JP2008516937A - グルコキナーゼ酵素に作用するベンズアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を記載する；式中：R1はヒドロキシメチルであり；R2は-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；HET-1は5または6員の置換されていてもよいC-結合ヘテロアリール環であり；HET-2は4、5または6員のC-結合またはN-結合した置換されていてもよいヘテロサイクリル環であり；R3はハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；R4は、たとえば水素、置換されていてもよい(1-4C)アルキルおよびHET-2から選択され；R5は水素または(1-4C)アルキルであり；あるいは、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成してもよく；HET-3は、たとえば置換されていてもよいN-結合した4、5または6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり；pは（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；mは0または1であり；nは0、1または2であり；ただし、mが0である場合、nは1または2である。GLK活性化薬としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造方法も記載する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、グルコキナーゼ（GLKまたはGK）により仲介される疾患または病的状態を治療または予防して、インスリン分泌に対するグルコース閾値を低下させるのに有用な、一群のベンゾイルアミノヘテロサイクリル化合物に関する。さらに、本発明化合物は肝臓によるグルコース取込みを高めることにより血糖を低下させると推定される。これらの化合物は、２型糖尿病および肥満症の処置に利用できる。本発明は、それらの化合物を含む医薬組成物、およびそれらの化合物を用いてGLK仲介疾患を処置する方法にも関する。
膵β細胞および肝実質細胞において、主要な細胞膜グルコーストランスポーターはGLUT2である。生理的なグルコース濃度では、GLUT2が膜を通してグルコースを輸送する速度がこれらの細胞におけるグルコース取込みの全体的速度を律速するのではない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ(GLK)により触媒されるグルコースからグルコース-6-リン酸(G-6-P)へのリン酸化の速度により制限される[1]。GLKはグルコースに対して高い(6〜10mM)Kmをもち、生理的濃度のG-6-Pにより阻害されることはない[1]。GLK発現はわずかな組織および細胞タイプに限定され、膵β細胞および肝細胞（liver cell、hepatocyte）において最も顕著である[1]。これらの細胞においては、GLK活性がグルコース利用に対して律速的であり、したがってグルコース誘発インスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これらのプロセスは全身におけるグルコース恒常性の維持にとって重要であり、糖尿病においては両者とも機能不全となる[2]。
糖尿病の１サブタイプである成人発症型若年性２型糖尿病(MODY-2)においては、GLK機能喪失型変異により糖尿病が起きる[3, 4]。MODY-2患者における高血糖症は、膵臓と肝臓の両方におけるグルコース利用欠損から起きる[5]。MODY-2患者の膵臓におけるグルコース利用欠損により、グルコース刺激によるインスリン分泌に対する閾値が上昇する。逆に、稀なGLK活性化型変異は、この閾値を低下させ、家族性高インスリン症をもたらす[6, 6a, 7]。MODY-2糖尿病患者にみられるGLK活性低下のほか、２型糖尿病患者では肝グルコキナーゼ活性も低下する[8]。重要な点は、全体的または肝選択的なGLK過剰発現が、この疾患の食事モデルまたは遺伝的モデルの両方において、糖尿病表現型の発現を阻止または反転させるという点である[9〜12]。さらに、フルクトースによる２型糖尿病の短期処置は、肝グルコース利用の刺激によりグルコース耐性を改善する[13]。この作用は、肝細胞の細胞質ゾルGLK活性がフルクトース誘発により下記の機序で増大することにより仲介されると考えられる[13]。
肝GLK活性は、GLK調節タンパク質(GLKRP)との会合により阻害される。このGLK/GLKRP複合体はフルクトース-6-リン酸(F6P)がGLKRPに結合することにより安定化され、この糖リン酸エステルがフルクトース-1-リン酸(F1P)で置換されることにより脱安定化される。F1Pはフルクトキナーゼ仲介による食物フルクトースのリン酸化により生成する。したがって、吸収後状態ではF6Pが優勢であるのに対し食後状態ではF1Pが優勢であるので、GLK/GLKRP複合体の統合性および肝GLK活性は、栄養依存性様式で調節される。肝細胞とは対照的に、膵β細胞はGLKRPの不存在下でGLKを発現する。したがってβ細胞のGLK活性はそれの基質であるグルコースの利用能によって示量的に調節される。低分子が直接的に、またはGLK/GLKRP複合体の脱安定化により、GLKを活性化する可能性がある。前者のクラスの化合物は肝臓および膵臓の両方においてグルコース利用を刺激すると予想され、これに対し後者は肝臓において選択的に作用すると予想される。しかし、いずれのプロフィールをもつ化合物も２型糖尿病の処置に際して療法上有益であると予想される。この疾患は両組織におけるグルコース利用の欠損を特徴とするからである。
GLK、GLKRPおよびKATPチャンネルは、エネルギーバランスの調節および食物摂取の制御において重要な脳領域である視床下部のニューロンに発現する[14-18]。これらのニューロンは食欲促進性および食欲抑制性の神経ペプチドを発現することが示され[15, 19, 20]、視床下部内におけるグルコース感知ニューロンであって、周囲のグルコース濃度の変化により抑制され、または興奮すると推定されている[17, 19, 21, 22]。これらのニューロンがグルコース濃度の変化を感知する能力は、遺伝的および実験的に誘発した多様な肥満症モデルに欠損している[23〜28]。グルコキナーゼの競合阻害薬であるグルコース類似体を脳室内(icv)注入すると、痩せたネズミの食物摂取が刺激される[29, 30]。これに対し、グルコースのicv注入は摂食を抑制する[31]。このように、低分子のGLK活性化物質は、GLKに対する中枢作用により食物摂取および体重増加を低下させる可能性がある。したがって、GLK活性化物質は、糖尿病のほか、肥満症を含めた摂食障害の処置に療法上有用な可能性がある。視床下部効果は、同化合物が肝臓および／または膵臓においてグルコース恒常性の正常化に作用する効果、たとえば２型糖尿病の処置に対して、相加的または相乗的であろう。したがって、GLK/GLKRP系は有望な“糖尿病肥満症（Diabesity）”ターゲット（糖尿病と肥満症の両方に有益）であると記載することができる。
GLKは特定の腸-内分泌細胞にも発現し、ここでGLKは、それぞれ腸K-細胞およびL-細胞からのインクレチンペプチドGIP（グルコース依存性向インスリン性ポリペプチド）およびGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる(32, 33, 34)。したがって、低分子のGLK活性化物質は、これらの腸-内分泌細胞からのGIPおよびGLP-1分泌刺激の結果として、さらにインスリン分泌、b-細胞機能、ならびに生存および体重に対して有益な作用をもつ可能性がある。
WO 00/58293およびWO 01/44216 (Roche)には、一連のベンジルカルバモイル化合物がグルコキナーゼ活性化薬として記載されている。それらの化合物がGLKを活性化する機序は、GLK活性をNADH産生と関連づけ、これを光学的に測定するアッセイにおいて、それらの化合物の直接作用を測定することにより評価されている−後記のインビトロアッセイの詳細を参照。本発明化合物はGLKを直接的に活性化し、あるいはGLKRPとGLKの相互作用を阻害することによりGLKを活性化することができる。
他のGLK活性化薬がWO 03/095438（置換フェニルアセトアミド、Roche）、WO 03/055482（カルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体、Novo Nordisk）、WO 2004/002481（アリールカルボニル誘導体、Novo Nordisk）、およびWO 03/080585（アミノ置換ベンゾイルアミノヘテロサイクル、万有）に記載されている。
本出願人の国際特許出願番号：WO 03/000267には、酵素グルコキナーゼ(GLK)の活性化薬である一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸が記載されている。
本出願人の国際特許出願番号：WO 03/015774には、式(A)の化合物が記載されている：
Figure 2008516937
式中、R3は、カルボン酸置換ピリジル以外の置換ヘテロサイクルである。
国際特許出願WO 2004/076420（万有）には、全般的にWO 03/015774に記載されるもののサブセットである化合物が記載され、それらにおいて、たとえばR1は(置換)アルキルエーテルであり、R2は(置換)フェノキシである。
本発明者らは意外にも、一般にWO 03/015774に記載される化合物の特定のサブグループである小グループの化合物を見いだした。これらは一般にGLK酵素に対する卓越した力価をもち、かつたとえばより高い水溶性、より高い透過性、および／またはより低い血漿タンパク質結合性を始めとする、より有利な物理的特性をもつ。したがって、バランスのとれたこれらの特性をもつ化合物は、経口投与後、たとえば経口グルコース耐性試験（OGTT）における活性によって測定して、より高い血漿中遊離薬物濃度および卓越したインビボ有効性を示すと期待される。したがって、このグループの化合物は、より低い用量で卓越した経口曝露を提供し、これによってGLKが仲介する疾患または病的状態の治療または予防に使用するのに特に適切であると期待される。
したがって本発明の第１観点によれば、式(Ｉ)の化合物：
Figure 2008516937
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
式中：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、ヘテロサイクリル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく、この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、SおよびNから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-基で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してヒドロキシ（窒素上ではない）およびR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、さらに１個の窒素原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、R3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（この場合、環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5または6員のC-結合またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または1であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは1または2である。
本発明の他の観点においては、WO 2004/076420に例示される化合物のうち除外しなければ本発明に含まれるものを除外した、前記に定めた式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。特に、WO 2004/076420の例番号19、102、111、128および137を除外する。
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
R2は、-C(O)-HET-3および-SO2-HET-3から選択され；
HET-1は、5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、ヘテロサイクリル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく、この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；あるいは、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4、5または6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、SおよびNから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-基で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、さらに１個の窒素原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシ（窒素上ではない）およびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（この場合、環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5または6員のC-結合またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または1であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは1または2である。
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
HET-3は、N-結合した4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR41R51、-SO2NR41R51および-S(O)pR41から選択され；
HET-1は、5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、ヘテロサイクリル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく、この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R41は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R51は、水素または(1-4C)アルキルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；あるいは、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4、5または6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、SおよびNから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-基で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、さらに１個の窒素原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシ（窒素上ではない）およびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（この場合、環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5または6員のC-結合またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または1であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは1または2である。
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R4は、水素、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］およびHET-2から選択され；
HET-3は、6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、さらに１個の窒素原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、置換可能な炭素原子または窒素原子において、R3から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
R2は、HET-2であり；
HET-1は、5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、ヘテロサイクリル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく、この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4、5または6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、SおよびNから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-基で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、さらに１個の窒素原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシ（窒素上ではない）およびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（この場合、環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5または6員のC-結合またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または1であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは1または2である。
R4が-C(O)NR5R5である場合、各R5は独立して水素および(1-4C)アルキルから選択され、したがってこのR4の定義には-CONH2、-CONHMe、-CONMe2および-CONMeEtが含まれる（ただし、これらに限定されない）ことは理解されるであろう。
式(Ｉ)の化合物が１より多いHET-2環を含む場合、それらは同一でも異なってもよいことは理解されるであろう。
式(Ｉ)の化合物が１より多い基R4を含む場合、それらは同一でも異なってもよいことは理解されるであろう。
式(Ｉ)の化合物が１より多い基R5を含む場合、それらは同一でも異なってもよいことは理解されるであろう。
式(Ｉ)の化合物が１より多い基R8を含む場合、それらは同一でも異なってもよいことは理解されるであろう。
同様な取決めを前記に定めた式(Ｉ)の化合物上のすべての基および置換基に適用する。
環の芳香族性を維持するために、HET-1中の１つの炭素原子はいずれも１個の基R6のみで置換できることは理解されるであろう。HET-1環中の最高2個の異なる炭素原子がR6基で置換されてもよく、それらはそれぞれ同一でも異なってもよい。ただし、これにより形成される構造は安定かつ芳香族性である。
R8はNR4R5により形成されるヘテロサイクリル環（HET-3）中のいずれかまたはすべての置換可能な炭素原子上に存在しうることは理解されるであろう；各炭素原子が１または2個のR8基で置換されてもよく、それらは同一でも異なってもよい；ただし、これにより形成される構造は安定である（したがって、たとえばgem-ジヒドロキシ置換を含むものとする）。同様に、置換により窒素が第四級化しない限り、置換可能ないずれかの窒素原子がR8で置換されてもよい。好ましくは、NR4R5により形成されるヘテロサイクリル環（HET-3）は、１個の窒素原子または炭素原子においてモノ置換され、または置換されていない。
式(Ｉ)の化合物は塩類を形成することができ、それらは本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容できる塩類が好ましいが、他の塩類も、たとえば化合物の単離または精製に際して有用な場合がある。
他の観点において本発明は、前記に定めた式(Ｉ)の化合物または医薬的に許容できる塩類に関する。
他の観点において本発明は、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグに関する。式(Ｉ)の化合物のプロドラッグの適切な例は、式(Ｉ)の化合物のインビボ加水分解性エステルである。したがって他の観点において本発明は、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはそのインビボ加水分解性エステルに関する。
本明細書において、総称”アルキル”は直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基を含む。しかし、個々のアルキル基の表記、たとえば”プロピル”は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基の表記、たとえばt-ブチルは分枝鎖形のみに特定される。たとえば”(1-4C)アルキル”には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる。同様な取決めを他の総称にも適用する。
誤解を避けるために、2-位に窒素原子を含む基HET-1という表記は、その基が結合しているアミド窒素原子に対する2-位を表わすものとする。たとえば下記の構造が含まれる（ただし、本発明を限定するものではない）：
Figure 2008516937
前記に定めた5または6員のC-結合ヘテロアリール環としてのHET-1の適切な例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
HET-2が飽和または部分もしくは完全不飽和環であってよいことは理解されるであろう。
HET-2の適切な例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソ-1,3,4-(4-トリアゾリニル)、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピラニルおよび4-ピリドニルが含まれる。
HET-2が適切な結合可能ないずれのCまたはN原子により結合してもよく、したがってたとえば”イミダゾリル”としてのHET-2には1-、2-、4-および5-イミダゾリルが含まれることは理解されるであろう。
4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環としてのHET-3の適切な例は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルである。
7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環としてのHET-3の適切な例は、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ（およびその硫黄原子が酸化されてSOまたはS(O)2基になった形）およびホモピペリジニルである。
6〜10員の二環式ヘテロサイクリル環としてのHET-3の適切な例は、二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環、たとえば以下に示す構造により表わされるものである（これらにおいて点線は分子の残部への結合点を示す）：
Figure 2008516937
特に、HET-3は[2,2,1]系、たとえば
Figure 2008516937
（7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル）である。
他の態様において、HET-3は[2,1,1]系、たとえば
Figure 2008516937
（2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ-2-イル）である。
HET-4の適切な例は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルである。
ヘテロサイクリル基HET-1〜HET-4の定義に、窒素において置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロサイクリル環が含まれる場合、その置換により荷電した第四級窒素原子または不安定な構造（たとえばN-ハロ化合物）が生成し得ないことは認識されるであろう。HET-1〜HET-4の定義がO-O、O-SまたはS-S結合を含むものではないことは認識されるであろう。HET-1〜HET-4の定義が不安定な構造を含むものではないことは認識されるであろう。
(1-4C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびt-ブチルが含まれる；(3-6C)シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる；ヒドロキシ(1-4C)アルキルの例には、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシイソプロピルおよび4-ヒドロキシブチルが含まれる；(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、メトキシプロピル、2-メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれる；(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれる；アミノ(1-4C)アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、2-アミノプロピル、3-アミノプロピル、1-アミノイソプロピルおよび4-アミノブチルが含まれる；(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルの例には、(N-メチル)アミノメチル、(N-エチル)アミノメチル、1-((N-メチル)アミノ)エチル、2-((N-メチル)アミノ)エチル、(N-エチル)アミノエチル、(N-メチル)アミノプロピルおよび4-((N-メチル)アミノ)ブチルが含まれる；ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル(エチル)アミノメチル、メチル(エチル)アミノエチル、(N,N-ジエチル)アミノエチル、(N,N-ジメチル)アミノプロピルおよび(N,N-ジメチル)アミノブチルが含まれる；(1-4C)アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびt-ブチルアミノが含まれる；ジ(1-4C)アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノが含まれる；-C(O)(1-4C)アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよびt-ブチルカルボニルが含まれる。
前記に定めた式(Ｉ)の特定の化合物が１個以上の不斉炭素原子により光学活性形またはラセミ形で存在する場合、本発明はその定義に、GLKを直接刺激する特性またはGLK/GLKRP相互作用を阻害する特性をもつそれらの光学活性形またはラセミ形をいずれも含むと理解すべきである。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学の標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成により、またはラセミ形の分割により実施できる。特定の化合物が互変異性形で存在する場合があり、本発明はGLKを活性化するいずれかまたはすべての互変異性形の本発明化合物に関することも理解すべきである。
式(Ｉ)の特定の化合物およびその塩類が溶媒和形および非溶媒和形、たとえば水和形で存在しうることも理解すべきである。本発明はGLKを活性化するそれらのすべての溶媒和形を含むことを理解すべきである。
本発明の１態様においては式(Ｉ)の化合物が提供され、他の態様においては式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容できる塩類が提供され、さらに他の態様においては式(Ｉ)の化合物のインビボ加水分解性エステルが提供され、さらに他の態様においては式(Ｉ)の化合物のインビボ加水分解性エステルの医薬的に許容できる塩類が提供される。
それぞれの可変基の好ましい意味は下記のものである。そのような意味は、適切な場合、前記または後記に定めるいずれの意味、定義、特許請求の範囲、観点または態様についても採用できる。特に、それぞれを式(Ｉ)の最も広い定義に対する個々の限定として採用できる。さらに、下記のそれぞれの意味を１以上の他の下記の意味と組み合わせて、式(Ｉ)の最も広い定義を限定するために採用できる。
(1) R1はヒドロキシメチルであり、立体配置は好ましくは(S)、すなわち下記のものである：
Figure 2008516937
(2) R2は-C(O)NR4R5である
(3) R2は-SO2NR4R5である
(4) R2は-S(O)pR4である
(5) R2はHET-2である
(6) mは１であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にある
(7) mは１であり、nは0または1である
(8) mは１であり、nは0である
(9) mは１であり、nは0であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にある
(10) mは１であり、nは１であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、R3はエーテル結合に対してオルト位にある
(11) mは１であり、nは１であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、R3はエーテル結合に対してオルト位にある
(12) mは１であり、nは１であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、R3はエーテル結合に対してメタ位にある
(13) nは0である
(14) nは１である
(15) nは2である
(16) nは2であり、R3は両方ともハロである
(17) nは2であり、各R3は独立してハロまたはメトキシである
(18) mは１であり、nは2であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にある
(19) mは１であり、nは2であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、各R3はエーテル結合に対してオルト位にある
(20) mは１であり、nは2であり、R3は両方ともハロであり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、各R3はエーテル結合に対してオルト位にある
(21) mは１であり、nは2であり、R3は両方ともハロであり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、一方のR3はエーテル結合に対してオルト位にあり、他方のR3はエーテル結合に対してメタ位にある
(22) R3はフルオロメチルまたはジフルオロメチルである
(23) R3はハロまたはトリフルオロメチルである
(24) R3はハロである
(25) R3はクロロまたはフルオロである
(26) R3はフルオロである
(27) R3はメトキシである
(28) nは2であり、R3は両方ともフルオロである
(29) nは2であり、一方のR3はフルオロであり、他方はクロロである
(30) nは2であり、R3は両方ともフルオロであり、エーテル結合に対して3-および5-位（メタ位）にある
(31) mは１であり、nは2であり、R2はエーテル結合に対してパラ位にあり、R3は両方ともフルオロであり、エーテル結合に対して3-および5-位にある
(32) pは0である
(33) pは１である
(34) pは2である
(35) HET-1は、5員ヘテロアリール環である
(36) HET-1は、6員ヘテロアリール環である
(37) HET-1は、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されている
(38) HET-1は、R6から選択される１個の置換基で置換されている
(39) HET-1は、置換されていない
(40) HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される
(41) HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される
(42) HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択される
(43) HET-1は、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルから選択される
(44) HET-1は、チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される
(45) HET-1は、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルから選択される
(46) HET-1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,4-オキサジアゾリルから選択される
(47) HET-1は、ピラゾリル、特にN-メチルまたはN-エチルピラゾリルである
(48) HET-1は、ピリジルまたはピラジニルである
(49) HET-1は、ピラジニルである
(50) HET-1は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルから選択される
(51) R6は、(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択される
(52) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される
(53) R6は、(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、およびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択される
(54) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される
(55) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される
(56) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択される
(49) R6は、メチルである
(57) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される
(58) R6は、メチル、エチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される
(59) R6は、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルから選択される
(60) R6は、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルから選択される
(61) 2つの置換基R6が存在する場合、両方ともメチル、エチル、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択される；好ましくは両方ともメチルである
(62) R6は、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、およびHET-4から選択される
(63) R6は、HET-4である
(64) HET-4は、フリル、ピロリルおよびチエニルから選択される
(65) HET-4は、フリルである
(66) R4は、水素である
(67) R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されている］から選択される
(68) R4は、(1-4C)アルキル［HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１個の置換基で置換されている］である
(69) R4は、(1-4C)アルキルである
(70) R4は、-OR5で置換された(1-4C)アルキルである
(71) R4は、HET-2で置換された(1-4C)アルキルである
(72) R4は、(3-6C)シクロアルキル、特にシクロプロピルまたはシクロブチルである
(73) R4は、R7から選択される基で置換された(3-6C)シクロアルキルである
(74) R4は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される基で置換された(3-6C)シクロアルキルである
(75) R4は、(1-4C)アルキルおよび(3-6C)シクロアルキルから選択される
(76) R4は、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される
(77) R4は、HET-2である
(78) R4は、水素、(1-4C)アルキル、および-OR5で置換された(1-4C)アルキルから選択される
(79) HET-2は、置換されていない
(80) HET-2は、(1-4C)アルキル、ヒドロキシおよび(1-4C)アルコキシから選択される１または2個の置換基で置換されている
(81) HET-2は、完全飽和環系である
(82) HET-2は、完全不飽和環系である
(83) HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択される
(84) HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される
(85) HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択される
(86) HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2-オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニルおよび2-オキソイミダゾリジニルから選択される
(87) HET-2は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、2-オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニルおよび2-オキソイミダゾリジニルから選択される
(88) HET-2は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニルおよび2-オキソイミダゾリジニルから選択される
(89) HET-2は、オキサジアゾリルまたはピラゾリルである
(90) R5は、水素である
(91) R5は、(1-4)アルキル、好ましくはメチルである
(92) R5は、水素またはメチルである
(93) R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、およびヒドロキシ(1-4C)アルキルから選択される
(94) R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、およびヒドロキシ(1-4C)アルキルから選択される
(95) R7は、ヒドロキシ、メトキシ、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2およびヒドロキシメチルから選択される
(96) R7は、(1-4C)アルキル、ヒドロキシおよび(1-4C)アルコキシから選択される
(97) R7は、メチル、エチル、メトキシおよびヒドロキシから選択される
(98) R8は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、-NHMeおよび-NMe2から選択される
(99) R8は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される
(100) R8は、メチル、-COMe、-CONH2、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシから選択される
(101) R8は、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される
(102) R8は、メチル、メトキシおよびイソプロポキシから選択される
(103) HET-3は、完全飽和環である
(104) HET-3は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される
(105) R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められる環を形成している
(106) HET-3は、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される
(107) HET-3は、アゼチジニルである
(108) HET-3は、前記に定めた4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環である
(109) HET-3は、前記に定めた7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環である
(110) HET-3は、前記に定めた6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環である
(111) HET-3は、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルである。
(112) HET-3は、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルまたは2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ-2-イルである
(113) HET-3は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される
(114) HET-3は、置換されていない
(115) HET-3は、メチル、メトキシまたはイソプロポキシで置換されている。
本発明の他の態様によれば、下記の好ましい本発明化合物群が提供される：
本発明の他の観点においては、下記の式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1、2または3個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、ヘテロサイクリル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく、この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル［-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められる4〜6員ヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択され；
HET-3は、N-結合した4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択され；
HET-4は、5または6員のC-結合またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または1であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは1または2である。
本発明の他の観点によれば、下記の式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1、2または3個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、ヘテロサイクリル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく、この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル［-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択され；
HET-3は、N-結合した4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、SおよびNから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-基で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、さらに１個の窒素原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシ（窒素上ではない）およびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択され；
HET-4は、5または6員のC-結合またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または1であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは1または2である。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、前記に定めた5または6員ヘテロアリール環であり；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、前記に定めた5または6員ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される１または2個のヘテロ原子を含み；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、5または6員ヘテロアリール環であり、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、置換されていてもよい前記に定めた5または6員ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される１または2個のヘテロ原子を含み；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-CONR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニルおよび2-オキソイミダゾリジニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニルおよび2-オキソイミダゾリジニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソイミダゾリジニルおよび2,4-ジオキソイミダゾリジニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、(1-4C)アルキルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、(1-4C)アルキルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5であり；
R4は、ピペリジニルであり、メチルで置換されていてもよく；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［-OR5で置換されていてもよい］およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソイミダゾリジニルおよび2,4-ジオキソイミダゾリジニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、(1-4C)アルキルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［-OR5で置換されていてもよい］およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、(1-4C)アルキルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子においてR8で置換されてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
R8は、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子においてR8で置換されてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
R8は、ピロリジンまたはピペリジンである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子において(1-4C)アルキルで置換されてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5または-SO2NR4R5であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子において(1-4C)アルキルで置換されてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5であり；
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子において(1-4C)アルキルまたはピロリジニル環で置換されてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5であり；
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル環を形成し、この環は炭素原子においてヒドロキシで置換されてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは１であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5であり；
R3は、クロロまたはフルオロであり；
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル環を形成し、この環は炭素原子においてヒドロキシで置換されてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5であり；
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒に7員環HET-3を形成し、この環は炭素原子または窒素原子においてメチルで置換されてもよく；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-CONR4R5であり；
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒に6〜10員二環式ヘテロサイクリル環HET-3を形成し；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、5または6員ヘテロアリール環であり；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、１または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、前記に定めた5または6員ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される１または2個のヘテロ原子を含み；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、5または6員ヘテロアリール環であり、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、１または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、前記に定めた置換されていてもよい5または6員ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される１または2個のヘテロ原子を含み；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、１または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、１または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、１または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキルおよび-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］であり；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、１または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［-OR5で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素またはメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、１または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、１または2であり；
R4は、(1-4C)アルキルであり；
R6は、メチルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0であり；
HET-1は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、１または2であり；
R4は、(3-6C)シクロアルキルであり；
R6は、メチルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、-S(O)pR4であり；
pは、１または2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R4は、(1-4C)アルキルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、5または6員ヘテロアリール環であり；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
HET-2は、前記に定めた置換されていてもよい5または6員ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される１または2個のヘテロ原子を含み；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R5は、水素またはメチルであり；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、-OR5および(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、(1-4C)アルキルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、(1-4C)アルキルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび4-ピリドニルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、(1-4C)アルキルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、基R6で置換されていてもよく；
R2は、HET-2であり；
R3は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
HET-2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルから選択され；HET-2はR7で置換されていてもよく；
R7は、(1-4C)アルキルである。
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
mは１であり、nは0または１であり；
HET-1は、窒素原子においてメチルまたはエチルで置換された3-ピラゾリルであり；
R2は、ジメチルアミノカルボニル、N-アゼチジニルカルボニル、N-ピロリジニルカルボニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルから選択され；
R3は、フルオロまたはクロロである。
他の好ましい本発明化合物は、実施例の各化合物であり、それらのそれぞれは独立した本発明の他の観点を提供する。他の観点において、本発明は実施例の2以上の化合物をも含む。
１観点において、本発明の具体的化合物には下記の１以上の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が含まれる：
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-[2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-フルオロ-4-(3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド;
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-[2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-[4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-クロロ-4-(3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド;
3-[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}ベンズアミド;
3-クロロ-4-(3-{[(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}フェノキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド;
3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド;
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}ベンズアミド;および
3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド。
他の観点において、本発明の具体的化合物には下記の１以上の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が含まれる：
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-[2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド;および
3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド。
本発明化合物は、プロドラッグの形で投与できる。プロドラッグは、体内で分解して本発明化合物を生成しうる生物学的前駆物質または医薬的に許容できる化合物である（たとえば本発明化合物のエステルまたはアミド、特にインビボ加水分解性エステル）。多様な形のプロドラッグが当技術分野で知られている。そのようなプロドラッグの例については下記を参照：
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard著(Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 著(Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen著;
c) H. Bundgaard, 5章 ”Design and Application of Prodrugs”, H. Bundgaard著, p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);ならびに
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984);
上記に引用した文献を本明細書に援用する。
プロドラッグの例は下記のものである。たとえばカルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルは、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、C1-C6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、C1-C6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-C6アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
ヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、たとえばエステルのインビボ加水分解の結果、開裂して親ヒドロキシ基（１以上）を生成するリン酸エステル（ホスホルアミド系環状エステルを含む）およびα-アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが含まれる。ヒドロキシに好適なインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイル、ならびにN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。十分に塩基性である基、たとえばHET-1中の基またはたとえば置換基R2である基と、酸付加塩を形成しうることは理解されるであろう。さらに、十分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本発明の他の形態は、前記に定めた式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物である。
本発明の他の観点によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式(Ｉ)の化合物が提供される。
さらに本発明によれば、GLKにより仲介される疾患、特に２型糖尿病を処置するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
本発明化合物は、このように使用するための医薬組成物として適切に配合できる。
本発明の他の観点によれば、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、その処置が必要な哺乳類に投与することにより、GLK仲介疾患、特に糖尿病を処置する方法が提供される。
本発明の化合物または組成物により処置できる具体的な疾患には、著しい低血糖のリスクなしに２型糖尿病において血糖値を低下させること（かつ１型糖尿病の処置に有望）、異脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、グルコース耐性障害が含まれる。
前記に述べたように、GLK/GLKRP系は有望な”糖尿病肥満症”標的（糖尿病と肥満症の両方に有益）であると記載することができる。したがって本発明の他の観点によれば、糖尿病および肥満症を合わせて治療または予防するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
本発明の他の観点によれば、肥満症を治療または予防するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
本発明の他の観点によれば、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、その処置が必要な哺乳類に投与することにより、肥満症および糖尿病を合わせて処置する方法が提供される。
本発明の他の観点によれば、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、その処置が必要な哺乳類に投与することにより、肥満症を処置する方法が提供される。
本発明化合物は、たとえば好ましい物理的特性および／または薬物動態特性および／または毒性プロフィールおよび／または力価のため、医薬として使用するのに特に適切である。
本発明組成物は経口用として適切な剤形（たとえば錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用として適切な剤形（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤として）、吸入による投与に適切な剤形（たとえば微細に分割した散剤またはエアゾル液剤として）、吹入れによる投与に適切な剤形（たとえば微細に分割した散剤として）、または非経口投与に適切な剤形（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与用の無菌の水性もしくは油性液剤、または直腸投与用の坐剤として）。一般に、経口用として適切な剤形が好ましい。
本発明組成物は、当技術分野で周知の常法により、一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。たとえば、経口用の組成物はたとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
錠剤配合物に適切な医薬的に許容できる賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；および酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物をコーティングしなくてもよく、それらの崩壊およびその後の消化管内での有効成分の吸収を改変するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために、コーティングしてもよい。いずれの場合も、当技術分野で周知の一般的なコーティング剤およびコーティング法を使用する。
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤の形で、あるいは有効成分を水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして使用できる。
水性懸濁液剤は、一般に微粉状の有効成分を下記のもの１種類以上と共に含有する：懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁液剤は、１種類以上の保存剤（たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）をも含有することができる。
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することにより配合できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールをも含有することができる。美味な経口製剤を提供するために、前記に述べたような甘味剤、および着香剤を添加することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存処理できる。
水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に前記に挙げたものにより例示される。他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は、植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、あるいはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、たとえば天然ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆油、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、およびこの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、甘味剤、着香剤および保存剤をも含有することができる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖と共に配合することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤をも含有することができる。
本発明の医薬組成物は注射用の無菌水性または油性懸濁液剤の形であってもよく、これらは既知の方法で、前記に述べた１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて配合できる。注射用無菌製剤は、非経口用として許容できる無毒性希釈剤または溶剤中における注射用の無菌液剤または懸濁液剤、たとえば1,3-ブタンジオール中の液剤であってもよい。
吸入による投与のための組成物は、微細に分割された固体を含有するエーロゾルまたは液滴として有効成分を分配するように調整された、一般的な加圧エアゾル剤の形であってよい。一般的なエアゾル噴射剤、たとえば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアゾル器具は計量された量の有効成分を分配するのに好都合に調整される。
配合に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集長), Pergamon Press 1990のVol. 5, 25.2章を参照。
１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造するための有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般に0.5 mg〜2 gの有効薬剤に、全組成物の約5〜約98重量％に及ぶことができる適切かつ好都合な量の賦形剤を配合したものを含有するであろう。単位剤形は、一般に約１〜約500 mgの有効成分を含有するであろう。投与経路および投与方式に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集長), Pergamon Press 1990のVol. 5, 25.3章を参照。
治療または予防のための式(Ｉ)の本発明化合物の投与量は、その状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従い、周知の医薬原理に従って、当然変更されるであろう。
治療または予防の目的で使用する際、式(Ｉ)の化合物は一般にたとえば0.5〜75 mg/kg体重の１日量が摂取されるように、必要ならば分割量で投与されるであろう。一般に、非経口経路を採用する場合は低い方の量が投与されるであろう。たとえば静脈内投与には、一般にたとえば0.5〜30 mg/kg体重の量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、たとえば0.5〜25 mg/kg体重の量が用いられるであろう。ただし、経口投与が好ましい。
本明細書に記載するGLK活性の増強は、唯一の療法として、または処置される適応症のための１種類以上の他の物質および／または処置と組み合わせて適用できる。そのような組合わせ処置は、各処置要素の同時、逐次または個別投与により達成できる。同時処置は、単一錠剤または別個の錠剤により実施できる。たとえば糖尿病の処置に際して、化学療法には下記の主カテゴリーの処置を含めることができる：
1）インスリンおよびインスリン類似体；
2）インスリン分泌促進薬：スルホニル尿素類（たとえばグリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide)）、食事グルコース調節薬（たとえばレパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)）を含む；
3）インクレチン作用を改善する薬剤（たとえばジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬およびGLP-1アゴニスト）；
4）インスリン増感薬：PPARγアゴニスト（たとえばピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone)）ならびにPPARαとγの活性を合わせもつ薬剤を含む；
5）肝グルコースバランスを調節する薬剤（たとえばメトホルミン(metformin)、フルクトース1,6-ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害薬）；
6）腸からのグルコース吸収を低下させるように設計された薬剤（たとえばアカルボース(acarbose)）；
7）腎臓によるグルコース再吸収を阻止する薬剤（SGLT阻害薬）；
8）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤（たとえばアルドースレダクターゼ阻害薬）；
9）抗肥満症薬（たとえばシブトラミン(sibutramine)およびオルリスタット(orlistat)）；
10）抗異脂肪血症薬、たとえばHMG-CoAレダクターゼ阻害薬（たとえばスタチン類）；PPARαアゴニスト（フィブラート類、たとえばゲムフィブロジル(gemfibrozil)）；胆汁酸封鎖薬（コレスチラミン(cholestyramine)）；コレスチロール吸収阻害薬（植物スタノール類、合成阻害薬）；胆汁酸吸収阻害薬(IBATi)ならびにニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）；
11）抗高血圧症薬、たとえばβ遮断薬（たとえばアテノロール(atenolol）、インデラール（inderal)）；ACE阻害薬（たとえばリシノプリル(lisinopril)）；カルシウムアンタゴニスト（たとえばニフェジピン(nifedipine)）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（たとえばカンデサルタン(candesartan)）；αアンタゴニストおよび利尿薬（たとえばフロセミド(furosemide)、ベンゾチアジド(benzthiazide)）；
12）血行停止調節薬、たとえば抗血栓薬、フィブリン溶解活性化薬および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Xa因子阻害薬；第VIIa因子阻害薬；抗血小板薬（たとえばアスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)）；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリン；
13）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；ならびに
14）抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬（たとえばアスピリン）およびステロイド系抗炎症薬（たとえばコルチゾン）。
本発明の他の観点によれば、後記に示す実施例中で最終生成物として製造した各化合物、ならびにその塩類、溶媒和物およびプロドラッグが提供される。
本発明化合物またはその塩類は、このような化合物または構造関連化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法で製造できる。官能基は、常法により保護および脱保護できる。保護基、たとえばアミノおよびカルボン酸保護基の例（ならびに形成および場合により脱保護のための手段）については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 第2版, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1991を参照。
式(Ｉ)の化合物を合成するための方法は、本発明の他の形態として提供される。したがって本発明の他の観点によれば、式(Ｉ)の化合物を製造するための、方法a)〜e)を含む方法が提供される（可変基は、別途記載しない限り式(Ｉ)の化合物について前記に定めたものである）：
(a)式(III)の酸またはその活性化誘導体を、式(IV)の化合物と反応させる（式中、R1はヒドロキシメチルまたはその保護された形である）：
Figure 2008516937
あるいは
(b)式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させる：
Figure 2008516937
（式中、X1は脱離基であり、かつX2はヒドロキシル基であるか、またはX1はヒドロキシル基であり、かつX2は脱離基であり、R1はヒドロキシメチルまたはその保護された形である）；
方法(b)は、式(VII)の中間エステル（P1は後記に述べる保護基である）を用い、続いていずれかに記載された当業者に周知の方法でエステルを加水分解し、アミドを形成することによっても達成できる；
Figure 2008516937
あるいは
(c)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させる：
Figure 2008516937
（式中、X3は脱離基もしくは有機金属試薬であり、かつX4はヒドロキシル基であるか、またはX3はヒドロキシル基であり、かつX4は脱離基もしくは有機金属試薬であり、R1はヒドロキシメチルまたはその保護された形である）；
方法(c)は、式(X)の中間エステルを用い、続いていずれかに記載された当業者に周知の方法でエステルを加水分解し、アミドを形成することによっても達成できる；
Figure 2008516937
あるいは
(d)式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させる：
Figure 2008516937
（式中、X5は脱離基であり、R1はヒドロキシメチルまたはその保護された形である）；
e)式(XIII)の化合物：
Figure 2008516937
｛式中、R2aはR2の前駆体、たとえばカルボン酸、エステルもしくは無水物（R2= -CONR4R5について）またはスルホン酸対応物（R2 = -SO2NR4R5について）である｝を、式-NR4R5のアミンと反応させる；
次いで、必要ならば
i）式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する；
ii）保護基を除去する；および／または
iii）塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する。
方法b)〜d)に適切な脱離基X1〜X5は、これらのタイプの反応について当技術分野で既知のいずれかの脱離基、たとえばハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、もしくはp-トルエンスルホニルオキシ；またはその場で脱離基（たとえばオキシトリフェニルホスホニウム基）に変換できる基（たとえばヒドロキシ基）である。
保護されたヒドロキシ基としてのR1に適切な意味は、当技術分野で既知のいずれか適切な保護されたヒドロキシ基、たとえば単純なエーテル類、たとえばメチルエーテル、またはシリルエーテル類、たとえば-OSi[(1-4C)アルキル]3（各(1-4C)アルキル基は、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびt-ブチルから選択される）である。そのようなトリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびt-ブチルジメチルシリルである。他の適切なシリルエーテル類は、フェニルおよび置換フェニル基を含むもの、たとえば-Si(PhMe2)および-Si(TolMe2)（Tol = メチルベンゼン）である。ヒドロキシ保護基の他の適切な例を後記に示す。
式(III)〜(XII)の化合物は市販されているか、あるいは当技術分野で既知であり、あるいは当技術分野で既知の方法、たとえば後記に実施例に示す方法により製造できる。それらの化合物の製造に関する詳細な情報については、本出願人のPCT公開WO 03/000267、WO 03/015774およびWO 03/000262ならびにそれらに含まれる参考文献を参照する。一般に、アリール-Oまたはアルキル-O結合はいずれも、求核置換または金属触媒法によって、場合により塩基の存在下で形成できることは認識されるであろう。
式(XIII)の化合物は、方法a)〜d)に示す方法により、および／または式(III)〜(XII)の化合物について前記に述べた方法により、製造できる。
式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換するための当業者に周知の例には、官能基相互変換、たとえば加水分解、水素化、水素添加分解、酸化もしくは還元、および／または標準反応による他の官能基形成、たとえばアミドカップリングもしくは金属触媒カップリング、または求核置換反応が含まれる。一例は、たとえば大気圧または加圧下に、適切な溶媒、たとえばTHF/メタノールまたはエタノール中での水素との反応による、R3＝クロロ置換基の除去である。
置換基R8、R6および／またはR7は合成シーケンスの好都合な任意の時点で分子に導入でき、あるいは出発物質中に存在してもよいことは理解されるであろう。これらのいずれかの置換基の前駆体が前記の工程a)〜d)において分子中に存在し、次いで最終工程として目的置換基に変換されて式(Ｉ)の化合物を形成してもよい；次いで、必要ならば
i）式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する；
ii）保護基を除去する；および／または
iii）塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する。
前記反応の具体的な反応条件は下記のとおりである；以下においてP1が保護基である場合、P1は好ましくはC1-4アルキル、たとえばメチルまたはエチルである：
方法a)−アミノ基とカルボン酸を結合させてアミドを形成する反応は当技術分野で周知である。たとえば
(i)適切な結合反応、たとえばカルボジイミド結合反応の使用；EDAC（1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）を用い、ジメチルアミノピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン(DCM)、クロロホルムまたはジメチルホルムアミド(DMF)中、室温で実施；あるいは
(ii)カルボキシル基を、適切な溶媒、たとえばDCMの存在下で、塩化オキサリルとの反応により活性化して酸塩化物にする反応。次いでこの酸塩化物と式(IV)の化合物を、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばDCMまたはピリジン中、0〜80℃の温度で反応させることができる。
方法b)−式(V)の化合物と式(VI)の化合物を、適切な溶媒、たとえばDMFまたはテトラヒドロフラン(THF)中で、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドにより、0〜200℃の温度で、場合によりマイクロ波加熱または金属触媒作用、たとえば酢酸パラジウム(II)、カーボン上パラジウム、酢酸銅(II)またはヨウ化銅(I)を用いて、互いに反応させることができる；あるいは、式(V)の化合物と式(VI)の化合物を、適切な溶媒、たとえばTHFまたはDCM中で、適切なホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボキシラート、たとえばアゾジカルボン酸ジエチルを用いて、互いに反応させることができる；方法b)は、式(VII)のエステルの前駆物質、たとえばアリール-ニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体を用い、続いて前記のようにカルボン酸に変換し、アミドを形成することによっても実施できる。
方法c)−式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物を、適切な溶媒、たとえばDMFまたはTHF中で、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドにより、0〜200℃の温度で、場合によりマイクロ波加熱または金属触媒作用、たとえば酢酸パラジウム(II)、カーボン上パラジウム、酢酸銅(II)またはヨウ化銅(I)を用いて、互いに反応させることができる；方法b)は、式(X)のエステルの前駆物質、たとえばアリール-ニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体を用い、続いて前記のようにカルボン酸に変換し、アミドを形成することによっても実施できる。式(VIII)の化合物は市販されているか、あるいは市販物質から、当業者に周知の方法、たとえば官能基相互変換（たとえば加水分解、水素化、水素添加分解、酸化または還元）、および／または標準反応による他の官能基形成および／または環化（たとえばアミドもしくはスルホンアミドもしくは金属触媒カップリング、または求核置換もしくは求電子置換反応）により製造できる。
方法d)−式(XI)の化合物と式(XII)の化合物の反応は、極性溶媒、たとえばDMF、または非極性溶媒、たとえばTHF中で、強塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドにより、0〜200℃の温度で、場合によりマイクロ波加熱または金属触媒作用、たとえば酢酸パラジウム(II)、カーボン上パラジウム、酢酸銅(II)またはヨウ化銅(I)を用いて実施できる。
方法e)−アミノ基とカルボン酸もしくはスルホン酸または酸誘導体を結合させてアミドを形成する反応は当技術分野で周知であり、前記に方法a)について記載されている。
式(III)、(VI)、(VII)、(IX)および／または(XI)の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立した観点を構成する。
R1がヒドロキシメチルまたはトリアルキルシリルエーテルである式(III)、(IX)および／または(XI)の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立した観点を構成する。
式(XIII)の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立した観点を構成する。
製造過程で分子内の官能基に対する保護基を使用するのが有利な場合がある。保護基は、文献に記載された、または当業者に既知である、その保護基の除去に適切ないずれかの常法により除去できる。そのような方法は、分子内の他のいずれかの位置にある基に対する妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
保護基の具体例を便宜上、下記に示す。以下において”低級”は、それを適用した基が好ましくは1〜4個の炭素原子をもつことを意味する。これらの例がすべてではないことは理解されるであろう。保護基を除去するための具体例を以下に示した場合、これらもすべてではない。具体的に述べられていない保護基および脱保護方法の使用も、もちろん本発明の範囲に含まれる。
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族もしくは芳香脂肪族アルコールまたはエステル形成性シラノールの残基であってよい（これらのアルコールまたはシラノールは、好ましくは1〜20個の炭素原子を含む）。カルボキシ保護基の例には下記のものが含まれる：直鎖または分枝鎖(1-12C)アルキル基（たとえばイソプロピル、t-ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル、1-エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（たとえばp-メトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、ベンゾヒドリルおよびフタリジル）；トリ(低級アルキル)シリル基（たとえばトリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル）；トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基（たとえばトリメチルシリルエチル）；および(2-6C)アルケニル基（たとえばアリルおよびビニルエチル)。
カルボキシ保護基の除去に特に適切な方法には、たとえば酸-、塩基-、金属-または酵素-触媒加水分解が含まれる。水素添加分解も使用できる。
ヒドロキシ保護基の例には下記のものが含まれる：メチル、低級アルケニル基（たとえばアリル）；低級アルカノイル基（たとえばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（たとえばt-ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンゾイルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル/アリールシリル基（たとえばトリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル）；アリール低級アルキル基（たとえばベンジル)基；およびトリアリール低級アルキル基（たとえばトリフェニルメチル)。
アミノ保護基の例には下記のものが含まれる：ホルミル、アラルキル基（たとえばベンジルおよび置換ベンジル、たとえばp-メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび2,4-ジメトキシベンジル、ならびにトリフェニルメチル）；ジ-p-アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（たとえばt-ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（たとえばトリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（たとえばメチリデン）；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基。
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に特に適切な方法には、たとえば酸-、塩基-、金属-もしくは酵素-触媒加水分解、またはp-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については光分解、またはシリル基についてはフルオリドイオン、または接触水素化が含まれる。たとえばヒドロキシ基のメチルエーテル保護基は、ヨウ化トリメチルシリルにより除去できる。ヒドロキシ基のt-ブチルエーテル保護基は、たとえばメタノール中の塩酸の使用による加水分解により除去できる。
アミド基の保護基の例には下記のものが含まれる：アラルコキシメチル（たとえばベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（たとえばメトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル/アリールシリル（たとえばトリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル/アリールシリルオキシメチル（たとえばt-ブチルジメチルシリルオキシメチル、t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；4-アルコキシフェニル（たとえば4-メトキシフェニル）；2,4-ジ(アルコキシ)フェニル（たとえば2,4-ジメトキシフェニル）；4-アルコキシベンジル（たとえば4-メトキシベンジル）；2,4-ジ(アルコキシ)ベンジル（たとえば2,4-ジ(メトキシ)ベンジル）；およびアルカ-1-エニル（たとえばアリル、ブタ-1-エニルおよび置換ビニル、たとえば2-フェニルビニル)。
アラルコキシメチル基は、アミド基を適切なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによりアミドに導入でき、接触水素化により除去できる。アルコキシメチル、トリアルキル/アリールシリルおよびトリアルキル/シリルオキシメチル基は、アミドを適切なクロリドと反応させることによりアミドに導入でき、酸で除去できる；あるいはシリル含有基の場合はフルオリドイオン。アルコキシフェニルおよびアルコキシベンジル基は、適切なハライドによるアリール化またはアルキル化により導入し、硝酸アンモニウムセリウムによる酸化により除去するのが好都合である。最後にアルカ-1-エニル基は、アミドを適切なアルデヒドと反応させることによりアミドに導入でき、酸で除去できる。
以下の実施例は説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するためのものではない。例示した各化合物は本発明の具体的な独立した観点を示す。限定ではない以下の例において、別途記載しない限り下記のとおりである：
(i)蒸発は回転式蒸発器により真空中で行われ、仕上げ処理は乾燥剤などの残留固体を除去した後に濾過により行われた；
(ii)操作は、別途記載しない限り、室温、すなわち18〜25℃で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下に行われた；
(iii)収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではない；
(iv)式(Ｉ)の最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴(NMR)により、別途記載しない限り磁界強度（一般にプロトンについて）300MHz（一般にVarian Gemini 2000を使用）もしくは400 MHz（一般にBruker Avance DPX400を使用）で、および質量分析法により確認された；プロトン核磁気共鳴化学シフト値はデルタ目盛で測定され、ピーク多重度を以下のように示す：s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; m, 多重線; br, 幅広い; q, 四重線, quin, 五重線；
(v)中間体は一般に完全には特性分析されず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線分析(IR)またはNMR分析により評価された；
(vi)クロマトグラフィーによる精製は、別途記載しない限り一般にシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを表わす。カラムクロマトグラフィーは一般にプレパックシリカカートリッジ（4gから最高400g）、たとえばRedisep（商標）（たとえばPresearch Ltdから入手できる、英国ハートフォードシャー州ヒッキン）またはBiotage（Biotage UK Ltd、英国ハートフォードシャー州ハートフォード）を用い、ポンプおよびフラクションコレクターシステムで溶離して行われた。固相抽出(SPE)法による精製は、一般にSPE材料を充填したカートリッジ、たとえばISOLUTE（登録商標）SCX-2カラム（たとえばInternational Sorbent Technology Ltdから入手できる、Dryffryn Business Park, Hengoed, Mid Glamorgan, 英国）の使用を表わす；
(vii)質量分析(MS)データはLCMSシステムで作成され、その際、HPLC構成要素は一般にAgilent 1100またはWaters Alliance HT (2790および2795)装置からなり、Phemonenex Gemini C18 5μm、50×2 mmカラム（またはこれに類するもの）上で、酸性溶離剤（たとえば水0〜95%／アセトニトリル（50:50 水：アセトニトリル(v/v)混合物中の1%ギ酸を5%含有）の勾配を使用；またはアセトニトリルの代わりにメタノールを含む同等な溶媒系を使用）、または塩基性溶離剤（たとえば水0〜95%／アセトニトリル（アセトニトリル混合物中の0.1% 880アンモニアを5%含有）の勾配を使用）で溶離して行われた；MS構成要素は一般にWaters ZQ質量分析器からなっていた。エレクトロスプレー(ESI)プラスおよびマイナスベースピーク強度、ならびに220〜300nmのUV総吸収クロマトグラムを作成し、m/z値を示す；一般に親質量を指示するイオンのみを報告し、別途記載しない限り、引用した数値は(M-H)-である；
(viii)適切なマイクロ波反応器には、”Smith Creator”、”CEM Explorer”、”Biotage Initiator sixty”および”Biotage Initiator eight”が含まれる。
略号
CDCl3 ジュウテロクロロホルム；
DCM ジクロロメタン；
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル；
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン；
DMSO ジメチルスルホキシド；
DMF ジメチルホルムアミド；
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
HPLC 高速液体クロマトグラフィー；
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
LCMS ；液体クロマトグラフィー／質量分析；
NMR 核磁気共鳴分光分析；
pH -log10[水素イオン]；
RT 室温；
THF テトラヒドロフラン；
TFA トリフルオロ酢酸。
化合物名はすべてACD NAMEコンピューターパッケージを用いて得られた。
実施例１: 3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2008516937
炭酸カリウム(226 mg, 1.63 mmol)を、3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(中間体2, 250 mg, 0.82 mmol)および1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)アゼチジン(中間体1, 169mg, 0.86mmol)の、アセトニトリル(5 mL)中における溶液に添加した。得られた混合物を160℃で5時間、マイクロ波加熱した。混合物を濾過し、次いで真空濃縮した。残留物を酢酸エチル(30 mL)に装入し、水(5 mL)で2回、ブライン(5 mL)で１回、洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中の85%酢酸エチルで溶離)により精製して、表題化合物を無色泡状物(157 mg, 40%)として得た。1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.15 (b, 1H), 2.4 (m, 2H), 3.8 (m, 5H), 4.2-4.4 (m, 5H), 6.8 (s, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 9.0 (s, 1H): m/z 483 (M+H)+。
中間体1：1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)アゼチジン
Figure 2008516937
塩化オキサリル(1.05 mL, 12.0 mmol)を、3,4-ジフルオロ安息香酸(1.58 g, 10 mmol)の、DCM (50 mL)（DMF(１滴)を含有）中における溶液に添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をDCM (25 mL)に溶解し、アゼチジン塩酸塩(1.12 g, 12.0 mmol)、続いてトリエチルアミン(4.18 mL, 30.0 mmol)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を酢酸エチルと1 N塩酸の間で分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。表題化合物を酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶化して、白色結晶質固体(1.0 g, 51%)を得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (t, 1H)。
中間体2：3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2008516937
ヨードトリメチルシラン(1.11 mL, 7.8 mmol)を、3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(中間体 3, 500 mg, 1.6 mmol)の、アセトニトリル(25 mL)中における溶液に添加し、得られた混合物を16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 mL)を添加し、溶液を10分間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(5 mL)を添加し、次いでアセトニトリルを真空中で除去した。残留した水層を酢酸エチル(3回，40 mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中の85%酢酸エチルで溶離)により精製して、表題化合物(405 mg, 83%)を無色泡状物として得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 0.95 (t, 3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); m/z 306 (M+H)+。
中間体 3: 3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2008516937
カーボン上10% w/wパラジウム(450 mg)を、3-(ベンジルオキシ)-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(中間体4: 4.6 g, 11 mmol)の、THF (50 mL)およびメタノール(50 mL)中における溶液に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で6時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体(3.6 g 100%)として得た。1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), m/z 320 (M+H)+。
中間体 4: 3-(ベンジルオキシ)-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2008516937
HATU (8.53 g, 22.4 mmol)を、3-(ベンジルオキシ)-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}安息香酸(中間体 5: 4.75 g, 14.4 mmol)および3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール(2.04 g, 21 mmol)の、DMF (25 mL)中における溶液に添加し、続いてDIPEA (7.0 mL, 40 mmol)を添加し、得られた混合物を16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100 mL)と水(30 mL)の間で分配した。有機層を分離し、1 Nクエン酸(30 mL)、水(30 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(30 mL)、水(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)および蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中の50%酢酸エチルで溶離)により精製して、表題化合物(4.57 g, 85%)を無色の油として得た。1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.45 (s, 1H), m/z 410 (M+H)+。
中間体 5: 3-(ベンジルオキシ)-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}安息香酸
Figure 2008516937
1N水酸化リチウム水溶液(40 mL, 40 mmol)を、3-(ベンジルオキシ)-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}安息香酸メチル(中間体 6: 6.85 g, 20 mmol)の、THF (75 mL)およびメタノール(25 mL)中における溶液に添加し、次いでさらに水100 mLを少量ずつ2時間かけて、撹拌しながら添加した。有機溶媒を蒸発により除去し、混濁溶液を濾過した。2 M塩酸の添加により濾液のpHを3に調整した。これを酢酸エチル(3回，70 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)および蒸発させて、表題化合物を無色の油として得た。これは凝固した(6.36 g, 96%)。1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H), m/z 329 (M-H)-。
中間体 6: 3-(ベンジルオキシ)-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}安息香酸メチル
Figure 2008516937
トルエン中の40% DEAD溶液(15.8 mL, 36.25 mmol)を、30分間かけて、3-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(中間体 7, 7.5 g, 29 mmol)、(R)-1-メトキシ-ブタン-2-オール[Coke, J. L.; Shue, R. S. (1973) J. Org. Chem. 38, 2210-2211] (3.76 g, 36.25 mmol)およびトリフェニルホスフィン(9.5 g, 36.25 mmol)の、乾燥THF (75 mL)中における撹拌溶液（氷浴中で冷却）に滴加した。反応混合物を徐々に10℃に高め、16時間撹拌した。THFを蒸発させた。残留物をイソヘキサン中の30%酢酸エチルに溶解し、氷中で冷却した。生成した沈殿を濾別し、イソヘキサン中の10%酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離)により精製して、表題化合物(6.85 g, 68%)を無色の油として得た。1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), m/z345 (M+H)+。
中間体 7: 3-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 2008516937
炭酸カリウム(9 mol)を、3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(5.95 mol)の、DMF (6 L)中における撹拌溶液に添加し、この懸濁液を室温でアルゴン下に撹拌した。これに臭化ベンジル(8.42 mol)を１時間かけて徐々に添加し（わずかに発熱）、反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。塩化アンモニウム溶液(5 L)、続いて水(35 L)で慎重に反応を停止した。水性懸濁液をDCM (3 Lで１回、および5 Lで2回)で抽出した。抽出液を合わせて水(10 L)で洗浄し、一夜乾燥させた(MgSO4)。この溶液を真空中で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより3バッチで精製して(フラッシュカラム、2 kgのシリカで3回；イソヘキサン中10〜100% DCMの上昇勾配、続いてDCM中の50%酢酸エチルで溶離)、出発物質を除去した。粗製溶出物をHPLCにより175 gのバッチで精製して(Amicon HPLC、5 kg準相シリカ、イソヘキサン中の20%酢酸エチルで溶離)、表題化合物(21%の収率)を得た; 1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H)。
実施例２〜１１
実施例１と同様な方法で、適切なアリールフルオリドと3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド（実施例２〜９）またはN-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}ベンズアミド（実施例１０〜１１）を反応させることにより、下記の化合物を製造した。
Figure 2008516937
Figure 2008516937
実施例２〜４、８、９、１１に適切なアリールフルオリドを、中間体１と同様な方法で適切な安息香酸およびアミンから出発して製造した。
中間体 8: 1-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)アゼチジン
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)
中間体 9: 3,4-ジフルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド
1H NMR δ (CDCl3): 2.9-3.2 (m, 6H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H). m/z 186 (M+H)+
中間体 10: 3-クロロ-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.90 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H). 202, 204 (M+H)+
中間体 11: 1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)ピロリジン
1H NMR δ (CDCl3): 1.8-2.1 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (t, 1H)
中間体 12: 1-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピロリジン
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.8 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, 1H). m/z228, 230 (M+H)+
実施例７の製造に用いたアリールフルオリドを下記に従って製造した：
中間体 13 : 3,4-ジフルオロフェニルエチルスルホン
Figure 2008516937
4-エチルスルファニル-1,2-ジフルオロベンゼン(1.50 g)の、DCM (50 mL)中における溶液に、75% m-クロロ安息香酸(2.97 g)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を順に飽和炭酸カリウム(20 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた透明な油をシリカ上でクロマトグラフィー処理し(イソヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶離)、より速やかに溶出する生成物を単離した(0.90 g)。この必要な3,4-ジフルオロフェニルエチルスルホンをさらに精製せずに使用した。
実施例５、６および１０の製造に用いたアリールフルオリドを、中間体13と同様な方法で製造した。
中間体 14 : 3,4-ジフルオロフェニルメチルスルホン
1H NMR δ (CDCl3): 3.05 (s, 3H), 7.2 (q, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H)
中間体 15 : 3-クロロ-4-フルオロフェニルメチルスルホン
1H NMR δ (CDCl3): 3.1 (s, 3H), 7.3 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.0 (dd, 1H)
実施例１０および１１に用いた出発N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}ベンズアミド(中間体 16)を中間体2と同じ方法で、3-(ベンジルオキシ)-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}安息香酸(中間体 5)から出発し、3-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール [Giller S. A., Eremeev A. V., Kalvin'sh I. Ya., Liepin'sh E. E., Tikhomirov D. A., Chem. Heterocycl. Compd. (英訳版), 11, 1975, 212]を3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾールの代わりに用いて製造した。
中間体 16: N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}ベンズアミド
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.95 (t, 3H), 1.35 (t,3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 4.1(q, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.75 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.6 (b, 1H) ; m/z 320 (M+H)+
中間体 17: N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}ベンズアミド
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.5(t, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.1 (q, 3H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0(m, 2H), 7.2 (s, 1H), 8.6(s, 1H), m/z334 (M+H)+
中間体 18: 3-(ベンジルオキシ)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-{[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]オキシ}ベンズアミド
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.5(t, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.1 (q, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75(s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.1(s, 1H), 7.3 7.4 (m, 6H), 8.4(s, 1H), m/z 424 (M+H)+。
実施例１２: 3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド
Figure 2008516937
カーボン上10% w/wパラジウム(50 mg)を、3-[2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(実施例２, 159 mg, 0.31 mmol)の、THF (3mL)、メタノール(3 mL)および酢酸エチル(5 mL)の混合物（トリエチルアミン(0.257 mL, 1.86 mmol)を含有）中における溶液に添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で48時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル(20 mL)に装入し、0.5N HCl (5 mL)、ブライン(5 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて、表題化合物を白色泡状物(112 mg 76%)として得た。1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.65-1.8 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.8 (m, 5H), 4.3 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.95-7.1 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.6 (s, 1H); m/z 479 (M+H)+。
実施例１３〜１５
下記の実施例を実施例１２と同様な方法で、下記に挙げる適切な中間体から出発して製造した。
Figure 2008516937
生物学的作用
試験法：
式(Ｉ)の化合物の生物学的作用は下記の方法で試験できる：
(1)酵素活性
組換えヒト膵臓GLKの酵素活性は、GLK、ATPおよびグルコースをインキュベートすることにより測定できる。生成物形成速度は、このアッセイをG-6-Pデヒドロゲナーゼ、NADP/NADPH系に連結し、340nmにおける光学濃度の経時的な直線的上昇を測定することにより判定できる(Matschinsky et al 1993)。このアッセイ法をGLKRPの存在下または不存在下で用いて、化合物によるGLKの活性化を評価することができる：Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541)に記載。
組換えGLKおよびGLKRPの産生：
ヒトGLKおよびGLKRPのcDNAは、それぞれヒト膵臓および肝臓mRNAからPCRにより得られた：Sambrook J, Fritsch EF and Maniatis T, 1989に記載された確立されている手法を使用。PCRプライマーは、Tanizawa et al 1991およびBonthron, D.T. et al1994 (のちにWarner, J. P. 1995中で訂正)に示されたGLKおよびGLKRPのcDNA配列に従って設計された。
Bluescript IIベクター中へのクローニング
GLKおよびGLKRPのcDNAをpBluescript IIにより大腸菌（E. coli）中へクローニングした(Short et al 1998)。これはYanisch-Perron C et al(1985)が用いたものと同様な組換えクローニングベクター系であり、バクテリオファージT3およびT7プロモーター配列でフランキングされた多数のユニーク制限部位を含むポリリンカーDNAフラグメントをもつcolEI-ベースのレプリコン；繊維状ファージ由来の複製起点ならびにアンピシリン薬物耐性マーカー遺伝子を含む。
形質転換
大腸菌の形質転換は、一般にエレクトロポレーションにより行われた。400 mLの菌株DH5aまたはBL21(DE3)培養物をL-ブロス中でOD 600が0.5になるまで増殖させ、2,000 gでの遠心分離により収穫した。氷冷した脱イオン水中で細胞を2回洗浄し、1mLの10%グリセロールに再懸濁し、小分けして-70℃に保存した。ライゲーションミックスをMillipore Vシリーズ（商標）メンブレン(ポアサイズ0.0025 mm)により脱塩した。40mLの細胞を、1mLのライゲーションミックスまたはプラスミドDNAと共に氷上で10分間、0.2cmのエレクトロポレーションキュベット内でインキュベートし、次いでGene Pulser（商標）装置(BioRad)により0.5 kV cm-1、250 mFでパルス処理した。10mg/mLのテトラサイクリンまたは100mg/mLのアンピシリンを補充したL-寒天上で、形質転換体を選択した。
発現
GLKを大腸菌BL21細胞内でベクターpTB375NBSEから発現させ、N-末端メチオニンに隣接して6-Hisタグを含む組換えタンパク質を産生させた。あるいは、他の適切なベクターはpET21(+)DNA（Novagenカタログno. 697703）である。6-Hisタグを利用して、ニッケル-ニトリロトリ酢酸アガロース充填カラム（Qiagenから購入(カタログno. 30250)）で組換えタンパク質を精製することができた。
GLKRPを大腸菌BL21細胞内でベクターpFLAG CTC (IBI Kodak)から発現させ、C-末端FLAGタグを含む組換えタンパク質を産生させた。このタンパク質を、まずDEAE Sepharoseイオン交換、続いて最終精製のためのFLAGタグを利用したM2-抗FLAG免疫アフィニティーカラム（Sigma-Aldrichから購入(カタログno. A1205)）により精製した。
(2)経口グルコース耐性試験(OGTT)
経口グルコース耐性試験は、実験前に高脂肪食（45 % kcalの脂肪）を少なくとも2週間与えた意識的な糖肥満症fa/faラット（12〜13週令以上）について行われた。動物を実験に使用する前2時間、絶食させた。グルコース溶液を2 g/kg体重の量で経口投与する120分前に、被験化合物またはビヒクルを経口投与した。グルコース投与前または後の種々の時点で（60分のタイムコース）採取した尾採血試料から、Accucheckグルコメーターを用いて血糖値を測定した。血糖値の時間曲線を作成し、120分間の曲線下面積(AUC)を計算した（グルコース投与時点をゼロ時とする）。ビヒクル対照群を阻害率ゼロパーセントとして、AUCを用いて阻害率％を判定した。
3)化合物の血漿タンパク質結合の測定
化合物の血漿タンパク質結合を平衡透析法により測定した（W. Lindner et al, J. Chromatography, 1996, 677, 1-28）。化合物を20μM濃度で37℃において18時間、血漿および等張リン酸緩衝液pH 7.4（透析セル中に各1ml）により透析した。Spectrum（登録商標）20セル平衡透析装置を、テフロン（Teflon）セミミクロ透析セル、および分子量カットオフ12〜14000ダルトン、47mm のSpectra/Por（登録商標）2メンブレンディスクと共に用いた（PerBio Science UK Ltdにより供給、チェシャー州タッセンホール）。透析後、血漿および緩衝液の試料を取り出し、HPLC UV/MS（高速液体クロマトグラフィー；UVおよび質量分析で検出）により分析して、血漿中の遊離濃度％を求めた。
Figure 2008516937
本発明化合物は、一般にEC50 約500nM未満、好ましくは約50nm未満のグルコキナーゼ活性化活性をもつ。たとえば実施例１３は0.02μmのEC50をもつ。WO 03/015774中の例II107は0.15μmのEC50をもつ。実施例１３はラット血漿中で2%が遊離している。
Figure 2008516937
Figure 2008516937
Figure 2008516937

Claims (18)

  1. 式(Ｉ)の化合物：
    Figure 2008516937
     またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
    ［式中：
    R1は、ヒドロキシメチルであり；
    R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
    HET-1は、5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
    HET-2は、4、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、ヘテロサイクリル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく、この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
    R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
    R4は、水素、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
    R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
    あるいは、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
    R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
    R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
    HET-3は、N-結合した4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
    HET-3は、N-結合した7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、SおよびNから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-基で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
    HET-3は、6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、さらに１個の窒素原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシ（窒素上ではない）およびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
    R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（この場合、環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
    HET-4は、5または6員のC-結合またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み；
    pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
    mは、0または1であり；
    nは、0、1または2であり；
    ただし、mが0である場合、nは1または2である］。
  2. WO 2004/076420に例示される化合物のうち除外しなければ本発明に含まれるものを除外した、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  3. R1は(S)立体配置を有する、請求項１もしくは請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  4. HET-1は5員環である、請求項１、請求項２もしくは請求項３に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  5. R2は-C(O)NR4R5および-SO2NR4R5から選択され、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  6. HET-3は4〜6員環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  7. R2は-C(O)NR4R5および-SO2NR4R5から選択され、R4は(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択される、請求項４に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  8. R2は-SO2R4であり、R4は(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  9. R2はHET-2である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
  10. 下記のうち１以上である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：
    3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-[2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-フルオロ-4-(3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド;
    3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-[2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-[4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-クロロ-4-(3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-5-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}フェノキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド;
    3-[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}ベンズアミド;
    3-クロロ-4-(3-{[(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}フェノキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド;
    3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド;
    3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}ベンズアミド;および
    3-{4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド。
  11. 下記のうち１以上である、請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：
    3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-フルオロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-[2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-クロロフェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
    3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ベンズアミド;および
    3-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]-5-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
  13. 医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  14. GLKにより仲介される疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
  15. ２型糖尿病を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、は溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
  16. 有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、その処置が必要な哺乳類に投与することにより、GLK仲介疾患を処置する方法。
  17. GLK仲介疾患が２型糖尿病である、請求項１６の方法。
  18. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物を製造するための、方法a)〜e)を含む方法（可変基は、別途記載しない限り請求項１において式(Ｉ)の化合物について定めたものである）：
    (a)式(III)の酸またはその活性化誘導体を、式(IV)の化合物と反応させる（式中、R1はヒドロキシメチルまたはその保護された形である）：
    Figure 2008516937
     あるいは
    (b)式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させる：
    Figure 2008516937
     （式中、X1は脱離基であり、かつX2はヒドロキシル基であるか、またはX1はヒドロキシル基であり、かつX2は脱離基であり、R1はヒドロキシメチルまたはその保護された形である）；
    ［または、式(VII)の中間エステル（P1は保護基である）と反応させ、続いてエステルを加水分解し、アミドを形成する］；
    Figure 2008516937
     あるいは
    (c)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させる：
    Figure 2008516937
     （式中、X3は脱離基もしくは有機金属試薬であり、かつX4はヒドロキシル基であるか、またはX3はヒドロキシル基であり、かつX4は脱離基もしくは有機金属試薬であり、R1はヒドロキシメチルまたはその保護された形である）；
    ［または、(VIII)を式(X)の中間エステルと反応させ、続いてエステルを加水分解し、アミドを形成する］；
    Figure 2008516937
     あるいは
    (d)式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させる：
    Figure 2008516937
     （式中、X5は脱離基であり、R1はヒドロキシメチルまたはその保護された形である）；
    (e)式(XIII)の化合物：
    Figure 2008516937
     ｛式中、R2aはR2の前駆体、たとえばカルボン酸、エステルもしくは無水物（R2= -CONR4R5について）またはスルホン酸対応物（R2 = -SO2NR4R5について）である｝を、式-NR4R5のアミンと反応させる；
    次いで、必要ならば
    i）式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する；
    ii）保護基を除去する；および／または
    iii）塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する。
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