UA67753C2

UA67753C2 - Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот

Info

Publication number: UA67753C2
Application number: UA2000041944A
Authority: UA
Inventors: Кевін Вебб; Вілфорд Мендельсон; Джіанхо Шен
Original assignee: Смітклайн Бічам Корпорейшн; Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date: 1997-10-10
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2004-07-15
Also published as: TW440557B; AP1335A; PL191974B1; MA24670A1; OA11347A; SK4902000A3; KR20010015709A; ID25536A; EP1043930A1; IL135434A0; TR200000945T2; EP1043930A4; PE121599A1; CN1192025C; AR015952A1; UY25201A1; AU9687498A; HUP0003905A2; JP2001519363A; EA003609B1

Abstract

Спосіб одержання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот. Цей винахід відноситься до способу одержання сполук (І), де принаймні один із замісників R' або R" є карбоксильною групою, обробкою сполук формули (ІІ) галогенідами металів з апротонним полярним амід-основним розчинником і водою. (І) (ІІ).

Description

Опис винаходу

Цей винахід належить до проміжних сполук та синтетичних шляхів отримання 2 4-ціан-4-(3-циклопентілокси-4-метоксифеніл)циклогексанової кислоти та її аналогів. Ця кислота та її згадані аналоги є селективними для блокування активного центру в фосфордіестер ізоензімі ІМ (далі РОЕ ІМ) і таким чином корисні для лікування великої кількості хвороб які залежать від впливу на РОЕ ІМ ензим та його підтипи.

Бронхіальна астма - це комплексна, багатофакторна хвороба, яка характеризується двухстороннім звуженням дихальних шляхів і гіперреактивністю дихальних шляхів до зовнішніх подразників. 70 Визначення нових терапевтичних засобів для астми ускладнене тим фактом, що велика кількість медіаторів спричиняє розвиток хвороби.

Тому здається малоймовірним, що виключення одного медіатору матиме значний вплив на всі основні складові хронічної астми. Альтернативою "теаіаюг арргоасі" є регулювання активності клітин, що відповідають за патофізіологічний перебіг хвороби. 12 Одним з таких шляхів є збільшення рівню СсАМР (циклоаденозін 3,5'-монофосфат). Показано, що сАМР є другим посильним, що є посередником біологічних відповідей на широкий діапазон гормонів, нейромедиаторов і наркотиків; (Кгерз Епдосгіпоїоду Ргосееєдаіпоз ої пе 4 Іпіегпайопа! Сопдгезз Ехсегріа Меадіса, 17-29, 1973).

Бронхіальна астма - це складна, багатофакторна хвороба, яка характеризується двухстороннім звуженням дихальних шляхів і гіперреактивністю дихальних шляхів до зовнішніх подразників.

Визначення нових терапевтичних засобів для астми ускладнене тим фактом, що розвиток хвороби спричиняє велика кількість медіаторів.

Тому здається малоймовірним, що виключення одного медіатору матиме значний вплив на всі основні складові хронічної астми Альтернативою "медиаторного підходу" є регулювання активності клітин, що відповідають за патофізіологічний перебіг хвороби. с

Одним з таких шляхів є збільшення рівню САМР (циклоаденозін 3,5'-'монофосфат) Показано, що СсАМР є Ге) вторинним месенджером, що є посередником біологічних відповідей на широкий діапазон гормонів, нейромедіаторів і ліків, |Кгерз Епадосгіпоїоду Ргосеедіпудз ої Ше 4 Іпіегпайопа! Сопдгезз Ехсегріа Медаіса, 17-29, 1973)

Коли відповідний агоніст зв'язується з характерними рецепторами поверхні клітини, активізується о аденілатциклаза, що перетворює Мд2"-АТР до САМР з високою швидкістю. ІС о)

Циклічний АМР модулює діяльність більшості, якщо не усіх, клітин, що приймають участь в патофізиологи зовнішньої (алергічної) астми Таким чином, підвищення рівню САМР спричинило б позитивні впливи, включаючи - 1) релаксацію гладеньких м'язів дихальних шляхів, 2) інгібування вивільнення медіатору гладкої клітини, 3) ї- пригнічення дегрануляції нейтрофілів, 4) інгібування дегрануляції базофілів, | 5) інгібування активації моноцитів і макрофагів Отже, сполуки, що активізують аденилатциклазу або інгибують фосфодиестеразу, ї-о повинні бути ефективні в пригніченні невідповідної активації гладеньких м'язів дихальних шляхів | широкого кола запальних клітин Основний клітинний механізм інактивації СсАМР - гидроліз Зі-фосфодиестерного зв'язку одним або більшою кількістю ферментів сімейства ізозимів, що відносяться до фосфодиестераз циклічного « 70 Нуклеотиду (РОЕ) -о

Тепер показано, що особлива фосфодиестераза циклічного нуклеотиду - изозим РОЕ ІМ, відповідальна за с розпад САМР у гладеньких м'язах дихальних шляхів | запальних клітин (Тогрпу, "Рпозрподіевіегазе Ізогутев :з» Роїепііа! Тагдеїв Тог Моме! Апіі-ав(іптаїйіс Адепів" іп Мем Огиде їТог Авіпта, Вагпез, еа ОВС Тесппіса! Зегмісев ца, 1989) Дослідження вказує, що інгібування цього ферменту не тільки веде до релаксації гладких м'язів

ВИХОЛЬНИХ шляхів, але також і пригнічує дегрануляцію гладких клітин, базофил і нейтрофилов поряд із о інгібуванням активації моноцитів та нейтрофілів Крім того, позитивні впливи інгібіторів РОЕ ІМ помітно зростають, коли діяльність аденілатциклази клітин-мішеней підвищена відповідними гормонами або -і аутокоїдамиб як відбувається іп мімо. У такий спосіб інгібітори РОЕ ІМ були б ефективні при астматичних -1 легенях, де рівні простагландину Е2 і простацикліну (активатори аденілатциклази) підвищені. Такі сполуки 5р Запропонували б унікальний підхід до фармакотерапії бронхіальної астми і мали б значні терапевтичні переваги о у даний час на ринку. «сю Спосіб і проміжні продукти цього винаходу надають можливість для створення деяких 4-заміщених-4-(3,4-дизаміщенийфеніл)циклогексанових кислот, що є корисними для лікування астми, і інших хвороб, що можуть бути зменшені при дії на фермент РОЕ ІМ і його підтипи. Кінцеві продукти особливого інтересу повністю описані в патенті О5 5,552,483, виданому 03 вересня 1996. Інформація й уявлення, розкриті там, наскільки є необхідними для розуміння цього винаходу і практики, усього, включені тут як посилання. (Ф) Цей винахід стосується способу отримання сполук формули й Хе. її 60 Кіх:

Кз 0) де

Кі - «СВАКвСОЮ(СКА Рв) тв, СКАКв) СОМ (СКК), Ч(СВАКв)пО(СКАК в) пк, або «СК Кв)Кв, 65 де алкіл не обов'язково може бути частково заміщений одним або більшою кількість галогенів; т - має значення від 0 до 2;

п - має значення від 1 до 4; г- має значення від 0 до 6;

Ку та К5 незалежно вибирається з атома водню або С. »-алкіла;

Кв - атом водню, метил, гідроксил, арил, галогензаміщений арил, арилС). з3з-алкіл. галогензаміщений арилоксисС)і 3з-алкіл, інданіл, інденіл, С. 44-поліциклоалкіл, тетрагідрофураніл, фураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тетрагідротієніл, тієніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, Сз.6ї-циклоалкіл, або Су 6-циклоалкіл, що містить один або два ненасичені зв'язки, де циклоалкіл та гетероцикли не обов'язково можуть бути частково заміщені від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; при умові, що: 70 а) коли Ке - гідроксил, тоді т має значення 2; або

Б) коли Кб - гідроксил, тоді г має значення від 2 до 6; або с) коли Ке - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл, або 2-тетрагідротієніл, тоді т має значення від 1 до 2; або а) коли Кк - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл, або 2-тетрагідротієніл, тоді г має значення від 1 до 6; є) коли п - 1 та т - 0, тоді Ке в «СК.Ко)пО(СКа Ко) тв відрізняється від Н;

Х - УВК», галоген, нітрогрупа, МН», або форміламін;

Х»о - О або МЕв;

У - Оабов(О) ТО; т" - 0, 1, або 2;

Ко» - незалежно вибирається із -СН 3 або -СНоОСНіз по бажанню заміщених одним або більшою кількістью атомів галогену;

Кз - атом водню, галоген, С.і.-алкіл, СНОМНОС(О)С(О)МН», галогензаміщений С. -алкіл, -СНАСК'ЯК в, циклопропіл не обов'язково заміщений замісниками К 8, СМ, ОКв, СНоОКа, МКаК:іо, СНоМКаКчіо, С(23Н, сч С(О)ОК в, С(О)МКеК:о, або С-СК в;

Ка - водень або С../-алкіл не обов'язково заміщений одним або трьома атомами фтору; і)

Кв - Кв або фтор;

Ко - ОК або ЕК,

Ку4 - водень, або С. ./-алкіл не обов'язково заміщений одним або трьома атомами фтору; с зо 2-0, МК, МОКа, МСМ, С(-СМ)», СКаСсМ, СКаМО», СКаС(ОК;а, СКаС(ОМКаКа, С(-СМ)МО»,

С-СМ)С(ООК», ог СІ-СМ)С(О)МРвКа; юю

К та К" - незалежно водень або -С(О)ОХ де Х - водень або метал, або катіон амонію; М способом, що включає: а) змішування галогеніду металу першого або другого головного періоду з апротонним полярним ї- амід-основним розчинником та водою і сполук формули А або В, «о х. ра н со х.

ВХ; ВІХ:

Кз в щі « лп (в (В) шщ с Де Ку, Ку, Х» і Х - такі як в формулі (1);

Б) нагрівання суміші до температури принаймні приблизно 60" протягом декількох годин, не обов'язково під ;» інертною атмосферою; с) осадження сполуки формули (І), додаючи сильну основу до сказаної суміші; а) видалення амід-основного розчинника і води від сказаного осаду, і не обов'язково

Ге» 1) подальше очищення осаду, або 2) підкислення осаду, щоб одержати вільну кислоту. Характерні втілення винаходу

Ш- Цей спосіб стосується синтезу деяких 4-заміщених-4-(3,4-дизаміщенийфенил)циклогексанових кислот. Він -І дозволяє перетворення ціанепоксидів в відповідні їм кислоти задопомогою використання солевих інтермедіатів металів першого або другого головного періоду. о Сполуки, що отримані цим способом - РОЕ ІМ інгібітори. Вони корисні для лікування багатьох хвороб які 4) описано в патенті США Мо5,552,438 виданий З вересня 1996 року.

Переважні сполуки, що можуть бути отримані цим способом такі:

В усіх названих формулах замісники Кі переважно - СНо-циклопропіл, СНь-Св в-циклоалкіл, Су в-циклоалкіл ов Незаміщені або заміщені ОНС».44-поліциклоалкілом, (3- або 4-циклопентілом), фенілом, тетрагідрофуран-3-ілом, бензилом або С.і»о-алкілом незамещеним або заміщеним 1 або більшою кількістю о фторів, «СН2)1-3С(О)О(СН2)о2СНз, «СН2)зО(СН2)ю2 СН, і «СН2)»4ОН. ка Переважними групами Х для Формул (І) або (І) є ті де Х - МК», і М - кисень. Переважна група Хо для Формули (І) - та де Х» - кисень. Переважні групи К»о - Сі.»-алкіл незамещений або заміщений 1 або більшою кількістю бо галогенів. Атоми галогену -переважно фтор і хлор, більш переважно фтор. Більш переважні групи Ко є тими де Ко, метил, або фтор-заміщені алкіли, зокрема С. 25-алкіл, типу -СЕз, -СНЕ», або -СНЬСНЕ». Краще -- -СНЕ» і -СНз.

Найбільш кращі - ті сполуки де Кі -СНо-циклопропіл, циклопентил, З-гідроксициклопентил, метил або СЕН;

Х - УК»; У - кисень; Х» - кисень; і Ко - СЕ»Н або метил; і Кз - СМ. 65 Літієва сіль цієї сполуки подає субмножину кращих сполук. Зокрема літієва сіль 4-ціан-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанкарбонової кислоти, тобто, літій-4-ціано-4-(3-

циклопентилокси -4- метоксифеніл )-г-1-циклогексанкарбоксилат краще втілення. Особливо, сполука цис- літій-4-ціано-4-(3- циклопентилокси -4-метоксифеніл )-г-1-циклогексанкарбоксилат переважно більше усього.

Карбоксилат зроблений розкриттям зпоксиду галогенідом металу першого або другого головного періоду,

Щоб одержати нітрит арила, що гідролізує водою до кислоти. Проблема в отриманні кислоти з нитрилацила в тому, що коли карбоксилат формується з нитрилацила, утворюється ціаністий водень (НСМ). Складність задачі - видалення цього НСМ рентабельним способом. Особливість цього винаходу - спосіб для здійснення більш ефективного видалення НСМ. Було виявлено, що якщо реакція виконується в апротоному полярному амідному розчиннику, що містить воду, в присутності сильної основи, то ціаніди утворюються і залишаються в розчині, а /о карбоксилатні солі, що утворюються в той ж самий час випадають з розчину. Це дозволяє збирати осад і видаляти розчинник, і тим самим, видаляти практично всю ціаністу сіль від осаду алканової солі. Це позбавляє необхідності додаткового кроку очищення, наприклад, окислення НСМ.

Галогенід металу першого або другого головного періоду використані в цьому винаході - будь-які з галогенідів лужних і лужно-земельних металів, тобто, літію, натрію, калію, рубідію, цезію або францію; і берилію, магнію, кальцію, стронцію, барію, або радію Кращі метали - літій і магній Галогеніди включають фторид, хлорид, бромід І йодид Кращі галогеніди - броміди Галогеніди літію і магнію більш бажані Бромистий літій І бромистий магній найбільш бажані Переважно - бромід літію.

У відношенні амид-основанньїх розчинників, вони ілюструються, подібними до диметилформаміду (ОМРБЕ), диметилацетаміду, і М-метилпіролідінону ЮОМЕ бажаний більше усього Другий органічний розчинник може 2о Використовуватися на додаток до амід-основного розчинника - наприклад ацетонітрил використовувався успішно в реакції, що ілюструється нижче. Звичайно вода додана до резервуара реакції з метою гідролізу ацил нітрилу іп зйш, що дає алкановую кислоту. Отже подальше краще втілення цього винаходу повинно використовувати апротонний полярний розчинник, що змішується є водою ЮОМЕ, диметилацетамід, і М-метилпіролідінон виконують цей стандарт. У той час як необхідно мати воду в середовищі реакції, кількість води може широко змінюватися. сч ов Реакція йде навіть, коли присутня незначна кількість води. Бажано, щоб мати принаймні 0,195 ваги на вагу, що є в реакторі (вага/вага), розрахованою на основі рідин і твердих часток, що є в реакторі. Більш краща кількість і) води - принаймні приблизно 195 вага/вага, і найбільше переважно приблизно 1-595 води по вага/вага. У той час як не всі можливі комбінації водяних і амід-основних систем розчинника були перевірені, відомо що реакція продовжується з 2095 води (вага/вага) Отже вважаємо, що навіть більш високі відсотки води можуть с зо Ввикористовуватися. Оптимізація співвідношення органічного розчинника до води може бути досягнута кваліфікованим спеціалістом. Використання будь-якої кількості води в комбінації з амід-основним розчинником, о вважається, є в межах області цього винаходу. ї-

Реакція може протікати при будь-якій температурі вище приблизно 60"С. Оскільки можуть бути численні комбінації амідного розчинника і води, недоцільно встановлювати точну верхню межу температури, тому що ї- фона міняється в залежності від розчинника і відношення кількостей відібраних розчинників. «о

Галогенід металу першого або другого головного періоду розкриває епоксид, що дає ацил нітрил. Що гідролізується водою до кислоти. Але замість виділення вільної кислоти, утворюють нерозчинну сіль, додаючи приблизно 2 або більшу кількість еквівалентів сильної основи до реакційного сосуду. Ця основа формує дві солі, сіль циклогексанової кислоти і сіль НСМ, що утворюється при гідролізі нитрильної групи. Ціанід металу, « що утворюється, розчиняється в реакційному розчиннику, а солі алканових кислот - ні, ії випадають з розчину. в с Це дає можливість відокремити алканову сіль від ціаністої солі, просто усуваючи розчинник. Винахід може бути здійснено, використовуючи менше ніж 2 еквівалента основи, але це, можливо, призвело до би втрати алканової ;» кислоти, через її невисадженння з розчину, що небажано з економічної точки зору. Також НСМ, що не прореагувала, могла б забруднювати алканову кислоту, що осаджувалася з розчину. Отже кращій спосіб повинен використовувати 2 або більшу кількість еквівалентів основи.

Ге» Сильна основа для цілей цього винаходу - будь-яка основа, що утворює сіль із ціаністим іоном. Можна використовувати, будь-яку достатньо сильну основу для утворення цієї солі. Неорганічні гідроксиди є

Ш- переважними. Наприклад, можна використовувати ГІОН, Маон, або КОН. Можна також використовувати солі -І амонію, наприклад гідроксиди тетраалкіламмнонію або МН.АОН. Переважним є гідроксид літію, тому що сіль Чіаністого літію високорозчинна у водному апротонному биполярному амідному розчиннику, і в таким чином 1 вищеописані впливи більш ефективні і більш повне видалення ціаністого іона від солі кислоти, при видаленні сю амідного розчинника. Ціаністий літій більш розчинний в ОМЕ, ніж ціаністий натрій або ціаністий калій, і, таким чином, більш вигідно робити літій катионом у сильній основі на кроці солеутворення способу.

Краще здійснення цього винаходу - в якому розчинник(и) подаються до реактора, додається бромистий літій, дв і потім додається епоксид. Як тільки реакція доходить до практичного завершення, додаються два або більше еквіваленти водяного розчину гідроксиду літію, циклогексанова сіль випадає з розчину й відфільтровувається, і

Ф) розчинник видаляється. Літієва сіль циклогексанової кислоти може бути далі очищена при потребі, щоб видалити ка залишкові забруднюючі домішки типу ціаністих солей, або перетворена на кислоту, розчиняючи або суспендуючи сіль у розчиннику і підкислюючи суміш, для одержання вільної кислоти. во Представлення в вигляді схеми способу викладено на Схемі І і Схеми ІІ. Ці графічнісхеми використовують характерні конкретні приклади для пояснення загальної методології, використаної в цьому винаході. б5

Схема І , г ХУ т Стан! мес ий бтедкз ме - «пдях «А вм и НН и ро; дю що Стдї МО. ХХ стздяї Й

І. шк Ко "дея ема 2 Толухуню нимснюн

З Крастализція з я: Аж ит, як й тат

Ніка

ВО; сан ро; к й св р ТНЕЖОН вочи й ша --., , омини в й Поні т " мет ІМ не -

Ко в, ух ї " се пе мех ях 4

БИК сор дя т Ах "сон Ге

ІЙ етан й щі інший ібний набі ї 6)

Схема ІІ пояснює інший дуже подібний набір умов, що можуть використовуватися в цьому винаході. Ця схема слідує тим самим шляхом, що викладений в Схемі І; деякі з умов у деяких стадіях змінені.

Схема ії . ро; ро, со зо мен й сенє 80Мю Си Миий стадяї чі -- іо т :Ф нт о хе жом де оМгМмеон Ху дион толуля. й й ч- ро, Я ї- мо с-м сптях (Се)

ФО: мо: 7 СНІСМ, Вам МОНУ умо

ТУуциклепсксавлтонуєх г ро; Хо « стає сл мо», попи Мод | дк ти шщ т0 лю ояжянюю 000 У тин нате

Ви зкіжтекевнтьтся с м си 4) Перекристалязощя у пу невнння » п -

Тоостедяв Стадя У р, ро, о А зпенегн о щ з пивна

ТО ду Птн 0 " в мжши

Ф йо Я Босінівінн Й зу 1 Піхва кроль ЕК

Щі зопремтна крите Ле мен но - що, С ц п-з не ол ВК нин з ТЙ боов сло о т чести у 4) Хімічні перетворення, що ілюструються в схемі І, викладені в поданій заявці США, якій було призначений номер О5Б5М 60/061613 (подана 12 лютого 1997) і також подані як заявка РСТ, зареєстрований номер

РСТ/О5О98/02749 створений іпіег айїа США; був виданий патент УУ098/34584. Той додаток включений тут як в посилання, особливо що стосується хімічних перетворень, що стосується кроків 1-7.

Хімічні перетворення, що ілюструються в схемі ІІ, викладені в заявці РСТ, зареєстрований номер

Ф) РСТ/ЕРО98/0О5504 від 26 серпня 1998, який,іпіег аа, визначає США як відібраний країну. Повне розкриття цієї ка заявки включене тут як посилання. Крім того деталі цього другого набору хімічних перетворень подаються нижче. во Загальний опис хімії в схем | і ІІ:

Суміш циклопентилхлориду, ізованіліну і вуглекислого калію в диметилформамиді розмішується при приблизно 125"С, поки не закінчиться утворення циклопентилоксипродукту (приблизно 2 години). Суміш охолоджується до 20-25"С, твердий осад (хлористий калій і кислий вуглекислий калій) видаляються центрифугуванням і промиваються метанолом перед відкиданням. Диметилформамідний розчин і метанольний 65 ЗМИВ об'єднуються для використання на слідуючої стадії.

Розчин циклопентилоксипродукту у диметилформаміді і метанолі охолоджується до приблизно ОС і обробляється боргідридом натрію (приблизно 1,5 години). Температура підтримується нижче 57С. Після цього суміш розмішується при температурі від О до 107С на протязі 30 хвилин і при 25-30"С, поки закінчиться реакція відновлення (приблизно 1 година). Далі додається 5095 оцтова кислота, щоб знищити надлишковий боргідрид, диметилформамід і метанол видаляються перегонкою у вакуумі. Після охолодження до 20-257"С суміш розподіляють між водою і толуолом. Толуольна фаза, що містить спирт, промивається демінералізованою водою, і фільтрується для пропускається фільтр для використання на слідуючої стадії.

Розчин спирту в толуолі обробляється концентрованою соляною кислотою (мін. 3695) при температурі від 15 до 25"С. Органічна фаза, що містить хлорсполуку відділяється і обробляється кислим вуглекислим натрієм, для /о нейтралізації слідів НСІ. Тверді сполуки (хлористий натрій, кислий вуглекислий натрій) видаляються фільтруванням.

Розчин хлорсполуки упарюють перегонкою у вакуумі. Після охолодження до приблизно 207С, додаються демінералізована вода, бромид тетрабітиламонію і ціаністий натрій. Після цього суміш нагрівається до 80"С і розмішується при цій температурі, поки не закінчиться реакція цианування (приблизно 2 години).

Після охолодження до «60"С суміш розподіляється між фодою та толуолом, і толуольна фаза, що містить ціаносполуку, промивається при температурі від ЗО до 257С демінералізованою водою, переганається у вакуумі до мінімального об'єму, і додається ацетонітрил Розчин продукту в ацетонітрилі використовується на слідуючої стадії.

Готується розчини метилакрілату в ацетонітрилі, Тритону В і ацетонітрилу Приблизно 16,695 розчину Метилакрілату додається до ціановмісного розчину при «257С, приблизно 12,595 розчину Тритону В додається, суміш розмішується на протязі декількох хвилин, потім охолоджується до «2570. Ця послідовність повторюється ще три рази, тоді додаються останні 3395 розчину метилакрілату І останні 5095 розчину Тритону. В розчин у двох частинах. Реакційна суміш розмішується при температурі від 20 до 25"С, поки реакція закінчиться (приблизно 2-3 години). Ацетонітрил видаляється перегонкою у вакуумі до мінімального об'ємі. Суміш розподіляється між сч об циклогексаном/толуолом | водою при 50"С. Фази циклогексану/толуолу, що містять пімелат залишають на приблизно 1 годину при приблизно 0"С. і)

Продукт виділяється центрифугуванням | промивається холодним ( «0"С) циклогексан/толуолом. Вологий осад висушується під вакуумом при макс. 507"С, з отриманням пимелату в вигляді від білого до бежевого порошку. со зо 29906 метанольний розчин метилату натрію додається однією порцією до розчину пимелату в діоксані. Суміш нагрівається до приблизно 757С (флегма) і підтримується при цій температурі, поки не закінчиться утворення о 2-карбометоксициклогексан-1-ону (приблизно 1 година). Більшість метанолу випаровується і заміняється М діоксаном. Додаються кислий вуглекислий натрій і демінералізована вода. Суміш нагрівається до кипіння з зворотнім холодильником (приблизно від 85 до 88") І підтримується при цій температурі, поки не закінчиться ї- зв утворення циклогексан-1-ону (приблизно 10 годин). «о

Після цього суміш охолоджується до «60"С, і додається концентрований розчин соляної кислоти, для зменшення рН від 210 до 7,5.

Більшість діоксану і метанолу видаляється в вакуумі. Після цього суміш розподіляється між циклогексаном/толуолом і водою при приблизно 70"С. Органічна фаза, що містить кетон двічі промивається « демінералізованою водою при приблизно 707С. з с Розчин продукту охолоджується до 107С і залишається на час приблизно 1 годину при температурі від 9 до 1176. Продукт відокремлюють фільтруванням і промивають холодним (107С) циклогексан/толуолом. Вологий ;» осад висушується під вакуумом при макс. 50"С, з отриманням кетону в вигляді білого порошку.

Дикарбонітрил готують з кетону шляхом обробки кетону хлорацетонітрилом в присутності неорганічної основи і каталітичної кількості хлориду бензилтриетиламонію (ВТЕАС). Кетон і невеликий надлишок

Ге» хлорацетонитрилу у відповідному розчиннику типу ТНЕ додаються до суміші сильної основи (водний гідроксид калію) і ВТЕАС і розчинник, що змішується з водою, наприклад, тетрагидрофуран при пониженій температурі,

Ш- приблизно 0"С або близько. Суміш підтримується при цій температури на протязі реакції, звичайно приблизно 1 -І час. Продукт може бути виділений або використовуватися у вигляді сирого масла.

Дикарбонітрил перетворюють на циклогексанкарбонову кислоту, використовуючи галогеніди металів І (а) або о ІЇ (а) груп. Ця реакція включає завантаження посудини розчинниками, у цьому зразку, ОМЕ, ацетонітрилом і 4) водою, і галогенідом металу | (а) або Ії (а) груп (переважно приблизно 1,5 еквіваленти), наприклад, /іВг, пропускання через посудину інертного газу, додавання дикарбонитрилу А або В, або суміші А і В, і нагрівання посудини до приблизно 1007 й утримання його протягом деякого часу, 8 годин, для прикладу. Реакційна суміш дв розводиться ОМЕ ії, необов'зково, водою. Додається ГІОН, розчинений у воді, (близько 5095 мол. надлишок є переважним). Утворюється суспензія, яка розмішується при злегка підвищеній температурі (від 40 до 80"С) на

Ф) протязі години або близько. Літієва сіль отримується звичайним способом. ка Кислоту отримують, наприклад, обробкою водною неорганічною кислотою суспензії літієвої солі в органічному розчиннику типу етилацетату. Органічний розчинник промивається, | випаровується. Продукт бор отримується звичайним шляхом.

Наступні приклади забезпечують ілюстрацію характерних втілень винаходу, і не обмежують винаходу. Що заявлено винахідниками, сформульований у вимогах, доданих у кінці.

Характерні приклади

Приклад 1 65 Отримання З3-циклопентілокси-4-метоксибензальдегіду.

Суміш циклопентіл хлориду (8,48г 0,08моль), ізованіліну (6,12г 0, 04моль) і карбонату калію (1,1г 0,08 моль) у диметилформаміді (4,04г) перемішували в реакторі (100мл) при температурі від 120 до 1257С протягом 1,5 годин. Повнота перетворення перевірялась відбором проби. Результат (газова хроматографія): 0,590 області ізованіліна (було на меті: -1,095 області). Суміш була охолоджена до 207С і відфільтрована, щоб видалити тверду фазу (кислий вуглекислий калій, хлористий калій). Вологий фільтрат промили метанолом.

Приклад 2

Отримання З-циклопентілокси-4-метоксибензилового спирту

Диметилформамідний розчин та метанольні промивки прикладу 1, об'єднали і повторно перемістили в очищений реактор. Додатково додали 8,52г метанола і вміст реактора охолодили до 0"С. Натрій боргідрид 7/0 (0,49г, 0,0129моль) був доданий малими частинами протягом 1 години і 10 хвилин, підтримуючи температуру між 4 та 9"С. Завантаження розмішали при температурі від 7.2 до 107С протягом З0 хвилин і потім нагріли до 2576.

Проба була взята після 110 хвилин перемішування при температурі від 25 до 317С і проаналізована (газова хроматографія) це підтвердило, що реакція пройшла повністю. В реактор додали 5095 оцтової кислоти (1,80Гг) щоб знешкодити залишки боргідриду натрію. Температура вмісту колби протягом цього додавання 7/5 Підтримувалась від 24 до 25'С. Диметилформамід і метанол були видалені відгонкою у вакуумі (кінець дистиляції: 58"С, бмбар). Після охолодження до 20-257"С суміш була розділена між водою (3,13г) і толуолом (28,07г). Фаза толуолу (що містить цільову сполуку) промили демінералізованою водою (2,65Г).

Приклад З

Отримання 4-хлорметил-2-циклопентілокси-1-метоксибензену.

Толуольний розчин з прикладу 2 холодили до 20"С і додали концентрованої соляної кислоти (37,5905; 9,80Г), зберігаючи температуру між 20 і 22,77"С. Пробу відбирали через 40 хвилин після закінчення додавання кислоти і аналізували (газова хроматографія), що підтверджувало закінчення реакції. Фазам дозволяли відокремитися і більш низьку, водяна фазу відкинули. В реактор додали гідрокарбонат натрію (1,20г) щоб знешкодити залишки соляної кислоти. Після перемішування протягом 15 хвилин суміш була охолоджена до 23"С і відфільтрована, сч щоб видалити твердий гідрокарбонат натрію. Частина толуолу (17,07г) була видалена відгонкою у вакуумі (кінець дистиляції: 287С, 7мбар). і)

Приклад 4

Отримання 4-ціанометил-2-циклопентилокси-1-метоксибензену

Після охолодження розчину від приклада З до температури «257"С додали тетрабутиламонійбромид (0,20О5г, с зо 9,6Зммоль), демінералізовану вода (2,775Г) і ціаністий натрій (1,976г, 0,039моль), суміш була нагріта до 807С і потім розмішувалася при температурі від 78,1 до 80,47С протягом 1 часу і 50 хвилин. Після чого була взята о проба, для перевірки закінчення перетворення. ї-

Додали толуолу (5,841г) і деминерализованної води (8,7бг), дозволили відокремитися фазам (при температурі приблизно 54"С) і більш низьку водяну фазу викинули через непотрібність. Толуольна фаза (що ї- містить продукт) була промита демінералізованою водою (13,32г). Толуол був видалений перегонкою в вакуумі «о (кінець перегонки: 55"7С, Тмбар).

Приклад 5

Отримання 4-диметил-4-ціан-(З-ипиклопентилокси-4-метоксифеніл) пімелату

Ціанметильну сполуку, отриману у прикладі 4 (9,05г, 85,4905; 7,73г, 10090; 0,0334моль) помістили у реактор « 400 0,5 |) при кімнатній температурі. Ацетонітрил (28,56г) і демінералізована води (0,07г) також помістили до ств) с реактору. Були підготовлені розчини метилакрилату (6,88г, 0,029моль) в ацетонітрил і (4,02г) та метанольного . розчину Трітона Б (40,295 0,94г, 2,269ммоль Трітона Б) в ацетонітрилі (4,06г). Перша частина, приблизно 16,690 и?» метилакрилатного розчину (1,81г) була додана при 20"С. Потім була додана перша частина, приблизно 12,590 розчину Трітона Б (0,63кг). Температура вмісту реактора після додавння була 31"С. Друга частина, приблизно 16,675 розчину метилакрилату (1,82г) була додана при температурі 28"С. Потім була додана друга частина,

Ф приблизно 12,595 розчину Трітона Б (0,63г). Температура вмісту реактора після додавння була 36"С. Третя частина, приблизно 16,69о розчину метилакрилату (1,81г) була додана при температурі 35"С. Потім була додана ш- третя частина, приблизно 12,595 розчину Трітона Б (0,62г). Температура вмісту реактора після додавння була -і 32"С. Четверта частина, приблизно 16,695 розчину метилакрилату (1,81г) була додана при температурі 3270. 5р Потім була додана четверта частина, приблизно 12,595 розчину Трітона Б (0,63г). Температура вмісту реактора о після додавння була 36"С. П'ята частина, приблизно 33,296 розчину метилакрилату (3,64г) була додана при с» температурі 347С. Потім була додана п'ята частина, приблизно 2595 розчину Трітона Б (1,25г). Температура вмісту реактора після додавння була 38"С. Потім була додана остання частина, приблизно 2595 розчину Трітона

Б (1,25г). Температура вмісту реактора після додавння була 36"С. Реакційну суміш розмішувалася протягом 1,5 дв Годин при температурі 20-257С. Ацетонітрил був видалений перегонкою в вакуумі (кінець перегонки 592С, 20мбар). Суміш була розділена при температурі приблизно 507С між циклогексаном/толуолом (1145,9/254,6Гг) і

Ф) водою (559,8г). Фаза циклогексан/толуол, що містить продукт, була промита демінералізованою водою (559,8Гг) ка при температурі від 50 до 5270. Щоб кристалізувати озаглавлений продукт, суміш охолоджувалась більш ніж 50 хвилин до 0"С. Потім до суміші внесли затравку пімелата і витримали протягом 1 години при температурі від -1 бо до 1"С. Пимелат відфільтрували і промили сумішшю циклогексан/толуол (6,51г/1,44г)

Приклад 6

Отримання 4-Ціан-4--(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-ону

Пімелат, отриманий у прикладі 5 (76,52г, 1,8112моль) помістили у реактор (100мл). Додали диоксану (2214г) та 29,1956 метанольного розчину метилата натрію (0,44г 24ммоль). Суміш була нагріта з оберненим 65 / ХолодильникомМ (7772) | розмішувалась при цій температурі протягом 1 години. Повноту перетворення перевіряли відбираючи пробу. Метанол був відігнаний дистиляцією (16,82г дистиляту) при нагріванні до температури 977"С. Втрати диоксану протягом цієї дистиляції компенсували додаванням нового диоксану (121,6г). Додали кислий вуглекислий натрій (22,2г, 2б6ммоль) | деминерализовану воду (2,47г). Суміш була нагріта, з оберненим холодильником (8773) і перемішувалася в при температурі 87"С протягом 10 годин.

Повноту перетворення перевіряли відбираючи пробу. Вміст реактора було охолоджено до 787"С. Сильним потоком додали диоксан (0,13г) і демінералізовану воду (0,12г). Після охолодження до «60"С додали концентровану соляну кислоту (3795, 0,265г) щоб значення рН складало 7,5. Диоксан, метанол і частина води (27,73г перегнано) були видалені перегонкою у вакуумі (кінець перегонки 66"С, ЗО5мбар)

При перемішуванні додали в реактор, циклогексан (180,0г) і толуол (65,5г). Суміш була нагріта до 70"С, і 7/0 фазам дозволяли відокремитися при температурі 70'С їі більш низька водяна фаза була відкинута. Органічна фаза, що містить цільвий кетон була промита в двох частинах демінералізованої води (169,4г загальна кількість) при температурі приблизно 707"С. Сильним потоком додали до реактора циклогексан (165,0г). Щоб кристалізувати продукт, суміш охолодили до 107С протягом 1 години. Потім його витримали протягом 6 годин при температурі від У до 117"С для закінчення кристалізації. Продукт фільтрували | промили сумішшю /5 Циклогексан/толуол (81,5г/27,2г)

Приклад 7

Отримання б-цис-ІЗ-«ииклопентилокси)-4-метоксифеніл)|-1-оксаспіро|(2,5|октан-2,6-дикарбонггрил

Круглодонну колбу об'ємом 500мл, обладнаною верхньою мішалкою, внутрішнім термометром, і азотним входом продули азотом. В колбу помістили 5095 водний гідроксид калію (22,0г) і тетрапдрофуран (55,Омл). При 2о перемішуванні, при кімнатній температурі додали бензилтриетиламонійхлорид (0,81г, ЗбБммоль, 0,05 еквівалента). Розчин охолодили до 0"С. Через крапельну воронку з компенсатором тиску додали розчин, що містив тетрапдрофуран (55,О0мл), 4-ціано-4--3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-он /(23,ОГг, 7Зммоль, 1,0 еквівалент), і хлорацетонітрил (5,9г, 78ммоль, 1,07 еквівалент) при кімнатній температурі.

Додавали при перемішуванні вмісту колби при температурі ОС протягом більш ніж 15 хвилин. Температура сч ов Підтримувалася між 0 і 57С, і вміст колби перемішувався протягом однієї години. Реакція була нагріта до 257С, розведена водою (90,О0мл), і зтилацетатом (90,Омл). Розчин розмішали дали відстоятись протягом ЗО хвилин. і)

Прошарки були відділені, органічний прошарок був ізольований, і сконцентрований перегонкою у вакуумі до залишку. Додали суміш метилциклогексан/ТНЕ (5:1) 54,Омл), і розчин нагріли до 60"С, а потім охолодили до 207 протягом 90 хвилин; продукт почав кристалізуватися при температурі приблизно 40"С. Потім суспензія була с зо охолоджена до 0'С і витримана при температурі від -О до 57С протягом двох годин. Продукт відфільтрували і промили метанольною сумішшю (46,Омл) охолодженою до 0"С. Продукт було висушено, що дало білий твердий о кристалічний продукт). М

Приклад 8

Отримання літієвої солі 4-цис-4-ціан-(З-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексан карбонової ї- кислоти, 2. Й «о с а.

ЩІ р ри ЗОН води, - Її сплячі й « ух А г ПУ том в аз о, с До 1,Ол З-горлої круглодонної колби, обладнаною верхньою мішалкою, внутрішнім термометром і оберненим "» холодильником з'єднаним з їдким скруббером, помістили диметилформамід (200мл), ацетонітрил (200мл), " бромид літію (32,4г, О,37моль) і воду (5,6г, 0,З!моль). Суспензія розмішувалася, поки розчин не став прозорим, Кк! послідуючим додаванням в-цис-ІЗ-(циклопентилокси)-4-метоксифенілі)-1-оксаспіро|(2,5|октан-2,6-дикарбонітрилу, 1 (90,0г, 0,25моль).

Ме. Зміст колби нагріли до температури між 90 і 9572 протягом 8-12 годин. Реакція була охолоджена до 60"С і -І розведена диметилформамідом (27Омл). До янтарного розчину (60"С) ?видко додали водяний розчин гідроксиду літію (21,65р, О,5їмоль моногідрату гідроксиду літію, розчиненого в 112,5мл води). Суспензія розмішувалася

Ш- при 60"С протягом 1 години, потім охолоджена до 57С, і витримана при температурі 5"С протягом 1 години. с 20 Суспензію відфільтрували, промили етилацетатом (100мл) і висушили повітрям, що дало 2 з виходом 79,5965.

Приклад 9 с» Отримання цис-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанкарбонової кислоти, 3.

С, о ше Х "ух нс ван ни " (Ф) у б ДИ З дон о " ще

До 1,0 літрової, трьохгорлої круглодонної колби, обладнаною верхньою мішалкою і внутрішнім термометром во була додана літієва сіль цис-4-ціано-4-(3-диклопентілокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанової кислоти, (2) (58,5г, 0,1б7моль) і зтилацетат (500мл). Легка суспензія розмішувалася при температурі оточуючого середовища, супроводжуваної додаванням ЗМ водної НОСІ (7Омл, 0,21моль). Реакція перемішувалася протягом десятьох хвилин і переміщувалась до ділильної лійки. Органічний прошарок був ізольований і один раз промитий водою (100мл). Органічний прошарок був ізольований і відфільтрований у чисту літрову трьеохгорлу круглодонну 65 колбу, обладнаною колонкою для ректифікації та механічною мішалкою. Реакція була сконцентрована, відганяючи етилацетат (200мл). Зміст колби було охолоджено до 60"С супроводжуваного доповненням гептана

(275мл). Суспензія була охолоджена до 5"С, витримкою протягом 2-х годин при температурі 57С, відфільтрована, і промита охолодженим (5"7С) гептаном (5Омл). Продукт було висушено у вакуумному термостаті до постійної ваги, що становила 50,0г (85905) речовини 3.

Claims

Формула винаходу

1. Спосіб отримання сполук формули х ! "0 ХХ Я КІХ Нз де Кі означає -«СК/КБС(ОЮ(СКАКо) Кс, /«СКАКв)С(ОМКАСВа Кв), З СКАББнО(СКАК Б); 0 або -«СК. Б) Кв, де алкіл необов'язково може бути частково заміщений одним або більшою кількістю галогенів; т має значення від 0 до 2; й п має значення від 1 до 4; г має значення від 0 до 6; Ку та К5 незалежно вибирають з атома водню або С. »-алкілу; Ке - атом водню, метил, гідроксил, арил, галогензаміщений арил, арилоксі-С. з-алкіл, галогензаміщений арилоксі-С. з-алкіл, інданіл, інденіл, Су 44-поліциклоалкіл, тетрагідрофураніл, фураніл, тетрагідропіраніл, сч піраніл, тетрагідротієніл, тієніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, Сз.ї-циклоалкіл або Су 6є-циклоалкіл, що містить Го) один або два ненасичені зв'язки, де циклоалкіл та гетероцикли необов'язково можуть бути частково заміщені від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; за умови, що:

й . со зо а) коли Кб - гідроксил, тоді т має значення 2, або Б) коли Кб - гідроксил, тоді г має значення від 2 до 6, або Іо) с) коли КЕ - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, м тоді т має значення від 1 до 2, або а) коли Кк - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, їЇчч тоді г має значення від 1 до 6; с е) коли п - 1 та т - 0, тоді Ке в «СКК О(СК. Кв) те відрізняється від Н; Х - УК», галоген, нітрогрупа, МНо або форміламін; Х» - О або МЕв; У -О або 5(О)ру; « дю т" - 0, 1 або 2; з Ко» - незалежно вибирають із -СН3з3 або -СНоСНуз необов'язково заміщених одним або більшою кількістью с атомів галогену; :з» Кз - атом водню, галоген, С.і.-алкіл, СНОМНОС(О)С(О)МН», галогензаміщений С. -алкіл, -СНАСК'ЯК в, циклопропіл необов'язково заміщений замісниками К 8, СМ, ОКв, СНоОКа, МКаКіо, СНоМЕаКіо, С(23Н, С(ООк в, С(О)МКаК:о або СУ СК в; ФУ 15 Ка - водень або С../-алкіл необов'язково заміщений одним або трьома атомами фтору; Кв - Кв або фтор; -| Ко - ОК; або ЕК; - Ку4 - водень або С. ./-алкіл необов'язково заміщений одним або трьома атомами фтору; 2 - О, МКо, МОК';, МСМ, С(І-СМ)», СКаСМ, СКаМО», СКаС(ОКа, СКаС(О)МК Ка, С(І-СМ)МО», С(-СМС(ОЮК» 1079 або С(І-СМС(ОМВеВ В; сю» К та К" - незалежно означають водень або -С(О)ОХ, де Х - водень або метал, або катіон амонію; при якому здійснюють етапи, на яких: а) змішують галогенід металу першого або другого головного періоду з апротонним диполярним амід-основним розчинником та водою і сполукою формули ІІ(а) або (Б) «і Ка) о Хх ДЕ. и СМ іме) що | о КІХ; 60 Ку б5 х ; (Б) « Нн КІХ СМ Кі де К., КУ, Х» і Х такі, як в формулі (І); Б) нагрівають суміш до температури принаймні приблизно 60" протягом декількох годин, необов'язково під 70 інертною атмосферою; с) осаджують сполуку формули (І), додаючи сильну основу до вказаної суміші; а) видаляють амід-основний розчинник і воду від вказаного осаду, і, необов'язково 1) в подальшому очищують осад або 2) підкислюють осад, щоб одержати вільну кислоту.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що Кк 1 означає -СНо-циклопропіл, циклопентил, З-гідроксициклопентил, метил або СЕЗН; Х - УК»; У - кисень; Х» - кисень; і Ко - СЕ»-Н або метил; і Кз - СМ.

З. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що галогенід металу першого або другого головного періоду - галогенід літію або магнію.

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що галогенід металу першого або другого головного періоду - бромід літію або бромід магнію.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що апротонний диполярний амід-основний розчинник - диметилформамід, диметилацетамід або М-метилпіролідинон.

б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що галогенід металу першого або другого головного періоду - бромід літію і апротонний диполярний амід-основний розчинник - диметилформамід. с

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що вода наявна в кількості, більшій за 0,195 о ваги від ваги вмісту реакційного реактора.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що сильна основа - гідроксид літію.

9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що сполука формули (а) або (Б) - цис-6-ІЗ-"(циклопентилокси)-4-метоксифеніл)|-1-оксоспіро|(2,5|октан-2,6-дикарбонітрил. со

10. Сполука, що є літієвою сіллю ю цис-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанкарбонової кислоти. ча Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних їч- мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (Се) -

с . и? (22) -І -І с 50 сю» Ф) іме) 60 б5