HU225869B1 - Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU225869B1
HU225869B1 HU9402817A HU9402817A HU225869B1 HU 225869 B1 HU225869 B1 HU 225869B1 HU 9402817 A HU9402817 A HU 9402817A HU 9402817 A HU9402817 A HU 9402817A HU 225869 B1 HU225869 B1 HU 225869B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyano
methoxyphenyl
mmol
cis
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU9402817A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402817D0 (en
HUT70523A (en
Inventor
Siegfried Benjamin Christensen
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Priority to HU9702322A priority Critical patent/HU9702322D0/hu
Priority claimed from SG1996007903A external-priority patent/SG47107A1/en
Publication of HU9402817D0 publication Critical patent/HU9402817D0/hu
Publication of HUT70523A publication Critical patent/HUT70523A/hu
Publication of HU225869B1 publication Critical patent/HU225869B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány új vegyületekre és az ilyen vegyületeket tartalmazó, asztma kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A hörgőasztma összetett, több tényező által befolyásolt betegség, amelyet az jellemez, hogy a légutak időlegesen összeszűkülnek és fokozottan érzékenyek külső ingerekre.
Asztma esetében nehéz azonosítani új, gyógyhatású anyagokat, mert ennek a betegségnek a kifejlődésében sok tényező játszik szerepet. így valószínűtlennek tűnik, hogy egyetlen mediátor hatásainak kiküszöbölése jelentősen befolyásolja a krónikus asztma mindhárom komponensét. A „mediátoros megközelítés helyett úgy is eljárhatunk, hogy szabályozzuk a betegségben kórélettani szerepet játszó sejtek aktivitását.
Az aktivitásszabályozás egyik módja a cAMP-szint (vagyis a ciklusos adenozin-3’,5’-monofoszfát-koncentráció) növelése. A ciklusos AMP-ről bebizonyosodott, hogy egy másodlagos hírvivő, amely igen sok hormonra, neurotranszmitterre és gyógyszerre adott biológiai reakciót közvetít [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29 (1973)]. Abban az esetben, ha megfelelő agonista kötődik speciális sejtfelületi receptorokhoz, adenilát-cikláz aktiválódik, amely gyors ütemben alakítja át a Mg2+-ATP-t cAMP-vé.
A ciklusos AMP megváltoztatja az aktivitását a legtöbb olyan sejtnek - ha az összesnek nem is -, amelynek szerepe van a külső tényezők által kiváltott (allergiás) asztma kórélettanában.
A cAMP koncentrációjának növekedése tehát többek között - a következő előnyökkel jár:
1. A simaizmok elernyedése a légutakban.
2. A hízósejt-mediátorok felszabadulásának gátlása.
3. A neutrofil degranulálódás megszüntetése.
4. A bazofil degranulálódás gátlása.
5. A monociták és a makrofágok (falósejtek) aktiválódásának gátlása.
így azoknak a vegyületeknek, amelyek aktiválják az adenilát-ciklázt vagy gátolják a foszfo-diészteráz működését, hatásosaknak kell lenniük a légúti simaizmok, valamint igen sokféle gyulladásos sejt nemkívánatos aktiválódásának megakadályozásában is. A cAMP a sejteken belül elsősorban úgy inaktiválódik, hogy izozimek (izoenzimek) egy vagy több családja - amelyekre a következőkben mint ciklusos nukleotid foszfo-diészterázokra (PDE-kre) hivatkozunk - hidrolizálja a 3'-foszfo-diészter-kötést.
A 4 795 757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan bisz-aril-amin-származékokat ismertetnek, amelyek magas vérnyomás kezelésére alkalmasak vagy értágítóként vagy kalciumcsatorna-gátlóként hatnak. A leírásban köztitermékekként ismertetnek 1-oxo-4-ciano-ciklohexil-3,4-dimetoxi-fenilszármazékokat, továbbá 1-amino-ciklohexil- és 1,2,3dihidro-indolt és rokon heterobiciklusos vegyületeket.
Kimutatták, hogy van egy olyan, megkülönböztethető nukleotid foszfo-diészteráz (PDE) izozim - a PDE IV -, amely szerepet játszik abban, hogy a cAMP lebomlik a légúti simaizmokban és a gyulladásos sejtekben [Torphy: „Phosphodiesterase Izozymes: Potential Targets fór Növel Antiasthmatic Agents, New Drugs fór Asthma, Barnes, IBC Technical Services Ltd., 1989]. A kutatási eredmények szerint ennek az enzimnek a gátlásával nemcsak a légúti simaizmok elernyedését lehet elérni, hanem a hízósejtek, a bazofilek és a neutrofilek degranulálódásának megszűnését is, a monociták és a neutrofilek aktiválódásának megakadályozása mellett. Sőt, a PDE IV-inhibitorok kedvező hatásai észrevehetően fokozódnak, ha megfelelő hormonok vagy autokoidok - amint ez in vivő körülmények között előfordul - növelik a célsejtekben az adenilát-cikláz-aktivitását. így a PDE-inhibitoroknak hatásosaknak kell lenniük az asztmás tüdőben, ahol nagy koncentrációban van jelen E2-prosztaglandin és prosztaciklin, amelyek az adenilát-cikláz aktivátorai. Ezek a vegyületek tehát páratlan lehetőségeket kínálnak a hörgőasztma gyógyszeres kezelésében, és gyógykezelési szempontból jelentős előnyöket biztosítanak a jelenleg kereskedelmi forgalomban levő szerekkel szemben.
A találmány az alábbiakban ismertetésre kerülő (IA) képletű új vegyületekre és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy (IA) képletű vegyületet tartalmaznak egy gyógyászatilag elfogadható hordozóvagy hígítóanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületek az (IA) képlettel jellemezhetők. Az (IA) képletben R1 jelentése ciklopentilcsoport;
X jelentése YR2 csoport, ahol Y jelentése oxigénatom és R2 jelentése metilcsoport;
X4 jelentése (II) képletű csoport, ahol a képletben R3 jelentése cianocsoport; Z jelentése C(O)ORi4 csoport, ahol R-j4 jelentése hidrogénatom; és X5 jelentése hidrogénatom.
Az (IA) képletű vegyületekre a következőket említhetjük példaként:
cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1 -karbonsav;
cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1-karboxilát-trisz(hidroxi-metil)-ammóniummetánsó;
transz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1 -karbonsav.
Az (IA) általános képletű vegyületek közül egyesek létezhetnek mind racém, mind optikailag aktív formákban, sőt vannak olyanok is, amelyeknek különböző fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező, különböző diasztereomer formái is vannak. Mindezek a vegyületek ugyancsak a találmány tárgyát képezik, ezért a találmány szerinti vegyületek gyógyászati alkalmazását meg lehet valósítani akár valamelyik racemát, akár valamelyik enantiomer, akár valamelyik diasztereomer, akár a felsoroltak valamilyen elegyének adagolásával.
A „cisz és „transz” kifejezések a ciklohexángyűrű 1-es helyzetének sztereokémiájára utalnak a 4-es helyzetben levő R3 szubsztituenshez képest. Az a kifejezés, hogy „csökkenti az IL—1 -termelődést” vagy „csökkenti a TNF-termelődést, a következőket jelenti:
HU 225 869 Β1
a) emberek szervezetében a normális szintre vagy a normális szint alá csökkenti - az említés sorrendjében a rendkívül magas in vivő IL—1-, illetve TNF-értékeket, mégpedig olyan módon, hogy gátolja az összes sejtet beleértve, de nem kizárólagosan a monocitákat és a makrofágokat - az IL—1 in vivő felszabadításában;
b) emberek szervezetében transzlációs vagy transzkripciós szinten alulszabályozza - vagyis az említés sorrendjében a normális szintre vagy a normális szint alá csökkenti - a rendkívül magas in vivő IL-1-, illetve TNF-koncentrációértékeket; vagy
c) alulszabályoz az IL—1 vagy a TNF közvetlen szintézisének megakadályozásával a transzlációt követően.
A „TNF által befolyásolt betegség vagy kóros állapotok kifejezés bármilyen - vagyis valamennyi - olyan kóros állapotra vonatkozik, amelyben a TNF szerepet játszik: akár magának a TNF-nek a termelődése révén, akár olyan módon, hogy a TNF felszabadít más citokineket, például - de minden korlátozás nélkül - IL—1 -et vagy IL-6-ot. TNF által befolyásoltnak kell tehát tekintenünk egy olyan kóros állapotot, amelyben az IL—6 például főszerepet játszik, és az IL—1 termelődése vagy hatása a TNF által fokozódik vagy kiváltódik. A béta-TNF - amelyet limfotoxin néven is ismerünk szerkezetileg nagyon hasonlít a kachektin néven ismert alfa-TNF-re, és - minthogy mind a kettő ugyanahhoz a sejtbeli receptorhoz kötődik, továbbá ez a két faktor hasonló biológiai válaszreakciókat vált ki - a találmány szerinti vegyületek inhibitorai mind az alfa-, mind a béta-TNF-nek, a leírásban ezt a két faktort együttesen „TNF”-fel jelöljük, kivéve azokat az eseteket, amelyeknél külön feltüntetjük őket. Az alfa-TNF gátlása előnyös.
A „citokin” kifejezés bármilyen, a sejtek működését befolyásoló, kiválasztott polipeptidre vonatkozik, amely az immunválaszt, valamint a gyulladásos és vérképzési folyamatot illetően szabályozza a kölcsönhatásokat a sejtek között. A citokinek lehetnek - többek között monokinek és limfokinek, függetlenül attól, hogy milyen sejtek termelik őket. Egy monokinre például általában úgy hivatkozunk, hogy azt valamilyen mononukleáris sejt termeli és választja ki - például valamilyen makrofág és/vagy monocita -, de sok más sejt is termel monokineket, például a természetes ölősejtek, a fibroblasztok, a bazofilek, a neutrofilek, a belhámsejtek, az agybeli asztrociták, a csontvelőbeli őssejtek, a felhámbeli keratinociták és a B-limfociták. A limfokineket általában úgy említik meg, mint a limfocitasejtek termékeit. A találmánnyal összefüggésben a következő példákat soroljuk fel - a teljesség igénye nélkül - a citokinekre: interleukin-1 (IL—1), interleukin-6 (IL—6), interleukin-8 (IL—8), alfa tumor nekrózis faktor (alfa-TNF), valamint béta tumor nekrózis faktor (béta-TNF).
Az (IA) képletű vegyületeket az adott területen jártas szakemberek a továbbiakban ismertetésre kerülő példákban leírt módszerekkel elő tudják állítani. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek előállítását konkrét példával nem mutatjuk be, a következő analóg eljárásokkal lehet szintetizálni:
a) egy (2) képletű vegyületet - a képletben R3 és X jelentése a korábban megadott - trifluor-metilszulfonsavanhidriddel reagáltatunk egy tercier aminbázis jelenlétében, vagy egy alkil-lítiummal reagáltatunk csökkentett hőmérsékleten, előnyösen -78 °C-on, amit N-fenil-trifluor-metil-szulfonimiddel végzett kezelés követ, és az így kapott megfelelő enol-triflátot szén-monoxiddal reagáltatjuk egy megfelelő alkohol és megfelelő palládiumkatalizátor jelenlétében; vagy
b) egy (2) képletű vegyületet - ahol R3, R3 és X jelentése a korábban megadott - csökkentett hőmérsékleten, előnyösen -78 °C-on lítium-trisz(metil-tio)-metánnal reagáltatunk, majd higanysóval hidrolízisnek vetünk alá és egy 1-6 szénatomos alkohollal kezeljük, vagy
c) egy (2) képletű vegyületet - ahol Rí, R3 és X jelentése a korábban megadott - trimetil-szulfoxóniumjodiddal vagy trimetil-szulfónium-jodiddal és egy megfelelő bázissal reagáltatunk, majd az így kapott exoepoxidot egy vízben oldott bázissal kezeljük, és a kapott primer alkoholos hidroxilcsoportot formilcsoporttá, majd karboxilcsoporttá oxidáljuk, vagy
d) egy (2) képletű vegyületet - ahol R-ι, R3 és X jelentése a korábban megadott - 2-lítio-2-(trimetil-szilil)1,3-ditiánnal reagáltatunk, majd egy higanysóval savas hidrolízisnek vetünk alá; vagy
e) egy (2) képletű vegyületet - ahol Rí, R3 és X jelentése a korábban megadott (i) nátrium-[dietil-terc-butoxi-(ciano)-metil-foszfonát]-tal reagáltatunk, majd (ii) ecetsavanhidriddel és egy cink-halogeniddel, ezt követően pedig egy megfelelő fém-alkoholáttal kezeljük.
A (2) képletű vegyületeket azokkal az eljárásokkal lehet előállítani, amelyeket a WO 93/19750 számú, 1993. október 14-én publikált nemzetközi bejelentés ismertet.
Látható, hogy az (IA) képletű vegyületek két különböző diasztereomer formában létezhetnek, amelyek eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket az izomereket szokásosan alkalmazott kromatográfiás eljárásokkal lehet egymástól elkülöníteni.
A következő példákkal és módszerekkel be kívánjuk mutatni az (IA) képletű vegyületek előállítását és alkalmazását, de ezek a példák semmilyen vonatkozásban nem korlátozzák a találmányt. A leírás után felsorolt igénypontok szolgálnak az oltalom terjedelmének meghatározására.
Szintéziseket ismertető példák
1. referenciapélda
4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohex1-én-1-karbonsav-metil-észter előállítása a) 4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1 ciklohexenil-trifluor-metil-szulfonát előállítása ml tetrahidrofuránban feloldottunk 1,95 ml (13,9 mmol) diizopropil-amint, majd az így keletkezett oldathoz argonatmoszférában 0 °C-on hozzáadtunk
5,8 ml 2,5 M n-butil-lítium-oldatot (14,15 mmol). Az így
HU 225 869 Β1 keletkezett oldatot 25 percen át kevertettük, majd -78 °C-ra hűtöttük és hozzáadtunk 9 ml tetrahidrofuránban feloldva 2 g (6,64 mmol) 4-ciano-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-ont. Az így kapott elegyet -78 °C-on két óra hosszat kevertettük, majd hozzáadtunk 4,98 g (13,9 mmol) N-fenil-trifluor-metilszulfonimidet. Ezt követően az elegyet hagytuk lassan felmelegedni a környezet hőmérsékletére, majd 5 óra elteltével vízbe öntöttük, és a vizes elegyet metilénkloriddal extraháltuk. A szerves extraktumot káliumkarbonáttal megszárítottuk, ezután csökkentett hőmérsékleten bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Eluálószerként hexánokat és etil-acetátot 4:1 térfogatarányban tartalmazó elegyet használtunk fel. Ilyen módon 1,09 g mennyiségben, 37%-os hozammal olajszerű anyagot kaptunk. b) 4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-feniljciklohex- 1-én-1 -karbonsav-metil-észter előállítása
Metanol és dimetil-formamid 1:1 térfogatarányú elegyének 8 ml-ében feloldottunk 1,0 g (2,24 mmol) 4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexenil-trifluor-metil-szulfonátot, majd az így keletkezett oldathoz hozzáadtunk 0,66 ml (4,72 mmol) trietilamint és 0,13 g (0,11 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiumot. Az így kapott elegyet sötétben 3 óra hosszat kevertettük szén-monoxid-atmoszférában a környezet hőmérsékletén. Ezt követően a reakcióelegyet megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves extraktumot háromszor vízzel, egyszer pedig vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, kálium-karbonáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatografálással tisztítottuk. Az eluálást hexánok és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével hajtottuk végre. Ilyen módon 0,64 g mennyiségben, 80%-os hozammal szürkésfehér szilárd anyagot kaptunk, amely 128-129 °C-on olvadt meg.
Az elemanalízis eredményei a C2iH25NO4.1/8 H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 70,52 7,12 3,92
- mért értékek: 70,45 6,93 3,87.
2. referenciapélda
4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohex1-én-1-karbonsav előállítása
0,07 g (0,18 mmol) 4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-fenil]-ciklohex-1-én-1-karbonsav-metil-észtert és 0,5 ml, az észter feloldásához éppen elegendő tetrahidrofuránt magában foglaló metanolt tartalmazó oldathoz argonatmoszférában hozzáadtunk egy olyan oldatot, amelyet 0,03 g (0,55 mmol) kálium-hidroxidból és 0,4 ml vízből készítettünk. Az így kapott elegyet a környezet hőmérsékletén 4 óra hosszat kevertettük, majd vízbe öntöttük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A vizes fázist 3 N sósavoldattal megsavanyítottuk és etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A savas extrakció után visszamaradt szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Bepárlási maradékként viszkózus, olajszerű anyagot kaptunk, amely állás közben megszilárdult. A szilárd anyagot hexánok és metilén-klorid elegyéből átkristályosítva 82%-os hozammal 0,05 g anyagot kaptunk, amely 161-163 °C-on olvadt meg.
Az elemanalízis eredményei a C20H23NO4.1/2H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 68,55 6,90 4,00
- mért értékek: 68,65 6,55 3,82.
3. referenciapélda cisz- és transz-(4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxifenil]-ciklohexán-1-karbonsav]-metil-észter előállítása
3A. eljárás ml metanolban feloldottunk 0,26 g (0,73 mmol) 4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohex-1én-karbonsav-metil-észtert, majd az így kapott oldathoz hozzáadtunk 0,15 g mennyiségű, 10 m%-os aktív szénhordozós palládiumkatalizátort, és az így keletkezett elegyet 345 kPa nyomáson 5 órán át hidrogéneztük. A hidrogénezett elegyet átszűrtük Celite-betéten, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot megosztottuk metilén-klorid és víz között. Az extraktumot kálium-karbonáttal megszárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 0,14 g mennyiségben, 54%os hozammal olyan, 94-95 °C-on megolvadó szilárd anyagot kaptunk, amely főtömegében a cisz-észterből áll.
Az elemanalízis eredményei a C21H27NO4.1/8 H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 70,32 7,38 3,90
- mért értékek: 70,33 7,59 3,81.
3B. eljárás
2-[4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexih'dén]-1,3-ditián előállítása ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 9,25 ml (48,7 mmol) 2-(trimetil-szilil)-1,3-ditiánt. Az így keletkezett oldathoz 0 °C-on argonatmoszférában gyors ütemben hozzáadtunk 19,2 ml 2,5 M hexánelegyes n-butil-lítium-oldatot (48 mmol). Tíz perc elteltével az elegyet -78 °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk 40 ml tetrahidrofuránban feloldva 7,53 g (23 mmol) 4-ciano4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-ont. Tíz perc elteltével beadagoltunk vizes nátrium-klorid-oldatot, majd hagytuk, hogy az elegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére. Vizes hígítás után az elegyet egyesítettük három olyan termékkel (3,04 g, 6,01 g és 6,1 g; összesen 48,3 mmol mennyiség), amelyeket ketonból gyakorlatilag hasonló reakciók eredményeként kaptunk. Az egyesítéssel keletkezett elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháltuk, az extraktumokat magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatografálással tisztítottuk. Az eluálást 10 v% etil-acetátot tartalmazó hexáneleggyel végeztük. Ilyen módon 26 g mennyiségben, 87%-os hozammal fehér színű szilárd anyagot kaptunk, amely 115-116 °C-on olvadt meg. cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán]-1-karbonsav)-metil-észter előállítása
0,5 I metanolban feloldottunk 13 g (31,3 mmol) 2-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohe4
HU 225 869 Β1 xilidén)-1,3-ditiánt, majd az így keletkezett oldathoz argonatmoszférában hozzáadtunk 13,8 ml 70 m%-os perklórsavat (160 mmol) és 34,1 g (126 mmol) higany(ll)-kloridot. Az így kapott elegyet 2 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd a környezet hőmérsékletén 42 óra hosszat kevertettük. A reakcióelegyet ezután metilén-kloriddal hígítottuk. Celite-betéten átszűrtük, majd a szűrletet egyesítettük egy másik szűrlettel, amelyet a leírtakkal teljesen megegyező körülmények között párhuzamosan állítottunk elő. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük, metilén-kloriddal háromszor extraháltuk, és a szerves extraktumot vizes nátrium-szulfit-oldattal háromszor mostuk, magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítottuk. Az eluálást 15 v% etilacetátot tartalmazó hexáneleggyel végeztük. Ilyen módon 2,6 g (12%) kissé szennyezett termék mellett fehér színű szilárd agyag formájában, 12,4 g mennyiségben, 56%-os hozammal kaptuk meg a cím szerinti cisz-észtert, amely 119-120 °C-on olvadt meg.
transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1 -karbonsav-metil-észter előállítása
A transz-észtert is az előbbi elegyből különítettük el 1,04 g mennyiségben, 5%-os hozammal. A szilárd transz-észter olvadáspontja 50-51 °C.
Az elemanalízis eredményei a C2iH27NO4.3/4H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 67,99 7,74 3,78
- mért értékek: 67,98 7,35 3,65.
4. referenciapélda cisz- és transz-[4-[3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4ciano-ciklohexán- 1-karbonsav]-metil-észter előállítása
4A. eljárás
2-[4-[3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-cianociklohexilidén]-2-terc-butil-oxi-acetonitril előállítása
0,35 g 80 m%-os nátrium-hidridet (11,7 mmol) pentánnal háromszor mostunk, majd a környezet hőmérsékletén argonatmoszférában 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 2,66 g (10,7 mmol) terc-butil(ciano)-metil-foszfonsav-dietilésztert adtunk. Fél óra múltán a keletkezett elegyhez hozzáadtunk 5 ml tetrahidrofuránban feloldva 1,77 g (5,34 mmol) 4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]4-ciano-ciklohexán-1-ont, és az így kapott elegyet fél órán keresztül forraltuk visszafolyatás mellett. Az elegyet ezután lehűtöttük, vizes nátrium-klorid-oldatot és vizet adtunk hozzá, majd dietil-éterrel háromszor extraháltuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk és bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Az eluálást 20 v% etil-acetátot tartalmazó hexáneleggyel végeztük. Ilyen módon 1,18 g mennyiségben, 52%-os hozammal kaptuk meg fehér színű szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületet. cisz- és transz-(4-(3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4ciano-ciklohexánj-1 -karbonsavjmetil-észter előállítása
0,25 g (0,59 mmol) 2-[4-(3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-ciklohexilidén]-2-terc-butil-oxi-acetonitril,
0,1 g (0,7 mmol) cink-klorid és 1,5 ml ecetsavanhidrid elegyét argonatmoszférában 10 percen keresztül visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük és vízzel hígítottuk. A vizes elegyet dietil-éterrel háromszor extraháltuk, majd a szerves extraktumot vízzel mostuk, magnézium-szulfáttal megszárítottuk és bepároltuk. Ebből az acetátból 6 ml metanollal oldatot készítettünk, amelyet 0,17 ml 25 m%-os metanolos nátrium-metoxid-oldattal (0,71 mmol) kezeltünk. A keletkezett elegyet argonatmoszférában két órán keresztül kevertettük, majd 1 N sósavoldattal megsavanyítottuk. Víz hozzáadása után az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháltuk, majd a szerves extraktumot magnéziumszulfáttal megszárítottuk és bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatografálással tisztítottuk. Az eluálást 20 v% etil-acetátot tartalmazó hexáneleggyel végeztük. Ilyen módon színtelen, olajszerű agyag formájában, 0,07 g mennyiségben, 30%-os hozammal kaptuk meg a cím szerinti transz-izomert.
Az elemanalízis eredményei a C17Hi7F4NO4
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 54,40 4,57 3,73
- mért értékek: 54,57 4,51 3,58.
A cisz-izomert sárga színű, olajszerű anyag formájában, 0,1 g mennyiségben, 47%-os hozammal különítettük el.
4B. eljárás cisz-[4-[3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-cianociklohexán]-1-karbonsav]-metil-észter előállítása
0,07 g (0,19 mmol) mennyiségű, a 10. példában leírt módon előállított cisz-[4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-ciklohexán-1-karbonsav]-at, 0,12 ml (0,95 mmol) trimetil-szilil-kloridot és 5 ml metanolt tartalmazó elegyet a környezet hőmérsékletén argonatmoszférában 24 órán keresztül kevertettünk. Ezt követően az oldószert elpárologtattuk, és a bepárlási maradékot flashkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 15 v% etil-acetátot tartalmazó hexánelegyet használtunk. Ilyen módon 0,05 g mennyiségben, 63%-os hozammal, színtelen, olajszerű agyag formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.
Az elemanalízis eredményei a C17H17F4NO4 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 54,40 4,57 3,73
- mért értékek: 54,45 4,49 3,42.
1. példa cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1-karbonsav] és cisz[4-[3,4-bisz(difluormetoxi)-fenil]-4-ciano-ciklohexán-1-karbonsav] előállítása
0,9 ml térfogatú, az észter feloldásához elegendő mennyiségű tetrahidrofuránt tartalmazó metanolban feloldottunk 0,12 g (0,34 mmol) cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav]metil-észtert, majd az így keletkezett oldathoz argonatmoszférában hozzáadtunk 0,7 ml vízben feloldva 0,06 g (0,9 mmol) kálium-hidroxid-oldatot. A keletkezett
HU 225 869 Β1 elegyet a környezet hőmérsékletén kevertettük 1,5 óra hosszat, majd vízbe öntöttük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháltuk, majd a vizes fázist 10 m%-os sósavoldattal megsavanyítottuk. A savas elegyet etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az extrahálással kapott szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A bepárlási maradékként kapott szilárd anyagot flashkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 4 v% metanolt tartalmazó kloroformot használtunk. Ilyen módon 0,05 g mennyiségben, 44%-os hozammal fehér színű szilárd anyagot kaptunk, amely 157 °C-on olvadt meg.
Az elemanalízis eredményei a C20H25NO4.I/8H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 68,75 7,40 4,01
- mért értékek: 68,74 7,08 3,84.
Hasonló módon állítottuk elő - szilárd anyag formájában a cisz-[4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-cianociklohexán-1-karbonsav]-at is, amelynek olvadáspontja 143-144 °C.
Az elemanalízis eredményei a ^16^15^4^04 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
számított értékek: 53,19 4,18 3,88
mért értékek: 53,57 3,91 3,59.
2. példa cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1-karbonsav]-trísz(hidroxi-metil)ammónium-metán-só előállítása ml metanolban feloldottunk 0,17 g (0,5 mmol) cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav]-at, majd az így keletkezett oldathoz hozzáadtunk 0,5 ml 1,0 M vizes trisz(hidroxi-metil)amino-metán-oldatot. Tíz perc eltelte után az oldószert elpárologtattuk, a maradékhoz toluolt és metanolt öntöttünk, majd a cseppfolyós komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A bepárlási maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,18 g mennyiségben, 79%-os hozammal, fehér színű szilárd anyag formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 191-194 °C.
Az elemanalízis eredményei a C24H36N2O7.2,5H2O összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 56,57 8,11 5,50
- mért értékek: 56,44 7,75 5,62.
3. példa transz-(4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1 -karbonsav] előállítása ml mennyiségű, az észter szolubilizálásához éppen elegendő tetrahidrofuránt tartalmazó metanolban feloldottunk 0,68 g (1,9 mmol) transz-(4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsavjmetil-észtert, majd az így keletkezett oldathoz argonatmoszférában hozzáadtunk 4 ml vizet és 0,32 g (5,7 mmol) kálium-hidroxidot. A keletkezett oldatot a környezet hőmérsékletén 24 óra hosszat kevertettük, majd 10 m%-os sósavoldattal megsavanyítottuk és 10 v% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítottuk. Az eluálást 4 v% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal hajtottuk végre. Az így 80%-os hozammal kapott 0,52 g mennyiségű, fehér színű, félig szilárd agyagot dietil-éterrel eldörzsölve 0,43 g mennyiségben kaptuk meg fehér színű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 157-158 °C.
Az elemanalízis eredményei a C20H25NO4 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
számított értékek: 69,95 7,34 4,08
mért értékek: 69,69 7,30 4,07.
5. referenciapélda cisz- és transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4metoxi-fenil]-ciklohexán-1 -karbonsav] előállítása 5A. 2-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexilidén]-2-terc-butil-oxi-acetonitril előállítása
Ezt a vegyületet - amelyet gyakorlatilag úgy állítottunk elő, mint a 4. referenciapélda A) eljárása szerint a 2-[4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-ciklohexilidén]-2-terc-butil-oxi-acetonitrilt - fehér színű, szilárd anyag formájában különítettük el, amelynek olvadáspontja 109-110 °C.
5B. cisz- és transz-[4-Ciano-4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-ciklohexán-1-karbonsav]-metil-észter előállítása
Ezeket a vegyületeket - amelyeket gyakorlatilag úgy állítottunk elő, mint a 4. referenciapélda A. eljárása szerint a cisz- és transz-[4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4ciano-ciklohexán-1-karbonsavj-metil-észtert - szilárd anyagok formájában különítettük el. A 0,35 g mennyiségben, 33%-os hozammal előállított cisz-izomer olvadáspontja 105-106 °C, a 0,52 g mennyiségben, 49%-os hozammal előállított transzizomeré pedig 103-104 °C. 5C. cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-cíklohexán-1-karbonsav]-metH-észter előállítása
0,35 g (1,20 mmol) cisz-[4-ciano-4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-ciklohexán-1-karbonsav]-metil-észtert, 0,5 g (3,6 mmol) porított kálium-karbonátot, 0,35 ml (3,6 mmol) bróm-metil-ciklopropánt és 15 ml vízmentes dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenziót argonatmoszférában 85 °C-on tartottunk 4 óra hosszat. Ezt követően az elegyet lehűtöttük, vízzel hígítottuk és dietiléterrel háromszor extraháltuk. A szerves extraktumot vízzel négyszer, vizes nátrium-klorid-oldattal pedig egyszer mostuk, kálium-karbonáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatografálással tisztítottuk. Az eluálást 20 v% etil-acetátot tartalmazó hexáneleggyel végeztük. Ilyen módon 82%-os hozammal 0,34 g mennyiségű, olajszerű anyagot kaptunk. 5D. cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-ciklohexán-1 -karbonsav] előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében úgy állítottunk elő, ahogy azt a 3. példában a cisz-[4-ciano4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-kar6
HU 225 869 Β1 bonsav] előállításával kapcsolatban leírtuk - szilárd anyagként különítettük el, amelynek olvadáspontja 165-167 °C.
Az elemanalízis eredményei a Ci9H23NO4.1/5H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 68,53 7,08 4,21
- mért értékek: 68,70 7,07 4,16.
5E. transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-ciklohexán-1-karbonsav]-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében úgy állítottunk elő, ahogy azt az 5C. referenciapéldában a cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1-karbonsav]-metil-észter előállításával kapcsolatban ismertettük - szilárd anyagként különítettük el, amelynek olvadáspontja 127,5-128 °C.
Az elemanalízis eredményei a C20H25NO4.3/8H2O összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
számított értékek: 68,60 7,41 4,00
mért értékek: 68,50 7,28 3,88.
5F. transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxí)-4-metoxifenil]-ciklohexán-1-karbonsav] előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 3. példában a cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav] előállításával kapcsolatban ismertettünk - szilárd anyagként különítettük el, amelynek olvadáspontja 148 °C.
Az elemanalízis eredményei a C-19H23NO4 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
számított értékek: 69,28 7,04 4,25
mért értékek: 68,97 7,03 4,25.
6. referenciapélda cisz- és transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4(difluor-metoxí)-feníl]-cíklohexán-1 -karbonsav) előállítása
6A. 2-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluormetoxi)-fenil]-ciklohexilidén]-1,3-ditián előállítása
Ezt a vegyületet - amelyet lényegében azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 3. referenciapélda B. eljárásánál a 2-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxifenil]-ciklohexilidén]-1,3-ditiánnal kapcsolatosan ismertettünk - szilárd anyag formájában különítettük el, amelynek olvadáspontja 84-85 °C.
68. cisz- és transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4(difluor-metoxi)-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav-metilészter előállítása
Ezeket a vegyületeket - amelyeket lényegében azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 3. referenciapélda B. eljárásánál a cisz- és transz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav]metil-észterrel kapcsolatosan ismertettünk - olajszerű anyag formájában különítettük el.
6C. cisz-[4-Ciano-4-(3-ciklopropH-metoxi)-4-(difluormetoxi)-fenil)-ciklohexán-1-karbonsav) előállítása
Ezt a vegyületet - amelyet lényegében azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 2. példában a cisz[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsavával kapcsolatban ismertettünk - szilárd anyagként különítettük el, amelynek olvadáspontja 134-135 °C.
Az elemanalízis eredményei a Ci9H2iF2NO4 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
számított értékek: 62,46 5,79 3,83
mért értékek: 62,15 5,83 3,88.
6D. transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluormetoxí)-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav] előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 3. példában a cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav]-val kapcsolatosan ismertettünk szilárd agyagként különítettük el, amelynek olvadáspontja 128-129 °C.
7. referenciapélda cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1 -karboxamid] előállítása
0,22 g (0,62 mmol) cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav]-metilésztert, 0,08 ml (2,08 mmol) formamidot és 2 ml dimetilformamidot tartalmazó, 100 °C-os oldathoz argongázatmoszférában részletekben - mintegy 20 perc alatt hozzáadtunk 0,1 ml 25 m%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot (0,43 mmol). A keletkezett elegyet 75 percen keresztül 100 °C-on tartottuk, majd lehűtöttük és izopropanolba öntöttük. Az izopropanolos elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A bepárlási maradékot feloldottuk etil-acetátban, a szerves fázist vízzel háromszor mostuk, magnézium-szulfáttal megszárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Az eluálást 3 v% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végeztük. Ilyen módon 0,06 g mennyiségben, fehér színű hab formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.
Az elemanalízis eredményei a C2oH26N204.3/8H20
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 68,79 7,72 8,02
- mért értékek: 68,86 7,49 7,93.
8. referenciapélda cisz-[4-[3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-1(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-ciklohexán] előállítása cisz- és transz-[4-[3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4ciano-ciklohoxán-1-karboxamid] előállítása
Ezeket a vegyületeket - amelyeket lényegében azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 7. referenciapéldában a cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karboxamid]-dal kapcsolatosan ismertettünk - a cisz-izomer esetében 109-110 °C-on olvadó szilárd anyagként, a transz-izomer esetében pedig olajszerű anyagként különítettük el. cisz-[4-[3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-1(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-ciklohexán] előállítása
0,06 g (0,17 mmol) cisz-[4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)fenil]-4-ciano-ciklohexán-1-karboxamidot és 0,5 ml N,N7
HU 225 869 Β1 dimetil-acetamid-dimetil-acetált tartalmazó oldatot argonatmoszférában 110 °C-on tartottunk 1 óra hosszat, majd lehűtöttük, és az oldószert elpárologtattuk belőle. Ezután beadagoltunk 0,35 ml dioxánt, 0,35 ml ecetsavat, 0,02 g (0,29 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 0,09 ml (0,26 mmol) 10 m%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így keletkezett elegyet argonatmoszférában 95 °C-on tartottuk 2,5 óra hosszat. Az elegyhez lehűlése után vizet adtunk, és a vizes elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradék tisztítását flashkromatográfiás módszerrel végeztük. Az eluálást 4 v% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal hajtottuk végre. Ilyen módon 37%-os hozammal 0,03 g szilárd anyagot kaptunk, amelyet egyesítettünk 0,04 g mennyiségű, hasonló reakciósorozat lejátszatásával kapott agyaggal. Az egyesített anyagot hexánnal eldörzsölve sárgásbarna színű, szilárd terméket kaptunk, amelynek olvadáspontja 83-84 °C.
Az elemanalízis eredményei a θ18^17Ρ4Ν3θ3
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 54,14 4,29 10,52
- mért értékek: 54,11 4,35 10,13.
9. referenciapélda cisz-[4-[3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-1 (2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-ciklohexánJ előállítása cisz-f4-[3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-cianociklohoxán]-1-karbohidrazid] előállítása
0,2 g (0,53 mmol) cisz-[4-[3,4-bísz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-ciklohexán-1-karbonsav]-metil-észtert, 0,28 ml (9,0 mmol) hidrazin-hidrátot és 2,5 ml etanolt tartalmazó oldatot visszafolyatás mellett 6 óra hosszat forraltunk, majd a környezet hőmérsékletén 16 órán keresztül kevertettünk. Ezt követően vizet öntöttünk az oldathoz, és az így keletkezett elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatografálással tisztítottuk. Az eluálást 4 v% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végeztük. Ilyen módon 0,12 g mennyiségben, 58%-os hozammal szilárd anyagot kaptunk, amelynek olvadáspontja 80-81 °C. cisz-(4-[3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-cianociklohexán-1-(2-acetil)-karbohidrazid] előállítása
0,11 g (0,29 mmol) cisz-[4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)fenil]-4-ciano-ciklohexán-1-karbohidrazid]-ot, 0,09 ml (0,65 mmol) trietil-amint, 0,05 ml (0,54 mmol) ecetsavanhidridet és 7,5 ml etanolt tartalmazó elegyet visszafolyatás mellett 1 órán át forraltunk, majd lehűlése után bepároltunk. Az elegyhez ezután vizet öntöttünk, és a vizes elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. Ilyen módon 0,11 g (85%) mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 144-145 °C.
cisz-[4-[3,4-Bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-1[2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-ciklohexán] előállítása
0,1 g (0,24 mmol) cisz-[4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-ciklohexán-1-(2-acetil)-karbohidrazid]-ot,
0,25 ml (2,68 mmol) foszfor(lll)-oxi-kloridot és 3 ml toluolt tartalmazó oldatot argonatmoszférában 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraltunk. A reakcióelegyet lehűtöttük, vizet öntöttünk hozzá, majd az így keletkezett elegyet 5 v% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumot magnéziumszulfáttal megszárítottuk és bepároltuk. A bepárlási maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Az eluálást hexánelegyet és etil-acetátot 1:2 térfogatarányban tartalmazó eleggyel végeztük. Ilyen módon olajszerű anyag formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.
Az elemanalízis eredményei a C18H17N3O3.1,0H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 51,80 4,59 10,07
- mért értékek: 52,00 4,25 9,76.
10. referenciapélda cisz-[4-[3,4-Bisz(difluor-metoxí)-fenil]-4-ciano-1(2-metll-1,3,4-tiadlazol-5-il)-ciklohexán] előállítása
0,1 g (0,24 mmol) cisz-[4-[3,4-bisz(difluor-metoxi)-fenil]-4-ciano-ciklohexán-1-(2-acetil-karbohidrazid]-ot, 0,13 g Lawesson-reagenst (0,32 mmol) és 3 ml toluolt tartalmazó oldatot fél órán át forraltunk visszafolyatás mellett argonatmoszférában. Az elegyet ezután lehűtöttük, hozzáöntöttünk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az így kapott elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Az eluálást hexánelegyet és etil-acetátot 1:1 térfogatarányban tartalmazó eleggyel hajtottuk végre. Ilyen módon szilárd anyag formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 66-67 °C.
Az elemanalízis eredményei a C18H17F4N3O4
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 52,04 4,13 10,12
- mért értékek: 51,67 4,06 9,92.
11. referenciapélda cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxl-fenil]1-hidroxi-[ 1-trisz(metil-tio)-metil]-ciklohexán] előállítása ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 0,11 ml (0,83 mmol) trisz(metil-tio)-metánt, majd az így kapott oldathoz -78 °C-on argonatmoszférában hozzáadtunk cseppenként 5 perc alatt 0,4 ml (0,76 mmol)
1,9 M hexán-elegyes n-butil-lítium-oldatot. Negyed óra eltelte után 10 perc alatt cseppenként beadagoltunk egy olyan oldatot, amely 0,2 g (0,67 mmol) 4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexánt és 3 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazott. Fél órával később vizes ammónium-klorid-oldatot adagoltunk be, majd hagytuk, hogy a keletkezett elegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháltuk, majd a szerves extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk és bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatografálással tisztítottuk. Az eluálást 25 v% etil-acetátot tartalmazó hexáneleggyel hajtottuk végre. Ilyen módon 84%-os hozam8
HU 225 869 Β1 mai, 0,25 g mennyiségben fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amelynek olvadáspontja 123-124 °C.
Az elemanalízis eredményei a C22H31NO3S3
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 58,24 6,89 3,09
- mért értékek: 58,57 6,81 2,92.
12. referenciapélda cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]1-hidroxi-ciklohexán-1-karbonsav]-metil-észter előállítása
Metanol és víz 12:1 térfogatarányú elegyének 2 ml-ében feloldottunk 0,1 g (0,22 mmol) cisz-[4-ciano4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-1trisz(metil-tio)-metil-ciklohexánj-t, majd az így kapott oldathoz argonatmoszférában hozzáadtunk 0,23 g (0,85 mmol) higany(ll)-kloridot és 0,08 g (0,37 mmol) higany(ll)-oxidot, és az így keletkezett elegyet a környezet hőmérsékletén négy órán át kevertettük. Az elegyet Celite-tölteten átszűrtük, és a szűrletet vízzel hígítottuk. A vizes elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháltuk, és a szerves extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatografálással tisztítottuk. Az eluálást 35 v% etil-acetátot tartalmazó hexáneleggyel végeztük. így 0,67 g mennyiségű, ragadós szilárd anyagot kaptunk, amelyet dietil-éter és hexán elegyével trituráltunk. így 59%-os hozammal, 0,47 g mennyiségben, szilárd agyag formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 102-103 °C.
Az elemanalízis eredményei a C20H25NO5.1/2H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 65,20 7,11 3,80
- mért értékek: 65,31 6,83 3,54.
13. referenciapélda cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]1-hidroxí-cÍklohexán-1-karbonsav] előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében úgy állítottunk elő, ahogy azt az 1. példában a cisz-[4-ciano4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav]-val kapcsolatban leírtuk - szilárd agyagként különítettük el, amelynek olvadáspontja 168-169 °C.
Az elemanalízis eredményei a CigH23NO5.1/4H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 65,22 6,77 4,00
- mért értékek: 64,94 6,62 3,80.
14. referenciapélda cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metil)-oxi-4-metoxifenil]-1 -hidroxi-ciklohexán-1 -karboxamid] előállítása
0,15 g (0,42 mmol) cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopropilmetoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-ciklohexán-1-karbonsav]-at, nátrium-cianid nyomnyi mennyiségét, valamint 1,5 ml metanolt tartalmazó oldatot beleöntöttünk egy nyomásálló csőbe és lehűtöttünk -78 °C-ra. Ezt követően 2 ml mennyiségű, vízmentes ammóniát kondenzáltattunk a csőbe, amelyet ezután légmentesen lezártunk, majd hagytuk, hogy a reakcióelegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére. A reakcióelegyet 2 napon át kevertettük, majd az ammóniát engedtük elpárologni. A visszamaradt agyagot ezután víz és metilén-klorid között megosztottuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk, és az oldószert ledesztilláltuk. A maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Az eluálást 3 v% metanolt tartalmazó kloroformmal végeztük. így 38%-os hozammal, 0,054 g mennyiségben szilárd agyagot kaptunk, amelynek olvadáspontja 144-145 °C.
Az elemanalízis eredményei a C19H24N2O4.1/4H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 65,41 7,08 8,03
- mért értékek: 65,16 6,96 7,86.
15. referenciapélda cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]1-metoxi-ciklohexán-1-karbonsav]-metil-észter előállítása ml acetonitrilben feloldottunk 0,62 g (1,7 mmol) cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1hidroxi-ciklohexán-1-karbonsav]-metil-észtert és 5 ml jód-metánt, majd az így kapott oldathoz argonatmoszférában hozzáadtunk 0,62 g (2,7 mmol) ezüst(l)-oxidot, és az így keletkezett elegyet sötétben 18 óra hosszat visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtöttük, Celite-tölteten átszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Az eluálást 20 v% etil-acetátot tartalmazó hexáneleggyel hajtottuk végre. Ilyen módon 86%-os hozammal 0,55 g mennyiségű szilárd anyagot kaptunk, amelynek olvadáspontja 75-76 °C.
Az elemanalízis eredményei a C21H27NO5 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
számított értékek: 67,54 7,29 3,75
mért értékek: 67,46 7,30 3,80.
16. referenciapélda cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]1 -metoxi-ciklohexán-1 -karbonsav] előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében az
1. példában a cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav]-val kapcsolatban ismertetett eljárással állítottunk elő - 110-112 °C olvadáspontú, szilárd anyagként különítettük el.
Az elemanalízis eredményei a C20H25NO5 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 66,84 7,01 3,90
- mért értékek: 66,64 7,29 3,95.
17. referenciapélda cisz-[4-Cíano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]1-metoxi-ciklohexán-1-karboxamid] előállítása
0,13 g (0,36 mmol) cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopropilmetoxi)-4-metoxi-fenil]-1 -metoxi-ciklohexán-1 -karbon9
HU 225 869 Β1 sav]-at, 0,05 ml (0,45 mmol) N-metil-morfolint és 2,5 ml 1,2-dimetoxi-etánt tartalmazó oldatot argonatmoszférában, a környezet hőmérsékletén 0,05 ml (0,39 mmol) klór-hangyasav-izobutil-észterrel kezeltünk. Az fgy kapott elegyhez 10 perc elteltével hozzáadtunk 6 csepp koncentrált ammónium-hidroxid-oldatot, és a keverést még további fél órán át folytattuk. Ezután beadagoltunk vizet, és az így keletkezett elegyet 5 v% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk, és az oldószert ledesztilláltuk. A maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Az eluálást 3 v% metanolt tartalmazó kloroformmal hajtottuk végre, így 100%-os hozammal 0,13 g mennyiségű szilárd anyagot állítottunk elő, amely 165-166 °C-on olvadt meg.
Az elemanalízis eredményei a C20H26N2O4.3/8 H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 65,78 7,35 7,67
- mért értékek: 65,65 7,23 7,47.
18. referenciapélda transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-1 -hidroxi-ciklohexán-1 -karbonsav]-metil-észter előállítása transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-1-ciklohexán-1,1-diil]-oxirán] előállítása
0,33 g (11 mmol) 80 m%-os ásványolajos nátriumhidrid és trimetil-szulfoxónium-jodid (1,69 g; 7,67 mmol) elegyéhez a környezet hőmérsékletén, argonatmoszférában hozzácsepegtetünk 12 ml dimetilszulfoxidot, majd a reakcióelegyet 30 percen át kevertetek. Ezután beadagoltunk egy olyan oldatot, amely 2,00 g (6,68 mmol) 4-ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-3metoxi-fenilj-ciklohexanont és 5 ml dimetil-szulfoxidot tartalmazott, és az így keletkezett elegyet 30 percen át kevertettük. A reakciót telített ammónium-klorid beadagolásával befagyasztottuk, majd a kapott elegyet megosztottuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáttal megszárítottuk, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Az eluálást etil-acetát és hexánelegy 1:3 térfogataránya elegyével hajtottuk végre. Ilyen módon színtelen, olajszerű anyagot kaptunk 1,42 g mennyiségben, 68%-os hozammal.
Az elemanalízis eredményei a CigH23NO3.H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 68,86 7,30 4,23
- mért értékek: 69,22 7,11 4,17.
A kiindulási anyag 30%-át (0,6 g) visszanyertük. transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-1 -hidroxi-metil-1 -ciklohexanol előállítása
1,31 g (4,18 mmol) transz-4-[ciano-4-[3-(ciklopropilmetoxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-(metilén-oxid)]-ot 0,14 g (2,5 mmol) kálium-hidroxidot, továbbá 140 ml 85:15 térfogatarányú dimetil-szulfoxid/víz elegyet tartalmazó reakcióelegyet argonatmoszférában 100-110 °C-on tartottunk 1 óra hosszat. Az elegyet lehűlése után vízzel hígítottuk, és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumot vízzel ötször mostuk, magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk.
Az eluálást metanol és diklór-metán 3,5:96,5 térfogatarányú elegyével végeztük. Ilyen módon ragadós, fehér színű, szilárd anyag formájában kaptuk meg a cím szerinti transz-izomert 69%-os hozammal, 0,96 g mennyiségben. A termék olvadáspontja 38-42 °C.
Az elemanalízis eredményei a C-i9H25NO4 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
számított értékek: 68,86 7,60 4,23
mért értékek: 68,96 7,62 4,03.
transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-1 -hidroxi-ciklohexán-1 -karboxaldehid] előállítása
0,28 ml (3,21 mmol) oxalil-kloridot és 3,5 ml diklórmetánt tartalmazó oldathoz -78 °C-on argonatmoszférában olyan ütemben csepegtettünk 3,5 ml diklór-metánban feloldva 0,46 ml (6,48 mmol) dimetil-szulfoxidot, hogy a belső hőmérséklet az adagolás alatt nem haladta meg a -60 ’C-t. Ezután 0,89 g (2,68 mmol) transz-4[ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-1hidroxi-metil-1-ciklohexanolt, valamint 7 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtettünk be, és az így kapott elegyet 30 percen át kevertettük. Ezt követően 1,80 ml (12,9 mmol) trietil-amint adagoltunk be 10 perc alatt, majd a reakcióelegyet 5 perc elteltével hagytuk felmelegedni a környezet hőmérsékletére. A felmelegedés 1 óra alatt ment végbe. A reakciót ezután vízzel befagyasztottuk. A vizes elegyet ezután diklór-metánnal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, és az egyesített fázist először 1 m%-os sósavoldattal, ezután 5 m%-os nátrium-karbonát-oldattal, végül vízzel mostuk, ezt követően pedig magnéziumszulfáttal megszárítottuk. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után 97%-os hozammal, 0,85 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti nyers aldehidet. Olvadáspontja 60-67 °C.
transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenilj-1 -hidroxi-ciklohexán-1 -karbonsav]-metil-észter előállítása
0,79 g (2,4 mmol) transz-[4-ciano-4-[3-(ciklopropilmetoxi)-4-metoxi-fenil]-1-hidroxi-ciklohexán-1-karboxaldehid]-et, valamint 25 ml metanolt tartalmazó oldathoz argonatmoszférában gyors ütemben hozzáadtunk először egy olyan oldatot, amely 5 ml metanolban feloldva 0,36 g (6,43 mmol) kálium-hidroxidot tartalmazott, majd egy olyan oldatot, amely 0,80 g (3,15 mmol) jódból és 5 ml metanolból állt. A reakcióelegyet 15 perc elteltével 1 N sósavoldattal megsavanyítottuk, majd az így keletkezett elegyet diklór-metánnal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat - egyesítésük után - addig mostuk vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, amíg el nem színtelenedtek. Vizes mosást követően az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláltuk. A maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítottuk. Az eluálást etil-acetát és hexánelegy 35:65 tér10
HU 225 869 Β1 fogatarányú elegyével hajtottuk végre. Ilyen módon 94%-os hozammal, 0,83 g mennyiségben, fehér színű szilárd anyag formájában kaptuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 148-149 °C.
Az elemanalízis eredményei a C2oH25N05.1/4H20
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 66,01 7,06 3,84
- mért értékek: 65,86 6,92 3,85.
19. referenciapélda transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-1 -hidroxi-ciklohexán-1 -karbonsav] előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében az
1. példában a cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-karbonsav]-val kapcsolatban ismertetett eljárás szerint állítottunk elő - 147-148 °C olvadáspontú szilárd anyag formájában különítettük el.
Az elemanallzis eredményei a CigH23NO5 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 66,07 6,71 4,06
- mért értékek: 66,02 6,71 4,04.
20. referenciapélda transz-(4-Ciano-4-[3-(cíklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-1 -metoxi-ciklohexán-1 -karbonsav]-metil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet, amelyet lényegében a 15. referenciapéldában a cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopropilmetoxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-ciklohexán-1-karbonsavj-metil-észterrel kapcsolatban ismertetett eljárás szerint állítottunk elő, 84-85 °C olvadáspontú szilárd agyagként különítettük el.
Az elemanalízis eredményei a C21H27NO5 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 67,64 7,29 3,75
- mért értékek: 67,34 7,25 3,77.
21. referenciapélda transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-1 -metoxi-ciklohexán-1 -karbonsav] előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében az 1. példában a cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxifenil]-ciklohexán-1-karbonsavával kapcsolatban ismertetett eljárás szerint állítottunk elő - szilárd anyagként különítettünk el, amelynek olvadáspontja 158-159 °C.
Az elemanalízis eredményei a C20H25NO5.1/4H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 66,01 7,06 3,85
- mért értékek: 65,98 6,91 3,75.
22. referenciapélda transz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-1 -metoxi-ciklohexán-1 -karboxamid] előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében a 17. referenciapéldában a cisz[4-ciano-4-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-ciklohexán-1-karboxamid]-dal kapcsolatban ismertetett eljárás szerint állítottunk elő - szilárd anyagként különítettük el, amelynek olvadáspontja 168-169 °C.
Az elemanalízis eredményei a C20H26N2O4.1/8H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 66,60 7,34 7,70
- mért értékek: 66,60 7,30 7,74.
23. referenciapélda cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1 -karboxamid) előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében a 17. referenciapéldában a cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-ciklohexán-1-karboxamid]-dal kapcsolatosan ismertetett eljárás szerint állítottunk elő (azzal a különbséggel, hogy ammónia helyett hidroxil-amint alkalmaztunk) - 100-102 °C olvadáspontú, szilárd anyag formájában különítettük el.
Az elemanalízis eredményei a C20H26N2O4 összegképletre:
C, m% H, m% N, m%
számított értékek: 67,02 7,31 7,82
mért értékek: 66,75 7,58 7,42.
24. referenciapélda cisz-4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-N-metil-1 -karbohidroxámsav előállítása
A cím szerinti vegyületet - amelyet lényegében a 17. referenciapéldában a cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-1-metoxi-ciklohexán-1-karboxamid)-dal kapcsolatban ismertetett eljárás szerint állítottunk elő (azzal a különbséggel, hogy ammónia helyett N-metil-hidroxil-amint alkalmaztunk) - 75-76 °C olvadáspontú, szilárd anyagként különítettük el.
Az elemanalízis eredményei a C21H28N2O4.1/4H2O
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 66,91 7,62 7,43
- mért értékek: 66,95 7,54 7,35.
25. referenciapélda cisz-[4-Ciano-4-[3-(clklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1-[N-(2-ciano-etil)]-karboxamid] előállítása
0,55 g (1,6 mmol) cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1 -karbonsav]-at, 0,24 g (1,76 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazolt, 0,11 g (1,6 mmol) 3-amino-propionitrilt és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz 0 °C-on, argonatmoszférában hozzáadtunk 0,34 g (1,76 mmol) 1-[3-(dietil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, majd hagytuk, hogy a keletkezett elegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére. Hat óra elteltével az elegyet diklór-metánnal felhígítottuk. A hígított elegyet először 10 m%-os vizes káliumkarbonát-oldattal kétszer, majd 10 m%os sósavoldattal ugyancsak kétszer mostuk, magnézium-szulfáttal megszárítottuk és bepároltuk. A bepárlási maradékot hexánelegy és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 85%-os hozammal 0,54 g mennyiségű szilárd agyagot kaptunk, amelynek olvadáspontja 146-147 °C.
HU 225 869 Β1
Az elemanalizis eredményei a C23H29N3O3
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 69,85 7,39 10,62
- mért értékek: 69,49 7,41 10,46.
26. referenciapélda cisz-[1-(2-Ciano-etil)-5-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-fenil]-ciklohexil]-tetrazol] előállítása
0,15 g (0,37 mmol) cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexán-1-[N-(2-ciano-etil)]-karboxamid]-ot, 0,19 g (0,73 mmol) trifenil-foszfint, 0,09 ml (0,73 mmol) trimetil-szilil-azidot és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó oldathoz a környezet hőmérsékletén, argonatmoszférában hozzáadtunk cseppenként 0,12 ml (0,73 mmol) azo-dikarbonsav-dietil-észtert, majd az így kapott elegyet sötétben 24 órán keresztül kevertettük. Ezután 0 °C-on beadagoltunk 10 ml vízben feloldva 0,81 g (1,48 mmol) cérium(IV)-ammónium-nitrátot, és az így kapott elegyet diklór-metánnal háromszor extraháltuk. Az extraktumot magnéziumszulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Az eluálást etil-acetát és hexánelegy 2:1 térfogatarányú elegyével hajtottuk végre. Hexánelegyet és etilacetátot tartalmazó elegyből végzett átkristályosítást követően 19%-os hozammal 0,03 g mennyiségű, fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amelynek olvadáspontja 149-150 °C.
Az elemanalízis eredményei a C23H28N6O2
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 65,69 6,71 19,99
- mért értékek: 65,45 6,72 19,91.
27. referenciapélda cisz-[4-Ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1 (5-tetrazolil)-ciklohexán] előállítása
0,098 g (0,23 mmol) cisz-[1-(2-ciano-etil)-5-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklohexil]-tetrazol]-t, 0,018 g (0,46 mmol) nátrium-hidroxidot, valamint 5 ml 10:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz elegyet tartalmazó elegyet argonatmoszférában a környezet hőmérsékletén kevertettünk egy éjszakán át. Az elegyet ezután megsavanyítottuk 3 N sósavoldattal. A megsavanyított elegyet etil-acetáttal háromszor extraháltuk, az extraktumot magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot flashkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Az eluálást kloroform, metanol és víz 80:20:2 térfogatarányú elegyével hajtottuk végre. Hexánelegyet és etilacetátot tartalmazó eleggyel való eldörzsölés után 0,038 g mennyiségben, 45%-os hozammal fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amelynek olvadáspontja 190-191 °C.
Az elemanalízis eredményei a C2oH25N502.1/2H20
összegképletre: C, m% H, m% N, m%
- számított értékek: 63,81 6,96 18,60
- mért értékek: 64,07 6,79 18,54.
Kezelési módszerek
A (IA) képletű vegyületeket és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit a szokásos gyógyszergyártási gyakorlat szerint általában gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel, ha embereket vagy emlős állatokat kívánunk kezelni velük. A (IA) képletű vegyületeket és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit fel lehet használni olyan gyógyszerek előállításához, amelyekkel megelőzhetők vagy kezelhetők emberek és emlős állatok olyan kóros állapotai, amelyekben szerepet játszik a PDE IV gátlása. Ilyen kóros állapotoknak tekinthetők például az asztmatikus, az allergiás és a gyulladásos megbetegedések. A (I) képletű vegyületeket ezeknek a betegségeknek a megelőzéséhez, illetve kezeléséhez elegendő mennyiségben juttatjuk be emberek és emlős állatok szervezetébe.
Hanna ismerteti azokat a módszereket, amelyekkel HIV-fertőzött emberek esetében jelezni és kezelni lehet az immunrendszer rendellenes működését vagy azokat a problémákat, amelyek olyan betegségek következményeiként jelentkeznek, amely betegségekben szerepet játszanak a citokinek (WO 90/15534 számú nemzetközi közrebocsátási irat). A kezelést általában az ezen a szakirodalmi helyen megtalálható dózisokkal lehet elkezdeni, és ennek alapján megállapítható, hogy a (IA) képletű vegyületek hatásosan befolyásolják-e egyéb olyan betegségek esetében is a TNF aktivitását, amely betegségek kialakulásában szerepet játszik a TNF. A kezelt egyéneknél rendszeresen figyelemmel kell kísérni a T-sejtek számának, valamint a T4/T8 hányadosoknak az alakulását és/vagy olyan virémiaértékeket, mint a reverz transzkriptáz vagy a vírusfehérjék szintje, továbbá olyan jelenségeket, amelyek a monokinek által befolyásolt betegségek előrehaladásával függnek össze (a szervezet leromlása, izomsorvadás stb.). Abban az esetben, ha a szokásos kezelési dózisok alkalmazása esetén nem tapasztalható hatás, a monokinek aktivitását befolyásoló hatóanyag szervezetbe juttatott mennyiségét (dózisát) növeljük, például hetenként 50%-kal.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatásos, de még nem mérgező mennyiségben valamilyen (IA) képletű vegyületet, valamint gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot tartalmaznak. Az (IA) képletű vegyületeket szokásos adagolási formákban alkalmazzuk, amelyeket úgy készítünk el, hogy a TNF-termelődés megakadályozásához elegendő mennyiségű (IA) általános képletű vegyületet hagyományos eljárással készítménnyé dolgozunk fel valamilyen, a gyógyszeriparban általában alkalmazott hordozóanyag felhasználásával. Az előállítani kívánt kiszerelési formákban megfelelően a hagyományos eljárás lehet például keverés, granulálás, komprimálás vagy a komponensek feloldása.
így például abban az esetben, ha szilárd hordozóanyagot használunk fel, a készítményt tablettázhatjuk, keményzselatin-kapszulákba tölthetjük por vagy pilula formájában, illetve kiszerelhetjük pasztilla vagy pirula alakjában. A szilárd hordozó mennyisége széles tartományban változhat, előnyös esetben azonban körülbelül
HU 225 869 Β1 mg és körülbelül 1 g között van. Abban az esetben, ha cseppfolyós hordozóanyagokat használunk fel, a hatóanyagokat kiszerelhetjük szirup, emulzió, lágyzselatinkapszula, steril injektálható folyadék - például ampullába töltött folyadék - vagy nemvizes folyékony szuszpenzió formájában. Abban az esetben, ha a készítményt kapszulában szereljük ki, bármilyen szokásos kapszulázási megoldás megfelelő. A hatóanyagokat ki lehet szerelni például a már említett hordozóanyagokkal együtt keményzselatin-kapszulákban. Abban az esetben, ha a készítményt lágyzselatin-kapszulában szereljük ki, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagként számításba vehetünk minden, diszperziók vagy szuszpenziók készítéséhez szokásosan használt hordozóanyagot, például a víztartalmú mézgákat, cellulózokat és szilikátokat, továbbá az olajokat. A szirupkészítmények általában szuszpendált vagy oldott formában tartalmazzák a hatóanyagokat - adott esetben valamilyen sójuk alakjában ízesítő vagy színező adalék anyagokkal együtt valamilyen cseppfolyós hordozóanyagban, például etanolban, glicerinben vagy vízben.
A megfelelő napi dózisok szájon keresztüli alkalmazás esetén körülbelül a 0,001-100 mg hatóanyag/kg testtömeg, célszerűen a 0,01-40 mg hatóanyag/kg testtömeg tartományban vannak. (Abban az esetben, ha a (IA) képletű vegyületet valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója formájában használjuk fel hatóanyagként, a só mennyisége helyett a megfelelő szabad bázis mennyiségét kell figyelembe venni.) A hatóanyagot naponta 1-6 alkalommal juttathatjuk a szervezetbe, mégpedig a megfelelő aktivitás kifejtéséhez elegendő mennyiségben.
Annak ellenére, hogy a hatóanyagot önmagában is be lehet juttatni a szervezetbe, célszerű az (IA) képletű vegyületeket valamilyen gyógyszerkészítmény formájában alkalmazni. Helyi alkalmazás esetén a hatóanyag mennyisége a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,001-10 m%, például 1-2 m% lehet. A készítmény tartalmazhat akár 10 m% hatóanyagot is, előnyös azonban, ha a hatóanyag mennyisége nem haladja meg az 5 m%-ot. Legelőnyösebb, ha a készítmény 0,1-1 m% hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények a hatóanyagot egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal és - adott esetben - bármilyen más gyógyhatású anyaggal együtt tartalmazzák. A hordozóanyagoknak „elfogadhatóknak kell lenniük abban az értelemben, hogy a gyógyszerkészítmény többi komponensével összeférhetőnek kell lenniük és nem szabad károsítaniuk a befogadó szervezetet.
Az ezen a területen járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat úgy kell kiválasztani, hogy megjelenési formájuk és jellemzőik megfeleljenek a velük együtt kiszerelésre kerülő hatóanyagok mennyiségének, az adott alkalmazási módnak és más, jól ismert szempontoknak.
Abban az esetben, ha az (IA) képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárásnak megfelelően alkalmazzuk, mérgező hatásokkal nem kell számolnunk.
Alkalmazási példák
A) példa
Az (IA) képletű vegyületek gátló hatása a humán monociták in vitro TNF-termelésére
Az (IA) képletű vegyületeknek a humán monociták in vitro TNF-termelésére kifejtett gátló hatását azzal a módszerrel lehet meghatározni, amelyet Badger és munkatársai a 0 411 754 A1 számú európai közrebocsátási iratban, valamint Hanna a WO90/15534 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertettek.
B) példa
Két endotoxinos sokk modellt alkalmaztunk eddig annak a meghatározására, hogy az (IA) képletű vegyületek in vivő hogyan befolyásolják a TNF-aktivitást. Ezeket a modelleket Hanna a WO 90/15534 számú nemzetközi közrebocsátási iratban, Badger és munkatársai pedig a 0 411 754 A1 számú európai közrebocsátási iratban ismertetik.
A leírás példái szerinti vegyületek in vivő pozitívan reagáltak, vagyis csökkentették az endotoxinos injekció által kiváltott magas TNF-szinteket a vérsavóban.
C) példa
PDE-izozimek elkülönítése
Az (IA) képletű vegyületeknek a foszfo-diészteráz enzim működését gátló hatását, valamint szelektivitását öt különböző PDE-izozimből álló enzimcsoporttal lehet meghatározni. A különböző izozimek forrásai a következő szövetek voltak:
1. PDE Ib: disznóaorta;
2. PDE le: tengerimalacszív;
3. PDE III: tengerimalacszív;
4. PDE IV: humán monociták; és
5. PDE V (vagy ahogy ugyancsak nevezik: PDE la): kutyalégcső.
A PDE la-t, a PDE Ib-t, a PDE Ic-t és a PDE lll-at a szokásosan alkalmazott kromatográfiás módszerekkel tisztítottuk [Torphy és Cieslinski: Mól. Pharmacol., 37, 206-214 (1990)]. A PDE-IV-et a kinetikai homogenitás eléréséig először egymást követő anioncserélésekkel, majd heparin-szefaróz-kromatográfiás eljárással [Torphy és munkatársai: J. Bioi. Chem., 267, 198-1804 (1992)] tisztítottuk.
A foszfo-diészteráz-aktivitást a Torphy és Cielinski által ismertetett módon (Mól. Pharmacol., 37, 206-214 (1990)] határoztuk meg. Az előállítási példákban szereplő (I) általános képletű vegyületekre vonatkozóan pozitív IC50-értékeket mértünk a 10_9-10-6 tartományban.
D) példa
U-937-es sejtek felhasználásával vizsgáltuk kiválasztott PDF IV-inhibitoroknak azt a tulajdonságát, hogy intakt szövetekben növelni képesek a cAMP-felhalmozódást. (Az U-937-es sejtek olyan humán sejtvonalhoz tartoznak, amelyről kimutatták, hogy nagy mennyiségben tartalmaz PDF IV-et.) Annak érdekében, hogy kiértékelhessük a PDF IV aktivitásának gát13
HU 225 869 Β1 lását intakt sejtekben, el nem különített U-937-es sejteket inkubáltunk - kémcsövenként mintegy 105 darabszámmal - különböző koncentrációjú (0,01-1000 μΜ) PDE-inhibitorokkal együtt néhány percig, 1 μΜ E2prosztaglandinnal együtt további négy percig. Öt perc- 5 cél a reakció megindulása után a sejteket 17,5 m%-os perklórsavoldat beadagolásával elroncsoltuk, a pH-értéket 1 M kálium-karbonát-oldat beadagolásával 7-re állítottuk be, majd RIA-val meghatároztuk a cAMP-tartalmat. Ennek a meghatározásnak a módját a szakirodalom ismerteti (Brooker és munkatársai: Radioimmunassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide Rés., 10, 1-33 (1979)]. Az előállítási példák szerinti (IA) képletű vegyületek a μΜ-os tartományban pozitív EC50-értékeket mutattak ennek a vizsgálatnak a során.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (IA) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogad- 15 ható sói - ahol a képletben Rí jelentése ciklopentilcsoport;
    X jelentése YR2 csoport, ahol Y jelentése oxigénatom és R2 jelentése metilcsoport;
    X4 jelentése (II) képletű csoport, ahol a képletben R3 20 jelentése cianocsoport; Z jelentése C(O)OR14 csoport, ahol R14 jelentése hidrogénatom; és X5 jelentése hidrogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik: cisz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1-karbonsav]; és transz-[4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklohexán-1-karbonsav],
  3. 3. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely 1. vagy 2. igénypont szerinti (IA) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverve.
HU9402817A 1992-04-02 1993-03-05 Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them HU225869B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9702322A HU9702322D0 (en) 1992-04-02 1993-03-05 New compounds of antiallergic and antiflogistic activity

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86203092A 1992-04-02 1992-04-02
US96876292A 1992-10-30 1992-10-30
PCT/US1993/001991 WO1993019749A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
SG1996007903A SG47107A1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402817D0 HU9402817D0 (en) 1995-01-30
HUT70523A HUT70523A (en) 1995-10-30
HU225869B1 true HU225869B1 (en) 2007-11-28

Family

ID=27356137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402817A HU225869B1 (en) 1992-04-02 1993-03-05 Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5552438A (hu)
EP (1) EP0633776B1 (hu)
CN (1) CN1066436C (hu)
AP (2) AP516A (hu)
AU (1) AU677776B2 (hu)
BG (1) BG62235B1 (hu)
CA (1) CA2133439C (hu)
CZ (1) CZ283425B6 (hu)
FI (1) FI944549A (hu)
GR (1) GR3036347T3 (hu)
HU (1) HU225869B1 (hu)
IL (1) IL105221A (hu)
MX (1) MX9301943A (hu)
NO (1) NO303116B1 (hu)
NZ (1) NZ251092A (hu)
SI (1) SI9300169B (hu)
SK (1) SK279958B6 (hu)
WO (1) WO1993019749A1 (hu)

Families Citing this family (240)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7174794A (en) * 1993-06-18 1995-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
JPH09501420A (ja) 1993-07-30 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３−シアノ−３−（３，４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類
GB9404706D0 (en) * 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
US6013827A (en) * 1994-03-11 2000-01-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5998428A (en) * 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US20060019963A1 (en) * 1994-06-17 2006-01-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
WO1996020157A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-ol dimers and related compounds
JPH10511397A (ja) * 1994-12-23 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
WO1996020156A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate dimers and related compounds
WO1996019990A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
EP0799187A4 (en) * 1994-12-23 1998-03-25 Smithkline Beecham Corp 4,4- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-CARBONIC ACID DIMERS AND DERIVATIVES
US5902824A (en) * 1995-05-18 1999-05-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenyldihydrobenzofuranes
WO1996036626A1 (de) * 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Cyclohexyldihydrobenzofurane
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US5891883A (en) * 1995-12-21 1999-04-06 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
AP1147A (en) * 1996-05-03 2003-02-25 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds.
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
AU716376B2 (en) * 1996-06-25 2000-02-24 Pfizer Inc. Substituted indazole derivatives and their use as phosphodiesterase (PDE) type IV and tumor necrosis factor (TNF) inhibitors
ATE233252T1 (de) * 1996-11-20 2003-03-15 Altana Pharma Ag Substituierte dihydrobenzofurane als pde- hemmstoffe
SI1023279T1 (en) * 1997-02-12 2003-12-31 Smithkline Beecham Corporation Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
EP1524268B1 (en) * 1997-02-12 2007-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
MY118813A (en) * 1997-02-12 2005-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
UA67753C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот
AU2026299A (en) * 1998-01-07 1999-07-26 Smithkline Beecham Corporation Method for treating multiple sclerosis
UY25338A1 (es) 1998-01-07 2001-08-27 Smithkline Beecham Corp Método para tratar copd
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US6395273B1 (en) * 1998-06-10 2002-05-28 Promega Corporation Prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US7115557B2 (en) * 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
US7906481B2 (en) * 1998-09-25 2011-03-15 Sciaticon Ab Specific TNF-A inhibitors for treating spinal disorders mediated by nucleous pulposus
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7811990B2 (en) * 1998-09-25 2010-10-12 Sciaticon Ab Soluble cytokine receptors TNF-α blocking antibodies for treating spinal disorders mediated by nucleus pulposus
BR9914091A (pt) 1998-10-06 2001-11-27 Dainippon Pharmaceutical Co Derivados de piridina 2,3-di-substituìda, processopara preparação dos mesmos, composições dedroga contendo os mesmos e intermediários paraa preparação
MY121142A (en) * 1999-02-23 2005-12-30 Smithkline Beecham Corp Controlled release formulation for treating copd
US6419934B1 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
DZ3019A1 (fr) * 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
DE60014361T2 (de) * 1999-05-14 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Zyklische aminderivate und ihre verwendung
AR024076A1 (es) * 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Sales de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxilato]
US6296840B1 (en) * 1999-08-06 2001-10-02 Rodan & Fields, Llc Masque
UY26268A1 (es) * 1999-08-06 2001-01-31 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar acidos a traves de alfa-cloroep xi- esteres ley 17164 art 127
US6740765B1 (en) * 1999-08-06 2004-05-25 Smithkline Beecham Corporation Method for preparing cyclohexane carboxylic acids
US20040220424A1 (en) * 1999-08-06 2004-11-04 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
UY26333A1 (es) * 1999-09-15 2001-07-31 Smithkline Beecham Corp Procedimiento e intermedios para preparar ácidos (4-ciano sustituido)- ciclohexanoicos
US20030050497A1 (en) * 2002-07-11 2003-03-13 Webb Kevin Scott Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile
AR029788A1 (es) * 2000-01-12 2003-07-16 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para reducir acidos ciclohexeno carboxilicos alfa,beta-insaturados, procedimiento para preparar acidos 4-nitrilo-4-aril-ciclohexanoicos, procedimiento para preparar acidos ciclohexeno carboxilicos alfa,beta-insaturados, y procedimientos para preparar intermediarios
OA12159A (en) * 2000-01-26 2006-05-08 Smithkline Beecham Corp Monohydrate of cis-lithium-cyano-4-Ä3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenylÜcyclohexanecar-boxylate.
PL356447A1 (en) * 2000-02-08 2004-06-28 Smithkline Beecham Corporation Method and compositions for treating an inflammatory disease
EP1261331A4 (en) * 2000-02-16 2005-01-05 Univ Nebraska Medical Ct METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FIBROSANT DISEASES
WO2001068600A2 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Inflazyme Pharmaceuticals Limited Benzylated pde4 inhibitors
GB0011802D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Smithkline Beecham Method for enhancing cognitive function
US20040005995A1 (en) * 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
IL154175A0 (en) 2000-08-05 2003-07-31 Glaxo Group Ltd 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents
WO2007137181A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Helicon Therapeutics, Inc. Phosphodiesterase 4 inhibitors for cognitive and motor rehabilitation
US20040224316A1 (en) 2000-08-10 2004-11-11 Tully Timothy P. Augmented cognitive training
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
PL364910A1 (en) 2001-01-31 2004-12-27 Pfizer Products Inc. Ether derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
EE200300362A (et) * 2001-01-31 2003-12-15 Pfizer Products Inc. PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasutatavad tiasolüül-, oksasolüül-, pürrolüül- ja imidasolüülhappeamiidi derivaadid
IL156413A0 (en) 2001-01-31 2004-01-04 Pfizer Prod Inc Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
US7250518B2 (en) * 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002076933A1 (en) * 2001-03-22 2002-10-03 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
JP4510384B2 (ja) * 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 骨折治癒促進用組成物
JP4510383B2 (ja) * 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 軟骨疾患修復治療用組成物
CA2458534C (en) 2001-09-14 2011-11-01 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
GB0217199D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0201677D0 (en) * 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0204719D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
ATE381535T1 (de) * 2002-04-25 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivate
US20030013905A1 (en) * 2002-06-10 2003-01-16 Huang Guishu Kris Salts of cis-4-cyano-4[3(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexane-1-carboxylic acid
GB0217198D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0217196D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
WO2004037807A2 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
PT1556342E (pt) 2002-10-28 2008-04-28 Glaxo Group Ltd Derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
AU2003286024A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Daniel Dube Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0303396D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
CA2526730A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE10331798B4 (de) * 2003-07-14 2012-06-21 Giesecke & Devrient Gmbh Sicherheitselement, Wertgegenstand, Transfermaterial und Herstellungsverfahren
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
JP2007530652A (ja) * 2004-04-02 2007-11-01 グラクソ　グループ　リミテッド 化学物質、調製方法、及び、新規結晶形態
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101061850B1 (ko) 2004-09-08 2011-09-02 삼성전자주식회사 박막 트랜지스터 표시판 및 그 제조방법
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) * 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
US20090124588A1 (en) * 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
EP1846374A1 (en) * 2005-01-11 2007-10-24 Glaxo Group Limited Cinnamate salts of a beta-2 adrenergic agonist
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2007205114B2 (en) 2006-01-06 2012-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2007001829A1 (es) 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
CN102764440A (zh) 2006-07-05 2012-11-07 奈科明有限责任公司 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
WO2008006117A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bioassets Development Corporation Methods for preventing, postponing or improving the outcome of spinal device and fusion procedures
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
CA2667962A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
CN101657460A (zh) * 2006-12-13 2010-02-24 基利得科学公司 用于治疗肺炎症和支气管收缩的作为抗炎性信号转导调节剂(AISTM’S)和β-激动剂的相互前药的单磷酸酯
RS51644B (en) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. UNITS AND PREPARATIONS AS CHANNEL INHIBITORS ACTIVATING PROSTHESES
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
JP2010523695A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 アルコン リサーチ， リミテッド アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を処置するためのＴＮＦαのインヒビターおよび抗ヒスタミン薬の使用
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
DK2164825T3 (da) * 2007-06-05 2014-07-14 Sanofi Sa Di(hetero)arylcyclohexanderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og terapeutiske præparater, der omfatter disse
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
PT2444120T (pt) 2007-12-10 2018-01-03 Novartis Ag Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
AU2009256645A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
AU2010243613B2 (en) 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
MX2012003693A (es) * 2009-10-01 2012-04-19 Alcon Res Ltd Composiciones de olopatadine y usos de las mismas.
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (hu) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metánszulfonamid polimorfjai és sói
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
AU2014336251A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
RU2016112268A (ru) 2013-10-17 2017-11-22 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
US20190307975A1 (en) 2016-11-21 2019-10-10 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US20210085897A1 (en) 2018-04-06 2021-03-25 Lupin Inc. Medicament dispenser
WO2019198779A1 (ja) * 2018-04-11 2019-10-17 三菱瓦斯化学株式会社 １，４－シクロヘキサンジカルボン酸誘導体、１，４－ジシアノシクロヘキサン、及び１，４－ビス（アミノメチル）シクロヘキサンの製造方法
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
BR112022019277A2 (pt) 2020-03-25 2022-12-06 Lupin Inc Distribuidores de medicamentos multi-portadores
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
CA3186551A1 (en) 2020-07-23 2022-01-27 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862239A (en) * 1967-08-22 1975-01-21 Ortho Pharma Corp Aryl substituted cyclohexenecarbinols
US3979444A (en) * 1974-05-28 1976-09-07 The Upjohn Company 4-Arylcyclohexylamines
US4795757A (en) * 1984-09-04 1989-01-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Bisarylamines
JP3333510B2 (ja) * 1991-10-02 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体
EP0633775B1 (en) * 1992-04-02 2000-05-31 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and for inhibiting production of tumor necrosis factor
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
WO1993019720A2 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AP9300508A0 (en) 1993-04-30
CN1066436C (zh) 2001-05-30
CZ239794A3 (en) 1995-05-17
AU677776B2 (en) 1997-05-08
AP516A (en) 1996-08-23
EP0633776A4 (hu) 1995-01-25
AP9600794A0 (en) 1996-04-30
HU9402817D0 (en) 1995-01-30
CA2133439A1 (en) 1993-10-14
SI9300169A (en) 1993-12-31
CZ283425B6 (cs) 1998-04-15
IL105221A0 (en) 1994-08-26
SK279958B6 (sk) 1999-06-11
NZ251092A (en) 1996-12-20
FI944549A (fi) 1994-11-30
HUT70523A (en) 1995-10-30
BG99080A (bg) 1995-08-28
AU3791093A (en) 1993-11-08
US5552438A (en) 1996-09-03
IL105221A (en) 2000-01-31
CA2133439C (en) 2005-07-26
EP0633776A1 (en) 1995-01-18
WO1993019749A1 (en) 1993-10-14
US5602157A (en) 1997-02-11
EP0633776B1 (en) 2001-05-09
BG62235B1 (bg) 1999-06-30
US5643946A (en) 1997-07-01
GR3036347T3 (en) 2001-11-30
FI944549A0 (fi) 1994-09-30
SK117194A3 (en) 1995-06-07
CN1092406A (zh) 1994-09-21
NO303116B1 (no) 1998-06-02
US5614540A (en) 1997-03-25
MX9301943A (es) 1994-08-31
NO943663L (no) 1994-11-15
SI9300169B (sl) 2008-04-30
AP519A (en) 1996-08-23
NO943663D0 (no) 1994-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225869B1 (en) Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
JP3251587B2 (ja) 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
US4689339A (en) 4-dihydroinden-2-yl-, 4-tetrahydronaphth-2-yl-, and 4-dihydrobenzofuran-2-ylimidazoles, useful to block α2 -adrenergic receptors
CN1028103C (zh) 哌啶基苯并咪唑类化合物的制备方法
JP2727199B2 (ja) ヒドロキシメチル基と置換フエニル基とで置換された新規なイミダゾリジン、その製造法、薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及びその製造中間体
JPH06507405A (ja) ピロリジノン類
JP2942630B2 (ja) ロイコトリエンｂ▲下４▼アンタゴニスト
JP2006045245A (ja) シアノ化合物およびその製造方法
JPH08507039A (ja) アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
JPH10502354A (ja) ホスホジエステラーゼｉｖの阻害化合物および阻害方法
JPH09501420A (ja) ３−シアノ−３−（３，４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類
JPH05140063A (ja) ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤
FR2751645A1 (fr) Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
CA2296329A1 (en) Aminocycloalkane compounds
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2197421T3 (es) Compuestos utiles para tratar enfermedades alergicas e inflamatorias.
CN1266151C (zh) 二氮杂萘衍生物
EP1453783B1 (fr) Aryl-cycloalcanes substitues et leur utilisation comme agents anticancereux
WO2000063160A1 (fr) Derives de 2-alcoxy-cyclobutane-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
JP2002138089A (ja) ナフチリジン誘導体
JP2001039984A (ja) チオフェン化合物
JPH05194222A (ja) 血糖降下剤
EP1472208A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL172857B1 (pl) Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych PL
FR2547582A1 (fr) 3-aminomethyl-5-methyl-1,4 dioxannes substitues, leur preparation et leur application en therapeutique