TWI281917B - Substituted-cycloalkyl and oxygenated-cycloalkyl glucokinase activators - Google Patents

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TWI281917B TWSUBSTITUTA TW92109472A TWI281917B TW I281917 B TWI281917 B TW I281917B TW SUBSTITUT A TWSUBSTITUT A TW SUBSTITUTA TW 92109472 A TW92109472 A TW 92109472A TW I281917 B TWI281917 B TW I281917B
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Description

1281917 玖、發明說明： [發明所屬之技術領域] 葡糖激酶（G K )係在哺乳類所發現之四種己糖激酶之一 [Colowick，S· P·，於酶（The Enzymes)，第 9卷（編者卩· Boyer)Academic Press，New York，NY, 1-48 頁，1973]。己糖激 酶催化葡萄糖代謝之第一個步驟，亦即葡萄糖之轉化成葡萄 糖-6-磷酸。葡糖激酶之細胞分布有限，主要可在胰島素/5-細胞與肝臟實質細胞發現。此外，GK為這兩種已知在整個 身體之葡萄糖恆定扮演重要角色的細胞型態之葡萄糖代謝 的速率控制酶[Chipkin，S. R·，Kelly，K. L·，與尺11〇^〇1^11，1^6· 於 Joslin’s Diabetes(C· R. Khan與 G. C. Wier，編者）Lea與 Febiger*，Philadelphia，PA，97-115 頁，1994]。GK 顯示半-最大 活性之葡萄糖濃度為約8毫莫耳濃度。其他三種己糖激酶經 葡萄糖飽和之濃度更低（<1毫莫耳濃度）。因而，當血液中之 葡萄糖濃度由禁食（5毫莫耳濃度）至含醣類的餐飲後之飯後 (与10-15毫莫耳濃度）的量增加時，葡萄糖經GK路徑之變動 亦提昇[Printz，R· G·，Magnuson，Μ· A·，與Granner，D· K·於營 養學每年回顧（Ann· Rev· Nutrition)第 13 卷（R· Ε· Olson，D. Μ. Bier，與 D· Β· McCormick，編者），Annual Review，Inc·，Palo Alto, CA，463-496頁，1993]。這些發現在超過10年前，對於 GK之功能係做為沒-細胞與肝臟細胞葡萄糖感應器之假設有 所貢獻（Meglasson，M. D.與Matschinsky，F. M.美國生理學諸 (Amer· J· Physiol)· 246, E1-E13, 1984)。在近幾年，對基因轉 殖動物之研究已證實GK確實在整個身體之葡萄糖恆定 84713 1281917 扮演重要角色。未表現GK之動物於出生幾天内即因嚴重糖 尿病而死亡，至於過度表現GK之動物則具改善的葡萄糖耐 受性（Grupe，A·，Hultgren，B·，Ryan，A·等人·，細胞（Cell) 83, 69·78, 1995; Ferrie，T·，Riu，E.，Bosch，F·等人·，FASEB J·，10, 1213-1218, 1996)。葡萄糖暴露的增加係經/5 -細胞之GK而與 增加之胰島素分泌以及經由肝細胞之GK而與增加之肝醣貯 存偶合，並可能加上減少之葡萄糖生產。 [先前技術] 目前發現之年輕人的第二型成熟-開始的糖尿病 (MODY-2)係由GK基因之功能突變的喪失所引起，此意謂GK 亦具有人類之葡萄糖感應器之功能（Liang，Y.，Kesavan，P.， Wang, L.等人·，生化學誌（Biochem. J.)309, 167-173, 1995)。另 外之支持GK在調控人類葡萄糖代謝的重要角色之證據，係 因我們辨識出表現增加的酶活性之突變型式的GK病患。這 些病患展現與不適當高量之血漿胰島素相關的禁食時之低 血糖（Glaser，B·，Kesavan，P·，Heyman，M·等人·，新英格蘭醫 學諸（New England J· Med.)338, 226-230，1998)。儘管，在大 部分之第二型糖尿病患並未發現GK基因之突變；然而，活 化GK基因並藉此增加GK感應器系統之敏感性的化合物，在 治療所有第二型之高血糖特徵時仍然有用。葡糖激酶活化劑 可增加yS -細胞與肝細胞之葡萄糖代謝的流動，此亦會與增 加之胰島素分泌偶合。此種藥劑即具有治療胰島素之用途。 [發明内容] 本發明提供包括下式之醯胺的化合物： 1281917
其中R1與R2為獨立之氫、鹵基、胺基、羥胺基、氰基、硝基 、低碳烷基、-OR5、 -COR6 〇 全氟低碳烷基、低碳烷硫基、全氟低碳烷硫基、低碳烷磺醯 基、全氟低碳烷磺醯基、低碳烷亞硫醯基或磺胺基， R3為4-5個碳原子之未分枝烷基鏈，或加上一個氧或硫原子之 3-4個碳原子的未分枝烷基鏈；其中，該鏈加上其所鍵結之 碳原子形成5-或6·環，而 當該鏈不含雜原子時， 該鏈之一個碳係經選自羥基、氧基、羥亞胺基、甲氧 亞胺基、i基、甲氧基與乙醯氧基所組成之群的一個部 份所取代或 該鏈之一個碳係經一個羥基與一個低碳烷基雙取代或 經鹵素雙取代 當該鏈含0雜原子時， 該鏈係未經取代者，而且 當該鏈含S雜原子時， 84713 -9- 1281917 該鏈係未經取代，或該鏈之s雜原子係經氧基取代者， R4為 〇 —C—NHR6 ;或 未經取代或經單取代之由環上的碳原子連接於所示胺基的 5-或6-環之雜芳族環’該5-或6-環之雜芳族環包含1 -3個選自 硫、氧或氮之雜原子，加上一個鄰近於連接之環上的碳原子 之氮的雜原子；該單取代之雜芳族環係在非鄰近於該連接之 碳原子的環上之碳原子位置經選自低碳烷基、函基、確基、 氰基、全氟低碳燒基、酿胺Μ或 〇
II -(CH2)n-〇R7;或-(CHA-C-OR?;或 〇 〇〇 -(CH2)n-C-NHR7;或-C-OOR7;或-(CH2)n-NHR7 所組成之群的取代基所單取代者 η為〇、1、2、3或 4， R5為氫、低碳烷基、或全氟低碳烷基，R6為低碳烷基，而R7 為氫或低碳垸基； *表示不對稱性碳原子； 或其醫藥可接受之鹽。 、-二毛現式I化合物可在體外活化葡糖激酶。葡糖激酶活化 劑具有增加第二型糖尿病之治療時胰島素分泌的用途。 本發明亦係有關包括式I化合物與醫藥可接受載體與/或佐 84713 -10- 1281917 劑之醫藥組合物。甚且，本發明係有關使用此類化合物做為 治療活性物質，以及其作為製備治療或預防第二型糖尿病之 醫樂的用途。本發明進一步係有關製備式I化合物之方法。 此外’本發明係有關第二型糖尿病之預防或治療處理之方法 ’居方法包括施予人類或動物式I化合物。 更詳細者’本發明提供包括下式之醯胺的化合物··
其中R與R2為獨立之氫、鹵基、胺基、羥胺基、氰基、硝基 、低碳燒基、-〇R5、 -(j〇R6 〇 全氣低碳燒基、低碳烷硫基、全氟低碳烷硫基、低碳烷磺醯 基、全氣低碳燒磺醯基、低碳烷亞硫醯基或磺胺基， R3為4-5個碳原子之未分枝烷基鏈 ’或加上一個氧或硫原子之 3-4個破原子的未分枝烷基鏈；其中，該鏈加上其所鍵結之 石炭原子形成或6_環，而 當該鏈不含雜原子時， 該鍵又一個碳係經選自羥基、氧基、羥亞胺基、甲氧 亞胺基、_基、甲氧基與乙醯氧基所組成之群的一個部 84713 •11· 1281917 份所取代或 該鏈之一個碳係經一個羥基與—個低碳烷基雙取代或 經鹵素雙取代 當該鏈含0雜原子時， 該鏈係未經取代者，而且 當該鏈含S雜原子時， 该鏈係未經取代，或該鏈之s雜原子係經氧基取代者， R4為 〇 —I—NHR6;或 未經取代或經單取代之由環上的碳原子連接於所示胺基的 5-或6-環之雜芳族環，該5_或6•環之雜芳族環包含1〇個選自 硫、氧或氮之雜原子，加上一個鄰近於連接之環上的碳原子 之氮的雜原子；該單取代之雜芳族環係在非鄰近於該連接之 碳原子的環上之碳原子位置經選自低碳烷基、自基、硝基、 氰基、全氟低碳烷基、醯胺肟或 〇 -(CH2)n_OR7;或-(CH2)n-C-OR7;或 I Π -(CH2)n-C-NHR7;或-C-C-0R7;或-(CH2)rTNHR7 所組成之群的取代基所單取代者 η為 0、1、2、3或 4， R5為氫、低碳烷基、或全氟低碳烷基，R6為低碳烷基，而R7 84713 •12- 1281917 為氫或低碳烷基； *表示在所有或大部分之式I化合物為不對稱的碳原子； 或其醫樂可接受之鹽。 在式I化合物，“*，，意指在大部分或所有式I之種類為不 對稱的碳原子。式I化合物可以存在消旋混合物型式，或為 分離之對所示的不對稱性碳之“R”或“S”組態。以“R，，對掌體 較佳。 當使用於這整個申請時，“低碳烷基，’之用語包括，諸如甲 基、乙基、丙基、異丙基等具有1至7個碳原子之直鏈與支鏈 基’以甲基與乙基較佳。當使用於本文時，‘‘鹵素或由基” 之用語，除非有其他說明，否則即指示所有四種齒素，亦即 氟、氯、溴與碘。當使用於本文時，“全氟低碳烷基，，意指其 中所有低碳基之氫經氟所取代或置換之任何低碳燒基。較 佳之全氟低碳燒基為三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等等， 以三氟甲基尤佳。 當使用於本文時，“芳基，，之用語象徵芳基單核芳香烴基， 諸如苯基、甲苯基等，其得為未經取代或於一或多個位置經 鹵素、硝基、低碳烷基或低碳烷氧基之取代基所取代者；以 及多核芳基，諸如萘基、蒽基與菲基，其得為未經取代或經 一或多種前述之基所取代者。較佳芳基為經取代與未經取代 之單核方基，特別是苯基。當使用於本文時，“低碳烷氧基，， 之用語包括，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異氧丙基等具 有1 土 7個蛱原子之直鏈與支鏈烷氧基，以甲氧基與乙氧基較 佳。“芳烷基”之用語表示其中一個氫原子可為芳基置換之烷 84713 -13- 1281917 基，以低碳烷基較佳。芳烷基之實例為，苄基、2-苯乙基、 3-苯丙基、4-氯苄基、4-甲氧芊基及其類似物。 當使用於本文時’“低碳:酸”之用語表示諸如丙酸、乙酸 及其類似物之具2至7個碳原子之低碳烷酸。“低碳烷醯基，，之 用語表示諸如丙醯基、乙酸基及其類似物之具2至7個碳原子 之單價烷醯基。“芳烷酸”之用語表示其芳基係如上數定義而 烷酸包含1至6個碳原子之芳基烷酸。“芳烷醯基，，之用語表示 其务基係如别此定義之COOH部分的氫基已去除的芳燒酸。 較佳之芳燒酸基為节酿基。 於合成反應之過程，諸如自由態叛酸或幾基之不同官能基 可能經由慣用之可水解的酯或醚保護基加以保護。當使用於 本文時，“可水解的酯或醚保護基，，之用語指示任何傳統上使 用來保護羧酸或醇之可水解以產生分別之羧基或羥基的酯 或醚。為這些目的可用之酯基的實例為其醯基部分係衍生自 低碳烷酸、芳基低碳烷酸或低碳烷二羧酸。可用來形成此類 基惑活化的酸之實例為酸酐、酸卣化物，較佳者為衍生自芳 基或低碳烷酸之酸氯化物或酸溴化物。酸酐之實例為衍生自 諸如乙酸酐、苄酸酐之單羧酸的酸酐與例如，酒石酸酐之低 碳烷雙羧酸酐以及氯甲酸鹽、例如以氯甲酸三氯甲酯與氯甲 酸乙酯較佳。對醇之適當的醚保護基為例如，諸如4_甲氧基 -5,6-二絲_2H4喃醚之四氫旅喃醚。其他為諸如节基、二 苯甲基或三苯甲基醚之芳醯基甲基醚；^ •低碳垸氧低石炭 燒基酸’例如甲氧基甲基趟或缔㈣或諸如三甲基碎㈣之 烷基矽烷醚。 84713 -14- 1281917 胺基保護基之用i吾指示任何慣用之可被切斷以產生自 由怨胺基之胺基保護基。較佳之保護基為肽合成時所使用之 慣用的胺基保護基。尤佳者係彼於約{)1^ 2至3之溫和酸性條 件下即可切斷之胺基保護基。特佳之胺基保護基包括胺基甲 酸第三丁酯（B0C)、胺基甲酸苄酯（CBZ)與胺基甲酸9_苐甲酯 (FMOC) 〇 R4所定義之雜芳環可以為具有丨至3個選自氧、氮或硫所組 成之群的雜原子，並由環上之碳連接於所示醯胺基之胺的未 經取代或經單取代之5_或6_環的雜芳環。該雜芳環包含鄰近 於連接用之環上的碳原子之第一個氮雜原子，以及若存在時 ，另一個雜原子得為硫、氧或氮。此種雜芳環包括例如，嗒 _基:異W基、異㈣基與射基。較佳之雜芳環為峨淀 基4、基、Μ基”塞4基、$唆基與料基。這些構成 R:之雜芳環係經由環上之碳原子與醯胺基連接以形成式!之 醞胺。該經由醯胺鍵連接以形成式〗化合物之雜芳環上的碳 原子不得包含任何取代基。 為未經取代或經單取代之5_或6•環之雜芳環時，較召 之環係彼鄰近連翻之環上的碳原子包含氮雜原子，以及舞 近連接用< _上的碳原子或鄰近於該帛—個雜原子包含筹 個旅原子者。較佳之5_環雜芳環包含2或3個雜原子，以^ 吐基、❹基K基與遠二峻基尤佳。當該雜芳環為M 雜方環時：該環係由環上之碳與所示之胺基所連接，同㈣ 個鄰近^連接用之環上的碳原子之氮雜好。 雜芳環包括基”㈣基，井基與三啡基^ 84713 -15· 1281917 當使用於本文時，‘‘醫藥可接受的鹽，，之用語包括任何具有 下列之無機或有機之醫藥可接受的酸之鹽，諸如氫氯酸、氫 溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、 酒石酸、琥珀酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似物。“醫 藥可接受的鹽”之用語亦包括諸如胺鹽、三烷胺鹽及其類似 物之任何醫藥可接受之鹼鹽。熟諳此藝者利用標準技術，可 以很方便形成此類之鹽。 由R3與R3所附著之碳原子組合所形成之5_或6_環，此後名 為-CH<R，係為極性基。該5-或6•環可以全部由碳原子所組 成或含一個選自氧或硫之雜原子。若該5-或6-環包含雜原子 時，在該環之所有碳原子皆由氫原子所飽和。若該雜原子為 8時，則該s原子係視情形經氧基所取代者。若該5_或6_環未 含雜原子時，該鏈之一個碳係經選自下列所組成之群的一個 部分所取代：羥基、氧基、羥亞胺基、甲氧亞胺基、齒基、 甲氧基與乙醯氧基；或該鏈之一個碳係經一個羥基與一個低 蚊素烷基雙取代或經卣素雙取代者。此類5-或6-環包括四氫_ 咬喃、四氫哌喃、四氫-硫哌喃、氧基-四氫硫哌喃、酮 基_環烷基、羥基-環烷基、甲氧基_環烷基、羥亞胺基-環烷 基、甲氧亞胺基-環烷基、齒基-環烷基與二鹵基-環烷 基。 根據本發明之一個稱為化合物I ^之具體實施例， 為氫、鹵素或全氟低碳烷基， R2為鹵基或低碳烷磺醯基， 係如上述之定義者， 84713 -16- 1281917 R4為未經取代或經單取代之經由環上之碳原子連接於所示 胺基的5-或6-環之雜芳環，該5-或6-環之雜芳環包含1或2個 選自硫或氮之雜原子，有一個雜原子為鄰近於連接之環的瑗 原子之氮；該單取代之雜芳環為在非鄰近於該連接用之碳原 子上的環碳原子位置經選自低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、 硝基、氰基、全氟低碳烷基、醯胺肟或下列之取代基所組成 之群單取代者 或 〇 -(CH2)n-OR7，或-(CH2)n-C-OR7;或 R4為丄 η為〇、1、2、3或4，而 R0為低碳烷基，以及R7為氫或低碳烷基； 或其醫藥可接受之鹽。 在化合物I -A之其他較佳具體實施例，R4為-C〇-NH_R6而 r3為··（a)3個碳原子與1個氧原子之鏈、（b)3個碳原子與1個 石鳥原子之鏈、（c)4個碳原子之鏈、（d)4個碳原子與1個氧原子 <鏈、（e)4個碳原子與！個硫原子之鏈，或（f)5個碳原子之鏈 的其中之一。_CH<R3基得視情形受到如上述般之進一步取 代。 在化合物I -A之再一個其他較佳具體實施例，R4為未經取 代之噻唑基，而R3為：（a)3個碳原子與丨個氧原子之鏈、（b)) 個碳原子與i個硫原子之鏈、⑷4個碳原子之鏈、⑷4個碳原 84713 -17- 1281917 子與1個氧原子之鏈、（e)4個碳原子與1個硫原子之鏈，或⑴$ 個碳原子之鏈的其中之一。_CH<R3基得視情形受到如上述般 之進一步取代。 在化合物I -A之進一步的較佳具體實施例，R4為未經取代 或經單取代之吡畊基而R3為··（a)3個碳原子與丨個氧原子之鏈 、（b)3個碳原子與1個硫原子之鏈、個碳原子之鏈、（句4 個碳原子與1個氧原子之鏈、（e)4個碳原子與丨個硫原子之鏈 ’或（f)5個碳原子之鏈的其中之—。<时3基得视情形受到 如上述般之進 >—步取代。 在化合物Ι-A之更進一步的較佳具體實施例，R4為經取代 之吡啶基而R3為：（a)3個碳原子與丨個氧原子之鏈、卬)3個碳 原子與1個硫原子之鏈、（e)4個碳原子之鏈、（d)4個碳原子與 1個氧原子之鏈、（e)4個碳原子與丨個硫原子之鏈，或（f)5個碳 原子之鏈的其中之—CH<r3基得視㈣受到如上述般之進 一步取代。 】在另一較佳具體實施例，本發明係有關式z化合物，其中 R^R為獨氫、諸如氯之自素、諸如三氟甲基之全轨低 人k基或诸如甲基％酿基之低碳燒續酿基，R3為未分枝之 4-5個碳原子的縣鏈或未分枝之3_4個碳原子加上1個氧或 硫原子的雜縣鏈；其中，該鏈加上其所鍵結之碳原子形成 或6-環’而且⑴當該鏈不含雜原子時，該鏈之—個碳係經 選自下列所組成之群的一個部份所取代：羥基、氧基、羥亞 胺基、甲氧亞胺基、諸如氟之自素、甲氧基與乙酿氧基，或 孩鏈之-個碳原子係經一個輕基與一個諸如甲基之低碳燒 84713 -18- 1281917 基雙取代’或經諸如氟之_素雙取代者；（2)當該鏈含〇雜原 子時’孩鏈為未經取代者；與（3)當該鏈含8雜原子時，該鏈 為未經取代或該鏈之s雜原子係經氧基取代者，R4為 _C(0)NHR6或未經取代或經單取代之經由環上的碳原子與所 不胺基連接的5_或6-環之雜芳環，該5_或6_環之雜芳環包含1 或2個選自硫或氮之雜原子，加上一個鄰近於連接用之環上 碳原子的氮雜原子；該單取代之雜芳環係在非鄰近於該連接 用之奴原子的環上碳原子位置經選自諸如甲基之低碳烷基 、諸如氯與溴之鹵基、氰基、醯胺肟或η為0或1之-(CH2)n-〇R7 或_(CH2)n-C(0)〇R7的取代基所單取代者，R6為諸如甲基之低 碳燒基，R7為氫或諸如甲基之低碳烷基，*表示在所有或大 邵分式I化合物為不對稱之碳原子，或其醫藥可接受之鹽。 R與R為各自獨立之氫、諸如氯之画素、諸如三氟甲基之 全氟低碳燒基或諸如甲基績酿基之低碳垸橫酿基較佳。R1 為氫、諸如氯之鹵素或諸如三氟甲基之全氟低碳烷基，而R2 為諸如氯之素或諸如甲基磺醯基之低碳烷磺醯基更佳。 經由R3與R3所附著之碳原子的結合形成之較佳的5_或6_環 係諸如四氫吱喃_2_基與四氫吱喃_3_基之四氫咳喃基、諸如 四氫喊喃-2-基與四氫旅喃_3_基之四氫喊喃基、諸如四氫_硫 喊喃-3(R)-基與1-氧基-六氫_ιχ4_硫喊喃《_3(R)_基之四氫_硫 哌喃基以及下列之環烷基諸如環戊基、2-羥基-環戊基、3-罗k基戊基、4-喪基-壤戊基、2-氧基-環戊基、3-氧基-環戊 基、4-氧基-環戊基、2-經亞胺基-環戊基、3-羥亞胺基_環戊 基、4-羥亞胺基-環戊基、2-甲氧亞胺基-環戊基、3-甲氧亞胺 84713 -19- 1281917 基-環戊基、4-甲氧亞胺基-環戊基、2_氟環戊基、3_甲氧基_ 環戊基、3-乙醯氧基-環戊基、2,2-二氟-環戊基、3,3-二氟-環戊基、3-羥基-3-甲基-環戊基。 在一較佳具體實施例，R4為未經取代或經單取代之經由環 上之碳原子與所示胺基連接的5_或6_環之雜芳環，該5_或6-環之雜芳環包含1或2個選自硫或氮之雜原子，加上一個鄰近 於連接之環上的碳原子之氮雜原子；該經單取代之雜芳環係 在非鄰近於該連接用之碳原子的環上碳原子位置經選自諸 如甲基之低碳烷基、諸如氯或溴之由基、氰基、醯胺肟、 KCH2)n-OR7或-(CH2)n-C(0)〇R7之取代基所取代者。在另一較 佳具體實施例，R4為-C(0)NHR6基，其中，R6係諸如甲基之 低碳燒基。 在取佳之5-或6_壤雜芳J募，R4為諸如p塞峻基之遠峻基、 吡畊-2-基之吡畊基，與諸如吡啶基之吡啶基。該弘或6_ 環之雜芳環得視情形，在非鄰近於該連接之碳原子的環上碳 原子位置經選自諸如甲基之低碳烷基、諸如氯與溴之自基、 氰基、醯胺肟、其中，n為0或1而R7為氫或諸如甲基之低碳 燒基的-(CHA-OR7與-(CH2)n-C(0)0R7所組成之群的取代基 單取代者。 在另一較佳具體實施例，R5為氫、諸如甲基之低碳烷基或 諸如三氟甲基之全氟-低碳燒基。 在另一較佳具體實施例，R6為諸如甲基之低碳烷基。 在另一較佳具體實施例，R7為氫或諸如甲基之低碳烷基。 在另一較佳具體實施例，η為〇或1。 84713 -20- 1281917 根據本發明之較佳化合物係選自下列之群所組成者·· 1-[2-(3,4-二氯-苯基）·3_(四氫咬喃-2-基）-丙驢基]-3 -甲基_ 尿素， 1-[2-(3,4-二氯-苯基）-3-(2-經基-環戊基）-丙酸基]-3 -甲基_ 尿素， 1-[2-(3,4-二氣-苯基）-3-(2-氧基-環戊基）-丙酸基]-3-甲基- 尿素， 1-[2-(3,4-二氯-苯基）·3-(3-#呈基·環戊基）-丙驗基]-3 -甲基- 尿素， 1-[2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）-丙醯基]-3-甲基- 尿素， 1-[2-(3,4_二氯·苯基）-3-(四氯-略喃-2 -基）丙酸基]-3·甲基- 尿素， 1- [2-(4 -甲績醯基-苯基）-3-(四氫- π底喃-2-基）-丙酸基]-3- 甲基-尿素， 2- (3,4-二氯-苯基）_3-(四氫-咬喃-2·基）-N-遠峻-2-基-丙酸 胺， 2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(四氫-呋喃-2(R)-基）-N-噻唑-2- 基-丙驗胺， 2- (3,4-二氯-苯基）-3-(2-經基-環戊基）-N-p塞峻-2-基-丙酸 胺， 3- (2-羥基-環戊基）-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-N-噻唑-2_基- 丙酿胺， 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(2-氧基-環戊基）->^塞唆-2-基-丙酉盘 84713 -21 - 1281917 胺， 2-(4-甲績酿基-苯基）-3-(2-氧基-¾戊基）-Ν-ρ塞嗤-2-基_ 丙醯胺， 2- (3,4-二氣-苯基）-3·(3 -經基-J募戊基）-Ν-ρ塞吐-2-基-丙驢 胺， 3- (3-髮基-J幂戊基）-2-(4 -甲燒績酸基-苯基）-N-ρ塞吐-2-基- 丙酸胺， 2- (3,4-二氯-苯基）-3-(3 -甲氧基-環戊基）-N-〃塞峻-2 -基-丙 醯胺， 3- [2_(3,4-二氯-苯基）-2-(遠峻-2-基胺甲酿基）_乙基]_環戊 酯， 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）-Ν-ρ塞吐-2-基-丙酿 胺， 2-(4-甲烷磺醯基-苯基）_3-(3-氧基_環戊基）-N-嘧唑-2-基- 丙醯胺， 2-(3,4-二氣-苯基）-3-(3 -氣-壤戊基）-N -魂吐-2-基-丙疏胺， 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-說亞胺基·環戊基）-Ν-ρ塞峻-2-基- 丙酿胺， 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-甲氧亞胺基-環戊基）-Ν-嘧唑-2-基 -丙醯胺， 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(2,2-二氟·環戊基）-Ν-噻唑-2-基-丙醯 胺， 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3,3 -二氟環戊基）-N-p塞吐-2-基-丙酸 胺， 84713 -22- 1281917 2-(3,4·二氯·苯基）_3_(四氯-17底喃-2-基）_N-雀峻-2 -基-丙酸 胺， 2(R)-(3,4_二氯苯基）-3-(四氫·哌喃-2_基）-N-嘧唑_2_基-丙 醯胺， 2-(4 -甲燒*續酸基-苯基）-3-(四氯-喊喃-2 -基）-N - ρ塞峻-2 -基- 丙醯胺， 2-(4-甲基續酸基_3-二氣甲基-苯基）-3·(四氮-旅喃-2-基）-N-p塞1^坐-2-基-丙酿胺， 6-[2-(4-甲基橫酿基-3-二氣甲基-苯基）-3-(四氯-略喃-2 -基） 丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯， 6-[2-(4-甲基績S蠢基-3-二氣甲基-苯基）-3-(四氯-略喃-2 -基） 丙酸基胺基]-於驗酸， 甲基比淀-2·基）-2-(4-甲基績酿基-3-三氣甲基-苯 基）-3-(四氫-哌喃-2-基）丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡啶-2-基）-3-(4-乳基-環己基）-丙酿胺’ 2(R)-(3·氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_N-(5_甲基吡啶-2-基）-3-(4 -氧基-ί募己基）-丙酿胺》 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基·苯基）-Ν-(5-氯-吡啶-2-基）-3_(4-羥亞胺基-環己基）-丙醯胺， 2(R)-(3-鼠-4-甲績驢基-苯基）-3-(4-喪亞胺基-環己 基）-N-(5 -甲基-ρ比淀-2-基）-丙酿胺’ 2-(3 -氯-4-甲燒橫酿基-苯基）-N- p比哨· -2 -基-3 -(四氯-咬喃 -2(R)-基）-丙醯胺， 84713 -23- 1281917 2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基·苯基）-N-吡啡_2_基-3-(四氫-呋喃-2(R)-基）-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-吡啡-2-基-3-(四氩-呋喃 -3 -基）-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2-氧基-環戊基）-N-吡 p并-2-基-丙醯胺， 2 (R)-(3 -氣-4-甲續酸基-苯基）-3-(2 -經基-環戊基）-N-外匕 畊-2-基-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基苯基）-3-(3-羥基-環戊基）-N-吡 畊-2-基-丙醯胺， 2-(3 -氣-4-甲燒橫酸基-苯基）-3-(3 -氧基-環戊基）-N-说p井 -2 -基-丙酸胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）-N-吡 畊-2-基-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-((S)-3-氧基環戊基）-N- 吡畊-2-基-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基·苯基）_3-((R)-3-氧基-環戊基）-N- 17比呼-2 -基-丙酸胺》 N-(5->臭-口比口井-2-基）-2-(3 -氣·4-甲燒續驢基-苯基）-3-(3_氧 基-¾己基）-丙疏胺^ 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2-羥亞胺基-環戊基）-N-吡 畊-2-基-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-笨基）-3-(2-甲氧亞胺基-環戊基）-N-叶匕p井-2 -基-丙酿胺， 84713 -24- 1281917 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-羥亞胺基-環戊基）·Ν_< _ -2-基-丙醯胺， Ν-(5-溴·吡畊-2·基）-2-(3-氯-4_甲烷磺醯基_苯基）_3_(3_羥 亞胺基-環戊基）-丙醯胺， 2·(3_氯_4_甲烷磺醯基苯基）_3_(3_甲氧亞胺基·環戊基）_N_ 口比ρ井-2 -基-丙酸胺， Ν-(5-溴-吡畊-2·基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基甲 氧亞胺基-環戊基）·丙酿胺’ 2-(3-氯-4-曱燒續酿基-苯基）-3-(3-經基_3_甲基-環戊 基）-N-p比_-2-基-丙酸胺’ 2_(4_甲燒績酿基-3-三氟曱基-苯基）_N_叶b 0井-2-基-3_(四氫_ 哌喃-2-基）-丙醯胺， 2_(3·氯_4_甲烷磺醯基-苯基比4 -2-基-3-(四氫_喊喃 -4-基）-丙酸胺， Ν-(5-溴_吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-曱烷磺醯基-苯基）-3-(四氫_ 呢喃-4-基）-丙酿胺， 2-(3-氯_4_甲烷磺醯基-苯基）_Ν-(5-氰基-吡畊-2-基）-3-(四 氫-喊喃_4_基）-丙醯胺， 2_(3-氯_4_甲烷磺醯基-苯基）-N_[5_(N-羥亞胺胺基甲基）_ 吡畊_2_基]_3_(四氫-哌喃-4-基）_丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-吡畊-2_基-3-(四氫-硫哌喃 -3(R)·基）-丙酿胺， 2-(3-氯-4-甲烷續疏基-苯基）-3-(1.氧基·六氫·1λ4_硫旅喃 -3 (R) -基）-Ν-ρ比呼-2 -基-丙總胺 -25- 84713 1281917 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）-N-吡畊 -2-基-丙醯胺， 比呼-2 -基）-2-(3 -氯-4 -甲績驢基-苯基）-3-(4 -氧 基-環己基）-丙醯胺， N-(5-〉臭-峨喷-2-基）-2(R)-(3-氯_4_甲健橫酿基-苯基）-3-(4_ 氧基-環己基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡畊-2-基）-3-(4-氧基-環己基）-丙酸胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-甲基-吡畊-2-基）-3-(4 -氧基-環己基）-丙酿胺》 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡畊-2-基）-3-(4- 罗里基-環己基）-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-羥亞胺基-環己基）-N-吡 啡-2 -基-丙酸胺’ N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-羥 亞胺基-環己基）-丙醯胺， N-(5-溴-吡畊-2·基）-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-羥亞胺基-環己基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡啡-2-基）-3-(4- 羥亞胺基-環己基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-羥亞胺基-環己 基）-N-(5 -甲基比^-2 -基）-丙驢胺， 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-甲氧亞胺基-環己基）-N-p比17井-2-基-丙酸胺， 84713 -26- 1281917 ^ N (5-次-七井-2-基）-2-(3-氯_4-甲烷磺醯基_苯基）_3_(4-甲 氧亞胺基-環己基）_丙醯胺， 及其醫藥可接受之鹽。 根據本發明之更佳化合物為選自下列所組成之群： N-(5-澳-峨基）-2-(3-氯|甲燒磺酿基_苯基）冬（四氫_ 喊喃-4 -基）-丙酿胺， /•(3-氣-4-甲燒磺醯基-苯基）_Ν_(5·氯基_心井_2_基）_3(四 氫-哌喃-4-基）-丙醯胺， 2-(3-氣-4-甲烷磺醯基-苯基>Ν_[5_(Ν_羥亞胺胺基甲基）_ 吡叫：_2_基）卜3_(四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺， 2(RH3-氯甲烷磺醯基-苯基）_3_(3_羥基-環戊基）_Ν-吡 啡-2-基-丙驢胺， 2(R)_(3-氯-4-甲烷磺醯基·苯基）_3_(3_氧基-環戊基）-Ν-吡 畊-2-基-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-((R)-3-氧基·環戊基）-Ν_ 吡畊-2-基-丙醯胺， Ν-(5-溴-吡畊_2_基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧 基-環戊基）-丙醯胺， N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3_氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-羥 亞胺基-環戊基）-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-甲氧亞胺基-環戊基 口比井-2 -基-丙龜胺》 N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-甲 氧亞胺基-環戊基）-丙醯胺， 84713 -27- 1281917 N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-氧 基-壤己基）-丙酸胺’ N-(5-溴-吡啼-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3-(4- 氧基-稼己基）-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡畊-2-基）-3-(4-氧基-¾己基）-丙臨胺1 2(R)-(3·氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-甲基-吡畊_2_ 基）-3-(4-氧基-環己基）-丙醯胺， N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-羥 亞胺基-壤己基）-丙酸胺^ N-(5-溴-吡畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4- 羥亞胺基-環己基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡畊_2_基）-3-(4- 羥亞胺基-環己基）-丙醯胺， 及其醫藥可接受之鹽。 根據本發明之最佳化合物為2(R)-(3 -氯-4-甲烷磺醯基-苯 基）-3-((R)-3-氧基-環戊基）-N-吡畊-2-基-丙醯胺，或2(R)-(3-氯-4-甲'虎績®蠢基-笨基）-3-(3-經基-環戊基p井-2-基-丙 酿胺及視情形之其醫藥可接受的鹽。 式I化合物得藉下列反應圖式由式V化合物開始製備： 84713 -28- 1281917 反應圖式
其中R1、R2、R3、R4與R6係如上述。 R1與R2其中之一為氫、硝基、巯基、甲基硫、三氟甲基硫 、甲基績酸基、胺基、氟基、氯基、溴基、蛾基、經基、甲 氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基與羧基，而另一個為氫 之式V與VI的羧酸或其低碳烷基酯，係可市購者。在只能取 得羧酸之情形，而且，若必須進一步化學修飾以在R1與R2生 84713 29- 1281917 成所需之取代時，可利用任何慣用之酯化方法將該羧酸轉化 成低碳烷基醇的對應之酯。 所有此後要進行之反應皆會在式VI或VIII之羧酸的低碳 烷基酯進行，或是可能在式V或IX之羧酸本身進行。 不論在轉化成式I化合物之前或之後，可將其R1與R2之一 為胺基之式V化合物轉化成其他取代基。在此方面，可將該 胺基重氮化以產生對應之重氮化合物，其可在原位與所需之 低碳烷基硫基醇或全氟-低碳烷基硫基醇反應（例如參照 Baleja，J· D· Synth· Comm. 1984，14，215; Giam，C. S·; Kikukawa，K_，J. Chem. Soc，Chem. Comm. 1980，756; Kau， D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W, J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade，S·; Shinhama，K·; Kim，Υ· H·，Bull Chem Soc. Jpn. 1980，53，2023; Baker，B. R·;等人，J. Org· Chem· 1952, 17, 164)以產生其取代基之一為低碳烷基硫基或 全氟-低碳烷基硫基而另一個為氫之對應的式V化合物。必 要時，該低碳烷基硫基或全氟-低碳烷基硫基化合物可藉由 氧化反應轉化成式V化合物之對應的低碳烷基磺醯基或全 氟> -低碳fe基績酸基取代之化合物。可使用任何慣用之將燒 基硫取代基氧化成颯之方法，來執行此轉化反應。另一方面 ，利用氧化反應亦可將該低碳烷基硫基化合物轉化成式V之 對應的低碳烷基亞硫醯基化合物。可使用任何慣用之將烷基 硫取代基氧化成亞砜之方法來執行此轉化反應。 若必須生產R1與R2之一為氫，而另一為磺醯胺的式V化合 物，該銃基取代基得氧化成可轉化成-S02C1之-S03H基；然 84713 -30- 1281917 後，_so2ci反過來會與氨反應以形成磺醯胺取代基之 -so2-nh2。 若必須生產式V化合物之低碳烷基或全氟-低碳烷基化合 物，可使用式V之對應的函素取代之化合物做起始材料。可 使用任何慣用之將芳香族齒基轉化成對應之烷基的方法（例 如參照Katayama，T·; Umeno，M·，Chem. Lett. 1991，2073; Reddy, G. S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K. C.; Dua, S. S·; Tamboroski，C·，J. Org. Chem. 1984，49，478; Chen，Q， -Y.; Duan, J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993，1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P.; Bisohp，D·; Blade，R. J·，Tetrahedron Lett· 1989，2133; Powell，R. L·; Heaton，C· A，美國專利號碼 5113013)來執行 此轉化反應。 對R1與R2其中之一或二者皆為羥胺基之式V化合物，可使 用對應之硝基化合物為起始材料，並轉化成其R1與/或R2為羥 胺基之對應化合物。可使用任何慣用之將硝基轉化成對應之 芳香羥胺基化合物之方法來執行此轉化反應。 對R1與R2二者皆為氯、氟、羥基與甲氧基之式V或VI之羧 酸或酯皆為可市購者。對其R1為三氟甲基，而R2為氟之式V 的羧酸，與R1為硝基，而R2為氯之式V的羧酸亦為可市購者 。在某些情形，當僅能取得羧酸時，利用任何慣用之酯化方 法，可將其轉化成對應之低碳烷基醇的酯。 為生產其R1與R2二者皆為硝基之式V化合物，可使用3,4- 84713 -31- 1281917 二硝基曱苯為起始材料。可將此化合物轉化成對應之3,4_二 硝基苯乙酸。可使祕何慣狀將芳甲基轉化成對應之芳基 乙酸之方法來執行此轉化反應。（例如參照Clark，R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E, Flippin, L. A, Repke, D. B.; Sonchet’M，Synthesis’ 1991，871)。其汉丨與尺2二者之取代基皆 為胺基之式V化合物，可由上述之對應的式乂之二硝基化合 物取得。可使用任何慣用之將硝基還原成絲之方法來執行 此轉化反應。 可使用R1與以2二者皆為胺基之式¥化合物，經由重氮反應 製備對應之R1與R2二者皆為碘或溴之式v化合物。可使用任 何慣用之將胺基轉化成碘或溴基（例如參照Lueas，H. j·; Kennedy，Ε· R· 〇rg· Synth· Coll· ν〇1，π 1943, 351)之方法來 執行此轉化反應。 若必須生產R與R2皆為低碳烷基硫基或全氟_低碳烷基硫 基的式V化合物，可使用R1與R2為胺基之式ν化合物做為起 始材料。可使用任何慣用之將芳基胺基轉化成芳基低碳烷基 硫基或全氟低碳烷基硫基之方法來執行此轉化反應。若必須 生產R1與R2為低碳烷基磺醯基或低碳全氟烷基磺醯基的式 V化合物，可使用其R1與R2為低碳烷基硫基或全氟低碳烷基 硫基之對應的式V化合物做為起始材料。可使用任何慣用之 將燒基硫取代基氧化成>5風之方法來執行此轉化反應。另一方 面，若必須生產R1與R2皆為低碳烷基亞硫醯基的式V化合物 ’可使用R1與R2為低碳燒基硫基之式V化合物做為起始材料 。可使用任何慣用之將烷基硫取代基氧化成為亞颯之方法來 84713 -32- 1281917 執行此轉化反應。 若必須生產R1與R2皆為低碳烷基或全氟-低碳烷基取代的 式V化合物，可使用對應之經卣基取代的式V化合物做為起 始材料。可使用任何慣用之將芳基鹵基轉化成對應之低碳烷 基或全氟低碳烷基來執行此轉化反應。 其R1與R2之一為硝基，而另一個為鹵基之相當於式V化合 物的羧酸係可由文獻得知者（參照例如4-氯-3-硝基苯基乙酸 ·· Tadayuki，S·; Hiroki，M·; Shinji，U·; Mitsuhiro, S·曰本專利 公告，JP 71-99504，Chemical Abstracts 80:59716;參照例如4-硝基-3-氯苯基乙酸：Zhu，J·; Beugelmans，R·; Bourdet，S·; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans，R·; Bourdet，S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett.1995, 36,1279)。可使用任何慣用之酯化方法將這些羧酸轉化成對 應之低碳烷基酯。因此，若必須生產其R1與R2之一為硝基， 而另一個為低碳烷基硫基或全氟低碳烷基硫基時，可使用其 R1與R2之一為硝基，而另一個為氯之對應的化合物為起始材 料。在此反應，可使用任何慣用之以低碳烷基硫基或全氟低 碳烷基硫基進行的芳香氯基之親和基置換方法（參照例如， Singh, P.; Batra, M. S,; Singh, H, J. Chem. Res. -S 1985(6), S204; Ono，M·; Nakamura，Y·; Sata，S·; Itoh, I，Chem. Lett， 1988，1393; Wohrle，D·; Eskes，M·; Shigehara，K·; Yamada，A， Synthesis，1993，194; Sutter，M·; Kunz，W，美國專利號碼，US 5169951)。一旦可取得其R1與R2之一為硝基，而另一個為低 碳烷基硫基或全氟低碳烷基硫基之式V化合物時，即可利用 84713 -33- 1281917 慣用之氧化方法，將其轉化成R1與R2之一為硝基，而另一個 為低碳燒基磺醯基或全氟低碳烷基磺醯基之對應的式V化 合物。若必須生產R1與R2其中之一為胺基，而另一個為低碳 统基硫基或全氟-低碳燒基硫基的式V化合物時，可使用 與r2< —為硝基，而另一個為低碳烷基硫基或全氟_低碳烷 基硯基之對應化合物為起始材料。可使用任何慣用之將芳香 之硝基還原成胺的方法來執行此轉化反應。若必須生產…與 R2其中之一為低碳烷基硫基，而另一個為全氟-低碳烷基硫 基的式V化合物時，可使用…與“之一為硝基，而另一個為 低碳烷基硫基或全氟··低碳烷基硫基之對應化合物為起始材 料。可使用任何慣用之將芳香胺基重氮化，並可在原位與所 需之低碳烷基硯醇反應之方法來執行此轉化反應。若必須生 產R興R其中之一為低碳垸基橫醯基，而另一個為全氟_低 蚊烷基磺醯基的式V化合物時，可使用其&1與R2之一為低碳 烷基硫基，而另一個為或全氟_低碳烷基硫基之對應化合物 為起始材料。可使用任何慣用之將芳香的硫基氧化成砜的方 法來執行此轉化反應。 若必須生產R1與R2其中之一為由基，而另一個為低碳烷基 硫基或全氟-低碳烷基硫基的式V化合物時，可使用其汉1與 R2之一為胺基，而另一個為低碳烷基硫基或全氟_低碳烷基 硫基之對應化合物為起始材料。可使用任何慣用之將芳香胺 基重氮化，並可在原位將其轉化成芳香之_化物的方法來執 行此轉化反應。若必須生產R1與R2其中之一為自基，而另一 個為低碳烷基磺醯基或全氟_低碳烷基磺醯基的式v化合物 84713 -34- 1281917 時，可使用R1與R2之一為鹵基，而另一個為低碳烷基硫基或 全氟-低碳烷基硫基之對應化合物為起始材料。可使用任何 慣用之將芳香的硫基氧化成對應之颯的方法來執行此轉化 反應。 若有人想要製備R1與R2其中之一為硝基，而另一個為胺基 的式V化合物時，可使用其R1與R2之一為硝基，而另一個為 氯之對應化合物為起始材料。苯環上之氯取代基可轉化成碘 取代基（例如參照Bunnett，J· F·; Conner，R· M.; Org. Synth· Coll第 V卷，1973，478; Clark，J. H.; Jones，C. W. J. Chem· Soc. Chem· Commun· 1987，l4〇9)，其反過來可以與重氮化合 物轉移劑反應以形成對應之重氮化合物（例如參照Suzuki， Η·; Miyoshi，K.; Shinoda，Μ· Bull. Chem. Soc. Jpn，1980，53, 1765)。然後，可以使用一般之將重氮化合物轉化成胺之還 原劑的慣用方式將此重氮化合物還原以形成胺取代基（例如 參照 Soai，K·; Yokoyama，S·; Ookawa，A. Synthesis，1987, 48)。 若必須生產R1與R2二者皆為氰基之式V化合物時，可以如 前文所述由其R1與R2為胺基之化合物經由重氮化以生產重 氮鹽，隨之為與氰基轉移劑反應以製備此化合物。若必須生 產其R1與R2之一為氰基，而另一個非為氰基的式V化合物時 ，可使用其R1與R2之一為硝基，而另一個為氯之式V化合物 為起始材料。可使用任何慣用之將硝基還原成胺的方法來執 行此轉化反應。然後，經由重氮化反應將胺基轉化成氰基以 生產重氮鹽，隨之為與氰基轉移劑反應。然後，可以如前文 84713 -35- 1281917 所述’將該鹵基轉化成任何其他所需之Ri與R2取代基。 若必須生產其R1與R2之一為-C(0)-0R6的式V化合物時， 此化合物可由其R1與R2之一為胺基之對應化合物來形成，其 係藉由將該胺基轉化成重氮鹽、令該重氮鹽與氫函酸反應以 形成對應之_化物、由對應之卣化物形成格里納試劑；而且 5取後令該格里納試劑與幾酸來源反應以生產可於其後被酉旨 化之對應的酸。另一方面，若有人要生產其Ri與R2皆為 -C(0)-〇r6的式V化合物時，則此化合物可如前述由其…與 r2皆為胺基之對應化合物來生產。以此相同方式，僅需藉由 使胺基與溶於硫酸之硝酸鈉反應，將胺基轉化成羥基；必要 時，並於其後酯化該羥基，即可將式v化合物之胺基轉化成 其R1或R2之一或其R1與R2皆為〇R5之對應化合物。 若必須生產其R1為氫，而R2為低碳烷基磺醯基的式¥化合 物時，可使用已知之疏基苯基乙酸為起始材料。可以利用 慣用方法將其R1為氫，而R2為疏基的式v化合物加以烷基化 (例如，利用烷基画化物）成對應之式v的低碳烷基硫基化合 物。然後，可藉由氧化反應將該低碳烷基硫基化合物轉化成 對應之式V的低碳烷基磺醯化合物。可使用任何慣用之將烷 基硫基取代基氧化成對應之颯基的方法來執行此轉化反應。 另一方面，若必須生產其Rl為三氟甲基，而R2為低碳烷基 磺醯基之式V化合物時，可使用已知之4-氟·3-(三氟甲基）苯 基乙酸為起始材料。在此反應，可使用任何慣用之以低碳烷 基硫醇進行的芳香氟基之親核基置換的方法來執行此轉化 反應（參照例如，Boswell，G. Ε·; Licause，J. F. J. 〇rg· Chem. 84713 -36- 1281917 1995, 6592; Sheikh，Υ· Μ·等人.J· Org· Chem· 1982, 4341; Brown，F· C·等人· j. 〇rg. chem· 1961，4707)。一旦可取得其
Rl為三氟甲基，而R2為低碳烷基硫基之式V化合物時；可利 用慣用之氧化方法，將其轉化成R1為三氟甲基，而R2為低碳 烷基磺醯基之式V化合物。 若必須生產其R1為鹵基，而R2為低碳烷基磺醯基之式V化 合物時，亦可使用已知之2-齒基硫酚為起始材料。在此反應 序列，可使用慣用方法（例如，利用低碳烷基齒化物）將該鏡 基烷化成對應之2_齒基_1_低碳烷基硫基苯。然後，可將這些 化合物轉化成對應之3-自基-4-(低碳烷基硫基）-苯基乙酸。首 先，經由Friedel-Crafts醯化反應，以（低碳）氯化草醯（諸如， 氯化甲基草醯或氯化乙基草醯）將基-1_低碳烷基硫基苯 加以醯化，以在低碳烷基硫基官能基之對位生產α -酮幾酸 酯。該α -酮幾酸酯在下一步經慣用方法水解，以將α _酮羧 酸酯轉化成α -酮羧酸。利用Wolff-Kishner還原反應還原該〇： •酮羧酸，會產生其R1為鹵基，而R2為低碳烷基硫基之式V 化合物（例如參照 Levine，S. D· J. Med· Chem. 1972，1029之有 關類似反應序列）。然後，可藉氧化反應，將該低碳烷基硫 基化合物轉化成對應之式V的低碳烷基磺醯化合物。可使用 任何慣用之將烷基硫基取代基氧化成對應之砜基的方法來 執行此轉化反應。 對使用式VII之_化烷的烷化反應而言’可直接將式V之 叛酸燒化，或利用任何慣用之醋化方法’首先轉化成對應的 式VI之低碳J完醇之酯’然後再垸化。在反應圖式之燒化步驟 84713 -37- 1281917 中，令式VII之鹵化烷與式V之二陰離子反應，以生產式IX 化合物；或與式VI之陰離子反應，以生產式VIII化合物。式 V與式VI化合物代表具有α-碳原子之有機酸與有機酸衍生 物，而該式VII化合物為自化烷，故該烷化反應發生於此羧 酸之α -碳原子。此反應之進行係採取任何慣用之將羧酸或 幾酸之低碳燒基酯的α -碳原子燒化之方法。通常，在這些 烷化反應中，鹵化烷係與乙酸之二陰離子或由乙酸酯產生之 陰離子進行反應。該陰離子可利用諸如，二異丙醯胺麵或正 丁基鍾之強的有機驗以及其他有機鐘之驗來產生。在進行這 些反應時，係使用諸如低溫下，以由_80。(：至約-10°C較佳之 四氫呋喃的低沸點之醚溶劑。然而，由-80°C至室溫之任何 溫度皆可使用。必要時，可利用三氟甲基亞硫酸烷化次單位 取代化合物式VII之函基烷化次單位進行該烷化反應。這些 三氟甲基亞硫酸烷化反應可根據合成有機化學之技藝熟知 的方法來進行。 若必須生產其R4為CONH-R6，而R6為低碳燒基的式I化合 物時’係令式VIII之甲基g旨與低碳燒基尿素反應以生產式I 化合物。此反應之進行係利用任何慣用之令甲基酉旨與低碳燒 基尿素反應以形成對應之縮合產物的方法。所需要之低碳燒 基尿素係市購（例如，甲基尿素、乙基尿素、正丙基尿素、 正丁基尿素）或為化學文獻所知者。可使用將硝基還原成胺 的來執行轉化。 在必須生產其R4為未經取代或經單取代之％或6_環雜芳環 時，可利用任何慣用之將羧酸酯轉化成羧酸的方法將式¥111 84713 -38- 1281917 化合物轉化成式IX化合物。然後，將式IX與式x化合物經由 慣用之肽偶合反應縮合以生產式I化合物。在進行此反靡時 ，可採用任何慣用之將初級胺與羧酸縮合之方法來執行此轉 化反應。另一方面，亦可經由慣用方法令式VIn化合物與式 X化合物進行縮合，以生產式I化合物。在進行此反應時，可 採用任何慣用之將初級胺與羧酸酯縮合之方法來執行此轉 化反應。 式X之胺基雜芳族化合物係市購，或化學文獻所知，或可 由熟諳此藝者利用化學文獻中報告之標準合成轉型的改變 方式製備者。例如，其中之一個取代為_(CH2)nc00R7之式χ 的雜方裱，不論其η=1、2、3或4，而R7為氫或低碳烷基皆可 由對應之羧酸-(CH2)nCOOR7(n=0，而R7為氫）製備。可採用 任何慣用之碳的同系化反應，以轉化低碳羧酸成其較高碳之 同系物（參照例如，Skeean，R· W.; Goel，〇· p. Synthesis，1990, 628);然後，此反過來可利用任何慣用之酯化方法，轉化成 對應之低碳烷基酯。反過來，其中之一個取代為 •(CH2)nC(=：〇)NHR7之式 χ 的雜芳環，不論η=〇、ι、2、3或 4 ，而R為氫或低碳烷基，可由上述之羧酸製成。可採用任何 f貝用之將幾酸轉化成對應之醯胺的方法來執行此轉化反應 。反過來，可藉任何慣用之醯胺還原法，將該低碳烷基醯胺 轉化成其中之一個取代為_(CH2)nNHR7之對應的式X之胺。其 中之一個申請專利範圍之取代為_(CH2)n〇R7之式X的雜芳環 ’不論n=：l、2 ' 3或4，可由上述之對應的低碳烷基酯製得。 私用任何慣用之酯還原法，可將該低碳烷基酯轉化成對應之 84713 -39- 1281917 醇。 上述之此類胺與醇，於進行縮合步驟前，需經選擇性保護 。該胺基與醇基可採取任何慣用之酸可去除基加以保護。然 後，於偶合步驟後將保護基由胺基與醇基去除，以生產所需 之式I化合物。 其中之一個取代基為-C(0)C(0)OR7或-C(0)-0R7，而R7為 低破燒基之式X的雜芳環，可由對應之自素製成。可採任何 慣用之將芳香環或雜芳環||素轉化成其氧乙酸之低碳酯或 酉旨衍生物之驢化方法（例如參照，Hayakawa，K·; Yasukouchi， Τ·; Kanematsu，K. Tetrahedron Lett，1987，28，5895)。另一方 面’若必須生產低碳基或全氣-低碳坑基之式X化合物的 化合物時，可使用對應之式X化合物的南素取代化合物為起 始材料。可採用任何慣用之將芳香卣基轉化成對應之低碳烷 基或全氟-低碳烷基之方法來執行此轉化反應。 若必須生產其取代之一為氰基之式X的雜芳環或其5-或6-環雜芳環的取代之一為氰基之式I化合物時，則可採用對應 之鹵素（尤其是溴）為起始材料。可採用任何慣用之將卣素轉 化成氰化物的方法來執行此轉化反應。另一方面，若必須生 產其5-或6-環雜芳環的取代之一為醯胺肟之式I化合物，最 好是於縮合步驟之後由對應之氰基形成此官能基。可採用任 何慣用之由氰基形成醯胺肟的方法來執行此轉化反應。 由R3與R3所附著之碳原子組合所形成之5-或6-環，此後名 為-CH<R3，係為極性基。該5-或6-環可以全部由碳原子所組 成或含一個選自氧或硫之雜原子。 84713 -40- 1281917 右必須生產其中之-CH<R3為孓四氫呋喃之式viii或以化 合物時，則可能使用市購之起始材料，溴甲基-四氫呋喃為 烷化步驟之商化烷。可採用任何慣用之將羧酸或羧酸之低碳 烷基酯的α _碳原子進行烷化之方法來執行此轉化反應。另 外種生產其中之-CH<R3為2_四氫呋喃之式乂111或1又化合 物的化學方法，係來自市購之醇，（四氫呋喃_2_基）_甲醇。 忒醇可轉化成蛾化物。可使用任何慣用之將醇轉化成破化物 的方法來執行此轉化反應。該卣化烷反過來可用於如上述之 烷化步驟。 右必須生產其中之-CH<R3為2(R)_四氫呋喃之式νιΙΙ*Ιχ 化a物，則可使用市購之（R)_(+)_四氫_2juric酸為起始材料 。在此反應序列，可將該酸還原成對應之醇。可採用任何慣 用之將羧酸轉化成醇的方法來執行此轉化反應。然後，可將 生成之醇轉化成對應之三氟甲基亞硫酸供烷化步騾。可採用 任何慣用之將醇轉化成三氟甲基亞硫酸的方法來執行此轉 化反應；而且，可採用任何慣用之經由三氟甲基亞硫酸烷酯 將羧酸或羧酸之低碳烷基酯的α -碳原子烷化之方法來執行 此轉化反應。 若必須生產其中之-CH<R3為3-四氫呋喃之式VIII或1：^化 合物，則可使用市購之四氫-3·吱喃甲醇為起始材料。在此反 應序列，首先可將該醇轉化成對應之甲苯磺酸。可採用任何 慣用之將醇轉化成甲苯磺酸的方法來執行此轉化反應。然後 ，可將生成之甲苯磺酸轉化成對應之碘化物。可採用任何慣 用之將甲苯磺酸轉化成碘化物的方法來執行此轉化反應。然 84713 -41 - 1281917 後，可藉任何慣用之將羧酸或羧酸之低碳烷基酯的α -碳原 子烷化之方法進行該後續之烷化反應。 若必須生產其中之-CH<R3為2-四氫哌喃之式VIII或ΙΧ化 合物，則可使用市購之2-溴甲基-四氫-旅喃的起始材料做為 鹵化烷。然後，可藉任何慣用之將羧酸或羧酸之低碳烷基酯 的α -碳原子烷化之方法進行該烷化反應。 若必須生產其中之-CH<R3為3 (R)_四氫硫基哌喃之式VIII 或IX化合物，則可使用市購之起始材料3,3，-硫基二丙酸酯。 在此反應序列，可利用鹼將該雙酯環化。可採用任何慣用之 驗促成的環化反應方法來執行此轉化反應。然後，可將生成 之硫基旅喃以酶還原。可採用任何慣用之對掌性還原的方法 來執行此轉化反應。可將生成之醇還原成對應之烴。可採用 任何慣用之醇還原法來執行此轉化反應。然後，可以將剩餘 之酯還原成醇。可採用任何慣用之將酯轉化成醇的方法來執 行此轉化反應。然後，可將該醇轉化成碘化烷。可採用任何 慣用之將醇轉化為碘化物的方法來執行此轉化反應。然後， 可藉任何慣用之將羧酸或羧酸之低碳烷基酯的^ _碳原子烷 化之方法進行該烷化反應。 右必頊生產其中之_CH<R3為3-(1-氧基·六氫-1λ4_硫基哌喃 3(R)-基又式]；化合物，則該起始材料可能為於包含 3·叫四氫-硫基喊喃次單位之式Z型式。可將該硫基醚氧化 、、、亞颯。可#用任何慣用之㈣基硫基取代基氧化成亞諷方 去來執行此轉化反應。 必眉生產其中之_CH<R3為4, H喃之式观或汉化合 84713 -42- 1281917 物’則可使用已知之（四氫^瓜喃基）_甲醇的起始材料。在 此反應序列’可將醇轉化成甲苯磺酸。可採用任何慣用之將 醇轉化成甲苯磺酸的方法來執行此轉化反應。然後，可將甲 苯續酸轉化成碘化物。可採用任何慣用之將醇轉化成碘化物 的方法來執行此轉化反應。然後，可藉任何慣用之將羧酸或 叛fel之低碳燒基酯的-碳原子燒化的之方法進行該燒化反 應。 若必須生產其中之-CH<R3為2-羥基-環戊基之式VIII或IX 化合物時，則可使用市購之2-氧基-環戊烷羧酸乙酯的起始材 料。在此反應序列，可將該酮還原成醇。可採用任何慣用之 將酮還原成醇的方法來執行此轉化反應。然後，可將生成之 醇利用標準之醇保護基加以保護。可採用任何慣用之將醇轉 化成經保護的醇之方法來執行此轉化反應。可將該酯還原成 對應之初級醇。可採用任何慣用之將酯還原成醇的方法來執 行此轉化反應。可將生成之醇轉化成碘化物。可採用任何慣 用之將醇轉化成碘化物的方法來執行此轉化反應。然後，可 藉任何慣用之將羧酸或幾酸之低碳垸基酿的QJ -碳原子燒化 之方法進行該垸化反應。替代地，若需生產其中之_CH<R3 為2-氧基-環戊基之式I化合物時，則該起始材料可能為於 -CH<R3包含2-羥基·環戊基次單位之式I型式。可將該醇氧化 成酮。可採用任何慣用之將醇氧化為酮的方法來執行此轉化 反應。 以類似方式： (a)可由3-氧基環己烷-1·羧酸乙酯取得所需之弘氧基_環己基 84713 -43- 1281917 -CH<R3 基。 (b)可由2-環己酮羧酸 酿取得所需之2-氧基_環己基_ch<r
次早位之式j 合：
若必須生產其中之-CH<R、3·羥基-環戊基之式j化合物 R式I型式。然後，可將朗轉化成經亞胺基。可採 雇任何慣用之將酮轉化成禮亞胺基的方法來執行此轉化反 :二另7方面，若必須生產其中之-CH<R3為2_甲氧亞胺基_ γ基4 I化合物時’則該起始材料可能為於_ch<r3包含 基-¾戊基次單位之式！型式。可將該轉化成甲氧亞胺 基。可採用任何慣用之將_化為甲氧亞胺基的方法來孰杆 f，則可使用3·碘甲基-環戊酮為起始材料（J. 〇rg. chem. 1981，46, 2412-2414)。可將酮還原成醇。可採用任何慣用之 將酮還原成醇的方法來執行此轉化反應。該醇可利用醇之標 準保護基加以保護。可採用任何慣用之將醇轉化成經保護的 醇之方法來執行此轉化反應。然後，可藉任何慣用之將羧酸 或羧酸之低碳烷基酯的α -碳原子烷化之方法進行該烷化反 應。可將式Μ化合物與式X化合物經由慣用之方法縮合以生 84713 -44- 1281917 =i化合物。在進行此反應時，可採用任何慣用之 胺與羧酸酯縮合的古、土七μ 对初、、及 ^來執行此轉化减。然後，可去除該 —卩又土。可使用任何已知之方法去除醇保護基。 右必須生產其中之_CH<R、3_甲氧基·環戊基之式工化人 7、’則㈣始材料可能為於心<r3包含3_齡.環戊基次: —《式I 土式。可將醇轉化成甲I可採用任何慣用之將醇 轉化成甲㈣方法來執行此轉化反應。另—方面，若必須生 產其中之_CH<R3為3_乙酿氧基·環戊基之式1化合物時，則 該起始材料可能為於_ch<r3包含3·㈣_環戊基次單位之式 1型式。可將料轉化成乙喊基。可採祕何慣用之將醇 轉化成乙醯氧基的方法執行此轉化反應。 若必須生產其中之-CH也為3_氟-環戊基之式瓜化合物時 ’則該起始材料可能為於.CHf包含基々戊基次單位 之式Μ型式。可將該醇轉化成氟基。可採用任何慣用之將醇 轉化成氟基的方法來執行此轉化反應。 若必須生產其中之-CH<R3為3_氧基-環戊基之式观或汉化 合物時，則可使用3-碘甲基-環戊酮為起始材料（J. 〇rg. chem. 1981，46, 2412-2414)。可將該酮以標準之酮保護基方法加以 保護。可採用任何慣用之將酮轉化成經保護之酮的方法來執 行此轉化反應。然後，可藉任何已知之將羧酸或羧酸之低碳 燒基酯的α -碳原子烷化之方法進行該烷化反應。然後，可 去除该酮保護基。可採用任何慣用之去除酮保護基的方法來 執行此轉化反應。若必須生產其3 -氧基-環戊基環之分枝點的 立睹化學之定義為R或S之化合物’則該起始材料可能為2 _ 84713 -45- 1281917 當㈣掌體保護型式。然後’可藉標準方法 ，㈣材料轉化成經適當保護之破化物。 右必〜生產其中之_ch<r3為3·羥亞胺基_環戊基之式I化 ::時’ J該起始材料可能為於-CH<R3包含3-氧基-環戊基 人單位《式1型式。可將酮轉化成羥亞胺基。可採用任何慣 用《知酮轉化成癌亞胺基的方法來執行此轉化反應。另一方 面右必須生產其中之_ch<r3為3_甲氧基亞胺基_環戊基之 式/化。物時，則該起始材料亦可能為於_CH<R3包含3_氧基 _%戊基次早位之式1型式。可將酮轉化成甲氧基亞胺基。 可採用任何慣用之將轉化成甲氧基亞胺的方法來執行此 轉化反應。 八右必^生產其中之-CHI3為3,3-二氟·環戊基之式VIII化 j時’則該起始材料可能為於_CH<R3包含3_氧基環戊基 型式°然後’可將該酮轉化成二氟基。可採 1何h用艾將酮轉化成二氟基的方法來執行此轉化反應。 :必肩生產其中i_CH<R3為3_羥基甲基-環戊基之式I 時，則該起始材料可能為於_CH<R3包含3_氧基_環戊 二、w ^之式1型式。然後，可藉任何慣用之將酮轉化成低 碳^基三級醇的方法，將該_化成3,基|甲基化合物。 人、、肩生產其中之-CH<R3為4-氧基-環己基之式¥111或以 ^物時’則該起始材料可使用市購之4_環己酮羝酸乙醋。 5可利用標準保護基加以保護。可採用任何慣用之保護酮 / 、來執行此轉化反應。然後，可以將生成之酯還原成醇 口木用任何彳貝用之將酯還原成醇之方法來執行此轉化反應 84713 •46- 1281917 。可將醇轉化成碘化物。可採用任何慣用之將醇轉化成碘化 物之方法來執行此轉化反應。然後，可藉任何慣用之將羧酸 或羧酸之低碳烷基酯的α _碳原子烷化之方法進行該烷化反 應。然後，可去除該酮保護基。可採用任何慣用之方法去除 酮保護基。 若必須生產其中之-CH<R3為4-羥亞胺基-環己基之式J化 合物時，則該起始材料可能為於-CH<R3包含4-氧基-環己基 次單位之式I型式。然後，可將該酮轉化成羥亞胺基。可採 用任何慣用之將酮轉化成羥亞胺基的方法來執行此轉化反 應。另一方面’若必須生產其中之-CH<R3* 4-甲氧亞胺基_ %己基之式I化合物時，則該起始材料可能為於_ch<r3包含 4-氧基-環己基次單位之式〗型式。然後，可將該酮轉化成甲 氧亞胺基。可採用任何慣用之將酮轉化成甲氧亞胺基的方法 來執行此轉化反應。 右必須生產其中之_CH<R3為‘羥基·環己基之式I化合物 時’則該起始材料可能為於_CH<R3包含‘氧基_環己基次單 位义式I型式。可將該酮還原成醇。可採用任何慣用之將酮 轉化成醇的方法執行此轉化反應。 右必須生產其中之_CH<R3為3-四氫哌喃之式¥111或从11化 口物時，則可使用市購之二氫·哌喃-3-酮為起始材料。在此 反應序列’可將g同還原成醇。可採用任何慣用之將酮還原成 醇的方法來執行此轉化反應。將該醇轉化成甲烷磺酸。可採 用任何慣用之將醇轉化成甲烷磺酸的方法來執行此轉化反 ^然後’可以利用氰基置換該甲烷磺酸。可採用任何慣用 84713 -47- 1281917 之將平挺磺酸轉化成氰基的方法來執行此轉化反應。然後， 可將該生成之氰基轉化成酸。可採用任何慣用之將氰基水解 成酸的方法來執行此轉化反應。然後，可將該酸還原成醇。 可採用任何慣用之將酸還原成醇的方法來執行此轉化反應 。然後，可將該醇轉化成碘化物。可採用任何慣用之將醇轉 化成碘化物的方法來執行此轉化反應。然後，可藉任何慣用 <將羧酸或羧酸之低碳烷基酯的α _碳原子烷化的方法進行 該烷化反應。 以類似方式： (a) 可由心丁醯硫基内酯製得所需之2_四氫硫基呋喃_ch<r3 基。 (b) 可由四氫嘧吩_3-酮製得所需之3-四氫硫基呋喃_CH<R3 基。 (e)可由四氫硫基哌喃-4-酮製得所需之4•四氫硫基哌喃 _CH<R3 基。 若必須生產其中之.<^2_四氫硫基㈣之式獲或汉 △物寺貝J可使用市購之2-氧基硫代環己燒_3·幾酸乙酿為 j始材料。在此反應序列，可將該酯轉化成酸。可採用任何 慣二之將轉化成酸的方法來執行此轉化反應。然後，可將 1去梭化。可㈣任何慣用之去梭化的方㈣執行此轉化 、:二後，可將酮還原成醇。可採用任何慣用之將酮還原 j^方去來執行此轉化反應。將該醇轉化成甲烷磺酸。可 反1任何彳貝用芡將醇轉化成甲烷磺酸的方法來執行此轉化 底然後，可以利用氰基來置換該甲烷磺酸。可採用任何 84713 -48 - 1281917 慣用之將甲烷磺酸轉化成氰基的方法來執行此轉化反應。然 後，可將該生成之氰基轉化成酸。可採用任何慣用之將氰基 水解成酸的方法來執行此轉化反應。然後，可將該酸還原成 醇。可採用任何慣用之將酸還原成醇的方法來執行此轉化反 應。然後，可將該醇轉化成碘化物。可採用任何慣用之將醇 轉化成碘化物的方法來執行此轉化反應。然後，可藉任何慣 用之將羧酸或羧酸之低碳烷基酯的α -碳原子烷化之方法進 行該燒化反應。 式I之化合物具有不對稱性碳，藉此，-CH2-CH<R3基與酸 醯胺取代基相連接。根據本發明，此基之較佳立體組態為 R。 若必須生產式I化合物之R或S異構物時，可藉慣用化學方 法，將這些化合物分離成所需異構物。較佳化學方法係使用 偽麻黃素做為式V之苯乙酸的不對稱性烷化之對掌體辅助 (例如參照 Myers，A· G.等人.J. Am· Chem. Soc· 1997, 6496) 。為形成所需式IX之R酸，首先利用lR，2R-(-)-偽麻黃素做為 所需之偽麻黃素的對掌體，將式V之化合物轉化成偽麻黃素 醯胺。可採用任何慣用之將羧酸轉化成梭醯胺的方法執行此 轉化反應。該偽麻黃素醯胺可利用齒化烷進行高度之立體選 擇烷化反應，以提供對應於式IX之α_取代的醯胺產物。可 藉傳統酸水解方法，將這些高度立體豐富性之醯胺轉化成式 IX之高度對掌體豐富性的R羧酸，將梭醯胺轉化成羧酸。這 些式IX之R羧酸可轉化成式I之R異構物。在進行此反應時 ，可採用任何慣用之將初級胺與羧酸縮合的方法執行此轉化 84713 -49- 1281917 反應。 另一種生產式I化合物的R或S異構物之化學方法係令式 IX化合物與光學活性鹼進行反應。可採用任何慣用之光學活 性驗來進行此解旋。較佳之光學活性驗為諸如α -甲基；胺 、奎寧、去氫松香胺與α -甲基莕胺。可採用任何慣用之藉 光活性的有機胺鹼解旋有機酸之技術來進行此反應。在該解 旋步驟，令式IX化合物與光學活性鹼於惰性有機溶劑媒介中 反應，以生產具有式IX化合物的R或S異構物之該光學活性的 胺之鹽。在這些鹽之形成時，溫度與壓力並不重要；而且， 該鹽之形成可在室溫與常壓下發生。可藉諸如部分結晶之慣 用方法將該R與S鹽分開。結晶後，可藉酸水解將每個鹽轉化 成個別之R或S組態的式IX化合物。較佳之酸為稀釋之酸水溶 液，亦即由約0·001當量濃度至2當量濃度之酸水溶液，諸如 硫酸水溶液或鹽酸水溶液。另藉此解旋方法生產之式IX的組 態通過整個反應圖式以生產所需之式I的R或S異構物。 式IX化合物之消旋混合物的解旋亦可經由形成對應之立 體異構物的酯或醯胺來達成。這些立體異構物的酯或醯胺可 經由將式IX之羧酸與對掌性醇或對掌性胺之偶合而製成。可 使用任何慣用之將羧酸與醇或胺偶合的方法進行此反應。可 使用任何慣用之分離方法，將式IX化合物之對應的立體異構 物分開。然後，可將生成之純的立體異構物的酯或醯胺水解 ，以產生對應之純的R或S異構物。該水解反應可利用慣用之 水解酯或醯胺而不消旋化的方法進行。最後，R與S異構物之 分開亦可利用任何對應於式VIII化合物之低碳烷基酯之酶的 84713 -50- 1281917 酯水解達成（例如參照Ahmar，M; Girard，c; m〇ch，R， Tetrahedron Lett，1989, 7053)，此造成對應之對掌性酸與對 掌性酯之形成。藉任何慣用之由酯分開酸的方法，可將該酯 舁I刀開。另藉此解旋方法生產之式νιπ的組態通過整個反 應圖式以生產所需之式I的R或S異構物。 包括實例所揭示之化合物的所有式〗化合物，藉生物活性 實例Α之方法，在體内皆活化葡糖激酶。以此方式，其增加 造成胰島素分泌增加之葡萄糖代謝的變動。因而，式I之化 合物係可用來增加胰島素分泌之葡糖激酶活化劑。 我們測試下列化合物並發現當根據生物活性實例 B(Biol〇gical Activity Example B) 口服施用時，其皆具絕佳之 體内的葡糖激酶活化劑之活性： N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺， 2_(3·氯_4_甲烷磺醯基-苯基）_N-[5-(N-羥基亞胺胺基甲 基）-外1;啡-2-基）_3(四氫-旅喃-4-基）-丙酿胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧基·環戊基）-N_吡 畊-2-基-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基苯基）-3-((R)-3-氧基-環戊基）-N-吡畊-2-基-丙醯胺， N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧 基-環戊基）-丙醯胺’ N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3 -氯·4-甲燒磺醯基-苯基）-3-(3-經 亞胺基-環戊基）-丙龜胺’ 84713 -51 - 1281917 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）·3·(3·甲氧亞胺基_環戊基）_Ν· p比p井-2 -基）-丙酿胺’ N-(5-溴-吡畊-2-基）_2-(3-氣甲烷磺醯基-苯基）_3_(3•甲 氧亞胺基-環戊基）-丙醯胺， N-(5-溴-吡畊-2·基）_1_(3_氯甲烷磺醯基_苯基）_2<3_氧 基-環己基）-丙醯胺， N-(5-溴-吡畊-2-基）-2(R)_(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4_ 氧基-環己基）-丙酸胺， 2(R)-(3·氯-4-甲燒績醯基-苯基）氣-口比_ -2·基）-3-(4、 氧基-環己基）-丙醯胺， N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基羥 亞胺基-環己基）-丙醯胺， Ν-(5·溴-吡畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4- 經亞胺基-環己基）-丙酿胺， -52- 1 (R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-ν·(5-氯-吡畊-2-基）-3-(‘ 羥亞胺基-環己基）-丙醯胺。 2 在其活化葡糖激酶能力之基礎上，可使用上述式j化合物 做為治療第二型糖尿病之藥物。因而，如稍早提及者，含式 I化合物之醫藥正如製造此種醫藥之方法般，亦為本發明之 個目標；該方法包括將一或多種式I化合物，而且必要時 ’一或多種其他治療有價值物質使其成為蓋倫製劑施用型式 例如藉結合式I化合物與醫藥可接受載體與/或佐劑。 3 孩醫藥組合物可口服施用，例如以錠劑、塗覆錠劑、糖衣 藥丸、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液型式。施用亦 84713 1281917 腸進行，例如利恥劑；可為局部或經皮的，例如利 :油賞、乳霜、膠或溶液；或非經腸，例如靜脈内、肌内、 下_、經皮’利用例如可注射溶液。甚且，施用可於 :::做為氣溶膠進行，例如以噴霧型式。為製備鍵劑、塗 :二：、糖：藥丸或硬明膠膠囊時，可將本發明化合物混合 :樂^性、無機或有機賦型劑。錠劑、糖衣藥丸或硬明膠膠 《適§賦型劑之實例包括乳糖、玉米殿粉或其射物、滑 更月曰酸或其鹽。供軟明膠膠囊所用之適當賦型劑包括例 7菜油、犧、脂肪、半固體或液體多醇等等，根據活性成 刀特性其可能情形為對軟明膠膠囊根本不需賦型劑。對溶液 與糖漿之製備而言’可能使用之賦型劑包括水、多醇、篇糖 、轉㈣與葡萄糖。對注射溶液而言，可能使用之賦型劑^ ㈣如水、_、多、甘油與蔬菜油。對栓劑與局部或經 、用而。可把使用之賦型劑包括例如天然或硬化油、蟻 、脂肪、與半固體或液體多醇。該醫藥組合物亦可含防腐劑 、洛解劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、色素、芳香 ^供不同滲透壓之鹽、緩衝液、塗覆劑或抗氧化劑。如稍 早提及者，其亦可含治療有價值藥劑。當然，製造製劑時所 用之所有佐劑必須無毒性係前提。 使用之較佳型式為靜脈内、肌内或口服，以口服最佳。式 1化合物施用之有效劑量視特定活性成分之特性、病人之年 齡與需求與施用模式而定。通常，考慮之劑量為約卜100毫 克/公斤體重每天。 由下列實例將更容易瞭解本發明，實例僅供說明，並非用 84713 -53- 1281917 以限制輯其後之申請㈣範園料義之發明 【實施方式】 實例1 1-[2-(3,4·二氣苯基）·3·(四氫咬喃_2_基）_丙酿基]小甲基
將冷卻至(rc之三苯膦（11.90克、45 41毫莫耳）與味峻（618 克、90.82¾莫耳）的二氯甲燒（8〇毫升）溶液緩慢地以蛾處理 (11.53克、5·41毫莫耳），隨之逐滴添加（四氫-呋喃_2_基甲 醇（4.0¾升、41.28毫莫耳）之二氯甲烷溶液（5毫升）。令生成 之反應混合物回溫至25°C，在此攪拌4小時。然後，以水（25 耄升）稀釋反應混合物，並進一步以二氯甲烷（3x2〇毫升）萃取 該反應混合物。經硫酸鈉脫水總合之有機層、過滤並於25。^ 真空濃縮。以戊燒（4x50毫升）洗生成之固體，並滤過碎膠塾 。真空濃縮濾液。經急騾層析（Merck矽膠60，230-400篩目， 80/20戊燒/乙醚）提供澄清、無色之2-破甲基-四氫-咬喃（2.09 克、25%)液體：C5H9IO(M+)之 EI-HRMSm/e計算值 211.9698 ，實測值 211.9708。 以催化量之濃硫酸處理（3,4-二氯-苯基）-乙酸（14.0克、0.07 莫耳）之甲醇（71毫升）溶液。迴流加熱反應混合物12小時。真 空濃縮反應物。經急驟層析（Merck砍膠60 ’ 23 0-400篩目’ 84713 -54- 1281917 50/50己烷/乙酸乙酯）提供白色固體之（3,4_二氯-苯基）_乙酸 甲酿（15.0克、定量分析）：熔點30_3rc，c9H8Cl2〇2 (M+)之 EI-HRMS m/e計算值217.9901，實測值217.9907。 於鼠氣壓下’將二異丙胺（0·59毫升、4·51毫莫耳）之四氣 吱喃（30¾升）溶液冷卻至-78°C，然後，以2.5莫耳濃度之正 丁基鐘的己燒（1.8¾:升、4·51毫莫耳）溶液處理。於-78艺攪拌 反應混合物15分鐘，於此時間後，經由套管緩慢添加（3,4_二 氯-苯基）-乙酸甲酯（825毫克、3.76毫莫耳）之四氫呋喃（3毫 升）與1,3-一甲基-3,4,5,6·四氫_2(1Η)喊淀g同（1毫升）之溶液。 令該鮮黃溶液於-78°C攪拌1小時，此時間後，經由套管添加 2-ί典甲基·四氫-吱喃（798毫克、3.76毫莫耳）之1，3-二甲基 -3,4,5,6-四氫-2(1Η)嘧啶酮（〇·5毫升）溶液。令反應混合物於 -78°C攪拌1小時，並令其回溫至25°C，在此攪拌14小時。然 後，添加飽和氯化銨水溶液（20毫升）以冷卻反應混合物並以 乙酸乙酯（3x20毫升）萃取。總合之有機層經硫酸鈉脫水、過 滤並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目， 90/10己烷/乙酸乙酯）提供無色油狀之2_(3,仁二氯_苯基）_3_ (四氫-吱喃_2_基）丙酸甲酯（5〇1毫克、44%)液體：C14H16Cl2〇3 (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 302.0477，實測值302.0464。 將2-(3,4-二氣-苯基）-3-(四氫-呋喃_2-基）丙酸甲酯（617毫 克、2.04毫莫耳）、甲基尿素（302毫克、4.07毫莫耳）之溶液與 甲氧化鎂之甲醇（7.4重量％、4.63毫升、3.06毫莫耳）溶液於 l〇〇°C、加熱8小時。此時間後，真空濃縮混合物，溶於乙酸 乙酯（50毫升），然後，濾過矽膠墊。然後，於真空濃縮有機 84713 -55- 1281917 物以生成粗產物。經急騾層析（Merck矽膠60，230-400篩目 ，80/20己烷/乙酸乙酯）提供白色固體之^[2-(3,4-二氯-苯 基）_3_(四氫-呋喃-2-基）丙醯基]-3-甲基尿素：C15H18Cl2N2〇3 (M+)之EI-HRMS m/e計算值344.0694，實測值344.0699。 實例2 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(四氫-呋喃-2-基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺
令冷卻至-78°C之新鮮製備的二異丙醯胺鋰（23毫升、0.31 莫耳濃度貯存溶液、7·13毫莫耳）溶液經（3,4-二氯-苯基）-乙酸 (696毫克、3.39毫莫耳）之四氫呋喃/1，3_二甲基_3,4,5,6_四氫 -2(1Η)嘧啶酮（8·5毫升、3 : 1)處理。於-78°C、攪拌生成溶液 45分鐘。於此時間，以2_溴甲基-四氳-呋喃（672毫克、4 〇7 毫莫耳）之1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（2毫升）溶 _ 液處理反應物。於_78°C、攪拌反應混合物2小時。然後，令 反應物回溫至25°C，並於25°C攪拌18小時。然後，逐滴添加 飽和氯化銨水溶液以冷卻反應混合物。於真空中去除過量溶 劑。以水（50毫升）稀釋殘渣，並以丨當量濃度氫氯酸水溶液處 理至溶液呈酸性。以乙酸乙酯（3X50毫升）萃取生成之溶液。 以飽和氯化鋰水溶液洗有機層XI〇〇毫升）、經硫酸鈉脫水 、過濾並真空濃縮。經急騾層析（Merck矽膠60, 230-400篩目 ’ 5〇/5〇己烷/乙酸乙酯加上冰醋酸）提供白色固體之2_(3,‘二 84713 -56- 1281917 氯-苯基）-3-(四氫呋喃-2·基）-丙酸（692.3毫克、70.8%):溶點 100-102°C，C13H14C1203 (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算值 289.0399，實測值289,0404。 以N，N-二異丙基乙胺（260微升、1·49毫莫耳）處理2-(3,4-二 氯-苯基）-3-(四氫-呋喃-2-基）-丙酸（204.5毫克、0.70毫莫耳） 、2-胺基嘧唑（71毫克、〇·7〇毫莫耳）與苯并三唑·ι_基氧參（二 甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽（314毫克、0.70毫莫耳）之Ν，Ν-二甲 基甲酸胺（3 ·55毫升）溶液。令該混合物於氮氣壓下，以25〇c 攪拌18小時。在此時間，以水（5〇毫升）稀釋反應物。以乙酸 乙酯（3X50毫升）萃取此溶液。有機層經硫酸鈉脫水、過濾並 真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，50/50 己烷/乙酸乙酯）提供白色固體之2-(3,4-二氯-苯基）-3_(四氫-吱喃-2-基）_N-嘧唑-2-基-丙醯胺（232.2毫克、88.4%):熔點69-71°C ’ C16H16Cl2N2〇2S (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 370.0309 ，實測值370.0309。 實例3 2-(4-甲烷磺醯基-苯基(四氫_呋喃基）_N〜塞唑_2_基_ 丙醯胺
令於氬氣下之冰浴中冷卻的（R)_(+)_四氫—2-呋喃甲酸（8 〇 克、68.9¾莫耳）之無水四氫呋喃（1〇〇毫升）經硼烷_硫化二甲 基（19.6¾升、207.0毫莫耳）逐滴處理。令反應物回溫至25t 84713 -57- 1281917 ，並於此攪拌2小時；然後，於冰浴再冷卻至。然後，逐 滴添加水冷卻反應。以更多水（1〇〇毫升）稀釋反應物，並以乙 乙酯（3 X 75毫升）萃取。總合有機萃取物經硫酸劍脫水、過 滤並真空濃縮。經急驟層析（Merck珍膠60，230-400篩目， 25/75己烷/乙酸乙酯）提供無色油之（RH四氫-呋喃基）_甲 醇（5.91 克、84%) : [a ]23589=-16.69°(c=5.2、氯仿）。 令（R)-(四氫-硫基喊喃-3-基）_甲醇（ι·〇克、9.8毫莫耳）之二 氣甲烷（35毫升）溶液冷卻至_78°C，先經2,6-二甲吡啶（1.71毫 升、14.7毫莫耳）處理，隨之則為三氟甲烷磺酸酐（198毫升、 11.76¾莫耳）。於-78°C、攪拌反應物40分鐘，然後，以己燒 (40毫升）稀釋。以飽和碳酸氫鈉溶液（1χ25毫升）洗混合物。 令總合有機萃取物經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮以提供粗 油狀之三It甲燒績酸（R)·四氫-吱喃_2_基甲醋。 以濃硫酸（1毫升）緩慢處理4-(甲基硫基）苯乙酸（6.91克、 37.9毫莫耳）之甲醇（1〇〇毫升）溶液。將生成之反應混合物迴 加熱19小時。令該混合物冷卻至2 5 °C，然後真空濃縮以去 除甲醇。以乙酸乙酯（200毫升）稀釋生成之殘渣。以飽和碳酸 氫鈉水溶液（3 X 300毫升）與飽和氯化鈉溶液（丨X ι〇〇毫升）洗 有機層。令有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮以提供不 需進一步純化即可使用之黃色液體的（4_甲基巯基—苯基）_乙 酸甲酯（7.28克、98%): Cn)H1202S (M+)之EI-HRMS m/e計算 值 196.0558，實測值 196.0559。 令二異丙胺（1.21¾升、8.62毫莫耳）之無水四氫吱喃（3〇毫 升）溶液於氬氣下冷卻至-78°C，然後以2.5莫耳濃度正丁基麵 84713 •58- 1281917 之己烷溶液（3·3毫升、8·25毫莫耳）處理。於-78°C、攪拌該反 應混合物30分鐘；然後，以（4-甲基鏡基-苯基）乙酸甲醋（1 ·47 克、7.5¾莫耳）之無水四氫吱喃（1〇毫升）與1，3-二甲基 -3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（3.34毫升）溶液逐滴處理。該反應 混合物會轉變成金色並令其於_78°C、攪拌1小時。然後，以 三氟甲烷磺酸（R)-四氫-呋喃-2-基甲酯（2.30克、9·8毫莫耳） 之無水四氫呋喃（10毫升）溶液處理該反應混合物。令該反應 混合物回溫至室溫，並於此攪拌16小時。以飽和氯化銨水溶 液（30毫升）冷卻該反應混合物，然後真空濃縮以去除四氫呋 喃。以乙酸乙酯（3X75毫升）萃取水性殘渣。令總合有機萃取 物經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 40M，矽石，9/1己烷/乙酸乙酯）提供淡黃色油之2-(4-甲基銃 基-苯基）_3_(四氫-呋喃_2(1〇-基）-丙酸甲酯（0.810克、39%)·· [a ]23589=-1〇.87°(c=0.46、氯仿）；C15H2〇03S (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 280· 1133，實測值280.1130。 令2-(4 -甲基疏基-苯基）-3-(四氫-吱喃-2(R)-基）-丙酸甲酉旨 (0.693克、2.47毫莫耳）之甲醇（10毫升）溶液經〇·8莫耳濃度氫 氧化鋰水溶液（4·01毫升、4.94毫莫耳）處理。於25°C攪拌該反 應混合物16小時，然後真空濃縮以去除甲醇。剩餘之水性層 以10°/〇氫氣酸水溶液酸化至ρΗ=2，然後，以乙酸乙酯（2 X 1 〇 毫升）萃取。以飽和氯化鈉水溶液（IX 10毫升）洗總合有機層 ，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮，以提供純的、靜置時會 結晶之淡黃色油的2-(4 -甲基鏡基·苯基）_3·(四氫-吱喃-2(R)_ 基）-丙酸（0.653克、99%):熔點 l〇5-l〇7°C [α ] 23589=-14·93。 84713 -59- 1281917 (C=〇·75、氯仿）；C14H18〇3S (M+)之EI-HRMS m/e計算值 266·0976，實測值266 〇976。 令於25 C之2_(‘甲基巯基-苯基）-3-(四氫·呋喃。(幻-基）— 丙酸（0.075克、〇·28毫莫耳）、苯并三唑_丨_基氧-參兴二甲基胺 基）鱗六氟磷酸酯（0.186克、〇·42毫莫耳）與胺基嘍唑（〇〇42 克、〇·42毫莫耳）的二氯甲烷（1〇毫升）溶液經三乙胺（0.12毫升 、0.84¾莫耳）處理。令生成之反應混合物於25〇c，攪拌16 小時。然後，以水（10毫升）稀釋該反應混合物，並進一步以 二氯甲烷（3xlO毫升）萃取。總合之有機層依序以水（1χι〇毫 升）、1當Τ濃度氫氧化鈉水溶液（ixio毫升）、丨當量濃度氫 氣ii水溶液（1X10毫升）與飽和之氯化鈉水溶液毫升） 洗過。有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage 層析（FLASH 40S，矽石，2/3己烷/乙酸乙酯）提供淡黃色泡沫 之2-(4-甲烷巯基-苯基）-3-(四氫-吱喃_2(R)_基）_n-遠唑_2_基 丙酿胺（0·068 克、70〇/〇) ·· [α]23589=-32·91%=〇 24、氯仿）； C17H20N2O2S2 (Μ+)之 EI-HRMS m/e計算值 348.0966，實測值 348.0968 〇 令2-(4-甲烷巯基·苯基）-3-(四氫-呋喃-2(R)-基）-P塞唑-2-基 丙醯胺（0.061克、0.18毫莫耳）之甲酸（〇·2〇毫升、5·25毫莫耳） 溶液冷卻至0C ’然後以30%過氧化氫溶液（ok)毫升、0.875 毫莫耳）處理。令生成之溶液於0 °C，攪拌5分鐘；然後，回 溫至2 5 C ’在此授摔1小時。令反應再冷卻至〇 °c，然後，以 10%亞硫酸氫鈉溶液冷卻之。以水（5毫升）稀釋該反應混合物 ，並以乙酸乙酯（2x5毫升）萃取。總合之有機層經硫酸鈉脫水 84713 -60- 1281917 、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 40S，矽石，2/3 己烷/乙酸乙酯）提供白色泡沫之2-(4•甲烷磺醯基-苯基）-3-(四氫-呋喃-2(R)·基）_N-嘍唑-2_基丙醯胺（0.062克、70%): [α ]23589=-33。0。（〇=0.20、氯仿）；C17H20N2O4S2 (M+)之 EI-HRMS m/e計算值380.0864，實測值380.0873。 實例4 2-(3-氯-4-甲燒績酿基-苯基）·Ν- ρ比啡-2-基3-(四氯-咬喃 -2(R)-基）-丙醯胺
Η Ν 令於氬氣下冷卻至0°c之三氯化鋁（54.9克、412毫莫耳）的 氯仿（180毫升）溶液經氯氧基乙酸甲酯（24.3毫升、264毫莫 耳）的氯仿（180毫升）溶液逐滴處理。於〇°C、攪拌反應混合物 30分鐘；然後，以2-氯硫基苯甲醚（39.4克、247毫莫耳）之氯 仿（180毫升）溶液逐滴處理。該反應混合物會轉成紅色。令生 成之反應混合物回溫至25°C、在此攪拌4小時。然後，將該 反應混合物緩慢倒至冰（700毫升）上。攪拌該生成之黃色混合 物15分鐘，然後濾過矽藻土以去除鋁鹽。然後，以二氯甲烷 (3 X 50毫升）萃取濾液。總合有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（ιχ 50毫升）洗之。有機物經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮，以 提供淡黃色油狀之（3-氯-4-甲基巯基-苯基）-氧基-乙酸甲酯 (36.4 克、60%) : C10H9ClO3S (Μ+)之 EI-HRMS m/e 計算值 243.9961，實測值 243.9958。 84713 • 61 - 1281917 令（3-氯-4-甲基巯基-苯基）-氧基-乙酸甲酯（61.7克、252毫 莫耳）之甲苯（120毫升）溶液於50°C加熱。然後，將此加熱過 之溶液經3莫耳濃度之氫氧化鈉水溶液（105毫升、313毫莫 耳）藉滴定漏斗逐滴處理，須注意將溫度保持在60°C以下。 添加完成後，令反應混合物於50°C再另外攪拌1.5小時；在此 時，有黃色沉澱物開始形成。此時間後，移除熱源將該溫熱 溶液以氫氯酸（10.6毫升、290毫莫耳）逐滴處理。令生成之反 應混合物冷卻至25°C，然後，於25°C攪拌16小時。濾出固體 ，然後以水（50毫升）與甲苯（50毫升）洗之。抽氣1小時令固體 脫水，然後於高度真空乾燥箱中乾燥以提供白色固體之（3-氯_4_甲基疏基·苯基）-氧基-乙酸（57.22克、98%) ··熔點166°C (分解），C9H7C103S (M+Na)+ 之 FAB-HRMS m/e 計算值 252.9702，實測值252.9700。
將聯氨水合物（8.5毫升、273毫莫耳）裝入配置機械攪拌器 之反應燒瓶。將該聯氨水合物冷卻至-50°C，然後經（3-氯-4-甲基銃基-苯基）-氧基-乙酸（12.6克、54.6毫莫耳）一次處理。 隨之而起之放熱提高溫度。然後將生成之白色乳狀混合物加 熱至80°C。達80°C後，移除加熱元件；然後，以氫氧化鉀（2.09 克、31.7毫莫耳）一次處理該反應混合物。可觀察到放熱。然 後，於25°C攪拌該反應物直至反應溫度冷卻回80°C。在此時 間，添加另一部分之氫氧化鉀（2.09克、3 1.7毫莫耳）。再一次 ，可觀察到放熱，並令該生成之反應混合物冷卻回80°C。一 旦到達80°C，將第三部分之氫氧化鉀（2.09克、31.7毫莫耳） 加至反應混合物。可觀察到另一次之放熱，並於冷卻回80°C 84713 -62- 1281917 後，加入第四部分之氫氧化鉀（2.09克、31.7毫莫耳）。在此點 ，加上加熱元件，並令反應混合物於100°C加熱16小時。將 生成之均質反應混合物冷卻至25°C，然後以水（12毫升）稀釋 。然後，將反應混合物轉移至分液漏斗，以另外之水（12毫 升）與乙醚（40毫升）潤濕。各層會分離，並將水層轉移至燒瓶 。以水（2X15毫升）萃取有機層。總合有基層，並以庚烷（2〇 毫升）處理，並劇烈揽拌該生成之反應混合物。然後，以濃 硫酸（26毫升）經30分鐘逐滴處理經攪拌之溶液；同時，以冰 浴將溫度保持於50°C以下。會形成雲狀之懸浮，並將此懸浮 於25°C攪拌3小時。過濾收集形成之固體，然後，依序以！當 量濃度氫氯酸水溶液（2X6毫升）、庚烷（IX 12毫升）與庚烷/ 乙醚溶液（15毫升、4:1)洗過。令生成之固體經高度真空乾燥 以提供灰白色固體之（3-氯_4_甲基巯基-苯基）-乙酸（ΐ〇·48克 、89%):熔點 i〇5.6-108.4°C，C9H9C102S (Μ+)之EI-HRMS m/e 計算值216.0012，實測值216.0022。 令（3-氯-4-甲基銃基-苯基）·乙酸（7.0克、32.30毫莫耳）之甲 醇（150毫升）溶液經濃硫酸（2.8毫升、52.65毫莫耳）緩慢處理 。將生成之反應混合物回流加熱1 ·5小時。令該反應混合物冷 卻至25°C，然後真空濃縮以去除甲醇。以乙酸乙酯（500毫 升）稀釋該殘渣。有機相連續經飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 200 毫升）與飽和氯化鈉水溶液（IX 200毫升）洗過，經硫酸鈉脫水 、過濾並真空濃縮以提供淡黃色油之（3-氯-4-甲基巯基-苯 基）-乙酸甲酯（7_41克、99.4%) : C10HnClO2S (M)+之EI-HRMS m/e計算值 23 0.0168，實測值230.0166。 84713 -63- 1281917 令（R)-(四氫-硫基嗓喃_3·基）-甲醇（如實例3所製備者， 0.418克、4.095毫莫耳）之二氯甲燒（1〇毫升）溶液冷卻至孩 ，然後先經2,4,6_柯林驗（830微升、63毫莫耳）處理，隨之則 為三氟甲烷磺酸酐（830微升、4.91毫莫耳於_78芄、攪拌 反應物40分鐘；錢，以己燒（2()毫升）稀釋。以飽和碳酸氮 鈉水溶敗（1X10毫升）洗該混合物，並令總合有機萃取物經硫 酸摸脫水、過滤並真空濃縮，以提供粗油狀之三1甲燒確酸 (R)-四氫-呋喃-2-基甲酯。 令二異丙胺（0.55毫升、3.94毫莫耳）之無水四氳呋喃（1〇毫 升）溶液於氬氣下冷卻至-781，然後以2·5莫耳濃度正丁基鋰 之己烷溶液（1·51毫升、3.78毫莫耳）處理。於·78〇c、攪拌反 應物30分鐘；然後，以（3_氯4-甲基巯基-苯基）乙酸甲酯⑶·72 克、3.15¾莫耳）之無水四氫吱喃（3 ·5毫升）與I，％二甲基 -3,4,5,6-四氫_2(1Η)_嘧啶酮（1.2毫升）之溶液逐滴處理。該反 應混合物會轉變成金色並令其於-78°C、攪拌1小時。然後， 以三氟甲烷磺酸（r)_四氫-呋喃-2-基甲酯（0.959克、4·10毫莫 耳）之無水四氫呋喃（2毫升）溶液處理該反應混合物。令該反 應混合物回溫至25°C，並於此攪拌52小時。以飽和氯化銨水 溶液（25毫升）冷卻該反應混合物，然後真空濃縮以去除四氣 吱喃。以乙酸乙g旨（3 X 50毫升）萃取水性殘洁：。令總合有機萃 取物經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck碎 膠60，230-400篩目，9/1己烷/乙酸乙酯，溶離成85/15己燒/ 乙酸乙酯）提供淡黃色油之2-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）-3_(四 氫-吱喃-2(R)-基）-丙酸甲酯（0.519克、52%): [ α ]23589=_ 19.02。 84713 -64- 1281917 (c=0.51、氯仿）；C15H19C103S (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 314.0743，實測值314.0743。 令2-(3-氯-4-甲基鲩基-苯基）-3-(四氫-呋喃-2(R)-基）-丙酸 甲酯（0.5 19克、1.65毫莫耳）之甲醇（7毫升）溶液經〇·8莫耳濃度 氫氧化鋰水溶液（40·7毫升、33.0毫莫耳）處理。於25°C攪拌該 反應混合物1 ·5小時，然後，真空濃縮以去除甲醇。剩餘之水 性層以10%氫氯酸水溶液酸化至ρΗ=2，然後，以乙酸乙酿（2 X 100毫升）萃取。以飽和氯化鈉水溶液（1 X 1〇〇毫升）洗總合 有機層，經硫酸鈉脫水、過滤並真空濃縮，以提供純的、靜 置時會結晶之淡黃色油的2-(3-氯-4·甲基鏡基-苯基）-3-(四氫 -呋喃 _2(R)-基）-丙酸（〇·495克、95.8%):熔點93_96°C [α ]23589= -23.70°(c=0.46、氯仿）；C14H17C103S (NT)之EI-HRMS m/e計 算值 300.0587，實測值 300.0579。 令2-(3 -氯-4-甲基統基-苯基）-3-(四氫-咬喃-2 (R)-基）-丙酸 (60毫克、0.2毫莫耳）之二氯甲烷（5毫克）溶液以N，N-二甲基甲 醯胺（3滴）處理，然後冷卻至〇°C。然後，以2.0莫耳濃度之氯 化草醯的二氯甲烷（110微升、0.22毫莫耳）溶液處理該反應混 合物。於0°C下，將該反應混合物揽摔30分鐘；然後，令其 回溫至25°C。真空濃縮該反應以去除溶劑與過量之氯化草醯 。將生成之殘渣再溶於無水二氯甲烷（5毫克），然後經2_胺基 吡畊（57毫克、0.6毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）與吡啶（65微升 、0.8毫莫耳）之溶液逐滴處理。於攪拌生成之反應混合物 45分鐘。然後，以水（2毫升）稀釋該反應混合物’並以二氯甲 燒（3 X 5毫升）進行萃取。總合有機層經硫酸鈉脫水、過滤並 84713 -65- 1281917 真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M，矽石，1/4己烷/乙 ，乙酉曰）}疋供供色膠之2_(3_氯-4·甲基繞基_苯基·2_ 基_3(汉)-(四氫-呋喃_2_基）_丙醯胺（50毫克、661%): [α ]23589= -43.33°(C==0·45、氯仿）；C18H20ClN3O2S (Μ+)之EI-HRMS m/e 計算值377.0965，實測值377.0979。 將2-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）_N_吡畊_2_基-3_(四氫_吱喃 •2(R)_基）-丙醯胺（0·060克、〇 16毫莫耳）之甲酸（〇 19毫升、4 8 毫莫耳）溶液冷卻至〇°C，然後以30%過氧化氫溶液（〇.1〇毫升 、0.8毫莫耳）處理。令生成之溶液於〇〇c，攪拌3〇分鐘；然後 ，以10%亞硫酸氫鈉溶液冷卻之。以水（5毫升）稀釋該反應混 合物，並以乙酸乙酯（2x5毫升）萃取。總合之有機層經硫酸鈉 脫水、過濾並真空濃縮。溶生成之殘渣於甲醇（丨毫升），並經 過錳酸鉀（0.028克、0.176毫莫耳）之水（〇·5毫升）溶液逐滴處理 。於25°C揽拌該深棕色溶液30分鐘，然後以甲醇（1〇毫升）稀 釋。過濾該反應混合物以去除固體，並真空濃縮濾液。經 Biotage層析（FLASH 12M，碎石，1/1己燒/乙酸乙酯至1/4己 烷/乙酸乙酯）提供無色膠之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-吡畊_2_基-3-(四氫-呋喃-2(R)-基）-丙醯胺（44毫克、67.1%): C18H2()ClN3〇4S (M+)之EI-HRMS m/e計算值409.0863，實測值 409.0868 - 實例5 2-(4-甲燒績醯基_三氟甲基-苯基）-N-外1：畊-2-基-3·(四氫-吱 喃-2(R)-基）-丙醯胺 84713 • 66 - 1281917
以濃硫酸（7滴）處理（4-氟-3-三氟甲基-苯基）·乙酸（4.90克 、22.06*莫耳）之甲醇（4〇毫升）溶液。將該反應混合物迴流 加熱2小時。然後，真空濃縮該反應。溶殘渣於乙酸乙酯（1〇〇 毫升）’並以飽和碳酸氫鈉水溶液〇χ5〇毫升）與飽和氯化鈉 水溶液（1 X 50耄升）洗之。總合有機層經硫酸鈉脫水、過濾並 真空濃縮以提供無色油之（4_氟-3-三氟甲基-苯基）_乙酸甲酯 (5.02克、96%) ° 令於氬氣壓下，冷卻至-78°C之二異丙胺（1.86毫升、13.29 耄莫耳）之無水四氫呋喃（45毫升）溶液經2· 5莫耳濃度之正丁 基鋰的己烷（5_10毫升、12.75毫莫耳）溶液處理。於_78°c攪拌 該反應混合物30分鐘；然後，經（4-氟-3-三氟甲基-苯基）_乙 酉艾甲酯（2.51克、10.63毫莫耳）之無水四氫吱喃（15毫升）與i，3_ 二甲基-3，4,5,6-四氫-2(1 H)-嘧啶酮（6.5毫升）溶液逐滴處理。 該反應混合物會變成金色，然後，令其於_78。(：攪拌1小時。 於此時間，以三氟甲烷磺酸（R)·四氫·吱喃基甲酯（如實例3 所製備者’ 3.23克、13.81毫莫耳）之無水四氫嗅喃（15毫升） 溶液加以處理反應物。令反應混合物回溫至25°C，並在此揽 拌16小時。然後，以飽和氯化銨水溶液（20毫升）冷卻反應混 合物並於真空濃縮以去除四氫吱喃。以乙酸乙醋（3 X 1 5 〇毫 升）萃取水性殘渣。經硫酸鋼脫水總合之有機層、過濾並真 空濃縮。經Biotage層析（FLASH 40M，碎石，85/15己垸/乙酸 84713 -67· 1281917 乙酯）提供無色油之2-(4•氟-3-三氟甲基-苯基）-3-(四氫-呋喃 -2(R)-基）丙酸甲酉旨（2.50 克、39%): [a]23589=-1 8.62o(c=0.29 、氯仿）；C15H2〇〇3S(M+Na)+之EI_HRMSm/e計算值 343.0928 ，實測值343.0927。 令於氬氣壓下、25°C之2-(4-氟-三氟甲基-苯基）(四氫_ 呋喃-2(R)-基）_丙酸甲酯（1.97克、6·15毫莫耳）之無水N，N_: 甲基甲醯胺（20毫升）溶液經硫基甲氧化鈉（〇68〇克、9 27毫莫 耳）小心處理’然後’於100°C加熱3小時。然後，真空濃縮 該反應混合物以去除N，N-二甲基甲醯胺。將剩餘殘渣懸浮於 飽和氯化銨水溶液（100毫升），並以乙酸乙酯（2X200毫升）萃 取。總合有機層經硫酸鈉脫水、過滤並真空濃縮。然後，溶 生成之殘渣於甲醇（40毫升），並以〇·8莫耳濃度氫氧化鋰（2〇 6 毫升、16.7毫莫耳）水溶液處理。令該反應混合物於25<t，攪 拌16小時；然後’真空濃縮以去除甲醇。剩餘之水性層以丨〇0/〇 氫氯酸水溶液酸化至pH=2，然後，以乙酸乙酯（2x200毫升） 萃取。總合有機層以飽和氯化納水溶液（1 X 1 〇 〇毫升）洗之， 經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮，以提供淡黃色油之純的 2-(4-甲基統基-3-二氟甲基-苯基）_3-(四氫-吱喃_2(r)_基）-丙 酸（1.71 克、83%) : [ α ]23589==_23 26〇(c=〇 49、氯仿）； C15H17F3〇3S (Μ_Η20)之EI-HRMS m/e計算值 316.0744，實測 值 316.0749。 令2-(4-甲基巯基-3-三氟甲基_苯基）·％(四氫_呋喃-2(R)-基）-丙酸（67¾克、0.20毫莫耳）之二氯甲烷（5毫克）溶液經 N，N-二甲基甲酿胺（3滴）處理，然後冷卻至〇勺。然後，以2 〇 84713 -68 - 1281917 莫耳濃度之氯化草醯的二氯甲烷（ou毫升、0·22毫莫耳）溶液 處理m反應混合物。於，將該反應混合物攪拌3〇分鐘 9令其回溫至25°C ;然後，真空濃縮以去除溶劑與過量之氯 化草驢。將生成之殘渣再溶於無水四氫呋喃（5毫克），並經2_ 胺基吡畊（57毫克、〇·6毫莫耳）之四氫吱喃（2毫升）與吡啶 (0.065毫升、0.80毫莫耳）之溶液逐滴處理。於25。〇攪拌生成 之反應混合物1.5小時。然後，以水（50毫升）稀釋該反應混合 物’並以一氯甲燒（3 X 50毫升）進行萃取。總合有機層經硫酸 鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Bi〇tage層析（FLASH 12Μ，碎 石’ 1/1己烷/乙酸乙酯）提供無色膠之2-(4-甲基鲦基-3-三氟甲 基-苯基）-N-吡畊-2·基-3-(四氫-吱喃-2(R)-基）-丙醯胺（5 1毫 克、61%) : C19H2〇F3N302S (M)+之 EI-HRMS m/e 計算值 411.1228，實測值 411.1229。 令冷卻至0 C之2-(4-甲基疏基-3·三氟甲基-苯基）比畊 -2-基-3-(四氫·吱喃-2(R)-基）_丙酸胺（0.054克、〇·13毫莫耳） 之甲酸（0.16毫升、3.0毫莫耳）溶液，經30%過氧化氫水溶液 (0·08毫升、0.65毫莫耳）處理。令生成之溶液於，揽拌3〇 分鐘；然後’以10%亞硫酸氯鋼水溶液冷卻之。以水（5毫升） 稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯（2x5毫升）萃取之。總合之 有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。溶生成之殘渣於甲 醇（1毫升），並經過錳酸鉀（0.023克、0.143毫莫耳）之水（0.5 毫升）溶液逐滴處理。於25°C攪拌該深棕色溶液30分鐘，然 後以甲醇（10毫升）稀釋。過濾該反應混合物以去除固體，並 真空濃縮濾液。經Biotage層析（FLASH 12M，矽石，7/3己燒 84713 -69- 1281917 /乙酸乙酯至1/1己烷/乙酸乙酯）提供無色膠之2_(4_甲烷磺醯 基二氟甲基苯基）_N-p比ΤΓ井-2-基-3-(四氫_吱喃_2(化)_基）_ 丙酉监胺（33¾ 克、57.3%): (M)+之EI-HRMS m/e 計算值443.1127，實測值443.1137。 實例6 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_N-吡畊-2-基_3-(四氫_呋喃_3_ 基）-丙驗胺
令25°C之四氫_3_呋喃甲醇（3.0克、29.4毫莫耳）之二氯甲烷 (45毫升）溶液經4-(二甲基胺基）,比啶（3.99克、32·31毫莫耳） 與對-甲烷磺醯氯（5·60克、29.37毫莫耳）處理，然後，令該反 應混合物於25°C，隔夜攪拌。然後，將混合物轉移至分液漏 斗；然後，以1當量濃度氫氯酸水溶液（30毫升）與飽和碳酸氫 鈉水溶液（20毫升）洗之。有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空 濃縮。經別(^86層析（？1^八31140]^，矽石，60/40己烷/乙酸乙 酯）提供無色油之甲苯_4_磺酸-四氫-呋喃-3-基-甲酯（6·57克 、97%) : C12H16〇4S (M+Na)+之（ES)+-HRMS m/e 計算值 279.0661，實測值279.0664。 令甲苯_4·磺酸-四氫-呋喃-3_基-甲酯（6·5〇克、25.36毫莫 耳）、碘化鈉（11.02克、73.54毫莫耳）與丙酮（200毫升）溶液加 熱至60°C、經16小時。然後，將生成之懸浮液冷卻至1(rC並 過濾。以冷丙酮（50毫升）將該鹽潤濕。然後，於真空濃縮濾 84713 -70· 1281917 液與洗液呈濃稠泥漿。將二氯甲烷（100毫升）加至此泥漿，並 濾出沉澱物並以二氯甲烷（2〇毫升）洗之。然後，令濾液與洗 液經硫酸鎂脫水、濾過矽膠墊，然後真空濃縮以提供淡黃色 油之3 -破甲基-四氯-咬喃。 於氬氣壓下’將二異丙胺（0.84毫升、5.98毫莫耳）之四氫 呋喃（10毫升）溶液冷卻至-78°C，然後，以2.5莫耳濃度之正 丁基經的己虎（2.29¾升、5.72毫莫耳）溶液處理之。令該反應 混合物於-78°C攪拌15分鐘。於此時間，令該反應物經（3_氯 -4-甲基疏基-苯基）-乙酸甲酯（如實例4般製成者，12〇克、5 2〇 毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）與1，3_二甲基_3,4,5,6_四氫·2(1h) 。密淀酮（0.75毫升）溶液緩慢處理。令該鮮黃色溶液於_78它攪 拌1小時，此時間後，經由套管添加3-碘甲基-四氫_呋喃（221 克、10.4¾莫耳）之1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫_2(111)_口密淀@同 (0.69毫升）與四氫呋喃（5毫升）溶液。令反應混合物回溫至 25°C，並在此靜置48小時。然後，添加飽和氣化銨水溶液（3〇 毫升）以冷卻反應混合物並以乙酸乙酯（3χ3〇毫升）萃取。將有 機層總合，並以10%硫酸水溶液（25毫升）與飽和碳酸氫納水 么液（25當升）洗之。總合之有機層經硫酸納脫水、過遽並真 空濃縮。經Biotage層析（FLASH 40M，硬石，75/25己燒/乙酸 乙酯）提供淡黃色油之2-(3-氯-4-甲基鲦基-苯基<四氫_吱 喃-3_基-丙酸甲酯（663毫克、41%)液體：Ci5h19C1〇3S (M+) 之EI-HRMS m/e計算值3 14.0743，實測值314.0729 〇 令2-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）-3-(四氫-呋喃_3-基）_丙酸甲 酯（663毫克、2.11毫莫耳）之甲酸（0.79毫升）與四氫吱喃（2 89 84713 -71 - 1281917 毫升）/各液於冰浴中冷卻至G t，然後經3〇%過氧化氫水溶液 (1·19毫升、10.53毫莫耳）處理。令反應緩慢回溫至25°c，並 於25°C ’攪拌16小時。在此時間，令反應冷卻至〇°c ;然後 ’以飽和亞硫酸鈉水溶液進行冷卻。以乙酸乙酯（3 x2〇毫升） 萃取溶液。總合之有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。 經Biotage層析（FLASH 40S，矽石，50/50己烷/乙酸乙酯）提 供白色蠟狀固體之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(四氫-呋 喃-3-基）-丙酸甲酯（729毫克、1〇〇〇/。）： c15H19CK)5S (M+Na)+ 之（ES)'HRMS m/e計算值 369.0534，實測值369.0536。 以氫氧化鉀（694毫克、1〇·51毫莫耳）之水(7毫升）溶液處理 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3-(四氫-呋喃-3-基）_丙酸甲酯 (729毫克、2.10毫莫耳）之乙醇（20毫升）溶液。於25。(：攪拌該 反應混合物3小時，真空濃縮以去除乙醇；然後，以1當量濃 度氫鼠酉艾水落液將其酸化至pH=2。然後，以二氯甲燒（3 X 1 〇 耄升）萃取生成之混合物。令有機層經硫酸鈉脫水、過滤並 真空濃縮，以提供白色泡沫的2·(3·氯·4-甲烷磺醯基-苯） 基）-3_(四氫-吱喃-3-基）·丙酸（654 毫克、94%) : C14H17CK)5S (M+Na)+之（ES)+-HRMS m/e計算值355.0377，實測值355.0382。 令冷卻至0°C之三苯膦溶液（118毫克、〇·45毫莫耳）的二氯 甲烷（5毫升）溶液，經Ν-溴琥珀醯亞胺（91毫克、051毫莫耳） 處理。於完全溶解後然後將該經冷卻之紫色溶液以2-(3•氯_‘ 甲燒續ϋ基-苯基）_3-(四氫-吱喃-3-基）丙酸（1〇〇毫克、〇川毫 莫耳）處理。令生成之反應混合物於0°C攪拌20分鐘，然後， 回溫至25°C，在此另外攪拌30分鐘。然後，另該紫色反應混 84713 -72- ^281917 合物經2-胺基吡畊（43毫克、〇·45毫莫耳）與吡啶（〇·07毫升、 0。90晕莫耳）處理，並於25〇c攪拌16小時。然後，以水（⑺毫 升）稀釋反應物，並以二氯甲烷（3 xl5毫升）萃取。有機物經 硫酸鈉脫水、過濾並真空乾燥。經Bi〇tage層析（FLash 12M ，矽石，1.5/98.5二氯甲烷/甲醇）提供淡橙色泡沫之2—(3_氯-4_ 甲烷績驗基-苯基）_N_吡畊-2-基-3-(四氫-吱喃-3-基）丙醯胺 (46毫克、37%): C18H20C1N3〇4S (M+H)+之（ES)+-HRMS m/e 計算值410.0936，實測值410.0940。 實例7 1-[2-(3,4-二氯-苯基）-3-(四氫·哌喃-2-基）丙醯基]-3-甲酯 尿素
令冷卻至-78°C之氬氣壓下的二異丙胺（2·63毫升、18.2毫 莫耳）的四氫呋喃（120毫升）溶液，經2.0莫耳濃度正丁基鋰之 己烷溶液（9· 1毫升、1 8·2毫莫耳）處理。令反應混合物於 -78°C攪捽15分鐘，此時間後，經由套管緩慢添加（3,4-二氯-苯基）-乙酸甲酯（如實例1般製備者，3·62克、16.5毫莫耳）之 四氫呋喃（20毫升）與1，3_二甲基-3,4,5,6-四氫_2(1Η)^密淀酮 (6毫升）溶液。令該鮮黃溶液於-78°C攪拌1小時，此時間後’ 經由套管添加2-溴甲基-四氫-喊喃（2.5¾升、19.8¾莫耳）之 1,3-二甲基-3,4,5,6_四氫-2(111)_嘧啶酮溶液（4毫升）。然後， 令反應混合物回溫至25。(：，在此攪拌16小時。然後’添加飽 84713 -73- 1281917 和氯化銨水落液（3〇毫升）冷卻該反應，並以乙酸乙酯（3χ4〇 Φ升）萃取。總合有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。 經急驟層析（Merck矽膠6〇，230-4〇〇篩目，90/10己烷/乙酸乙 酉旨）提供無色油之2-(3,4_二氯-苯基）-3-(四氫-哌喃_2_基）丙酸 甲酉旨（4.68毫克、89%): Ci5Hi8Cl2〇3(M+)之EI-HRMSm/e計算 值 3 16.0633 ’ 實測值 3 16.0625。 將2·(3,4_二氯-苯基）-3-(四氫_喊喃-2-基）丙酸甲酯（374毫 克、1.19毫莫耳）、甲基尿素（176毫克、2·38毫莫耳）之溶液 _ 與甲氧化鎂之甲醇（7·4重量％、2.5毫升、1.78毫莫耳）溶液 於l〇〇°C、加熱8小時。經過時間，反應混合物會呈雲狀外 觀。此時間後，真空濃縮反應物。溶殘渣於乙酸乙酯（1〇毫 升），然後，濾過矽膠墊。然後，於真空濃縮濾液。經急騾 層析（Merck矽膠60，230-400篩目，95/5己烷/乙酸乙酯至 60/40己烷/乙酸乙酯）提供白色固體之兩對立體異購物的 1-[2-(3,4-二氯-苯基）-3-(四氫-喊喃-2-基）丙醯基]-3 -甲基尿 素（76毫克，19%) : (1)第一對之立體異構物：熔點172.8- ⑩ 174.2°C，C16H2〇C12N203 (M+)之EI-HRMS m/e計算值 358.0851 ，實測值358.0848 ; (2)第二對之立體異構物：C16H20Cl2N2O3 (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 358.0851，實測值358.0848。 實例8 1-[2-(4-甲燒績酸基-苯基）-3-(四氫-略喃-2-基）丙醯基]-3-甲 基尿素 84713 -74- 1281917
以濃硫酸（2毫升）緩慢處理4-(甲烷磺醯基）苯基乙酸（43.63 克、0.204莫耳）之甲醇（509毫升）溶液。將生成之反應混合物 迴流加熱19小時。令該反應混合物冷卻至25°C，然後真空濃 縮以去除甲醇。以乙酸乙酯（800毫升）稀釋殘渣。令有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 200毫升）與飽和氯化鈉溶液（1 X 200毫升）洗過，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層 析（Merck石夕膠60，70-230篩目，1/1己燒/乙酸乙酯）以提供黃 色油之於2 5 °C靜置一段時間會固化成乳霜顏色的固體之4 _ (甲烷磺醯基）苯基乙酸甲酯（45.42克、98%) ·•溶點78-80。(：， C10H12O4S (M+)之 EI-HRMS m/e 計算值 228.0456，實測值 228.0451 〇 令冷卻至-78 °C之氬氣壓下的二異丙胺（〇·67毫升、4.82毫 莫耳）的四氫呋喃（30毫升）溶液，經2.5莫耳濃度正丁基鋰之 己烷溶液（1 ·93笔升、4.82耄莫耳）處理。令反應混合物於 -78°C攪拌15分鐘。在此時間，令該反應物經（4_甲烷磺醯基_ 苯基乙酸甲酯（1·〇〇克、4·38毫莫耳）之四氫呋喃（6毫升）與 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮溶液（2毫升）處理。令 該鮮黃溶液於-78°C攪拌1小時，此時間後，經由套管添加2_ 溴甲基-四氫-略喃（0.67毫升、5·26毫莫耳）之j 3_ —甲基 -3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮溶液（1毫升）。然後，令反應混合 84713 -75- 1281917 物回溫至25°C，在此攪拌16小時。然後，添加飽和氯化按水 溶液（20毫升）冷卻該反應，並以乙酸乙酯（3X15毫升）萃取。 有機層經硫酸鈉脫水、過滤並真空濃縮。經Biotage層析 (FLASH 40M，矽石，70/30己烷/乙酸乙酯）提供無色油之2-(4_ 甲烷磺醯基-苯基）-3-(四氫-哌喃-2-基）丙酸甲酯（157毫克、 ll%):C16H2205S(M+)之EI-HRMSm/e計算值326·1188，實測 值 326.1189。 將2-(4-甲燒續龜基·苯基）-3-(四氫-喊喃-2-基）丙酸甲酯（75 毫克、0·23毫莫耳）、甲基尿素（34毫克、0.46毫莫耳）之溶液 與甲氧化鎂之甲醇（7.4重量％、0·49毫升、〇·35毫莫耳）溶液 與甲醇（0·5毫升）於100°C、加熱8小時。經過時間，反應混合 物會主雲狀外觀。此時間後，真空濃縮反應物。溶殘渣於乙 酸乙酯（10毫升），並濾過矽膠墊。於真空濃縮濾液。經Bi〇tage 層析（FLASH 12M，矽石，30/70己烷/乙酸乙酯）提供無色油 之1-[2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(四氫-哌喃_2_基）丙醯基]_3_ 甲基尿素（5毫克、6%): C17H24N205S(M+)之 EI-HRMSm/e 計 算值 369.1484，實測值 369.1495。 實例9 2-(3,4-二氯-苯基）_3_(四氫_哌喃_2-基）^^塞唑_2_基-丙醯胺
以氫氧化鉀（1.66克、29.50毫莫耳）之水（16毫升）溶液處理 84713 -76- 1281917 2-(3，4-二氯-苯基）-3-(四氫-嗓喃-2-基）-丙酸甲酯（如實例7般 製備者，4.68克、14.75毫莫耳）之乙醇（150毫升）溶液，並於 25°C攪拌該反應混合物1小時。然後，以水（50毫升）稀釋該反 應物，真空濃縮以去除乙醇；然後，以1當量濃度氫氯酸水 溶液酸化至pH=2。以二氯甲烷（3X2〇毫升）萃取產物，並令 總合之有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析 (Merck矽膠60，230-400篩目，90/10二氯甲烷/甲醇加上1%乙 疋供供色油之2-(3,4- 一氣-苯基）-3-(四氯- π瓜喃-2-基）-丙 酸（3.91克、87°/c>):C14Hl6Cl203 (M+)之El·HRMSm/e計算值 302.04765，實測值302.0473。 令2-(3,4-二氯·苯基）-3-(四氫-哌喃·2_基）·丙酸（81毫克、 0.27毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液經〇_苯并三唑 -1-基-队队^[’，：^’-四甲基錁六氟磷酸酯（112毫克、〇.29毫莫 耳）、Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇」4毫升、0·80毫莫耳）與2-胺基噻 吐（40毫克、0.40毫莫耳）處理。於25。(：攪拌該反應物16小時 。在此時間’以水（1〇毫升）稀釋反應物，並以乙酸乙酯（3 X 15毫升）進行萃取。總合有機層以水（1><1〇毫升）、1當量濃度 氫氧化鈉水溶液（1父1〇毫升）、1當量濃度氫氯酸水溶液（1>< 10毫升）與飽和氯化鈉水溶液（1X10毫升）洗過，經硫酸鈉脫 水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400 篩目’ 90/10己烷/乙酸乙酯至60/40己烷/乙酸乙酯）提供淡黃 色油之2-(3,4_^一鼠-冬基）-3•(四氯-喊喃-2 -基）-N-。塞峻-2 -基· 丙醯胺（35毫克、34%) : C17H18C12N202S (M+)之EI-HRMS m/e 計算值384.0466，實測值384.0468。 84713 -77- 1281917 烷至80/20己烷/乙酸乙酯）提供兩種產物··（1)澄清無色油之 3-[2(S)-(3,4-二氯-苯基）-3-(四氮-略喃-2 -基）_丙酿基]_4(s)· 異丙基^号唑啶-2-酮（506毫克、15%)，與（2)澄清無色油之 3-[2(R)-(3，4_ 二氯-苯基）-3-(四氫-旅喃-2 -基）_丙酿基] 異丙基-噚唑啶-2-酮（560毫克、17°/〇)。 將冷卻至0°C之3_[2(RH3,4-二氯·苯基）-3·(四氫-哌喃_2_ 基）-丙醯基]-4(S)-異丙基-噚唑烷-2_酮（560毫克、ΐ·4〇毫莫 耳）之四氫吱喃（30毫升）與水（1〇毫升）溶液，以3〇%過氧化氣 水溶液（0.7毫升）與氫氧化鋰（Η7毫克、2.80毫莫耳）處理。令 反應物於0°C，攪拌1小時。在此時間，先以亞硫酸鈉水溶液 (0.71克、5.6¾莫耳、4毫升）隨之添加〇·5當量濃度碳酸氫鈉 水落液（Π毫升）冷卻反應。然後，於真空中去除四氫呋喃。 以水（60毫升）稀釋該殘渣，並以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取。 然後’以5當量濃度氫氣酸水溶液將水層酸化至pH=2 ;然後 ，以乙乙酯（4x25毫升）萃取。然後，令總合之有機層經硫 酸鈉脫水、過濾並真空濃縮，以提供無色油之2(R)_(3,4_二氯 -苯基）_3_(四氫-哌喃_2_基）·丙酸（2〇3毫克、48%)。 令於25°C之2(R)-(3,4-二氯·苯基）-3-(四氫-哌喃-2·基）·丙 酸（80毫克、0.26毫莫耳）、苯并三唑_丨_基氧_參_(二甲基氨基) 鱗六氟磷酸酯（177毫克、0.40毫莫耳）與胺基嘧唑（4〇毫克、 0·40*莫耳）的二氯甲烷（10毫升）溶液經三乙胺（〇·ΐΐ毫升、 0.79¾莫耳）處理。令生成之反應混合物於25。〇，攪拌16小時 。然後，以水（1〇毫升）稀釋該反應混合物，並以二氯甲烷（3x10 耄升）萃取。總合之有機層依序以水（IX 10毫升）、1當量濃度 84713 -79- 1281917 氫氧化鈉水溶液（IX 10毫升）、1當量濃度氫氯酸水溶液（lx 10毫升）與飽和之氯化鈉溶液（lx 10毫升）洗過。有機層經硫 酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急騾層析（Merck矽膠60， 230-400篩目，95/5己烷/乙酸乙酯至70/30己烷/乙酸乙酯）提 供白色泡 >末之2(R)-(3,4 -二氯-苯基）-3-(四鼠-旅喃-2_基）_N_ 嘍唑-2-基-丙醯胺(57毫克、57%) : C17H18C12N202S (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 384.066，實測值 384· 1467。 實例11 2-(4-曱烷磺醯基-苯基）-3-(四氫-哌喃-2-基）-N-嘧唑-2-基-丙 醯胺
令2-(4•甲坑績酿基·苯基）-3-(四氯_喊喃-2_基）-丙酸甲酉旨 (如實例8般製備者，75毫克、0·23毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液 經氫氧化鉀（32毫克、0.58毫莫耳）之水（1毫升）溶液處理。於 25°C攪拌該反應3小時。然後，真空濃縮反應物以去除乙醇 ，然後，以1當量濃度氫氯酸水溶液酸化至ρΗ=2。然後，以 二氯甲燒萃取此溶液（3 X 15毫升）。總合有機層經硫酸鈉脫水 、過濾並真空濃縮。經急騾層析（Merck矽膠60，230-400篩 目，己烷至60/40己烷/乙酸乙酯加上1%乙酸）提供白色固體的 2-(4 -甲燒績驗基-苯基）-3-(四氯-喊喃-2 -基）-丙酸（60毫克、 85%):(：1出20〇58(]^+11)+之？八6-1111]^8 111^計算值313.1109 ’實測值 3 13.1111。 84713 -80- 1281917 令於25 C之2-(4 -甲纪續酸基-苯基）-3-(四氫-喊喃-2-基）-丙 酸（60毫克，0.19毫莫耳）、苯并三唑-1_基氧-參（二甲基胺基） 鱗六氟磷酸酯（127毫克、0.29毫莫耳）與2_胺基嘧唑（28毫克、 0.29毫莫耳）的二氯甲烷（5毫升）溶液經三乙胺（0.08毫升、0.58 毫莫耳）處理。令生成之反應混合物於25°C，攪拌16小時。 然後，以水（10毫升）稀釋該反應混合物，並以二氯甲燒（3 X 15 毫升）萃取。總合之有機層依序以水（IX 1〇毫升）、1當量濃度 氫氧化鈉水溶液（1 X 10毫升）、1當量濃度氫氯酸水溶液（i χ ίο毫升）與飽和之氯化鈉溶液（ιχ ίο毫升）洗過。有機層經硫 酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12Μ， 矽石，20/80己烷/乙酸乙酯）提供無色油之2-(4-甲烷續酿基_ 苯基）-3-(四氫-喊喃-2-基）-Ν-ντ塞嗤-2-基-丙酿胺（54毫克、 71%) : C18H22N204S2 (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 394.102 卜 實測值394.1021。 實例12 2-(4-甲基磺醯基_3_三氟甲基-苯基）-3_(四氫_哌喃_2_基）_n p塞坐-2 -基-丙酿胺
將（四氫-哌喃-2-基）-甲醇（3.40克、29·26毫莫耳）之無水一 氯甲烷（140毫升）與2,6-二甲吡啶（5.23毫升、45 〇2毫莫耳）於 液於氬氣壓下冷卻至-78°C，然後以三氟甲烷磺酸酐（5 78毫 84713 -81 - 1281917 升、35.11毫莫耳）處理。於·7fC、攪拌該反應混合物1小時 5然後，以己烷（200毫升）稀釋。以50%碳酸氫鈉水溶液（15〇 毫升）洗混合物，經硫酸鎂脫水、並真空濃縮以提供粗油狀 、不經進一步純化即使用之三氟甲烷磺酸四氫_哌喃_2_基甲 酯。 令冷卻至-78°C之氬氣壓下的二異丙胺（7.04毫升、49.97毫 莫耳）的無水四氫呋喃（140毫升）溶液，經2.5莫耳濃度正丁基 鋰之己烷溶液（19·8毫升、49.5毫莫耳）處理。令反應混合物於 -78Χ：攪拌30分鐘，然後，經（4_氟-3-三氟甲基-苯基）·乙酸 (5.00克、22.51毫莫耳）之無水四氫呋喃（25毫升）與丨，％二甲基 -3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（8·5毫升）溶液之逐滴處理。該反 應混合物會轉成金色，並令其於-78°c攪拌丨小時。在此時間 ，令反應經由三氟甲烷磺酸四氫-哌喃-2-基甲酯（7·26克、 29.26毫莫耳）之無水四氫呋喃溶液（1〇〇毫升）處理。令反應混 合物回溫至25°C，在此攪拌30分鐘。然後，以飽和氯化銨水 4液（100耄升）冷卻該反應混合物，然後，真空濃縮以去除四 氫呋喃。以1當量濃度氫氯酸水溶液將水性殘渣酸化至pH=2 。以乙酸乙酯（2 X 250毫升）萃取生成之水層。總合有機層經 硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merek矽膠6〇， 230-400篩目，3/7己烷/乙酸乙酯至171己烷/乙酸乙酯）以提供 黃色膠之2-(4•氟-3-三氟甲基-苯基）_3_(四氫·哌喃_2_基）_丙 酸（5.20克、72%) : C15H16F4〇3 (M+Na)+之EI-HRMS m/e計算 值 343.093 1，實測值 343.0928。 以95%氫化鈉（410毫克、17.05毫莫耳）小心處理氬氣壓下、 84713 -82 · 1281917 25 C之2-(4-氣-二氣甲基-苯基）_3_(四風^-喊喃_2_基）-丙酸 (5.20克、16.24毫莫耳）之無水n，N-二甲基甲醯胺（90毫升）溶 液。令該反應混合物於25°C攪拌30分鐘，然後，以硫基甲氧 化鈉（2.40克、32.48毫莫耳）處理。令混合物於1〇〇。〇加熱4.5 小時5然後，真空濃縮以去除N，N-二甲基甲醯胺。以水（1〇〇 毫升）稀釋殘渣，然後，以1當量濃度氫氯酸水溶液將其酸化 至pH=2。以乙酸乙酯（2X600毫升）萃取生成之水層。總合有 機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck砍 膠60，230-400篩目，98/2氣仿/甲醇至9/1氯仿/甲醇）、提供 黃色膠之2-(4 -甲基窥基_3_三氟甲基-苯基）-3-(四氫-喊喃_2_ 基）-丙酸（5.70克、100%): C16H19F303S (M+Na)+之 EI-HRMS m/e計算值 371.0899，實測值371.0902。
令冷卻至0°C之2-(4-甲基巯基-3_三氟甲基-苯基）-3-(四氫-旅喃-2-基）-丙酸（348毫克、1.0毫莫耳）之甲酸（1.20毫升、30 毫莫耳）與四氫呋喃（1.0毫升）之溶液，經30%過氧化氫水溶液 (1.34毫升、10毫莫耳）處理。令生成之溶液回溫至25°C，在 此攪拌24小時。然後，令該反應再冷卻至〇°C，以飽和亞硫 酸氫鈉水溶液冷卻之，然後，並以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取 。令總合之有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮以提供無 色膠之2-(4 -甲基橫縫基-3-三氟甲基-苯基）-3-(四氫·旅喃-2-基）-丙酸（378 毫克、100%) : C16H19F305S (M+Na)+之EI-HRMS m/e計算值 403.0797，實測值4〇3·〇803。 令2-(4 -甲基續酿基-3-三氟甲基-苯基）-3-(四氫底喃-2-基）-丙酸（50毫克、〇· 1 3毫莫耳）之二氯甲燒（1毫升）溶液以 84713 -83- 1281917 N，N_ 一甲基甲醯胺（3滴）處理，然後冷卻至0°C。然後，以2.0 莫耳k度之氯化草醯的二氣甲烷（〇〇8毫升、〇156毫莫耳）溶 液處理該反應混合物。於❹它下，將該反應混合物攪拌3〇分 鐘’令其回溫至25°C ;然後，真空濃縮以去除溶劑與過量之 氯化草酿。將生成之殘渣再溶於無水二氯甲烷（1毫升），然後 經2-胺基嘧也（28毫克、〇·27毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）與2,6-二甲吨啶（0.08毫升、〇·65毫莫耳）之溶液逐滴處理。於25°C攪 拌生成之反應混合物16小時。然後，以水（50毫升)稀釋該反 應混合物，並以二氯甲烷（3X50毫升）進行萃取。總合有機層 經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M ’矽石，7/3己烷/乙酸乙酯至6/4己烷/乙酸乙酯至1/1己烷/乙 酸乙酯）提供白色泡沫之2-(4-甲基磺醯基-3-三氟甲基-苯 基）-3-(四氫-哌喃-2-基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺（37毫克、61%) :C19H21F3N204S2 (M+H)+之EI-HRMS m/e計算值 463.0968， 實測值463.0974。 實例13 2(R)-( 3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡畊-2-基）-3-(4-羥 基-環己基）-丙醯胺
令2(R)-(3-氯-4-甲燒磺驢基-苯基）善(5-氯4 _ -2-基）-3-(4-氧基-環己基）_丙醯胺（如實例61般製備者，30·0毫克、 84713 -84- 1281917 0·064毫莫耳）之甲醇（〇·5毫升）溶液經氫硼化鈉（6 〇3毫克、 〇·16毫莫耳）處理。令反應混合物於25°C攪拌5分鐘。然後， 以乙fe乙酉曰（5晕升）稀釋反應物’並逐滴添加水進行冷卻。然 後，以更多水（5耄升）稀釋反應物，並真空濃縮以去除甲醇。 生成之泥漿經乙酸乙酯（3X5毫升）萃取，並另總合之有機層 經硫鎂脫水、過遽並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12S ，矽石，3/7己烷/乙酸乙酯）提供淡黃色泡沫之2(R)_(3n 甲fe續S盛基-苯基）-N-(5 -氯-叶t _ -2-基）-3-(4-經基·環己基）_ 丙醯胺（29.0 毫克、96.3%) ·· C20H23C12N3〇4S (M+H)+之 EI-HRMS m/e計算值 472.0859，實測值 472.0866。 實例14 2-(4_甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-N-吡畊-2·基-3·(四氫·喊 喃-2 _基）-丙酿胺
令2-(4·•甲基磺醯基-3-三氟甲基-苯基）_3_(四氫_哌喃-2_ 基）-丙酸（如實例12般製備者，50毫克、0.13毫莫耳）之二氯甲 烷（1毫升）溶液經N，N-二甲基甲醯胺（3滴）處理，然後冷卻至 0°C。然後，以2.0莫耳濃度之氯化草醯的二氯甲烷（0〇8毫升 、0·156毫莫耳）溶液處理該反應混合物。令該反應混合物於 0°C下，攪拌30分鐘，並令其回溫至25°C ;然後，真空濃縮 以去除溶劑與過量之氯化草醯。將生成之殘渣再溶於無水之 84713 -85 - 1281917 四氫吱喃（1毫升），然後經2-胺基吡畊（15毫克、〇· 156毫莫耳） 之四氫咬喃（1毫升）與2,6-二甲吨淀（〇·〇2毫升、〇·ΐ57毫莫耳） 之溶液逐滴處理。然後，令生成之反應混合物於25°C攪拌16 小時。然後，以水（50毫升）稀釋該反應混合物，並以二氯甲 烷（3 X 50毫升）進行萃取。總合有機層經硫酸鈉脫水、過濾並 真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M，矽石，7/3己烷/乙酸 乙酯至1/1己烷/乙酸乙酯）提供無色膠之2-(4-甲烷磺醯基-3-二氟甲基-苯基）-N_外基-3_(四氫_喊喃_2·基）-丙酿胺（13 耄克、22%) : C2〇H22F3N304S (M+Na)+之EI-HRMS m/e計算值 480.1175，實測值480.1177。 實例15 6-[2-(4-甲基磺醯基_3_三氟甲基-苯基）·3_(四氫-哌喃_2_基）_ 丙醯基胺基]菸鹼酸甲酯
令6-胺基於驗酸（4.0克、28.9毫莫耳）、甲醇（75毫升）與濃 氫氯酸（4毫升）溶液迴流加熱16小時。令反應混合物冷卻至 25°C，並真空濃縮以去除甲醇。令生成之固體以水（2〇毫升） 處理，並以足量碳酸氫鈉調pH至pH=8。然後，以乙酸乙酿（3 X 2 5愛升）萃取该〉谷液。總合有機層經硫酸鋼脫水、過濾、並真 空濃縮以提供白色泡末之6-胺基於驗酸甲酯（3· 12克、71%) :C7H8N2〇2 (M)+之 EI-HRMS m/e計算值 152.0586，實測值 84713 -86- 1281917 152.0586 〇 令2-(4-甲基磺醯基·3-三氟甲基_苯基）_Μ四氫-哌喃_2_ 基）-丙酸（如實例12所般製備者，3〇〇毫克、〇·79毫莫耳）之二 氯甲烷（6¾升）溶液經Ν，Ν-二甲基甲醯胺（7滴）處理，然後冷 卻至0C。然後，以2·0莫耳濃度之氯化草醯的二氯甲垸（〇.48 毫升、0.95毫莫耳）溶液處理該反應混合物。令該反應混合物 於〇°C，攪拌30分鐘，並令其回溫至25°C ;然後，真空濃縮 以去除溶劑與過量之氯化草醯。將生成之殘渣再溶於無水之0 四氫呋喃（6毫升），然後經6·胺基菸鹼酸甲酯（252毫克、1.67 毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）與2,6-二甲吡啶（0.48毫升、3.95 毫莫耳）溶液逐滴處理。令生成之反應混合物於25°C攪拌16 小時。然後，以水（100毫升）稀釋該反應混合物，並以二氯甲 (3 X 5 0毫升）進行萃取。總合有機廣經硫酸納脫水、過滤並 真空濃縮。經則€^§6層析（？1^811408，矽石，7/3己烷/乙酸 乙酯至1/1己烷/乙酸乙酯）提供白色泡沫之6-[2-(4-甲基磺醯 基-3-三氣甲基-苯基）·3·(四氯-旅喃·2·基）-丙酿基胺基]-於驗 酸甲酯（227毫克、55%) : C23H25F3N206S (Μ+Η)+之EI-HRMS m/e計算值 537.1277，實測值 537.1284。 實例16 6-[2-(4·甲基續S盛基·3·三氣甲基-本基）-3-(四氯-喊喃-2 -基）- 丙醯基胺基]菸鹼酸
84713 -87 - 1281917 令6-[2-(4-甲基續醯基_3-三氟甲基_苯基）_3_(四氫_旅喃_2_ 基）-丙醯基胺基]-菸鹼酸甲酯（如實例15般製備者，21毫克、 〇·〇4毫莫耳）之甲醇（0·40毫升）溶液經！當量濃度氫氧化鈉水 落液（0.20¾升、〇·2〇毫莫耳）處理。令該反應混合物於25<>c， 攪拌1小時。然後，以水稀釋該反應混合物，並真空濃縮以 去除甲醇。令生成之水性殘渣經丨當量濃度氫氯酸水溶液酸 化至pH=2，然後，以乙酸乙酯（2xl〇毫升）萃取.。總合有機 層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮以提供純的無色膠之 6-[2-(4_甲基續gf基·3·三氟甲基-苯基）-3-(四氫-喊喃_2_基）_ 丙醯基胺基]•菸鹼酸（15毫克、75%) ·· C22H23F3〇6S (M+H)+之 EI-HRMS m/e計算值501.1302，實測值 501.1305。 實例17 Ν-(5·幾甲基-吡啶-2-基）-2-(4 -甲基橫醯基_3_三氟甲基-苯 基）-3-(四氫-哌喃_2_基）-丙醯胺
令冷卻至〇°C之6-[2-(4-甲基磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-3-(四氫-旅喃-2-基）-丙驢基胺基]-於驗酸甲酯（如實例15般製備 者，129毫克、0.25毫莫耳）之乙酸乙酯（6毫升）溶液經1當量 濃度氫化鋰鋁之乙醚溶液（〇·30毫升、0.30毫莫耳）處理。令橙 色之反應混合物於〇°C，攪拌1小時。然後，逐滴添加水（1〇 毫升）以冷卻反應，並以乙酸乙酯（2 X 1 〇毫升）進行萃取。總 84713 -88- 1281917 合有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析 (FLASH 40S，矽石，8/2己烷/乙酸乙酯）提供呈乳霜泡朱之 N-(5-輕甲基-外1：咬-2-基）-2-(4 -甲燒續醯基-3_三氟甲基-苯 基）_3-(四氫-喊喃_2_基）-丙驢胺（44毫克、36%): C22H25F3N205S (M+H)+之EI-HRMS m/e計算值487.1509,實 測值 487。1514。 實例18 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-吡畊-2-基-3-(四氫-硫基喊喃 -3(R)_基）-丙醯胺
將（3-氯-4-甲基巯基-苯基）-乙酸甲酯（如實例4般製備者， 1.00克、4.33毫莫耳）之甲酸（6·54毫升、92.30毫莫耳）的泥漿 冷卻至0°C，然後以30%過氧化氫溶液（1.47毫升、13.85毫莫 耳）處理。令生成之溶液回溫至25°C，在此攪拌15小時。令 反應於冰浴冷卻，並加水（1 〇〇毫升）讓產物沉澱。濾出固體， 以水洗，並抽氣脫水以提供白色固體之（3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-乙酸甲酯（1.11 克、97.5%):熔點 54-57°C，CioHnClC^S (NT)之 EI-HRMS m/e計算值 262.0066，實測值262.0060。 令氮氣壓下之3,3’-硫基二丙酸二甲酯（30.〇〇克、144.0毫莫 耳）之乙二醇乙醚（200毫升）溶液經氫化鈉（7.00克、145.8毫 莫）處理，並令反應迴流加熱1.5小時。然後，令該反應混合 84713 -89- 1281917 物冷卻至25°C，並以飽和碳酸氫鈉水溶液緩慢處理。然後， 真空去除溶劑，並令生成之殘渣經水（500毫升）稀釋，並以乙 酸乙酯（3 X 300毫升）萃取。然後，令總合有機萃取液經飽和 碳酸氫鈉水溶液（1X150毫升）洗過，隨之為飽和氯化鈉水溶 液（IX 150毫升）。有機層經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮。 經分兩批之Biotage層析（FLASH 40 Μ，碎石，9/1己燒/乙酸） 提供無色油乏4-#呈基-5，6-二氫-2Η-硫基喊喃-3-羧酸甲酯 (12·89克、51.4%)。 令烘培酵母（Saf-Instant酵母30克）之水（700毫克）懸浮液經 蔗糖（142克)處理。於25°C攪拌該混合物6小時。在此時間， 添加4-羥基-5,6-二氫-2H-硫基哌喃-3-羧酸甲酯（4.06克、 23.31毫莫耳）。令生成之泥漿於25°C攪拌22小時，然後，濾 過矽藻土墊。以乙酸乙酯（5 X 300毫升）萃取濾液。總合有機 層以飽和氯化鈉溶液洗之（1 X 15 0毫升），經硫酸鎂脫水、過 濾並真空濃縮。經別(^86層析（？1^311401^，矽石，3/1己烷 /乙酸乙酯）提供無色油之4(S)-#里基-四氫-硫基略喃-3(R)-羧 酸甲酯（4.08克、99.3%) : [a ]23589=+37.760(c=2.9、甲醇）。 令氬氣壓下之4(S)-羥基-四氫_硫基哌喃_3(R)_羧酸甲酯 (1.0克、5,674¾莫耳）之無水四氣咬喃（5〇毫升）溶液經1，1’-硫基羰基二咪唑（2·085克、11.35毫莫耳）與吡啶（6.88微升、 8.511毫莫耳）處理。於25°C，攪拌該反應混合物36小時，然 後，以乙酸乙酯（100毫升）稀釋。令生成之溶液依序經飽和碳 酸氫鈉水溶液（1 X 50毫升）與飽和氯化鈉水溶液（1 X 50毫升） 洗過。令總合有機層經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮。經 84713 -90- 1281917
Biotage層析（FLASH 40M，矽石，4/1己烷/乙酸乙酯）提供灰 白色油之4(S)-(咪吐-1-羰基硫基氧carbothioyloxy)-四氫-硫 基哌喃-3(R)_ 羧酸甲酯（901 毫克、55.4%)·· CnH14N203S2(M)+ 之 EI-HRMS m/e計算值 286.0446，實測值286.0438。 令氫化三正丁錫（1.702毫升、6.292毫莫耳）之二噚烷（82.59 毫升）溶液經2,2’-偶氮雙異丁基腈（110.7毫克、0.661毫莫耳） 處理。令生成之混合物，迴流加熱2小時。然後令該反應經 4(S)-(咪唑-l-carbothioyl〇xy)-四氫·硫基哌喃-3(R)-羧酸甲酯 (901毫克、3.146毫莫耳）之二哼烷（3毫升）溶液處理。將該反 應再另外迴流加熱30分鐘，然後，於冰浴冷卻。真空去除溶 劑。將生成之殘渣懸浮於乙腈（100毫升），並以己烷（3X30毫 升）洗過。令生成之溶液於真空濃縮，溶於氬氣壓下之無水 四氫呋喃（18.07毫升），於冰浴冷卻；然後，經ΐ·〇莫耳濃度 氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（3.159毫升、3.159毫莫耳）處理。 令該反應於〇°C攪拌20分鐘，然後，添加乙酸乙酯（30毫升） 冷卻之。然後’以飽和氯化按水溶液處理該反應混合物，並 令各層分離。然後，以乙酸乙酯（2 X 25毫升）洗水層，令總合 有機萃取液經飽和氯化鈉水溶液洗之，經硫酸鎂脫水、過濾 並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M，矽石，7/3己烷/ 乙酸乙酯）提供無色油之（R)_(四氫-硫基哌喃-3-基）-甲醇（291 毫克、69.7%): [ a ]23589=-4.87°(c=0.78、甲醇），C6H12OS (M)+ 之EI-HRMS m/e計算值 132.0609，實測值 132.0614。 令冷卻至-78°C之（R)-(四氫-硫基哌喃-3-基）-甲醇（180毫克 、1·36毫莫耳）之二氯甲烷（16.82毫升）溶液，先經2,6-二甲吡 84713 -91 - 1281917 啶（192.8微升、1.66毫莫耳）處理，隨之則為三氟甲烷磺酸酐 (268.0微升、1·63毫莫耳）處理。於-78°C、攪拌反應物1〇分鐘 ’然後’以己坑（2 0毫升）稀釋。以飽和碳酸氫鈉溶液（1 X 1 〇 毫升）洗混合物。令總合有機萃取物經硫酸鎂脫水、過滤並 真空濃縮。溶生成之殘渣於丙酮（17毫升），然後以碘化鈉 (612.3毫克、4.086毫莫耳）處理。令該反應混合物於25揽拌 1〇分鐘，然後，真空濃縮。將殘渣懸浮於二氯甲烷（25毫升） 。以水（1 X 1 5毫升）洗此混合物，經硫酸巍脫水、過濾、並真空 濃縮。經Biotage層析（FLASH 12S，矽石，97/3己烷/乙酸乙 醋）提供未經定特徵但立刻用於燒化反應之淡黃色油的3(r)_ 碘甲基-四氫-硫基哌喃（139毫克、42.2%)。 令冷卻至_78°(：之氬氣下的2.0莫耳濃度二異丙醯胺化鋰之 庚烷/四氫呋喃/乙基苯（564.0微升、1·128毫莫耳）與 Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基乙烯二胺（157.0微升、1.040毫莫耳）之無水 四氫吱喃（3毫升）溶液經（3-氯_4_甲烷磺醯基-苯基）-乙酸甲酯 (269.4毫克、ΐ·〇2毫莫耳）處理。令該反應混合物於_78°c攪拌 1小時，然後回溫至〇°C。然後，以3(R)-碘甲基-四氫-硫基哌 喃（71·〇〇毫克、〇·293毫莫耳）之無水四氫呋喃（1毫升）溶液處 理該反應；並令其回溫至25^，在此攪拌19小時。然後，以 飽和氯化銨水溶液（1〇毫升）冷卻該反應混合物，然後，真空 濃縮以去除四氫呋喃。以乙酸乙酯（2X20毫升）萃取該水性殘 渣’並令該總合有機萃取物經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮 。經Biotage層析（FLASH 12Μ，矽石，4/1己烷/乙酸乙酯）提 供被*色油之2_(3 -氯-4_甲燒績酸基-苯基）-3 (R)-(四氮-硫基略 84713 -92- 1281917 喃·3-基）-丙酸甲酯（96毫克、86·9%)·· [ α ]23589=+l〇.930(e=〇e76 、甲醇）’ C16H21Cl〇4S2 (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 376.0570 ，實測值376.0574。 令2-(3-氯-4-甲燒續醯基-苯基）-3(11)_(四氫-硫基喊喃-3-基）-丙酸甲酯（247毫克、0.655毫莫耳）之甲醇（4·75毫升）溶液 經0.8莫耳濃度氣氧化經水溶液（7.27毫升、5.895毫莫耳）處理 。於25°C攪拌該反應混合物1·5小時，然後真空濃縮以去除甲 醇。剩餘之水性層以10%氳氯酸水溶液酸化至ρΗ=2，然後， 以乙酸乙醋（2 X 100毫升）萃取。以飽和氯化納水溶液（丨χ J〇〇 毫升）洗總合有機層，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮，以 提供純的、淡黃色泡沫之2_(3_氯-4-甲烷磺醯基_苯基）-3(R)_ (四氫-硫基哌喃-3_基）-丙酸（227.0毫克、95·5%) : [α尸589= + 12.21°(c=0.79、甲醇）。 令2-(3-氯-4 -甲燒續醯基-苯基）-3(R)-(四氫-硫基喊喃- 3-基）-丙酸（52毫克、0.143毫莫耳）之二氯甲烷（1毫克）溶液經 N，N-二甲基甲醯胺（〇·1毫升）處理，然後冷卻至〇°c。以2〇莫 耳濃度氣化草醯的二氯甲烷（143微升、0.286毫莫耳）溶液處 理該反應混合物。於0°C下，將該反應混合物攪拌30分鐘， 然後，令其回溫至25°C ;然後，真空濃縮以去除溶劑與過量 之氯化草酿。將生成之殘(查再溶於無水二氯甲燒（1毫升），然 後經2-胺基吡畊（27.2毫克、〇·286毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升） 與外b淀（57.8微升、0.715毫莫耳）之溶液逐滴處理。於25°C攪: 拌該生成之反應混合物3 0分鐘。然後，以水（2毫升）稀釋該反 應混合物，並以二氯甲烷（3X5毫升）進行萃取。總合有機層 -93- 84713 1281917 經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M 9矽石，1/1己烷/乙酸乙酯）提供無色膠之2_(3_氯-4-甲烷磺 酿基苯基）-N_吡畊_2_基-3(R)-(四氫·硫基哌喃_3_基）_丙醯胺 (44毫克、69.8%) : C19H22C1N303S2 (M+H)+之EI-HRMS m/e 計算值440.0864,實測值440.0867。 實例19 2-(3_氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(1-氧基-六氫·ι λ 4_硫基哌喃 -3(R) -基）ρ井-2-基-丙酿胺
令冷卻至0°C之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）以_吡畊-2-基 -3-(四氫-硫基哌喃-3(R)_基）_丙醯胺（如實例18般製備者， 10·0毫克、0.0227毫莫耳）之甲酸（68·5微升、1·816毫莫耳）的 泥漿，經30%過氧化氫水溶液（7·7微升、〇〇68毫莫耳）處理。 々生成之/各液於0 C攪拌1 〇分鐘。添加1 〇%亞硫酸納水溶液（1 耄升）以冷卻反應，然後，以乙酸乙酯（2χ5毫升）萃取。有機 層經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮。經Bi〇tage層析（FLASH 12S ’矽石’ 93/7氯仿/甲醇）提供灰白色膠之2气％氯-4_甲烷 磺醯基-苯基）-3_(1_氧基-六氫」λ 4_硫基哌喃吡 命-2-基-丙酿胺（ΐ〇·〇毫克、96 5%) : Ci9H22C1N3〇4S2 (M+Na)+ 之 EI-HRMS m/e計算值 478.0632，實測值478.0632。 實例20 84713 -94 - 1281917 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基-吡畊-2-基-3-(四氫-哌喃-4- 基）-丙醯胺
令於25°C之（四氫-哌喃-4-基）-甲醇（ι·〇克、8.61毫莫耳，根 據WO 99/00385所製備）之二氯甲烷（30毫升）溶液經4-(二甲 基胺基风淀（1.17克、9.47毫莫耳）與對-甲苯磺醯氣（1·64克、 8.61¾莫耳）處理；然後，令其於25°c，隔夜攪拌。然後，將 該反應物轉移至分液漏斗，並以丨當量濃度氫氯酸水溶液（1〇 毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）與飽和氯化鈉水溶液 (10¾升）洗過；經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Bi〇tage 層析（FLASH 40S，矽石，75/25己烷/乙酸乙酯）提供無色油之 甲苯磺酸四氫-哌喃-4-基甲酯（1·77克、76%)。 令甲苯-4-磺酸四氫-哌喃·4-基甲酯（ι·77克、6·55毫莫耳） 與碘化鈉（2.85克、18·99毫莫耳）之丙酮（26毫升）溶液於6〇t 、加熱16小時。然後，令生成之懸浮液冷卻至1〇〇c，並過濾 。以冷丙酮（5毫升）潤濕該鹽，並將濾液與洗液真空濃縮成濃 稠泥桌。以一^鼠甲燒（1 〇毫升)處理該泥漿。過滤去除生成之 沉澱，並以二氯甲烷（10毫升）洗之。令濾液與洗液經硫酸鎂 脫水、濾過一片矽膠墊，然後真空濃縮以提供淡黃色油之4_ 蛾甲基-四氬-喊喃。 令冷卻至-78°C之氬氣下的二異丙胺（0.33毫升、2.38毫莫 84713 -95- 1281917 耳）之四氫呋喃（6毫升）溶液，經2·5莫耳濃度正丁基鋰之己烷 溶液（〇·95毫升、2·38毫莫耳）處理。於-78°C、攪拌該反應混 合物15分鐘’此時間後，經由套管緩慢添加（3_氯4-甲基銃基 -苯基）-乙酸甲酯（如實例4般製備者，500毫克、2.17毫莫耳） 之四氫呋喃（1毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮 (0_5毫升）之溶液。令該綠黃色溶液於_78°C、攪拌丨小時；此 時間後’經由套管添加4-碘甲基-四氫-喊喃（588毫克、2.60 毫莫耳）之丨，3-二甲基-3,4,5,6·四氫_2(1H)_嘧啶酮（0.5毫升）之 溶液。令該反應混合物回溫至25°C，並於此攪拌16小時。然 後，添加飽和氯化銨水溶液（30毫升）冷卻該反應混合物。以 乙酸乙酯（3X20毫升）萃取此溶液。總合有機層經1〇%硫酸水 溶液（2 X 50毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 5〇毫升）洗過，經 硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 40S ，碎石，75/25己fe/乙紅乙酯）提供黃色油之2_(3_氯甲基 鏡基-苯基）-3-(四氫-喊喃-4-基）-丙酸甲酯（431毫克、61%): Ci6H21C1〇3S (M+)之 EI_HRMS m/e 計算值 328.0900，實測值 328.0898 ° 令冷卻至0°C之2_(3_氯-4-甲基鲩基-苯基）_3_(四氫_哌喃_4_ 基丙酸甲酯（200毫克、〇·61毫莫耳）之甲酸（0·23毫升）與四氫 吱喃（〇·5毫升）溶液經30%過氧化氫水溶液（0·35毫升、3·〇4毫 莫耳）處理。令該反應緩慢回溫至25°C，在此攪拌16小時。 然後，將反應混合物冷卻至0°C，以飽和亞硫酸鈉水溶液冷 卻反應，然後，以乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。有機物經硫酸 鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M，矽 84713 -96 - 1281917 石’ 60/40己烷/乙酸乙酯）提供無色油之2-(3-氯·‘甲烷磺醯基 -苯基）-3-(四氫-略喃-4_基）·丙酸甲酯（19〇毫克、87%): C16H21C105S (M+Na)+之（ES)+-HRMS m/e計算值 383.0690，實 測值 383.0692 〇 令2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(四氫-哌喃-4_基）_丙酸 甲酯（190毫克、0·53毫莫耳）之乙醇（10毫升）溶液經氫氧化鉀 (174¾克、2.64¾莫耳）之水（4毫升）溶液處理。於25°c攪拌該 反應混合物2.5小時。然後，真空濃縮該反應物以去除乙醇； 然後，以1當量濃度氫氣酸水溶液酸化至pH=2。以二氯甲垸 (3 X 10耄升）萃取生成之溶液。令總合之有機層經硫酸納脫水 、過濾並真空濃縮以提供白色泡沫之2-(3_氯_4_甲烷磺醯基_ 苯基）·3_(四氫_喊喃-4·基）_丙酸（167毫克、92%): C15H19C105S (M+Na)+之(ES)+-HRMS m/e計算值369.0534，實測值369.0536。 令冷卻至0°C之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(四氫-哌喃 -4-基）-丙酸（165毫克、0.48毫莫耳）之二氯甲烷（12毫升）與 N，N-二甲基甲醯胺（1滴）溶液經2·〇莫耳濃度氯化草醯的二氯 甲烷（0.27毫升、0.55毫莫耳）溶液處理。於〇°C下，將該反應 物攪拌30分鐘。於此時間，真空濃縮該反應物以產生淡黃色 油。將該油溶於四氫呋喃（5毫克），然後經2-胺基吡畊（91毫 克、〇·95毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）與吡啶（0·19毫升、2.4 毫莫耳）的溶液處理。然後，於25°C攪掉該反應物16小時。 在此時間，以水（15毫升）稀釋該反應物，並以二氯甲燒（3 X 25毫升）萃取。總合有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮 。經Biotage層析（FLASH 12M，矽石，25/75己烷/乙酸乙酯） 84713 -97- 1281917 提供白色泡沫之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基>Ν_峨_ _2_ & -3-(四氫-喊喃-4-基）_丙醯胺（loo毫克、5〇%): Ci9H22C1N3〇a (M+H)+之（ES)+-HRMS m/e計算值424·ι〇93，實測值424 1〇95。 實例21 Ν-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4_甲烷磺醯基·苯基）-3_(四氫_哏 喃-4-基）-丙醯胺
令冷卻至0°C之2-(3-氣·4·甲烷磺醯基-苯基）_3_(四氫_哌喃 -4-基）-丙酸（如實例20般製備者，470毫克、1.36毫莫耳）之-氯甲烷（25毫克）與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1滴）溶液經2〇莫耳濃 度氣化草Si的二氯甲燒（0·78愛升、1 ·5 6毫莫耳）溶液處理，然 後’於0 C攪拌3 0分鐘。於此時，令反應物真空濃縮產生、、六 黃色油。溶該油於四氫吱喃（10毫升），然後，經2_胺基壤 -吡畊（472 毫克、2.71毫莫耳，根據Tetrahedron 1988，《 2977-2983製備）之四氫呋喃（20毫升）與吡啶（〇·55毫升、6.78 毫莫耳）溶液處理。於25°C攪拌該反應物16小時。在此時μ ，以水（15毫升）稀釋反應物，並以二氣甲烷（3X25毫升）進行 萃取。有機物經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Bi〇tage 層析（FLASH 40S，矽石，40/60己烷/乙酸乙酯）提供黃色泡沐 N-(5-溴-p比呼-2-基）-2-(3-氯-4 -甲燒績醯基-苯基）_3-(四氯^底 喃-4-基）-丙醯胺（477毫克、70%) ·· C19H21ClBrN3〇4S (M+H)+ 84713 -98 - 1281917 之（ES)+-HRMS m/e 計算值 502.0198，實測值 502.0205。 實例22 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_N_(5-氰基-吡畊_2-基）_3_(四氫_ 喊喃-4-基）-丙酿胺
令於25 C之N-(5-溴-峨畊-2-基）-2-(3-氯-4·甲燒橫醯基_苯 基）-3-(四氫-哌喃_4_基）-丙醯胺（如實例21般製備者，325毫克 、0.65¾莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液經氰化鉀（1〇5 毫克、1.62¾莫耳）、：?典化亞鋼（3〇7毫克、1·62毫莫耳）、肆 (三苯膦）鈀（22毫克、〇·〇2毫莫耳）與18-冠-6(25毫克、0·〇9毫 莫耳）處理。然後，令該反應混合物於150°C氬氣壓下加熱5 小時。在此時間，令反應冷卻至25°C，濃縮至一半體積，然 後’添加氯仿（40毫升）直至所有之鹽自溶液沉澱出。濾過砍 藻土塾去除鹽’並以氣仿洗之。然後，真空濃縮濾液。經 Biotage層析（FLASH 40S，矽石，30/70己烷/乙酸乙酯）提供 白色泡沫之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基苯基）-N-(5-氰基-吡畊_2_ 基）-3_(四氫·喊喃-4-基）-丙酿胺（219毫克、76。/。）： C2〇H2iClN4〇4S(M+H)+之(ES)+-HRMSm/e計算值449.1045，實 測值449.1046。 實例23 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-[5-(N-經基亞胺胺基甲基比 84713 -99- 1281917 呼·2·基]-3-(四氫-哌喃基丙醯胺
々2 (3-鼠甲挺績醯基-苯基）_N-(5-氰基比基）-3-(四氫4喃-4_基）·丙醯胺（如實例22般製備者，151毫克、〇·34 笔莫耳）之乙醇（2毫升）與水（1毫升）溶液經經基胺鹽酸鹽（28 愛克、0.40¾莫耳）與碳酸鈉（35毫克、0.34毫莫耳）處理。於 7〇°C加熱反應物3小時。在此時間，令反應於真空濃縮，並 以10。/。甲醇/氯仿（3X30毫升）萃取。有機層經硫酸鎂脫水、過 滤並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M，梦石，20/80 己烷/乙酸乙酯）提供白色固體之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯 基）·Ν·[5-(Ν-羥基亞胺胺基甲基）-吡畊_2_基]-3-(四氫·哌喃 -4-基）-丙醯胺（110 毫克、68%):熔點 137.2-140.5 °C ; C20H24ClN5O5S (M+H)+之（ES).-HRMS m/e計算值 482.1260， 實測值482.1263。 實例24 1-[2 尿素 -(3,4-二氯-苯基）-3-(2-經基-環戊基）-丙驢基]·3 -甲基-
1281917 令冷卻至〇°C之2-氧基-環戊烷羧酸乙酯（10克、64·〇毫莫 耳）之乙醇（106.7毫升）溶液經98%氫硼化鈉（686毫克、17.78 毫莫耳）處理。令該反應於〇°C攪拌30分鐘。在此時間，將反 應混合物倒入水（53毫升）中，並以乙酸乙酯（3X100毫升）萃 取。有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析 (Merck矽膠60，230-400篩目，75/25乙酸乙酯/己烷）提供透 明液體之2-羥基-環戊烷羧酸乙酯（8.5克、83.9%)。 令2-羥基-環戊烷羧酸乙酯（3·5克、22.12毫莫耳）之二氯甲 烷（147_5毫升）溶液經3,4-二氫-2Η-哌喃（3.03克、33·1毫莫耳） 與吡錠對-甲苯磺酸酯（556毫克、2.21毫莫耳）處理。令該反 應於25°C攪拌5小時。然後，令該反應經半飽和之氯化鈉水 溶液（2 X 75毫升）洗過，經硫酸納脫水、過滤並真空濃縮。經 急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，90/10己烷/乙酸乙 酯）提供透明液體之2-(四氫-哌喃-2-基氧）-環戊烷羧酸乙酯 (4.7 克、87.7%) ·· C13H2204 (M)+之 EI-HRMS m/e 計算值 242.1518，實測值 242.1521。 令冷卻至0°C之氫化鋰鋁（883毫克、23.27毫莫耳）之四氫呋 喃（19.4毫升）泥將經2-(四氫-哌喃-二基氧）_環戊烷羧酸乙酯 (4.7克、19.59毫莫耳）處理。令反應於25°C攪拌18小時。在此 時，將反應倒至冰/水。令此混合物濾過矽藻土墊（以二氯甲 烷為溶離液）。有機層經飽和氯化鈉水溶液（1 X 1〇〇毫升）洗過 ，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮以生成澄清液體之[2-(四 氫-哌喃-2-基氧）-環戊基]_甲醇（3.25克、83.6%):0：111120〇3 (M)+之EI-HRMS m/e計算值200.1412，實測值200.1412。 84713 -101 - 1281917 令冷卻至0°c之三苯膦（1·70克、6.49毫莫耳）與咪4(884毫 克、12_98毫莫耳）之二氯甲虎（8.32毫升）溶液經蛾（ι·64克、 6.49¾莫耳）處理。待碘完全溶解後，將[2-(四氫^底喃冬基 氧）-環戊基]-甲醇（1·0克、4·99毫莫耳）溶液倒入該反應混合物 。令反應於0°C攪拌1小時，並於25。(：攪拌2小時。在此時， 將反應倒至水（100毫升），並以二氣甲燒（1 X 3〇毫升）萃取。 有機層經飽和之硫代硫酸鈉（IX 50毫升）水溶液洗過，經硫酸 鈉脫水、過濾並於25°C真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60 ，230-400篩目，80/20己燒/乙酸乙酯）提供澄清液體之2-(2-ί典甲基環戊基氧）-四氫喊喃（1.17克、75.8%) : CnH19I〇2 (M)+ 之 EI-HRMS m/e計算值 309.0352，實測值309.0348。 令冷卻至-7 8 °C之新鮮製備的二異丙醯胺化鋰（丨〇 · 4毫升之 0.31莫耳濃度貯存液、3·22毫莫耳）溶液經3，4-二氯苯乙酸甲 酯（如實例1般製備者，642毫克、2.93毫莫耳）之四氫呋喃nj-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)· 口密淀酮（7.33毫升，3:1)之溶液處 理。令生成之溶液於-78°C攪拌45分鐘。然後，添加2-(2-碘 甲基-環戊基氧）_四氫喊喃（1.0克、3.22毫莫耳）之ι，3-二甲基 •3,4,5，6-四氫-2(1 H)-喊淀酮（1毫升）之溶液。令該反應混合物 於-78°C攪拌2小時。然後，令該反應回溫至25°C，並於25°C 攪:拌16小時。然後，逐滴添加飽和氯化铵水溶液（1 〇毫升）冷 卻該反應混合物。將該混合物倒入水（100毫升）中，並以二氯 甲烷（3X50毫升）萃取。令有機物經硫酸鈉脫水、過濾並真空 濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，90/10己 烷/乙酸乙酯）提供粉黃色油之2-(3,4-二氯-苯基-)-3-[2-(四氫- 84713 •102- 1281917 旅喃-2-基氧）-環戊基]-丙酸甲酯（880毫克、74.8%): C2〇H26C1204 (M+)之 EI-HRMS m/e 計算值 400.1208，實測值 400。1203 ° 令2-(3,4-二氯-苯基）-3-[2-(四氫-旅喃_2_基氧）-環戊基]-丙 酸甲酯（400毫克、〇·99毫莫耳）與甲基尿素（ΐι〇·7毫克、丨.49 毫莫耳）之甲氧化鎂的甲醇（7.4重量％、2.85毫升、1.99毫莫 耳）溶液於11 〇°C、迴流加熱6小時。然後，令該反應混合物於 真空濃縮溶’並滤過碎膠塾（以乙酸乙酿為溶離劑）。經急驟 層析（Merck矽膠60，23 0-400篩目，100%乙酸乙酯）提供白色 固體之1-{2·(3,4_二氯-苯基-)-3_[2-(四氫-旅喃_2_基氧）_環戊 基]丙醯基}-3 -甲基-尿素（52毫克、11.8%) ··溶點68_70°C， C21H28CI2N2O4 (M+H)+^cFAB-HRMS m/elf % {1443.1504 > ^ 測值 443.1499。 令1-{2-(3,4-一氣-苯基-)-3-[2·(四氫_旅喃-2-基氧）_環戊 基]•丙醯基}-3-甲基-尿素（45毫克、0.10毫莫耳）之乙醇（i Qi 毫升）溶液經吡錠對-甲苯磺酸酯（2.5毫克、〇·〇1毫莫耳）處理 。令該反應混合物於55°C加熱5小時。在此時間後，令反應 於真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60 , 230-400篩目，100% 乙酸乙酯）提供白色固體二氯-苯基）-3-(2_羥基_ 環戊基）-丙醯基]_3_甲基-尿素（30.4毫克、83.4%):熔點62-64°C ，C16H2〇C12N2〇3 (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算值 359.0929，實測值359.0929。 實例25 2-(3,4-二氣-苯基+3-(2-羥基環戊基）-N-嘧唑-2-基_丙醯胺 84713 -103- 1281917
令於25°C之2-(3,4-二氯-苯基+3-[2-(四氫-哌喃-2-基氧）-環戊基]•丙酸甲酯（如實例24般製備者，2.3克、5.73毫莫耳） 之乙醇（57.3毫升）溶液經吡錠對-甲苯磺酸酯（144毫克、〇·57 笔莫耳）處理。令生成溶液迴流加熱18小時。於此時，令反 應冷卻至25°C，並於真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60， 230-400篩目，50/50己烷/乙酸乙酯）提供澄清油之2-(3,4_二氯 -苯基-)_3-(2_羥基-環戊基）_丙酸甲酯（184克、ι〇〇%): C15H18C1203 (M+Na)+之EI-HRMS m/e計算值339.0527，實測 值 339.0528。 令2-(3,4-二氟-苯基）-3-(2-幾基-環戊基）-丙酸甲醋（262.2毫 克、0.82毫莫耳）與2-胺基嘧唑（165毫克、1.65毫莫耳）的混合 物之甲氧化鎂的甲醇溶液（7·4重量％、2.60毫升、1·81毫莫 耳）於100°C、加熱18小時。在此時間，令反應混合物冷卻至 25 C ’並滤過石夕膠蟄（以乙酸乙酯為溶離劑）。於真空濃縮滤 液。經急騾層析（Merck矽膠60，230-400篩目，75/25乙酸乙 酉旨/己烷）提供白色固體之2-(3,4-二氯-苯基）_3_(2-羥基-環戊 基）·Ν-嘧唑_2·基-丙醯胺（174毫克、54.6%):熔點86_88°C， Cl7H18Cl2N2O2S(M+Na)4之EI-HR^ίSm/e計算值407·03 58，實 測值 407.0361。 實例26 84713 -104- 1281917 3-(2-羥基·環戊基）-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）噻唑_2_基_丙
OH
令二異丙胺（846微升，6·04毫莫耳濃度）之無水四氫呋喃 (4.4笔升）與1，3_二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮（1.4毫升） 溶液冷卻至-78°C，然後經2·5莫耳濃度正丁基鋰之己烷溶液 (2.4¾升、6.04¾莫耳）處理。令該反應混合物於-78。〇攪拌3〇 分鐘，然後，經（4_甲燒磺醯基-苯基）_乙酸甲酯（如實例8般製 備者’ 1.06克、4·64毫莫耳）之無水四氫呋喃（4.4毫升）與丨，％ 一甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-ρ密淀酮（ι·4毫升）溶液處理。令生 成之反應混合物於-78°C攪拌45分鐘，然後，令反應混合物 經2-(2-蛾甲基-環戊基氧）-四氫哌喃（如實例24般製備者， 1·87克、6.04毫莫耳）之少量無水四氫呋喃溶液處理。令反應 混合物於-78 °C攪拌，然後令其回溫至25 °C，在此攪拌68小 時。以水（100毫升）冷卻該反應混合物，然後，真空濃縮以去 除四氫呋喃。以乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取水性殘渣。令總 合之有機物經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急騾層析 (Merck矽膠60，70-230蒒目，7/3己烷/乙酸乙酯）提供淡黃色 油之2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-[2-(四氫-哌喃-2-基氧）-環戊 基]-丙酸甲酯（859.2 毫克、45%) : C21H30O6S (M+H)+之 FAB-HRMS m/e計算值411.1 841，實測值411.1831。 84713 -105- 1281917 令2-胺基噻唑（314·3毫克、314毫莫耳）與2-(4-甲烷磺醯基 -苯基）-3-[2-(四氫-哌喃_2_基氧）_環戊基卜丙酸甲酯（859·2克 、2.09毫莫耳）經甲氧化鎂之甲醇（74重量％、12毫升、837 愛莫耳）溶液處理。令生成之反應混合物迴流加熱24小時。 令遠反應混合物冷卻至25°C，然後，濾過石夕膠塾。以乙酸乙 酿仔細洗該矽藻土墊，直至經薄層層析未顯示洗液有產物存 在為止。然後，以10%氫氯酸水溶液（3xi〇〇毫升）洗該濾液 。有機層經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮濾液。經急驟層析 (Merck矽膠60，70-230篩目，1/1己烷/乙酸乙酯）提供黃色油 之2-(4-甲烷磺醯基_苯基四氫_哌喃基氧）_環戊 基]_N-嘧也-2-基·丙醯胺（377·4毫克、38%): c23h30N2O5S2 (M)+之 EI_HRMS m/e計算值 478.1596，實測值478.1604。 令2-(4-甲烷磺醯基-苯基+3-[2兴四氫_哌喃-2_基氧）_環戊 基]-N-嘧唑-2-基-丙醯胺（350.8毫克、0·73毫莫耳）之乙醇（7.3 耄升）溶液經吨錠對-甲苯績酸酯（18.4毫克、〇·〇73毫莫耳）處 理。令生成之反應混合物於60°C加熱4小時。令反應混合物 冷卻至25C，並於真空濃縮。以乙酸乙g旨（1〇〇毫升）稀釋生成 之黃色殘渣，然後，以飽和氯化鈉水溶液（1><1〇〇毫升）洗之 。有機層經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮濾液。經急驟層析 (Merck石夕膠60，70-230篩目，1/3己燒/乙酸乙酯）提供白色固 體之3-(2-羥基-環戊基）-2_(4-甲烷磺醯基-苯基）_N_嘧唑基 -丙酸胺（77毫克、27。/❶）：熔點 205-206t：，Ci8h22N204S2 (M+) 之 EI-HRMS m/e 計算值 394.1021，實測值 394.1018。 實例27 84713 •106- 1281917 1_[2_(3,4-二氯-苯基）-3-(2-氧基-環戊基）_丙醯基]_3_甲基_ 尿素
令1_[2_(3,4_二氯苯基）_3-(2·羥基·環戊基）_丙醯基卜3_甲 基·•尿素（如實例24般製備，28.1毫克、0.07毫莫耳）之二氯甲 燒（〇·78毫升）溶液經吡錠氯鉻酸酯（根據鹼性鋁20重量％，1 〇 1 笔克、0.09毫莫耳）處理。令該反應混合物於25°C攪拌4小時 。在此時間，令反應濾過矽藻土塞（以乙酸乙酯為溶離劑）。 真空濃縮滤液。經急驟層析（Merck碎膠60，230-400篩目， 100%乙酸乙酉旨）提供白色泡沫之1_[2-(3,4·二氯·苯基）·3-(2-氧基-環戊基）-丙醯基]_3_甲基-尿素（21·9毫克、78.4%) ··溶點 63-65°C，C16H18C12N203 (Μ+Η)+之 FAB-HRMS m/e 計算值 357.0773，實測值 357.0780 ° 實例28 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(2-氧基·環戊基）嘍唑-2_基-丙醯胺
令2-(3,4-二氯-苯基）-3_(2-經基-環戊基）-N-喧峻-2-基-丙 醯胺（如實例25般製備，162.5毫克、0.42毫莫耳）之二氯甲烷 84713 -107- 1281917 (4·2毫升）溶液經吡錠氯鉻酸酯（根據鹼性鋁2〇重量％，545毫 克、0.50毫莫耳）處理。令該反應混合物於25°C攪捽2小時。 在此時間，令反應濾過矽藻土塞（以乙酸乙酯為溶離劑）。真 空濃縮濾液。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，50/50 己烷/乙酸乙酯）提供淡褐色固體之2·(3,4_二氯-苯基）-3·(2-氧 基-環戊基）-Ν-嘧唑-2-基·丙醯胺（64.8毫克、40.1%) ··熔點 79-81。(：，C17H16C12N202S (Μ+Η)+之 EI-HRMS m/e 計算值 383.0383，實測值 383.0384。 實例29 2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2-氧基-環戊基）-N-嘧唑-2-基-丙 醯胺
令3-(2-羥基-環戊基）-2-(4-甲烷磺醯基_苯基）-N-噻唑-2-基 -丙醯胺（如實例26般製備，72.4毫克、0.184毫莫耳）之二氯甲 烷（1 · 8毫升）溶液經吡錠氯鉻酸酯（根據鹼性鋁2 〇重量〇/〇， 237.3毫克、0.22毫莫耳）處理。令生成之反應混合物於25°C 攪拌3小時，在此時間，經薄層層析顯示有少量3-(2-獲基-環 戊基）-2-(4-甲坑績酿基-苯基）-N-碟也-2_基-丙酿胺。然後添 加吡錠氯鉻酸酯（根據鹼性鋁20重量％，237.3毫克、0.220毫 莫耳）處理該反應混合物。令該反應混合物於25°C攪拌4小時 ，然後濾過矽藻土墊。以乙酸乙酯仔細洗該矽藻土塾，直至 84713 -108- 1281917 經薄層層析未顯示洗液有產物存在為止。然後，真空濃縮濾 液。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，3/7己燒/乙 酸乙酯）提供白色固體之2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2-氧基-環戊基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺（10·2毫克、14°/c)):熔點228- 230 C ’ Ci8H20N2〇4S2(M+)之EI-HRMSm/e計算值 392.0865， 實測值392.0871。 實例30 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2-氧基·環戊基）吡啡 -2-基-丙酸胺
令（3-氯-4-甲燒窥基-苯基）-乙酸（如實例4般製備，ι〇·48毫 克、48.4¾莫耳）與碳酸钾（20.1克、145.1毫莫耳）之丙酮（65 毫升）混合物冷卻至-l〇°C。然後，令該粉黃泥漿經三甲基乙 醯氯（6.25毫升、50·8毫莫耳）逐滴處理，同時維持溫度於 _10°C以下。令生成之反應混合物於-l〇°C攪拌15分鐘，並令 其回溫至〇°C，在此攪拌10分鐘。令生成之反應混合物再冷 卻至-10°C，然後經（1R，2R)-㈠-偽麻黃素（11.99克、72.5毫莫 耳）處理，造成放熱。令該反應混合物於-l〇°C攪拌10分鐘， 然後，回溫至25°c，在此攪拌1小時。在此時間後，經薄層 層析顯示反應已完成。然後，以水（50毫升）冷卻反應混合物 ，以乙酸乙酯（1 x 100毫升）萃取。有機層經水（2X40毫升）洗 84713 -109- 1281917 。總合水層並以乙酸乙酿（2 X 5 0毫升）逆萃取。總合有機層經 硫酸鍰脫水，過滤並真空濃縮滤液。粗產物經乙酸乙酿（45 毫升）與己烷（80毫升）再結晶以提供淡黃色固體之2_(3_氯-4-甲基銃基-苯基）-N_[2(R)_羥基-1(R)_曱基_2(R)_苯基-乙基卜 1^甲基-乙醯胺（13.75克、78%):熔點111.5-112.9。(：，[〇:]23589= -97.2〇(c=0.104、氯仿）；C19H22C1NS02 (M+H)+之FAB-HRMS m/e計算值364· 1138，實測值364.1142。 令冷卻至-45°C之1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（14.5毫升、 68.7毫莫耳）之四氫呋喃（45·8毫升）溶液經2.5莫耳濃度之正 丁基鋰的己烷溶液（25·8毫升、63.2毫莫耳）處理。令生成之溶 液於-45°C攪拌30分鐘。在此時，令該反應經2-(3-氯-4-甲基 巯基-苯基）-N-[2(R)-羥基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲 基-乙醯胺（10.0克、27.48毫莫耳）之四氫咬喃（45.86毫升）溶液 處理。完成添加後，令該反應回溫至〇°C，並於〇°C攪拌30分 鐘。在此時，令該反應再冷卻至-45°C ;然後經2_(2_碘甲基-環戊基氧）-四氫哌喃（如實例24般製備，12.8克、41.22毫莫 耳）之1，3-一甲基- 3,4,5,6 -四氮- 2(1Η)·ρ密淀S同（8·4毫升）溶液處 理。在此時，令該反應回溫至〇°C，在此攪拌3小時。在此時 ，令該反應經飽和氯化鈉水溶液（100毫升）稀釋。進行各相之 區分。以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取水相。總合之有機層經1〇% 氫氯酸與碳酸氫鋼水溶液洗過，經硫酸鈉脫水、過濾並真空 濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，75/25乙酸 乙酯/己烷）提供黃色泡沫之2(R)-(3-氯-4-甲基鲩基-苯基）-N-(2(R)-羥基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基）_N_甲基-3·[2-(四氫 84713 -110- 1281917 -喊喃_2_基氧）_環戊基]_丙醯胺（1〇 6克、7〇 6❶： C30H4〇ClNO4S (M+Na)+之 EI-HRMS m/e 計算值 568.2259,實 測值 568.2262。 令2(R)-(3-氯_4_甲基鏡基-苯基）-N_(2(R)-經基-i(R)_甲基 _2(R)-苯基·乙基）-N-甲基-3·[2-(四氫-哌喃-2-基氧）-環戊基]· 丙醯胺（1.04克、1.91毫莫耳）之乙醇（19.1毫升）溶液經吡錠對_ 甲苯磺酸酯（48毫克、0.19毫莫耳）處理。令生成之溶液於 55 C加熱2小時。在此時，令反應於真空濃縮。經急驟層析 (Merck矽膠60, 230-400篩目，75/25乙酸乙酯/己烷）提供白 色泡沫之2(R)_(3-氯-4-甲基巯基苯基）-3_(2-羥基-環戊基）_ N-(2(R)-羥基-i(R)-甲基_2(R)_苯基-乙基）_N_甲基·丙醯胺 (0.82毫克、93,0%) : C25H32C1N03S (M+Na)+之EI-HRMS m/e 計算值484.1684，實測值484.1674。 令於25°C之2(R)-(3-氯-4·甲基銃基-苯基）-3-(2-羥基-環戊 基）-N-(2(R)-羥基-1(R)-甲基-2(R)·苯基·乙基）-N-甲基-丙醯 胺（3.63克、7.85毫莫耳）、N-甲基嗎福啉N-氧化物（2.76克、 23.5毫莫耳）與粉末狀分子篩（7.85克）之二氣甲烷（15.7毫升） 之混合物經四丙基铵perrhuthenate(276毫克、0.78毫莫耳）處 理。令生成之反應混合物25°C攪拌20分鐘。在此時，令該反 應混合物濾過矽膠墊（乙酸乙酯為溶離劑）。真空濃縮濾液。 經急驟層析（Merck矽膠60, 230-400篩目，75/25乙酸乙酯/ 己烷）提供白色泡沫之2(R)-(3·氯-4-甲基銃基·苯基）_N-甲基 -N-(1(R)-甲基-2-氧-2(R)-苯基-乙基）-3-(2•氧-環戊基）-丙醯 胺（2.75 毫克、76.5%) : C25H28C1N03S (M)+之 EI-HRMS m/e 84713 -111- 1281917 計算值457· 1478，實測值457.1489。 令2(R)-(3-氯-4-甲基巯基·苯基）-N-甲基-N-(1(R)-甲基-2-氧基-2 (R)-苯基-乙基）-3-(2 -氧基-ί募戊基）-丙酸胺（2.75克、6.0 毫莫耳）之二嘮烷（9.38毫升）溶液經1 8莫耳濃度氫氯酸水溶 液（9.38毫升）處理。然後，將反應加熱至120°C經18小時。在 此時，將反應冷卻至25°C，以水（1〇〇毫升）稀釋，並以90/10 二氯甲燒/甲醇溶液（3 X 100毫升）萃取。有機物經硫酸鈉脫水 、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩 目，乙酸乙酯）提供黃色油之2(R)-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）_ 3-(2-氧基-環戊基）-丙酸（1.54克、82%) : C15H17C103S (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 312.0587，實測值 312.0581。 令冷卻至0°C之2(R)-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）-3-(2-氧基-環 戊基）-丙酸（683.2毫克、2.18毫莫耳）、甲酸（2.47毫升、65.5 耄莫耳）與水（0·41毫升）的溶液，經30°/。過氧化氫水溶液（i.ii 毫升、10.9毫莫耳）處理。令反應於〇°c攪拌1小時。在此時， 以飽和亞硫酸鈉（1毫升）水溶液處理該反應。將生成溶液倒入 水（50毫升）中，然後，以二氯甲烷（3X50毫升）萃取。有機層 經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮以提供白色泡沫之2(r)_(3_ 氯-4-甲烷亞硫醯基-苯基）-3-(2-氧基-環戊基）_丙酸（724毫克 、100%) · C15H17C104S (M+Na)+之 EI-HRMS m/e 計算值 351.0428，實測值351.0433。 令過4孟酸4甲（1〇1毫克、〇·64毫莫耳）之水（1·83毫升）溶液經 2(R)-(3-氯-4-甲烷亞硫醯基-苯基）_3-(2-氧基-環戊基）_丙酸 (191.5毫克、〇·58毫莫耳）之甲醇（5.8毫升）溶液處理。令該反 84713 -112- 1281917 應於25 C，攪拌1小時。在此時，以甲醇稀釋該反應混合物 並濾過矽藻土墊。真空濃縮濾液，並以乙腈共沸。經急騾層 析（Merck石夕膠60, 230-400篩目，90/10二氯甲烷/甲醇加上冰 醋供灰白色泡沫之2(R)-(3-氯-4-甲燒續酸基_苯基）_3_ (2-氧基-環戊基）-丙酸（87毫克、43%): C15H17C105S (M-H20)+ 之 EI-HRMS m/e計算值 326.0379，實測值 326.0378。 令冷卻至0°C之2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3_(2_氧基_ 裱戊基）-丙酸（125毫克、0.36毫莫耳）之二氯甲烷（3.62毫升）鲁 /4液’經2·0莫耳濃度之氯化草醯的二氯甲燒（〇·2〇毫升、一 毫莫耳）溶液與幾滴Ν，Ν-二甲基甲醯胺溶液處理。令反應混 合物於〇°C、攪拌10分鐘，並於25°C攪拌20分鐘。然後，以 2-胺基吡畊（76毫克、0.80毫莫耳）與吡啶（0·06毫升、〇 8〇毫 莫耳）之四氫呋喃（1.81毫升）溶液處理該反應混合物。令該溶 液於25 C攪拌1小時。在此時，令該反應物於真空濃縮。經 急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，75/25乙酸乙酯/己 燒）提供白色泡沫之2(R)-(3-氯-4_甲烷磺醯基-笨基>3_(2_氧 _ 基，環戊基）_N_吡畊-2-基-丙醯胺（77·6毫克、50.7%): ' C19H2()C1N304S (Μ+)之EI-HRMS m/e計算值421.0863，實測值 421.0868 ° 實例31 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2-羥基-環戊基吡畊 -2-基-丙酸胺 84713 -113- 1281917
令冷卻至(TC之2(RH3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3_(2_氧基_ 環戊基丙醯胺（如實例3〇般製備，13·5毫克、 0.03¾莫耳）之乙醇（〇·32毫升）溶液經氫硼化鈉（丨.2毫克、〇 〇3 耄莫耳）處理。令該反應混合物於0°C攪拌20分鐘。在此時， 以水（25毫升）稀釋反應物。令各層分離。以乙酸乙酯（3 X 30 寬升）萃取水層。總合有機物經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃 縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，乙酸乙酯）提 供白色泡沫之2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2_羥基-環 戊基）善峨畊-2_基_丙醯胺（1〇·1毫克、75.5%): C19H22C1N304S (M+Na)之EI-HRMS m/e計算值446·0912，實測值446.0916。 實例32 2-(3-氯-4-甲燒磺醯基_苯基羥亞胺基_環戊基）_Ν_吡畊 -2 -基-丙S盈胺
令於〇°C之2(R)-(3-氯_4_甲基巯基_苯基）_3-(2_羥基_環戊 基）_〜(2(11)_#呈基_1(11)_甲基_2(R)_苯基乙基甲基-丙驢 胺（如實例30般製備，3·63克、7·85毫莫耳）、斗甲基嗎福啉 84713 -114- 1281917 N-氧化物（7.37克、15.95毫莫耳）與粉末狀分子篩（32克）之二 氯甲燒（63.8毫升）之混合物經四丙基铵卩61：1^口1:1161^16(1.12毫 克、3.19毫莫耳）處理。令生成之反應混合物於〇°C攪拌1小時 ，及25°C攪拌3小時。在此時，令該反應物濾過矽膠塾（乙酸 乙酉旨為溶離劑）。真空濃縮滤液。經急驟層析（Merck碎膠60 ，230-400篩目，75/25乙酸乙酯/己烷）提供白色泡沫之 2(R)-(3-氯-4-甲基磺醯基-苯基）-N-甲基-N-(1(R)-甲基-2·氧 -2(R)-苯基-乙基）-3-(2-氧·環戊基）-丙醯胺（5.03克、68.8%)與 2(R)-(3-氯-4-甲基磺醯基·苯基）-N_甲基-N_(1(R)-甲基-2·氧 -2(R)-苯基-乙基）-3-(2-氧-環戊基）-丙醯胺（1·29克、16.5%): C25H28C1N05S (M+Na)+之 EI-HRMS m/e 計算值 512.1269,實 測值 512.1273。 令2(R)-(3-氯-4-甲基續醯基-苯基）-N-甲基-N-(1(R)-甲基 -2-氧基-2(R)-苯基-乙基）-3-(2-氧基-環戊基）_丙醯胺（1.29克 、2.63耄莫耳）之二$燒（4.43毫升）溶液經18莫耳濃度氫氯酸 水溶液（4.43毫升）處理。然後，將反應加熱至12〇。(：：經18小時 。在此時，將反應冷卻至25°C，以水（50毫升）稀釋，並以90/10 二氯甲烷/甲醇溶液（3xi〇〇毫升）萃取。有機物經硫酸鈉脫水 、過濾並真空丨辰縮。經急驟層析（Merck矽膠6〇，23〇_4〇〇篩 目，乙酞乙酯）提供淡褐色泡沫之2-(3_氯-4_甲基磺醯基_苯 基）-3-(2-氧基戊基丙酸（563·3毫克、621%)消旋異構物 7々卻土0 C之2-(3_氯_4-甲烷磺醯基-苯基）_3_(2_氧基_環戊 基）-丙酸（563.3毫克、以毫莫耳）之二氯甲燒（164毫升）溶液 ，經2.0莫耳濃度之氯化草醯的二氯甲燒（〇·9〇毫升、18〇毫莫 84713 -115- 1281917 耳）與幾滴N，N-二甲基甲醯胺溶液處理。令反應混合物於〇°c 、攪拌10分鐘，並於25°C攪拌20分鐘。然後，以2-胺基吡呼 (342¾:克、3.60毫莫耳）與吡啶（〇·3毫升、3.60毫莫耳）之四氫 咬喃（8.2毫升）溶液處理該反應混合物。令該溶液於2yc攪拌 18小時。在此時，令反應物經真空濃縮。溶殘渣於二氯甲烷 (1〇〇毫升），並以1當量濃度氫氯酸水溶液（2xl〇〇毫升）洗之， 經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60 ’ 230_400篩目，75/25乙酸乙酯/己烷）提供澄清油之2-(3_氯 -4-甲燒磺酸基-苯基）_3_(2_氧基-環戊基兴N-吡畊_2_基-丙醯 胺（198.8 毫克、28.9%)。 令於25 C之2-(3-氯-4-甲燒續酸基_苯基）-3-(2-氧基-環戊 基）-N-吡畊_2_基-丙醯胺（99.3毫克、〇·23毫莫耳）之吡啶（0.69 毫升）與甲醇（0·69毫升）溶液經羥基胺鹽酸鹽（24.5毫克，0.35 毫莫耳）處理。令反應混合物迴流加熱12小時。在此時，將 反應冷卻至25°C，並真空濃縮。溶生成殘渣於乙酸乙酯（75 毫升），並以1當量濃度氫氧化鈉水溶液（IX 50毫升）與飽和氯 化鈉水溶液（IX 50毫升）洗過，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃 縮。經急風層析（以61*〇1^發膠60,230_400筛目，75/25乙酸乙 酯/己烷）提供白色蠟之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3_(2_幾 亞胺基-環戊基）-Ν- ρ比啡-2 -基-丙醯胺（5·6毫克、5.4%): C19H2iC1N404S (M-Η)·之（ES)、HRMS m/e計算值435.0899,實 測值 435.0902 ° 實例33 2-(3-氣-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2-甲氧亞胺基-環戊基）_N_p比 84713 -116- 1281917 p井-2-基-丙酿胺
令於25 °C之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2-氧基-環戊 基）吡畊-2-基-丙醯胺（如實例32般製備，99.5毫克、0·23 毫莫耳）之吡啶（0.69毫升）與甲醇（0.69毫升）溶液經甲氧基胺 · 鹽酸鹽（30毫克，〇·35毫莫耳）處理。令反應混合物迴流加熱 — 12小時。在此時，將反應冷卻至25°C，並真空濃縮。溶生成 殘渣於乙酸乙酯（75毫升），並以1當量濃度氫氧化鈉水溶液（1 X50毫升）與飽和氯化鈉水溶液（ΐχ5〇毫升）洗過，經硫酸鈉 脫水、過濾並真空濃縮。經急騾層析（Merck矽膠60，230-400 篩目，75/25乙酸乙酯/己烷）提供白色蠟之2-(3-氯-4-甲烷石黃 酸基-苯基）-3-(2-甲氧亞胺基-環戊基峨呼-2-基-丙醯胺 (92.7毫克、87.2%):熔點 74-76X：，C2〇H23C1N4〇4S (M+Na)+ φ 之FAB-HRMS m/e計算值 473.1021，實測值 473.1024。 — 實例34 2-(3,4-二氯-苯基-)-3-(2,2-二氟-環戊基）_：^-違吐-2-基_丙
CI 醯胺 84713 -117- 1281917 令於25 C之2-(3，4-二氯-苯基）_3-(2-羥基_環戊基）_丙酸甲 酯（如實例25般製備，408.5毫克、1.28毫莫耳）、N—甲基嗎福 啉N-氧化物（679毫克、5.79毫莫耳）與粉末狀分子篩（1.29克） 之二氯甲燒（2.6毫升）的混合物經四丙基銨perrhuthenate(45 耄克、0.12¾莫耳）處理。令生成之混合物於25°c攪拌2小時 。在此時’令該反應物濾過矽膠塾（乙酸乙酯為溶離劑）。真 空濃縮滤液。經急驟層析（Merck碎膠60，230-400篩目，75/25 己fe /乙酸乙酯）提供澄清油之2-(3,4-二氯-苯基__)_3_(2_氧基-泰 環戊基）丙酸甲酯（278·2毫克、68.5%) : Ci5h16C12〇3 (M+)之 一 £1-皿]^111^計算值314.0476，實測值31(0476。 令2-(3,4-二氣-苯基）-3-(2-氧基-環戊基）_丙酸甲酯（2 7〇毫 克、0.85毫莫耳）之二氯甲烷（〇·43毫升）溶液經二乙基胺基硫 三氟化物（0.17毫克，1.28毫莫耳）處理。令生成之混合物於 60°C加熱18小時。在此時，將反應冷卻至25。(：，並以水（50 宅升）稀釋。以一鼠甲燒（3><30晕升）萃取該溶液。令有機層經 硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60， _ 230-400篩目’ 75/25己烷/乙酸乙酯）提供淡褐色油之2-(3，4-二氯-苯基）-3-(2,2_二氟-環戊基）_丙酸甲酯（278.2毫克、 68·5%) ·· C15H16Cl2F2〇2 (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 336.0495 ，實測值 336.0510。 令2-(3,4-二氯-苯基）-3-(2,2-二氟-環戊基）-丙酸甲酯（265毫 克、0.73毫莫耳）與2·胺基嘧唑（18毫克、0.18毫莫耳）混合物 之甲氧化鎂的甲醇（7.4重量％、〇·28毫升、〇· 19毫莫耳）溶液 加熱至110°C、經18小時。在此時，令該反應混合物冷卻至 84713 -118- 1281917 25°C，然後，真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400 篩目，50/50己烷/乙酸乙酯）提供黃色油之2-(3,4-二氯-苯 基）-3-(2,2-二氟-環戊基）-N-嘍唑-2-基-丙醯胺（8.3毫克、23%) ••〇171116卩2(：12：^208(]^+11)+之£1-1111]^18 111^計算值405.0402 ，實測值405.0407。 實例35 1-[2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-羥基-環戊基）-丙醯基-3-甲基尿素
令3-碘甲基-環戊酮（12.84克、57.31毫莫耳，根據J. 〇rg. Chem· 1981，46, 2412-2414製備）之甲醇（143毫升）溶液冷卻 至〇°C，然後，經氫硼化鈉粉末（2.38毫克、63.04毫莫耳）緩慢 處理。令生成之反應混合物於0°C攪拌40分鐘，然後，以水 (100毫升）緩慢冷卻。然後，真空濃縮反應混合物以去除甲醇 。令生成之水性殘渣經乙酸乙酯（3 XI00毫升）萃取。總合有 機萃取物經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮。經急騾層析 (Merck矽膠60，70_230篩目，100%二氯甲烷）提供綠色液體 之 3-碘甲基-環戊醇（7·71 克、59%) : C6HuI〇 (M+)之 EI-HRMS m/e計算值 225.9855，實測值225.9856。 令3-碘甲基-環戊醇（7·71克、34.10毫莫耳）之二氯甲烷（171 毫升）溶液經3，4-二氫-2Η-哌喃（4.7毫升、51 · 16毫莫耳）與吡錠 對-甲苯磺酸酯（857」毫克、3·41毫莫耳）處理。令該生成之反 84713 -119- 1281917 應混合物於25°C攪拌24小時。然後，令該反應混合物經飽和 之氯化鈉水溶液（1 X200毫升）洗過。令該有機層經硫酸鎂脫 水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，70-230篩 目，19/1石油醚/乙醚）提供黃色油之2-(3-碘甲基-環戊基 氧）_四氫哌喃（7·91 克、75%)·· CuH19I02(M+)之EI-HRMSm/e 計算值310.0430，實測值310.0433。 將冷卻至-78°C之新鮮製備的二異丙醯胺化鋰（23毫升、 〇·31莫耳濃度貯存溶液、7.13毫莫耳）溶液，以（3,4-二氯-苯 基）-乙酸甲酯（如實例1般製備，1·42克、6.48毫莫耳）之四氫 呋喃/1,3-二甲基-3,4,5,6_四氫_2(1Η)_嘧啶酮（16.15毫升、3 : 1)處理。令生成溶液於-78°C、攪拌45分鐘。然後添加2-(3-碘甲基-環戊基氧）-四氫-哌喃（2.21克、7.13毫莫耳）之1,3-二 甲基-3,4,5,6_四氫·2(1Η)_嘧啶酮（1毫升）溶液。令該反應混合 物於-78°C、攪拌2小時。然後，令反應物回溫至25°C，並於 25°C攪拌18小時。然後，逐滴添加飽和氯化銨水溶液（10毫 升）以冷卻反應混合物。將此混合物倒入水（100毫升），並以 二氯甲烷（3X50毫升）萃取。以飽和氯化鋰水溶液洗有機層（1 X 100毫升）、經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析 (Merck矽膠60，230_400篩目，70/30己烷/乙酸乙酯）提供澄 清油之2-(3,4-二氯-苯基）-3-[3-(四氫底喃-2-基氧）-環戊基]-丙酸甲酯（2.12 毫克、81.6%) : C20H26Cl2O4(M+Na) + 之 EI-HRMS m/e計算值 423.1106，實測值423.1093 〇 令2 _ (3，4 -二鼠-麥基）-3-[3_(四氣_ α底喃-2 -基氧）-環戊基]-丙 酸甲酯（1.60毫克、3.98毫莫耳）與甲基尿素（443毫克、5.98毫 84713 -120- 1281917 莫耳）之甲氧化鎂的甲醇（7.4重量％、11.4毫升、7.97毫莫耳） 溶液於l〇〇°C迴流加熱18小時。然後，令該反應混合物真空 濃縮，並濾過矽藻土塞（以100%乙酸乙酯為溶離劑）。經急驟 層析（Merck矽膠60，230-400篩目，50/50己烷/乙酸乙酯）提 供白色固體之1-{2-(3，心二氯-苯基）-3_[3-(四氫-哝喃-2-基 氧）-環戊基]-丙醯基}-3-甲基-尿素（160.6毫克、9.1%):熔點 62-65°C，C21H28C12N204 (M+Na)+之 FAB-HRMS m/e計算值 465.1324，實測值 465.1324 ° 令l-{2-(3,4-二氯-苯基）_3-[3_(四氫-哌喃-2-基氧）-環戊 基]-丙醯基}-3_甲基-尿素（150.7毫克、0.33毫莫耳）之乙醇（3.4 宅升）溶液經峨鍵對-甲苯橫酸酿（8·54毫克、0.03毫莫耳）處理 。令該反應混合物於60°C加熱18小時。在此時，真空濃縮該 反應。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，80/20二 氯甲烷/甲醇）提供白色固體二氯-苯基）-3_(3_羥 基-環戊基）-丙醯基]-3-甲基-尿素（1〇2·2毫克、83.7%):炫點 82-84°C，C16H20Cl2N2O3 (M+H)+之 FAB-HRMS m/e 計算值 359.0929，實測值 359.0936。 實例36 2-(3,4-二氯-苯基）-3_(3_羥基·環戊基）_N^塞唑_2_基_丙醯胺
令2-(3,4-二氯-苯基）-3-[3-(四氫-哌喃-2-基氧）_環戊基]_丙 84713 •121- 1281917 酸甲酯（如實例35般製備，1·〇3克、2.57毫莫耳）之甲醇溶液 (6.4毫升）經Amberlyst㊣15離子交換樹脂（77毫克）處理。令生 成之反應混合物於25°C、攪拌16小時；然後，於45°C加熱1 小時。令該反應混合物冷卻至25°C，然後，濾掉樹脂，並好 好以乙酸乙酯洗之。真空濃縮濾液以提供黃色油之不經進一 步純化即使用的2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-羥基-環戊基）-丙酸 甲酯（807.7毫克、99%)。 令2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-羥基-環戊基）-丙酸甲酯（25毫克 φ 、0.08毫莫耳）與二胺基嘍唑（9.4毫克、0·09毫莫耳）混合物之 — 甲氧化鎂的甲醇（7.4重量％、0.22毫升、0_15毫莫耳）溶液加 熱至110°C經18小時。在此時，令該反應混合物冷卻至25°C ，並濾過矽藻土墊（以二氯甲烷為溶離劑）。濾液經1當量濃度 氫氯酸水溶液洗過。有機層經硫酸鈉脫水、過濾，然後真空 濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，75/25乙酸 乙酯/己烷）提供淡褐色油之2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-羥基-環 戊基）-N-嘍唑-2_基·丙醯胺（16.4毫克、54%): C17H18Cl2N2〇2S φ (Μ+Η)+之 EI-HRMSm/e計算值 385.0537，實測值385.0542。 實例37 3-(3-羥基·環戊基）-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-N-嘧唑-2-基-丙 醯胺
84713 -122- 1281917 將冷卻至-78°C之二異丙胺（810微升、5·78莫耳）之無水四 氫呋喃（4·5毫升）與1，弘二甲基_3,4,5，卜四氫-2〇η)·嘧啶酮 (1。5毫升）溶液，經2.5莫耳濃度正丁基鋰之己烷（2 3毫升、5.78 毫莫耳）溶液處理。令反應混合物於-78°C、攪拌30分鐘，然 後，以（4-甲烷磺醯基-苯基）-乙酸甲酯（如實例8般製備，11〇 克、4.82毫莫耳）之無水四氫呋喃（4·5毫升）與丨，3_二甲基 -3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（ι·5毫升）溶液處理。令生成之反 應混合物於-78 C、揽摔1小時；然後，以2-(3-蛾甲基-環戊基 氧）-四氫哌喃（如實例35般製備，1.94克、6.26毫莫耳）之少量 無水四氫吱喃溶液處理。令反應混合物於·78°C、攪摔1 〇分 鐘，然後令其回溫至25°C，並在此攪拌3天。令反應混合物 經水（50毫升）冷卻，然後真空濃縮以去除四氫呋喃。以水（1〇〇 毫升）進一步稀釋水性殘渣，然後以乙酸乙酯（3 XI 〇〇毫升）萃 取。總合有機萃取物經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮。經急 驟層析（Merck矽膠60，70-230篩目，7/3己烷/乙酸乙酿）提供 黃色油之2-(4-甲燒橫醯基-苯基）-3-[3-(四氫喊喃-2-基氧）-環 戊基]-丙酸甲酯（1_〇7 克、54%) : C21H30〇6S (M+H) + 之 FAB-HRMS m/e計算值 411.1841，實測值411.1851 〇 令二胺基嘍唑（259毫克、2·58毫莫耳）與2-(4-甲烷磺醯基_ 苯基）-3-[3-(四氫略喃-2-基氧）-環戊基]-丙酸甲酯（ι·〇6克、 2.58毫莫耳）經甲氧化鎂的甲醇（7.4重量％、14.76毫升、10.32 當莫耳）溶液處理。然後，令該反應混合物真空濃縮至約甲 醇體積的一半。令生成之反應混合物迴流加熱24小時。令該 反應混合物冷卻至25°C，然後濾過矽藻土塾。以乙酸乙酯好 84713 -123- 1281917 好洗矽藻土墊，直至經薄層層析未顯示有產物存在為止。然 後’以飽和鼠化納水溶液洗滤液，經硫酸摸脫水、過滤，並 真空濃縮。經急驟層析（Merck梦膠60，230_400篩目，1/2己 燒/乙酸乙酯）提供黃色泡沫之2-(4 -甲垸續醢基-苯基）-3-[3-(四氫哌喃-2-基氧）-環戊基]噻唑-2-基·丙醯胺（494毫克、 40%):熔點 68-70°C (泡沫至膠），C23H3〇N205S2 (M+H)+之 FAB-HRMS m/e計算值 479.1674，實測值479.1666。
令2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-[3-(四氫哌喃-2-基氧）-環戊 基]-N-嘧唑-2-基-丙醯胺（450毫克、0.94毫莫耳）之乙醇（9·4毫 升）溶液經吡錠對-甲苯磺酸酯（24毫克、0.094毫莫耳）處理。 令生成之反應混合物於60°C加熱4小時。令該反應混合物冷 卻至25°C，然後，真空濃縮。以乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋生成 之黃色殘渣，然後以飽和氯化鈉水溶液洗之。令有機層經硫 酸鎂脫水、過濾並真空濃縮該反應。經急驟層析（Merck矽膠 60，230-400篩目，1/3至1/7己烷/乙酸乙酯）提供白色泡沫 之3-(3-#至基-壤戊基）-2-(4 -甲燒續酸基-苯基）_ν·ϊτ塞峻基_ 丙酸胺（318¾ 克、86%)·溶點 69-72C ’ C18H22N2O4S2 (Μ+Η)+ 之FAB-HRMSm/e計算值395·1099，實測值395.1091。 實例38 2(R)-(3-氣_4-甲$元石買酸基-丰基）-3-(3-技基·環戊基比口井 -2-基-丙酸胺
84713 -124- 1281917 於-45°C下，令1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（3·75毫升、17.24 毫莫耳）之新鮮蒸餾的四氫呋喃（50毫升）溶液經2.3莫耳濃度 之正丁基鋰的己烷（7·0毫升、16.1毫莫耳）溶液緩慢處理。令 生成之反應溶液於-45°C攪拌45分鐘，然後，藉套管經2-(3-氯-4-甲基銃基-苯基）-N-[2(R)-羥基-l(R)-甲基-2(R)-苯基-乙 基]甲基-乙醯胺（如實例3〇般製備，2.5克、6·87毫莫耳）之 四氫呋喃（10毫升）溶液緩慢處理。取得黃色溶液，並令該反 應回溫至0C ’在此攪拌30分鐘。令此反應溶液冷卻至_5〇。0 ，並先經1，3- 一甲基-3,4,5,6-四氫-2(1 Η)·，密淀酮（5毫升）溶液 處理，隨之為逐滴添加2-(3-碘甲基-環戊基氧）_四氫哌喃（如 實例35般製備者，3·2克、10·3毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升） 溶液。添加完後，令該反應溶液回溫至，在此攪拌2小時 ，然後，回溫至25°C ,並在此另外攪拌2小時。令該反應溶 液經二氯甲烷（1〇〇毫升）稀釋，並經飽和之氯化鈉水溶液（1〇〇 毫升）洗過。分開有機層，經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮 。經急驟層析（Merck矽膠60, 70-230篩目，40_60%乙酸乙 酯/己烷）提供白色固體之2(&)_(3_氯-4_甲基巯基-苯基卜沁 (2(R)-#k基-1(R)_甲基-2(R)-苯基·乙基）-N_甲基冬[3-(四氫-哌喃-2_基氧）-環戊基丙醯胺（3·4克、9〇 7%)。 令2(R)-(3-氯-4-甲基覲基_苯基）-N-(2(R)·羥基_〗（&)_甲基 -2(R)-冬基-乙基甲基四氫♦南基氧環戊基卜 丙縫胺（0.96克、毫莫耳）之二吟燒⑽毫升）溶液經9當量 濃度硫酸水溶液（1·5毫升）處理。令生成之反應溶液迴流加熱 小時。在另一個燒瓶中，令2(r)_(3|4_甲基疏基_苯基）_ 84713 -125- 1281917 n_(2(R)-羥基-1(R)-甲基_2(R)_苯基-乙基）_N_甲基-3-[3-(四氫 ^辰喃_2_基氧）-環戊基]-丙醯胺（1克、1.83毫莫耳）之二呤烷 (2 0毫升）溶液與9當量濃度硫酸水溶液（1 · 5毫升）之溶液迴流 加熱7小時。將此兩個反應總合，以二氯甲烷（100毫升）稀釋 ’並以飽和氯化鈉水溶液（1〇〇毫升）洗過。有機層會分開，經 硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60， 70-230篩目，sqoo/。甲醇/二氯甲烷）提供灰白色泡沫之 2(R) (3-氣-4_甲基筑基-苯基）-3-(3-喪基-環戊基）-丙酸（496毫 克、43.9%) 〇 於25°C，令2(R)-(3-氣-4-甲基豉基-苯基）-3-(3-羥基-環戊 基）-丙酸（350毫克、l.u毫莫耳）之甲酸（35毫升）溶液，經3〇% 過氧化氫水溶液（1毫升、7.89毫莫耳）處理。令混合物於25°C 隔夜攪拌。真空蒸發溶劑。以甲苯與生成殘渣共沸以去除水 ’然後經N，N-二甲基甲醯胺共蒸發以去除甲酸，以提供灰白 色固體之粗2(R)-(3·氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-甲醯基氧-環戊基）-丙酸（430毫克、103%)。 令〇°C之2(R)_(3_氯_4_甲烷磺醯基·苯基甲醯基氧·環 戊基丙酸（380毫克、1·〇1毫莫耳）之甲苯（1〇毫克）溶液經 N，N-二甲基甲醯胺（〇·〇〇8毫升）處理，隨之為2 〇莫耳濃度之氯 化草醯的二氣甲烷（0.75毫升）溶液。令該反應混合物於〇。〇， 攪拌30分鐘，並於25t攪拌L5小時。在反應燒瓶底部出現從 不落解之濃稠油。於25°C另外添加二氯甲烷（10毫升），隨之 為N，N-二甲基甲醯胺（0.002毫升）與氯化草醯（〇·3亳升令反 應混合物於25°C另外攪拌45分鐘，然後，真空濃縮。將殘渣 84713 -126- 1281917 溶於無水之四氫呋喃（5毫升），並冷卻至〇°C。然後，藉套管 令該冷溶液經2-胺基吡畊（142毫克、1.5毫莫耳）與吡啶（0·12ι 毫升、1·5毫莫耳）之無水四氫呋喃（5毫升）溶液處理。令生成 之反應混合物於0°C攪拌1小時，然後，以二氯甲烷（100毫 升）稀釋。有機層連續以1莫耳濃度檸檬酸水溶液（2xi〇0毫升） 、飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 1 〇 〇毫升）水溶液與飽和氯化鈉 (1 X 100毫升）溶液洗過。有機層經硫酸鍰脫水、過濾並真空濃 縮以提供灰白色固體之3-[2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯 基）-2十比畊-2-基胺甲醯基）-乙基]-環戊酯（375毫克、82%)。 令於〇°C之甲酸3-[2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-2-(吡呼 -2-基胺甲縫基）-乙基]-環戊g旨（375毫克、0.83毫莫耳）之甲醇 (50毫升）溶液通以氨氣15分鐘。真空去除溶劑。經急驟層析 (Merck矽膠60，70-230篩目，1-5%甲醇/二氯甲烷）提供灰 白色固體之2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3-(3-羥基-環戊 基）-N-吡畊-2-基-丙醯胺（260毫克、62.5%)。 實例39
2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-甲氧基-環戊基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺 令2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-羥基-環戊基）-丙酸甲酯（如實例 3 6般製備者，194.1毫克、0.61毫莫耳）、碳酸銀（320.6毫克、 1.16¾莫耳）、四氟硼酸銀（131.0毫克、〇·67毫莫耳）與碘甲燒 84713 -127- 1281917 (72微升、1·16毫莫耳）之乙腈（6·1毫升）溶液於25°C攪拌48小 時。然後，令生成之反應混合物迴流加熱24小時。然後，令 該反應混合物，濾過矽藻土墊，並以乙酸乙酯好好洗碎藻土 墊。真2濃縮滤液。經急驟層析（Merck硬膠60，230-400篩 目’ 10 %乙乙酿/己健）提供黃色油之不經進《一步純化即使 用的2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3 -甲氧基-環戊基）_丙酸甲酯（68.8 毫克、34%)。 令2-(3,4-二氯_苯基）-3-(3-甲氧基-環戊基）-丙酸甲酯（118.3 毫克、〇·36毫莫耳）與二胺基噏唑（35.8毫克、〇·36毫莫耳）經 甲氧化鎂的甲醇（7.4重量％、2.6毫升、1.79毫莫耳）溶液處理 。然後，令生成之反應混合物迴流加熱3 0小時。令該反應混 合物冷卻至25°C，然後濾過矽藻土塾。以乙酸乙酯完全洗矽 条塾’並令濾、液真空濃縮。經急驟層析（Merck碎膠60， 230-400篩目，40%乙酸乙酯/己烷）提供白色玻璃之2-(3,4-二 氯-苯基）-3-(3-甲氧基環戊基）-N-噻唑-2-基·丙醯胺（9.6毫克 、7%) : C18H2〇C12N202S (M+H)+之（ES)+-HRMS m/e 計算值 φ 399.0696，實測值399.0700。 — 實例40 一 乙酸3-[2-(3,4-二氯-苯基）-2-(噻唑-2-基胺甲醯基）-乙基]-環
戊酯 84713 -128- 1281917 令2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-禮基-環戊基）_;^-喧吐-2-基丙|| 胺（如實例36般製備，147.8毫克、0.38毫莫耳）與乙酸肝（72 微升、0·77毫莫耳）之吡啶（2毫升）與二氯甲烷（1毫升）溶液於 25°C攪拌20小時。令生成之反應混合物真空濃縮。因該反應 並未趨向完成，故再溶殘渣於吡啶（1·8毫升）與乙酸肝（14毫 升、14.84毫莫耳），然後於25°C另外攪拌7小時。令該反應混 合物真空濃縮’並以乙酸乙酯（50毫升）稀釋。冷有機層經i 當量濃度氫氯酸水溶液（3X50毫升）、水（50毫升）與飽和氯化 鈉水溶液（50毫升）洗過，經硫酸鈉脫水、過遽並真空濃縮。 經急驟層析（Merck麥膠60 ’ 230-400篩目，35%乙酸乙酉旨/己 烷）提供白色固體之3-[2-(3,4-二氯-苯基）_孓（喧唑_2_基胺甲 酿基）-乙基]衣戊酿（80.8¾克、49%):溶點49-52 °C， C19H20CI2N2O3S (M+H)之（ES) -HRMS m/e計算值 427.0645 ，實測值 427.0648。 實例41 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-氟-環戊基）·ν_嘍唑_2_基-丙醯胺
令2-(3,4-二氯-苯基-)-3-(3-羥基-環戊基兴丙酸甲酯（如實 例36般製備，180毫克、〇·56毫莫耳）之二氯甲烷（〇·28毫升） 落液經二乙基胺基硫三氟化物（〇·11毫升，0.85毫莫耳）處理。 令生成之混合物於25。(：攪拌18小時。在此時，令反應以水（50 84713 -129- 1281917 毫升）稀釋。以二氯甲烷（3x30毫升）萃取此溶液。令有機層經 硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急騾層析（Merck珍膠60， 230-400篩目，50/50己烷/乙酸乙酯）提供淡黃色油之2-(3,4_ 二氯-苯基）_3-(3-氟_環戊基）-丙酸甲酯（71.2毫克、39.3%)。 令2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-氟-環戊基）-丙酸甲酯（70毫克、 0.24毫莫耳）與二胺基，塞唑（26·3毫克、〇·26毫莫耳）混合物之 甲氧化鎂的甲醇（7.4重量％、〇·63毫升、0.43毫莫耳）溶液加 熱至110°C經18小時。在此時，令該反應混合物冷卻至25°C ’然後真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目 ’ 70/30己烷/乙酸乙酯）提供淡黃色油之2_(3,4-二氯-苯基）_ M3-氟，環戊基）-N_嘧唑·2_基·丙醯胺（2.3毫克、2.7%): c17H17C12N2OS (M+H)+^lEI-HRMS m/elf ^>[1387.0496 ^ f 測值 387.0499。 實例42 二氯-苯基）_3-(3_氧基-環戊基丙醯基卜％甲基 尿素
令M2-(3,4-二氣·苯基+3_(3_羥基·環戊基）-丙醯基]-3-甲 基·尿素（如實例35般製備，60.5毫克、0.17毫莫耳）之二氯甲 &(1·68毫升）溶液經吡錠氯鉻酸酯（根據鹼性鋁2〇重量％，218 笔克、0.20毫莫耳）處理。令該反應混合物於2yc攪拌4小時 84713 -130- 1281917 。在此時，令反應濾過矽藻土塞（以乙酸乙酯為溶離劑）。真 空濃縮濾液。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，90/10 二氯甲烷/甲醇）提供白色固體之1-[2-(3,4-二氯-苯基-)-3_(3_ 氧基-環戊基）丙醯基]-3-甲基-尿素（45.8毫克、76.1%):熔點 70-74°C，Ci6H18C12N203 (M+H)+之 FAB-HRMS m/e計算值 357.0773，實測值357.0768。 實例43 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）-N-嘧唑_2_基-丙醯胺
令3-碘甲基-環戊酮（如實例35般製備，23.47毫克、0.10毫 莫耳）、1，3-丙二醇（39·86毫克、0.52毫莫耳）、三甲基正甲酸 (13.61¾克、0.1257¾莫耳）與對-甲健績酸單水合物之苯（524 毫升）溶液迴流加熱6小時。令該反應冷卻至25°C，以水（1升） 稀釋，並經乙醚（2x400毫升）萃取。有機層經硫酸鎂脫水、過 滤並真空濃縮。經急驟層析（Merck石夕膠60，70-230篩目，15% 乙醚/石油醚）提供黃色油之2-蛾甲基-6,10-二氧-螺[4.5]癸烷 (18.77克、63%) 〇 令二異丙胺（2·5毫升、17·80毫莫耳）之無水四氫呋喃（26毫 升）與1，3-二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧啶酮（8毫升）溶液於 氮氣壓下冷卻至-78°C，然後經2.5莫耳濃度正丁基鋰之己烷 (7·1毫升、17.80毫莫耳）溶液處理。令反應混合物於_78它、 84713 -131 - 1281917 攪拌45分鐘，然後，以（3,4-二氯-苯基）_乙酸甲酯（如實例1般 製備者，3.00克、13·69毫莫耳）之無水四氫呋喃（26毫升）與 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1Η)-嘧淀酮（8毫升）溶液逐滴處理 。反應混合物轉成深黃色，並令其於_78°C、攪拌10分鐘； 然後，為〇 C、30分鐘。然後，將該反應混合物冷卻至_78它 ，在此時，逐滴添加2-碘甲基-6，10-二氧-螺[4·5]癸烷（5·79克 、20.54¾莫耳）之無水四氫呋喃（13毫升）與丨，；^二甲基 -3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（8毫升）溶液。令反應混合物於 -78°C、攪拌15分鐘，然後令其回溫至25t，並在此攪拌2〇 小時。令反應混合物經飽和氯化銨水溶液（丨〇〇毫升）冷卻，然 後真芝濃縮以去除四氫吱喃。令水性殘渣經乙酸乙酯（2 X 150 耄升）萃取。總合有機萃取物經飽和氯化麵水溶液（2x200毫 升）、水（200毫升）飽和氣化鈉水溶液（2〇〇毫升）洗過，經硫酸 鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠6〇， 230-400篩目，15%乙酸乙酯/己烷）提供黃色油之2-(3,4_二氯-苯基）-3-(6，10-二氧_螺[4.5]癸_2-基）_丙酸甲酯（3.92克、77%)。 令2-(3,4-二氯-苯基）-3-(6，10-二氧_螺[4.5]癸-2-基）-丙酸甲 酯（1.00克、2·68毫莫耳）經甲氧化鎂的甲醇（7·4重量％、19毫 升、13.39毫莫耳）溶液處理。然後，令該反應混合物經二胺 基嘧处（348.7毫克、3.48毫莫耳）處理。令生成之反應混合物 迴流加熱28小時。令該反應混合物冷卻至25〇c，然後濾過矽 藻土。以乙酸乙酯完全洗該矽藻土，並令濾液真空濃縮。經 急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，25-50%乙酸乙酯/ 己烷）提供黃色油之不經進一步純化即使用的2_(3,4-二氯- 84713 -132- 1281917 基）-3-(6，10-二氧-螺[4·5]癸-2-基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺（768.5 毫克）。 令粗的 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(6，10-二氧-螺[4.5]癸-2-基）·Ν-嘍唑_2-基丙醯胺（768.5毫克、1·74毫莫耳）之四氫呋喃（8·7毫 升）與5%氫氯酸水溶液（3·9毫升）溶液於25°C攪拌64小時。令 生成之反應溶液真空濃縮以去除四氫呋喃，然後，以乙酸乙 酯（100毫升）稀釋。令該反應混合物真空濃縮，並以乙酸乙酯 (50毫升）稀釋。令有機層經1%氫氯酸水溶液（5〇毫升）、水（5〇 毫升）與飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗過，經硫酸鈉脫水、過 濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230·400篩目， 50%乙酸乙酯/己烷）提供白色固體之2_(3,4_二氣_苯基）_3-(3_ 氧基-環戊基）-Ν-喳唑-2-基丙醯胺（481.9毫克、47%步驟2): 溶點 146-148。。，C17H16C12N202S (Μ+Η).之（ES广HRMS m/e 計算值383·0383，實測值383.0385。 實例44 2-(4-甲燒磺醯基·苯基）|(3_氧基-環戊基塞唑_2_基_丙 醯胺
々3 (3各基_j衣戊基）_2_ (4-甲说績酿基-苯基塞吐-2·基 -丙酸胺（如實例37般製備，155毫克、0.393毫莫耳）之二氯甲 燒（3毫升）溶液經吡錠氯鉻酸酯（根據鹼性鋁2〇重量％，5〇8毫 84713 -133- 1281917 克、〇·471毫莫耳）處理。令生成之反應混合物於25t攪拌3 小時，在此時9經薄層層析顯示有少量3_(3_羥基-環戊基 2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-N-噻唑-2-基-丙醯胺。然後添加另外 量之说鍵氯絡酸酯（根據驗性艇20重量❻/〇，127毫克、0.118毫 莫耳）處理該反應混合物。令該反應混合物於25°C攪拌1小時 ，然後濾過矽藻土墊。以乙酸乙酯仔細洗該矽藻土墊，直至 經薄層層析未顯示洗液有產物存在為止。然後，真空濃縮濾 液。經急驟層析（Merck矽膠60，230_400篩目，1/3己燒/乙酸 乙酯至100%乙酸乙酯）提供白色泡沫之2-(4-甲烷磺醯基-苯 基）-3-(3-氧基-環戊基塞峻·2-基-丙醯胺（46毫克、30%) •溶點 94-97 C ’ C18H20N2O4S2 (Μ+Η)+之FAB-HRMS m/e計算 值 393.0943，實測值393.0948 〇 實例45 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）_N_吡畊_2_ 基-丙醯胺
令於氮氣壓下冷卻至-78°C之二異丙胺（1.9毫升、1364毫 莫耳）之無水四氫呋喃（19_5毫升）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫 -2(1H)-嘧啶酮（6·5毫升）溶液，經2.5莫耳濃度正丁基鋰之己 fe (5.5¾升、13.64¾莫耳）溶液處理。令反應混合物於 、攪掉45分鐘，然後，以（3-氯-4-甲基巯基-苯基）_乙酸甲酯 84713 -134- 1281917 (如實例4般製備者，2·42克、ι〇·49毫莫耳）之無水四氫呋喃 (19.5毫升）與1，3_二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮（65亳 升）溶液逐滴處理。反應混合物轉成鮮黃色。令反應混合物 於-78C、攪拌15分鐘；然後，於〇°C、另外攪拌3〇分鐘；然 後，再冷卻至-78°C。在此時，逐滴添加2-琪甲基-6，l〇-二氧 螺[4.5]癸虎（如實例43般製備，3.85克、13.64毫莫耳）之無水 四氫呋喃（10毫升）與1,3-二甲基-3,4,5,6·四氫-2(1H)_嘧啶g同 (3毫升）溶液。令反應混合物於_78°C、攪拌30分鐘，然後令 其回溫至25 °C，並在此攪拌24小時。令反應混合物經真空濃 縮以去除四氫呋喃。令水性殘渣經乙酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋， 並以飽和氯化鋰水溶液（2X200毫升）、水（200毫升）與飽和氯 化鈉水溶液洗過。令有機層經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮 。經急騾層析（Merck矽膠60，230-400篩目，25%乙酸乙酯/ 己烷）提供黃色油之2-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）-3-(6,10-二氧-螺[4·5]癸-2-基）-丙酸甲酯（2.27克、56%) : C19H25C104S (M)+ 之 EI-HRMS m/e計算值 384.1162，實測值384.1181。 令冷卻至0°C之2-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）-3-(6，10-二氧-螺 [4.5]癸-2-基）-丙酸甲酯（1·18克、3.07毫莫耳）之二氯甲烷（8 毫升）溶液經3·氯過氧苄酸（〜70%，根據70%為1.51克、6.13 毫莫耳）與碳酸氫鈉（1.03克、12.26毫莫耳）混合物之二氯甲烷 (8毫升）緩慢處理。令該濃稠之反應混合物經二氯甲烷（8毫 升）稀釋，然後，令其回溫至25°C，在此攪拌4小時。以二氯 甲烷（200毫升）與水（2〇〇毫升）稀釋該反應混合物。令有機層 冷卻至0°C，然後經飽和亞硫酸氫鈉水溶液（200毫升）缓慢處 84713 -135- 1281917 理。令有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）、水（100毫 升）與飽和氯化鈉水溶液（100毫升）洗過，經硫酸鈉脫水、過 濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck梦膠60，70-230篩目，50% 乙酸乙醋/己燒）提供無色油之2-(3 -氯-4-甲燒橫酸基-基）·3-(6，10-二氧-螺[4.5]癸-2_ 基）-丙酸甲酯（ι·22 克、95%): C19H25C106S (Μ)+之 EI-HRMS m/e 計算值 416.1060,實測值 416.1054。 令2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(6,10-二氧-螺[4.5]癸_2_ 基）-丙酸甲酯（1.21克、2.90毫莫耳）之四氫呋喃（14·5毫升）溶 液經5%氫氯酸水溶液（6.4毫升）處理，並於25°C攪拌29小時。 然後真空濃縮該反應以去除四氫吱喃。令生成之水性殘渣以 水（200毫升）稀釋並以乙酸乙酯（2x100毫升）萃取。令總合有 機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽 膠60，70_230篩目，50%乙酸乙酯/己烷）提供無色油之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）-丙酸甲酯（1.03克 、99%) : C16H19C105S (M)+之EI-HRMS m/e計算值 358.0642 ，實測值 358.0630。 令2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）-丙酸甲 酯（1·〇2克、2·84毫莫耳）的甲醇（7.1毫升）溶液經1當量濃度氫 氧化鈉水溶液（6.0毫升、6.0毫莫耳）處理。令該反應混合物於 25°C攪拌16小時。然後，真空濃縮該反應混合物以去除甲醇 。令生成之水性殘渣經水（100毫升）稀釋，並以1當量濃度氫 氯酸水溶液酸化至pH=3 ;然後經乙酸乙酯（2 X 150毫升）萃取 。總合有機層經飽和氯化鈉溶液（100毫升）洗之，經硫酸鈉脫 84713 -136- 1281917 水、過滤令真空濃縮。令生成之黃色油狀固體經乙酸乙酯/ 石油醚研製以提供白色固體之2-(3_氯_4-甲烷磺醯基-苯 基氧基-環戊基）-丙酸（800毫克、82%):熔點164-167°C，C15H17C105S (M+H)+之（ES)+-HRMS m/e 計算值 345.0558，實測值345 〇561。 令冷卻至0°C之2-(3_氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧基-環 戊基）-丙酸（594.8毫克、1.725毫莫耳）之二氯甲烷（8.6毫升） 與N，N-二甲基甲醯胺（2滴）溶液經氯化草醯（226微升、2.587 毫莫耳）處理。令該反應混合物於〇它攪拌15分鐘，並於25t 攪拌2小時。真空濃縮該反應混合物以提供紅色油。令該紅 色油溶於四氫吱喃（4·〇3毫升）、冷卻至〇°c，然後經2-胺基外匕 呼（246·1毫克、2.587毫莫耳）與吡啶（209微升、2.587毫莫耳） 之四氫呋喃（4.03毫升）溶液緩慢處理。令該生成之反應混合 物於0 C攪拌15分鐘，並於25°C攪拌2小時。以1當量濃度擰 檬酸水溶液（20¾升）冷卻反應，然後以乙酸乙酯（2χΐ 〇〇毫 升）萃取。總合有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液（2><1 〇〇毫升）與 飽和氯化鈉水溶液（1〇〇毫升）洗過，經硫酸鈉脫水、過濾並真 空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，23 0-400篩目，80%乙酸 乙酷/己燒）提供粉黃色泡沫之2-(3-氯-4 -甲烷磺醯基-苯 基）-3-(3-氧基-環戊基）-N_吡畊_2_基-丙醯胺（2〇7.3毫克、 28%):溶點 93_96°C (泡沫至膠），C19H2()C1N304S (M+H)+之 (ES)+-HRMS m/e計算值 422.0936，實測值 422.0938。 實例46 2(R)-(3-氯-4-甲燒績目盡基-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）· N-p比畊 84713 -137- 1281917 -2-基_丙醯胺
令2(R)-(3-氣-4-甲烷磺醯基-苯基）_3-(3-羥基-環戊基）-N-外匕啡基-丙醯胺（如實例38般製備者，60毫克、〇」42毫莫 耳）之二氯甲燒溶液（10毫升）經Dess-Martin過琪喃（132.5毫克 、0.3 12毫莫耳）處理。令反應混合物於25。〇攪拌2小時。然後 ’以二氯甲燒（1 〇毫升）稀釋該反應混合物，並以1莫耳濃度擰 檬酸水溶液（10毫升）洗過。將水層之pH調至5。然後以二氯 甲坑（20愛升）萃取水層。總合有機層經硫酸錢脫水、過滤並 真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60, 7〇_23〇篩目，50_100% 乙酸乙酯/己烷）提供灰白色固體之2(R)-(3-氣-4-甲烷磺醯基一 苯基）-3-(3-氧基·環戊基)-N-吡畊-2-基-丙醯胺(45毫克、75%)。 實例47 2(R)-(3-氯-4-甲燒續酿基-苯基）-3-((S)-3-乳基戊基外匕 17井-2-基-丙酿胺
令（S，S)-氫化二苯乙二酮（10.0克、46·7毫莫耳）、吡錠對 84713 -138- 1281917 甲苯績酸酉旨（1.4克、5.6毫莫耳）、2-環戊烯-1-酮（20¾升、238·7 毫莫耳）與環己烷（200毫升）之溶液經Dean-Stark裝置去除反 應時形成之水的情形下，迴流加熱4小時。然後，令該混合 物於冰浴中冷卻20分鐘，並藉濾器之助濾除不溶物。令生成 之溶液經10%碳酸氫鉀（2 X 25毫升）水溶液與水（2 X 25毫升） 洗之5然後，經無水硫酸鈉脫水。令脫水溶液通過矽膠60墊 (230-400篩目、26克）。令該墊經另外之己烷（475毫升）進一步 溶離。令生成之溶液真空濃縮以提供白色固體2(S)，3(S)-二苯 基-1，4_二氧-螺[4·4]壬-6-烯（10.55 克、81%)。 步騾2 令於氬氣壓下冷卻至-15°C之1，2-二氯乙烷（85毫升）與二乙 基鋅（6.5毫克、63.4毫莫耳）藉注射筒、以允許溫度升高至 -7°C(經約5分鐘）的速率經蛾氯甲烷（8.9毫升、122毫莫耳）處 理。令該混合物於-7°C至-13°C下另外冷卻攪拌15分鐘，直至 不再放熱。然後，於〜0°C攪拌該反應1〇分鐘；然後，再冷卻 至-35°C。在此時，以10分鐘時間經由注射筒添加2(S)，3(：S)-二苯基-1，4-二氧-螺[4.4]壬-6-晞（8·5克、30·5毫莫耳）之L2-二氯乙燒（51毫升）溶液。在添加過程中反應溫度增加至_26。。 。然後，令該反應於-26°C攪拌30分鐘。在此時，令反應再 冷卻至-3 5 C，然後逐滴添加10%礙酸氣4甲水溶液（17毫升）， 同時維持溫度於-12 °C以下。然後’移除冷卻浴，並令反應 回溫至25°C，在此攪拌1.5小時。倒出液體，將白色片狀殘渣 以第三丁基甲基醚（2X100毫升）攪成泥漿。倒出上澄液，並 令總合有機溶液經10%碳酸氫鉀水溶液（2 X 1〇〇毫升）與2〇% 84713 -139- 1281917 氯化鈉水溶液（1X100毫升）洗過，然後，經無水硫酸鈉脫水 。真空去除溶劑以生成白色固體之l(R)，5(S)_bicyclo[3.1.0] 己烷-2-螺-2，-(4(S)，5(S)-二苯基二氧戊環（8.91克、99%)。 HPLC(Chiralpak AD-RH，15〇x5 mm，220 nm，0.5cc/分鐘， 80分鐘，移動相5乙醇/5甲醇/4水，Rtl(R)，5(S)=20.24分鐘， 1(S)，5(R)=27.83 分鐘）顯示 87 面積。/〇純度與 91% de·。 步騾3 令 l(R)，5(S)-bicyclo[3.1.0]己烷·2-螺-2’-(4(S)，5(S)-二苯基 二氧戊環（2.51克、8.58毫莫耳）與無水碳酸鉀（2.99毫克、21.6 毫莫耳）之二氯甲烷（25毫升）混合物，於氮氣壓下、冷卻至 -8°C ;然後經注射筒、以7分鐘時間經三甲基矽烷碘（1.52毫 升、10.7毫莫耳）處理。令反應於-6°C至-8°C攪拌1小時。在 此時，以5分鐘時間將30%硫代硫酸鈉水溶液（25毫升、30毫 莫耳）加至該冷反應。當放熱消失時，去除該冰浴，並令該 反應於25°C揽拌1.5小時。令各層分離，並以二氯甲燒（25毫 升）萃取水層。總合萃取物以水（2x25毫升）洗過、經無水硫酸 鈉脫水，並真空濃縮以生成白色固體之粗產物（3.34克、 92.7%)。經急騾層析（Merck矽膠60，230-400篩目，2%乙醚/ 石油醚）提供白色固體之7(R)-碘甲基-2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧-螺-[4·4]壬烷（2.445 克、67.7%)。 步驟4 令冷卻至-20°C之1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（3.18毫升、 15.05毫莫耳）之四氫呋喃（20毫升）溶液經2.5莫耳濃度之正丁 基鋰的己烷（5·8毫升、14.5毫當量）溶液以10分鐘並維持溫度 84713 -140- 1281917 於-15°C以下加以處理。令該混合物再攪拌5分鐘。然後，令 該冷的反應混合物藉注射筒，以8分鐘時間，經2-(3-氯-4-甲 基鏡基-苯基）-N-(2(R)_經基-1(R)_甲基_2_苯基-乙基）-N-甲基 -乙醯胺溶液（如實例30般製備，2·77克、7.61毫莫耳）之四氫 呋喃（22毫升）處理，並使其速率維持在溫度於-15〇c以下。然 後，令該反應經20分鐘時間緩慢回溫至_7°c ;然後，以6分 鐘時間添加7(R)-碘甲基_2(S)，3(S)_二苯基·1，4-二氧螺-[4_4] 壬烷溶液（2.42克、5·76毫莫耳）與1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫 -2(1Η)-π密淀酮（1·7毫升、141毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）溶 液。於添加時，放熱使溫度增加至。令該反應回溫至 〇。(： ’在此另外攪拌3小時。在此時，將反應物倒入甲苯（7〇 毫升）與20%氯化銨水溶液（5〇毫升、187毫莫耳）之混合物， 然後劇烈攪拌。令有機層分離，並以20%氯化銨水溶液（50 毫升、187¾莫耳）再洗過。令有機層，經無水硫酸鋼脫水並 真空濃縮以生成過重之棕色半固體的2(RH3_氯-4_甲基巯基 -苯基）-3_(2(S)，3(S)_二苯基-l，4-二氧-螺-[4·4]壬-7(S)_ 基） (2(R)-羥基^(R)-甲基-2·苯基-乙基）_N-甲基-丙醯胺（3.86克）。 經急驟層析（Merck矽膠60, 230-400篩目，1/1己烷/乙酸乙 酉旨）提供黃色泡沫之2(R)-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）-3-(2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧-螺-[4·4]壬 _7(8)_基）-N_(2(R)-羥基 _1(R)-甲 基-2-苯基-乙基）-n_甲基-丙醯胺（2,28克、60.4%)。 步驟5 令 2(R)-(3-氯-4-甲基鲦基-苯基）-3-(2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧-螺-[4.4]壬-7(S)-基）-N-(2(R)-羥基-1(R)-甲基_2_苯基-乙 84713 -141 - 1281917 基）-N-甲基-丙醯胺（2.28克、3.47毫莫耳）、1，4-二呤烷（4.56 毫升）與9當量濃度硫酸水溶液（4·5毫升）迴流加熱18小時。在 此時，令該反應物冷卻至5°C並以水（12毫升）稀釋。倒出水性 部分。溶生成之黏稠油於第三丁基甲基醚（30毫升）、以水 (3 X 10毫升）洗5並經無水硫酸納脫水。總合水相經乙酸乙酉旨 (20毫升）逆萃取。令總合有機層以水（3x10毫升）洗、經無水 硫酸鈉脫水，並真空濃縮以提供過重、棕色半固體之粗產物 (1.76克）。令此材料經1:1乙酸乙酯··己烷再結晶以提供灰白色 固體之2(R)-(3-氯-4-甲基毓基-苯基）-3-((S)-3-氧基-環戊基）-丙酸（422.1 克、38.8%)。HPLC(Zorbax XDB-C8 150x5 mm、 經20分鐘之20-100%乙腈/水、操作20分鐘、220 nm、1 cc/分 鐘Rt=10.3分鐘）顯示98·5面積％純度，而HPLC(Chir*alpak AD-RH，150x5 mm，70% 乙醇/水，操作 30分鐘，230 nm， 0·5 cc/分鐘，Rt2(R)，3(S)=15.2分鐘，2(R)，3(R)=22.1 分鐘）顯示 90% de 〇 步驟6 令於25°C攪拌之2(R)-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）-3-((S)-3-氧 基-環戊基）-丙酸（189克、0.598毫莫耳）與丙酮（5毫升）溶液經 〇·〇5莫耳濃度二甲基二環氧乙烷之丙酮（26毫升、1.3毫莫耳） 溶液處理。1小時後，真空去除揮發物以提供白色固體之 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-((S)-3-氧基-環戊基）-丙酸 (172.4毫克、83%)。 步驟7 令於氮氣壓下之2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-((S)-3_ 84713 -142- 1281917 氧基-環戊基）-丙酸（544毫克、1.58毫莫耳）、二氯甲烷（7毫 升）、曱苯（5毫升）與催化量之N，N-二甲基甲醯胺（10微升、0.13 毫莫耳）的混合物經氯化草醯（1.4毫升、16.3毫莫耳）處理。令 反應攪拌1小時（讓氣體跑出）。在此時，於25°C真空中部分蒸 發反應物以去除過量之氯化草醯。殘渣經甲苯（2x4毫升）共蒸 發並真空濃縮至約4毫升。將生成之棕色泥漿以15分鐘時經 套管加至冷卻至-10°C之2-胺基吡畊（189毫克、1.99毫莫耳） 、二氯甲烷（4毫升）與吡啶（170微升、2.1毫莫耳）之混合物。 令該反應物回溫至25°C，在此攪拌18小時。在此時，反應先 經水（700微升）冷卻，接著為1莫耳濃度擰檬酸水溶液（5毫升 、5毫莫耳）。然後，令該反應經乙酸乙酯（40毫升）與1莫耳濃 度擰檬酸水溶液（20毫升）稀釋、好好混合，並令各相分離。 有機相經1莫耳濃度檸檬酸水溶液（3x5毫升）洗過。總合水相 以乙酸乙酯（30毫升）逆萃取。令總合有機相經10%碳酸氫鉀 水溶液（3X25毫升）洗過，經無水硫酸鈉脫水、過濾並真空濃 縮以提供棕色泡沫之粗產物（506.6毫克、76%)。經急騾層析 (Merck矽膠60，23 0-400篩目，乙酸乙酯）提供褐色泡沫之 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-((S)-3-氧基·環戊基）-N-吡 畊-2-基-丙醯胺（442毫克、66%)。HPLC(Zorbax XDB-C8 150x5 mm、經20分鐘之20-100%乙腈/水、操作20分鐘、220 nm 、lcc/分鐘、Rt=7.7 分鐘）95.3 面積 ％ 純度，而 HPLC(Chiralpak AD-RH 150X5 mm、5乙醇/5甲醇/4水、操作60分鐘、220 nm 、0·5 cc/分鐘、2(R),3(S)之Rt =25.2分鐘，2(R)，3(R)=39.2分 鐘）顯示90.5% de。 84713 -143- 1281917 實例48 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基苯基>3-((R)-3-氧基-環戊基 呼-2-基-丙酿胺 〇
2(RH3_氣_4_甲烷磺醯基-苯基）-3-((R)_3-氧基-環戊基）士 吡畊_2_基-丙醯胺係由（R，R)-氫化二苯乙二酮開始，採麵似 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-((S)-3-氧基環戊基）吼 畊·2_基-丙醯胺（實例47)方式製備（Wang，Ζ·_Μ·; Sharpless Κ· Β· J· Org. Chem. 1994，59，8302)。 步驟1 2(R)，3(R)- 一冬基_1，4 -二氧-螺[4.4]壬-6-缔係類似地得自 2-環戊晞-1-酮與（R，R)-氫化二苯乙二酮之甲苯溶液，呈白色 固體，產率為91.5%。 步驟2 1(S)，5(R)-二環[3· 1 ·0]己烷-2-螺-2，-(4(R)，5(R)-二苯基二氧 戊環）係類似地得自2(R)，3(R)-二苯基-1，4_二氧-螺[4.4]壬-6-_ ’經由戊燒結晶後產率為68%。HPLC(Zorbax XDB-C8 150x5 mm、5·100ο/〇乙腈/水+〇·ι%三氟乙酸、Rt ΐ8·〇分鐘）顯 示96.5面積。/〇純度。 步騾3 7(S)-琪甲基_2(R)，3(R)_二苯基_1，4_二氧-螺[4.4]壬烷係類 84713 -144- 1281917 似地得自 25°Ci1(S)，5(R)_bicyel〇[3」〇]己烷-2_螺_2、 (4(R)，5(R)·二苯基二氧戊環）之白色固體，產率為71·7%。 步驟4 2(R)-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）_3_(2(r)，3(r)_二苯基4,4_二 氧-螺[4·4]壬-7(R)-基）-N-(2(R)_經基_1(R)•甲基_2_苯基一乙 基）-N-甲基丙酸胺係類似地得自7(s)-蛾甲基_2(r)，3(R)_二苯 基-1，4-二氧-螺[4_4]壬垸，產率為65%。 步驟5 2(R)-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）-3-((R)-3-氧基-環戊基）丙酸 係類似地得自2(R)-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）-3_(2(r)，3(r)_二 苯基-1，4-二氧-螺[4.4]壬-7(R)-基）_N-(2(R)_經基- i(R)_ 甲基 -2-苯基-乙基）-N-甲基丙醯胺之黃色泡沫，產率為72 %。 步驟6 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基苯基）-3-((R)-3-氧基-環戊基）丙 酸係類似地得自2(R)-(3-氯-4-甲基鏡基苯基）-3-((R)-3-氧基 -環戊基）-丙酸之白色固體，產率為90%。 步驟7 2(R)-(3-氯-4-甲fe績縫基-苯基）-3-((R)-3-氧基-環戊基）-N_ 外匕呼-2-基-丙酸胺係類似地得自2(R)-(3-氯-4-甲燒橫酸基-苯 基）-3-((R)-3 -氧基-環戊基）-丙酸之白色泡沫，產率為43%。 HPLC(Chiralpak AD-RH，15〇x5 mm、5 乙醇/5 甲醇/4水、操作 60 分鐘、220 nm，0.5 cc/分鐘、2(R)，3(S)之 Rt=25.4 分鐘而 2(R)，3(R)=38.9 分鐘）顯示 95·5 面積。/〇 純度與 >99% de。 實例49 84713 -145- 1281917 N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯_4-甲烷磺醯基-苯基）_3_(3_氧基_ 環戊基）_丙醯胺
令冷卻至0 C之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3_(3_氧基-環 戊基）-丙酸（如實例45般製備，1〇5克、3·〇4毫莫耳丨與队… 二甲基甲醯胺（5滴）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液經氯化草醯 (0.39¾升、4.57¾莫耳）處理。令該反應混合物於攪拌J 小時，然後於25 C攪拌1小時。然後，真空濃縮該溶液，並 溶該澄棕色膠於二氯甲烷（5毫升）。將生成溶液於0^經由添 加漏斗逐滴添加至2-胺基-5-溴吡畊（〇·79克、4.57毫莫耳，根 據 Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983 所製備）之二氯甲烷（5 毫 升）與吡啶（0_37毫升、4.57毫莫耳）溶液。令該反應混合物於 〇C攪拌30分鐘，並於25°C攪掉3小時。令該反應混合物經1 當量濃度檸檬酸水溶液（10毫升）冷卻並攪拌15分鐘。然後以1 當量濃度檸檬酸水溶液（50毫升）與乙酸乙酯（75毫升）稀釋。 令有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）、水（5〇毫升）與飽 和氯化鈉水溶液（50毫升）洗過，經硫酸鎂脫水、過濾並真空 濃縮。經Biotage層析（FLASH 40M，矽石，50%乙酸乙酯/ 己烷）提供黃橙色泡沫之N_(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷 磺醯基-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）_丙醯胺（〇·622克、41%):熔 點 97_1〇3 °C (泡沫至膠），C19H19BrClN304S (Μ+Η)+ 之 84713 -146- 1281917 (ES)'HRMS m/e計算值 5〇〇 〇〇41，實測值5〇〇 〇〇48。 實例50 2-(3,4-二氯-苯基>3_(3·羥亞胺基_環戊基分义嘧唑_2_基_丙醯 胺 现
pH
令2-(3,4-二氯-苯基_)_3_(3_氧基·環戊基）_N_噻唑_2_基-丙 醯胺（如實例43般製備，144.6毫克、〇·38毫莫耳）與羥基胺鹽 酸鹽（39·7毫克，〇·57毫莫耳）之甲醇（ΐ·ΐ毫升）與吡啶（11毫 升）溶液迴流加熱3小時。令反應混合物冷卻至2rc，然後真 空濃縮。令生成之殘渣經乙酸乙酯（75毫升）稀釋。令有機層 經1當ΐ濃度虱氟酸水溶液（75毫升）與飽和氯化納水溶液（75 毫升）洗過，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析 (Merck矽膠60, 70_230篩目，70%乙酸乙酯/己烷）提供白色 泡沫之2-(3,4-二氯-苯基）-3_(3_羥亞胺基-環戊基）_N-遠唑-2_ 基-丙醯胺（138.9毫克、92%):熔點98-101 °C (泡沫至膠）， Ci7H17Cl2N3〇2S (M+H)+之（ES)+-HRMS m/e計算值 398.0492 ，實測值 398.0496。 實例51 2_(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-羥亞胺基-環戊基）_n-吡畊 -2 -基-丙驗胺 84713 -147- 1281917
令2-(3-氯-4-甲燒磺醯基苯基）_3-(3_氧基-環戊基）^^—峨_ -2-基-丙醯胺（如實例45般製備，121·9毫克、〇·29毫莫耳）與 羥基胺鹽酸鹽（3〇·4毫克，〇·43毫莫耳）之甲醇（〇·85毫升）與峨 啶（0·85毫升）之溶液迴流加熱5小時。令反應混合物冷卻至 25°C，然後真空濃縮。令生成之殘逢經水（50毫升）稀釋並經 乙酸乙酯（50毫升）萃取。令有機層經1當量濃度氫氯酸水溶液 (2x50毫升）與飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗過，經硫酸鈉脫 水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，70-230篩 目，80-100%乙酸乙酯/己烷）提供白色固體之2-(3-氯-4·甲燒 磺醯基-苯基）-3-(3-羥亞胺基-環戊基）-N-吡_ -2-基-丙醯胺 (68.8毫克、55%):熔點 205-207°C，C19H21C1N404S (M+H)+ 之斤8)+-«^^8 111化計算值437.1045，實測值437.1048。 實例52 N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯_4_甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-經亞 胺基-環戊基丙醯胺
84713 -148- 1281917 令N_(5-漠”比_ -2-基）-2_(3-氯-4_甲烷磺醯基·苯基）_3_(3_ 氧基-環戊基）-丙醯胺（如實例49般製備，190毫克、〇·38毫莫 耳）與羥基胺鹽酸鹽（40毫克，〇·57毫莫耳）之甲醇（0·9〇毫升） 與吡啶（0·90毫升）溶液迴流加熱3小時。令反應混合物冷卻至 25 C ’然後真空濃縮。令生成之殘逢經水（5〇毫升）稀釋，並 經乙酸乙酯（50毫升）萃取。令有機層經丨當量濃度氫氯酸水溶 液（50毫升）與飽和氯化鈉水溶液洗過，經硫酸鎂脫水、過據 並真空濃縮。。經Biotage層析（FLASH40S，矽石，75%乙 酸乙酯/己烷）提供黃色泡沫溴-吡啡_2_基）_2-(3_氯_4_ 甲烷磺醯基-苯基）-3-(3_羥亞胺基-環戊基）-丙醯胺（15〇毫克 、77%):熔點 l〇(M〇6cC , Ci9H2〇BrC1N4〇4S (M+H疒之 (ES)+-HRMS m/e計算值 515.0150，實測值 515.0154。 實例53 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-甲氧亞胺基-環戊基）-N-嘧唑-2-基-丙 醯胺
令2-(3,4-二氯-笨基氧基_環戊基嘍唑-2-基-丙 醯胺（如實例43般製備，159·9毫克、〇·41毫莫耳）與甲氧基胺 鹽酸鹽（52.3¾克’ 〇·62毫莫耳）之甲醇（1.2毫升）與吡啶（1.2毫 升）落液迴流加熱3.5小時。令反應混合物冷卻至25 ，然後 84713 -149- 1281917 真空濃縮。令生成之殘渣經乙酸乙酯（75毫升）稀釋，經1當量 濃度氫氯酸水溶液（75毫升）與飽和氯化鈉水溶液（75毫升）洗 過，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck>^ 膠60，230-400篩目，50%乙酸乙酯/己烷）提供白色泡沐之 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-甲氧亞胺基-環戊基喧唆-2-基·丙 醯胺（168.2毫克、98%):熔點69-72 °C (泡沫至膠）， C18H19CI2N3O2S (M+H)+之（ES)+-HRMS m/e計算值 412.0648 ，實測值412.0652。 實例54 2-(3-氯-4-甲燒績醯基-苯基）-3-(3 -甲氧亞胺基-環戊基比 ^井-2-基-丙酿胺
P
令2-(3-氯-4-甲烷磺醯基·苯基）-3-(3-氧基-環戊基）-N_吡呼 -2基-丙醯胺（如實例45般製備，73.5毫克、0.17毫莫耳）與甲 氧基胺鹽酸鹽（21.8毫克，0.26毫莫耳）之甲醇（512微升）與峨 啶（512微升）溶液迴流加熱5小時。令反應混合物冷卻至25t ，然後真空濃縮。令生成之殘渣經水（50毫升）稀釋並經乙酸 乙酯（2x50毫升）萃取。令有機層經飽和氯化鈉水溶液（5〇毫 升）洗過，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急·驟層析 (Merck矽膠60, 70-230篩目，70%乙酸乙酯/己烷）提供白色 84713 -150- 1281917 泡沫之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-甲氧亞胺基-環戊 基）_^吡畊_2-基-丙醯胺（61.2毫克、78%):熔點85_87。(：， 〇201123(：1]^4〇48(乂+印+之（£8)+-1111]^8 111化計算值451.1202, 實測值451.1207。 實例55 N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-甲氧 亞胺基-環戊基）-丙醯胺
令N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）-丙醯胺（如實例49般製備，190毫克、0.38毫莫 耳）與甲氧基胺鹽酸鹽（48毫克，0.57毫莫耳）之甲醇（〇.90毫 升）與吡啶（0.90毫升）溶液迴流加熱3小時。令反應混合物冷 卻至25°C，然後真空濃縮。令生成之殘渣經水（50毫升）稀釋 ，並經乙酸乙酯（50毫升）萃取。令有機層經1當量濃度氫氯酸 水溶液（50毫升）與飽和氯化鈉（50毫升）水溶液洗過，經硫酸 鍰脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 40S，石夕 石，50%乙酸乙酯/己烷）提供黃色泡沫之N-(5-溴-吡啡-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-甲氧亞胺基-環戊基）_ 丙醯胺（61·2毫克、78%):熔點 91-97°C，C20H22BrClN4O4S (M+H)+之（ES)'HRMS m/e計算值529.0307，實測值529.0310。 84713 -151- 1281917 實例56 2-(3，4-二氯-苯基）-3-(3,3-二氟-環戊基）-N-u塞峻-2-基-丙酸胺
令於25 C之2-(3,4-二氣-苯基）-3-(3-經基-環戊基）·丙酸甲 酯（如實例36般製備，356.4毫克、1_12毫莫耳）、N-甲基嗎福 琳N-氧化物（197毫克、1.68毫莫耳）與粉末狀分子篩（ι·ΐ2克） 之二氣甲燒（2.25毫升）的混合物經四丙基銨perrhuthenate(20 毫克、0.05毫莫耳）處理。令生成之混合物於25°C攪拌30分鐘 。在此時，令該反應物滤過矽膠墊（乙酸乙酯為溶離劑）。真 空濃縮濾液。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩目，75/25 己烷/乙酸乙酯）提供澄清油之2-(3,4_二氯-苯基）-3-(3-氧基-環戊基）-丙酸甲酯（261.3毫克、73.8%)·· C15H16C1203 (M+Na)+ 之EI-HRMS m/e計算值337.0370，實測值337.0371。 令2-(3,4-二氯-苯基-)-3-(2_氧基-環戊基）-丙酸甲酯（261.3 毫克、0.83亳莫耳）之二氯甲烷（〇_41毫升）之溶液經二乙基胺 基硫三氟化物（0.16毫升，1.24毫莫耳）處理。令生成之混合物 於60°C加熱18小時。在此時，令反應冷卻至25°C，並以水（50 毫升）稀釋。以二氯甲烷（3x30毫升）萃取此溶液。令有機層經 硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60， 230-400篩目，90/10己烷/乙酸乙酯）提供黃色油之2-(3,4-二氯 -苯基）-3-(3,3-二氟-環戊基）-丙酸甲酯（79.4毫克、28.4%)。 84713 -152- 1281917 令2-(3，4-二氯-苯基）-3-(3，3-二氟-環戊基分丙酸甲酯（75毫 克、0.22毫莫耳）與2-胺基嘧唑（27毫克、0.26毫莫耳）混合物 之甲氧化鎂的甲醇（7.4重量％、〇·63毫升、〇·44毫莫耳）溶液 於ll〇°C加熱18小時。在此時，令該反應混合物冷卻至25°c :然後，真空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，230-400篩 目，70/30己烷/乙酸乙酯）提供灰白色固體之2-(3,4_二氯-苯 基）·3-(3,3-二氟-環戊基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺（44.2毫克、 49%) ·•熔點 154-156 °C ，C17H16F2Cl2N2OS (M+H)+ 之 FAB-HRMS m/e計算值 405.0402，實測值405.0404。 實例57 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3-(3_羥基甲基-環戊基）-N_ p比呼-2 -基-丙酿胺
令冷卻至〇°C之3.0莫耳濃度之甲基鎂溴化物的乙醚溶液 (2.53毫克，7.59毫莫耳）經2_(3-氯_4_甲燒磺醯基缂基）-3_(3_ 氧基-環戊基）-N-吡畊-2基-丙醯胺（如實例45般製備，〇1〇克 、0.237¾莫耳）之四氫呋喃（1毫升）溶液逐滴處理。令生成溶 液於〇°C攪拌30分鐘，經飽和氯化銨水溶液（3毫升）冷卻，並 經飽和氯化銨水溶液（2〇毫升）與乙酸乙酯（25毫升）區分。以 乙酉义乙酉曰（25¾升）萃取水層。令總合有機層經硫酸鎂脫水、 過濾並真空濃縮。經Bi〇tage層析（FLASH4〇s，矽石，乙 84713 -153- 1281917 酸乙酯/己烷）提供黃色泡沫之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_ 3-(3-羥基-3 -甲基-環戊基）-N-吡啡-2·基-丙醯胺（37毫克、 35%):熔點 78-84X：(泡沫至膠），C2〇H24C1N304S (M+H)+之 (ES)'HRMS m/e計算值 438.1249，實測值 438.1254。 實例58 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）-N-吡畊-2- 基-丙醯胺
令4-環己酮羧酸乙酯（5.00克、29.38毫莫耳）與乙二醇（2.13 毫升、38· 19毫莫耳）之甲苯（150毫升）溶液經Dean-Stark裝置 迴流加熱1小時，然後，經對-甲烷磺酸單水合物（56·74毫克 、0.294毫莫耳）處理。令反應溶液另外迴流加熱3〇分鐘，冷 卻至25°C並真空濃縮。溶生成之油於乙酸乙酯（200毫升），經 水（2X50毫升）洗、經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮以提供無 色油之純的1，4-二氧·螺[4.5]癸烷_8_羧酸乙酯（6.25克、 99.3%)。 令〇°C之1，4_二氧·螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯（2.00克、9·33毫 莫耳）之四氫呋喃（40毫升）溶液經1 .〇莫耳濃度氫化鋰鋁之四 氫呋喃（10.0毫升、1〇·〇毫莫耳）溶液處理。令反應混合物於 〇 C揽摔3 0分鐘，然後逐滴添加乙酸乙醋冷卻。然後，以飽 和氯化銨水溶液稀釋該反應（25毫升），並以乙酸乙酯（3X25 84713 -154- 1281917 毫升）萃取。令總合有機萃取物經硫酸鈉脫水、過濾並真空 濃縮以提供無色油之純的（1，4_二氧·螺[4.5]癸-8-基）-甲醇 (1.60克、99·90/〇) 〇 令U，4·二氧_螺[4.5]癸-8-基）-甲醇（1.60克、9.29毫莫耳）之 二氯甲燒（50毫升）溶液經4-(二甲基胺基）吡啶（1.26克、10.22 毫莫耳）與對甲烷磺醯氣（1.86克、9.75毫莫耳）處理。令該反 應混合物於25°C攪拌2小時，然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液 (1x25毫升）洗過。令有機層經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮 。么生成之油於丙酮（3〇毫升），並經破化鈉（4.73克、3 1.53 宅莫耳）處理。令反應迴流加熱2小時，冷卻至25°C，然後真 玄濃縮。令生成殘渣懸浮於乙酸乙酯（50毫升），以水洗（2x15 笔升）’經硫酸鎂脫水、過濾並真空濃縮。經Bi〇tage層析 (FLASH 40S，矽石，19/1己烷/乙酸乙酯）提供無色油之8_硪 甲基―1，4-二氧-螺[4.5]癸烷（2.32 克、88.6%)。 令於氮氣壓下冷卻至_78r之二異丙胺（〇·23毫升、163毫 莫耳）之播水四氫呋喃（5 〇毫升）溶液，經2·5莫耳濃度正丁基 鋰之己垸（0.65毫升、h63毫莫耳）溶液處理。令反應混合物於 -78°C、攪拌30分鐘，然後，以（3-氯_4_甲基豉基_苯基乙酸 甲酯（如實例4般製備者，340毫克、148毫莫耳）之無水四氯 =喃（3.0笔升）與二甲基-3,4,5,6_四氯_2即)“密淀銅（1〇 毫升)溶液逐滴處理。反應混合物轉成深色，並令其於_78。。 才見拌1小時，在此時，逐滴添加溶於少 8-碘甲基-1，4-二氧_螺[4·5]癸烷（5〇〇毫克、 反應混合物回溫至25°C，在此攪拌24小時 量無水四氫呋喃之 L78毫莫耳）。令該 。令該反應混合物 84713 -155- 1281917 經飽和氯化銨水溶液冷卻；然後，真空濃縮以去除四氳呋喃 。利用10%氫氯酸水溶液酸化水層。以乙酸乙酯（2xl〇〇毫升） 萃取生成之水層。令總合有機萃取物經硫酸鈉脫水、過濾並 真空濃縮。經Biotage層析（FLASH40S矽石8/2己烷/乙酸乙 酯）提供黃色黏稠油之2-(3_氯_4-甲基豉基-苯基）_3_(1，‘二氧 螺[4.5]癸-8-基）_丙酸甲酯（315毫克、55%):(：191125(：1048(]^)+ 之EI_HRMSm/e計算值384·1162，實測值384·1169。 令冷卻至之2-(3-氯-4-甲基豉基_苯基）_3_(1，‘二氧-螺 [4·5]癸-8-基丙酸甲酯（746毫克、193毫莫耳）之二氯甲烷 (22毫升）溶液經3-氯過氧苄酸（70%級，955毫克，3·86毫莫 耳）與碳酸氫鈉（652毫克，7·72毫莫耳）之二氯甲烷（11毫升） 之預混合溶液逐滴處理。令該反應混合物於25l攪拌4·5小時 ，此時間後，以二氯甲烷（1〇0毫升）稀釋該反應混合物，並以 水（100¾升）洗。令有機層冷卻至0它，並連續以1〇G/。亞硫酸 鋼水;容液（100¾升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1⑼毫升）與μ%氣 化鈉水溶液（100毫升）洗過。令總合有機層經硫酸鈉脫水、過 濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 40S，矽石，6/4己 烷/乙酸乙酯）提供無色膠之2_(弘氯-4_甲基磺醯基-苯基） _3-(1，4- 一 氧-螺[4.5]癸 _8·基）-丙酸甲酯（680 毫克、84%) ·· CbHmCIC^S (M+Na)+之（ES)+-HRMS m/e計算值 439.0953， 實測值439.0957。 令2-(3-鼠-4-甲基橫醯基-苯基）_3_(ι，4-二氧-螺[4.5]癸-8- 基）-丙酸甲酯（667毫克、L60毫莫耳）之丙酮（15毫升）溶液經 10%氫氯酸水溶液（1.8毫升）處理。令該反應混合物於25艺攪 84713 •156· 1281917 拌24小時。然後，以水（5〇毫升）稀釋該反應混合物，並以乙 酸乙酯（100毫升）萃取。令有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空 濃縮以提供無色膠之2-(3-氯-4-甲基磺醯基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）-丙酸甲酯（600毫克、1〇〇%): C17H21C105S (M+Na)+ 之計算值395.0690，實測值395.0692。 令2-(3-氯-4-甲基磺醯基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）-丙酸甲 酯（590毫克、1.58毫莫耳）之甲醇（7·0毫升）與水（3.0毫升）的溶 液經氫氧化鋰（980毫克、31.6毫莫耳）處理。令該反應混合物 於25°C攪拌2小時，然後真空濃縮以去除甲醇。剩餘之水性 層以水（25毫升）稀釋並以乙酸乙酯（2X50毫升）洗過。然後， 以1當量濃度氫氯酸水溶液將水層酸化至pH=3，並以乙酸乙 酯（2 X 50毫升）萃取。總合有機層以飽和氯化鈉水溶液（丨X 5〇 耄升）洗，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮，以提供純的、 無色膠的2-(3-氯-4-甲基磺醯基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）_丙 酸（550毫克、97%) : C16H19C105S (M+Na)+之計算值381.0534 ，實測值 381.0537。 令2-(3-氯-4-甲基磺醯基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）_丙酸 (267毫克、〇·7:5毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）溶液經N，N_二甲 基甲醯胺（3滴）處理’然後冷卻至〇°c。然後以2 Q莫耳濃产之 氯化草醯的二氯甲烷（〇·45毫升、0.90毫莫耳）溶液處理。令該 反應混合物於25。(：攪拌30分鐘，然後，真空濃縮以去除溶劑 與過量之氯化草醯。令生成殘渣再溶於無水四氫呋喃（1〇毫 升），並經2-胺基吡啩（143毫克、丨.50毫莫耳）之四氫呋喃（1〇 毫升）與吡啶（0.30毫升、3.75毫莫耳）之溶液逐滴處理。令生 84713 -157- 1281917 成之反應混合物於25°C攪拌2小時。然後，以1當量濃度檸檬 酸水溶液（25毫升）稀釋該反應混合物，並濃縮以去除四氫呋 喃。々剩餘之水性殘〉查經3/2氣仿/甲醇溶液（2 X 2 5毫升）萃取 。令總合有機萃取物經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經 Biotage層析（FLASH 40S ’珍石，3/2己燒/乙酸乙酯）提供灰 白色泡沫之2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3_(4-氧基-環己基）-N-吡啩-2_基-丙醯胺（266毫克、81〇/0): C2()h22C1N304S (M+H)+ 之計算值436·1〇93，實測值436.1099。 實例59 Ν-(5-溴-吡畊_2_基）-2_(3_氯-4-甲烷磺醯基-苯基）^(4_氧基_ 環己基）-丙醯胺
令2_(3_氯-4-甲基橫gi基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）-丙酸 (如實例58般製備，267毫克、0.75毫莫耳）之二氯甲烷（10毫 升）溶液經N，N-二甲基甲醯胺（3滴）處理，然後冷卻至〇。〇。然 後以2·0莫耳濃度之氯化草醯的二氯甲烷（0·45毫升、0_90毫莫 耳）溶液處理。令該反應混合物於25°C攪拌30分鐘，然後， 於真空濃縮以去除溶劑與過量之氯化草醯。令生成殘渣再溶 於無水四氫呋喃（1〇毫升），並經2-胺基-5-溴吡畊（261毫克、 L50毫莫耳，根據Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983所製備）之 四氫吱喃（10¾升）與p比淀（〇·3〇毫升、3_75毫莫耳）之溶液逐滴 84713 -158· 1281917 處理。令生成之反應混合物於25°C揽拌2小時。然後，以1當 量>辰度檸檬酸水溶液（25毫升）稀釋該反應混合物；然後，濃 縮以去除四氫呋喃。令剩餘之水性殘渣經3/2氯仿/甲醇溶液 (2><25耄升）萃取。令總合有機萃取物經硫酸鈉脫水、過濾並 真空濃縮。經Biotage層析（FLaSh 40M，矽石，35/65己烷/ 乙酸乙酿）提供黃色泡沫之N_(5_溴-叶卜井-2-基）-2-(3-氯-4-甲 烷磺醯基-苯基）-3-(4-氧基-環己基戶丙醯胺（193毫克、50%) :C2〇H21Bi:C1N304S (M+H)+之計算值 514.0198，實測值 514.0200 〇 實例60 Ν-(5·溴-吡畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-氧 基-環己基）-丙醯胺
令（3-氯-4-甲基疏基-苯基）-乙酸（如實例4般製備，1〇48毫 克、48.4毫莫耳）與碳酸鉀（20.1克、145·1毫莫耳）之丙酮（65 毫升）混合物冷卻至-10°C。然後，令該粉黃泥漿經三甲基乙 醒氯化物（6.25¾升、50.8¾莫耳）逐滴處理，同時維持溫度於 -10°C以下。令生成之反應混合物於-10°c攪拌15分鐘，然後 ，令其回溫至0°C，並在此攪拌10分鐘。令生成之反應混合 物再冷卻至-l〇°C，然後經（1R，2R)_(-)-偽麻黃素（lug克、 72.5毫莫耳）處理，造成放熱。令該反應混合物於_1(rc揽拌 84713 -159- 1281917 10分鐘，然後，回溫至25°C，在此攪拌1小時。在此時間， 以水（50毫升）冷卻該反應混合物，然後，以乙酸乙酯（1 X 1〇〇 毫升）萃取。有機層經水（2 X 40毫升）洗。總合水層並以乙酸 乙酯（2X50毫升）逆萃取。總合有機層經硫酸鎂脫水，過滤並 真空濃縮濾液。粗產物經乙酸乙酯（45毫升）與己烷（8〇毫升） 再結晶以提供淡黃色固體之2-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）_N_ [2(R)_ #呈基-1(R)·甲基-2(R)-苯基-乙基]-N-甲基-乙醯胺 (13.75克、78%):熔點 111.5-112.9°C，[a ]23589=-97.2〇(c=〇· 1〇4 、氯仿）；C19H22C1NS02 (M+H)+之 EI-HRMS m/e計算值 364·1138，實測值 364.1142。 令冷卻至_781之1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（9.37毫升、 46.07毫莫耳）之四氫呋喃（35毫升）溶液經2.5莫耳濃度之正丁 基鋰的己烷（18.0毫升、45·0毫莫耳）溶液處理。令該反應混合 物於-78°C攪拌15分鐘，然後，經2-(3-氯_4-甲基毓基-苯基） -N-[2(R)-羥基甲基-2(R)_苯基乙基]-Ν_甲基-乙醯胺 (6.45克、17.72毫莫耳）之四氫呋喃（35毫升）溶液緩慢處理； 同時，維持溫度於-65t以下。令生成之黃橙色反應混合物 於-78°C攪拌15分鐘，然後，令其回溫至0它，在此攪拌2〇分 鐘。然後，令反應混合物再冷卻至-78力；然後，經典甲基 心，4-二氧·螺_[4·5]癸烷（如實例58般製備，10.00克、35·4毫莫 耳）之1，3_二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1H)_嘧啶酮（3.0毫升）與四氫 呋喃（10¾升）溶液處理。令生成之反應混合物於_78它攪拌％ 分鐘’·然後，令其回溫至2rc，並在此攪拌16小時。令該反 應混合物經乙酸乙酯（100毫升）稀釋，然後，以飽和氯化銨水 84713 -160- 1281917 溶液（IX 50毫升）洗之。然後，以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取水 層。令總和有機層經飽和氯化鈉水溶液（1x50毫升）洗過，經 硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。然後，將該生成材料再溶於 乙酸乙酯。令此有機層經10%硫酸水溶液（2x100毫升）與1〇〇/0 碳酸氫鈉水溶液（2xl00毫升）洗過，經硫酸鎂脫水、過濾並真 空濃縮。經急驟層析（Merck矽膠60，70_230篩目，2/3己燒/ 乙酸乙酯至1/4己烷/乙酸乙酯）提供白色泡沫之2(R)-(3-氯-4-甲基巯基-苯基）-3-(1，4-二氧-螺-[4·5]癸-8-基）-N-(2(R)-羥基 -1 (R)_甲基- 2(R)·冬基-乙基）-Ν·甲基-丙酿胺（9.11克、99.0%) :[〇： ]23589=-79.49〇(c=0.39、氯仿）；C28H36C1N04S (Μ+Η)+ 之 EI-HRMS m/e 計算值 518.2127，實測值 518.2123。 令冷卻至0°C之2(R)-(3-氯-4-甲基鲩基-苯基）-3-(1，4_二氧-螺-[4.5]癸 _8_基）-N_(2(R)-經基-1(R)_ 甲基-2(R)-苯基-乙基）-N-甲基-丙醯胺（6·3〇克、12.16毫莫耳）之二氯甲烷（70毫升）溶 液經3-氯過氧苄酸（7〇%，6.00克、24.32毫莫耳）與碳酸氫鈉 (4·09克、48.64毫莫耳）之二氯甲烷（7〇毫升）的預混合溶液經 ίο分鐘時間、逐滴處理。令生成之混合物回溫至25t，在此 攪拌2小時。以二氯甲烷（100毫升）稀釋該反應混合物，再冷 部至〇C，並經另外之3-氣過氧苄酸（70。/。，3.00克、12· 16毫 莫耳）與碳酸氫鈉（2·05克、24.32毫莫耳）之二氯甲烷（35毫升） 的/谷液逐滴處理。令生成之混合物回溫至25它，在此攪拌2 小時。然後，令反應混合物經二氯甲烷升）稀釋、以水（1 χ5〇〇 毛升）洗、冷卻至〇C ;然後，依序以飽和亞硫酸氫鈉水溶液 (1χ500^升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（ΐχ5〇〇毫升）與飽和氯化 84713 -161 - 1281917 鈉水溶液（1 χ500毫升）洗過。令總合有機萃取物硫酸鍰脫水並 真空濃縮。然後，溶生成之白色泡沫於二噚烷（40毫升），經9 當量濃度硫酸水溶液（40毫升）處理，並於105°C加熱16小時。 然後，令該反應混合物於冰浴冷卻至0°C，並加水（500毫升） 使產物沉澱。令懸浮液於〇°C攪拌，直至最初為混濁之上澄 液變澄清，且呈淡黃色。濾出固體並抽氣乾燥。令該固體材 料溶於熱的冰醋酸（40毫升），然後令該熱溶液經水（25毫升） 處理以起始結晶。令混合物冷卻至25°C，然後，經另外量之 水（50毫升）處理。於25°C攪拌1小時後，過濾收集固體。令該 固體於高度真空乾燥箱經五氧化磷脫水以提供灰白色固體 之2 (R)-(3-氯-4-甲fe績疏基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）-丙酸 (4.10克、94%):熔點 129-131°C，[a]23589=-42.22°(c=0.36、 氯仿）；C16H19C105S (M+Na)+之EI-HRMS m/e計算值 381.0534 ，實測值 381.0536。 令冷卻至0 C之2(R)-(3 -氯-4-甲坑橫酸基-苯基）-3-(4 -氧基-環己基）-丙酸（200毫克、0.56毫莫耳）與三苯膦（195毫克、0.73 毫莫耳）之二氯甲烷（4.0毫升）溶液經逐步之少量的N-溴琥珀 亞醯胺（128毫克、0.73毫莫耳）處理。加完N-溴琥珀亞醯胺後 ，令反應混合物經30分鐘時間回溫至25°C。然後，令該淡橙 色反應混合物經2-胺基-5-溴吡畊（200毫克、1.12毫莫耳，根 據 Tetrahedron 1988，44，2977-2983 所製備）與 2,6·二甲吡啶 (0.28毫升、2.24毫莫耳）處理。令生成之反應混合物於25°C攪 拌4小時。然後，令生成之混合物經二氯甲燒（24毫升）稀釋， 並經10%氫氯酸水溶液（1 χ20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液 84713 -162- 1281917 (1x20毫升）與水（1χ20毫升）洗過，經硫酸鈉脫水、過濾並真 空濃縮。經出(^86層析（卩1^811408，矽石，65/35己烷/乙酸 乙酯溶離至4/6己烷/乙酸乙酯）提供灰白色泡沫之Ν-(5-溴-吡 畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3_(4-氧基-環己 基）-丙酸胺（120¾ 克、42%) : [a ]235 89=_24.6。（〇=0.50、氣仿） ;C2〇H21Bi*C1N304S (M+Na)+之計算值 536.0017，實測值 536.0022 〇 實例61 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡呼-2-基）-3-(4-氧 基-壤己基）-丙酿胺
令2-胺基吡畊（23·86克、0.2509莫耳）之二氯甲烷（420毫升） 溶液冷卻至0°C，然後經Ν-氣琥珀亞醯胺（33.50克、0.2509莫 耳）處理。令反應混合物於〇°C攪拌24小時。令生成之深色反 應混合物經水（500毫升）稀釋，然後，真空濃縮以去除二氯甲 烷。令水層經乙酸乙酯連續萃取直至經薄層層析未顯示水層 有產物為止。令總合有機層經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮 。經急驟層析（Merck矽膠60，70-230篩目，25%乙酸乙酯/ 己烷）提供黃色固體之2-胺基-5-氯吡畊（2.66克、8.2%):熔點 126-128°C，C4H4C1N3 (M+)之EI-HRMS m/e計算值 129.0094 ，實測值 129.0090。 84713 -163- 1281917 令冷卻至Ot之2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）-丙酸（如實例60般製備，200毫克、0.56毫莫耳）與三 苯膦（192毫克、0.73毫莫耳）之二氯甲烷（4.0毫升）溶液，經N-溴琥珀亞醯胺（128毫克、0.73毫莫耳）之逐次少量處理。完成 N-溴琥珀亞醯胺之添加後，令反應混合物經3 〇分鐘回溫至 25°C。令鮮撥色之反應混合物經2-胺基-5-氯咏畊（145毫克、 M2毫莫耳）與2,6-二甲吡啶（0.28毫升、2.24毫莫耳）處理。令 生成之反應混合物於25°C攪拌4小時。然後，令該反應混合 物經二氯甲烷（25毫升）稀釋，並連續經10%氫氯酸水溶液（1 X 20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1X20毫升）與水（IX 20毫 升）洗過，經硫酸鈉脫水、過濾、並真空濃縮。經Biotag層析 (FLASH 40S，矽石，13/7己烷/乙酸乙酯至2/3己烷/乙酸乙 酯）提供淡黃色泡沫之2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡畊-2-基）-3-(4_氧基-環己基）-丙醯胺（137毫克、52%): ]23589=-27.35°(c=(M9、氯仿）；C20H21Cl2N3O4S (M+H)+之 計算值470.0703，實測值470.0705。 實例62 2(RM3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-甲基-吡畊-2-基）-3-(4-氧基-環己基）-丙醯胺
令5-甲基吡畊_2_羧酸（2.76克、20毫莫耳）與氯化草醯（1.83 84713 -164- 1281917 毫升、2.66克、21¾莫耳）的二氯甲、坑（40毫升）混合物經n，n_ 二甲基甲醯胺（0·5毫升）處理，並令該混合物於25°C攪拌1小 時。過濾混合物，並令濾液真空濃縮以生成油狀固體。令該 固體溶於0°C之丙酮（120毫升），然後逐滴添加重氮化鈉（1〇3 克、20¾莫耳）之水（50毫升）溶液。添加完成後，持續於〇。〇 攪拌30分鐘。然後，將該反應物倒入冰冷之水（1〇〇毫升）中， 並以二氯甲烷（3 XI 00毫升）萃取。令總合有機萃取物經水 (1 X 100毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液之混 合物（1 : 1、1x100毫升）洗過，並經無水硫酸鈉脫水。過濾該 混合物，並真空濃縮以生成褐色固體之5_甲基-吡畊_2_羰基 疊氮化物（1.46克、45%)。於25°C，總合該5-甲基-吡畊-2_羰 基疊氮化物（500毫克、3.07毫莫耳）與苄醇（〇·63毫升、663毫 克、6 · 14耄莫耳）。然後，令該混合物於油浴中緩慢加熱至 90°C，此時會劇烈產生氣體。維持油浴溫度直至產氣停止。 提昇油浴溫度至120°C，並於該溫度持續攪拌1〇分鐘。冷卻 該混合物，並經乙醚/己烷（1 : 4)研製以生成黃色固體之（5_ 甲基峨畊-2-基）-胺基甲酸苯酯（438毫克、58%)。令（5-甲基峨 畊-2-基）-胺基甲酸苯酯（500毫克、2·2毫莫耳）與ι〇%之 Pd/C(212毫克）於乙醇（30毫升）中混合。令該反應容器經氫沖 過，並於氫氣壓（1大氣壓）下、251攪拌該混合物丨小時。令 過量之氫自反應容器排出，並令該混合物濾過矽藻土塾。真 空濃縮濾液，生成褐色固體之不經進一步純化即使用的2_胺 基-5-甲基比呼（183毫克、76%)。 令冷卻至0°c之2(RH3-氯_4_甲烷磺醯基_苯基）_3_(4_氧基- 84713 -165 - 1281917 環己基）-丙酸（如實例60般製備，263毫克、〇·73毫莫耳）與三 苯膦（250¾克、0,95¾莫耳）之二氯甲烷（5〇毫升）溶液，經N_ 澳琥始亞酸胺（167毫克、〇·95愛莫耳）逐次少量處理。完成添 加Ν-溴ί虎ίό亞醯胺後，令反應混合物經3 〇分鐘而回溫至2 5 °c 。令鮮橙色之反應混合物經2-胺基_5_甲基吡畊（160毫克、1·46 毫莫耳）與2,6_二甲吡啶（0.36毫升、2·92毫莫耳）處理。令生成 之反應混合物於25°C攪拌4小時。然後，令該反應混合物經 二氯甲烷（25毫升）稀釋，並連續經1〇%氫氯酸水溶液（1><2〇 毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 20毫升）與水（1 X 20毫升）洗 過，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Biotag層析（FLASH 40S，矽石，65/35己烷/乙酸乙酯至3/7己烷/乙酸乙酯）提供白 色泡沫之2(R)-(3-氯-4_甲烷磺醯基·苯基）-N-(5-甲基-吡畊-2-基）-3-(4-氧基-環己基）·丙醯胺（158毫克、48%) ·· [α ]23589= -41.52°(c=0.33、氯仿）；C2〇H21C12N304S (Μ+Η)+之計算值 450.1249，實測值 450.1253。 實例63 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-Ν-(5-氯-吡啶-2-基）-3-(4-氧 基-環己基）·丙醯胺
令冷卻至0°C之2(R)-(3-^ _4-甲績酸基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）-丙酸（如實例6〇般製備，300毫克、0·84毫莫耳）與三 84713 -166- 1281917 苯膦（288毫克、1·〇9毫莫耳）之二氯甲烷（6·〇毫升）溶液，經n_ 溴琥珀亞醯胺（192毫克、1β〇9毫莫耳）逐次少量處理。完成添 加N-溴琥珀亞醯胺後，令反應混合物經3〇分鐘、回溫至25它 。然後，令鮮橙色之反應混合物經2_胺基_5_氯吡啶（22〇毫克 、1·68毫莫耳）與2,6-二甲吡啶（0·42毫升、3.36毫莫耳）處理。 令生成之反應混合物於25°C攪拌4小時。然後，令該反應混 合物經二氯甲烷（25毫升）稀釋，並連續經10%氫氯酸水溶液 (1X20^升）、飽和碳酸氫納水溶液（ΐχ2〇毫升）與水（ΐχ2〇毫 升）洗過’經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Bi〇tag層析 (FLASH 40S，矽石，65/35己烷/乙酸乙酯至in己烷/乙酸乙 酯）提供白色泡沫之2(R)-(3·氯-4-甲烷磺酿基-苯基氯_ 吡啶-2-基）-3-(4-氧基-環己基）_丙醯胺（265毫克、67%): [(^23589=-35.710((^0.35、氯仿）；C21H22C12N204S (M+H).之 計算值469.0750，實測值469.0754。 實例64 2(R)-(3·氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡啶-2-基）-3-(4-氧 基-環己基）-丙醯胺
令冷卻至0 C之2(R)-(3 -氣-4-甲燒續酿基-苯基）-3-(4 -氧基-環己基）-丙酸（如實例60般製備，300毫克、0.84毫莫耳）與三 苯膦（288毫克、1.09毫莫耳）之二氯甲燒（6.0毫升）溶液，經N- 84713 -167- 1281917 溴琥珀亞酿胺（192毫克、1·09毫莫耳）逐次少量處理。完成添 加N-溴琥珀亞醯胺後，令反應混合物經30分鐘、回溫至25°C 。然後，令鮮橙色之反應混合物經2-胺基-5-甲基吡啶（182毫 克、1.68毫莫耳）與2,6-二甲吡啶（0.42毫升、3.36毫莫耳）處理 。令生成之反應混合物於25°C攪拌4小時。然後，令該反應 混合物經二氯甲烷（25毫升）稀釋，並連續經1〇%氫氯酸水溶 液（1 X 20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（丨X 2〇毫升）與水（丨X 2〇 毫升）洗過，經硫酸鈉脫水、過濾並真空濃縮。經Bi〇tag層析 (FLASH 40S，石夕石，65/35己燒/乙酸乙酯至4/6己燒/乙酸乙 醋）提供白色泡沫之2(r)-(3-氣-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-甲 基·吨啶-2-基）-3-(4-氧基-環己基）-丙醯胺（231毫克、61%): 氯仿）；C22H25C1N204S (M+H)+之 計算值449·1297，實測值449.1302。 實例65 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3_(4_羥亞胺基_環己基）_；^_吡 17井-2-基《•丙酿胺
令經基胺鹽酸鹽（19毫克，〇·27毫莫耳）之甲醇（0.5毫升）與 Ρ比淀（0·5毫升）溶液經2-(3-氣-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4_氧基 -環戊基）_N-吡啩_2_基-丙醯胺（如實例58般製備，80毫克、 0.18毫莫耳）處理。令該反應混合物迴流加熱2小時、冷卻至 84713 -168- 1281917 25°C，並真空濃縮以去除甲醇。令生成之殘渣懸浮於乙酸乙 酉旨（10毫升）、經水（1 x 5毫升）洗，經硫酸鍰脫水、過滤並真空 濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M，矽石，35/65己烷/乙酸 乙酯至1/1己烷/乙酸乙酯）提供白色泡沫之2-(3-氯-4-甲烷磺 醯基-苯基）-3-(4-羥亞胺基-環己基）-N-吡畊-2-基-丙醯胺（65 毫克、80%) : C20H23ClN4O4S (M+H)+之EI-HRMS m/e計算值 451.1202，實測值 451.1206。 實例66 N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3-(4-羥亞 胺基-環己基丙醯胺
令羥基胺鹽酸鹽（13毫克，0.18毫莫耳）之甲醇（〇.5〇毫升） 與外b淀（0.50毫升）溶液經>1-(5-溴_峨畊-2-基）-2-(3_氯-4-甲燒 績醯基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）-丙醯胺（如實例59般製備， 62毫克、〇·12毫莫耳）處理。令該反應混合物迴流加熱2小時 ，冷卻至25它，然後，真空濃縮以去除甲醇。令生成之殘渣 懸浮於乙酸乙酯（10毫升）、經水（1x5毫升）洗，經硫酸鎂脫水 、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12Μ，矽石，3/7 己烷/乙酸乙酯至8/2己烷/乙酸乙酯）提供白色泡沫之N_(弘溴 -吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-羥亞胺基-環 己基）-丙醯胺（51毫克、80%): C20H22BrClN4〇4S (M+H)+之 84713 -169- 1281917 EI-HRMS m/e計算值 529 0307，實測值529 〇3〇8。 實例67 N-(5-溴-吡畊-2-基）-2(RH3-氯-4_甲烷磺醯基_苯基）_3_(‘羥 亞胺基-環己基）_丙醯胺
令#至基胺鹽鹽（7.0毫克’ 0.099毫莫耳）之甲醇（〇·2〇毫升） 與2,6 -二甲吡啶（〇 ·20毫升）溶液經Ν-(5 -溴-外ρ井-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-氧基_環己基）_丙醯胺 (如實例60般製備，34毫克、0.066毫莫耳）處理。令該反應混 合物於25°C攪拌30分鐘，然後，真空濃縮以去除甲醇。令生 成之殘渣懸浮於乙酸乙酯（10毫升）、經水（1x5毫升）洗，經硫 酸鎂脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M，
矽石，65/35己烷/乙酸乙酯至2/3己烷/乙酸乙酯）提供白色 泡沫之Ν-(5·溴-吡畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基·苯基 3-(4-羥亞胺基-環己基）丙醯胺（30毫克、85.8%) ·· C20H22BrClN4O4S (M+H)+之 EI-HRMS m/e 計算值 529.0307, 實測值529.0314。 實例68 2(R)-(3-氣-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氯-吡畊-2-基）-3-(4-羥 亞胺基-環己基）-丙縫胺 84713 -170- 1281917
令羥基胺鹽酸鹽（7.0¾克，〇〇99毫莫耳）之甲醇（〇2〇毫升） 與2,6-二甲p比淀（〇·20毫升）溶液經2(R)_(3_氯_4_甲燒磺醯基·
—-----、一七可乂、规不开）沅，經硫酸鎂 脫水、過濾並真空濃縮。經Bi〇tage層析（FLASH US，矽石 ’ 13/7己烷/乙酸乙酯至2/3己烷/乙酸乙酯）提供白色泡沫之 2(R)_(3-氯-4-甲烷磺醯基，苯基）-Ν-(5·氯-吡_-2-基）-3-(4-輕 亞胺基-環己基）-丙醯胺（30毫克、93·7%): [α]23589 =
-23.24o(c=0.37、氯仿）；C20H22CI2N4O4S (Μ+Η)+之 EI-HRMS m/e計算值 485.0812，實測值485.0822。 實例69 2(RM3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-羥亞胺基-環己基）_ N-(5-甲基-吡畊-2-基）-丙醯胺
令羥基胺鹽酸鹽（17_0毫克，〇·24毫莫耳）之甲醇（〇5毫升） 84713 -171 - 1281917 與2,6-二甲吡啶（0·5毫升）溶液經2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯 基）-Ν·(5-甲基-峨畊-2-基）-3-(4-氧基·環己基）-丙醯胺（如實 例62般製備，34毫克、〇·066毫莫耳）處理。令該反應混合物 於25°C攪拌30分鐘，然後，真空濃縮以去除甲醇。令生成之 殘渣懸浮於乙酸乙酯（10毫升）、經水（1x5毫升）洗，經硫酸鎂 脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M，矽石 ，65/35己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯）提供白色泡沫之2(R)^3-氯-4-甲烷磺醯基_苯基）-3-(4-羥亞胺基_環己基）_N-(5-甲基-口比 基）-丙酿胺（75毫克、1〇〇%): [〇；]23589=-30.0。(。=0.32 、氯仿）；C21H25C1N404S (M+H)+之 EI-HRMS m/e計算值 465.1358，實測值465.1365 〇 實例70 2(R)-(3-氯_4_甲烷磺醯基-苯基）_ N-(5-氯4啶_2_基）-3_(4-幾 亞胺基-環己基）-丙醯胺
令羥基胺鹽酸鹽（26·0毫克，0.36毫莫耳）之甲醇（〇·7亳升） 與2,6-二甲吡啶（〇·7毫升）溶液經2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基_笨 基）-N-(5_氯- π比淀-2-基）-3-(4_氧基·環己基）-丙酿胺（如實例 63般製備，114毫克、0.24毫莫耳）處理。令該反應混合物於 25°C攪拌30分鐘，然後，真空濃縮以去除甲醇。令生成之殘 渣懸浮於乙酸乙酯（10毫升）、經水（1x5毫升）洗，經硫酸錢脫 84713 -172- 1281917 水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 40S，矽石， 65/35己烷/乙酸乙酯至2/8己烷/乙酸乙酯）提供白色粉末之 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基·苯基）-N-(5-氯-吡啶-2-基）-3-(4-羥 亞胺基-環己基）-丙醯胺（105毫克、90°/。）： [α]23589 = -23.03°(c=0.33、氯仿）；C21H23C12N304S (Μ+Η).之 EI-HRMS m/e計算值 484.0859，實測值484.0862。 實例71 2(R)_(3-氯-4-甲烷磺醯基_苯基）-3-(4-羥亞胺基-環己基）_ N-(5-甲基-吡啶-2-基）-丙醯胺
令羥基胺鹽酸鹽（26.0毫克，0.36毫莫耳）之甲醇（〇·7毫升） 與2,6-二甲吡啶（0.7毫升）溶液經2(R>(3-氣-4-甲烷磺醯基-苯 基）-N-(5-甲基-吡啶-2-基）-3-(4-氧基-環己基丙醯胺（如實 例64般製備，1〇5毫克、〇·23毫莫耳）處理。令該反應混合物 於25°C攪拌30分鐘，然後，真空濃縮以去除甲醇。令生成之 殘渣懸浮於乙酸乙酯（10毫升）、經水（1 x5毫升）洗，經硫酸鍰 脫水、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 40S，石夕石 ’65/35己烷/乙酸乙酯至2/8己烷/乙酸乙酯）提供白色泡沫 之2(R)-(3-氯-4-甲燒續酿基-苯基）-3-(4-經亞胺基-環己 基）-Ν·(5_甲基”比淀-2·基）丙驢胺（67毫克、63%) : ]23589= -7·84>=〇·37、氯仿）；C22H26C1N304S (Μ+Η)+之EI-HRMS m/e 84713 -173- 1281917 計算值464.1406，實測值464.1409。 實例72 2-(3_氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3_(4_甲氧亞胺基_環己基）n 口井-2-基-丙醯胺 比
令甲氧基胺鹽酸鹽（23毫克，0.27毫莫耳）之甲醇（〇 5真 與吡啶（0.5毫升）溶液經2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-笨基）_3_(4 ^ 基-環己基）·Ν-ρ比畊-2-基）-丙醯胺（如實例58般製備，8〇其 U笔克
、〇·18毫莫耳）處理。令該反應混合物迴流加熱2小時，冷卻 至25°C，然後，真空濃縮以去除甲醇。令生成之殘渣懸浮於 乙酸乙酯（10毫升）、經水（1x5毫升）洗，經硫酸鎂脫水、過濾 並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M，矽石，3W65己燒 /乙酸乙酯）提供白色泡沫之2-(3-氯·4-甲烷磺醯基-苯基）_ 3-(4-甲氧亞胺基-環己基）-Ν-叶卜井_2_基-丙醯胺（68毫克、81%) ·· C21H25CIN4O4S (Μ+Η)+之 EI-HRMS m/e 計算值 465.1358， 實測值465.1364。 實例73 N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氣-4-甲烷績醯基-苯基）_3-(4-甲氧 亞胺基-壤己基丙酿胺 84713 -174- 1281917
令甲氧基胺鹽酸鹽（16毫克，0.18毫莫耳）之甲醇（0.5毫升） 與吡啶（0.5毫升）溶液經N-(5-溴-吡啩-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷 磺醯基-苯基）-3-(4-氧基-環己基）-丙醯胺（如實例59般製備， 62毫克、0.12毫莫耳）處理。令該反應混合物迴流加熱2小時 ，冷卻至25°C，然後，真空濃縮以去除甲醇。令生成之殘渣 懸浮於乙酸乙酯（10毫升）、經水（1x5毫升）洗，經硫酸鎂脫水 、過濾並真空濃縮。經Biotage層析（FLASH 12M，矽石，7/3 己烷/乙酸乙酯溶離至4/6己烷/乙酸乙酯）提供白色泡沫之 N-(5-溴-吡畊-2-基）-2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-甲氧 亞胺基-環己基）-丙醯胺（51毫克、80%) : C21H24BrClN404S (M+H 广之 EI-HRMS m/e計算值 543.0463，實測值543.0464。 生物活性實例A :體外葡糖激酶活性 葡糖激酶分析：葡糖激酶（GK)係利用來自Leuconostoc mesenteroides之葡萄糖-6-磷酸去氫酶（G6PDH，0.75-1千單 位/毫克；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)做為偶合酶 將葡萄糖-6-磷酸之生產偶合至NADH之產生以進行分析（圖 式2)。重組 D- GK 葡萄糖+ ATP-
G6PDH 葡萄糖_6_磷酸 NAD
-6-磷酸葡萄糖内酯 NADH 圖式2 84713 -175- 1281917 令人類肝臟OKI於大腸桿菌表現成榖甘酸S-轉移酶融合蛋 白（GST-GK)[Liang等人，1995]並利用製造商（Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供之方法藉由層析純化 榖甘肽-瓊脂4B親和力管柱進行純化。先前研究顯示原生 GK與GST-GK之酶性質實質上相同（Liang等人，1995; Neet等 人.，1990)。 該分析係在25C之來自Costar(Cambridge，MA)的終保溫 體積為120微升之平底96槽培養盤進行。保溫混合物包含： 25毫莫耳濃度Hepes緩衝液（pH 7.1)、25毫莫耳濃度KCU、 5毫莫耳濃度D-葡萄糖、1毫莫耳濃度ATP、1.8毫莫耳濃度 NAD、2毫莫耳濃度MgCl2、1微莫耳濃度山梨醇-6-磷酸鹽、 1毫莫耳濃度二硫蘇糖醇、測試藥物或10% DMSO、1.8單位/ 毫升G6PDH與GK(請見下文）。所有有機試劑皆大於98%純度 ，且除了 D-葡萄糖與 Hepes係由 Sigma Chemical Co, St Louis， MO所供應之外，皆由Boehringer Mannheim所供應。受測化 合物係溶於DMSO,並加至保溫混合物減掉GST-GK之體積為 12微升，以產生終DMSO濃度達10%。此混合物預保溫於 SPECTRAmax 250，微盤分光光譜儀（Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)之溫度控制室達10分鐘，以允許 溫度平衡，然後，添加20微升GST-GK以起始反應。 在加完酶後，經10分鐘之保溫時間偵測340 nm時之光密度 (OD)增加做為GK活性之測定。添加足量之GST-GK，以在10 分鐘保溫時間、於含10% DMSO但不含受測化合物之槽中， 產生OD34〇由0.08至0.1單位之增加。預備實驗建立即使在產 84713 -176- 1281917 生5倍GK活性_增加之活化劑條件下，GK反應在此時間係為線 性。令對照組槽中之GK活性與含受測之GK活化劑的槽之活 性比較，計算可產生50% GK活性增加之活化劑濃度，亦即 SC15。在合成實例中所述之所有式I化合物所具之SCu，皆 小於或等於30微莫耳濃度。 參考文獻·
Liang，Y·，Kesavan，P·，Wang，L·，Niswender，K·，Tanizawa， Y·，Permut，Μ. A·，Magnuson，M.與 Matschinsky，F. M.
Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutation on the substrate interactions and stability of the enzyme.生化學諸（Biochem. J.)309:167-173, 1995。
Neet，K·，Keenan，R. P·，與Tippett，Ρ· S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase 〇 生物化學 (Biochemistry)29; 770-777，1990。 生物活性實例B :體内活性 葡糖激酶活性之體内篩選方法 令C57BL/6J小鼠於2小時禁食期後經胃管灌食法接受50毫 克/公斤體重之口服劑量的葡糖激酶（GK)活化劑。血糖測定 係在劑量研究期間後之6小時間進行5次。 於口服治療前，將小鼠（n=6)稱重並禁食2小時。將GK活化 物調配成6.76毫克/毫升之含Gelucire載體者（乙醇： Gelucire44/14 : PEG400定量4:66:30體積/重量/體積。令小鼠 接受口服劑量7.5微升調配物/克體重至等於50毫克/公斤劑 84713 -177- 1281917 量。施與劑量之直前，藉剪斷動物尾巴之小部份（〜i mm)並 收取15微升血於加肝素之毛細管進行分析，可得前劑量（時 間為零時）之血糖讀取數。施與GK活化劑後，另外之血糖讀 取係在給予劑量後由相同尾巴傷口於1、2、4與6小時時進行 。結果之解釋係藉6個載體處理之小鼠，以6個〇&活化劑處 理之小鼠經6小時研究期間的平均血糖值之比較而進行。合 化合物與載體比較’在連續兩個分析時點，展現統計上顯著 (PS0.05)減少之血糖量時，即認為其具活性。
蓋倫氏實例A 可採慣用方式生產含下列成分之錠劑： 成分 每錠劑臺支 式I化合物 10.0-100.0 乳糖 125.0 玉米澱粉 75.0 滑石 4.0 硬脂酸鎂 1.0 蓋倫氏實例B 可採慣用方式生產含下列成分之膠囊： 每錠劑臺支 式I化合物 25.0 乳糖 150.0 玉米澱粉 20.0 滑石 5.0 84713 -178-

Claims (1)

  1. H 一一pj^mqi09472號專利申請案 請專利範圍替*本(96年2月） 拾、申請專利範圍 1. 一種下式之化合物，
    其中R1與R2為獨立之氫、鹵基、胺基、羥胺基、氰基 硝基、低碳fe基、-OR5、 -C0R6 〇
    全氟低碳燒基、低碳燒硫基、全氟低碳燒硫基、低碳燒 續酸基、全氟低碳燒績酸基、低碳燒亞硫S&基或續胺基， R3為4-5個碳原子之未分枝烷基鏈，或加上一個氧或硫原 子之3-4個碳原子的未分枝烷基鏈；其中，該鏈加上其所 键結之碳原子形成5-或6-環，而 當該鏈不含雜原子時， 該鏈之一個碳係經選自由羥基、氧基、羥亞胺基、 甲氧亞胺基、i基、甲氧基與乙醯氧基所組成之群 的一個部份所取代或 該鏈之一個碳係經一個羥基與一個低碳烷基雙取代 或經函素雙取代 當該鏈含0雜原子時， 84713-960216.doc 1281917 該鏈係未經取代者，而且 當該鏈含s雜原子時， 予係經氧基取代 該鏈係未經取代，或該鏈之S雜原 者； R4為 —C—NHR6 ;或 未經取代或經單取代之選自料基、則基及㈣基且由 環上的碳原子連接於所示胺基的5_或6_環之雜芳族環， 加上一個鄰近於連接之碳原子之氮的雜原予；該單取代之 雜芳族環係在非鄰近於該連接之碳原子的環上之碳原子 位置經選自低碳烷基、硝基、氰基、全氟低碳烷 基、醯胺肟或 0 -(CH2)n-OR7;或 '(CH2)n-G-OR7;或 0 |(D -(CH2)n-C-NHR7;或;或-(CH2)n-NHR7 所組成之群的取代基所單取代者 η為0、1、2、3或 4， R5為氫、低碳烷基、或全氟低碳烷基，R6為低碳烷基， 而R7為氫或低碳燒基， *表示不對稱性碳原子； 及其中π低碳”表示1至7個碳原子； 84713-960216.doc 1281917 或其醫藥可接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化1與以為獨立之 氫、鹵基、全氟低碳烷基或低碳烷磺醯基。 3 ·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中Ri 為氫、鹵基、或全氟低碳烷基。 4.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R2 為鹵基或低碳烷磺醯基。 5 ·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R3 與R3所附著之碳原子的組合為四氫呋喃基、四氫哌喃基 、四氫硫基哌喃基或環烷基，视情形所述取代如根據申請 專利範圍第1項。 6·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R3 與R3所附著之碳原子的組合為四氫呋喃基、四氫哌喃基 、四氫硫基哌喃基、環戊基、2_羥基_環戊基、3_羥基_環 戊基、4-羥基-環戊基、2_氧基_環戊基、3_氧基_環戊基、 4-氧基-¾戊基、2-羥亞胺基-環戊基、％羥亞胺基_環戊基 、4-羥亞胺基-環戊基、2_甲氧亞胺基_環戊基、弘甲氧亞 胺基-環戊基、4-甲氧亞胺基_環戊基、氟環戊基、3_甲 氧基-環戊基、3-乙醯氧基-環戊基、2,2_二氟_環戊基、3,3_ 二氟-環戊基或基-3-甲基-環戊基。 7.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中r4 為-C(0)NHR6或未經取代或經單取代之選自噻唑基、吡畊 基及说淀基且經由環上之碳原子與所示胺基連接的5_或 6-環之雜芳環’加上—個鄰近於連接之碳原子之氮雜原子 84713-960216.doc 1281917 ;該經單取代之雜芳環係在非鄰近於該連接用之碳原子的 環上碳原子位置經選自低碳烷基、_基、氰基、醯胺月亏 、-(CH2)n-〇R7或_(CH2 vc(〇)〇R7之取代基所組成之取代 基所早取代者。 8·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R4 為嘍唆基、吡畊基或吡啶基，視情形在非鄰近於該連接 用之碳原子的環上碳原子位置經選自甲基、氯基、溴基、 氰基、醯胺肟、-(CH2)n-〇R7或_(CH2)n_C(0)〇R7之取代基 所組成之取代基所單取代者。 9·根據申請專利範圍第！至2項中任一項之化合物，其中r5 為氫、甲基或三氟甲基。 1〇·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中r6 為甲基。 11·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中r7 為氫或甲基。 I2·根據申請專利範圍第丨至2項中任一項之化合物，其中η為〇 或1 〇 13.根據申請專利範圍第丨至2項中任一項之化合物，其係選自 下列所組成之群： h[2_(3,4-二氯-苯基）（四氫呋喃基）_丙醯基]甲 基'尿素， [2 (3’4 一氯_私基）_3_(2_幾基_環戊基）_丙酸基]甲 基-尿素， 1·[2-(3,4-二氯-苯基）_3-(2_氧基_環戊基）_丙醯基]_3_甲 84713-9602l6.doc 1281917 基-尿素， l-[2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-經基-環戊基）-丙酸基]-3 -甲 基-尿素， 1-[2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-氧基-稼戊基）-丙酿基]-3 -甲 基-尿素’ 1-[2-(3,4·二鼠-苯基）-3-(四鼠-味喃-2-基）-丙酿基]-3 -甲 基-尿素’ 1- [2-(4 -甲續酸基-苯基）-3-(四氣-p辰喃-2 -基）-丙酸 基]-3 -甲基-尿素’ 2- (3,4-二氯-苯基）-3-(四氫-呋喃-2-基）-N-嘧唑-2-基-丙 醯胺， 2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(四氫-呋喃-2(R)-基）-N-嘧唑 -2 -基-丙酿胺’ 2- (3，4 -二氯-苯基）-3- (2 -經基-ϊ幂戊基）-N-p塞峻-2 -基-丙 醯胺， 3- (2 -經基-J募戊基）-2-(4 -甲坑績酸基-苯基）-N -p塞吐-2_ 基-丙@1胺， 2-(3，4-二氯-苯基）-3-(2 -乳基-稼戊基）-N-p塞也-2-基-丙 醯胺， 2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2-氧基-環戊基）-N-噻唑-2-基-丙酿胺， 2-(3，4 -二氯-苯基）-3- (3-經基-壤戊基）-N -p塞峻-2 -基-丙 驢胺， 3 -(3 -經基-壤戊基）-2-(4-甲燒續酸基-苯基塞峻-2- 84713-960216.doc 1281917 基-丙醯胺， 2- (3,4-二氯-苯基）-3-(3-甲氧基-環戊基）-N-嘧唑-2-基-丙酿胺， 3- [2-(3,4-二氯-苯基）-2-(嘧唑-2-基胺甲醯基）-乙基]環 戊酯， 2 -(3，4 -二氯-苯基）-3-(3 -乳基-壤戊基）-N -p塞吐-2-基-丙 醯胺， 2-(4-甲燒續酸基-苯基）-3-(3 -氧基-稼戊基）-N -遠吐-2~ 基-丙酿胺， 2-(3，4 -二氯-苯基）-3-(3 -氣-J募戊基）-N-p塞峻-2 -基-丙酸 胺， 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-¾亞胺基-環戊基）-N-p塞也-2-基 -丙醯胺， 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3-甲氧亞胺基-環戊基）-N-嘧唑-2- 基-丙醯胺， 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(2,2-二氟-環戊基）-N-嘧唑-2-基-丙醯胺， 2-(3,4-二氯-苯基）-3-(3,3-二氣-壤戊基）-1^-^1塞嗅-2-基-丙醯胺， 2-(3，4 -二氯-苯基）-3-(四氯-p底喃-2 -基）-N-卩塞峻-2-基-丙 醯胺， 2(R)-(3，4 -二氯-苯基）-3-(四氮-17瓜喃-2-基）-N-卩塞吐-2-基 -丙醯胺， 2-(4·甲燒續酸基-苯基）-3(四氮-口瓜喃-2-基）-N -p塞峻-2- 84713-960216.doc 1281917 基-丙醯胺， 2-(4-甲基續驗基-3-三氟甲基-苯基）-3_(四氫-喊喃-2-基）-N-嘧唑_2-基-丙醯胺， 6-[2-(4-甲基續醯基-3-三氣甲基-苯基）-3-(四氫-味喃-2-基）-丙Si基胺基]-於驗酸甲酉旨， 6-[2-(4-甲基續酸基-3-三氟曱基-苯基）-3-(四氫_喊喃-2-基）-丙酸基胺基]-於驗酸， N-(5-#^甲基-p比症-2-基）-2-(4-甲基績酿基_3·三氟甲基-苯基）-3-(四氣辰喃-2 -基）-丙驢胺’ 2(R)-(3 -氣-4-甲磺酸基-苯基）-N-(5 -氯比咬:-2-基）-3-(4 -氧基-環己基）-丙酸胺》 2(R)-(3 -氯-4-甲燒續酿基-苯基）_Ν·(5 -甲基- π比淀- 2-基）-3-(4-氧基-環己基）-丙醯胺， 2(1〇-(3-氯-4-甲燒4續酸基-苯基）-1<[-(5-氯-0比淀-2-基）-3-(4-羥亞胺基-環己基）-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲燒續酿基-苯基）-3-(4-經亞胺基-環己 基）-N-(5-甲基-吡啶_2_基）·丙醯胺， 2-(3氯_4_甲坑續醯基-苯基）_N_p》b _ -2_基_3·(四氫-口夫 喃-2(R)-基）-丙酸胺， 2-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）_N-吡畊-2-基-3-(四 氫-呋喃-2(R)-基）-丙醯胺， 2-(3 -氯-4-甲燒續酸基-苯基）_1<[-叶1：?井-2_基-3-(四氫-口夫 喃-3-基）-丙酿胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲燒續醯基-苯基）-3-(2 -氧基-環戊 84713-960216.doc -Ί 1281917 基）p井-2 -基-丙酸胺’ 2(R)-(3 -氯-4-甲續酸基-苯基）-3-(2-經基-J募戊 基）-N-p比啡-2-基-丙疏胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-羥基-環戊 基）-N- ?比p井-2 -基-丙酸胺’ 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧基環戊基）-N-吡 啡-2-基-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲燒續酿基-苯基）-3-(3 -乳基-¾戊 基）吡畊-2-基-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲燒續龜基-苯基）-3-((S)-3 -氧基-壤戊 基）-N-吡畊-2-基-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲fe續酸基-苯基）-3-((R)-3 -氧基-稼戊 基）-N- p比啡-2-基-丙酸胺， N _( 5 -溴·吡畊-2 -基）-2 - ( 3 -氯-4 -甲烷磺醯基-苯 基）-3-(3 -氧基-壤己基）-丙驢胺’ 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(2-羥亞胺基-環戊 基）-N·^ p井-2-基-丙酿胺’ 2-(3 -氯-4-甲：fe續酿基-苯基）-3-(2 -甲氧亞胺基-¾戊 基）-N-峨啡-2 -基-丙酸胺’ 2-(3 -氣-4-甲:續酸基-苯基）-3-(3-^亞胺基-壤戊 基）-N - p比啡-2 -基-丙酸胺^ N - ( 5 -溪-p比啡· 2 -基）-2-(3 -氯-4-甲績酿基-苯 基）-3-(3-經亞胺基-環戊基）-丙酿胺’ 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-甲氧亞胺基-環戊 84713-960216.doc 1281917 基）基-丙酸胺， N-(5-^-p比呼-2 -基）-2-(3 -氯-4 -曱坑續驢基-苯基）-3-(3-甲氧亞胺基-環戊基）-丙醯胺， 2-(3 -氯-4-甲坑橫酿基-苯基）-3-(3 -經基-3-甲基-壤戊 基）-1吡畊-2-基-丙醯胺， 2-(4 -甲坑石夤驢基-3-二氣甲基-苯基）-N -p比啡-2 -基-3-(四 鼠-成喃-2 -基）-丙酸胺’ 2-(3 -氯-4 -甲規績酿基-苯基）·Ν- p比p井-2 -基-3-(四氣-口底 喃-4-基）-丙醯胺， Ν - ( 5 -溴-吡啡-2 -基）-2 - ( 3 -氯-4 -甲烷磺醯基苯 基）-3-(四氮-p底喃-4 -基）-丙酸胺’ 2-(3 -氣-4-甲：續酸基-苯基）-Ν·(5-·^ 基-^1^-2-基）-3-(四氯-喊喃_4_基）-丙酸胺’ 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-[5-(N-羥亞胺胺基甲 基）-^^-2 -基]-3-(四氮-ρ底喃-4 -基）-丙酸胺’ 2-(3 -氯·4_甲燒續酿基-苯基）-Ν-ρ比哨* -2 -基-3-(四鼠·硫 旅喃_3(R)_基）-丙酿胺， 2*"(3_氯-4_甲燒績酿基-本基）-3-(1-氧基-7T氮 1 λ -硫口底 喃-3(R)-基）-Ν-ρ比哨 -2-基-丙酸胺’ 2-(3 -氯-4-甲燒》續酸基-苯基）-3-(4 -乳基-壤己基）-Ν -外匕 p井-2 -基-丙酿胺’ N-(5->臭-口比11井-2-基）-2-(3 -氯-4-甲抵績酸基-苯 基）-3-(4 -乳基-5募己基）-丙酸胺’ N-(5-溴-吡畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯 84713-960216.doc -9- 12819^7 基>3_(4-氧基-環己基）-丙醯胺， 2(反）-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-Ν、（5_氯-吡畊-2-基>3_(4-氧基-環己基）-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4 -甲燒磺酸基-苯基）-Ν-(5_甲基-ρ比啡— 2-基）-3-(4-氧基_環己基）_丙醯胺， 2(汉）-(3 -氯-4-甲燒橫酸基-苯基）-KN(5 -氯-外井- 2-基羥基-環己基）-丙醯胺， -氯-4-甲燒續酿基-苯基）-3-(4-幾亞胺基-環己 基吡啡_2_基-丙醯胺， （5 -溴-吡畊-2-基）-2-(3 -氯-4-甲燒磺醯基-苯 基>3、(4_羥亞胺基_環己基丙醯胺， -溴-吡畊-2-基）-2(R)-(3 -氯-4-甲燒績醯基-苯 基>1(4-羥亞胺基-環己基）-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲燒績酸基-苯基）-Ν-(5·氯比_-2-基>1(4-羥亞胺基-環己基）-丙醯胺， 2认）_(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-羥亞胺基-環己 甲基-峨畊-2-基）-丙醯胺， 2弋3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(4-甲氧亞胺基-環己 基吡畊_2_基-丙醯胺， N5 -溴-吡畊-2 -基）-2 - ( 3 -氯-4 -甲烷磺醯基-苯 基>1(4-甲氧亞胺基-環己基卜丙醯胺， 及其醫藥可接受之鹽。 •根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係選自 下列所組成之群： -10- 84713-960216.doc 1281917 N - ( 5 -溴-吡畊-2 -基）-2 - ( 3 -氯-4 -甲烷磺醯基-苯 基）-3-(四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-氰基-吡畊- 2-基）-3_(四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺， 2-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-[5-(N-羥亞胺胺基甲 基）-叶匕口井-2 -基]]-3-(四氮-喊喃-4 -基）-丙酿月安， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-羥基-環戊 基）-N - p比啡-2 -基-丙酿胺’ 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-3-(3-氧基-環戊 基）-N-吡畊-2-基-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲燒續酿基-苯基）-3-((R)-3 -乳基-J杲戊 基）-N - p比哨· - 2 -基-丙龜胺， N - ( 5 -溴-吡畊-2 -基）-2 - ( 3 -氯-4 -甲烷磺醯基-苯 基）-3-(3 -氧i基-壤戊基）-丙酿胺’ N - ( 5 -溴吡呼-2 -基）-2 - ( 3 -氯-4 _甲烷磺醯基-苯 基）_3-(3-輕亞胺基-J幕戊基）-丙酸胺’ 2-(3 -氯-4-曱挺*續酸基-苯基）-3-(3 -甲乳亞胺基-壤戊 基）-N-被哨· -2-基-丙酸胺’ N - ( 5 -溴-吡畊-2 -基）-2 - ( 3 -氯-4 -甲烷磺醯基-苯 基）-3-(3 -甲氧亞胺基-稼戊基）-丙酸胺^ N - ( 5 -澳-p比呼-2-基）-2-(3 -鼠-4-甲燒》續酸基-冬 基）-3-(4 -氧基-J募己基）-丙酸胺’ N- (5 - >臭· p比哨1 -2-基）-2(R)-(3 -氯-4-甲燒續驢基-苯 基）-3-(4 -氧基-壤己基）-丙酸胺’ 84713-960216.doc -11 - 1281917 2(汉）-(3-氣-4-甲烷磺醯基-苯基）->^(5-氯-吡畊-2-基）-3-(4-氧基-環己基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-N-(5-甲基-吡畊-2-基）-3-(4-氧基-環己基）-丙醯胺， ^^(5 -溴-?比呼_2_基）-2-(3 -氯-4-甲燒磺醯基-苯 基>3-(4_羥亞胺基-環己基）-丙醯胺， N-(5-溴-吡畊-2-基）-2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯 基）3 -(4-經亞胺基-琢己基）-丙酿胺’ 2(R)-(3 -氯-4-甲規績醯基-苯基）-Ν(5 -氯-峨啡-2· 基:)-3-(4-羥亞胺基-環己基）_丙醯胺， 及其醫藥可接受之鹽。 15. 16. 17. 18. 19. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係 2(R)-(3-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）_3_((R)_3_氧基_環戊基）_ N-p比啡_2_基-丙酸胺。 一種用於治療或預防第二型糖尿病之醫藥組合物，其係包 括根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，及醫 藥可接受之載體或佐劑。 種I備根據申睛專利範圍第16項之醫藥組合物的方法 ’包括結合根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式以匕 合物，加上醫藥可接受之載體或佐劑。 根據申請專利範圍第丨至2項中任一項之化合物，其係用以 做為治療活性物質。 一種根據申請專利範園第丨至2項中任一項之化合物做為 製備第一型糖尿病之治療或預防的醫藥之用途。 84713-960216.doc -12- 12819^7 2G· 一種供預防或治療第二型糖尿病之醫藥組合物，6， 口物，包括根據 申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物。 ，之化合物 21 · —種製備根據申請專利範圍第1至2項中任 的方法，該方法包括 a)令式VIII化合物
    其中r1、r2、r3與R6係如中請專利範園第4所Μ 與式X化合物反應 &我 r4-nh2 以生產式I化合物
    Η Ν--R4 其中 R1、R2、W、R4 與 義； 係如申請專利範 圍第1項所定 b)令式IX化合物 84713-9602l6.doc -13 - 1281917
    其中R1、R2與R3係如申請專利範圍第1項所定義， 與式X化合物反應 r4-nh2 以生產式I化合物
    其中R1、R2、R3、R4與*係如申請專利範圍第1項所定 義0 84713-960216.doc -14-
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