JP2009500444A - 糖尿病の治療においてｇｌｋアクチベータとして使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：［式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＨＥＴ−１は、明細書に記載の通りである］の化合物とその塩は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）のアクチベータであり、それにより、例えば、２型糖尿病の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物を製造する方法も記載する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ又はＧＫ）により仲介される疾患又は医学的状態の治療又は予防に有用であり、インスリン分泌へのグルコース閾値の減少をもたらす、一群のベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物に関する。さらに、本化合物は、肝臓のグルコース取込みを高めることによって血糖を低下させると予測されている。そのような化合物は、２型糖尿病及び肥満の治療に有用性がある可能性がある。本発明はまた、前記化合物を含んでなる医薬組成物と、前記化合物を使用する、ＧＬＫにより仲介される疾患の治療の方法に関する。

膵臓β細胞と肝臓実質細胞において、主たる形質膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理学的なグルコース濃度では、ＧＬＵＴ２がこの膜を通してグルコースを輸送する速度は、これらの細胞におけるグルコース取込みの全体速度に対して律速ではない。グルコース取込みの速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）により触媒される、グルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度により制限される［１］。ＧＬＫは、グルコースについて高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、Ｇ−６−Ｐの生理学的な濃度では阻害されない［１］。ＧＬＫ発現は、数少ない組織及び細胞種に限られていて、最も注目すべきは、膵臓β細胞と肝臓細胞（肝細胞）である［１］。これらの細胞では、ＧＬＫ活性がグルコース利用の律速となり、それ故に、グルコースにより誘導されるインスリン分泌と肝グリコゲン合成の程度を調節する。これらのプロセスは、全身のグルコースホメオスタシスの維持においてきわめて重要であり、いずれも糖尿病では機能不全になっている［２］。

糖尿病の１つのサブタイプ、若年発症成人型２型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）では、機能突然変異のＧＬＫ損失により糖尿病が引き起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者の高血糖症は、膵臓と肝臓の両方での不完全なグルコース利用に由来する［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓における不完全なグルコース利用は、グルコース刺激性のインスリン分泌への上昇閾値をもたらす。逆に、ＧＬＫの稀な活性化突然変異は、この閾値を低下させて、家族性インスリン過剰症をもたらす［６，６ａ，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病患者において観察される低下したＧＬＫ活性に加えて、２型糖尿病患者では、肝臓のグルコキナーゼ活性も減少している［８］。重要にも、ＧＬＫの全身又は肝臓選択的な過剰発現は、この疾患の食餌性モデルと遺伝モデルの両方で糖尿病の表現型の発症を予防又は逆転させる［９〜１２］。さらに、２型糖尿病のフルクトースでの急性治療は、肝グルコース利用の刺激により糖耐性を改善させる［１３］。この効果は、以下に記載する機序によって、肝細胞中の細胞質ＧＬＫ活性のフルクトース誘導性の増加により仲介されると考えられている［１３］。

肝ＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との会合により阻害される。このＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）結合により安定化されて、この糖リン酸のフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）による置き換えにより脱安定化される。Ｆ１Ｐは、食餌性フルクトースのフルクトキナーゼ仲介性リン酸化によって産生される。必然的に、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の完全性と肝ＧＬＫ活性は、吸収後状態ではＦ６Ｐが優勢になるのに対して、食事後状態ではＦ１Ｐが優勢になるので、栄養に依存したやり方で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞は、ＧＬＫＲＰの非存在下でＧＬＫを発現する。故に、β細胞ＧＬＫ活性は、その基質、グルコースの利用可能度により主に調節される。低分子は、直接的に、又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を脱安定化させることにより、ＧＬＫを活性化する場合がある。前者のクラスの化合物は、グルコース利用を肝臓と膵臓の両方で刺激すると予測されるが、後者は、専ら肝臓において選択的に作用すると予測される。しかしながら、いずれのプロフィールの化合物も、この疾患が両方の組織における不完全なグルコース利用を特徴とするので、２型糖尿病を治療するのに療法的に有益であると予測されている。

ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰ、及びＫ_ＡＴＰチャネルは、視床下部（エネルギーバランスの調節と食物摂取の制御に重要である脳の領域）のニューロンにおいて発現される［１４〜１８］。これらのニューロンは、食欲亢進及び食欲抑制の神経ペプチドを発現することが示されて［１５，１９，２０］、視床下部内のグルコース感受性ニューロンであり、周囲のグルコース濃度の変化によって阻害されるか又は興奮されると仮定されている［１７，１９，２１，２２］。多様な肥満の遺伝及び実験誘導モデルでは、グルコースレベルの変化を感じ取るこれらのニューロンの能力が不完全である［２３〜２８］。グルコキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩身ラットにおいて食餌摂取を刺激する［２９，３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する［３１］。このように、ＧＬＫの低分子アクチベータは、ＧＬＫに対する中枢効果により食餌摂取と体重増加を減少させる可能性がある。故に、ＧＬＫアクチベータは、糖尿病に加えて、肥満が含まれる摂食障害を治療するのに、療法上有用であるかもしれない。この視床下部効果は、２型糖尿病の治療のためにグルコースホメオスタシスを正常化する場合に肝臓及び／又は膵臓において作用する同じ化合物の効果に対して相加的又は相乗的であろう。従って、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、（糖尿病と肥満の両方に有益である）潜在的な「糖尿病肥満（Diabesity）」標的として記載することができる。

ＧＬＫは、腸のＫ細胞とＬ細胞にそれぞれ由来する、インクレチンペプチド、ＧＩＰ（グルコース依存型インスリン放出ポリペプチド）及びＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）のグルコース感受性の分泌を制御すると考えられている、特定の腸−内分泌細胞においても発現されている（３２，３３，３４）。故に、ＧＬＫの低分子アクチベータは、これらの腸−内分泌細胞からのＧＩＰ及びＧＬＰ−１分泌を刺激することの結果として、インスリン分泌、β細胞の機能及び生存、並びに体重に対して追加の有益な効果を及ぼす可能性がある。

ＷＯ００／５８２９３及びＷＯ０１／４４２１６（ロッシュ）には、一連のベンジルカルバモイル化合物がグルコキナーゼアクチベータとして記載されている。このような化合物がＧＬＫを活性化する機序は、ＧＬＫ活性をＮＡＤＨ産生と連結させる（次いで、これを光学的に測定する−この in vitro アッセイの詳細については下記の記載を参照のこと）アッセイにおいて、そのような化合物の直接効果を測定することによって評価される。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接活性化しても、ＧＬＫＲＰのＧＬＫとの相互作用を阻害することによってＧＬＫを活性化してもよい。

さらなるＧＬＫアクチベータが、ＷＯ０３／０９５４３８（置換フェニルアセトアミド、ロッシュ）、ＷＯ０３／０５５４８２（カルボキサミド及びスルホンアミド誘導体、ノボ・ノルディスク）、ＷＯ２００４／００２４８１（アリールカルボニル誘導体、ノボ・ノルディスク）、及びＷＯ０３／０８０５８５（アミノ置換ベンゾイルアミノ複素環、萬有製薬）に記載されている。

我々の国際特許出願番号：ＷＯ０３／０００２６７は、酵素グルコキナーゼ（ＧＬＫ）のアクチベータである、一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸を記載する。
我々の国際特許出願番号：ＷＯ０３／０１５７７４は、式（Ａ）：

［式中、Ｒ^３は、カルボン酸置換ピリジル以外の置換複素環である］の化合物を記載する。
国際特許出願：ＷＯ２００４／０７６４２０（萬有製薬）は、概してＷＯ０３／０１５７７４に記載されるものの亜集合である化合物を記載し、ここでは、例えば、Ｒ^１が（置換）アルキルエーテルであり、Ｒ^２が（置換）フェノキシである。

我々は、驚くべきことに、ＧＬＫ酵素への優れた効力と、より有利な物理特性（例えば、より高い水溶性、より高い透過性、及び／又はより低い血漿タンパク質結合性が含まれる）を概して有する、ある小さな群の化合物（概してＷＯ０３／０１５７７４に記載されるものの選択された亜集合）を見出した。必然的に、上記の特性のバランスを有するそのような化合物は、より高い血漿フリー薬物レベルと、例えば、経口糖耐性試験（ＯＧＴＴ）における活性により定量されるような、経口投薬後の優れた in vivo 効力を表示することが期待されよう。故に、この群の化合物は、優れた経口曝露をより低い用量で提供し、それにより、ＧＬＫにより仲介される疾患又は医学的状態の治療又は予防における使用に特に適していることが期待されよう。本発明の化合物は、ＷＯ０３／０１５７７４に記載されるものと同じように、当該技術分野で知られる他のＧＬＫアクチベータと比較して、優る効力、及び／又は有利な物理特性（上記に記載のような）、及び／又は好ましい毒性プロフィール、及び／又は好ましい代謝プロフィールも有する可能性がある。

従って、本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、及びトリフルオロメトキシメチルより選択され；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４、及びＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含有して、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ^６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、４、５又は６員のＣ若しくはＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ^７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、ハロより選択され；
Ｒ^４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ^７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ^７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ^５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである；
又は、Ｒ^４とＲ^５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ^６は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^６では）ハロより独立して選択され；
Ｒ^７は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^７では）ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、Ｎ連結、４〜６員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素上で、Ｒ^８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；及び／又は、利用可能な窒素原子上で、Ｒ^９より選択される置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、Ｎ連結、７員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基に置き換えられていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素上で、Ｒ^８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；及び／又は、利用可能な窒素原子上で、Ｒ^９より選択される置換基により置換されていてもよい；又は
ＨＥＴ−３は、１のさらなる窒素原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、６〜１０員、二環式の飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基に置き換えられていてもよく；該環は、利用可能な炭素上で、ヒドロキシ及びＲ^３より選択される１の置換基により置換されていても、利用可能な窒素原子上で、メチルにより置換されていてもよい；
Ｒ^８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５より選択され；
Ｒ^９は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５より選択され；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物、又はその塩を提供する。

Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５で置換される（１−４Ｃ）アルキルであるとき、それぞれのＲ^５は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択されるので、Ｒ^４のこの定義には、（限定されないが）−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ_２、又は−ＣＯＮＭｅＥｔで置換される（１−４Ｃ）アルキルが含まれると理解される。

式（Ｉ）の化合物が１より多いＨＥＴ−２環を含有する場合、それらは、同じでも異なってもよいと理解される。
式（Ｉ）の化合物が１より多い基：Ｒ^４を含有する場合、それらは、同じでも異なってもよいと理解される。

式（Ｉ）の化合物が１より多い基：Ｒ^５を含有する場合、それらは、同じでも異なってもよいと理解される。
式（Ｉ）の化合物が１より多い基：Ｒ^８を含有する場合、それらは、同じでも異なってもよいと理解される。

式（Ｉ）の化合物が１より多い基：Ｒ^３を含有する場合、それらは、同じでも異なってもよいと理解される。
上記に定義される式（Ｉ）の化合物上のすべての他の基及び置換基について、同様の慣例が適用される。

式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内にある塩を生成する場合がある。医薬的に許容される塩が好ましいが、他の塩も、例えば、化合物を単離又は精製するのに有用であり得る。

別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの好適な例は、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルである。故に、別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステルに関する。

本明細書において、一般用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンにのみ特定され、ｔ−ブチルのような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンにのみ特定される。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。類似した慣例が他の一般用語へ適用される。

疑念の回避のために言えば、窒素を２位に含有する基：ＨＥＴ−１への言及は、その基が付くアミド窒素原子に対して２位であることを意味するものである。例えば、式（Ｉ）の定義には、以下の構造が（限定されないが）含まれる：

上記に定義される５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１の好適な例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、及びトリアゾリルが含まれる。

ＨＥＴ−２は、飽和、又は部分若しくは完全不飽和の環であり得ると理解される。
ＨＥＴ−２の好適な例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニル、及び４−ピリドニルが含まれる。

ＨＥＴ−２は、どの適切で利用可能なＣ若しくはＮ原子により連結してもよく、故に、例えば、「イミダゾリル」としてのＨＥＴ−２には、１、２、４及び５−イミダゾリルが含まれると理解される。

４〜６員の飽和又は部分不飽和の複素環式環としてのＨＥＴ−３の好適な例は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルである。
７員の飽和又は部分不飽和の複素環式環としてのＨＥＴ−３の好適な例は、ホモピペラジニル、ホモ−モルホリノ、ホモ−チオモルホリノ（並びに、イオウがＳＯ又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されている、そのバージョン）、及びホモ−ピペリジニルである。

６〜１０員の二環式複素環式環としてのＨＥＴ−３の好適な例は、以下に示す構造により例示されるような、二環式の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル環である（ここで、点線は、分子の残りへの付加点を示し、そしてここでＲは、上記に定義される炭素又は窒素上の任意選択の置換基を表す）：

特に、ＨＥＴ−３は、

のような、［２．２．１］系である。
別の態様において、ＨＥＴ−３は、

のような［２．１．１］系である。
ヘテロシクリル基：ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−３の定義に、窒素上で置換され得るヘテロアリール又はヘテロシクリル環が含まれる場合、そのような置換は、荷電した四級窒素原子も不安定な構造（Ｎ−ハロ化合物のような）ももたらしてはならないと理解されたい。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−３の定義には、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合が含まれることを企図しないと理解されたい。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−３の定義には、不安定化構造が含まれることを企図しないと理解されたい。

（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、及び４−ヒドロキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、及びメトキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピル、及びメチルチオブチルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピル、及び４−アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピル、及び４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピル、及び（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、及びジブチルアミノが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが含まれる。

上記に定義される式（Ｉ）の化合物のあるものは、１以上の不斉炭素原子により光学活性型又はラセミ型で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において、ＧＬＫを直接刺激するか又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害するという特性を保有する、あらゆるそのような光学活性型又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られている有機化学の標準技術により、例えば、光学的に活性な出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割により行うことができる。また、ある化合物が互変異性型で存在する場合があること、そして本発明は、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物のいくつか及びすべての互変異性型にも関すると理解されたい。

式（Ｉ）のある化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和の形態でも存在し得ると理解されたい。本発明には、ＧＬＫを活性化するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。

本発明の１つの態様において式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様において式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩を提供し、さらに別の態様において式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルを提供し、そしてさらに別の態様において式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルの医薬的に許容される塩を提供する。

各可変基の好ましい意義は、以下の通りである。そのような意義は、上記又は下記に明確化される意義、定義、特許請求項、側面、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。特に、式（Ｉ）の最も広い定義に対する個別の限定としてそれぞれを使用してよい。さらに、以下の意義のそれぞれを他の以下の意義の１以上と組み合わせて使用して、式（Ｉ）の最も広い定義を限定してよい。

（１）Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル又はジフルオロメトキシメチルである。
（２）Ｒ^１は、フルオロメトキシメチルであり、その配置は、好ましくは（Ｓ）であり、即ち、側鎖は：

である。
（３）Ｒ^１は、ジフルオロメトキシメチルであり、その配置は、好ましくは（Ｓ）であり、即ち、側鎖は：

である。
（４）Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５である。
（５）Ｒ^２は、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５である。

（６）Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４である。
（７）Ｒ^２は、ＨＥＴ−２である。
（８）Ｒ^２は、エーテル連結に対してパラ位にある。

（９）ｎは、０又は１である。
（１０）ｎは、０である。
（１１）ｎは、１であり、Ｒ^２は、エーテル連結に対してパラ位にあり、Ｒ^３は、エーテル連結に対してオルト位にある。

（１２）ｎは、１であり、Ｒ^２は、エーテル連結に対してパラ位にあり、Ｒ^３は、エーテル連結に対してメタ位にある。
（１３）ｎは、１である。

（１４）ｎは、２である。
（１５）ｎは、２であり、両方のＲ^３は、ハロである。
（１６）ｎは、２であり、それぞれのＲ^３は、独立して、フルオロ又はクロロである。

（１７）ｎは、２であり、Ｒ^２は、エーテル連結に対してパラ位にあり、それぞれのＲ^３は、エーテル連結に対してオルト位にある。
（１８）ｎは、２であり、両方のＲ^３は、ハロであり、Ｒ^２は、エーテル連結に対してパラ位にあり、それぞれのＲ^３は、エーテル連結に対してオルト位にある。

（１９）ｎは、２であり、両方のＲ^３は、ハロであり、Ｒ^２は、エーテル連結に対してパラ位にあり、一方のＲ^３は、エーテル連結に対してオルト位にあり、他方のＲ^３は、エーテル連結に対してメタ位にある。

（２０）Ｒ^３は、クロロ又はフルオロである。
（２１）Ｒ^３は、フルオロである。
（２２）Ｒ^３は、クロロである。

（２４）ｎは、２であり、両方のＲ^３は、フルオロである。
（２５）ｎは、２であり、一方のＲ^３は、フルオロであり、他方は、クロロである。
（２６）ｐは、０である。

（２７）ｐは、１である。
（２８）ｐは、２である。
（２９）ＨＥＴ−１は、５員ヘテロアリール環である。

（３０）ＨＥＴ−１は、６員ヘテロアリール環である。
（３１）ＨＥＴ−１は、Ｒ^６より独立して選択される１又は２の置換基で置換される。
（３２）ＨＥＴ−１は、Ｒ^６より選択される１の置換基で置換される。

（３３）ＨＥＴ−１は、未置換である。
（３４）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、及びトリアゾリルより選択される。

（３５）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルより選択される。

（３６）ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルより選択される。
（３７）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル、例えばＮ−メチルピラゾリルである。

（３８）ＨＥＴ−１は、ピリジル又はピラジニルである。
（３９）ＨＥＴ−１は、ピラジニルである。
（４０）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びピラジニルより選択される。

（４１）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル（エチル、イソプロピル、又は１若しくは２のメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（フルオロにより置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（メチルで置換されていてもよい）、及びチアジアゾリル（メチルで置換されていてもよい）である。

（４２）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル（エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、又は１若しくは２のメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（フルオロにより置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（メチルで置換されていてもよい）、及びチアジアゾリル（メチルで置換されていてもよい）である。

（４３）ＨＥＴ−１は、ピラジニル（メチルで置換されていてもよい）、ピラゾリル（炭素上でメチルにより置換されていてもよい）、メチルチアジアゾリル（特に、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、より特別には、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、チアゾリル（メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（フルオロにより置換されていてもよい）、及びイソオキサゾリルより選択される。

（４４）Ｒ^６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（４５）Ｒ^６は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルより選択される。

（４６）Ｒ^６は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、及びメトキシメチルより選択される。
（４７）Ｒ^６は、メチル又はエチルより選択される。

（４８）Ｒ^６は、メチルである。
（４９）Ｒ^６は、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。

（５０）Ｒ^６は、メチル、エチル、イソプロピル、及びメトキシメチルより選択される。
（５１）２の置換基：Ｒ^６が存在する場合、両方とも、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、及びフルオロより選択され；好ましくは、両方ともメチルであり、少なくとも１つは、利用可能な窒素原子上にある。

（５２）Ｒ^４は、水素である。
（５３）Ｒ^４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ^７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である。

（５４）Ｒ^４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、（３−６Ｃ）シクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５より選択される１の置換基により置換される］である。

（５５）Ｒ^４は、（１−４Ｃ）アルキルである。
（５６）Ｒ^４は、−ＯＲ^５により置換される（１−４Ｃ）アルキルである。
（５７）Ｒ^４は、ＨＥＴ−２により置換される（１−４Ｃ）アルキルである。

（５８）Ｒ^４は、（３−６Ｃ）シクロアルキル、特にシクロプロピル又はシクロブチルである。
（５９）Ｒ^４は、Ｒ^７より選択される基により置換される（３−６Ｃ）シクロアルキルである。

（６０）Ｒ^４は、−ＯＲ^５及び（１−４Ｃ）アルキルより選択される基により置換される（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
（６１）Ｒ^４は、（１−４Ｃ）アルキル及び（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択される。

（６２）Ｒ^４は、メチル、エチル、シクロプロピル、及びシクロブチルより選択される。
（６３）Ｒ^４は、ＨＥＴ−２である。

（６４）Ｒ^４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、及び−ＯＲ^５で置換される（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（６５）ＨＥＴ−２は、未置換である。

（６６）ＨＥＴ−２は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基で置換される。
（６７）ＨＥＴ−２は、完全飽和の環系である。

（６８）ＨＥＴ−２は、完全不飽和の環系である。
（６９）ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル、及び４−ピリドニルより選択される。

（７０）ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルより選択される。

（７１）ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル、及び１，２，３−トリアゾリルより選択される。

（７２）ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、及び２−オキソイミダゾリジニルより選択される。

（７３）ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、２−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、及び２−オキソイミダゾリジニルより選択される。

（７４）ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、及び２−オキソイミダゾリジニルより選択される。

（７５）ＨＥＴ−２は、オキサジアゾリル又はピラゾリルである。
（７６）Ｒ^５は、水素である。
（７７）Ｒ^５は、（１−４）アルキル、好ましくはメチルである。

（７８）Ｒ^５は、水素又はメチルである。
（７９）Ｒ^７は、炭素上の置換基であり、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。

（８０）Ｒ^７は、炭素上の置換基であり、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、及びヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。

（８１）Ｒ^７は、炭素上の置換基であり、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ_２、及びヒドロキシメチルより選択される。
（８２）Ｒ^７は、炭素上の置換基であり、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される。

（８３）Ｒ^７は、炭素上の置換基であり、メチル、エチル、メトキシ、及びヒドロキシより選択される。
（８４）Ｒ^７は、窒素上の置換基であり、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。

（８５）Ｒ^７は、窒素上の置換基であり、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される。
（８６）Ｒ^７は、メチルである。

（８７）Ｒ^８は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ_２、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＮＨＭｅ、及び−ＮＭｅ_２より選択される。

（８８）Ｒ^８は、メチル、−ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシエチル、及びヒドロキシより選択される。
（８９）Ｒ^８は、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択される。

（９０）Ｒ^８は、メチル、メトキシ、及びイソプロポキシより選択される。
（９１）Ｒ^８は、メチルである。
（９２）Ｒ^９は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ_２、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＮＨＭｅ、及び−ＮＭｅ_２より選択される。

（９３）Ｒ^９は、メチルである。
（９４）ＨＥＴ−３は、完全飽和の環である。
（９５）ＨＥＴ−３は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルより選択される。

（９６）Ｒ^４とＲ^５は、それらが付く窒素と一緒に、ＨＥＴ−３により定義される環を形成する。
（９７）ＨＥＴ−３は、ピロリジニル及びアゼチジニルより選択される。

（９８）ＨＥＴ−３は、アゼチジニルである。
（９９）ＨＥＴ−３は、上記に定義される、４〜６員の飽和又は部分不飽和の複素環式環である。

（１００）ＨＥＴ−３は、上記に定義される、７員の飽和又は部分不飽和の複素環式環である。
（１０１）ＨＥＴ−３は、上記に定義される、６〜１０員の二環式飽和又は部分不飽和の複素環式環である。

（１０２）ＨＥＴ−３は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘクス−２−イルである。
（１０３）ＨＥＴ−３は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルより選択される。

（１０４）ＨＥＴ−３は、未置換である。
（１０５）ＨＥＴ−３は、メチル、メトキシ、又はイソプロポキシにより置換される。
（１０６）Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５又は−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５である。

（１０７）Ｒ^２は、アゼチジニルカルボニル又はアゼチジニルスルホニルである。
（１０８）Ｒ^２は、アゼチジニルカルボニル又はメチルスルホニルである。
（１０９）Ｒ^２は、アゼチジニルカルボニル、アゼチジニルスルホニル、又は（１−４Ｃ）アルキルスルホニルである。

（１１０）Ｒ^２は、アゼチジニルカルボニル、アゼチジニルスルホニル、又はメチルスルホニルである。
本発明のさらなる特徴により、本発明の化合物の以下の好ましい群を提供する。

本発明の１つの側面において、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩を提供する［ここで：
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチルより選択され；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、及び−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含有して、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ^６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、ハロより選択され；
Ｒ^４は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ^５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである；
又は、Ｒ^４とＲ^５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成し；
Ｒ^６は、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^６では）ハロより独立して選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、Ｎ連結、４〜６員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素上で、Ｒ^８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；及び／又は、利用可能な窒素原子上で、Ｒ^９より選択される置換基により置換されていてもよい；
Ｒ^８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ^９は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である］。

本発明の別の側面において、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩を提供する［ここで：
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチルより選択され；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及び−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含有して、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ^６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、ハロであり；
Ｒ^４は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ^５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである；
又は、Ｒ^４とＲ^５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成し；
Ｒ^６は、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^６では）ハロより独立して選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、Ｎ連結、４〜６員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素上で、Ｒ^８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；及び／又は、利用可能な窒素原子上で、Ｒ^９より選択される置換基により置換されていてもよい；
Ｒ^８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ^９は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である］。

本発明の別の側面において、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩を提供する［ここで：
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチルより選択され；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及び−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５より選択され；
ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含有して、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ^６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、ハロであり；
Ｒ^４とＲ^５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成し；
Ｒ^６は、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^６では）ハロより独立して選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、Ｎ連結、４〜６員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素上で、Ｒ^８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；及び／又は、利用可能な窒素原子上で、Ｒ^９より選択される置換基により置換されていてもよい；
Ｒ^８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及び（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ^９は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である］。

本発明の別の側面において、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩を提供する［ここで：
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチルより選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びピリジニルより選択され；ここでＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで置換されていてもよく；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５又は−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここでＲ^４とＲ^５は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリノ、又は（Ｎ置換されていてもよい）ピペラジノ環を形成し；
Ｒ^３は、クロロ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１である］。

本発明の別の側面において、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩を提供する［ここで：
Ｒ^１は、ジフルオロメトキシメチルであり；
ＨＥＴ−１は、Ｎ−メチルピラゾリルであり；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここでＲ^４とＲ^５は、それらが付く窒素原子と一緒にアゼチジニル環を形成し；
Ｒ^３は、クロロであり；
ｎは、０又は１である］。

本発明の別の側面において、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩を提供する［ここで：
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチルより選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びピリジニルより選択され；ここでＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで置換されていてもよく；
Ｒ^２は、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここでＲ^４は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^３は、クロロ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１である］。

本発明の別の側面において、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩を提供する［ここで：
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチルより選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、及びピリジニルより選択され；ここでＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで置換されていてもよく；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５又は−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここでＲ^４とＲ^５は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリノ、又は（Ｎ置換されていてもよい）ピペラジノ環を形成する；又は
Ｒ^２は、−ＳＯ_２Ｒ^４であり、ここでＲ^４は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^３は、クロロ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１である］。

本発明の別の側面において、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその塩を提供する［ここで：
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチルより選択され；
ＨＥＴ−１は、Ｎ−メチルピラゾリルであり；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５又は−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここでＲ^４とＲ^５は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリノ、又は（Ｎ置換されていてもよい）ピペラジノ環を形成する；又は
Ｒ^２は、−ＳＯ_２Ｒ^４であり、ここでＲ^４は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^３は、クロロ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１である］。

本発明のさらに好ましい化合物は、実施例のそれぞれであり、そのそれぞれは、本発明のさらに独立した側面を提供する。さらなる側面において、本発明は、実施例のどの２以上の化合物も含む。

本発明の特別な化合物には：
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び／又は
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝ベンズアミド、又はその塩のいずれか１以上が含まれる。

本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグとは、体内で分解可能であり、本発明の化合物をもたらす生物前駆体又は医薬的に許容される化合物（本発明の化合物のエステル又はアミド、特に in vivo 加水分解可能エステルのような）である。様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修（アカデミック・プレス、1985）；
ｂ）「医薬品設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen 監修；
ｃ）H. Bundgaard 第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991);
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。

上記に引用する文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
プロドラッグの例は、以下の通りである。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。

ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルをもたらす）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。

本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。酸付加塩は、例えばＨＥＴ−１中にあっても、例えば置換基：Ｒ^２であってもよい十分に塩基性の基とともに生成され得ると理解される。さらに、十分に酸性である本発明の化合物のベンゾオキサジノン誘導体の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

本発明のさらなる特徴は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物である。
本発明の別の側面により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。

本発明の別の側面により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をＧＬＫにより仲介される疾患、特に２型糖尿病の治療用医薬品としての使用に提供する。

さらに本発明により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＧＬＫにより仲介される疾患、特に２型糖尿病の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本化合物は、好適には、このやり方での使用のための医薬組成物として製剤化される。

本発明の別の側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによって、ＧＬＫ仲介性疾患、具体的には糖尿病を治療する方法を提供する。

本発明の化合物又は組成物によって治療することができる具体的な疾患には：低血糖症の重篤なリスクを伴わない２型糖尿病における血糖低下（及び、１型を治療するポテンシャル）、脂質異常症、肥満、インスリン耐性、代謝症候群（メタボリックシンドローム）Ｘ、糖耐性不全が含まれる。

上記に考察したように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、潜在的な「糖尿病肥満」標的（糖尿病と肥満の両方に有益な）として記載される場合がある。従って、本発明の別の側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、糖尿病及び肥満の複合治療又は予防、特に治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

本発明の別の側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、肥満の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによる、肥満及び糖尿病の複合治療の方法を提供する。

本発明の別の側面により、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、肥満の治療又は予防、特に治療への医薬品としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによる肥満の治療の方法を提供する。

本発明の化合物は、例えば、好ましい物理及び／又は薬物動態特性、及び／又は毒性プロフィールのために、医薬品としての使用に特に適している可能性がある。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。経口使用に適した剤形が好ましい。

本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。

錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。

経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。

一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤は、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）も含有してよい。

油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液剤は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤を含有してもよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。

水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記に言及したものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。

シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有してもよい。

本医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってもよく、これは、上記に言及した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってもよい。

吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。

製剤に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集委員長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．２章が読者の参考になる。

１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を産生する有効成分の量は、必然的に、治療する宿主と特別な投与経路に依存して変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの有効成分を概して含有して、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集委員長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．３章が読者の参考になる。

式（Ｉ）の化合物の治療又は予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られている医学の諸原理により、状態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与経路に従って変動するものである。

式（Ｉ）の化合物を治療又は予防の目的に使用する場合、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１日用量が服用されるようにそれを投与する。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量を投与する。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を概して使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が好ましい。

本明細書に記載するＧＬＫ活性の上昇は、単独療法として適用しても、治療される適応症の１以上の他の物質及び／又は治療薬と組み合わせて適用してもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成することができる。同時治療は、単一の錠剤でも、別々の錠剤でもよい。例えば、糖尿病の治療において、化学療法には、以下の主要な治療薬のカテゴリーを含めてよい：
１）インスリン及びインスリン類似体；
２）スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後グルコース調節剤（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）が含まれる、インスリン分泌促進剤；
３）インクレチン作用を改善する薬剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、及びＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）、及びＰＰＡＲα及びγ活性を組み合わせた薬剤が含まれる、インスリン増感剤；
５）肝臓グルコースバランスを変調させる薬剤（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
６）グルコースの腸からの吸収を抑制するように設計された薬剤（例えば、アカルボース）；
７）グルコースの腎臓による再吸収を妨げる薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期化した高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）抗肥満剤（例えば、シブトラミン及びオルリスタット）；
１０）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えば、ジェムフィブロジル）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）；並びに、ニコチン酸及び類似体（ニアシンと徐放性製剤）のような、抗脂質異常症薬剤；
１１）βブロッカー（例、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例、ニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例、カンデサルタン）、αアンタゴニスト、及び利尿剤（例、フロセミド、ベンズチアジド）のような抗高血圧剤；
１２）抗血栓症、フィブリン溶解のアクチベータ、及び抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝固薬（ヘパリンと低分子量類似体、ヒルジン）、及びワルファリンのような、止血変調剤；
１３）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；並びに
１４）非ステロイド性抗炎症薬（例、アスピリン）及びステロイド性抗炎症剤（例、コーチゾン）のような、抗炎症剤。

本発明の別の側面により、以下に示す実施例において最終生成物として生成される個別の化合物とその塩を提供する。
本発明の化合物、又はその塩は、そのような化合物や構造的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。官能基は、慣用法を使用して、保護して脱保護してよい。アミノ及びカルボン酸保護基のような保護基の例（並びに、生成と最終的な脱保護の手段）については、T. W. Green and P. G. M. Wuts,「有機合成の保護基（Protective groups in Organic Synthesis）」第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと。

式（Ｉ）の化合物の合成の方法は、本発明のさらなる特徴として提供される。従って、本発明のさらなる側面により、方法ａ）〜ｅ）を含む、式（Ｉ）の化合物の製造の方法を提供する（ここで、可変基は、他に定義しなければ、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りである）：
（ａ）式（ＩＩＩ）の酸又はその活性化誘導体の式（ＩＶ）の化合物との反応（ここでＲ^１は、式（Ｉ）に定義される通りであるか又はその前駆体である）；

又は、
（ｂ）式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物との反応

［式中、Ｘ^１は脱離基であり、Ｘ^２はヒドロキシル基である、又は、Ｘ^１はヒドロキシル基であり、Ｘ^２は脱離基であり、そしてここでＲ^１は、式（Ｉ）に定義される通りであるか又はその前駆体である］；方法（ｂ）は、中間体エステル、式（ＶＩＩ）｛式中、Ｐ^１は、上記に定義されるような保護基である｝を使用して達成してもよく、他所に記載されて当業者によく知られている手順により、エステル加水分解とアミド形成を続ける］；

又は、
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との反応

［式中、Ｘ^３は脱離基又は有機金属試薬であり、Ｘ^４はヒドロキシル基である、又はＸ^３はヒドロキシル基であり、Ｘ^４は脱離基又は有機金属試薬であり、そしてここでＲ^１は、式（Ｉ）に定義される通りであるか又はその前駆体である］；
方法（ｃ）は、中間体エステル、式（Ｘ）を使用して達成してもよく、他所に記載されて当業者によく知られている手順により、エステル加水分解とアミド形成を続ける；

又は、
（ｄ）式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応

［式中、Ｘ^５は、脱離基であり、そしてここでＲ^１は、式（Ｉ）に定義される通りであるか又はその前駆体である］；又は
ｅ）式（ＸＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^２ａは、カルボン酸、エステル、又は無水物（Ｒ^２＝−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５の場合）、又はスルホン酸同等物（Ｒ^２が−ＳＯ^２ＮＲ^４Ｒ^５である場合）のような、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５又は−ＳＯ_２Ｒ^４Ｒ^５としてのＲ^２の前駆体である］の化合物の、式：−ＮＲ^４Ｒ^５のアミンとの反応；
そしてその後、必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）Ｒ^１の前駆体をＲ^１へ変換すること；
ｉｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｖ）その塩を生成する。

方法ｂ）〜ｄ）に適した脱離基：Ｘ^１〜Ｘ^５は、この種の反応について当該技術分野で知られている脱離基であり、例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ、又は、脱離基（オキシトリフェニルホスホニウム基のような）へ in situ で変換され得る基（ヒドロキシ基のような）である。

Ｒ^１への好適な前駆体には、ヒドロキシ基、又は当該技術分野で知られているあらゆる好適な保護化ヒドロキシ基のような保護化ヒドロキシ基、例えば、メチルエーテルのような単純エーテル、又は−ＯＳｉ［（１−４Ｃ）アルキル］_３（ここでそれぞれの（１−４Ｃ）アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルより独立して選択される）のようなシリルエーテルが含まれる。そのようなトリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。さらに好適なシリルエーテルは、フェニルと、−Ｓｉ（ＰｈＭｅ_２）及び−Ｓｉ（ＴｏｌＭｅ_２）（ここでＴｏｌ＝メチルベンゼン）のような置換フェニル基を含有するものである。ヒドロキシ保護基に適したさらなる意義を以下に示す。従って、Ｒ^１そのものは、存在するならばヒドロキシ保護基を外してから、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下に２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸と反応させることによって生成して、Ｒ^１がジフルオロメトキシメチルである化合物を得ることができる。この反応は、スキーム１に例示する。Ｒ^１の他の意義は、同様に、又は当該技術分野でよく知られている方法によって生成してよい。例えば、Bull. Chem. Soc. Japan, 73 (2000), 471-484, 471-484、国際特許出願ＷＯ２００２／０５０００３、及び Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407 を参照のこと。

式（ＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）の化合物は、市販品を利用可能であるか、又は当該技術分野で知られているか、又は、例えば、後記する実施例に示されるような当該技術分野で知られている方法によって作製することができる。そのような化合物を作製するための方法に関するさらなる情報については、我々のＰＣＴ公開公報：ＷＯ０３／０００２６７、ＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０３／０００２６２、ＷＯ２００４／０７６４２０、ＷＯ２００５／０５４２００、ＷＯ２００５／０５４２３３、ＷＯ２００５／０４４８０１、及びＷＯ２００５／０５６５３０とその参考文献が参考になる。一般に、どのアリール−Ｏ又はアルキル−Ｏ結合も、任意選択的に好適な塩基の存在下に、求核置換又は金属触媒の方法によって生成することができると理解される。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、方法ａ）〜ｄ）に示すような方法によって、及び／又は式（ＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）の化合物について上記に言及された方法によって作製してよい。
式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｒ^１基又はその前駆体の性質に依存して、式（Ｖ）の化合物又はその誘導体と好適な前駆体との反応によって、例えば、式（Ｖ）の化合物中の脱離基：Ｘ^１の求核置換によって作製してよい。式（Ｖ）の化合物は、一般に市販されているか又は、市販化合物からの単純な官能基相互変換によるか又は文献の方法によって作製してよい。式（Ｖ）の化合物がＲ^１への前駆体を含有する場合、Ｒ^１基は、以下のスキーム１に例示するような反応を使用して、式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）又は（ＸＩＩＩ）の化合物において適宜生成することができる。以下のスキーム、及び／又は付帯の実施例において、例示の例を示す。

式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換の例は、当業者によく知られていて、加水分解、水素化、水素添加分解、酸化又は還元のような官能基の相互変換、及び／又はアミド又は金属触媒カップリング、又は求核置換反応のような標準反応によるさらなる官能化が含まれる。１例は、Ｒ^３＝クロロ置換基の除去であり、例えば、ＴＨＦ／メタノール又はエタノールのような好適な溶媒における大気圧又は上昇気圧での水素との反応による。

置換基：Ｒ^２、Ｒ^３及び／又はＲ^６は、合成順序のどの簡便な点で分子へ導入しても、出発材料に存在していてもよいと理解される。これら置換基の１つに対する前駆体は、上記の方法工程ａ）〜ｅ）の間に分子中に存在していて、次いで最終工程として望みの置換基へ変換されて、式（Ｉ）の化合物を生成してよく；必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）Ｒ^１の前駆体をＲ^１へ変換すること；
ｉｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
ｉｖ）その塩を生成することが続く。

上記の反応の具体的な反応条件は以下の通りであり、ここでＰ^１が保護基である場合、Ｐ^１は、好ましくはＣ_１−４アルキル、例えば、メチル又はエチルである：
方法ａ）−アミドを生成する、アミノ基のカルボン酸とのカップリング反応は、当該技術分野でよく知られている。例えば、
（ｉ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＦ）のような好適な溶媒においてジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下にＥＤＡＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチレンカルボジイミド塩酸塩）とともに室温で実施するカルボジイミドカップリング反応のような、適切なカップリング反応を使用すること；又は
（ｉｉ）ＤＣＭのような好適な溶媒の存在下の塩化オキサリルとの反応によって、カルボン酸基を酸クロリドへ活性化する反応。次いで、この酸クロリドを、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、クロロホルム又はＤＣＭのような好適な溶媒において、０℃と８０℃の間の温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることができる。

方法ｂ）−式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物を、ＤＭＦ又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような好適な溶媒において一緒に、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と０〜２００℃の範囲の温度で、マイクロ波加熱や酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム担持カーボン、酢酸銅（ＩＩ）、又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒作用を任意選択的に使用して、反応させてよい。あるいは、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物を、ＴＨＦ又はＤＣＭのような好適な溶媒において一緒に、トリフェニルホスフィンのような好適なホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸エステルと反応させてよい；方法ｂ）は、アリール−ニトリル又はトリフルオロメチル誘導体のような、式（ＶＩＩ）のエステルへの前駆体を使用して行ってもよく、すでに記載のように、カルボン酸への変換とアミド形成を続ける；
方法ｃ）−式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物を、ＤＭＦ又はＴＨＦのような好適な溶媒において一緒に、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と０〜２００℃の範囲の温度で、マイクロ波加熱や酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム担持カーボン、酢酸銅（ＩＩ）、又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒作用を任意選択的に使用して、反応させてよい；方法ｃ）は、アリール−ニトリル又はトリフルオロメチル誘導体のような、式（Ｘ）のエステルへの前駆体を使用して行ってもよく、すでに記載のように、カルボン酸への変換とアミド形成を続ける；
方法ｄ）−式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応は、ＤＭＦのような極性溶媒、又はＴＨＦのような非極性溶媒において、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基とともに、０℃と２００℃の間の温度で、マイクロ波加熱や酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム担持カーボン、酢酸銅（ＩＩ）、又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒作用を任意選択的に使用して実施してよい。

方法ｅ）−カルボン酸又はスルホン酸又は酸誘導体とアミノ基のカップリング反応によりアミドを生成することは、当該技術分野でよく知られていて、方法ａ）について上記に記載されている。

式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び／又は（ＸＩ）のある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を含む。
Ｒ^１が上記に定義される通りである式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）及び／又は（ＸＩ）のある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を含む。

式（ＸＩＩＩ）のある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を含む。
本製造法の間、分子内の官能基のために保護基を使用することが有利である場合がある。保護基は、文献に記載されているか、問題の保護基の除去に適切なものとして熟練化学者に知られているどの簡便法によって外してもよく、そのような方法は、分子の他所にある基をほとんど妨害せずに保護基を外すことをもたらすように選択される。

保護基の具体例を以下に便宜上示すが、ここで「低級」は、それが適用される基が、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解される。保護基の除去についての方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的でない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。

カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアリール脂肪族アルコール又はエステル形成シアノールの残基であり得る（前記アルコール又はシアノールは、好ましくは、１〜２０の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル及びビニルエチル）が含まれる。

カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、金属、又は酵素的に触媒される加水分解が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）；及び、トリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。

アミノ保護基の例には、ホルミル、アラルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル、及び２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジｐ−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。

ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、求核置換、酸、塩基、金属、又は酵素的に触媒される加水分解、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての接触水素添加分解／水素化、又は光分解、又はシリル基についてのフッ素イオンでの除去が含まれる。例えば、ヒドロキシ基のメチルエーテル保護基は、トリメチルシリルヨージドにより外してよい。ヒドロキシ基のｔｅｒｔ−ブチルエーテル保護基は、加水分解により、例えば、メタノール中の塩酸の使用により外してよい。

アミド基の保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチル及び置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル及びトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；及び、アルク−１−エニル（例えば、アリル、ブト−１−エニル、及び置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。

アラルコキシメチル基は、後者の基を適切な塩化アラルコキシメチルと反応させることによってアミド基上へ導入して、接触水素化によって外してよい。アルコキシメチル、トリアルキル／アリールシリル、及びトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適切な塩化物と反応させて導入して、酸で；又はシリル含有基の場合は、フッ素イオンで外してよい。アルコキシフェニル及びアルコキシベンジル基は、簡便には、適切なハロゲン化物でのアリール化又はアルキル化によって導入して、硝酸アンモニウムセリウムでの酸化によって外してよい。最後に、アルク−１−エニル基は、アミドを適切なアルデヒドと反応させることによって導入して、酸で外してよい。

上記の他の医薬組成物、製法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴においては、本明細書に記載する本発明の化合物の代替的で好ましい側面及び態様も適用される。
以下の実施例は、例示の目的のためのものであり、本出願の範囲を限定するものではない。それぞれの例示化合物は、本発明の特別で独立した側面を表す。以下の非限定的な実施例において、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空のロータリーエバポレーションによって行って、後処理手順は、乾燥剤のような残留固形物の濾過による除去の後で行った；
（ｉｉ）各種操作は、室温で、即ち１８〜２５℃の範囲で、アルゴン又は窒素のような不活性気体の雰囲気下で行った；
（ｉｉｉ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない。

（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、他に述べなければ、３００ＭＨｚ（一般的には、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００を使用する）又は４００ＭＨｚ（一般的には、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ４００を使用する）の（プロトンの）磁場強度での核（一般的には、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と質量スペクトル技術によって確定した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値は、δスケールで測定して、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖ）中間体は、概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）、又はＮＭＲ分析によって純度を評価した；並びに
（ｖｉ）クロマトグラフィーによる精製は、一般に、他に述べなければ、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。一般に、カラムクロマトグラフィーは、ポンプとフラクションコレクターシステムを使用して溶出させる、Ｒｅｄｉｓｅｐ^ＴＭ（例えば、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ社、Ｈｉｔｃｈｉｎ，ハーツ、イギリス）又はＢｉｏｔａｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＵＫ社、ハートフォード、ハーツ、イギリス）のような充填済みシリカカートリッジ（４ｇ〜４００ｇまで）を使用して行った；
（ｖｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＬＣＭＳシステムで作成して、ここでＨＰＬＣ構成要素は、一般に、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００又はＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ（２７９０＆２７９５）のいずれかの機器を含み、Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μｍ，５０ｘ２ｍｍカラム（又は類似品）で作動して、酸性溶出液（例えば、０〜９５％水／アセトニトリル（５％の５０：５０ 水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合物中１％ギ酸を含む）の間の勾配を使用する；又は、アセトニトリルの代わりにメタノールを用いる同等の溶媒系を使用する）、又は塩基性溶出液（例えば、０〜９５％水／アセトニトリル（５％のアセトニトリル混合物中０．１％ ８８０アンモニアを含む）の間の勾配を使用する）のいずれかで溶出させて、ＭＳ構成要素は、一般に、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ分光計を含んだ。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）ポジティブ及びネガティブのベースピーク強度のクロマトグラムと２２０〜３００ｎｍのＵＶ全吸収クロマトグラムを作成して、ｍ／ｚの数値を得る。一般に、親イオンを示すイオンのみを報告し、他に述べなければ、引用する数値は、（Ｍ−Ｈ）⁻である；
（ｖｉｉｉ）好適なマイクロ波反応機には、「Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ」、「ＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」、「Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０」及び「Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ８」が含まれる。

略語
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；
ＥＤＡＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩； ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー；
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法；
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリジン；
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法；
ＲＴ 室温；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＣＤＣｌ_３ 重水素クロロホルム。

すべての化合物名は、ＡＣＤ ＮＡＭＥコンピュータ・パッケージを使用して導いた。
実施例１：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド

アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（７０ｍｇ，０．２１ミリモル）、１−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アゼチジン（４４ｍｇ，０．２１ミリモル）、及び炭酸カリウム（５７ｍｇ，０．４１ミリモル）の混合物を「Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ・マイクロ波」において１６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣へ酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を水で（２０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去して黄色いオイルを得て、これをシリカでクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出させて、望みの化合物（３５ｍｇ）を得た。

¹H NMR δ (CDCl₃): 1.37 (d, 3H), 2.40 (五重項, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 6.10-6.45 (t, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。m/z535 (M+H)⁺。

１−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アゼチジン

３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１．７４ｇ，１０．０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（１．０５ｍＬ，１２．０ミリモル）とＤＭＦ（１滴）を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌して、ＤＣＭと過剰の塩化オキサリルを真空で蒸発させた。残留の酸塩化物と塩酸アゼチジン（１．１２ｇ，１２ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に取り、この混合物へトリエチルアミン（４．１８ｍＬ，３０ミリモル）を加えて、これを周囲温度で２時間撹拌した。ＤＣＭを真空で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）の間に分画した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で順に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／イソヘキサンより結晶させて、表題化合物（１．６４ｇ）を得た。

¹H NMR δ (CDCl₃): 2.4 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)。
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド

３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（０．１ｇ，０．２３ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、フラスコを真空にして、アルゴン（３回）でパージした。１０％パラジウム担持カーボン（０．０１ｇ）を加えて、フラスコをさらに真空にして、最後に水素ガスでパージした。この反応混合物を室温で２０時間、完了まで撹拌した。この反応混合物を真空にして、窒素（３回）でパージした。触媒をセライトに通して濾過して除き、濾液を真空で濃縮して、望みの化合物（７０ｍｇ）を得た。¹H NMR δ (CDCl₃): 1.28 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.51 (六重項, 1H), 5.96-6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。m/z 342 (M+H)⁺。

３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（０．１ｇ，０．２８ミリモル）、３−アミノ−１−メチルピラゾール（３９ｍｇ，０．４ミリモル）、及びＨＡＴＵ（０．２２７ｇ，０．６ミリモル）の混合物へＤＩＰＥＡ（０．１９８ｍＬ，１．１４ミリモル）を加えて、室温で２０時撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、この混合物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空で減少させて黄色いオイルを得て、これをシリカでクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出させて、望みの化合物（０．１ｇ）を得た。¹H NMR δ (CDCl₃): 1.36 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (sex, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.59 (s, 1H)。m/z 432 (M+H)⁺。

３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸

水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ，０．４５ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（０．１１ｇ，０．３ミリモル）へ加えて、この混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、水層をクエン酸でｐＨ３へ調整してから、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）へ抽出した。この有機物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、望みの化合物（０．１ｇ）を得た。¹H NMR δ (d₆-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.75 (六重項, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H), 12.95 (s, 1H)。m/z 351 (M+H)⁺。

３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（０．７３ｇ，２．３１ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（８８ｍｇ，０．４６ミリモル）の脱気混合物へ４５℃で２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．２３９ｍＬ，２．３１ミリモル）を撹拌しながら滴下した。この反応物を４５℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。有機物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去して黄色いオイルを得て、これをシリカでクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出させて、望みの化合物（０．１１ｇ）を得た。

¹H NMR δ (CDCl₃): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (六重項, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H)。m/z367 (M+H)⁺。

３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル

ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（１．５５ｇ，６．８６ミリモル）及び炭酸カリウム（１．８９ｇ，０．０１４モル）の混合物へ臭化ベンジル（１．８９ｇ，７．２０ミリモル）を加えて、この反応物を室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、この混合物を水（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去して赤いオイルを得て、これをシリカでクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出させて、望みの化合物（１．７ｇ）を得た。

¹H NMR δ (CDCl₃): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 5H)。m/z 317 (M+H)⁺。

３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル

３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（３８．０１ｇ，０．１５８モル）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液へヨウ化トリメチルシリル（１１５ｍＬ，０．７９モル）を加えて、２４時間撹拌した。メタノール（３００ｍＬ）を加えて、この反応物を１０分間撹拌した。この混合物へチオ硫酸ナトリウム五水和物の１０％（ｗ／ｖ）水溶液（１００ｍＬ）を加えて、２０分間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒を真空で除去して、生成物を酢酸エチル（４ｘ１００ｍＬ）へ抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。この粗製材料を酢酸エチルより結晶させて、表題化合物（１６．８０ｇ）を得た。

¹H NMR δ (d₆-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (sex, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H); m/z225 (M-H)^-。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル

３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（５０．０ｇ，０．１５２ミリモル）をＴＨＦ：エタノールの混合物（６００ｍＬ）に溶かして、このフラスコを真空にして、窒素（３回）でパージした。１０％パラジウム担持カーボン（５．０ｇ）を加えて、フラスコをさらに真空にして、最後に水素ガスでパージした。この反応混合物を周囲温度で２０時間、完了まで撹拌した。この反応混合物を真空にして、窒素（３回）でパージした。触媒を濾過して除き、濾液を真空で濃縮して、望みの化合物（３６．７ｇ）を得た。¹H NMR δ (d₆-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)。

３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル

３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７７．４ミリモル）のＴＨＦ溶液へポリマー支持化トリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇローディングの５１．７ｇ，１５５ミリモル）と（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（１０２ミリモル）を加えた。この撹拌溶液をアルゴンで覆って、氷浴に冷やした。ＤＩＡＤ（１１６ミリモル）の溶液をシリンジより１０分にわたり滴下した。この溶液を２０分間撹拌し、濾過し、残渣をＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、蒸発させて望みの化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。

¹H NMR δ (d₆-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)。この^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、少量のビス（１−メチルエチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートに一致するシグナルも含有した。

３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル

３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．９５モル）のＤＭＦ（６Ｌ）撹拌溶液へ炭酸カリウム（９モル）を加えて、この懸濁液をアルゴン下に周囲温度で撹拌した。これへ臭化ベンジル（８．４２モル）を１時間にわたりゆっくり加えると、やや発熱を伴い、この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム溶液（５Ｌ）に続いて水（３５Ｌ）で慎重に冷却した。この水性懸濁液をＤＣＭ（１ｘ３Ｌ及び２ｘ５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０Ｌ）で洗浄して、一晩乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。この溶液を真空で蒸発させ、粗生成物を３バッチでクロマトグラフ処理して（フラッシュカラム、３ｘ２ｋｇシリカ、１０％ ＤＣＭを含有するヘキサン〜純正ＤＣＭ〜５０％酢酸エチルを含有するＤＣＭからなる勾配で溶出させる）、出発材料を除去した。この粗製の溶出液を１７５ｇバッチでクロマトグラフ処理して（Ａｍｉｃｏｎ ＨＰＬＣ，５ｋｇ順相シリカ、２０％（ｖ／ｖ）の酢酸エチルを含有するイソヘキサンで溶出させる）、望みの化合物（収率２１％）を得た；
¹H NMR δ (d₆-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H)。

実施例２：３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド

３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（３５ｍｇ，０．０７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ，０．２ミリモル）の混合物をエタノール（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、フラスコを真空にして、アルゴン（３回）でパージした。１０％パラジウム担持カーボン（４ｍｇ）を加えて、フラスコをさらに真空にして、最後に水素ガスでパージした。この反応混合物を室温で２０時間、完了まで撹拌した。この反応混合物を真空にして、窒素（３回）でパージした。触媒をセライトに通して濾過して除き、濾液を真空で濃縮して無色のオイルを得て、これをシリカでクロマトグラフ処理し、酢酸エチル中０〜５％メタノールの勾配で溶出させて、望みの化合物（１９ｍｇ）を得た。

¹H NMR δ (CDCl₃): 1.30 (d, 3H), 2.30 (quin, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 4.10-4.35 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 6.00-6.38 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.96 (d, 2H),7.01 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.23 (s, 1H)。m/z501 (M+H)⁺。

３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製法は、実施例１に記載した。

実施例３：３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝ベンズアミド

アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２２０ｍｇ，０．６４ミリモル）、４−フルオロフェニルメチルスルホン（１１３ｍｇ，０．６４ミリモル）、及び炭酸カリウム（１７８ｍｇ，１．２９ミリモル）の混合物を「Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ・マイクロ波」において１６０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣へ酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機物を水（２０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、黄色いオイルを得た。残渣をシリカでクロマトグラフ処理し、イソヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出させて、望みの化合物（１７４ｍｇ）を得た。

¹H NMR δ (CDCl₃): 1.38 (d, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.92 (s, 1H); m/z 496 (M+H)⁺。

３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製法は、実施例１に記載した。

生物学的実施例
試験：
式（Ｉ）の化合物の生物学的効果は、以下のやり方で試験することができる：
（１）酵素活性
組換えヒト膵臓ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰ、及びグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。産物生成の速度は、このアッセイをＧ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系へ共役させて、３４０ｎｍでの光学密度の経時的な線形増加を測定することによって定量することができる（Matschinsky et al 1993）。化合物によるＧＬＫの活性化は、Brocklehurst et al（Diabetes 2004, 53, 535-541）に記載のように、ＧＬＫＲＰの存在又は非存在下にこのアッセイを使用して、評価することができる。

組換えＧＬＫ及びＧＬＫＲＰの産生
Sambrook J, Fritsch EF and Maniatis T, 1989 に記載の確立された技術を使用して、ヒトＧＬＫ及びＧＬＫＲＰ ｃＤＮＡをそれぞれヒト膵臓及び肝臓のｍＲＮＡよりＰＣＲによって入手した。ＰＣＲプライマーは、Tanizawa et al 1991 及び Bonthron, D. T. et al 1994（後に、Warner, J. P. 1995 において訂正された）に示されるＧＬＫ及びＧＬＫＲＰ ｃＤＮＡ配列に従って設計した。

Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩベクターでのクローニング
ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ（Short et al 1998）、Yanisch-Perron C et al (1985) により利用されたものに似た組換えクローニングベクター系（バクテリオファージＴ３及びＴ７プロモーター配列が両側にある、多数のユニーク制限部位を含有するポリリンカーＤＮＡ断片を担うｃｏｌＥＩベースのレプリコン；繊維状ファージ複製起点、及びアンピシリン薬剤耐性マーカー遺伝子を含んでなる）を使用して、ＧＬＫ及びＧＬＫＲＰ ｃＤＮＡを大腸菌においてクローニングした。

形質転換
大腸菌形質転換は、概ねエレクトロポレーションにより行った。ＤＨ５ａ又はＢＬ２１（ＤＥ３）株の４００ｍＬ培養物をＬ−ブロスにおいて０．５のＯＤ６００まで増殖させ、２，０００ｇでの遠心分離により採取した。この細胞を氷冷脱イオン水で２回洗浄し、１ｍＬ １０％グリセロールに再懸濁させて、−７０℃でアリコートにおいて保存した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｖ ｓｅｒｉｅｓ^ＴＭ膜（孔径：０．００２５ｍｍ）を使用して、ライゲーションミックスを脱塩した。４０ｍＬの細胞を１ｍＬのライゲーションミクス又はプラスミドＤＮＡとともに０．２ｃｍエレクトロポレーションキュベットにおいて氷上で１０分間インキュベートしてから、Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ^ＴＭ装置（ＢｉｏＲａｄ）を０．５ｋＶｃｍ^−１，２５０ｍＦで使用してパルスした。テトラサイクリン（１０ｍｇ／ｍＬ）又はアンピシリン（１００ｍｇ／ｍＬ）を補充したＬ−寒天で形質転換体を選択した。

発現
大腸菌ＢＬ２１細胞中のベクター：ｐＴＢ３７５ＮＢＳＥよりＧＬＫを発現させて、Ｎ末端メチオニンのすぐ隣に６−Ｈｉｓタグを含有する組換えタンパク質を産生した。あるいは、別の好適なベクターは、ｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ（Ｎｏｖａｇｅｎ，カタログ番号：６９７７０３）である。６−Ｈｉｓタグを使用して、Ｑｉａｇｅｎより購入した（カタログ番号：３０２５０）ニッケル−ニトリロトリ酢酸アガロース充填カラムでの組換えタンパク質の精製を可能にした。

大腸菌ＢＬ２１細胞中のベクター：ｐＦＬＡＧ ＣＴＣ（ＩＢＩコダック）よりＧＬＫＲＰを発現させて、Ｃ末端ＦＬＡＧタグを含有する組換えタンパク質を産生した。このタンパク質を、はじめはＤＥＡＥ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅイオン交換により精製して、続いてシグマ−アルドリッチより購入したＭ２抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム（カタログ番号：Ａ１２０５）での最終精製にＦＬＡＧタグを利用した。

（２）経口糖耐性試験（ＯＧＴＴ）
実験に先立って、意識のあるＺｕｃｋｅｒ肥満ｆａ／ｆａラット（１２〜１３週齢以上）に高脂肪食（４５％ｋｃａｌの脂肪）を少なくとも２週間給餌して、経口糖耐性試験を行った。実験に使用前の２時間は、動物を絶食させた。試験化合物又は担体を経口投与して１２０分後に、グルコース溶液を２ｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。Ａｃｃｕｃｈｅｃｋグルコメーター（glucometer）を使用して、グルコースの投与の前及び後の様々な時点で採取した尾出血試料より血糖レベルを測定した（６０分の時間経過）。血糖レベルの時間曲線を作成して、１２０分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した（グルコース投与の時間を０時間とする）。担体対照群のＡＵＣを０パーセントの低下として使用して、グルコース変動の低下百分率を決定した。

本発明の化合物は、全般に、約５００ｎＭ未満のＥＣ_５０でグルコキナーゼを活性化する。例えば、実施例１は、４０ｎＭのＥＣ_５０を有する。
参考文献

Claims (18)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、及びトリフルオロメトキシメチルより選択され；
   Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４、及びＨＥＴ−２より選択され；
   ＨＥＴ−１は、窒素原子を２位に含有して、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１又は２のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよい、５若しくは６員のＣ連結ヘテロアリール環であり；該環は、利用可能な炭素原子上で、又は環窒素原子上で、それによりそれが四級化しなければ、Ｒ^６より独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
   ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ、及びＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する、４、５又は６員のＣ若しくはＮ連結ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、そしてここで複素環式環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で、Ｒ^７より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
   Ｒ^３は、ハロより選択され；
   Ｒ^４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ^７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ^７より選択される１の基で置換されていてもよい）、及びＨＥＴ−２より選択され；
   Ｒ^５は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである；
   又は、Ｒ^４とＲ^５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
   Ｒ^６は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^６では）ハロより独立して選択され；
   Ｒ^７は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^７では）ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシより選択され；
   ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、Ｎ連結、４〜６員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素上で、Ｒ^８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；及び／又は、利用可能な窒素原子上で、Ｒ^９より選択される置換基により置換されていてもよい；又は
   ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｓ及びＮより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、Ｎ連結、７員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基に置き換えられていてもよく、そしてここで該環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、利用可能な炭素上で、Ｒ^８より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい；及び／又は、利用可能な窒素原子上で、Ｒ^９より選択される置換基により置換されていてもよい；又は
   ＨＥＴ−３は、１のさらなる窒素原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、６〜１０員、二環式の飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基に置き換えられていてもよく；該環は、利用可能な炭素上で、ヒドロキシ及びＲ^３より選択される１の置換基により置換されていても、利用可能な窒素原子上で、メチルにより置換されていてもよい；
   Ｒ^８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５より選択され；
   Ｒ^９は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５より選択され；
   ｐは、（それぞれの出現で独立して）０、１又は２であり；
   ｎは、０、１又は２である］
   の化合物、又はその塩。
2. Ｒ^１がフルオロメトキシメチル又はジフルオロメトキシメチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
3. Ｒ^１が（Ｓ）配置を有する、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
4. ＨＥＴ−１が５員環である、請求項１、請求項２、又は請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
5. Ｒ^２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及び−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５より選択され、Ｒ^４とＲ^５は、それらが付く窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
6. ＨＥＴ−３が４〜６員環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
7. Ｒ^４とＲ^５が、それらが付く窒素原子と一緒にアゼチジニル環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
8. Ｒ^２が、アゼチジニルカルボニル、アゼチジニルスルホニル、及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
9. 以下：
   ３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び
   ３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び／又は
   ３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝ベンズアミド
   のいずれか１以上である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
11. 医薬品として使用の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＧＬＫにより仲介される疾患の治療用医薬品の製造への使用。
13. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、２型糖尿病の治療用医薬品の製造への使用。
14. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによってＧＬＫ仲介性疾患を治療する方法。
15. ＧＬＫ仲介性疾患が２型糖尿病である、請求項１４の方法。
16. ＧＬＫにより仲介される疾患の治療用医薬品として使用の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
17. ＧＬＫにより仲介される疾患が２型糖尿病である、請求項１６に記載の化合物。
18. 方法ａ）〜ｅ）を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造の方法（ここで、可変基は、他に述べなければ、請求項１の式（Ｉ）の化合物に定義される通りである）であり：
    （ａ）式（ＩＩＩ）の酸又はその活性化誘導体の式（ＩＶ）の化合物との反応（式中、Ｒ^１は、式（Ｉ）に定義される通りであるか又はその前駆体である）
    

    

    又は、
    （ｂ）式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物との反応
    

    

    ［式中、Ｘ^１は脱離基であり、Ｘ^２はヒドロキシル基である、又は、Ｘ^１はヒドロキシル基であり、Ｘ^２は脱離基であり、そしてここでＲ^１は、式（Ｉ）に定義される通りであるか又はその前駆体である；
    方法（ｂ）は、中間体エステル、式（ＶＩＩ）｛式中、Ｐ^１は保護基である｝を使用して達成してもよく、エステル加水分解とアミド形成を続ける］；
    

    

    又は、
    （ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との反応
    

    

    ［式中、Ｘ^３は脱離基又は有機金属試薬であり、Ｘ^４はヒドロキシル基である、又はＸ^３はヒドロキシル基であり、Ｘ^４は脱離基又は有機金属試薬であり、そしてここでＲ^１は、式（Ｉ）に定義される通りであるか又はその前駆体である；
    方法（ｃ）は、中間体エステル、式（Ｘ）を使用して達成してもよく、エステル加水分解とアミド形成を続ける］；
    

    

    又は、
    （ｄ）式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応
    

    

    ［式中、Ｘ^５は、脱離基であり、そしてここでＲ^１は、式（Ｉ）に定義される通りであるか又はその前駆体である］；又は
    ｅ）式（ＸＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^２ａは、カルボン酸、エステル、又は無水物（Ｒ^２＝−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５の場合）、又はスルホン酸同等物（Ｒ^２が−ＳＯ^２ＮＲ^４Ｒ^５である場合）のような、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５又は−ＳＯ_２Ｒ^４Ｒ^５としてのＲ^２の前駆体である］の化合物の、式：−ＮＲ^４Ｒ^５のアミンとの反応；
    そしてその後、必要ならば：
    ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
    ｉｉ）Ｒ^１の前駆体をＲ^１へ変換すること；
    ｉｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；及び／又は
    ｉｖ）その塩を生成すること
    を含む、上記方法。