BG62235B1 - Съединения за лечение на алергични заболявания и възпалителнипроцеси - Google Patents

Съединения за лечение на алергични заболявания и възпалителнипроцеси Download PDF

Info

Publication number
BG62235B1
BG62235B1 BG99080A BG9908094A BG62235B1 BG 62235 B1 BG62235 B1 BG 62235B1 BG 99080 A BG99080 A BG 99080A BG 9908094 A BG9908094 A BG 9908094A BG 62235 B1 BG62235 B1 BG 62235B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyano
cis
methoxyphenyl
cyclohexane
cyclopropylmethoxy
Prior art date
Application number
BG99080A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99080A (bg
Inventor
Siegfried B. Christensen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SG1996007903A external-priority patent/SG47107A1/en
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG99080A publication Critical patent/BG99080A/bg
Publication of BG62235B1 publication Critical patent/BG62235B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения, фармацевтични състави, които ги съдържат, и приложението им при лечението на алергични заболявания и възпалителни процеси и за инхибиране произвеждането на туморен некрозисен фактор (ТНФ).
Предшестващо състояние на техниката
Бронхиалната астма е едно комплексно, многофакторно заболяване, което се характеризира с обратимо стеснение на дихателния път и с хиперактивност на дихателния тракт спрямо външни дразнители.
Трудно се прави идентификация на нови терапевтични средства поради факта, че множество медиатори (междинни звена) са причината за развитие на заболяването. Изглежда малко вероятно, като се елиминира един единствен медиатор, да се постигне значителен ефект върху всичките три компонента на хроничната астма. Алтернатива на “медиаторния достъп” е да се регулира активността на клетките, отговорни за патофизиологията на заболяването.
Един такъв начин се състои в повишаване нивото на сАМР (аденозин цикличен 3’5'монофосфат). Цикличният АМР е втори предвестник, свързващ биологичните реакции с различни хормони, невропредаватели и лекарства; (Krebs Endocrinology Proceedings of the 4-th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973). Когато подходящият агонист се свърже към специфични рецептори от клетъчната повърхност, аденилатциклазата се активира, което води до ускорено превръщане на Мо+2-АТР до сАМР.
Цикличният АМР модулира активността на повечето, ако не и на всички клетки, които имат принос в патофизиологията на неприсъща (алергична) астма. При това положение едно повишаване на сАМР може да доведе до постигане на благоприятни ефекти, включващи: релаксация на гладката мускулатура на дихателния път; инхибиране освобождаването на медиатор на мастни клетки; по тискане на неутрофилната дегранулация; инхибиране на базофилната дегранулация и инхибиране на моноцитната и макрофаговата активация. Съединения, които активират аценилатциклазата или инхибират фосфодиестеразата, могат да бъдат ефективни при потискане на неподходящата активация на гладката мускулатура на дихателния път и на различни възпалителни клетки. Принципният клетъчен механизъм за активация на сАМР е хидролиза на 3'-фосфодиестеразната връзка посредством един или повече сродни изозими, отнесени към цикличните нуклеотидни фосфодиестерази (PD ES).
Сега се установи, че един различен цикличен фосфодиестеразен (PDE) изозим, PDEIV е отговорен за увреждането на сАМР в гладката мускулатура на дихателния път и за възпалителните клетки. (Torphy, “Phosphodiesterase Isosymes: Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents” in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989). Проучванията показват, че инхибирането на този ензим не само води до релаксация на гладката мускулатура на дихателния път, но също потиска дегранулацията на мастни клетки, базофили и неутрофили, наред с инхибиране активацията на моноцити и неутрофили. Освен това, благоприятните ефекти на PDE IV инхибиторите се усилват значително, когато аденилатциклазната активност на въпросните клетки се повиши чрез подходящи хормони или автокоиди, както би могло да бъде в случай ин виво. Така, PDE IV инхибиторите могат да бъдат ефективни при астматичен бял дроб, където нивата на простагландин Е2 и на простациклин (активатори на аденилатциклазата) са повишени. Такива съединения биха предложили един изключителен път към фармакологията на бронхиалната астма и имат значителни терапевтични преимущества, в сравнение със средствата, които в момента се намират на пазара.
Съединенията на настоящото изобретение инхибират също и произвеждането на туморен некрозисен фактор (ТНФ), който е един серумен гликопротеин. Прекомерното или нерегулирано произвеждане на ТНФ се свързва с посредничеството или изострянето на редица заболявания, включващи ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит, подагричен артрит и други артритни състояния;
сепсис (отравяне), септичен шок, ендотоксичен шок, грам-отрицателен сепсис, токсичен шоков синдром, респираторен синдром при нещастие при възрастни, мозъчна малария, хронични белодробни възпалителни процеси, силикоза, белодробна саркоидоза, заболяване с резорпсия на костите, реперфузионно увреждане, реакция на гостоприемника спрямо присадена чужда тъкана (графт), отхвърляне на алографт, треска и миалгия, дължащи се на инфекция, като например инфлуенца, вторична кахексия спрямо инфекция или злокачественост, вторична кахексия към хора със синдрома на придобита имунна недостатъчност (AIDS), AIDS, ARC (AIDS -свързан комплекс), образуване на кел, образуване на петна по тъканта, болест на Крон, язвен колит или пирезис, в допълнение към редица автоимунни болести, такива като мултиплена склероза, автоимунни диабети и органически еритематозис (кожна туберкулоза).
AIDS води началото си от заразяването на Т-лимфоцити с вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV). Най-малко три типа или щама на HIV са били идентифицирани, например HIV-1, HIV-2 и HIV-З. Като последица от заразяването с HIV, свързаният с Тклетките имунитет се уврежда и заразените индивиди изявяват остри опортюнистични инфекции и/или необичайни неоплазми. Навлизането на HI V в Т-лимфоцита изисква Т-лимфоцитна активация. Вируси като HIV-1 или H1V2 заразяват Т-лимфоцитите след активиране на Т-клетките и такава вирусна протеинова експресия и/или репликация се посредничи или поддържа чрез такава активация на Т-клетки. След като активираният Т-лимфоцит се зарази с HIV, той трябва да продължи да се поддържа в активирано състояние, за да даде възможност за експресия на HIV гена и/ или HIV репликация.
Цитокините, специфично TNF, са свързани с активираната Т-клетъчна, свързана с HIV-протеинова, експресия и/или вирусна репликация, които играят роля при поддържането на Т-лимфоцитната активация. Следователно, намесата на цитокиновата активност например чрез инхибиране на произвеждането на цитокин, особено TNF, в заразени с HIV индивиди спомага при ограничаване поддържането на Т-клетъчната активация, чрез което се намалява развиването на заразността с
HIV на незаразени преди това клетки, което води до забавяне или отстраняване на развиването на имунната дисфункция, причинена от HIV-зараза. Моноцити, макрофаги и сродни клетки, такива като купферни и глиални клетки също са свързани с поддържането на HIVзаразата. Тези клетки, подобно на Т-клетките, са обект на вирусна репликация и нивото на вирусната репликация е в зависимост от състоянието на активация на клетките. (Виж, Rosenberg, et al., The immunopathogenesis of HIV infection, Advances in Immunology, Vol.57, 1989). Монокините, такива като TNF, са били показани, че активират HIV-репликацията в моноцити и/или макрофаги (виж, Poli et al., Proc. Natl.Acad.Sci., 87-782-784,1990), следователно инхибирането на произвеждането или активността на монокини спомага за ограничаване развиването на HIV, както се твърди погоре за Т-клетките.
TNF също са замесени и играят различна роля при други вирусни инфекции, такива като цитомегаловирус (CMV), инфлуенца вирус, аденовирус и херпесен вирус по подобни причини, както тези, посочени по-горе.
TNF са свързани също със заразяването с дрожди и фунги. По-специално, Candida albicans индуцира произвеждането на TNF ин витро в човешки моноцити и естествени хищни клетки. (Виж, Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9): 2750-54, 1990; and Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164; 389-95,1991.
виж също Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, (10): 2046-48, 1991; and Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162: 211 - 214,1990).
Способността за контрол на неблагоприятните ефекти на TNF се подкрепя и от използването на съединения, които инхибират TNF при бозайници, които се нуждаят от това. Продължава да съществува необходимост от съединения, които са полезни при лечението на болестни състояния, свързани с TNF, които са обострени или причинени от излишъка и/ или нерегулираното произвеждане на TNF.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения с формула I, както са показани по-долу, които са полезни в посредничеството или инхибиране на ензимната активност на (или каталитичната активност на) фосфодиестеразата IV (ФДЕ IV). Новите съединения с формула I имат също и инхибиторна активност спрямо туморен некрозисен фактор (TNF).
Това изобретение се отнася също до фармацевтични състави, които съдържат съединенията с формула I и фармацевтично поносим носител или разредител.
Изобретението се отнася също и до метод на посредничене или инхибиране на ензимната активност (или каталитичната активност) на ФДЕ IV при бозайници, включително и хора, който включва приложение на ефективно количество от съединение с формула I, както е показано по-долу.
Допълнително, изобретението осигурява метод за лечение на алергични заболявания и възпалителни процеси, който включва приложение към бозайници, включително и хора, които се нуждаят от това, на ефективно количество от съединение с формула I.
Изобретението осигурява също метод за лечение на астма, който включва приложение към бозайници, включително и хора, които се нуждаят от това, на ефективно количество от съединение с формула I.
Изобретението се отнася също до метод за инхибиране на произвеждането на TNF в бозайници, включително хора, който метод включва прилагане на ефективно, инхибиращо TNF, количество от съединение с формула I. Този метод може да бъде използван за профилактично третиране или предотвратяване на някои свързани с TNF болестни състояния, податливи на изменения.
Изобретението се отнася също до метод за лечение на страдания при хора, засегнати от вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV), който включва прилагане на ефективно TNF инхибиращо количество от съединение с формула I.
Съединенията с формула I са полезни също при лечението на допълнителни вирусни инфекции, където такива вируси са чувствителни към повишената регулация от TNF или ще предизвикват TNF произвеждане ин виво.
Съединенията с формула I са полезни също при лечението на дрождени или фунгални инфекции, където такива дрожди или фунги са чувствителни към повишената регулация на TNF или ще предизвикват TNF произвеждане ин виво.
Съединенията съгласно изобретението са представени с формула I
в която R[ е -(CR4R5)n C(O)NR4RJ)m Rfi, (CR4R5)„ C(O)NR4RJm R6, -(CR4Rj)n O(CR4RpmR6, или -(CR4R5)rR6, където алкилните части могат по желание да бъдат заместени с един или повече халогенни атоми;
ш има стойност от 0 до 2; η -от 1 до 4; г -от 1 до 6; R4 и Rj поотделно са избрани от халоген или С] 2алкил; R6 е водород, метил, хидроксил, арил, хало, заместен с арил, алкокси С13 алкил, хало, заместен с арилокси Сь Залкил, инданил, инденил, С, п полициклоалкил, тетрахидрофуранил, фуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тетрахидротиенил, тиенил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, С3. циклоалкил или С46 циклоалкил, съдържащ една или две ненаситени връзки, където циклоалкилната или хетероцикличната част могат по желание да бъдат заместени с 1 до 3 метални групи или с една етилна група; при условие, че:
а/ когато R6 е хидроксил, тогава m има стойност 2; или б/ когато R6 е хидроксил, тогава г има стойност от 2 до 6; или в/ когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2тетрахидротиопиранил, или 2-тетрахидротиенил, тогава m има стойност 1 или 2; или г/ когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2тетрахидротиопиранил, 2-тетрахидрофуранил или 2-тетрахидротиенил, тогава г има стойност от 1 до 6;
д/ когато η има стойност 1 и m - 0, тогава R6 е различен от Н във -(CR4R5)n 0(CR4 R3)m R6;
X e YRj, халоген, нитро, NR4R5 или формиламин;
Y е 0 или S(O) , т· има стойност 0,1 или 2;
Х2 е 0 или NR8;
Х3 е водород или X;
Х4е
Х5 е Н, R,, OR,, CN, C(O)R,, C(O)ORg, C(O)NR,R, или NR,R,;
R2 поотделно е избран от групата, състояща се от -СН, и -СН2СН}, по желание заместени с един или повече халогенни атоми;
s има стойност от 0 до 4;
R3 е водород, халоген, С1 4 алкил, CH2NHC(O)C(O)NH2, халозаместен Ct ,алкил, -CH=CR,,R,, , циклопропил, по желание заместен с R,,; CN, OR,, CH2OR,, NR,R10, С (Z)H, C(O)OR,, C(O)NR,R10 или C CR,;
Z’ е O, NR,, NOR,, NCN, C(-CN)2, CR,NO2, CR,NO2, CR,C(O)OR,, CR,C(O)NR,R,, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9 или C(CN)C(O)NR,R,;
Z e C(Y’)RH, C(O)OR14, C(Y’)NR10R14, C(NR1q)NR10R14, CN,C(NOR,)R!4, C(O)NR,_ NR,C(O)R,, C(0)NR,NRioR14, C(NOR14)R,, C(NR,)NR1oR14, C(NR14)NR,Rs, C(NCN)NR]0_ R14, C(NCN)S r9, (2-, 4- или 5-имидазолил), (3-, 4- или 5-пиразолил), (4-или 5-триазолил/1,2,3/), (3или5-триазолил/1,2,4/), (5-тетразолил), (2-, 4-или 5-оксазолил), (3-, 4- или 5-изоксазолил), (3- или 5-оксадиазолил/1,2,4/), (2-оксадиазолил/1,3,4/), (2-тиадиазолил/1,3,4/), (2-,4- или 5-тиазолил), (2-,4- или 5- оксазолидинил), (2-,4- или 5- тиазолидинил) или (2, 4- или 5-имидазолидинил); където всички хетероциклични пръстенни системи могат по желание да бъдат заместени един или повече пъти с R14;
пунктирът във формула а представлява единична или двойна връзка;
у’ е 0 или S;
R7 е -(CR4R,)q R]2 или Cj 6 алкил, където R12 или С, 6 алкидната група е по желание заместена един или повече пъти с С( 2 алкил, по желание заместен с един до три флуорни атома, -F, Br,-CI,-NO2, NR1ORU, -C(O)R,, C(O)OR,, -OR,, -CN, -C(O)NR10Rn, OC(O)NR10RH, -OC(O)R,, -NR10C(O)NR10RH, NR10C(O)Ru, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, CiNR^NR^R,,, - C(NCN)NR10RH, -C(NCN) SR9, -NR10C(NCN)S R9, -NRieC(NCN)NR,0Rn, -NR10 S(O)2R9, - S (O)m, R,, -NR10C(O)C(O)NR10R(1, -NR10C (O)C(O)R10, тиазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил;
q има стойност 0,1 или 2;
R12 е С3 7 циклоалкил, (2-, 3- или 4- пиридил), пиримидил, пиразолил, (1-или 2-ими дазолил), тиазолил, триазолил, пиролил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, фуранил, (2- или 3-тиенил), (4-или 5-тиазолил), хинолинил, нафтил или фенил;
R, поотделно е избран от водород или R,;
R,, е R, или флуор;
R9 е С алкил, по желание заместен с един до три флуорни атоми;
R10 е OR, или Ru;
RH е водород или С, 4 алкил, по желание заместен с един до три флуорни атоми или когато Rl0 и RH са както NR|ORU, те могат да образуват заедно с азота 5 - до 7-членен пръстен, незадължително съдържащ най-малко един допълнителен хетероатом, избран от О/N/ или S;
R]3 е оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил или тиадиазолил и всеки от тези хетероциклични пръстена е свързан посредством въглероден атом и всеки може да бъде незаместен или заместен с една или две С, 2 алкилни групи;
R)4 е водород или R?; или когато R[0 и R|4 са както NR10R]4, те могат да образуват заедно с азота 5- до 7 - членен пръстен, незадължително съдържащ един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от 0, N или S;
при условие, че:
е/ когато R12 е N-пиразолил, Nимидазолил, N-триазолил, N-пиролил, N-пиперазинил, N-пиперидинил или N-морфолинил, тогава q е различен от 1; или ж/ когато X2Rj е OCF2H или OCF3, N е F, OCF2H или OCF,, Х3 е Н, s е нула, Х5 е Н, Z е C(O)OR14 и R14 е С, 7 незаместен алкил, тогава R, е различен от Н;
или техните фармацевтични приемливи соли.
Подробно описание на изобретението
Изобретението се отнася до нови съединения с формула I и до фармацевтични състави, които ги съдържат заедно с фармацевтично поносим носител или разредител. Изобретението се отнася също до метод за посредничество или инхибиране на ензимната активност (или каталитичната активност) на PDE IV в бозай ници, които се нуждаят от това и за инхибиране произвеждането на TNF в бозайници, които се нуждаят от това, който метод включва прилагане на ефективно количество от съединение с формула 1.
Фосфодиестеразните IV инхибитори са полезни при лекуването на различни алергични заболявания и възпалителни процеси, включващи: астма, хроничен бронхит, повърхностен дерматит, уртикария (обрив), алергична хрема, алергични конюнктивити, пролетен конюнктивит, еозинофилис гранулома, псориазис, ревматоиден артрит, септичен шок, язвен колит, болест на Крон, реперфузионно увреждане на миокардиума и мозъка, хроничен гломерулонефрит, ендотоксичен шок и дистресен синдром на дишането при възрастни. В допълнение PDE IV инхибиторите са полезни при лечение на диабетичен инсипидус, [Kidney Int., 37:362,1990] Kidney Int., 35:494, 1989] и разстройства на централната нервна система, такива като депресия и мултиинфарктна деменция.
Съединенията с формула I са полезни също при лечението на вирусни инфекции, при които вирусите са чувствителни към повишена регулация от TNF или ще предизвикат произвеждане на TNF ин виво. Вирусите, които се третират съгласно изобретението, са тези, които произвеждат TNF в резултат на заразяването или тези, които са чувствителни към инхибиция, такава като намалена репликация, пряко или непряко, посредством TNF инхибиторите с формула I. Такива вируси включват, но не се ограничават до тях, HIV-1, HIV-2 и HIV-З, цитомегаловирус, (CMV), инфлуенца, аденовирус и херпесната група от вируси, такива като, Herpes zoster u Herpes simplex, без да се ограничават до тях.По-специално, изобретението се отнася до метод за лечение на бозайници, засегнати от вируса на човешката имунна недостатъност (HIV), който включва прилагане на ефективно TNF инхибиращо количество от съединение с формула I.
Съединенията с формула I могат също да бъдат използвани при лечението на животни, които се нуждаят от инхибиране на произвеждането на TNF. Свързаните с TNF заболявания за терапевтично лечение или за профилактика при животни включват болестни състояния, такива като описаните по-горе, но поспециално вирусни инфекции. Примери на та кива вируси са, без ограничение до тях, котешки вирус на имунна недостатъчност (F1V) или друга ретровирусна инфекция, конски заразен вирус на анемия, артритен вирус по костите на китката, висна вирус, маеди вирус и други лентивируси.
Съединенията с формула I са полезни също за лечение на дрождени и фунгални инфекции, където такива дрожди и фунги са чувствителни към повишена регулация от TNF или ще предизвикат произвеждане на TNF ин виво. Едно предпочитано болестно състояние е фунгален менингит. Допълнително, съединенията с формула 1 могат да бъдат прилагани заедно с други лекарства по избор за системни дрождени и фунгални инфекции. Лекарства по избор за фунгални инфекции включват, но без да се ограничава до тях, класа на съединения, наречени полимиксини, такива като Полимицин В, класа на съединения, наречени имидазоли, такива като клотримазол, еконазол миконазол, и кетоконазол; класа на съединения, наречени триазоли, такива като флуконазол, и класа на съединения наречени Амфотерицини, по-специално Амфотерицин В и липозомален Амфотерицин В.
Едновременното приложение на антифунгален агент със съединение с формула 1 може да бъде в който и да е предпочитан състав за това съединение, каквито състави са добре известни на специалистите в тази област, например различните състави на Амфотерицин В. Едновременното приложение на антифунгален агент със съединение с формула I може да означава едновременно приложение или на практика отделно приложение на средствата към бозайника, но по една последователен начин.
По-специално, съединенията с формула I могат да бъдат едновременно приложени със състав на Амфотерицин В, особено за системни фунгални инфекции. Предпочитаният организъм за третиране е Candida. Съединенията с формула I могат да се прилагат едновременно по подобен начин с антивирусни или антибактериални агенти.
Съединенията с формула I могат да бъдат използвани за инхибиране и/или намаляване на токсичността на антифунгалния, антивирусния или антибактериалния агент чрез прилагане на ефективно количество от съединение с формула I към бозайник, който се нуж дае от лечение. За предпочитане, съединението с формула I се прилага за инхибиране или намаляване на токсичността на Амфотерициновия клас от съединения, по-специално Амфотерицин В.
Когато R( за съединенията с формула I е алкил, заместен с един или повече халогенни атома, халогенът за предпочитане е хлор, като повече се предпочита Сь алкил, заместен с 1 или повече флуорни атома. Предпочитаната дължина на веригата на халозаместения алкил е един или два въглеродни атома и най-много се предпочитат частите -CF3, -CH2F, -chf2, -cf2chf2, -ch2cf3 и -ch2chf2. Предпочитаните R! заместители на съединенията с формула I са СН2-циклопропил, СН2CJ 6 циклоалкил, С; 6 циклоалкил, С7)1 полициклоалкил, (3- или 4-циклопентенил), фенил, тетрахидрофуран-3-ил, бензил или С алкил, незадължително заместен с един или повече флуорни атоми, -(СНр, 3 С(О)О(СН2)о 2СН3, -(СН2)13О(СН2)о_2СН3 и -(СН2)24ОН.
Когато терминът R[ съдържа частта (CR4Rj) , термините R4 и R5 поотделно са водород или алкил. Това дава възможност за разклоняване на отделните метиленови единици, като (СК4К3)п или (CR4R5)m; всяка повтаряща се метиленова единица е независима от другата, например (CR4R5)n, където η има стойност 2, може да бъде -СН2СН(-СН3)-. Отделните водородни атоми на повтарящата се метиленова единица или разклонения въглеводород могат по желание да бъдат заместени с флуор, независимо един от друг, до получаване например на предпочитаните R1 замествания, както е посочено по-горе.
Когато R( е С? н полициклоалкил, примери са бицикло /2.2.1/-хептил, бицикло/ 2.2.2/октил, бицикло/3.2.1./октил, трицикло/ 5.2.1. 02<7децил, и т.н., допълнителни примери от които са описани в Saccamano et al., WO/ 87/06576, чието описание е включено тук чрез пълното му цитиране.
Z е за предпочитане C(O)Rg, C(O)OR8, C(O)NRgR8, C(NR8) NRsR8, CN, C(NORg)Rg, C(O)NRgC(O)Rg, C(NRg)NR8, C(NCN)SR, (1,4- или 5(К8)-2-имидазолил), (1-, 4- или 5(Rg)-
3-пиразолил), (1-,2- или 5-(К8)-4-триазолил/ 1,2,3/), (1-,2-,4- или 5-(К8)-3-триазолил/ 1,2,4/), (1- или 2-(К8)-тетразолил), (4- или 5-(Rg)- 2-оксазолил), (3- или 4((Rg)-5-H3okсазолил), (3-(К8)-5-оксадиазолил/1,2,4/), (5 (К8)-3-оксадиазолил/1,2,4-/), (5-(Rg)-2-okcaaHазолил/1,3,4/), (5-R8) -2-тиадиазолил/1,3,4/), (4-или 5-(К8)-2-тиазолил), (4-или 5-(Rg)-2оксазолидинил), (4- или 5-Щ8)-2-тиазолидинил), (1-, 4- или 5-(К8)-2-имидазолидинил); най-предпочитани са тези съединения, където R8 групата на Z е R4.
Х5 е за предпочитане водород, С|2 алкил, незадължително заместен с един до три флуорни атома, ORg, CN, C(O)R8, C(O)ORg, C(O)NRgRg или NRgRg.
Предпочитаните X групи за формула I са тези, в които X е YR2 и Y е кислород. Предпочитаната Х2 група за формула I е тази, в която Х2 е кислород. Предпочитаната Х3 група за формула I е тази, в която Х3 е водород. Предпочитаните R2 групи, където е приложимо, са С] 2 алкил, по желание заместен с един или повече халогенни атома. Халогенните атоми са за предпочитане флуор и хлор, като повече се предпочита флуор. По-предпочитаните R2 групи са тези, където R2 е метил или алкил, заместени с флуор, особено Cj 2 алкил, като например -CF3, -CHF2 или -CH2CHF2 части. Най-предпочитани са -CHF2 и -СН3 частите.
Предпочитани R3 части са C(O)NH2, C=CRg, CN, C(Z’)H, CH2OH, CH2F, CF2H, и CF3. По-предпочитани са С=СН и CN. За предпочитане е Z’ да бъде 0 или NORg.
Предпочитани R, части включват незадължително заместен -(СН2)1 (циклопропил), -(СН2)0 2 (циклобутил), -(СН2)0 2 (циклопентил), -(СН2)О2 (циклохексил), -(СН2)(К2(2-, 3или 4-пиридил), -(СН2) 12 (2-имидазолил), -(СН2)2(4-морфолинил), -(СН2)2(4-пиперазинил), -(СНр, 2 (2-тиенил), -(CH2)j 2(4-тиазолил) и -(СН2)0 2фенил.
Предпочитани пръстени, където R10 и RH в частта -NR]ORU заедно с азота, към който те са прикрепени, образуват 5- до 7-членен пръстен, по желание съдържащ най-малко един допълнителен хетероатом, избран от О/N/ или S, включват, без да се ограничава до тях, 1имидазолил, 2-^8)-1-имидазолил, 1-пиразолил, 3^8)-1-пиразолил, 1-триазолил, 2-триазолил, 5-(Rg)- 1-триазолил, 5^8)-2-триазолил, 5-(И8)-1-тетразолил, 5-Щ8)-2-тетразолил, 1тетразолил, 2-тетразолил, морфолинил, пиперазинил, 4(^8)-1-пипсразинил или пиролилов пръстен.
Предпочитаните пръстени, където R]0 и R14 в частта -NR|0R]4 заедно с азота, към кой то те са прикрепени, могат да образуват 5- до 7-членен пръстен, незадължително съдържащ най-малко един допълнителен хетероатом, избран от 0, N или S, включват, без да се ограничава до тях, 1-имидазолил, 1-пиразолил, 1- 5 триазолил, 2-триазолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, морфолинил, пиперазинил и пиролил. Съответните пръстени могат да бъдат допълнително заместени, където е приемливо, върху наличните азот или въглерод, от частта РЦ, как- 10 то е описано тук за формула I. Илюстрации на такива въглеродни замествания включват, но не се ограничават до тях, 2-(R,)- 1-имидазолил,
4- (R7)-1-имидазолил, 5-(R?)-1-имидазолил, 3(R,)-l -пиразолил, 4-(R7)-l-пиразолил, 5-(R7)- 15 1-пиразолил, 4-(R7)-2-триазолил, 5-(R?)-2триазолил, 4-(R7)-l-триазолил, 5-(R7)-l-триазолил и 5-(К7)-2-тетразолил. Приложимо азотно заместване с R7 включва, но не се ограничава до това, 1-(Д7)-2-тетразолил, 2-(R?)-l- 20 тетразолил, 4- (R,)-l-пиперазинил. Където е приложимо, пръстенът може да бъде заместен един или повече пъти с R7.
Предпочитани групи за NR[0R]4, които съдържат хетероцикличен пръстен, са 5-(R14)- 25 1-тетразолил, 2- (R14)- 1-имидазолил, 5-(R[4)-2тетразолил или 4-(R14)-l-пиперазинил.
Предпочитани пръстени за R|3 включват (2-, 4- или 5-имидазолил), (3-, 4- или 5-пиразолил), (4- или 5- триазолил/1,2,3/), (3- или 30
5- триазолил/1,2,4/), (5-тетразолил), 2-, 4- или 5-оксазолил), 3-,4- или 5-изоксазолил), (2-или 5-оксадиазолил/1,2,4/), (2-оксадиазолил / 1,3,4/), (2-тиадиазолил/1,3,4/), (2-,4-или 5тиазолил), (2-, 4- или 5-оксазолидинил), (2-, 35 4- или 5-тиазолидинил) или (2-,4- или 5-имидазолидинил).
Когато R? групата е по желание заместена с хетероцикличен пръстен, такъв като имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил 40 или тиазолил, самият хетероцикличен пръстен може по желание да бъде заместен с Rg или върху азотния, или върху въглеродния атом, като например 1-(К8)-2-имидазолил, 1-(R8)-4-hmhдазолил, l-(Rg)-5-имидазолил, l-(Rg)-З-пира- 45 зодия, 1-(К8)-4-пиразолил, 1-(И8)-5-пиразолил, 1-(К8)-4-триазолил или 1-(К8)-5-триазолил. Където е приложимо, пръстенът може да бъде заместен един или повече пъти с Rg.
Предпочитани са тези съединения с фор- 50 мула 1, в които Rt е -СН2-циклопропил, -СН2С циклоалкил, -С циклоалкил, тетрахид рофуран-3-ил, (3- или 4-циклопентенил), бензил или -С] 2 алкил, по желание заместен с 1 или повече флуорни атома и -(СН2)2 4ОН; R2 е метил или флуорзаместен алкил; R3 е CN или С = CR8; и X е YR2.
Най-предпочитани са тези съединения, в които R] е -СН2-циклопропил, циклопентил, метил или CF2H; R3 е CN или С = СН; X е YR2; Y е кислород; Х2 е кислород; Х3 е водород и R2 е CF2H или метил.
Една предпочитана подгрупа на съединенията с формула I са съединенията с формула 1а:
в които R, е СН2-циклопропил, СН2-С5 6 циклоалкил, С4_ циклоалкил, С полициклоалкил, (3-или 4-циклопентил),фенил, тетрахидрофуран-3-ил, бензил или Ct 2 алкил, по желание заместен с 1 или повече флуорни атоми, -(СН2), 3С(О)О(СН2)0.2СН3, -(СН2)
,.3О(СН2)„СН3и-(СН2)2.4ОН;
X е YR2, формалин;
Х4е халоген, нитро NR4R5 или
OR , CN, C(O)R , C(O)OR ,
C(O)NRgRg или NRgRg; Y е 0 или S(O)m’;
m’ има стойност 0,1 или 2;
R2 е -СН3 или -СН2СН3, по желание заместени с един или повече халогенни атоми;
Rj е водород, С7 4 алкил, CH2NHC(O)C(O)NH2, халозаместен См алкил, CN, CH2ORj, C(Z’)H, C(O)OR8, C(O)NR8R10 или C = CRg;
Z' e O или NOR8;
Z e C(O)R14, C(O)OR]4, C(O)NR10R14, C(NRjo)NR1oR14, C(NOR8)R]4, C(O)NRgC(O)Rg, C(O)NRgNRwR14, C(NOR14)Rg, C(NR,)NR1oR14, C(CNR14)NRgRg, C(NCN)NR1oR14, C(NCN)SR,, (1-,4- или 5-/И14/-2-имидазолил), (1-,4- или 5/Я14/-3-пиразолил), (1-,2- или 5-/Я]4/-4-триазолил/1,2,3/), (1-, 2-, 4- или 5-/И14/-3-триазолил/ 1,2,4/), (1- или 2-/К|4/-5-тетразолил), (4- или 5-/Е,7-2-оксазолил), (3-или 4-/R, 7-5-изокса14 14 золил), (3-/И|4/-5-оксадиазачил/1,2,4/), (5-/R[4/ -3-оксадиазолил/1,2,4/), (5-/R14/-2-оксадиазолил /1,3,4/), (5-/Р|4/-2-тиадиазолил/1,3,4/), (4- или 5-/R, ./-2-тиазолил), (4- или 5-/R, 7-2-оксазолидинил), (4- или 5-/Р14/-2-тиазолидинил), (1-, 4или 5-/R[4/-2-имидазолидинил);
R7 е -(CR4Rj) R12 или С16 алкил, където R12 или С1 алкилната група е по желание заместена един или повече пъти с С( 2 алкил, по желание заместен с един до три флуорни атоми, -F,-Br, -Cl, -NO2, -NR|0Rn, -C(O)R8, C(O)OR8, - OR8, -CN, -C(O)NR10RH, -OC(O) NR10RH, -OC(O)Rg, -NR,0C(O)NRI0RH, NR10C(O)RH, -NR,0C(O)OR,, -NR10C(O)R13, C(NR10)NR]0RH, -C(NCN)NRWRH, -C(NCN) S R,, -NR10C(NCN) S R,, - NR,0C(NCN)NR10Rn, - NR10S (O)2R,, -S(O)m, R,, -NR10C(O)C(O)NRlflRn, - NR10C(O)C(O)R]0, тиазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил или тетра золил;
q има стойност 0,1 или 2;
R12 е С3-С7 циклоалкил, (2-,3- или 4пиридил), (1- или 2-имидазолил), пирезазинил, морфолинил, (2- или 3-тиенил), (4-или 5-тиазолил) или фенил;
пунктирът във формула а представлява единична или двойна връзка;
Rg поотделно е избран от водород или R2;
R, е С] 4 алкил, по желание заместен с един до три флуорни атома;
R10 е OR8 или Rn;
Rtl е водород или С14 алкил, по желание заместен с един до три флуорни атома; или когато R10 и RH са както NR|ORU, те могат да образуват заедно с азота 5- до 7-членен пръстен, по желание съдържащ най-малко един допълнителен хетероатом, избран от О/N/ или S;
R13 е оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, тиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил или тиадиазолил и всеки от тези хетероциклични пръстени е свързан посредством въглероден атом и всеки може да бъде заместен с една или две С12 алкилни групи или може да не бъде заместен.
R14 е водород или R7; или когато R10 и R14 са като Rlt|R14, те могат да образуват заедно с азота 5 до 7 членен пръстен, по желание съдържащ един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от О/N/ или S;
при условие, че:
а/ когато R12 е N-имидазолил, N-триазолил^-пиролил, N-пиперазинил, или N-морфолинил, тогава q е различен от 1; или б/ когато R[ е CF2H или CF3, X е F, OCF2H или OCF3, Х3 е Η, Z е C(O)OR14 и R|4 е С незаместен алкил, тогава R3 е различен от Н;
или техните фармацевтично приемливи соли.
Примери на съединения с формула I са: метил 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохекс-1 -ин-1 -карбоксилат;
4-циано-4- (3 (циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохекс-1 -ен-1 -карбонова киселина;
метил цис-(4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксилат) ;
метил транс- (4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил); циклохексан-1 -карбоксилат) ;
метил цис/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-карбоксилат;
метил транс- /4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-цианоциклохексан-1 -карбоксилат;
цис-/4-циано—4- (З-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохексан-1-карбонова киселина/ ;
сол на цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксилат, трие (хидроксиметил) амониев метан;
цис-/4- (3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-карбонова киселина/;
транс-/ 4-циано-4- (3-циклопентилокси4-метоксифенил) циклохексан-1-карбонова киселина/;
цис- /4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -карбонова киселина/;
транс -/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбонова киселина/;
метил цис/4-циано-4-/3-циклопропилметокси-4-метоксифенил/-циклохексан-1 -карбоксилат/ ;
метил транс- /4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -циклохексан-1 карбоксилат;
метил цис-/4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил) циклохексан-1-карбоксилат;
метил транс-/4-циано 4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил) циклохексан-1 -карбоксилат/;
цис /4-циано-4-(3-циклопропилметокси4-дифлуорометоксифенил)-циклохексан-1-карбонова киселина/;
транс /4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-дифлуорметоксифенил) -циклохексан-1 карбонова киселина/;
цис- /4-циано-4- (3-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксамид/;
цис -/4-циано-4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) циклохексан-1 -карбоксамид/;
транс - /4-циано-4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) циклохексан-1 -карбоксамид/;
цис /4-циано -4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) циклохексан-1 -карбохидразид/;
цис-/4-циано-4- (3,4-бисдифлуорометоксифенил) циклохексан-1 - (2-ацетилкарбохидразид/;
цис- /4- (3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-циано-1 - (З-метил/1,2,4/оксадиазол-5ил) циклохексан/;
цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)4-циано-1-(2-метил/1,3,4/оксадиазол-5-ил) циклохексан/;
цис -/4-(3,4-бисдифлуорметоксифенил)4-циано-1 - (2-метил/1,3,4/тиадиазол-5-ил) циклохексан/ ;
цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси4-метоксифенил) -1 -хидрокси-1 -трие (метилтио)метилциклохексан/;
метил цис- /4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-хидрокси-циклохексан-1-карбоксилат/;
цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан-1 карбонова киселина/;
цис-/4-циано-4- (3-циклопропилметокси4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан-1 карбоксамид/;
метил цис/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан1-карбоксилат/;
цис/4-циано-4-(3-циклопропилметокси4- метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1 -карбонова киселина/;
цис- /4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1 карбоксамид/;
транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидрокси- циклохексан1-карбоксалдехид/;
метил транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан- 1 -карбоксилат/;
транс- /4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидрокси циклохексан-1-карбонова киселина/;
метил транс- /4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1-карбоксилат/;
транс- /4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1-карбонова киселина/;
транс- /4-циано-4-/3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1-метоксициклохексан- 1 -карбоксамид/;
цис-/4-циано-4- (З-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксаминова киселина/;
>1-метил-цис-/4-циано-4- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксаминова киселина/;
цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохексан-1-N- (2-цианоетил) карбоксамид/;
цис/1 - (2-цианоетил) -5-/4-циано-4- (3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексил/тетразол/;и цис - /4-циано-4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил) -1 - (тетразол-5-ил) циклохексан/.
Някои съединения с формула I могат да съществуват както в рацемична, така и в оптически активна форма. Някои могат да съществуват в различни диастереомерни форми, имащи различни физически и биологически свойства. Всички тези съединения се считат включени в обхвата на настоящото изобретение. Освен това, друг аспект на настоящото изобретение е приложението на която и да е форма, рацемат, единична енантиомерна форма, единична диастереомерна форма или техни смеси.
Термините цис- и транс- означават стереохимията при С-1 позиция на циклохексановия пръстен, по отношение на R3 групата при С-4 позиция.
Термините “С Залкил”, “С 4алкил”, “С16алкил” или “алкил” включват както радикали с права верига, така и радикали с разклонена верига с 1 до 10 въглеродни атома, включващи, без да се ограничават до тях:
метил, етил, н.-пропил, изопропил, н.-бутил, сек.-бутил, изобутил, терц.-бутил и други. “Алкенил” включва радикали с права и разклонена верига с дължина от 1 до 6 въглерода, освен ако дължината на веригата е ограничена .включваща, но не ограничена до винил, 1пропенил,2-пропенел, 2-пропинил или 3- метил-2-пропенил. “Циклоаклил” или “циклоалкил алкил” включва групи с от 3 до 7 въглеродни атома такива като циклопропил, циклопропилметил, циклопентил или циклохексил. “Арил” или “аралкил”, освен ако не е посочено нещо друго, означава ароматен пръстен или пръстенна система с от 6 до 10 въглеродни атома, като например фенил, бензил, фентил или нафтил.За предпочитане, арилът е моноцикличен, т.е. фенил. Алкилната верига включва радикали както с права, така и с разклонена верига, с 1 до 4 въглеродни атома. “Хетероарил”, както е използван в описанието, означава ароматна пръстенна система, съдържаща един или повече хетероатоми, такива като имидазолил, триазолил, оксазолил, пиридил, пиримидил, пиразолил, пиролил, фуранил или тиенил. “Хало”, както е използван тук, означава всички халогени, т.е. хлор,флуор, бром или йод.
Изразът “инхибиране произвеждането на IL-1 “или” инхибиране произвеждането на TNF” означава:
а/ намаляване на излишъка от IL-1 или TNF нивата ин виво у хора до нормалните нива или под нормалните нива, чрез инхибиране на освобождаването на IL-1 ин виво от всички клетки, включващи, но без да се ограничава до тях, моноцити или макрофаги;
б/ намалена регулация при транслационното или транскрипционното ниво на ин виво нивата на IL-1 или TNF съответно, при хора, до нормалните нива или под нормалните нива; или в/ намалена (низходяща) регулация чрез инхибиране на директния синтез на IL-1 или TNF нивата като един пост-транслационен резултат.
“Болести или болестни състояния, свързани с TNF” означава което и да е и всички болестни състояния, в които TNF играе роля, било чрез произвеждане на самия TNF или чрез предизвикване чрез TNF да се освободи друг цитокин, такъв като IL-1 или IL-6, но без да се ограничава до тях. Болестно състояние, в което IL-1 например е най-важния компонент и чието произвеждане или действие се предизвиква или секретира в отгвор на въздействието на TNF, следователно би трябвало да бъде считано като болестно състояние, свързано с TNF. Тъй като TNF-β (известен също като лимфотоксин) има близка структурна хомология с TNF-α (известен също като кахектин) и оттук всеки от тях индуцира подобни биологични реакции и е свързан към същия клетъчен рецептор, то както TNF-a, така и TNF-β се инхибират от съединенията на настоящото изобретение и по този начин са цитирани тук общо като “TNF”, освен ако специално не е посочено нещо друго. За предпочитане, TNF-a се инхибира.
“Цитокин” означава който и да е секретиран полипептид, който влияе върху функциите на клетките и е молекула, която модулира взаимодействието между клетките при имунните, възпалителните или хематопоетичните реакции. Един цитокин включва, но без да се ограничава до тях, монокини и лимфокини, независимо от това от кои клетки се получават. Например, монокин обикновено се отнася до такъв, получен и секретиран от едноядрена клетка, такава като макрофаг и/или моноцит, но и много други клетки произвеждат монокини, такива като естествени клетки убийци (хищни клетки), фибробласти, базофили, неутрофили, ендотелни клетки, мозъчни страцити, клетки от съединителната тъкан на костен мозък, епидермални кератиноцити и Влимфоцити. Лимфокините главно се отнасят до такъв, получени от лимфоцитни клетки. Примери на цитокини за настоящото изобретение включват, без ограничение до тях, интерлевкин - 1 (IL-1), интерлевкин-6 (IL-6), интерлевкин -8 (IL -8), туморен некрозисен фактор - алфа (TNF-a) и туморен некрозисен фактор - бета (TNF-β).
Цитокинът, инхибиран чрез настоящото изобретение за употреба при лечението на HIVзаразени хора, трябва да бъде цитокин, който се намесва в (а) инициирането и/или поддържането на Т-клетъчна активация и/или активирана Т-клетъчна - свързана с HIV генна експресия и/или репликация, и/или (б) болестно състояние, свързано с който и да е цитокин, такова като кахексия или мускулна дегенерация. За предпочитане този цитокин е TNF-a.
Всички съединения с формула I са по лезни при метод за инхибиране произвеждането на TRHF, за предпочитане чрез макрофаги, моноцити или макрофаги и моноцити, при бозайници, включително и човек, които се нуждаят от това. Всички съединения с формула I са полезни при метод за инхибиране или посредничество в ензимната или каталитичната активност на PDE IV и при лечението на болестни състояния, свързани с това.
Методи за получаване
Получаването на съединенията с формула I може да се извърши от всеки специалист в тази област съгласно процедурите, описани в примерите. Получаването на които и да са от останалите съединения с формула I, което не е дадено тук, може да се осъществи чрез аналогичен метод на този, описан тук, който включва: а/ за съединенията с формула I, където R3 е Н, CN, OR,, С14 алкил или С]4 халосубституиран алкил, където X или Х3 е различен от Br, I, NO2, амино, формил, амин или S(O)m, където пг има стойност 1 или 2, където Z е СНО и е налице двойна връзка, взаимодействие на съединение с формула :
в която R има значенията на Rp определени във връзка с формула I или група, която може да бъде превърната до R , и X и Х3 имат значенията на X и Х3, определени във връзка с формула I или група, способна да се превърне до X или Х3, и R3 има значенията, определени за R3 във връзка с формула I или група, способна да се превърне до R3, с нитрометан в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител в присъствието на база (катализатор), за да се осигурят съединенията с формула I, в която R3 е Н, CN, OR9, С( 4 алкил или С! 4 халосубституиран алкил, където X и Х3 са различни от Br, I, NO2, амино, формиламин или S(O)m,,където пт има стойност 1 или 2, където Z е CH2NO2 и е налице двойна връзка; обработване на такива съединения с база, такава като натриев метилат, в присъствието например на буфериран титанов трихлорид, което осигурява съединения с формула I, в която R3 е Н, CN, OR9, Cj 4 алкил или С[ 4 халосубституиран алкил, където X и Х3 са различни от Br, I, N0,, аминоц формиламин или S(O)m’, когато т’ има стойност 1 или 2, и където Z е СНО и е налична двойна връзка. Редукцията на двойната връзка на такива съединения с формула I осигурява съответните съединения с формула I с наситен пръстен; окисляване на алдехидната функционална група на което и да е от тези съединени с формула I с наситен или ненаситен пръстен осигурява съответните карбоксилни (Z = СООН) съединения с формула I, които могат да бъдат превърнати чрез стандартни процедури с подходяща манипулация на която и да е химически податлива функционална група до съответния естер, амид, нитрил, оксазолидинон и т.н. Z групи с формула I.
Алтернативно, реакция на съединение с формула II, например с тозилметил изоцианид и калиев т.-бутилат (последвано от хидролиза) или с литиев метоксифенилтиотриметилсилилметан (последвано от хидролиза), осигурява съединения с формула I, в която R3 е Н, CN, OR,, С] 4 алкил или С, 4 халосубституиран алкил, където X и Х3 са различни от Br, I, N02, амино, формиламин или S(0)m,, когато ш’ има стойност 1 или 2, където Z е COjRjj, има двойна връзка и R1S е Н или обикновен алкил; тези съединения могат след това да се превърнат чрез стандартни процедури с подходяща манипулация (защита/дезащита) на която и да е химически податлива функционална група до съответния естер, амид, нитрил, оксазолидинон и други Z групи на формула I.
Алтернативно, реакция на съединение с формула II, например с трифликанхидрид в присъствието на подходяща терциерна аминна база или с алкиллитий при понижена температура, последвана от обработване с N фенилтрифлуоросулфонимид, осигурява съответния енолтрифлат, който след това взаимодейства с въглероден окис в присъствието на алкохол или амин и подходящ паладиев катализатор, за да се осигурят съединенията с формула I, в които R3 е Н, CN, OR,, С, 4 алкил или С халосубституиран алкил, където X и Х3 са различни от Br, I, N02, амино, формиламин или S (О) „ когато т’ има стойност 1 ш или 2, където Z е CO2R13 или CONR10R[4, има двойна връзка и R13 е Н или обикновен алкил;
тези съединения след това могат да бъдат превърнати чрез стандартни процедури с подходяща манипулация (защита/дезащита) на която и да е химически податлива функционална група до съответния естер, амид, нитрил, оксазолидинон и други Z групи на формула I.
Алтернативно, реакция на съединение с формула II, например с литиев трие (метилтио) метан при понижена температура, последвано от хидролиза с живачна сол и обработване с алкохол, осигурява съединения с формула I, в която R3 е Н, CN,OR,, (Ц 4 алкил или Сь4 халосубституиран алкил, където X и Х3 са различни от Br, 1, NO2, амино, формиламин или S(O) когато т’ има стойност 1 или 2, където Z е CO2R15 и Х3 е ОН, липсва двойна връзка и R]3 е Н или обикновен алкил. Такива съединения могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула II с триметилсулфоксониев йодид или с триметилеулфонов йодид и подходяща база, такава като натриев хидрид, за да се осигурят ексо-епоксид, последвано от обработване с воден разтвор на калиева основа в например диметилсулфоксид и окисляване на получения първичен алкохол до карбоксила, при което се осигуряват съединения с формула I, в която Rj е Н, CN, OR,, С(_4 алкил или Cj 4 халосубституиран алкил, където X и Х3 са различни от Br, I, NO2, амино, формиламин или (О)ш„ когато т’ има стойност 1 или 2, където Z е CO2Rl5 и Х5 е ОН, двойната връзка липсва и R15 е Н или обикновен алкил; Rs хидроксилът може да бъде алкилиран и тези съединения след това могат да бъдат превърнати чрез стандартни процедури с подходяща манипулация (защита/дезащита) на която и да е химическа податлива функционална група до съответния естер, амид, нитрил, оксазолидинон, и други Z групи на формула I.
Алтернативно, реакция на съединение с формула II, например с 2 -литио-2-(триметилсилил)-1,3-дитиан, последвана от киселинна хидролиза с живачна сол, такава като меркури (II) хлорид, или реакция на съединение с формула II, например със содио-/диетил-т.бутокси(циано)метилфосфонат/, последвана от обработване с оцетен анхидрид и с цинков халогенид и след това обработване с алкоксид, осигурява съединенията с формула 1, където R3 е Н, CN, OR,, С, 4 алкил или Ц 4халосубституиран алкил, където X и Х3 са различни от
Br, I, NO2, амино, формиламин или S(O)m„koгато т’ има стойност 1 или 2, където Z е CO2R|S, двойната връзка липсва и R]5 и е Н или обикновен алкил и Rj е Н; тези съединения след това могат да бъдат превърнати чрез стандартни процедури с подходяща манипулация (защита/дезащита) на която и да е химически податлива функционална група до съответните естер, амид, нитрил, оксазолидинон и други Z групи на формула I.
Получаването на такива съединения с формула I, в които R3 е С(= Z’)H става по аналогичен начин от съединението с формула II, в която = Z’ е алдехидзащитна група, такава като диметилацетал или диоксолан, последвано от алдехидна дезащита и последващо обработване чрез стандартни процедури, познати на специалистите в тази област до получаване на съединенията с формула I, в която Z’ е различен от Н, CN, OR,, С14алкил или С халосубституиран алкил.
С подходящо обработване (защита/дезащита) на която и да е химически податлива функционална група:
а/ съединения с формула I, в която X и Х3 е са формиламин, могат да бъдат получени в последния етап, чрез формилиране на съединение, където X или Х3 е NH2, получено чрез отстраняване на защитната група от аминната функционална група; такива защитни групи са добре познати на специалистите в тази област, вж. Greene,Т. and Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York (1991);
б/ съединения c формула I, в която X или X3 са Br или I, могат да бъдат получени от подобно защитен амин чрез диазотизация на амина и диазониево изместване;
в/ съединение с формула I, в която X или Х3 са NOj, могат да бъдат получени от подобно защитен амин чрез окисляване на амина до нитрогрупата;
г/ съединения с формула I, в която Y е S(O) ,, когато т’ има стойност 1 или 2, могат да бъдат получени от съединенията с формула I, в която Y е S чрез окисляване на S 1% частта при условия, които са добре известни на специалистите в тази област.
Съединенията с формула II могат да бъдат получени на свой ред чрез методи, описани в сродна заявка US 07/862 083, съответната заявка-продължение.
Съединенията с формула I могат да съществуват в две различни диастереомерни форми, имащи различни физически и биологически свойства; такива изомери могат да бъдат разделени чрез стандартни хроматографски методи.
Следващите примери и методи са осигурени за илюстрация как да се осъществи и използва изобретението. Тези материали не са предназначени да ограничат обхвата на изобретението.
Примери на изпълнение на изобретението
Примери за синтез.
Пример 1. Метил 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохекс-1 -ен-1 карбоксилат.
4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифснил)-1-циклохексенилтрифлуорометилсулфонат.
Към разтвор на диизопропиламин (1.95 ml, 13.9 mmol) тетрахидрофуран (12 ml) при 0°С под атмосфера на аргон се прибавя н.-бутиллитий (5.8 ml от 2.5 М разтвор, 14.15 mmol), полученият разтвор се разбърква в продължение на 25 min и след това се охлажда до -78°С. Към тази смес се прибавя разтвор на 4-циано4- (З-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-он /2 g, 6.64 mmol в тетрахидрофуран (9 ml). Получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 2 h, през което време се прибавя N-фенил-трифлуорметилсулфонамид (4.98 g, 13.9 mmol). Сместа се оставя бавно да се затопли до стайна температура и след 5 h се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният екстракт се суши (калиев карбонат) и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 4:1 хексан /етилацетат, при което се получава масло (1.09 g, 37%).
Метил-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохекс-1 -ен-1 -карбоксилат.
Към разтвор на 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) -1 -циклохексенил трифлуорметилсулфонат (1.0 g, 2.24 mmol) в 1:1 метанол /Ν,Ν-диметилформамид (8 ml) се прибавя триетиламин (0.66 ml, 4.72 mmol) и тетракис (трифенилфосфин) паладий (0.13 g, 0.11 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура на тъмно под атмосфера на въглероден окис в продължение на 3 h. Сместа се фракционира между вода и етилацетат, органичната фаза се промива три пъти с вода, един път със солен разтвор, суши се (калиев карбонат) и се изпарява.
При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 3:1 хексани/ етилацетат, се получава белезникаво твърдо вещество (0.64 g, 80%): т.т. 128-129°С.
Анализ, изчислено за C21H2iNO4. 1/8 Н2О:С, 70.52; Н, 7.12; N,3.92; намерено: С, 70.45; Н, 6.93; N, 3.87.
Пример 2. 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохекс-1 -ен- 1-карбонова киселина.
Към разтвор на метил 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил) циклохекс-1 ен-1-карбоксилат (0.07 g, 0.18 mmol) в метанол (0.5 ml, съдържащ точно количество тетрахидрофуран, достатъчно да разтвори естера) под атмосфера на аргон, се прибавя разтвор на калиев хидроокис (0.03 g, 0.55 mmol) във вода (0.4 1). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h, след това се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 3N солна киселина и се екстрахира два пъти с етилацетат. Органичната фаза от киселинната екстракция се суши (натриев сулфат) и се концентрира под намалено налягане до осигуряване на вискозно масло, което се втвърдява при престояване. Твърдото вещество се прекристализира от хексани/метиленхлорид (0.05 g, 82%): т.т.161-163°С.
Анализ, изчислено за C20H23NO4. 1/1 Н20: С 68.55, Н 6.90, N 4.00; намерено: С 68.65, Н 6.55, N 3.82.
Пример 3. Метил цис-и транс-/4-циано4-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)циклохексан-1-карбоксилат/
Процедура ЗА. Към разтвор на метил 4-циано-4-(3-циклопентилокиси-4-метоксифенил)циклохекс-1-ен-1-карбоксилат (0.26 g, 0.73 mmol) в метанол (12 ml) се прибавя 10% паладий върху активен въглен (0.15 g) и получената смес се хидрогенира при 50 psi (344,75 kN/m2) в продължение на 5 h. Остатъкът се фракционира между метиленхлорид и вода, екстрактът се суши (калиев карбонат) и се изпарява до получаване на твърдо вещество, което главно е цис-естср (0.014 g, 54%): т.т. 94-95°С.
Анализ, изчислено за C21H27NO4.1/8 Н2О: С 70.32, Н 7.38, N 3.90; намерено: С 70.33, Н 7.59, N 3.81.
Процедура ЗВ. 2-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексилиден)-1,3-дитиан.
Към разтвор на 2-триметилсилил-1,3-дитиан (9.25 ml, 48.7 mmol) в сух тетрахидрофуран (8 ml) при температура 0°С под атмосфера на аргон се прибавя бързо н.-бутиллитий (2.5 М в хексани, 19,2 ml, 48 mmol). След 10 min сместа се изстудява до -78°С и се прибавя разтвор на 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)циклохексан-1-он (7.53 g, 23 mmol) в тетрахидрофуран (40 ml). След 10 min се прибавя воден разтвор на натриев хлорид, сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разрежда с вода. Тази смес се обединява с продукта на три по същество подобни реакции, проведени върху кетон (3.04, 6.01 и 6.1 g, 48,3 mmol общо), обединената смес се екстрахира три пъти с метиленхлорид, екстрактът се суши (магнезиев сулфат) и се изпарява. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 10% етилацетат/хексан, се получава бяло твърдо вещество (26 g, 87%): т.т 115-116°С.
Метил цис/4-циано-4- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил) цикло-хексан-1 -карбоксилат/
Перхлорна киселина (70%, 13.8 ml, 160 mmol) и живачен хлорид (34.1 g, 126 mmol) се прибавят към разтвор на 2-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексилиден/1,3-дитиан (13 g, 31.3 mmol) в метанол (0.5 1) под атмосфера на аргон и сместа се нагрява при рефлукс (при температурата на кипене на разтворителя на сместа) в продължение на 2 h, след което се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 42 h. Сместа се разрежда с метиленхлорид, филтрува се при целит и филтратът се обединява с този на подобна реакция, проведена едновременно в същия мащаб. Сместа се неутрализира с воден разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се три пъти с метиленхлорид, органичният екстракт се промива три пъти с воден разтвор на натриев сулфит, суши се (магнезиев сулфат) и се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 15% етилацетат/ хексан, се получава цис-естера във вид на бяло твърдо вещество (12.4 g, 56%): т.т. 119-120°С, наред с допълнително количество слабо онечистен продукт (2.6 g, 12%).
Метил транс-/4-циано-4- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил) -циклохексан-1 -карбоксилат/
От тази смес се изолира също трансестерът във вид на твърдо вещество (1.04 g, 5%): т.т. 50-51 °C.
Анализ, изчислено за C21H27NO4. 3/4 Н2О: С 67.99, Н 7.74, N 3.78;
намерено: С 67.98, Н 7.35, N 3.65.
Пример 4. Метил цис- и транс-/4-(3,4бисдифлуорметоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-карбоксилат/
Процедура 4А. 2-/4-(3,4-бисдифлуорметоксифенил)-4-цианоциклохексилиден/-2терц.-бутилокси-ацетонитрил.
Нтриев хидрид (80% дисперсия, 0.35 g, 11.7 mmol) се промива три пъти с пентан, суспендира се в тетрахидрофуран (15 ml) при стайна температура под атмосфера на аргон и се прибавя диетил терц,- бутил (циано)метилфосфонат (2.66 g, 10.7 mmol). След 0.5 h се прибавя разтвор на 4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-он (1.77 g, 5.34 mmol) в тетрахидрофуран (5 ml) и сместа се нагрява при рефлукс в продължение на 0.5 h. Сместа се охлажда, прибавят се воден разтвор на натриев хлорид и вода, сместа се екстрахира три пъти с етер, екстрактът се суши (магнезиев сулфат) и се изпарява. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 20% етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество (1.18 g, 52%).
Метил цис- и транс-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-циано-циклохексан-1 -карбоксилат/
Смес на 2-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-цианоциклохексилиден/-2-терц.-бутилокси ацетонитрил (0.25 g, 0.59 mmol) и цинков хлорид (0.1 g, 0.7 mmol) в оцетен анхидрид (1.5 ml) под атмосфера на аргон се нагрява при рефлукс в продължение на 10 min, охлажда се, разрежда се с вода и се екстрахира три пъти с етер. Органичният екстракт се промива с вода, суши се (магнезиев сулфат) и се изпарява. Разтвор на този ацетат в метанол (6 ml) се обработва с разтвор на натриев метилат (25% в метанол, 0,17 ml, 0.71 mmol) и сместа се разбърква под атмосфера на аргон за 2 h. Сместа се подкислява със солна киселина (1N), прибавя се вода и сместа се екстархира три пъти с метиленхлорид. Органичният екстракт се суши (магнезиев сулфат) и се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография и като се елуира с 20% етилацетат/хексан, се получава транс-изомерът във вид на безцветно масло (0.07 g, 30%).
Анализ, изчислено за CI7HI7F4NO4: С 54.40, Н 4.57, N, 3.73;
Намерено: С 54.57, Н 4.51, N 3.58.
Изолира се също и цис-изомерът във вид на жълто масло (0.1 g, 47%).
Процедура 4В. Метил цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил(-4-цианоциклохексан1-карбоксилат/.
Разтвор на цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-цианоциклохексан-1 -карбонова киселина/ (например 10, 0.07 g, 0.19 mmol) и триметилсилилхлорид (0.12 ml, 0.95 mmol,) в метанол (5 ml) се разбърква при стайна температура под атмосфера на аргон в продължение на 24 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 15% етилацетат/ хексан, при което се получава безцветно масло (0.05 g, 63%).
Анализ, изчислено за C17H17F4NO4: С 54.40, Н 4.57, N 3.73;
НамЕРЕНо: С 54.45, Н 4.49, N 3.42.
Пример 5. Цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -карбонова киселина/ и цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-цианоциклохексан-1 -карбонова киселина/.
Към разтвор на метил цис-/4-циано-4(З-циклопентилокси-4-метокси фенил) циклохексан-1-карбоксилат/ (0.12 g, 0.34 mmol) в метанол (0.9 ml, съдържащ точно количество тетрахидрофуран, достатъчно да разтвори естера) под атмосфера на аргон, се прибавя разтвор на калиев хидроокис (0.06 g, 0.9 mmol) във вода (0.7 ml). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на
1.5 h, след което се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 10% солна киселина и се екстрахира два пъти с етилацетат. Органичната фаза от киселинната екстракция се суши (натриев сулфат) и се концентрира под намалено налягане, при което се получава твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 4% метанол/хлороформ, за да се осигури получаването на бяло твърдо вещество (0.05 g, 44%): т.т. 157°С.
Анализ, изчислено за C20HwNO4. 1/8 Н2О: С 68.75, Н 7.40, N 4.01;
Намерено: 68.74, Н 7.08, N 3.84.
По подобен начин се получава: цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-карбонова киселина /във вид на твърдо вещество: т.т.143-144°С.
Анализ, изчислено за C16H]5F4NO4: С 53.19, Н 4.18, N 3.88;
Намерено: С 53.57, Н 3.91, N 3.59.
Пример 6. Цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 карбоксилат/ трие (хидроксиметил) амониевометанова сол.
Към разтвор на цис/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклохексан1-карбонова киселина/ (0.17 g, 0.5 mmol) в метанол (2 ml) се прибавя воден разтвор на трие(хидроксиметил)аминометан (1.ОМ, 0.5 ml). След 10 min разтворителят се изпарява, прибавя се толуол и метанол и течностите се отстраняват под вакуум. При размиване в етер се получава бяло твърдо вещество (0.18 g, 79%): т.т. 191-194°С.
Анализ, изчислено за C24H36N207.2.5H2O: С 56.57, Н 8.11, N 5.50;
Намерено: С 56.44, Н 7,75, N 5.62.
Пример 7. Транс-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 карбонова киселина/.
Към разтвор на метил транс-/4-циано4- (3 -циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-Нкарбоксилат/ (0.68 g, 1.9 mmol) в метанол (8 ml), съдържащ точно толкова количество тетрахидрофуран, достатъчно за разтваряне на естера под атмосфера на аргон, се прибавя вода (4 ml) и калиев хидроокис (0.32 g, 5.7 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h, след което се подкислява с 10% солна киселина и се екстрахира три пъти с 10% метанол / метиленхлорид. Органичният екстракт се суши (магнезиев сулфат) и се концентрира под намалено налягане. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 4% метанол /метиленхлорид, се получава бяло полутвърдо вещество (0.52 g, 80%), което се размива с етер до получаване на бяло твърдо вещество (0.43 g,): т.т. 157-158°С.
Анализ, изчислено за C,„H,,NO.: С 69.95, Н 7.34, N 4.08;
Намерено: С 69.69, Н 7.30, N 4.07.
Пример 8. Цис- и транс-/4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан- 1-карбонова киселина/.
8А. 2-/4-циано-4- (З-циклопентилокси-4метоксифенил)циклохексилидин/-2-терц.бутилокси ацетонитрил.
Това съединение се получава по същество както е описано по-горе за 2-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоцикло-хексилиден/-2-терц.-бутилокси ацетонитрил в процедура А на пример 4 и се изолира във вид на бяло твърдо вещество: т.т. 109-110°С.
8Б. Метил цис- и транс-/4-циано-4-(33хидрокси-4-метоксифенил) -циклохексан-1 карбоксилат/.
Тези съединения се получават по същество по същия начин, както е описано по-горе за метил цис- и транс-/4-(3,4-бисдифлуорометокси-фенил)-4-цианоциклохексан-1 -карбоксилат/ в процедура А на пример 4, и се изолират като бели твърди вещества /цис-изомер (0.35 g, 33%): т.т. 105-106°С; трансизомер (0.52 g, 49%); .т.т.103-104°С.
8В. Метил цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-циклохексан-1 карбоксилат/.
Суспензия на метил цис-/4-циано-4-(3хидрокси-4-метоксифенил)-циклохексан-1 карбоксилат/ (0.35 g, 1.20 mmol), разпратен калиев карбонат (0.5 g, 3.6 mmol) и бромометил циклопропан (0.35 ml, 3.6 mmol), в сух диметилформамид (15 ml) под атмосфера на аргон се нагрява при температура 85°С в продължение на 4 h. Сместа се охлажда, разрежда се с вода и се екстрахира три пъти с естер. Органичният екстракт се промива четири пъти с вода, един път със солен разтвор, суши се (калиев карбонат) и се изпарява. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 20% етилацетат /хексан се получава масло (0.34 g, 82%).
8Г. Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклохесан-1-карбонова киселина/.
Съединението от заглавието, получено по същество както е описано за цис-/4-циано4 (З-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбонова киселина/ в пример 7, се изолира във вид на твърдо вещество: точка на топене 165-167°С.
Анализ, изчислено за C19H23NO4. 1/5 Н2О: С 68.53, Н 7.08, N 4.21;
Намерено: С 68.70, Н 7.07, N 4.16.
8Д. Метил транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан1-карбоксилат/.
Съединението от заглавието, получено по същество както е описано по-горе за метил цис/4-циано-4- (З-циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксилат/ в пример 8В, се изолира като твърдо вещество: т.т. 127.5-128°С.
Анализ, изчислено за C20H2JNO4.3/8 Н2О: С 68.60, Н 7.41, N 4.00;
Намерено: С 68.50, Н 7.28, N 3.88.
8Е. Транс-/4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) цикло-хексан-1 -карбонова киселина/.
Съединението от заглавието, получено по същество както е описано по-горе за цис-/ 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклохексан-1-карбонова киселина/ в пример 7, се изолира като твърдо вещество: т.т. 148°С.
Анализ, изчислено за C19H23NO4: С 69.28, Н 7.04,N 4.25;
Намерено: С 68.97, Н 7.03, N 4.25.
Пример 9. Цис-и транс-/4-циано-/4-циано-4- (3- циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил) циклохексан-1 -карбонова киселина/
9А. 2-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)-циклохексилиден/-1,3-дитиан.
Това съединение, получено по същество както е описано по-горе за 2-/4-циано-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексилиден/-1,3-дитиан в процедура Б на пример 3, се изолира във вид на твърдо вещество: т.т. 84-85°С.
9Б. Метил цис- и транс-/4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)циклохексан-1-карбоксилат/.
Тези съединения, получени по същество както е описано по-горе за метил цис- и транс-/4-циано-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклохексан-1-карбоксилат/ в процедура Б на пример 3, се изолират във вид на масло.
9В. Цис-/4-циано-4- (3-циклопропилме токси-4-дифлуорометоксифенил)-циклохсксан1-карбонова киселина.
Това съединение, получено по същество както е описано по-горе за цис-/4-циано-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбонова киселина/ в пример 7, се изолира като твърдо вещество: т.т. 134-135°С.
Анализ, изчислено за CigH21F2NO4: С 62.46, Н 5.79, N 3.83;
Намерено: С 62.15, Н 5.83, N 3.88.
9Г. Транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)-циклохексан-1-карбонова киселина.
Съединението от заглавието, получено по същество както е описано по-горе за цис-/4циано-4- (З-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбонова киселина/ в пример 7, се изолира като твърдо вещество: т.т. 128129°С.
Пример 10. Цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1карбоксамид/.
Към разтвор на метил цис-/4-циано-4(З-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбоксилат/ (0.22 g, 0.62 mmol) и формамид (0.08 ml, 2.08 mmol) при температура 100°С в диметилформамид (2 ml) под атмосфера на аргон, се прибавя на части в продължение на 20 min натриев метилат (25% разтвор в метанол, 0.1 ml, 0.43 mmol). След допълнително престояване в продължение на още 1.25 h, при температура 100°С сместа се охлажда, излива се в изопропанол, филтрува се и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат, органичната фаза се промива три пъти с вода, суши се (магнезиев сулфат) и се концентрира под намалено налягане. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 3% метанол/ метиленхлорид, се получава бяла пяна (0.06 g, 28%).
Анализ, изчислено за C,„H^N,O,.3/8H,O : С 68.79, Н 7.72, N 8.02;
Намерено: С 68.86, Н 7.49, N 7.93.
Пример 11. Цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-циано-1 - (З-метил/1,2,4/-оксадиазол-5-ил) циклохексан/
Цис- и транс-/4-(3,4-бисдифлурометоксифенил) -4-цианоциклохексан-1 -карбоксамид/.
Тези съединения, получени по същество както е описано за цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 карбоксамид/ в пример 14, се изолират като твърдо вещество (цис-изомер: т.т. 109-110°С) и като масло (трансизомер).
Цис-/ 4-3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-циано-1 - (З-метил/1,2,4/-оксадиазол5-ил)циклохексан/.
Разтвор на цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-цианоциклохексан-1 -карбоксамид/ (0.06 g, 0.17 mmol) в Ν,Ν-диметилацетамид диметилацетил (0.5 ml) се нагрява при температура 100°С под атмосфера на аргон в продължение на 1 h, охлажда се и разтворителят се изпарява. Прибавят се диоксан (0.35 ml), оцетна киселина (0.35 ml), хидроксиламин хидрохлорид (0.02 g, 0,29 mmol) и 10% воден разтвор на натриев хидроокис (0.09 ml, 0.26 mmol) и сместа се нагрява при 95°С под атмосфера на аргон в продължение на 2.5 h. Сместа се охлажда, прибавя се вода, след това сместа се екстрахира три пъти с метиленхлорид, органичният екстракт се суши (магнезиев сулфат) и се изпарява. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 4% метанол /метиленхлорид, се получава твърдо вещество (0.03 g, 37%). Този продукт се обединява с този (0.04 g) от подобна реакционна последователност и се размива с хексан, при което се получава червеникавокафяво твърдо вещество: т.т.83-84°С.
Анализ, изчислено за C,,H,,F.N,O,: С 54.14, Н 4.29, N 10.52;
Намерено: С 54.11, Н 4.35, N 10.13.
Пример 12. Цис/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-циано-1 - (2-метил) /1,3,4-оксадиазол-5-ил) циклохексан/
Цис-/4- (3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-цианоциклохексан-1 -карбохидразид/.
Разтвор на метил цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-циано-циклохексан-1карбоксилат/ (0.2 g, 0.53 mmol) и хидразинхидрат (0.28 ml, 9.0 mmol) в етанол (2.5 ml) се нагрява при рефлукс в продължение на 6 h и след това се разбърква при стайна температура за 16 h. Прибавя се вода, сместа се екстрахира три пъти с метиленхлорид, екстрактът се суши (магнезиев сулфат) и се изпарява.
При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 4% метанол /метиленхлорид, се получава твърдо вещество (0.12 g, 58%); т.т. 80-81“С.
Цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-цианоциклохексан-1 - (2-ацетил-карбохидразид)/.
Разтвор на метил цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1 карбохидразид/ (0.11 g, 0.29 mmol), триетиламин (0.09 ml, 0.65 mmol) и оцетен анхидрид (0.05 ml, 0.54 mmol) в етанол (7.5 ml) се нагрява при рефлукс в продължение на 1 h, охлажда се и разтворителят се изпарява. Прибавя се вода, сместа се екстрахира три пъти с метиленхлорид, екстрактът се суши (магнезиев сулфат) и се изпарява, при което се получава бяло твърдо вещество (0.11 g, 85%): т.т. 144145°С.
Цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-циано-1 - (З-метил/1,3,4/-оксадиазол-5ил) циклохексан/.
Разтвор на цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-цианоциклохексан-1 (2-ацетилкарбохидразид) / (0.1 g, 0.24 mmol) и фосфорен оксихлорид (0.25 ml, 2.68 mmol) в толуол (3 ml) се нагрява при рефлукс под атмосфера на аргон в продължение на 1.5 h. Сместа се охлажда, прибавя се вода, сместа се екстрахира три пъти с 5% метанол/ метиленхлорид, органичният екстракт се суши (магнезиев сулфат) и се изпарява. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 1:2 хексани /етилацетат, се получава масло.
Анализ, изчислено за ClgH17F4N303. 1.0 Н20 : С 51.80, Н 4.59, N 10.07
Намерено: С 52.00, Н 4.25, N 9.76.
Пример 13. Цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-циано-1 - (2-метил/1,3,4/-тиадиазол-5-ил) циклохексан/.
Разтвор на цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-цианоциклохексан-1 - (2-ацетил-карбохидразид) / (0.1 g, 0.24 mmol) и реагент на Lawesson (0.13 g, 0.32 mmol) в толуол (3 ml) се нагрява при рефлукс под атмосфера на аргон в продължение на 0.5 h. Сместа се охлажда, прибавя се наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, сместа се екстрахира три пъти с метиленхлорид, органичният екстракт се суши (магнезиев сулфат) и се изпарява. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 1:1 хексани /етилацетат, се получава твърдо вещество: т.т. 6667°С.
Анализ, изчислено за С Н F N O, : С 52.04, Н4, 13 N 10.12;
Намерено: С 51.67, Н 4.06, N 9.92.
Пример 14. Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидрокси-1 трис(метилтио) метилциклохексан.
Н.-бутиллитий (1.9М в хексан, 0.4 ml, 0.76 mmol) се прибавя на капки в продължение на 5 min към разтвор на трие(метилтио)метан (0.11 ml, 0.83 mmol) в сух тетрахидрофуран (3 ml) при температура - 78°С под атмосфера на аргон. След 15 min се прибавя на капки в продължение на 10 min разтвор на 4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан (0.2 g, 0.67 mmol) в сух тетрахидрофуран (3 ml). След 0.5 h се прибавя воден разтвор на амониев хлорид и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. Сместа се екстрахира три пъти с метиленхлорид, органичният екстракт се суши (магнезиев сулфат) и се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 25% етилацетат /хексани, се получава бяло твърдо вещество (0.25 g, 84%): т.т. 123-124°С.
Анализ, изчислено за C22H31NO3S 3 : С 58.24, Н 6.89, N 3.09;
Намерено: С 58.57, Н 6.81, N 2.92.
Пример 15. Метил цис-/4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан-1-карбоксилат/.
Живачен хлорид (0.23 g, 0.85 mmol) и живачен окис (0.08 g, 0.37 mmol) се прибавят към разтвор на цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидрокси-1 трие (метилтио)метилциклохексан/ (0.1 g, 0.22 mmol) в 12:1 метанол /вода (2 ml) под атмосфера на аргон и сместа се оставя да се затопли до стайна температура при разбъркване за 4 h. Сместа се филтрува чрез целит, филтратът се разрежда с вода и се екстрахира три пъти с метиленхлорид, органичният екстракт се суши (магнезиев сулфат) и се изпарява. След пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 35% етилацетат /хексани, се получава лепкаво твърдо вещество (0.67 g), което се размива с етер /хексан до получаване на твърдо вещество (0.47 g, 59%): т.т. 102103°С.
Анализ, изчислено за С Η NCL.1/2H 0 : С 65.20, Н 3.80;
Намерено: С 65.31, Н 6.83, N 3.54.
Пример 16. Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан-1-карбонова киселина/.
Съединението от заглавието, получено по същество, както е описано по-горе за цис-/ 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифе нил)циклохексан-1-карбонова киселина/ в пример 5, се изолира във вид на твърдо вещество: т.т. 168-169°С.
Анализ, изчислено за C19H23NO5. 1/4 Н20 : С 65.22, Н 6.77, N 4.00; Намерено: С 64.94, Н 6.62, N 3.80.
Пример 17. Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан-1 -карбоксамид/.
Разтвор на цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан-1-карбонова киселина/ (0.15 g, 0.42 mmol) и следи от натриев цианид в метанол (1.5 ml), който се държи в съд под налягане, се охлажда до -78°С и безводен амоняк (2 ml) се кондензира в тръба. Тръбата се затваря херметически, оставя се да се темперира до стайна температура и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 дена. Амонякът се оставя да се изпари и реакционната смес се фракционира между вода и метиленхлорид. Органичният екстракт се суши (магнезиев сулфат) и разтворителят се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 3% метанол/ хлороформ, се получава твърдо вещество (0.054 g, 38%): т.т. 144-145°С.
Анализ, изчислено за C19H24N204. 1/4 Н2О: С 65.41, Н 7.08, N 8.03; Намерено: С 65.16, Н 6.96, N 7.86.
Пример 18. Метил цис/4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1 -карбоксилат/
Сребърен (I) окис (0.62 g, 2.7 mmol) се прибавя към разтвор на метил цис/4-циано-4(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-2-хидроксициклохексан-1-карбоксилат/ (0.62 g, 1.7 mmol) и йодометан (5 ml) в ацетонитрил (5 ml) под атмосфера на аргон и сместа се нагрява при рефлукс на тъмно в продължение на 18 h. Сместа се охлажда, филтрува се през целит и филтратът се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 20% етилацетат /хексани се получава твърдо вещество (0.55 g, 86%): т.т. 75-76°С.
Анализ, изчислено за C21H27NO5: С 67.54, Н 7.29, N 3.75;
Намерено: С 67.46, Н 7.30, N 3.80.
Пример 19. Цис/4-циано-4(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1-карбонова киселина/
Съединението от заглавието, получено по същество .както е описано по-горе за цис-/4 циано-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбонова киселина/ в пример 5, се изолира като твърдо вещество: т.т. 1 ΙΟΙ 12°С.
Анализ, изчислено за C20H2JNO5: С 66.84, Н 7.01, N 3.90;
Намерено: С 66.64, Н 7.29, N 3.95.
Пример 20. Цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклохексан-1 -карбоксамид/
Разтвор на цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1-карбонова киселина/ (0.13 g, 0.36 mmol) и N-метилморфолин (0.05 ml, 0.45 mmol) в 1,2-диметоксиетан (2.5 ml) при стайна температура под атмосфера на аргон се обработва с изобутилхлороформиат (0.05 ml, 0.39 mmol). След 10 min се прибавя концентриран амониев хидроокис (6 капки) и сместа се разбърква още 0.5 h. Прибавя се вода, сместа се екстрахира три пъти с 5 % метанол/ метиленхлорид, органичният екстракт се суши (магнезиев сулфат) и разтворителят се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 3% метанол/хлороформ се получава твърдо вещество (0.13 g, 100%): т.т. 165166°С.
Анализ, изчислено за C^H^N,0..3/8 7 20 26 2 4
Н2О: С 65.78, Н 7.35, N 7.67;
Намерено: С 65.65, Н 7.23, N 7.47.
Пример 21.Метил транс-/4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан-1 -карбоксилат/.
Транс-/4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -циклохексан-1,1 -диилоксиран/.
Към смес на 80% натриев хидрид в минерално масло (33 g, 11 mmol) и триметилсулфоксониев йодид (1.69 g, 7.67 mmol) при стайна температура под атмосфера на аргон се прибавя на капки диметилсулфоокис (12 ml) и реакицонната смес се разбърква в продължение на 30 min. Прибавя се разтвор на 4-циано-4(З-циклопропилметокси-З-метоксифенил)циклохексанон (2.00 g, 6.68 mmol) диметилсулфоокис (5 ml) и разбъркването продължава още 30 min. Реакционната смес се охлажда рязко с наситен разтвор на амониев хлорид, фракционира се между етилацетат и вода, суши се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 1:3 етилацетат/хексани, при което се получава безцветно масло (1.42 g, 68%).
Анализ, изчислено за C19H23NO3.H2O: С 68.86, Н 7.30, N 4.23;
Намерено: С 69.22, Н 7.11, N 4.17.
Извлича се също така изходен материал (0.6 g, 30%).
Т ранс-/4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксиметил-1 циклохексанол/.
Смес на транс/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -циклохексан-1 метиленоксид (1.31 g, 4.18 mmol) и калиев хидроокис (0.14 g, 2.5 mmol) в 85: 15 диметилсулфоокис/вода (140 ml) под атмосфера на аргон се нагрява при температура 100-110°С, охлажда се, разрежда се с вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Органичният екстракт се промива пет пъти с вода, суши се (магнезиев сулфат) и се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 3.5: 96.5 метанол/дихлорметан, се получава транс-изомерът във вид на лепкаво бяло твърдо вещество: т.т. 38-42°С (0.96 g, 69%).
Анализ, изчислено за C19H25NO4: С 68.86, Н 7.60, N 4.23;
Намерено: С 68.96, Н 7.62, N 4.03.
Транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидрокси-циклохексан-1-карбоксалдехид/.
Към разтвор на оксалилхлорид (0.28 ml, 3.21 mmol) в дихлорметан (3.5 ml) при -78°С под атмосфера на аргон се прибавя на капки разтвор на диметилсулфоокис (0.46 ml, 6.48 mmol) в дихлорметан (3.5 ml), така че вътрешната температура да не надвишава -60°С. Прибавя се на капки разтвор на транс/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-3-метоксифенил) -1 -хидроксиметил-1-циклохексанол/ (0.89 g, 2.68 mmol) в дихлорметан (7 ml) и разбъркването продължава 30 min. В продължение на период от 10 min, 5 min по-късно се прибавя триетиламин (1.80 ml, 12.9 mmol) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура за 1 h. След това реакционната смес се охлажда рязко с вода и се екстрахира три пъти с дихлорметан на части. Обединените органични слоеве се промиват с 1% солна киселина, 5% натриев карбонат и вода, сушат се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава суровият алдехид (0.85 g, 97%).
Метил транс-/4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -1 хидроксициклохексан-1карбоксилат/.
Към разтвор на транс-/4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан-1-карбоксалдехид (0.79 g, 2.4 mmol) в метанол (25 ml) при температура 0°С под атмосфера на аргон се прибавя бързо разтвор на калиев хидроокис (0.36 g, 6.43 mmol) в метанол (5 ml). След 15 min реакционната смес се подкислява с 1N солна киселина и се екстрахира с три части дихлорметан. Обединените органични слоеве се промиват с воден разтвор на натриев бисулфит до обезцветяване, след това с вода, сушат се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява под вакуум. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 35:65 етилацетат/хексан, се получава бяло твърдо вещество (0.82 g,94%): т.т. 148-149°С.
Анализ, изчислено за C20H2JNO5.l/4 Н2О: С 66.01, Н 7.06, N 3.84;
Намерено: С 65.86, Н 6.92, N 3.85.
Пример 22. Транс-/4-циано-(4(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан-1 -карбонова киселина.
Съединението от заглавието, получено по същество, както е описано по-горе за цис-/ 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклохексан-1-карбонова киселина/ в пример 5, се изолира като твърдо вещество: т.т. 147- 148°С.
Анализ, изчислено за C19H23NO5 : С 66.07,Н 6,71, N 4.06;
Намерено:С 66.02, Н 6.71, N 4.04.
Пример 23. Метил транс-/4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклохексан-1 -карбоксилат/.
Съединението от заглавието, получено по същество, както е описано по-горе за метил цис-/4-циано-4- (З-циклопропилметокси-4метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1 -карбоксилат/ в пример 18, се изолира във вид на твърдо вещество: т.т.84-85°С.
Анализ, изчислено за C21H27NO5 :С 67.54. Н 7.29, N 3.75;
Намерено: С 67.34, Н 7.25, N 3.77.
Пример 24. Транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан- 1 -карбонова киселина/.
Съединението от заглавието, получено по същество, както е описано по-горе за цис-/
4-циано-4- (З-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклохексан-1-карбонова киселина/ в пример 5, се изолира във вид на твърдо вещество: т.т.158-159°С.
Анализ, изчислено за C^HyNOj.1/4 Н2О: С 66.01, Н 7.06, N 3.85;
Намерено: С 65.98, Н 6.91, N 3.75.
Пример 25. Транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксицикл охексан-1 -карбоксамид/.
Съединението от заглавието, получено по същество, както е описано за цис-/4-циано-4(З-циклопентилокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1 -карбоксамид/ в пример 20, се изолира във вид на твърдо вещество: т.т. 168169°С.
Анализ, изчислено за C20H26N2O4.l/8 Н2О: С 66.60, Н 7.34,N 7.70;
Намерено: С 66.60, Н 7.30, N 7.74.
Пример 26. Цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 карбоксаминова киселина/.
Съединението от заглавието, получено по същество ,както е описано за цис-/4-циано-4(З-циклопентилокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1-карбоксамид/ в пример 20, но като се използва хидроксиламин вместо амоняк, се изолира като твърдо вещество: т.т. 100102°С.
Анализ, изчислено за C20H2(jN2O4 : С 67.02, Н 7.31, N 7.82;
Намерено: С 66.75, Н 7.58, N 7.42.
Пример 27. М-метил-цис-/4-циано-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-карбоксаминова киселина.
Съединението от заглавието, получено по същество както е описано за цис-/4-циано-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклохексан-1-карбоксамид/ в пример 20, но като се използва N-метилхидроксиламин вместо амоняк, се изолира във вид на твърдо вещество: т.т. 75-76°С.
Анализ, изчислено за C2]H28N2O4. 1/4 Н2О: С 66.91, Н 7.62, N 7.43;
Намерено: С 66.95, Н 7.54, N 7.35.
Пример 28. Цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1-N(2-цианоетил)карбоксамид/.
Към разтвор на цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклохексан-1карбонова киселина/ (0.55 g, 1.6 mmol), 1-хидроксибензотриазол (0.24 g, 1.76 mmol) и 3-ами нопропионитрил (0.11 g, 1.6 mmol) в дихлорметан (10 ml) при температура 0°С под атмосфера на аргон, се прибавя 1-(3-диетиламинопропил) -3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.34 g, 1.76 mmol) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След 6 h сместа се разрежда с дихлорметан, промива се два пъти с 10% воден разтвор на калиев карбонат, два пъти с 10% солна киселина и се суши (магнезиев сулфат). Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се кристализира от хексани/ етилацетат, при което се получава твърдо вещество (0.54 g, 85%): т.т. 146-147°С.
Анализ, изчислено за C23H29N3O3: С 69.85, Н 7.39, N 10.62;
Намерено: С 69.49, Н 7.41, N 10.46.
Пример 29. Цис-/1-(2-цианоетил)-5-/ 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) -циклохексил/ тетразол/.
Към разтвор на цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -II(2-цианоетил)карбоксамид/ (0.15 g, 0.37 mmol), трифенилфосфин (0.19 g, 0.73 mmol) и триметилсилилазид (0.097 ml, 0.73 mmol) в сух тетрахидрофуран ( 2 ml) при стайна температура под атмосфера на аргон, се прибавя на капки диетилазодикарбоксилат (0.12 ml, 0.73 mmol) и сместа се разбърква на тъмно в продължение на 24 h. Прибавя се цериев амониев нитрат (0.81 g, 1.48 mmol) във вода (10 ml) при температура 0°С, сместа се екстрахира три пъти с дихлорметан, екстрактът се суши (магнезиев сулфат) и разтворителят се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се използва за елуиране смес 2:1 етилацетат/хексани, последвано от прекристализация от хексани/ етилацетат, се получава бяло твърдо вещество (0.03 g, 19%): т.т. 149-150°С.
Анализ, изчислено за C23H28N6O2: С 65.69, Н 6.71, N 19.99;
Намерено: С 65.45, Н 6.72, N 19.91.
Пример 30. Цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) -1 - (5-тетразолил)-циклохексан/.
Смес на цис-/1-(2-цианоетил)-5-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексил/ тетразол/ (0.098 g, 0.23 mmol) и натриев хидроокис (0.018 g, 0.46 mmol) в 10:1 тетрахидрофуран/ вода (5 ml) при стайна температура под атмосфера на аргон се разбърква едно денонощие. Сместа се под кислява с 3N солна киселина, екстрахира се три пъти с етилацетат, екстрактът се суши (магнезиев сулфат) и разтворителят се изпарява. При пречистване чрез изпарителна хроматография, като се елуира с 80:20:2 хлороформ /метанол/ вода, последвано от размиване с хексани / етилацетат, се получава бяло твърдо вещество (0.038 g, 45%): т.т. 190-191°С.
Анализ, изчислено за C20H2iN5OI.l/2 Н2О: С 63.81, Н 6.96, N 18.60;
Намерено: С 64.07, Н 6.79, N 18.54.
Метод за лечение.
С оглед да се използва дадено съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол за лечение на хора и други бозайници, обикновено то се приготвя съгласно стандартната фармацевтична практика във вид на фармацевтичен състав. Съединенията с формула I или техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат използвани при производството на медикамент за профилактика или терапевтично третиране на което и да е болестно състояние при хора или други бозайници, което е свързано с инхибиране на PDE IV, такова като астма, алергично заболяване или възпалителен процес. Съединенията с формула I се прилагат в количество ,което е достатъчно да лекува такова заболяване.
Методът на лечение и контролиране на хора, заразени с HIV, проявяващи имунна дисфункция или с проблеми, свързани с болестно състояние, свързано с цитокин, е описан от Hanna, WO 90/15534, 27.XII. 1990. Първоначалният режим на лечение може да бъде взаимстван от такъв, който е известен, че е ефективен при намесата в TNF активността за други свързани с TNF болестни състояния, чрез съединенията с формула I. Третираните лица ще бъдат редовно контролирани за броя на Т-клетките и за съотношението Т4/Т8 и/или ще бъде измервана виремия, като например нивото на обратима транскриптаза или вирусните протеини и/или развитието на болестното състояние, свързано с монокин, такова като кахексия или мускулна дегенерация. Ако не се вижда никакъв ефект, като се следва нормалният режим на лечение, се увеличава прилаганото количество на средството, влияещо върху активността на монокина, например с петдесет процента на седмица.
Фармацевтичният състав на настоящото изобретение ще съдържа ефективно, неток сично количество от съединение с формула 1 и фармацевтично приемлив носител или разредител. Съединенията с формула I се прилагат в общоприети дозирани форми, приготвени чрез смесване на съединение с формула 1 в количество, достатъчно да продуцира инхибираща активност спрямо произвеждането на TNF, съответно със стандартен фармацевтичен носител, съгласно общоприетите порцедури. Те могат да включват смесване, гранулиране и пресоване или разтваряне на ингредиентите, както е подходящо за желания препарат.
Така, ако се използва твърд носител, препаратът може да бъде таблетиран, поставен в твърда желатинова капсула във формата на прах или гранули, или във формата на таблетки или бонбони. Количеството на твърдия носител може да варира широко, но за предпочитане е да бъде от около 25 mg до около 1 g. Когато се използва течен носител, препаратът ще бъде във вид на сироп, емулсия, мека желатинова капсула, стерилна течност за инжектиране, като например суспензия за ампула или неводна течна суспензия. При състав във вид на капсула е подходящ който и да е начин на капсулиране, например като се използват посочените по-горе носители в твърда желатинова капсулна обвивка. Когато съставът е във вид на мека желатинова капсула, може да се използва който и да е рутинно използван фармацевтичен носител за приготвянето на дисперсии или суспензии, например водни гуми, целулоза, силикати или масла и се включват в мека желатинова капсулна обвивка. Състав за сироп ще съдържа главно суспензия или разтвор на съединението или солта му в течен носител, например етанол, глицерин или вода с ароматизиращ или оцветяващ агент.
Подходящият режим за дневна доза за орално приложение е около 0.001 до 100 mg/kg, за предпочитане 0.01 до 40 mg/kg от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, изчислено като свободна база. Активният ингредиент може да бъде прилаган от 1 до 6 пъти, на ден достатъчно да прояви активност.
Докато е възможно активният ингредиент се дава чист, но предпочита се същият да бъде включен във фармацевтичен състав. Активният ингредиент може да включва за повърхностно приложение от 0.001% до 10% w/w, например от 1 до 2% от теглото на състава, въпреки че той може да включва и 10% w/w, но е за предпочитане да не надвишава 5% w/w и повече се предпочита от 0.1 % до 1 % w/w от състава.
Съставите на настоящото изобретение съдържат активен ингредиент заедно с един или повече приемливи носители и по желание някакъв друг терапевтичен ингредиент/и/. Носителят/носителите/ трябва да бъдат “приемливи” в смисъла, че трябва да бъдат съвместими с другите ингредиенти на състава и да не увреждат този, който го поема.
Ще бъде преценено от специалистите в тази област, че формата и характерът на фармацевтично приемливия носител или разредител се определя от количеството на активния ингредиент, с който трябва да бъде смесен, от начина на приложение и от други добре познати фактори.
Не се предвиждат никакви токсични ефекти, когато тези съединения се прилагат в съответствие с настоящото изобретение.
Примери за приложение
Пример А. Инхибиращ ефект на съединенията с формула I върху ин витро произвеждането на TNF от човешки моноцити.
Инхибиращият ефект на съединенията с формула I върху ин витро произвеждане на TNF от човешки моноцити може да бъде определен от протокола, както е описан от Badger et al., ЕР 0411 754 А2, 6.II. 1991 г и от Hanna, WO90/15534, 27.XII. 1990 г.
Пример Б. Два модела на ендотоксичен шок са използвани за определяне ин виво TNF активността за съединенията с формула I. Протоколът, използван в тези модели, е описан от Badger et al., ЕР 0411 754 А2, 6.II. 1991 г и от Hanna, WO 90/ 15534, 27.XII.1990 г.
Експериментираните тук съединения показват положителна ин виво реакция-отговор при понижаване на серумните нива на TNF, индуцирано от инжектиране на еднотоксин.
Пример В. Изолиране на PDE изозими.
Фосфодиестеразната инхибираща активност и селсктивност на съединенията с формула I може да бъде определена чрез използване на група от пет рахтични PDE изозими. Тъканите използвани като източници на различни изозими са както следва: 1/PDE lb, свинска аорта; 2/ PDE 1с, сърце от морско свинче; 3/ PDE III, сърце от морско свинче; 4/ PDE IV, човешки моноцит; и 5/ PDE V (наречен също “1а”), канине трахеолис. PDE la, 1Ь, 1с и III са частично пречистени, като се използва стандартна хроматографска техника (Torphv and Cieslinski, Mol.Pharmacol., 37: 206-214, 1990/. PDE IV се пречиства до кинетична хомогенност чрез последователното използване на анион-обмен, последвано от хепарин-сефарозна хроматография /Torphy et al., J.Biol. Chem., 267:1798-1804, 1992/.
Фосфодиестеразната активност се анализира, както е описано в протокола на Torphy and Cieslinski, Mol.Pharmacol., 37: 206-214, 1990. Демонстрирана е положителна ICJ0 в наномоларната до μΜ граница за съединенията от работните примери, описани тук за формула I.
Пример Г. Способността на избраните PDE IV инхибитори да повишават сАМР акумулиране в интактни тъкани е изследвана чрез използване на U-937 клетки, човешка моноцитна клетъчна линия е било показано, че съдържа голямо количество PDEIV. За изследване на активността на PDE IV инхибирането в интактни клетки, недиференцирани клетки U-937 (приблизително 105 клетки/реакционна тръба) се инкубират с различни концентрации (0.01 -1000 μΜ) от PDE инхибитори за 1 min и 1 мМ простагландин Е2 за още 4 min. 5 min след започване на реакцията клетките се лизират чрез прибавяне на 17.5% перхлорна киселина, pH се неутрализира чрез прибавяне на 1М калиев карбонат и сАМР-съдържанието се анализира чрез RIA. Един общ протокол за този опит е описан в Brooker et al., Radioimmunassay of cyclic AMP and cyclic GMP., Adv.Cyclic Nucleotide Res., 10:1-33,1979. Съединенията на работните примери, както са описани тук за формула I, показват положителна ЕСИ в μΜ границата в горния опит

Claims (4)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула I в която R, е -(CR4R3)n C(O)O(CR4R5)n C(O)NR4R5)m R6, -(CR^),, C(O)NR4(CR4R5)m R_, -(CR4RJ O(CR.R,)m R,, или -(CR.RJ R.,
    6 4 5 П 4 5 6 4 5 Г o’ където алкилната част може по желание да бъде заместена с един или повече халогенни атоми;
    m има стойност от 0 до 2; η -от 1 до 4; г -от 1 до 6; R, и R5 поотделно са избрани от халоген или С, 2алкил; R, е водород, метил, хидроксил, арил, халозаместен арил, арилокси С, 3 алкил, халозаместен арилокси С1 Залкил, инданил, инденил, С7|1 полициклоалкил, тетрахидрофуранил, фуранил, тетрахидропиранил, пиранил,тетрахидротиенил,тиенил,тетрахидротиопиранил, тиопиранил, С3 циклоалкил или С4 циклоалкил, съдържащ една или две ненаситени връзки, където циклоалкилната и хетероцикличната част могат по желание да бъдат заместени с 1 до 3 метилни групи или с една етилна група; при условие, че:
    а/ когато R6 е хидроксил, тогава m има стойност 2; или б/ когато R6 е хидроксил, тогава г има стойност от 2 до 6; или в/ когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2тетрахидротиопиранил,2-тетрахидротиенил или 2-тетрахидротиенил, тогава ш има стойност 1 или 2; или г/ когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2тетрахидротиопиранил, 2-тетрахидрофуранил, или 2-тетрахидротиенил, тогава г има стойност от 1 до 6;
    д/ когато η има стойност 1 и ш- 0, тогава R6 е различен от Н във -(CR4R5)n 0(CR4R5)m
    X е YR2, халоген, нитро, NR4RS или формиламин;
    Y е 0 или S(O) , П) пг има стойност 0,1 или 2;
    Х2 е 0 или NRg;
    Х3 е водород или X;
    Х4е
    Х5е Н, R,, CN, C(O)RS, C(O)NR,Rg или NR8R8;
    R2 поотделно е избран от групата, състояща се от -СН3 и -СН2СН3, по желание заместен с един или повече халогенни атоми;
    s има стойност от 0 до 4;
    R3 е водород, халоген, С,4 алкил,
    CH2NHC(O)C(O)NH2, халозаместен С, 4алкил, -CH=CR8,Rg, , циклопропил, по желание заместен с Rg, CN, ORg, CH2ORg, NRgR,0, CH2NRgRJ0, C (Z’)H, C(O)ORg, C(O)NRgR|0 или C = CRg’;
    Z’ e O, NR,, NOR,, NCN, C(-CN)2, CR,CN, CRgNO2, CRgC(O)ORg, CRgC(O)NRgRg , C(CN)NO2, C(-CN)C(O)OR, или C(-CN)C(O)NR8R8;
    Z e C(Y’)R14, C(O)ORi4, C(Y’)NRioR14, C(NR10)NR10Rl4, CN,C(NOR8)Ru, C(O)NRg NR,C(O)R8, C(O)NR8NR10Ru, C(NOR14)R8, C (NR,) NR1oR14, C(NR14)NRsRgC(NCN) NR1oR14, C(NCN)S R,, (2-, 4- или 5-имидазолил), (3-, 4- или 5пиразолил), (4-или 5-триазолил/1,2,3/>, (3-или 5-триазалил/1,2,4/, (5-тетразолил), (2-, 4-или 5оксазолил), (3-, 4- или 5-изоксазолил), (3- или 5оксадиазолил/1,2,4/), (2-оксадиазолил/1,3,4/), (2-тиадиазолил/1,3,4/), (2-,4- или 5-тиазолил), (2-,4- или 5- оксазолидинил), (2-,4- или 5- тиазолидинил) или (2-, 4- или 5-имидазолидинил); където всички хетероциклични пръстенни системи могат по желание да бъдат заместени един или повече пъти с R14;
    пунктирът във формула а представлява единична или двойна връзка;
    у’ е 0 или S;
    R7 е -(CR4R5)q R]2 или С( 6 алкил, където R12 или С, б алкилната група е по желание заместена един или повече пъти с С, 2 алкил, по желание заместен с един до три флуорни атома, -F, -Br,-CI,-NO2, NR]ORU, -C(O)Rg, C(O)OR,, -OR,, -CN, -C(O)NRI0Rn, OC(O)NR10RH, -OC(O)Rg, -NR10C(O)NR10RH, NR)0C(O)RH, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)Rl3, C(NR10)NR10RH, - C(NCN)NR10RH, -C(NCN) SR,, -NR10C(NCN)S R,, -NR10C(NCN)NR10RH, -NR10 S(O)2R9, - S (O)m, R,, -NR10C(O)C(O)NRI0Rn, -NR10C (O)C(O)R10, тиазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил;
    q има стойност 0,1 или 2;
    R12 е С3 7 циклоалкил, (2-, 3- или 4- пиридил), пиримидил, пиразолил, (1-или 2-имидазолил), тиазолил, триазолил, пиролил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, фуранил, (2- или 3-тиенил), (4-или 5-тиазолил), хинолинил, нафтил или фенил;
    R, е поотделно избран от водород или R,;
    Rg, е R, или флуор;
    R, е С|4 алкил, по желание заместен с един до три флуорни атома;
    R|0 е ORg или RH;
    RH е водород или С алкил, по желание заместен с един до три флуорни атома; или когато R10 и RH са както NR1ORU, те могат да образуват заедно с азота 5 - до 7-членен пръстен, по желание съдържащ най-малко един хетероатом, избран от О/N/ или S;
    R13 е оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил или тиадиазолил и всеки от тези хетероциклични пръстени е свързан посредством въглероден атом и всеки може да бъде незаместен или заместен с една или две С12 алкилни групи;
    R14 е водород или R?; или когато R10 и R14 са както NR10R14, те могат да образуват заедно с азота 5 -до 7 - членен пръстен, незадължително съдържащ един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от 0, N или S;
    при условие, че:
    е/ когато R12 е N-пиразолил, N-имидазолил, N-триазолил, N-пиролил, N-пиперазинил, N-пиперидинил или N-морфолинил, тогава q е различно от 1; или ж/ когато X2R1 е OCF2H или OCF3, X е F, OCF2H или OCFj, Х3 е Н, s е нула, Х5 е Η, Z е C(O)OR14 и R14 е СЬ7 незаместен алкил, тогава R3 е различен от Н;
    или техните фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, което е метил 4-циано-4- (З-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохекс-1 -ен-1 -карбоксилат;
    4-циано-4- (3 (циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохекс-1 -ен-1 -карбонова киселина;
    метил цис- (4-циано-4- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил) цикл охексан-1 -карбоксилат);
    метил транс- (4-циано-4- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил) -циклохексан-1 -карбоксилат) ;
    метил цис/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-цианоциклохексан-1 -карбоксилат;
    метил транс- /4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1-карбоксилат;
    цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4 метоксифенил) циклохексан-1 -карбонова киселина/;
    цис-/4-циано-4- (З-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксилат, трие(хидроксиметил)амониево метанова сол;
    цис-/4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил)-4-цианоциклохексан-1 -карбонова киселина/;
    транс-/4-циано-4- (3-циклопентилокси4-метоксифенил) циклохексан-1-карбонова киселина/ ;
    цис- /4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -карбонова киселина/;
    транс -/4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -карбонова киселина/;
    метил цис/4-циано-4-/3-циклопропилметокси-4-метоксифенил /-циклохексан-1 -карбоксилат/;
    метил транс- /4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -циклохексан-1 карбоксилат;
    метил цис-/4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил) циклохексан- 1-карбоксилат;
    метил транс-/4-циано 4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил) циклохексан- 1-карбоксилат/;
    цис /4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил) -циклохексан-1 карбонова киселина/;
    транс /4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорметоксифенил) -циклохексан-1 карбонова киселина/;
    цис- /4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксамид/;
    цис -/4-циано-4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) циклохексан-1 -карбоксамид/;
    транс - /4-циано-4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) циклохексан-1 -карбоксамид/;
    цис /4-циано -4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) циклохексан-1 -карбохидразид/;
    цис-/4-циано-4- (3,4-бисдифлуорометоксифенил) циклохексан-1 - (2-ацетилкарбохидразид/;
    цис- /4-(3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-циано-1 - (З-метил /1,2,4/оксадиазол-5ил) циклохексан/;
    цис-/4- (3,4-бисдифлуорометоксифенил) -4-циано-1 -(2-метил /1,3,4/оксадиазол-5ил)циклохексан/;
    цис -/4- (3,4-бисдифлуорметоксифенил)4-циано-1-(2-метил/ 1,3,4/тиадиазол-5-ил)циклохексан/;
    цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидрокси-1 -трие (метилтио)метилциклохексан/;
    метил цис- /4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-хидрокси-циклохексан-1-карбоксилат/;
    цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан1-карбонова киселина/;
    цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан1-карбоксамид/;
    метил цис/4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1-карбоксилат/;
    цис/4-циано-4-(3-циклопропилметокси4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1 карбонова киселина/;
    цис- /4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1карбоксамид/;
    транс-/4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидрокси- циклохексан1-карбоксалдехид/;
    метил транс-/4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -хидроксициклохексан-1 -карбоксилат/;
    транс- /4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-хидроксициклохексан-1-карбонова киселина/;
    метил транс- /4-циано-4-(3-циклопро пилметокси-4мстоксифенил)-1-метоксициклохексан-1 -карбоксилат/ ;
    транс- /4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохек5 сан-1-карбонова киселина/;
    транс- /4-циано-4-/3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) -1 -метоксициклохексан-1 -карбоксамид/;
    цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-410 метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксаминова киселина/;
    М-метил-цис-/4-циано-4- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -карбоксаминова киселина/;
    15 цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил) циклохексан- 1-М-(2-цианоетил)карбоксамид/;
    цис/1 - (2-цианоетил) -5-/4-циано-4- (3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохек20 сил/тетразол/; и цис - /4-циано-4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил) -1 - (тетразол-5-ил) циклохексан/.
  3. 3. Фармацевтичен състав, характеризи-
    25 ращ се с това, че съдържа съединение с формула 1 съгласно претенция 1 и фармацевтично поносим пълнител.
  4. 4. Метод за лечение на алергично или възпалително състояние, характеризиращ се с
    30 това, че включва прилагане към субект, който се нуждае от това, на ефективно количество от съединение с формула I съгласно претенция 1 самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемлив пълнител.
BG99080A 1992-04-02 1994-09-29 Съединения за лечение на алергични заболявания и възпалителнипроцеси BG62235B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86203092A 1992-04-02 1992-04-02
US96876292A 1992-10-30 1992-10-30
SG1996007903A SG47107A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
PCT/US1993/001991 WO1993019749A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99080A BG99080A (bg) 1995-08-28
BG62235B1 true BG62235B1 (bg) 1999-06-30

Family

ID=27356137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99080A BG62235B1 (bg) 1992-04-02 1994-09-29 Съединения за лечение на алергични заболявания и възпалителнипроцеси

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5552438A (bg)
EP (1) EP0633776B1 (bg)
CN (1) CN1066436C (bg)
AP (2) AP516A (bg)
AU (1) AU677776B2 (bg)
BG (1) BG62235B1 (bg)
CA (1) CA2133439C (bg)
CZ (1) CZ283425B6 (bg)
FI (1) FI944549A (bg)
GR (1) GR3036347T3 (bg)
HU (1) HU225869B1 (bg)
IL (1) IL105221A (bg)
MX (1) MX9301943A (bg)
NO (1) NO303116B1 (bg)
NZ (1) NZ251092A (bg)
SI (1) SI9300169B (bg)
SK (1) SK279958B6 (bg)
WO (1) WO1993019749A1 (bg)

Families Citing this family (240)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0710109B1 (en) * 1993-06-18 2004-09-15 Smithkline Beecham Corporation Method for identifying a PDE IV inhibitor
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
WO1995003794A1 (en) 1993-07-30 1995-02-09 Smithkline Beecham Corporation 3-cyano-3-(3,4-disubstituted)phenylcyclohexyl-1-carboxylates
US6013827A (en) * 1994-03-11 2000-01-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds
GB9404706D0 (en) * 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5998428A (en) * 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US20060019963A1 (en) * 1994-06-17 2006-01-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
EP0796096A4 (en) * 1994-12-23 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp 4,4- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-CARBOXYLATE MONOMERS AND RELATED COMPOUNDS
JPH10511388A (ja) * 1994-12-23 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
WO1996019994A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
EP0799182A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp DIMERES 3.3- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-OL AND RELATED COMPOUNDS
JPH10511392A (ja) * 1994-12-23 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
US6080782A (en) * 1995-05-18 2000-06-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
PT828728E (pt) * 1995-05-18 2003-06-30 Altana Pharma Ag Di-hidrobenzofuranos de fenilo
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US5891883A (en) * 1995-12-21 1999-04-06 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
AP2001002304A0 (en) * 1996-05-03 2001-12-31 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
PL330974A1 (en) * 1996-06-25 1999-06-21 Pfizer Substituted derivatives of indazole and their application as inhibitors of phosphodiesterase (pde) of iv type and of tumor necrosis factor (tnf)
SI0941221T1 (en) * 1996-11-20 2003-10-31 Altana Pharma Ag Substituted dihydrobenzofurans as pde inhibitors
EP1524268B1 (en) * 1997-02-12 2007-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
EP1295869B1 (en) * 1997-02-12 2005-07-27 SmithKline Beecham Corporation Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
MY118813A (en) 1997-02-12 2005-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
UA67753C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот
JP2002500187A (ja) * 1998-01-07 2002-01-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 多発性硬化症の治療方法
UY25338A1 (es) * 1998-01-07 2001-08-27 Smithkline Beecham Corp Método para tratar copd
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US6395273B1 (en) * 1998-06-10 2002-05-28 Promega Corporation Prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US7906481B2 (en) * 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
US7115557B2 (en) * 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
US7811990B2 (en) * 1998-09-25 2010-10-12 Sciaticon Ab Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
NZ510719A (en) 1998-10-06 2003-02-28 Dainippon Pharmaceutical Co 2,3-disubstituted pyridine derivatives exhibiting phosphodiesterase IV inhibitory activity
MY121142A (en) * 1999-02-23 2005-12-30 Smithkline Beecham Corp Controlled release formulation for treating copd
US6419934B1 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
DZ3019A1 (fr) * 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
US7125895B1 (en) * 1999-05-14 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Cyclic amine derivatives and their uses
AR024076A1 (es) * 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Sales de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxilato]
US20040220424A1 (en) * 1999-08-06 2004-11-04 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters
UY26268A1 (es) * 1999-08-06 2001-01-31 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar acidos a traves de alfa-cloroep xi- esteres ley 17164 art 127
US6296840B1 (en) * 1999-08-06 2001-10-02 Rodan & Fields, Llc Masque
US6740765B1 (en) * 1999-08-06 2004-05-25 Smithkline Beecham Corporation Method for preparing cyclohexane carboxylic acids
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
UY26333A1 (es) * 1999-09-15 2001-07-31 Smithkline Beecham Corp Procedimiento e intermedios para preparar ácidos (4-ciano sustituido)- ciclohexanoicos
AR029788A1 (es) * 2000-01-12 2003-07-16 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para reducir acidos ciclohexeno carboxilicos alfa,beta-insaturados, procedimiento para preparar acidos 4-nitrilo-4-aril-ciclohexanoicos, procedimiento para preparar acidos ciclohexeno carboxilicos alfa,beta-insaturados, y procedimientos para preparar intermediarios
US20030050497A1 (en) * 2002-07-11 2003-03-13 Webb Kevin Scott Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile
KR20020073183A (ko) * 2000-01-26 2002-09-19 스미스클라인 비참 코포레이션 시스-리튬시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산카르복실레이트의 일수화물
HUP0300689A3 (en) * 2000-02-08 2003-09-29 Smithkline Beecham Corp Method and compositions for treating an inflammatory disease
JP2004502643A (ja) * 2000-02-16 2004-01-29 ユニバーシティ・オブ・ネブラスカ・メディカル・センター 線維症性疾患の治療法および治療用組成物
EP2258689A1 (en) 2000-03-16 2010-12-08 Biolipox AB Benzylated PDE4 inhibitors
GB0011802D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Smithkline Beecham Method for enhancing cognitive function
US20040005995A1 (en) * 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
ES2292604T5 (es) 2000-08-05 2015-06-01 Glaxo Group Limited Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio
US20040224316A1 (en) 2000-08-10 2004-11-11 Tully Timothy P. Augmented cognitive training
CA2436535A1 (en) * 2001-01-31 2002-08-08 Prizer Products Inc. Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
US7250518B2 (en) * 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
DE60113731T2 (de) 2001-01-31 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Als inhibitoren von pde4-isozymen geeignete etherderivate
KR20030072614A (ko) * 2001-01-31 2003-09-15 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ４ 이소자임 억제제로 유용한 티아졸릴-,옥사졸릴-, 피롤릴- 및 이미다졸릴-산 아미드 유도체
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60224172T2 (de) * 2001-03-22 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor-agonisten
CN1302007C (zh) 2001-04-30 2007-02-28 葛兰素集团有限公司 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物
CN1537018A (zh) * 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
US20040146561A1 (en) * 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
KR100912324B1 (ko) 2001-09-14 2009-08-14 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
GB0201677D0 (en) * 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217199D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
GB0204719D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
ES2298511T3 (es) * 2002-04-25 2008-05-16 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
US20030013905A1 (en) * 2002-06-10 2003-01-16 Huang Guishu Kris Salts of cis-4-cyano-4[3(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexane-1-carboxylic acid
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0217198D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217196D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
ES2291733T3 (es) * 2002-10-22 2008-03-01 Glaxo Group Limited Compuestos de ariletanolamina medicinales.
PL377122A1 (pl) 2002-10-28 2006-01-23 Glaxo Group Limited Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
WO2004047836A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Merck Frosst Canada & Co. Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0303396D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
KR20110117731A (ko) 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE10331798B4 (de) * 2003-07-14 2012-06-21 Giesecke & Devrient Gmbh Sicherheitselement, Wertgegenstand, Transfermaterial und Herstellungsverfahren
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
KR20070000508A (ko) * 2004-04-02 2007-01-02 글락소 그룹 리미티드 화학적 방법 및 결정형
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101061850B1 (ko) 2004-09-08 2011-09-02 삼성전자주식회사 박막 트랜지스터 표시판 및 그 제조방법
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7579335B2 (en) * 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090124588A1 (en) * 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
KR20070097106A (ko) * 2005-01-11 2007-10-02 글락소 그룹 리미티드 베타-2 아드레날린성 효능제의 신나메이트 염
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
KR101294014B1 (ko) 2006-01-06 2013-08-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AR060536A1 (es) 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
ES2440317T3 (es) 2006-04-21 2014-01-28 Novartis Ag Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A
MX2008014713A (es) 2006-05-19 2009-04-17 Helicon Therapeutics Inc Inhibidores de fosfodiesterasa 4 para rehabilitacion cognitiva y motora.
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR061571A1 (es) 2006-06-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuesto sal del acido toluenosulfonico de 4-{[6-cloro-3-({[(2- cloro-3-fluorofenil) amino]carbonil} amino)- 2- hidroxifenil]sulfonil] -1- piperazinacarbxilato de 1.1-dimetiletilo, composicion farmaceutica que lo comprende su uso para la fabricacion de un medicamento combinacion farmaceutica con un
PL2363130T3 (pl) 2006-07-05 2014-09-30 Astrazeneca Ab Kombinacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny i symwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy, takim jak roflumilast do leczenia zapalnych chorób płuc
WO2008006118A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bioassets Development Corporation Novel regimens for treating diseases and disorders
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
RU2009120389A (ru) 2006-10-30 2010-12-10 Новартис АГ (CH) Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов
CA2670730A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (aistm's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction
MX2009007476A (es) 2007-01-10 2009-07-22 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasa activadora de canal.
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
AR066016A1 (es) * 2007-04-11 2009-07-15 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del tnf alfa junto con una antihistamina para tratar la rinitis alergica y la conjuntivitis alergica
PE20090733A1 (es) 2007-05-07 2009-07-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008148468A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Sanofi-Aventis Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
KR101578235B1 (ko) 2007-12-10 2015-12-16 노파르티스 아게 유기 화합물
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120016010A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of BTB and CNC Homology 1, Basic Leucine Zipper Transcription Factor 1 (BACH1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411517A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411520A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
US20100273744A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Paul Martin Gore Compounds
PL2424864T3 (pl) 2009-04-30 2015-05-29 Glaxo Group Ltd Podstawione oksazolami indazole jako inhibitory kinazy pi3
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (bg) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
CA2773483A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
WO2015055690A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
PL3134396T3 (pl) 2014-04-24 2020-04-30 Novartis Ag Pochodne aminopirydyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
CN106458966B (zh) 2014-04-24 2019-05-07 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物
CN107072976A (zh) 2014-05-12 2017-08-18 葛兰素史克知识产权第二有限公司 用于治疗传染性疾病的包含Danirixin的药物组合物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
WO2018094392A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2019195711A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Lupin Inc. Medicament dispenser
JP7410458B2 (ja) * 2018-04-11 2024-01-10 三菱瓦斯化学株式会社 １，４－シクロヘキサンジカルボン酸誘導体、１，４－ジシアノシクロヘキサン、及び１，４－ビス（アミノメチル）シクロヘキサンの製造方法
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas
WO2021195353A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Lupin Inc. Multi-carrier medicament dispensers
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
EP4185997A1 (en) 2020-07-23 2023-05-31 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862239A (en) * 1967-08-22 1975-01-21 Ortho Pharma Corp Aryl substituted cyclohexenecarbinols
US3979444A (en) * 1974-05-28 1976-09-07 The Upjohn Company 4-Arylcyclohexylamines
US4795757A (en) * 1984-09-04 1989-01-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Bisarylamines
AU2807192A (en) * 1991-10-02 1993-05-03 Smithkline Beecham Corporation Cyclopentane and cyclopentene derivatives with antiallergic antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibiting activity
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
DE69328778T2 (de) * 1992-04-02 2000-11-23 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen für die behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
JP3199380B2 (ja) * 1992-04-02 2001-08-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0633776A1 (en) 1995-01-18
US5614540A (en) 1997-03-25
NO943663L (no) 1994-11-15
GR3036347T3 (en) 2001-11-30
CN1092406A (zh) 1994-09-21
AP516A (en) 1996-08-23
CA2133439A1 (en) 1993-10-14
CZ283425B6 (cs) 1998-04-15
HU225869B1 (en) 2007-11-28
FI944549A (fi) 1994-11-30
NO943663D0 (no) 1994-09-30
HUT70523A (en) 1995-10-30
SK117194A3 (en) 1995-06-07
HU9402817D0 (en) 1995-01-30
NO303116B1 (no) 1998-06-02
AU677776B2 (en) 1997-05-08
AP519A (en) 1996-08-23
FI944549A0 (fi) 1994-09-30
IL105221A (en) 2000-01-31
US5602157A (en) 1997-02-11
EP0633776B1 (en) 2001-05-09
EP0633776A4 (bg) 1995-01-25
US5552438A (en) 1996-09-03
BG99080A (bg) 1995-08-28
CZ239794A3 (en) 1995-05-17
AP9600794A0 (en) 1996-04-30
MX9301943A (es) 1994-08-31
AU3791093A (en) 1993-11-08
AP9300508A0 (en) 1993-04-30
CA2133439C (en) 2005-07-26
WO1993019749A1 (en) 1993-10-14
SI9300169A (en) 1993-12-31
US5643946A (en) 1997-07-01
NZ251092A (en) 1996-12-20
SI9300169B (sl) 2008-04-30
CN1066436C (zh) 2001-05-30
IL105221A0 (en) 1994-08-26
SK279958B6 (sk) 1999-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62235B1 (bg) Съединения за лечение на алергични заболявания и възпалителнипроцеси
US6300372B1 (en) 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates
JP2006045245A (ja) シアノ化合物およびその製造方法
SI9300170A (sl) 3,4-disubstituiran fenil-1,4-disubstituirani cikloheksani ali ciklohekseni, uporabni za zdravljenje, ki so v zvezi s PDE IV
RU2136656C1 (ru) Производные 4-циано-4-фенилзамещенных циклогексанов или циклогексенов, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования фосфодиэстеразы и фактора некроза опухоли
CZ379197A3 (cs) 4,4-(disubstituované)cyklohexan-l-olové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
UA48157C2 (uk) Мономери 4,4-(двозаміщених)циклогексан-1-олів, фармацевтична композиція та спосіб лікування астми
SI9300166A (sl) Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV)
PL172857B1 (pl) Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych PL
JPH10511392A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
SI9300167A (sl) Nove spojine, ki so uporabne pri posredovanju ali inhibiciji encimske aktivnosti fosfodiesteraze IV (PDE IV)
JPH10511662A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物
JPH10511659A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10511390A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘクス−１−エンダイマーおよび関連化合物
JPH10511395A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
PL173963B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna