷하였고, 10% 차콜 상 팔라듐(10 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 14O℃로 총 55분 동안 가열하였고, 그 후 100 mg의 포름산암모늄 및 10 mg의 촉매를 첨가하였으며, 현탁액을 추가 1시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과 제거하고, 휘발물을 진공 제거하여, 조 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 이 잔류물을 물(+ 0.2% TFA) 중 5-95% 아세토니트릴로 용출하는 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 발포체(95 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.12-2.19 (1H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.88-3.91 (4H, m), 4.01 (3H, m), 4.42 (2H, t), 5.15-5.17 (1H, m), 6.61 (5H, d), 6.78-6.79 (1H, m), 6.80 (IH3 1), 7.02 (IH5 d), 7.33-7.36 (2H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.85 (1H, d), 10.58 (1H, s); m/z 479 (M+H)+.
3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 25: 3-{[1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-[(2,2,3- 트리메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3- 벤족사진 -7-일) 옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00133
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.25 g, 0.82 mmol), 7-플루오로-2,2,3-트리메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온(172 mg, 0.82 mmol) 및 탄산칼륨(226 mg, 1.64 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 감소시켰고, 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜, 갈색 오일을 수득하였고, 이를 DCM 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(122 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 1.56 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.53 (sextet, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.56 (s, 1H); m/z 495 (M+H)+
하기 화합물들을 유사한 방식으로 적절한 페놀 및 방향족 불화물로부터 합성하였다.
Figure 112007088180747-PCT00134
Figure 112007088180747-PCT00135
Figure 112007088180747-PCT00136
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드, 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드 및 3-히드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 25b, 25e 및 25h에 사용된 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-히드록시-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(5- 메틸피라진 -2-일)벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00137
10% 차콜 상 팔라듐(700 mg)을 에탄올(125 mL) 중의 3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(7.0 g, 17.2 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 에탄올을 진공 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸로 재결정화하여, 목적 화합물(4.22 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.3 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H) 및 9.5 (s, 1H). m/z 318 (M+H)+.
3-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(5- 메틸피라진 -2-일)-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00138
염화옥살릴(2.1 mL, 24.0 mmol)을 DCM(100 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(6.32 g, 20.0 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 DCM(25 mL)에서 취하여, DCM(100 mL) 중의 2-아미노-5-메틸피라진 (2.29 g, 21.0 mmol) 및 피리딘(1.94 mL, 24.0 mmol)의 교반 혼합물에 5℃-10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, DCM을 진공 증발시켰다. 잔류물을 물(50 mL) 및 아세트산에틸(150 mL) 간에 분획화하였고, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(7.0 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H) 및 9.5 (s, 1H). m/z 408 (M+H)+.
2-아미노-5-메틸피라진의 제조가 문헌[Tetrahedron Lett. 2002, 9287]에 기 재되어 있다.
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 25g에 사용된 3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-히드록시-N-(5- 메틸피라진 -2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00139
10% 차콜 상 팔라듐(500 mg)을 에탄올(50 mL) 및 THF(100 mL) 중의 N-(5-메틸피라진-2-일)-3-[(페닐메틸)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(5.0 g, 12.34 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트
Figure 112007088180747-PCT00140
를 통해 여과하였고, 용매를 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸로 결정화하여, 목적 물질(3.6 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.0 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.75-3.95 (m, 4H), 5.1 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.8 (s, 1H); m/z 316 (M+H)+.
N-(5- 메틸피라진 -2-일)-3-[( 페닐메틸 ) 옥시 -5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00141
염화옥살릴(1.9 mL, 22.2 mmol) 및 DMF(1 소적)를 DCM(100 mL) 중의 3-[(페닐메틸)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산(5.8 g, 18.5 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 DCM(25 mL)에 재용해시키고, DCM(100 mL) 중의 2-아미노-5-메틸피라진 (2.22 g, 20.35 mmol) 및 피리딘(1.81 mL, 22.2 mmol)의 교반 혼합물에 5℃-1O℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, DCM를 진공 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 물(50 mL) 및 아세트산에틸(125 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 60% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 물질(5.1 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.1-2.2 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.8-3.95 (m, 4H), 4.9 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); m/z 406 (M+H)+.
3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ]벤조산
Figure 112007088180747-PCT00142
물(50 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (3.78 g; 90.0 mmol)의 용액을 THF(100 mL) 중의 메틸 3-[(페닐메틸)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(10.0 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF를 진공 제거하였고, 수성 잔류물을 1 M 염산(90.0 mL)으로 처리한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 농축하여, 목적 물질(9.00 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.0-2.2 (m, 2H), 3.7-3.95 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25-7.4 (m, 6H); m/z 315 (M+H)+.
메틸 3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00143
부티로니트릴(250 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(18.8 g, 72.75 mmol), (3R)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트(18.5 g, 76.4 mmol) 및 탄산칼륨(20.08 g, 145.5 mmol)의 혼합물을 130℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기물을 물(40 mL), 0.5 M 수산화나트륨 용액(40 mL), 식염수(40 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 오일(20.1 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.08-2.26 (m, 2H), 3.78-4.01 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.92-4.96 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H); m/z 327 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트 및 (3R)-테트라히드로푸란-3-일 4-메틸벤젠술포네이트의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 25i에 사용된 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 옥시 }-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00144
요오도트리메틸실란(5.61 mL, 39.39 mmol)을 아세토니트릴(25 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(2.5 g, 7.88 mmol)에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 메탄올(15 mL)을 첨가하였고, 1시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨의 포화 용액(10 mL)을 첨가하였고, 추가 20분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 제거하였고, 수성 잔류물을 아세트산에틸(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기물을 물(100 mL), 식염수(100 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜, 목적 화합물을 백색 고체(2.03 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.44-3.59 (m, 2H), 4.50 (sextet, 1H), 4.87 (t, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.89 (s, 1H); m/z 304 (M+H)+
방향족 불화물의 제조가 하기에 기재되어 있다:
7- 플루오로 -2,2,3- 트리메틸 -2,3- 디히드로 -4H-1,3- 벤족사진 -4-온
Figure 112007088180747-PCT00145
수소화나트륨(오일 중 60% 분산액)(112 mg, 2.82 mmol)을 THF(10 mL) 중의 7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온(0.5 g, 2.56 mmol)의 용액에 O℃에서 아르곤 하에 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 요오드화메틸(0.18 mL, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 얼음/물(50 mL)에 붓고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 용매를 진공 제거하여, 황색 오일을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 30-60% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 오일(0.36 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.65 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H); m/z 210 (M+H)+
7- 플루오로 -2,2-디메틸-2,3- 디히드로 -4H-1,3- 벤족사진 -4-온
Figure 112007088180747-PCT00146
피리디듐 톨루엔-4-술포네이트(49 mg, 0.19 mmol)을 2,2-디메톡시프로판 (5 mL) 중의 4-플루오로-2-히드록시벤즈아미드(0.3 g, 1.93 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 83℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 감소시키고, 아세트산에틸(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10% 탄산칼륨 용액(2 x 20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜, 백색 고체를 수득하였다. 물질을 이소헥산 중 40-70% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 고체(0.26 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.68 (s, 6H), 6.51 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.95 (t, 1H)
4- 플루오로 -2- 히드록시벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00147
DMF(2 소적)를 THF(35 mL) 중의 4-플루오로살리실산(5 g, 32.0 mmol) 및 염화옥살릴(7.11 mL, 80.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 진공 감소시켰다. 잔류물을 THF(20 mL)에 용해시키고, 농축 수산화암모늄 용액(30 mL)에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, THF를 진공 제거하였다. 잔류물을 산성화하고, 백색 고체를 여과 제거하였다. 고체를 아세트산에틸(80 mL)에 용해시키고, 용액을 물(50 mL), 포화 탄산수소나트륨 용 액(50 mL)으로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜, 목적 화합물을 황색 고체(2.4 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 6.70-6.76 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 13.50 (s, 1H); m/z 154 (M-H)-
7- 플루오로 -3- 메틸 -2,3- 디히드로 -4H-1,3- 벤족사진 -4-온
Figure 112007088180747-PCT00148
포름알데히드(37% 수용액)(2 mL) 및 포름산(2 mL) 중의 4-플루오로-2-히드록시-N-메틸-벤즈아미드(0.3 g, 1.77 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류한 후, 얼음에 부었다. 혼합물을 탄산나트륨으로 중화하고, 클로로포름(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜 백색 고체를 수득하였고, 이를 이소헥산 중 10-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 고체(0.24 g)를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.12 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.84 (td, 1H), 7.98 (dd, 1H)
4- 플루오로 -2-히드록시-N- 메틸벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00149
DMF(2 소적)를 THF(15 mL) 중의 4-플루오로살리실산(2 g, 12.8 mmol) 및 염화옥살릴(2.85 mL, 32.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 진공 감소시켰다. 잔류물을 THF(10 mL)에 용해시키고, THF(32 mL) 중의 2 M 메틸아민에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였고, THF를 진공 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(80 mL) 및 물(80 mL) 간에 분획화하였다. 수성층을 아세트산에틸(80 mL)로 추가 추출하였고, 조합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜 백색 고체를 수득하였다. 물질을 이소헥산 중 5-40% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 백색 고체(1.43 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.04 (d, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.58 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 12.72 (s, 1H); m/z 170 (M+H)+
7- 플루오로 -2,2-디메틸-3-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-2,3- 디히드로 -4H-1,3- 벤족사진 -4-온
Figure 112007088180747-PCT00150
수소화나트륨(오일 중 60% 분산액)(45 mg, 1.13 mmol)을 THF(4 mL) 중의 7-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온(0.2 g, 1.02 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 첨가한 후, 실온으로 가온하고, 클로로메틸메틸 에테르(0.086 mL, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 얼음/물(50 mL)에 부었고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 용매를 진공 제거하였다. 조 오일을 이소헥산 중 10-50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 백색 고체(0.13 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.66 (s, 6H), 3.31 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H).
실시예 26: 3-[(2,2-디메틸-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3- 벤족사진 -7-일) 옥시 ]-N-(5- 메틸피라진 -2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00151
트리플루오로아세트산(1 mL)을 3-({2,2-디메틸-3-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일}옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(54 mg, 0.1 mmol)에 첨가하였고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. DCM를 첨가하였고, 용매를 진공 제거하였다. 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 물(50 mL), 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켰다. 조 오일을 아세트산에틸 중 0-2.5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(14 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.58 (s, 6H), 2.07 -2.25 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.83-3.97 (m, 4H), 4.93-4.93 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.62-6.64 (m, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); m/z 491 (M+H)+
하기 화합물을 유사한 방식으로 3-({2,2-디메틸-3-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일}옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라 히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드로부터 합성하였다.
Figure 112007088180747-PCT00152
3-({2,2-디메틸-3-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일}옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드 및 3-({2,2-디메틸-3-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일}옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 27: 3-[(2- 메틸 -1,1- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제핀 -7-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00153
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(0.18 g, 0.57 mmol), N-(2-{[(1,1-디메틸에 틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,4-디플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드(208 mg, 0.57 mmol) 및 탄산칼륨(157 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 90분 동안, 또한 15O℃에서 추가 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 감소시켰고, 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 30-80% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 백색 발포체(22 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.27 (d, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.54-4.58 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.50 (s, 1H); m/z 529 (M+H)+
하기 화합물을 유사한 방식으로 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드 및 N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드로부터 합성하였다.
Figure 112007088180747-PCT00154
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 상기 기재되었다
N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,4-디플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드의 제조 하기에 기재되어 있다.
N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-2,4- 디플루오로 -N- 메틸벤젠술폰아미드
Figure 112007088180747-PCT00155
DCM(2 mL) 중의 2,4-디플루오로벤젠술포닐 염화물(1 g, 4.70 mmol)을 DCM(65 mL) 및 10% 수산화나트륨 용액(65 mL) 중의 (2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)메틸아민(980 mg, 5.17 mmol)의 용액에 O℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고, 20시간 동안 교반하였다. DCM 층을 분리하였고, 수성상을 DCM(2 x 50 mL)으로 재추출하였다. 조합된 유기물을 식염수로 세정하였고(80 mL), 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜 목적 화합물을 무색 오일(0.7 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 1H)
N-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드를 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007088180747-PCT00156
(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)메틸아민의 제조가 이전에 기재되어 있다.
2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에탄아민을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007088180747-PCT00157
실시예 28: 3-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-5-[(3- 메틸 -4-옥소-3,4-디 히 드로-2H-1,3- 벤족사진 -7-일) 옥시 ]-N-1H- 피라졸 -3- 일벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00158
트리플루오로아세트산(2 mL)을 DCM(12 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-[({3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(190 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였고, DCM(20 mL)를 첨가하였으며, 혼합물을 물(20 mL), 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜 목적 화합물을 백색 고체(54 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.47-3.63 (m, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); m/z 453 (M+H)+
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112007088180747-PCT00159
1,1-디메틸에틸 3-[({3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기에 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-[({3-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-5-[(3- 메틸 - 4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3- 벤족사진 -7-일) 옥시 ] 페닐 }카르보닐)아미노]-1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트
Figure 112007088180747-PCT00160
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.13 mL, 0.97 mmol)을 DCM(10 mL) 중의 3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]벤조산(0.25 g, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였고, 1시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(0.18 g, 0.97 mmol) 및 피리딘(0.11 mL, 1.29 mmol)을 차례로 첨가하였고, 반응물을 추가 45분 동안 교반한 후, 진공 감소시켰고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL) 간에 분획화하였다. 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 추가 추출하였고, 조합된 유기물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켰다. 조 오일을 이소헥산 중 40-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 금색 오일(0.19 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3):,1.32 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 3.10 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.48-3.60 (m, 2H), 4.56-4.60 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.07-7.08 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 551 (M-H)-
1,1-디메틸에틸 3-[({3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 3-[({3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007088180747-PCT00161
1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기에 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트
Figure 112007088180747-PCT00162
1H-피라졸-3-아민(428 mg, 5.15 mmol)을 DMF(5 mL)에 O℃에서 용해시키고, 수소화나트륨(206 mg, 5.15 mmol)으로 처리한 후, 추가 30분 동안 교반하였다. 이 어서, 가온한 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.12 g, 5.15 mmol)를 주사기를 통해 5분 동안 천천히 첨가하였고, 반응물을 실온으로 가온하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨(50 mL) 및 아세트산에틸(100 mL)에 취하였다. 유기층을 분리한 후, 건조시켰고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1:1 아세트산에틸:헥산 → 순 아세트산에틸로 용출)에 의해 정제하여, 표제 화합물(117 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 4.00 (br. s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]벤조산의 제조가 하기에 기재되어 있다:
3-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-5-[(3- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3-벤족사진-7-일) 옥시 ]벤조산
Figure 112007088180747-PCT00163
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산(175 mg, 0.77 mmol), 7-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온(141 mg, 0.77 mmol) 및 탄산칼륨(321 mg, 2.32 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 16O℃에서 16시간 동안 교반한 후, 진공 감소시켰고, 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 세정하였고, 수성층을 1 M 시트르산으로 산성화하였으며, 아세트산에틸(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜 목적 화합물을 갈색 오일(0.24 g)로서 수득하였다.
m/z 453 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }벤조산
Figure 112007088180747-PCT00164
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(25.2 g 79.7 mmol)을 에탄올(200 mL)에 용해시키고, 반응물을 아르곤으로 블랭킷하였다. 10 % 차콜 상 팔라듐(2.0 g)을 첨가하였고, 반응 용기를 수소 기체로 2회 플러슁하였고, 수소 분위기 하에서 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하였고 휘발물을 진공 제거하여 생성물을 점성 검으로서 수득하였고, 이를 방치하여 천천히 결정화하였다(17.3 g).
1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 9.70 (s, 1H), 12.77 (s, 1H); m/z 225 (M-H)-
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산의 제조가 이전에 기재되어 있다.
3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산의 제조가 하기에 기재되어 있다.
3-[(3- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3- 벤족사진 -7-일) 옥시 ]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ]벤조산
Figure 112007088180747-PCT00165
물(2.5 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (13 mg, 0.3 mmol)을 THF(5 mL) 중의 메틸 3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(0.12 g, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. THF를 진공 제거하였고, 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 세정하여, 임의의 불순물을 제거하였다. 수성층을 산성화하고, 아세트산에틸(2 x 50 mL)로 추출하였으며, 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 용매를 진공 제거하여, 목적 화합물을 백색 고체(110 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.13-2.30 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.89-4.04 (m, 4H), 4.94-5.00 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.95 (d, 1H); m/z 386 (M+H)+
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]벤조산을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007088180747-PCT00166
메틸 3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트의 제조가 하기에 기재되어 있다.
메틸 3-[(3- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3- 벤족사진 -7-일) 옥시 ]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00167
아세토니트릴(5 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(184 mg, 0.77 mmol), 7-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족 사진-4-온(140 mg, 0.77 mmol) 및 탄산칼륨(214 mg, 1.54 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 10시간 동안 교반한 후, 진공 감소시켰고, 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였다. 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켰고, 조 오일을 이소헥산 중 30% - 80% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 무색 오일(0.12 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.10-2.29 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.87 -4.03 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.94-4.98 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.93 (d, 1H); m/z 400 (M+H)+
메틸 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]벤조에이트를 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007088180747-PCT00168
메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트의 제조가 하기에 기재되어 있다.
메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00169
10% 카본상 팔라듐(1.2 g)을 에탄올(80 mL) 및 THF(80 mL) 중의 메틸 3-[(페닐메틸)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(12 g, 36.54 mmol)의 혼합물에 아르곤 충전 플라스크에서 첨가하였다. 플라스크를 배기하였고, 분위기를 수소로 치환하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하였고, 셀라이트
Figure 112007088180747-PCT00170
를 통해 여과하였으며, 용매를 진공 제거하여, 목적 화합물을 백색 고체(8.41 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.11-2.31 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94-4.10 (m, 4H), 4.98- 5.01 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H); m/z 237 (M-H)-
메틸 3-[(페닐메틸)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 29: 3-[(3- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3- 벤족사진 -7-일) 옥시 ]-N-(5-메 틸피라 진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00171
탄산세슘(489 mg, 1.5 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(157 mg, 0.5 mmol) 및 7-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온(100 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였고, 교반 혼합물을 16O℃에서 마이크로파 반응기에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 및 압력으로 냉각시켰고, 아세토니트릴을 진공 제거하였으며, 잔류물을 물(25 mL) 및 아세트산에틸(50 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였고, 이를 에테르로 재결정화하여, 목적 물질(53 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.1-2.2 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z 477 (M+H)+.
7-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로-4H-1,3-벤족사진-4-온 및 3-히드록시-N-(5- 메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 30: 3-[(9- 클로로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제 핀-8- 일옥시 ]-N-(5- 메틸피라진 -2-일_-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00172
탄산세슘(489 mg, 1.5 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(157 mg, 0.5 mmol) 및 9-클로로-8-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온(200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였고, 교반 혼합물을 160℃에서 마이크로파 반응기에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 및 압력으로 냉각시켰고, 아세토니트릴을 진공 제거하였으며, 잔류물을 물(25 mL) 및 아세트산에틸(50 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 물질(59 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.1-2.2 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z 525 (M+H)+.
3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드 및 9-클로로-8-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 31: N-(5- 메틸피라진 -2-일)-3-[(1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -6-일) 옥시 ]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00173
탄산세슘(812 mg, 2.50 mmol)을 NMP(9 mL) 중의 3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드(262 mg, 0.83 mmol), 6- 브로모-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(226 mg, 1.0 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (158 mg, 0.83 mmol) 및 2,2,6,6 테트라메틸-3,5-헵탄디온 (0.7 mL, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였고, 교반 혼합물을 160℃에서 마이크로파 반응기에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 필터 패드를 DCM 및 메탄올로 철저히 세정하였다. 여액을 진공 농축하였고, 물(20 mL)을 잔류물에 첨가하였으 며, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 50 mL). 조합된 유기상을 물(2 x 10 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켰다. 조 생성물 DCM 중 0-5% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물 백색 고체(190 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.17 (1H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.94-3.02 (2H, m), 3.49-3.59 (2H, m), 3.90-4.01 (4H, m), 5.00 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.26 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.54 (1H, s); m/z 461 (M+H)+, 459 (M-H)-
3-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 32: 3-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8-일)옥시]-N-1H- 피라졸 -3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00174
1,1-디메틸에틸 3-[({3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로- 1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(107 mg, 0.17 mmol)를 에탄올(4 mL)에 용해시켰고, 포름산암모늄(125 mg, 1.7 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 블랭킷하였고, 10% 차콜 상 팔라듐(30 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃로 15분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였고, 에탄올로 잘 세정하여, 진공 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 중 0-10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 백색 발포체(60 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.12-2.29 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.57-3.60 (2H, m), 3.88-4.02 (5H, m), 4.41 (2H, t), 4.99 (1H, m), 6.58 (1H, d), 6.70-6.75 (1H, m), 6.76-6.79 (1H, m), 6.81 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.85 (1H, d), 9.23 (1H, s); m/z 465 (M+H)+, 463 (M-H)-
1,1-디메틸에틸 3-[({3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-l,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기에 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-[({3-[(9- 클로로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-l,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시] 페닐 }카르보닐)아미노]-1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트
Figure 112007088180747-PCT00175
1-클로로-N,N-2-트리메틸프로페닐아민(0.09 mL, 0.37 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조산(145 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 30-40분 동안 교반하였다. 피리딘(0.055 mL, 0.67 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(123 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발시켰고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 20 mL), 1 N 염산(20 mL), 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켰다. 조 생성물 DCM 중 0-5% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 담황색 오일(107 mg)로서 수득하였다.
m/z 611 (M-H)-
1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 이전에 기재되어 있다.
3-[(9- 클로로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥 시 ]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ]벤조산
Figure 112007088180747-PCT00176
1 M 수산화나트륨 용액(0.7 mL)을 THF(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(310 mg, 0.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2 - 3시간 동안 교반하였고, 용매를 진공 제거하였고, 여과하였다. 수성 혼합물을 2 M 염산을 이용하여 산성화하였고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 진공 농축하여, 목적 화합물을 담황색 유리질 검(296 mg)으로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.12-2.26 (m 2H), 3.25 (s, 3H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.90-4.03 (m, 4H), 4.55 (t, 2H), 4.96-4.99 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H), 7.35-7.36 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H); m/z 434 (M+H)+, 432 (M-H)-
메틸 3-[(9- 클로로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1.4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3- 일옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00177
아세토니트릴(10 mL) 중의 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드(647 mg, 1.78 mmol)의 용액을 탄산칼륨(492 mg, 3.56 mmol) 및 메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트(424 mg, 1.78 mmol)와 함께 160℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 물(15 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 층을 분리하였으며, 수성상 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 20 mL). 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하였고(10 mL), 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를이소헥산 중 40-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 투명 오일(200 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.12-2.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90-4.03 (m, 4H), 4.55 (t, 2H), 4.96-4.98 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.24-7.24 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.69 (d, 1H); m/z 448 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤조에이트 및 N-(2- {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 33: 3-[(2- 메틸 -1,1- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제핀 -7-일) 옥시 ]-5-{[(1S)- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-1H- 피라졸 -3- 일벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00178
트리플루오로아세트산(1 mL)을 DCM(8 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-{[(3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였고, DCM(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(20 mL), 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 목적 화합물을 백색 발포체(31 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.71-3.73 (m, 2H), 4.17 -4.22 (m, 2H), 4.57 -4.65 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); m/z 503 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-{[(3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기에 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-{[(3-[(2- 메틸 -1,1- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제핀 -7-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 } 페닐 )카르보닐]아미노}-1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트
Figure 112007088180747-PCT00179
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.13 mL, 1.01 mmol)을 DCM(8 mL) 중의 3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산(0.22 g, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였고, 1시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(231 mg, 1.26 mmol) 및 피리딘(0.1 mL, 1.26 mmol)을 차례로 첨가하였고, 반응물을 반응 완료 시까지 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 감소시켰고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하였다. 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 추가 추출하였고, 조합된 유기물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰 고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 금색 오일을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 25-70% 아세트산에틸, 및 그에 이어 DCM 중 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 오일(50 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 2.81 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.57 -4.61 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.68 (s, 1H); m/z 603 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 상기 기재되었다.
3-[(2- 메틸 -1,1- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제핀 -7-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1-메틸-2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }벤조산
Figure 112007088180747-PCT00180
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산(0.2 g, 0.88 mmol), 7-플루오로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀 1,1-디옥시드(205 mg, 0.88 mmol) 및 탄산칼륨(244 mg, 1.77 mmol)의 혼합 물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 28시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였고, 물(50 mL) 및 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸 층을 분리하여 폐기하였고, 수성층을 산성화하였으며, 아세트산에틸(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공 제거하여, 목적 화합물을 갈색 오일(0.22 g)로서 수득하였고, 이를 하기 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
m/z 436 (M-H)-
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산의 제조가 이전에 기재되어 있다.
7- 플루오로 -2- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제핀 1,1- 디옥시드
Figure 112007088180747-PCT00181
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(700 mg, 17.51 mmol)을 DMF(200 mL) 중의 2,4-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드(2g, 7.96 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였으며, 빙수(200 mL)를 첨가하였으며, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하였고(40 mL), 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 백색 고체를 수득하였고, 이를 이소헥산 중 20-50% 아세트산에틸로 용출하 는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 백색 고체(1.08 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.79 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.82 7.86 (m, 1H); m/z 230 (M-H)-
2,4- 디플루오로 -N-(2-히드록시)-N- 메틸벤젠술폰아미드
Figure 112007088180747-PCT00182
DCM(10 mL) 중의 2,4-디플루오로벤젠술포닐 염화물(4 g, 18.81 mmol)을 DCM(200 mL) 및 10% 수산화나트륨 용액(200 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(1.66 mL, 20.70 mmol)의 용액에 O℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고, 20시간 동안 교반하였다. DCM 층을 분리하였고, 수성층을 DCM(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 조합된 유기물을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 목적 화합물을 무색 오일(4.7 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.98 (t, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.79 (q, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 1H)
실시예 34: 3-[(1,1- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제핀 -7-일)옥시]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 )-N-1H- 피라졸 -3- 일벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00183
트리플루오로아세트산(1 mL)을 DCM(8 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-{[(3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(47 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였고, DCM(20 mL)를 첨가하였으며, 혼합물을 물(20 mL), 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL), 식염수(20 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 목적 화합물을 백색 발포체(39 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.29 (d, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.48-3.63 (m, 4H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.54-4.63 (m, 1H), 5.56 (t, 1H), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.52 (s, 1H); m/z 489 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-{[(3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기에 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-{[(3-[(1,1- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제 핀-7-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 } 페닐 )카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1- 카르복실레이트
Figure 112007088180747-PCT00184
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.1 mL, 0.74 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산(0.21 g, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였고, 1시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(137 mg, 0.74 mmol) 및 피리딘(0.08 mL, 0.99 mmol)을 차례로 첨가하였고, 반응물을 추가 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 감소시켰고 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하였다. 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 재추출하였고, 조합된 유기물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 금색 오일을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 30-60% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 무색 오일을 수득하였다. 오일을 아세트산에틸(30 mL)에 용해시켰고, 1 M 염산으로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 목적 화합물을 무색 오일(47 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.34 (d, 3H), 1.59 (s, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.64-4.72 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.55 (s, 1H); m/z 589 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 이전에 기재되어 있다.
3-[(1,1- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제핀 -7-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1-메틸-2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }벤조산
Figure 112007088180747-PCT00185
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산(0.17 g, 0.75 mmol), 7-플루오로-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀 1,1-디옥시드(164 mg, 0.75 mmol) 및 탄산칼륨(208 mg, 1.50 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 6시간 동안 교반한 후, 140℃에서 5시간 동안 교반하였으며, 마지막으로 160℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였고, 물(50 mL) 및 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸 층을 분리하여 폐기하였고, 수성층을 산성화하였으며, 아세트산에틸(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조 합된 유기물을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공 제거하여, 목적 화합물을 갈색 발포체(0.21 g)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산의 제조가 이전에 기재되어 있다.
7- 플루오로 -3,4- 디히드로 -2H-5,1,2- 벤족사티아제핀 1,1- 디옥시드
Figure 112007088180747-PCT00186
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(260 mg, 6.49 mmol)을 DMF(100 mL) 중의 2,4-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드(0.7 g, 2.95 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였고, 빙수(200 mL)를 첨가하였으며, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고(40 mL), 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 백색 고체를 수득하였고, 이를 20-70% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 백색 고체(0.18 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.65-3.70 (m, 2H), 4.25-4.27 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H); m/z 216 (M-H)-
2,4- 디플루오로 -N-(2- 히드록시에틸 ) 벤젠술폰아미드
Figure 112007088180747-PCT00187
DCM(10 mL) 중의 2,4-디플루오로벤젠술포닐 염화물(4 g, 18.81 mmol)을 DCM(200 mL) 및 10% 수산화나트륨 용액(200 mL) 중의 에탄올아민(1.25 mL, 20.70 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고, 20시간 동안 교반하였다. DCM 층을 분리하였고, 수성층을 DCM(2 x 50 mL)으로 재추출한 후, 조합된 유기물을 폐기하였다. 수성층을 산성화하였고, DCM(4 x 100 mL)으로 추출하였으며, 조합된 유기물을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 목적 화합물을 백색 고체(0.7 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.75 (s, 1H), 3.17 (q, 2H), 3.72-3.73 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 1H); m/z 236 (M-H)-
실시예 35: 3-[(5,5- 디옥시도 -3.4- 디히드로 -2H-1.5- 벤족사티에핀 -8-일) 옥시 -5-{[(1S)-1-메틸-2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00188
아세토니트릴(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(0.15 g, 0.47 mmol), 8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀 5,5-디옥시드(103 mg, 0.47 mmol) 및 탄산칼륨(131 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 감소시켰고, 아세트산에틸(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하였다. 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 재추출하였고, 조합된 유기물을 물(50 mL), 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 금색 오일을 수득하였다. 오일을 이소헥산 중 40-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 백색 발포체(84 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.34 (d, 3H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 2H), 4.24-4.27 (m, 2H), 4.58-4.65 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); m/z 514 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀 5,5-디옥시드의 제조가 하기에 기재되어 있다.
8- 플루오로 -3,4- 디히드로 -2H-1,5- 벤족사티에핀 5,5- 디옥시드
Figure 112007088180747-PCT00189
메타-클로로퍼벤조산(50-55%)(514 mg, 1.49 mmol)을 DCM(10 mL) 중의 8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀(110 mg, 0.6 mmol) 및 황산마그네슘(1 스패튤라)의 혼합물에 첨가하였고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 조합된 유기물을 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL), 식염수(40 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 백색 고체를 수득하였고, 이를 이소헥산 중 0-10% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 무색 오일을 수득하였다. 오일을 유기물에 재용해시켰고, 2 M 수산화나트륨 용액(40 mL)으로 세정하고, 진공 농축하여, 목적 화합물을 백색 고체(100 mg)를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.41-2.46 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H)
8- 플루오로 -3,4- 디히드로 -2H-1,5- 벤족사티에핀
Figure 112007088180747-PCT00190
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(177 mg, 4.42 mmol)을 DMF(40 mL) 중의 3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로판-1-올(0.41 g, 2.01 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였고, 빙수(200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였고, 유기물을 식염수로 세정하였고(40 mL), 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 백색 고체를 수득하였고, 이를 이소헥산 중 0-10% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 무색 오일(110 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.22-2.29 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 4.20-4.23 (m, 2H), 6.64-6.77 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H); m/z 185 (M+H)+
3-[(2,4- 디플루오로페닐 ) 티오 ]프로판-1-올
Figure 112007088180747-PCT00191
1 M 염산(10 mL)을 메탄올(10 mL) 중의 2-({3-[(2,4-디플루오로페닐)티오]프로필}옥시)테트라히드로-2H-피란(610 mg, 2.12 mmol)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 제거하였고, 잔류물을 pH 6으로 조정한 후, 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고, 진공 감소시켜, 목적 화합물을 무색 오일(410 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.38 (t, 1H), 1.83 (quintet, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.77 (q, 2H), 6.81-6.87 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H)
2-({3-[(2,4- 디플루오로페닐 ) 티오 ]프로필} 옥시 ) 테트라히드로 -2H-피란
Figure 112007088180747-PCT00192
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(120 mg, 3.01 mmol)을 THF(10 mL) 중의 2,4-디플루오로티오페놀 (0.4 g, 2.74 mmol)의 용액에 O℃에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고, 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란(672 mg, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 빙수(50 mL)에 부었고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기물을 식염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공 제거하여, 황색 오일을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 0-10% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 무색 오일(610 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.49-1.61 (m, 4H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 2H), 4.55-4.56 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H)
실시예 36: 3-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5-테 트 라히드로-1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미 드
Figure 112007088180747-PCT00193
염화옥살릴(0.17 mL, 1.94 mmol) 및 DMF(1 소적)을 DCM(15 mL) 중의 3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤조산(625 mg, 1.56 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 DCM(5 mL) 중의 2-아미노-5-메틸피라진 (255 mg, 2.34 mmol) 및 피리딘(0.64 mL, 7.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 6O℃에서 마이크로파 반응기에서 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 및 압력으로 냉각시켰고, DCM을 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸(50 mL) 및 1 N 시트르산(25 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 1 N 시트르산(25 mL), 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(352 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); m/z 493 (M+H)+
하기 화합물들을 적절한 아미노헤테로사이클을 이용하여 유사 방법으로 제조하였다.
Figure 112007088180747-PCT00194
* 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 이 반응에 사용하였고, 단리된 물질을 메탄올(2 mL)에 용해시켰으며, 14O℃에서 마이크로파 반응기에서 30분 동안 가열하여, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해, 목적 화합물을 수득하였다.
2-아미노-5-메틸피라진 및 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 이전에 기재되어 있다.
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤조산의 제조가 하기에 기재되어 있다.
3-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]벤조산
Figure 112007088180747-PCT00195
물(25 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (977 mg, 23.25 mmol)을 THF(25 mL) 중의 메틸 3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤조에이트(1.93 g, 4.65 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF를 진공 증발시켰고, 수성 잔류물을 셀라이트
Figure 112007088180747-PCT00196
를 통해 여과하였고, 여액을 1 N 염산(23.25 mL)으로 처리한 후, 아세트산에틸(3 x 25 mL)로 추출하였으며, 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하였고(25 mL), 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켜, 목적 화합물(1.82 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.4 (t, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (d, 1H); m/z 402 (M+H)+
메틸 3-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00197
DIAD(1.18 mL, 6.0 mmol)을 THF(50 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤조에이트(1.72 g, 5.0 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.62 g, 10.0 mmol)의 교반 용액에 0℃-5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, (R)-1-메톡시-2-프로파놀 (675 mg, 7.5 mmol)로 처리하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 에테르(25 mL) 중 슬러리화하였고, 여과하였으며, 여액을 진공 증발시켜, 소량으로 존재하는 오염 물질인 트리페닐포스핀과 함께 목적 화합물(2.41 g)을 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.8 (d, 1H); m/z 416 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 - 8-일) 옥시 ) 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00198
메탄올(190 mL) 중의 메틸 3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(8.8 g, 18.8 mmol) 및 포름산암모늄(11.87 g, 188 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 두었고, 10% 차콜 상 팔라듐(880 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였고, 실온으로 냉각시켰으며, 셀라이트
Figure 112007088180747-PCT00199
를 통해 여과하였고, 메탄올로 세정하였으며, 여액을 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 물(150 mL) 및 아세트산에틸(200 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸 및 메탄올로 차례로 용출하는 염기 알루미나 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체를 수득하였고, 이를 아세트산에틸 및 이소헥산으로 결정화하여, 목적 화합물(3.25 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.6 (dd, 1H), 6.75 (dt, 1H), 7.8 (t, 1H); m/z 344 (M+H)+
메틸 3-[(9- 클로로 -4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8- 일) 옥시 ]-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112007088180747-PCT00200
탄산세슘(41.2 g, 126.4 mmol)을 아세토니트릴(210 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(10.9 g, 42.25 mmol) 및 3-클로로-2,4-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드(11.6 g, 46.4 mmol)의 용액에 첨가하였고, 교반 혼합물을 160℃에서 마이크로파 반응기에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 및 압력으로 냉각시켰고, 아세토니트릴을 진공 증발시켰으며, 잔류물을 물(500 mL) 및 아세트산에틸(300 mL) 간에 분획화하였다. 혼합물을 pH 2로 조정하였고, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜, 잔류물(다량의 산 함유)을 수득하였다. 혼합물을 메탄올(120 mL) 중의 염화티오닐(11.7 mL, 160 mmol)의 용액에 -35℃에서 첨가하였고, 용액을 -35℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸(250 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(175 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(3 x 75 mL), 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합 물(8.8 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.15 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.4 (d, 1H), 7.6, (d, 1H); m/z 468 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트 및 3-클로로-2,4-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 37: 3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤 족사 제핀-8-일) 옥시 ]-N-1H- 피라졸 -3- 일벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00201
메탄올(2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-[({3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(42 mg, 0.08 mmol)의 용액을 14O℃에서 마이크로파 반응기에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 실온 및 압력으로 냉각시켰고, 메탄올을 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물(13 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.7 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 9.4 (s, 1H); m/z 437 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-[({3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기에 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-[({3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트 라히드로-1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ] 페닐 }카르보닐)아미노]-1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트
Figure 112007088180747-PCT00202
DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)을 DMF(2 mL) 중의 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤조산(185 mg, 0.5 mmol), 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(110 mg, 0.6 mmol) 및 HATU(247 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 부었고, 아세트산에틸로 추출하였으며(3 x 15 mL), 조합된 유기 추출물을 1 N 시트르산, 포화 탄산수소나트륨, 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 60% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(32 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 1.55 (s, 9H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); m/z 535 (M-H)-
3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]벤조산
Figure 112007088180747-PCT00203
탄산세슘(1.96 g; 6.0 mmol)을 DMA(5 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤조에이트(686 mg, 2.0 mmol) 및 2-요오도프로판 (0.4 mL; 4.0 mmol)의 용액에 첨가하였고, 교반 혼합물을 14O℃에서 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 가열하였다. 부가적 2-요오도프로판 (0.4 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 추가 1시간 동안 가열하였다. 혼합물 을 실온 및 압력으로 냉각시켰고, DMA를 진공 증발시켜, 잔류물을 1 N 염산(12.0 mL) 함유의 물(50 mL) 및 아세트산에틸(100 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(20 mL) 중의 염화티오닐(0.73 mL, 10 mmol)의 용액에 -35℃에서 첨가하였고, 용액을 -35℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸(25 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(15 mL) 간에 분획화하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(3 x 5 mL), 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 메틸 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤조에이트(m/z 386 (M+H)+) 및 1-메틸에틸 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤조에이트(m/z 414 (M+H)+)(650 mg)의 분리불가능한 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 THF(20 mL)에 용해시키고, 물(20 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(346 mg, 8.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF를 진공 증발시켰고, 수성 잔류물을 1 N 염산(14.0 mL)으로 처리하고, 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 25 mL), 조합된 유기 추출물 식염수로 세정하였고(25 mL), 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 및 이소헥산으로 결정화하 여, 목적 물질(430 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 3.1 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 13.1 (s, 1H); m/z 372 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤조에이트의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 38: 3-{[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 옥시 )-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5-테 트 라히드로-1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00204
요오드화트리메틸실릴(0.35 mL, 2.4 mmol)을 아세토니트릴(10 mL) 중의 3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(236 mg, 0.48 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(25 mL)에 부었고, 아세토니트릴을 진 공 제거하였으며, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 25 mL). 조합된 유기층을 티오황산나트륨 용액, 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸 중 1% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물(107 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 3H), 1.6 (br, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z 479 (M+H)+
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 39: 3-[(2,3-디메틸-4-옥소-3,4- 디히드로 -2H-1,3- 벤족사진 -7-일) 옥 시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 옥시 }-N-(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00205
탄산세슘(489 mg, 1.5 mmol)을 DMA(5 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드(155 mg, 0.5 mmol) 및 8-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온(117 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였고, 교반 혼합물을 160℃에서 마이크로파 반응기에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 및 압력으로 냉각시켰고, DMA를 진공 제거하였으며, 잔류물을 물(25 mL) 및 아세트산에틸(30 mL) 간에 분획화하였다. 혼합물을 pH 2로 조정하였고, 유기층을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물(156 mg)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.5 (d, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.7 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.35 (q, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H); m/z 485 (M+H)+
8-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온의 제조가 하기에 기재되어 있다.
8- 플루오로 -4- 메틸 -3,4- 디히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5(2H)-온
Figure 112007088180747-PCT00206
메탄올 중의 9-클로로-8-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀- 5(2H)-온(1 당량), 10% 차콜 상 팔라듐(0.1 당량) 및 포름산암모늄(10 당량)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시켰고, 셀라이트
Figure 112007088180747-PCT00207
를 통해 여과하였고, 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 및 물 간에 분획화하였고, 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 농축하였으며, 아세트산에틸로 용출하는 알루미나 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 무색 고체를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.6 (dd, 1H), 6.75 (dt, 1H), 7.8(t, 1H); m/z 196 (M+H)+
9-클로로-8-플루오로-4-메틸-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온의 제조가 이전에 기재되어 있다.
3-히드록시-5-{[(1S}-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드의 제조가 하기에 기재되어 있다.
3-히드록시-5-{[(1S}-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 옥시 }-N-(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00208
요오도트리메틸실란(5.51 mL, 38.7 mmol)을 아세토니트릴(25 mL) 중의 3-히 드록시-5-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드(2.5 g, 7.73 mmol)에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 메탄올(15 mL)을 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 포화 티오황산나트륨 용액(10 mL)을 첨가하였고, 20분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 제거하였고, 수성 잔류물을 아세트산에틸(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기물을 물, 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 감소시켜, 황색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM 및 아세트산에틸로 차례로 적정하여, 목적 화합물을 백색 고체(1.44 g)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.46-3.59 (m, 2H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 13.28 (s, 1H); m/z 310 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-2- 메톡시 -(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-N-(3- 메틸 -1.2.4- 티아디아졸 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00209
트리플루오로아세트산(45 mL) 중의 3-{[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-5-{페닐메틸옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드(9.53 g) 및 티오아니 졸(13.9 mL)의 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 진공 제거하였고, 잔류 오일을 아세트산에틸(100 mL) 및 탄산수소나트륨 수용액(300 mL) 간에 분획화하였다. 수성층을 분리하였고, 아세트산에틸로 추출하였고(2 x 100 mL), 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중 50% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(4.5 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.2 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 13.2 (s, 1H). m/z 324 (M+H)+
3-{[(1S)-2- 메톡시 -(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-{ 페닐메틸옥시 }-N-(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸-2-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00210
염화옥살릴(5.24 mL) 및 DMF(1 소적)를 차례로 DCM(260 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(15.8 g)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DCM 및 과량의 염화옥살릴을 진공 제거하였으며, 잔류 오일을 DCM(50 mL)에 용해시켜, DCM(150 mL) 중의 5-아미노-3-메틸-1,2,4 티아디아졸(6.05 g) 및 트리에틸아민(14.6 mL)의 용액에 0-5℃에서 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DCM 및 과량의 트리에틸아민을 진공 제거하였고, 잔류 오일을 아세트산에틸(250 mL) 및 1 M 염산(150 mL) 간에 분획화하였다. 아세트산에틸 층을 분리하였고, 1 M 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 및 식염수로 차례로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸을 용출액으로 한 후, 이소헥산 중 30% 아세트산에틸을 용출액으로 하는 알루미나 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물(9.6 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 10.7 (s, 1H). m/z 414 (M+H)+
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 40: 3-{[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 옥시 }-5-[(4- 메틸 -5-옥소-2,3,4,5-테 트 라히드로-1,4- 벤족사제핀 -8-일) 옥시 ]-N-(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00211
요오드화트리메틸실릴(0.95 mL, 6.7 mmol)을 아세토니트릴(20 mL) 중의 3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드(335 mg, 0.67 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)에 부었고, 아세토니트릴 진공 제거하였으며, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 50 mL). 조합된 유기층을 티오황산나트륨 용액, 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 진공 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 아세트산에틸 및 DCM 중의 2% 메탄올로 차례로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 무색 고체(50 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.85 (d, 1H); m/z 485 (M+H)+
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라 히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 41: 3-[(7- 플루오로 -5,5- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-1,5-벤족사티에핀-8-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00212
아세토니트릴(10 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(634 mg, 2 mmol), 3-[(2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐]디히드로푸란-2(3H)-온(560 mg, 2 mmol) 및 탄산칼륨(552 mg, 4 mmol)을 16O℃에서 2시간 동안 가열한 후, 170℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 물을 반응물 혼합물에 첨가하였고, 상을 분리하였다. 수성상을 아세트산에틸로 추출하였고(3 x 20 mL), 조합된 유기물을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액, 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 스팀 배쓰에서 환류 하에 가열하였다. 잔류 고체를 여과에 의해 제거하였고, 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 DCM 중 10% 메탄올로 용출하는 알루미나 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 투명 발포체(152 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.27 (d, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.45 (d, 1H); m/z 532 (M+H)+, 530 (M-H)-
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드 및 3-[(2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐]디히드로푸란-2(3H)-온의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 42: 3-[(7- 플루오로 -5,5- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-1,5- 벤족사티에핀 -8-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-1H- 피라졸 -3- 일벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00213
아세토니트릴(4 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-{[(3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트(145 mg, 0.5 mmol), 3-[(2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐]디히드로푸란-2(3H)-온(140 mg, 0.5 mmol) 및 탄산칼륨(138 mg, 2 mmol)을 13O℃에서 1시간 동안 가열한 후, 160℃에서 추가 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 물을 반응물에 첨가하였고, 혼합물 및 상을 분리하였다. 수성상을 아세트산에틸로 추출하였고(3 x 20 mL), 조합된 유기물을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액, 식염수로 세정하고, 건조시켰고(MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-10% 메탄올로 용출하는 알루미나 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 백색 고체(58 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.37 -2.44 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.63-4.70 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 9.97 (s, 1H); m/z 506 (M+H)+, 504 (M-H)-
3-[(2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐]디히드로푸란-2(3H)-온의 제조가 이전에 기재되어 있다.
1,1-디메틸에틸 3-{[(3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 하기에 기재되어 있다:
1,1-디메틸에틸 3-{[(3-히드록시-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 } 페닐 )카르보닐]아미노}-1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트
Figure 112007088180747-PCT00214
THF(140 mL) 및 에탄올(140 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 3-[({3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(23 g, 47.8 mmol)의 용액을 배기하였고, 질소(x3)로 퍼징하였다. 10% 카본상 팔라듐(2.3 g; 10% w/w)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 배기하였고, 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 수소 벌룬 하에서 실온에서 교반하였다. 탄소 상의 팔라듐을 규조토를 통해 여과하였고, 여액을 진공 농축하여, 백색 발포체(18 g)를 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H 물 피크에 의해 흐려짐), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.2 (s, br, 1H); m/z 392 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-[({3-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }카르보닐]아미노]-1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트
Figure 112007088180747-PCT00215
DIPEA(28.5 mL, 164 mmol)을 DMF(30 mL) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(20.7 g, 65.6 mmol), HATU(31.2 g, 82.0 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(15.0 g, 82.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(250 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 용액으로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 여액을 진공 농축하였고, 잔류물을 방치하여 결정화하였다. 결정을 이소헥산으로 세정하여, 목적 물질을 황색 결정(23.4 g)으로서 수득하였다.
m/z 482 (M+H)+.
1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 43: 3-[(7- 플루오로 -5,5- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-1,5- 벤족사티에핀 -8-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ] 옥시 )-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00216
아세토니트릴(3 mL) 중의 3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(100 mg, 0.19 mmol)의 용액을 요오드화트리메틸실릴(0.138 mL)로 처리하였고, 실온에서 아르곤 하에서 16시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 용액(30 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다(6 x 30 mL). 조합된 유기 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 여과하고 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM 중 0-50% 메탄올로 용출하는 알루미나 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 화합물을 오렌지색 고체(19 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.46-3.71 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.50 (s, 1H); m/z 518 (M+H)+, 516 (M-H)-
실시예 44: 3-[(5,5- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-1,5- 벤족사티에핀 -8-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-2-히드록시-1- 메틸에틸 ) 옥시 }-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00217
요오도트리메틸실란(0.416 mL, 2.92 mmol)을 아세토니트릴(7 mL) 중의 3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(150 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 메탄올(35 mL)을 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 포화 티오황산나트륨 수용액(30 mL)을 첨가하였고, 반응을 추가 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시켰고, 교반 하에 DCM(40 mL) 중의 20% 메탄올을 첨가함으로써, 생성물을 무기 잔류물로부터 추출하였다. 유기물을 진공 감소시켜, 대략 5 mL의 체적을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중 0-20% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 목적 화합물을 크림 고체(79 mg)로서 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 2.24 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 4.61 (q, 1H), 4.92 (t3 IH), 6.85 (d, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.26 (d, 1H), 11.10 (s, 1H); m/z 500 (M+H)+
3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
실시예 45: 3-[(5,5- 디옥시도 -3.4- 디히드로 -2H-1,5- 벤족사티에핀 -8-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1- 메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }-N-1H- 피라졸 -3- 일벤즈아미드
Figure 112007088180747-PCT00218
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.076 mL, 0.57 mmol)을 DCM(14 mL) 중의 3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산(0.2 g, 0.47 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(0.174 g, 0.95 mmol) 및 피리딘(0.95 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 추가 3시간 동안 실온에서 불활성 분위기 하에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였고, 잔류물을 이소헥산 중 50-100% 아세트산에틸로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 보호되는 물질을 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴에 용해시켰고, 마이크로파 반응기에서 15O℃에서 12분 동안 가열하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 DCM 중 10% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래 피를 수행한 후, 디에틸 에테르로 적정하여, 목적 물질을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.41-2.42 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.59-4.63 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.25 (brs, 1H); m/z 488 (M+H)+
1,1-디메틸에틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조가 이전에 기재되어 있다.
3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산의 제조가 하기에 기재되어 있다.
3-[(5,5- 디옥시도 -3,4- 디히드로 -2H-1,5- 벤족사티에핀 -8-일) 옥시 ]-5-{[(1S)-1-메틸-2-( 메틸옥시 )에틸] 옥시 }벤조산
Figure 112007088180747-PCT00219
아세토니트릴(7.8 mL) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산(0.245 g, 1.08 mmol), 8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀 5,5-디옥시드(235 mg, 1.08 mmol) 및 탄산칼륨(299 mg, 2.17 mmol)의 혼합물을 마 이크로파 반응기에서 160℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 감소시켰고, 잔류물을 분취 HPLC(용출액으로서 물(+0.2% TFA) 중 5-95% 아세토니트릴(+0.2% TFA)을 이용하는 C18 역상)에 의해 정제하여, 목적 화합물을 베이지색 고체(222 mg)를 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.22-2.24 (m, 2H), 3.17 (s. 3H), 3.43-3.58 (m, 4H), 4.03-4.16 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H) 6.90-7.01 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.83 (d, 1H); m/z 421 (M-H)-
3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤조산 및 8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-5,5-디옥시드의 제조가 이전에 기재되어 있다.
생물학
시험:
화학식 (I)의 화합물의 생물학적 효과를 하기 방식으로 시험할 수 있다:
(1) 효소 활성
재조합 인간 췌장 GLK의 효소 활성을 GLK, ATP 및 글루코스를 인큐베이션함으로써 측정할 수 있다. 생성물 형성 속도는, 검정을 G-6-P 데히드로게나제, NADP/NADPH 시스템에 커플링하고 340 nm에서의 광학 밀도의 시간에 따른 선형 증가를 측정함으로써 결정될 수 있다(Matschinsky 등, 1993). 화합물에 의한 GLK의 활성화는 문헌[Brocklehurst 등(Diabetes 2004, 53, 535-541)]에 기재된 바와 같이 GLKRP의 존재 또는 부재 하에서 이 검정을 이용하여 평가할 수 있다.
재조합 GLK 및 GLKRP 의 생성:
인간 GLK 및 GLKRP cDNA를 문헌(Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989)에 기재된 확립된 기술을 이용하여 인간 췌장 및 간 mRNA 각각으로부터 PCR에 의해 수득하였다. PCR 프라이머를 문헌[Tanizawa 등, 1991 및 Bonthron, D.T. 등, 1994 (이후, 문헌(Warner, J.P. 1995)에서 개정됨)]에 기재된 GLK 및 GLKRP cDNA 서열에 따라 설계하였다.
블루스크립트 ( Bluescript ) Ⅱ 벡터 내 클로닝
GLK 및 GLKRP cDNA를 박테리오파지 T3 및 T7 프로모터 서열에 의해 플랭킹되어 있는, 다수의 특징적 제한효소 부위를 포함하는 폴리링커 DNA 단편을 보유하는 colEI-계 복제기점(replicon); 섬유형 파지(filamentous phage)의 복제 기원; 및 앰피실린 약물 내성 마커 유전자를 포함하는, Yanisch-Perron C 등(1985)에 의해 사용된 것과 유사한 재조합 클로닝 벡터 시스템인 pBluescript II(Short 등, 1998)를 사용하여 이. 콜라이(E. coli)에 클로닝하였다.
형질전환
이. 콜라이 형질전환을 일반적으로 전기천공(electroporation)에 의해 수행하였다. 균주 DH5α 또는 BL21(DE3)의 400 ㎖ 배양물을 L-브로쓰에서 0.5의 OD 600까지 생장시키고, 2,000 g에서 원심분리하여 수거하였다. 세포를 빙냉 탈이온수로 2회 세정하고, 1 ㎖의 10% 글리세롤에 재현탁시키고, 분취액(aliquot)으로 -70℃에 저장하였다. 밀리포어(Millipore) V 시리즈TM 막(0.0025 mm 세공 크기)을 사용하여 결찰 혼합물을 탈염하였다. 0.2 cm 전기천공 큐빗(cuvette) 내의 얼음 위에서 40 ㎖의 세포를 1 ㎖의 라이게이션 혼합물 또는 플라스미드 DNA와 10분 동안 인큐베이션한 후, 0.5 kVcm-1, 250 mF에서 진 펄서(Gene Pulser)TM 장치(바이오래드(BioRad))를 사용하여 펄프를 인가하였다. 형질전환체를 10 ㎎/㎖의 테트라시클린 또는 100 ㎎/㎖의 앰피실린으로 보충된 L-아가 상에서 선별하였다.
발현
GLK는 N-말단 메티오닌에 바로 인접한 6-His 태그를 가지는 재조합 단백질을 생성시키는, 이. 콜라이 BL21 세포 내 벡터 pTB375NBSE로부터 발현되었다. 대안적으로, 또 다른 적당한 벡터는 pET21(+)DNA(노바겐(Novagen), 카달로그 번호 697703)이다. 키아겐(Qiagen)(카달로그 번호 30250)으로부터 구입한 니켈-니트릴로트리아세트산 아가로스로 팩킹한 칼럼 상에서 재조합 단백질을 정제하는데 6-His 태그를 사용하였다.
GLKRP는 C-말단 FLAG 태그를 가지는 재조합 단백질을 생성하는, 이. 콜라이 BL21 세포 내 벡터 pFLAG CTC(IBIKodak)로부터 발현되었다. 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)(카달로그 번호 A1205)로부터 구입한 M2 항-FLAG 면역친화 칼럼 상에서의 최종 정제를 위해 DEAE 세파로스 이온 교환 후 FLAG 태그를 사용하여 상기 단백질을 초기 정제하였다.
(2) 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)
경구 글루코스 내성 시험은 실험 전 2주 이상 동안 고지방 식사(45% kcal 지방)을 공급하여 의도적으로 비만을 유도한 주커(Zucker) 비만 fa/fa 래트(12-13주 연령 이상의 래트)에 대해 수행하였다. 동물을 실험에 이용하기 전에 2시간 동안 금식시켰다. 체중 1 kg 당 2 g의 투여량으로 글루코스 용액을 경구 투여하기 120분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 경구 투여하였다. 혈중 글루코스 수준을 글루코스의 투여 전과 투여 후(60분의 시간 경과)에 다양한 시점에서 취한 꼬리 채혈 샘플로부터 아큐첵(Accucheck) 혈당측정기를 사용하여 측정하였다. 혈중 글루코스 수준의 시간 곡선을 작도하고, 120분 동안의 곡선 하의 면적(AUC)을 계산하였다(글루코스 투여 시점은 시간 0임). 글루코스 일탈(excursion)의 감소율 %을 0% 감소율로서 비히클-대조군의 AUC를 이용하여 결정하였다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약 500 nM 미만, 특히 100 nm 미만, 예를 들어 50 nm 미만의 EC50로 글루코키나제에 대한 활성화 능력을 가진다. 예를 들어 실시예 3은 38 nM의 EC50을 가진다. 실시예 3은 10 ㎎/㎏에서 29% OGTT 활성을 나타낸다.
참고문헌
Figure 112007088180747-PCT00220
Figure 112007088180747-PCT00221
Figure 112007088180747-PCT00222
Figure 112007088180747-PCT00223

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그:
    [화학식 I]
    Figure 112007088180747-PCT00224
    식 중에서,
    R1은 이소프로필, 부트-2-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 부트-1-인-3-일, 1-히드록시프로프-2-일, 히드록시부트-3-일, 1-히드록시부트-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1-메톡시프로프-2-일, 1-메톡시부트-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-메톡시부트-1-일, 1-플루오로메톡시프로프-2-일, 1,1-디플루오로메톡시프로프-2-일 및 1-트리플루오로메톡시프로프-2-일로부터 선택되고;
    HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 임의적으로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원의 C-연결된 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 R7로부터 선택되는 치환기에 의해 임의의 질 소 원자 상에 임의적으로 치환되고/되거나, R6로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에 임의적으로 치환되고;
    HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 벤젠 환에 융합된 5-7원의 헤테로시클릭 고리이고(단, 고리 내에는 0-0, S-O 또는 S-S 결합이 없어야 함), 상기 임의의 고리 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 HET-2는 R2로부터 선택된 치환기에 의해 임의의 질소 원자 상에 임의적으로 치환되고/되거나, R3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에 임의적으로 치환되며;
    R2는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 벤질, (1-4C)알킬카르보닐, (1-4C)알킬술포닐, 히드록시(1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬로부터 선택되고;
    R3은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)알콕시, 히드록시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되며;
    R4는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
    R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-3으로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬 S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-3으로부터 독립적으로 선택되고;
    HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 5- 또는 6-원의 C- 또는 N-연결된 비치환 헤테로아릴 고리이며;
    p는 (각 발생 지점에서 독립적으로) O, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, HET-1은 임의적으로 치환된 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, HET-1은 메틸 또는 에틸에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의적으로 치환된 (단, 질소는 그 때문에 4차화되지 않아야 함), 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하위-화학식 X를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그:
    [화학식 X]
    Figure 112007088180747-PCT00225
    식 중에서, Rx는 메틸, 트리플루오로메틸, 에티닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸 및 트리플루오로메톡시메틸로부터 선택된다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 1-히드록시부트-2-일, 이소프로필, 테트라히드로푸라닐 및 1,3-디플루오로프로프-2-일로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, HET-1은 메틸 또는 에틸에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의적으로 치환된 (단, 질소는 그 때문에 4차화되지 않아야 함), 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되고; R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 1-히드록시부트-2-일, 이소프로필, 테트라히드로푸라닐 및 1,3-디플루오로프로프-2-일로부터 선택되며; 단 HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)일 때, R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸 라닐로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 A 내지 M으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그:
    Figure 112007088180747-PCT00226
    식 중에서, R2a은 수소이거나 제1항에 정의된 바와 같은 R2로부터 선택되고, R3a은 수소이거나 제1항에 정의된 바와 같은 R3으로부터 선택되며, 각 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 E, F, G 및 H로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R3a이 수소이고, R2a가 수소 또는 메틸이며, R4가 수소 또는 플루오로인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 하기 화학식 (Z)을 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그:
    [화학식 Z]
    Figure 112007088180747-PCT00227
    식 중에서, Rz는 수소 또는 플루오로이고, Z1은 CH2 또는 NR2a이며, R2a는 수소 또는 메틸이고, Z2는 C(=O) 또는 SO2임이다.
  11. 제7항에 있어서,
    HET-1은 피라졸릴, 메틸티아디아졸릴(특히 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일) 또는 임의적으로 치환된 피라지닐이고, 여기에서 임의적 치환기는 메틸 및 에틸로부터 선택되며;
    R1은 1-히드록시프로프-2-일, 1-메톡시프로프-2-일, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 이소프로필 또는 1-히드록시부트-2-일이고; 단 HET-1이 비치환된 피라졸릴(즉, NH-피라졸릴)일 때, R1은 1-메톡시프로프-2-일, 이소프로필 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고; 벤조 고리에 융합된 HET-2에 의해 형성된 이환계는 화학식 E, F 및 G로부터 선택되며;
    각 R3a은 수소이고;
    R2a는 수소 또는 메틸이며;
    R4는 수소 또는 플루오로
    인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 프로드러그.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화합물들 중 하나 이상인 화학식 (I)의 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그:
    3-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸- 1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(8-플루오로-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일옥시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-(1H-인돌-5-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-(1-벤조티엔-5-일옥시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(4-벤질-9-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(8-클로로-3-에틸-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
    3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 -1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및/또는
    3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
    3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및/또는
    3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(8-클로로-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
    3-[(2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤즈아미드;
    3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라 히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-{[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]옥시}-5-[(9-플루오로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-l,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
    3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
    3-[(8-클로로-2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및/또는
    3-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-5-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]벤즈아미드;
    N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-[(9-플루오로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}벤즈아미드;
    3-[(9-플루오로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(7-플루오로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
    3-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드; 및/또는
    3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(2,2,3-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]벤즈아미드;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-5-[(2,2,3-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]벤즈아미드;
    3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(2,2,3-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]벤즈아미드;
    3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
    3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
    3-({2,2-디메틸-3-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일}옥시)-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
    3-({2,2-디메틸-3-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일}옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
    3-({2,2-디메틸-3-[(메틸옥시)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일}옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
    3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
    3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
    3-[(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
    3-[(2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
    3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시] -5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
    3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
    3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
    3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
    3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
    3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
    3-[(9-클로로-4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
    N-(5-메틸피라진-2-일)-3-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시]-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
    3-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일-5-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]벤즈아미드;
    3-[(2-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
    3-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-5,1,2-벤족사티아제핀-7-일)옥시]-5- {[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
    3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
    3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
    3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
    3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
    3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
    3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
    3-[(2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
    3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-[(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-8-일)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
    3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
    3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시] -5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
    3-[(7-플루오로-5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
    3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드; 및
    3-[(5,5-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-8-일)옥시]-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  14. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  15. GLK를 통해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 용도.
  16. 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그의 용도.
  17. 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 GLK 매개 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써, GLK 매개 질환을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, GLK 매개 질환이 2형 당뇨병인 방법.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, GLK를 통해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.
  20. 제19항에 있어서, GLK를 통해 매개되는 질환이 당뇨병인 화합물.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 공정 (a) 내지 (d)(여기에서, 변수는, 달리 정의하지 않는 한, 제1항에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음), 즉
    공정 (a): 하기 화학식 (III)의 산 또는 그것의 활성화된 유도체를 하기 화 학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 공정:
    [화학식 III]
    Figure 112007088180747-PCT00228
    [화학식 IV]
    Figure 112007088180747-PCT00229
    (식 중에서, R1은 상기 정의된 바와 같거나 그것의 보호된 형태임);
    또는
    공정 (b): 하기 화학식 (V)의 화합물과 하기 화학식 (VI)의 화합물을 반응시키는 공정:
    [화학식 V]
    Figure 112007088180747-PCT00230
    [화학식 VI]
    Figure 112007088180747-PCT00231
    (식 중에서, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실기이거나, X1은 히드록실기이고 X2는 이탈기이고, R1은 상기 정의된 바와 같거나 그것의 보호 형태임)
    [상기 공정 (b)는 또한 하기 화학식 (VII)의 중간체 에스테르를 사용하여 수행할 수 있고, 이어서 다른 문헌에 기재되어 있으며 당업자에게 공지되어 있는 절차에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수행할 수 있음:
    [화학식 V]
    Figure 112007088180747-PCT00232
    [화학식 VII]
    Figure 112007088180747-PCT00233
    (식 중에서, P1은 하기 기재된 바와 같은 보호기임)];
    또는
    공정 (c): 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 공정:
    [화학식 VIII]
    Figure 112007088180747-PCT00234
    [화학식 IX]
    Figure 112007088180747-PCT00235
    (식 중에서, X3은 이탈기 또는 유기금속성 시약이고 X4는 히드록실기이거나, X3은 히드록실기이고 X4는 이탈기 또는 유기금속성 시약이며, R1은 상기 정의된 바와 같거나 그것의 보호된 형태임)
    [상기 공정 (c)는 또한 하기 화학식 (X)의 중간체 에스테르를 사용하여 수행할 수 있고, 다른 문헌에 기재되어 있으며 당업자에게 공지되어 있는 절차에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수행할 수 있음:
    [화학식 VIII]
    Figure 112007088180747-PCT00236
    [화학식 X]
    Figure 112007088180747-PCT00237
    ];
    또는
    공정 (d): 하기 화학식 (XI)의 화합물을 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키는 공정:
    [화학식 XI]
    Figure 112007088180747-PCT00238
    [화학식 XII]
    Figure 112007088180747-PCT00239
    (식 중에서, X5는 이탈기이고, R1은 상기 정의된 바와 같거나 그것의 보호된 형태임);
    또는
    공정 (e): 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 고리화하는 공정:
    [화학식 XIII]
    Figure 112007088180747-PCT00240
    (식 중에서, Y1 및 Y2는 0-4 원자 링커이고, 상기 각 링커 원자는 C, N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 임의의 C 또는 S는 임의적으로 산화될 수 있고, 임의의 원자는 임의적으로 치환될 수 있으며, 단 그것은 4차화되지 않아야 하고, S-S 또는 0-0 결합이 없어야 함), X6은 임의의 친핵성 종일 수 있고, X7은 이탈기이거나 그 역일 수 있으며, R1은 상기 정의된 바와 같거나 그것의 보호된 형태임)
    [상기 공정 (e)는 또한 하기 화학식 (XIV)의 중간체 에스테르를 사용하여 수행할 수 있고, 이어서 다른 문헌에 기재되어 있으며 당업자에게 공지되어 있는 절 차에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수행할 수 있음:
    [화학식 XIV]
    ]
    을 포함하며, 그리고 이후 필요한 경우,
    i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
    iii) 그것의 염 또는 프로드러그를 형성하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
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