UA67753C2 - Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот - Google Patents
Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот Download PDFInfo
- Publication number
- UA67753C2 UA67753C2 UA2000041944A UA00041944A UA67753C2 UA 67753 C2 UA67753 C2 UA 67753C2 UA 2000041944 A UA2000041944 A UA 2000041944A UA 00041944 A UA00041944 A UA 00041944A UA 67753 C2 UA67753 C2 UA 67753C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- water
- halogen
- value
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- -1 2-tetrahydropyranyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 159000000002 lithium salts Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M pimelate(1-) Chemical compound OC(=O)CCCCCC([O-])=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- HGVNXEVNBBVJGZ-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(N(C3=CC=CC=C13)C1=CC=C(C3=CC(C#N)=C(C#N)C=C3C3=CC=C(N4C5=CC=CC=C5OC5=C4C=CC=C5)C=C3)C=C1)C=CC=C2 Chemical compound O1C2=C(N(C3=CC=CC=C13)C1=CC=C(C3=CC(C#N)=C(C#N)C=C3C3=CC=C(N4C5=CC=CC=C5OC5=C4C=CC=C5)C=C3)C=C1)C=CC=C2 HGVNXEVNBBVJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N (1r,2s,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)cyclopentane-1,2-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- GTOVKZDHLOHHHT-RYUDHWBXSA-N (1S,11S)-5,15-dihydroxy-3,13-diazapentacyclo[11.7.0.03,11.04,9.014,19]icosa-4(9),5,7,14(19),15,17-hexaene-2,12-dione Chemical compound Oc1cccc2C[C@@H]3N(c12)C(=O)[C@@H]1Cc2cccc(O)c2N1C3=O GTOVKZDHLOHHHT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC1CCCC1 JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC1CCCC1 KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODGGPKVMIMTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-cyclopentyloxy-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC1CCCC1 HODGGPKVMIMTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTOVKZDHLOHHHT-VXGBXAGGSA-N Bipolaramide Natural products O=C1N2[C@@H](C(=O)N3[C@@H]1Cc1c3c(O)ccc1)Cc1c2c(O)ccc1 GTOVKZDHLOHHHT-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- KLMCZVJOEAUDNE-UHFFFAOYSA-N francium atom Chemical compound [Fr] KLMCZVJOEAUDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- JORQDGTZGKHEEO-UHFFFAOYSA-N lithium cyanide Chemical compound [Li+].N#[C-] JORQDGTZGKHEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- JEENWEAPRWGXSG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1=O JEENWEAPRWGXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150010006 slmo gene Proteins 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Спосіб одержання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот. Цей винахід відноситься до способу одержання сполук (І), де принаймні один із замісників R' або R" є карбоксильною групою, обробкою сполук формули (ІІ) галогенідами металів з апротонним полярним амід-основним розчинником і водою. (І) (ІІ).
Description
Опис винаходу
Цей винахід належить до проміжних сполук та синтетичних шляхів отримання 2 4-ціан-4-(3-циклопентілокси-4-метоксифеніл)циклогексанової кислоти та її аналогів. Ця кислота та її згадані аналоги є селективними для блокування активного центру в фосфордіестер ізоензімі ІМ (далі РОЕ ІМ) і таким чином корисні для лікування великої кількості хвороб які залежать від впливу на РОЕ ІМ ензим та його підтипи.
Бронхіальна астма - це комплексна, багатофакторна хвороба, яка характеризується двухстороннім звуженням дихальних шляхів і гіперреактивністю дихальних шляхів до зовнішніх подразників. 70 Визначення нових терапевтичних засобів для астми ускладнене тим фактом, що велика кількість медіаторів спричиняє розвиток хвороби.
Тому здається малоймовірним, що виключення одного медіатору матиме значний вплив на всі основні складові хронічної астми. Альтернативою "теаіаюг арргоасі" є регулювання активності клітин, що відповідають за патофізіологічний перебіг хвороби. 12 Одним з таких шляхів є збільшення рівню СсАМР (циклоаденозін 3,5'-монофосфат). Показано, що сАМР є другим посильним, що є посередником біологічних відповідей на широкий діапазон гормонів, нейромедиаторов і наркотиків; (Кгерз Епдосгіпоїоду Ргосееєдаіпоз ої пе 4 Іпіегпайопа! Сопдгезз Ехсегріа Меадіса, 17-29, 1973).
Бронхіальна астма - це складна, багатофакторна хвороба, яка характеризується двухстороннім звуженням дихальних шляхів і гіперреактивністю дихальних шляхів до зовнішніх подразників.
Визначення нових терапевтичних засобів для астми ускладнене тим фактом, що розвиток хвороби спричиняє велика кількість медіаторів.
Тому здається малоймовірним, що виключення одного медіатору матиме значний вплив на всі основні складові хронічної астми Альтернативою "медиаторного підходу" є регулювання активності клітин, що відповідають за патофізіологічний перебіг хвороби. с
Одним з таких шляхів є збільшення рівню САМР (циклоаденозін 3,5'-'монофосфат) Показано, що СсАМР є Ге) вторинним месенджером, що є посередником біологічних відповідей на широкий діапазон гормонів, нейромедіаторів і ліків, |Кгерз Епадосгіпоїоду Ргосеедіпудз ої Ше 4 Іпіегпайопа! Сопдгезз Ехсегріа Медаіса, 17-29, 1973)
Коли відповідний агоніст зв'язується з характерними рецепторами поверхні клітини, активізується о аденілатциклаза, що перетворює Мд2"-АТР до САМР з високою швидкістю. ІС о)
Циклічний АМР модулює діяльність більшості, якщо не усіх, клітин, що приймають участь в патофізиологи зовнішньої (алергічної) астми Таким чином, підвищення рівню САМР спричинило б позитивні впливи, включаючи - 1) релаксацію гладеньких м'язів дихальних шляхів, 2) інгібування вивільнення медіатору гладкої клітини, 3) ї- пригнічення дегрануляції нейтрофілів, 4) інгібування дегрануляції базофілів, | 5) інгібування активації моноцитів і макрофагів Отже, сполуки, що активізують аденилатциклазу або інгибують фосфодиестеразу, ї-о повинні бути ефективні в пригніченні невідповідної активації гладеньких м'язів дихальних шляхів | широкого кола запальних клітин Основний клітинний механізм інактивації СсАМР - гидроліз Зі-фосфодиестерного зв'язку одним або більшою кількістю ферментів сімейства ізозимів, що відносяться до фосфодиестераз циклічного « 70 Нуклеотиду (РОЕ) -о
Тепер показано, що особлива фосфодиестераза циклічного нуклеотиду - изозим РОЕ ІМ, відповідальна за с розпад САМР у гладеньких м'язах дихальних шляхів | запальних клітин (Тогрпу, "Рпозрподіевіегазе Ізогутев :з» Роїепііа! Тагдеїв Тог Моме! Апіі-ав(іптаїйіс Адепів" іп Мем Огиде їТог Авіпта, Вагпез, еа ОВС Тесппіса! Зегмісев ца, 1989) Дослідження вказує, що інгібування цього ферменту не тільки веде до релаксації гладких м'язів
ВИХОЛЬНИХ шляхів, але також і пригнічує дегрануляцію гладких клітин, базофил і нейтрофилов поряд із о інгібуванням активації моноцитів та нейтрофілів Крім того, позитивні впливи інгібіторів РОЕ ІМ помітно зростають, коли діяльність аденілатциклази клітин-мішеней підвищена відповідними гормонами або -і аутокоїдамиб як відбувається іп мімо. У такий спосіб інгібітори РОЕ ІМ були б ефективні при астматичних -1 легенях, де рівні простагландину Е2 і простацикліну (активатори аденілатциклази) підвищені. Такі сполуки 5р Запропонували б унікальний підхід до фармакотерапії бронхіальної астми і мали б значні терапевтичні переваги о у даний час на ринку. «сю Спосіб і проміжні продукти цього винаходу надають можливість для створення деяких 4-заміщених-4-(3,4-дизаміщенийфеніл)циклогексанових кислот, що є корисними для лікування астми, і інших хвороб, що можуть бути зменшені при дії на фермент РОЕ ІМ і його підтипи. Кінцеві продукти особливого інтересу повністю описані в патенті О5 5,552,483, виданому 03 вересня 1996. Інформація й уявлення, розкриті там, наскільки є необхідними для розуміння цього винаходу і практики, усього, включені тут як посилання. (Ф) Цей винахід стосується способу отримання сполук формули й Хе. її 60 Кіх:
Кз 0) де
Кі - «СВАКвСОЮ(СКА Рв) тв, СКАКв) СОМ (СКК), Ч(СВАКв)пО(СКАК в) пк, або «СК Кв)Кв, 65 де алкіл не обов'язково може бути частково заміщений одним або більшою кількість галогенів; т - має значення від 0 до 2;
п - має значення від 1 до 4; г- має значення від 0 до 6;
Ку та К5 незалежно вибирається з атома водню або С. »-алкіла;
Кв - атом водню, метил, гідроксил, арил, галогензаміщений арил, арилС). з3з-алкіл. галогензаміщений арилоксисС)і 3з-алкіл, інданіл, інденіл, С. 44-поліциклоалкіл, тетрагідрофураніл, фураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тетрагідротієніл, тієніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, Сз.6ї-циклоалкіл, або Су 6-циклоалкіл, що містить один або два ненасичені зв'язки, де циклоалкіл та гетероцикли не обов'язково можуть бути частково заміщені від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; при умові, що: 70 а) коли Ке - гідроксил, тоді т має значення 2; або
Б) коли Кб - гідроксил, тоді г має значення від 2 до 6; або с) коли Ке - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл, або 2-тетрагідротієніл, тоді т має значення від 1 до 2; або а) коли Кк - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл, або 2-тетрагідротієніл, тоді г має значення від 1 до 6; є) коли п - 1 та т - 0, тоді Ке в «СК.Ко)пО(СКа Ко) тв відрізняється від Н;
Х - УВК», галоген, нітрогрупа, МН», або форміламін;
Х»о - О або МЕв;
У - Оабов(О) ТО; т" - 0, 1, або 2;
Ко» - незалежно вибирається із -СН 3 або -СНоОСНіз по бажанню заміщених одним або більшою кількістью атомів галогену;
Кз - атом водню, галоген, С.і.-алкіл, СНОМНОС(О)С(О)МН», галогензаміщений С. -алкіл, -СНАСК'ЯК в, циклопропіл не обов'язково заміщений замісниками К 8, СМ, ОКв, СНоОКа, МКаК:іо, СНоМКаКчіо, С(23Н, сч С(О)ОК в, С(О)МКеК:о, або С-СК в;
Ка - водень або С../-алкіл не обов'язково заміщений одним або трьома атомами фтору; і)
Кв - Кв або фтор;
Ко - ОК або ЕК,
Ку4 - водень, або С. ./-алкіл не обов'язково заміщений одним або трьома атомами фтору; с зо 2-0, МК, МОКа, МСМ, С(-СМ)», СКаСсМ, СКаМО», СКаС(ОК;а, СКаС(ОМКаКа, С(-СМ)МО»,
С-СМ)С(ООК», ог СІ-СМ)С(О)МРвКа; юю
К та К" - незалежно водень або -С(О)ОХ де Х - водень або метал, або катіон амонію; М способом, що включає: а) змішування галогеніду металу першого або другого головного періоду з апротонним полярним ї- амід-основним розчинником та водою і сполук формули А або В, «о х. ра н со х.
ВХ; ВІХ:
Кз в щі « лп (в (В) шщ с Де Ку, Ку, Х» і Х - такі як в формулі (1);
Б) нагрівання суміші до температури принаймні приблизно 60" протягом декількох годин, не обов'язково під ;» інертною атмосферою; с) осадження сполуки формули (І), додаючи сильну основу до сказаної суміші; а) видалення амід-основного розчинника і води від сказаного осаду, і не обов'язково
Ге» 1) подальше очищення осаду, або 2) підкислення осаду, щоб одержати вільну кислоту. Характерні втілення винаходу
Ш- Цей спосіб стосується синтезу деяких 4-заміщених-4-(3,4-дизаміщенийфенил)циклогексанових кислот. Він -І дозволяє перетворення ціанепоксидів в відповідні їм кислоти задопомогою використання солевих інтермедіатів металів першого або другого головного періоду. о Сполуки, що отримані цим способом - РОЕ ІМ інгібітори. Вони корисні для лікування багатьох хвороб які 4) описано в патенті США Мо5,552,438 виданий З вересня 1996 року.
Переважні сполуки, що можуть бути отримані цим способом такі:
В усіх названих формулах замісники Кі переважно - СНо-циклопропіл, СНь-Св в-циклоалкіл, Су в-циклоалкіл ов Незаміщені або заміщені ОНС».44-поліциклоалкілом, (3- або 4-циклопентілом), фенілом, тетрагідрофуран-3-ілом, бензилом або С.і»о-алкілом незамещеним або заміщеним 1 або більшою кількістю о фторів, «СН2)1-3С(О)О(СН2)о2СНз, «СН2)зО(СН2)ю2 СН, і «СН2)»4ОН. ка Переважними групами Х для Формул (І) або (І) є ті де Х - МК», і М - кисень. Переважна група Хо для Формули (І) - та де Х» - кисень. Переважні групи К»о - Сі.»-алкіл незамещений або заміщений 1 або більшою кількістю бо галогенів. Атоми галогену -переважно фтор і хлор, більш переважно фтор. Більш переважні групи Ко є тими де Ко, метил, або фтор-заміщені алкіли, зокрема С. 25-алкіл, типу -СЕз, -СНЕ», або -СНЬСНЕ». Краще -- -СНЕ» і -СНз.
Найбільш кращі - ті сполуки де Кі -СНо-циклопропіл, циклопентил, З-гідроксициклопентил, метил або СЕН;
Х - УК»; У - кисень; Х» - кисень; і Ко - СЕ»Н або метил; і Кз - СМ. 65 Літієва сіль цієї сполуки подає субмножину кращих сполук. Зокрема літієва сіль 4-ціан-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанкарбонової кислоти, тобто, літій-4-ціано-4-(3-
циклопентилокси -4- метоксифеніл )-г-1-циклогексанкарбоксилат краще втілення. Особливо, сполука цис- літій-4-ціано-4-(3- циклопентилокси -4-метоксифеніл )-г-1-циклогексанкарбоксилат переважно більше усього.
Карбоксилат зроблений розкриттям зпоксиду галогенідом металу першого або другого головного періоду,
Щоб одержати нітрит арила, що гідролізує водою до кислоти. Проблема в отриманні кислоти з нитрилацила в тому, що коли карбоксилат формується з нитрилацила, утворюється ціаністий водень (НСМ). Складність задачі - видалення цього НСМ рентабельним способом. Особливість цього винаходу - спосіб для здійснення більш ефективного видалення НСМ. Було виявлено, що якщо реакція виконується в апротоному полярному амідному розчиннику, що містить воду, в присутності сильної основи, то ціаніди утворюються і залишаються в розчині, а /о карбоксилатні солі, що утворюються в той ж самий час випадають з розчину. Це дозволяє збирати осад і видаляти розчинник, і тим самим, видаляти практично всю ціаністу сіль від осаду алканової солі. Це позбавляє необхідності додаткового кроку очищення, наприклад, окислення НСМ.
Галогенід металу першого або другого головного періоду використані в цьому винаході - будь-які з галогенідів лужних і лужно-земельних металів, тобто, літію, натрію, калію, рубідію, цезію або францію; і берилію, магнію, кальцію, стронцію, барію, або радію Кращі метали - літій і магній Галогеніди включають фторид, хлорид, бромід І йодид Кращі галогеніди - броміди Галогеніди літію і магнію більш бажані Бромистий літій І бромистий магній найбільш бажані Переважно - бромід літію.
У відношенні амид-основанньїх розчинників, вони ілюструються, подібними до диметилформаміду (ОМРБЕ), диметилацетаміду, і М-метилпіролідінону ЮОМЕ бажаний більше усього Другий органічний розчинник може 2о Використовуватися на додаток до амід-основного розчинника - наприклад ацетонітрил використовувався успішно в реакції, що ілюструється нижче. Звичайно вода додана до резервуара реакції з метою гідролізу ацил нітрилу іп зйш, що дає алкановую кислоту. Отже подальше краще втілення цього винаходу повинно використовувати апротонний полярний розчинник, що змішується є водою ЮОМЕ, диметилацетамід, і М-метилпіролідінон виконують цей стандарт. У той час як необхідно мати воду в середовищі реакції, кількість води може широко змінюватися. сч ов Реакція йде навіть, коли присутня незначна кількість води. Бажано, щоб мати принаймні 0,195 ваги на вагу, що є в реакторі (вага/вага), розрахованою на основі рідин і твердих часток, що є в реакторі. Більш краща кількість і) води - принаймні приблизно 195 вага/вага, і найбільше переважно приблизно 1-595 води по вага/вага. У той час як не всі можливі комбінації водяних і амід-основних систем розчинника були перевірені, відомо що реакція продовжується з 2095 води (вага/вага) Отже вважаємо, що навіть більш високі відсотки води можуть с зо Ввикористовуватися. Оптимізація співвідношення органічного розчинника до води може бути досягнута кваліфікованим спеціалістом. Використання будь-якої кількості води в комбінації з амід-основним розчинником, о вважається, є в межах області цього винаходу. ї-
Реакція може протікати при будь-якій температурі вище приблизно 60"С. Оскільки можуть бути численні комбінації амідного розчинника і води, недоцільно встановлювати точну верхню межу температури, тому що ї- фона міняється в залежності від розчинника і відношення кількостей відібраних розчинників. «о
Галогенід металу першого або другого головного періоду розкриває епоксид, що дає ацил нітрил. Що гідролізується водою до кислоти. Але замість виділення вільної кислоти, утворюють нерозчинну сіль, додаючи приблизно 2 або більшу кількість еквівалентів сильної основи до реакційного сосуду. Ця основа формує дві солі, сіль циклогексанової кислоти і сіль НСМ, що утворюється при гідролізі нитрильної групи. Ціанід металу, « що утворюється, розчиняється в реакційному розчиннику, а солі алканових кислот - ні, ії випадають з розчину. в с Це дає можливість відокремити алканову сіль від ціаністої солі, просто усуваючи розчинник. Винахід може бути здійснено, використовуючи менше ніж 2 еквівалента основи, але це, можливо, призвело до би втрати алканової ;» кислоти, через її невисадженння з розчину, що небажано з економічної точки зору. Також НСМ, що не прореагувала, могла б забруднювати алканову кислоту, що осаджувалася з розчину. Отже кращій спосіб повинен використовувати 2 або більшу кількість еквівалентів основи.
Ге» Сильна основа для цілей цього винаходу - будь-яка основа, що утворює сіль із ціаністим іоном. Можна використовувати, будь-яку достатньо сильну основу для утворення цієї солі. Неорганічні гідроксиди є
Ш- переважними. Наприклад, можна використовувати ГІОН, Маон, або КОН. Можна також використовувати солі -І амонію, наприклад гідроксиди тетраалкіламмнонію або МН.АОН. Переважним є гідроксид літію, тому що сіль Чіаністого літію високорозчинна у водному апротонному биполярному амідному розчиннику, і в таким чином 1 вищеописані впливи більш ефективні і більш повне видалення ціаністого іона від солі кислоти, при видаленні сю амідного розчинника. Ціаністий літій більш розчинний в ОМЕ, ніж ціаністий натрій або ціаністий калій, і, таким чином, більш вигідно робити літій катионом у сильній основі на кроці солеутворення способу.
Краще здійснення цього винаходу - в якому розчинник(и) подаються до реактора, додається бромистий літій, дв і потім додається епоксид. Як тільки реакція доходить до практичного завершення, додаються два або більше еквіваленти водяного розчину гідроксиду літію, циклогексанова сіль випадає з розчину й відфільтровувається, і
Ф) розчинник видаляється. Літієва сіль циклогексанової кислоти може бути далі очищена при потребі, щоб видалити ка залишкові забруднюючі домішки типу ціаністих солей, або перетворена на кислоту, розчиняючи або суспендуючи сіль у розчиннику і підкислюючи суміш, для одержання вільної кислоти. во Представлення в вигляді схеми способу викладено на Схемі І і Схеми ІІ. Ці графічнісхеми використовують характерні конкретні приклади для пояснення загальної методології, використаної в цьому винаході. б5
Схема І , г ХУ т Стан! мес ий бтедкз ме - «пдях «А вм и НН и ро; дю що Стдї МО. ХХ стздяї Й
І. шк Ко "дея ема 2 Толухуню нимснюн
З Крастализція з я: Аж ит, як й тат
Ніка
ВО; сан ро; к й св р ТНЕЖОН вочи й ша --., , омини в й Поні т " мет ІМ не -
Ко в, ух ї " се пе мех ях 4
БИК сор дя т Ах "сон Ге
ІЙ етан й щі інший ібний набі ї 6)
Схема ІІ пояснює інший дуже подібний набір умов, що можуть використовуватися в цьому винаході. Ця схема слідує тим самим шляхом, що викладений в Схемі І; деякі з умов у деяких стадіях змінені.
Схема ії . ро; ро, со зо мен й сенє 80Мю Си Миий стадяї чі -- іо т :Ф нт о хе жом де оМгМмеон Ху дион толуля. й й ч- ро, Я ї- мо с-м сптях (Се)
ФО: мо: 7 СНІСМ, Вам МОНУ умо
ТУуциклепсксавлтонуєх г ро; Хо « стає сл мо», попи Мод | дк ти шщ т0 лю ояжянюю 000 У тин нате
Ви зкіжтекевнтьтся с м си 4) Перекристалязощя у пу невнння » п -
Тоостедяв Стадя У р, ро, о А зпенегн о щ з пивна
ТО ду Птн 0 " в мжши
Ф йо Я Босінівінн Й зу 1 Піхва кроль ЕК
Щі зопремтна крите Ле мен но - що, С ц п-з не ол ВК нин з ТЙ боов сло о т чести у 4) Хімічні перетворення, що ілюструються в схемі І, викладені в поданій заявці США, якій було призначений номер О5Б5М 60/061613 (подана 12 лютого 1997) і також подані як заявка РСТ, зареєстрований номер
РСТ/О5О98/02749 створений іпіег айїа США; був виданий патент УУ098/34584. Той додаток включений тут як в посилання, особливо що стосується хімічних перетворень, що стосується кроків 1-7.
Хімічні перетворення, що ілюструються в схемі ІІ, викладені в заявці РСТ, зареєстрований номер
Ф) РСТ/ЕРО98/0О5504 від 26 серпня 1998, який,іпіег аа, визначає США як відібраний країну. Повне розкриття цієї ка заявки включене тут як посилання. Крім того деталі цього другого набору хімічних перетворень подаються нижче. во Загальний опис хімії в схем | і ІІ:
Суміш циклопентилхлориду, ізованіліну і вуглекислого калію в диметилформамиді розмішується при приблизно 125"С, поки не закінчиться утворення циклопентилоксипродукту (приблизно 2 години). Суміш охолоджується до 20-25"С, твердий осад (хлористий калій і кислий вуглекислий калій) видаляються центрифугуванням і промиваються метанолом перед відкиданням. Диметилформамідний розчин і метанольний 65 ЗМИВ об'єднуються для використання на слідуючої стадії.
Розчин циклопентилоксипродукту у диметилформаміді і метанолі охолоджується до приблизно ОС і обробляється боргідридом натрію (приблизно 1,5 години). Температура підтримується нижче 57С. Після цього суміш розмішується при температурі від О до 107С на протязі 30 хвилин і при 25-30"С, поки закінчиться реакція відновлення (приблизно 1 година). Далі додається 5095 оцтова кислота, щоб знищити надлишковий боргідрид, диметилформамід і метанол видаляються перегонкою у вакуумі. Після охолодження до 20-257"С суміш розподіляють між водою і толуолом. Толуольна фаза, що містить спирт, промивається демінералізованою водою, і фільтрується для пропускається фільтр для використання на слідуючої стадії.
Розчин спирту в толуолі обробляється концентрованою соляною кислотою (мін. 3695) при температурі від 15 до 25"С. Органічна фаза, що містить хлорсполуку відділяється і обробляється кислим вуглекислим натрієм, для /о нейтралізації слідів НСІ. Тверді сполуки (хлористий натрій, кислий вуглекислий натрій) видаляються фільтруванням.
Розчин хлорсполуки упарюють перегонкою у вакуумі. Після охолодження до приблизно 207С, додаються демінералізована вода, бромид тетрабітиламонію і ціаністий натрій. Після цього суміш нагрівається до 80"С і розмішується при цій температурі, поки не закінчиться реакція цианування (приблизно 2 години).
Після охолодження до «60"С суміш розподіляється між фодою та толуолом, і толуольна фаза, що містить ціаносполуку, промивається при температурі від ЗО до 257С демінералізованою водою, переганається у вакуумі до мінімального об'єму, і додається ацетонітрил Розчин продукту в ацетонітрилі використовується на слідуючої стадії.
Готується розчини метилакрілату в ацетонітрилі, Тритону В і ацетонітрилу Приблизно 16,695 розчину Метилакрілату додається до ціановмісного розчину при «257С, приблизно 12,595 розчину Тритону В додається, суміш розмішується на протязі декількох хвилин, потім охолоджується до «2570. Ця послідовність повторюється ще три рази, тоді додаються останні 3395 розчину метилакрілату І останні 5095 розчину Тритону. В розчин у двох частинах. Реакційна суміш розмішується при температурі від 20 до 25"С, поки реакція закінчиться (приблизно 2-3 години). Ацетонітрил видаляється перегонкою у вакуумі до мінімального об'ємі. Суміш розподіляється між сч об циклогексаном/толуолом | водою при 50"С. Фази циклогексану/толуолу, що містять пімелат залишають на приблизно 1 годину при приблизно 0"С. і)
Продукт виділяється центрифугуванням | промивається холодним ( «0"С) циклогексан/толуолом. Вологий осад висушується під вакуумом при макс. 507"С, з отриманням пимелату в вигляді від білого до бежевого порошку. со зо 29906 метанольний розчин метилату натрію додається однією порцією до розчину пимелату в діоксані. Суміш нагрівається до приблизно 757С (флегма) і підтримується при цій температурі, поки не закінчиться утворення о 2-карбометоксициклогексан-1-ону (приблизно 1 година). Більшість метанолу випаровується і заміняється М діоксаном. Додаються кислий вуглекислий натрій і демінералізована вода. Суміш нагрівається до кипіння з зворотнім холодильником (приблизно від 85 до 88") І підтримується при цій температурі, поки не закінчиться ї- зв утворення циклогексан-1-ону (приблизно 10 годин). «о
Після цього суміш охолоджується до «60"С, і додається концентрований розчин соляної кислоти, для зменшення рН від 210 до 7,5.
Більшість діоксану і метанолу видаляється в вакуумі. Після цього суміш розподіляється між циклогексаном/толуолом і водою при приблизно 70"С. Органічна фаза, що містить кетон двічі промивається « демінералізованою водою при приблизно 707С. з с Розчин продукту охолоджується до 107С і залишається на час приблизно 1 годину при температурі від 9 до 1176. Продукт відокремлюють фільтруванням і промивають холодним (107С) циклогексан/толуолом. Вологий ;» осад висушується під вакуумом при макс. 50"С, з отриманням кетону в вигляді білого порошку.
Дикарбонітрил готують з кетону шляхом обробки кетону хлорацетонітрилом в присутності неорганічної основи і каталітичної кількості хлориду бензилтриетиламонію (ВТЕАС). Кетон і невеликий надлишок
Ге» хлорацетонитрилу у відповідному розчиннику типу ТНЕ додаються до суміші сильної основи (водний гідроксид калію) і ВТЕАС і розчинник, що змішується з водою, наприклад, тетрагидрофуран при пониженій температурі,
Ш- приблизно 0"С або близько. Суміш підтримується при цій температури на протязі реакції, звичайно приблизно 1 -І час. Продукт може бути виділений або використовуватися у вигляді сирого масла.
Дикарбонітрил перетворюють на циклогексанкарбонову кислоту, використовуючи галогеніди металів І (а) або о ІЇ (а) груп. Ця реакція включає завантаження посудини розчинниками, у цьому зразку, ОМЕ, ацетонітрилом і 4) водою, і галогенідом металу | (а) або Ії (а) груп (переважно приблизно 1,5 еквіваленти), наприклад, /іВг, пропускання через посудину інертного газу, додавання дикарбонитрилу А або В, або суміші А і В, і нагрівання посудини до приблизно 1007 й утримання його протягом деякого часу, 8 годин, для прикладу. Реакційна суміш дв розводиться ОМЕ ії, необов'зково, водою. Додається ГІОН, розчинений у воді, (близько 5095 мол. надлишок є переважним). Утворюється суспензія, яка розмішується при злегка підвищеній температурі (від 40 до 80"С) на
Ф) протязі години або близько. Літієва сіль отримується звичайним способом. ка Кислоту отримують, наприклад, обробкою водною неорганічною кислотою суспензії літієвої солі в органічному розчиннику типу етилацетату. Органічний розчинник промивається, | випаровується. Продукт бор отримується звичайним шляхом.
Наступні приклади забезпечують ілюстрацію характерних втілень винаходу, і не обмежують винаходу. Що заявлено винахідниками, сформульований у вимогах, доданих у кінці.
Характерні приклади
Приклад 1 65 Отримання З3-циклопентілокси-4-метоксибензальдегіду.
Суміш циклопентіл хлориду (8,48г 0,08моль), ізованіліну (6,12г 0, 04моль) і карбонату калію (1,1г 0,08 моль) у диметилформаміді (4,04г) перемішували в реакторі (100мл) при температурі від 120 до 1257С протягом 1,5 годин. Повнота перетворення перевірялась відбором проби. Результат (газова хроматографія): 0,590 області ізованіліна (було на меті: -1,095 області). Суміш була охолоджена до 207С і відфільтрована, щоб видалити тверду фазу (кислий вуглекислий калій, хлористий калій). Вологий фільтрат промили метанолом.
Приклад 2
Отримання З-циклопентілокси-4-метоксибензилового спирту
Диметилформамідний розчин та метанольні промивки прикладу 1, об'єднали і повторно перемістили в очищений реактор. Додатково додали 8,52г метанола і вміст реактора охолодили до 0"С. Натрій боргідрид 7/0 (0,49г, 0,0129моль) був доданий малими частинами протягом 1 години і 10 хвилин, підтримуючи температуру між 4 та 9"С. Завантаження розмішали при температурі від 7.2 до 107С протягом З0 хвилин і потім нагріли до 2576.
Проба була взята після 110 хвилин перемішування при температурі від 25 до 317С і проаналізована (газова хроматографія) це підтвердило, що реакція пройшла повністю. В реактор додали 5095 оцтової кислоти (1,80Гг) щоб знешкодити залишки боргідриду натрію. Температура вмісту колби протягом цього додавання 7/5 Підтримувалась від 24 до 25'С. Диметилформамід і метанол були видалені відгонкою у вакуумі (кінець дистиляції: 58"С, бмбар). Після охолодження до 20-257"С суміш була розділена між водою (3,13г) і толуолом (28,07г). Фаза толуолу (що містить цільову сполуку) промили демінералізованою водою (2,65Г).
Приклад З
Отримання 4-хлорметил-2-циклопентілокси-1-метоксибензену.
Толуольний розчин з прикладу 2 холодили до 20"С і додали концентрованої соляної кислоти (37,5905; 9,80Г), зберігаючи температуру між 20 і 22,77"С. Пробу відбирали через 40 хвилин після закінчення додавання кислоти і аналізували (газова хроматографія), що підтверджувало закінчення реакції. Фазам дозволяли відокремитися і більш низьку, водяна фазу відкинули. В реактор додали гідрокарбонат натрію (1,20г) щоб знешкодити залишки соляної кислоти. Після перемішування протягом 15 хвилин суміш була охолоджена до 23"С і відфільтрована, сч щоб видалити твердий гідрокарбонат натрію. Частина толуолу (17,07г) була видалена відгонкою у вакуумі (кінець дистиляції: 287С, 7мбар). і)
Приклад 4
Отримання 4-ціанометил-2-циклопентилокси-1-метоксибензену
Після охолодження розчину від приклада З до температури «257"С додали тетрабутиламонійбромид (0,20О5г, с зо 9,6Зммоль), демінералізовану вода (2,775Г) і ціаністий натрій (1,976г, 0,039моль), суміш була нагріта до 807С і потім розмішувалася при температурі від 78,1 до 80,47С протягом 1 часу і 50 хвилин. Після чого була взята о проба, для перевірки закінчення перетворення. ї-
Додали толуолу (5,841г) і деминерализованної води (8,7бг), дозволили відокремитися фазам (при температурі приблизно 54"С) і більш низьку водяну фазу викинули через непотрібність. Толуольна фаза (що ї- містить продукт) була промита демінералізованою водою (13,32г). Толуол був видалений перегонкою в вакуумі «о (кінець перегонки: 55"7С, Тмбар).
Приклад 5
Отримання 4-диметил-4-ціан-(З-ипиклопентилокси-4-метоксифеніл) пімелату
Ціанметильну сполуку, отриману у прикладі 4 (9,05г, 85,4905; 7,73г, 10090; 0,0334моль) помістили у реактор « 400 0,5 |) при кімнатній температурі. Ацетонітрил (28,56г) і демінералізована води (0,07г) також помістили до ств) с реактору. Були підготовлені розчини метилакрилату (6,88г, 0,029моль) в ацетонітрил і (4,02г) та метанольного . розчину Трітона Б (40,295 0,94г, 2,269ммоль Трітона Б) в ацетонітрилі (4,06г). Перша частина, приблизно 16,690 и?» метилакрилатного розчину (1,81г) була додана при 20"С. Потім була додана перша частина, приблизно 12,590 розчину Трітона Б (0,63кг). Температура вмісту реактора після додавння була 31"С. Друга частина, приблизно 16,675 розчину метилакрилату (1,82г) була додана при температурі 28"С. Потім була додана друга частина,
Ф приблизно 12,595 розчину Трітона Б (0,63г). Температура вмісту реактора після додавння була 36"С. Третя частина, приблизно 16,69о розчину метилакрилату (1,81г) була додана при температурі 35"С. Потім була додана ш- третя частина, приблизно 12,595 розчину Трітона Б (0,62г). Температура вмісту реактора після додавння була -і 32"С. Четверта частина, приблизно 16,695 розчину метилакрилату (1,81г) була додана при температурі 3270. 5р Потім була додана четверта частина, приблизно 12,595 розчину Трітона Б (0,63г). Температура вмісту реактора о після додавння була 36"С. П'ята частина, приблизно 33,296 розчину метилакрилату (3,64г) була додана при с» температурі 347С. Потім була додана п'ята частина, приблизно 2595 розчину Трітона Б (1,25г). Температура вмісту реактора після додавння була 38"С. Потім була додана остання частина, приблизно 2595 розчину Трітона
Б (1,25г). Температура вмісту реактора після додавння була 36"С. Реакційну суміш розмішувалася протягом 1,5 дв Годин при температурі 20-257С. Ацетонітрил був видалений перегонкою в вакуумі (кінець перегонки 592С, 20мбар). Суміш була розділена при температурі приблизно 507С між циклогексаном/толуолом (1145,9/254,6Гг) і
Ф) водою (559,8г). Фаза циклогексан/толуол, що містить продукт, була промита демінералізованою водою (559,8Гг) ка при температурі від 50 до 5270. Щоб кристалізувати озаглавлений продукт, суміш охолоджувалась більш ніж 50 хвилин до 0"С. Потім до суміші внесли затравку пімелата і витримали протягом 1 години при температурі від -1 бо до 1"С. Пимелат відфільтрували і промили сумішшю циклогексан/толуол (6,51г/1,44г)
Приклад 6
Отримання 4-Ціан-4--(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-ону
Пімелат, отриманий у прикладі 5 (76,52г, 1,8112моль) помістили у реактор (100мл). Додали диоксану (2214г) та 29,1956 метанольного розчину метилата натрію (0,44г 24ммоль). Суміш була нагріта з оберненим 65 / ХолодильникомМ (7772) | розмішувалась при цій температурі протягом 1 години. Повноту перетворення перевіряли відбираючи пробу. Метанол був відігнаний дистиляцією (16,82г дистиляту) при нагріванні до температури 977"С. Втрати диоксану протягом цієї дистиляції компенсували додаванням нового диоксану (121,6г). Додали кислий вуглекислий натрій (22,2г, 2б6ммоль) | деминерализовану воду (2,47г). Суміш була нагріта, з оберненим холодильником (8773) і перемішувалася в при температурі 87"С протягом 10 годин.
Повноту перетворення перевіряли відбираючи пробу. Вміст реактора було охолоджено до 787"С. Сильним потоком додали диоксан (0,13г) і демінералізовану воду (0,12г). Після охолодження до «60"С додали концентровану соляну кислоту (3795, 0,265г) щоб значення рН складало 7,5. Диоксан, метанол і частина води (27,73г перегнано) були видалені перегонкою у вакуумі (кінець перегонки 66"С, ЗО5мбар)
При перемішуванні додали в реактор, циклогексан (180,0г) і толуол (65,5г). Суміш була нагріта до 70"С, і 7/0 фазам дозволяли відокремитися при температурі 70'С їі більш низька водяна фаза була відкинута. Органічна фаза, що містить цільвий кетон була промита в двох частинах демінералізованої води (169,4г загальна кількість) при температурі приблизно 707"С. Сильним потоком додали до реактора циклогексан (165,0г). Щоб кристалізувати продукт, суміш охолодили до 107С протягом 1 години. Потім його витримали протягом 6 годин при температурі від У до 117"С для закінчення кристалізації. Продукт фільтрували | промили сумішшю /5 Циклогексан/толуол (81,5г/27,2г)
Приклад 7
Отримання б-цис-ІЗ-«ииклопентилокси)-4-метоксифеніл)|-1-оксаспіро|(2,5|октан-2,6-дикарбонггрил
Круглодонну колбу об'ємом 500мл, обладнаною верхньою мішалкою, внутрішнім термометром, і азотним входом продули азотом. В колбу помістили 5095 водний гідроксид калію (22,0г) і тетрапдрофуран (55,Омл). При 2о перемішуванні, при кімнатній температурі додали бензилтриетиламонійхлорид (0,81г, ЗбБммоль, 0,05 еквівалента). Розчин охолодили до 0"С. Через крапельну воронку з компенсатором тиску додали розчин, що містив тетрапдрофуран (55,О0мл), 4-ціано-4--3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-он /(23,ОГг, 7Зммоль, 1,0 еквівалент), і хлорацетонітрил (5,9г, 78ммоль, 1,07 еквівалент) при кімнатній температурі.
Додавали при перемішуванні вмісту колби при температурі ОС протягом більш ніж 15 хвилин. Температура сч ов Підтримувалася між 0 і 57С, і вміст колби перемішувався протягом однієї години. Реакція була нагріта до 257С, розведена водою (90,О0мл), і зтилацетатом (90,Омл). Розчин розмішали дали відстоятись протягом ЗО хвилин. і)
Прошарки були відділені, органічний прошарок був ізольований, і сконцентрований перегонкою у вакуумі до залишку. Додали суміш метилциклогексан/ТНЕ (5:1) 54,Омл), і розчин нагріли до 60"С, а потім охолодили до 207 протягом 90 хвилин; продукт почав кристалізуватися при температурі приблизно 40"С. Потім суспензія була с зо охолоджена до 0'С і витримана при температурі від -О до 57С протягом двох годин. Продукт відфільтрували і промили метанольною сумішшю (46,Омл) охолодженою до 0"С. Продукт було висушено, що дало білий твердий о кристалічний продукт). М
Приклад 8
Отримання літієвої солі 4-цис-4-ціан-(З-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексан карбонової ї- кислоти, 2. Й «о с а.
ЩІ р ри ЗОН води, - Її сплячі й « ух А г ПУ том в аз о, с До 1,Ол З-горлої круглодонної колби, обладнаною верхньою мішалкою, внутрішнім термометром і оберненим "» холодильником з'єднаним з їдким скруббером, помістили диметилформамід (200мл), ацетонітрил (200мл), " бромид літію (32,4г, О,37моль) і воду (5,6г, 0,З!моль). Суспензія розмішувалася, поки розчин не став прозорим, Кк! послідуючим додаванням в-цис-ІЗ-(циклопентилокси)-4-метоксифенілі)-1-оксаспіро|(2,5|октан-2,6-дикарбонітрилу, 1 (90,0г, 0,25моль).
Ме. Зміст колби нагріли до температури між 90 і 9572 протягом 8-12 годин. Реакція була охолоджена до 60"С і -І розведена диметилформамідом (27Омл). До янтарного розчину (60"С) ?видко додали водяний розчин гідроксиду літію (21,65р, О,5їмоль моногідрату гідроксиду літію, розчиненого в 112,5мл води). Суспензія розмішувалася
Ш- при 60"С протягом 1 години, потім охолоджена до 57С, і витримана при температурі 5"С протягом 1 години. с 20 Суспензію відфільтрували, промили етилацетатом (100мл) і висушили повітрям, що дало 2 з виходом 79,5965.
Приклад 9 с» Отримання цис-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанкарбонової кислоти, 3.
С, о ше Х "ух нс ван ни " (Ф) у б ДИ З дон о " ще
До 1,0 літрової, трьохгорлої круглодонної колби, обладнаною верхньою мішалкою і внутрішнім термометром во була додана літієва сіль цис-4-ціано-4-(3-диклопентілокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанової кислоти, (2) (58,5г, 0,1б7моль) і зтилацетат (500мл). Легка суспензія розмішувалася при температурі оточуючого середовища, супроводжуваної додаванням ЗМ водної НОСІ (7Омл, 0,21моль). Реакція перемішувалася протягом десятьох хвилин і переміщувалась до ділильної лійки. Органічний прошарок був ізольований і один раз промитий водою (100мл). Органічний прошарок був ізольований і відфільтрований у чисту літрову трьеохгорлу круглодонну 65 колбу, обладнаною колонкою для ректифікації та механічною мішалкою. Реакція була сконцентрована, відганяючи етилацетат (200мл). Зміст колби було охолоджено до 60"С супроводжуваного доповненням гептана
(275мл). Суспензія була охолоджена до 5"С, витримкою протягом 2-х годин при температурі 57С, відфільтрована, і промита охолодженим (5"7С) гептаном (5Омл). Продукт було висушено у вакуумному термостаті до постійної ваги, що становила 50,0г (85905) речовини 3.
Claims (10)
1. Спосіб отримання сполук формули х ! "0 ХХ Я КІХ Нз де Кі означає -«СК/КБС(ОЮ(СКАКо) Кс, /«СКАКв)С(ОМКАСВа Кв), З СКАББнО(СКАК Б); 0 або -«СК. Б) Кв, де алкіл необов'язково може бути частково заміщений одним або більшою кількістю галогенів; т має значення від 0 до 2; й п має значення від 1 до 4; г має значення від 0 до 6; Ку та К5 незалежно вибирають з атома водню або С. »-алкілу; Ке - атом водню, метил, гідроксил, арил, галогензаміщений арил, арилоксі-С. з-алкіл, галогензаміщений арилоксі-С. з-алкіл, інданіл, інденіл, Су 44-поліциклоалкіл, тетрагідрофураніл, фураніл, тетрагідропіраніл, сч піраніл, тетрагідротієніл, тієніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, Сз.ї-циклоалкіл або Су 6є-циклоалкіл, що містить Го) один або два ненасичені зв'язки, де циклоалкіл та гетероцикли необов'язково можуть бути частково заміщені від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; за умови, що:
й . со зо а) коли Кб - гідроксил, тоді т має значення 2, або Б) коли Кб - гідроксил, тоді г має значення від 2 до 6, або Іо) с) коли КЕ - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, м тоді т має значення від 1 до 2, або а) коли Кк - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, їЇчч тоді г має значення від 1 до 6; с е) коли п - 1 та т - 0, тоді Ке в «СКК О(СК. Кв) те відрізняється від Н; Х - УК», галоген, нітрогрупа, МНо або форміламін; Х» - О або МЕв; У -О або 5(О)ру; « дю т" - 0, 1 або 2; з Ко» - незалежно вибирають із -СН3з3 або -СНоСНуз необов'язково заміщених одним або більшою кількістью с атомів галогену; :з» Кз - атом водню, галоген, С.і.-алкіл, СНОМНОС(О)С(О)МН», галогензаміщений С. -алкіл, -СНАСК'ЯК в, циклопропіл необов'язково заміщений замісниками К 8, СМ, ОКв, СНоОКа, МКаКіо, СНоМЕаКіо, С(23Н, С(ООк в, С(О)МКаК:о або СУ СК в; ФУ 15 Ка - водень або С../-алкіл необов'язково заміщений одним або трьома атомами фтору; Кв - Кв або фтор; -| Ко - ОК; або ЕК; - Ку4 - водень або С. ./-алкіл необов'язково заміщений одним або трьома атомами фтору; 2 - О, МКо, МОК';, МСМ, С(І-СМ)», СКаСМ, СКаМО», СКаС(ОКа, СКаС(О)МК Ка, С(І-СМ)МО», С(-СМС(ОЮК» 1079 або С(І-СМС(ОМВеВ В; сю» К та К" - незалежно означають водень або -С(О)ОХ, де Х - водень або метал, або катіон амонію; при якому здійснюють етапи, на яких: а) змішують галогенід металу першого або другого головного періоду з апротонним диполярним амід-основним розчинником та водою і сполукою формули ІІ(а) або (Б) «і Ка) о Хх ДЕ. и СМ іме) що | о КІХ; 60 Ку б5 х ; (Б) « Нн КІХ СМ Кі де К., КУ, Х» і Х такі, як в формулі (І); Б) нагрівають суміш до температури принаймні приблизно 60" протягом декількох годин, необов'язково під 70 інертною атмосферою; с) осаджують сполуку формули (І), додаючи сильну основу до вказаної суміші; а) видаляють амід-основний розчинник і воду від вказаного осаду, і, необов'язково 1) в подальшому очищують осад або 2) підкислюють осад, щоб одержати вільну кислоту.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що Кк 1 означає -СНо-циклопропіл, циклопентил, З-гідроксициклопентил, метил або СЕЗН; Х - УК»; У - кисень; Х» - кисень; і Ко - СЕ»-Н або метил; і Кз - СМ.
З. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що галогенід металу першого або другого головного періоду - галогенід літію або магнію.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що галогенід металу першого або другого головного періоду - бромід літію або бромід магнію.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що апротонний диполярний амід-основний розчинник - диметилформамід, диметилацетамід або М-метилпіролідинон.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що галогенід металу першого або другого головного періоду - бромід літію і апротонний диполярний амід-основний розчинник - диметилформамід. с
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що вода наявна в кількості, більшій за 0,195 о ваги від ваги вмісту реакційного реактора.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що сильна основа - гідроксид літію.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що сполука формули (а) або (Б) - цис-6-ІЗ-"(циклопентилокси)-4-метоксифеніл)|-1-оксоспіро|(2,5|октан-2,6-дикарбонітрил. со
10. Сполука, що є літієвою сіллю ю цис-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-1-циклогексанкарбонової кислоти. ча Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних їч- мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (Се) -
с . и? (22) -І -І с 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6161397P | 1997-10-10 | 1997-10-10 | |
PCT/US1998/021061 WO1999018793A1 (en) | 1997-10-10 | 1998-10-07 | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA67753C2 true UA67753C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=22036929
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000041944A UA67753C2 (uk) | 1997-10-10 | 1998-07-10 | Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1043930A4 (uk) |
JP (1) | JP2001519363A (uk) |
KR (1) | KR100560038B1 (uk) |
CN (1) | CN1192025C (uk) |
AP (1) | AP1335A (uk) |
AR (1) | AR015952A1 (uk) |
AU (1) | AU741832B2 (uk) |
BG (1) | BG104302A (uk) |
BR (1) | BR9814064A (uk) |
CA (1) | CA2305614A1 (uk) |
DZ (1) | DZ2619A1 (uk) |
EA (1) | EA003609B1 (uk) |
HU (1) | HUP0003905A3 (uk) |
ID (1) | ID25536A (uk) |
IL (1) | IL135434A (uk) |
MA (1) | MA24670A1 (uk) |
MY (1) | MY122105A (uk) |
NO (1) | NO20001777L (uk) |
NZ (1) | NZ503759A (uk) |
OA (1) | OA11347A (uk) |
PE (1) | PE121599A1 (uk) |
PL (1) | PL191974B1 (uk) |
SA (1) | SA99191000A (uk) |
SK (1) | SK4902000A3 (uk) |
TR (1) | TR200000945T2 (uk) |
TW (1) | TW440557B (uk) |
UA (1) | UA67753C2 (uk) |
UY (2) | UY25201A1 (uk) |
WO (1) | WO1999018793A1 (uk) |
ZA (1) | ZA989228B (uk) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9920152D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
JP2003534238A (ja) * | 1999-12-15 | 2003-11-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | シス−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸の塩。 |
KR20020073183A (ko) * | 2000-01-26 | 2002-09-19 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 시스-리튬시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산카르복실레이트의 일수화물 |
EP2258689A1 (en) | 2000-03-16 | 2010-12-08 | Biolipox AB | Benzylated PDE4 inhibitors |
US7250518B2 (en) | 2001-01-31 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
CA2436535A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Prizer Products Inc. | Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes |
DE60113731T2 (de) | 2001-01-31 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc., Groton | Als inhibitoren von pde4-isozymen geeignete etherderivate |
KR20030072614A (ko) | 2001-01-31 | 2003-09-15 | 화이자 프로덕츠 인크. | Pde4 이소자임 억제제로 유용한 티아졸릴-,옥사졸릴-, 피롤릴- 및 이미다졸릴-산 아미드 유도체 |
CN102491959B (zh) * | 2011-12-19 | 2015-03-25 | 江苏澄扬作物科技有限公司 | 一种环氧乙烷衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4021478A (en) * | 1972-07-13 | 1977-05-03 | The Upjohn Company | Preparation of carboxylic acids from glycidonitriles with ionic lewis acids |
SK279958B6 (sk) * | 1992-04-02 | 1999-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink |
US5524438A (en) * | 1994-12-15 | 1996-06-11 | United Technologies Corporation | Segmented bulkhead liner for a gas turbine combustor |
MY118813A (en) * | 1997-02-12 | 2005-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
US6452022B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
-
1998
- 1998-07-10 UA UA2000041944A patent/UA67753C2/uk unknown
- 1998-10-02 MA MA25278A patent/MA24670A1/fr unknown
- 1998-10-07 UY UY25201A patent/UY25201A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 EA EA200000406A patent/EA003609B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 DZ DZ980229A patent/DZ2619A1/xx active
- 1998-10-07 ID IDW20000614A patent/ID25536A/id unknown
- 1998-10-07 PL PL339759A patent/PL191974B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 JP JP2000515437A patent/JP2001519363A/ja active Pending
- 1998-10-07 NZ NZ503759A patent/NZ503759A/en unknown
- 1998-10-07 TR TR2000/00945T patent/TR200000945T2/xx unknown
- 1998-10-07 BR BR9814064-7A patent/BR9814064A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 SK SK490-2000A patent/SK4902000A3/sk unknown
- 1998-10-07 IL IL13543498A patent/IL135434A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 CA CA002305614A patent/CA2305614A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-07 AR ARP980105002A patent/AR015952A1/es unknown
- 1998-10-07 CN CNB988100304A patent/CN1192025C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 AP APAP/P/2000/001782A patent/AP1335A/en active
- 1998-10-07 KR KR1020007003742A patent/KR100560038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 EP EP98950965A patent/EP1043930A4/en not_active Withdrawn
- 1998-10-07 WO PCT/US1998/021061 patent/WO1999018793A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 HU HU0003905A patent/HUP0003905A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 AU AU96874/98A patent/AU741832B2/en not_active Ceased
- 1998-10-08 MY MYPI98004606A patent/MY122105A/en unknown
- 1998-10-09 ZA ZA989228A patent/ZA989228B/xx unknown
- 1998-10-09 PE PE1998000955A patent/PE121599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-01 TW TW087116680A patent/TW440557B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-26 SA SA99191000A patent/SA99191000A/ar unknown
- 1999-05-25 UY UY25524A patent/UY25524A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-05 BG BG104302A patent/BG104302A/xx unknown
- 2000-04-06 NO NO20001777A patent/NO20001777L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 OA OA1200000100A patent/OA11347A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA67753C2 (uk) | Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот | |
JP3786971B2 (ja) | 置換4−フェニル−4−シアノシクロヘキサン酸の化合物および製法 | |
US6452022B1 (en) | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
CZ20001273A3 (cs) | Způsob přípravy substituovaných 4-fenyl-4- kyancyklohexanových kyselin | |
MXPA00003405A (en) | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
US20030050497A1 (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
CZ283999A3 (cs) | Sloučeniny a způsob přípravy substituovaných 4-fenyl-4-kyanocyklohexanových kyselin | |
EP1524268A1 (en) | Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
EP1327627A1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
CA2397296A1 (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
NZ535657A (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
CA2444210A1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |