KR20090084880A - 글루코키나제(ｇｌｋ) 활성인자로서 벤조일 아미노 복소환 화합물 - Google Patents

글루코키나제(ｇｌｋ) 활성인자로서 벤조일 아미노 복소환 화합물 Download PDF

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대런 맥커레처
커트 고든 파이크
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 신규한 그룹에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112009030759322-PCT00061
(상기 식에서, R1, R2, R3, n, A 및 HET-1은 명세서에서 정의한 바와 같다)
상기 화합물은 2형 당뇨병 등과 같은 글루코키나제(GLK)를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물을 이용하여 GLK 매개 질환을 치료하는 방법 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

글루코키나제(ＧＬＫ) 활성인자로서 벤조일 아미노 복소환 화합물{BENZOYL AMINO HETEROCYCLYL COMPOUNDS AS GLUCOKINASE (GLK) ACTIVATORS}
본 발명은 인슐린 분비를 위한 글루코스 역치 감소를 일으키는, 글루코키나제(GLK 또는 GK)를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 상태를 치료 또는 예방하는데 유용한 벤조일 아미노 헤테로시클릴 화합물에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물은 간의 글루코스 흡수를 증가시켜 혈액 글루코스를 강하시킬 것으로 예측된다. 이러한 화합물은 2형 당뇨병 및 비만 치료에서 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 이용한 GLK 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
췌장 β-세포와 간의 실질 세포에서, 주요 혈장막 글루코스 트랜스포터는 GLUT2이다. 생리적 글루코스 농도하에서, GLUT2가 막을 가로질러 글루코스를 수송하는 수송률은 이들 세포에서의 전체 글루코스 흡수율에 대해 속도 제한적이지 않다. 글루코스 흡수율은 글루코키나제(GLK)에 의해 촉진되는 글루코스의 글루코스-6-포스페이트(G-6-P)로의 인산화 속도에 의해 제한된다[1]. GLK는 글루코스에 대한 Km이 높고(6∼10mM) 생리적 농도의 G-6-P에 의해 억제되지 않는다[1]. GLK 발현은 소수의 조직 및 세포 유형, 그 중에서도 특히 췌장 β-세포 및 간 세포에 국한된 다[1]. 이들 세포에서, GLK 활성은 글루코스 이용성에 대해 속도 제한적이므로 글루코스 유도된 인슐린 분비 및 간의 글리코겐 합성 정도를 조절한다. 이러한 과정들은 전체 신체의 글루코스 항상성 유지에 중요하고 당뇨병에서 이 두 과정은 기능이상이다[2].
당뇨병의 한 서브타입인 소아 2형 성인 발병 당뇨병(MODY-2)에 있어서, 이 당뇨병은 기능 돌연변이된 GLK 손실에 의해 일어난다[3, 4]. MODY-2 환자의 고혈당증은 췌장과 간에서의 결함성 글루코스 이용성으로 인해 초래되는 것이다[5]. MODY-2 환자 췌장의 결함성 글루코스 이용성은 글루코스 자극성 인슐린 분비에 대한 역치를 상승시키는 결과를 야기한다. 반대로, GLK의 희귀한 활성화 돌연변이는 이 역치를 낮추어서 가족성 과인슐린증을 일으킨다[6, 6a, 7]. MODY-2 당뇨병에서 관찰되는 GLK 활성 감소이외에도, 2형 당뇨병에서는 간의 글루코키나제 활성이 또한 감소된다[8]. 중요한 것은, GLK의 전반적인 과발현 또는 간 선택적 과발현은 상기 질환의 식이적 모델 및 유전적 모델 양자에서 당뇨병성 표현형의 진행을 방지하거나 역전시킨다는 것이다[9-12]. 또한, 프룩토스를 이용한 2형 당뇨병의 단기간 치료는 간의 글루코스 이용성을 촉진시켜 글루코스 내성을 개선시킨다[13]. 이러한 효과는 하기에 기술하는 기전에 의해 간세포 내 시토졸 GLK 활성의 프룩토스 유도 증가를 통하여 매개되는 것으로 여겨진다[13].
간 GLK 활성은 GLK 조절 단백질(GLKRP)과의 회합을 통해 억제된다. GLK/GLKRP 복합체는 GLKRP에 프룩토스-6-포스페이트(F6P)가 결합하여 안정화되고 이 당 포스페이트가 프룩토스-1-포스페이트(F1P)로 교체되어 불안정화된다. F1P는 식이 프룩토스를 프룩토키나제 매개 인산화시켜 생성시킨다. 결과적으로, GLK/GLKRP 복합체의 무결성 및 간의 GLK 활성은 F6P가 흡수후 상태에서 우세한 반면 식후에는 F6P가 우세한 바와 같이 영양적으로 의존적인 방식으로 조절된다. 간세포와 달리, 췌장 β-세포는 GLKRP 부재하에서 GLK를 발현시킨다. 따라서, β-세포 GLK 활성은 이의 기질인 글루코스의 이용률에 의해 광범위하게 조절된다. 소형 분자가 직접적으로 또는 GLK/GLKRP 복합체를 불안정화시켜서 GLK를 활성화시킬 수 있다. 전자의 화합물 부류는 간과 췌장 모두에서 글루코스 이용성을 촉진하는 것으로 예상되는 반면 후자는 간에서 선택적으로 작용하는 것으로 예측된다. 그러나, 2형 당뇨병은 상기 두 조직에서의 결함성 글루코스 이용성을 특징으로 하기 때문에 양쪽의 프로파일을 갖는 화합물이 이 질환을 치료하는데 치료적 혜택이 있을 것으로 예측된다.
GLK, GLKRP 및 KATP 채널은 에너지 균형의 조절 및 음식물 섭취 제어에 중요한 뇌영역인 시상하부의 뉴런에서 발현된다[14-18]. 이들 뉴런은 식욕증진 및 식용감퇴 뉴로펩티드를 발현시키는 것으로 알려져 있으며[15, 19, 20], 주위 글루코스 농도의 변화에 의해 억제되거나 자극되는 시상하부내 글루코스-감지 뉴런일 것으로 추정되었다[17, 19, 21, 22]. 글루코스 농도 변화를 감지하는 이러한 뉴런들의 능력은 다양한 유전적 그리고 실험적으로 유도된 비만 모델에서 결함이 존재한다[23-28]. 글루코키나제의 경쟁적 억제제인 글루코스 유사체를 뇌실내(Intracerebroventricular;icv) 주입하면 야윈 래트에서 음식물 섭취가 촉진된 다[29, 30]. 대조적으로, 글루코스의 icv는 음식 섭취를 억제하였다[31]. 즉, GLK의 소형 분자 활성인자는 GLK에 대한 중심적 영향을 통해서 음식물 섭취와 체중 증가를 감소시킬 수 있다. 따라서, GLK 활성인자는 당뇨병이외에도, 비만을 비롯한 섭식 장애를 치료하는데 있어서 치료적으로 유용할 수 있다. 시상하부 효과는 2형 당뇨병의 치료를 위한, 글루코스 항상성을 정상화시키는 간 및/또는 췌장에서 작용하는 동일 화합물의 효과에 대해 부가적이거나 상승적이게 된다. 그러므로, GLK/GLKRP 시스템은 가능한 (당뇨병과 비만에서 효과적인) "당뇨비만" 표적이라고 할 수 있다.
GLK는 또한 특정 장내분비 세포에서 발현되는데 여기서 GLK는 각각 창자의 K세포 및 L세포로부터의 인크레틴 펩티드 GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide) 및 GLP-1(Glucagon-Like Peptide-1)의 글루코스 감응성 분비를 제어하는 것으로 여겨지고 있다(32, 33, 34). 따라서, GLK의 소형 분자 활성인자는 이들 장내분비 세포로부터의 GIP 및 GLP-1 분비를 촉진하여 그 결과 인슐린 분비, b-세포 기능 및 생존 및 체중에 대해 부가적으로 이로운 영향을 줄 수 있다.
WO 00/58293 및 WO 01/44216(Roche)에서는 글루코키나제 활성인자로서 일련의 벤질카바모일 화합물을 기술하고 있다. 이러한 화합물이 GLK를 활성화시키는 기전은 GLK 활성을 NADH 생성과 연결시키고, 이어 광학적으로 측정하는 분석에서 이들 화합물의 직접 효과를 측정하여 평가할 수 있으며, 이러한 시험관 내 분석에 대한 구체적인 설명은 이하에 기술하였다. 본 발명의 화합물은 GLKRP와 GLK의 상호작용을 억제하여 GLK를 활성화시키거나 또는 GLK를 직접적으로 활성화시킬 수 있다.
또한, GLK 활성인자가 WO03/095438(치환된 페닐아세타미드, Roche), WO 03/055482(카르복사미드 및 설폰아미드 유도체, Novo Nordisk), WO2004/002481(아릴카보닐 유도체, Novo Nordisk) 및 WO03/080585(아미노-치환된 벤조일아미노복소환, Banyu)에 기술되어 있다.
본 출원인의 국제 특허 제WO03/000267호는 글로코키나제(GLK) 효소의 활성인자인 벤조일 아미노 피리딜 카르복실산 그룹을 기술하고 있다.
본 출원인의 국제 특허 제WO03/015774호는 하기 화학식 A의 화합물을 기술하고 있다:
[화학식 A]
Figure 112009030759322-PCT00001
상기 식에서, R3은 카르복실산 치환된 피리딜 이외의 치환된 복소환 또는 페닐이다.
국제 특허 제WO2004/076420호(Banyu)는 대체로 WO03/015774에 기술된 것의 서브세트인 화합물을 기술하고 있는데, 여기서 예를 들어 R1은 (치환된) 알킬 에테르이고 R2는 (치환된) 페녹시이다.
본 발명자는 놀랍게도, 대체로 WO 03/015774에 기술된 화합물 중에서 선별한 서브그룹의 화합물의 소 그룹이 GLK 효소에 대해 우수한 역가를 가지며, 예를 들어 높은 수용해성, 높은 투과성 및/또는 낮은 혈장 단백질 결합성을 비롯하여 보다 이로운 물리적 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 그에 따라, 이들 특성들이 균형을 이루는 이러한 화합물은 예를 들어 OGTT(Oral Glucose Tolerance Test)를 통해 확인한 경구 투여 후 생체내 효능이 우수하고 혈장 유리 약물 농도가 높게 나타날 것으로 기대된다. 따라서, 이 그룹의 화합물은 우수한 보다 낮은 용량에서의 경구 섭취량을 제공하며 따라서 특히 GLK를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 적합할 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물은 또한 WO03/015774에 기술된 바와 같은, 당분야에서 공지된 다른 GLK 활성인자와 비교하여 우수한 역가 및/또는 이로운 물리적 특성(상기 기술한 바와 같음) 및/또는 양호한 독성 프로파일 및/또는 양호한 대사 프로파일을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112009030759322-PCT00002
상기 식에서, R1은 플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸 및 트리플루오로메톡시메틸로부터 선택되고;
R2는 고리 A의 탄소 상 치환기이고 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
HET-1은 고리가 부착된 아미드 질소에 대한 2위치에 질소 원자 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원, C-연결된 헤테로아릴 고리이고; 여기서 고리는 독립적으로 R6로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 유효 탄소 원자 상에서, 또는 치환체 의해 4급화되지 않는 경우 고리 질소 원자 상에서 임의 치환되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원의 C-연결 또는 N-연결된 복소환 고리이고, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있고, 이때 복소환 고리의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의 산화될 수 있으며, 여기서 고리는 R7로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 유효 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의 치환되며;
R3은 고리 A의 탄소 원자 상의 치환기이고 할로로부터 선택되고;
R4는 수소, (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(R7로부터 선택된 1개 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬(R7로부터 선택된 1개 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되며;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
R6은 독립적으로 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및/또는 (탄소 상의 치환기로서 R6에 대해) 할로로부터 선택되며;
R7은 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, -S(O)pR5 및/또는 (탄소 상의 치환기로서 R7에 대해) 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며;
고리 A는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고; 이때 고리는 R8로부터 선택된 치환기로 유효 질소 원자 상에서 추가로 임의 치환되고(단, 이로 인해 4급화되지 않는 경우);
R8은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, 벤질 및 (1-4C)알킬설포닐로부터 선택되며;
p는 (발생시 각각 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
R4가 -C(O)NR5R5로 치환된 (1-4C)알킬이고, 각각의 R5는 독립적으로 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는 경우, R4의 정의에는 (이에 제한적이지 않음) -CONH2, -CONHMe, -CONMe2 또는 -CONMeEt로 치환된 (1-4C)알킬을 포함하는 것으로 이해한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 HET-2 고리를 함유하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 기 R4를 함유하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 기 R5를 함유하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 기 R3를 함유하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해한다.
동일한 규정이 이전에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 상의 다른 모든 기 및 치환기에 적용된다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 범주 내에서 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 다른 염이 화합물을 단리 또는 정제하는데 유용할 수 있지만 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
다른 측면에서 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그의 적절한 예는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체내 가수분해가능한 에스테르에 관한 것이다.
본 명세서에서, 속명 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 그러나, "프로필" 등의 개별 알킬 기에 관한 언급은 직쇄형에만 특이적이고 개별 분지쇄 알킬기 예컨대 t-부틸 등에 대한 언급은 분지쇄 형에만 특이적이다. 예를 들어, "(1-4C)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 규정이 다른 속명에도 적용된다.
분명하게, 2 위치에 질소를 함유하는 기 HET-1은 상기 기가 부착된 아미드 질소 원자에 대한 2 위치를 의미하고자 하는 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 정의는 (이에 제한되는 것은 아니며) 하기의 구조들을 포함한다:
Figure 112009030759322-PCT00003
상기에 정의한 바와 같은 5원 또는 6원, C-연결된 헤테로아릴 고리로서 HET-1의 적절한 예에는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴이 포함된다.
HET-2는 포화된, 또는 부분 또는 완전 불포화된 고리일 수 있다는 것을 이해한다.
HET-2의 적절한 예에는 아제티디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥소라닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피라닐, 및 4-피리도닐이 포함된다.
HET-2는 임의의 적절한 유효 C 또는 N 원자에 의해 연결될 수 있다는 것을 이해할 것이며, 따라서, 예를 들어 "이미다졸릴"로서 HET-2는 1- , 2-, 4- 및 5- 이미다졸릴을 포함한다.
상기 정의한 바와 같은 고리 A의 적절한 예에는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴이 포함된다. 고리 A에 대해 적절한 추가 예에는 고리 질소 또는 황 원자가 산화되었지만 방향족성은 보존된 방향족 복소환, 예를 들어, 피리딘 N-산화물이 포함된다. 고리 A의 추가적으로 적절한 예에는 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐이 포함된다.
HET-1, HET-2 및 고리 A에 대한 상기의 적절한 예들은 모두 상기 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
복소환 기 HET-1, HET-2 및 고리 A의 정의가 질소 상에서 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 복소환 고리인 경우, 이러한 치환은 하전된 4급 질소 원자 또는 불안정한 구조(예컨대 N-할로 화합물)를 형성하지 않는다는 것을 이해할 것이다. HET-1, HET-2 및 고리 A의 정의는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하고자 하는 의도가 아니라는 것을 이해할 것이다. HET-1, HET-2 및 고리 A의 정의가 불안정한 구조를 포함하고자 하는 것이 아님을 이해할 것이다.
(1-4C)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸이 포함되고; (1-4C)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 터트부톡시가 포함되며; (3-6C)시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함되고; 할로의 예에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함되고; 히드록시(1-4C)알킬의 예에는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필 및 4-히드록시부틸이 포함되며; (1-4C)알콕시(1-4C)알킬의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, tert-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 메톡시프로필, 2-메톡시프로필 및 메톡시부틸을 포함하며; (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬의 예는 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 에틸설피닐에틸, 메틸설피닐프로필, 메틸설피닐부틸, 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 에틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 메틸설포닐부틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 메틸티오프로필, 및 메틸티오부틸을 포함하고; 아미노(1-4C)알킬의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 1-아미노이소프로필 및 4-아미노부틸을 포함하고; (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬의 예는 (N-메틸)아미노메틸, (N-에틸)아미노메틸, 1-((N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸)아미노)에틸, (N-에틸)아미노에틸, (N-메틸)아미노프로필, 및 4-((N-메틸)아미노)부틸을 포함하며; 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬의 예는 디메틸아미노메틸, 메틸(에틸)아미노메틸, 메틸(에틸)아미노에틸, (N,N-디에틸)아미노에틸, (N,N-디메틸)아미노프로필 및 (N,N-디메틸)아미노부틸을 포함하고; (1-4C)알킬아미노의 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 tert-부틸아미노가 포함되며; 디(1-4C)알킬아미노의 예는 디메틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노를 포함하며; -C(O)(1-4C)알킬의 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 tert-부틸 카르보닐을 포함하고; (1-4C)알킬설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐 및 tert-부틸설포닐을 포함한다.
상기 정의한 화학식 I의 일정 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적 활성형 또는 라세믹형으로 존재하는 경우, 본 발명은 이의 정의에 GLK를 직접적으로 자극하거나 또는 GLK/GLKRP 상호작용을 억제하는 특성을 보유하는 임의의 이러한 광학적 활성형 또는 라세믹형을 상기 정의에 포함시킨다는 것을 이해하게 될 것이다. 광학적 활성형의 합성은 당분야에서 공지된 유기 화학의 표준 방법, 예를 들어 광학적으로 활성있는 출발 물질로부터 합성하거나 또는 라세믹형을 분해하여 수행할 수 있다. 일정 화합물은 호변이성체로 존재할 수 있고 본 발명은 또한 GLK를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 임의 및 모든 호변이체에 관한 것임을 이해할 것이다.
화학식 I의 일정 화합물 또는 이의 염은 용매화물을 비롯하여 비용매화물 형태, 예컨대 수화물 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 GLK를 활성화시키는 이러한 모든 용매화물 형태를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 일 구체예는 화학식 I의 화합물을 제공하고, 본 발명의 다른 구체예는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 또 다른 구체예는 화학식 I의 화합물의 생체 내 가수분해가능한 에스테르를 제공하고, 또 다른 구체예는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
각각의 가변기의 바람직한 예는 하기와 같다. 이러한 예들은 상기에 또는 하기에 정의하는 임의의 예, 정의, 청구항, 측면 또는 구체예에서 적절한 경우에 사용할 수 있다. 구체적으로, 각각은 화학식 I의 가장 광범위한 정의에 대해 개별적인 한계로서 사용할 수 있다. 또한, 하기 예의 각각은 화학식 I의 가장 광범위한 정의를 제한하기 위하여 하기 다른 예들 중 하나 이상과 조합하여 사용할 수 있다.
(1) R1은 플루오로메톡시메틸 또는 디플루오로메톡시메틸이다.
(2) R1은 플루오로메톡시메틸이고 배열은 바람직하게 (S)이며, 여기서 측쇄는 하기와 같다:
Figure 112009030759322-PCT00004
(3) R1은 디플루오로메톡시메틸이고 배열은 바람직하게 (S)이며, 여기서 측쇄는 하기와 같다:
Figure 112009030759322-PCT00005
(4) R2는 -C(O)NR4R5이다.
(5) R2는 -SO2NR4R5이다.
(6) R2는 -S(O)pR4이다.
(7) R2는 HET-2이다.
(8) R2는 -C(O)NR4R5 또는 -SO2NR4R5이다.
(9) R2는 에테르 결합에 대하여 파라 위치에 존재한다.
(10) n은 0 또는 1이다.
(11) n은 0이다.
(12) n은 1이고, R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고, R3은 에테르 결합에 대해 오르쏘 위치에 존재한다.
(13) n은 1이고, R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고, R3은 에테르 결합에 대해 메타 위치에 존재한다.
(14) n은 1이다.
(15) n은 2이다.
(16) n은 2이고, 두 R3은 할로이다.
(17) n은 2이고, 각각의 R3은 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다.
(18) n은 2이고, R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고, 각각의 R3은 에테르 결합에 대해 오르쏘 위치에 존재한다.
(19) n은 2이고, 두 R3은 할로이고, R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하며, 각각의 R3은 에테르 결합에 대해 오르쏘 위치에 존재한다.
(20) n은 2이고, 두 R3은 할로이고, R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하며, 하나의 R3은 에테르 결합에 대해 오르쏘 위치에 존재하고, 다른 R3은 에테르 결합에 대해 메타 위치에 존재한다.
(21) R3은 클로로 또는 플루오로이다.
(22) R3은 플루오로이다.
(23) R3은 클로로이다.
(24) n은 2이고, 두 R3은 플루오로이다.
(25) n은 2이고, 하나의 R3은 플루오로이며, 다른 하나는 클로로이다.
(26) p는 0이다.
(27) p는 1이다.
(28) p는 2이다.
(29) HET-1은 5원 헤테로아릴 고리이다.
(30) HET-1은 6원 헤테로아릴 고리이다.
(31) HET-1은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
(32) HET-1는 R6에서 선택된 1개의 치환기로 치환된다.
(33) HET-1은 비치환된다.
(34) HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택된다.
(35) HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(36) HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택된다.
(37) HET-1은 임의 치환된 피라졸릴, 예를 들어, 피라졸릴 또는 N-메틸피라졸릴이다.
(38) HET-1은 피리딜 또는 피라지닐이다.
(39) HET-1은 피라지닐이다.
(40) HET-1은 피라졸릴, N-메틸피라졸릴 및 메틸피라지닐(예컨대 5-메틸피라진-2-일)로부터 선택된다.
(41) HET-1은 피라졸릴(에틸, 이소프로필, 또는 1 또는 2 메틸로 임의 치환됨), 티아졸릴(메틸로 임의 치환됨), 피라지닐(메틸로 임의 치환됨), 피리딜(플루오로로 임의 치환됨), 이소옥사졸릴(메틸로 임의 치환됨) 및 티아디아졸릴(메틸로 임의 치환됨)이다.
(42) HET-1은 피라졸릴(에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 또는 1 또는 2 메틸로 임의 치환됨), 티아졸릴(메틸로 임의 치환됨), 피라지닐(메틸로 임의 치환됨), 피리딜(플루오로로 임의 치환됨), 이소옥사졸릴(메틸로 임의 치환됨) 및 티아디아졸릴(메틸로 임의 치환됨)이다.
(43) HET-1은 피라지닐(메틸로 임의 치환됨), 피라졸릴(메틸에 의해 탄소상에서 임의 치환됨), 메틸티아디아졸릴(특히 1,2,4-티아디아졸-5-일, 보다 구체적으로 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일), 티아졸릴(메틸로 임의 치환됨), 피리딜(플루오로로 임의 치환됨) 및 이소옥사졸릴로부터 선택된다.
(44) R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(45) R6은 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
(46) R6은 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(47) R6은 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
(48) R6은 메틸로부터 선택된다.
(49) R6은 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(50) R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(51) 2개의 치환기 R6이 존재하는 경우, 이 둘은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고, 바람직하게 둘은 메틸이고 하나 이상은 유효 질소 원자 상에 존재한다.
(52) R4는 수소이다.
(53) R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(R7으로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨]이다.
(54) R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환됨]이다.
(55) R4는 (1-4C)알킬이다.
(56) R4는 -OR5에 의해 치환된 (1-4C)알킬이다.
(57) R4는 HET-2에 의해 치환된 (1-4C)알킬이다.
(58) R4는 (3-6C)시클로알킬, 특히 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
(59) R4는 R7로부터 선택된 기로 치환된 (3-6C)시클로알킬이다.
(60) R4는 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된 기로 치환된 (3-6C)시클로알킬이다.
(61) R4는 (1-4C)알킬 및 (3-6C)시클로알킬로부터 선택된다.
(62) R4는 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 선택된다.
(63) R4는 HET-2이다.
(64) R4는 수소, (1-4C)알킬 및 -OR5로 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
(65) HET-2는 비치환된다.
(66) HET-2는 (1-4C)알킬, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환기로 치환된다.
(67) HET-2는 완전 포화된 고리계이다.
(68) HET-2는 완전 불포화된 고리계이다.
(69) HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥소라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택된다.
(70) HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된다.
(71) HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택된다.
(72) HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2-옥사졸리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택된다.
(73) HET-2는 모르폴리노, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 2-옥사졸리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택된다.
(74) HET-2는 모르폴리노, 푸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택된다.
(75) HET-2는 옥사디아졸릴 또는 피라졸릴이다.
(76) R5는 수소이다.
(77) R5는 (1-4)알킬, 바람직하게 메틸이다.
(78) R5는 수소 또는 메틸이다.
(79) R7은 탄소 상의 치환기이고, 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬 및 히드록시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(80) R7은 탄소 상의 치환기이고, 히드록시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5 및 히드록시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(81) R7은 탄소 상의 치환기이고, 히드록시, 메톡시, -COMe, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2 및 히드록시메틸로부터 선택된다.
(82) R7은 탄소 상의 치환기이고, (1-4C)알킬, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다.
(83) R7은 탄소 상의 치환기이고, 메틸, 에틸, 메톡시 및 히드록시로부터 선택된다.
(84) R7은 질소 상의 치환기이고, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬 및 히드록시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(85) R7은 질소 상의 치환기이고, (1-4C)알킬, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다.
(86) R7은 메틸이다.
(87) R8은 메틸, 히드록시, 메톡시, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, 히드록시메틸, 히드록시에틸, -NHMe 및 -NMe2로부터 선택된다.
(88) R8은 메틸, -CONH2, 히드록시에틸 및 히드록시로부터 선택된다.
(89) R8은 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다.
(90) R8은 메틸, 메톡시 및 이소프로폭시로부터 선택된다.
(91) R8은 메틸로부터 선택된다.
(92) R9은 메틸, 히드록시, 메톡시, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, 히드록시메틸, 히드록시에틸, -NHMe 및 -NMe2로부터 선택된다.
(93) R9는 메틸로부터 선택된다.
(94) HET-2는 5원 고리이다.
(95) HET-2는 6원 고리이다.
(96) HET-2는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(97) HET-2는 티에닐, 푸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(98) HET-2는 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴 및 티에닐로부터 선택된다.
(99) HET-2는 피리딜, 피라지닐 및 티아졸릴로부터 선택된다.
(101) HET-2는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택된다.
(102) HET-2는 피리딜 및 피라지닐로부터 선택된다.
(103) HET-2는 피라지닐이다.
(104) HET-2는 질소 상에서 치환되지 않는다.
(105) HET-2는 R8로부터 선택된 하나의 질소 치환기를 갖는다.
(106) R8은 (1-4C)알킬이다.
(107) R8은 (3-6C)시클로알킬이다.
(108) R8은 히드록시(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬이다.
(109) R8은 -C(O)(1-4C)알킬이다.
(110) R8은 벤질이다.
(111) R8은 (1-4C)알킬설포닐이다.
(112) R8은 (1-4C)알킬 또는 벤질이다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 하기 본 발명의 화합물의 바람직한 그룹을 제공한다:
본 발명의 일 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 R1은 플루오로메톡시메틸 및 디플루오로메톡시메틸(특히 디플루오로메톡시메틸)로부터 선택되고; R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5 및 -SOpR4로부터 선택되며;
고리 A는 피리딜 또는 피라지닐이고; R3은 플루오로 및 클로로로부터 선택되며; n은 0 또는 1이고;
HET-1는 피라졸릴(에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 또는 1 또는 2 메틸로 임의 치환됨), 티아졸릴(메틸로 임의 치환됨), 피라지닐(메틸로 임의 치환됨), 피리딜(플루오로로 임의 치환됨), 이소옥사졸릴(메틸로 임의 치환됨) 및 티아디아졸릴(메틸로 임의 치환됨)로부터 선택되며;
R4는 수소 또는 (1-4C)알킬이고; R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며; p는 0, 1 또는 2, 특히 2이다.
본 발명의 다른 측면에서는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하고, 여기서 R1은 플루오로메톡시메틸 및 디플루오로메톡시메틸(특히 디플루오로메톡시메틸)로부터 선택되고; R2은 -C(O)NR4R5 및 -SOpR4로부터 선택되며,
고리 A는 피리딜 또는 피라지닐이고; R3은 플루오로 및 클로로로부터 선택되며; n은 0 또는 1이고; HET-1은 피라졸릴(메틸로 임의 치환됨) 및 피라지닐(메틸로 임의 치환됨)로부터 선택되며;
R4는 (1-4C)알킬이고; R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며; p는 0, 1 또는 2, 특히 2이다.
본 발명의 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 R1은 플루오로메톡시메틸 및 디플루오로메톡시메틸(특히 디플루오로메톡시메틸)로부터 선택되고; R2는 -C(O)NR4R5 및 -SOpR4로부터 선택되며, 고리 A는 피리딜 또는 피라지닐이고; R3은 플루오로 및 클로로로부터 선택되며; n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피라졸릴(메틸로 임의 치환됨) 및 피라지닐(메틸로 임의 치환됨)로부터 선택되며; R4는 메틸이고; R5는 수소 또는 메틸이며; p는 0, 1 또는 2, 특히 2이다.
또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 각각의 실시예에 나타내었으며, 이들 각각은 본 발명의 추가의 독립적인 측면을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 또한, 실시예의 임의의 2 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 하기의 화합물 중 어느 하나 이상 또는 이의 염을 포함한다:
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤자미드;
5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드;
5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(1H-피라졸-3-일카바모일)페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드;
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-N-(1H-피라졸-3-일)벤자미드;
5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(1-메틸피라졸-3-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드;
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-N-(1-메틸피라졸-3-일)-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤자미드.
본 발명의 화합물은 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물(예컨대 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 특히 생체 내 가수분해가능한 에스테르)를 생성하도록 생체 내에서 분해가능한 생체전구체 또는 약학적으로 허용되는 화합물이다. 다양한 형태의 프로드러그가 당분야에서 공지되어 있다. 이러한 프로드러그의 예는 하기 참조 문헌 a)-f)를 참조한다.
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;
c) H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
상기 인용한 문헌의 내용은 참조하여 본 발명에 포함시킨다.
프로드러그의 예는 하기와 같다. 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 예를 들어 인간 또는 동물 신체내에서 가수분해되어 모산 또는 알콜을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르는 C1∼C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1∼C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3∼C8시클로알콕시카르보닐옥시C1∼C6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포르아미드 환형 에스테르) 및 α-아실옥시알킬에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해 결과로서 모 히드록시 기/들로 분해되는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬에테르는 아세트옥시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성기의 선택에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하기 위함), 디알킬카바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일(카바메이트를 제공하기 위함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸가 포함된다.
일정 조건 하에서, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산부가 염, 예컨대, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 삼불화아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산부가염이다. 산부가염은 예를 들어 HET-1로 존재하거나 또는 예를 들어 치환기 R2로 존재할 수 있는 임의의 충분한 염기성기와 함께 형성시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한 충분하게 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄 염 또는 생리적으로 허용되는 양이온을 공급하는 유기 염기와의 염, 예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염 등이다.
본 발명의 추가 특징은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 약물로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 GLK를 통해 매개되는 질환, 구체적으로 2형 당뇨병의 치료를 위한 약물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명에 따르면, 또한 본 발명은 GLK를 통해 매개되는 질환, 구체적으로 2형 당뇨병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
상기 화합물은 이러한 방식으로 사용하기 위하여 약학 조성물로서 적절하게 제형화된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 GLK 매개 질환, 특히 당뇨병을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이는 이러한 치료를 필요로하는 포유류에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하여 GLK 매개 질환, 특히 당뇨병을 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 GLK를 통해 매개되는 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물로 치료할 수 있는 특정 질환에는 중증 저혈당증의 위험없는 2형 진성 당뇨병의 혈당 저하(및 1형 치료 가능), 이상지질혈증, 비만, 인슐린 내성, 대사 증후군 X, 내당능 장애가 포함된다.
상기 기술한 바와 같이, GLK/GLKRP 시스템은 (당뇨병과 비만 둘 모두에 유용한) 가능한 "당뇨비만" 표적이라고 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 병용치료 또는 예방, 특히 당뇨병 및 비만의 치료에서 사용하기 위한 약물의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약물의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 비만 및 당뇨병을 병용 치료하기 위한 방법으로서, 이러한 치료를 필요로하는 포유류에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하여 비만 및 당뇨병을 병용 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 치료 또는 예방, 특히 비만 치료를 위한 약물로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 비만의 치료가 필요한 포유류에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하여 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 양호한 물리적 및/또는 약물동력학적 특성 및/또는 독성 프로파일때문에 약학적으로 사용하는데 특히 적합하다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 로젠지, 중질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁제, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르 등), 국부용(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁제 등), 흡입에 의한 투여용(예를 들어, 미분 분말, 액상 에어로졸 등), 통기에 의한 투여용(예를 들어, 미분 분말 등) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥, 피하, 근육내 또는 근육 투약용 멸균 수성 또는 유성 용액제 또는 직장 투약용 좌제 등)으로 적합한 형태일 수 있다. 경구용으로 적합한 제형이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 당분야에서 공지된 통상의 약학 부형제를 이용한 통상적인 절차를 통해 수득할 수 있다. 따라서, 경구용으로 목적하는 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형으로 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화제 및 붕해제 예컨대 옥수수전분 또는 알겐산; 결합제 예컨대 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 보존제 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 등을 포함한다. 정제 제형은 위장관내에서 이들의 붕해와 이어 활성 성분의 흡수성을 변형시키거나, 또는 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위하여, 양 경우에서, 당분야에서 공지된 통상의 피복제 및 방법을 이용하여 피복시키거나 또는 피복시키지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분을 불활성 고형 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 중질 젤라틴 켑슐 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 예컨대 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다.
수성 현탁제는 대체로 미분 형태의 활성 성분과 하나 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제 예컨대 레시틴 또는 지방산과 알킬렌 산화물의 축합 생성물(예를 들어 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 헥시톨 및 지방산에서 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 헥시톨 및 지방산에서 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 헥시톨 무수물과 지방산에서 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레에이트를 함유한다. 상기 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제(예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예컨대 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐 등)을 함유할 수 있다.
유성 현탁제는 식물성유(예컨대, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 등) 또는 광유(예컨대, 액상 파라핀 등)에 활성 성분을 현탁시켜 제형화할 수 있다. 유성 현탁제는 또는 증점제 예컨대 밀랍, 중질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 언급한 바와 같은 감미제 및 향미제는 입맛에 맞는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가할 수 있다. 이러한 조성물은 산화방지제 예컨대 아스코르브산을 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁제를 제조하기 위해 적절한 분산성 분말 및 과립은 대체로 붕해제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급하여 예시한 것들이다. 추가적인 부형제 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀션 형태일 수 있다. 유성상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 낙화생유이거나 또는 광유 예컨대 액상 파라핀, 또는 이의 임의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 예를 들어, 천연 발생 검 예컨대 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연 발생 포스파티드 예컨대 대두, 레시틴, 헥시톨 무수물 및 지방산에서 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어 솔비탄 모노올레에이트) 및 에틸렌 산화물과 상기 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 아스파탐 또는 수크로스를 이용하여 제형화할 수 있고, 또한 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
상기 약학 조성물은 또한 상기 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제 중 하나 이상을 이용한 공지 방법에 따라 제형화할 수 있는 멸균된 주입용 수성 또는 유성 현탁제 형태일 수 있다. 멸균된 주입용 제제는 또한 1,3-부탄디올 등의 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주입 용액제 또는 현탁제일 수 있다.
흡입에 의한 투여용 조성물은 액적 또는 미분 고체를 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 배치된 통상의 압축 에어로졸 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있고, 에어로졸 장치는 활성 성분을 계량된 양으로 분해하기에 편리하게 배열시킨다.
제형에 대한 추가 정보는 예를 들어 문헌 [Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
단일 제형을 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 경로에 따라서 필수적으로 다양해진다. 예를 들어, 인간에 경구 투여하기 위한 제형은 대체로 총 조성물의 중량%에 대해 약 5∼약 98 중량%로 다양할 수 있는 부형제의 적절량과 배합된 0.5 mg∼2 g의 활성 성분을 함유하게 된다. 단위 제형은 대체로 약 1 mg∼약 500 mg의 활성 성분을 함유하게 된다. 투여 경로 및 투약 방식에 대한 추가 정보는 예를 들어 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량 크기는 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 성별 및 연령 및 투여 경로에 따라, 공지된 약학 이론에 따라 본질적으로 다양하다.
치료 또는 예방적 목적을 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 개별 투약이 필요하다면, 1일 용량 범위로 예를 들어, 체중 1 kg 당 0.5 mg∼75 mg을 투약받도록 투여하게 된다. 대체로 비경구 경로를 사용시에는 보다 저용량을 투여하게 된다. 따라서, 예를 들어, 정맥 내 투여의 경우, 예를 들어 대체로 체중 1 kg 당 0.5 mg∼30 mg 범위의 용량을 사용하게 된다. 유사하게, 흡입에 의한 투여에서, 투여 용량 범위는 예를 들어, 체중 1 kg 당 0.5 mg∼25 mg으로 사용된다. 하지만, 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에서 기술한 GLK 활성의 상승은 치료할 징후에 대하여 단독 요법으로서 또는 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료와 병용하여 적용할 수 있다. 이러한 공동 치료는 치료제의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하여 수행할 수 있다. 동시 치료제는 단일 정제 또는 개별 정제일 수 있다. 예를 들어, 진성 당뇨병의 치료에서, 화학요법은 하기의 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다:
1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
2) 설포닐우레아(예를 들어, 글리벤클라미드, 글리피지드), 섭취 글루코스 조절제(예를 들어 레파글리니드, 나테글리니드 등)을 비롯한 인슐린 분비 촉진제(secretagogue);
3) 인크레틴 작용 개선제(예를 들어, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 및 GLP-1 작동제);
4) PPAR 감마 작용제(예를 들어, 피오글리타존 및 로시글리타존) 및 PPAR알파 및 감마 활성을 조합한 제제를 포함하는 인슐린 감지제:
5) 간의 글루코스 균형을 조절하는 제제(예를 들어, 메트포르민, 프룩토스 1, 6 비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제);
6) 장에서 글루코스 흡수를 감소시키도록 디자인된 제제(예를 들어, 아카보스);
7) 신장에서 글루코스 재흡수를 방지하는 제제(SGLT 억제제);
8) 장기 고혈당증의 합병증 치료를 위해 디자인된 제제(예를 들어, 알도스 리덕타제 억제제);
9) 비만 방지제(예를 들어, 시부트라민 및 올리스타트);
10) 이상지혈증 방지제 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들어, 스타틴); PPARα 작동제(피브레이트 예를 들어 젬피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 서방형 제형);
11) 고혈압 방지제 예컨대 β블록커(예를 들어, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예를 들어, 리시노프릴); 칼슘 길항제(예를 들어, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예를 들어, 칸데사르탄), α 길항제 및 이뇨제(예를 들어, 푸로세미드, 벤즈티아지드);
12) 지혈 조절제 예컨대 항혈전제, 피브린 분해 활성화제 및 항혈소판제; 트롬빈 길항제; 인자 Xa 억제제; 인자 VIIa 억제제; 항혈소판제(예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
13) 글루카곤 작용을 길항하는 제제; 및
14) 소염제, 예컨대 비스테로이드성 소염제(예를 들어, 아스피린) 및 스테로이드성 소염제(예를 들어, 코르티손).
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기에 기술하는 실시예의 최종 생성물로 생성된 개별 화합물 및 이의 염을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 이러한 화합물 또는 구조적으로 관련된 화합물의 제조에 이용가능한 공지의 임의 방법으로 제조할 수 있다. 작용기는 통상의 방법을 통해 보호되고 탈보호화될 수 있다. 보호기 예컨대 아미노 및 카르복실산 보호기의 예(형성 방법 및 최종 탈보호법 포함)는 예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"' Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 합성법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공한다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에서는, 하기 a) 내지 e) 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다(여기서, 달리 정의하지 않으면, 가변기는 화학식 I의 화합물에 대해 상기에서 정의한 바와 같음):
(a) 하기 화학식 III의 산 또는 이의 활성 유도체를 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계(단계 b)는 또한 당분야의 당업자에게 공지되고 이외에서 기술된 방법을 통해 하기 화학식 VII의 중간체 에스테르를 이용하고, 이어서 다른 곳에 기재되고 당업자에게 공지된 과정에 따라 에스테르 가스분해 및 아미드 형성에 의해 완성될 수 있음); 또는
(c) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계(단계 c)는 또한 당분야의 당업자에 공지되고 이외에서 기술된 방법을 통해 화학식 X의 중간체 에스테르를 이용하고, 이어서 다른 곳에 기재되고 당업자에게 공지된 과정에 따라 에스테르 가스분해 및 아미드 형성에 의해 완성될 수 있음); 또는
(d) 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(e) 하기 화학식 XIII의 화합물을 화학식 -NR4R5의 아민과 반응시키는 단계, 및 이후에 필요하면,
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) R1의 전구체를 R1으로 전환시키는 단계;
iii) 임의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
iv) 이의 염을 형성하는 단계:
[화학식 III] [화학식 IV]
Figure 112009030759322-PCT00006
상기 식에서, R1는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같거나 또는 이의 전구체이다;
[화학식 V] [화학식 VI]
Figure 112009030759322-PCT00007
상기 식에서, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실 기이거나 또는 X1는 히드록실 기이고 X2는 이탈기이고, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 또는 이의 전구체이다;
[화학식 V] [화학식 VII]
Figure 112009030759322-PCT00008
상기 식에서, P1은 이하에서 기술하는 바와 같은 보호기이다;
[화학식 VIII] [화학식 IX]
Figure 112009030759322-PCT00009
상기 식에서, X3은 이탈기이거나 유기 금속 시약이고, X4는 히드록실 기이거나 또는 X3은 히드록실 기이고 X4는 이탈기 또는 유기 금속 시약이며, 여기서 R1은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같거나 또는 전구체이다;
[화학식 VIII] [화학식 X]
Figure 112009030759322-PCT00010
[화학식 XI] [화학식 XII]
Figure 112009030759322-PCT00011
상기 식에서, X5는 이탈기이고, 여기서 R1은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같거나 또는 이의 전구체이다;
[화학식 XIII]
Figure 112009030759322-PCT00012
상기 식에서, R2a는 -CONR4R5 또는 -SO2R4R5로서 R2에 대한 전구체이고, 예컨대 카르복실산, 에스테르 또는 무수물(R2 = -CONR4R5인 경우) 또는 설폰산 동등물(R2이 -SO2NR4R5인 경우)이다.
단계 b) 내지 d)에 대해 적절한 이탈기 X1 내지 X5는 이러한 유형의 반응에서 당분야에 공지된 임의 이탈기인데, 예를 들어, 할로, 알콕시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시; 또는 인시츄에서 이탈기(예컨대 옥시트리페닐포스포늄 기)로 전환될 수 있는 기(예컨대, 히드록시 기)이다.
R1에 대해 적절한 전구체는 히드록시 기 또는 보호된 히드록시 기, 예컨대 당분야에서 공지된 임의 적절한 보호된 히드록시 기, 예를 들어, 단순 에스테르 예컨대 메틸 에테르 또는 실릴에테르, 예컨대 -OSi[(1-4C)알킬]3(여기서, 각각의 (1-4C)알킬 기는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸로부터 선택됨). 이러한 트리알킬실릴 기의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 및 tert-부틸디메틸실릴이 있다. 추가로 적절한 실릴 에테르는 페닐 및 치환된 페닐 기를 함유하는 것들, 예컨대 -Si(PhMe2) 및 -Si(TolMe2)(여기서, Tol = 메틸벤젠)이 있다. 히드록시 보호기에 대해 적절한 추가예는 이하에 나타내었다. R1 자체는 존재한다면 히드록시 보호기를 제거하여 생성시킬 수 있고, 이후, 요오드화구리(I) 존재하에서 예를 들어, 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산과 반응시켜 R1이 디플루오로메톡시메틸인 화합물을 생성하게 된다. 이 반응은 하기 반응식 1에 도시하였다. R1의 다른 예는 유사하게 또는 당분야의 공지된 방법을 통해 생성할 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Bull. Chem. Soc. Japan, 73 (2000), 471-484, 471-484, International Patent application WO 2002/050003 및 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407]을 참조한다.
화학식 III 내지 XII의 화합물은 시판되거나, 또는 당분야에서 공지되어 있거나, 또는 첨부된 실시예 등에 도시된 바와 같은 당분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 화합물의 제조 방법에 대한 추가 정보는 예를 들어, 본 발명자의 PCT 공개 특허 WO03/000267, WO03/015774, WO03/000262, WO2004/076420, WO2005/054200, WO2005/054233, WO2005/044801 및 WO2005/056530를 참조하였으며, 이를 본 발명에서 참조한다. 대체로 경우에 따라 적절한 염기 존재하에서 친핵성 치환 또는 금속 촉매 방법을 통해 임의의 아릴-O 또는 알킬-O 결합을 형성시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화학식 XIII의 화합물은 a) 내지 d) 단계에 나타낸 바와 같은 방법 및/또는 화학식 III 내지 XII의 화합물에 대해 상기 언급한 방법을 통해 제조할 수 있다.
화학식 III, IX, X, XI 및 XIII의 화합물은 R1 기 또는 이의 전구체의 성질에 따라서, 적절한 전구체를 화학식 V의 화합물 또는 이의 유도체와의 반응, 예를 들어 화학식 V의 화합물의 이탈기 X1의 친핵성 치환을 통해 제조할 수 있다. 화합물 V의 화합물은 대체로 시판되거나 또는 시판되는 화합물로부터 단순 작용기 상호전환을 통해 제조하거나 또는 공지 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 V의 화합물이 R1에 대한 전구체를 함유하는 경우, R1 기는 하기 반응식 1 및 2에 도시한 바와 같은 반응을 이용하여 적절하게 화학식 III, IX, X, XI 또는 XIII의 화합물에 생성시킬 수 있다. 하기 반응식 1 및 2 및/또는 첨부된 실시예를 참조한다.
[반응식 1]
Figure 112009030759322-PCT00013
상기 식들에서, PG는 보호기이고, R2, R3, A, n 및 HET-1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
[반응식 2]
Figure 112009030759322-PCT00014
상기 식들에서, R2, R3, A 및 n은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, P1 및 P2는 적절한 보호기, 예를 들어 (1-4C)알킬이고, X3은 이탈기, 예를 들어 클로로이다. 반응식 2의 단계 (i) 내지 (v)에 대해 적절한 반응 조건은 하기와 같다:
단계 (i)은 적절한 온도, 예를 들어 0∼60℃, 보다 적절하게는 약 50℃에서, 적절한 용매, 예를 들어 DMSO 중에 적절한 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재하에서 화학식 VIII의 화합물, 예를 들어 5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드와 화학식 XIV의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 적절한 온도, 예를 들어 0∼10℃, 보다 적절하게는 약 0℃에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF 중에, 적절한 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 R-알콜, 예를 들어 (2R)-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시]프로판-2-올과 화학식 VII의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (iii)은 적절한 온도, 0∼50∼100℃, 보다 적절하게는 약 90℃에서, 적절한 산, 예를 들어 포름산 중에 화학식 XV의 용액을 가열하는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 적절한 온도, 예를 들어 0∼100℃, 보다 적절하게는 약 55℃에서, 적절한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 적절한 촉매, 예를 들어 요오드화구리(I)의 존재하에, 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세트산과 화학식 XVI의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (v)는 적절한 온도, 예를 들어 0∼25℃, 보다 적절하게는 약 0℃에서, 적절한 용매 예를 들어 NMP 및 물 중 적절한 염기, 예를 들어 NaOH와 화학식 XVIIa의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
다르게, R1이 디플루오로메톡시메틸인 화학식 IIIa의 화합물은 하기의 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112009030759322-PCT00015
상기 식들에서, R2, R3, A 및 n은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, P1 및 P2는 적절한 보호기, 예를 들어 각각 (1-4C)알킬 및 TIPS이고, X3은 이탈기, 예를 들어 클로로이다. 반응식 2의 단계 (i) 내지 (v)의 적절한 반응 조건은 다음과 같다:
단계 (i)은 적절한 온도 0∼25℃, 보다 적절하게는 약 21℃에서, 적절한 촉매, 예를 들어 활성 탄소 상의 10% 팔라듐 존재하에서 수소와 화학식 XVIII의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 적절한 온도, 예를 들어 0∼200℃, 보다 적절하게는 약 환류 온도에서, 적절한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 화학식 VIII의 화합물, 예를 들어, 5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드와 화학식 XIX의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (iii)은 적절한 온도, 예를 들어 0∼25℃, 보다 적절하게는 약 21℃에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF 중 불화수소와 화학식 XV의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 적절한 온도, 예를 들어 0∼100℃, 보다 적절하게는 약 55℃에서, 적절한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 적절한 촉매, 예를 들어 요오드화구리(I)의 존재하에 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세트산과 화학식 XVI의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (v)는 적절한 온도, 예를 들어 0∼25℃, 보다 적절하게는 약 21℃에서, 적절한 용매, 예를 들어 THF 및 메탄올 중 적절한 염기, 예를 들어 LiOH와 화학식 XVIIa의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
당분야의 당업자에게 공지된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 예는 작용기 상호전환 예컨대 가수분해, 수소첨가, 수첨분해, 산화 또는 환원, 및/또는 표준 반응 반응 예컨대 아미드 또는 금속 촉진된 커플링 또는 친핵성 치환 반응등에 의한 추가의 작용성화 등을 포함한다. 예로는 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 THF/메탄올 또는 에탄올 중에, 상압 또는 가압에서 수소와의 반응을 통해 R3=클로로 치환기를 제거하는 것이 있다.
치환기 R2, R3 및/또는 R6은 합성 과정 중 임의 편리한 시점에 분자에 도입시키거나 또는 출발 물질에 존재할 수 있다. 이들 치환기 중 하나에 대한 전구체는 상기 단계 a) 내지 e) 동안 분자에 존재할 수 있고, 이어 최종 단계에서 목적하는 치환기로 변환시켜서 화학식 I의 화합물을 형성시킬 수 있으며, 필요하다면 다음의 단계가 후속된다:
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) R1의 전구체를 R1로 전환시키는 단계;
iii) 임의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
iv) 이의 염을 형성하는 단계.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같으며, 여기서 P1가 보호기인 경우, P1는 바람직하게 (1-4C)알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다:
단계 a) - 아미드를 형성하기 위한 카르복실산과 아미도 기의 커플링 반응은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어,
(i) 적절한 커플링 반응, 예컨대 실온에서 적절한 용매 예컨대 디클로로메탄(DCM), 클로로포름 또는 디메틸포름아미드(DMF) 중 디메틸아미도피리딘(DAMP) 존재하에 EDAC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)를 이용하여 수행한 카르보디이미드 커플링 반응을 이용; 또는
(ii) 적절한 용매 예컨대 DCM 또는 DMF의 존재하에 옥살릴 클로라이드 또는 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민과의 반응을 통해 카르복실 기를 산 클로라이드로 활성화시키는 반응. 상기 산 클로라이드는 이후 0℃∼80℃의 온도에서 적절한 용매 예컨대 클로로포름 또는 DCM 중 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시킬 수 있다.
단계 b) - 화학식 V 및 VI의 화합물은 선택적으로 마이크로웨이브 가열 또는 금속 촉매작용 예컨대 아세트산팔라듐(II), 탄소상 파라듐, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 이용하여, 0∼200℃ 범위의 온도에 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와, 적절한 용매, 예컨대 DMF 또는 테트라히드로푸란(THF) 중에서 함께 반응시킬 수 있다; 다르게는, 화학식 V 및 VI의 화합물을 적절한 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀, 및 아조디카르복실레이트 예컨대 디에틸아조디카르복실레이트와, 적절한 용매, 예컨대 THF 또는 DCM 중에서 함께 반응시킬 수 있다; 단계 b)는 또한 화학식 VII의 에스테르에 대한 전구체 예컨대 아릴-니트릴 또는 트리플루오로메틸 유도체를 이용하여, 상기 정의한 바와 같이, 이후 카르복실산으로의 전환 및 아미드 형성을 통해 수행할 수 있다.
단계 c) - 화학식 VIII 및 IX의 화합물은 선택적으로 마이크로웨이브 가열 또는 금속 촉매작용 예컨대 아세트산팔라듐(II), 탄소 상 팔라듐, 아세트산구리(II), 요오드화구리(I) 또는 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)를 이용하여, 0∼200℃ 범위의 온도에서, 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시 등의 염기와, 적절한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF에서 함께 반응시킬 수 있다; 단계 c)는 또한 화학식 X의 에스테르에 대한 전구체, 예컨대 아릴-니트릴 또는 트리플루오로메틸 유도체를 이용하여, 상기 기술한 바와 같이 이후 카르복실산으로의 전환 및 아미드 형성을 통해 숭행할 수 있다.
단계 d) - 화학식 XII의 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응은 선택적으로 마이크로웨이브 가열 또는 금속 촉매작용, 예컨대 아세트산팔라듐(II), 탄소 상 팔라듐, 아세트산구리(II), 요오드화구리(I) 또는 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)를 이용하여, 0∼200℃ 범위의 온도에서, 수소화나트륨 또는 tert-부톡시등의 강염기와, 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 비극성 용매 예컨대 THF 중에서 수행할 수 있다.
단계 e) - 아미드를 형성하기 위한 카르복실산 또는 설폰산 또는 산 유도체와 아미노 기의 커플링 반응은 상기 단계 a)에 대해 상기에서 기술한 바와 같고 당분야에서 공지이다.
화학식 III, VI, VII, IX 및/또는 XI의 일정 중간체는 신규한 것으로 여겨지며 본 발명의 독립적인 측면을 포함한다.
R1이 본 발명에서 정의한 바와 같은 화학식 III, IX 및/또는 XI의 일정 중간체는 신규한 것으로 여겨지며 본 발명의 독립 측면을 포함한다. 화학식 XIII의 일정 중간체는 신규한 것으로 여겨지며 본 발명의 독립 측면을 포함한다.
제조 과정 중에, 분자 내에 작용기에 대해 보호기를 사용하는 것이 이로울 수 있다. 보호기는 목적하는 보호기의 제거를 위해 적절하게 화학 분야에서 공지되거나 문헌에 기술된 임의 통상적인 방법을 통해 제거할 수 있으며, 이러한 방법은 분자 내 다른 곳의 기에 대해서는 최소한으로 침해하면서 효과적으로 보호기를 제거하도록 선택한다.
보호기의 특정 예는 편리를 위해 하기에 제공하며, 여기서 "저급"은 바람직하게 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 기를 의미하는 것이다. 이들 예에 제한적이지 않다는 것을 이해할 것이다. 보호기를 제거하기 위한 방법의 특정 예를 하기에 기술하며, 이 역시 제한적이지 않다. 구체적으로 언급하지 않은 탈보호법 및 보호기의 용도 역시 본 발명의 범주에 속한다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아르지방족 알콜 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기(상기 알콜 또는 실란올은 바람직하게 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유함)일 수 있다. 카르복시 보호기의 예에는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬 기(e.g. 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬 기(e.g. 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸; 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬 기(e.g. 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬 기(e.g. 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬 기(e.g. p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴 기(e.g. 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬 기(e.g. 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐 기(e.g. 알릴 및 비닐에틸)가 포함된다.
카르복실 보호기 제거에 특히 적합한 방법은 예를 들어, 산-, 금속- 또는 효소 촉매된 가수분해를 포함한다.
히드록시 보호기의 예는 메틸, t-부틸, 저급 알케닐 기(e.g. 알릴); 저급 알카노일 기(e.g. 아세틸); 저급 알콕시카르보닐 기(e.g. t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 기(e.g. 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐 기(e.g. 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬/아릴실릴 기(e.g. 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 테트라히드로피란-2-일; 아릴 저급 알킬 기(e.g. 벤질) 기; 및 트리아릴 저급 알킬 기(e.g. 트리페닐메틸)를 포함한다.
아미노 보호기의 예에는 포밀, 아르알킬 기(e.g. 벤질 및 치환된 벤질, e.g. p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸 기; 저급 알콕시카르보닐(e.g. t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(e.g. 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐 기(e.g. 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐; 트리알킬실릴(e.g. 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(e.g. 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적합한 방법은, 예를 들어, 친핵성 치환, 산-, 염기, 금속- 또는 효소-촉매된 가수분해, 촉매적 수첨분해/수소첨가 또는 o-니트로벤질옥시카르보닐 등의 기에 대한 광분해, 또는 실릴 기에 대한 플루오라이드 이온 이용 등이 포함된다. 예를 들어, 히드록시 기에 대한 메틸에테르 보호기는 트리메틸실리리요오드에 의해 제거할 수 있다. 히드록시 기에 대한 tert-부틸에테르는 가수분해, 예를 들어 메탄올 중 염산을 이용하여 제거할 수 있다.
아미드기에 대한 보호기의 예는 아르알콕시메틸(e.g. 벤질옥시메틸 및 치환된 벤질옥시메틸); 알콕시메틸(e.g. 메톡시메틸 및 트리메틸실릴에톡시메틸); 트리 알킬/아릴실릴(e.g. 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실리, t-부틸디페닐실릴); 트리 알킬/아릴실릴옥시메틸(e.g. t-부틸디메틸실릴옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸); 4-알콕시페닐(e.g. 4-메톡시페닐); 2,4-디(알콕시)페닐(e.g. 2,4-디메톡시페닐); 4-알콕시벤질(e.g. 4-메톡시벤질); 2,4-디(알콕시)벤질(e.g. 2,4-디(메톡시)벤질); 및 알크-1-에닐(e.g. 알릴, 부트-1-에닐 및 치환된 비닐 e.g. 2-페닐비닐)을 포함한다.
아르알콕시메틸 기는 적절한 아르알콕시메틸 클로라이드와 후자의 기를 반응시켜 아미드 기 상에 도입되고, 촉매적 수소첨가로 제거될 수 있다. 알콕시메틸, 트리 알킬/아릴실릴 및 트리 알킬/실릴옥시메틸 기는 적절한 클로라이드와 아미드를 반응시키고 산으로 또는 실릴 함유 기의 경우에는 플루오라이드 이온을 이용하여 제거하여 도입시킬 수 있다. 알콕시페닐 및 알콕시벤질 기는 적절한 할라이드로 아릴화 또는 알킬화시켜 편리하게 도입시키고 질산암모늄세륨으로 산화시켜 제거한다. 마지막으로 알크-1-에닐 기는 적절한 알데히드와 아미드를 반응시켜 도입시키고 산을 이용해 제거한다.
본 발명에서 기술한 본 발명의 화합물의 상기 다른 약학 조성물, 단계, 방법, 용도 및 약물 제조 특징, 대체 측면 및 바람직한 측면 및 구체예를 또한 적용한다.
하기 실시예는 설명을 목적으로 하며 본 출원의 범주를 제한하려는 의도가 아니다. 각각의 예시한 화합물은 본 발명의 구체적이고 독립적인 측면을 나타낸다. 하기 비제한적인 실시예는 달리 언급하지 않으면,
(i) 증발은 감압하에서 회전 증발을 통해 수행하고 워크업 과정은 여과를 통해 건조제 등의 잔류 고체를 제거한 후에 수행하였다;
(ii) 작업은 실온 즉, 18∼25℃ 범위에서, 불활성 가스 예컨대 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 수행하였다;
(iii) 수율은 설명을 위해서 제공된 것이며 필수적으로 최대 수득률은 아니다;
(iv) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(대체로 양자) 자기 공명(NMR) 및 질량 분광법을 통해 확인하였고 양자 자기 공명 화학 이동값은 델타 스케일에서 측정하였으며 피크 다중도는 다음과 같이 나타내었다; s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 광범위; q, 사중선; quin, quintet; 6중선;
(v) 중간체는 대체로 완전하게 특징규명하지 않았으며 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석을 통해 평가하였다;
(vi) 플래시 크로마토그래피는 달리 언급하지 않으면 실리카 상에서 수행하였다.
약어
DCM 디클로로메탄;
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트;
DIAD 디이소프로필아조디카르복실레이트;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DMA 디메틸아세타미드;
DMSO 디메틸설폭시드;
DMF 디메틸포름아미드;
EDAC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드
히드로클로라이드;
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸루로늄 헥소플루오로포스페이트;
HPLC 고압 액상 크로마토그래피;
HPMC 히드록시프로필메틸셀룰로스;
LCMS 액상 크로마토그래피/질량분광분석법
NMP N-메틸-2-피롤리돈;
NMR 핵자기 공명 분광법
RT 실온;
THF 테트라히드로푸란;
TFA 트리플루오로아세트산;
CDCl3 듀테로클로로포름;
MgSO4 황산마그네슘;
PTFE 폴리테트라플루오로에틸렌;
TIPS 트리이소프로필실릴.
실시예 1: 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-N-(5-메틸피라진- 2-일)-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤자미드
Figure 112009030759322-PCT00016
DMA(5 mL) 중 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤자미드(190 mg, 0.54 mmol), 5-브로모-2-메틸설포닐-피리딘(CAS no. 98626-95-0)(140 mg, 0.59 mmol), 탄산세륨(350 mg, 1.08 mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(101 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 160℃에 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 에틸아세테이트(50 mL)를 첨가하고 혼합물을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 진공 감축시켰다. 미정제 잔류물을 이소헥산 중 10∼100% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행하여 목적 화합물을 얻었다(19 mg).
1H NMRδ(CDCl3): 1.40 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 2H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.52 (d, 1H); m/z 509 (M+H)+
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤자미드의 제조 방법은 하기에 기술하였다.
3-[(2S)-1-( 디플루오로메톡시 )프로판-2-일] 옥시 -5-히드록시-N-(5- 메틸피라진 -2-일) 벤자미드
Figure 112009030759322-PCT00017
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-페닐메톡시-벤자미드(0.48 g, 1.08 mmol)를 에탄올(10 mL) 및 THF(10 mL)에 용해시키고 이 플라스크를 진공화시키고 아르곤으로 퍼징하였다(3회). 탄소 상 10% 팔라듐(48 mg)을 첨가하고 이 플라스크를 추가로 진공화하고 최종적으로 수소 가스로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공화하고 아르곤으로 퍼징하고(3회), 촉매는 celite®를 통한 여과로 제거하였다. 여과물을 진공농축시켜 목적 화합물을 얻었다(0.38 g).
1H NMRδ(d6-DMSO): 1.19 (d, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); m/z 354 (M+H)+
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-페닐메톡시-벤자미드
Figure 112009030759322-PCT00018
1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민(0.26 mL, 2.0 mmol)을 DCM (20 mL) 중 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조산(0.54 g, 1.5 mmol)의 용액에 부가하고 1시간 동안 교반하였다. 5-메틸피라진-2-아민(CAS no. 5521-58-4)(335 mg, 3.1 mmol)과 피리딘(0.25 mL, 3.1 mmol)을 첨가하고 이 반응물을 추가 30분간 교반한 후 진공 감축시키고 에틸아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)로 분별하였다. 수성층은 에틸아세테이트(50 mL)로 추가 추출하고 배합 유기물을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 진공 감축시켰다. 미정제 잔류물을 이소헥산 중 40∼100% 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(0.48 g).
1HM NMRδ(CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 2H), 4.63 - 4.70 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.30 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 5H), 8.17 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.58 (d, 1H); m/z 444 (M+H)+
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조산
Figure 112009030759322-PCT00019
물(2 mL) 중 수산화리튬 1수화물(19 mg, 0.45 mmol)을 THF(4 mL) 중 메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조에이트(0.11 g, 0.3 mmol)에 첨가하고 이 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. THF를 진공 제거하고 수층을 시트르산을 사용하여 pH 3으로 조정한 후 에틸아세테이트로 추출하였다(2×30 mL). 유기물은 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세정하고, 건조(MgSO4), 여과한 후 용매를 진공하에 제거하여 목적 화합물을 얻었다(0.1 g).
1H NMRδ(d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.75 (sextet, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H), 12.95 (s, 1H); m/z 351 (M+H)+
메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00020
45℃에서 아세토니트릴(10 mL) 중 메틸 3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조에이트(0.73 g, 2.31 mmol) 및 요오드화구리(I)(88 mg, 0.46 mmol)의 탈가스 혼합물에 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세트산(CAS no. 1717-59-5)(0.239 mL, 2.31　mmol)을 교반하면서 점적하였다. 이 반응물을 45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 에틸아세테이트(30　mL)를 부가하였다. 유기물을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세정하고, 건조(MgSO4), 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물은 이소헥산 중 0∼30% 구배의 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(0.11 g).
1H NMRδ(CDCl3): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (sextet, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H); m/z 367 (M+H)+
메틸 3-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00021
브로모메틸벤젠(1.89 g, 7.20 mmol)을 DMF(16 mL) 중 메틸 3-히드록시-5-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]옥시-벤조에이트(1.55 g, 6.86 mmol) 및 탄산칼륨(1.89 g, 0.014 mol)의 혼합물에 부가하고 이 반응물을 RT에서 20시간 동안 교반 하였다. 에틸아세테이트(40 mL)를 부가하고 혼합물을 물(40 mL), 포화된 중탄산나트륨 용액(40 mL), 염수(40 mL)로 세정하고, 건조(MgSO4), 여과한 후 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물은 이소헥산 중 0∼100% 구배의 에틸아세테이트로 용리하면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(1.7 g).
1H NMRδ(CDCl3): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, H); m/z 317 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]옥시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00022
요오도-트리메틸-실란(CAS no. 16029-98-4)(115 mL, 0.79mol)을 아세토니트릴(500 mL) 중 메틸 3-히드록시-5-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시-벤조에이트(CAS no. 863504-77-2)(38.01 g, 0.158mol)의 용액에 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 메탄올(300 mL)을 첨가하고 반응물을 10분간 교반하였다. 10% w/v 수성 나트륨 티오설페이트 5수화물(100 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화하고 유기 용매를 진공하에서 제거한 후 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다(4×100 mL). 배합된 유기층을 건 조(MgSO4), 여과한 후 용매를 진공제거하였다. 미정제 물질을 에틸아세테이트로부터 결정화하여 목적 화합물을 얻었다(16.8 g).
1H NMRδ(d6-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (sextet, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H); m/z 304 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00023
메틸 3-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조에이트(CAS no. 851885-42-2)(50.0 g, 0.152 mmol)를 THF:에탄올(600 mL)의 혼합물에 용해시키고 플라스크를 진공화하고 질소로 퍼징하였다(3회). 탄소상 10% 팔라듐(5.0 g)을 첨가하고 이 플라스크를 추가 진공화하고 마지막으로 수소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 완료까지 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공화하고 질소로 퍼징하였다(3회). 촉매를 여과해 내고, 여과물을 진공 농축시켜 목적 화합물을 얻었다(36.7 g).
1H NMRδ(d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)
실시예 2: 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드
Figure 112009030759322-PCT00024
아세토니트릴(5 mL) 중 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤자미드(0.19 g, 0.54 mmol), 5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.54 mmol) 및 탄산칼륨(149 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 140℃에 마이크로웨이브 반응기에서 교반하고 혼합물을 진공 감축시켰다. 에틸아세테이트(50 mL)를 부가하고 이 혼합물을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 진공 감축시켰다. 미정제 잔류물을 DCM 중 0∼5% 메탄올로 용리하면서 실리카에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(150 mg).
1H NMRδ(CDCl3): 1.40 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.53 (d, 1H); m/z 503 (M+H)+
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-N-(5-메틸피라진 -2-일)벤자미드의 제조는 앞서 기술하였다.
5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 제조 과정은 하기에 기술한다.
5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드
Figure 112009030759322-PCT00025
RT 및 아르곤하에서 옥살릴 클로라이드(1.7　mL, 19　mmol)를 디클로로메탄(25 mL) 및 DMF(4액적) 중 5-클로로피라진-2-카르복실산(CAS no. 36070-80-1)(2.53　g, 16.0　mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 진공 농축하였으며, 잔류물을 디클로로메탄(25　mL)에 재용해시켰다. 디메틸아민(THF 중 2M, 8.77　mL, 17.6　mmol)을 점적한 후 트리에틸아민(4.9　mL, 35　mmol)을 점적하고 추가 5.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고 여과하였다. 여과물은 이소헥산 중 50∼100% 구배의 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(1.88　g).
1H NMRδ(CD3OD): 3.34 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); m/z 186 (M+H)+
5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일) 카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 다른 제조 방법은 하기에 기술하였다:
Figure 112009030759322-PCT00026
DCM(250　mL) 중 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조산(17.2　g, 41.8　mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(6.9　mL, 52.3　mmol)을 첨가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 5-메틸피라진-2-아민(9.1　g, 83.6　mmol) 및 피리딘(6.8　mL, 83.6　mmol)을 첨가하고 이 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(200　mL)에 용해시키고, 물(2×100　mL), 시트르산(1N, 100　mL), 포화된 중탄산나트륨 용액(2×100　mL) 및 포화된 염수(10　mL)로 세정하고, 건조(MgSO4), 여과시키고 감압 증발시켰다. 잔류물은 이소헥산 중 25∼100% 구배의 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 무색 발포체로서 생성물을 얻었다(11.2　g). 이 물질의 샘플 200　mg에 디에틸 에테르(1　mL)를 첨가하고 얻어진 현탁물을 밤새 강한 교반으로 슬러리화하였다. 얻어진 백색 고체를 여과 및 진공 건조하여 단리하였다. X선 분말 회절을 통해 이 물질이 높은 정도로 결정성을 함유하고 있다는 것을 확인하였다. 남아있는 물질(9.2g)을 두 뱃치(3.5g 및 5.7g)로 나누었다. 보다 작은 뱃치(3.5g)에 디에틸에 테르(12.5　mL)를 첨가하고 보다 큰 뱃치(5.7g)에 디에틸에테르(20　mL)를 첨가하였다. 보다 큰 뱃치는 이전에 얻은 결정성 물질(50　mg)로 시딩하였다. 두 뱃치를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 무색 고체는 여과, 배합 및 진공 건조하여 단리하였다. 얻어진 물질(6.1　g, 29%)은 X 선 분말 회절 패턴이 이전에 얻은 결정성 물질 및 이하에 기술한 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드 A형의 패턴과 일관성있게 나타났다. 1H NMR 및 질량 분광분석법의 결과는 이전 방법을 이용하여 얻은 결과와 일관성이 있었다.
5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드 A형은 CuKa 방사선을 이용하여 측정한 하기 2θ값 중 하나 이상을 제공하는 것을 특징으로 한다: 20.3 및 15.6. 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드 A형은 실질적으로 도 1에 도시한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 10개의 주요 피크를 하기 표 A에 열거하였다.
[표 A]
5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드 A형에 대한 10개의 주요 X선 분말 회절 피크
2θ각 강도 % 상대 강도
20.325 100 vs
15.646 94.3 vs
23.15 46.2 vs
22.424 43.8 vs
9.266 39.1 vs
25.707 34.8 vs
26.21 32.9 vs
18.72 28.5 vs
26.485 28.5 vs
8.425 28.5 vs
vs = 매우 강함
본 발명에 따르면, X선 분말 회절 패턴이 약 2θ = 20.3°에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형의 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 약 2θ = 15.6°에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 A형의 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 약 2θ= 20.3°및 15.6°에서 2 이상의 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 2θ = 20.3, 15.6, 23.2, 22.4, 9.3, 25.7, 26.2, 18.7, 26.5 및 8.4°에서 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 도 A에 도시한 X 선 분말 회절 패 턴과 실질적으로 동일한 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 2θ= 20.3°+ 또는 - 0.5°2θ에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 2θ= 15.6°+ 또는 - 0.5°2θ에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 약 2θ= 20.3°및 15.6°(여기서, 상기 값은 + 또는 -0.5°2θ일 수 있음)에서 2 이상의 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 약 2θ= 20.3, 15.6, 23.2, 22.4, 9.3, 25.7, 26.2, 18.7, 26.5 및 8.4°(여기서, 상기 값은 + 또는 -0.5°2θ일 수 있음)에서 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 약 2θ= 20.3°에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 약 2θ= 15.6°에서 하나 이상의 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 약 2θ= 20.3°및 15.6°에서 2 이상의 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, X 선 분말 회절 패턴이 약 2θ= 20.3, 15.6, 23.2, 22.4, 9.3, 25.7, 26.2, 18.7, 26.5 및 8.4°에서 특이적 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
본 발명에 따르면, 도 A에 도시한 X 선 분말 회절 패턴을 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
DSC 분석결과는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메 틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드 A형이 약 75.0℃에서 용융 개시되고 약 83.1℃에서 피크를 갖는 저융점 고체라는 것을 보여준다(도 B).
본 발명에 따르면, 75.0℃에서 용융 개시되고 약 83.1℃에서 피크를 갖는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형을 제공한다.
따라서, 본 발명에 따르면, 디에틸에테르 중 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 용액으로부터 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드를 결정화시키는 것을 포함하는 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 결정형을 형성하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명을 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 A형 결정형에 관하여 언급할 때, 결정도는 대체로 약 60% 보다 높고, 보다 적절하게는 약 80% 보다 높으며, 바람직하게는 약 90% 보다 높고, 보다 바람직하게는 약 95% 보다 높다.
상기 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드 A형은 도 A에 도시한 X 선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X 선 분말 회절 패턴을 제공하고, 실질적 으로 표 A에 열거한 10개의 주요 피크(2θ 각의 값)를 갖는다. X 선 분말 회절 패턴의 2θ 값은 기계 마다 또는 각 샘플마다 약간 편차가 있을 수 있으므로, 예시한 상기 값에 절대적으로 제한되는 것이 아님을 이해할 것이다.
X 선 분말 회절 패턴은 측정 조건(예를 들어 사용된 장비 또는 기계 등)에 따라서 하나 이상의 측정 오류가 있을 수 있다는 것은 공지이다. 구체적으로, X 선 분말 회절 패턴의 강도는 측정 조건에 따라서 변동할 수 있다는 것은 통상적으로 알려져 있는 것이다. 따라서, 본 발명의 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드 A형은 도 A에 도시한 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X 선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 한정되지 않고, 및 도 A에 도시한 바와 실질적으로 같은 X 선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의 결정이 본 발명의 범주에 속한다는 것을 이해해야 한다. X 선 분말 회절 분야의 숙련가는 X 선 분말 회절 패턴의 실질적 동일성을 판단할 수 있다.
X 선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대 강도가 예를 들어, 샘플의 분석에 영향을 줄 수 있는, 크기가 30 마이크론 이상인 입자 및 비단일 영상비에 의해 영향받을 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 당업자는 또한 반사 위치가 회절 분석기의 0 교정 및 회절 분석기에서 샘플이 위치하는 정확한 높이에 의해 영향 받을 수 있다는 것을 알 것이다. 샘플의 표면 평면도도 또한 어느 정도 영향을 줄 수 있다. 따라서, 나타낸 회절 패턴 결과는 절대 값으로서 얻어진 것이 아니다(Jenkins, R & Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry", John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
대체로, X 선 분말 회절패턴에서 회절각의 측정 오류는 약 5% 이하, 구체적으로는 + 또는 - 0.5°2θ이고, 이러한 측정 오류 수준은 도 A의 X 선 분말 회절 패턴 및 표 A를 판독시에 고려해야 한다. 또한, 강도는 실험 조건 및 샘플 제제(바람직하게는 배향)에 따라서 변동될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
사용한 방법에 대한 구체적 설명
X 선 분말 회절법
[표 B]
상대 강도%* 정의
25 - 100 vs (매우 강함)
10 - 25 s (강함)
3 - 10 m (중간)
1 - 3 w (약함)
* 상대 강도는 고정 슬릿으로 측정한 회절패턴으로부터 유래한 것이다.
분석 장치 : Siemens D5000.
X 선 분말 회절 스펙트럼은 Siemens 단일 규소 결정(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 결정성 물질 샘플을 고정시키고 현미경 슬라이드를 이용하여 상기 샘플을 박막에 분산시켜 측정하였다. 상기 샘플을 분당 30 회전수(계측 통계 향상을 위함)로 회전시키고 1.5406 Å의 파장으로 40 mA 및 40 kV에서 작동하는 구리 정밀 초점 장튜브에 의해 생성된 X 선을 조사하였다. 시준된 X 선 공급원을 V20으로 설정된 자동 변광성 발산 슬릿을 통해 통과시키고 반사된 방사선은 2 mm의 산란방지 슬릿 및 0.2 mm 검출 슬릿을 통하게 하였다. 샘플을 θ-θ모드의 2°∼40°2θ 범위에 걸쳐 0.02°2θ증가량(연속 스캔 모드) 당 1초 동안 노출시켰다. 가동 시간은 31분 41초였다. 상기 장치는 검출기로서 섬광 계측기를 구비한 것이다. 대조구 및 데이타 기록은 Diffract+ 소프트웨어로 작동되는 Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation을 이용하였다. X 선 분말 회절 분야의 숙련가는 피크의 상대 강도가 예를 들어 샘플의 분석에 영향을 줄 수 있는 비단일 영상비 및 크기 30 마이크론 이상의 입자에 의해 영향을 받는다는 것을 알 수 있을 것이다. 당업자는 또한 반사 위치가 회절계의 0 교정 및 샘플이 회절계에 위치하는 정확한 높이에 의해 영향 받을 수 있다는 것을 알것이다. 샘플의 표면 평면도는 또한 작은 영향을 줄 수 있다. 따라서, 나타낸 회절 패턴 데이타는 절대값으로 나타낸 것이 아니다.
시차 주사 열량분석법
분석 장치: Mettler DSC820e.
구멍뚫린 덮개에 맞춰진 40 ㎕ 알루미늄 팬에 함유된 5 mg 미만의 물질을 분 당 10℃의 일정한 가열 속도로 25℃∼325℃의 온도 범위에서 가열하였다. 질소를 사용한 퍼징 가스를 분당 100 mL의 유속으로 사용하였다.
5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 슬러리화
5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 X 선 분말 회절 스펙트럼은 초기 물질이 비정질인 것을 보여주었다. A형 결정형을 생성하기 위하여 대략 500 mg의 물질을 자기 추적자가 구비된 바이알에 위치시키고 대략 2 mL의 디에틸에테르 를 첨가한 후, 이 바이알을 캡으로 기밀하였다. 이후 상온(25℃)에서 자기 플레이트 상에서 상기 슬러리를 교반시켰다. 2일 후, 샘플을 플레이트로부터 분리하고, 캡을 열어버리고 대기 조건 하에서 슬러리를 건조시킨 후 XRPD 및 DSC로 분석하였다. 얻어진 물질(A형)은 XRPD에 의해 결정인 것으로 확인되었으며, 초기 비정질 물질과는 상이한 것으로 나타났다. 이 물질(A 형)의 용융점은 75.0℃(개시)이었다.
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조산
Figure 112009030759322-PCT00027
메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조에이트(19.8 g, 46.6 mmol)를 THF(300　mL) 및 메탄올(100　mL)에 용해시키고 LiOH(1N, 51.3　mL)을 첨가한 후 뿌옇게 될 때까지 물을 점적하였다. 이렇게 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기물을 감압하에 증발시켜 제거하였다. 수성 슬러리를 물(100 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(200　mL)로 세정한 후, 고체가 침전될 때까지 염산(2N)을 가하여 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 에틸아세테이트(2×200　mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 (200　mL) 및 염수(200　mL)로 세정하고, 건조(MgSO4), 여관한 후 감압 농축시켜 생성 물을 얻었다(17.2　g, 90%). 1H NMRδ(CDCl3): 1.39 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.93 - 4.05 (m, 2H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.17 (s, 1H); m/z 412 (M+H)+
메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00028
아세토니트릴(20 mL) 중 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세트산(CAS no. 1717-59-5)(0.84　mL, 8.05　mmol)을 아세토니트릴(300 mL) 중 메틸 3-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-5-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]옥시-벤조에이트(1.5　g, 22.0　mmol) 및 요오드화구리(I)(154　mg, 4.55　mmol)의 탈가스화시킨 교반중인 혼합물에 55℃에서 90분 동안 시린지 펌프를 이용하여 점적하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 이 혼합물을 여과하고 용매를 감압 제거하였다. 잔류물은 이소헥산 중 25%∼100% 구배의 에틸아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물을 얻었다(16.5　g, 62%). 1H NMRδ(CDCl3): 1.38 (3H, d), 3.15 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 - 4.05 (2H, m), 4.62 - 4.68 (1H, m), 6.27 (1H, t), 6.95 (1H, t), 7.44 - 7.45 (1H, m), 7.49 - 7.51 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.53 (1H, s); m/z 404 (M+H+)
메틸 3-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-5-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]옥시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00029
불화수소 용액(피리딘 중 70%, 3.25　mL)을 PTFE 용기에 THF(300 mL) 중 메틸 3-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-5-[(2S)-1-트리프로판-2-일실릴옥시프로판-2-일]옥시-벤조에이트에 첨가하고 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 불화수소 용액(피리딘 중70%, 3.25　mL)을 첨가하고 반응물을 추가 66시간 동안 교반하였다. 이 용액이 pH 8에 도달할 때까지 포화된 수성 중탄산나트륨 용액을 반응물에 매우 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고(2×500　mL), 배합된 유기층을 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에 제거하고 잔류물은 이소헥산 중 25∼100% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(13.2g, 98%). 1H NMR δ(CDCl3) 1.32 (3H, d), 1.93 (1H, d), 3.17 (6H, d), 3.74 - 3.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.54 - 4.60 (1H, m), 6.96 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.53 (1H, d); m/z 376 (M+H+)
메틸 3-[5-( 디메틸카바모일 )피라진-2-일] 옥시 -5-[(2S)-1-트리프로판-2- 일실릴옥시프로판 -2-일] 옥시 - 벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00030
아세토니트릴(500 mL) 중 3-히드록시-5-[(2S)-1-트리프로판-2-일실릴옥시프로판-2-일]옥시-벤조에이트(40.2　g, 105　mmol), 5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드(20.5　g, 110　mmol) 및 탄산칼륨(36.3 g, 263　mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류 교반시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하고 에틸아세테이트(500　mL) 및 물(500　mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트(250　mL)로 재추출한 후, 배합된 유기물은 물(500　mL), 염수(500　mL)로 세정하고, 건조(MgSO4), 여과한 후 감압 농축시켜 생성물을 얻었다(55.6g, 100%). 1H NMRδ (CDCl3) 1.01 - 1.07 (21H, m), 1.34 (3H, d), 3.14 - 3.16 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.72 - 3.77 (1H, m), 3.87 - 3.92 (4H, m), 4.51 (1H, m), 6.95 (1H, t), 7.39 - 7.40 (1H, m), 7.50 - 7.51 (1H, m), 8.34 (1H, d), 8.53 (1H, d); m/z 532 (M+H+)
5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 제조는 상기에 기술하였다.
메틸 3-히드록시-5-[(2S)-1-트리프로판-2-일실릴옥시프로판-2-일]옥시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00031
질소 블랭킷 하에서 에탄올(500 mL) 중 메틸 3-페닐메톡시-5-[(2S)-1-트리프로판-2-일실릴옥시프로판-2-일]옥시-벤조에이트(CAS no. 871657-71-5)(47.3　g, 0.1　mol)의 용액에 활성 탄소 상 10 % 팔라듐(5　g)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후, 촉매를 여과해 내고 용매를 감압 증발시켜 생성물을 얻었다(38.1 g, 100%). 1H NMR δ (CDCl3) 1.01 - 1.12 (22H, m), 1.32 (3H, d), 3.69 - 3.77 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.48 (1H, q), 6.62 (1H, t), 7.10 (1H, d), 7.18 (1H, t); m/z 381 (M-H-)
5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드를 제조하는 다른 방법을 하기에 기술하였다:
Figure 112009030759322-PCT00032
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조산(74.2　g, 180　mmol)에 DMF(1.4　mL, 18 mmol)를 첨가하였다. 디클로로메탄(810　mL) 및 옥살릴 클로라이드(25.2 mL, 289 mmol)를 충전시키고 반응물을 2시간 동안 상온에서 교반시켰다. 이 용매를 감압하에 증발시키고 톨루엔으로 공비혼합하고(2×600　mL), 얻어진 오일을 피리딘(392ml) 및 디클로로메탄(500 mL)에 용해하였다.
피리딘(549 mL) 중 5-메틸피라진-2-아민(CAS no. 5521-58-4)(29.7　g, 272　mmol)을 교반중인 용액에 점적하여 충전시키고 반응물을 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트(1200 mL)에 용해시키고, 물(1200　mL), 1M 시트르산(2×780 mL), 포화된 수성 탄산수소나트륨(2×780 mL), 포화된 수성 염수(780　mL)로 세정하고, 배합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)한 후, 감압 증발시켰고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(66　g).
이 물질의 샘플(64　g, 127 mmol)에 디에틸 에테르(640　mL)를 첨가하고, 최종 슬러리를 밤새 교반하였다. 고체를 여과한 후, 디에틸에테르(320　mL)로 세정하고 상온에서 밤새 진공 건조시켜 백색 결정성 고체를 얻었다(56g).
이 물질은 앞서 기술한 바와 같은 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드 A형에 대한 것과 일관되는 X 선 분말 회절 패턴을 나타내었다. 1H NMR 및 질량 분광분석 데이타도 상기 기술한 것과 일관되었다.
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조산의 제조에 대해 하기에 기술하였다.
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조산
Figure 112009030759322-PCT00033
메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조에이트(76.3 g, 179 mmol)에 NMP(534　mL), 물(305　mL)을 첨가하고 이 용액을 0℃에서 교반하였다. 2N 수산화나트륨(152 mL, 305 mmol)을 점적하여 충전하고 반응 물을 4시간 동안 교반하였다. 아세트산(41　mL, 718 mmol)을 점적하여 충전한 후 물(1068　mL) 및 1N HCl(400　mL)을, pH 3에 도달하고 일부 물질이 녹아 나올(oiled out)때까지 첨가하였다. 수층을 톨루엔으로 추출하고(3×988　mL), 에틸 아세테이트(988 mL)에 용해된 녹아 나온 물질과 배합하고 배합된 유기층을 물(988　mL), 포화된 수성 염수(988　mL)로 세정하고, 건(MgSO4) 및 감압 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 5% MeOH로 용리하면서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(64　g).
1H NMRδ(DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 3.03 (6H, s), 3.99 - 4.04 (2H, m), 4.76 - 4.80 (1H, m), 6.52-6.91 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.34 - 7.38 (2H, m), 8.42 (1H, d), 8.56 (1H, d)
메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00034
아세토니트릴(1130 mL) 중 메틸 3-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-5-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]옥시-벤조에이트(94 g, 250 mmol)의 용액을 질소로 탈가스화하고 요오드화구리(I)(9.54 g, 50 mmol)를 충진한 후 55℃로 가열하였다. 아세토니트릴(188 mL) 중 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세트산(CAS no. 1717-59-5)(46.6 mL, 450 mmol)의 용액을 점적하여 충진하였다. 3시간 후, 이 용매를 감압하에 25℃에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(500　mL)에 용해시키고 여가하였다. 고체를 세정액이 투명해질 때까지 디클로로메탄으로 추가 세정하였다. 용매를 25℃에 감압하에서 증발시키고 잔류물을 100% 에틸아세테이트로 용리하면서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(54　g).
1H NMRδ(DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 2.99 - 3.08 (6H, m), 3.86 (3H, s), 3.98 - 4.07 (2H, m), 4.78 - 4.82 (1H, m), 6.50-6.90 (1H, t), 7.25 (1H, t), 7.38 - 7.40 (2H, m), 8.42 (1H, d), 8.55 (1H, d)
메틸 3-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-5-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]옥시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00035
포름산(850 mL) 중 메틸 3-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-5-[(2S)-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시]프로판-2-일]옥시-벤조에이트(170　g, 0.39 mol)의 용액을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 에틸아세테이트(1700　mL), 물(1700　mL) 및 포화된 수성 염수(850　mL)를 첨가하고 수층을 분리하고 에틸아세테이트(850 mL)로 추출한 후 배합된 유기층을 포화 수성 염수(850　mL)로 세정하고, 건조(MgSO4)한 후, 감압 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(1500　mL), 물(1500　mL) 및 메탄올(150　mL)로 용해하였다. 탄산나트륨(170　g)을 첨가하고 2중상 용액을 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 수층을 분리하고 유기층을 물(1700　mL)로 세정하였다. 배합된 수층을 에틸아세테이트(850　mL)로 추출하고 배합된 유기층을 건조(MgSO4)하고 감압 증발하였다. 잔류물을 100% 에틸아세테이트로 용리하여 플래시 크로마토그래 피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(148　g).
1H NMRδ(DMSO-d6) 1.23 (3H, d), 3.04 (6H, s), 3.47 - 3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.49 - 4.53 (1H, m), 4.86 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.34 - 7.35 (1H, m), 7.38 - 7.39 (1H, m), 8.42 (1H, d), 8.55 (1H, d)
메틸 3-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-5-[(2S)-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시]프로판-2-일]옥시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00036
메틸 3-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-5-히드록시-벤조에이트 (10　g, 32　mmol)에 트리페닐포스핀(10.3　g, 39.4 mmol), THF(100　mL) 및 (2R)-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시]프로판-2-올(CAS no. 136656-73-0)(5.21　g, 39.4　mmol)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 0℃로 냉각시키고 10℃ 이하로 온도를 유지시키면서 디에틸아조디카르복실레이트(톨루엔 중 50% w/v, 13.7 mL, 39.4 mmol)를 점적하여 충전하였다. 2시간 후 용매를 감압 증발시키고 에틸아세테이트(23　mL)에 용해시켰다. 고체를 분쇄하고 여과하였으며 모액을 감압 증발시키고 에틸아세테이트(23　mL) 및 이소헥산(53　mL)에 용해시킨 후 얻어진 최종 고체를 여과하였다, 모액은 감압 증발시키고 얻어진 잔류물을 80% 에틸아세테이트/20% 이소헥산으로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(13.5　g).
1H NMRδ(DMSO-d6) 1.12 (9H, s), 1.25 (3H, d), 3.03 (6H, s), 3.41 - 3.45 (1H, m), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.55 - 4.57 (1H, m), 7.20 (1H, t), 7.34 - 7.35 (1H, m), 7.40 - 7.41 (1H, m), 8.41 (1H, d), 8.54 (1H, d)
메틸 3-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-5-히드록시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00037
메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(CAS no. 2150-44-9)(85　g, 0.49 mol)에 5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드(88.9　g, 0.48 mol), DMSO(1000　mL) 및 탄산세륨(418　g, 1.2 mol)을 첨가하고 이 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 물(1577　mL)을 충진한 후 디에틸에테르(540　mL)를 충진하였다. 수층에 5M 염산 용액(395　mL, 1.97 mol)을 충진하고 얻어진 백색 고체를 여과한 후 물로 세정(2×311　mL)한 후 40℃에 P2O5 상에서 밤새 진공 건조시켜 목적 화합물을 얻었다(143 g).
1H NMRδ(DMSO-d6) 3.03 (6H, s), 3.84 (3H, s), 6.92 (1H, t), 7.21 - 7.22 (1H, m), 7.28 - 7.29 (1H, m), 8.41 (1H, d), 8.53 (1H, d), 10.20 (1H, s).
5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 제조는 상기에 기술하였다.
실시예 3: 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(1H-피라졸- 3-일카바모일)페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드
Figure 112009030759322-PCT00038
트리플루오로아세트산(2 mL)을 DCM(16 mL) 중 tert-부틸 3-[[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조일]아미노]피라졸-1-카르복실레이트(150 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, DCM(20 mL)을 첨가한 후 이 혼합물을 물(20 mL), 포화된 중탄산나트륨 용액(20 mL), 염수(20 mL)로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 진공 감축시켜 목적 화합물을 얻었다(94 mg).
1H NMRδ(CDCl3): 1.38 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.95 - 4.03 (m, 2H), 4.62 - 4.69 (m, 1H), 6.25 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); m/z 477 (M+H)+
실시예 4: 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-N-(1H-피라졸-3-일)벤자미드
Figure 112009030759322-PCT00039
다음의 화합물은 실시예 3과 유사한 방식으로 tert-부틸 3-[[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤조일]아미노]피라졸-M1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
1H NMRδ(CDCl3): 1.39 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.83 - 6.86 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 483 (M+H)+
tert-부틸 3-[[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤조일]아미노]피라졸-1-카르복실레이트
Figure 112009030759322-PCT00040
1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민(0.11 mL, 0.80 mmol)을 DCM(5 mL) 중 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조산(0.22 g, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반하였 다. tert-부틸 3-아미노피라졸-1-카르복실레이트(CAS no. 863504-94-1) (147 mg, 0.80 mmol), 이어서 피리딘(0.09 mL, 1.07 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가 45분간 교반한 후 진공 감축시키고 에틸아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)로 분별하였다. 수층을 에틸아세테이트(50 mL)로 더 추출하고 배합된 유기물을 물 (50 mL), 염수(50 mL)로 세정한 후, 건조(MgSO4) 및 진공 감축시켰다. 미정제 잔류물을 이소헥산 중 20∼50% 에틸아세테이트로 용리하면서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(0.15 g).
1H NMRδ(CDCl3): 1.38 (d, 3H), 1.60 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.93 - 4.04 (m, 2H), 4.60 - 4.64 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.27 - 7.28 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z 577 (M+H)+
실시예 4의 제조에서 사용한 tert-부틸 3-[[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤조일]아미노]피라졸-1-카르복실레이트를 유사한 방식으로 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤조산으로부터 제조하였다.
Figure 112009030759322-PCT00041
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조산
Figure 112009030759322-PCT00042
수(5 mL) 중 수산화리튬 1수화물(45 mg, 1.06mol)을 THF(10 mL) 중 메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조에이트(0.3 g, 0.71 mmol)에 첨가하고 20시간 동안 RT에서 교반하였다. THF를 진공 제거하고 수층을 에틸아세테이트(50 mL)로 세정하여 임의 불순물을 제거하였다. 수층을 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한 후(2×50 mL), 배합된 유기물을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조(MgSO4)한 후 용매를 진공 제거하여 목적 화합물을 얻었다(0.22 g).
1H NMRδ(CDCl3): 1.39 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.93 - 4.05 (m, 2H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.17 (s, 1H); m/z 412 (M+H)+
메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[5-(디메틸카바모일)피라진-2-일]옥시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00043
아세토니트릴(5 mL) 중 메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-벤조에이트(0.25 g, 0.91 mmol), 5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드(168 mg, 0.91 mmol) 및 탄산칼륨(250 mg, 1.81 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 140℃에 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 이 혼합물을 진공 감축시키고 에틸아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 진공 감축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 20∼70% 에틸아세테이트로 용리하면서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(0.3 g).
1H NMRδ(CDCl3): 1.38 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.93 - 4.04 (m, 2H), 4.61 - 4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.44 - 7.45 (m, 1H), 7.50 - 7.51 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.53 (d, 1H); m/z 426 (M+H)+
5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 제조는 앞서 기술하였다.
메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-벤조에이트
Figure 112009030759322-PCT00044
메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조에이트(0.48 g, 1.1 mmol)를 에탄올(10 mL) 및 THF(10 mL)에 용해시키고 이 플라스크를 진공화하고 아르곤으로 퍼징하였다(3회). 탄소상 10% 팔라듐(140 mg)을 첨가하고 플라스크를 추가로 진공화하고 최종적으로 수소 가스로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 완료까지 20시간 동안 RT에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공화하고 아르곤으로 퍼징한 후(3회), 촉매를 Celite®를 통해 여과하여 제거하였다. 여과물을 진공 농축시켜 목적 화합물을 얻었다(1.05 g).
1H NMRδ(CDCl3): 1.35 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.14 - 7.15 (m, 1H), 7.17 - 7.18 (m, 1H); m/z 275 (M-H)-
메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조에이트의 제조는 초기에 기술하였다.
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤조산의 제조는 하기에 기술한다.
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(6-메틸설포닐피리딘-3- 일)옥시-벤조산
Figure 112009030759322-PCT00045
DMA(5 mL) 중 메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-벤조에이트(233 mg, 0.84 mmol), 5-브로모-2-메틸설포닐-피리딘(CAS no. 98626-95-0)(200 mg, 0.84 mmol), 탄산세륨(549 mg, 1.69 mmol) 및 브로모트리(트리페닐포스핀)구리(I)(157 mg, 0.17 mmol)를 6시간 동안 160℃에 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 에틸아세테이트(50 mL) 및 물을 첨가하고 수층을 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다(2×50 mL). 배합된 유기물을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 및 진공 감축시켜 목적 화합물을 얻었다(0.16 g).
1H NMRδ(d6-DMSO): 1.28 (d, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.78 - 4.85 (m, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 1H), 7.22 - 7.23 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 12.85 (s, 1H); m/z 418 (M+H)+
메틸 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-벤조에이트의 제조는 상기에 기술하였다.
실시예 5: 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(1-메틸피 라졸-3-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드
Figure 112009030759322-PCT00046
아세토니트릴(5 mL) 중 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-N-(1-메틸피라졸-3-일)벤자미드(0.1　g, 0.29　mmol), 5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드(66　mg, 0.35　mmol) 및 탄산칼륨(81　mg, 0.59　mmol)의 혼합물을 6시간 동안 160℃에 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 감축시키고 에틸아세테이트(50　mL)를 첨가하였다. 유기물을 물(50　mL), 염수(50　mL)로 세정하고, 건조(MgSO4), 여과시킨 후 감압 감축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 10∼100% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(52　mg).
1H NMRδ(CDCl3): 1.30 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.85 - 3.97 (m, 2H), 4.56 (sextet, 1H), 6.18 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 2H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H); m/z 491 (M+H)+
5-클로로-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드의 합성은 상기에 기술하였다.
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-N-(1-메틸피라졸 -3-일)벤자미드
Figure 112009030759322-PCT00047
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-N-(1-메틸피라졸-3-일)-5-페닐메톡시-벤자미드(0.1 g, 0.23 mmol)를 에탄올(3 mL) 및 THF(3 mL)에 용해시키고 플라스크를 진공화시킨 후 아르곤으로 퍼징하였다(3회). 탄소 상 10% 팔라듐(0.01 g)을 첨가하고 플라스크를 추가로 진공화한 후 최종적으로 수소 가스로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 RT에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공화하고 질소로 퍼징하였다(3회). 촉매를 Celite를 통해 여과시키고 진공 농축하여 목적 화합물을 얻었다(70 mg).
1H NMRδ(CDCl3): 1.28 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.51 (sextet, 1H), 5.96-6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); m/z 342 (M+H)+
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-N-(1-메틸피라졸-3-일)-5-페닐메톡시-벤자미드
Figure 112009030759322-PCT00048
DIPEA(0.198 mL, 1.14 mmol)를 DMF(3 mL) 중 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조산(0.10　g, 0.28　mmol), 1-메틸피라졸-3-아민(CAS no. 1904-31-0)(39 mg, 0.4 mmol) 및 HATU(0.227 g, 0.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고 20시간 동안 RT에서 교반하였다. 에틸아세테이트(30 mL)를 첨가하고 혼합물을 물(30 mL), 염수(30　mL)로 세정한 후, 건조(MgSO4), 여과하고 진공 감축하였다. 잔류물을 이소헥산 중 0∼100% 구배의 에틸아세테이트로 용리하면서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(0.1 g).
1H NMRδ(CDCl3): 1.36 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (sextet, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.59 (s, 1H); m/z 432 (M+H)+
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-페닐메톡시-벤조산의 합성은 상기에 기술하였다.
실시예 6: 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-N-(1-메틸피라졸-3-일)-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤자미드
Figure 112009030759322-PCT00049
DMA(5 mL) 중 3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-N-(1-메틸피라졸-3-일)벤자미드(100　mg, 0.29　mmol), 5-브로모-2-메틸설포닐-피리딘(CAS no. 98626-95-0)(77　mg, 0.32　mmol), 탄산세륨(191　mg, 0.59　mmol) 및 브로모트리스(트리페닐포스핀)구리(I)(55　mg, 0.06　mmol)의 혼합물을 6시간 동안 160℃에 마이크로웨이브 반응기에서 교반시켰다. 에틸아세테이트(50　mL)를 첨가하고 물(50　mL), 염수(50　mL)로 세정한 후, 건조(MgSO4), 여과하고 진공 감축시켰다. 잔류물은 이소헥산 중 10∼80% 에틸아세테이트로 용리하면서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다(31　mg).
1H NMRδ(CDCl3): 1.30 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 4.53 - 4.59 (m, 1H), 6.18 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.62 (s, 1H); m/z 495 (M-H)-
3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-히드록시-N-(1-메틸피라졸-3-일)벤자미드의 합성은 상기에 기술하였다.
생물학적 시험:
화학식 I의 화합물의 생물학적 효과는 하기 방식으로 시험할 수 있다:
(1) 효소 활성
재조합 인간 췌장 GLK의 효소 활성을 GLK, ATP 및 글루코스를 항온반응시켜 측정할 수 있다. 생성물의 형성 속도는 상기 분석법을 G-6-P 디히드로게나제, NADP/NADPH 시스템과 커플링시키고, 340 nm에서 광학 밀도의 시간에 따른 선형 증가를 측정하여 결정할 수 있다((Brocklehurst 외(Diabetes 2004, 53, 535-541). 화합물에 의한 GLK의 활성화는 문헌 [Brocklehurst 외 (Diabetes 2004, 53, 535-541)]에 기술된 바와 같이 GLKRP 존재 또는 부재하에 이 분석법을 사용하여 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물을 상기 [Brocklehurst 외]에 기술된 바와 같이 GLKRP 부재하에 분석하였고 활성화된 글루코키나제의 EC50값을 하기 표에 열거하였다.
[표 C]
실시예 번호 EC50 값 (mM)
1 0.069
2 0.055
3 0.065
4 0.033
5 0.079
6 0.077
재조합 GLK 및 GLKRP의 생성:
인간 GLK 및 GLKRP cDNA는 문헌 [Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989]에 기술된 방법을 이용하여 각각 인간 췌장 및 간 mRNA로부터 PCR을 통해 얻었다. PCR 프라이머는 문헌 [Tanizawa 외, Proc Natl Acad Sci 1991 Aug 15;88(16):7294-7 및 Warner, 외, Mamm Genome . 1995 Aug;6(8):532-6]에 있는 GLK 및 GLKRP cDNA 서열에 따라 디자인하였다.
Bluescript II 벡터로 클로닝
GLK 및 GLKRP cDNA를 pBluescript II를 이용하여 E.coli에 클로닝하였다.
형질전환
E. coli 형질전환은 대체로 전기천공을 통해 수행하였다. 400 mL의 균주 DH5a 또는 BL21(DE3)의 배양물을 L-액체배지에서 OD600이 0.5가 될때까지 성장시키고 2,000g에서 원심분리하여 회수하였다. 세포를 1회 빙냉 탈이온수로 세정하고 1 mL의 10% 글리세롤에 재현탁하여 분취물을 -70℃에서 보관하였다. 결찰 혼합물을 Millipore V series™ 멤브레인(0.0025mm) 기공 크기)을 이용하여 탈염시켰다. 0.2 cm 전기천공 큐벳 중에 10분간 얼음 상에서 세포 40 mL을 1mL의 결찰 믹스 또는 플라즈미드 DNA와 항온반응시킨 후, 0.5 kVcm-1, 250 mF에서 Gene Pulser™ 장치(BioRad)로 펄싱하였다. 형질전환체는 10 mg/mL의 테트라사이클린 또는 100 mg/mL의 앰피실린이 보충된 L-아가 배지에서 선별하였다.
발현
N-말단 메티오닌에 바로 인접하여 6-His를 포함하는 재조합 단백질을 생성하는 E.coli BL21 세포 내 벡터 pTB375NBSE로부터 GLK를 발현시켰다. 다르게는 다른 적절한 벡터는 pET21(+)DNA(Novagen, Cat number 697703)가 있다. 상기 6-His 태그는 니켈-니트릴로트리아세트산 아가로스(Qiagen에서 구매(cat no 30250))로 충진된 컬럼상에서 재조합 단백질을 정제하는데 사용하였다.
C 말단 FLAG 태그를 포함하는 재조합 단백질을 생산하는, E.coli BL21 세포 내 벡터 pFLAG CTC(IBI Kodak)로부터 GLKRP를 발현시켰다. 이 단백질은 DEAE 세파로스 이온 교환을 통해 우선 전제한 후, FLAG 태그를 이용하여 M2 항-FLAG 면역친 화성 컬럼(Sigma-Aldrich에서 구매(cat no. A1205)) 상에서 최종 정제하였다.
(2) 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)
경구 글루코스 내성 시험(G.J Coope et al, British Journal of Pharmacology, (2006) 149, 328-335)은 실험 전 2주 이상 동안 고지방식(45 % kcal 지방)을 섭취한 의식있는 Zucker 비만 fa/fa 래트(12-13 주령 이상)에 대해 수행하였다. 이 동물을 실험에 사용전에 2시간 동안 단식시켰다. 시험 화합물 또는 비히클을 체중 kg 당 2 g 용량으로 글루코스 용액을 경구 투여하기 전에 120분 경구로 제공하였다. 혈당량은 글루코스 투여 전후 상이한 시점(60분 시간 경과)에서 꼬리 혈액 샘플을 취하여 Accucheck 글루코스 측정기로 측정하였다. 혈당량의 시간 곡선을 작성하고 120분간 곡선아래 면적(AUC)을 산출하였다(글루코스 투여시점은 시간 0임). 글루코스 감소% 폭은 0감소%로서 비히클 대조군의 AUC를 이용하여 결정하였다.
[참조문헌]
Figure 112009030759322-PCT00050
Figure 112009030759322-PCT00051
Figure 112009030759322-PCT00052

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112009030759322-PCT00053
    (상기 식에서, R1은 플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸 및 트리플루오로메톡시메틸로부터 선택되고; R2는 고리 A의 탄소 원자 상의 치환기이고 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
    HET-1은 고리가 부착된 아미드 질소에 대한 2위치에 질소 원자 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원, C-연결된 헤테로아릴 고리이고; 여기서 고리는 독립적으로 R6로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 유효 탄소 원자 상에서, 또는 치환에 의해 4급화되지 않는 경우 고리 질소 원자 상에서 임의 치환되며;
    HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원의 C-연결 또는 N-연결된 복소환 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있고, 이때 복소환 고리의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의 산화될 수 있으며, 여기서 고리는 R7로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 유효 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의 치환되며;
    R3은 고리 A의 탄소 원자 상의 치환기이고 할로로부터 선택되고;
    R4는 수소, (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(R7로부터 선택된 1개 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬(R7로부터 선택된 1개 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되며;
    R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
    R6은 독립적으로 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및/또는 (탄소 상의 치환기로서 R6에 대해) 할로로부터 선택되며;
    R7은 (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, -S(O)pR5 및/또는 (탄소 상의 치환기로서 R7에 대해) 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며;
    고리 A는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고; 이때 고리는 R8로부터 선택된 치환기로 유효 질소 원자 상에서 추가로 임의 치환되고(단, 이로 인해 4급화되지 않는 경우);
    R8은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, 벤질 및 (1-4C)알킬설포닐로부터 선택되며;
    p는 (발생시 각각 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이다).
  2. 제1항에 있어서, R1은 플루오로메톡시메틸 또는 디플루오로메톡시메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 (S) 배열을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤자미드;
    5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드;
    5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(1H-피라졸-3-일카바모일)페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드;
    3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-N-(1H-피라졸-3-일)벤자미드;
    5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(1-메틸피라졸-3-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드;
    3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-N-(1-메틸피라졸-3-일)-5-(6-메틸설포닐피리딘-3-일)옥시-벤자미드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  6. 약물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. GLK를 통해 매개되는 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  8. 2형 당뇨병의 치료를 위한 약물의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  9. GLK 매개 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것인 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, GLK 매개 질환은 2형 당뇨병인 치료 방법.
  11. GLK를 통해 매개되는 질환의 치료를 위한 약물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, GLK를 통해 매개되는 질환은 2형 당뇨병인 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 하기의 단계 a) 내지 e)를 포함하는 제조 방법(여기서, 달리 언급하지 않 으면, 변수는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음):
    (a) 하기 화학식 III의 산 또는 이의 활성 유도체를 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계(단계 b)는 또한 하기 화학식 VII의 중간체 에스테르를 이용하고, 이어서 다른 곳에 기재되고 당업자에게 공지된 과정에 따라 에스테르 가수분해 및 아미드 형성에 의해 완성될 수 있음); 또는
    (c) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계(단계 c)는 또한 하기 화학식 X의 중간체 에스테르를 이용하고, 이어서 다른 곳에 기재되고 당업자에게 공지된 과정에 따라 에스테르 가스분해 및 아미드 형성에 의해 완성될 수 있음); 또는
    (d) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (e) 하기 화학식 XIII의 화합물을 화학식 -NR4R5의 아민과 반응시키는 단계; 및 이후, 필요에 따라
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) R1의 전구체를 R1으로 전환시키는 단계;
    iii) 임의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
    iv) 이의 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법:
    [화학식 III] [화학식 IV]
    Figure 112009030759322-PCT00054
    (상기 식에서, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 또는 이의 전구체임);
    [화학식 V] [화학식 VI]
    Figure 112009030759322-PCT00055
    (상기 식에서, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실 기이거나 또는 X1는 히드록실 기이고 X2는 이탈기이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 또는 이의 전구체임);
    [화학식 V] [화학식 VII]
    Figure 112009030759322-PCT00056
    [화학식 VIII] [화학식 IX]
    Figure 112009030759322-PCT00057
    (상기 식에서, X3은 이탈기 또는 유기금속 시약이고 X4는 히드록실 기이거나 또는 X3은 히드록실 기이고 X4는 이탈기 또는 유기금속 시약이고, R1은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같거나 또는 이의 전구체임);
    [화학식 VIII] [화학식 X]
    Figure 112009030759322-PCT00058
    [화학식 XI] [화학식 XII]
    Figure 112009030759322-PCT00059
    (상기 식에서, X5는 이탈기이고, R1은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같거나 또는 이의 전구체임);
    [화학식 XIII]
    Figure 112009030759322-PCT00060
    (상기 식에서, R2a는 -CONR4R5 또는 -SO2R4R5로서 R2에 대한 전구체, 예컨대 카르복시산, 에스테르 또는 무수물(R2 = -CONR4R5인 경우) 또는 설폰산 동등물(R2가 -SO2NR4R5인 경우)임).
  14. 제1항에 있어서, 결정형의 5-[3-[(2S)-1-(디플루오로메톡시)프로판-2-일]옥시-5-[(5-메틸피라진-2-일)카바모일]페녹시]-N,N-디메틸-피라진-2-카르복사미드인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, CuKa 방사선을 이용하여 측정한 X 선 분말 회절 패턴이 약 2θ= 20.3°및 15.6°에서 2 이상의 특이적 피크를 갖는 것인 화합물.
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