JP4673429B2 - グルコキナーゼ(glk)活性化剤としてのベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物 - Google Patents
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Description
R1は、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル及びトリフルオロメトキシメチルから選択され;
R2は、環Aの炭素原子上の置換基であり、−C(O)NR4R5、−SO2NR4R5、−S(O)pR4及びHET−2から選択され;
HET−1は、該環が結合されているアミド窒素に関して2位に窒素原子を含有し、及びO、N及びSから独立して選択される1個又は2個のさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい5又は6員、C−連結ヘテロアリール環であり、該環は、利用可能な炭素原子上が、又はもしそれにより四級化されないならば環窒素原子上が、R6から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよい;
HET−2は、O、N及びSから独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する4、5又は6員の、C−連結又はN−連結のヘテロシクリル環であり、ここで、−CH2−基は−C(O)−により置き換えられていてもよく、及び、ヘテロ環中の硫黄原子はS(O)又はS(O)2基へ酸化されていてもよく、該環は、R7から独立して選択される1個又は2個の置換基により利用可能な炭素又は窒素原子上が置換されていてもよい;
R3は、環Aの炭素原子上の置換基であり、そしてハロから選択され;
R4は、水素、(1〜4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3〜6C)シクロアルキル(R7から選択される1つの基で置換されていてもよい)及び−C(O)NR5R5から独立して選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよい]、(3〜6C)シクロアルキル(R7から選択される1つの基で置換されていてもよい)及びHET−2から選択され;
R5は、水素又は(1〜4C)アルキルであり;
R6は、(1〜4C)アルキル、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルキルS(O)p(1〜4C)アルキル、アミノ(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルキルアミノ(1〜4C)アルキル、ジ(1〜4C)アルキルアミノ(1〜4C)アルキル及び/又は(炭素上の置換基としてのR6について)ハロから独立して選択され;
R7は、(1〜4C)アルキル、−C(O)(1〜4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキル、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、−S(O)pR5及び/又は(炭素上の置換基としてのR7について)ヒドロキシ及び(1〜4C)アルコキシから選択され;
環Aは、O、S及びNから独立して選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員ヘテロアリール環であり、該環は、R8から選択される置換基で利用可能な窒素原子(もしそれにより四級化されないならば)上がさらに置換されていてもよい;
R8は、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキル 、−C(O)(1〜4C)アルキル 、ベンジル及び(1〜4C)アルキルスルホニルから選択され;
pは(それぞれの存在で独立して)0、1、又は2であり;
nは、0、1又は2である}
の化合物又はその塩が提供される。
(1)R1は、フルオロメトキシメチル又はジフルオロメトキシメチルである。
(2)R1は、フルオロメトキシメチルであり、そしてその立体配置は好ましくは(S)であり、即ち、側鎖は:
(3)R1は、ジフルオロメトキシメチルであり、そしてその立体配置は好ましくは(S)であり、即ち、側鎖は:
(4)R2は、−C(O)NR4R5である。
(5)R2は、−SO2NR4R5である。
(6)R2は、−S(O)pR4である。
(7)R2は、HET−2である。
(8)R2は、−C(O)NR4R5又は−SO2NR4R5である。
(9)R2は、エーテル結合に関してパラ位である。
(10)nは、0又は1である。
(11)nは0である。
(12)nは1であり、R2は、エーテル結合に関してパラ位であり、R3はエーテル結合に関してオルト位である。
(13)nは1であり、R2は、エーテル結合に関してパラ位であり、R3はエーテル結合に関してメタ位である。
(14)nは1である。
(15)nは2である。
(16)nは2であり、及び両方のR3はハロである。
(17)nは2であり、及び各R3は、独立してフルオロ又はクロロである。
(18)nは2であり、R2は、エーテル結合に関してパラ位であり、各R3はエーテル結合に関してオルト位である。
(19)nは2であり、両方のR3はハロであり、R2は、エーテル結合に関してパラ位であり、各R3は、エーテル結合に関してオルト位である。
(20)nは2であり、両方のR3はハロであり、R2は、エーテル結合に関してパラ位であり、及び一つのR3は、エーテル結合に関してオルト位であり、及び他方のR3は、エーテル結合に関してメタ位である。
(21)R3は、クロロ又はフルオロである。
(22)R3は、フルオロである。
(23)R3は、クロロである。
(24)nは2であり、及び両方のR3はフルオロである。
(25)nは2であり、及び一つのR3はフルオロであり、及び他方はクロロである。
(26)pは0である。
(27)pは1である。
(28)pは2である。
(29)HET−1は、5員ヘテロアリール環である。
(30)HET−1は、6員ヘテロアリール環である。
(31)HET−1は、R6から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている。
(32)HET−1は、R6から選択される1個の置換基で置換されている。
(33)HET−1は置換されていない。
(34)HET−1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される。
(35)HET−1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される。
(36)HET−1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される。
(37)HET−1は、置換されていてもよいピラゾリル 、例えば、ピラゾリル又はN−メチルピラゾリルである。
(38)HET−1は、ピリジル又はピラジニルである。
(39)HET−1は、ピラジニルである。
(40)HET−1は、ピラゾリル、N−メチルピラゾリル及びメチルピラジニル(5−メチルピラジン−2−イルのような)から選択される。
(41)HET−1は、ピラゾリル(エチル、イソプロピル又は、1又は2個のメチルで置換されていてもよい)、チアゾリル(メチルで置換されていてもよい)、ピラジニル(メチルで置換されていてもよい)、ピリジル(フルオロで置換されていてもよい)、イソオキサゾリル(メチルで置換されていてもよい)及びチアジアゾリル(メチルで置換されていてもよい)である。
(42)HET−1は、ピラゾリル(エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル又は、1又は2個のメチルで置換されていてもよい)、チアゾリル(メチルで置換されていてもよい)、ピラジニル(メチルで置換されていてもよい)、ピリジル(フルオロで置換されていてもよい)、イソオキサゾリル(メチルで置換されていてもよい)及びチアジアゾリル(メチルで置換されていてもよい)である。
(43)HET−1は、ピラジニル(メチルで置換されていてもよい)、ピラゾリル(メチルにより炭素上が置換されていてもよい)、メチルチアジアゾリル(特に、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、より特定的には、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)、チアゾリル(メチルで置換されていてもよい)、ピリジル(フルオロで置換されていてもよい)及びイソオキサゾリルから選択される。
(44)R6は、(1〜4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル、ジ(1〜4C)アルキルアミノ(1〜4C)アルキルから選択される。
(45)R6は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル 、N−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される。
(46)R6は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルから選択される。
(47)R6は、メチル又はエチルから選択される。
(48)R6は、メチルである。
(49)R6は、(1〜4C)アルキル及び(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択される。
(50)R6は、メチル、エチル、イソプロピル及びメトキシメチルから選択される。
(51)2つの置換基R6が存在する場合、両方が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ及びフルオロから選択され;好ましくは両方がメチルであり、及び少なくとも一つは利用可能な窒素原子上にある。
(52)R4は、水素である。
(53)R4は、(1〜4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3〜6C)シクロアルキル(R7から選択される一つの基で置換されていてもよい)及び−C(O)NR5R5から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されている]である。
(54)R4は、(1〜4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3〜6C)シクロアルキル及び−C(O)NR5R5から選択される1個の置換基で置換されている]である。
(55)R4は、(1〜4C)アルキルである。
(56)R4は、−OR5で置換された(1〜4C)アルキルである。
(57)R4は、HET−2で置換された(1〜4C)アルキルである。
(58)R4は、(3〜6C)シクロアルキル、特にシクロプロピル又はシクロブチルである。
(59)R4は、R7から選択される基で置換された(3〜6C)シクロアルキルである。
(60)R4は、−OR5及び(1〜4C)アルキルから選択される基で置換された(3〜6C)シクロアルキルである。
(61)R4は、(1〜4C)アルキル、及び(3〜6C)シクロアルキルから選択される。
(62)R4は、メチル、エチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。
(63)R4は、HET−2である。
(64)R4は、水素、(1〜4C)アルキル、及び−OR5で置換された(1〜4C)アルキルから選択される。
(65)HET−2は置換されていない。
(66)HET−2は、(1〜4C)アルキル、ヒドロキシ及び(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
(67)HET−2は、完全飽和環系である。
(68)HET−2は、完全不飽和環系である。
(69)HET−2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5−ジオキソピロリジニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、2−オキサゾリジノニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソチオモルホリノ、1,3−ジオキソラニル、2−オキソイミダゾリジニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル及び4−ピリドニルから選択される。
(70)HET−2は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択される。
(71)HET−2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、1,2,4−トリアゾリル及び1,2,3−トリアゾリルから選択される。
(72)HET−2は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3−オキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、2−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル及び2−オキソイミダゾリジニルから選択される。
(73)HET−2は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3−オキソピペラジニル、ピロリジニル、2−ピロリドニル、2−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル及び2−オキソイミダゾリジニルから選択される。
(74)HET−2は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、3−オキソピペラジニル、ピロリジニル、2−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル及び2−オキソイミダゾリジニルから選択される。
(75)HET−2は、オキサジアゾリル又はピラゾリルである。
(76)R5は、水素である。
(77)R5は、(1〜4)アルキル 、好ましくはメチルである。
(78)R5は、水素又はメチルである。
(79)R7は、炭素上の置換基であり、ヒドロキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、−C(O)(1〜4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキル及びヒドロキシ(1〜4C)アルキルから選択される。
(80)R7は、炭素上の置換基であり、ヒドロキシ、(1〜4C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、−C(O)(1〜4C)アルキル、−C(O)NR4R5及びヒドロキシ(1〜4C)アルキルから選択される。
(81)R7は、炭素上の置換基であり、ヒドロキシ、メトキシ、−COMe、−CONH2、−CONHMe、−CONMe2及びヒドロキシメチルから選択される。
(82)R7は、炭素上の置換基であり、(1〜4C)アルキル、ヒドロキシ及び(1〜4C)アルコキシから選択される。
(83)R7は、炭素上の置換基であり、メチル、エチル、メトキシ及びヒドロキシから選択される。
(84)R7は、窒素上の置換基であり、(1〜4C)アルキル、−C(O)(1〜4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキル及びヒドロキシ(1〜4C)アルキルから選択される。
(85)R7は、窒素上の置換基であり、(1〜4C)アルキル、ヒドロキシ及び(1〜4C)アルコキシから選択される。
(86)R7は、メチルである。
(87)R8は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、−CONH2、−CONHMe、−CONMe2、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−NHMe及び−NMe2から選択される。
(88)R8は、メチル、−CONH2、 ヒドロキシエチル及びヒドロキシから選択される。
(89)R8は、(1〜4C)アルキル及び(1〜4C)アルコキシから選択される。
(90)R8は、メチル、メトキシ及びイソプロポキシから選択される。
(91)R8は、メチルである。
(92)R9は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、−CONH2、−CONHMe、−CONMe2、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−NHMe及び−NMe2から選択される。
(93)R9は、メチルである。
(94)HET−2は、5員環である。
(95)HET−2は、6員環である。
(96)HET−2は、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される。
(97)HET−2は、チエニル、フリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル及びオキサジアゾリルから選択される。
(98)HET−2は、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル及びチエニルから選択される。
(99)HET−2は、ピリジル、ピラジニル及びチアゾリルから選択される。
(101)HET−2は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル及びチアゾリルから選択される。
(102)HET−2は、ピリジル及びピラジニルから選択される。
(103)HET−2は、ピラジニルである。
(104)HET−2は、窒素上で置換されていない。
(105)HET−2は、R8から選択される一つの窒素置換基を有する。
(106)R8は、(1〜4C)アルキルである。
(107)R8は、(3〜6C)シクロアルキルである。
(108)R8は、ヒドロキシ(1〜4C)アルキル又は(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルである。
(109)R8は、−C(O)(1〜4C)アルキルである。
(110)R8は、ベンジルである。
(111)R8は、(1〜4C)アルキルスルホニルである。
(112)R8は、(1〜4C)アルキル又はベンジルである。
{式中、
R1は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチル(特にジフルオロメトキシメチル)から選択され;
R2は、−C(O)NR4R5、−SO2NR4R5及び−SOpR4から選択され;
環Aは、ピリジル又はピラジニルであり;
R3は、フルオロ及びクロロから選択され;
nは、0又は1であり;
HET−1は、ピラゾリル(エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、又は、1又は2個のメチルで置換されていてもよい)、チアゾリル(メチルで置換されていてもよい)、ピラジニル(メチルで置換されていてもよい)、ピリジル(フルオロで置換されていてもよい)、イソオキサゾリル(メチルで置換されていてもよい)及びチアジアゾリル(メチルで置換されていてもよい)から選択され;
R4は、水素又は(1〜4C)アルキルであり;
R5は、水素又は(1〜4C)アルキルであり;
pは0、1又は2、特に2である}
の化合物又はその塩が提供される。
{式中、
R1は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチルから選択され(特にジフルオロメトキシメチル);
R2は、−C(O)NR4R5及び−SOpR4から選択され;
環Aは、ピリジル又はピラジニルであり;
R3は、フルオロ及びクロロから選択され;
nは、0又は1であり;
HET−1は、ピラゾリル(メチルで置換されていてもよい)及びピラジニル(メチルで置換されていてもよい)から選択され;
R4は、(1〜4C)アルキルであり;
R5は、水素又は(1〜4C)アルキルであり;
pは、0、1又は2、特に2である}
の化合物又はその塩が提供される。
{式中、
R1は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチル(特にジフルオロメトキシメチル)から選択され;
R2は、−C(O)NR4R5及び−SOpR4から選択され;
環Aは、ピリジル又はピラジニルであり;
R3は、フルオロ及びクロロから選択され;
nは、0又は1であり;
HET−1は、ピラゾリル(メチルで置換されていてもよい)及びピラジニル(メチルで置換されていてもよい)から選択され;
R4は、メチルであり;
R5は、水素又はメチルであり;
pは、0、1又は2、特に2である}
の化合物又はそれらの塩が提供される。
3−[(2S)−1−(ジフルオロメトキシ)プロパン−2−イル]オキシ−N−(5−メチルピラジン−2−イル)−5−(6−メチルスルホニルピリジン−3−イル)オキシ−ベンズアミド;
5−[3−[(2S)−1−(ジフルオロメトキシ)プロパン−2−イル]オキシ−5−[(5−メチルピラジン−2−イル)カルバモイル]フェノキシ]−N,N−ジメチル−ピラジン−2−カルボキサミド;
5−[3−[(2S)−1−(ジフルオロメトキシ)プロパン−2−イル]オキシ−5−(1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−ピラジン−2−カルボキサミド;
3−[(2S)−1−(ジフルオロメトキシ)プロパン−2−イル]オキシ−5−(6−メチルスルホニルピリジン−3−イル)オキシ−N−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−[3−[(2S)−1−(ジフルオロメトキシ)プロパン−2−イル]オキシ−5−[(1−メチルピラゾール−3−イル)カルバモイル]フェノキシ]−N,N−ジメチル−ピラジン−2−カルボキサミド;
3−[(2S)−1−(ジフルオロメトキシ)プロパン−2−イル]オキシ−N−(1−メチルピラゾール−3−イル)−5−(6−メチルスルホニルピリジン−3−イル)オキシ−ベンズアミド;
のいずれか一つ又はそれ以上、又はそれらの塩が含まれる。
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al., (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;
c) H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);及び
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984);
を参照されたい。上に引用した文書の内容は、本明細書において援用される。
1)インスリン及びインスリン類似体;
2)スルホニル尿素を含むインスリン分泌促進剤(例えば、グリベンクラミド、グリピジド)、食事のグルコース調節剤(例えば、レパグリニド、ナテグリニド);
3)インクレチン作用を改善する剤(例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤及びGLP−1アゴニスト);
4)PPARガンマアゴニストを含むインスリン感作物質(例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン)、及び;組み合わされたPPARアルファ及びガンマ活性を有する剤;
5)肝臓グルコース平衡を変調する剤(例えば、メトホルミン、フルクトース1 、6ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤);
6)腸からのグルコースの吸収を減少させるように設計された剤(例えば、アカルボース);
7)腎臓によるグルコースの再吸収を妨げる剤(SGLT阻害剤);
8)長期高血糖の合併症を治療するように設計された剤(例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤);
9)抗肥満剤(例えば、シブトラミン及びオルリスタット);
10)抗脂質代謝異常剤:HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、スタチン);PPARαアゴニスト(フィブラート、例えば、ゲムフィブロジル);胆汁酸捕捉剤(コレスチラミン);コレステロール吸収阻害剤(植物スタノール、合成阻害剤);胆汁酸吸収阻害剤(IBATi)及びニコチン酸及び類似体(ナイアシン及び徐放性製剤)等;
11)血圧降下剤:βブロッカー(例えば、アテノロール、インデラル);ACE阻害剤(例えば、リシノプリル);カルシウムアンタゴニスト(例えば、ニフェジピン);アンジオテンシンレセプターアンタゴニスト(例えば、カンデサルタン)、αアンタゴニスト及び利尿剤(例えば、フロセミド、ベンズチアジド)等;
12)止血モジュレーター:抗血栓性、線維素溶解及び血小板凝集阻害剤のアクチベーター;トロンビンアンタゴニスト;Xa因子阻害剤;VIIa因子阻害剤;血小板凝集阻害薬剤(例えば、アスピリン、クロピドグレル);抗凝血剤(ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン)及びワルファリン等;
13)グルカゴンの作用に拮抗する剤;及び
14)抗炎症性物質;非ステロイド系抗炎症剤(例えば、アスピリン)及びステロイド系抗炎症剤(例えば、コルチゾン)等。
(a)式(III)の酸又はそれらの活性化誘導体と式(IV)の化合物との反応
(b)式(V)の化合物と式(VI)の化合物の反応
方法(b)は、エステル中間体、式(VII)(式中、P1は本明細書で以下に記載した保護基である)を使用し、続いて、別の所に記載した及び当業者には周知のエステル加水分解及びアミド生成によっても達成することができる;
(c)式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物の反応
方法(c)は、中間体エステル、式(X)を使用し、続いて、別の所に記載した及び当業者には公知のエステル加水分解及びアミド生成によっても達成することができる;
(d)式(XI)の化合物と式(XII)の化合物の反応、
(e)式(XIII)の化合物
及びその後、必要に応じ:
i)式(I)の化合物を別の式(I)の化合物へ変換すること;
ii)R1の前駆体をR1へ変換すること;
iii)いずれの保護基も除去すること;及び/又は
iv)それらの塩を形成すること、
を含む。
i)式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること;
ii)R1の前駆体をR1に変換すること;
iii)いずれの保護基も除去すること;及び/又は
iv)それらの塩を形成すること。
(i)ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下、ジクロロメタン(DCM)、クロロホルム又はジメチルホルムアミド(DMF)のような適した溶媒中、室温にてEDAC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)で実施するカルボジイミドカップリング反応のような適したカップリング反応を使用すること;又は
(ii)DCM又はDMFのような適した溶媒の存在下、塩化オキサリル又は1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミンとの反応により、カルボキシル基が酸塩化物に活性化される反応。酸塩化物は次ぎに、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基存在下、クロロホルム又はDCMのような適した溶媒中、0℃及び80℃間の温度で式(IV)の化合物と反応させる;
方法(b)−式(V)及び(VI)の化合物は、DMF又はテトラヒドロフラン(THF)のような適した溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドのような塩基と0〜200℃の範囲の温度で(マイクロ波加熱を使用してもよい)、又は、酢酸パラジウム(II)、パラジウム炭素、酢酸銅(II)又はヨウ化銅(I)のような金属触媒と一緒に反応させることができ;もしくは、式(V)及び(VI)の化合物は、THF又はDCMのような適した溶媒中、トリフェニルホスフィンのような適したホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸エステルと一緒に反応させることができる。方法(b)は、アリール−ニトリル又はトリフルオロメチル誘導体のような式(VII)のエステルへの前駆体を使用して実施することもでき、続いて前述のようにカルボン酸へ変換され、そしてアミドが形成される。
(i)蒸発は、減圧下で回転蒸発により実施し、濾過による乾燥剤のような残余固形物の除去後に後処理を実施した;
(ii)操作は室温、即ち18〜25℃の範囲内で、及びアルゴン又は窒素のような不活性ガスの雰囲気下で実施した;
(iii)収量は例示のためにのみ与えられており、必ずしも最大達成可能量ではない;
(iv)式(I)の最終生成物の構造は核(一般にプロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル技術により確認した;プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピーク多重度は以下に示されている:s、一重線;d、二重線;t、三重線;m、多重線;br、幅広;q、四重線;quin、五重線;六重線;
(v)中間体は一般に完全には特徴付けされず、そして純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)又はNMR分析により評価した;
(vi)特に指定のない限り、フラッシュクロマトグラフィーはシリカで実施した。
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
EDAC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
NMP N−メチル−2−ピロリドン
NMR 核磁気共鳴分光法
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
CDCl3 重クロロホルム
MgSO4 硫酸マグネシウム
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
TIPS トリイソプロピルシリル。
1H NMR δ (CDCl3): 1.40 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 2H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.52 (d, 1H); m/z 509 (M+H)+。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.19 (d, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 2H);4.65 - 4.72 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); m/z 354 (M+H)+。
1H NMR δ (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 2H), 4.63 - 4.70 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.30 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 5H), 8.17 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.58 (d, 1H); m/z 444 (M+H)+ 。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.75 (六重線, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H), 12.95 (s, 1H); m/z 351 (M+H)+ 。
1H NMR δ (CDCl3): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (六重線, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H); m/z 367 (M+H)+。
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 5H); m/z 317 (M+H)+。
1H NMR δ (d6-DMSO):1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (六重線, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H); m/z 304 (M+H)+。
1H NMR δ(d6-DMSO):1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)。
1H NMR δ(CDCl3): 1.40 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.53 (d, 1H); m/z 503 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD): 3.34 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); m/z 186 (M+H)+。
X線粉末回折
X線粉末回折スペクトルは、結晶性物質のサンプルをSiemensシリコン単結晶(SSC)ウエハーマウントにマウントし、顕微鏡用スライドを用いてサンプルを薄層に拡げることにより決定した。サンプルを1分当たり30回転で回転させ(計数統計を改善するため)、1.5406オングストロームの波長で、40kV及び40mAで動作させた銅製の長い高精度焦点チューブによって発生させたX線を照射した。平行にしたX線源は、V20に設定された自動可変分岐スリットを通過させ、反射した放射線は、2mmのアンチスキャッター(antiscatter)スリットと、0.2mmの検出器スリットを通過して直進した。サンプルを、シータ−シータモードで2度〜40度の2シータ範囲にわたり、0.02度の2シータ増加分あたり1秒間暴露した(連続スキャンモード)。動作時間は、31分41秒であった。この機器は、検出器としてシンチレーションカウンターを備えていた。対照とデータ捕捉は、Diffrac+ソフトウェアで稼動させたDell Optiplex686 NT4.0 ワークステーションを用いた。X線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、30ミクロン以上の粒子及びサンプルの分析に影響することができる非ユニタリー側面により影響されうることを理解するであろう。当業者は、反射の位置が回折計中のサンプル部位での正確な高さ、及び回折計のゼロカリブレーションにより影響されうることも理解するであろう。サンプルの表面平面性も小さな効果を有することができる。それ故、示された回折パターンは絶対的な値として解釈すべきではない。
分析機器:Mettler DSC820e
典型的には、穴のあいた蓋を取り付けた40μlのアルミ製の鍋に含まれた5mg未満の材料を、1分当たり10℃の一定の加熱速度で、25℃〜325℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を使用したパージガスは、流速100ml/分で使用した。
5−[3−[(2S)−1−(ジフルオロメトキシ)プロパン−2−イル]オキシ−5−[(5−メチルピラジン−2−イル)カルバモイル]フェノキシ]−N,N−ジメチル−ピラジン−2−カルボキサミドのX線粉末回折スペクトルは、最初の材料が無定形であることを示した。結晶形態、A型を作製するため、およそ500mgの物質を、電磁従動機(magnetic follower)を備えたバイアル中に加え、そしておよそ2mlのジエチルエーテルを加え、バイアルをキャップで固く封をした。スラリーは次ぎにマグネティックプレート(magnetic plate)上、外界温度(25℃)で撹拌した。2日後、プレートからサンプルを移動し、キャップをとり、スラリーを外界条件で乾燥させた後、XRPD及びDSCで分析した。生じた物質(A型)はXRPDにより結晶であると決定され、最初の無定形物質とは異なっていることが観察された。この物質(A型)は75.0℃の融点(開始)を有していた。
1H NMR δ(CDCl3): 1.39 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.83 - 6.86 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 483 (M+H)+。
1H NMR δ(CDCl3): 1.38 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.93 - 4.04 (m, 2H), 4.61 - 4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.44 - 7.45 (m, 1H), 7.50 - 7.51 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.53 (d, 1H); m/z426 (M+H)+。
式(I)の化合物の生物学的効果は、下記の方法で試験することができる。
組換えヒト膵臓GLKの酵素活性は、GLK 、ATP及びグルコースをインキュベートすることにより測定することができる。生成物形成の速度は、G−6−Pデヒドロゲナーゼ、NADP/NADPHシステムに対するアッセイとカップリングさせ、340nmの光学密度の時間による直線的増加を測定することにより決定することができる;Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541)。化合物によるGLKの活性化は、Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541)に記載されているように、GLKRPの存在下又は不在下でこのアッセイを使用して評価し得る。
ヒトGLK及びGLKRP cDNAは、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989に記載されている確立された技術を使用し、それぞれヒト膵臓及び肝臓のmRNAからPCRにより得た。PCRプライマーは、Tanizawa et al., Proc Natl Acad Sci 1991 Aug 15;88(16):7294-7 1991 及びWarner, J.P.et al., Mamm Genome. 1995 Aug; 6(8):532-61995 に示されているGLK及びGLKRP cDNA配列に従って設計した。
GLK及びGLKRP cDNAはpBluescript IIを使用して大腸菌にクローン化した。
形質転換はエレクトポレーションにより一般に実施した。株DH5a又はBL21(DE3)の400mL培養物を、L−ブロス中で0.5のOD600まで増殖させ、2,000gでの遠心分離により採取した。細胞を氷冷脱イオン水で2回洗浄し、1mLの10%グリセロールに再懸濁し、分割して−70℃で貯蔵した。ライゲーション混合物はMillipore V シリーズ(商標)膜(0.0025mm細孔径)を使用して脱塩した。40mLの細胞を1mLのライゲーション混合物又はプラスミドDNAと、0.2cmのエレクトポレーションキュベット中、10分間氷上でインキュベートし、Gene Pulser(商標)装置(BioRad)を使用し、0.5kVcm−1、250mFのパルスをかけた。形質転換体は、10mg/mLのテトラサイクリン又は100mg/mLのアンピシリンを補充したL−寒天上で選別した。
GLKは、N末端メチオニンにすぐ隣接した6−Hisタグを含有する組換えタンパクを産生している大腸菌BL21細胞中のベクターpTB375NBSEから発現された。または、別の適したベクターはpET21(+)DNA(Novagen、カタログ番号697703)である。6−Hisタグは、Qiagen(カタログ番号30250)から購入したニッケル−ニトリロ三酢酸アガロース充填カラムでの組換えタンパクの精製を可能にするために使用した。
経口グルコース負荷試験(G.J Coope et al, British Journal of Pharmacology, (2006) 149, 328-335)は、実験に先だって少なくとも2週間、高脂肪食(45%キロカロリー脂肪)を給餌した覚醒Zucker肥満fa/faラット(12〜13週齢又はより高齢)で実施することができる。該動物は実験に使用する前に2時間絶食させた。2g/kg体重の用量でグルコース溶液を経口投与する120分前に、試験化合物又はベヒクルを経口的に与えた。血中グルコースレベルは、グルコースの投与前及び後の異なった時間点(60分の時間経過)での尾採血サンプルから、Accucheck グルコメーター(glucometer)を使用して測定した。血中グルコースレベルの時間曲線を作成し、120分についての曲線下面積(AUC)を計算した(グルコース投与時を時間ゼロとした)。AUCを使用し、ベヒクル対照群をゼロパーセント減少として、グルコース推移(excursion)のパーセント減少を決定した。
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- 化合物5−[3−[(2S)−1−(ジフルオロメトキシ)プロパン−2−イル]オキシ−5−[(5−メチルピラジン−2−イル)カルバモイル]フェノキシ]−N,N−ジメチル−ピラジン−2−カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩。
- 薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、化合物5−[3−[(2S)−1−(ジフルオロメトキシ)プロパン−2−イル]オキシ−5−[(5−メチルピラジン−2−イル)カルバモイル]フェノキシ]−N,N−ジメチル−ピラジン−2−カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩、を含んでなる医薬組成物。
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