KR20070024650A - 당뇨병 치료에 있어서 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물:
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 히드록시메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 보유하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고 리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나;
또는 R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원 내지 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 7원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)- 기로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 6원 내지 10원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)- 기로 치환될 수 있고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우 n은 1 또는 2이다.
GLK 활성화제로서의 상기 화합물, 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물의 용도, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법 또한 기재된다.
Description
본 발명은 인슐린 분비에 대한 글루코스 역치(threshold)를 감소시킴으로써, 글루코키나제(GLK 또는 GK)를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 유용한 벤조일 아미노 헤테로시클릴 화합물 군에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물은 간의 글루코스 섭취를 증가시켜 혈당을 낮추는 것으로 예상된다. 이러한 화합물은 타입 2 당뇨병 및 비만의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 GLK에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
췌장 β-세포 및 간 실질(parenchymal) 세포에서, 주 혈장막 글루코스 전달자는 GLUT2이다. 생리학적 글루코스 농도 하에서, GLUT2가 글루코스를 상기 막을 가로질러 전달시키는 속도는 이 세포에서 글루코스 섭취의 전체 속도로 한정되는 속도가 아니다. 글루코스 섭취 속도는 글루코키나제(GLK)에 의해 촉진되는, 글루코스의 글루코스-6-포스페이트(G-6-P)로의 인산화 속도에 의해 제한된다[1]. GLK는 글루코스에 대해 높은 (6-10 mM) Km을 가지고, G-6-P의 생리학적 농도에 의해 억제되지 않는다[1]. GLK 발현은 소수 조직 및 세포 유형, 가장 주목할만하게는 췌장 β-세포 및 간 세포(간세포)에 한정된다. 이들 세포에서, GLK 활성은 글루코스 이용에 대한 제한 속도이므로 글루코스 유도 인슐린 분비 및 간 글리코겐 합성의 정도를 조절한다. 이들 과정은 전신 글루코스 항산성의 유지에 중요하고, 이 과정 둘 다 당뇨병에서 기능장애를 가진다[2].
당뇨병의 한 하위-유형인 유년 타입 2의 성인당뇨병(MODY-2)에서, 상기 당뇨병은 GLK의 기능 손실 돌연변이에 의해 야기된다 [3,4]. MODY-2 환자에서의 고혈당증은 췌장 및 간 둘 다에서의 불충분한 글루코스 이용으로부터 야기된다 [5]. MODY-2 환자의 췌장에서의 불충분한 글루코스 이용은 글루코스 자극 인슐린 분비에 대한 역치를 증가시킨다. 반대로, GLK의 희귀한 활성화 돌연변이는 이 역치를 감소시켜 가족성 고인슐린증을 초래한다[6, 6a, 7]. MODY-2 당뇨병에서 관찰된 감소된 GLK 활성 외에, 간 글루코키나제 활성 또한 타입 2 당뇨병에서 감소한다[8]. 중요하게는, GLK의 전반적 또는 간 선택적 과발현은 상기 질환의 식이 모델 및 유전적 모델 둘 다에서 당뇨병 표현형의 발달을 방해하거나 역전시킨다[9-12]. 게다가, 플럭토스를 사용한 타입 2 당뇨병의 긴급 치료는 간 글루코스 이용의 자극을 통해 글루코스 내성을 개선시킨다[13]. 이 효과는 하기 메카니즘에 의한 간세포에서의 세포질 GLK 활성의 플럭토스 유도 증가를 통해 매개되는 것으로 생각된다[13].
간 GLK 활성은 GLK 조절 단백질(GLKRP)과의 결합을 통해 억제된다. GLK/GLKRP 결합체는 플럭토스-6-포스페이트(F6P)와 GLKRP의 결합에 의해 안정화되고, 플럭토스-1-포스페이트(F1P)에 의한 이 당 포스페이트의 치환에 의해 불안정화된다. F1P는 식이 플럭토스의 플럭토키나제 매개 인산화에 의해 발생된다. 결과적 으로, F6P가 흡수 후 상태에서 우세한 반면, F1P는 식후 상태에서 우세하기 때문에 GLK/GLKRP 결합체의 온전함(integrity) 및 간 GLK 활성은 영양 상태에 의존하는 방식으로 조절된다. 간세포와는 반대로, 췌장 β-세포는 GLKRP의 부재 하에 GLK를 발현한다. 따라서, β-세포 GLK 활성은 이의 기질인 글루코스의 이용가능성에 의해 광범위하게 조절된다. 소분자는 GLK를 직접 활성화시킬 수 있거나, GLK/GLKRP 결합체의 불안정화를 통해 활성화시킬 수 있다. 전자 부류의 화합물은 간 및 췌장 둘 다에서 글루코스 이용을 자극하는 것으로 예상되는 반면, 후자 화합물은 간에서 선택적으로 작용하는 것으로 예상된다. 그러나, 이러한 프로필 중 한 프로필을 가진 화합물은 타입 2 당뇨병이 상기 두 조직에서의 불충분한 글루코스 이용을 특징으로 하기 때문에 타입 2 당뇨병을 치료하는 데 있어서 치료적으로 유리할 것으로 예상된다.
GLK, GLKRP 및 KATP 채널은 에너지 균형의 조절 및 음식물 섭취의 조절에 중요한 뇌 영역인 시상하부의 뉴런에서 발현된다[14-18]. 이들 뉴런은 식욕자극 뉴로펩티드 및 식욕억제 뉴로펩티드를 발현하는 것으로 밝혀져 있으며[15, 19, 20], 주위 글루코스 농도에서의 변화에 의해 억제되거나 흥분되는 시상하부 내의 글루코스-감지 뉴런인 것으로 추측되고 있다[17, 19, 21, 22]. 글루코스 수준에서의 변화를 감지하는 이들 뉴런의 능력은 다양한 유전적 유도 비만 모델 및 실험적 유도 비만 모델에서 결핍되어 있다[23-28]. 글루코키나제의 경쟁적 억제제인 글루코스 유사체의 뇌실내(icv) 관주는 마른 래트에서 음식물 섭취를 자극한다[29, 30]. 반대로, 글루코스의 icv 관주는 음식물 섭취를 억제한다[31]. 따라서, GLK의 소분자 활성화제는 GLK에 대한 중추적 효과를 통해 음식물 섭취 및 체중 증가를 감소시킬 수 있다. 그러므로, GLK 활성화제는 당뇨병뿐만 아니라 비만을 비롯한 식이 질환의 치료에 있어서 치료적으로 유용할 수 있다. 시상하부 효과는 타입 2 당뇨병의 치료를 위해 글루코스 항산성을 정상화시키는 데 있어서 간 및/또는 췌장에서 작용하는 상기 화합물의 효과에 부가적인 효과 또는 상승작용적 효과일 것이다. 따라서, GLK/GLKRP 시스템은 (당뇨병 및 비만 둘 다에서 유용한) 잠재적 "당뇨비만" 표적으로서 기재될 수 있다.
GLK는 장 K-세포 및 L-세포 각각으로부터의 인크레틴(incretin) 펩티드 GIP(글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드) 및 GLP-1(글루카곤-유사 펩티드-1)의 글루코스 민감성 분비를 조절하는 것으로 생각되는 특정 내분비 세포에서도 발현된다(32, 33, 34). 그러므로, GLK의 소분자 활성화제는 인슐린 분비, β-세포 기능, 및 이들 내분비 세포로부터의 GIP 및 GLP-1 분비를 자극한 결과인 생존 및 체중에 대한 다른 유리한 효과를 가질 수 있다.
WO 00/58293 및 WO 01/44216(Roche)에서, 벤질카르바모일 화합물 계열이 글루코키나제 활성화제로서 기재되어 있다. 이러한 화합물이 GLK를 활성화시키는 메카니즘은 GLK 활성이 NADH 생성(광학적으로 측정됨 - 하기 시험관내 분석의 상세한 사항을 참조함)과 연관되어 있는 분석에서 상기 화합물의 직접적인 효과를 측정하여 평가한다. 본 발명의 화합물은 GLK를 직접적으로 활성화시킬 수 있거나 GLKRP와 GLK의 상호작용을 억제함으로써 GLK를 활성화시킬 수 있다.
추가 GLK 활성화제는 WO03/095438(치환된 페닐아세트아미드, Roche), WO03/055482(카르복스아미드 및 술폰아미드 유도체, Novo Nordisk), WO2004/002481(아릴카르보닐 유도체, Novo Nordisk) 및 WO03/080585(아미노-치환 벤조일아미노헤테로시클, Banyu)에 기재되어 있다.
본 발명자들의 국체 출원 WO03/000267은 효소 글루코키나제(GLK)의 활성화제인 벤조일 아미노 피리딜 카르복실산 군을 개시하고 있다.
본 발명자들의 국제 출원 WO03/015774는 하기 화학식 (A)의 화합물을 개시하고 있다:
[화학식 (A)]
상기 식에서, R3은 카르복실산 치환 피리딜 외의 치환 헤테로시클이다.
국제 출원 WO2004/076420(Banyu)은 WO03/015774에 기재된 것들의 일반적 서브세트인 화합물을 개시하고 있는데, 여기서 예를 들어 R1은 (치환) 알킬 에테르이고, R2는 (치환) 페녹시이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 GLK 효소에 대해 대체적으로 보다 우수한 효능을 가지며 예컨대, 보다 높은 수용성, 보다 높은 투과성 및/또는 보다 낮은 혈장 단백 질 결합을 비롯한 보다 유리한 물성을 가진, WO03/015774에 기재된 화합물의 일반적으로 선택된 하위군인 화합물 소군을 발견하였다. 결과적으로, 이들 성질이 균형잡힌 이러한 화합물은 예를 들어, 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)에서의 활성에 의해 측정된 바와 같이 경구 투여 후 보다 높은 혈장 유리 약물 수준 및 보다 우수한 생체내 효능을 나타내는 것으로 기대된다. 그러므로, 이러한 화합물 군은 보다 낮은 투여량에서 보다 우수한 경구 노출을 제공하고 이로써 GLK를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 사용하기에 특히 적합한 것으로 예측된다.
따라서, 본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 제공된다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 히드록시메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 보유하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나;
또는 R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원 내지 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 7원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)- 기로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) 1개의 추가 질소 원자를 보유하는 6원 내지 10원의 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우 n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 범위 내에 포함되는, WO2004/076420에 예시된 화합물이 배제된다는 조건 하에서 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 제공하며, 여기서,
R1은 히드록시메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 보유하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨] 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나;
또는 R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원 내지 6원의 N-결합 포화 또 는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 7원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)- 기로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) 1개의 추가 질소 원자를 보유하는 6원 내지 10원의 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R3으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알 킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우 n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되고, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
R2는 -C(O)-HET-3 및 -SO2-HET-3으로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤 테로원자를 보유하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는
R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1- 4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원 내지 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 7원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)- 기로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) 1개의 추가 질소 원자를 보유하는 6원 내지 10원의 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우 n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서,
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원 내지 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서,
R1은 히드록시메틸이고;
R2는 -C(O)NR41R51, -SO2NR41R51 및 -S(O)pR41로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 보유하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R41은 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R51은 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는
R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원 또는 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 7원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)- 기로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립 적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) 1개의 추가 질소 원자를 보유하는 6원 내지 10원의 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우 n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], 및 HET-2로부터 선택되고;
(결합 N 원자 외에) 경우에 따라 1개의 추가 질소 원자를 보유하며 -CH2- 기가 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있는 것인 6-10원의 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리로서의 HET-3은 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R3으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
R2는 HET-2이며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤 테로원자를 보유하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는
R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1- 4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원, 5원 또는 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 7원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)- 기로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) 1개의 추가 질소 원자를 보유하는 6원 내지 10원의 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우 n은 1 또는 2이다.
R4가 -C(O)NR5R5인 경우 각 R5는 수소 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되므로, R4의 이 정의에는 -CONH2, -CONHMe, -CONMe2 및 -CONMeEt이 포함된다(그러나, 이에 한정되지 않음)는 것을 이해할 것이다.
화학식 (I)의 화합물이 1 이상의 HET-2 고리를 포함하는 경우, 이들 고리는 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화학식 (I)의 화합물이 1 이상의 R4 기를 포함하는 경우, 이들 기는 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화학식 (I)의 화합물이 1 이상의 R5 기를 포함하는 경우, 이들 기는 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화학식 (I)의 화합물이 1 이상의 R8 기를 포함하는 경우, 이들 기는 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
유사한 약정이 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 상의 모든 다른 기 및 치환체에 적용된다.
화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 다른 염이 예컨대, 화합물을 분리하거나 정제하는 데 유용할 수 있다 하더라도, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 프로-드러그에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 프로-드러그의 적절한 예는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르이다. 그러므로 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생체내 가수분해성 에 스테르에 관한 것이다.
본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘 다를 포함한다. 그러나, 개별 알킬기 예컨대, "프로필"에 대한 언급은 직쇄 형태만을 특정하는 것이고, 개별 분지쇄 알킬기 예컨대, t-부틸에 대한 언급은 분지쇄 형태만을 특정하는 것이다. 예를 들어, "(1-4C)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 약정이 다른 일반 용어에 적용된다.
의문의 여지를 없애기 위해, 2-위치에서 질소를 보유하는 HET-1 기에 대한 언급은 상기 기가 결합되어 있는 아미드 질소 원자에 대해 상대적으로 2-위치를 말하기 위한 것이다. 예를 들면, 하기 구조가 포함된다(그러나, 이에 한정되지 않음):
상기 정의된 5-원 또는 6-원의 C-결합 헤테로아릴 고리로서의 HET-1의 적절한 예로는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴 등이 있다.
HET-2는 포화, 또는 부분 또는 완전 불포화 고리일 수 있다는 것을 이해할 것이다.
HET-2의 적절한 예로는 아제티디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피라닐 및 4-피리도닐 등이 있다.
HET-2는 임의의 적절한 이용가능한 C 또는 N 원자에 의해 결합될 수 있어, 예를 들면, "이미다졸릴"로서의 HET-2에는 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴이 포함된다는 것을 이해할 것이다.
4-6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리로서의 HET-3의 적절한 예는 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐이 있다.
7-원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리로서의 HET-3의 적절한 예는 호모피페라지닐, 호모-모르폴리노, 호모-티오모르폴리노 (및 황이 SO 또는 S(O)2 기로 산화되어 있는 이의 다른 버젼) 및 호모-피페리디닐이다.
6-10원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리로서의 HET-3의 적절한 예는 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리 예컨대, 하기 구조에 의해 예시되는 것들(여기서, 점선은 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 표시함)이다:
구체적으로, HET-3은 [2,2,1] 계 예컨대, 
이다.
또 다른 실시양태에서, HET-3은 [2.1.1] 계 예컨대, 
이다.
HET-4의 적절한 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아 디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴이다.
헤테로시클릴 기 HET-1 내지 HET-4의 정의가 질소 상에서 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 포괄하는 경우, 이러한 치환은 하전된 4차 질소 원자 또는 불안정한 구조(예컨대, N-할로 화합물)을 생성시킬 수 없다는 것을 인식할 것이다. HET-1 내지 HET-4의 정의는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하는 것이 아님을 인식할 것이다. HET-1 내지 HET-4의 정의는 불안정한 구조를 포함하는 것이 아님을 인식할 것이다.
(1-4C)알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸 등이 있고; (3-6C)시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등이 있으며; 할로의 예로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 등이 있고; 히드록시(1-4C)알킬의 예로는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필 및 4-히드록시부틸 등이 있으며; (1-4C)알콕시(1-4C)알킬의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, tert-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 메톡시프로필, 2-메톡시프로필 및 메톡시부틸 등이 있고; (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬의 예로는 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 에틸설피닐에틸, 메틸설피닐프로필, 메틸설피닐부틸, 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 에틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 메틸설포닐부틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 메틸티오프로필, 및 메틸티오부틸 등이 있으며; 아미노(1-4C)알킬의 예로는 아미노메틸, 아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 1-아미노이소프로필 및 4-아미노부틸 등이 있고; (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬의 예로는 (N-메틸)아미노메틸, (N-에틸)아미노메틸, 1-((N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸)아미노)에틸, (N-에틸)아미노에틸, (N-메틸)아미노프로필, 및 4-((N-메틸)아미노)부틸 등이 있으며; 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬의 예로는 디메틸아미노메틸, 메틸(에틸)아미노메틸, 메틸(에틸)아미노에틸, (N,N-디에틸)아미노에틸, (N,N-디메틸)아미노프로필 및 (N,N-디메틸)아미노부틸 등이 있고; (1-4C)알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 tert-부틸아미노 등이 있으며; 디(1-4C)알킬아미노의 예로는 디메틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디-이소프로필아미노 및 디부틸아미노 등이 있고; -C(O)(1-4C)알킬의 예로는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 tert-부틸 카르보닐 등이 있다.
상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 일부가 1 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 GLK를 직접적으로 자극하거나 GLK/GLKRP 상호작용을 억제하는 특성을 보유하는 상기 임의의 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태를 본 발명의 정의 내에 포함한다는 것을 이해해야 한다. 광학 활성 형태의 합성은 당 분야에 잘 알려져 있는 표준 유기 화학 기법 예를 들어, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미체 형태의 분해(resolution)로 수행할 수 있다. 또한, 일부 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며 본 발명은 GLK를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 모든 임의의 호변이성질체 형태에 관한 것이기도 하다는 점을 이해해야 한다.
본 발명의 한 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물이 제공되고, 대체 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 추가 대체 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르가 제공되고, 추가 대체 실시양태에서는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
각 가변 기의 바람직한 의미는 다음과 같다. 이러한 의미는 상기 또 하기 정의된 임의의 의미, 정의, 특허청구범위, 양태 또는 실시양태에서 적절한 경우에 사용될 수 있다. 구체적으로, 각각은 하기 화학식 (I)의 가장 광범위한 정의에 대한 개별적 한계로서 사용될 수 있다. 또한, 하기 의미 각각은 화학식 (I)의 가장 광범위한 정의를 한정하기 위해 1 이상의 다른 하기 의미와 함께 사용될 수 있다.
(1) R1은 히드록시메틸이고, 구조는 바람직하게는 (S) 즉, 
이다.
(2) R2는 -C(O)NR4R5이다.
(3) R2는 -SO2NR4R5이다.
(4) R2는 -S(O)pR4이다.
(5) R2는 HET-2이다.
(6) m은 1이고, 바람직하게는 R2는 에테르 결합에 대하여 상대적으로 파라 위치에 있다.
(7) m은 1이고 n은 0 또는 1이다.
(8) m은 1이고 n은 0이다.
(9) m은 1이고 n은 0이며, R2는 에테르 결합에 대하여 상대적으로 파라 위치에 있다.
(10) m은 1이고 n은 1이며, R2는 에테르 결합에 대하여 상대적으로 파라 위치에 있으며, R3은 에테르 결합에 대하여 상대적으로 오르토 위치에 있다.
(11) m은 1이고 n은 1이며, R2는 에테르 결합에 대하여 상대적으로 파라 위치에 있으며, R3은 에테르 결합에 대하여 상대적으로 메타 위치에 있다.
(12) n은 0이다.
(13) n은 1이다.
(14) n은 2이다.
(15) n은 2이고, R3은 둘 다 할로이다.
(16) n은 2이고 각 R3은 독립적으로 할로 또는 메톡시이다.
(17) m은 1이고, n은 2이며, R2는 에테르 결합에 대하여 상대적으로 파라 위 치에 있다.
(18) m은 1이고, n은 2이며, R2는 에테르 결합에 대하여 상대적으로 파라 위치에 있고, 각 R3은 에테르 결합에 대하여 상대적으로 오르토 위치에 있다.
(19) m은 1이고, n은 2이며, R3은 둘 다 할로이고, R2는 에테르 결합에 대하여 상대적으로 파라 위치에 있고, 각 R3은 에테르 결합에 대하여 상대적으로 오르토 위치에 있다.
(20) m은 1이고, n은 2이며, R3은 둘 다 할로이고, R2는 에테르 결합에 대하여 상대적으로 파라 위치에 있고, 한 R3은 에테르 결합에 대하여 상대적으로 오르토 위치에 있으며, 다른 R3은 에테르 결합에 대하여 상대적으로 메타 위치에 있다.
(21) R3은 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이다.
(22) R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이다.
(23) R3은 할로이다.
(24) R3은 클로로 또는 플루오로이다.
(25) R3은 플루오로이다.
(26) R3은 메톡시이다.
(27) n은 2이고, R3 둘 다는 플루오로이다.
(28) n은 2이고, 한 R3은 플루오로이고, 나머지는 클로로이다.
(29) n은 2이고, R3 둘 다는 플루오로이고 에테르 결합에 대하여 상대적으로 3-위치 및 5-위치(메타-위치)에 있다.
(30) m은 1이고, n은 2이며, R2는 에테르 결합에 대하여 상대적으로 파라 위치에 있고, R3 둘 다는 플루오로이며 에테르 결합에 대하여 상대적으로 3-위치 및 5-위치에 있다.
(31) p는 0이다.
(32) p는 1이다.
(33) p는 2이다.
(34) HET-1은 5-원의 헤테로아릴 고리이다.
(35) HET-1은 6-원의 헤테로아릴 고리이다.
(36) HET-1은 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(37) HET-1은 R6으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된다.
(38) HET-1은 비치환되어 있다.
(39) HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피 리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 및 트리아졸릴로부터 선택된다.
(40) HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(41) HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택된다.
(42) HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택된다.
(43) HET-1은 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(44) HET-1은 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(45) HET-1은 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된다.
(46) HET-1은 피라졸릴이다.
(47) HET-1은 피리딜 또는 피라지닐이다.
(48) HET-1은 피라지닐이다.
(49) HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택된다.
(50) R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 선택된다.
(51) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
(52) R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(53) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
(54) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(55) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택된다.
(56) R6은 메틸이다.
(57) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(58) R6은 메틸, 에틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(59) R6은 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(60) R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
(61) 2개의 R6 치환체가 존재하는 경우, 이들 둘 다는 메틸, 에틸, 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고; 바람직하게는 이들 둘 다는 메틸이다.
(62) R6은 (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 선택된다.
(63) R6은 HET-4이다.
(64) HET-4는 푸릴, 피롤릴 및 티에닐로부터 선택된다.
(65) HET-4는 푸릴이다.
(66) R4는 수소이다.
(67) R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이다.
(68) R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환됨]이다.
(69) R4는 (1-4C)알킬이다.
(70) R4는 -OR5로 치환된 (1-4C)알킬이다.
(71) R4는 HET-2로 치환된 (1-4C)알킬이다.
(72) R4는 (3-6C)시클로알킬, 특히 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
(73) R4는 R7로부터 선택된 기로 치환된 (3-6C)시클로알킬이다.
(74) R4는 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된 기로 치환된 (3-6C)시클로알킬이다.
(75) R4는 (1-4C)알킬 및 (3-6C)시클로알킬로부터 선택된다.
(76) R4는 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 선택된다.
(77) R4는 HET-2이다.
(78) R4는 수소, (1-4C)알킬, 및 -OR5로 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
(79) HET-2는 비치환되어 있다.
(80) HET-2는 (1-4C)알킬, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되어 있다.
(81) HET-2는 완전 포화 고리계이다.
(82) HET-2는 완전 불포화 고리계이다.
(83) HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리 도닐로부터 선택된다.
(84) HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된다.
(85) HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택된다.
(86) HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2-옥사졸리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택된다.
(87) HET-2는 모르폴리노, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 2-옥사졸리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택된다.
(88) HET-2는 모르폴리노, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택된 다.
(89) HET-3은 옥사디아졸릴 또는 피라졸릴이다.
(90) R5는 수소이다.
(91) R5는 (1-4)알킬, 바람직하게는 메틸이다.
(92) R5는 수소 또는 메틸이다.
(93) R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 및 히드록시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(94) R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, 및 히드록시(1-4C)알킬로부터 선택된다.
(95) R7은 히드록시, 메톡시, -COMe, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, 및 히드록시메틸로부터 선택된다.
(96) R7은 (1-4C)알킬, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다.
(97) R7은 메틸, 에틸, 메톡시 및 히드록시로부터 선택된다.
(98) R7은 메틸이다.
(99) R8은 메틸, 히드록시, 메톡시, -COMe, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, 히드 록시메틸, 히드록시에틸, -NHMe 및 -NMe2로부터 선택된다.
(100) R8은 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택된다.
(101) R8은 메틸, -COMe, -CONH2, 히드록시에틸 및 히드록시로부터 선택된다.
(102) R8은 (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다.
(103) R8은 메틸, 메톡시 및 이소프로폭시로부터 선택된다.
(104) R8은 메틸이다.
(105) HET-3은 완전 포화 고리이다.
(106) HET-3은 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택된다.
(107) R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 HET-3에 의해 정의되는 고리를 형성한다.
(108) HET-3은 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택된다.
(109) HET-3은 아제티디닐이다.
(110) HET-3은 상기 정의된 4-원 내지 6-원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다.
(111) HET-3은 상기 정의된 7-원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다.
(112) HET-3은 상기 정의된 6-원 내지 10-원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다.
(113) HET-3은 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일이다.
(114) HET-3은 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일 또는 2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일이다.
(115) HET-3은 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택된다.
(116) HET-3은 비치환되어 있다.
(117) HET-3은 메틸, 메톡시 또는 이소프로폭시로 치환된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명의 하기 바람직한 화합물 군이 제공된다:
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택된 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨] 및 HET-2로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 -OR5로 치환됨] 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나;
또는 R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 4-6원의 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원 내지 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R8은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경 우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 -OR5로 치환됨] 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나;
또는 R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원 내지 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화 될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 7원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)- 기로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) 1개의 추가 질소 원자를 보유하는 6원 내지 10원의 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R3으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
R8은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우 n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 보유하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리 는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나;
또는 R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 4원 내지 6원의 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택 되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원 내지 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R8은 -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우 n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되고, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되고;
HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 보유하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택 되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나;
또는 R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원 내지 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 7원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤 테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)- 기로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) 1개의 추가 질소 원자를 보유하는 6원 내지 10원의 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R3으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
R8은 -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우 n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되고, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이며;
HET-1은 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 고리이고, 경우에 따라 R6으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1- 4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 상기 정의된 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되고, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 고리이며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된느 1개 또는 2개의 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 상기 정의된 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되고, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부 터 선택되고, 여기서 HET-2는 경우에 따라 R7로부터 선택되는 치환체로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되고, 여기서 HET-2는 경우에 따라 R7로부터 선택되는 치환체로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되고, 여기서 HET-2는 경우에 따라 R7로부터 선택되는 치환체로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R7로부터 선택되는 기로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속 사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 -OR5로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택된 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 모르폴리노, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로피에닐 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R7로부터 선택된 기로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜 및 피리다지닐로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 -OR5로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택된 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 모르폴리노, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로피에닐 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R7로부터 선택되는 기로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 -OR5로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라, R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피 라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 및 2,4-디옥소이미다졸리디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R7로 치환되며;
R7은 (1-4C)알킬이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 -OR5로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라, R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아 미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 경우에 따라 R7로 치환되며;
R7은 (1-4C)알킬이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5이고;
R4는 경우에 따라 메틸로 치환된 피페리디닐이며;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜 및 피리다지닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택되는 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 -OR5로 치환됨] 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소이미다졸리디닐 및 2,4-디옥소이미다졸리디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R7로 치환되고;
R7은 (1-4C)알킬이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜 및 피리다지닐로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 -OR5로 치환됨] 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 경우에 따라 R7로 치환되며;
R7은 (1-4C)알킬이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하고, 이 고리는 경우에 따라 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
R8은 히드록시, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속 사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하고, 이 고리는 경우에 따라 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
R8은 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환 되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하고, 이 고리는 경우에 따라 탄소 또는 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜 및 피리다지닐로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하고, 이 고리는 경우에 따라 탄소 또는 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고, 이 고리는 경우에 따라 탄소 또는 질소 원자 상에서 (1-4C)알킬 또는 피롤리디닐 고리로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 아제티디닐 고리를 형성하고, 이 고리는 경우에 따라 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴 및 피라지닐로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 아제티디닐 고리를 형성하고, 이 고리는 경우에 따라 탄소 원자 상에서 메틸, 메톡시 또는 이소프로폭시로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5이고;
R3은 클로로 또는 플루오로이며;
R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 아제티디닐 고리를 형성하고, 이 고리는 경우에 따라 탄소 원자 상에서 히드록시로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아 미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 7-원의 고리 HET-3을 형성하고, 이 고리는 경우에 따라 탄소 또는 질소 원자 상에서 메틸로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되고;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 이들이 결합되는 질소와 함께 상기 정의된 6-10원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리 HET-3을 형성하고, 이 고리는 경우에 따라 히드록시 또는 메틸로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 경우에 따라 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되는 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 고리이며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택되고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 고리이고, 경우에 따라 R6으로부터 독립적으로 선택되는1개 또는 2개의 기로 치환되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또 는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 고리 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택되는 기로 치환되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R7로부터 선택되는 기로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택되는 기로 치환되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 -OR5로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R7로부터 선택되는 기로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택되는 기로 치환되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부 터 선택되고, 경우에 따라 R7로부터 선택되는 기로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택되는 기로 치환되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 -OR5로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R7로부터 선택되는 기로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택되는 기로 치환되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아 미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로 치환되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R4는 (1-4C)알킬이고;
R6은 메틸이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R6로 치환되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R4는 (3-6C)시클로알킬이고;
R6은 메틸이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택되는 기로 치환되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 (1-4C)알킬이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 고리이고, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
R6은 메틸이며;
HET-2는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있고, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R6 기로 치환되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
R6은 메틸이고;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부 터 선택되고, 경우에 따라 R7로부터 선택되는 기로 치환되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R6 기로 치환되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸이고;
HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며, 경 우에 따라 R7로부터 선택된 기로 치환되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6 기로 치환되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸이고;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부 터 선택되며, 경우에 따라 R7로부터 선택된 기로 치환되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6 기로 치환되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸이고;
HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R7로부터 선택된 기로 치환되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부 터 선택되며, 경우에 따라 R7 기로 치환되고;
R7은 (1-4C)알킬이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며, 경 우에 따라 R7 기로 치환되고;
R7은 (1-4C)알킬이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부 터 선택되며, 경우에 따라 R7로부터 선택되는 기로 치환되고;
R7은 (1-4C)알킬이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
HET-2는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며, 경우에 따라 R7 기로 치환되고;
R7은 (1-4C)알킬이다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티에닐, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택되고;
R2는 메틸설포닐, 아제티디닐카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸설포닐, 디메틸아미노설포닐 및 피롤리디닐카르보닐로부터 선택되며;
R3은 플루오로, 클로로 및 메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0, 1 또는 2이고;
HET-1은 티에닐, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택되고;
R2는 메틸설포닐, 아제티디닐카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸설포닐, 디메틸아미노설포닐, 메틸아제티디닐카르보닐, 메톡시아제티디닐카르보닐, 이소프로폭시아제티디닐카르보닐, 아제티디닐설포닐, 시클로부틸설포닐, 시클로프로필설포닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐, 2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐로부터 선택되며;
R3은 플루오로, 클로로 및 메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 0, 1 또는 2이고;
HET-1은 티에닐, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택되고;
R2는 메틸설포닐, 아제티디닐카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸설포닐, 디메틸아미노설포닐, 메틸아제티디닐카르보닐, 메톡시아제티디닐카르보닐, 이소프로폭시아제티디닐카르보닐, 아제티디닐설포닐, 시클로부틸설포닐, 시클로프로필설 포닐 및 피롤리디닐카르보닐로부터 선택되며;
R3은 플루오로, 클로로 및 메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공되며, 여기서
R1은 히드록시메틸이고;
m은 1이며, n은 1 또는 2이고;
HET-1은 티에닐, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피라지닐로부터 선택되고, 경우에 따라 R6으로부터 선택된 기로 치환되며;
R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택되고;
R3은 플루오로, 클로로 및 메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 실시예 및/또는 참조예의 각 화합물이고, 이들 각각은 본 발명의 다른 독립적 양태를 제공한다. 추가 양태에서, 본 발명은 실시예 및/또는 참조예의 임의의 2 이상의 화합물 또한 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 구체적 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함한다:
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-[4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-5- [4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(3,5-디플루오로페닐)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-클로로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3- 일)아미노]카르보닐}페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
3-({4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}옥시)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드.
한 양태에서, 본 발명의 구체적 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함한다:
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-[4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(3-메틸- 1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(3,5-디플루오로페닐)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-클로로-4-[(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-({4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}옥시)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸- 3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-[4-(에틸설포닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-클로로-4-{3-{[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]페녹시}-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-(3,4-디메톡시페녹시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-플루오로-4-[(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(에틸설피닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메 틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(에틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(에틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)- 5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(에틸설피닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(에틸설피닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[5-클로로-2-플루오로-4-(메틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2,5-디플루오로-4-(메틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드; 및/또는
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메 틸에톡시]-N-[4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{4-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-플루오로-4-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤즈아미드;
3-[4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5- [(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N- (1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[4-(시클로부틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(시클로프로필설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1H-피라졸-3-일)페녹시]벤즈아미드;
2-클로로-5-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
2,5-디플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,5-디플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-3-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메 틸에톡시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드; 및
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드.
또 다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함한다:
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설 포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(3,5-디플루오로페닐)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-클로로-4-[(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-[4-(에틸설포닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)- 2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-클로로-4-{3-{[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]페녹시}-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-(3,4-디메톡시페녹시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-플루오로-4-[(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(에틸설피닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-이소프로필-1H-피 라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(에틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(에틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(에틸설피닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(에틸설피닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N- (1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[5-클로로-2-플루오로-4-(메틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2,5-디플루오로-4-(메틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-[4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(모르폴 린-4-일카르보닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{4-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-플루오로-4-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
N-시클로프로필-3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤즈아미드;
3-[4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드 록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[4-(시클로부틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메 틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(시클로프로필설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1H-피라졸-3-일)페녹시]벤즈아미드;
2-클로로-5-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
2,5-디플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,5-디플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-3-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸 에톡시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드; 및
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드.
또 다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함한다:
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시- 1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N- 1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-[4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-플루오로-4-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메 틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메 틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,5-디플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-3-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N- 피라진-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드; 및
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
또 다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물에는 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 포함된다:
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-({4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}옥시)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에 틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-[4-(에틸설포닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-(3,4-디메톡시페녹시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드 록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(시클로부틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(시클로프로필설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드; 및
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드.
또 다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함한다:
3-{2-플루오로-4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{2-플루오로-4-[(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드; 및
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드.
또 다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함한다:
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시- 1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드; 및
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드.
또 다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함한다:
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시- 1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드; 및
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드.
또 다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함한다:
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-({4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}옥시)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-[4-(에틸설포닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-(3,4-디메톡시페녹시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피 라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-[4-(시클로부틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
3-[4-(시클로프로필설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드.
또 다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함한다:
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드.
또 다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물들 중 임의의 1 이상의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함한다:
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시- 1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;
3-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N- 1H-피라졸-3-일벤즈아미드; 및
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드.
본 발명의 추가 양태에서, 3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]벤즈아미드, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 프로-드러그의 형태로 투여할 수 있다. 프로-드러그는 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물(예컨대, 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 특히 생체내 가수분해성 에스테르)을 생성할 수 있는 생체전구체 또는 약학적으로 허용가능한 화합물이다. 다양한 형태의 프로-드러그가 당 분야에 공지되어 있다. 이러한 프로-드러그 유도체의 예는 하기 문헌을 참조한다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;
c) H. Bundgaard, Chapter 5 "Design 및 Application of Prodrugs" by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
상기 인용 문헌의 내용은 이 언급에 의해 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.
프로-드러그의 예는 다음과 같다. 카르복시 또는 히드록시 기를 보유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 예를 들어, 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모 산 또는 알코올을 생성시키는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 대해 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르에는 C1 내지 C6알콕시메틸 에스테르 예를 들어, 메톡시메틸, C1 내지 C6알카노일옥시메틸 에스테르 예를 들어, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3 내지 C8시클로알콕시카르보닐옥시C1 내지 C6알킬 에스테르 예를 들어, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 예를 들어, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1 - 6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르가 포함된다.
히드록시 기를 보유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르에는 무기 에스테르 예컨대, 포스페이트 에스테르(포스포르아미딕 시클릭 에스테르를 포함함) 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시 기를 제공하는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 포함된다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하기 위함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공하기 위함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 충분한 염기성을 띠는 본 발명의 화합물의 산-부가염, 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가염이다. 산부가염은 예를 들어 HET-1에 존재할 수 있거나 예를 들어, 치환체 R2일 수 있는, 충분한 염기성을 띠는 임의의 기를 사용하여 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 충분한 산성을 띠는 본 발명의 벤즈옥사지논 유도체의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리성 토금속 염 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염 예컨대, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본 발명의 추가 특징은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로-드러그를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
또한 본 발명에 따르면, GLK를 통해 매개되는 질환 특히, 타입 2 당뇨병의 치료용 의약을 제조하는 데 있어서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
상기 화합물은 이러한 방식으로 사용하기 위한 약학 조성물로서 적절하게 제제화된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로-드러그를 GLK 매개 질환 특히, 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 구체적 질환에는 심각한 저혈당증 위험 (및 타입 1 당뇨병을 치료할 수 있는 잠재력) 없이 타입 2 당뇨병에 있어서의 혈당 저하, 비정상지방혈증, 비만, 인슐린 내성, 대사 증후군 X, 손상된 글루코스 내성이 포함된다.
따라서, 상술된 바와 같이, GLK/GLKRP 시스템은 (당뇨병 및 비만 둘 다에서 유리한) 잠재적 "당뇨비만" 표적으로서 기재될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 당뇨병 및 비만의 병행 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로-드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 비만의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로 -드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로-드러그를 비만 및 당뇨병의 병행 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 비만 및 당뇨병을 함께 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로-드러그를 비만의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하여 비만을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 유리한 물성 및/또는 약동학적 성질 및/또는 독성 프로필 때문에 의약으로서 사용하기에 특히 적합할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구용으로서 적합한 제형(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능한 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르), 외용제로서 적합한 제형(예컨대, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여용으로서 적합한 제형(예컨대, 미분된 산제 또는 액상 에어로졸), 주입(insufflation)에 의한 투여용으로서 적합한 제형(예컨대, 미분된 산제) 또는 비경구 투여용으로서 적합한 제형(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투약용 좌약제)일 수 있다. 경구용에 적합한 투약 제형이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 당 분야에 잘 공지되어 있는 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은 예를 들어, 1 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제에는 예를 들어, 불활성 희석제 예컨대, 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제 예컨대, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제 예컨대, 전분; 윤활제 예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 방부제 예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조산염, 및 항산화제 예컨대, 아스코르브산이 포함된다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있지만, 정제의 붕해 후 위장관내에서의 활성 성분의 흡수를 변화시키거나, 이의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해 통상의 코팅제 및 당 분야에 잘 공지되어 있는 방법을 이용하여 코팅할 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고형 희석제 예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 예컨대, 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 1 이상의 현탁화제 예컨대, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸쓰 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제 예컨대, 레시틴 또는 산화알킬렌과 지방산(예컨대, 폴리옥세틸렌 스테아레이트)의 축합 생성물, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올 예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올 예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물 예컨대, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물과 함께 미분된 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 1 이상의 방부제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 방향제, 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참께유 또는 코코넛유) 또는 광유(예컨대, 액상 파라핀)에 현탁시켜 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 비후제(thickening agent)를 함유할 수도 있다. 상술된 것과 같은 감미제, 및 방향제를 첨가하여 먹기 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는 데 적합한 분산가능한 산제 및 과립제는 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상술된 것들로 예시된다. 추가 부형제 예컨대, 감미제, 방향제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 수중유형 에멀젼 형태로 존재할 수도 있다. 오일층은 식물성 오일 예컨대, 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유 예컨대, 액상 파라핀 또는 이들 중 임의의 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어, 천 연-발생 검 예컨대, 검 아카시아 또는 검 트라칸쓰, 천연-발생 포스파티드 예컨대, 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트)로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 축합 생성물일 수 있다. 에멀젼은 감미제, 방향제 및 방부제 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스를 사용하여 제제화할 수 있고, 점활제(demulcent), 방부제, 방향제 및/또는 착색제 또한 함유할 수 있다.
약학 조성물은 상술되어 있는 1 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화할 수 있는 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수도 있다. 주사가능한 멸균 제제는 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액 예컨대, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분된 고체 또는 액체 소적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배시키도록 정렬된 통상의 가압된 에어로졸 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제 예컨대, 휘발성 불화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있고, 에어로졸 장치는 편리하게는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 정렬된다.
제제에 대한 추가 정보를 위해서는 문헌(Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990)을 참조한다.
단일 투약 제형을 생성하도록 1 이상의 부형제와 함께 사용되는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 구체적인 투여 경로에 따라 필수적으로 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 예를 들면, 총 조성물의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 98%일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 혼합된 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분을 일반적으로 함유할 것이다. 투약 단위 제형은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투약법에 대한 추가 정보는 문헌(Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990)을 참조한다.
화학식 (I)의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량 정도는 잘 공지되어 있는 의약 원리에 따라 증상의 성질 및 심각도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 본질적으로 다를 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용에 있어서, 일반적으로 예컨대, 체중 1 kg 당 0.5 ㎎ 내지 75 ㎎ 범위 내의 1일 투여량이 제공되고, 필요한 경우 분할된 투여량으로서 제공되도록 투여할 것이다. 일반적으로, 비경구 경로를 이용하는 경우, 보다 낮은 투여량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 예컨대, 체중 1 kg 당 0.5 ㎎ 내지 30 ㎎ 범위 내의 투여량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입 투여의 경우, 예컨대, 체중 1 kg 당 0.5 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위 내의 투여량이 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 GLK 활성의 상승은 단독 요법으로서 적용할 수 있거나, 치료될 증상을 위한 1 이상의 다른 물질 및/또는 치료법과 함께 적용할 수 있다. 이러한 조합 치료는 개별 치료 성분의 동시적 투여, 순차적 투여 또는 분리 투여에 의해 달성될 수 있다. 동시적 치료는 단일 정제 또는 분리된 정제 형태일 수 있다. 예를 들어, 당뇨벙의 치료에 있어서, 화학요법에는 하기 주요 치료 카테고리가 포함될 수 있다:
1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
2) 설포닐우레아(예를 들면, 글리벤클라미드, 글리피지드), 프랜디알 글루코스 조절제(예를 들면, 레파글리나이드, 나테글리나이드)를 비롯한 인슐린 분비촉진제;
3) 인크레틴 작용을 개선시키는 물질(예를 들면, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 및 GLP-1 아고니스트);
4) PPAR감마 아고니스(예컨대, 피오글리타존 및 로시글리타존), 및 PPAR알파와 PPAR감마 활성이 혼재되어 있는 물질을 비롯한 인슐린 증감제;
5) 간 글루코스 균형을 조절하는 물질(예를 들면, 메트포민, 프럭토스 1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 합성 키나제 억제제);
6) 장으로부터 글루코스 흡수를 감소시키도록 개발된 물질(예컨대, 아카보스);
7) 신장에 의한 글루코스의 재흡수를 방해하는 물질(SGLT 억제제);
8) 장기 고혈당증의 합병증을 치료하도록 개발된 물질(예를 들면, 알도스 리덕타제 억제제);
9) 항-비만제(예를 들면, 시부트라민 및 오르리스타트);
10) HMG-CoA 리덕타제 억제제(예컨대, 스타틴)와 같은 항-이상지질증; PPARα 아고니스트(피브레이트, 예컨대, 젬피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 서방출 제제);
11) β 차단제(예컨대, 아테놀롤, 인데랄)와 같은 항고혈압제; ACE 억제제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 길항제(예컨대, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예컨대, 칸데사르탄), α 길항제 및 이뇨제(예컨대, 푸로세미드, 벤즈티아지드);
12) 항혈전제, 섬유소용해 활성화제 및 항혈소판제와 같은 항산성 조절제; 트롬빈 길항제; 인자 Xa 억제제; 인자 VIIa 억제제; 항혈소판제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
13) 글루카곤의 작용을 길항하는 물질; 및
14) 비-스테로이드성 소염 약물(예컨대, 아스피린) 및 스테로이드성 소염제(예컨대, 코르티손)과 같은 소염제.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 실시예에서 최종 생성물로서 생성된 개별 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 프로-드러그가 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 이러한 화합물 또는 구조적으로 관련된 화 합물의 제조에 적용될 수 있는 것으로 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 작용기는 통상의 방법을 이용하여 보호할 수 있고 탈보호할 수 있다. 보호기 예를 들면, 아미노 및 카르복실산 보호기(뿐만 아니라 형성 및 궁극적 탈보호의 수단)의 예는 문헌(T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991)을 참조한다.
화학식 (I)의 화합물의 합성 방법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다. 따라서, 본 발명의 추가 양태에 따르면, 과정 a) 내지 d) 중 어느 한 과정을 행한 후, 필요하다면 i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계; ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는 iii) 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 형성하는 단계를 행하는 과정을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법(여기서, 가변 기는, 달리 정의하지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)이 제공된다:
과정 (a): 화학식 (III)의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 과정(하기 식 중, R1은 히드록시메틸 또는 이의 보호된 형태임); 또는
과정 (b): 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물을 반응시키는 과정 [과정 (b)는 화학식 (VII)의 중간체 에스테르의 사용 후 다른 문헌에 기재되어 있으며 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성으로 달성할 수도 있음](하기 식 중, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실기이거나, X1은 히드록실기이고 X2는 이탈기이고, R1은 히드록시메틸 또는 이의 보호 형태이며, P1은 하기와 같은 보호기임); 또는
과정 (c): 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 과정계[과정 (c)는 화학식 (X)의 중간체 에스테르의 사용 후, 다른 문헌에 기재되어 있으며 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의한 에스테르 가수분해 및 아미드 형성으로 달성할 수도 있음](하기 식 중, X3은 이탈기 또는 유기금속성 시약이고, X4는 히드록실기이거나, X3은 히드록실기이고 X4는 이탈기 또는 유기금속성 시약이며, R1은 히드록시메틸 또는 이의 보호된 형태임); 또는
과정 (d): 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키는 과정(하기 식 중, X5는 이탈기이고, R1은 히드록시메틸 또는 이의 보호된 형태임).
과정 b) 내지 d)에 적합한 이탈기 X1 내지 X5는 이러한 유형의 반응에 대해 당 분야에 공지되어 있는 임의의 이탈기 예를 들어, 할로, 알콕시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시; 또는 원위치에서 이탈기(예컨대, 옥시트리페닐포스늄기)로 전환될 수 있는 기이다.
보호된 히드록시기로서의 R1에 적합한 기는 당 분야에 공지되어 있는 임의의 적절한 보호된 히드록시기 예를 들어, 메틸 에테르와 같은 단순 에테르, 또는 -OSi[(1-4C)알킬]3과 같은 실릴에테르이다(여기서, 각 (1-4C)알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert부틸로부터 독립적으로 선택됨). 이러한 트리알킬실릴기의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 및 tert-부틸디메틸실릴이다. 다른 적절한 실릴 에테르는 페닐기 및 치환된 페닐기를 보유하는 에테르 예컨대, -Si(PhMe2) 및 -Si(TolMe2)(여기서, Tol = 메틸벤젠)이다. 히드록시 보호기에 적합한 다른 기는 아래에 기재되어 있다.
화학식 (III) 내지 (XII)의 화합물은 구입할 수 있거나, 당 분야에 공지되어 있거나, 예컨대 하기 실시예에 기재된 바와 같은, 당 분야에 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 화합물의 제조 방법에 대한 추가 정보는 본 발명자들의 PCT 공보 WO03/000267, WO03/015774 및 WO03/000262, 및 이 공보들에 기재된 참조문헌을 참조한다. 일반적으로, 임의의 아릴-O 또는 알킬-O 결합은 경우에 따라 적절한 염기의 존재 하에 친핵성 치환 또는 금속 촉매에 의해 촉진되는 공정으로 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자에게 잘 공지되어 있는, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 것에 대한 예에는 가수분해, 수소화, 수소분해반응, 산화 또는 환원과 같은 작용기 상호전환, 및/또는 아미드 또는 금속에 의해 촉진되는 커플링과 같은 표준 반응에 의한 추가 관능화, 또는 친핵성 치환 반응이 포함된다. 한 예는 예를 들어, THF/메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서 대기압 또는 승압에서의 수소와의 반응에 의한 R3=클로로 치환의 제거일 것이다.
상기 반응에 대해 특정한 반응 조건은 다음과 같고, 여기서 P1이 보호기인 경우, P1은 바람직하게는 (1-4C)알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다:
과정 a) - 아미드를 형성하기 위한, 아미노기와 카르복실산의 커플링 반응은 당 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어,
(i) 적절한 커플링 반응 예컨대, 실온의 디클로로메탄(DCM), 클로로포름 또는 디메틸포름아미드(DMF) 중의 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 EDAC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)를 사용하여 수행된 카르보디이미드 커플링 반응; 또는
(ii) DCM과 같은 적절한 용매의 존재 하에서의 염화옥살릴을 사용한 반응에 의해 카르복실산 기가 산 염화물로 활성화되는 반응. 이어서, 산 염화물은 0℃ 내지 80℃의 온도에서 클로로포름 또는 DCM과 같은 적절한 용매 중의 염기 예컨대, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
과정 b) - 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은 경우에 따라 마이크로파 가열, 또는 금속 촉매작용 예컨대, 아세트산팔라듐(II), 탄소 상 팔라듐, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 사용하여, 0℃ 내지 200℃ 범위 내의 온도에서 적절한 용매 예컨대, DMF 또는 테트라히드로푸란(THF) 중에서 염기 예컨대, 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 반응시킬 수 있고; 별법으로, 화학식 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물은 THF 또는 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 트리페닐포스핀과 같은 적절한 포스핀, 및 디에틸아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트와 반응시킬 수 있고; 과정 b)는 화학식 (VII)의 에스테르에 대한 전구체 예컨대, 아릴-니트릴 또는 트리플루오로메틸 유도체의 사용 후, 이미 공지되어 있는 바와 같은 카르복실산으로의 전환 및 아미드 형성으로 수행할 수도 있다.
과정 c) - 화학식 (VIII)의 화합물 및 화학식 (IX)의 화합물은 경우에 따라 마이크로파 가열, 또는 금속 촉매작용 예컨대, 아세트산팔라듐(II), 탄소 상 팔라듐, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 사용하여, 0℃ 내지 200℃ 범위 내의 온도에서 적절한 용매 예컨대, DMF 또는 THF 중에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기와 반응시킬 수 있고; 과정 c)는 화학식 (X)의 에스테르에 대한 전구체 예컨대, 아릴-니트릴 또는 트리플루오로메틸 유도체의 사용 후, 이미 공지되어 있는 바와 같은 카르복실산으로의 전환 및 아미드 형성으로 수행할 수도 있다.
과정 d) - 화학식 (XI)의 화합물과 화학식 (XII)의 화합물의 반응은 경우에 따라 마이크로파 가열, 또는 금속 촉매작용 예컨대, 아세트산팔라듐(II), 탄소 상 팔라듐, 아세트산구리(II) 또는 요오드화구리(I)를 사용하여, 0℃ 내지 200℃ 범위 내의 온도에서 DMF와 같은 극성 용매 또는 THF와 같은 비-극성 용매 중에서 강염기 예컨대, 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (III), (VI), (VII), (IX) 및/또는 (XI)의 일부 중간체는 신규한 것으로 생각되며 본 발명의 독립적 양태를 구성한다.
R1이 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 트리알킬실릴에테르인 화학식 (III), (IX) 및/또는 (XI)의 일부 중간체는 신규한 것으로 생각되고 본 발명의 독립적 양태를 구성한다.
제조 과정 동안, 분자 내의 작용기에 대한 보호기를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로서 문헌에 기재되어 있거나 숙련된 화학자에게 공지되어 있는 임의의 편리한 방법으로 제거할 수 있고, 이러한 방법은 분자 내의 다른 기의 방해를 최소화하면서 보호기를 제거하도록 선택된다.
보호기의 구체적 예는 편의를 위해 아래에 제공되어 있고, 여기서 "저급"은 이것이 적용되는 기가 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 가진다는 것을 의미한다. 이들 예가 전부가 아니라는 것을 이해할 것이다. 보호기의 제거 방법의 구체적 예가 아래에 제공되어 있는 경우, 이들 또한 전부가 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기 및 탈보호 방법의 이용 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 방향지방족 알코올의 잔기(residue), 또는 에스테르-형성 실라놀의 잔기(상기 알코올 또는 실라놀은 바람직하게는 1-20개의 탄소 원자를 보유함)일 수 있다. 카르복시 보호기의 예에는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬기(예를 들면, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬 기(예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬 기(예를 들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬 기(예를 들면, 1-메톡 시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬 기(예를 들면, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴 기(예를 들면, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬 기(예를 들면, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐 기(예를 들면, 알릴 및 비닐에틸)가 포함된다.
카르복실 보호기의 제거에 특히 적합한 방법에는 예를 들면, 산-촉매 가수분해, 금속-촉매 가수분해 또는 효소-촉매 가수분해가 포함된다.
히드록시 보호기의 예에는 메틸, t-부틸, 저급 알케닐 기(예를 들어, 알릴); 저급 알카노일 기(예를 들어, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐 기(예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 기(예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐 기(예를 들어, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬/아릴실릴 기(예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 테트라히드로피란-2-일; 아릴 저급 알킬 기(예를 들어, 벤질); 및 트리아릴 저급 알킬 기(예를 들어, 트리페닐메틸)가 포함된다.
아미노 보호기의 예에는 포르밀, 아르알킬 기(예를 들어, 벤질 및 치환된 벤질, 예를 들어, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸 기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를 들어, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐 기(예를 들어, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐; 트리알킬실릴(예를 들어, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들어, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적절한 방법에는 예를 들어, 기 예컨대, o-니트로벤질옥시카르보닐의 경우에는 친핵성 치환, 산-촉매 가수분해, 염기-촉매 가수분해, 금속-촉매 가수분해 또는 효소-촉매 가수분해, 촉매적 수소분해/수소화, 또는 광분해, 또는 실릴기의 경우에는 플루오라이드 이온의 사용이 포함된다. 예를 들면, 히드록시 기에 대한 메틸에테르 보호기는 트리메틸실릴요오다이드에 의해 제거될 수 있다. 히드록시 기에 대한 tert-부틸 에테르 보호기는 가수분해 예를 들어, 메탄올 중의 염산을 사용하여 제거할 수 있다.
아미드 기에 대한 보호기의 예에는 아르알콕시메틸(예를 들어, 벤질옥시메틸 및 치환된 벤질옥시메틸); 알콕시메틸(예를 들어, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴에톡시메틸); 트리알킬/아릴실릴(예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 트리알킬/아릴실릴옥시메틸(예를 들어, t-부틸디메틸실릴옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸); 4-알콕시페닐(예를 들어, 4-메톡시페닐); 2,4-디(알콕시)페닐(예를 들어, 2,4-디메톡시페닐); 4-알콕시벤질(예를 들어, 4-메톡시벤질); 2,4-디(알콕시)벤질(예를 들어, 2,4-디(메톡시)벤질); 및 알크-1-에닐(예를 들어, 알릴, 부트-1-에닐 및 치환된 비닐 예를 들어, 2-페닐비닐)이 포함된다.
아르알콕시메틸 기는 아미드 기를 적절한 염화아르알콕시메틸과 반응시켜 아미드 기 내로 도입할 수 있고, 촉매 수소화로 제거할 수 있다. 알콕시메틸, 트리알 킬/아릴실릴 및 트리알킬/실릴옥시메틸 기는 아미드를 적절한 염화물과 반응시켜 도입할 수 있고 산으로 제거할 수 있거나, 실릴 보유 기의 경우에는 플루오라이드 이온과 반응시켜 도입할 수 있다. 알콕시페닐 및 알콕시벤질 기는 편리하게는 적절한 할로겐화물을 사용한 아릴화 또는 알킬화로 도입하고, 세릭 암모늄 니트레이트를 사용한 산화로 제거한다. 마지막으로, 알크-1-에닐 기는 아미드를 적절한 알데히드와 반응시켜 도입할 수 있고 산으로 제거할 수 있다.
하기 실시예는 설명을 위한 것이지 본원의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 각각의 예시된 화합물은 본 발명의 구체적이고 독립적인 양태를 나타낸다. 하기 비-제한적 실시예에서, 달리 명시하지 않는 한,
(i) 증발은 진공 중에서의 회전 증발로 수행하였고, 마무리-처리 과정은 여과에 의한 잔류 고체 예컨대, 건조제의 제거 후에 수행하였으며;
(ii) 작업은 실온, 즉 18-25℃에서 불활성 기체 예컨대, 아르곤 또는 질소 대기 하에 수행하였고;
(iii) 수율은 단지 설명을 위해 제공된 것이고, 반드시 달성가능한 최대치는 아니며;
(iv) 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조는 달리 명시하지 않는 한 300 MHz(일반적으로 Varian Gemini 2000을 사용함) 또는 400 MHz(일반적으로 Bruker Avance DPX400을 사용함)의 전장 강도를 사용한 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR), 및 질량 스펙트럼 기법으로 확인하였고; 양성자 자기 공명 화학 변동 값은 델타 스케일로 측정하였고, 피크 다중도(multiplicity)는 다음과 같이 나타낸다: s, 단일 항; d, 이중항; t, 삼중항; m, 다중항; br, 넓은 피크; q, 사중항, quin, 5중항;
(v) 중간체는 일반적으로 완전히 그 특징이 규명되지 않았고 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석으로 평가하였으며;
(vi) 크로마토그래피에 의한 정제는, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 말한다. 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 예비팩킹된 실리카 카트리지(4 g 내지 400 g 이하) 예컨대, RedisepTM(예컨대, Presearch Ltd(Hitchin, Herts, UK)로부터 구입가능함) 또는 Biotage(Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK)를 사용하여 수행하였고, 펌프 및 분획 수집 시스템을 사용하여 회수하였으며;
(vii) 질량 스펙트럼(MS) 데이타는 HPLC 구성요소가 일반적으로 Agilent 1100 또는 Waters Alliance HT (2790 & 2795) 장치를 포함하고 산성 용출제(예를 들면, 50:50 물:아세토니트릴(부피/부피) 혼합물 중의 1% 포름산 5%와 함께 0-95% 물/아세토니트릴 사이의 구배를 사용하거나; 아세토니트릴 대신에 메탄올과 함께 등가의 용매 시스템을 사용함), 또는 염기성 용출제(예를 들면, 아세토니트릴 혼합물 중의 0.1% 880 암모니아 5%와 함께 0-95% 물/아세토니트릴 사이의 구배를 사용함)로 용출하는 Phemonenex Gemini C18 5 ㎛, 50 x 2 mm 컬럼 (또는 유사한 컬럼) 상에서 런닝된 경우 LCMS 시스템 상에서 얻으며; MS 구성요소는 일반적으로 Waters ZQ 분광계를 포함한다. 전자분무(ESI) 양성 및 음성 염기 피크 강도에 대한 크로마 토그램, 및 220-300 nm로부터의 UV 총 흡수 크로마토그램이 얻어지고, m/z에 대한 값이 주어지며; 일반적으로, 모 질량을 표시하는 이온만이 보고되어 있고, 달리 명시하지 않는 한 인용된 값은 (M-H)-이며;
(vii) 적절한 마이크로파 반응기에는 "스미쓰 크리에이터(Smith Creator)", "CEM 익스플로러(Explorer)", "바이오티지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator sixty)" 및 "바이오티지 이니시에이터 에이트(Biotage Initiator eight)"가 포함된다.
약어
DCM 디클로로메탄;
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트;
DIAD 디이소프로필아조디카르복실레이트;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DMSO 디메틸 설폭사이드;
DMF 디메틸포름아미드;
EDAC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드클로라이드;
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥소플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HPMC 히드록시프로필메틸셀룰로스;
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광;
NMP N-메틸-2-피롤리돈;
NMR 핵 자기 공명 분광;
RT 실온;
THF 테트라히드로푸란;
TFA 트리플루오로아세트산;
CDCl3 듀테로클로로포름.
Mpt/mpt 융점
MgSO4 황산마그네슘
모든 화합물명은 ACD NAME 컴퓨터 팩키지를 사용하여 유도하였다.
참조예
1: 3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-5-[4-(
메틸설포닐
)
페녹시
]-N-1,3-티아졸-2-
일벤즈아미드
테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0 M, 0.832 ㎖, 0.832 mmol)를 THF(5 ㎖) 중의 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(425 ㎎, 0.756 mmol) 용액에 첨 가하고, 반응물을 1.5시간 교반하였다. THF 중의 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드(0.83 ㎖)를 추가로 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 그 다음, 반응물을 디에틸 에테르(40 ㎖) 및 1 M 수성 염산(20 ㎖)으로 희석하고 수층을 디에틸 에테르(20 ㎖)로 재추출하였다. 모은 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 헥산 중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물(200 ㎎, 60%)을 수득하였다. 1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.92 (d, 2H). m/z 467 (M-H)-
3-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-5-[4-(
메틸설포닐
) 페녹시]-N-1,3-티아졸-2-
일벤즈아미드
HATU(513 ㎎, 1.35 mmol)를 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산(520 ㎎, 1.08 mmol)에 첨가한 후, DMF(5 ㎖), 디이소프로필에틸아민(0.48 ㎖) 및 2-아미노티아졸(135 ㎎, 1.35 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화된 수성 탄산수소나트륨(30 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 포화된 수성 염화암모늄(30 ㎖)으로 세정한 다음 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 1:2 내지 2:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(425 ㎎, 70%)을 수득하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.94 (d, 2H). m/z 561 (M-H)-
3-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-5-[4-(
메틸설포닐
) 페녹시]벤조산
수산화리튬 일수화물(346 ㎎, 8.24 mmol)을 THF(50 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중의 메틸 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조에이트(3.70 g, 7.49 mmol) 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 수산화리튬 일수화물(346 ㎎, 8.24 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응물을 45℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 다음, THF를 증발시키고, 수층을 디에틸 에테르(10 ㎖)로 추출하였다. 남은 수층을 5 중량/부피%의 수성 시트르산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음(2 x 50 ㎖), 모은 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과한 후 증발시켜 검으로서 표제 화합물(2.54 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.00 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.94 (d, 2H). m/z 479 (M-H)-
메틸
3-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-5-[4-(
메틸설
포닐)
페녹시
]
벤조에이트
(2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-올(2.18 g, 11.47 mmol)을 무수 DCM(100 ㎖) 중의 메틸 3-히드록시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조에이트 (2.76 g, 8.57 mmol) 용액에 첨가한 후, RT에서 중합체-지지 트리페닐포스핀(3.0 mmol/g (Fluka), 8.57 g, 25.71 mmol) 및 DIAD(3.37 ㎖, 17.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 규조토를 통해 여과하고 증발시켰다. 1:4 내지 1:2 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오 일로서 표제 화합물(3.70 g, 87%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.03 (m, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.33 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.92 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.92 (d, 2H). m/z 493 (M-H)-
메틸
3-히드록시-5-[4-(
메틸설포닐
)
페녹시
]
벤조에이트
메틸 3-(페닐메틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조에이트(3.50 g, 8.50 mmol)를 THF(60 ㎖)에 용해시킨 후, 10% 탄소 상 팔라듐(500 ㎎)을 첨가하였다. 그 후, 반응물을 배출-복구법(evacuation-backfill technique)으로 수소 대기 하에 두었다. 그 다음, 반응물을 4시간 동안 격렬히 교반한 후 여과하고 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물(2.75 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.96 (d, 2H). m/z 321 (M-H)-
메틸
3-(
페닐메틸
)
옥시
-5-[4-(
메틸설포닐
)
페녹시
]
벤조에이트
탄산칼륨(3.21 g, 23.2 mmol)을 DMF(30 ㎖) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(3.00 g, 11.6 mmol) 용액에 첨가한 후, 1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠(2.02 g, 11.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 포화된 수성 탄산수소나트륨(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 1 M 수성 염산(50 ㎖)으로 세정한 다음 건조하고(MgSO4), 여과한 후 증발시켰다. 1:4 내지 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(3.50 g, 73%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.38 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 7.90 (d, 2H). m/z 411 (M-H)-
메틸
3-히드록시-5-{[
페닐메틸
]
옥시
}
벤조에이트
탄산칼륨(9 mol)을 DMF(6 L) 중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(5.95 mol) 의 교반 용액에 첨가하고, 현탁액을 아르곤 하에 주위 온도에서 교반하였다. 이것에 브롬화벤질(8.42 mol)을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하고(약한 발열반응), 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 염화암모늄 용액(5 L)에 이어 물(35 L)로 조심스럽게 켄칭하였다. 수성 현탁액을 DCM(1 x 3 L 및 2 x 5 L)으로 추출하였다. 모은 추출물을 물(10 L)로 세정하고 밤새 건조하였다(MgSO4). 용액을 진공 중에서 증발시키고, 미정제 생성물을 3 배치(bath)(플래쉬 컬럼, 3 x 2 kg 실리카, 10% DCM을 함유하는 헥산, 순수한 DCM, 50% 에틸 아세테이트를 함유하는 DCM으로 구성된 구배로 용출함)로 크로마토그래피하여 출발 물질을 제거하였다. 미정제 용출물을 175 g 배치(Amicon HPLC, 5 kg 정상-층 실리카, 20 부피/부피%의 에틸 아세테이트를 함유하는 이소헥산으로 용출함)로 더 크로마토그래피하여 원하는 화합물(21% 수율)을 수득하였다; 1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H).
(2R)-1-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}프로판-2-올
tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드(5.90 g, 39.5 mmol)를 DCM(100 ㎖) 중의 (2R)-프로판-1,2-디올(3.00 g, 39.5 mmol) 용액에 첨가한 후 디이소프로필에틸아민(7.10 g, 55.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르(500 ㎖) 및 물(140 ㎖)로 희석하고, 유기층을 분리한 다음 건조하고(MgSO4), 여과한 후 증발시켰다. 1:15 내지 1:10 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(6.00 g, 80%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.10 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.14 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H).
데이타는 문헌(J. Org. Chem., 1998, 53, 2300)에 보고된 것과 일치하였다.
참조예
2: 3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-[4-(
메톡시메틸
)-1,3-티아졸-2-일]-5-[4-(
메틸설포닐
)
페녹시
]
벤즈아미드
TFA(2 ㎖)를 DCM(4 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-[4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드(325 ㎎, 0.536 mmol) 용액에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 탄산수소나트륨으로 pH 7-8까지 염기성화시킨 후, DCM (2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 모은 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시킨 다음, 헥산 중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물(147 ㎎, 56%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.15 (d, 3H), 2.12 (br s, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 9.63 (br s, 1H). m/z 491 (M-H)-
하기 화합물은 적절한 보호 에테르로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
$TFA:DCM:물(2:2:1, 5 ㎖ 총 부피)을 사용하였고, 생성물은 1:20 내지 1:10 메탄올:DCM으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
참조예 2의 전구체는 하기와 같이 제조하였다:
3-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-N-[4-(
메톡시메틸
)-1,3-티아졸-2-일]-5-[4-(
메틸설포닐
)
페녹시
]
벤즈아미드
HATU(446 ㎎, 1.17 mmol)를 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산(450 ㎎, 0.94 mmol)에 첨가한 후, DMF (4.5 ㎖), DIPEA(0.42 ㎖) 및 4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-아민(160 ㎎, 1.11 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화된 수성 탄산수소나트륨(30 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 포화된 수성 염화암모늄(30 ㎖)으로 세정한 후 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 증발시켰다. 1:2 내지 2:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(325 ㎎, 56%)을 수득하였다.
m/z 607 (M+H)+, 605 (M-H)-
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산의 합성은 실시예 1에 상술되어 있다.
유사한 방식으로, 실시예 2a-2c에 대한 전구체를 적절한 아민을 사용하여 제조하였다:
참조예 2를 위해 필요한 아민은 하기와 같이 제조하였다:
4-(
메톡시메틸
)-1,3-티아졸-2-아민
나트륨 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1.0 M, 0.67 ㎖, 0.67 mmol)를 메탄올(5 ㎖) 중의 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-아민(J. Indian Chem. Soc. 1960, 37, 241; 100 ㎎, 0.67 mmol) 용액에 첨가한 후, 주위 온도에서 아르곤 하에 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화된 수성 탄산수소나트륨(20 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시켰다. 그 다음, 유기층을 분리하고 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 헥산 중의 80% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합 물(20 ㎎, 21%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 3.42 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.05 (br s, 2H), 6.42 (s, 1H).
실시예 2c를 위해 필요한 아민은 하기와 같이 제조하였다:
tert
-부틸 3-아미노-5-
메틸
-1H-
피라졸
-1-
카르복실레이트
5-메틸-1H-피라졸-3-아민(800 ㎎, 8.25 mmol)을 0℃에서 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(336 ㎎, 8.25 mmol)으로 처리한 후, 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 가온한 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.80 g, 8.25 mmol)를 시린지를 통해 5분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 반응물을 RT로 가온하고 1시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 탄산수소나트륨(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시켰다. 그 후, 유기층을 분리하고 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 헥산 중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(380 ㎎, 23%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 5.60 (s, 1H).
참조예
3: 3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-5-[4-(메
틸설
포닐)
페녹시
]
벤즈아미드
트리메틸실릴 요오다이드(11.1 ㎖, 76.3 mmol)를 아르곤 하에 무수 아세토니트릴(100 ㎖) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드(7.00 g, 15.3 mmol) 용액에 21시간 동안 첨가하였다. 물(40 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 아세토니트릴을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 1M 수성 염산으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 10 중량/부피%의 수성 티오황산나트륨 오수화물로 더 세정하여 잔류 요오딘을 제거하였다. 유기층을 분리하고 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 증발시킨 후, DCM 중의 3% 내지 5% 메탄올로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물(5.70 g, 84%)을 수득하였다. 고온의 에탄올(125 ㎎/mL)로부터의 재결정화를 행하여 무색 침상 결정체로서 표제 화합물(87% 회수율)을 수득하였다. Mpt 126-132℃.
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.10 (t, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.43 (s, 1H). m/z 444 (M-H)-
하기 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다:
$ 7:3 에틸 아세테이트:헥산 내지 순수한 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로의 정제
$$ 에틸 아세테이트 중의 0-15% 메탄올로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로의 정제
참조예 3 & 3a의 제조에 필요한 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
3-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-5-[4-(
메틸설포닐
)
페녹시
]
벤즈아미드
& 3-[(1S)-2-
메톡시
-(1-
메틸에틸
)
옥시
]-5-[4-(
메틸설포닐
)페녹시]-N-(3-
메틸
-1,2,4-
티아디아졸
-5-일)
벤즈아미드
DMF(20 ㎖) 중에 3-{(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산(1 당량), HATU(1.25 당량) 및 적절한 아민(1.25 당량)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(2.5 당량)를 첨가하였다. 초기 현탁액을 어두운 주황색 용액에 용 해시켰다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 1 M 염산, 포화된 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 용액을 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이 생성물을 크로마토그래피(이소헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 화합물(40-70% 수율)을 수득하였다.
3-{(1S)-2-
메톡시
-(1-
메틸에틸
)
옥시
}-5-{[4-(
메틸설포닐
)
페닐
]
옥시
}벤조산
THF(400 ㎖) 중의 메틸 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조에이트(60.9 mmol) 용액을 1M 수산화나트륨(125 mmol) 용액으 로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 13시간 동안 교반하였다. 유기 용매의 대부분을 진공 중에서 제거하고, 잔류 용액을 물(150 ㎖)로 희석하였다. 생성된 수용액을 1 M 시트르산 용액으로 pH 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켜 원하는 화합물(83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H). m/z 479 (M-H)-
메틸
3-[(1S)-2-
메톡시
-(1-
메틸에틸
)
옥시
]-5-{[4-(
메틸설포닐
)
페닐
]
옥시
}
벤조에이트
DCM(500 ㎖) 중에 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(154 mmol), 보론산(1.1 당량), 아세트산구리(II)(1.1 당량), 트리에틸아민(5 당량) 및 새로 활성화된 4Å 분자체(200 g)를 함유하는 현탁액을 주위 온도에서 주위 대기 하에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM을 진공 중에서 제거하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트와 1-2 M 염산에 분배시켰다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(이소헥산 중의 20-60% 에틸 아세테이트를 용출제로 사용함)로 정제하여 원하는 에스테르(58% 수율)를 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H)
메틸
3-히드록시-5-[(1S)-2-
메톡시
-(1-
메틸에틸
)
옥시
]
벤조에이트
메틸 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(50.0 g, 0.152 mmol)를 THF:에탄올의 혼합물(600 ㎖)에 용해시키고, 플라스크를 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(5.0 g)을 첨가하고, 플라스크를 추가로 배기시키고 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 완결 시까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소(3회)로 퍼징하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 원하는 화합물(36.7 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H).
메틸
3-[(1S)-2-
메톡시
-(1-
메틸에틸
)
옥시
]-5-{[
페닐메틸
]
옥시
}
벤조에이트
중합체-지지 트리페닐포스핀(51.7 g의 3 mmol/g 로딩, 155 mmol) 및 (R)-(-)-1-메톡시-2-프로판올(102 mmol)을 THF 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(77.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 교반된 용액을 아르곤으로 뒤덮고 빙욕조에서 냉각시켰다. DIAD(116 mmol) 용액을 시린지로 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고 여과하고, 잔류물을 THF(500 ㎖)로 세정하였다. 여액 및 세정액을 모아 증발시켜 원하는 화합물을 수득하였고, 이 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H). 1H NMR 스펙트럼 또한 소량의 비스(1-메틸에틸)히드라진-1,2-디카르복실레이트와 일치하는 신호를 보유하였다.
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 합성은 참조예 1에 상술되어 있다.
실시예 3b의 제조에 필요한 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
3-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-5-[4-(
메틸설포닐
)
페녹시
]-N-1H-
피라졸
-3-일벤즈아미드
TFA(0.5 ㎖)를 무수 DCM(3 ㎖) 중의 tert-부틸 3-({3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조일}아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(180 ㎎, 0.330 mmol) 용액에 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA(0.2 ㎖)를 추가로 첨가하고 반응물을 30분 동안 교반한 후 모든 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 포화된 수성 탄산수소나트륨(15 ㎖)에 용해시키고, 잔류물을 증발시킨 후 DCM/헥산으로 재증발시켜 무색 발포체로서 표제 화합물(145 ㎎, 100%)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.60 (m, 2H, HOD에 의해 부분적으로 모호해짐), 4.78 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 10.86 (s, 1H). m/z 444 (M-H)-
tert
-부틸 3-({3-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-5-[4-(
메틸설포닐
)
페녹시
]
벤 조일
}아미노)-1H-
피라졸
-1-
카르복실레이트
HATU(375 ㎎, 1.17 mmol)를 3-{(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산(300 ㎎, 0.79 mmol)에 첨가한 후, DMF(5 ㎖), DIPEA(0.35 ㎖) 및 tert-부틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(155 ㎎, 0.85 mmol)를 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨(30 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 포화된 수성 염화암모늄(30 ㎖)으로 세정한 후 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(185 ㎎, 43%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.37 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 3.09 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H). m/z 544 (M-H)-
tert
-부틸 3-아미노-1H-
피라졸
-1-
카르복실레이트
1H-피라졸-3-아민(428 ㎎, 5.15 mmol)을 0℃에서 DMF(5 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(206 ㎎, 5.15 mmol)으로 처리한 후, 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 가온한 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.12 g, 5.15 mmol)를 시린지를 통해 5분에 걸쳐 서서히 첨가하고 반응물을 RT로 가온한 다음, 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 탄산수소나트륨(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시켰다. 그 후, 유기층을 분리하고 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산 내지 순수한 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(117 ㎎, 18%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 4.00 (br s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).
실시예
4: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DMF(2 ㎖) 중에 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)- 2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조산(70 ㎎), HATU(144 mmol; 2.1 당량) 및 1-메틸-1-H-피라졸-3-아민(26 ㎎, 0.27 mmol, 1.5 당량)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(93 ㎎, 0.72 mmol; 4.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(45 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 10.83 (br s, 1H). m/z 469 (M+H)+
이 물질은 크로마토그래피에 의한 정제(실리카 상의 크로마토그래피 후/또는 중성 알루미나 상의 크로마토그래피) 후, 필요한 경우 활성화된 차콜로의 처리 후에 에틸 아세테이트, 톨루엔 및 이소헥산 혼합물로부터 결정화할 수 있다; mpt 142℃.
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]벤조산
메틸 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조에이트(100 ㎎, 0.25 mmol)를 THF(2.0 ㎖) 및 물(0.2 ㎖)에 용해시키고, 고체 수산화리튬(21 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물의 부피를 진공 중에서 부분적으로 감소시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 액체를 1 M 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다(70 ㎎).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.16 (d, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), COOH는 관찰되지 않음. m/z 390 (M+H)+
메틸
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메
틸에톡
시]
벤조에이트
DMF(2.0 ㎖) 중에 메틸 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-히드록시벤조에이트(102 ㎎, 0.3 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘(71 ㎎, 0.36 mmol)을 함유하는 용액에 탄산칼륨(207 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 "스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기"에서 160℃로 120분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에 도달하게 후 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)와 물(25 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(100 ㎎).
m/z 404 (M+H)+
메틸
3-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-5-
히드록시벤조에이트
메틸 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(1000 ㎎, 2.33 mmol)를 메탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 10% 차콜 상 팔라듐(100 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 36시간 동안 교반하고, 여과하고 진공 중에서 증발시킨 다음 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피를 행하여 메틸 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-히드록시벤조에이트(750 ㎎)를 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
m/z 341 (M+H)+
메틸
3-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-5-[(
페닐메틸
)
옥시
]
벤조에이트
0℃에서 (2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-올(3.31 g, 17.4 mmol)을 THF(50 ㎖) 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(3.00 g, 11.6 mmol) 용액에 첨가한 후, 트리페닐포스핀(4.57 g, 17.4 mmol)에 이어서 DIAD(3.43 ㎖, 17.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT로 가온한 후 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(100 ㎖)과 디에틸 에테르(400 ㎖)로 켄칭하고, 유기층을 분리한 후 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 1:15 내지 1:5 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(4.00 g, 80%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.40 (m, 7H)
실시예
5: 3-[(3,5-
디플루오로페닐
)
옥시
]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에틸
]옥시}-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DCM(10 ㎖) 중에 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(202 ㎎, 0.5 mmol), 3,5-디플루오로페닐보론산(156 ㎎, 1.0 mmol), 아세트산구리(II)(182 ㎎, 1.0 mmol), 트리에틸아민(252 ㎎, 2.5 mmol) 및 새로 활성화된 4Å 분자체(1.5 g)를 함유하는 용액을 주위 온도에서 주위 대기 하에 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 DCM(2 x 10 ㎖)으로 세정한 다음, 진공 중에서 건조하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트(25 ㎖)와 1 M 염산(10 ㎖)에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 얻고, 용출제로서 물(+0.2% TFA) 중의 5-95% 아세토니트릴(+0.2% TFA)을 이용하는 C18 역상 상의 분취형 HPLC 크로마토그래피로 상기 잔류 물을 정제하여 표제 화합물(45 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.85 (dd, 2H), 6.89, (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 10.89 (br s, 1H). m/z 404 (M+H)+, 402 (M-H)-
실시예 5에 대한 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
3-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에틸옥시
)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-(페닐메틸)옥시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1.8 g, 3.64 mmol)를 메탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 플라스크를 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(0.2 g)을 첨가하고, 플라스크를 추가로 배기시키고, 수소 기체로 최종적으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 완결 시까지 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 원하는 화합물(1.45 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H). m/z 406 (M+H)+
3-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에틸옥시
)-5-(
페닐메틸)옥시
-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DMF(50 ㎖) 중에 3-{(페닐메틸)옥시}-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(2.43 g, 5.84 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(0.85 g, 8.76 mmol) 및 HATU(4.66 g, 12.3 mmol)를 함유하는 현탁액에 DIPEA(4.06 g, 23.4 mmol)를 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물의 부피를 진공 중에서 부분적으로 감소시키고, 물(100 ㎖) 위에 붓고, 디에틸 에테르(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정한 후 건조하고(MgSO4), 여과하고 부피를 감소시켜 결정화되는 불투명한 검을 수득하였다. 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.87g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 10.74 (br s, 1H). m/z 496 (M+H)+
3-{(
페닐메틸
)
옥시
}-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)벤조산
메틸 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트(3.0 g, 6.98 mmol)를 THF(50 ㎖)에 용해시키고 물(10 ㎖) 및 수산화리튬 일수화물(586 ㎎, 13.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 45℃에서 추가로 4시간 동안 더 교반하였다. 물(40 ㎖)을 첨가하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 용액을 1 M 시트르산(2 당량)으로 조심스럽게 산성화시키고, 물 및 염수로 세정한 후, 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 무색 검으로서 표제 화합물(2.58 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.56 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H).
메틸 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트의 합성은 실시예 4에 상술되어 있다.
실시예
6: 3-{[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
클로로페닐
]
옥시
}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에틸
]
옥시
}-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DMF(2.0 ㎖) 중에 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(215 ㎎, 0.53 mmol) 및 1-(3-클로로-4-플루오로벤조일)아제티딘(135 ㎎, 0.63 mmol)을 함유하는 혼합물에 탄산칼륨(146 ㎎, 1.06 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 "스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 160℃로 120분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에 도달되게 한 후, 부피를 감소시켰다. DCM 중의 0-20% 메탄올로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.22 (d, 3H), 2.14 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 10.84 (br s, 1H). m/z 485/487 (M+H)+
유사한 방식으로, 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 적절한 아미드를 사용하여 실시예 6a를 제조하였다:
실시예 6 및 6a의 합성에 필요한 아미드는 하기와 같이 3-클로로-4-플루오로벤조산으로부터 제조하였다:
1-(3-
클로로
-4-
플루오로벤조일
)
아제티딘
염화옥살릴(1.05 ㎖, 12.0 mmol) 및 DMF(1 방울)를 DCM(50 ㎖) 중의 3-클로로-4-플루오로벤조산(1.74 g, 10.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, DCM 및 과량의 염화옥살릴을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류 산 염화물 및 아제티딘 히드클로라이드(1.12 g, 12 mmol)를 DCM(25 ㎖)에 용 해시키고, 트리에틸아민(4.18 ㎖, 30 mmol)을 혼합물에 첨가하였고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 1 N 염산(50 ㎖)에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켰다. 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로부터 잔류물을 결정화시켜 표제 화합물(1.64 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H).
유사한 방식으로 실시예 6a에 필요한 아미드 또한 제조하였다:
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 합성은 실시예 5에 상술되어 있다.
실시예
7: 3-{[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페닐
]
옥시
}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메
틸에
틸]
옥시
}-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(104 ㎎, 0.215 mmol)를 메탄올(3 ㎖) 및 THF(3 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(65 ㎎, 0.644 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(25 ㎎)을 첨가하고, 플라스크를 추가로 배기시키고 최종적으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 완결 시까지 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 용해시키고, 물(2 x 10 ㎖) 및 포화된 염화나트륨 수용액(10 ㎖)으로 세정하고, 건조하여(MgSO4) 표제 화합물(95 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.30 (br s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 10.83 (br s, 1H). m/z 451 (M+H)+
이 물질은 크로마토그래피에 의한 정제(실리카 상의 크로마토그래피 후/또는 중성 알루미나 상의 크로마토그래피) 및 필요한 경우 활성화된 차콜을 사용한 처리 후 에틸 아세테이트와 톨루엔 혼합물로부터 결정화시킬 수 있다; mpt 131℃.
유사한 방식으로, 참조예 7a를 3-클로로-4-[(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에 틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]-N,N-디메틸벤즈아미드로부터 제조하였다:
클로로 전구체의 합성은 실시예 6 및 6a에 상술되어 있다.
실시예
8: 3-{[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페닐
]
옥시
}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에틸
]
옥시
}-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
벤즈아미드
아세토니트릴(5.0 ㎖) 중에 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(200 ㎎, 0.66 mmol)와 1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘(137 ㎎, 0.69 mmol)을 함유하는 혼합물에 탄산칼륨(182 ㎎, 1.32 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 160℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에 도달되게 하고 진공 중에서 부피를 감소시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖)에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 얻고, 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 원하는 화합물(34 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3 ): 1.31 (d, 3H), 2.36 (quin, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.20-4.40 (brm, 4H), 4.56 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.50 (s, 1H). m/z 481 (M+H)+
하기 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에틸
]
옥시
}-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
벤즈아미드
트리메틸실릴 요오다이드(6.06 ㎖, 42.75 mmol)를 무수 아세토니트릴(150 ㎖) 중의 3-히드록시-5-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(2.71 g, 8.55 mmol) 용액에 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 메탄올(30 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 10 중량/부피%의 수성 티오황산나트륨 오수화물(20 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 유기 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물의 pH를 1 M 염산으로 pH 5가 되게 하고, 에틸 아세테이트(80 ㎖)를 첨가하였다. 황색 고체(1.4 g)를 여과하여 분리하였다. 수성 여액을 에틸 아세테이트(2 x 80 ㎖)로 재추출하고, 모은 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 진공 중에서 제거하였다. 이 잔류물을 위에서 얻은 황색 고체와 혼합하고 DCM 중의 5% 내지 10% 메탄올로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.70 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.45 (sex, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.63 (s, 1H), 10.80 (brs, 1H). m/z 304 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-1-
메틸
-2-(
메틸옥시
)에틸]
옥시
}-N-(5-
메틸피라진
-2-일)벤즈아미드
3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)-5-[(페닐메 틸)옥시]벤즈아미드(4.5 g, 11 mmol)를 에탄올(35 ㎖) 및 THF(35 ㎖)에 용해시키고, 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 (3회) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(0.45 g)을 첨가하고, 플라스크를 추가로 배기시키고 최종적으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 완결 시까지 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 원하는 화합물(3.21 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.48 (m,2H), 4.65 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H). m/z 318 (M+H)+
3-{[(1S)-1-
메틸
-2-(
메틸옥시
)에틸]
옥시
}-N-(5-
메틸피라진
-2-일)-5-[(
페닐메틸
)
옥시
]
벤즈아미드
DCM(40 ㎖) 중에 3-{[(1S)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산(6.0 g, 19.0 mmol) 및 염화옥살릴(1.99 ㎖, 22.8 mmol)을 함유하는 용액에 DMF(2 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 DCM 및 과량의 염화옥살릴을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류 산 염화물을 DCM에 용해시 키고 0℃에서 DCM 중의 2-아미노-5 메틸피라진[Tett lett. 2002, 9287-90](2.28 g, 19.8 mmol) 및 피리딘(2.56 ㎖, 38 mmol)에 적가하였다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. DCM을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 1 N 염산(50 ㎖)에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 수성 탄산수소나트륨(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 진공 중에서 증발시켰다. 이소헥산 중의 30-100% 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 원하는 화합물(7.6 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.55 (s, 1H). m/z 408 (M+H)+
실시예 8을 제조하기 위해 사용된 아릴 플루오라이드는 하기와 같이 제조하였다:
1-(3,4-
디플루오로벤조일
)
아제티딘
염화옥살릴(1.05 ㎖, 12.0 mmol)을 DMF(1 방울)가 함유된 DCM(50 ㎖) 중의 3,4-디플루오로벤조산(1.58 g, 10 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 DCM(25 ㎖)에 재용해시 키고, 아제티딘 히드클로라이드(1.12 g, 12.0 mmol)에 이어 트리에틸아민(4.18 ㎖, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 N 염산에 분배시키고, 유기층을 포화된 중탄산나트륨 수용액에 이어 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 표제 화합물은 에틸 아세테이트 / 헥산 혼합물로부터 결정화하여 백색 결정질 고체(1.0 g)를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (t, 1H).
실시예 8a를 제조하기 위해 사용된 아릴 플루오라이드는 실시예 6a에 기재되어 있다.
별법으로, 실시예 8은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
실시예
8: 3-{[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페닐
]
옥시
}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에틸
]
옥시
}-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
벤즈아미드
메탄올(60 ㎖) 및 1 M 염산(60 ㎖) 중의 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(5-메틸 피라진-2-일)벤즈아미드(3.6 g, 5.96 mmol) 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고 포화된 중탄산나트륨으로 잔류물을 pH 6으로 조정한 후 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올을 첨가하고, 백색 고체를 여과하였다. 이를 에틸 아세테이트/ 메탄올로부터 결정화시켜 원하는 화합물(1.24 g)을 수득하였다; mpt 172℃. 상기 데이타는 다른 별법을 통해 제조한 샘플과 일치하였다.
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.86 g, 6.56 mmol)을 DCM(100 ㎖) 중의 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(3 g, 5.96 mmol) 용액에 첨가하고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 2-아미노-5-메틸피라진(1.3 g, 11.9 mmol) 및 피리딘(0.94 ㎖, 11.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 더 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 모아 물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 상기 미정제 생성물을 정제하여 원하는 화합물(3.6 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 2.32 (quin, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.20-4.39 (brm, 4H), 4.45 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.48 (s, 1H). m/z 595 (M+H)+
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)벤조산
DMF(100 ㎖) 중에 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조산(9.8 g, 0.025 mol), t-부틸디메틸실릴클로라이드(11.3 g, 0.075 mol) 및 이미다졸(17.08 g, 0.25 mol)을 함유하는 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 모아 물(3 x 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 금색 오일을 수득하였다. 포화된 수성 중탄산나트륨(100 ㎖) 및 디에틸 에테르(100 ㎖)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 수층을 1 M 시트르산 용액으로 산성화시키고, 디에틸 에테르(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 모아 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 진공 중에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 원하는 화합물(6.32 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 2.35 (quin, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.20-4.38 (brm, 4H), 4.46 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.47 (d, 1H). m/z 504 (M+H)+
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]벤조산
디메틸아세트아미드(80 ㎖) 중에 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조에이트(10.65 g, 0.047 mmol), 탄산세슘(30.71 g, 0.094 mol) 및 1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘(9.28 g, 0.047 mol)을 함유하는 현탁액을 120℃에 서 22시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(60 ㎖)에 이어 물(45 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(1.97 g, 0.047 mol)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 더 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하여 임의의 에스테르를 제거하였다. 수층을 산성화시키고 에틸 아세테이트(5 x 50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 모아 물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 황색 액체를 수득하였다. 디에틸 에테르 / 에틸 아세테이트 혼합물(3:1)을 첨가하고 용액을 물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 원하는 화합물을 수득하였다(9.8 g).
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 2.35 (quin, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.30 (brm, 4H), 4.54 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H).
m/z 390 (M+H)+
메틸
3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]
벤조에이트
트리메틸실릴 요오다이드(115 ㎖, 0.79 mol)를 아세토니트릴(500 ㎖) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(38.01 g, 0.158 mol) 용액에 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 메탄올(300 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 10 중량/부피%의 수성 티오황산나트륨 오수화물(100 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 유기 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트(4 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물(16.80 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (sex, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H); m/z 304 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트의 제조는 실시예 3에 기재되어 있다.
유사한 방법이 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드로부터 실시예 8a을 제조하는 데 이용될 수 있다. 그 다음, 원하는 생성물은 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피 및 에틸 아세테이트 / 이소헥산으로부터의 결정화 후 단리할 수 있다, mpt 133℃.
1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘 대신에 1-(3-클로로-4-플루오로벤조일)아제티딘을 사용한 점을 제외하고는 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹 시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드와 유사한 방식으로 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드를 메틸 3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤조에이트로부터 제조하였다.
실시예
9: 3-{[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페닐
]
옥시
}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에틸
]
옥시
}
벤즈아미드
아세토니트릴(2 ㎖) 중에 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥 시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-히드록시벤즈아미드(200 ㎎, 0.477 mmol), 탄산칼륨(132 ㎎, 2.0 당량) 및 1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘(113 ㎎, 1.2 당량)을 함유하는 현탁액을 160℃의 마이크로파 반응기에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 / 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 수층을 에틸 아세테이트로 (x2) 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 진공 중에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 생성물(135 ㎎, 59%)을 수득하였다.
표제 화합물은 하기 방법으로 결정화시킬 수 있다:
샘플을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 함유하는 바이알을 톨루엔이 함유된 또 다른 밀봉된 바이알 내부에 결정이 형성될 때까지 두었다. 결정을 여과하고 톨루엔으로 세정한 후 이소헥산으로 세정하였다. Mpt 124℃.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.95 (t, 1H), 2.4 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.25 (s, br, 2H), 4.35 (s, br, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.3 (s, 1H). m/z 481 (M-H)- 80%
하기 화합물은 유사한 방식으로 3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-히드록시벤즈아미드 및 적절한 아릴 플루오라이드로부터 제조하였다.
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에틸
)
옥시
]-N-(1-에틸-1H-
피라졸
-3-일)-5-
히드록시벤즈아미드
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)옥시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(2.40 g, 4.71 mmol) 및 THF (80 ㎖)로 된 용액을 배기시키고 아르곤으로 (x3) 퍼징하였다. 탄소 상 팔라듐(10%, 422 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 배기시키고 최종적으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 수소 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. Pd/C을 여과하고 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 생성물(1.87 g, 95%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.49 (t, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.61 (br. s, 1H). m/z 420 (M+H)+, 418 (M-H)-.
3-[((1S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에틸
)
옥시
]-N-(1-에틸-1H-
피라졸
-3-일)-5-[(
페닐메틸
)
옥시
]
벤즈아미드
DMF(10 ㎖) 중에 3-{(페닐메틸)옥시}-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(3.00 g, 7.21 mmol), HATU(3.41 g, 9.01 mmol) 및 1-에틸-1H-피라졸-3-아민[Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 11, 1975, 212](1.20 g, 10.8 mmol)을 함유하는 용액에 DIPEA(3.11 ㎖, 18.03 mmol)를 첨가하 였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 5 중량/부피%의 시트르산(50 ㎖), 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 디에틸 에테르(30 ㎖)에 용해시키고, 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 더 세정하였다. 유기층을 분리한 후 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 증발시켰다. 1:5 내지 1:2 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(2.40 g, 65%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 4.01 (q, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.33 (m, 6H), 8.38 (br. s, 1H). m/z 510 (M+H)+, 508 (M-H)-.
실시예 9, 9a 및 9c의 제조에 사용된 아릴 플루오라이드는 이전 실시예에 기재되어 있다. 실시예 9b의 제조에 사용된 아릴 플루오라이드는 하기와 같은 제조하였다:
3,4-
디플루오로페닐
에틸 설폰
75% m-클로로퍼벤조산(2.97 g)을 DCM(50 ㎖) 중의 4-에틸설파닐-1,2-디플루 오로벤젠(1.50 g) 용액에 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 탄산칼륨(20 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 순차적으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음 진공 중에서 부피를 감소시켰다. 생성된 투명한 오일을 이소헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하고, 보다 빨리 런닝하는 생성물(0.90 g)을 분리하였다. 필요한 3,4-디플루오로페닐 에틸 설폰은 추가 특징규명 없이 사용하였다.
실시예 9d-e의 제조에 사용된 아릴 플루오라이드는 실시예 8에 기재된 1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘과 유사한 방식으로 적절한 아민을 사용하여 제조하였다.
1-(3,4-
디플루오로벤조일
)
피롤리딘
1H NMR δ (CDCl3): 1.8-2.1 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (t, 1H).
1-(3-
클로로
-4-
플루오로벤조일
)
피롤리딘
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.8 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (d, 1H). m/z 228, 230 (M+H)+.
실시예
10: 3-{[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페닐
]
옥시
}-N-(1-에틸-1H-
피라졸
-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에틸
]
옥시
}
벤즈아미드
THF(6 ㎖) 및 메탄올(6 ㎖) 중에 3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드(246 ㎎, 0.504 mmol) 및 트리에틸아민(0.42 ㎖, 3.02 mmol)을 함유하는 용액을 배기시키고 아르곤으로 (x3) 퍼징하였다. 탄소 상 팔라듐(10 중량/중량%, 52 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 배기시키고 최종적으로 수소 기체로 채웠다. 반응 혼합물을 수소 하에 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. Pd/C을 여과하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 M 염산 용액에 분배시켰다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여액을 진공 중에서 농축하여 생성물(170 ㎎, 73%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.3 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.6 (s, 1H). m/z 464 (M+H)+
하기 화합물은 상응하는 아릴 클로라이드로부터 유사한 방식으로 합성하였 다.
실시예
11: 3-(3-
플루오로
-4-
메톡시페녹시
)-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DCM(40 ㎖) 중에 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.30 g, 0.74 mmol), 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산(255 ㎎, 1.5 mmol), 아세트산구리(II)(0.202 g, 1.11 mmol), 트리에틸아민(0.517 ㎖, 3.71 mmol) 및 새로 활성화된 4Å 분자체(1 g)를 함유하는 용액을 주위 대기 하에 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM(2 x 10 ㎖)으로 세정하고, 진공 중에서 DCM을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 용액에 분배시키고, 유기층을 염수로 세정한 다음, 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 3.5 M 염산(0.5 ㎖)을 메탄올(5 ㎖)에 용해된 잔류 오일 용액에 첨가하고 RT에서 20분 동안 교반한 후, 이 용액을 포화된 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(95 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.24 (d, 3H), 2.2 (brs, 1H), 3.6-3.8 (m, 5H), 3.9 (s, 3H), 4.4-4.6 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 8.6 (brs, 1H); m/z 416 (M+H)+
상술된 방식과 유사한 방식으로, 하기 화합물들 또한 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 적절한 보론산으로부터 제조하였다:
실시예
12: 3-
플루오로
-4-[(3-{[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에틸
]
옥시
}-5-{[(1-메틸-1H-
피라졸
-3-일)아미노]카르보닐}
페닐
)
옥시
]-N,N-
디메틸벤즈아미드
아세토니트릴(3.5 ㎖) 중에 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(291 ㎎) 및 3,4-디플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드(204 ㎎)로 된 용액에 탄산칼륨(276 ㎎)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 160℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에 도달하게 하고, 아세토니트릴을 증발시키고, 에틸 아세테이트 중의 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 원하는 화합물(63 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 10.83 (br s, 1H). m/z 457 (M+H)+
하기 화합물들은 유사한 방식으로 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 적절한 아릴 플루오라이드로부터 제조하였다.
* 실시예 12c 및 12d는 실시예 12a에서의 부분입체이성질체 혼합물의 키랄 분리로부터 생성되었다. 분리는 Merck 50 mm 16um Chirose Bond C2 NCB 컬럼을 사용하고 80 ㎖/분 유속의 tert-부틸메틸 에테르/에탄올(85/15)로 용출하는 Gilson 세미 분취형 시스템(200 ㎖ 헤드) 상에서 달성하였다. 실시예 12c는 용출되는 제1 이성질체이었고(체류 시간 16.08분), 실시예 12d는 제2 이성질체이었다(체류 시간 20.88분).
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에틸
]
옥시
}-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
아르곤 대기 하에 요오도트리메틸실란(23.8 ㎖)을 아세토니트릴(200 ㎖) 중 의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(10.0 g) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 메탄올(30 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 포화된 탄산칼륨(30 ㎖) 및 티오황산나트륨(0.5 g)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물(150 ㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 16시간 동안 연속적으로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0-5% 메탄올로 용출함)로 정제하여 원하는 화합물(7.1 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H). m/z 292 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1S)-2-
메톡시
-(1-
메틸에틸
)
옥시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)벤즈아미드
THF(50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드(7.07 g) 용액에 10% 탄소 상 팔라듐(727 ㎎)을 THF(1 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖) 중의 슬러리로서 첨가하였다. 혼 합물을 진공 하에 두고 수소 대기 하에 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토를 메탄올(2 x 100 ㎖)로 세정한 후, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 용해시키고, 이소헥산(40 ㎖)으로 처리하고, 고체를 여과하고 이소헥산(50 ㎖)으로 세정하여 원하는 화합물(5.17 g)을 수득하였으며, 이 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 물에 의해 모호해짐), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H). m/z 306 (M+H)+, 304 (M-H)-
3-[(1S)-2-
메톡시
-(1-
메틸에틸
)
옥시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-5-[(
페닐메틸
)
옥시
]
벤즈아미드
DCM(150 ㎖) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(8.73g) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 교반하면서 염화옥살릴(4.81 ㎖) 및 DMF(0.15 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔(75 ㎖)으로 공비하였 다. 미정제 물질을 DCM(75 ㎖)에 용해시키고 DCM(75 ㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(3.35 g) 및 DIPEA(14.4 ㎖)의 교반 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 용해시켰다. 유기물을 1 M 수성 염산(100 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 진공 중에서 증발시켜 미정제 물질을 수득하였다. 이를 200 g 바이오티지 플래쉬 75 SiO2 컬럼(이소헥산 중의 30% 내지 90% 에틸 아세테이트로 용출함) 상의 크로마토그래피로 정제하고 진공 중에서 증발시켜 원하는 화합물(7.07 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 물에 의해 모호해짐), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32-7.47 (br m, 5H), 7.58 (m, 1H), 10.73 (s, 1H). m/z 396 (M+H)+.
3-[(1S)-2-
메톡시
-(1-
메틸에틸
)
옥시
]-5-{[
페닐메틸
]
옥시
}벤조산
THF(232 ㎖)와 메탄올(232 ㎖)의 혼합물 중의 메틸 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(77.4 mmol) 용액을 2 M 수산화나트 륨(232 mmol) 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(250 ㎖)로 희석하고, 유기 용매의 대부분을 진공 중에서 제거하였다. 생성된 현탁액을 디에틸 에테르(3 x 200 ㎖)로 세정하고 유기 세정물을 버렸다. 생성된 수용액을 2 M 염산 용액으로 pH 4까지 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 원하는 화합물(99% 수율)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1H)
메틸
3-[(1S)-2-
메톡시
-(1-
메틸에틸
)
옥시
]-5-{[
페닐메틸
]
옥시
}
벤조에이트
중합체-지지 트리페닐포스핀(51.7 g의 3 mmol/g 로딩, 155 mmol) 및 (R)-(-)-1-메톡시-2-프로판올(102 mmol)을 THF 중의 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(77.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 교반된 용액을 아르곤으로 뒤덮고 빙욕조에서 냉각시켰다. DIAD(116 mmol) 용액을 시린지로 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고 여과하고, 잔류물을 THF(500 ㎖)로 세정하였다. 여액 및 세정액을 모아 증발시켜 원하는 화합물을 수득하였고, 이 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H). 1H NMR 스펙트럼 또한 소량의 비스(1-메틸에틸)히드라진-1,2-디카르복실레이트와 일치하는 신호를 보유하였다.
메틸
3-히드록시-5-{[
페닐메틸
]
옥시
}
벤조에이트
탄산칼륨(9 mol)을 DMF(6 L) 중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(5.95 mol)의 교반 용액에 첨가하고, 현탁액을 아르곤 하에 주위 온도에서 교반하였다. 브롬화벤질(8.42 mol)을 상기 현탁액에 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하고(약한 발열반응), 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 염화암모늄 용액(5 L)에 이어 물(35 L)로 조심스럽게 켄칭하였다. 수성 현탁액을 DCM(1 x 3 L 및 2 x 5 L)으로 추출하였다. 모은 추출물을 물(10 L)로 세정하고 밤새 건조하였다(MgSO4). 용액을 진공 중에서 증발시키고, 미정제 생성물을 3 배치로 크로마토그래피(플래쉬 컬럼, 3 x 2 kg 실리카, 10% DCM을 함유하는 헥산, 순수한 DCM, 50% 에틸 아세테이트 를 함유하는 DCM으로 구성된 구배로 용출함)로 분리하여, 출발 물질을 제거하였다. 미정제 용출물을 175 g 배치(Amicon HPLC, 5 kg 정상-층 실리카, 20 부피/부피%의 에틸 아세테이트를 함유하는 이소헥산으로 용출함)로 크로마토그래피로 더 정제하여 원하는 화합물(21% 수율)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H).
실시예 12, 12 b의 제조에 사용된 아릴 플루오라이드는 적절한 벤조산과 적절한 아민을 반응시켜 실시예 8에 기재된 1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘과 유사한 방식으로 제조하였다.
3,4-
디플루오로
-N,N-
디메틸벤즈아미드
1H NMR δ (CDCl3): 2.9-3.2 (m, 6H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H). m/z 186 (M+H)+.
1-(3,4-
디플루오로벤조일
)
피롤리딘
1H NMR δ (CDCl3): 1.8-2.1 (m, 4H), 3.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (t, 1H).
실시예 12a의 제조에 사용된 아릴 플루오라이드를 하기와 같이 제조하였다.
2-
클로로
-4-(
에틸설피닐
)-1-
플루오로벤젠
75% m-클로로퍼벤조산(4.35 g)을 DCM(100 ㎖) 중의 2-클로로-4-에탄설파닐-1-플루오로벤젠(2.40 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산칼륨(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 순차적으로 세정한 후 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 부피를 감소시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(이소-헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하고, 보다 느리게 런닝하는 생성물을 분리하였다(1.26 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.01 (t, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H)
실시예
13: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
클로로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-이소프로필-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
아세토니트릴(5 ㎖) 중에 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-히드록시-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(350 ㎎, 0.81 mmol) 및 1-(3-클로로-4-플루오로벤조일)아제티딘(181 ㎎, 0.85 mmol)을 함유하는 혼합물에 탄산칼륨(182 ㎎, 1.32 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 160℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에 도달하게 하고 진공 중에서 부피를 감소시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖)에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(331 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 1.46 (d, 6H), 2.05 (brs, 1H), 2.38 (quin, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.20-4.40 (brm, 5H), 4.55 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.39 (brs, 1H). m/z 513, 515 (M+H)+
상술된 방식과 유사한 방식으로, 하기 화합물들 또한 제조하였다:
3-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-5-히드록시-N-(1-이소프로필-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
3-(벤질옥시)-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1.97 g, 3.77 mmol) 및 THF(70 ㎖)로 구성된 용액을 배기시키고 아르곤으로 (x3) 퍼징하였다. 탄소 상 팔라듐(10 중량/중량%, 400 ㎎)을 첨가하고 반응 혼합물을 배기시키고 최종적으로 수소 기체로 퍼징 하였다. 반응 혼합물을 수소 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하고 진공 중에서 농축하여 무색 오일로서 생성물(1.58 g, 97%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.78 (br. s, 1H). m/z 434 (M+H)+, 432 (M-H)-.
3-(
벤질옥시
)-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-N-(1-이소프로필-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DMF(10 ㎖) 중에 3-{(페닐메틸)옥시}-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(3.00 g, 7.21 mmol), HATU(3.12 g, 8.21 mmol) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-3-아민(1.13 g, 9.01 mmol)을 함유하는 용액에 DIPEA(3.11 ㎖, 18.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 5 중량/부피%의 시트르산(50 ㎖), 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 디에틸 에테르(30 ㎖)에 용해시키고, 유기층을 포화된 중탄산나트륨 수용액(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 더 세정하였다. 유 기층을 분리한 후 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 1:4 내지 1:3 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(2.40 g, 65%)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 8.32 (br. s, 1H). m/z 524 (M+H)+, 522 (M-H)-.
1-이소프로필-1H-
피라졸
-3-아민
물(50 ㎖) 중에 N-이소프로필히드라진 히드클로라이드(4.71 g, 42.6 mmol) 및 탄산칼륨(11.8 g, 85.2 mmol)을 함유하는 교반 용액에 2-클로로아크릴로니트릴(3.41 ㎖, 42.59 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 45℃로 가온한 후, RT로 다시 냉각시켰다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트(5 x 30 ㎖)로 추출하고 모은 유기층을 건조하고(MgSO4), 활성화된 차콜로 처리하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 67%-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 진정한 생성물 대 위치이성질체 생성물의 6:1 혼합물로서 표제 화합물(3.08 g, 58%)을 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.42 (m, 6H), 3.58 (br. s, 2H), 4.25 (sept, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.15 (d, 1H).
실시예 13, 13a, 13b를 제조하기 위해 사용된 아릴 플루오라이드는 이전 실시예에 기재되어 있다. 실시예 13c의 제조에 사용된 4-플루오로페닐 메틸 설폰은 시판된다. 실시예 13d를 제조하는 데 사용된 아릴 플루오라이드는 하기와 같이 제조하였다.
2-
클로로
-4-(
에틸설포닐
)-1-
플루오로벤젠
75% m-클로로퍼벤조산(4.35 g)을 DCM(100 ㎖) 중의 2-클로로-4-에탄설파닐-1-플루오로벤젠(2.40 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 탄산칼륨(30 ㎖) 및 염수로 순차적으로 세정한 후 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 진공 중에서 부피를 감소시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(이소-헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하ㅇ여 보다 더 빨리 런닝하는 생성물을 분리하였다(0.99 g). 1H NMR δ (d6-DMSO): 1.08 (t, 3H), 3.36 (q, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H)
실시예
14: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-이소프로필-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 (0.33 g, 0.644 mmol)를 메탄올(4 ㎖) 및 THF(4 ㎖)에 용해시키고, 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 (3회) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(0.033 g)을 첨가하고, 플라스크를 더 배기시키고, 최종적으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(0.15 g)을 수득하였다;
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 1.45 (d, 6H), 2.20 (brs, 1H), 2.35 (quin, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.20-4.40 (brm, 5H), 4.54 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.49 (brs, 1H); m/z 479 (M+H)+
상술된 방식과 유사한 방식으로, 하기 화합물들 또한 제조하였다:
실시예
15: 3-{4-[(디메틸아미노)
설포닐
]
페녹시
}-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
요오도트리메틸실란(0.73 ㎖, 1.0 g, 5.1 mmol)을 아세토니트릴(30 ㎖) 중의 3-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페녹시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(500 ㎎, 1.0 mmol) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액(포화됨, 5 ㎖)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4) 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(이소헥산 중의 60% 내지 100% 에틸 아세테이트의 증가하는 구배로 용출함)로 정제하여 순수한 표제 화합물(216 ㎎, 45%)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 10.85 (br s, 1H); m/z 475 (M+H)+.
3-{4-[(디메틸아미노)
설포닐
]
페녹시
}-5-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-N-(1-메틸-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
메탄올(20 ㎖) 및 THF(20 ㎖) 중의 3-{2-클로로-4-[(디메틸아미노)설포닐]페녹시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1.0 g, 1.9 mmol) 용액에 트리에틸아민(1.5 ㎖) 및 10% 탄소 상 팔라듐(100 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 대기 하에 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고, 2 M 염산(100 ㎖)으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(100 ㎖)으로 재추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 증발시켜 표제 화합물(300 ㎎, 32%)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.60 (s, 6H), 3.27 (s, 3H, 물에 의해 모호해짐), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 10.84 (s, 1H); m/z 489 (M+H)+
3-{2-
클로로
-4-[(디메틸아미노)
설포닐
]
페녹시
}-5-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
아세토니트릴(3.5 ㎖) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(152 ㎎, 0.50 mmol) 용액에 탄산칼륨 (345 ㎎, 2.5 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(237 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조건 하에 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(이소헥산 중의 60% 내지 100% 에틸 아세테이트의 증가하는 구배로 용출함)로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 98%)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.24 (d, 3H), 2.65 (s, 6H), 3.27 (s, 3H, 물에 의해 모호해 짐), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.91 (m, 1H), 10.84 (s, 1H); m/z 523, 525 (M+H)+
3-
클로로
-4-
플루오로
-N,N-
디메틸벤젠설폰아미드
THF(5.9 ㎖, 12 mmol) 중의 2 M 디메틸아민 용액을 DCM(25 ㎖)으로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(2.8 ㎖)를 첨가한 후, DCM(25 ㎖) 중의 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(2.5 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 물(5 ㎖) 및 1 M 염산(16 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(2.4 g, 94%)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.64 (s, 6H), 7.68 (t, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.94 (m, 1H).
실시예
16: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-1H-
피라졸
-3-
일벤즈아미드
DMF(2 ㎖) 중에 4-{3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[(1H-피라졸-3-일아미노)카르보닐]페녹시}벤조산(130 ㎎, 0.327 mmol), HATU(156 ㎎, 0.41 mmol), 아제티딘 히드클로라이드(38 ㎎, 0.41 mmol) 및 DIPEA(0.143 ㎖; 0.82 mmol)를 함유하는 현탁액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수 용액으로 세정하고, 건조하였다(MgSO4). 여액을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 DCM 중의 0-50% 메탄올로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 고 진공 하에서 발포체를 제공하는 투명 오일을 수득하였다(65 ㎎, 46%).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.2 (s, 2H), 2.95 (s, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 10.8 (s, 1H). m/z 437 (M+H)+, 435 (M-H)+.
4-{3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[(1H-피라졸-3-일아미노)카르보닐]페녹시}벤조산을 하기와 같이 제조하였다:
4-{3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-5-[(1H-
피라졸
-3-
일아미노
)카르보닐]페녹시}벤조산
THF(5 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중에 에틸 4-{3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[(1H-피라졸-3-일아미노)카르보닐]페녹시}벤조에이트(175 ㎎, 0.4 mmol)를 함유하는 용액을 1 N 수산화나트륨 용액(3 ㎖)으로 처리하고, 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 시, 용매를 진공 중에서 제거하고, 1 N 시트르산을 pH 3-4가 될 때까지 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하여 모아 진공 중에서 건조함으로써 백색 고체로서 원하는 생성물(138 ㎎, 85%)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H 물 피크에 의해 모호해짐), 3.5 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (app s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 10.8 (s, 1H). m/z 398 (M+H)+, 396 (M-H)+ 95%
에틸 4-{3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-5-[(1H-
피라졸
-3-
일아미노
)카르보닐]
페녹시
}
벤조에이트
트리메틸실릴 요오다이드(0.27 ㎖)를 아르곤 하에 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 tert-부틸 3-({3-[4-(에톡시카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조일}아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(167 ㎎, 0.38 mmol) 용액에 적가하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아 건조하고(MgSO4), 여액을 진공 중에서 농축하여 투명 오일(180 ㎎)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않았다.
m/z 426 (M+H)+, 424 (M-H)+ 88%
tert
-부틸 3-({3-[4-(
에톡시카르보닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]
벤조일
}아미노)-1H-
피라졸
-1-
카르복실레이트
tert-부틸 3-({3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조일}아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(391 ㎎, 1 mmol), 에틸-4-보론산 벤조에이트(388 ㎎, 2.0 당량), 아세트산구리(II)(363 ㎎, 2.0 당량) 및 트리에틸아민(0.7 ㎖; 5.0 당량)을 주위 대기 하에 새로 활성화된 분말 4Å 분자체(ca. 1 g) 상에서 무수 DCM에 7시간 동안 현탁시켰다. 규조토를 통해 여과한 반응 혼합물을 DCM(x3)으로 세정하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 M 염산, 포 화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세정하고, 건조하였다(MgSO4). 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하고 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/이소헥산)로 정제하여 갈색 오일을 수득하였다(210 ㎎, 39%).
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.6 (s, 9H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.2 (s, br, 1H); m/z 440 (M+H)+.
tert
-부틸 3-({3-히드록시-5-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]
벤조일
}아미노)-1H-피라졸-1-
카르복실레이트
THF(140 ㎖) 및 에탄올(140 ㎖) 중에 tert-부틸 3-({3-(벤질옥시)-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조일}아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(23 g, 47.8 mmol)를 함유하는 용액을 배기시키고 질소로 (x3) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(2.3 g, 10 중량/중량%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 배기시키고 최종적으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. Pd/C을 규조토를 통해 여과하고 여액을 진공 중에서 농축하여 백색 발포체를 수득하였다(18 g, 97%).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H 물 피크에 의해 모호해짐), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.2 (s, br, 1H); m/z 392 (M+H)+
tert
-부틸 3-({3-(
벤질옥시
)-5-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]
벤조일
}아미노)-1H-
피라졸
-1-
카르복실레이트
DMF(30 ㎖) 중에 3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산(20.7 g, 65.6 mmol), HATU(31.2 g, 82.0 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(15.0 g, 82.0 mmol)를 함유하는 현탁액에 DIPEA(28.5 ㎖, 164 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(250 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 디에틸 에테르(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화된 염수 용액으로 세정하고 건조하였다(MgSO4). 여액을 진공 중에서 농축하고 잔류물은 정치 시 결정화되었다. 이소헥산을 사용한 세정을 통해 황색 결정을 수득하였다(23.4 g, 73%).
m/z 482 (M+H)+.
tert-부틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조는 실시예 3에 기재 되어 있다.
3-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-5-{[페닐메틸]옥시}벤조산의 제조는 실시예 12에 기재되어 있다.
실시예
17: 3-[5-
클로로
-2-
플루오로
-4-(
메틸설포닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
NMP(20 ㎖) 중에 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(1.41 g) 및 1-클로로-4,5-디플루오로-2-(메틸설포닐)벤젠(0.79 g)을 함유하는 용액에 탄산칼륨(1.00 g)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃로 3.5시간 동안 가열하고 냉각시킨 후, 물(300 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기물을 물 및 염수로 세정하고 건조한 다음(MgSO4), 진공 중에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 10% 메탄올로 용출하는 실라카 상의 크로마토그래피로 원하는 화합물(0.86 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.45-3.60 (brm, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 10.84 (brs, 1H); m/z 498, 500 (M+H)+, 496, 498 (M-H)-.
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 12에 기재되어 있다.
1-클로로-4,5-디플루오로-2-(메틸설포닐)벤젠의 제조는 아래에 기재되어 있다:
1-
클로로
-4,5-
디플루오로
-2-(
메틸설포닐
)벤젠
물(4 ㎖) 중에 아황산나트륨(306 ㎎) 및 중탄산나트륨(153 ㎎)을 함유하는 용액에 2-클로로-4,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드(300 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 마이크로파 바이알 내에서 400초 동안 150℃로 가열하고 냉각시켰다. 혼합물을 물(1 ㎖) 중의 브로모아세트산(253 ㎎)으로 처리하고, 150℃로 300초 동안 가열한 후 냉각시킨 다음, 침전물을 여과하여 제거하고 진공 중에서 건조하여 원하는 화합물(132 ㎎)을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.38 (s, 3H), 7.99-8.12 (m, 2H).
실시예
18: 3-[2,5-
디플루오로
-4-(
메틸설포닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메
틸에톡
시]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
아세토니트릴(5 ㎖) 중에 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(234 ㎎) 및 1,2,4-트리플루오로-5-(메틸설포닐)벤젠(169 ㎎)을 함유하는 용액에 탄산세슘(523 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 마이크로파 바이알 내에서 160℃까지 7000초 동안 가열하고 냉각시킨 후, 여과하고 아세토니트릴(10 ㎖)로 세정하였다. 여액을 진공 중에서 증발시키고 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 10%로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 불충분한 해상도를 제공하여, 물 중의 5% 내지 95% 아세토니트릴의 구배를 이용하는 분취형 HPLC로 혼합물을 정제하여 원하는 화합물(5.1 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.24 (d, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.45-3.59 (brm, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 10.84 (brs, 1H); m/z 482 (M+H)+, 480 (M-H)-
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 12에 기재되어 있다.
1,2,4-트리플루오로-5-(메틸설포닐)벤젠의 제조는 아래에 기재되어 있다:
1,2,4-
트리플루오로
-5-(
메틸설포닐
)벤젠
물(4 ㎖)에 아황산나트륨(306 ㎎) 및 중탄산나트륨(153 ㎎)을 함유하는 용액에 2,4,5-트리플루오로페닐 설포닐 클로라이드(279 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 마이크로파 바이알 내에서 150℃로 400초 동안 가열하고 냉각시켰다. 혼합물을 물(1 ㎖) 중의 브로모아세트산(253 ㎎)으로 처리하고, 150℃로 300초 동안 가열한 후 냉각시킨 다음, 침전물을 여과하여 제거하고 진공 중에서 건조하여 원하는 화합물(169 ㎎)을 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.35 (s, 3H), 7.87-8.01 (m, 2H).
실시예
19: 3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-5-[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)
페녹시
]
벤즈아미드
트리메틸실릴 요오다이드(0.062 ㎖, 0.434 mmol)를 아세토니트릴(2 ㎖) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]벤즈아미드(78 ㎎, 0.174 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기층을 포화된 티오황산염 수용액(20 ㎖)으로 세정하고 건조하였다(MgSO4). 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 이소-헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(64 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.56 (q, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); m/z 436 (M+H)+.
3-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-5-[4-(1,2,4-
옥사디아졸
-3-일)
페녹시
]
벤즈아미드
3-{4-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]페녹시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드를 트리메틸 오르토포르메이트(3 ㎖)에 용해시키고, 보론 트리플루오로에테레이트 2 방울을 첨가하였다. 생성된 용액을 CEM 익스플로어 마이크로파 반응기에서 55℃로 80분 동안 가열하였다. 휘발성 물질 을 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 이소-헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 원하는 화합물(295 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO) δ 1.23 (d, 3H), 3.40 - 3.58 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.71 m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); m/z 450 (M+H)+.
3-{4-[(
히드록시아미노
)(
이미노
)
메틸
]
페녹시
}-5-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
히드록실아민(50 중량/중량% 용액, 1 ㎖)을 에탄올(3 ㎖) 중의 3-(4-시아노페녹시)-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(300 ㎎, 0.74 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하여 무색 발포체로서 원하는 화합물(325 ㎎)을 수득하였다.
m/z 440 (M+H)+
3-(4-
시아노페녹시
)-5-[(1S)-2-
메톡시
-(1-
메틸에틸
)
옥시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라 졸
-3-일)
벤즈아미드
THF(0.164 mmol) 중의 나트륨 헥사메틸디실라지드 1 M 용액을 DMF(1 ㎖) 중의 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.164 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 10분 동안 교반한 후, 4-플루오로벤조니트릴(0.164 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 후, 60℃로 가열하고 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 추가 0.2 당량의 4-플루오로벤조니트릴 및 나트륨 헥사메틸디실라지드로 처리하고, 70℃로 가열한 다음, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 0.2 당량의 나트륨 헥사메틸디실라지드로 추가 처리하고, 70℃로 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 용출제로서 DCM 중의 0-1% 메탄올을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 원하는 생성물(60% 수율)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.55 (br s, 1H); m/z 407 (M+H)+, 405 (M-H)-
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 합성은 실시예 12에 기재되어 있다.
실시예
20: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
벤즈아미드
DMF(3 ㎖) 중에 4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(5-메틸피라진-2-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산(110 ㎎, 0.26 mmol), HATU(210 ㎎, 0.55 mmol) 및 아제티딘 히드클로라이드(49 ㎎, 0.52 mmol)를 함유하는 현탁액에 DIPEA(0.4 ㎖, 2.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 얻었고, 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올로 정제하는 실리카 상의 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 원하는 화합물(55 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.20-4.40 (brm, 4H),4.57 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.42 (brs, 1H), 9.51 (s, 1H); m/z 463 (M+H)+
4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-5-{[(5-
메틸피라진
-2-일)아미노]카르보닐}
페녹시
)벤조산
THF(16 ㎖) 중의 에틸 4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(5-메틸피라진-2-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조에이트(0.4 g, 0.88 mmol) 용액을 물(8 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(0.19 g, 4.43 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 72시간 동안 교반하고 THF를 진공 중에서 제거하였다. 수층을 1 M 염산(10 ㎖)으로 산성화시키고, 고체 침전물을 여과하고, 물로 세정한 후 진공 중에서 건조하여 원하는 화합물(0.22 g)을 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
m/z 424 (M+H)+
에틸 4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-5-{[(5-
메틸피라진
-2-
일
)아미노]
카르보닐
}페녹시)벤조에이트
디메틸아세트아미드(70 ㎖) 중에 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(4 g, 13 mmol) 및 에틸-4-플루오로벤조에이트(2.33 g, 13 mmol)를 함유하는 혼합물에 탄산세슘(8.45 g, 26 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 130℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물의 온도를 RT가 되게 하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 물(5 x 40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 부피를 감소시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(0.18 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.39 (q, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.98 (brs, 1H), 9.65 (m, 1H). m/z 452(M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 8에 기재되어 있다.
실시예 20 또한 상술된 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5- ((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드로부터의 실시예 8의 제조와 유사한 방식으로 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드로부터 제조할 수 있다. 원하는 물질을 에틸 아세테이트 및 이소헥산(mpt 169℃)으로부터의 결정화 후 단리하였고, 이 분광 데이타는 상술된 바와 일치하였다.
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드는 실시예 8에 기재된, 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산으로부터의 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조와 유사한 방식으로 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산으로부터 제조할 수 있다.
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-
메틸에톡시
)벤조산
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(3.08 g, 5.93 mmol)을 메탄올(30 ㎖) 및 THF(30 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(2 ㎖)을 첨가하고 플라스크를 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(200 ㎎)을 첨가하고, 플라스크를 더 배기시키고 최종적으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 단지 26%의 필요한 생성물을 보여주었다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 함유하는 플라스크르를 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 새로운 10% 탄소 상 팔라듐 (200 ㎎)을 첨가하고 플라스크를 추가로 배기시키고 수소 기체로 최종적으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 완결된 반응을 보였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하고 디에틸에테르(50 ㎖)에 용해시키고, 물(20 ㎖), 1 N 시트르산(20 ㎖), 포화된 염화나트륨 수용액(20 ㎖)으로 세정하고, 건조하여(MgSO4) 표제 화합물(2.16 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.0 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.6- 3.8 (m, 2H), 4.15-4.4 (d, 4H), 4.45 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.65 (d, 2H); m/z 486 (M+H)+
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산의 제조는 실시예 8a에 기재되어 있다.
실시예
21: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메
틸에톡
시]-N-(5-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
벤즈아미드
아세토니트릴(5.0 ㎖) 중에 3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드(160 ㎎, 0.52 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘(102 ㎎, 0.52 mmol)을 함유하는 혼합물에 탄산칼륨(143 ㎎, 1.04 mmol)을 첨가하고 교반된 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 160℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에 도달되게 하고 진공 중에서 부피를 감소시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖)에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(30 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.35 (s & m, 5H), 3.75 (m, 2H), 4.20-4.40 (brm, 4H), 4.56 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H); m/z 486 (M+H)+
하기 화합물들은 적절한 페놀로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 21에 대한 전구체는 하기와 같이 제조하였다:
3-히드록시-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(5-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
아르곤 대기 하에 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.79 mmol) 및 트리에틸실란(4.88 ㎖, 27.3 mmol)을 DCM (14 ㎖) 중의 아세트산팔라듐(II)(56 ㎎, 9 mol%)에 첨가하 였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후, DCM(14 ㎖) 중의 3-(벤질옥시)-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드(1.4 g, 2.73 mmol)를 적가하고 추가 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이 잔류물을 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(0.18 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.46 (sex, 1H), 4.81 (t, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 9.72 (s, 1H). m/z 309 (M+H)+
3-(
벤질옥시
)-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)
벤즈아미드
DMF(70 ㎖) 중에 3-{(페닐메틸)옥시}-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(4.5 g, 0.011 mol), HATU(8.6 g, 0.023 mol) 및 2-아미노-5-메틸티아졸(2.46 g, 0.022 mol)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(7.5 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 모아 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 용액을 건조하고(MgSO4), 여과한 다음, 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(1.7 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 11.30 (brs, 1H); m/z 513 (M+H)+
3-{(페닐메틸)옥시}-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산의 제조는 실시예 5에 기재되어 있다.
유사한 방식으로, 실시예 21a 및 21b에 대한 전구체는 적절한 벤질 에테르의 탈보호로부터 제조하였다:
실시예 21a 및 21b의 제조에 사용된 벤질 에테르는 적절한 아민을 사용하여 3-{(페닐메틸)옥시}-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산으로부터 제조하였다:
실시예
22: 3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-5-[4-(피페리딘-1-
일카르보닐
)
페녹시
]
벤즈아미드
DMF(3 ㎖) 중에 4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산(200 ㎎, 0.49 mmol), HATU(390 ㎎, 1.02 mmol) 및 피페리딘(0.19 ㎖, 1.95 mmol)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(0.36 ㎖, 1.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 0-20% 메탄올 구배로 용출하 는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(167 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 1.58-1.78 (brm, 6H), 2.15 (brt, 1H), 3.25-3.75 (brm, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 8.51 (brs, 1H); m/z 479 (M+H)+
하기 화합물들은 4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산은 하기와 같이 제조하였다:
4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-5-{[(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)아미노]카르보닐}
페녹시
)벤조산
THF(100 ㎖) 중의 에틸 4-(3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조에이트(3.78 g, 6.84 mmol) 용액을 물(50 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(1.44 g, 33 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. pH = 2까지 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. THF를 진공 중에서 제거하고, 고체 침전물을 여과하고, 물로 세정한 다음, 진공 중에서 건조하여 원하는 화합물(3.06 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (d, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.61 (sex, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 10.87 (brs, 1H);
에틸 4-(3-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-5-{[(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)아미노]카르보닐}
페녹시
)
벤조에이트
DCM(180 ㎖) 중에 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(4.5 g, 0.011 mol), 4-에톡시카르보닐페닐보론산(3.24 g, 0.016 mol), 아세트산구리(II)(3.06 g, 0.016 mol), 트리에틸아민(7.74 ㎖, 0.055 mol) 및 새로 활성화된 4Å 분자체(13 g)를 함유하는 현탁액을 주위 온도 및 주위 대기 하에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM(2 x 50 ㎖)으로 세정하였다. DCM을 진공 중에서 제거하고 잔류 오일을 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(100 ㎖)에 분배시키고 여과하고, 에틸 아세테이트 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(3.78 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 0.04 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.39 (brs, 1H).
m/z 554 (M+H)+
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 5에 기재되어 있다.
실시예
23: 3-[2-
플루오로
-4-(피페리딘-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DMF(3 ㎖) 중에 3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산(209 ㎎, 0.49 mmol), HATU(390 ㎎, 1.02 mmol) 및 피페리딘(0.19 ㎖, 1.95 mmol)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(0.36 ㎖, 1.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 / 에틸 아세테이트 4:1(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 증 발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 중의 0-20% 메탄올 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(116 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 1.55-1.78 (brm, 6H), 2.40 (brt, 1H), 3.40-3.90 (brm, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 8.85 (brs, 1H); m/z 497 (M+H)+
하기 화합물들은 3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산은 하기와 같이 제조하였다:
3-
플루오로
-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-5-{[(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)아미노]카르보닐}
페녹시
)벤조산
THF(60 ㎖) 중의 에틸 3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조에이트(1.8 g, 3.94 mmol) 용액을 물(30 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(0.83 g, 19.7 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 72시간 동안 교반하고, THF를 진공 중에서 제거하였다. 수층을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하여 임의의 불순물을 제거한 후, 1 M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 추출물을 건조하고(MgSO4), 용매를 진공 중에서 제거하여 원하는 화합물(1.62 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (sex, 1H), 4.82 (brs, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 10.82 (brs, 1H); m/z 430 (M+H)+
에틸 3-
플루오로
-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-5-{[(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)아미노]카르보닐}
페녹시
)
벤조에이트
디메틸아세트아미드(60 ㎖) 중에 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(3.7 g, 12.7 mmol) 및 에틸-3,4-디플루오로벤조에이트(2.36 g, 12.7 mmol)를 함유하는 혼합물에 탄산세슘(8.3 g, 25.4 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 물(5 x 40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 부피를 감소시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(1.8 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.72 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 4.57 (sex, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.91 (brs, 1H). m/z 458(M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 12에 기재되어 있다.
실시예 23e의 제조에 필요한 2-메틸아제티딘은 문헌(JOC, 26, 1961 138)에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다.
실시예 23f의 제조에 필요한 3-메톡시아제티딘 히드클로라이드는 하기와 같이 제조하였다:
3-
메톡시아제티딘
히드클로라이드
에틸 아세테이트(10 ㎖) 중의 3 M 염화수소 중의 tert-부틸 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트(0.32 g, 1.71 mmol) 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가한 후, 따라 버리고, 잔류물을 진공 중에서 건조하여 원하는 화합물(0.16 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 9.08 (brs. 1H).
tert
-부틸 3-
메톡시아제티딘
-1-
카르복실레이트
수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액)(83 ㎎, 3.46 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(J Med chem., 44(1), 2001, 94)(0.3 g, 1.73 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.13 ㎖, 4.15 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반 하고 RT에서 3시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(40 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 염수(40 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 부피를 감소시켜 원하는 화합물(0.32 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.42 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.11 (m, 1H).
실시예 23g의 제조에 사용된 3-이소프로폭시아제티딘 히드클로라이드는 3-메톡시아제티딘 히드클로라이드와 유사한 방식으로 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다:
실시예
24: 3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-5-{4-[(2-
메틸아제티딘
-1-일)카르보닐]
페녹시
}-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
벤즈아미드
DMF(3 ㎖) 중에 4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(5-메틸피라진-2-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산(0.11 g, 0.26 mmol), HATU(210 ㎎, 0.55 mmol) 및 2-메틸아제티딘(37 ㎎, 0.52 mmol)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(0.20 ㎖, 1.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 ㎖)를 첨가하고 물(3 x 20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 0-20% 메탄올 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(54 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 1.40 (brs, 3H), 1.81 (brm, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.65 (d, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.46 (sex, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.41 (s, 1H); m/z 477 (M+H)+
하기 화합물은 4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(5-메틸피라진-2-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 합성하였다:
4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(5-메틸피라진-2-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산의 제조는 실시예 20에 기재되어 있다.
실시예
25: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-[(1R)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
디메틸아세트아미드(5.0 ㎖) 중에 3-히드록시-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(350 ㎎, 1.2 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘(235 ㎎, 1.2 mmol)을 함유하는 혼합물에 탄산세슘(780 ㎎, 2.40 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 160℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에 도달하게 하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖)에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물(5 x 50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세정한 다음, 건조하고(MgSO4) 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 DCM 중의 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카 상의 크로 마토그래피로 정제한 후, 용출제로서 물(+0.2% TFA) 중의 5-95% 아세토니트릴(+0.2% TFA)을 사용하는 C18 역상 상의 분취형 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 10% 불순물이 남아 있었다. 이 혼합물(0.12 g, 0.26 mmol)을 DMF(3 ㎖)에 용해시키고, 이미다졸(0.123 g, 1.79 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(77 ㎎, 0.51 mmol)를 첨가하였다. RT에서 24시간 동안 교반한 후, 물(30 ㎖)을 첨가하고 물질을 디에틸 에테르(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 추출물을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 클로로포름 중의 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 용출제로서 물(+0.2% TFA) 중의 5-95% 아세토니트릴(+0.2% TFA)을 사용하는 C18 역상 상의 분취형 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피 분획을 밤새 정치시키고 아세토니트릴을 진공 중에서 제거하였다. 수성 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하고, 모은 추출물의 부피를 진공 중에서 감축시켜 원하는 화합물(30 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 2.28 (quin, 2H), 2.80 (brs, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (brm, 4H), 4.46 (sex, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.99 (brs, 1H). m/z 469 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤 즈아미드의 제조는 하기와 같다:
3-히드록시-5-[(1R)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
요오도트리메틸실란(6.64 ㎖, 47 mmol)을 아세토니트릴(120 ㎖) 중의 3-히드록시-5-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(2.86 g, 9.38 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 메탄올(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 포화된 탄산칼륨(30 ㎖) 및 포화된 티오황산나트륨(30 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공 중에서 제거하고, 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 1 M 염산으로 혼합물을 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하고, 모은 추출물을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4) 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 중의 0-50% 메탄올 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(1.75 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.45 (sex, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.58 (brs, 1H). m/z 292 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1R)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
3-(벤질옥시)-5-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(4.23 g, 0.011 mol)를 에탄올(35 ㎖) 및 THF(35 ㎖)에 용해시키고, 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 (3회) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(0.42 g)을 첨가하고, 플라스크를 추가로 배기시키고, 최종적으로 수소 기체로 퍼징하였다. 완결될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공 중에서 농축하여 원하는 화합물(2.86 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.43-3.60 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 9.11 (brs, 1H). m/z 306 (M+H)+.
3-(
벤질옥시
)-5-[(1R)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DCM(60 ㎖) 중에 3-(벤질옥시)-5-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조산(3.79 g, 0.012 mol) 및 염화옥살릴(1.25 ㎖, 0.015 mol)을 함유하는 용액에 DMF(2 방울)를 첨가하고 3시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공 중에서 제거하였다. 미정제 물질을 DCM(30 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 DCM(30 ㎖) 중에 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(1.22 g, 0.013 mol) 및 트리에틸아민(3.5 ㎖, 0.025 mol)을 함유하는 교반 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고 유기물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고, 1 M 수성 염산(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 이소헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(4.23 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.45-3.61 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.88 (brs, 1H). m/z 396 (M+H)+.
3-(
벤질옥시
)-5-[(1R)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]벤조산
물(40 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(1.30 g, 0.03 mol)을 THF(80 ㎖) 중의 메틸 3-(벤질옥시)-5-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조에이트(4.11 g, 0.012 mol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. THF를 진공 중에서 제거하였다. 1 M 염산으로 수성 잔류물을 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 모은 추출물을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 증발시켜 원하는 화합물(3.79 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.25 (s, 3H, 물에 의해 모호해짐), 3.45 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H). m/z 315 (M-H)-
메틸
3-(
벤질옥시
)-5-[(1R)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]
벤조에이트
아르곤 하에 0℃에서 THF(100 ㎖) 중에 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시} 벤조에이트(6 g, 0.023 mol), (S)-(+)-1-메톡시-2-프로판올(2.59 g, 0.029 mol) 및 트리페닐포스핀(7.53 g, 0.029 mol)을 함유하는 용액에 DIAD(4.6 g, 0.029 mol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 이소헥산 / 에틸 아세테이트 2:1를 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이 잔류물을 이소헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(5.11 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.57 (sex, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.76 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 5H). m/z 331 (M+H)+.
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조는 실시예 1에 기재되어 있다.
실시예
26: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-[(1R)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(0.23 g, 0.48 mmol (60% 순도)) 및 트리에틸아민(0.2 ㎖, 1.44 mmol)을 에탄올(8 ㎖)에 용해시키고, 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 (3회) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(23 ㎎)을 첨가하고 플라스크를 더 배기시키고 수소 기체로 최종적으로 퍼징하였다. 완결될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공 중에서 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 불순물은 40% 수준으로 남아 있었다. 이 혼합물(0.27 g, 0.6 mmol)을 DMF(5 ㎖)에 용해시키고, 이미다졸(0.29 g, 4.2 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(180 ㎎, 1.2 mmol)를 첨가하였다. RT에서 20시간 동안 교반한 후, 물(30 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모은 추출물을 염수(50 ㎖)로 세정하고 건조한 다음(MgSO4) 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 용출제로서 물(+0.2% TFA) 중의 5-95% 아세토니트릴(+0.2% TFA)을 사용하는 C18 역상 상의 분취형 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피 분획을 밤새 정치시키고 아세토니트릴을 진공 중에서 제거하였다. 수성 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하고, 모은 추출물의 부피를 진공 중에서 감축 시켜 원하는 화합물(28 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 2.38 (quin, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.30 (t, 4H), 4.60 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 9.28 (brs, 1H). m/z 451 (M+H)+
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 하기와 같다:
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
클로로페녹시
]-5-[(1R)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
디메틸아세트아미드(5.0 ㎖) 중에 3-히드록시-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(500 ㎎, 1.72 mmol) 및 1-(3-클로로-4-플루오로벤조일)아제티딘(367 ㎎, 1.72 mmol)을 함유하는 혼합물에 탄산세슘(1.12 g, 3.44 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 160℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도 및 압력에 도달되게 한 후, 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(50 ㎖)에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물(5 x 50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4) 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 용출제로서 물(+0.2% TFA) 중의 5-95% 아세토니트릴(+0.2% TFA)을 사용하는 C18 역상 상의 분취형 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 불순물은 40% 수준으로 남아 있었고, 이 물질은 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다(0.21 g).
m/z 485, 487 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 25에 기재되어 있다.
실시예
27: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(3-
메틸
-1,2,4-
티아디아졸
-5-일)
벤즈아미드
10% 염산(2 ㎖)을 메탄올(20 ㎖) 중의 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드(950 ㎎, 1.58 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 메탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물을 pH 2로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증 발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(400 ㎎)을 얻었고, 이 화합물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화되었다(mpt 173℃ -175℃).
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.75 (d, 2H), 4.2 - 4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 1H). m/z 487 (M+H)+
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드의 제조는 하기와 같다:
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-N-(3-
메틸
-1,2,4-
티아디아졸
-5-일)
벤즈아미드
DMF(10 ㎖) 중에 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(800 ㎎, 1.59 mmol), HATU (787 ㎎, 2.07 mmol) 및 5-아미노-3-메틸-1,2,4 티아디아졸(549 ㎎, 4.77 mmol)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(0.8 ㎖, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물(150 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모으고 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중의 75% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(950 ㎎)을 수득하였다.
m/z 601 (M+H)+.
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산의 제조는 실시예 8에 기재되어 있다.
실시예
28: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(3-
메틸
-1,2,4-
티아디아졸
-5-일)
벤즈아미드
10% 염산(2 ㎖)을 메탄올(20 ㎖) 중의 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드(580 ㎎, 1.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 메탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물을 pH 2로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 미 정제 생성물(275 ㎎)을 수득하였고, 이 생성물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화되었다(mpt 159℃ - 160℃).
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.75 (d, 2H), 4.2 4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.65 (d, 2H). m/z 468 (M+H)+.
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드의 제조는 하기와 같다:
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-
메틸에톡시
)-N-(3-
메틸
-1,2,4-
티아디아졸
-5-일)
벤즈아미드
DMF(6 ㎖) 중에 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(485 ㎎, 1.0 mmol), HATU(495 ㎎, 1.3 mmol) 및 5-아미노-3-메틸-1,2,4 티아디아졸(345 ㎎, 3.0 mmol)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(0.5 ㎖, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물(90 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 이소헥산 중의 75% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(580 ㎎)을 수득하였다.
m/z 583 (M+H)+.
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산의 제조는 실시예 20에 기재되어 있다.
실시예
29: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일설포닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
디메틸아세트아미드(10 ㎖) 중에 1-[(4-플루오로페닐)설포닐]아제티딘(108 ㎎, 0.5 mmol), 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(202 ㎎, 0.5 mmol) 및 탄산세슘(325 ㎎, 1.0 mmol)을 함유하는 현탁액을 4-5시간 동안 115℃로 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 포화된 염수 용액으로 세정하고 건조하였다(MgSO4). 여액을 진공 중에서 농축하 고 잔류물을 이소헥산 중의 20-80% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일을 수득하였고, 이 오일은 고 진공 하에 발포하였다(122 ㎎).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 2.0 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.75 (s, 3H),4.6 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.9 (app s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (app s 1H), 7.5 (app s 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 2H); m/z 487 (M+H)+, 485 (M-H)-
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 5에 기재되어 있다.
1-[(4-플루오로페닐)설포닐]아제티딘의 제조는 아래에 기재되어 있다:
1-[(4-
플루오로페닐
)
설포닐
]
아제티딘
아제티딘(0.25 g, 4.35 mmol)을 0℃에서 THF(10 ㎖) 중의 나트륨 헥사메틸디실릴아지드(0.85 g, 4.6 mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 후, 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.85 g, 4.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리한 후 건조하 고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 밀랍의 황색 고체(75 ㎎)를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.1 (m, 2H), 3.8 (t, 4H), 7.25 (app t, 2H), 7.85 (dd, 2H). m/z 216 (M+H)+
실시예
30: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-1H-
피라졸
-3-
일벤즈아미드
DMF(2 ㎖) 중에 tert-부틸 3-[(3-히드록시-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조일)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(66 ㎎, 0.12 mmol), 1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘(24 ㎎, 0.12 mmol) 및 탄산세슘(59 ㎎, 0.18 mmol)을 함유하는 현탁액을 마이크로파 하에 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 물(3 x 25 ㎖) 및 포화된 염수 용액으로 세정한 후 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 황색/주황색 오일을 수득하였다. Phenomenex 컬럼 Luna 10u C18(2) 100A (150 x 21.2 mm) 컬럼을 이용하면서 물(0.2% TFA 개질제) 중의 5-95% 아세토니트릴로 용출하는 분취형 HPLC로 상기 오일을 정제하여 백색 발포체(20 ㎎)를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (2H, m), 1.3 (d, 3H), 1.35 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (), 7.1 (), 7.3 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.5 (s br, 1H); m/z 455 (M+H)+, 453 (M-H)-
1-(3,4-디플루오로벤조일)아제티딘의 합성은 실시예 8에 기재되어 있고, tert-부틸 3-[(3-히드록시-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조일)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성은 아래에 기재되어 있다:
tert
-부틸 3-[(3-히드록시-5-{(1S)-1-
메틸
-2-[(
트리이소프로필실릴
)
옥시
]
에톡시
}
벤조일
)아미노]-1H-
피라졸
-1-
카르복실레이트
THF / 에탄올의 1:1 혼합물 중의 tert-부틸 3-[(3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조일)아미노]-1H-피라졸-1-카르복실레이트(90 ㎎, 0.144 mmol) 용액을 배기시키고 질소로 (x3) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 퍼징한 후, 배기시키고 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 미정제 고체(70 ㎎)를 수득하였다.
m/z 534 (M+H)+, 532 (M-H)-
tert
-부틸 3-[(3-(
벤질옥시
)-5-{(1S)-1-
메틸
-2-[(
트리이소프로필실릴
)
옥시
]에톡시}
벤조일
)아미노]-1H-
피라졸
-1-
카르복실레이트
DMF(2 ㎖) 중에 3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조산(220 ㎎, 0.48 mmol), HATU(228 ㎎, 0.6 mmol), 및 tert-부틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(110 mg, 0.6 mmol)를 함유하는 용액에 DIPEA(0.21 ㎖, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 분리하고 1 M 염산, 포화된 탄산수소나트륨 용액 및 포화된 염수 용액으로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일(90 ㎎)을 수득하였다.
m/z 624 (M+H)+, 622 (M-H)-
3-(
벤질옥시
)-5-{(1S)-1-
메틸
-2-[(
트리이소프로필실릴
)
옥시
]
에톡시
}벤조산
물(100 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(12.14 g, 0.289 mol)을 THF(300 ㎖) 중의 메틸 3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조에이트(62 g, 0.131 mol) 용액에 첨가하고 43℃로 가온하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, THF를 진공 중에서 제거하고, 생성된 혼합물을 10 중량/부피%의 시트르산으로 pH 5까지 산성화시켰다. 이를 에틸 아세테이트(2 x 300 ㎖)로 추출하고, 모은 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 증발시켜 표제 화합물(60.2 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 7H). m/z 457 (M-H)-
메틸
3-(
벤질옥시
)-5-{(1S)-1-
메틸
-2-[(
트리이소프로필실릴
)
옥시
]
에톡시
}
벤조에이트
0℃에서 무수 THF(500 ㎖) 중에 메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트(50 g, 194 mmol) 및 트리페닐포스핀(63.5 g, 242 mmol)을 함유하는 용액에 (2R)-1-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로판-2-올(56.1 g, 242 mmol)을 첨가한 후, 아르곤 대기 하에 DIAD(47.6 ㎖, 242 mmol)를 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 1시간에 걸쳐 RT로 가온한 다음, RT에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 에틸 아세테이트(80 ㎖)와 헥산(120 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)와 헥산(180 ㎖)의 혼합물로 세정하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 1:20 내지 1:10 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65.5 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.2 (s, 1H). 7.3 - 7.5 (m, 6H). m/z 471 (M-H)-
(2R)-1-[(
트리이소프로필실릴
)
옥시
]프로판-2-올
내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 0℃에서 트리이소프로필실릴 클로라이드(83.8 ㎖, 390 mmol)를 DMF 중의 (2R)-프로판-1,2-디올(29.7 g, 390 mmol) 용액에 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 그 후, 이미다졸(66.4 g, 975 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT로 가온하고 아르곤 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M 염산/디에틸 에테르(300 ㎖/800 ㎖)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 1 M 염산으로 세정한 후 포화된 염수 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 증발시켰다. 10 mmHg, 90-104℃에서의 증류에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물(69.5 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.05 (d, 3H), 2.55 (s, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H).
메틸 3-히드록시-5-{[페닐메틸]옥시}벤조에이트의 제조는 실시예 1에 기재되어 있다.
tert-부틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조는 실시예 3에 기재되어 있다.
실시예
31: 3-[4-(
시클로부틸설포닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
디메틸아세트아미드(10 ㎖) 중에 1-(시클로부틸설포닐)-4-플루오로벤젠(100 ㎎, 0.47 mmol), 탄산세슘(162 ㎎, 0.5 mmol) 및 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드(210 ㎎, 0.47 mmol)를 함유하는 현탁액을 115℃에서 대략 6시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(3 x 30 ㎖) 및 포화된 염수 용액으로 세정하고 건조하였다(MgSO4). 이것을 증발시키고, 헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 투명한 오일을 수득하였고, 이는 고 진공 하에서 발포하였다(65 ㎎).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.9 (app s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (app s 1H), 7.5 (app s 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 10.83 (br s, 1H); m/z 486 (M+H)+, 484 (M-H)-
1-(시클로부틸설포닐)-4-플루오로벤젠의 제조는 하기와 같다:
1-(
시클로부틸설포닐
)-4-
플루오로벤젠
1-(시클로부틸티오)-4-플루오로벤젠(558 ㎎, 3.05 mmol)을 DCM(10 ㎖)에 용해시키고 -15℃로 냉각시켰다. 온도를 -15℃와 -10℃ 사이에서 유지하면서 m-클로로퍼벤조산(1.11 g, 6.44 mmol)을 나누어 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 RT에서 3-4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 ㎖)과 물(40 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액 및 포화된 염수 용액으로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 생성된 용액을 증발시켜 백색 고체(578 ㎎)를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.9 (m, 2H)
1-(
시클로부틸티오
)-4-
플루오로벤젠
DMSO(10 ㎖) 중에 4-플루오로티오페놀(0.5 g, 3.9 mmol), 탄산세슘(1.39 g, 4.3 mmol) 및 시클로부틸브로마이드(0.58 g, 4.3 mmol)를 함유하는 현탁액을 70℃로 밤새 가열하였다. 무기 염을 여과하고 여액을 디에틸 에테르와 물에 분배시켰다. 그 후, 수층을 디에틸 에테르(3 x 35 ㎖)로 추출하였다. 모은 추출물을 물(2 x 30 ㎖) 및 포화된 염수 용액으로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 증발시켜 담황색 액체(0.65 g)를 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 2.0 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.25 (m, 2H).
3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드의 합성은 하기와 같다:
3-히드록시-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-5-{(1S)-1-
메틸
-2-[(
트리이소프로필실릴
)
옥시
]
에톡시
}
벤즈아미드
아르곤 하에 10% 탄소 상 팔라듐을 무수 THF(480 ㎖) 중의 3-(벤질옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드(21.7 g, 40.4 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 수소 기체 하에 놓아 두고 16시간 동안 교반하였다. 대기를 아르곤으로 교체하고 혼합물을 규조토를 통해 여과한 후, 여액을 증발시키고 고 진공 하에서 1시간 동안 건조하여 표제 화합물(18.2 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H). m/z 448 (M+H)+, 446 (M-H)-
3-(
벤질옥시
)-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-5-{(1S)-1-
메틸
-2-[(
트리이소프로필실릴
)
옥시
]
에톡시
}
벤즈아미드
HATU(23.5 g, 61.8 mmol)를 3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조산(23.6 g, 51.5 mmol)에 첨가한 후, DMF(140 ㎖)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(6.00 g. 61.8 mmol)에 이어 DIPEA(21.3 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 용해시키고 시트르산 용액(200 ㎖), 탄산수소나트륨 용액(150 ㎖) 및 포화된 염수 용액(2 x 150 ㎖)으로 세정하였다. 유기층을 분리하고 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 증발시켰다. 1:4 내지 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(21.7 g)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 - 7.5 (m, 5H), 8.5 (s, 1H). m/z 538 (M+H)+
3-(벤질옥시)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤조산의 제조는 실시예 30에 기재되어 있다.
하기 화합물은 실시예 31과 유사한 방식으로 3-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{(1S)-1-메틸-2-[(트리이소프로필실릴)옥시]에톡시}벤즈아미드 및 1-(시클로프로필설포닐)-4-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
1-(시클로프로필설포닐)-4-플루오로벤젠은 실시예 31에 기재된 1-(시클로부틸설포닐)-4-플루오로벤젠의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예
32: 3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-5-[4-(1H-피라졸-3-일)
페녹시
]
벤즈아미드
트리메틸실릴 요오다이드(0.080 ㎖, 0.559 mmol)를 아세토니트릴(2 ㎖) 중의 3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1H-피라졸-3-일)페녹시]벤즈아미드(50 ㎎, 0.112 mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기층을 포화된 티오황산염 수용액(20 ㎖)으로 세정하고 건조하였다(MgSO4). 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 생성된 오일을 이소-헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체(40 ㎎)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 3H), 3.59 - 3.72 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.35 - 4.47 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.58 - 7.65 (m, 3H), 9.64 (s, 1H); m/z 434 (M+H)+.
3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1H-피라졸-3-일)페녹시]벤즈아미드의 제조는 아래에 기재되어 있다:
3-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-5-[4-(1H-
피라졸
-3-일)
페녹시
]
벤즈아미드
에탄올(3 ㎖) 중에 3-{4-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]페녹시}-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(100 ㎎, 0.209 mmol) 및 히드라진 수화물(0.204 ㎖, 4.18 mmol)을 함유하는 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 100℃로 5분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하여 무색 발포체로서 생성물(92 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.26 (d, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.57 - 7.72 (m, 3H), 9.42 (s, 1H); m/z 448 (M+H)+.
3-{4-[(2E)-3-(디메틸아미노)
프로프
-2-
에노일
]
페녹시
}-5-[(1S)-2-
메톡시
-1-메틸에톡시]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
3-(4-아세틸페녹시)-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸- 3-일)벤즈아미드(812 ㎎, 1.92 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(10.2 ㎖, 77 mmol)의 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 100℃로 140분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 생성된 오일을 DCM 중의 0-20% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(765 ㎎)을 수득하였다.
m/z = 479 (M+H)+
3-(4-
아세틸페녹시
)-5-[(1S)-2-
메톡시
-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
NMP(10 ㎖) 중에 3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(400 ㎎, 1.31 mmol), PS-BEMP(2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자-포스포린, 중합체에 결합되어 있음, 로딩 2.2 mmol/g)(894 ㎎, 1.97 mmol), 벤조산칼륨(210 ㎎, 1.31 mmol) 및 4-플루오로아세토페논(60 ㎖, 1.31 mmol)을 함유하는 혼합물을 스미쓰 크리에이터 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 200℃로 가열하였다. 중합체 지지 염기를 여과하고 수지를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 물(100 ㎖)로 분획하였고, 이 시점에서 층을 분리하기 위해서 염수를 첨가해야 했다. 수층을 에틸 아세테이 트(50 ㎖)로 2회 세정한 후 버렸다. 모은 유기 추출물을 포화된 염화리튬 수용액(2 x 100 ㎖), 2 M 수산화나트륨 용액(2 x 100 ㎖), 물(2 x 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하고 건조하였다(MgSO4). 휘발성 물질을 제거하고 생성된 오일을 이소-헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 발포체로서 원하는 생성물(276 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.58 (s, 1H); m/z 424 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 12에 기재되어 있다.
실시예
33: 2-
클로로
-5-
플루오로
-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-5-{[(1-메틸-1H-
피라졸
-3-일)아미노]카르보닐}
페녹시
)-N,N-
디메틸벤즈아미드
아세토니트릴(3.5 ㎖) 중에 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(200 ㎎, 0.477 mmol), 탄산칼륨(136 ㎎, 0.95 mmol) 및 2-클로로-4,5-디플루오로-N,N-디메틸벤즈 아미드(106 ㎎, 0.45 mmol)를 함유하는 현탁액을 마이크로파 반응기에서 160℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(2 x 6 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 Phenomenex Luna 10u C18 (2) 100A (150 x 21.2 mm) 컬럼 상에서 물(0.2% TFA를 함유함) 중의 5-95% 아세토니트릴 구배를 사용하는 분취형 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(37 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.44-3.58 (brm, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 10.84 (brs, 1H). m/z 491, 493 (M+H)+ 489, 49 (M-H)-
3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 5에 기재되어 있다.
2-클로로-4,5-디플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조는 하기에 기재되어 있다:
2-
클로로
-4,5-
디플루오로
-N,N-
디메틸벤즈아미드
DCM(5 ㎖) 중의 2-클로로-4,5-디플루오로벤조산(385 ㎎, 2.0 mmol) 용액을
(1-클로로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)디메틸아민(293 ㎎, 2.2 mmol)으로 처리하고 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 트리에틸아민(0.56 ㎖, 4.0 mmol) 및 THF 중의 디메틸아민 2 M 용액(1.2 ㎖, 2.4 mmol)으로 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(5 ㎖) 및 2 M 염산(4 ㎖)으로 희석하고 분리하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(425 ㎎)을 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.77 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.80 (m, 1H).
하기 화합물을 실시예 33의 방식과 유사한 방식으로 3-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸옥시)-5-히드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 2,4,5-트리플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드로부터 제조하였다.
2,4,5-트리플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드를 2-클로로-4,5-디플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예
34: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2,5-
디플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DCM(1.7 ㎖) 중의 2,4,5-트리플루오로벤조산(123 ㎎, 0.7 mmol) 용액을 (1-클로로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)디메틸아민(103 ㎎, 0.77 mmol)으로 처리하고 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 트리에틸아민(0.29 ㎖, 2.1 mmol) 및 아제티딘 히드클로라이드(78 ㎎, 0.84 mmol)로 처리한 후, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(5 ㎖) 및 2 M 염산(4 ㎖)으로 희석하고 분리하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 진공 중에서 농축하였다. 아세토니트릴(3.5 ㎖) 중에 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(200 ㎎, 0.477 mmol) 및 탄산칼륨(284 ㎎, 2.05 mmol)을 함유하는 현탁액으로 잔류물을 처리하고, 160℃의 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 그 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 0-15% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(74 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.18-2.30 (m, 2H), 3.44-3.58 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.11 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 10.83 (brs, 1H; m/z 487 (M+H)+
3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 12에 기재되어 있다.
하기 화합물들은 3-히드록시-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 및 적절한 벤조산으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예
35: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-1,3-티아졸-2-
일벤즈아미드
10% 염산(2 ㎖)을 메탄올(20 ㎖) 중의 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(585 ㎎, 1.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 메탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물을 pH 2로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이 생성물을 에틸 아세테이트 중의 1% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(283 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.2 - 4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H). m/z 472 (M+H)+
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 제조는 아래에 기재되어 있다:
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디 메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-N-1,3-티아졸-2-
일벤즈아미드
DMF(6 ㎖) 중에 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(503 ㎎, 1.0 mmol), HATU(495 ㎎, 1.3 mmol) 및 2-아미노-1,3 티아졸(300 ㎎, 3.0 mmol)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(0.5 ㎖, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 물(90 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이소헥산 중의 75% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 원하는 화합물(585 ㎎)을 수득하였다.
m/z 586 (M+H)+.
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산의 제조는 실시예 8에 기재되어 있다.
실시예
36: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-1,3-티아졸-2-
일벤즈아미드
10% 염산(1 ㎖)을 메탄올(10 ㎖) 중의 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드(284 ㎎, 0.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 메탄올을 증발시켰다. 수성 잔류물을 pH 2로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 에틸 아세테이트 중의 1% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 원하는 화합물(113 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.2 - 4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.65 (d, 2H). m/z 454 (M+H)+.
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 제조는 아래에 기재되어 있다:
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴] 옥시}-1-
메틸에톡시
)-N-1,3-티아졸-2-
일벤즈아미드
DMF(3 ㎖) 중에 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(243 ㎎, 0.5 mmol), HATU(248 ㎎, 0.65 mmol) 및 2-아미노-1,3-티아졸(150 ㎎, 1.5 mmol)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(0.25 ㎖, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 물(45 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 염수로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이소헥산 중의 75% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 상기 미정제 생성물을 정제하여 원하는 화합물(284 ㎎)을 수득하였다.
m/z 568 (M+H)+
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산의 제조는 실시예 20에 기재되어 있다.
실시예
37: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
클로로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-피라진-2-
일벤즈아미드
메탄올(0.5 ㎖) 및 3.5 M 염산(0.018 ㎖) 중에 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-피라진-2-일벤즈아미드(37 ㎎, 0.062 mmol)가 함유된 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 pH 6으로 조정하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 용해시키고 물(2 ㎖) 및 염수(2 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였고, 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 백색 발포체로서 원하는 화합물(21 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.05 (b, 1H), 2.4 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.2 - 4.5 (bd, 4H), 4.55 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (b, 1H), 9.60 (s, 1H). m/z 483 (M+H)+
하기 화합물은 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-피라진-2-일벤즈아미드로부터 유사한 방식 으로 합성하였다:
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-피라진-2-일벤즈아미드의 제조는 아래에 기재되어 있다:
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-2-
클로로페녹시
]-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
메틸에톡시
)-N-피라진-2-
일벤즈아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.073 ㎖, 0.55 mmol)을 DCM(10 ㎖) 중의 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(260 ㎎, 0.5 mmol) 용액에 첨가하고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 2-아미노-5-메틸피라진(95 ㎎, 1 mmol) 및 피리딘(0.081 ㎖, 1.0 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 모아 1 N 시트르산, 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세정 하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 상기 미정제 생성물을 정제하여 원하는 화합물(37 ㎎)을 수득하였다.
m/z 597 (M+H)+
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-피라진-2-일벤즈아미드는 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산으로부터 유사한 방식으로 제조하였다:
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산의 제조는 실시예 8a에 기재되어 있다.
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산의 제조는 실시예 20에 기재되어 있다.
실시예
38: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)-3-
플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-3-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(162 ㎎; 0.322 mmol)를 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(97 ㎎, 0.967 mmol)을 첨가하고 플라스크를 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 10% 탄소 상 팔라듐(25 ㎎)을 첨가하고 플라스크를 더 배기시키고 마지막으로 수소 기체로 퍼징하였다. 완결될 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 (3회) 퍼징하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하고, Phenomenex Luna 10u C18 (2) 100A 컬럼 상에서 물(0.2% TFA를 함유함) 중의 5-95% 아세토니트릴 구배를 사용하는 분취형 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.31 (d, 3H), 2.32 (m, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.69 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 10.16 (br s, 1H). m/z 469 (M+H)+
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-3-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드 록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 34a에 기재되어 있다.
실시예
39: 3-[4-(2-
아자비시클로[2.1.1]헥스
-2-
일카르보닐
)-2-
플루오로페녹시
]-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DMF(4 ㎖) 중에 3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산(230 ㎎, 0.54 mmol), HATU(430 ㎎, 1.29 mmol) 및 2-아자비시클로[2.1.1]헥산 염산염(96 ㎎, 0.81 mmol)을 함유하는 현탁액에 DIPEA(0.80 ㎖, 4.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 물(3 x 30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하였고, DCM 중의 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 원하는 화합물(51 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.51 (brm, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.30-7.50 (brm, 1H), 8.61 (brs, 1H); m/z 495 (M+H)+
3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤조산의 제조는 실시예 23에 기재되어 있다.
2-아자비시클로[2.1.1]헥산 염산염의 제조는 아래에 기재되어 있다:
2-
아자비시클로[2.1.1]헥산
염산염
에틸 2-아자비시클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트(0.35 g, 2.25 mmol)와 진한 염산(10 ㎖)의 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 이어서, 톨루엔을 첨가하고 진공 중에서 제거한 다음, 얻은 생성물을 감압 하에 건조하여 원하는 화합물을 수득하였고, 이 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다(0.24 g).
에틸 2-아자비시클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트는 선행문헌(J. Org. chem. 1998, 63, 8558)에 따라 제조하였고, 분광학적 데이타는 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
실시예
40: 3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-N-(1,5-디메틸-1H-
피라졸
-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]
벤즈아미드
3.5 M 염산(1.0 ㎖)을 메탄올(10 ㎖) 중의 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(232 ㎎, 0.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 후, pH가 7로 조정될 때까지 포화된 중탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물의 부피를 진공 중에서 감소시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고, 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세정하였다. 건조하고(MgSO4) 백색 발포체가 될 때까지 부피를 감소시켰다. 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 백색 발포체로서 필요한 화합물(123 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.21 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.73 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 4.34 (br s, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.49 (s, 1H). m/z 465 (M+H)+
하기 실시예는 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈 아미드로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
3-[4-(
아제티딘
-1-
일카르보닐
)
페녹시
]-5-((1S)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-
메틸에톡시
)-N-(1,5-디메틸-1H-
피라졸
-3-일)
벤즈아미드
DMF(3.0 ㎖) 중에 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산(364 ㎎, 0.75 mmol), 3-아미노-1,5-디메틸피라졸(100 ㎎, 0.90 mmol) 및 HATU(599 ㎎, 1.58 mmol)를 함유하는 용액에 DIPEA(517 ㎎, 3.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 물(25 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)로 추출하고, 건조하여(MgSO4) 갈색 오일이 될 때까지 부피를 감소시켰다. 이 미정제 생성물은 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 필요한 생성물(232 ㎎)을 수득하였다.
m/z 480 (M+H)+
실시예 40의 제조에 사용된 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드는 3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산의 제조는 실시예 20에 기재되어 있다.
3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-((1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시)벤조산의 제조는 실시예 8에 기재되어 있다.
3-아미노-1,5-디메틸피라졸은 이의 제조 방법이 문헌(J.Het. Chem. 1982, 19(6), 1267)에 기재되어 있는 화합물이다.
생물학적 시험 :
화학식 (I)의 화합물의 생물학적 효과는 하기 방식으로 시험할 수 있다:
(1) 효소 활성
재조합 인간 췌장 GLK의 효소 활성은 GLK, ATP 및 글루코스를 인큐베이션함 으로써 측정할 수 있다. 생성물 형성 속도는 본 분석시험을 G-6-P 데히드로게나제, NADP/NADPH 시스템에 커플링하고 340 nm에서의 광학 밀도의 시간에 따른 선형 증가를 측정함으로써 결정할 수 있다(Matschinsky et al 1993). 화합물에 의한 GLK의 활성화는 문헌[Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541)]에 기재된 바와 같이 GLKRP의 존재 또는 부재 하에서 이 분석시험을 이용하여 평가할 수 있다.
재조합
GLK
및
GLKRP
의 생성:
인간 GLK 및 GLKRP cDNA는 문헌(Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989)에 기재된 확립된 기술을 이용하여 인간 췌장 mRNA 및 간 mRNA 각각으로부터 PCR로 수득하였다. PCR 프라이머는 문헌[Tanizawa et al 1991 및 Bonthron, D.T. et al 1994 (이후, 문헌(Warner, J.P. 1995)에서 수정됨)]에 기재된 GLK 및 GLKRP cDNA 서열에 따라 디자인하였다.
블루스크립트
(
Bluescript
) Ⅱ 벡터 내로의
클로닝
GLK 및 GLKRP cDNA는 박테리오파지 T3 및 T7 프로모터 서열에 의해 플랭킹되어 있는, 다수의 유니크(unique) 제한효소 부위를 포함하는 폴리링커 DNA 단편을 보유하는 colEI-계 복제기점(replicon); 섬유형 파지(filamentous phage)의 복제기점; 및 앰피실린 약물 내성 마커 유전자를 포함하는, Yanisch-Perron C와 그의 동료들(1985)에 의해 사용된 것과 유사한 재조합 클로닝 벡터 시스템인 pBluescript II(Short et al 1998)를 사용하여 이. 콜라이(E. coli)에 클로닝하였다.
형질전환
이. 콜라이 형질전환은 일반적으로 전기천공(electroporation)으로 수행하였 다. 균주 DH5α 또는 BL21(DE3)의 400 ㎖ 배양물을 L-브로쓰에서 0.5의 OD 600까지 생장시키고 2,000 g에서 원심분리하여 수거하였다. 상기 세포를 빙냉 탈이온수로 2회 세정하고, 1 ㎖의 10% 글리세롤에 재현탁시키고, 분취액(aliquot) 상태로 -70℃에 저장하였다. Millipore V 시리즈TM 막(0.0025 mm 공극 크기)을 사용하여 라이게이션 혼합물을 탈염시켰다. 0.2 cm 전기천공 큐빗(cuvette) 내의 얼음 위에서 40 ㎖의 세포를 1 ㎖의 라이게이션 혼합물 또는 플라스미드 DNA와 10분 동안 인큐베이션한 후, 0.5 kVcm-1, 250 mF에서 Gene PulserTM 장치(BioRad)를 사용하여 펄프를 주었다. 형질전환체를 10 ㎎/㎖의 테트라시클린 또는 100 ㎎/㎖의 앰피실린으로 보충된 L-아가 상에서 선별하였다.
발현
GLK는 N-말단 메티오닌에 바로 인접한 6-His 태그를 보유하는 재조합 단백질을 생성시키는 이. 콜라이 BL21 세포 내에서 벡터 pTB375NBSE로부터 발현시켰다. 별법으로, 또 다른 적절한 벡터는 pET21(+)DNA(Novagen, 카달로그 번호 697703)이다. Qiagen(카달로그 번호 30250)으로부터 구입한 니켈-니트릴로트리아세트산 아가로스로 팩킹한 컬럼 상에서 재조합 단백질을 정제하는 데 6-His 태그를 사용하였다.
GLKRP는 C-말단 FLAG 태그를 보유하는 재조합 단백질을 생성하는 이. 콜라이 BL21 세포 내의 벡터 pFLAG CTC(IBI Kodak)로부터 발현시켰다. Sigma-Aldrich(카달로그 번호 A1205)로부터 구입한 M2 항-FLAG 면역친화 컬럼 상에서의 최종 정제를 위해 DEAE 세파로스 이온 교환 후 FLAG 태그를 사용하여 상기 단백질을 초기 정제하였다.
(2) 경구 글루코스 내성 시험( OGTT )
경구 글루코스 내성 시험은 실험 전 2주 이상 동안 고지방 식사(45% kcal 지방)을 공급하여 의도적으로 비만을 유도한 주커(Zucker) 비만 fa/fa 래트(12-13주 연령 이상의 래트)에 대해 수행하였다. 동물을 실험에 이용하기 전에 2시간 동안 금식시켰다. 체중 1 kg 당 2 g의 투여량으로 글루코스 용액을 경구 투여하기 120분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 경구 투여하였다. 혈중 글루코스 수준은 글루코스의 투여 전과 투여 후(60분의 시간 경과)에 다양한 시점에서 취한 꼬리 채혈 샘플로부터 Accucheck 혈당측정기를 사용하여 측정하였다. 혈중 글루코스 수준의 시간 곡선을 작도하고 120분 동안의 곡선 하의 면적(AUC)을 계산하였다(글루코스 투여 시간은 시간 0임). 글루코스 일탈(excursion)의 감소율은 0% 감소율로서의 비히클-대조군의 AUC를 이용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 대체적으로 약 500 nM 미만의 EC50로 글루코키나제를 활성화시킨다. 예를 들어, 실시예 3a는 50 nM의 EC50을 가진다.
WO03/015774에서의 실시예 3a 및 실시예 Ⅱ107은 광범위하게 유사한 EC50 값을 가진다. 그러나, 실시예 3a는 우수한 경구 노출을 가지며 3 ㎎/㎏에서 17% OGTT 활성을 나타내는 반면, WO 03/015774의 실시예 Ⅱ107은 10 ㎎/㎏에서 활성 상태가 아니다.
Claims (17)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물:화학식 (I)
상기 식에서,R1은 히드록시메틸이고;R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되고;HET-1은 2-위치의 질소 원자, 및 경우에 따라 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 헤테로아릴 고리이고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고(단, 상기 고리 질소 원자는 치환으로 인해 4차화되지 않음);HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 보유하는 4-원, 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 헤테로시클릴 고 리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;R4는 수소, (1-4C)알킬[경우에 따라 HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나;또는 R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 보유하는 4원 내지 6원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나;HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 보유하는 7원의 N-결합 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)- 기로 치환될 수 있고, 상기 고리에서 황 원자는 경우에 따라 S(O) 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 경우에 따라 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나;HET-3은 경우에 따라 (결합 N 원자 외에) 1개의 추가 질소 원자를 보유하는 6원 내지 10원의 비시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 경우에 따라 -C(O)-로 치환될 수 있고; 상기 고리는 경우에 따라 이용가 능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 5-원 또는 6-원의 C-결합 또는 N-결합 비치환 헤테로아릴 고리이고;p는 (각 경우에서 독립적으로) 0, 1 또는 2이며;m은 0 또는 1이고;n은 0, 1 또는 2이며;단, m이 0인 경우 n은 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, 본 발명의 범위 내에 포함되는, WO2004/076420에 예시된 화합물은 배제되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 (S) 배위를 가지는 것인 화학식 (I)의 화 합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, HET-1이 5-원의 고리인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택되고, R4와 R5는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의되는 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, HET-3이 4-원 내지 6-원의 고리인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택되고, R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -SO2R4이고 R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(경우에 따라 R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 HET-2인 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 하기 화합물들 중 1 이상의 화합물인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물:3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-[4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[(3,5-디플루오로페닐)옥시]-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-클로로-4-[(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]-N,N-디메틸벤즈아미드;3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-({4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}옥시)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-[4-(에틸설포닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;3-클로로-4-{3-{[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]페녹시}-N,N-디메틸벤즈아미드;3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}벤즈아미드;3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;3-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-(3,4-디메톡시페녹시)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-플루오로-4-[(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]옥시}-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]-N,N-디메틸벤즈아미드;3-[2-클로로-4-(에틸설피닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[2-클로로-4-(에틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(에틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-3-[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;3-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드;3-[2-클로로-4-(에틸설피닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[2-클로로-4-(에틸설피닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;3-[5-클로로-2-플루오로-4-(메틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[2,5-디플루오로-4-(메틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-[4-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-{4-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[2-플루오로-4-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-{2-플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;N-시클로프로필-3-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)벤즈아미드;3-[4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-{2-플루오로-4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-{2-플루오로-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-{2-플루오로-4-[(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(2-메틸아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1H-피라졸-3-일벤즈아미드;3-[4-(시클로부틸설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(시클로프로필설포닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1H-피라졸-3-일)페녹시]벤즈아미드;2-클로로-5-플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;2,5-디플루오로-4-(3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,5-디플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로-3-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-5-클로로-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드; 및3-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페녹시]-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈아미드.
- 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드러그.
- GLK를 통해 매개되는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 타입 2 당뇨병의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 유효량의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로-드러그를 GLK 매개 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하여 GLK 매개 질환을 치료하는 방법.
- 제15항에 있어서, GLK 매개 질환은 타입 2 당뇨병인 것인 방법.
- 하기 과정 a) 내지 d) 중 어느 한 과정(여기서, 가변 기는 달리 명시하지 않는 한 제1항에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 행한 후, 필요하다면i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는iii) 염, 프로-드러그 또는 용매화물을 형성하는 단계를 행하는 과정을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:과정 (a): 하기 화학식 (Ⅲ)의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 과정(하기 식 중, R1은 히드록시메틸 또는 이의 보호된 형태임);
과정 (b): 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 과정[또는, 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅶ)의 중간체 에스테르와 반응시킨 후 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 행하는 과정](하기 식 중, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실기이고, 또는 X1은 히드록실기이고 X2는 이탈기이고, R1은 히드록시메틸 또는 이의 보호된 형태이며, P1은 보호기임)];
과정 (c): 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물과 반응시키는 과정[또는, 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 하기 화학식 (X)의 중간체 에스테르와 반응시킨 후 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 행하는 과정](하기 식 중, X3은 이탈기 또는 유기금속성 시약이고 X4는 히드록실기이고, 또는 X3은 히드록실기이고 X4는 이탈기 또는 유기금속성 시약이며, R1은 히드록시메틸 또는 이의 보호된 형태임); 또는
과정 (d): 하기 화학식 (XI)의 화합물을 하기 화학식 (XⅡ)의 화합물과 반응시키는 과정(하기 식 중, X5는 이탈기이고, R1은 히드록시메틸 또는 이의 보호된 형태임).
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