ES2276097T3 - Fenilacetamidas sustituidas y su empleo0 como activadores de glucoquinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula: I en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, ciano, nitro, alquilo inferior, -OR5, perfluoro-alquilo inferior, tioalquilo inferior, perfluoro-tioalquilo inferior, sulfonil alquilo inferior, perfluoro-sulfonilalquilo inferior, sulfinil alquilo inferior, o sulfonamido; R3 es una cadena de alquilo no ramificada de 4-5 átomos de carbono o una cadena de heteroalquilo no ramificada de 3-4 átomos de carbono más un átomo de oxígeno o de azufre, en donde la cadena, en combinación con el átomo de carbono al que está unida, forma un anillo de cinco o seis miembros, y cuando la cadena no contiene heteroátomos, un carbono miembro de la cadena está sustituido con una fracción seleccionadoa del grupo consistente en hidroxi, oxo, hidroxiimino, metoxiimino, halo, metoxilo, y acetoxilo, o un carbono miembro de la cadena está disustituido con un hidroxilo y un alquilo inferior o está disustituido con halógeno cuando la cadena contiene un heteroátomoO, la cadena no está sustituida, y cuando la cadena contiene un heteroátomo S, la cadena no está sustituida o el heteroátomo S miembro de la cadena está sustituido por un grupo oxo; R4 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituido o mono-sustituido unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, siendo un heteroátomo nitrógeno que es adyacente a dicho átomo de carbono enlazante del anillo; dicho anillo heteroaromático mono-sustituido estando mono-sustituido en una posición diferente al átomo de carbono del anillo adyacente a dicho átomo de carbono enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, halo, nitro, ciano, perfluoro-alquilo inferior, amidooxima, o n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, o perfluoro-alquilo inferior; R6 es alquilo inferior; y R7 es hidrógeno o alquilo inferior; * denota un átomo de carbono que es asimétrico en todos o la mayoría de los compuestos de fórmula I; y en donde "inferior" significa 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Fenilacetamidas sustituidas y su empleo como
activadores de glucoquinasa.
Glucoquinasa (GK) es una de las cuatro
hexoquinasas que se encuentran en mamíferos [Colowick, S.P., en
The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York,
NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexoquinasas catalizan
el primer paso del metabolismo de la glucosa, es decir, la
conversión de glucosa a
glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa
posee una distribución celular limitada, encontrándose
principalmente en las células \beta pancreáticas y en las células
parenquimáticas del hígado. Además, GK es un enzima controlador de
la tasa del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos celulares
que son conocidos por tener un papel crítico en la homeostasis de
la glucosa en todo el cuerpo [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., y
Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan y G.C. Wier,
Eds.), Lea y Febiger, Philadelphia, PA, páginas
97-115, 1994]. La concentración de glucosa en la
que GK demuestra la mitad de su actividad máxima es aproximadamente
8 mM. Las otras tres hexoquinasas se saturan con glucosa a
concentraciones mucho menores (<1 mM). Por lo tanto, el flujo de
glucosa a través de la ruta de GK aumenta a medida que los niveles
de glucosa en la sangre aumenta desde los niveles de ingesta (5 mM)
a los niveles postprandiales (\approx10-15 mM)
tras una comida que contiene carbohidratos [Printz, R.G., Magnuson,
M.A., y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrición Vol. 13 (R.E.
Olson, D.M. Bier, y D.B. McCormick, Eds.), Annual Review, Inc.,
Palo Alto, Ca, páginas 463-496, 1993]. Estos
hallazgos contribuyeron hace una década a la hipótesis de que las
funciones de la GK como un sensor de glucosa en las células \beta
y hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J.
Physiol. 246, E1-E13, 1984). En estos últimos
años, los estudies en animales transgénicos han confirmado que GK
juega en sí un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en
todo el cuerpo. Los animales que no expresan GK mueren a los pocos
días de nacer por diabetes severa mientras que los animales que
sobreexpresan GK poseen una tolerancia a la glucosa mejorada (Grupe,
A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83,
69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et
al., Faseb J., 10, 1213-1218, 1996). Un
aumento en la exposición de la glucosa se acopla a través de GK en
las células \beta para aumentar la secreción de insulina y en
hepatocitos para incrementar la deposición de glucógeno y puede que
así disminuya la producción de glucosa.
El hallazgo de que la diabetes que comienza con
la madurez de los jóvenes de tipo II (MODY-2) está
causada por mutaciones de pérdida de función en el gen de la GK gene
suggests that GK también funciona como un sensor en humanos (Liang,
Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309,
167-173, 1995). Una evidencia adicional que apoya
el papel importante de la GK en la regulación del metabolismo de la
glucosa en humanos se proporcionó por la identificación de los
pacientes que expresan una forma mutante de GK con actividad
enzimática aumentada. Estos pacientes presentan una hipoglicemia de
ingesta asociada con un nivel inapropiadamente elevado de insulina
en plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New
England J. Med. 338, 226-230, 1998). Mientras
que las mutaciones del gen de la GK no se encuentran en la mayoría
de los pacientes con la diabetes de tipo II, los compuestos que
activan la GK, y por tanto aumentan la sensibilidad del sistema
sensor GK, será todavía útil en el tratamiento de la hiperglicemia
característica de todas las diabetes de tipo II. Los activadores de
la glucoquinasa aumentan el flujo de glucosa del metabolismo en
células \beta y hepatocitos, que estará acoplado a un aumento de
la secreción de insulina. Tales agentes serán útiles para el
tratamiento de la diabetes de tipo II.
La WO 00 58293 a describe derivados de
3-cicloalquil-2-fenil-propionamida
que son activadores de glucoquinasa con aumento de secreción de
insulina en el tratamiento de diabetes tipo II. La WO 02 08209 A
describe derivados de fenil acetamdia en donde un grupo
cicloalquilo o heterociclilo se enlaza vía un grupo polar de
oxígeno, azufre, sulfonilo o carbonilo a acetamida, que son
activadores de glucoquinasa.
Esta invención proporciona un compuesto, que
comprende una amida de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, ciano,
nitro, alquilo inferior,
-OR^{5},
perfluoro-alquilo
inferior, alquilo inferior, perfluoro- tio alquilo inferior,
sulfonil alquilo inferior, perfluoro- sulfonil alquilo inferior,
sulfinil alquilo inferior, o
sulfonamido;
R^{3} es una cadena alquilo no ramificada de
4-5 átomos de carbono o una cadena heteroalquilo no
ramificada de 3-4 átomos de carbono más un átomo de
oxígeno o azufre en donde la cadena, en combinación con el átomo de
carbono al que está unido, forma un anillo de cinco o seis miembros,
y
cuando la cadena no contiene heteroátomos,
- un miembro de carbono de la cadena es sustituido con una porción seleccionada por el grupo consistente de hidroxi, oxo, hidroxiimino, metoxiimino, halo, metoxi, y acetoxi o
- un miembro de carbono de la cadena es disustituido con un hidroxi y un alquilo inferior o es disustituido con halógeno
cuando la cadena contiene un heteroátomo O,
- la cadena no está sustituida, y
cuando la cadena contiene un heteroátomo S,
- la cadena no está sustituida o el heteroátomo S de la cadena está sustituido por un grupo oxo;
R^{4} es
un anillo heteroaromático de cinco
o seis miembros no sustituido o mono-sustituido
conectado por un anillo de átomos de carbón al grupo amina
mostrando, que el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros
contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o
nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno que está adyacente
al átomo de carbono del anillo conector; dicho
anillo
heteroaromático
mono-sustituido siendo
mono-sustituido en una posición en el átomo de
carbono del anillo diferente del adyacente a dicho átomo de carbono
conector con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo inferior, halo, nitro, ciano,
perfluoro-alquilo inferior, amidooxima,
o
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, o
perfluoro-alquilo inferior; R^{6} es alquilo
inferior; y R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
* denota un átomo de carbono asimétrico;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I
activan la glucoquinasa in vitro. Los activadores de la
glucoquinasa son útiles para incrementar la secreción de insulina en
el tratamiento de la diabetes de tipo II.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante. Además, la
presente invención se refiere al uso de tales compuestos como
sustancias terapéuticamente activas así como su uso para la
preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de la
diabetes de tipo II. La presente invención además se refiere a
procesos para la preparación de compuestos de fórmula I.
En más detalle, esta invención proporciona un
compuesto, que comprende una amida de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, ciano,
nitro, alquilo inferior,
-OR^{5},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
perfluoro-alquilo
inferior, tio alquilo inferior, perfluoro- tio alquilo inferior,
sulfonil alquilo inferior, perfluoro- sulfonil alquilo inferior,
sulfinil alquilo inferior, o
sulfonamido;
R^{3} es una cadena alquilo no ramificada de
4-5 átomos de carbono o una cadena heteroalquilo no
ramificada de 3-4 átomos de carbono más un átomo de
oxígeno o azufre en donde la cadena, en combinación con el átomo de
carbono al que está unido, forma un anillo de cinco o seis miembros,
y
cuando la cadena no contiene heteroátomos,
- un miembro de carbono de la cadena es sustituido con una porción seleccionada por el grupo consistente de hidroxi, oxo, hidroxiimino, metoxiimino, halo, metoxi, y acetoxi o
- un miembro de carbono de la cadena es disustituido con un hidroxi y un alquilo inferior o es disustituido con halógeno
cuando la cadena contiene un heteroátomo O,
- la cadena no está sustituida, y
cuando la cadena contiene un heteroátomo S,
- la cadena no está sustituida o el heteroátomo S de la cadena está sustituido por un grupo oxo;
\newpage
R^{4} es
un anillo heteroaromático de cinco
o seis miembros no sustituido o mono-sustituido
conectado por un anillo de átomos de carbón al grupo amina
mostrando, que el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros
contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o
nitrógeno, con un heteroátomo siendo nitrógeno que está adyacente
al átomo de carbono del anillo conector; dicho anillo
heteroaromático mono-sustituido siendo
mono-sustituido en una posición en el átomo de
carbono del anillo diferente del adyacente a dicho átomo de carbono
conector con un sustituyente
seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, halo, nitro, ciano, perfluoro-alquilo inferior, amidooxima, o
seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, halo, nitro, ciano, perfluoro-alquilo inferior, amidooxima, o
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0, 1, 2, 3 o
4;
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, o
perfluoro-alquilo inferior; R^{6} es alquilo
inferior; y R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
* denota un átomo de carbono que es asimétrico
en todos o la mayoría de compuestos de la fórmula I;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En el compuesto de fórmula I, el "_{*}"
ilustra los átomos de carbono que son asimétricos en la mayoría o
todas las especies de fórmula I. El compuesto de fórmula I puede
estar presente tanto como un racemato o en configuraciones aisladas
"R" o "S" en los carbonos asimétricos mostrados. Los
enantiómeros "R" son preferidos.
Tal como se una durante esta solicitud, el
término "alquilo inferior" incluye ambas cadenas de grupos
alquilo rectas y ramificadas con 1 a 7 átomos de carbono, tales
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, preferiblemente metilo y
etilo. Tal como se utiliza aquí, el término "halógeno o halo" a
menos que se indique lo contrario, se refiere a los cuatro
halógenos, es decir flúor, cloro, bromo, y yodo. Tal como se utiliza
aquí, "perfluoro-alquilo inferior" indica
cualquier grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del
grupo alquilo inferior está sustituido o reemplazado por flúor. Los
grupos perfluoro-alquilo inferior preferidos son
trifluorometilo pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc., siendo
el trifluorometilo especialmente preferido.
Tal como se utiliza aquí, el término
"arilo" indica grupos de hidrocarbonos aromáticos arilo
mononucleares tales como fenilo, tolilo, etc. que puede estar
sustituido o no sustituido en una o más posiciones con sustituyentes
halógeno, nitro, alquilo inferior, o alcoxilo inferior y grupos
arilo polinucleares, tales como naftilo, antrilo, y fenantrilo, que
puede estar sustituido o no sustituido con uno o más de los grupos
mencionados antes. Grupos arilo preferidos son los grupos arilo
mononucleares sustituidos y no sustituidos, particularmente fenilo.
Tal como se utiliza aquí, el término "alcoxilo inferior"
incluye ambas cadenas de grupos alcoxilo rectas y ramificadas con 1
a 7 átomos de carbono, tales como metoxilo, etoxilo, propoxilo,
isopropoxilo, preferiblemente metoxilo y etoxilo. El término
"arilalquilo" denota u grupo alquilo, preferiblemente alquilo
inferior, en que uno de los átomos de hidrógeno puede ser
reemplazado por un grupo arilo. Ejemplos de grupos arilalquilo son
bencilo, 2-feniloetilo,
3-fenilopropilo, 4-clorobencilo,
4-metoxibencilo y similares.
Tal como se utiliza aquí, el término "ácido
alcanoico inferior" denote ácidos alcanoico inferiores que
contienen de 2 a 7 átomos de carbono tales como ácido propiónico,
ácido acético y similares. El término "alcanoílo inferior"
denota grupos alcanoílo monovalentes con 2 a 7 átomos de carbono
tales como propionoílo, acetilo y similares. El término "ácidos
aroicos" denota ácidos arilo alcanoicos donde arilo es como se ha
definido antes y alcanoico contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El
término "aroílo" denota ácidos aroicos en donde arilo es as
como se ha descrito hasta aquí, con el grupo hidrógeno de la
fracción COOH se elimina. Entre los grupos aroílo es preferido el
benzoílo.
Durante el curso de las reacciones sintéticas,
los diferentes grupos funcionales tales como los grupos ácido
carboxílico o hidroxi libres deben estar protegidos a través de
grupos protectores éster o éter convencionales hidrolizables. Tal
como se utiliza aquí, el término "grupos protectores éster o éter
hidrolizables" designa cualquier éster o éter convencionalmente
utilizados para ácidos carboxílicos protectores o alcoholes que
pueden hidrolizarse para proporcionar los respectivos grupos carboxi
o hidroxi. Ejemplos de grupos éster útiles para estos propósitos
son aquellos en que las fracciones acilo se derivan a partir de un
alcanoico inferior, arilo alcanoico inferior, o ácido dicarboxílico
alcane inferior. Entre los ácidos activados que pueden utilizarse
para formar tales grupos son ácidos anhídridos, haluros ácidos,
preferiblemente cloruros ácidos o bromuros ácidos derivados de
arilo o ácidos alcanoicos inferiores. Ejemplos de anhídridos son
anhídridos derivados de ácidos monocarboxílicos tales como
anhídrido acético, ácido benzoico anhídrido, y anhídridos de ácido
dicarboxílico alcano inferior, pej. anhídrido succínico así como
cloro formiatos pej. siendo preferido cloroformiato de
triclorometilo y cloroformaiato de etilo. Un grupo protector de éter
para alcoholes son, por ejemplo, los éteres de tetrahidropiranilo
tales como éteres de
4-metoxi-5,6-dihidroxi-2H-piranilo.
Otros son aroilmetiléteres tales como bencilo, éteres de
benzhidrilo o tritilo o éteres de \alpha-alcoxilo
inferior alquilo inferior, por ejemplo, metoximetilo o éteres
alílicos o alquil silil éteres tales como trimetilosilileter.
El término "grupo amino protector" designa
cualquier grupo protector amino convencional que puede escindirse
para proporcionar el grupo amino libre. Los grupos protectores
preferidos son los grupos amino protectores convencionales
utilizados en la síntesis de péptidos. Especialmente preferidos son
aquellos grupos amino protectores que son escindibles bajo
condiciones medianamente acídicas con un pH de alrededor de 2 a 3.
Grupos amino protectores particularmente preferidos incluyen
t-butil carbamato (BOC), bencil carbamato (CBZ), y
9-flurorenilmetil carbamato (FMOC).
El anillo heteroaromático definido por R^{4}
puede ser un anillo heteroaromático no sustituido o
mono-sustituido de cinco o seis miembros con 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno,
nitrógeno, o azufre y conectado por un anillo de carbono a la amina
del grupo amida mostrado. El anillo heteroaromático contiene un
primer heteroátomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono del
anillo conector, y si está presente, los otros heteroátomos pueden
ser azufre, oxígeno, o nitrógeno. Tales anillos heteroaromáticos
incluyen, por ejemplo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo y
pirazolilo. Entre los anillos heteroaromáticos preferidos están
piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, e
imidazolilo. Estos anillos heteroaromáticos que constituyen R^{4}
están conectados a través de un anillo de átomos de carbono al grupo
amida para formar las amidas de fórmula I. El anillo de átomos de
carbono del anillo heteroaromático que está conectado a través del
enlace amida para formar el compuesto de fórmula I no puede contener
ningún sustituyente.
Cuando R^{4} es un anillo heteroaromático de
cinco miembros no sustituido o mono-sustituido, los
anillos preferidos son aquellos que contienen un heteroátomo de
nitrógeno adyacente al anillo de carbono conector y un segundo
heteroátomo adyacente al carbono del anillo conector o adyacente a
dicho primer heteroátomo. Los anillos heteroaromáticos de cinco
miembros preferidos contienen 2 o 3 heteroátomos siendo
especialmente preferidos tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, y
tiadiazolilo. Cuando el anillo heteroaromático es uno de seis
miembros, el anillo está conectado por un carbono del anillo al
grupo amina mostrado, con un heteroátomo de nitrógeno siendo
adyacente al átomo de carbono del anillo conector. Los anillos
heteroaromáticos preferidos de seis miembros incluyen, por ejemplo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y
triazinilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptable" tal como se utiliza aquí incluye cualquier sal con
ambos ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico, ácido para-tolueno sulfónico
y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptable"
también incluye cualquier sal básica farmacéuticamente aceptable
tales como sales de amina, sales de trialquil amina y
similares. Tales sales pueden formarse fácilmente por aquellos entendidos en el campo utilizando las técnicas estándar.
similares. Tales sales pueden formarse fácilmente por aquellos entendidos en el campo utilizando las técnicas estándar.
El anillo de cinco o seis miembros formado por
la combinación de R^{3} y el átomo de carbono R^{3} al que está
unido, referido de aquí en adelante como -CH<R^{3}, es un grupo
polar. El anillo de cinco o seis miembros puede consistir en todos
los átomos de carbono o contener un heteroátomo seleccionado de
oxígeno o azufre. Si el anillo de cinco o seis miembros contiene un
heteroátomo, todos los átomos de carbono en el anillo estarán
saturados con átomos de hidrógeno. Si el heteroátomo es S, entonces
el átomo de S está opcionalmente sustituido con un grupo oxo. Si el
anillo de cinco o seis miembros no contiene heteroátomos, un miembro
de carbono de la cadena está sustituido con una fracción
seleccionada del grupo consistente en hidroxilo, oxo, hidroxiimino,
metoxiimino, halo, metoxilo, y acetoxilo o un miembro de carbono de
la cadena está disustituido con un hidroxilo y un alquilo inferior
o está disustituido con halógeno. Tales anillos de cinco o seis
miembros incluyen tetrahidrofuranos, tetrahidropiranos,
tetrahidrotiopiranos,
1-oxo-tetrahidro-1-tiopiranos,
ceto-cicloalquilos, hidroxicicloalquilos,
metoxi-cicloalquilos,
hidroxiimino-cicloalquilos,
metoxiimino-cicloalquilos,
halo-cicloalquilos, y
dihalo-cicloalquilos.
De acuerdo con una realización de la invención,
llamado compuesto I-A,
R^{1} es hidrógeno, halo, o
perfluoro-alquilo inferior;
R^{2} es halo o alquilo sulfonilo
inferior;
R^{3} es como se ha definido antes;
R^{4} es un anillo heteroaromático no
sustituido o mono-sustituido de cinco o seis
miembros conectado por un átomo de carbono del anillo al grupo
amina mostrado, dicho anillo heteroaromático de cinco o seis
miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de azufre o
nitrógeno, siendo un heteroátomo nitrógeno que está adyacente al
átomo de carbono del anillo conector; siendo dicho anillo
heteroaromático mono-sustituido,
mono-sustituido en una posición sobre un átomo de
carbono del anillo diferente del adyacente a dicho átomo de carbono
conector con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo, nitro, ciano,
perfluoro-alquilo inferior, amidooxima, o
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n es 0, 1, 2, 3 o 4;
y
R^{6} es alquilo inferior; y R^{7} es
hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En otras realizaciones preferidas del compuesto
I-A, R^{4} es
-CO-NH-R^{6} y R^{3} es uno de:
a) una cadena de 3 átomos de carbono y un átomo de oxígeno, b) una
cadena de 3 átomos de carbono y un átomo de azufre, c) una cadena
de 4 átomos de carbono, d) una cadena de 4 átomos de carbono y un
átomo de oxígeno, e) una cadena de 4 átomos de carbono y un átomo
de azufre, o f) una cadena de 5 átomos de carbono. Los grupos
-CH<R^{3} pueden opcionalmente estar además sustituidos como
se ha definido antes.
En otras realizaciones preferidas del compuesto
I-A, R^{4} es un tiazoílo no sustituido y R^{3}
es uno de: a) una cadena de 3 átomos de carbono y un átomo de
oxígeno, b) una cadena de 3 átomos de carbono y un átomo de azufre,
c) una cadena de 4 átomos de carbono, d) una cadena de 4 átomos de
carbono y un átomo de oxígeno, e) una cadena de 4 átomos de carbono
y un átomo de azufre, o f) una cadena de 5 átomos de carbono. Los
grupos -CH<R^{3} pueden opcionalmente estar además sustituidos
como se ha definido antes.
En una realización preferida del compuesto
I-A, R^{4} es un pirazinil no sustituido o
mono-sustituido y R^{3} es uno de: a) una cadena
de 3 átomos de carbono y un átomo de oxígeno, b) una cadena de 3
átomos de carbono y un átomo de azufre, c) una cadena de 4 átomos
de carbono, d) una cadena de 4 átomos de carbono y un átomo de
oxígeno, e) una cadena de 4 átomos de carbono y un átomo de azufre,
o f) una cadena de 5 átomos de carbono. Los grupos -CH<R^{3}
puede estar además opcionalmente sustituidos como se ha definido
antes.
En aún otra realización preferida del compuesto
I-A, R^{4} es un piridinilo sustituido y R^{3}
es uno de: a) una cadena de 3 átomos de carbono y un átomo de
oxígeno, b) una cadena de 3 átomos de carbono y un átomo de azufre,
c) una cadena de 4 átomos de carbono, d) una cadena de 4 átomos de
carbono y un átomo de oxígeno, e) una cadena de 4 átomos de carbono
y un átomo de azufre, o f) una cadena de 5 átomos de carbono. Los
grupos -CH<R^{3} pueden opcionalmente estar además sustituidos
como se ha definido antes.
En otra realización preferida, la presente
invención se refiere a compuestos de fórmula I, en donde R^{1} y
R^{2} son independientemente hidrógeno, halo tales como cloro,
perfluoro-alquilo inferior tales como
trifluorometilo o sulfonil alquilo inferior tales como
Metilsulfonilo; R^{3} es una cadena alquilo no ramificada de
4-5 átomos de carbono o una cadena heteroalquilo no
ramificada de 3-4 átomos de carbono más un oxígeno o
átomo de azufre, en donde la cadena, en combinación con el átomo de
carbono al que está unido, forma un anillo de cinco o seis
miembros, y (1) cuando la cadena no contiene heteroátomos, un
miembro de carbono de la cadena está sustituido con una fracción
seleccionada del grupo consistente en hidroxilo, oxo, hidroxiimino,
metoxiimino, halo tales como fluoro, metoxilo, y acetoxilo; o un
miembro de carbono de la cadena está disustituido con un hidroxilo
y un alquilo inferior tales como metilo o está disustituido con
halógeno tales como flúor; (2) cuando la cadena contiene un
heteroátomo O, la cadena no está sustituida; y (3) cuando la cadena
contiene un heteroátomo S, la cadena no está sustituida o el
heteroátomo S de la cadena está sustituido por un grupo oxo;
R^{4} es -C(O)NHR^{6} o un anillo heteroaromático
de cinco o seis miembros no sustituido o
mono-sustituido conectado por un átomo de carbono
del anillo del grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de
cinco o seis miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de
azufre y nitrógeno, siendo un heteroátomo de nitrógeno que está
adyacente al átomo de carbono del anillo conector; dicho anillo
heteroaromático mono-sustituido siendo
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo diferente al adyacente a dicho átomo de carbono
conector con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo inferior tales como metilo, halo tales como cloro y bromo,
ciano, amidooxima, o
-(CH_{2})_{n}-OR^{7} o
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7};
n es 0 o 1; R^{6} es alquilo inferior tal como metilo; R^{7} es
hidrógeno o alquilo inferior tal como metilo; * denota un átomo de
carbono que es asimétrico en todos o la mayoría de compuestos de
fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente hidrógeno, halo tal como cloro,
perfluoro-alquilo inferior tal como trifluorometilo
o alquil sulfonil inferior tal como Metilsulfonilo. Más
preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, halo tal como cloro, o
perfluoro-alquilo inferior tal como trifluorometilo
y R^{2} es halo tal como cloro, o alquil sulfonil inferior tal
como metilsulfonil.
Anillos de cinco o seis miembros preferidos
formados por la combinación de R^{3} y el átomo de carbono R^{3}
al que está unido son tetrahidrofuranilos tales como
tetrahidrofuran-2-ilo y
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiranilo tales como
tetrahidropiran-2-ilo y
tetrahidropiran-3-ilo,
tetrahidro-tiopiranilos tales como
terahidro-tiopiran-3(R)-ilo
y
1-oxo-hexahidro-1\lambda^{4}-tiopiran-3(R)-ilo,
y cicloalquilo tales como ciclopentilo,
2-hidroxi-ciclopentilo,
3-hidroxi-ciclopentilo,
4-hidroxi-ciclopentilo,
2-oxo-ciclopentilo,
3-oxo-ciclopentilo,
4-oxo-ciclopentilo,
2-hidroxiimino-ciclopentilo,
3-hidroxiimino-ciclopentilo,
4-hidroxiimino-ciclopentilo,
2-metoxiimino-ciclopentilo,
3-metoxiimino-ciclopentilo,
4-metoxiimino-ciclopentilo,
2-fluorociclopentilo,
3-metoxi-ciclopentilo,
3-acetoxi-ciclopentilo,
2,2-difluoro-ciclo-pentilo,
3,3-difluoro-ciclopentilo,
3-hidroxi-3-metil-ciclopentilo.
En una realización preferible, R^{4} es un
anillo heteroaromático no sustituido o
mono-sustituido de cinco o seis miembros conectado
por un átomo de carbono del anillo del grupo amina mostrado, dicho
anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene 1 o 2
heteroátomos seleccionados de azufre y nitrógeno, siendo un
heteroátomo nitrógeno que está adyacente al átomo de carbono del
anillo conector; dicho anillo heteroaromático
mono-sustituido siendo
mono-sustituido en una posición diferente al átomo
de carbono del anillo adyacente a dicho átomo de carbono conector
con un sustituyente seleccionados del grupo consistente en alquilo
inferior, tales como halo metilo, tales como cloro o bromo, ciano,
amidooxima, -(CH_{2})_{n}-OR^{7} o
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}.
en otra realización preferible, R^{4} es un grupo
-C(O)NHR^{6}, en donde R^{6} es alquilo inferior
tal como metilo.
Anillos heteroaromáticos de cinco o seis
miembros más preferidos R^{4} son tiazolilo, tales como
tiazol-2-ilo, pirazinilo, tales
como pirazin-2-ilo, y piridinilo,
tales como piridin-2-ilo. Dichos
anillos heteroaromáticos de cinco o seis miembros pueden
opcionalmente ser mono-sustituidos en una posición
diferente al átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de
carbono conector con un sustituyente seleccionado del grupo
consistente en alquilo inferior tales como halo metilo tales como
cloro y bromo, ciano, amidooxima,
-(CH_{2})_{n}-OR^{7} y
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7},
en donde n es 0 o 1 y R^{7} es hidrógeno, o alquilo inferior tales
como metilo.
En otra realización preferida, R^{5} es
hidrógeno, alquilo inferior tal como metilo o
perfluoro-alquilo inferior tales como
trifluorometilo.
En otra realización preferida, R^{6} es
alquilo inferior, tal como metilo.
En otra realización preferida, R^{7} es
hidrógeno o alquilo inferior tal como metilo.
En otra realización preferida, n es 0 o 1.
Compuestos preferibles de acuerdo con la
presente invención están seleccionados del grupo consistente en:
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionil]-3-metil-urea,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-(2-Hidroxi-ciclopentil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-(3-Hidroxi-ciclopentil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-metoxi-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2-(tiazol-2-ilocarbamoílo)-etilo]-ciclopentil
éster,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-fluoro-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(2,2-difluoro-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3,3-difluoro-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2(R)-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
6-[2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionilamino]-nicotinato
de metilo,
ácido
6-[2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionilamino]-nicotínico,
N-(5-Hidroximathyl-piridin-2-il)-2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-3-il)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((S)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-hidroxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-metoxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclopentil)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-3-metil-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-ciano-pirazin-2-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-[5-(N-hidroxicarbamimidoílo)-pirazin-2-ilo]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-pro-
pionamida,
pionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-tiopiran-3(R)-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(1-oxo-hexahidro-1\lambda^{4}-tiopiran-3(R)-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-hidroxi-ciclohexil)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-metoxiimino-ciclohexil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-metoxiimino-ciclohexil)-propionamida,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferibles de acuerdo con la
presente invención están seleccionados del grupo consistente en:
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-ciano-pirazin-2-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-[5-(N-hidroxicarbamimidoílo)-pirazin-2-ilo]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-pro-
pionamida,
pionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclopentil)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Compuestos más preferibles de acuerdo con la
presente invención son
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
o
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
y opcionalmente sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
El compuesto de fórmula I puede prepararse
comenzando con el compuesto de fórmula V mediante el siguiente
Esquema de reacción:
Esquema de
reacción
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y R^{6} son como
antes.
Los ácidos carboxílicos o sus ésteres de alquilo
inferior de fórmula V y VI en donde uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno, nitro, mercapto, tiometilo, tiotrifluorometilo,
metilsulfonilo, amino, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxilo,
metoxilo, trifluorometoxilo, metilo, trifluorometilo y carboxilo, y
el otro es hidrógeno están comercialmente disponibles. En casos
donde sólo los ácidos carboxílicos están disponibles, y si es
necesario para mayor modificación química para producir las
sustituciones necesarias en R^{1} y R^{2}, los ácidos
carboxílicos pueden convertirse en los correspondientes ésteres de
alquilo alcoholes inferiores utilizando cualquier método
convencional de esterificación.
Todas las reacciones de aquí en adelante son
para llevarse a cabo sobre los ésteres de alquilo inferior de los
ácidos carboxílicos de fórmula VI o VIII o pueden llevarse a cabo
sobre los propios ácidos carboxílicos de fórmula V o IX.
Los compuestos de fórmula V en donde uno de
R^{1} y R^{2} es amino puede convertirse a otros sustituyentes
tanto antes como después de la conversión a los compuestos de
fórmula I. Respecto a esto, los grupos amino pueden ser
diazotizados para proporcionar el correspondiente compuesto
diazonio, que puede reaccionar in situ con el tiol alquilo
inferior o tiol perfluoro-alquilo inferior (ver por
ejemplo, Baleja, J.D. Synth. Comm. 1984, 14,
215; Giam, C. S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm.
1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W,
J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade,
S.; Shinhama, K.; Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Jpn.
1980, 53, 2023; Baker, B. R.; et al, J. Org.
Chem. 1952, 17, 164) para proporcionar los
correspondientes compuestos de fórmula V donde uno de los
sustituyentes es tio alquilo inferior o tio
perfluoro-alquilo inferior y el otro es hidrógeno.
Si se desea, los compuestos tio alquilo inferior o tio
perfluoro-alquilo inferior pueden entonces
convertirse a los correspondientes compuestos sustituidos sulfonil
alquilo inferior o sulfonil perfluoro-alquilo
inferior de fórmula V por oxidación. Cualquier método convencional
de oxidación de sustituyentes tioalquilo a sulfonas puede
utilizarse para efectuar esta conversión. Por otro lado, los
compuestos tio alquilo inferior pueden también convertirse en los
correspondientes compuestos sulfinil alquilo inferior de fórmula V
por oxidación. Cualquier método convencional de oxidación de
sustituyentes tio alquilo a sulfóxidos puede utilizarse para
efectuar esta conversión.
Si se desea producir compuestos de fórmula V
donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es
sulfonamido, el sustituyente mercapto puede oxidarse en el grupo
-SO_{3}H que entonces puede convertirse en -SO_{2}Cl, que,
reacciona entonces con amonio para formar el sustituyente
sulfonamida, -SO_{2}-NH_{2}.
Si se desea producir compuestos con grupos
alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior de
compuestos de fórmula V, los correspondientes compuestos halo
sustituidos de fórmula V pueden utilizarse como materiales de
partida. Cualquier método convencional de convertir un grupo halo
aromático en el correspondiente grupo alquilo (ver por ejemplo,
Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073;
Reddy, G. S.; Tam., Organometallics, 1984, 3,
630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983,
7, 597; Eapen, K. C.; Dua, S. S.; Tamboroski, C., J. Org.
Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q, -Y.; Duan, J. -X.
J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J. H.;
McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J.,
Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R. L.; Heaton,
C. A, patente estadounidense 5113013) pueden utilizarse para
efectuar esta conversión.
Para compuestos de fórmula V en donde uno o
ambos de R^{1} y R^{2} es hidroxiamino, los correspondientes
compuestos nitro pueden utilizarse como materiales de partida y
pueden convertirse en los correspondientes compuestos donde R^{1}
y/o R^{2} son hidroxiamino. Cualquier método convencional de
convertir un grupo nitro en el correspondiente compuesto aromático
hidroxiamino puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Los ácidos carboxílicos o ésteres de fórmula V o
VI en donde ambos R^{1} y R^{2} son cloro, flúor, hidroxilo, y
metoxilo están comercialmente disponibles. El ácido carboxílico de
fórmula V en donde R^{1} es trifluorometilo y R^{2} es flúor, y
el ácido carboxílico de fórmula V en donde R^{1} es nitro y
R^{2} es cloro están también comercialmente disponibles. En los
casos, en que sólo los ácidos carboxílicos están disponibles, estos
pueden convertirse en los correspondientes ésteres de alquil
alcoholes inferiores utilizando cualquier método convencional de
esterificación.
Para producir el compuesto de fórmula V donde
ambos R^{1} y R^{2} son nitro,
3,4-dinitrotolueno pueden utilizarse como
materiales de partida. Este compuesto puede convertirse en el
correspondiente ácido 3,4-dinitrofenil acético.
Cualquier método convencional de convertir un grupo metil arilo en
el correspondiente ácido aril acético puede utilizarse para
efectuar esta conversión (ver por ejemplo, Clark, R. D.; Muchowski,
J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D. B.; Souchet, M,
Synthesis, 1991, 871). Los compuestos de fórmula V
donde ambos sustituyentes R^{1} y R^{2} son amino pueden
obtenerse a partir del correspondiente compuesto dinitro de fórmula
V, descrito antes. Cualquier método convencional de reducir un grupo
nitro a una amina puede ser utilizado para efectuar esta
conversión.
El compuesto de fórmula V donde ambos R^{1} y
R^{2} son grupos amina pueden utilizarse para preparar el
correspondiente compuesto de fórmula V donde ambos R^{1} y R^{2}
son yodo o bromo a través de una reacción de diazotización.
Cualquier método convencional de convertir un grupo amino en un
grupo yodo o bromo (ver por ejemplo, Lucas, H. J.; Kennedy, E. R.
Org. Synth. Coll. Vol, II 1943, 351) puede utilizarse
para efectuar esta conversión.
Si se desea producir compuestos de fórmula V
donde ambos R^{1} y R^{2} son grupos tioalquilo inferior o
perfluoro-tioalquilo inferior, el compuesto de
fórmula V donde R^{1} y R^{2} son amino pueden utilizarse como
materiales de partida. Cualquier método convencional de convertir un
grupo aril amino a un tioalquil arilo inferior o a un grupo
perfluoro-tioalquilo inferior puede utilizarse para
efectuar esta conversión. Si se desea producir compuestos de
fórmula V donde R^{1} y R^{2} son sulfonil alquilo inferior o
perfluoro sulfonil alquilo inferior, los compuestos
correspondientes de fórmula V donde R^{1} y R^{2} son tioalquilo
inferior o perfluoro-tioalquilo inferior pueden
utilizarse como materiales de partida. Cualquier método convencional
de oxidación de sustituyentes tioalquilo a sulfonas puede
utilizarse para efectuar esta conversión. Por otro lado, si se
desea producir compuestos de fórmula V donde R^{1} y R^{2} son
sulfinil alquilo inferior, los compuestos correspondientes de
fórmula V donde R^{1} y R^{2} son tioalquilo inferior pueden
utilizarse como materiales de partida. Cualquier método
convencional de oxidación de sustituyentes tio alquilo a sulfóxidos
puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir compuestos de fórmula V
donde ambos R^{1} y R^{2} están sustituidos con grupos alquilo
inferior o perfluoro-alquilo inferior, los
compuestos halo sustituidos correspondientes de fórmula V pueden
utilizarse como materiales de partida. Cualquier método convencional
de convertir un grupo halo aromático en el correspondiente grupo
alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior puede
utilizarse para efectuar esta conversión.
Los ácidos carboxílicos correspondientes a los
compuestos de fórmula V donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y
el otro es halo son conocidos de la literatura (ver para ácido
4-cloro-3-nitrofenil
acético: Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S.
patente Japonesa, JP 71-99504, Chemical
Abstracts 80:59716; ver para ácido
4-nitro-3-clorofenilo
acético: Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.;
Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389;
Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett.
1995, 36, 1279). Estos ácidos carboxílicos pueden
convertirse en los correspondiente ésteres de alquilo inferior
utilizando cualquier método convencional de esterificación. Por lo
tanto, si se desea producir el compuesto de fórmula V donde uno de
R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es tioalquilo inferior o
perfluoro-tioalquilo inferior, el correspondiente
compuesto donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es cloro
pueden utilizarse como materiales de partida. en esta reacción,
cualquier método convencional de desplazamiento nucleofílico de un
grupo aromático cloro con un tioalquilo inferior o
perfluoro-tioalquilo inferior pueden utilizarse (ver
por ejemplo, Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H, J. Chem.
Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.;
Itoh, I, Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes,
M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194;
Sutter, M.; Kunz, W, patente estadounidense, US 5169951). Cuando
los compuestos de fórmula V donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro
y el otro es tioalquilo inferior o
perfluoro-tioalquilo inferior están disponibles,
estos pueden convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula
V donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es
alquilsulfonilo inferior o perfluoro-alquilsulfonilo
inferior utilizando procedimientos convencionales de oxidación. Si
se desea producir compuestos de fórmula V donde uno de R^{1} y
R^{2} es amino y el otro es tioalquilo inferior o
perfluoro-tioalquilo inferior, el correspondiente
compuesto donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es
tioalquilo inferior o perfluoro-tioalquilo inferior
pueden utilizarse como materiales de partida. Cualquier método
convencional de reducir un grupo nitro aromático a una amina puede
utilizarse para efectuar esta conversión. Si se desea producir
compuestos de fórmula V donde uno de R^{1} y R^{2} es
tioalquilo inferior y el otro es
perfluoro-tioalquilo inferior, el correspondiente
compuesto donde uno de R^{1} y R^{2} es amino y el otro es
tioalquilo inferior o perfluoro-tioalquilo inferior
pueden utilizarse como materiales de partida. Cualquier método
convencional de diazotización de un grupo amino aromático y
reacción en situ con el tioalquilo inferior deseado puede
utilizarse para efectuar esta conversión. Si se desea producir
compuestos de fórmula V donde uno de R^{1} y R^{2} es
alquilsulfonilo inferior y el otro es
perfluoro-alquil sulfonilo inferior, los compuestos
correspondientes donde uno de R^{1} y R^{2} es tioalquilo
inferior y el otro es perfluoro-tioalquilo inferior
pueden utilizarse como materiales de partida. Cualquier método
convencional de oxidación de un grupo tio aromático en el
correspondiente grupo sulfona puede utilizarse para efectuar esta
conversión.
Si se desea producir compuestos de fórmula V
donde uno de R^{1} y R^{2} es halo y el otro es tioalquilo
inferior o perfluoro-tioalquilo inferior, los
compuestos correspondientes donde uno de R^{1} y R^{2} es amino
y el otro es tioalquilo inferior o
perfluoro-tioalquilo inferior pueden utilizarse como
materiales de partida. Cualquier método convencional de diazotizar
un grupo amino aromático y conversión de este in situ en un
haluro aromático puede utilizarse para efectuar esta conversión. Si
se desea producir compuestos de fórmula V donde uno de R^{1} y
R^{2} es halo y el otro es alquilsulfonilo inferior o
perfluoro-sulfonilalquilo inferior, los compuestos
correspondientes donde uno de R^{1} y R^{2} es halo y el otro es
tioalquilo inferior o perfluoro-tioalquilo inferior
pueden utilizarse como materiales de partida. Cualquier método
convencional de oxidación de un grupo aromático tio en la
correspondiente sulfona puede utilizarse para efectuar esta
conversión.
Si uno desea preparar el compuesto de fórmula V
donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es amino, el
compuesto de fórmula V donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el
otro es cloro pueden utilizarse como a materiales de partida. El
sustituyente cloro en le anillo fenilo puede convertirse en un
sustituyente yodo (ver por ejemplo, Bunnett, J. F.; Conner, R. M.;
Org. Synth. Coll Vol V, 1973, 478; Clark, J. H.;
Jones, C. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409),
que en cambio puede reaccionar con agente transferente de azida
para formar la correspondiente azida (ver por ejemplo, Suzuki, H.;
Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980,
53, 1765). Esta azida puede reducirse entonces de una forma
convencional para formar el sustituyente amina reduciéndolo con
agentes reductores comúnmente utilizados para convertir azidas en
aminas (ver por ejemplo, Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A.
Synthesis, 1987, 48).
Si se desea producir el compuesto de fórmula V
donde ambos R^{1} y R^{2} son ciano, este compuesto puede
prepararse como se ha descrito hasta aquí a partir de compuestos
donde R^{1} y R^{2} son amino a través de diazotización para
producir la sal de diazonio seguida por la reacción con un agente
transferente de grupo ciano. Si se desea producir compuestos de
fórmula V donde uno de R^{1} y R^{2} es ciano y el otro no es
ciano, el compuesto de fórmula V donde uno de R^{1} y R^{2} es
nitro y el otro es cloro pueden utilizarse como materiales de
partida. Utilizando estos materiales de partida, el nitro se reduce
primero al derivado amino. Cualquier método convencional de
reducción de un grupo nitro a una amina puede utilizarse para
efectuar esta conversión. El grupo amino se convierte entonces en
el grupo ciano a través de una diazotización para producir la sal
de diazonio seguida por la reacción con un agente transferente de
grupo ciano. El halo puede entonces convertirse en cualquier otro
sustituyente R^{1} y R^{2} deseado como se ha descrito hasta
aquí.
Si se desea producir el compuesto de fórmula V
en donde uno de R^{1} o R^{2} es un
-C(O)-OR^{6}, este compuesto puede
formarse a partir del correspondiente compuesto donde uno de R^{1}
y R^{2} es un grupo amino por conversión del grupo amino en una
sal de diazonio, reaccionando la sal de diazonio con un ácido
hidrohálico para formar el correspondiente haluro, formando el
reactivo de Grignard a partir del correspondiente haluro, y
finalmente reaccionando el reactivo de Grignard con una fuente de
carboxilato para producir el correspondiente ácido que puede
entonces ser esterificado. Por otro lado, si uno quiere producir el
compuesto de fórmula V donde ambos R^{1} y R^{2} son
-C(O)-OR^{6}, este compuesto puede
producirse como se ha descrito antes a partir del correspondiente
compuesto de fórmula V donde ambos R^{1} y R^{2} son grupos
amino. De la misma forma, los grupos amino en el compuesto de
fórmula V pueden convertirse en el correspondiente compuesto donde
tanto R^{1} o R^{2} o ambos de R^{1} y R^{2} es OR^{5}
reaccionando simplemente el grupo amino con nitrato sódico en ácido
sulfúrico para convertir el grupo amino en un grupo hidroxilo y
después de esto esterificando, si se desea, el grupo hidroxilo.
Si se desea producir compuestos de fórmula V
donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} es sulfonilalquilo inferior,
el ácido 4-mercaptofenilo acético conocido puede
utilizarse como material de partida. El compuesto de fórmula V
donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} es mercapto puede ser alquilado
por métodos convencionales (por ejemplo, con un haluro de alquilo)
en los correspondientes compuestos tioalquilo inferior de fórmula V.
Los compuestos tioalquilo inferior pueden entonces convertirse en
los correspondientes compuestos alquilsulfonilo inferior de fórmula
V por oxidación. Cualquier método convencional de oxidación de un
sustituyente tio alquilo en el correspondiente grupo sulfona puede
utilizarse para efectuar esta conversión.
Por otro lado, si se desea producir los
compuestos de fórmula V donde R^{1} es trifluorometilo y R^{2}
es sulfonilalquilo inferior, el ácido
4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo
acético conocido puede utilizarse como un material de partida. En
esta reacción, cualquier método convencional de desplazamiento
nucleofílico de un grupo flúor aromático con un tioalquilo inferior
puede utilizarse para efectuar esta conversión (ver por ejemplo,
Boswell, G. E.; Licause, J. F. J. Org. Chem. 1995,
6592; Sheikh, Y. M. et al. J. Org. Chem. 1982,
4341; Brown, F. C. et al. J. Org. Chem. 1961,
4707). Cuando los compuestos de fórmula V donde R^{1} es
trifluorometilo y R^{2} es tioalquilo inferior están disponibles,
estos pueden convertirse en los correspondientes compuestos de
fórmula V donde R^{1} es trifluorometilo y R^{2} es
alquilsulfonilo inferior utilizando procedimientos convencionales de
oxidación.
Si se desea producir compuestos de fórmula V
donde R^{1} es halo y R^{2} es sulfonil alquilo inferior, los
2-halotiofenoles conocidos pueden también utilizarse
como materiales de partida. En esta secuencia de reacción, el grupo
mercapto puede ser alquilado por métodos convencionales (por
ejemplo, con un haluro alquilo inferior) en los correspondientes
2-halo-1-tioalquilo
inferior benzenos. Estos compuestos pueden entonces convertirse en
los correspondientes ácidos
3-halo-4-(tioalquilo
inferior)-fenil acéticos. Primero, los
2-halo-1-tioalquilo
inferior bencenos se acilan con un cloruro de (alquilo
inferior)oxalylo (tales como metiloxalil cloruro o
etiloxalil cloruro) por medio de una acilación de
Friedel-Crafts para producir el éster
alfa-ceto carboxílico en la posición para en el
grupo funcional tioalquilo inferior. El éster
alfa-ceto carboxílico es hidrolizado a continuación
por cualquier método convencional para convertir un éster
alfa-ceto carboxílico en un ácido
alfa-ceto carboxílico. La reducción de
Wolff-Kishner del ácido alfa-ceto
carboxílico resultante producirá los compuestos de fórmula V donde
R^{1} es halo y R^{2} es tioalquilo inferior (ver por ejemplo,
Levine, S. D. J. Med. Chem. 1972, 1029 para una
secuencia de reacción similar). Los compuestos tioalquilo inferior
pueden convertirse entonces en los compuestos alquilsulfonilo
inferior correspondientes de fórmula V mediante oxidación.
Cualquier método convencional de oxidación de un sustituyente
tioalquilo en el correspondiente grupo sulfona puede utilizarse
para efectuar esta conversión.
Para la reacción de alquilación utilizando el
haluro de alquilo de fórmula VII, los ácidos carboxílicos de
fórmula V pueden alquilarse directamente o convertirse primero en
los correspondientes ésteres de alquilo alcoholes inferiores de
fórmula VI utilizando cualquier método convencional de
esterificación y luego alquilados. En el paso de alquilación del
Esquema de reacción, el haluro de alquilo de fórmula VII reacciona
con el dianión de fórmula V para producir el compuesto de fórmula
IX o reacciona con el anión de fórmula VI para producir el
compuesto de fórmula VIII. Los compuestos de fórmula V y VI
representan un ácido orgánico y un derivado de ácido orgánico con
un átomo de carbono alfa, y el compuesto de fórmula VII es un haluro
de alquilo con lo que la alquilación ocurre en el átomo de carbono
alfa de este ácido carboxílico. Esta reacción se lleva a cabo por
cualquier método convencional de alquilación del átomo de carbono
alfa de un ácido carboxílico o un éster de alquilo inferior de un
ácido carboxílico. Generalmente, en estas reacciones de alquilación,
un haluro de alquilo reacciona con el dianión del ácido acético o
el anión generado a partir de un éster de ácido acético. El anión
puede generarse utilizando una fuerte base orgánica tal como
diisopropilamida de litio o n-butil litio así como otras
bases orgánicas de litio. Al llevar a cabo esta reacción, se
utilizaron solventes éter de bajo punto de ebullición tales como
tetrahidrofurano a bajas temperaturas, de -80ºC a alrededor de
-10ºC más preferible. No obstante, cualquier temperatura de -80ºC a
temperatura ambiente puede utilizarse. Si es necesario, las
reacciones de alquilación se pueden realizar utilizando una
subunidad de alquilación triflato en lugar de una subunidad de
alquilación halo del compuesto VII. Estas reacciones de alquilación
triflato pueden realizarse de acuerdo con los procedimientos bien
conocidos en el campo de la síntesis de química orgánica.
Si se desea producir el compuesto de fórmula I
donde R^{4} es CONH-R^{6} y R^{6} es alquilo
inferior, el éster de metilo de fórmula VIII reacciona con una
alquil urea inferior para producir el compuesto de fórmula I. Esta
reacción se lleva a cabo utilizando cualquier método convencional de
reaccionar un éster de metilo con una alquil urea inferior para
formar el correspondiente producto de condensación. Las alquil ureas
inferiores necesarias están comercialmente disponibles (por
ejemplo, metilurea, etilurea n-propilurea,
n-butilurea) o son conocidas en la bibliografía química.
Cuando se desea producir el compuesto de fórmula
I donde R^{4} es un anillo heteroaromático no sustituido o
mono-sustituido de cinco o seis miembros, el
compuesto de fórmula VIII puede convertirse en el compuesto de
fórmula IX por cualquier procedimiento convencional de convertir un
éster de ácido carboxílico en un ácido. El compuesto de fórmula IX
es condensado entonces con los compuestos de fórmula X a través de
un péptido convencional de acoplamiento para producir los
compuestos de fórmula I. Al llevar a cabo esta reacción, cualquier
método convencional de condensación de una amina primaria con un
ácido carboxílico puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Por otro lado, el compuesto de fórmula VIII puede también
condensarse con el compuesto de fórmula X a través de
procedimientos convencionales para producir el compuesto de fórmula
I. Al llevar a cabo esta reacción, cualquier método convencional de
condensación de una amina primaria con un éster de ácido carboxílico
puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Los compuestos amino heteroaromáticos de fórmula
X están comercialmente disponibles, o son conocidos en la
literatura química, o pueden prepararse por aquellos entendidos en
el campo utilizando adaptaciones de las transformaciones sintéticas
estándar descritas en la literatura química. Por ejemplo, los
heteroaromáticos de fórmula X, en donde una de las sustituciones es
-(CH_{2})_{n}COOR^{7}, donde n = 1, 2, 3, o 4 y R^{7}
es hidrógeno o alquilo inferior puede prepararse a partir del
correspondiente ácido carboxílico -(CH_{2})_{n}COOR^{7}
(n = 0 y R^{7} es hidrógeno). Cualquier método convencional de
homologación de carbono puede utilizarse para convertir un ácido
carboxílico inferior en sus homólogos superiores (ver por ejemplo,
Skeean, R. W.; Goel, O. P. Synthesis, 1990, 628), que
en cambio pueden convertirse en los correspondientes ésteres alquilo
inferior utilizando cualquier método convencional de
esterificación. Los heteroaromáticos de fórmula X, en donde una de
las sustituciones es -(CH_{2})_{n}C(=O)NHR^{7},
donde n = 0, 1, 2, 3, o 4 y R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior
puede en cambio realizarse por los ácidos carboxílicos mencionados
anteriormente. Cualquier método convencional de convertir ácidos
carboxílicos en las correspondientes amidas puede utilizarse para
efectuar esta conversión. Por contra, las alquil amidas inferiores
pueden convertirse en las correspondiente aminas de fórmula X, en
donde una de las sustituciones es -(CH_{2})_{n}NHR^{7},
por cualquier método convencional de reducción de amidas. Los
heteroaromáticos de fórmula X, en donde una de las sustituciones
reivindicadas es -(CH_{2}) _{n}OR^{7}, donde n = 1, 2, 3, o 4
puede preparase a partir de los anteriormente mencionados
correspondientes ésteres de alquilo inferior. Los ésteres de alquilo
inferior pueden convertirse en los correspondientes alcoholes
utilizando cualquier método convencional de reducción de
ésteres.
Tales aminas y alcoholes descritos anteriormente
deberán ser protegidos selectivamente antes de llevar a cabo el
paso de condensación. El grupo amino y el grupo alcohol pueden
protegerse con cualquier grupo ácido convencional eliminable. Los
grupos protectores se eliminan entonces de los grupos amina y
alcohol tras el paso de acoplamiento para producir los compuestos
deseados de fórmula I.
Los heteroaromáticos de fórmula X, en donde uno
de los sustituyentes es
-C(O)C(O)OR^{7} o
-C(O)-OR^{7} y R^{7} es alquilo
inferior, puede preparase a partir del correspondiente halógeno.
Puede utilizarse cualquier método convencional de acilación para
convertir un halógeno aromático o heteroaromático a su éster
inferior de oxoácido acético o derivado de éster (ver por ejemplo,
Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K. Tetrahedron
Lett, 1987, 28, 5895). Por otro lado, si se desea
producir compuestos con grupos alquilo inferior o
perfluoro-alquilo inferior de compuestos de fórmula
X, los correspondiente compuestos halo sustituidos de fórmula X
pueden utilizarse como materiales de partida. Cualquier método
convencional de convertir un grupo halo aromático en el
correspondiente grupo alquilo inferior o grupo
perfluoro-alquilo inferior puede utilizarse para
efectuar esta conversión.
Si se desea producir el heteroaromático de
fórmula X en donde una de las sustituciones es ciano o el compuesto
de fórmula I en donde una de las sustituciones en el anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros es ciano, luego puede
utilizarse el correspondiente halógeno (especialmente bromo) como
materiales de partida. Puede utilizarse cualquier método
convencional de convertir un halógeno en un cianuro para efectuar
esta conversión. Por otro lado, si se desea producir el compuesto
de fórmula I en donde una de las sustituciones en el anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros es amidooxima, es mejor
formar este grupo funcional después del paso de condensación del
correspondiente grupo ciano. Cualquier método convencional de
formación de amidooxima a partir de un ciano puede utilizarse para
efectuar esta conversión.
El anillo de cinco o seis miembros formado por
la combinación de R^{3} y el átomo de carbono R^{3} al que está
unido, al que se referirá de aquí en adelante como -CH<R^{3},
es un grupo polar. El anillo de cinco o seis miembros puede
consistir en todos los átomos de carbono o contener un heteroátomo
seleccionado de oxígeno o azufre.
Si se desea producir el compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3} es
2-tetrahidrofurano, los materiales de partida
comercialmente disponibles,
2-bromometil-tetrahidrofurano, puede
utilizarse como haluro de alquilo para el paso de alquilación.
Puede utilizarse cualquier método convencional de alquilación del
átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico o un éster de alquilo
inferior de un ácido carboxílico para efectuar esta conversión.
Otro métodos químicos para producir el compuesto de fórmula VIII o
IX en que -CH<R^{3} es 2-tetrahidrofurano es a
partir de alcoholes comercialmente disponibles,
(tetrahidro-furan-2-il)-metanol.
El alcohol puede convertirse en el yoduro. Puede utilizarse
cualquier método convencional de convertir un alcohol en un yoduro
para efectuar esta conversión. El haluro de alquilo puede, en
cambio, utilizarse para el paso de cómo se ha descrito antes.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3} es
2(R)-tetrahidrofuran, el material de partida
comercialmente disponible,
(R)-(+)-tetrahidro-2-furic
ácido, puede utilizarse. en esta secuencia de reacción, el ácido
puede reducirse en el correspondiente alcohol. Cualquier método
convencional de convertir un ácido carboxílico a un alcohol puede
utilizarse para efectuar esta conversión. El alcohol resultante
puede convertirse entonces en el correspondiente triflato por el
paso de alquilación. Cualquier método convencional de convertir un
alcohol en un triflato puede utilizarse para efectuar esta
conversión, y cualquier método convencional de alquilación del
átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico o un éster de alquilo
inferior de un ácido carboxílico con un alquilo triflato puede
utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3} es
3-tetrahidrofurano, puede utilizarse el material de
partida comercialmente disponible,
tetrahidro-3-furanmetanol. En esta
secuencia de reacción, el alcohol puede convertirse primero en el
correspondiente tosilato. Cualquier método convencional de
convertir un alcohol en un tosilato puede utilizarse para efectuar
esta conversión. El tosilato resultante puede convertirse entonces
en el correspondiente yoduro. Cualquier método convencional de
convertir un tosilato en un yoduro puede utilizarse para efectuar
esta conversión. La subsiguiente reacción de alquilación puede
entonces llevarse a cabo mediante cualquier método convencional de
alquilación del átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico o un
éster de alquilo inferior de un ácido carboxílico.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3} es
2-tetrahidropirano, el material de partida
comercialmente disponible,
2-bromometil-tetrahidropirano, puede
utilizarse como el haluro alquilo. La reacción de alquilación puede
entonces llevarse a cabo mediante cualquier método convencional de
alquilación del átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico o un
éster de alquilo inferior de un ácido carboxílico.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3} es
3(R)-tetrahidrotiopirano, puede utilizarse
el material de partida comercialmente disponible,
3,3'-tiodipropionato. En esta secuencia de
reacción, el diéster puede ciclarse utilizando una base. Cualquier
método convencional de ciclación promovida por una base puede
utilizarse para efectuar esta conversión. El tiopirano resultante
puede reducirse enzimáticamente. Cualquier método convencional de
reducción quiral puede utilizarse para efectuar esta conversión. El
alcohol resultante puede reducirse en el correspondiente
hidrocarburo. Cualquier método convencional de reducción de alcohol
puede utilizarse para efectuar esta conversión. El éster sobrante
puede entonces reducirse en el alcohol. Cualquier método
convencional de convertir un éster en un alcohol puede utilizarse
para efectuar esta conversión. El alcohol puede entonces
convertirse en el yoduro de alquilo. Cualquier método convencional
de convertir un alcohol en un yoduro puede utilizarse para efectuar
esta conversión. La reacción de alquilación puede entonces llevarse
a cabo mediante cualquier método convencional de alquilación del
átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico o un éster de alquilo
inferior de un ácido carboxílico.
Si se desea producir un compuesto de fórmula I
en que -CH<R^{3} es
3-(1-oxo-hexahidro-1\lambda^{4}-tiopiran-3(R)-ilo,
el material de partida puede estar en forma de fórmula I
conteniendo una subunidad
3(R)-tetrahidro-tiopirano en
-CH<R^{3}. El tioéter puede oxidarse en el sulfóxido. Cualquier
método convencional de oxidación de sustituyentes tio alquilo en
sulfóxidos puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3} es
4-tetrahidropirano, puede utilizarse el material de
partida conocido,
(tetrahidro-piran-4-il)-metanol.
En esta secuencia de reacción, el alcohol puede convertirse en
tosilato. Cualquier método convencional de convertir un alcohol en
un tosilato puede utilizarse para efectuar esta conversión. El
tosilato se convierte entonces en un yoduro. Cualquier método
convencional de convertir un alcohol en un yoduro puede utilizarse
para efectuar esta conversión. La reacción de alquilación puede
entonces llevarse a cabo mediante cualquier método convencional de
alquilación del átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico o un
éster de alquilo inferior de un ácido carboxílico.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3} es
2-hidroxi-ciclopentilo, puede
utilizarse el material de partida comercialmente disponible,
2-oxo-ciclopetano carboxilato de
etilo. En esta secuencia de reacción, la cetona puede reducirse a
alcohol. Cualquier método convencional de reducir una cetona en un
alcohol puede utilizarse para efectuar esta conversión. El alcohol
resultante puede protegerse entonces utilizando un grupo protector
estándar para un alcohol. Cualquier método convencional de convertir
un alcohol en un alcohol protegido puede utilizarse para efectuar
esta conversión. El éster puede reducirse en el correspondiente
alcohol primario. Cualquier método convencional de reducir un éster
en un alcohol puede utilizarse para efectuar esta conversión. El
alcohol resultante puede convertirse en un yoduro. Cualquier método
convencional de convertir un alcohol en un yoduro puede utilizarse
para efectuar esta conversión. La reacción de alquilación puede
entonces llevarse a cabo mediante cualquier método convencional de
alquilación del átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico o un
éster de alquilo inferior de un ácido carboxílico. Alternativamente,
si se desea producir un compuesto de fórmula I en que
-CH<R^{3} es
2-oxo-ciclopentilo, el material de
partida puede estar en forma de fórmula I conteniendo una subunidad
2-hidroxi-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. El alcohol puede oxidarse en una cetona. Cualquier
método convencional de oxidación de un alcohol en una cetona puede
utilizarse para efectuar esta conversión.
De una forma análoga:
(a) El grupo
3-oxo-ciclohexil -CH<R^{3}
deseado puede obtenerse a partir de etil
3-oxociclohexano-1-carboxilato.
(b) El grupo
2-oxo-ciclohexil -CH<R^{3}
deseado puede obtenerse a partir de 2-ciclohexanona
carboxilato.
Si se desea producir un compuesto de fórmula I
en que -CH<R^{3} es
2-hidroxiimino-ciclopentilo, el
material de partida puede estar en forma de fórmula I conteniendo
una subunidad 2-oxo-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. La cetona puede convertirse entonces en un
hidroxiimino. Cualquier método convencional de convertir una cetona
en un hidroxiimino puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Por otro lado, si se desea producir un compuesto de fórmula I en
que -CH<R^{3} es
2-metoxiimino-ciclopentilo, el
material de partida puede también estar en forma de fórmula I
conteniendo la subunidad
2-oxo-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. La cetona puede convertirse en un metoxiimino.
Cualquier método convencional de convertir una cetona en un
metoxiimino puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII en que -CH<R^{3} es
2,2-difluoro-ciclopentilo, el
material de partida puede estar en forma de fórmula VIII
conteniendo una subunidad
2-oxo-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. La cetona puede convertirse entonces en un
difluoro. Cualquier método convencional de convertir una cetona en
un difluoro puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir un compuesto de fórmula I
en que -CH<R^{3} es
3-hidroxi-ciclopentilo, puede
utilizarse el material de partida,
3-yodometil-ciclopentanona (J.
Org. Chem. 1981, 46, 2412-2414).
La cetona puede reducirse en un alcohol. Cualquier método
convencional de reducir una cetona en un alcohol puede utilizarse
para efectuar esta conversión. El alcohol puede estar protegido
utilizando un grupo protector estándar para un alcohol. Cualquier
método convencional de convertir un alcohol en un alcohol protegido
puede utilizarse para efectuar esta conversión. La reacción de
alquilación puede entonces llevarse a cabo mediante cualquier método
convencional de alquilación del átomo de carbono alfa de un ácido
carboxílico o un éster de alquilo inferior de un ácido carboxílico.
El compuesto de fórmula VIII es condensado con el compuesto de
fórmula X a través de métodos convencionales para producir el
compuesto de fórmula I. Al llevar a cabo esta reacción, cualquier
método convencional de condensación de una amina primaria con un
éster de ácido carboxílico puede utilizarse para efectuar esta
conversión. El grupo protector de alcohol puede
eliminarse entonces. Cualquier método convencional para eliminar grupos protectores de alcohol puede utilizarse.
eliminarse entonces. Cualquier método convencional para eliminar grupos protectores de alcohol puede utilizarse.
Si se desea producir un compuesto de fórmula I
en que -CH<R^{3} es
3-metoxi-ciclopentilo, el material
de partida puede estar en forma de fórmula I conteniendo una
subunidad 3-hidroxi-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. El alcohol puede convertirse en un éter de metilo.
Cualquier método convencional de convertir un alcohol en un éter de
metilo puede utilizarse para efectuar esta conversión. Por otro
lado, si se desea producir un compuesto de fórmula I en que
-CH<R^{3} es
3-acetoxi-ciclopentilo, el material
de partida puede también estar en forma de fórmula I conteniendo la
subunidad 3-hidroxi-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. El alcohol puede convertirse en un grupo acetoxi.
Cualquier método convencional de convertir un alcohol en un acetoxi
puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII en que -CH<R^{3} es
3-fluoro-ciclopentilo, el material
de partida puede estar en forma de fórmula VIII conteniendo una
subunidad 3-hidroxi-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. El alcohol puede convertirse en un flúor. Cualquier
método convencional de convertir un alcohol en un flúor puede
utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3} es
3-oxo-ciclopentilo, el material de
partida 3-yodometil-ciclopentanona
(J. Org. Chem. 1981, 46,
2412-2414) puede utilizarse. La cetona puede
protegerse utilizando un grupo protector estándar para una cetona.
Cualquier método convencional de convertir una cetona en una cetona
protegida puede utilizarse para efectuar esta conversión. La
reacción de alquilación puede entonces llevarse a cabo mediante
cualquier método convencional de alquilación del átomo de carbono
alfa de un ácido carboxílico o un éster de alquilo inferior de un
ácido carboxílico. El grupo protector de la cetona puede entonces
eliminarse. Cualquier método convencional para eliminar un grupo
protector de una cetona puede utilizarse para efectuar esta
conversión. Si se desea producir un compuesto en que la
estereoquímica en la ramificación del anillo
3-oxo-ciclopentilo se define tanto
como R o S, el material de partida puede estar en la forma
apropiada chiral-protegida de
2-ciclopenteno-1-ona.
Este material puede entonces convertirse en el yoduro
apropiadamente protegido mediante métodos estándar.
Si se desea producir un compuesto de fórmula I
en que -CH<R^{3} es
3-hidroxiimino-ciclopentilo, el
material de partida puede estar en forma de fórmula I conteniendo
una subunidad 3-oxo-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. La cetona puede convertirse en un hidroxiimino.
Cualquier método convencional de convertir una cetona en un
hidroxiimino puede utilizarse para efectuar esta conversión. Por
otro lado, si se desea producir un compuesto de fórmula I en que
-CH<R^{3} es
3-metoxiimino-ciclopentilo, el
material de partida puede también estar en forma de fórmula I
conteniendo la subunidad
3-oxo-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. La cetona puede convertirse en un metoxiimino.
Cualquier método convencional de convertir una cetona en un
metoxiimino puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII en que -CH<R^{3} es
3,3-difluoro-ciclopentilo, el
material de partida puede estar en forma de fórmula VIII
conteniendo una subunidad
3-oxo-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. La cetona puede convertirse entonces en un diflúor.
Cualquier método convencional de convertir una cetona en un diflúor
puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir un compuesto de fórmula I
en que -CH<R^{3} es
3-hidroxi-3-metil-ciclopentilo,
el material de partida puede estar en forma de fórmula I
conteniendo una subunidad
3-oxo-ciclopentilo en
-CH<R^{3}. La cetona puede convertirse entonces en el
compuesto
3-hidroxi-3-metilo
mediante cualquier método convencional de convertir una cetona en
un alcohol terciario de alquilo inferior.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3} es
4-oxo-ciclohexilo, puede utilizarse
el material de partida comercialmente disponible,
4-ciclohexanono carboxilato de etilo. La cetona
puede estar protegida utilizando un grupo protector estándar.
Cualquier método convencional de proteger una cetona puede
utilizarse para efectuar esta conversión. El éster resultante puede
entonces reducirse en un alcohol. Cualquier método convencional de
reducir un éster en un alcohol puede utilizarse para efectuar esta
conversión. El alcohol puede convertirse en un yoduro. Cualquier
método convencional de convertir un alcohol en un yoduro puede
utilizarse para efectuar esta conversión. La reacción de
alquilación puede entonces llevarse a cabo mediante cualquier
método convencional de alquilación del átomo de carbono alfa de un
ácido carboxílico o un éster de alquilo inferior de un ácido
carboxílico. El grupo protector cetona puede eliminarse entonces.
Puede utilizarse cualquier método convencional para eliminar un
grupo protector de una cetona.
Si se desea producir un compuesto de fórmula I
en que -CH<R^{3} es
4-hidroxiimino-ciclohexilo, el
material de partida puede estar en forma de fórmula I conteniendo
una subunidad 4-oxo-ciclohexil en
-CH<R^{3}. La cetona puede convertirse entonces en un
hidroxiimino. Cualquier método convencional de convertir una cetona
en un hidroxiimino puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Por otro lado, si se desea producir un compuesto de fórmula I en
que -CH<R^{3} es
4-metoxiimino-ciclohexilo, el
material de partida puede también estar en forma de fórmula I
conteniendo la subunidad
4-oxo-ciclohexil en -CH<R^{3}.
La cetona puede convertirse entonces en un metoxiimino. Cualquier
método convencional de convertir una cetona en un metoxiimino puede
utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir un compuesto de fórmula I
en que -CH<R^{3} es
4-hidroxi-ciclohexilo, el material
de partida puede estar en forma de fórmula I conteniendo una
subunidad 4-oxo-ciclohexil en
-CH<R^{3}. La cetona puede reducirse en un alcohol. Cualquier
método convencional de convertir una cetona en un alcohol puede
utilizarse para efectuar esta conversión.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3} es
3-tetrahidropirano, puede utilizarse el material de
partida comercialmente disponible,
dihidro-piran-3-ona.
En esta secuencia de reacción, la cetona puede reducirse en un
alcohol. Cualquier método convencional de reducir una cetona en un
alcohol puede utilizarse para efectuar esta conversión. El alcohol
se convierte en un mesilato. Cualquier método convencional de
convertir un alcohol en un mesilato puede utilizarse para efectuar
esta conversión. El mesilato puede desplazarse entonces por un
grupo ciano. Cualquier método convencional de convertir un mesilato
en un ciano puede utilizarse para efectuar esta conversión. El
ciano resultante puede convertirse entonces en un ácido. Cualquier
método convencional de hidrólisis de un ciano en un ácido puede
utilizarse para efectuar esta conversión. El ácido es entonces
reducido en un alcohol. Cualquier método convencional de reducir un
ácido en un alcohol puede utilizarse para efectuar esta conversión.
El alcohol puede convertirse entonces en un yoduro. Cualquier método
convencional de convertir un alcohol en un yoduro puede utilizarse
para efectuar esta conversión. La reacción de alquilación puede
entonces llevarse a cabo mediante cualquier método convencional de
alquilación del átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico o un
éster de alquilo inferior de un ácido carboxílico.
De una forma análoga:
(a) El grupo
2-tetrahidrotiofuran -CH<R^{3} deseado puede
elaborarse a partir de 4-butirotiolactona.
(b) El grupo
3-tetrahidrotiofurano -CH<R^{3} deseado puede
elaborarse a partir de
tetrahidrotiofen-3-ona.
(c) El grupo
4-tetrahidrotiopiran -CH<R^{3} deseado puede
elaborarse a partir de
tetrahidrotiopiran-4-ona.
Si se desea producir un compuesto de fórmula
VIII o IX en que -CH<R^{3}
es2-tetrahidrotiopirano, puede utilizarse el
material de partida comercialmente disponible,
2-oxotiano-3-carboxylato
de etilo. En esta secuencia de reacción, el éster puede convertirse
en un ácido. Cualquier método convencional de convertir un éster en
un ácido puede utilizarse para efectuar esta conversión. El ácido
puede entonces ser descarboxilado. Cualquier método convencional de
descarboxilación puede utilizarse para efectuar esta conversión. La
cetona puede entonces reducirse en un alcohol. Cualquier método
convencional de reducir una cetona en un alcohol puede utilizarse
para efectuar esta conversión. El alcohol se convierte en un
mesilato. Cualquier método convencional de convertir un alcohol en
un mesilato puede utilizarse para efectuar esta conversión. El
mesilato puede entonces ser desplazado por un grupo ciano.
Cualquier método convencional de convertir un mesilato en un ciano
puede utilizarse para efectuar esta conversión. El ciano resultante
puede convertirse entonces en un ácido. Cualquier método
convencional de hidrólisis de un ciano en un ácido puede utilizarse
para efectuar esta conversión. El ácido es entonces reducido en un
alcohol. Cualquier método convencional de reducir un ácido en un
alcohol puede utilizarse para efectuar esta conversión. El alcohol
puede convertirse entonces en un yoduro. Cualquier método
convencional de convertir un alcohol en un yoduro puede utilizarse
para efectuar esta conversión. La reacción de alquilación puede
entonces llevarse a cabo mediante cualquier método convencional de
alquilación del átomo de carbono alfa de un ácido carboxílico o un
éster de alquilo inferior de un ácido carboxílico.
El compuesto de fórmula I posee un átomo de
carbono asimétrico a través del cual el grupo
-CH_{2}-CH<R3 y los sustituyentes de amida
ácida están conectados. De acuerdo con esta invención, la
estereoconfiguración preferida de este grupo es R.
Si se desea producir el isómero R o S de los
compuestos de fórmula I, estos compuestos pueden aislarse como el
isómero deseado mediante métodos químicos convencionales. El método
químico preferido es la utilización de pseudoefredrina como un
quiral auxiliar para la alquilación asimétrica de los fenilácidos
acéticos de fórmula V (ver por ejemplo, Myers, A.G. et al.
J. Am. Chem. Soc. 1997, 6496). Para formar los ácidos
R deseados de fórmula IX, los compuestos de fórmula V son
convertidos primero en las amidas pseudoefedrinas utilizando
1R,2R-(-)-pseudoefedrina como el enantiómero
deseado de pseudoefedrina. Cualquier método convencional de
convertir un ácido carboxílico en una carboxamida puede utilizarse
para efectuar esta conversión. Las amidas de pseudoefedrina pueden
sufrir alquilaciones altamente diastereoselectivas con haluros de
alquilo para proporcionar los productos amida
\alpha-sustituidos correspondientes a la fórmula
IX. Estas amidas enriquecidas de forma altamente diastereomérica
pueden convertirse en los ácidos carboxílicos R de fórmula IX
enriquecidos de forma altamente enantiomérica mediante métodos de
hidrólisis acídica convencional para convertir una carboxamida en un
ácido carboxílico. Estos ácidos carboxílicos R de fórmula IX pueden
convertirse en los isómeros R de fórmula I. Al llevar a cabo esta
reacción, cualquier método convencional de condensar una amina
primaria con un ácido carboxílico puede utilizarse para efectuar
esta conversión.
Otros métodos químicos para producir el isómero
R o S de los compuestos de fórmula I es reaccionar el compuesto de
fórmula IX con una base ópticamente activa. Cualquier base
convencional ópticamente activa puede utilizarse para llevar a cabo
esta resolucion. Entre las bases preferidas ópticamente activas
están las bases de amina ópticamente activas tales como
alfa-metilbencilamina, quinina, dehidroabietilamine
y alfa-metilnaftilamina. Cualquiera de las técnicas
convencionales utilizadas para determinar ácidos orgánicos con bases
de amina ópticamente activas puede utilizarse para llevar a cabo
esta reacción. En el paso de resolución, el compuesto de fórmula IX
reacciona con la base ópticamente activa en un solvente orgánico
inerte para producir sales de las aminas ópticamente activos con
ambos isómeros R y S del compuesto de fórmula IX. En la formación de
estas sales, las temperaturas y presión no son críticas y la
formación de sales pueden tener lugar a temperatura ambiente y
presión atmosférica. Las sales R y S pueden separarse mediante
cualquier método convencional tales como cristalización fraccional.
Tras la cristalización, cada una de las sales pueden convertirse en
los respectivos compuestos de fórmula IX en la configuración R y S
mediante hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos preferidos están
los ácidos acuosos diluidos, es decir, ácidos acuosos de alrededor
de 0,001 N a 2 N, tales como ácidos acuosos sulfúrico o
clorhídrico. La configuración de fórmula IX que se produce mediante
este método de resolución se lleva a cabo a través del esquema
completo de reacción para producir los isómeros R o S deseados de
fórmula I.
La resolución de racematos de los compuestos de
fórmula IX pueden también alcanzarse mediante la formación de los
correspondientes ésteres o amidas diastereoméricos. Estos ésteres o
amidas diastereoméricos pueden preparase por acoplamiento de los
ácidos carboxílicos de fórmula IX con un alcohol quiral o una amina
quiral. Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando cualquier
método convencional de acoplamiento de un ácido carboxílico con un
alcohol o una amina. Los correspondientes diastereómeros de
compuestos de fórmula IX puede entonces separarse utilizando
cualquier método de separación convencional. Los ésteres
diastereoméricos puros resultantes o amidas pueden entonces
hidrolizarse para proporcionar el correspondiente isómero puro R o
S. La reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo utilizando
métodos convencionales conocidos para hidrolizar un éster o una
amida sin racemización. Finalmente, la separación de los isómeros R
y S puede también alcanzarse utilizando una hidrólisis enzimática
de éster de cualquier éster de alquilo inferior correspondiente al
compuesto de fórmula VIII (ver por ejemplo, Ahmar, M.; Girard, C.;
Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053), que resulta
en la formación del correspondiente éster y ácido y quiral. El éster
y el ácido pueden separarse mediante cualquier método convencional
de separación de un ácido de un éster. La configuración de fórmula
VIII que es producida por este método de resolución se lleva a cabo
a través del esquema completo de reacción para producir los
isómeros deseados R o S de fórmula I.
Todos los compuestos de fórmula I que incluye
los compuestos publicados en los Ejemplos, glucoquinasa activada
in vitro mediante los procedimientos de la Actividad
Biológica del Ejemplo A. De esta forma, aumentan el flujo del
metabolismo de glucosa, que provoca el aumento de la secreción de
insulina. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son activadores
de glucoquinasa útiles para el aumento de la secreción de
insulina.
Los siguientes compuestos se probaron y se
encontró que tenían una excelente actividad activadota de la
glucoquinasa in vivo cuando se administra oralmente de
acuerdo con el ensayo descrito en Actividad Biológica del Ejemplo
B:
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-[5-(N-hidroxicarbamimidoílo)-pirazin-2-ilo]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-pro-
pionamida
pionamida
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclopentil)-propionamida
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida.
Basándonos en su capacidad de activar
glucoquinasa, los compuestos de la anterior fórmula I pueden
utilizarse como medicamentos para el tratamiento de la diabetes de
tipo II. Por lo tanto, tal como se ha mencionado antes, los
medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I son también
objeto de la presente invención, así como un proceso para la
elaboración de tales medicamentos, que comprende traer uno o más
compuestos de fórmula I y, si se desea, uno o más sustancias
terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica,
pej. mediante la combinación de un compuesto de fórmula I con un
vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
también puede llevarse a cabo rectalmente, por ejemplo utilizando
supositorios; localmente o percutáneamente, por ejemplo utilizando
ungüentos, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, pej.
intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente,
intratecalmente o transdérmicamente, utilizando por ejemplo
soluciones inyectables. Además, la administración puede llevarse a
cabo sublingualmente o como un un aerosol, por ejemplo en forma de
un espray. Para la preparación de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina dura los compuestos de
la presente invención pueden administrarse con excipientes
farmacéuticalmente inertes, orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de
excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de
gelatina dura incluye lactosa, almidón de maíz o derivados del
mismo, talco o ácido esteárico o sales de las mismas. Excipientes
adecuados para utilizar con cápsulas de gelatina blanda incluye por
ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o
semi-sólidos etc.; de acuerdo con la naturaleza de
los ingredientes activos puede no obstante ser el caso de que no
sea necesario ningún excipiente para las cápsulas de gelatina
blanda. Para la preparación de soluciones y jarabes, excipientes
que pueden utilizarse incluye por ejemplo agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido y glucosa. Para soluciones inyectables,
excipientes que pueden utilizarse incluye por ejemplo agua,
alcoholes, polioles, glicerina, y aceites vegetales. Para
supositorios, y aplicaciones locales o percutáneas, los excipientes
que pueden utilizarse incluyen por ejemplo aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas y polioles líquidos o semisólidos. Las
composiciones farmacéuticas pueden también contener agentes
conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes,
agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes,
aromas, sales para la variación de la presión osmótica, tampones,
agentes de recubrimiento o antioxidantes. Tal como se ha mencionado
antes, también pueden contener otros agentes terapéuticamente
valiosos. Es un prerequisito que todos los adyuvantes utilizados en
la elaboración de las preparaciones no sean tóxicas.
Formas preferidas de utilización son
administración oral intravenosa, o intramuscular, más preferida es
la administración oral. Las dosis en que los compuestos de fórmula
I se administran en cantidades efectivas dependen de la naturaleza
del ingrediente activo específico, la edad y los requisitos del
paciente y el modo de aplicación. En general, se tienen en cuenta
las dosis de alrededor de 1-100 mg/kg de peso
corporal por día.
Esta invención se entenderá mejor a partir de
los siguientes ejemplos, que están a modo de ilustración y y no
para limitar la invención definida en las reivindicaciones, que
siguen al final.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de trifenilfosfina (11,90 g, 45,41
mmol) y imidazol (6,18 g, 90,82 mmol) en cloruro de metileno (80 mL)
enfriado a 0ºC se trató lentamente con yodina (11,53 g, 45,41 mmol)
seguido por la adición gota a gota de una solución de
(tetrahidro-furan-2-il)-metanol
(4,0 mL, 41,28 mmol) en cloruro de metileno (5 mL). La mezcla de
reacción resultante se dejó calentar a 25ºC, y se agitó durante 4 h.
La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (25 mL), y la
mezcla de reacción se extrajo además con cloruro de metileno (3 x 20
mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico,
se filtraron, y se concentraron al vacío a 25ºC. El sólido
resultante se lavó con pentano (4 x 50 mL) y se filtró a través de
un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 80/20 pentano/éter) proporcionó
2-yodometil-tetrahidro-furano
(2,09 g, 25%) como un líquido incoloro claro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{5}H_{9}IO
(M^{+}) 211,9698, encontrado 211,9708.
Una solución de ácido
(3,4-dicloro-fenil)- acético (14,0
g, 0,07 mol) en metanol (71 mL) se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se
calentó bajo reflujo durante 12 h. La reacción se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
(3,4-dicloro-fenil)-acetato
de metilo (15,0 g, cant.) como un sólido blanco: pf
30-32ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{9}H_{8}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 217,9901, encontrado
217,9907.
Una solución de diisopropilamina (0,59 mL, 4,51
mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se enfrió a -78ºC bajo una
atmósfera de argón y luego se trató con una solución 2,5M de
n-butillitio en hexanos (1,8 mL, 4,51 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 15 min, tras dicho tiempo, una
solución de
(3,4-dicloro-fenil)-acetato
de metilo (825 mg, 3,76 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1 mL) se añadió lentamente a través de una cánula. La solución
amarillo brillante se dejó agitar a -78ºC durante 1 h, tras dicho
tiempo, una solución de
2-yodometil-tetrahidro-furano
(798 mg, 3,76 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(0,5 mL) se añadió a través de una cánula. La mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 1 h y luego se dejó calentar a 25ºC, donde se
agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se paró entonces por la
adición de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (20 mL)
y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, malla 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-propionato
de metilo (501 mg, 44%) como un aceite incoloro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 302,0477, encontrado
302,0464.
Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-propionato
de metilo (617 mg, 2,04 mmol), metilurea (302 mg, 4,07 mmol), y una
solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% peso, 4,63 mL,
3,06 mmol) se calentó a 100ºC durante 8 h. Tras este tiempo, la
mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en acetato de
etilo (50 mL), y luego se filtró a través de un lecho de gel de
sílice. Los orgánicos se concentraron entonces al vacío para
proporcionar el producto bruto. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, malla 230-400, 80/20
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-propionil]-3-metil-urea
como un sólido blanco: EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M^{+}) 344,0694,
encontrado 344,0699.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de diisopropilamida de litio recién
preparada (23 mL de una solución stock 0,31 M, 7,13 mmol) enfriado
a -78ºC se trató con ácido
(3,4-dicloro-fenil)-acético
(696 mg, 3,39 mmol) en
tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(8,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45
min. Durante este tiempo, la reacción se trató con una solución de
2-bromometil-tetrahidrofurano (672
mg, 4,07 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(2 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 h. La
reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 18 h.
La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de
solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El solvente en exceso
se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se
trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico hasta que la
solución fue acídica. La solución resultante se extrajo con acetato
de etilo (3 x 50 mL). Los orgánicos se lavaron con una solución
acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 100 mL), secado sobre
sulfato sódico, filtrado, y concentrado al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, 50/50
hexanos/acetato de etilo con ácido acético glacial) proporcionó
ácido
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-propiónico
(692,3 mg, 70,8%) como un sólido blanco: pf
100-102ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{13}H_{14}Cl_{2}O_{3} (M+H)^{+} 289,0399,
encontrado 289,0404.
Una solución de ácido
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-propiónico
(204,5 mg, 0,70 mmol), 2-aminotiazol (71 mg, 0,70
mmol), y
benzotriazol-1-ilooxitris(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (314 mg, 0,70 mmol) en
N,N-dimetiloformamida (3,55 mL) se trató con
N,N-diisopropiletiloamina (260 \muL, 1,49 mmol). La mezcla
se agitó bajo nitrógeno a 25ºC durante 18 h. Tras este tiempo, la
reacción se diluyó con agua (50 mL). Esta solución se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, 50/50
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
(232,2 mg, 88,4%) como un sólido blanco: pf 69-71ºC;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 370,0309,
encontrado 370,0309.
Una solución de ácido
(R)-(+)-tetrahidro-2-furoico
(8,0 g, 68,9 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mL) bajo argón,
enfriado en un baño de hielo, se trató gota a gota con
dimetilsulfuro de boro (19,6 mL, 207,0 mmol). La reacción se dejó
calentar a 25ºC, donde se agitó durante 2 h, y se reenfrió entonces
a 0ºC en un baño de hielo. La reacción se paró entonces por la
adición gota a gota de agua. La reacción se diluyó con más agua
(100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, malla 230-400, 25/75
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
(R)-(tetrahidro-furan-2-il)-metanol
(5,91 g, 84%) como un aceite incoloro:
[\alpha]^{23}_{589} = -16,69º (c=5,2, cloroformo).
Una solución de
(R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-metanol
(1,0 g, 9,8 mmol) en cloruro de metileno (35 mL) se enfrió a -78ºC y
se trató entonces con 2,6-lutidina (1,71 mL, 14,7
mmol) seguido por anhídrido trifluorometanosulfónico (1,98 mL,
11,76 mmol). La reacción se agitó a -78ºC durante 40 min y se diluyó
entonces con hexanos (40 mL). La mezcla se lavó con una solución
acuosa de bicarbonato sódico (1 x 25 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se
concentraron al vacío para proporcionar ácido
trifluorometanosulfónico
(R)-tetrahidro-furan-2-ilo
metil éster como un aceite en bruto.
Una solución de ácido
4-(tiometil)fenilacético (6,91 g, 37,9 mmol) en metanol (100
mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (1 mL). La
mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 19 h.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y luego se concentró al
vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con
acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución
acuosa de bicarbonato sódico (3 x 300 mL) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para
proporcionar
(4-metilsulfanil-fenil)-acetato
de metilo (7,28 g, 98%) como un líquido amarillo que se utilizó sin
más purificación: EI-HRMS m/e calculado para
C_{10}H_{12}O_{2}S (M^{+}) 196,0558, encontrado
196,0559.
Una solución de diisopropilamina (1,21 mL, 8,62
mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) se enfrió a -78ºC bajo argón
y se trató entonces con una solución 2,5 M de n-butillitio en
hexanos (3,3 mL, 8,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 30 min y luego tratado gota a gota con una solución de
(4-metilsulfanil-fenil)-acetato
de metilo (1,47 g, 7,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(3,34 mL). La mezcla de reacción se volvió de color dorado y se dejó
agitar a -78ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se trató entonces
con una solución de ácido trifluorometanosulfónico éster
(R)-tetrahidro-furan-2-il
metilo (2,30 g, 9,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL). La
mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, donde se agitó durante
16 h. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada
de cloruro de amonio (30 mL) y se concentró entonces al vacío para
eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se extrajo con
acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. Cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 9/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionato
de metilo (0,810 g, 39%) como un aceite amarillo pálido:
[\alpha]^{23}_{589} = -10,87º (c=0,46, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{3}S
(M^{+}) 280,1133, encontrado 280,1130.
Una solución del
2-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionato
de metilo (0,693 g, 2,47 mmol) en metanol (10 mL) se trató con una
solución de litio acuosa 0,8M (4,01 mL, 4,94 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 16 h y luego se concentró al vacío
para extraer metanol. La fase acuosa remanente fue acidificado a
pH=2 con una solución de ácido clorhídrico al 10% y luego se extrajo
con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas
fueron lavadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1
x 10 mL), secado sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío para proporcionar el ácido
2-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propiónico
(0,653 g, 99%) como un aceite amarillo pálido que cristalizó
mientras perduraba: pf 105-107ºC;
[\alpha]^{23}_{589} = -14,93º (c=0,75, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{18}O_{3}S
(M^{+}) 266,0976, encontrado 266,0976.
Una solución del ácido
2-(4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propiónico
(0,075 g, 0,28 mmol),
benzotriazol-1-ilooxi-tris(dimetilamino)
fosfonio hexafluorofosfato (0,186 g, 0,42 mmol), y
2-aminotiazol (0,042 g, 0,42 mmol) en cloruro de
metileno (10 mL) a 25ºC se trató con trietiloamina (0,12 mL, 0,84
mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16
h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Las fases orgánicas
combinadas fueron lavadas secuencialmente con agua (1 x 10 mL), una
solución de hidróxido de sodio acuosa 1N (1 x 10 mL), una solución
de ácido clorhídrico acuoso 1N (1 x 10 mL), y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 10 mL). La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
romatografía de biotage (FLASH 40S, Sílice, 2/3 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó la
2-(4-metanosulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
(0,068 g, 70%) como una espuma amarilla pálida:
[\alpha]^{23}_{589} = -32,91º (c=0,24, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}S_{2} (M^{+}) 348,0966, encontrado
348,0968.
Una solución de
2-(4-metanosulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
(0,061 g, 0,18 mmol) en ácido fórmico (0,20 mL, 5,25 mmol) se
enfrió a 0ºC y luego se trató con una solución de peróxido de
hidrógeno acuoso al 30% (0,10 mL, 0,875 mmol). La solución
resultante se agitó a 0ºC durante 5 min y se calentó entonces a
25ºC, donde se agitó durante 1 h. La reacción se reenfrió a 0ºC y
luego se paró con una solución de bisulfito de sodio acuoso al 10%.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, 2/3
hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
(0,062 g, 70%) como una espuma blanca:
[\alpha]^{23}_{589} = -33,0º
(c=0,20, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{20}N_{2}O_{4}S_{2} (M^{+}) 380,0864, encontrado 380,0873.
(c=0,20, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{20}N_{2}O_{4}S_{2} (M^{+}) 380,0864, encontrado 380,0873.
Una solución de de tricloruro de aluminio (54,9
g, 412 mmol) en cloroformo (180 mL) bajo argón enfriado a 0ºC se
trató gota a gota con una solución de clorooxoacetato de metilo
(24,3 mL, 264 mmol) en cloroformo (180 mL). La mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante 30 min y luego se trató gota a gota con una
solución de 2-clorotioanisol (39,4 g, 247 mmol) en
cloroformo (180 mL). La mezcla de reacción se volvió de color rojo.
La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a 25ºC, donde se
agitó durante 4 h. La mezcla de reacción luego se vertió lentamente
sobre el hielo (700 mL). La mezcla amarilla resultante se agitó
durante 15 min y luego se filtró a través de celite para extraer
las sales de aluminio. El filtrado se extrajo luego con cloruro de
metileno (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas
con una solución acuosa de bicarbonato sódico (1 x 50 mL). Los
orgánicos se secaron luego sobre sulfato magnésico, se filtraron, y
se concentraron al vacío para proporcionar
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acetato
de metilo (36,4 g, 60%) como un aceite amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{9}ClO_{3}S
(M^{+}) 243,9961, encontrado 243,9958.
Una solución de
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-
acetato de metilo (61,7 g, 252 mmol) en tolueno (120 mL) se calentó
a 50ºC. Esta solución calentada se trató luego gota a gota con una
solución de hidróxido de sodio acuosa 3M (105 mL, 313 mmol) a
través de un embudo de goteo, con cuidado de mantener la temperatura
debajo de 60ºC. Después de completar la adición, la mezcla de
reacción se agitó a 50ºC durante otra 1,5 h, durante este tiempo,
un precipitado amarillo empezó a formarse. Después de este tiempo,
el calor se extrajo, y la solución caliente se trató gota a gota
con ácido clorhídrico concentrado (10,6 mL, 290 mmol). La mezcla de
reacción resultante se dejó enfriar a 25ºC y luego se agitó a 25ºC
durante 16 h. El sólido se filtró y luego se lavó con agua (50 mL)
y tolueno (50 mL). El sólido se secó por succión durante 1 h y luego
se secó en un desacador de alto vacío para proporcionar el ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético
(57,22 g, 98%) como un sólido blanco: pf 166ºC (dec);
FAB-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{7}ClO_{3}S
(M+Na)^{+} 252,9702, encontrado 252,9700.
Un frasco de reacción equipado con agitador
mecánico se cargó con hidrato de hidrazina (8,5 mL, 273 mmol). El
hidrato de hidrazina se enfrió a -50ºC y luego se trató con el ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético
(12,6 g, 54,6 mmol) en una porción. Se efectuó una reacción
exotérmica que aumentó la temperatura. La mezcla lechosa blanca
resultante se calentó luego a 80ºC. Después de alcanzar 80ºC, el
elemento calentado se extrajo, y la mezcla de reacción se trató
entonces con hidróxido de potasio (2,09 g, 31,7 mmol) en una
porción. Se observó una reacción exotérmica. La reacción se agitó
luego a 25ºC hasta que la temperatura de reacción se enfrió hasta
80ºC. Tras este tiempo, se añadió otra porción de hidróxido de
potasio (2,09 g, 31,7 mmol). Otra vez, se observó una reacción
exotérmica, y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a
80ºC. Una vez a 80ºC, una tercera porción de hidróxido de potasio
(2,09 g, 31,7 mmol) se añadió a la mezcla de reacción. Otra
reacción exotérmica se observó, y después de enfriarse a 80ºC, se
añadió la cuarta y final porción de hidróxido de potasio (2,09 g,
31,7 mmol). En este punto, se añadió el elemento calentador, y la
mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de
reacción homogénea resultante se enfrió a 25ºC y luego se diluyó
con agua (12 mL). La mezcla de reacción fue luego transferida a un
embudo de separación, aclarando con agua adicional (12 mL) y éter
dietílico (40 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se
transfirió a un frasco. La fase orgánica se extrajo con agua (2 x
15 mL) Las fases acuosas se combinaron y se trataron con heptano
(20 mL), y la mezcla de reacción resultante se agitó vigorosamente.
Esta solución agitada se trató luego gota a gota con ácido
clorhídrico concentrado (26 mL) durante 30 min mientras la
temperatura se mantuvo bajo 50ºC con un baño de hielo. Una
suspensión turbia se formó, y esta suspensión se agitó a 25ºC
durante 3 h. El sólido que se formó se recogió por filtración y
luego se lavó secuencialmente con una solución de ácido clorhídrico
acuoso 1N (2 x 6 mL), heptano (1 x 12 mL), y una solución de
heptano/éter dietílico (15 mL, 4:1). El sólido resultante se secó
bajo alto vacío para proporcionar el ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)
acético (10,48 g, 89%) como un sólido grisáceo: pf
105,6-108,4ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{9}H_{9}ClO_{2}S (M^{+}) 216,0012, encontrado
216,0022.
Una solución del ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)
acético (7,00 g, 32,30 mmol) en metanol (150 mL) se trató
lentamente con ácido sulfúrico concentrado (2,8 mL, 52,65 mmol). La
mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 1,5
h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y luego se concentró
al vacío para extraer el metanol. El residuo se diluyó con acetato
de etilo (500 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una
solución acuosa de bicarbonato sódico (1 x 200 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), secado sobre
sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para
proporcionar el
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acetato
de metilo (7,41 g, 99,4%) como un aceite amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{10}H_{11}ClO_{2}S (M^{+}) 230,0168, encontrado
230,0166.
Una solución de
(R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-metanol
(preparada como en el Ejemplo 3, 0,418 g, 4,095 mmol) en cloruro de
metileno (10 mL) se enfrió a -78ºC y se trató entonces con
2,4,6-colidina (830 \muL, 6,3 mmol) seguido por
anhídrido trifluorometanosulfónico (830 \muL, 4,91 mmol). La
reacción se agitó a -78ºC durante 40 min y se diluyó entonces con
hexanos (20 mL). La mezcla se lavó con una solución acuosa de
bicarbonato sódico (1 x 10 mL), y los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se
concentraron al vacío para proporcionar el
(R)-tetrahidro-furan-2-il
trifluorometano-sulfonato de metilo como un aceite
en bruto.
Una solución de diisopropilamina (0,55 mL, 3,94
mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) se enfrió a -78ºC bajo argón
y se trató entonces con una solución 2,5M de n-butillitio en
hexanos (1,51 mL, 3,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 30 min y luego se trató gota a gota con una solución
del
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acetato
de metilo (0,72 g, 3,15 mmol) en tetrahidrofurano seco (3,5 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1,2 mL). La mezcla de reacción se volvió de color dorada y se dejó
agitar a -78ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se trató entonces
con una solución de
(R)-tetrahidro-furan-2-ilo
trifluoro-metanosulfonato de metilo (0,959 g, 4,10
mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL). La mezcla de reacción se dejó
calentar a 25ºC, donde se agitó durante 52 h. La mezcla de reacción
se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25
mL) y luego se concentró al vacío para extraer tetrahidrofurano. El
residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, malla 230-400, 9/1
hexanos/acetato de etilo eluido con 85/15 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionato
de metilo (0,519 g, 52%) como un aceite amarillo pálido:
[\alpha]^{23}_{589} = -19,02º (c=0,51, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}ClO_{3}S (M^{+}) 314,0743, encontrado
314,0743.
Una solución del éster del ácido
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propiónico
(0,519 g, 1,65 mmol) en metanol (7 mL) se trató con una solución de
hidróxido de litio acuosa (40,7 mL, 33,0 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 1,5 h y luego se concentró al vacío
para extraer el metanol. La fase acuosa restante se acidificó a
pH=2 con una solución de ácido clorhídrico al 10% y luego se extrajo
con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas
fueron lavadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico
(1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío para proporcionar ácido
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propiónico
bruto (0,495 g, 95,8%) como un aceite amarillo pálido que
cristalizó mientras perduraba: pf 93-96ºC;
[\alpha]^{23}_{589} = -23,70º (c=0,46, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{17}ClO_{3}S (M^{+}) 300,0587, encontrado
300,0579.
Una solución de ácido
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propiónico
(60 mg, 0,2 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se trató con
N,N-dimetiloformamida (3 gotas) y luego se enfrió a 0ºC. La
mezcla de reacción se trató entonces con una solución 2,0 M de
cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (110 \muL, 0,22 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y luego se dejó
calentar a 25ºC. La reacción se concentró al vacío para extraer los
disolventes y el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo
resultante se redisolvió en tetrahidrofurano seco (5 mL) y se trató
gota a gota con una solución de 2-aminopirazina (57
mg, 0,6 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y piridina (65 \muL, 0,8
mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 45
min. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (2 mL) y se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 5 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. Cromatografía de Biotage (FLASH 12M, Sílice,
1/4 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-pirazin-2-il-3(R)-(tetrahidro-furan-2-il)-propionamida
(50 mg, 66,1%) como una goma incolora:
[\alpha]^{23}_{589} = -43,33º (c=0,45, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{2}S (M^{+}) 377,0965, encontrado
377,0979.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionamida
(0,060 g, 0,16 mmol) en ácido fórmico (0,19 mL, 4,8 mmol) se enfrió
a 0ºC y luego tratado con una solución de peróxido de hidrógeno
acuoso al 30% (0,10 mL, 0,8 mmol). La solución resultante se agitó a
0ºC durante 30 min y luego se paró con una solución de bisulfito de
sodio acuoso al 10%. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5
mL) y extraído con acetato de etilo (2 x 5 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol
(1 mL) y se trató gota a gota con una solución de permanganato de
potasio (0,028 g, 0,176 mmol) en agua (0,5 mL). La solución marrón
oscura se agitó a 25ºC durante 30 min, y se diluyó entonces con
metanol (10 mL). La mezcla de reacción se filtraron para extraer
los sólidos, y el filtrado se concentró al vacío. Cromatografía de
Biotage (FLASH 12M, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo a 1/4
hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionamida
(44 mg, 67,1%) como una goma incolora:
C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{4}S (M^{+}) 409,0863, encontrado
409,0868.
Una solución de ácido
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acético
(4,90 g, 22,06 mmol) en metanol (40 mL) se trató con ácido sulfúrico
concentrado (7 gotas). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo
durante 2 h. La reacción se concentró luego al vacío. El residuo se
disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con una solución
acuosa de bicarbonato sódico (1 x 50 mL) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío para dar el
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acetato
de metilo (5,02 g, 96%) como un aceite incoloro.
Una solución de diisopropilamina (1,86 mL, 13,29
mmol) en tetrahidrofurano seco (45 mL) enfriado a -78ºC bajo argón
se trató con una solución de n-butillitio 2,5 M en hexanos
(5,10 mL, 12,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 30 min y luego se trató gota a gota con una solución de
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acetato
de metilo (2,51 g, 10,63 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(6,5 mL). La mezcla de reacción se volvió de color dorado y se dejó
agitar a -78ºC durante 1 h. Tras este tiempo, la reacción se trató
con una solución del éster de metilo del ácido
(R)-tetrahidro-furan-2-il
trifluorometanosulfónico (preparado como en el Ejemplo 3, 3,23 g,
13,81 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mL). La mezcla de reacción
se dejó calentar a 25ºC, donde se agitó durante 16 h. La mezcla de
reacción luego se paró con solución acuosa saturada de cloruro de
amonio (30 mL) y se concentró luego al vacío para extraer el
tetrahidrofurano. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo
(3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío.
Cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 85/15 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó
2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionato
de metilo (2,50 g, 39%) como un aceite incoloro:
[\alpha]^{23}_{589} = -18,62º (c=0,29, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{3}S
(M+Na)^{+} 343,0928, encontrado 343,0927.
Una solución del
2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionato
de metilo (1,97 g, 6,15 mmol) en N,N-dimetiloformamida seca
(20 mL) a 25ºC bajo argón se trató cuidadosamente con tiometóxido
de sodio (0,680 g, 9,27 mmol) y se calentó luego a 100ºC durante 3
h. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío para extraer
la N,N-dimetiloformamida. El residuo remanente se suspendió
en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió luego en
metanol (40 mL) y se trató con una solución de hidróxido de litio
acuosa (20,60 mL, 16,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC
durante 16 h y luego se concentró al vacío para extraer el metanol.
La fase acuosa remanente fue acidificada a pH=2 con una solución de
ácido clorhídrico al 10% y luego se extrajo con acetato de etilo (2
x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para
proporcionar el ácido
2-(4-metilsulfanil-3-trifluo-rometil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propiónico
puro (1,71 g, 83%) como un aceite amarillo pálido:
[\alpha]^{23}_{589} = -23,26º (c=0,49, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{17}F_{3}O_{3}S
(M-H_{2}O)^{+} 316,0744, encontrado
316,0749.
Una solución de ácido
2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propiónico
(67 mg, 0,20 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se trató con
N,N-dimetiloformamida (3 gotas) y luego se enfrió a 0ºC. La
mezcla de reacción se trató entonces con una solución 2,0 M de
cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,11 mL, 0,22 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, se dejó calentar a
25ºC, y luego se concentró al vacío para extraer los disolventes y
el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo resultante se
redisolvió en tetrahidrofurano seco (5 mL) y se trató gota a gota
con una solución de 2-aminopirazina (57 mg, 0,60
mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y piridina (0,065 mL, 0,80 mmol).
La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 1,5 h. La
mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (50 mL) y se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. Cromatografía de Biotage (FLASH 12M, Sílice, 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionamida
(51 mg, 61%) como goma descoloreada: EI-HRMS m/e
calculado para C_{19}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2}S
(M)^{+} 411,1228, encontrado 411,1229.
Una solución de
2-(4-metilsulfanil-3-trifluoro-metil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionamida
(0,054 g, 0,13 mmol) en ácido fórmico (0,16 mL, 3,0 mmol) enfriado
a 0ºC se trató con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al
30% (0,08 mL, 0,65 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC
durante 30 min y luego se paró con una solución de bisulfito de
sodio acuoso al 10%. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5
mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron,
y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en
metanol (1 mL) y se trató gota a gota con una solución de
permanganato de potasio (0,023 g, 0,143 mmol) en agua (0,5 mL). La
solución marrón oscura se agitó a 25ºC durante 30 min y luego se
diluyó con metanol (10 mL). La mezcla de reacción se filtró para
extraer los sólidos, y el filtrado se concentró al vacío.
Cromatografía de Biotage (FLASH 12M, Sílice, 7/3 hexanos/acetato de
etilo to 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionamida
(33 mg, 57,3%) como goma descoloreada: EI-HRMS m/e
calculado para C_{19}H_{20}F_{3}N_{3}O_{4}S
(M)^{+} 443,1127 encontrado 443,1137.
Una solución de
tetrahidro-3-furanmetanol (3,0 g,
29,4 mmol) en cloruro de metileno (45 mL) a 25ºC se trató con
4-(dimetilamino)piridina (3,99 g, 32,31 mmol) y cloruro de
p-toluenosulfonilo (5,60 g, 29,37 mmol), y la mezcla de
reacción se pudo agitar a 25ºC toda la noche. La reacción fue luego
transferida en un embudo de separación y se lavó luego con una
solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (30 mL) y una solución
acuosa de bicarbonato sódico (20 mL). La fase orgánica se secó
luego sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. Cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 60/40
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
tolueno-4-sulfonato
tetrahidro-furan-3-il
de metilo (6,57 g, 97%) como un aceite incoloro:
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{12}H_{16}O_{4}S (M+Na)^{+} 279,0661, encontrado
279,0664.
Una solución del
tolueno-4-sulfonato
tetrahidro-furan-3-il
de metilo (6,50 g, 25,36 mmol), yoduro de sodio (11,02 g, 73,54
mmol), y acetona (200 mL) se calentó a 60ºC durante 16 h. La
suspensión resultante se enfrió luego a 10ºC y se filtró. Las sales
se aclararon con acetona fría (50 mL). El filtrado y los lavados se
concentraron luego al vacío hasta formar una lechada densa. A ésta
lechada se añadió cloruro de metileno (100 mL), y el precipitado se
eliminó por filtración y se lavó con cloruro de metileno (20 mL). El
filtrado y los lavados se secaron luego sobre sulfato magnésico, se
filtró a través de rejilla de gel de sílice, y luego se concentraron
al vacío para proporcionar el
3-yodometil-tetrahidro-furano
como un aceite amarillo pálido.
Una solución de diisopropilamina (0,84 mL, 5,98
mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a -78ºC bajo una
atmósfera de argón y luego se trató con una solución de
n-butillitio 2,5M en hexanos (2,29 mL, 5,72 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min. Tras este tiempo, la
reacción se trató lentamente con una solución del
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acetato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 4, 1,20 g, 5,20 mmol) en
tetrahidrofurano (5 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(0,75 mL). La solución amarilla brillante se dejó agitar a -78ºC
durante 1 h, tras dicho tiempo, una solución de
3-yodometil-tetrahidro-furano
(2,21 g, 10,4 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(0,69 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se añadió a través de una
cánula. La mezcla de reacción se dejó luego calentar a 25ºC, donde
se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se paró entonces por
la adición de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (30
mL) y extraído con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos
orgánicos se combinaron luego y lavados con con una solución de
ácido sulfúrico acuoso al 10% (25 mL) y una solución acuosa de
bicarbonato sódico (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secaron luego sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío. Cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 75/25
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-3-il-propionato
de metilo (663 mg, 41%) como un aceite amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}ClO_{3}S (M^{+}) 314,0743, encontrado
314,0729.
Una solución del
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-3-il-propionato
de metilo (663 mg, 2,11 mmol) en ácido fórmico (0,79 mL) y
tetrahidrofurano (2,89 mL) se enfrió en un baño de hielo a 0ºC y
luego se trató con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al
30% (1,19 mL, 10,53 mmol). La reacción luego se calentó lentamente
a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 h. Tras este tiempo, la reacción
se enfrió a 0ºC y luego se paró con una solución acuosa saturada de
sulfato de sodio. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3
x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. Cromatografía de
Biotage (FLASH 40S, Sílice, 50/50 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-3-il)-propionato
de metilo (729 mg, 100%) como un sólido ceroso blanco:
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}ClO_{5}S (M+Na)^{+} 369,0534, encontrado
369,0536.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-3-il)-propionato
de metilo (729 mg, 2,10 mmol) en etanol (20 mL) se trató con una
solución de hidróxido de potasio (694 mg, 10,51 mmol) en agua (7
mL). La reacción se agitó durante 3 h a 25ºC, se concentraron al
vacío para extraer el etanol, y luego se acidificó a pH=2 con una
solución de ácido clorhídrico acuosa 1N. La mezcla resultante se
extrajo luego con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío para proporcionar
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetra-hidro-furan-3-il)-propiónico
ácido (654 mg, 94%) como una espuma blanca:
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{17}ClO_{5}S (M+Na)^{+} 355,0377, encontrado
355,0382.
Una solución de trifenilofosfina (118 mg, 0,45
mmol) en cloruro de metileno (5 mL) enfriado a 0ºC se trató con
N-bromosuccinimide (91 mg, 0,51 mmol). Sobre la disolución
completa, la solución púrpura enfriada se trató entonces con el
ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-3-il)-propiónico
(100 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
0ºC durante 20 min y luego se calentó a 25ºC, donde se agitó
durante otros 30 min. La mezcla de reacción púrpura se trató
entonces con 2-aminopirazina (43 mg, 0,45 mmol) y
piridina (0,07 mL, 0,90 mmol) y agitada durante 16 h a 25ºC. La
reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y extraído con cloruro
de metileno (3 x 15 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. Cromatografía de
Biotage (FLASH 12M, Sílice, 1,5/98,5 cloruro de metileno/metanol)
proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-3-il)-propionamida
(46 mg, 37%) como una espuma amarilla clara:
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 410,0936,
encontrado 410,0940.
Una solución de diisopropilamina (2,63 mL, 18,2
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) enfriado a -78ºC bajo una
atmósfera de argón se trató con una solución de
n-butillitio 2,0M en hexanos (9,1 mL, 18,2 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min, tras dicho
tiempo, una solución del
(3,4-dicloro-fenil)-acetato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 1, 3,62 g, 16,5 mmol) en
tetrahidrofurano (20 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(6 mL) se añadió lentamente a través de una cánula. La solución
amarilla brillante se dejó agitar a -78ºC durante 1 h, tras dicho
tiempo, una solución de
2-bromometil-tetrahidro-piran
(2,5 mL, 19,8 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(4 mL) se añadió a través de una cánula. La mezcla de reacción se
dejó luego calentar a 25ºC, donde se agitó durante 16 h. La mezcla
de reacción se paró entonces por la adición de una solución saturada
acuosa de cloruro de amonio (30 mL) y luego se extrajo con acetato
de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-tetrahidro-piran-2-il)-propionato
de metilo (4,68 g, 89%) como un aceite incoloro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{18}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 316,0633, encontrado
316,0625.
Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-tetrahidro-piran-2-il)-propionato
de metilo (374 mg, 1,19 mmol), metilurea (176 mg, 2,38 mmol), y una
solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% p., 2,5 mL, 1,78
mmol) se calentó a 100ºC durante 8 h. En un cierto tiempo, la
mezcla de reacción se volvió turbio en apariencia. Tras este
tiempo, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (10 mL) y luego se filtró a través de un lecho de
gel de sílice. El filtrado se concentró luego al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo a 60/40
hexanos/acetato de etilo) proporcionó los dos pares
diestereoméricos de
1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionil]-3-metil
urea (76 mg, 19%) como sólidos blancos: (1) primer par de
diastereómeros: pf 172,8-174,2ºC;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M^{+}) 358,0851,
encontrado 358,0848; (2) segundo par de diasterómeros:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M^{+}) 358,0851,
encontrado 358,0848.
Una solución del ácido
4-(metanosulfonil)fenil acético (43,63 g, 0,204 mol) en
metanol (509 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico
concentrado (2 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo
reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC
y luego se concentró al vacío para extraer metanol. El residuo se
diluyó con acetato de etilo (800 mL). La fase orgánica se lavó con
una solución acuosa de bicarbonato sódico (1 x 200 mL) y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), secado
sobre sulfato sódico, filtrado, y concentrado al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, 70-230
malla, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
4-(metanosulfonil)fenil acetato de metilo (45,42 g, 98%) como
un aceite amarillo que solidificó en un sólido color crema hasta
que se asentó en un cierto tiempo a 25ºC: pf
78-80ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{10}H_{12}O_{4}S (M^{+}) 228,0456, encontrado
228,0451.
Una solución de diisopropilamina (0,67 mL, 4,82
mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) enfriado a -78ºC bajo una
atmósfera de argón se trató con una solución 2,5M de
n-butillitio en hexanos (1,93 mL, 4,82 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 15 min. Tras este tiempo, la
reacción se trató con una solución de
(4-metanosulfonil-fenil)-acetato
de metilo (1,00 g, 4,38 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(2 mL). La solución amarilla brillante se dejó agitar a -78ºC
durante 1 h, tras dicho tiempo, una solución de
2-bromometil-tetrahidro-piran
(0,67 mL, 5,26 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1 mL) se añadió a través de una cánula. La mezcla de reacción se
dejó luego calentar a 25ºC, donde se agitó durante 16 h. La mezcla
de reacción se paró entonces por la adición de una solución saturada
acuosa de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. Cromatografía de
Biotage (FLASH 40M, Sílice, 70/30 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionato
de metilo (157 mg, 11%) como un aceite incoloro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{5}S
(M^{+}) 326,1188, encontrado 326,1189.
Una solución de
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionato
de metilo (75 mg, 0,23 mmol), metilurea (34 mg, 0,46 mmol), y una
solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% peso, 0,49 mL,
0,35 mmol) y metanol (0,5 mL) se calentó a 100ºC durante 8 h. En un
cierto tiempo, la mezcla de reacción se volvió turbia en
apariencia. Tras este tiempo, la reacción se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y luego se filtró a
través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró al
vacío. Cromatografía de Biotage (FLASH 12M, Sílice, 30/70
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
1-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionil]-3-metil-urea
(5 mg, 6%) como un aceite incoloro: FAB-HRMS m/e
calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O_{5}S (M+H)^{+}
369,1484, encontrado 369,1495.
Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-tetrahidro-piran-2-il)-propionato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 7, 4,68 g, 14,75 mmol) en
etanol (150 mL) se trató con una solución de hidróxido de potasio
(1,66 g, 29,50 mmol) en agua (16 mL), y la reacción se agitó a 25ºC
1 h. La reacción se diluyó entonces con agua (50 mL), se
concentraron al vacío para extraer el etanol, y luego se acidificó a
pH=2 con una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N. El producto
se extrajo luego con cloruro de metileno (3 x 20 mL), y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron,
y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice
Merck 60, malla 230-400, 90/10 cloruro de
metileno/metanol más 1% ácido acético) proporcionó ácido
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(3,91 g, 87%) como un aceite incoloro claro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 302,04765, encontrado
302,0473.
Una solución de ácido
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(81 mg, 0,27 mmol) en N,N-dime-
tiloformamida (5 mL) se trató con O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilouronio hexafluorofosfato (112 mg, 0,29 mmol), N,N-diisopropiletiloamina (0,14 mL. 0,80 mmol), y 2-aminotiazol (40 mg, 0,40 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 16 h. Tras este tiempo, la reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1 x 10 mL), una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (1 x 10 mL), y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo a 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (35 mg, 34%) como un aceite amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 384,0466, encontrado 384,0468.
tiloformamida (5 mL) se trató con O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilouronio hexafluorofosfato (112 mg, 0,29 mmol), N,N-diisopropiletiloamina (0,14 mL. 0,80 mmol), y 2-aminotiazol (40 mg, 0,40 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 16 h. Tras este tiempo, la reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1 x 10 mL), una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (1 x 10 mL), y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo a 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (35 mg, 34%) como un aceite amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 384,0466, encontrado 384,0468.
Una solución de ácido
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(preparado como en el Ejemplo 9, 2,56 g, 8,44 mmol) en
tetrahidrofurano (80 mL) enfriado a -78ºC se trató con trietilamina
(1,30 mL, 9,65 mmol) seguido por cloruro de trimetilacetilo (1,10
mL, 8,84 mmol). La lechada blanca resultante se agitó a -78ºC
durante 15 min y luego a 0ºC durante 45 min. en un frasco separado,
una solución de
(S)-4-isopropil-2-oxazolidinona
(1,04 g, 8,04 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) enfriado a -78ºC se
trató con una solución 2,5M de n-butillitio en hexanos (3,4
mL, 8,44 mmol). La solución se agitó a -78ºC durante 10 min y luego
se dejó calentar a 25ºC, donde se agitó durante 10 minutos
adicionales. Tras este tiempo, la primera mezcla de reacción se
re-enfrió a -78ºC. La segunda mezcla de reacción se
añadió a la primera mezcla de reacción durante un periodo de 5 min
a través de una cánula. La mezcla de reacción combinada se agitó
luego a -78ºC durante 15 min y luego se dejó calentar a 25ºC, donde
se agitó durante 1,5 horas adicionales. Tras este tiempo, la
reacción se paró por la adición de una solución acuosa saturada de
bisulfito sódico (25 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (3
x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución
acuosa de bicarbonato sódico (1 x 15 mL) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x15 mL), se secó sobre sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, malla 230-400, hexanos a
80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó dos productos: (1)
3-[2(S)-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionil]-4(S)-isopropil-oxazolidin-2-ona
(506 mg, 15%) como un aceite incoloro claro; y (2)
3-[2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionil]-4(S)-isopropil-oxazolidin-2-ona
(560 mg, 17%) como un aceite incoloro claro.
Una solución de
3-[2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionil]-4(S)-isopropil-oxazolidin-2-ona
(560 mg, 1,40 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y agua (10 mL) enfriado a 0ºC se trató con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,7 mL) e hidróxido de litio (117 mg, 2,80 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. Tras este tiempo, la reacción se paró con una solución acuosa de sulfito sódico (0,71 g, 5,6 mmol en 4 mL) seguido por la adición de una solución acuosa de bicarbonato sódico 0,5N (13 mL). El tetrahidrofurano se eliminó entonces al vacío. El residuo se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mL). La fase acuosa se acidificó a pH=2 con una solución acuosa 5N de ácido clorhídrico y luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron luego sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico (203 mg, 48%) como un aceite incoloro claro.
(560 mg, 1,40 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y agua (10 mL) enfriado a 0ºC se trató con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,7 mL) e hidróxido de litio (117 mg, 2,80 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. Tras este tiempo, la reacción se paró con una solución acuosa de sulfito sódico (0,71 g, 5,6 mmol en 4 mL) seguido por la adición de una solución acuosa de bicarbonato sódico 0,5N (13 mL). El tetrahidrofurano se eliminó entonces al vacío. El residuo se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mL). La fase acuosa se acidificó a pH=2 con una solución acuosa 5N de ácido clorhídrico y luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron luego sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico (203 mg, 48%) como un aceite incoloro claro.
Una solución de
2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
ácido (80 mg, 0,26 mmol),
benzotriazol-1-ilooxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluoro-fosfato (177 mg, 0,40 mmol), y
2-aminotiazol (40 mg, 0,40 mmol) en cloruro de
metileno (10 mL) a 25ºC se trató con trietiloamina (0,11 mL, 0,79
mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16
h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Las fases orgánicas
combinadas fueron lavadas secuencialmente con agua (1 x 10 mL), una
solución acuosa 1N de hidróxido sódico (1 x 10 mL), una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 10 mL), y una solución saturada
de cloruro sódico (1 x 10 mL). La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo a 70/30
hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
(57 mg, 57%) como una espuma blanca: EI-HRMS m/e
calculado para C_{17}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}S (M^{+})
384,066, encontrado 384,1467.
Una solución de
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 8, 75 mg, 0,23 mmol) en
etanol (5 mL) se trató con una solución de hidróxido de potasio (32
mg, 0,58 mmol) en agua (1 mL). La reacción se agitó durante 3 h a
25ºC. La reacción se concentró luego al vacío para extraer el
etanol y luego se acidificó a pH=2 con una solución de ácido
clorhídrico acuosa 1N. Esta solución se extrajo luego con cloruro
de metileno (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, hexanos a 60/40 hexanos/acetato de etilo
más 1% ácido acético) proporcionó ácido
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(60 mg, 85%) como un sólido blanco: FAB-HRMS m/e
calculado para C_{15}H_{20}O_{5}S (M+H)^{+} 313,1109,
encontrado 313,1111.
Una solución de ácido
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(60 mg, 0,19 mmol),
benzotriazol-1-ilooxi-tris(dimetilamino)fosfonio
hexafluoro-fosfato (127 mg, 0,29 mmol), y
2-aminotiazol (28 mg, 0,29 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL) a 25ºC se trató con trietiloamina (0,08 mL, 0,58
mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16
h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las fases orgánicas
combinadas fueron lavadas secuencialmente con agua (1 x 10 mL), una
solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1 x 10 mL), una solución de
ácido clorhídrico acuosa 1N (1 x 10 mL), y una solución saturada de
cloruro sódico (1 x 10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía de Biotage
(FLASH 12M, Sílice, 20/80 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
(54 mg, 71%) como un aceite incoloro: EI-HRMS m/e
calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}S_{2} (M^{+})
394,1021, encontrado 394,1021.
Una solución de
(tetrahidro-piran-2-il)-metanol
(3,40 g, 29,26 mmol) en cloruro de metileno seco (140 mL) y
2,6-lutidina (5,23 mL, 45,02 mmol) se enfrió a -78ºC
bajo argón y luego se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico
(5,78 mL, 35,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 1 h y luego se diluyó con hexanos (200 mL). La mezcla se
lavó luego con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 50% (150
mL), se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró al vacío para
proporcionar trifluoro-metanosulfonato de
tetrahidro-piran-2-ilo
metilo como un aceite en bruto que se utilizó sin más
purificación.
Una solución de diisopropilamina (7,04 mL, 49,97
mmol) en tetrahidrofurano seco (140 mL) enfriado a -78ºC bajo argón
se trató con una solución 2,5M de n-butillitio en hexanos
(19,8 mL, 49,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 30 min y luego se trató gota a gota con una solución de
ácido
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acético
(5,00 g, 22,51 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(8,5 mL). La mezcla de reacción se volvió de color dorado y se dejó
agitar a -78ºC durante 1 h. Tras este tiempo, la reacción se trató
con una solución de trifluorometanosulfonato de
tetrahidro-piran-2-il
metilo (7,26 g, 29,26 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mL). La
mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, donde se agitó durante
30 min. La mezcla de reacción se paró entonces con una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) y luego se concentró
al vacío para extraer el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se
acidificó a pH=2 utilizando una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N. La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de
etilo (2 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 3/7 hexanos/acetato de etilo a 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido
2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(5,20 g, 72%) as a yellow gum: EI-HRMS m/e
calculado para C_{15}H_{16}F_{4}O_{3} (M+Na)^{+}
343,0931, encontrado 343,0928.
Una solución de ácido
2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(5,20 g, 16,24 mmol) en N,N-dimetiloformamida seca (90 mL) a
25ºC bajo argón se trató cuidadosamente con hidruro sódico 95% (410
mg, 17,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30
min y luego se trató con tiometóxido de sodio (2,40 g, 32,48 mmol).
Esta mezcla se calentó a 100ºC durante 4,5 h y luego se concentró
al vacío para extraer N,N-dimetiloformamida. El residuo se
diluyó con agua (100 mL) y luego se acidificó a pH=2 utilizando una
solución de ácido clorhídrico acuosa 1N. La fase acuosa resultante
se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron,
y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice
Merck 60, malla 230-400, 98/2 cloroformo/metanol to
9/1 cloroformo/metanol) proporcionó
2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
ácido (5,70 g, 100%) as a yellow gum: EI-HRMS m/e
calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{3}S (M+Na)^{+}
371,0899, encontrado 371,0902.
Una solución de ácido
2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(348 mg, 1,0 mmol) en ácido fórmico (1,20 mL, 30 mmol) y
tetrahidrofurano (1,0 mL) se enfrió a 0ºC se trató con una solución
de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (1,34 mL, 10 mmol). La
solución resultante se dejó calentar a 25ºC, donde se agitó durante
24 h. La reacción se reenfrió entonces a 0ºC, se paró con una
solución acuosa saturada de bisulfito sódico, y luego se extrajo
con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío para proporcionar ácido
2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(378 mg, 100%) como goma incolora: EI-HRMS m/e
calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{5}S (M+Na)^{+}
403,0797 encontrado 403,0803.
Una solución de ácido
2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(50 mg, 0,13 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se trató con
N,N-dimetiloformamida (3 gotas) y luego se enfrió a 0ºC. La
mezcla de reacción se trató entonces con una solución 2,0 M de
cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,08 mL, 0,156 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, se dejó calentar a
25ºC, y luego se concentró al vacío para extraer los disolventes y
el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo resultante se
redisolvió en tetrahidrofurano seco (1 mL) y se trató gota a gota
con una solución de 2-aminotiazol (28 mg, 0,27
mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y 2,6-lutidina
(0,08 mL, 0,65 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua
(50 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron,
y se concentraron al vacío. Cromatografía de Biotage (FLASH 12M,
Sílice, 7/3 hexanos/acetato de etilo a 6/4 hexanos/acetato de etilo
a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
(37 mg, 61%) como una espuma blanca: EI-HRMS m/e
calculado para C_{19}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}S_{2}
(M+H)^{+} 463,0968 encontrado 463,0974.
Una solución de
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(preparado como en el Ejemplo 61, 30,0 mg, 0,064 mmol) en metanol
(0,5 mL) se trató con borhidruro sódico (6,03 mg, 0,16 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 5 min. La reacción se
diluyó entonces con acetato de etilo (5 mL) y se paró por la
adición gota a gota de agua. La reacción se diluyó entonces con más
agua (5 mL) y se concentró al vacío para extraer metanol. La lechada
resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL), y los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron, y se concentraron al vacío. Cromatografía de Biotage
(FLASH 12S, Sílice, 3/7 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-hidroxi-ciclohexil)-propionamida
(29,0 mg, 96,3%) como una espuma amarilla clara:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 472,0859,
encontrado 472,0866.
Una solución del ácido
2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(preparado como en el Ejemplo 12, 50 mg, 0,13 mmol) en cloruro de
metileno (1 mL) se trató con N,N-dimetiloformamida (3 gotas)
y luego se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se trató entonces con
una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno
(0,08 mL, 0,156 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
30 min, se dejó calentar a 25ºC, y luego se concentró al vacío para
extraer los disolventes y el exceso de cloruro de oxalilo. El
residuo resultante se redisolvió en tetrahidrofurano seco (1 mL) y
se trató gota a gota con una solución de
2-aminopirazina (15 mg, 0156 mmol) en
tetrahidrofurano (1 mL) y 2,6-lutidina (0,02 mL,
0,157 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC
durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (50
mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron,
y se concentraron al vacío. La cromatografía de Biotage (FLASH 12M,
Sílice, 7/3 hexanos/acetato de etilo a 1/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó la
2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamida
(13 mg, 22%) como goma incolora: EI-HRMS m/e
calculado para C_{20}H_{22}F_{3}N_{3}O_{4}S
(M+Na)^{+}
480,1175 encontrado 480,1177.
480,1175 encontrado 480,1177.
Una mezcla del ácido
6-aminonicotínico (4,0 g, 28,9 mmol), metanol (75
mL), y ácido clorhídrico concentrado (4 mL) se calentó bajo reflujo
durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y luego
se concentró al vacío para extraer el metanol. El sólido resultante
se trató con agua (20 mL) y bicarbonato sódico suficiente para
ajustar el pH a pH=8. La solución se extrajo luego con acetato de
etilo (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para
proporcionar el 6-aminonicotato de metilo (3,12 g,
71%) como espuma blanca: EI-HRMS m/e calculado para
C_{7}H_{8}N_{2}O_{2} (M^{+}) 152,0586, encontrado
152,0586.
Una solución del ácido
2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiónico
(preparado como en el Ejemplo 12, 300 mg, 0,79 mmol) en cloruro de
metileno (6 mL) se trató con N,N-dimetiloformamida (7 gotas)
y luego se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se trató entonces con
una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno
(0,48 mL, 0,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
30 min, se dejó calentar a 25ºC, y luego se concentró al vacío para
extraer los disolventes y el exceso de cloruro de oxalilo. El
residuo resultante se redisolvió en tetrahidrofurano seco (6 mL) y
se trató gota a gota con una solución
6-aminonicotinato de metilo (252 mg, 1,67 mmol) en
tetrahidrofurano (5 mL) y 2,6-lutidina (0,48 mL,
3,95 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante
16 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (100 mL) y
se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S,
Sílice, 7/3 hexanos/acetato de etilo a 1/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el
6-[2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionilamino]-nicotinato
de metilo (227 mg, 55%) como una espuma blanca:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{23}H_{25}F_{3}N_{2}O_{6}S (M+H)^{+} 537,1277
encontrado 537,1284.
Una solución del
6-[2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionilamino]-nicotinato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 15, 21 mg, 0,04 mmol) en
metanol (0,40 mL) se trató con una solución de hidróxido sódico
acuoso 1N (0,20 mL, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
25ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua
y se concentró al vacío para extraer metanol. El residuo acuoso
resultante se acidificó a pH=2 con una solución de ácido clorhídrico
acuoso 1N y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el ácido
6-[2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionilamino]-nicotínico
bruto (15 mg, 75%) como goma incolora: EI-HRMS m/e
calculado para C_{22}H_{23}F_{3}O_{6}S (M+H)^{+}
501,1302, encontrado 501,1305.
Una solución del
6-[2-(4-Metilsulfonil-3-trifluo-rometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionilamino]-nicotinato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 15, 129 mg, 0,25 mmol) en
éter de etilo (6 mL) se enfrió a 0ºC se trató con una solución de
hidruro de litio aluminio 1,0M solución en dietiléter (0,30 mL, 0,30
mmol). La mezcla de reacción de color naranja se agitó a 0ºC
durante 1 h. La reacción se paró entonces por la adición gota a
gota de agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico,
se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía de
Biotage (FLASH 40S Sílice, 8/2 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó la
N-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il)-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamida
(44 mg, 36%) como una espuma cremosa: EI-HRMS m/e
calculado para C_{22}H_{25}F_{3}N_{2}O_{5}S
(M+H)^{+} 487,1509, encontrado 487,1514.
Una lechada del
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acetato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 4, 1,00 g, 4,33 mmol) en
ácido fórmico (6,54 mL, 92,30 mmol) se enfrió a 0ºC y luego se trató
con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (1,47 mL,
13,85 mmol). La solución resultante se dejó calentar a 25ºC, donde
se agitó durante 15 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo, y
el producto se precipitó por la adición de (100 mL) de agua. El
sólido se extrajo por filtración, se lavó con agua, y se secó por
succión para proporcionar el
(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-acetato
de metilo puro (1,11 g, 97,5%) como un sólido blanco: pf
54-57ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{10}H_{11}ClO_{4}S (M^{+}) 262,0066, encontrado
262,0060.
Una solución de
3,3'-tiodipropionato de dimetilo (30,00 g, 144,0
mmol) en etilenglicol dimetil éter (200 mL), bajo nitrógeno, se
trató con hidruro sódico (7,00 g, 145,8 mmol), y la reacción se
calentó bajo reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió
luego a 25ºC y se trató lentamente con una solución acuosa saturada
bicarbonato sódico. El disolvente se extrajo luego al vacío, y el
residuo resultante se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron luego con una solución acuosa de bicarbonato sódico (1 x
150 mL) seguido por una solución acuosa saturada de cloruro sódico
(1 x 150 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró, y se concentró al vacío. Cromatografía de Biotage,
realizado en dos series, (FLASH 40M, Sílice, 9/1 hexanos/éter
dietílicol) proporcionó el
4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxilato
de metilo (12,89 g, 51,4%) como un aceite incoloro.
Una suspensión de levadura de panadero (levadura
Saf-Instant, 30 g) en agua (700 mL) se trató con
sacarosa (142 g). La mezcla se agitó a 25ºC durante 6 h. Tras este
tiempo, se añadió el
4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxilato
de metilo (4,06 g, 23,31 mmol). La lechada resultante se agitó a
25ºC durante 22 h y luego se filtró a través de un lecho de celite.
El filtrado se extrajo con acetato de etilo (5 x 300 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 150 mL), se secó sobre sulfato
magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó el
4(S)-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3(R)-carboxilato
de metilo (4,08 g, 99,3%) como un aceite incoloro:
[\alpha]^{23}_{589} = +37,76º (c=2,9, metanol)+.
Una solución del carboxilato
4(S)-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-3(R)-de
metilo (1,00 g, 5,674 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mL), bajo
argón, se trató con 1,1'-tiocarbonildiimidazol
(2,085 g, 11,35 mmol) y piridina (6,88 \muL, 8,511 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 36 h y se diluyó entonces
con acetato de etilo (100 mL). La solución resultante se lavó
secuencialmente con una solución acuosa de bicarbonato sódico (1 x
50 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía de Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó el
4(S)-(imidazol-1-carbotioiloxi)-tetrahidro-tiopiran-3(R)-carboxilato
de metilo (901 mg, 55,4%) como un aceite beige:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{11}H_{14}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 286,0446,
encontrado 286,0438.
Una solución de hidruro de tributiltino (1,702
mL, 6,292 mmol) en dioxano (82,59 mL) se trató con
2,2'-azobisisobutironitrilo (110,7 mg, 0,661 mmol).
La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 h. La
reacción se trató entonces con una solución de
4(S)-(imidazol-1-carbotioiloxi)-tetrahidro-tiopiran-3(R)-carboxilato
de metilo (901 mg, 3,146 mmol) en dioxano (3 mL). La reacción se
calentó bajo reflujo durante 30 min adicionales y luego se enfrió
en un baño de hielo. El disolvente se extrajo al vacío. El residuo
resultante se suspendió en acetonitrilo (100 mL) y se lavó con
hexanos (3 x 30 mL). La solución resultante se concentró al vacío,
se disolvió en tetrahidrofurano seco (18,07 mL) bajo argón, se
enfrió en un baño de hielo, y luego se trató con una solución de
litio aluminio 1,0M en tetrahidrofurano (3,159 mL, 3,159 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y se paró entonces por la
adición de acetato de etilo (30 mL). La mezcla de reacción se trató
entonces con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y los
fases se separaron. La fase acuosa se lavó luego con acetato de
etilo (2 x 25 mL), y los extractos orgánicos combinados fueron
lavados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío.
La cromatografía de Biotage (FLASH 12M, Sílice, 7/3 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó
(R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-metanol
(291 mg, 69,7%) como un aceite incoloro:
[\alpha]^{23}_{589} = -4,87º (c=0,78, metanol);
EI-HRMS m/e calculado para C_{6}H_{12}OS
(M^{+}) 132,0609, encontrado 132,0614.
Una solución de
(R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-metanol
(180 mg, 1,36 mmol) en cloruro de metileno (16,82 mL) se enfrió a
-78ºC se trató con 2,6-lutidina (192,8 \muL, 1,66
mmol) seguido por anhídrido trifluorometanosulfónico (268,0 \muL,
1,63 mmol). La reacción se agitó a -78ºC durante 10 min y se diluyó
entonces con hexanos (20 mL). La mezcla se lavó con una solución
acuosa de bicarbonato sódico (1 x 10 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetona
(17 mL) y se trató con yoduro sódico (612,3 mg, 4,086 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 10 min y luego se
concentró al vacío. El residuo se suspendió en cloruro de metileno
(25 mL). Esta mezcla se lavó con agua (1 x 15 mL), secada sobre
sulfato magnésico, filtrada, y concentrada al vacío. La
cromatografía de Biotage (FLASH 12S, Sílice, 97/3 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó
3(R)-yodometil-tetrahidro-tiopirano
(139 mg, 42,2%) como un aceite amarillo pálido que no se
caracterizó pero se usó inmediatamente para la reacción de
alquilación.
Una solución de diispropilamida de litio 2,0M en
heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (564,0 \muL, 1,128 mmol) y
N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (157,0 \muL, 1,040 mmol)
en tetrahidrofurano seco (3 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno se
trató con
(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-acetato
de metilo (269,4 mg, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 1 h y luego se calentó a 0ºC. La reacción se trató
entonces con una solución de
3(R)-yodometil-tetrahidro-tiopirano
(71,00 mg, 0,293 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 mL) y se dejó
calentar a 25ºC, donde se agitó durante 19 h. La mezcla de reacción
luego se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio
(10 mL) y luego se concentró al vacío para extraer tetrahidrofurano.
El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL), y
los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía de Biotage (FLASH 12M, Sílice, 4/1 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó el
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3(R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-propionato
de metilo (96 mg, 86,9%) como un aceite incoloro:
[\alpha]^{23}_{589} = +10,93º (c=0,76, metanol);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{21}ClO_{4}S_{2} (M^{+}) 376,0570,
encontrado
376,0574.
376,0574.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3(R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-propionato
de metilo (247 mg, 0,655 mmol) en metanol (4,75 mL) se trató con
una solución de hidróxido de litio acuoso (7,27 mL, 5,895 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1,5 h y luego se
concentró al vacío para extraer el metanol. La fase acuosa
remanente se acidificó a pH=2 con una solución de ácido clorhídrico
al 10% y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el
ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3(R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-propiónico
bruto (227,0 mg, 95,5%) como una espuma amarilla clara:
[\alpha]^{23}_{589} = +12,21º (c=0,79, metanol).
Una solución del ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3(R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-propiónico
(52 mg, 0,143 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se trató con
N,N-dimetiloformamida (0,1 mL) y luego se enfrió a 0ºC. La
mezcla de reacción se trató con una solución 2,0 M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (143 mL, 0,286 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, se dejó calentar a 25ºC, y
luego se concentró al vacío para extraer los disolventes y el exceso
de cloruro de oxalilo. El residuo resultante se redisolvió en
tetrahidrofurano seco (1 mL) y se trató gota a gota con una solución
de 2-aminopirazina (27,2 mg, 0,286 mmol) en
tetrahidrofurano (1 mL) y piridina (57,8 mL, 0,715 mmol). La mezcla
de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 30 min. La mezcla de
reacción se diluyó entonces con agua (2 mL) y se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía de Biotage (FLASH 12M, Sílice, 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3(R)-(tetrahidro-tiopiran-3-il)-propionamida
(44 mg, 69,8%) como goma incolora: EI-HRMS m/e
calculado para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{3}S_{2}
(M+H)^{+} 440,0864, encontrado 440,0867.
\vskip1.000000\baselineskip
Una lechada de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-tiopiran-3(R)-il)-propionamida
(preparado como en el Ejemplo 18, 10,0 mg, 0,0227 mmol) en ácido fórmico (68,5 \muL, 1,816 mmol) se enfrió a 0ºC se trató con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (7,7 \muL, 0,068). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 10 min. La reacción se paró por la adición de una solución de sulfito sódico acuoso al 10% (1 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía de Biotage (FLASH 12S, Sílice, 93/7 cloroformo/metanol) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(1-oxo-hexahidro-1\lambda^{4}-tiopiran-3(R)-il)-N-pirazin-2-il-propionamida (10,0 mg, 96,5%) como una goma beige: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{4}S_{2} (M+Na)^{+} 478,0632, encontrado 478,0632.
(preparado como en el Ejemplo 18, 10,0 mg, 0,0227 mmol) en ácido fórmico (68,5 \muL, 1,816 mmol) se enfrió a 0ºC se trató con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (7,7 \muL, 0,068). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 10 min. La reacción se paró por la adición de una solución de sulfito sódico acuoso al 10% (1 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía de Biotage (FLASH 12S, Sílice, 93/7 cloroformo/metanol) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(1-oxo-hexahidro-1\lambda^{4}-tiopiran-3(R)-il)-N-pirazin-2-il-propionamida (10,0 mg, 96,5%) como una goma beige: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{4}S_{2} (M+Na)^{+} 478,0632, encontrado 478,0632.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(tetrahidro-piran-4-il)-metanol
(1,0 g, 8,61 mmol, preparada de acuerdo a WO 99/00385) en cloruro
de metileno (30 mL) a 25ºC se trató con
4-(dimetilamino)piridina (1,17 g, 9,47 mmol) y cloruro de
p-toluenosulfonilo de (1,64 g, 8,61 mmol) y luego se dejó
agitar a 25ºC toda la noche. La reacción se transfirió luego a un
embudo de separación y se lavó con una solución de ácido clorhídrico
acuoso 1N (10 mL), una solución acuosa de bicarbonato sódico (10
mL), y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 mL), se
secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, 75/25 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó el
tolueno-4-sulfonato de
tetrahidro-piran-4-il
de metilo (1,77 g, 76%) como un aceite incoloro.
Una solución de
tolueno-4-sulfonato de
tetrahidro-piran-4-ilo
metilo (1,77 g, 6,55 mmol) y yoduro sódico (2,85 g, 18,99 mmol) en
acetona (26 mL) se calentó a 60ºC durante 16 h. La suspensión
resultante se enfrió luego a 10ºC y se filtró. Las sales se
aclararon con acetona fría (5 mL), y el filtrado y lavados se
concentraron al vacío en una lechada densa. Esta lechada se trató
con cloruro de metileno (10 mL). El precipitado resultante se
extrajo por filtración y se lavó con cloruro de metileno (10 mL). El
filtrado y los lavados se secaron luego sobre sulfato magnésico, se
filtró a través de un lecho de gel de sílice, y luego se
concentraron al vacío para proporcionar
4-yodometil-tetrahidro-pirano
como un aceite amarillo pálido.
Una solución de diisopropilamina (0,33 mL, 2,38
mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se enfrió a -78ºC bajo una
atmósfera de argón se trató con una solución 2,5M de
n-butilitio en hexanos (0,95 mL, 2,38 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min, tras dicho
tiempo, una solución de
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acetato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 4, 500 mg, 2,17 mmol) en
tetrahidrofurano (1 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(0,5 mL) se añadió lentamente a través de una cánula. La solución
amarilla verdosa se dejó agitar a -78ºC durante 1 h, tras dicho
tiempo, una solución de
4-yodometil-tetrahidro-pirano
(588 mg, 2,60 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(0,5 mL) se añadió a través de una cánula. La mezcla de reacción se
dejó luego calentar a 25ºC, donde se agitó durante 16 h. La mezcla
de reacción se paró entonces por la adición de una solución saturada
acuosa de cloruro de amonio (30 mL). Esta solución se extrajo con
acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con una solución de ácido sulfúrico acuoso al 10% (2 x 50
mL) y una solución acuosa de bicarbonato sódico (2 x 50 mL), se
secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, 75/25 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionato
de metilo (431 mg, 61%) como un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{21}ClO_{3}S (M^{+}) 328,0900, encontrado
328,0898.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionato
de metilo (200 mg, 0,61 mmol) en ácido fórmico (0,23 mL) y
tetrahidrofurano (0,5 mL) se enfrió a 0ºC se trató con una solución
de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,35 mL, 3,04 mmol). La
reacción se calentó a 25ºC donde se agitó durante 16 h. La mezcla
de reacción se enfrió luego a 0ºC, parada con una solución acuosa
saturada de sulfito sódico, y luego se extrajo con acetato de etilo
(3 x 20 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía de Biotage
(FLASH 12M, Sílice, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionato
de metilo (190 mg, 87%) como un aceite incoloro:
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}ClO_{5}S (M+Na)^{+} 383,0690, encontrado 383,0692.
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}ClO_{5}S (M+Na)^{+} 383,0690, encontrado 383,0692.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionato
de metilo (190 mg, 0,53 mmol) en etanol (10 mL) se trató con una
solución de hidróxido de potasio (174 mg, 2,64 mmol) en agua (4
mL). La reacción se agitó a 25ºC durante 2,5 h. La reacción se
concentró luego al vacío para extraer el etanol y luego se
acidificó a pH=2 con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N. La
solución resultante se extrajo luego con cloruro de metileno (3 x
10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar
el ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico
(167 mg, 92%) como una espuma blanca:
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}ClO_{5}S (M+Na)^{+} 369,0534, encontrado
369,0536.
Una solución del ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico
(165 mg, 0,48
mmol) en cloruro de metileno (12 mL) y N,N-dimetiloformamida (1 gota) se enfrió a 0ºC se trató gota a gota con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,27 mL, 0,55 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Tras este tiempo, la reacción se concentró al vacío para rendir un aceite amarillo claro. Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) y luego se trató con una solución de 2-aminopirazina (91 mg, 0,95 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) y piridina (0,19 mL, 2,4 mmol). La reacción se agitó luego a 25ºC durante 16 h. Tras este tiempo, la reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía de Biotage (FLASH 12M, Sílice, 25/75 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida (100 mg, 50%) como una espuma blanca: (ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 424,1093, encontrado 424,1095.
mmol) en cloruro de metileno (12 mL) y N,N-dimetiloformamida (1 gota) se enfrió a 0ºC se trató gota a gota con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,27 mL, 0,55 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Tras este tiempo, la reacción se concentró al vacío para rendir un aceite amarillo claro. Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) y luego se trató con una solución de 2-aminopirazina (91 mg, 0,95 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) y piridina (0,19 mL, 2,4 mmol). La reacción se agitó luego a 25ºC durante 16 h. Tras este tiempo, la reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía de Biotage (FLASH 12M, Sílice, 25/75 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida (100 mg, 50%) como una espuma blanca: (ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 424,1093, encontrado 424,1095.
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Una solución del ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico
(preparado como en el Ejemplo 20, 470 mg, 1,36 mmol) en cloruro de
metileno (25 mL) y N,N-dimetiloformamida (1 gota) se enfrió
a 0ºC se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en
cloruro de metileno (0,78 mL, 1,56 mmol) y luego se agitó a 0ºC
durante 30 min. Tras este tiempo, la reacción se concentró al vacío
para proporcionar un aceite amarillo claro. Este aceite se disolvió
en tetrahidrofurano (10 mL) y luego tratado con una solución de
2-amino-5-bromopirazina
(472 mg, 2,71 mmol, preparada de acuerdo a Tetrahedron 1988,
44, 2977-2983) en tetrahidrofurano (20 mL) y
piridina (0,55 mL, 6,78 mmol). La reacción se agitó luego a 25ºC
durante 16 h. Tras este tiempo, la reacción se diluyó con agua (15
mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 mL). Los orgánicos
se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, 40/60
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida
(477 mg, 70%) como una espuma amarilla:
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{21}ClBrN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 502,0198,
encontrado 502,0205.
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Una solución de
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida
(preparado como en el Ejemplo 21, 325 mg, 0,65 mmol) en
N,N-dimetiloformamida (5 mL) a 25ºC se trató con cianuro de
potasio (105 mg, 1,62 mmol), yoduro de cobre (I) (307 mg, 1,62
mmol), tetraquis (trifenilofosfina)paladio(0) (22 mg,
0,02 mmol), y 18-crown-6 (25 mg,
0,09 mmol). Esta mezcla de reacción se calentó luego a 150ºC bajo
argón durante 5 h. Tras este tiempo, la reacción se enfrió a 25ºC,
se concentraron a la mitad de volumen, y luego se añadió cloroformo
(40 mL) hasta que todas las sales precipitaron en de la solución.
Las sales se extrajeron por filtración a través de un lecho de
celite y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró luego al
vacío. La cromatografía de Biotage (FLASH 40S, Sílice, 30/70
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-ciano-pirazin-2-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida
(219 mg, 76%) como una espuma blanca:
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{21}ClN_{4}O_{4}S (M+H)^{+} 449,1045,
encontrado 449,1046.
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Una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-ciano-pirazin-2-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida
(preparado como en el Ejemplo 22, 151 mg, 0,34 mmol) en etanol (2
mL) y agua (1 mL) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (28
mg, 0,40 mmol) y carbonato de sodio (35 mg, 0,34 mmol). La reacción
se calentó a 70ºC durante 3 h. Tras este tiempo, la reacción se
concentró al vacío y luego se extrajo con 10% metanol/cloroformo (3
x 30 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía de Biotage
(FLASH 12M, Sílice, 20/80 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-[5-(N-hidroxicarbamimidoílo)-pirazin-2-ilo]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida
(110 mg, 68%) como un sólido blanco: pf
137,2-140,5ºC;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{24}ClN_{5}O_{5}S (M+H)^{+} 482,1260,
encontrado 482,1263.
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Una solución del
2-oxo-ciclopentanocarboxilato de
etilo (10 g, 64,0 mmol) en etanol (106,7 mL) se enfrió a 0ºC se
trató con hidruro de sodio al 98% (686 mg, 17,78 mmol). La reacción
se agitó a 0ºC durante 30 min. Tras este tiempo, la mezcla de
reacción se vertió en agua (53 mL) y se extrajo en etiléter (3 x 100
mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y
se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice
Merck 60, malla 230-400, 75/25 acetato de
etilo/hexanos) proporcionó el
2-hidroxi-ciclopentanocarboxilato
de etilo (8,5 g, 83,9%) como un líquido claro.
Una solución del
2-hidroxi-ciclopentanocarboxilato de
etilo (3,5 g, 22,12 mmol) en cloruro de metileno (147,5 mL) se
trató con
3,4-dihidro-2H-pirano (3,03
mL, 33,1 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (556 mg,
2,21 mmol). Esta solución se agitó a 25ºC durante 5 h. La reacción
se lavó luego con una solución de cloruro sódico acuoso medio
saturada (2 x 75 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
malla 230-400, 90 / 10 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el
2-(tetrahidro-piran-2-ilooxi)-ciclopentanocarboxilato
de etilo (4,7 g, 87,7%) como un líquido claro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{13}H_{22}O_{4}
(M^{+}) 242,1518 encontrado 242,1521.
Una lechada de hidruro de litio aluminio (883
mg, 23,27 mmol) en tetrahidrofurano (19,4 mL) se enfrió a 0ºC se
trató con
2-(tetrahidro-piran-2-ilooxi)-ciclopentanocarboxilato
de etilo (4,7 g, 19,59 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante
18 h. Tras este tiempo, la reacción se vertió en hielo/agua. Esta
mezcla se filtró a través de un lecho de celite (cloruro de
metileno como eluyente). Los orgánicos se lavaron con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para dar
[2-(tetrahidro-piran-2-ilooxi)-ciclopentilo]-metanol
(3,25 g, 83,6%) como un líquido claro: EI-HRMS m/e
calculado para C_{11}H_{20}O_{3} (M^{+}) 200,1412 encontrado
200,1412.
Una solución de trifenilfosfina (1,70 g, 6,49
mmol) y imidazol (884 mg, 12,98 mmol) en cloruro de metileno (8,32
mL) se enfrió a 0ºC se trató con yodo (1,64 g, 6,49 mmol). Después
que el yodo fuera disuelto completamente, una solución de
[2-(tetrahidro-piran-2-ilooxi)-ciclopentilo]-metanol
(1,0 g, 4,99 mmol) se añadió a la mezcla de reacción. La reacción
se agitó a 0ºC durante 1 h y a 25ºC durante 2 h. Tras este tiempo,
la reacción se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con cloruro de
metileno (1 x 30 mL). Los orgánicos se lavaron con una solución de
tiosulfato de sodio saturada acuosa (1 x 50 mL), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío a 25ºC. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el
2-(2-yodometil-ciclopentilooxi)-tetrahidropirano
(1,17 g, 75,8%) como un líquido claro: EI-HRMS m/e
calculado para C_{11}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 309,0352
encontrado 309,0348.
Una solución de diisopropilamida de litio
preparada recientemente (10,4 mL de una solución stock 0,31M, 3,22
mmol) se enfrió a -78ºC se trató con
3,4-diclorofeniloacetato de metilo (preparado como
en el Ejemplo 1, 642 mg 2,93 mmol) en
tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(7,33 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45
min. Una solución de
2-(2-yodometil-ciclopentiloxi)-tetrahidropirano
(1,0 g, 3,22 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1 mL) se añadió luego. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 2 h. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a
25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se paró entonces por la
adición gota a gota de una solución saturada acuosa de cloruro de
amonio (10 mL). Esta mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Los orgánicos se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionato
de metilo (880 mg, 74,8%) como un aceite amarillo pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{26}Cl_{2}O_{4} (M^{+}) 400,1208 encontrado
400,1203.
El
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionato
de metilo (400 mg, 0,99 mmol) y metilurea (110,7 mg, 1,49 mmol) en
una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% p., 2,85 mL,
1,99 mmol) se calentó bajo reflujo a 110ºC durante 6 h. La mezcla de
reacción se concentró luego al vacío y se filtró a través un lecho
de celite (acetato de etilo como eluyente). La cromatografía flash
(Gel de silice Merck 60, malla 230-400, 100%
acetato de etilo) proporcionó
1-{2-(3,4-dicloro-fenil)-3-[2-(tetrahidro-piran-2-ilooxi)-ciclopentilo]-propionil}-3-metil-urea
(52 mg, 11,8%) como un sólido blanco: pf 68-70ºC;
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{28}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M+H)^{+} 443,1504,
encontrado 443,1499.
Una solución de
1-{2-(3,4-dicloro-fenil)-3-[2-(tetrahidro-piran-2-ilooxi)-ciclopentilo]-propionil}-3-metil-urea
(45 mg, 0,10 mmol) en etanol (1,01 mL) se trató con
p-toluenosulfonato de piridinio (2,5 mg, 0,01 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 5 h. Tras este tiempo,
la reacción se concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, malla 230-400, 100% acetato de
etilo) proporcionó el
1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea
(30,4 mg, 83,4%) como un sólido blanco: pf 62-64ºC;
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M+H)^{+} 359,0929,
encontrado 359,0929.
Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-[2-(tetrahidro-piran-2-ilooxi)-ciclopentilo]-propionato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 24, 2,3 g, 5,73 mmol) en
etanol (57,3 mL) a 25ºC se trató con p-toluenosulfonato de
piridinio (144 mg, 0,57 mmol). La solución resultante se calentó
bajo reflujo durante 18 h. Tras este tiempo, la reacción se enfrió
a 25ºC y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de
silice Merck 60, malla 230-400, 50/50
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-propionato
de metilo (1,84 g, 100%) como un aceite claro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{18}Cl_{2}O_{3} (M+Na)^{+} 339,0527,
encontrado 339,0528.
Una mezcla de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-propionato
de metilo (262,2 mg, 0,82 mmol) y 2-aminotiazol
(165 mg, 1,65 mmol) en una solución de metóxido de magnesio en
metanol (7,4 p.%, 2,60 mL, 1,81 mmol) se calentó a 100ºC durante 18
h. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se
filtró a través de un lecho celite (acetato de etilo como
eluyente). El filtrado se concentró luego al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, 75/25 acetato de etilo/hexanos) proporcionó
el
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(174 mg, 54,6%) como un sólido blanco: pf 86-88ºC;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}S (M+Na)^{+}
407,0358, encontrado 407,0361.
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Una solución de diisopropilamina (846 \muL,
6,04 mmol) en tetrahidrofurano seco (4,4 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1,4 mL) se enfrió a -78ºC y luego tratado con una solución de
n-butillitio 2,5M en hexanos (2,4 mL, 6,04 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y luego se trató con una
solución de
(4-metanosulfonil-fenil)-acetato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 8, 1,06 g, 4,64 mmol) en
tetrahidrofurano seco (4,4 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1,4 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a -78ºC
durante 45 min y luego la mezcla de reacción se trató con una
solución de
2-(2-yodometil-ciclopentilooxi)-tetrahidropirano
(preparado como en el Ejemplo 24, 1,87 g, 6,04 mmol) en una
cantidad pequeña de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se
agitó a -78ºC y luego se dejó calentar a 25ºC, donde se agitó
durante 68 h. La mezcla de reacción se paró con agua (100 mL) y
luego se concentró al vacío para extraer el tetrahidrofurano. El
residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, 70-230 malla, 7/3
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-[2-(tetrahidropirano-2-ilooxi)-ciclopentilo]-propionato
de metilo (859,2 mg, 45%) como un aceite amarillo pálido:
FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{30}O_{6}S
(M+H)^{+} 411,1841, encontrado 411,1831.
El 2-aminotiazol (314,3 mg, 3,14
mmol) y
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-[2-(tetrahidropirano-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionato
de metilo (859,2 g, 2,09 mmol) se trató con una solución de
metóxido de magnesio en metanol (7,4 p.%, 12 mL, 8,37 mmol). La
mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 24 h.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y luego se filtró a
través de un lecho celite. El lecho de celite se lavó bien con
acetato de etilo hasta que los lavados indicaron la ausencia de
producto por cromatografía de capa fina. El filtrado se lavó luego
con una solución de ácido clorhídrico al 10% (3 x 100 mL). La fase
orgánica se secó luego sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, 70-230 malla, 1/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-[2-(tetrahidropirano-2-iloxi)-ciclopentilo]-N-tiazol-2-il-propionamida
(377,4 mg, 38%) como un aceite amarillo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{23}H_{30}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+})
478,1596, encontrado 478,1604.
Una solución de la
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-[2-(tetrahidropirano-2-ilooxi)-ciclopentilo]-N-tiazol-2-il-propionamida
(350,8 mg, 0,73 mmol) en etanol (7,3 mL) se trató con
p-toluenosulfonato de piridinio (18,4 mg, 0,073 mmol). La
mezcla de reacción resultante se calentó a 60ºC durante 4 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y luego se concentró al
vacío. El residuo amarillo resultante se diluyó con acetato de etilo
(100 mL) y lavado luego con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, 70-230 malla, 1/3
hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
3-(2-hidroxi-ciclopentil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(77,0 mg, 27%) como un sólido blanco: pf 205-206ºC;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}S_{2} (M^{+}) 394,1021,
encontrado 394,1018.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea
(preparado como en el Ejemplo 24, 28,1 mg, 0,07 mmol) en cloruro de
metileno (0,78 mL) se trató con clorocromato de piridinio (20 p.%
en alumina básica, 101 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 4 h. Tras este tiempo, la reacción se filtró a
través un lecho de celite (acetato de etilo como eluyente). El
filtrado se concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, malla 230-400, 100% acetato de
etilo) proporcionó
1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea
(21,9 mg, 78,4%) como una espuma blanca: pf
63-65ºC; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M+H)^{+} 357,0773,
encontrado 357,0780.
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Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado como en el Ejemplo 25, 162,5 mg, 0,42 mmol) en cloruro
de metileno (4,2 mL) se trató con clorocromato de piridinio (20 p.%
en alumina básica, 545 mg, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 2h. Tras este tiempo, la reacción se filtró a
través un lecho de celite (acetato de etilo como eluyente). El
filtrado se concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, malla 230-400, 50/50
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(64,8 mg, 40,1%) como un sólido bronceado claro: pf
79-81ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{2}S (M+H)^{+}
383,0383, encontrado 383,0384.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(2-hidroxi-ciclopentil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado como en el Ejemplo 26, 72,4 mg, 0,184 mmol) en cloruro
de metileno (1,8 mL) se trató con clorocromato de piridinio (20 p.%
en alumina básica, 237,3 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción
resultante se agitó a 25ºC durante 3 h, en este caso, la
cromatografía de capa fina indicó una cantidad pequeña de
3-(2-hidroxi-ciclopentil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida.
La mezcla de reacción se trató entonces con una cantidad adicional
de clorocromato de piridinio (20 p.% en alumina básica, 237,3 mg,
0,220 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 25ºC durante 4 h
y luego se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de
celite se lavó bien con acetato de etilo hasta que los lavados
indicaron la ausencia de producto por cromatografía de capa fina. El
filtrado se concentró luego al vacío. La cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, malla 230-400, 3/7
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(10,2 mg, 14%) como un sólido blanco: pf 228-230ºC;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{20}N_{2}O_{4}S_{2} (M^{+}) 392,0865,
encontrado 392,0871.
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Una mezcla de ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético
(preparado tal como en el Ejemplo 4, 10,48 g, 48,4 mmol) y
carbonato potásico (20,1 g, 145,1 mmol) en acetona (65 mL) se enfrió
a -10ºC. La solución de color amarillo pálido entonces se trató
gota a gota con cloruro de trimetilacetilo (6,25 mL, 50,8 mmol)
mientras se mantenía la temperatura por debajo de -10ºC. La mezcla
de reacción resultante se agitó a -10ºC durante 15 min y entonces
se dejó enfriar a 0ºC donde se agitó durante 10 min. La mezcla de
reacción se re-enfrió a -10ºC y entonces se trató
con (1R,2R)-(-)-pseudoefedrina (11,99 g, 72,5 mmol),
resultando en una reacción exotérmica. La mezcla de reacción se
agitó a -10ºC durante 10 min y entonces se dejó enfriar a 25ºC,
donde se agitó durante 1 h. Transcurrido este tiempo, el análisis
por cromatografía en capa fina indicó la finalización de la
reacción. La mezcla de reacción entonces se trató con agua (50 mL) y
luego se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 mL). La fase
orgánica se lavó con agua (2 x 40 mL). Las fases acuosas se
combinaron y se volvieron a extraer con acetato de etilo (2 x 50
mL). El combinado de fases orgánicas se secó en sulfato magnésico,
se filtró, y se concentró al vacío. El material bruto se
recristalizó a partir de acetato de etilo (45 mL) y hexanos (80 mL)
para obtener
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etilo]-N-metil-acetamida
(13,75 g, 78%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: pf
111,5-112,9ºC; [\alpha]^{23}_{589} =
-97,2º (c=0,104, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{22}ClNSO_{2} (M+H)^{+} 364,1138,
obtenido 364,1142.
Una solución de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilizano (14,5 mL, 68,7 mmol)
en tetrahidrofurano (45,8 mL) se enfrió a -45ºC, se trató con una
solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos
(25,8 mL, 63,2 mmol). La solución resultante se agitó a -45ºC
durante 30 min. En ese instante, la reacción se trató con una
solución de
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etilo]-N-metil-acetamida
(10,0 g, 27,48 mmol) en tetrahidrofurano (45,86 mL). Una vez
completada la adición, la reacción se atemperó a 0ºC y se agitó a
0ºC durante 30 min. En ese momento, la reacción se
re-enfrió a -45ºC y entonces se trató con
2-(2-yodometil-ciclopentiloxi)-tetrahidropirano
(preparado tal como en el Ejemplo 24, 12,8 g, 41,22 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(8,4 mL). En ese instante, la reacción se atemperó a 0ºC, donde se
agitó durante 3 h. En ese instante, la reacción se diluyó con una
solución de cloruro sódico acuoso saturado (100 mL). Las fases se
particionaron. La fase acuosa se extrajo en acetato de etilo (3 x 50
mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 10% y una solución acuosa de
bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60,
malla 230-400, 75/25 acetato de etilo/hexanos)
proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]-propionamida
(10,6 g, 70,6%) en forma de espuma de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{30}H_{40}ClNO_{4}S (M+Na)^{+} 568,2259, obtenido
568,2262.
Una solución de
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-3-[2-(te-
trahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]-propionamida (1,04 g, 1,91 mmol) en etanol (19,1 mL) se trató con p-toluenosulfo-
nato de piridina (48 mg, 0,19 mmol). La solución resultante se calentó a 55ºC durante 2 h. En ese instante, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 75/25 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-propionamida (0,82 g, 93,0%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{32}ClNO_{3}S (M+Na)^{+} 484,1684, obtenido 484,1674.
trahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]-propionamida (1,04 g, 1,91 mmol) en etanol (19,1 mL) se trató con p-toluenosulfo-
nato de piridina (48 mg, 0,19 mmol). La solución resultante se calentó a 55ºC durante 2 h. En ese instante, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 75/25 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-propionamida (0,82 g, 93,0%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{32}ClNO_{3}S (M+Na)^{+} 484,1684, obtenido 484,1674.
Una mezcla de
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-propionamida
(3,63 g, 7,85 mmol), N-metilomorfolina
N-óxido (2,76 g, 23,5 mmol), y tamices moleculares en polvo
(7,85 g) en cloruro de metileno (15,7 mL) a 25ºC se trató con
per-rutenato de tetrapropilamonio (276 mg, 0,78
mmol). La mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 20 min. En ese
instante, la reacción se filtró a través de un filtro de sílice
(acetato de etilo como eluyente). El filtrado se concentró al vacío.
La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla
230-400, 75/25 acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-metil-N-(1(R)-metil-2-oxo-2(R)-fenil-etil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionamida
(2,75 g, 76,5%) en forma de espuma de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{28}ClNO_{3}S(M^{+}) 457,1478, obtenido
457,1489.
\newpage
Una solución de
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-metil-N-(1(R)-metil-2-oxo-2(R)-fenil-etil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionamida
(2,75 g, 6,0 mmol) en dioxano (9,38 mL) se trató con una solución
18M acuosa de ácido clorhídrico (9,38 mL). La reacción entonces se
calentó a 120ºC durante 18 h. En ese instante, la reacción se enfrió
a 25ºC, se diluyó con agua (100 mL), y se extrajo con cloruro de
metileno/metanol 90/10 (3 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400,
acetato de etilo) proporcionó el ácido
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionico
(1,54 g, 82%) en forma de aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{17}ClO_{3}S (M^{+}) 312,0587, obtenido
312,0581.
Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionico
(683,2 mg, 2,18
mmol), ácido fórmico (2,47 mL, 65,5 mmol), y agua (0,41 mL) se enfrió a 0ºC se trató con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso 30% (1,11 mL, 10,9 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. En ese momento, la reacción se trató con una solución de sulfito sódico acuoso saturado. La solución resultante se puso en agua (50 mL) y entonces se extrajo en cloruro de metileno (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para obtener el ácido 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfinil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propiónico (724 mg, 100%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}ClO_{4}S (M+Na)^{+} 351,0428, obtenido 351,0433.
mmol), ácido fórmico (2,47 mL, 65,5 mmol), y agua (0,41 mL) se enfrió a 0ºC se trató con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso 30% (1,11 mL, 10,9 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. En ese momento, la reacción se trató con una solución de sulfito sódico acuoso saturado. La solución resultante se puso en agua (50 mL) y entonces se extrajo en cloruro de metileno (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para obtener el ácido 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfinil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propiónico (724 mg, 100%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}ClO_{4}S (M+Na)^{+} 351,0428, obtenido 351,0433.
Una solución de permanganato potásico (101 mg,
0,64 mmol) en agua (1,83 mL) se trató con una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfinil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionico
(191,5 mg, 0,58 mmol) en metanol (5,8 mL). La reacción se agitó a
25ºC durante 1 h. En ese instante, la reacción se diluyó con metanol
y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtrado
se concentró al vacío y se obtuvo el azeótropo con acetonitrilo. La
cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla
230-400, 90/10 cloruro de metileno/metanol con
ácido acético glacial) proporcionó ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionico
(87 mg, 43%) en forma de una espuma de color blanco apagado:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{17}ClO_{5}S
(M-H_{2}O)^{+} 326,0379, obtenido
326,0378.
Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionico
(125 mg, 0,36
mmol) en cloruro de metileno (3,62 mL) se enfrió a 0ºC se trató con una solución 2,0M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,20 mL, 0,39 mmol) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min y a 25ºC durante 20 min. La mezcla de reacción entonces se trató con una solución de 2-aminopirazina (76 mg, 0,80 mmol) y piridina (0,06 mL, 0,80 mmol) en tetrahidrofurano (1,81 mL). Esta solución se agitó a 25ºC durante 1 h. En ese instante, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 75/25 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida (77,6 mg, 50,7%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}S (M^{+}) 421,0863, obtenido 421,0868.
mmol) en cloruro de metileno (3,62 mL) se enfrió a 0ºC se trató con una solución 2,0M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,20 mL, 0,39 mmol) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min y a 25ºC durante 20 min. La mezcla de reacción entonces se trató con una solución de 2-aminopirazina (76 mg, 0,80 mmol) y piridina (0,06 mL, 0,80 mmol) en tetrahidrofurano (1,81 mL). Esta solución se agitó a 25ºC durante 1 h. En ese instante, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 75/25 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida (77,6 mg, 50,7%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}S (M^{+}) 421,0863, obtenido 421,0868.
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Una solución de
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 30, 13,5 mg, 0,03 mmol) en etanol
(0,32 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con borhidruro sódico (1,2 mg,
0,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min. En
ese instante, la reacción se diluyó con agua (25 mL). Las fases se
separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30
mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico,
se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck
gel de sílice 60, malla 230-400, acetato de etilo)
proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(10,1 mg, 75,5%) en forma de espuma de color blanco: EIHRMS m/e
calculado para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{4}S
(M+Na)^{+} 446,0912, obtenido 446,0916.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 30, 3,63 g, 7,85 mmol),
N-metilmorfolina N-óxido (7,37 g, 15,95 mmol), y
tamices moleculares en polvo (32 g) en cloruro de metileno (63,8 mL)
a 0ºC se trataron con per-rutenato de
tetrapropilamonio (1,12 mg, 3,19 mmol). La mezcla resultante se
agitó a 0ºC durante 1 h y a 25ºC durante 3 h. En ese instante, la
reacción se filtró a través de un filtro de sílice (acetato de etilo
como eluyente). El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 75/25
acetato de etilo/hexanos) proporcionando
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-metil-N-(1(R)-metil-2-oxo-2(R)-fenil-etil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionamida
(5,03 g, 68,8%) y
2(R)-(3-cloro-4-Metilsulfonil-fenil)-N-metil-N-(1(R)-metil-2-oxo-2(R)-fenil-etil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionamida
(1,29 g, 16,5%) en forma de espuma de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{28}ClNO_{5}S (M+Na)^{+} 512,1269, obtenido
512,1273.
Una solución de
2(R)-(3-cloro-4-Metilsulfonil-fenil)-N-metil-N-(1(R)-metil-2-oxo-2(R)-fenil-etil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionamida
(1,29 g, 2,63 mmol) en dioxano (4,43 mL) se trató con una solución
18M acuosa de ácido clorhídrico (4,43 mL). La reacción se calentó a
120ºC durante 18 h. En ese instante, la reacción se enfrió a 25ºC,
se diluyó con agua (50 mL), y se extrajo con una solución 90/10 de
cloruro de metileno/metanol (3 x 100 mL). Las fases orgánicas se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla
230-400, acetato de etilo) proporcionó el ácido
2-(3-cloro-4-Metilsulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionico
racémico (563,3 mg, 62,1%) en forma de una espuma ligeramente
tostada. Una solución de ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionico
(563,3 mg, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (16,4 mL) se enfrió a
0ºC se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en
cloruro de metileno (0,90 mL, 1,80 mmol) y unas pocas gotas de
N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 10 min y a 25ºC durante 20 min. La mezcla de reacción
entonces se trató con una solución de
2-aminopirazina (342 mg, 3,60 mmol) y piridina (0,3
mL, 3,60 mmol) en tetrahidrofurano (8,2 mL). Esta solución se agitó
a 25ºC durante 18 h. En ese instante, la reacción se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 mL) y se
lavó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (2 x 100 mL),
se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla
230-400, 75/25 acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(198,8 mg, 28,9%) en forma de un aceite
claro.
claro.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(99,3 mg, 0,23 mmol) en piridina (0,69 mL) y metanol (0,69 mL) a
25ºC se trató con hidroxilamina hidrocloruro (24,5 mg, 0,35 mmol).
La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 12 h. En ese
instante, la reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El
residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (75 mL) y se
lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1 x 50 mL) y
una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó
sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla
230-400, 75/25 acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-hidroxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(5,6 mg, 5,4%) en forma de cera de color blanco:
(ES)^{-}-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{21}ClN_{4}O_{4}S
(M-H)^{-} 435,0899, obtenido 435,0902.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 32, 99,5 mg, 0,23 mmol) en
piridina (0,69 mL) y metanol (0,69 mL) a 25ºC se trató con
hidrocloruro de metoxiamina (30 mg, 0,35 mmol). La mezcla de
reacción se calentó bajo reflujo durante 12 h. En ese instante, la
reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo
resultante se disolvió en acetato de etilo (75 mL) y se lavó con
una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1 x 50 mL) y una
solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó
sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla
230-400, 75/25 acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-metoxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(92,7 mg, 87,2%) en forma de cera de color blanco: pf
74-76ºC; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{23}ClN_{4}O_{4}S (M+Na)^{+} 473,1021,
obtenido 473,1024.
Una mezcla de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-propionato
de metilo (preparado tal como en el Ejemplo 25, 408,5 mg, 1,28
mmol), N-metilmorfolina N-óxido (679 mg, 5,79 mmol), y
tamices moleculares en polvo (1,29 g) en cloruro de metileno (2,6
mL) a 25ºC se trató con per-rutenato de
tetrapropilamonio (45 mg, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó
a 25ºC durante 2 h. En ese instante, la reacción se filtró a través
de un filtro de celite (acetato de etilo como eluyente). El filtrado
se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice
60, malla 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo (278,2 mg, 68,5%) en forma de un aceite transparente:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{16}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 314,0476, obtenido
314,0476.
Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo (270 mg, 0,85 mmol) en cloruro de metileno (0,43 mL) se
trató con trifluoruro de dietilaminosulfuro (0,17 mL, 1,28 mmol). La
mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 18 h. En ese instante,
la reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con agua (50 mL). Esta
solución se extrajo en cloruro de metileno (3 x 30 mL). Las fases
orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice
60, malla 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2,2-difluoro-ciclopentil)-propionato
de metilo (278,2 mg, 68,5%) en forma de aceite ligeramente tostado:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{16}Cl_{2}F_{2}O_{2} (M^{+}) 336,0495, obtenido
336,0510.
Una mezcla de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2,2-difluoro-ciclopentil)-propionato
de metilo (265 mg, 0,73 mmol) y 2-aminotiazol (18
mg, 0,18 mmol) en una solución de metóxido de magnesio en metanol
(7,4% p, 0,28 mL, 0,19 mmol) se calentó a 110ºC durante 18 h. En
ese instante, la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60,
malla 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2,2-difluoro-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(8,3 mg, 23%) en forma de aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{16}F_{2}Cl_{2}N_{2}OS (M+H)^{+}
405,0402, obtenido 405,0407.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-yodometil-ciclopentanona (12,84 g,
57,31 mmol, preparada de acuerdo con J. Org. Chem.
1981, 46, 2412-2414) en metanol (143
mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con borhidruro
sódico en polvo (2,38 g, 63,04 mmol). La mezcla de reacción
resultante se agitó a 0ºC durante 40 min y entonces se trató
lentamente con agua (100 mL). La mezcla de reacción entonces se
concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso
resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck
gel de sílice 60, malla 70-230, 100% cloruro de
metileno) proporcionó
3-yodometil-ciclopentanol (7,71 g,
59%) en forma de líquido de color verde: EI-HRMS
m/e calculado para C_{6}H_{11}IO (M^{+}) 225,9855, obtenido
225,9856.
Una solución de
3-yodometil-ciclopentanol (7,71 g,
34,10 mmol) en cloruro de metileno (171 mL) se trató con
3,4-dihidro-2H-pirano (4,7
ml, 51,16 mmol) y p-toluenosulfonato de piridina (857,1 mg,
3,41 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC
durante 24 h. La mezcla de reacción entonces se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL). La fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró
al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla
70-230, 19/1 éter de petroleo/éter dietílico)
proporcionó
2-(3-yodometil-ciclopentiloxi)-tetrahidropirano
(7,91 g, 75%) en forma de aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{19}IO_{2}
(M^{+}) 310,0430, obtenido 310,0433.
Una solución recién preparada de
diisopropilamida de litio (23 mL de una solución estoc 0,31M, 7,13
mmol) se enfrió a -78ºC y se trató con
(3,4-dicloro-fenil)-acetato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 1, 1,42 g, 6,48 mmol) en
tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(16,15 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45
min. Se añadió entonces una solución de
2-(3-yodometil-ciclopentiloxi)-tetrahidropirano
(2,21 g, 7,13 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 h. La
reacción entonces se atemperó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 18 h.
La mezcla de reacción entonces se trató por adición de gota a gota
de una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 mL). Esta
mezcla se puso en agua (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno
(3 x 50 mL). Las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa
saturada de cloruro de litio (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía
flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 70/30
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionato
de metilo (2,12 g, 81,6%) en forma de un aceite transparente:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{26}Cl_{2}O_{4} (M+Na)^{+} 423,1106
obtenido 423,1093.
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionato
de metilo (1,60 mg, 3,98 mmol) y metilurea (443 mg, 5,98 mmol) en
una solución de metóxido magnésico en metanol (7,4 p%, 11,4 mL, 7,97
mmol) se calentó bajo reflujo a 100ºC durante 18 h. La mezcla de
reacción entonces se concentró al vacío y se filtró a través de un
filtro de celite (100% acetato de etilo como eluyente). La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
1-{2-(3,4-dicloro-fenil)-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionil}-3-metil-urea
(160,6 mg, 9,1%) en forma de un sólido de color blanco: pf
62-65ºC; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{28}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M+Na)^{+}
465,1324, obtenido 465,1324.
Una solución de
1-{2-(3,4-dicloro-fenil)-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionil}-3-metil-urea
(150,7 mg, 0,33 mmol) en etanol (3,4 mL) se trató con p-toluenosulfonato de piridina (8,54 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 18 h. En ese instante, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 80/20 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea (102,2 mg, 83,7%) en forma de un sólido de color blanco: pf 82-84ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M+H)^{+} 359,0929, obtenido 359,0936.
(150,7 mg, 0,33 mmol) en etanol (3,4 mL) se trató con p-toluenosulfonato de piridina (8,54 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 18 h. En ese instante, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 80/20 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea (102,2 mg, 83,7%) en forma de un sólido de color blanco: pf 82-84ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M+H)^{+} 359,0929, obtenido 359,0936.
Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionato
de metilo (preparado tal como en el Ejemplo 35, 1,03 g, 2,57 mmol)
en metanol (6,4 mL) se trató con resina de intercambio iónico
Amberlyst® 15 (77 mg). La mezcla de reacción resultante se agitó a
25ºC durante 16 h y entonces se calentó a 45ºC durante 1 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC, y la resina entonces se
filtró y entonces se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se
concentró al vacío para dar
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionato
de metilo (807,7 mg, 99%) en forma de aceite de color amarillo que
se usó sin necesidad de purificación.
Una mezcla de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionato
de metilo (25 mg, 0,08 mmol) y 2-aminotiazol (9,4
mg, 0,09 mmol) en una solución de metóxido magnésico en metanol
(7,4% p, 0,22 mL, 0,15 mmol) se calentó a 110ºC durante 18 h. En
ese instante, la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se
filtró a través de un filtro de celite (cloruro de metileno como
eluyente). El filtrado se lavó con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico,
se filtró y entonces se concentró al vacío. La cromatografía flash
(Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 75/25
acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(16,4 mg, 54%) en forma de un aceite ligeramente tostado:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}S (M+H)^{+} 385,0537,
obtenido 385,0542.
Una solución de diisopropilamina (810 \muL,
5,78 mmol) en tetrahidrofurano seco (4,5 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1,5 mL) se enfriaron a -78ºC y se trataron con una solución 2,5M
de n-butil-litio en hexanos (2,3 mL, 5,78
mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y
entonces se trató con una solución de
(4-metanosulfonil-fenil)-acetato
de metilo (preparado tal como en el Ejemplo 8, 1,10 g, 4,82 mmol) en
tetrahidrofurano seco (4,5 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1,5 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC
durante 1 h y entonces la mezcla de reacción se trató con una
solución de
2-(3-yodometil-ciclopentiloxi)-tetrahidropirano
(preparada tal como en el Ejemplo 35, 1,94 g, 6,26 mmol) en una
pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se
dejó agitando a -78ºC durante 10 min y entonces se dejó atemperar a
25ºC, donde se continuó agitando durante 3 d. La mezcla de reacción
se trató con agua (50 mL) y entonces se concentró al vacío para
eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se diluyó además con
agua (100 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 100
mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 7/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionato
de metilo (1,07 g, 54%) en forma de aceite de color amarillo:
FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{30}O_{6}S
(M+H)^{+} 411,1841, obtenido 411,1851.
2-Aminotiazol (259 mg, 2,58
mmol) y
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionato
de metilo (1,06 g, 2,58 mmol) se trataron con una solución de
metóxido de magnesio en metanol (7,4% p, 14,76 mL, 10,32 mmol). La
mezcla de reacción entonces se concentró al vacío hasta
aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de
reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 24 h. La mezcla
de reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se filtró a través de
un filtro de celite. El filtro de celite se lavó bien con acetato
de etilo hasta que los lavados indicaron la ausencia de producto por
cromatografía en capa fina. El filtrado entonces se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 1/2
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ciclopentilo]-N-tiazol-2-il-propionamida
(494 mg, 40%) en forma de espuma de color amarillo: pf
68-70ºC (de espuma a gel); FAB-HRMS
m/e calculado para C_{23}H_{30}N_{2}O_{5}S_{2}
(M+H)^{+} 479,1674, obtenido 479,1666.
Una solución de
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ciclopentilo]-N-tiazol-2-il-propionamida
(450 mg, 0,94 mmol) en etanol (9,4 mL) se trató con
p-toluenosulfonato de piridina (24 mg, 0,094 mmol). La
mezcla de reacción resultante se calentó a 60ºC durante 4 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se concentró
al vacío. El residuo amarillento resultante se diluyó con acetato de
etilo (100 mL) y entonces se lavó con una solución saturada acuosa
de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 1/3 a
1/7 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
3-(3-hidroxi-ciclopentil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(318 mg, 86%) en forma de espuma de color blanco: pf
69-72ºC; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}S_{2} (M+H)^{+} 395,1099,
obtenido 395,1091.
Una solución de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,75 mL, 17,24
mmol) en tetrahidrofurano recién destilado (50 mL) se trató
lentamente con una solución 2,3M de
n-butil-litio en hexanos (7,0 mL, 16,1 mmol)
a -45ºC. La solución de reacción resultante se agitó a -40ºC
durante 45 min y entonces se trató lentamente con una solución de
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etilo]-N-metil-acetamida
(preparada tal como en el Ejemplo 30, 2,5 g, 6,87 mmol) en
tetrahidrofurano (10 mL) mediante una cánula. Se obtuvo una
solución de color amarillo, y la reacción se dejó atemperar a 0ºC,
donde ésta se agitó durante 30 min. Esta solución de reacción se
enfrió a -50ºC y se trató con
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(5 mL) seguido de la adición gota a gota de una solución de
2-(3-yodometil-ciclopentiloxi)-tetrahidropirano
(preparado tal como en el Ejemplo 35, 3,2 g, 10,3 mmol) en
tetrahidrofurano (10 mL). Tras la adición, la solución de la
reacción se dejó atemperar a 0ºC, donde se agitó durante 2 h, y
entonces se dejó atemperar a 25ºC, y se agitó durante 2 h
adicionales. La solución de la reacción se diluyó con cloruro de
metileno (100 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (100 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 40-60% acetato de
etilo/hexanos) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionamida
(3,4 g, 90,7%) en forma de un sólido de color blanco.
Una solución de
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-3-[3-(te-
trahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionamida (0,96 g, 1,758 mmol) en dioxano (20 mL) se trató con una solución acuosa de ácido sulfúrico 9N (1,5 mL). La solución de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 15 h. En otro recipiente, una solución de 2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionamida (1 g, 1,83 mmol) en dioxano (20 mL) y una solución acuosa de ácido sulfúrico 9N (1,5 mL) se calentó bajo reflujo durante 7 h. Las dos reacciones se combinaron, se diluyeron con cloruro de metileno (100 mL), y se lavó con una solución acuosa saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 70-230, 8-10% metanol/cloruro de metileno) proporcionó ácido 2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionico (496 mg 43,9%) en forma de una espuma de color blanco apagado.
trahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionamida (0,96 g, 1,758 mmol) en dioxano (20 mL) se trató con una solución acuosa de ácido sulfúrico 9N (1,5 mL). La solución de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 15 h. En otro recipiente, una solución de 2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentilo]-propionamida (1 g, 1,83 mmol) en dioxano (20 mL) y una solución acuosa de ácido sulfúrico 9N (1,5 mL) se calentó bajo reflujo durante 7 h. Las dos reacciones se combinaron, se diluyeron con cloruro de metileno (100 mL), y se lavó con una solución acuosa saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 70-230, 8-10% metanol/cloruro de metileno) proporcionó ácido 2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionico (496 mg 43,9%) en forma de una espuma de color blanco apagado.
Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionico
(350 mg, 1,11
mmol) en ácido fórmico (35 mL) se trató con una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (1 mL, 7,89 mmol) a 25ºC. La mezcla entonces se dejó agitando a 25ºC durante toda la noche. El solvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se convirtió en un azeótropo con tolueno para eliminar el agua y entonces co-evaporar con N,N-dimetilformamida para eliminar el ácido fórmico para proporcionar el ácido 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-formiloxi-ciclopentil)-propionico bruto (430 mg, 103%) en forma de un sólido de color blanco apagado.
mmol) en ácido fórmico (35 mL) se trató con una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (1 mL, 7,89 mmol) a 25ºC. La mezcla entonces se dejó agitando a 25ºC durante toda la noche. El solvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se convirtió en un azeótropo con tolueno para eliminar el agua y entonces co-evaporar con N,N-dimetilformamida para eliminar el ácido fórmico para proporcionar el ácido 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-formiloxi-ciclopentil)-propionico bruto (430 mg, 103%) en forma de un sólido de color blanco apagado.
Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-formiloxi-ciclopentil)-propionico
(380 mg, 1,01 mmol) en tolueno (10 mL) a 0ºC se trató con
N,N-dimetilformamida (0,008 mL) seguido de una solución de
cloruro de oxalilo 2,0M en cloruro de metileno (0,75 mL). La mezcla
de reacción se dejó agitando a 0ºC durante 30 min y a 25ºC durante
1,5 h. Apareció un fino aceite en el culo del recipiente de la
reacción que nunca se solubilizó. Se añadió cloruro de metileno
adicional (10 mL) a 25ºC seguido de N,N-dimetilformamida
(0,002 mL) y cloruro de oxalilo (0,3 mL). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 45 min adicionales y entonces se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 mL) y se
enfrió a 0ºC. Esta solución fría entonces se trató con una solución
de 2-aminopirazina (142 mg, 1,5 mmol) y piridina
(0,121 mL, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) mediante una
cánula. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 1 h
y entonces se diluyó con cloruro de metileno (100 mL). La fase
orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido
cítrico 1M (2 x 100 mL), una solución saturada de bicarbonato sódico
(1 x 100 mL), y una solución saturada de cloruro sódico (1 x 100
mL). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el formiato de
3-[2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-(pirazin-2-ilocarbamoíl)-etil]-ciclopentilo
(375 mg, 82%) en forma de sólido de color blanco apagado.
A una solución de formiato de
3-[2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-2-(pirazin-2-ilocarbamoíl)-etil]-ciclopentilo
(375 mg, 0,83 mmol) en metanol (50 mL) a 0ºC se hizo burbujear
amoníaco gas durante 15 min. La solución de reacción resultante se
agitó a 0ºC durante 15 min. El solvente se eliminó al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 1-5% metanol/cloruro de
metileno) proporcionando
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(260 mg, 62,5%) en forma de un sólido de color blanco apagado.
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Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionato
de metilo (preparado tal como en el Ejemplo 36, 194,1 mg, 0,61
mmol), carbonato de plata (320,6 mg, 1,16 mmol), tetrafluoroborato
de plata (131,0 mg, 0,67 mmol), e yodometano (72 \muL, 1,16 mmol)
en acetonitrilo (6,1 mL) se agitó a 25ºC durante 48 h. La mezcla de
reacción resultante entonces se calentó bajo reflujo durante 24 h.
La mezcla de reacción entonces se filtró a través de un filtro de
celite, y el filtro de celite se lavó bien con acetato de etilo. El
filtrado se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de
sílice 60, malla 230-400, 10% acetato de
etilo/hexanos) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-metoxi-ciclopentil)-propionato
de metilo (68,8 mg, 34%) en forma de aceite de color amarillo que
se usó sin necesidad de purificación.
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-metoxi-ciclopentil)-propionato
de metilo (118,3 mg, 0,36 mmol) y 2-aminotiazol
(35,8 mg, 0,36 mmol) se trataron con una solución de metóxido
magnésico en metanol (7,4 p%, 2,6 mL, 1,79 mmol). La mezcla de
reacción resultante entonces se calentó bajo reflujo durante 30 h.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se filtró a
través de celite. El celite se lavó pasando a través acetato de
etilo, y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía flash
(Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 40% acetato
de etilo/hexanos) proporcionó la
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-metoxi-ciclo-pentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(9,6 mg, 7%) en forma de vidrio de color blanco:
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2}S (M+H)^{+}
399,0696, obtenido 399,0700.
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Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 36, 147,8 mg, 0,38 mmol) y
anhídrido acético (72 \muL, 0,77 mmol) en piridina (2 mL) y
cloruro de metileno (1 mL) se agitó a 25ºC durante 20 h. La mezcla
de reacción resultante se concentró al vacío. Desde que la reacción
no llegó a su fin, el residuo se redisolvió en piridina (1,8 mL) y
anhídrido acético (1,4 mL, 14,84 mmol) y entonces se agitó a 25ºC
durante 7 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró al
vacío y entonces se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La fase
orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (3
x 50 mL), agua (50 mL), y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (50 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60,
malla 230-400, 35% acetato de etilo/hexanos)
proporcionó acetato de
3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2-(tiazol-2-ilocar-bamoílo)-etilo]-ciclopentilo
(80,8 mg, 49%) en forma de un sólido de color blanco: pf
49-52ºC; (ES)^{+}-HRMS m/e
calculado para C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3}S
(M+H)^{+} 427,0645 obtenido 427,0648.
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Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionato
de metilo (preparado tal como en el Ejemplo 36, 180 mg, 0,56 mmol)
en cloruro de metileno (0,28 mL) se trató con trifluoruro de
dietilaminosulfuro (0,11 mL, 0,85 mmol). La mezcla resultante se
agitó a 25ºC durante 18 h. En ese instante, la reacción se diluyó
con agua (50 mL). Esta solución se extrajo con cloruro de metileno
(3 x 30 mL). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel
de sílice 60, malla 230-400, 50/50 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-fluoro-ciclopentil)-propionato
de metilo (71,2 mg, 39,3%) un aceite de color amarillo claro.
Una mezcla de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-fluoro-ciclopentil)-propionato
de metilo (70 mg, 0,24 mmol) y 2-aminotiazol (26,3
mg, 0,26 mmol) en una solución de metóxido magnésico en metanol
(7,4% p, 0,63 mL, 0,43 mmol) se calentó a 110ºC durante 18 h. En
ese instante, la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se concentró
al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-fluoro-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(2,3 mg, 2,7%) en forma de aceite de color amarillo claro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{17}Cl_{2}N_{2}OS (M+H)^{+} 387,0496,
obtenido 387,0499.
Una solución de
1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea
(preparada tal como en el Ejemplo 35, 60,5 mg, 0,17 mmol) en
cloruro de metileno (1,68 mL) se trató con clorocromato de piridinio
(20% p en alúmina básica, 218 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 25ºC durante 4 h. En ese instante, la reacción se filtró
a través de un filtro de celite (acetato de etilo como eluyente). El
filtrado se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel
de sílice 60, malla 230-400, 90/10 cloruro de
metileno/metanol) proporcionó
1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea
(45,8 mg, 76,1%) en forma de un sólido de color blanco: pf
70-74ºC; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M+H)^{+} 357,0773,
obtenido 357,0768.
Una solución de
3-yodometil-ciclopentanona
(preparada tal como en el Ejemplo 35, 23,47 g, 0,10 mol),
1,3-propanodiol (39,86 g, 0,52 mol), ortoformiato
de trimetilo (13,61 g, 0,1257 mol), y ácido
p-toluenosulfónico monohidrato en benceno (524 mL) se
calentó bajo reflujo durante 6 h. La reacción se enfrió a 25ºC, se
diluyó con agua (1 L), y se extrajo con éter dietílico (2 x 400
mL). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck
Gel de sílice 60, malla 70-230, 15% éter
dietílico/éter de petróleo) proporcionó
2-yodometil-6,10-dioxa-espiro[4,5]decano
(18,77 g, 63%) en forma de aceite de color amarillo.
Una solución de diisopropilamina (2,5 mL, 17,80
mmol) en tetrahidrofurano seco (26 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(8 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y entonces se trató con una
solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos
(7,1 mL, 17,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante
45 min y entonces se trató gota a gota con una solución de
(3,4-dicloro-fenil)-acetato
de metilo (preparado tal como en el Ejemplo 1, 3,00 g, 13,69 mmol)
en tetrahidrofurano seco (26 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(8 mL). La mezcla de reacción se volvió de color amarillo oscuro y
se dejó agitando a -78ºC durante 10 min y entonces a 0ºC durante 30
min. La mezcla de reacción entonces se enfrió a -78ºC, en ese
instante, se añadió gota a gota una solución de
2-yodometil-6,10-dioxa-espiro[4,5]decano
(5,79 g, 20,54 mmol) en tetrahidrofurano seco (13 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(8 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min, y
entonces se dejó atemperar a 25ºC, y se agitó durante 20 h. La
mezcla de reacción se trató con una solución saturada acuosa de
cloruro amónico (100 mL) y entonces se concentró al vacío para
eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se extrajo con
acetato de etilo (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de litio (2 x
200 mL), agua (200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro
sódico (200 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60,
malla 230-400, 15% acetato de etilo/hexanos)
proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(6,10-dioxa-espiro[4,5]dec-2-il)-propionato
de metilo (3,92 g, 77%) en forma de aceite de color amarillo.
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(6,10-dioxa-espiro[4,5]dec-2-il)-propionato
de metilo (1,00 g, 2,68 mmol) se trató con una solución de metóxido
de magnesio en metanol (7,4% p, 19 mL, 13,39 mmol), La mezcla de
reacción entonces se trató con 2-aminotiazol (348,7
mg, 3,48 mmol). La mezcla de reacción resultante entonces se calentó
bajo reflujo durante 28 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
25ºC y entonces se filtró por él celite. El celite se lavó haciendo
pasar al través acetato de etilo, y el filtrado se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 25-50% acetato de
etilo/hexanos) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(6,10-dioxa-espiro[4,5]dec-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
bruta (768,5 mg) en forma de aceite de color amarillo que se usó
sin necesidad de purificación.
Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(6,10-dioxa-espiro[4,5]dec-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
bruta (768,5 mg, 1,74 mmol) en tetrahidrofurano (8,7 mL) y una
solución acuosa de ácido clorhídrico 5% (3,9 mL) se agitó a 25ºC
durante 64 h. La solución de reacción resultante se concentró al
vacío para eliminar el tetrahidrofurano y entonces se diluyó con
acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1% (50 mL), agua (50 mL) y una solución
de cloruro sódico acuoso saturado (50 mL), se secó sobre sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash
(Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 50% acetato
de etilo/hexanos) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(481,9 mg, 47% en 2 pasos) en forma de un sólido de color blanco:
pf 146-148ºC; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{2}S
(M+H)^{+} 383,0383 obtenido 383,0385.
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Una solución de
3-(3-hidroxi-ciclopentil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 37, 155 mg, 0,393 mmol) en
cloruro de metileno (3 mL) se trató con clorocromato de piridina
(20% p en alúmina básica, 508 mg, 0,471 mmol). La mezcla de reacción
resultante se agitó a 25ºC durante 3 h, en ese instante, la
cromatografía en capa fina indicó una pequeña cantidad de
3-(3-hidroxi-ciclopentil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida.
La mezcla de reacción entonces se trató con una cantidad adicional
de clorocromato de piridina (20% p en alúmina básica, 127 mg, 0,118
mmol). La mezcla de reacción se dejó agitando a 25ºC durante 1 h y
entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de
celite se lavó bien con acetato de etilo hasta que los lavados
indicaron la ausencia de producto por cromatografía en capa fina. El
filtrado se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel
de sílice 60, malla 230-400, 1/3 hexanos/acetato de
etilo hasta 100% acetato de etilo) proporcionó
2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(46 mg, 30%) en forma de espuma de color blanco: pf
94-97ºC; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{20}N_{2}O_{4}S_{2} (M+H)^{+} 393,0943,
obtenido 393,0948.
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Una solución de diisopropilamina (1,9 mL, 13,64
mmol) en tetrahidrofurano seco (19,5 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(6,5 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno se trató con una solución
2,5M de n-butil-litio en hexanos (5,5 mL,
13,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 45 min y
entonces se trató gota a gota con una solución de
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acetato
de metilo (preparado tal como en el Ejemplo 4, 2,42 g, 10,49 mmol)
en tetrahidrofurano seco (19,5 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(6,5 mL). La mezcla de reacción se volvió de color amarillo
brillante. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante
15 min, entonces a 0ºC durante 30 min adicionales, y entonces se
re-enfrió a -78ºC. En ese instante, se añadió gota
a gota una solución de
2-yodometil-6,10-dioxa-espiro[4,5]decano
(preparado tal como en el Ejemplo 43, 3,85 g, 13,64 mmol) en
tetrahidrofurano seco (10 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(3 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y
entonces se dejó atemperar a 25ºC, donde se agitó durante 24 h. La
mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el
tetrahidrofurano. El residuo acuoso se diluyó con acetato de etilo
(200 mL), y la fase orgánica se lavó con una solución saturada
acuosa de cloruro de litio (2 x 200 mL), agua (200 mL), y una
solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 25% acetato de etilo/hexanos) proporcionó
el
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(6,10-dioxa-espiro[4,5]dec-2-il)-propionato
de metilo (2,27 g, 56%) en forma de aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{25}ClO_{4}S (M)^{+} 384,1162
obtenido 384,1181.
obtenido 384,1181.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(6,10-dioxa-espiro[4,5]dec-2-il)-propionato
de metilo (1,18 g, 3,07 mmol) en cloruro de metileno (8 mL)
enfriada a 0ºC se trató lentamente con una mezcla de ácido
3-cloroperoxibenzoico (\sim70%, 1,51 g basado en
70%, 6,13 mmol) y bicarbonato sódico (1,03 g, 12,26 mmol) en
cloruro de metileno (8 mL). La fina mezcla de reacción se diluyó con
cloruro de metileno (8 mL) y se dejó atemperar a 25ºC, donde se
agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de
metileno (200 mL) y agua (200 mL). La fase orgánica se enfrió a 0ºC
y entonces se trató lentamente con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (200 mL). La fase orgánica se lavó con una
solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (100 mL), agua (100
mL), y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 mL), se
secó en sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 50% acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(6,10-dioxa-espiro[4,5]dec-2-il)-propionato
de metilo (1,22 g, 95%) en forma de un aceite incoloro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{25}ClO_{6}S (M)^{+} 416,1060 obtenido
416,1054.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(6,10-dioxa-espiro[4,5]dec-2-il)-propionato
de metilo (1,21 g, 2,90 mmol) en tetrahidrofurano (14,5 mL) se
trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 5% (6,4 mL) y se
agitó a 25ºC durante 29 h. La reacción entonces se concentró al
vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso
resultante se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 50% acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo (1,03 g, 99%) en forma de aceite incoloro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{19}ClO_{5}S (M)^{+} 358,0642 obtenido
358,0630.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo (1,02 g, 2,84 mmol) en metanol (7,1 mL) se trató con una
solución acuosa de hidróxido sódico 1N (6,0 mL, 6,0 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso
resultante se diluyó con agua (100 mL) y se acidificó hasta pH=3 con
una solución de ácido clorhídrico 1N y entonces se extrajo con
acetato de etilo (2 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 mL),
se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío.
El sólido aceitoso de color amarillo resultante se trituró con
acetato de etilo/éter de petróleo para obtener el ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionico
(800,0 mg, 82%) en forma de sólido de color blanco: pf
164-167ºC; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{15}H_{17}ClO_{5}S (M+H)^{+}
345,0558 obtenido 345,0561.
Una solución de ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionico
(594,8 mg, 1,725
mmol) en cloruro de metileno (8,6 mL) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) enfriada a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo (226 \muL, 2,587 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min y entonces se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un aceite de color rojo. Este aceite de color rojo se redisolvió en tetrahidrofurano (4,03 mL), se enfrió a 0ºC, y entonces se trató lentamente con una solución de 2-aminopirazina (246,1 mg, 2,587 mmol) y piridina (209 \muL, 2,587 mmol) en tetrahidrofurano (4,3 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 15 min y entonces se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de ácido cítrico 1N (20 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (2 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 80% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida (207,3 mg, 28%) en forma de espuma de color amarillo pálido: pf 93-96ºC (espuma a gel); (ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 422,0936 obtenido 422,0938.
mmol) en cloruro de metileno (8,6 mL) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) enfriada a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo (226 \muL, 2,587 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min y entonces se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un aceite de color rojo. Este aceite de color rojo se redisolvió en tetrahidrofurano (4,03 mL), se enfrió a 0ºC, y entonces se trató lentamente con una solución de 2-aminopirazina (246,1 mg, 2,587 mmol) y piridina (209 \muL, 2,587 mmol) en tetrahidrofurano (4,3 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 15 min y entonces se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de ácido cítrico 1N (20 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (2 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, 80% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida (207,3 mg, 28%) en forma de espuma de color amarillo pálido: pf 93-96ºC (espuma a gel); (ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 422,0936 obtenido 422,0938.
Una solución de
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 38, 60 mg, 0,142 mmol) en cloruro
de metileno (10 mL) se trató con peryodinano de
Dess-Martin (132,5 mg, 0,312 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla de reacción
entonces se diluyó con cloruro de metileno (10 mL) y se lavó con una
solución acuosa de ácido cítrico 1M (10 mL). El pH de la fase
acuosa se ajustó a 5. La fase acuosa entonces se extrajo con cloruro
de metileno (20 mL). Las fases orgánicas combinadas entonces se
secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 50-100% acetato de
etilo/hexanos) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(45 mg, 75%) en forma de sólido de color blanco apagado.
Paso
1
Una solución de
(S,S)-hidrobenzoina (10,0 g, 46,7 mmol),
p-toluenosulfonato de piridina (1,4 g, 5,6 mmol),
2-ciclopenten-1-ona
(20 mL, 238,7 mmol) y ciclohexano (200 mL) se calentó bajo reflujo
durante 4 h con un reactor Dean-Stark para eliminar
el agua formada durante la reacción. La mezcla entonces se enfrió en
un baño de hielo durante 20 min, y los insolubles se filtraron a
través del filtro mencionado. La solución resultante se lavó con
una solución acuosa de bicarbonato potásico 10% (2 x 25 mL) y agua
(2 x 25 mL), y entonces se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
solución seca se pasó a través de un filtro de gel de sílice 60 (26
g de malla 230-400). Con una elución adicional del
filtro con hexanos (475 mL). La solución resultante se concentró al
vacío para obtener
2(S),3(S)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]non-6-eno
(10,55 g, 81%)en forma de un sólido de color blanco.
Paso
2
Una solución de 1,2-dicloroetano
(85 mL) y dietil zinc (6,5 mL, 63,4 mmol) se enfrió a -15ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno se trató con yodoclorometano (8,9 mL, 122
mmol), mediante una jeringa, a tal flujo que permitiera a la
temperatura alcanzar -7ºC (durante alrededor de 5 min). La mezcla se
agitó con enfriamiento durante 15 min adicionales a -7ºC a -13ºC
hasta que no hubo más reacción exotérmica. La reacción entonces se
agitó a \sim0ºC durante 10 min, entonces se volvió a enfriar a
-35ºC. En ese instante, se añadió una solución de
2(S),3(S)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]non-6-eno
(8,5 g, 30,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (51 mL)
mediante una jeringa durante 10 min. La temperatura de la reacción
aumentó a -26ºC durante la adición. La reacción entonces se agitó a
-26ºC durante 30 min. En ese instante, la reacción se volvió a
enfriar a -35ºC y se añadió una solución al 10% acuosa de
bicarbonato potásico (17 mL) mientras se mantenía la temperatura
por debajo de -12ºC. El baño de enfriamiento entonces se eliminó, y
la reacción entonces se dejó atemperar a 25ºC, donde se agitó
durante 1,5 h. El líquido se decantó, y el residuo pastoso de color
blanco se disolvió con terc-butil metil éter (2 x 100 ml).
Los sobrenadantes se decantaron, y el combinado de soluciones
orgánicas se lavó con una solución acuosa de bicarbonato potásico
10% (2 x 100 mL) y una solución acuosa al 20% de cloruro sódico (1
x 100 mL), y entonces se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
solvente se eliminó al vacío para dar
1(R),5(S)-biciclo[3,1,0]hexan-2-espiro-2'-(4(S),5(S)-difenil
dioxolano) (8,91 g, 99%) en forma de sólido de color blanco. HPLC
(Chiralpak AD-RH, 150x5 mm, 220 nm, 0,5 cc/min, 80
min, fase móvil 5 etanol/5 metanol/4 agua, R_{t}
1(R),5(S) = 20,24 min, 1(S), 5(R) =
27,83 min) indicó una pureza del 87% y 91% de.
Paso
3
Una mezcla de
1(R),5(S)-biciclo[3,1,0]hexan-2-espiro-2'-(4(S),5(S)-difenil
dioxolano (2,51 g, 8,58 mmol) y carbonato potásico anhidro (2,99 g,
21,6 mmol) en cloruro de metileno (25 mL) se enfrió a -8ºC bajo
nitrógeno y entonces se trató con trimetil silil yoduro (1,52 mL,
10,7 mmol) mediante una jeringa durante 7 min. La reacción se agitó
durante 1 h a -6ºC hasta -8ºC. En ese instante, una solución acuosa
al 30% de tiosulfato sódico (25 mL, 30 mmol) se añadió a la
reacción en frío durante 5 min. Cuando la reacción exotérmica paró,
se eliminó el baño, y la reacción se agitó durante 1,5 h a 25ºC. Las
fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de
metileno (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x
25 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron
al vacío para dar el producto bruto (3,34 g, 92,7%) en forma de
sólido de color blanco. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice
60, malla 230-400, 2% etil éter/éter de petróleo)
proporcionó
7(R)-yodometil-2(S),3(S)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]nonano
(2,445 g, 67,7%) en forma de un sólido de color blanco.
Paso
4
Una solución de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,18 mL, 15,05
mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se enfrió a -20ºC se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos
(5,8 mL, 14,5 meq) durante 10 min en una tasa que mantuviera la
temperatura por debajo de -15ºC. La mezcla se agitó durante 5 min
adicionales. La mezcla de reacción fría entonces se trató con una
solución de
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2-fenil-etil)-N-metilacetamida
(preparada tal como en el Ejemplo 30, 2,77 g, 7,61 mmol) en
tetrahidrofurano (22 mL) mediante una jeringa durante 8 min, a una
tasa que mantuviera la temperatura por debajo de -15ºC. La reacción
entonces se dejó atemperar lentamente a -7ºC durante 20 min y
entonces se añadió durante 6 min una solución de
7(R)-yodometil-2(S),3(S)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]nonano
(2,42 g, 5,76 mmol) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1,7 mL, 14,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) durante 6 min. Una
reacción exotérmica aumentó la temperatura a -4ºC durante la
adición. La reacción se dejó atemperar a 0ºC, donde ésta se agitó
durante 3 h adicionales. En ese instante, la reacción se puso en
una mezcla de tolueno (70 mL) y una solución acuosa de cloruro
amónico 20% (50 mL, 187 mmol) y entonces se agitó enérgicamente. La
fase orgánica se separó y se volvió a lavar con una solución acuosa
al de cloruro amónico 20% (50 mL, 187 mmol). La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró al vacío para dar
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2(S),3(S)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]non-7(S)-il)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2-fenil-etil)-N-metil-propionamida
(3,86 g) en forma de un semi-sólido de color marrón
muy pesado. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2(S),3(S)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]non-7(S)-il)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2-fenil-etil)-N-metilpropionamida
en forma de espuma de color amarillo (2,28 g, 60,4%).
Paso
5
Una mezcla de
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2(S),3(S)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]non-7(S)-il)-N-(2
(R)-hidroxi-1(R)-metil-2-fenil-etil)-N-metil-propionamida (2,28 g, 3,47 mmol), 1,4-dioxano (4,56 mL), y una solución acuosa de ácido sulfúrico 9N (4,5 mL) se calentó bajo reflujo durante 18 h. En ese instante, la reacción se enfrió a 5ºC y se diluyó con agua (12 mL). La porción acuosa se decantó. El aceite viscoso resultante se disolvió en terc-butil metil éter (30 mL), se lavó con agua (3 x 10 mL), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo (20 mL). El combinado de fases orgánicas se lavó con agua (3 x 10 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró al vacío para obtener el producto bruto (1,76 g) en forma de un semi-sólido de color marrón muy pesado. Este material se recristalizó en 1:1 acetato de etilo:hexanos para obtener el ácido 2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-((S)-3-oxo-ciclopenil)-propionico (422,1 mg, 38,8%) en forma de un sólido de color blanco apagado. HPLC (Zorbax XDB-C8 150x5 mm, 20-100% acetonitrilo/agua durante 20 min, 20 min de corrido, 220 nm, 1 cc/min R_{t} = 10,3 min) indicó una pureza del 98,5% del área, y HPLC (Chiralpak AD-RH, 150x5 mm, 70% etanol/agua, 30 min de corrido, 230 nm, 0,5 cc/min, R_{t} de 2(R), 3(S) = 15,2 min; 2(R), 3(R) = 22,1 min) mostró un 90% de.
(R)-hidroxi-1(R)-metil-2-fenil-etil)-N-metil-propionamida (2,28 g, 3,47 mmol), 1,4-dioxano (4,56 mL), y una solución acuosa de ácido sulfúrico 9N (4,5 mL) se calentó bajo reflujo durante 18 h. En ese instante, la reacción se enfrió a 5ºC y se diluyó con agua (12 mL). La porción acuosa se decantó. El aceite viscoso resultante se disolvió en terc-butil metil éter (30 mL), se lavó con agua (3 x 10 mL), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo (20 mL). El combinado de fases orgánicas se lavó con agua (3 x 10 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró al vacío para obtener el producto bruto (1,76 g) en forma de un semi-sólido de color marrón muy pesado. Este material se recristalizó en 1:1 acetato de etilo:hexanos para obtener el ácido 2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-((S)-3-oxo-ciclopenil)-propionico (422,1 mg, 38,8%) en forma de un sólido de color blanco apagado. HPLC (Zorbax XDB-C8 150x5 mm, 20-100% acetonitrilo/agua durante 20 min, 20 min de corrido, 220 nm, 1 cc/min R_{t} = 10,3 min) indicó una pureza del 98,5% del área, y HPLC (Chiralpak AD-RH, 150x5 mm, 70% etanol/agua, 30 min de corrido, 230 nm, 0,5 cc/min, R_{t} de 2(R), 3(S) = 15,2 min; 2(R), 3(R) = 22,1 min) mostró un 90% de.
Paso
6
Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-((S)-3-oxo-ciclopenil)-propionico
(189 mg, 0,598 mmol) y acetona (5 mL) se agitaron a 25ºC, se trató
con una solución 0,05M de dimetil dioxirano en acetona (26 mL, 1,3
mmol. Tras 1 h, los volátiles se eliminaron al vacío para obtener el
ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((S)-3-oxo-ciclopentil)-propionico
(172,4 mg, 83%) en forma de sólido de color blanco.
Paso
7
Una mezcla de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((S)-3-oxo-ciclopentil)-propionico
(544 mg, 1,58 mmol), cloruro de metileno (7 mL), tolueno (5 mL), y
una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (10 \muL,
0,13 mmol) bajo nitrógeno se trató con cloruro de oxalilo (1,4 mL,
16,3 mmol). La reacción se agitó durante 1 h (evolución de gas). En
ese instante, la reacción entonces se evaporó parcialmente al vacío
a 25ºC para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo se
co-evaporó con tolueno (2 x 4 mL) y se concentró al
vacío hasta alrededor de 4 mL. La solución de color marrón
resultante se añadió mediante una cánula durante 15 min a una
mezcla de 2-aminopirazina (189 mg, 1,99 mmol),
cloruro de metileno (4 mL), y piridina (170 \muL, 2,1 mmol)
enfriándose a -10ºC. La reacción se dejó atemperar a 25ºC, donde se
agitó durante 18 h. En ese instante, la reacción se trató con agua
(700 \muL) seguido de una solución acuosa de ácido cítrico 1m (5
ml, 5 mmol). La reacción entonces se diluyó con acetato de etilo
(40 ml) y una solución acuosa de ácido cítrico 1M (20 mL), se
mezcló bien, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con
una solución acuosa de ácido cítrico 1M (3 x 5 mL). Las fases
acuosas combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo (30
mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución
acuosa de bicarbonato potásico 10% (3 x 25 mL), se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para
obtener un producto bruto (506,6 mg, 76%) en forma de espuma de
color marrón. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((S)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(442 mg, 66% ) en forma de una espuma ligeramente tostada. HPLC
(Zorbax XDB-C8 150x5 mm, 20-100%
acetonitrilo/agua durante 20 min, 20 min de corrido, 220 nm, 1
cc/min R_{t} = 7,7 min) indicó una pureza de 95,3% de área, y
HPLC (Chiralpak AD-RH, 150x5 mm, 5 etanol/5
metanol/4 agua, 60 min de corrido, 220 nm, 0,5 cc/min, R_{t} de
2(R), 3(S) = 25,2 min; 2(R), 3(R) = 39,2
min) mostró un 90,5% de.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
se preparó de un
modo similar al de 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((S)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(Ejemplo 47) partiendo de (R,R)-hidrobenzoina (Wang, Z.-M.; Sharpless, K. B. J. Org. Chem. 1994, 59, 8302).
modo similar al de 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((S)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(Ejemplo 47) partiendo de (R,R)-hidrobenzoina (Wang, Z.-M.; Sharpless, K. B. J. Org. Chem. 1994, 59, 8302).
Paso
1
2(R),3(R)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]non-6-eno
se obtuvo de forma similar a partir de
2-ciclopenteno-1-ona
y (R,R)-hidrobenzoina en tolueno en un rendimiento
del 91,5% en forma de sólido de color blanco.
Paso
2
1(S),5(R)-biciclo[3,1,0]hexan-2-espiro-2'-(4(R),5(R)-difenilo
dioxolano) se obtuvo de forma similar a partir de
2(R),3(R)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]non-6-eno
en un rendimiento del 68% tras la cristalización a partir de
pentano. HPLC (Zorbax XDB-C8 150x5 mm,
5-100% acetonitrilo/agua + 0,1% ácido
trifluoroacético, R_{t} 18,0 min) indicó una pureza de 96,5% de
área.
Paso
3
7(S)-yodometil-2(R),3(R)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]nonano
se obtuvo de forma similar a partir de
1(S),5(R)-biciclo[3,1,0]hexan-2-espiro-2'-(4(R),5(R)-difenil
dioxolano) a 25ºC en un rendimiento del 71,7% en forma de sólido de
color blanco.
Paso
4
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2(R),3(R)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]non-7(R)-il)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2-fenil-etil)-N-metilopropionamida
se obtuvo de forma similar a partir de
7(S)-yodometil-2(R),3(R)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]nonano
en un rendimiento del 65%.
Paso
5
El ácido
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopenil)-propionico
se obtuvo de forma similar a partir de
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(2(R),3(R)-difenil-1,4-dioxa-espiro[4,4]non-7(R)-il)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2-fenil-etil)-N-metilpropionamida
en un rendimiento del 72% en forma de espuma de color amarillo.
Paso
6
Ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-propionico
se obtuvo de forma similar a partir de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopenil)-propionico
en un rendimiento del 90% en forma de un sólido de color
blanco.
Paso
7
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
se obtuvo de forma similar a partir de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-propionico
en un rendimiento del 43% en forma de espuma de color blanco. HPLC
(Chiralpak AD-RH, 150x5 mm, 5 etanol/5 metanol/4
agua, 60 min de corrido, 220 nm, 0,5 cc/min, R_{t} de 2(R),
3(S) = 25,4 min; 2(R), 3(R) = 38,9 min) indicó
una pureza de 95,9% de área y >99% de.
Una solución de ácido
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionico
(preparado como en el Ejemplo 45, 1,05 g, 3,04 mmol) y
N,N-dimetilformamida (5 gotas) en cloruro de metileno (10 mL)
se enfrió a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo (0,39 mL, 4,57
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y entonces
a 25ºC durante 1 h. La solución entonces se concentró al vacío, y el
gel de color naranja marronoso se disolvió en cloruro de metileno
(5 mL). La solución resultante se añadió gota a gota mediante un
canal de adición a 0ºC a una solución de
2-amino-5-bromopirazina
(0,79 g, 4,57 mmol, preparada de acuerdo a Tetrahedron
1988, 44, 2977-2983) en cloruro de
metileno (5 mL) y piridina (0,37 mL, 4,57 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y entonces a 25ºC durante 3
h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa 1N de
ácido cítrico (10 mL) y se agitó durante 15 min. La reacción
entonces se diluyó con una solución acuosa de ácido cítrico 1N (50
mL) y acetato de etilo (75 mL). La fase orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 mL), agua (50
mL), y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 mL), se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40M, Silice, 50% acetato de
etilo/hexanos) proporcionó
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionamida
(0,622 g, 41%) en forma de espuma de color naranja amarillento: pf
97-103ºC (espuma a gel);
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{19}BrClN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 500,0041
obtenido 500,0048.
Una solución de la
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparada como en el Ejemplo 43, 144,6 mg, 0,38 mmol) e
hidrocloruro de hidroxilamina (39,7 mg, 0,57 mmol) en metanol (1,1
mL) y piridina (1,1 mL) se calentó bajo reflujo durante 3 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se concentró
al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (75
mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (75 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro
sódico (75 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60,
malla 70-230, 70% acetato de etilo/hexanos)
proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(138,9 mg, 92%) en forma de espuma de color blanco: pf
98-101ºC (espuma a gel);
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2}S (M+H)^{+} 398,0492
obtenido 398,0496.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 45, 121,9 mg, 0,29 mmol) e
hidrocloruro de hidroxilamina (30,4 mg, 0,43 mmol) en metanol (0,85
mL) y piridina (0,85 mL) se calentó bajo reflujo durante 5 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se concentró
al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua (50 mL) y se
extrajo con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con
una solución de ácido clorhídrico 1N (2 x 50 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (50 mL), se secó sobre sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash
(Merck Gel de sílice 60, malla 70-230,
80-100% acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-imino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(68,8 mg, 55%) en forma de sólido de color blanco: pf
205-207ºC; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{19}H_{21}ClN_{4}O_{4}S
(M+H)^{+} 437,1045 obtenido 437,1048.
Una solución de
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 49, 190 mg, 0,38 mmol) e
hidrocloruro de hidroxilamina (40 mg, 0,57 mmol) en metanol (0,90
mL) y piridina (0,90 mL) se calentó bajo reflujo durante 3 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se concentró
al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua (50 mL) y se
extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las fases orgánicas se
lavaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (50 mL) y
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 75% acetato de
etilo/hexanos) proporcionó la
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclo-pentil)-propionamida
(150 mg, 77%) en forma de espuma de color amarillo: pf
100-106ºC; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{19}H_{20}BrClN_{4}O_{4}S
(M+H)^{+} 515,0150 obtenido 515,0154.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 43, 159,9 mg, 0,41 mmol) y
metoxilamina hidrocloruro (52,3 mg, 0,62 mmol) en metanol (1,2 mL)
y piridina (1,2 mL) se calentó bajo reflujo durante 3,5 h. La mezcla
de reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se concentró al
vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (75 mL),
se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (75 mL) y
una solución acuosa saturada de cloruro sódico (75 mL), se secó
sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
230-400, 50% acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(168,2 mg, 98%) en forma de espuma de color blanco: pf
69-72ºC (espuma a gel);
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{2}S (M+H)^{+}
412,0648 obtenido 412,0652.
412,0648 obtenido 412,0652.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 45, 73,5 mg, 0,17 mmol) y
metoxilamina hidrocloruro (21,8 mg, 0,26 mmol) en metanol (512
\muL) y piridina (512 \muL) se calentó bajo reflujo durante 5 h.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se
concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua (50 mL)
y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas
se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (50
mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice
60, malla 70-230, 70% acetato de etilo/hexanos)
proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxi-imino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(61,2 mg, 78%) en forma de espuma de color blanco: pf
85-87ºC; (ES)^{+}-HRMS m/e
calculado para C_{20}H_{23}ClN_{4}O_{4}S (M+H)^{+}
451,1202 obtenido 451,1207.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 49, 190 mg, 0,38 mmol) y
metoxilamina hidrocloruro (48 mg, 0,57 mmol) en metanol (0,90 mL) y
piridina (0,90 mL) se calentó bajo reflujo durante 3 h. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se concentró al vacío.
El residuo resultante se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con
acetato de etilo (50 mL). Las fases orgánicas se lavaron con una
solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (50 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (50 mL), se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía Biotage
(FLASH 40S, Sílice, 50% acetato de etilo/hexanos) proporcionó la
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-propionamida
(61,2 mg, 78%) en forma de espuma de color amarillo: pf
91-97ºC; (ES)^{+}-HRMS m/e
calculado para C_{20}H_{22}BrClN_{4}O_{4}S
(M+H)^{+} 529,0307 obtenido 529,0310.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionato
de metilo (preparada tal como en el Ejemplo 36, 356,4 mg, 1,12
mmol), N-metilmorfolina N-óxido (197 mg, 1,68 mmol), y
tamices moleculares en polvo (1,12 g) en cloruro de metileno (2,25
mL) a 25ºC se trató con per-rutenato de
tetrapropilamonio (20 mg, 0,05 mmol). La mezcla resultante se agitó
a 25ºC durante 30 min. En ese instante, la reacción se filtró a
través de un filtro de celite (acetato de etilo como eluyente). El
filtrado se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel
de sílice 60, malla 230-400, 75/25 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo (261,3 mg, 73,8%) en forma de un aceite transparente:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{16}Cl_{2}O_{3} (M+Na)^{+} 337,0370,
obtenido 337,0371.
Una solución de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo (261,3 mg, 0,83 mmol) en cloruro de metileno (0,41 mL) se
trató con trifluoruro de dietilaminosulfuro (0,16 mL, 1,24 mmol).
La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 18 h. En ese
instante, la reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con agua (50
mL). Esta solución se extrajo en cloruro de metileno (3 x 30 mL).
Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60,
malla 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3,3-difluoro-ciclopentil)-propionato
de metilo (79,4 mg, 28,4%) en forma de aceite de color
amarillo.
Una mezcla de
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3,3-difluoro-ciclopentil)-propionato
de metilo (75 mg, 0,22 mmol) y 2-aminotiazol (27
mg, 0,26 mmol) en una solución de metóxido de magnesio en metanol
(7,4% p, 0,63 mL, 0,44 mmol) se calentó a 110ºC durante 18 h. En
ese instante, la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60,
malla 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
2-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3,3-difluoro-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(44,2 mg, 49%) en forma de sólido de color blanco apagado: pf
154-156ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{16}F_{2}Cl_{2}N_{2}OS (M+H)^{+}
405,0402, obtenido 405,0404.
Una solución 3,0M de bromuro de metilmagnesio en
éter (2,53 mL, 7,59 mmol) se enfrió a 0ºC, se trató gota a gota con
una solución de
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 45, 0,10 g, 0,237 mmol) en
tetrahidrofurano (1 mL). La solución resultante se agitó a 0ºC
durante 30 min, se trató con una solución saturada acuosa de cloruro
de amonio (3 mL), y se particionó entre una solución saturada
acuosa de cloruro amónico (20 mL) y acetato de etilo (25 mL). La
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL). El combinado
de fases orgánicas se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 80%
acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-3-metil-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(37 mg, 35%) en forma de una espuma de color amarillo: pf
78-84ºC (espuma a gel);
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 438,1249
obtenido 438,1254.
Una solución de
4-ciclohexanonacarboxilato de etilo (5,00 g, 29,38
mmol) y etilenglicol (2,13 mL, 38,19 mmol) en tolueno (150 mL) se
calentó en un reactor Dean-Stark a reflujo durante 1
h y entonces se trató con ácido p-toluenosulfónico
monohidrato (56,74 mg, 0,294 mmol). La solución de reacción se
calentó 30 min adicionales a reflujo, se enfrió a 25ºC, y se
concentró al vacío. El aceite resultante se disolvió en acetato de
etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró, y se concentró al vacío para obtener
1,4-dioxa-espiro[4,5]decano-8-carboxilato
de etilo puro (6,25 g, 99,3%) en forma de aceite incoloro.
Una solución de
1,4-dioxa-espiro[4,5]decano-8-carboxilato
de etilo (2,00 g, 9,33 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) a 0ºC se
trató gota a gota con una solución 1,0M de hidruro de aluminio litio
en tetrahidrofurano (10,0 mL, 10,0 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 30 min y entonces se trató mediante la adición
gota a gota de acetato de etilo. La reacción entonces se diluyó con
una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (25 mL) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). El combinado de extractos
orgánicos se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró
al vacío para obtener
(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-metanol
puro (1,60 g, 99,9%) en forma de aceite incoloro.
Una solución de
(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-metanol
(1,60 g, 9,29 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se trató con
4-(dimetilamino)piridina (1,26 g, 10,22 mmol) y cloruro de
p-toluenosulfonilo (1,86 g, 9,75 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 2 h, y entonces se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 25 mL). La fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró
al vacío. El aceite resultante se disolvió en acetona (30 mL) y se
trató con yoduro sódico (4,73 g, 31,53 mmol). La reacción se
calentó bajo reflujo durante 2 h, se enfrió a 25ºC, y entonces se
concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió en acetato
de etilo (50 mL), se lavó con agua (2 x 15 mL), se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S, Silica, 19/1 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó
8-yodometil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano
(2,32 g, 88,6%) en forma de aceite incoloro.
Una solución de diisopropilamina (0,23 mL, 1,63
mmol) en tetrahidrofurano seco (5,0 mL) se enfrió a -78ºC bajo
nitrógeno, se trató con una solución 2,5M de
n-butil-litio en hexanos (0,65 mL, 1,63
mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y
entonces se trató gota a gota con una solución de
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acetato
de metilo (preparada tal como en el Ejemplo 4, 340 mg, 1,48 mmol)
en tetrahidrofurano seco (3,0 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1,0 mL). La mezcla de reacción se volvió de color oscura y se dejó
agitando a -78ºC durante 1 h, en ese instante, se añadió gota a
gota una solución de
8-yodometil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano
(500 mg, 1,78 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano
seco. La mezcla de reacción se dejó atemperar a 25ºC, se agitó
durante 24 h. La mezcla de reacción se trató con una solución
saturada acuosa de cloruro de amonio y entonces se concentró al
vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se
acidificó utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico al
10%. La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x
100 mL). El combinado de extractos orgánicos se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía
Biotage (FLASH 40S Sílice 8/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(1,4-dioxa-espiro-[4,5]dec-8-il)-propionato
de metilo (315 mg, 55%) en forma de aceite viscoso de color
amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{25}ClO_{4}S (M^{+}) 384,1162, obtenido
384,1169.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-propionato
de metilo (746 mg, 1,93 mmol) en cloruro de metileno (22 mL)
enfriada a 0ºC se trató gota a gota con una solución
pre-mezcla de ácido
3-cloroperoxibenzoico (70% grado, 955 mg, 3,86 mmol)
y bicarbonato sódico (652 mg, 7,72 mmol) en cloruro de metileno (11
mL). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4,5 h,
transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con
cloruro de metileno (100 mL) y se lavó con agua (100 mL). La fase
orgánica se enfrió a 0ºC y sucesivamente se lavó con una solución
acuosa al 10% de sulfito sódico (100 mL), una solución saturada
acuosa de bicarbonato sódico (100 mL), y una solución acuosa al 50%
de cloruro sódico (100 mL). El combinado de extractos orgánicos se
secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S Silica, 6/4 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó
2-(3-cloro-4-Metilsulfonil-fenil)-3-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-propionato
de metilo (680 mg, 84%) en forma de una goma incolora:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{25}ClO6_{4}S (M+Na)^{+} 439,0953, obtenido
439,0957.
Una solución de
2-(3-cloro-4-Metilsulfonil-fenil)-3-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-propionato
de metilo (667 mg, 1,60 mmol) en acetona (15 mL) se trató con una
solución acuosa de ácido clorhídrico 10% (1,8 mL). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 24 h. La mezcla de reacción
entonces se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de
etilo (100 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se
filtró, y se concentró al vacío para obtener el
2-(3-cloro-4-metilsulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo puro (600 mg, 100%) en forma de una goma incolora que se
usó sin necesidad de purificación: EI-HRMS m/e
calculado para C_{17}H_{21}ClO_{5}S (M+Na)^{+}
395,0690, obtenido 395,0692.
Una solución de
2-(3-cloro-4-metilsulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo (590 mg, 1,58 mmol) en metanol (7,0 mL) y agua (3,0 mL)
se trató con hidróxido de litio (980 mg, 31,6 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 2 h y entonces se concentró al
vacío para eliminar el metanol. La fase acuosa restante se diluyó
con agua (25 mL) y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mL). La fase
acuosa entonces se acidificó hasta pH=3 con una solución de ácido
clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). El
combinado de fases orgánicas se lavó con una solución saturada
acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato sódico,
se filtró, y se concentró al vacío para obtener el ácido
2-(3-cloro-4-Metilsulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionico
puro (550 mg, 97%) en forma de una goma incolora:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{19}ClO_{5}S (M+Na)^{+} 381,0534, obtenido
381,0537.
Una solución del ácido
2-(3-cloro-4-Metilsulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionico
(267 mg, 0,75 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se trató con
N,N-dimetilformamida (3 drops) y entonces se enfrió a 0ºC. La
mezcla de reacción se trató con una solución 2,0 M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (0,45 mL, 0,90 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 30 min y entonces se concentró al
vacío para eliminar los solventes y el exceso de cloruro de
oxalilo. El residuo resultante se redisolvió en tetrahidrofurano
seco (10 mL) y se trató gota a gota con una solución de
2-aminopirazina (143 mg, 1,50 mmol) en
tetrahidrofurano (10 mL) y piridina (0,30 mL, 3,75 mmol). La mezcla
de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla de
reacción entonces se diluyó con una solución acuosa de ácido cítrico
1N (25 mL) y se concentró para eliminar el tetrahidrofurano. El
residuo acuoso restante entonces se extrajo con una solución 3/2 de
cloroformo/metanol (2 x 25 mL). El combinado de extractos orgánicos
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío.
La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 3/2 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(266 mg, 81%) en forma de espuma de color blanco apagado:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{22}ClN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 436,1093,
obtenido 436,1099.
Una solución de ácido
2-(3-cloro-4-Metilsulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionico
(preparada tal como en el Ejemplo 58, 267 mg, 0,75 mmol) en cloruro
de metileno (10 mL) se trató con N,N-dimetilformamida (3
gotas) y entonces se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción entonces
se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de
metileno (0,45 mL, 0,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC
durante 30 min y entonces se concentró al vacío para eliminar los
solventes y el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo resultante
se re-disolvió en tetrahidrofurano seco (10 mL) y se
trató gota a gota con una solución de
2-amino-5-bromopirazina
(261 mg, 1,50 mmol, preparada de acuerdo con Tetrahedron
1988, 44, 2977-2983) en
tetrahidrofurano (10 mL) y piridina (0,30 mL, 3,75 mmol). La mezcla
de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla de
reacción entonces se diluyó con una solución acuosa de ácido cítrico
1N (25 mL) y entonces se concentró para eliminar el
tetrahidrofurano. El residuo acuoso restante entonces se extrajo con
una solución 3/2 de cloroformo/metanol (2 x 25 mL). El combinado de
extractos orgánicos se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Silica,
35/65 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(193 mg, 50%) en forma de espuma de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{21}BrClN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 514,0198,
obtenido 514,0200.
Una mezcla de ácido
(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético
(preparada tal como en el Ejemplo 4, 10,48 g, 48,4 mmol) y
carbonato potásico (20,1 g, 145,1 mmol) en acetona (65 mL) se enfrió
a -10ºC. La solución de color amarillo pálido entonces se trató
gota a gota con cloruro de trimetilacetilo (6,25 mL, 50,8 mmol)
mientras se mantenía la temperatura por debajo de -10ºC. La mezcla
de reacción resultante se agitó a -10ºC durante 15 min y entonces
se dejó atemperar a 0ºC, mientras se agitó durante 10 min. La mezcla
de reacción se re-enfrió a -10ºC y entonces se
trató con (1R, 2R)-(-)-pseudoefedrina (11,99 g, 72,5
mmol), resultando en una reacción exotérmica. La mezcla de reacción
se agitó a -10ºC durante 10 min y entonces se atemperó a 25ºC, donde
se agitó durante 1 h. En ese instante, la mezcla de reacción se
trató con agua (50 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo
(1 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 40 mL). Las
fases acuosas se combinaron y se volvieron a extraer con acetato de
etilo (2 x 50 mL). El combinado de fases orgánicas se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. El material
bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo (45 mL) y
hexanos (80 mL) para obtener
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etilo]-N-metil-acetamida
(13,75 g, 78%) en forma de sólido de color amarillo pálido: pf
111,5-112,9ºC; [\alpha]^{23}_{589} =
-97,2º (c=0,104, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{22}ClNSO_{2} (M+H)^{+} 364,1138,
obtenido 364,1142.
Una solución de
1,1,1,3,3,3-hexametilodisilazano (9,73 mL, 46,07
mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos
(18,00 mL, 45,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 15 min y entonces se trató lentamente con una solución de
2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-N-[2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etilo]-N-metil-acetamida
(6,45 g, 17,72 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) mientras se
mantenía la temperatura por debajo de -65ºC. La mezcla de reacción
resultante de color amarillo anaranjado se agitó a -78ºC durante 15
min y entonces se dejó atemperar a 0ºC, donde se agitó durante 20
min. La mezcla de reacción entonces se re-enfrió a
-78ºC y entonces se trató con una solución de
8-yodometil-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano
(pre-parada tal como en el Ejemplo 58, 10,00 g,
35,4 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(3,0 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) La mezcla de reacción
resultante se agitó a -78ºC durante 30 min y se dejó atemperar a
25ºC, donde se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo (100 mL) y entonces se lavó con una solución
saturada acuosa de cloruro de amonio (1 x 50 mL). La fase acuosa
entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). El combinado
de fases orgánicas se lavó con una solución saturada acuosa de
cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato sódico, se
filtró, y se concentró al vacío. El material resultante se
re-disolvió con acetato de etilo. Esta fase orgánica
se lavó con una solución acuosa de ácido sulfúrico 10% (2 x 100 mL)
y una solución acuosa al 10% de bicarbonato sódico (2 x 100 mL), se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío.
La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-230, 2/3 hexanos/acetato de etilo hasta 1/4
hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(1,4-dioxa-espiro-[4,5]dec-8-il)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-propionamida
(9,11 g, 99,0%) en forma de espuma de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589} = -79,49º (c=0,39, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{28}H_{36}ClNO_{4}S (M+H)^{+} 518,2127, obtenido
518,2123.
Una solución de
2(R)-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-N-(2(R)-hidroxi-1(R)-metil-2(R)-fenil-etil)-N-metil-propionamida
(6,30 g, 12,16 mmol) en cloruro de metileno (70 mL) se enfrió a 0ºC
se trató gota a gota con una solución pre-mezclada
de ácido 3-cloroperoxibenzoico (70%, 6,00 g, 24,32
mmol) y bicarbonato sódico (4,09 g, 48,64 mmol) en cloruro de
metileno (70 mL) durante un período de 10 min. La mezcla resultante
se dejó atemperar a 25ºC, donde se agitó durante 2 h. La mezcla de
reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 mL), se
re-enfrió a 0ºC, y se trató gota a gota con una
solución adicional de ácido 3-cloroperoxibenzoico
(70%, 3,00 g, 12,16 mmol) y bicarbonato sódico (2,05 g, 24,32 mmol)
en cloruro de metileno (35 mL). La mezcla resultante se dejó
atemperar a 25ºC, donde se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción
entonces se diluyó con cloruro de metileno (1 L), se lavó con agua
(1 x 500 mL), se enfrió a 0ºC, y entonces se lavó secuencialmente
con una solución saturada acuosa de bisulfito sódico (1 x 500 mL),
una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 500 mL), y
una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 500 mL). El
combinado de extractos orgánicos se secó sobre sulfato magnésico y
se concentró al vacío. La espuma blanca resultante entonces se
disolvió en dioxano (40 mL), se trató con una solución acuosa de
ácido sulfúrico 9N (40 mL), y se calentó a 105ºC durante 16 h. La
mezcla de reacción entonces se enfrió a 0ºC con un baño de hielo, y
el producto precipitó por adición de agua (500 mL). La suspensión
se agitó a 0ºC hasta que el sobrenadante, que inicialmente era
turbido, se volvió claro y de color amarillo claro. El sólido se
filtró y se secó por succión. El material sólido se disolvió en
ácido acético glacial caliente (40 mL), y la solución caliente se
trató con agua (25 mL) para iniciar la cristalización. La mezcla se
dejó enfriar a 25ºC y entonces se trató con una cantidad adicional
de agua (50 mL). Tras agitar a 25ºC durante 1 h, el sólido se
recogió por filtración. El sólido se secó en un desceador a un
elevado vacío con pentóxido de fósforo para obtener el ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionico
(4,10 g, 94%) en forma de sólido de color blanco apagado: pf
129-131ºC; [\alpha]^{23}_{589} =
-42,22º (c=0,36, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{19}ClO_{5}S (M+Na)^{+} 381,0534,
obtenido 381,0536.
Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionico
(200 mg, 0,56 mmol) y trifenilfosfina (195 mg, 0,73 mmol) en
cloruro de metileno (4,0 mL) se enfrió a 0ºC y se trató con
N-bromosuccini-
mida (128 mg, 0,73 mmol) en pequeñas porciones. Tras la adición completa de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se dejó atemperar a 25ºC durante 30 min. La mezcla de reacción de color naranja brillante entonces se trató con 2-amino-5-bromopirazina (200 mg, 1,12 mmol, preparada de acuerdo a Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983) y 2,6-lutidina (0,28 mL, 2,24 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 4 h. La mezcla de reacción entonces se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 20 mL), una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 20 mL) y agua (1 x 20 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 65/35 hexanos/acetato de etilo eluidos a 4/6 hexanos/acetato de etilo) proporcionó N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida (120 mg, 42%) en forma de una espuma de color blanco apagado: [\alpha]^{23}_{589} = -24,6º (c=0,50, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}BrClN_{3}O_{4}S (M+Na)^{+} 536,0017, obtenido 536,0022.
mida (128 mg, 0,73 mmol) en pequeñas porciones. Tras la adición completa de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se dejó atemperar a 25ºC durante 30 min. La mezcla de reacción de color naranja brillante entonces se trató con 2-amino-5-bromopirazina (200 mg, 1,12 mmol, preparada de acuerdo a Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983) y 2,6-lutidina (0,28 mL, 2,24 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 4 h. La mezcla de reacción entonces se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 20 mL), una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 20 mL) y agua (1 x 20 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 65/35 hexanos/acetato de etilo eluidos a 4/6 hexanos/acetato de etilo) proporcionó N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida (120 mg, 42%) en forma de una espuma de color blanco apagado: [\alpha]^{23}_{589} = -24,6º (c=0,50, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}BrClN_{3}O_{4}S (M+Na)^{+} 536,0017, obtenido 536,0022.
Una solución de 2-aminopirazina
(23,86 g, 0,2509 mol) en cloruro de metileno (420 mL) se enfrió a
0ºC y entonces se trató con N-clorosuccinimida (33,50 g,
0,2509 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 24 h. La
mezcla de reacción resultante oscura se diluyó con agua (500 mL) y
entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de
metileno. La fase acuosa se extrajo continuamente con acetato de
etilo hasta que el producto estaba ausente de la fase acuosa
determinándolo por cromatografía en capa fina. El combinado de fases
orgánicas se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró
al vacío. La cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla
70-23, 25% acetato de etilo/hexanos) proporcionó
2-amino-5-cloropirazina
(2,66 g, 8,2%) en forma de un sólido de color amarillo: pf
126-128ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{4}H_{4}ClN_{3} (M^{+}) 129,0094, obtenido
129,0090.
Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionico
(preparada tal como en el Ejemplo 60, 200 mg, 0,56 mmol) y
trifenilfosfina (192 mg, 0,73 mmol) en cloruro de metileno (4,0 mL)
enfriada a 0ºC se trató con N-bromosuccinimida (128 mg, 0,73
mmol) en pequeñas porciones. Tras la adición completa de
N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se dejó atemperar a
25ºC durante 30 min. La mezcla de reacción de color naranja
brillante entonces se trató con
2-amino-5-cloropirazina
(145 mg, 1,12 mmol) y 2,6-lutidina (0,28 mL, 2,24
mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 4 h.
La mezcla de reacción entonces se diluyó con cloruro de metileno
(25 mL) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 10% (1 x 20 mL), una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (1 x 20 mL) y agua (1 x 20 mL), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
Biotage (FLASH 40S, Sílice, 13/7 hexanos/acetato de etilo to 2/3
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(137 mg, 52%) en forma de una espuma de color amarillo claro:
[\alpha]^{23}_{589} = -27,35º (c=0,49, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 470,0703,
obtenido 470,0705.
Una mezcla de ácido
5-metilpirazina-2-carboxílico
(2,76 g, 20 mmol) y cloruro de oxalilo (1,83 mL, 2,66 g, 21 mmol)
en cloruro de metileno (40 mL) se trató con
N,N-dimetilformamida (0,5 mL), y la mezcla se agitó a 25ºC
durante 1 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al
vacío para dar un sólido aceitoso. El sólido se disolvió en acetona
(120 mL) a 0ºC y entonces se añadió gota a gota azida sódica (1,03
g, 20 mmol) en agua (50 mL). Tras completar la adición, se continuó
agitando a 0ºC durante 30 min. La mezcla entonces se puso en agua
helada (100 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL).
El combinado de extractos orgánicos se lavó con agua (1 x 100 mL),
una mezcla de una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y
una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1:1, 1 x 100 mL), y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. La mezcla se filtró y se
concentró al vacío para dar
5-metil-pirazina-2-carbonil
azida (1,46 g, 45%) en forma de un sólido tostado. La
5-metil-pirazina-2-carbonil
azida (500 mg, 3,07 mmol) se combinó con alcohol bencílico (0,63
mL, 663 mg, 6,14 mmol) a 25ºC. La mezcla entonces se calentó
lentamente en un baño de aceite a 90ºC, una vez el gas evolucionó
violentamente. La temperatura del baño de aceite se mantuvo hasta
que la evolución de gas cesó. La temperatura del baño de aceite
alcanzó 120ºC y la agitación continuó durante 10 min a esta
temperatura. La mezcla se enfrió y se trituró con dietil
éter/hexanos (1:4) para dar
(5-metilpirazin-2-il)-carbamato
de fenilo (438 mg, 58%) en forma de sólido de color amarillo. El
(5-metilopirazin-2-il)-carbamato
de fenilo (500 mg, 2,2 mmol) y 10% paladio en carbón (212 mg) se
mezclaron en etanol (30 mL). Se hizo pasar por el recipiente de la
reacción hidrógeno, y la mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h bajo
hidrógeno (1 atm). El exceso de hidrógeno se evacuó a partir del
recipiente de reacción, y la mezcla se filtró a través de un filtro
de celite. La concentración del filtrado al vacío proporcionó
2-amino-5-metilpirazina
(183 mg, 76%) en forma de un sólido tostado que se usó sin
necesidad de purificación.
Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionico
(preparada tal como en el Ejemplo 60, 263 mg, 0,73 mmol) y
trifenilfosfina (250 mg, 0,95 mmol) en cloruro de metileno (5,0 mL)
se enfrió a 0ºC se trató con N-bromosuccinimida (167 mg, 0,95
mmol) en pequeñas porciones. Tras la adición completa de
N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se dejó atemperar a
25ºC durante 30 min. La mezcla de reacción de color naranja
brillante se trató con
2-amino-5-metilpirazina
(160 mg, 1,46 mmol) y 2,6-lutidina (0,36 mL, 2,92
mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 4 h.
La mezcla de reacción entonces se diluyó con cloruro de metileno
(25 mL) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido
clorhídrico al 10% (1 x 20 mL), una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (1 x 20 mL) y agua (1 x 20 mL), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
Biotage (FLASH 40S, Sílice, 65/35 hexanos/acetato de etilo a 3/7
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(158 mg, 48%) en forma de una espuma de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589} = -41,52º (c=0,33, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 450,1249,
obtenido 450,1253.
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Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionico
(preparada tal como en el Ejemplo 60, 300 mg, 0,84 mmol) y
trifenilfosfina (288 mg, 1,09 mmol) en cloruro de metileno (6,0 mL)
se enfrió a 0ºC se trató con N-bromosuccinimida (192 mg, 1,09
mmol) en pequeñas porciones. Tras la adición completa de
N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se dejó atemperar a
25ºC durante 30 min. La mezcla de reacción de color naranja
brillante entonces se trató con
2-amino-5-cloropiridina
(220 mg, 1,68 mmol) y 2,6-lutidina (0,42 mL, 3,36
mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 4 h.
La mezcla de reacción entonces se diluyó con cloruro de metileno
(25 mL) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido
clorhídrico al 10% (1 x 20 mL), una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (1 x 20 mL) y agua (1 x 20 mL), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
Biotage (FLASH 40S, Sílice, 65/35 hexanos/acetato de etilo a 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(265mg, 67%) en forma de espuma de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589} = -35,71º (c=0,35, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 469,0750,
obtenido 469,0754.
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Una solución de ácido
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionico
(preparada tal como en el Ejemplo 60, 300 mg, 0,84 mmol) y
trifenilfosfina (288 mg, 1,09 mmol) en cloruro de metileno (6,0 mL)
se enfrió a 0ºC se trató con N-bromosuccinimida (192 mg, 1,09
mmol) en pequeñas porciones. Tras la adición completa de
N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se dejó atemperar a
25ºC durante 30 min. La mezcla de reacción de color naranja
brillante entonces se trató con
2-amino-5-picolina
(182 mg, 1,68 mmol) y 2,6-lutidina (0,42 mL, 3,36
mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 4 h.
La mezcla de reacción entonces se diluyó con cloruro de metileno
(25 mL) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido
clorhídrico al 10% (1 x 20 mL), una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (1 x 20 mL) y agua (1 x 20 mL), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
Biotage (FLASH 40S, Sílice, 65/35 hexanos/acetato de etilo a 4/6
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(231 mg, 61%) en forma de una espuma de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589} = -26,22º (c=0,45, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{25}ClN_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 449,1297,
obtenido 449,1302.
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Una solución de hidroxilamina hidrocloruro (19
mg, 0,27 mmol) en metanol (0,5 mL) y piridina (0,5 mL) se trató con
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 58, 80 mg, 0,18 mmol). La mezcla
de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 h, se enfrió a 25ºC,
y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo
resultante se suspendió en acetato de etilo (10 mL), se lavó con
agua (1 x 5 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 12M, Sílice,
35/65 hexanos/acetato de etilo a 1/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(65 mg, 80%) en forma de una espuma de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{23}ClN_{4}O_{4}S (M+H)^{+} 451,1202,
obtenido 451,1206.
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Una solución de hidroxilamina hidrocloruro (13
mg, 0,18 mmol) en metanol (0,5 mL) y piridina (0,5 mL) se trató con
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 59, 62 mg, 0,12 mmol). La mezcla
de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 h, se enfrió a 25ºC,
y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo
resultante se suspendió en acetato de etilo (10 mL), se lavó con
agua (1 x 5 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 12M, Silica,
3/7 hexanos/acetato de etilo eluidos a 8/2 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó la
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida
(51 mg, 80%) en forma de espuma de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{22}BrClN_{4}O_{4}S (M+H)^{+} 529,0307,
obtenido 529,0308.
Una solución de hidroxilamina hidrocloruro (7,0
mg, 0,099 mmol) en metanol (0,2 mL) y 2,6-lutidina
(0,2 mL) se trató con
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 60, 34 mg, 0,066 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 25ºC durante 30 min y se concentró al vacío
para eliminar el metanol. El residuo resultante se suspendió en
acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (1 x 5 mL), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 12M, Sílice, 65/35 hexanos/acetato de
etilo a 2/3 hexanos/-acetato de etilo) proporcionó la
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida
(30 mg, 85,8%) en forma de espuma de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589} = -21,43º (c=0,35, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{22}BrClN_{4}O_{4}S (M+H)^{+}
529,0307, obtenido 529,0314.
529,0307, obtenido 529,0314.
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Una solución de hidroxilamina hidrocloruro (7,0
mg, 0,099 mmol) en metanol (0,2 mL) y 2,6-lutidina
(0,2 mL) se trató con
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 61, 31 mg, 0,066 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 25ºC durante 30 min y se concentró al vacío
para eliminar el metanol. El residuo resultante se suspendió en
acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (1 x 5 mL), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 12S, Sílice, 13/7 hexanos/acetato de
etilo a 2/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida
(30 mg, 93,7%) en forma de espuma de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589} = -23,24º (c=0,37, cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{4}S (M+H)^{+} 485,0812,
obtenido 485,0822.
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Una solución de hidroxilamina hidrocloruro (17,0
mg, 0,24 mmol) en metanol (0,5 mL) y 2,6-lutidina
(0,5 mL) se trató con
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 62, 34 mg, 0,066 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 25ºC durante 30 min y entonces se concentró
al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se
suspendió en acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (1 x 5 mL),
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 12M, Sílice, 65/35
hexanos/acetato de etilo a acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-propionamida
(75 mg, 100%) en forma de espuma de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589} = -30,0º (c=0,32 cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{25}ClN_{4}O_{4}S (M+H)^{+} 465,1358,
obtenido 465,1365.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidroxilamina hidrocloruro (26,0
mg, 0,36 mmol) en metanol (0,7 mL) y 2,6-lutidina
(0,7 mL) se trató con
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 63, 114 mg, 0,24 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 25ºC durante 30 min y entonces se concentró
al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se
suspendió en acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (1 x 5 mL),
se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 65/35 hexanos/acetato de
etilo a 2/8 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida
(105 mg, 90%) en forma de polvo de color blanco:
[\alpha]^{23}_{589} = -23,03º (c=0,33 cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 484,0859,
obtenido 484,0862.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidroxilamina hidrocloruro (26,0
mg, 0,36 mmol) en metanol (0,7 mL) y 2,6-lutidina
(0,7 mL) se trató con
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 64, 105 mg, 0,23 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 25ºC durante 30 min y entonces se concentró
al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se
suspendió en acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua (1 x 5 mL),
se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 65/35 hexanos/acetato de
etilo a 2/8 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamida
(67 mg, 63%) en forma de espuma de color blanco;
[\alpha]^{23}_{589} = -7,84º (c=0,37 cloroformo);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{26}ClN_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 464,1406,
obtenido 464,1409.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de metoxilolamina hidrocloruro (23
mg, 0,27 mmol) en metanol (0,5 mL) y piridina (0,5 mL) se trató con
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclo-hexil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 58, 80 mg, 0,18 mmol). La mezcla
de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 h, se enfrió a 25ºC,
y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo
resultante se suspendió en acetato de etilo (10 mL), se lavó con
agua (1 x 5 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 12M, Sílice,
35/65 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-metoxi-imino-ciclohexil)-N-pirazin-2-il-propionamida
(68 mg, 81%) en forma de espuma de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{25}ClN_{4}O_{4}S (M+H)^{+} 465,1358,
obtenido 465,1364.
Una solución de metoxilamina hidrocloruro (16
mg, 0,18 mmol) en metanol (0,5 mL) y piridina (0,5 mL) se trató con
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
(preparada tal como en el Ejemplo 59, 62 mg, 0,12 mmol). La mezcla
de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 h, se enfrió a 25ºC,
y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo
resultante se suspendió en acetato de etilo (10 mL), se lavó con
agua (1 x 5 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 12M, Silica,
7/3 hexanos/acetato de etilo eluidos a 4/6 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó la
N-(5-bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-metoxiimino-ciclohexil)-propionamida
(51 mg, 80%) en forma de una espuma de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{24}BrClN_{4}O_{4}S (M+H)^{+} 543,0463,
obtenido 543,0464.
Ensayo de la Glucoquinasa: La
glucoquinasa (GK) se ensayó mediante acoplamiento de la producción
de glucosa-6-fosfato a la
generación de NADH con la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PDH, 0,75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim,
Indianapolis, IN) a partir de Leuconostoc mesenteroides como
enzima del acoplamiento (Esquema 2). Recombinante
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
La GK1 de hígado humano se expresó en E.
coli como la proteína de fusión glutatión
S-transferasa (GST-GK) [Liang et
al, 1995] y se purificó por cromatografía sobre una columna de
afinidad 4B glutatión-Sefarosa utilizando el
procedimiento descrito por el fabricante (Amersham Pharmacia
Biotech, Piscataway, NJ). Estudios previos han demostrado que las
propiedades enzimáticas de la GST-GK y la GK nativa
son esencialmente idénticas (Liang et al, 1995; Neet et
al., 1990).
El ensayo se realizó a 25ºC en una placa de
cultivo de tejidos de 96 pocillos de fondo plano de Costar
(Cambridge, MA) con un volumen de incubación final de 120 \mul.
La mezcla de incubación contenía: tampón 25 mM Hepes (pH, 7,1), 25
mM KCl, 5 mM D-glucosa, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM
MgCl_{2}, 1 \muM
sorbitol-6-fosfato, 1 mM
ditiotreitol, fármaco a ensayar o 10% DMSO, 1,8 unidades/ml G6PDH, y
GK (ver posteriormente). Todos los reactivos orgánicos tenían una
pureza >98% y eran de Boehringer Mannheim a excepción de la
D-glucosa y Hepes que eran de Sigma Chemical Co, St
Louis, MO. Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO y se
añadieron a la mezcla de incubación menos GST-GK en
un volumen de 12 \mul para obtener una concentración final de
DMSO de 10%. Esta mezcla se pre-incubó en una cámara
con la temperatura controlada de un espectrofotómetro de
microplacas
SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para conseguir el equilibrio de temperaturas y entonces la reacción empezó mediante la adición de 20 \mul de GST-GK.
SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para conseguir el equilibrio de temperaturas y entonces la reacción empezó mediante la adición de 20 \mul de GST-GK.
Tras la adición de la enzima, se monitorizó el
aumento en la densidad óptica (DO) a 340 nm durante un periodo de
10 minutos como medida de la actividad GK. Se añadió suficiente
GST-GK para producir un aumento en la DO_{340} de
0,08 a 0,1 unidades durante un período de incubación de 10 minutos
en pocillos que contenían 10% DMSO, pero no compuesto del ensayo.
Los experimentos preliminares establecieron que la reacción GK fue
lineal durante este periodo de tiempo aún en presencia de
activadores que producían un incremento de 5 veces en la actividad
GK. La actividad GK en los pocillos control se comparó con la
actividad en los pocillos que contenían activadores de la GK a
ensayar, y se calculó la concentración del activador que produce un
aumento de un 50% en la actividad de GK, es decir, la SC_{1,5}.
Todos los compuestos de fórmula I descritos en los Ejemplos de
Síntesis tenían una SC_{1,5} menor o igual a 30 \muM.
Liang, Y., Kesavan, P.,
Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y.,
Permut, M. A., Magnuson, M., y Matschinsky, F.
M. Variable effects of
maturity-onset-diabetes-of-
youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the
substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem.
J. 309: 167-173, 1995.
Neet, K., Keenan, R. P., y
Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in
monomeric glucokinase. Biochemistry
29;770-777, 1990.
\vskip1.000000\baselineskip
A los ratones C57BL/6J se les dosifica oralmente
mediante cebadura un activador de la Glucoquinasa (GK) a 50 mg/kg
de peso corporal seguido de un período de alimentación de dos horas.
Las determinaciones de glucosa en sangre se realizaron cinco veces
durante el período de estudio post-dosis de seis
horas.
Los ratones (n=6) se pesaron y alimentaron
durante un periodo de dos horas antes del tratamiento oral. Los
activadores de GK se formularon en 6,76 mg/ml del vehículo Gelucire
(Etanol:Gelucire44/14:PEG400 c.s. 4:66:30 v/p/v. A los ratones se
les administró oralmente 7,5 \mul de la formulación por gramo de
peso corporal equivalente a una dosis de 50 mg/kg. Inmediatamente
antes de esta dosis, se hizo una lectura de glucosa en sangre
pre-dosis (tiempo cero) obtenida por un pequeño
corte de una pequeña porción de la cola de los animales (\sim1 mm)
y recogiendo 15 \mul de sangre en un tubo heparinizado por
capilaridad durante el análisis. Siguiendo la administración de
activadores de GK, se realizaron lecturas de glucosa en sangre
adicionales a 1, 2, 4 y 6 horas post-dosis a partir
de la misma herida de la cola. Los resultados se interpretaron por
comparación de los valores de glucosa en sangre principales de seis
ratones tratados solo con vehículo con seis ratones tratados con
activador de la GK durante las 6 horas de duración del estudio. Los
compuestos se consideraron activos cuando exhibían una disminución
estadísticamente significativa (p \leq 0,05) en los niveles de
glucosa en sangre comparándolo con el vehículo durante dos puntos
de tiempo de ensayo consecutivos.
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes se pueden elaborar mediante un método convencional:
| Ingredientes | mg por comprimido |
| Compuesto de fórmula I | 10,0 - 100,0 |
| Lactosa | 125,0 |
| Almidón de maíz | 75,0 |
| Talco | 4,0 |
| Estearato magnésico | 1,0 |
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes se pueden elaborar mediante un método convencional:
| Ingredientes | mg por cápsula |
| Compuesto de fórmula I | 25,0 |
| Lactosa | 150,0 |
| Almidón de maíz | 20,0 |
| Talco | 5,0 |
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula:
en donde R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, ciano,
nitro, alquilo inferior,
-OR^{5},
perfluoro-alquilo
inferior, tioalquilo inferior, perfluoro-tioalquilo
inferior, sulfonil alquilo inferior,
perfluoro-sulfonilalquilo inferior, sulfinil alquilo
inferior, o
sulfonamido;
R^{3} es una cadena de alquilo no ramificada
de 4-5 átomos de carbono o una cadena de
heteroalquilo no ramificada de 3-4 átomos de
carbono más un átomo de oxígeno o de azufre, en donde la cadena, en
combinación con el átomo de carbono al que está unida, forma un
anillo de cinco o seis miembros, y
cuando la cadena no contiene heteroátomos,
- un carbono miembro de la cadena está sustituido con una fracción seleccionada del grupo consistente en hidroxi, oxo, hidroxiimino, metoxiimino, halo, metoxilo, y acetoxilo, o
- un carbono miembro de la cadena está disustituido con un hidroxilo y un alquilo inferior o está disustituido con halógeno
cuando la cadena contiene un heteroátomo O,
- la cadena no está sustituida, y
cuando la cadena contiene un heteroátomo S,
- la cadena no está sustituida o el heteroátomo S miembro de la cadena está sustituido por un grupo oxo;
R^{4} es
un anillo heteroaromático de cinco
o seis miembros no sustituido o mono-sustituido
unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado,
cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a
3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, siendo
un heteroátomo nitrógeno que es adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante del anillo; dicho anillo heteroaromático
mono-sustituido estando
mono-sustituido en una posición diferente al átomo
de carbono del anillo adyacente a dicho átomo de carbono enlazante
con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo
inferior, halo, nitro, ciano, perfluoro-alquilo
inferior, amidooxima,
o
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0, 1, 2, 3 ó
4;
- R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, o perfluoro-alquilo inferior; R^{6} es alquilo inferior; y R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
- * denota un átomo de carbono que es asimétrico en todos o la mayoría de los compuestos de fórmula I;
y en donde "inferior"
significa 1 a 7 átomos de
carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, halo, perfluoro-alquilo inferior, o
sulfonil alquilo inferior.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{1} es hidrógeno, halo, o
perfluoro-alquilo inferior.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2} es halo o sulfonil
alquilo inferior.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde la combinación de R^{3} y el
átomo de carbono al que está unido R^{3} es tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopiranilo o
cicloalquilo, opcionalmente sustituido tal como se define en la
reivindicación 1.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde la combinación de R^{3} y el
átomo de carbono al que está unido R^{3} es tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopiranilo,
ciclopentilo,
2-hidroxi-ciclopentilo,
3-hidroxi-ciclopentilo,
4-hidroxi-ciclopentilo,
2-oxo-ciclopentilo,
3-oxo-ciclopentilo,
4-oxo-ciclopentilo,
2-hidroxiimino-ciclopentilo,
3-hidroxiimino-ciclopentilo,
4-hidroxiimino-ciclopentilo,
2-metoxiimino-ciclopentilo,
3-metoxiimino-ciclopentilo,
4-metoxiimino-ciclopentilo,
2-fluorociclopentilo,
3-metoxi-ciclopentilo,
3-acetoxi-ciclopentilo,
2,2-difluoro-ciclopentilo,
3,3-difluoro-ciclopentilo, o
3-hidroxi-3-metil-ciclopentilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{4} es
-C(O)NHR^{6} o un anillo heteroaromático no
sustituido o mono-sustituido de cinco o seis
miembros unido mediante un átomo de carbono del anillo al grupo
amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de cinco o seis miembros
contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre y nitrógeno,
siendo un heteroátomo nitrógeno que es adyacente al átomo de
carbono enlazante del anillo; estando dicho anillo
hetero-aromático mono-sustituido en
una posición en un átomo de carbono del anillo que no sea la
adyacente a dicho átomo de carbono enlazante con un sustituyente
seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, halo, ciano,
amidooxima, -(CH_{2})_{n}-OR^{7} o
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{4} es tiazolilo,
pirazinilo, o piridinilo, opcionalmente
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo que no sea la adyacente al átomo de carbono
enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
metilo cloro, bromo, ciano, amidooxima,
-(CH_{2})_{n}-OR^{7} y
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{5} es hidrógeno, metilo o
trifluorometilo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{6} es metilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{7} es hidrógeno o
metilo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en donde n es 0 ó 1.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, seleccionado del grupo consistente
en:
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionil]-3-metil
urea,
1-[2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionil]-3-metil-urea,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-(2-Hidroxi-ciclopentil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-(3-Hidroxi-ciclopentil)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-metoxi-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2-(tiazol-2-ilocarbamoílo)-etilo]-ciclopentilo
éster,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-fluoro-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(2,2-difluoro-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(3,3-difluoro-ciclopentil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2(R)-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
6-[2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionilamino]-nicotinato
de metilo,
Ácido
6-[2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionilamino]-nicotínico,
N-(5-Hidroximetil-piridin-2-il)-2-(4-Metilsulfonil-3-trifluorometil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-2(R)-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-furan-3-il)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-hidroxi-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((S)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-hidroxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(2-metoxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclopentil)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-3-metil-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-ciano-pirazin-2-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-[5-(N-hidroxi-carbamimidoil)-pirazin-2-ilo]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-pro-
pionamida,
pionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidro-tiopiran-3(R)-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(1-oxo-hexahidro-1\lambda^{4}-tiopiran-3(R)-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-hidroxi-ciclohexil)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida,
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxi-imino-ciclohexil)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-propionamida,
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-metoxiimino-ciclohexil)-N-pirazin-2-il-propionamida,
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-metoxiimino-ciclohexil)-propionamida,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, seleccionado del grupo consistente
en:
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-ciano-pirazin-2-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-[5-(N-hidroxi-carbamimidoílo)-pirazin-2-ilo]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxi-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-oxo-ciclopentil)-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-hidroxiimino-ciclopentil)-propionamida
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(3-metoxiimino-ciclopentil)-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-pirazin-2-il)-3-(4-oxo-ciclohexil)-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida
N-(5-Bromo-pirazin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida
2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-cloro-pirazin-2-il)-3-(4-hidroxiimino-ciclohexil)-propionamida
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12 que es
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-((R)-3-oxo-ciclopentil)-N-pirazin-2-il-propionamida.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un
vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
17. Un proceso para la elaboración de una
composición farmacéutica de la reivindicación 16 que comprende
combinar un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 con un vehículo y/o adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
18. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como sustancia
terapéuticamente activa.
19. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento o prevención de la
diabetes de tipo II.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de la diabetes tipo
II.
21. Un proceso para la elaboración de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,
dicho proceso comprendiendo:
a) reacción de un
compuesto de fórmula
VIII
- en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} son tal como se definen en la reivindicación 1;
- con un compuesto de fórmula X
R^{4}-NH_{2}
- para producir un compuesto de fórmula I
- en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y * son tal como se han definido en la reivindicación 1;
b) reacción de un compuesto de fórmula IX
- en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se definen en la reivindicación 1;
- con un compuesto de fórmula X
R^{4}-NH_{2}
- para producir un compuesto de fórmula I
- en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y * son tal como se definen en la reivindicación 1.
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