PL191974B1 - Sposób wytwarzania pochodnej kwasu 4-fenylo-4-cyjanocykloheksanowego - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnej kwasu 4-fenylo-4-cyjanocykloheksanowegoInfo
- Publication number
- PL191974B1 PL191974B1 PL339759A PL33975998A PL191974B1 PL 191974 B1 PL191974 B1 PL 191974B1 PL 339759 A PL339759 A PL 339759A PL 33975998 A PL33975998 A PL 33975998A PL 191974 B1 PL191974 B1 PL 191974B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- lithium
- water
- hydrogen
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- LFXGWHTZHVVTOG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-phenylhexanoic acid Chemical class OC(=O)CCC(CC)(C#N)C1=CC=CC=C1 LFXGWHTZHVVTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 -CH = CR-R Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 claims description 18
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical group [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LAOSUJJLJKQWMB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylheptanedinitrile Chemical compound CC(CCCC(CC)C#N)C#N LAOSUJJLJKQWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWFKZQVEYDVFTA-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-phenylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class C1CC(C(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 XWFKZQVEYDVFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 8
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 8
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M pimelate(1-) Chemical compound OC(=O)CCCCCC([O-])=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- HGVNXEVNBBVJGZ-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(N(C3=CC=CC=C13)C1=CC=C(C3=CC(C#N)=C(C#N)C=C3C3=CC=C(N4C5=CC=CC=C5OC5=C4C=CC=C5)C=C3)C=C1)C=CC=C2 Chemical compound O1C2=C(N(C3=CC=CC=C13)C1=CC=C(C3=CC(C#N)=C(C#N)C=C3C3=CC=C(N4C5=CC=CC=C5OC5=C4C=CC=C5)C=C3)C=C1)C=CC=C2 HGVNXEVNBBVJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- URXUAYQZIDJXGT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(=O)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 URXUAYQZIDJXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC1CCCC1 JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC1CCCC1 KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODGGPKVMIMTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-cyclopentyloxy-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC1CCCC1 HODGGPKVMIMTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGTLHQTZKHZULR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)heptanedioate Chemical compound COC(=O)CCC(CCC(=O)OC)(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 VGTLHQTZKHZULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- JORQDGTZGKHEEO-UHFFFAOYSA-N lithium cyanide Chemical compound [Li+].N#[C-] JORQDGTZGKHEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- PNDUWCHQCLZPAH-UHFFFAOYSA-M lithium;hexanoate Chemical compound [Li+].CCCCCC([O-])=O PNDUWCHQCLZPAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000023499 negative regulation of neutrophil degranulation Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnej kwasu 4-fenylo-4-cyjanocykloheksanowego o wzorze (I) w którym R 1 oznacza grupe o wzorze -(CR 4R 5)rR 6, w której reszty alkilowe moga byc ewentualnie podstawione przez jeden lub wiele atomów chlorowca; r oznacza 0 - 6; R 4 i R 5 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub C 1-2-alkil; R 6 oznacza C 3-6-cykloalkil lub C 4- 6-cykloalkil zawierajacy jedno lub dwa nienasycone wiazania, przy czym reszty cykloalkilowe moga ewentualnie byc podstawione przez 1 do 3 grup metylowych lub jedna grupa etylowa; X oznacza YR 2, atom chlorowca, grupe nitrowa, -NH 2 lub formyloamina; X 2 oznacza O lub NR 8; Y oznacza O lub S(O)m; m oznacza 0, 1 lub 2; R 2 oznacza –CH 3 lub -CH 2CH 3 ewentualnie podstawione przez 1 lub wiele atomów chlorowca; R 3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C 1-4-alkil, CH 2NHC(O)C(O)NH 2, podstawiony chlorowcem C 1-4-alkil, -CH=CR 8'R 8', cyklopropyl ewentualnie podstawiony przez -R 8', -CN, -OR 8, -CH 2OR 8, -NR 8R 10, -CH 2NR 8R 10, -C(Z')H, -C(O)OR 8, -C(O)NR 8R 10 lub -OCR 8', R 8 oznacza atom wodoru lub C 1-4-alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; R 8' oznacza R 8 lub atom fluoru; R 10 oznacza -OR 8 lub R 11; R 11 oznacza atom wodoru lub C 1-4-alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru; PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna kwasu 4-fenylo-4-cyjanocykloheksanowego, a zwłaszcza kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksanowego i jego analogów. Kwas ten i jego wymienione analogi są selektywne w trakcie inhibitowania miejsca katalitycznego w izoenzymie fosfodiesterazy określonym jako IV (poniżej PDE IV) i jako takie kwasy te są przydatne w leczeniu wielu chorób, które można złagodzić przez działanie na enzym PDE IV i jego podtypy.
Astma oskrzelowa jest złożoną, wieloczynnikową chorobą, znamienną przez odwracalne zwężenie dróg oddechowych i nadmierną reaktywność dróg oddechowych na bodźce zewnętrzne.
Identyfikowanie nowych środków leczniczych przeciwko astmie jest trudne przez fakt, że za rozwój tej choroby są odpowiedzialne liczne czynniki pośredniczące. Tak więc wydaje się niemożliwe, aby eliminując wpływy jednego czynnika, uzyskać istotny wpływ na wszystkie główne składniki przewlekłej astmy. Alternatywą dla „rozwiązania za pomocą czynników pośredniczących jest regulowanie aktywności komórek odpowiedzialnych za fizjopatologię tej choroby.
Jedną z takich dróg jest podwyższenie poziomów cAMP (cyklicznego 3',5'-monofosforanu adenozyny). Wykazano, że cykliczny AMP jest drugim czynnikiem informacyjnym pośredniczącym w biologicznych sygnałach dla szerokiego zakresu hormonów, przekaźników nerwowych i leków; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Exccerpta Medica, 17-29, 1973]. Gdy odpowiedni agonista wiąże się ze specyficznymi receptorami powierzchni komórkowych, aktywuje to cyklazę adenylanową, która powoduje przyspieszoną konwersję Mg2+-ATP do cAMP.
Cykliczny AMP moduluje aktywność większości, o ile nie wszystkich komórek, które przyczyniają się do fizjopatologii zewnątrzpochodnej (alergicznej) astmy. W związku z tym podwyższenie cAMP spowoduje korzystne efekty łącznie z:
1) rozluźnieniem mięśni gładkich dróg oddechowych
2) inhibicją uwalniania czynników pośredniczących komórek sutkowych
3) zahamowaniem degranulacji krwinek białych obojętno-chłonnych
4) inhibicją degranulacji leukocytów zasadochłonnych
5) inhibicją aktywacji monocytów i makrofagów.
Tak więc związki, które aktywują cyklazę adenylanową lub inhibitują fosfodiesterazę powinny skutecznie hamować nieprawidłową aktywację mięśni gładkich dróg oddechowych i najróżniejszych komórek zapalnych. Podstawowym mechanizmem komórkowym przy dezaktywacji cAMP jest hydroliza wiązania 3'-fosfodiestrowego przez jedną lub więcej rodzin enzymów określanych jako fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów.
Obecnie wykazano, że inny izoenzym fosfodiesterazy cyklicznego nukleotydu (PDE), PDE IV, odpowiada za rozpad cAMP w mięśniach gładkich układu oddechowego i komórkach zapalnych [Torphy „Phosphodiesterase isoenzymes: potential targets for novel anti-asthmatic agents, New drugs for asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. Badania wykazują, że inhibicja tego enzymu nie tylko powoduje rozluźnienie mięśni gładkich układu oddechowego, ale także hamuje degranulację komórek sutkowych, leukocytów zasadochłonnych i obojętnochłonnych, przy jednoczesnej inhibicji aktywacji monocytów i krwinek białych obojętnochłonnych. Ponadto, korzystne wpływy inhibitorów PDE IV są znacznie zwiększone, gdy aktywność cyklazy adenylanowej docelowych komórek jest podwyższona przez odpowiednie hormony lub autokoidy, co miałoby miejsce in vivo. Tak więc inhibitory PDE IV będą skuteczne w astmatycznych płucach, gdzie poziomy prostaglandyny E2 i prostacykliny (aktywatorów cyklazy adenylanowej) są podwyższone. Takie związki będą oferować nadzwyczajny postęp w farmakoterapii astmy oskrzelowej i posiadać znaczne zalety terapeutyczne, w stosunku do środków znajdujących się obecnie na rynku.
Sposób i produkty pośrednie niniejszego wynalazku zapewniają sposób wytwarzania pewnych kwasów 4-podstawionych-4-(3,4-dipodstawiony fenyl)cykloheksanowych, przydatnych w leczeniu astmy i innychchorób, które można złagodzić działając na enzym PDE IV i jego podtypy. Końcowe produkty o szczególnym znaczeniu zostały wyczerpująco opisane w opisie patentowym StanówZjednoczonych Ameryki nr 5552483 wydanym 3 września 1996. Informacje i przykłady tam opisane, tak dalece jak te informacje i przykłady są konieczne do zrozumienia tego wynalazku i jego zrealizowania, włączono niniejszym w pełni jako odnośnik literaturowy.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnej kwasu 4-fenylo-4-cyjanocykloheksanowego o wzorze (I)
PL 191 974 B1
w którym
R1 oznacza grupę o wzorze -(CR4R6)rR6, w której reszty alkilowe mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub wiele atomów chlorowca;
r oznacza 0-6;
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub C1-2-alkil;
R6 oznacza C3-6-cykloalkil lub C4-6-cykloalkil zawierający jedno lub dwa nienasycone wiązania, przy czym reszty cykloalkilowe mogą ewentualnie być podstawione przez 1 do 3 grup metylowych lub jedną grupą etylową;
X oznacza YR2, atom chlorowca, grupę nitrową, -NH2 lub formyloaminą;
X2 oznacza O lub NR8;
Y oznacza O lub S(O)m; m oznacza 0, 1lub 2;
R2 oznacza -CH3 lub -CH2CH3 ewentualnie podstawione przez 1lub wiele atomów chlorowca;
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-4-alkil, CH2NHC(O)C(O)NH2, podstawiony chlorowcem C1-4-alkil, -CH=CR8'R8', cyklopropyl ewentualnie podstawiony przez -R8<, -CN, -OR8, -CH2OR8, -NR8R10, -CH2NR8R10, -C(Z')H, -C(O)OR8, -C(O)NR8R10 lub -O°CR8',
R8 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru;
R8 oznacza R8 lub atom fluoru;
R10oznacza -OR8 lub R11;
R11 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru;
Z' oznacza O, -NR9, -NOR8, -NCN, -C(-CN)2, -CR8CN, -CR8NO2, -CR8C(O)OR8, -CR8C(O)NR8R8, -C(-CN)NO2, -C(-CN)C(O)OR9 lub C(-CN)C(O)NR8R8;
R' i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę o wzorze -C(O)OX, w którym X oznacza atom wodoru lub litu; znamienny tym, że:
a) halogenek litu miesza się z aprotycznym dipolarnym rozpuszczalnikiem amidowym i wodą oraz związkiem o wzorze (IIa) lub (Ilb),
w którym R1,R3,X2 i X mają znaczenie określone dla wzoru (I);
b) otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury co najmniej 60°C przez wiele godzin, ewentualnie w obojętnej atmosferze;
c) do otrzymanej mieszaniny dodaje się wodorotlenek litu i wytrąca się osad utworzonego związku o wzorze (I), w którym X we wzorze -C(O)OX oznacza Li;
d) z otrzymanego osadu usuwa się rozpuszczalnik amidowy oraz wodę i, ewentualnie, oczyszcza się osad solilitu, lub sól litu zakwasza się, z wytworzeniem wolnego kwasu o wzorze (I).
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się związek o wzorze (IIa) lub (Ilb), w którym R1 oznacza -CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, 3-hydroksycyklopentyl, metyl lub CF2H; X oznacza YR2; Y oznacza atom tlenu; X2 oznacza atom tlenu; R2 oznacza CF2H lub metyl; a R3 oznacza -CN.
PL 191 974 B1
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako halogenek litu stosuje się bromek litu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako aprotyczny dipolarny rozpuszczalnik amidowy stosuje się dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub N-metylopirolidon.
W sposobie według wynalazku wodę stosuje się w ilości większej niż 0,1% wagowego zawartości naczynia reakcyjnego.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako związek o wzorze II(a) lub II(b) stosuje się cis-6-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo)]-1-oksaspiro[2,5]-oktano-2,6-dikarbonitryl.
Niniejszy sposób obejmuje syntezę pewnych kwasów 4-podstawionych-4-(3,4-dipodstawiony fenyl)cykloheksanowych. Umożliwia przeprowadzenie cyjanoepoksydu w jego odpowiedni homologiczny kwas, stosując halogenek litu.
Związki wytwarzane tym sposobem są inhibitorami PDE IV. Są one przydatne w leczeniu licznych chorób, jak przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5552438 wydanym 3 września 1996.
Korzystne związki, które można wytworzyć tym sposobem są następujące:
Korzystnymi grupami X we wzorze (I) lub (II) są takie, gdzie X jest YR2, a Y jest tlenem. Korzystną grupą X2 we wzorze (I), jest taka, gdzie X2 jest tlenem. Korzystnymi grupami R2 są C1-2-alkilowe niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej chlorowców. Korzystnie atomami chlorowca są fluor i chlor, korzystniej fluor. Korzystniejszymi grupami R2 są te, gdzie R2 jest metylem lub fluoropodstawionymi alkilami, szczególnie C1-2-alkilem, takim jak reszta -CF3, -CHF2 lub CH2CHF2. Najkorzystniejsze są reszty -CHF2 i -CH3.
Najkorzystniejsze są te związki, gdzie R1 jest -CH2-cyklopropylem, cyklopentylem, 3-hydroksycyklopentylem, metylem lub CF2H; X jest YR2; Y jest tlenem; X2 jest tlenem; R2 jest CF2H lub metylem; a R3 jest CN.
Sól litowa tych związków stanowi podzbiór związków korzystnych. Zwłaszcza sól litowa kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-r-1-cykloheksanokarboksylowego, to znaczy 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-r-1-cykloheksanokarboksylan litu stanowi korzystną postać. Bardziej szczegółowo, najkorzystniejszy jest związek cis-4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-r-1-cykloheksanokarboksylan litu.
Karboksylan wytwarza się przez otwarcie epoksydu za pomocą halogenku litu. Można też stosować halogenek metalu grupy I(a) lub II(a), co daje acylonitryl, który hydrolizuje do kwasu w obecności wody. Problemem w otrzymywaniu kwasu z acylonitrylu jest to, że gdy z acylonitrylu tworzy się karboksylan, wytwarza się cyjanowodór (HCN). Wyzwaniem jest usuwanie tego HCN w sposób efektywny kosztowo. Cechą tego wynalazku jest sposób prowadzenia bardziej skutecznego usuwania HCN. Odkryto, że jeżeli reakcja biegnie w aprotycznym, dipolarnym rozpuszczalniku amidowym zawierającym wodę, wówczas po dodaniu silnej zasady tworzy się sól cyjanku i pozostaje w roztworze, a sól karboksylanowa, która tworzy się jednocześnie, wytrąca się z roztworu. Pozwala to zebrać osad i usunąć rozpuszczalnik i w ten sposób usunąć większość, lub zasadniczo całą sól cyjankową z osadu soli kwasu alkanowego. Zapobiega to konieczności prowadzenia dodatkowego etapu oczyszczania, takiego jak utlenianie HCN.
Halogenki metali grupy I(a) lub II(a), które mogą być stosowane w tego typu reakcji, są dowolnymi halogenkami metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, to znaczy litu, sodu, potasu, rubidu, cezu lub fransu; oraz berylu, magnezu, wapnia, strontu, baru lub radu. Korzystnymi metalami są lit i magnez. Halogenki obejmują fluorek, chlorek, bromek i jodek. Korzystnym halogenkiem jest bromek. Korzystne są halogenki litu i magnezu. Najkorzystniejsze są bromek litu i bromek magnezu. Szczególnie korzystny jest bromek litu.
Co do rozpuszczalników amidowych, jako przykłady mogą służyć dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid i N-metylopirolidon. Najkorzystniejszy jest DMF. Oprócz rozpuszczalnika amidowego można dodatkowo użyć drugi rozpuszczalnik organiczny. Na przykład w reakcji podanej poniżej z powodzeniem zastosowano acetonitryl.
Zwykle do naczynia reakcyjnego dodaje się wodę, ponieważ hydrolizuje ona acetonitryl in situ dając kwas alkanowy. Tak więc dalszą korzystną postacią niniejszego wynalazku jest stosowanie aproty-cznego, dipolarnego rozpuszczalnika, który miesza się z wodą. Wymagania te spełniają DMF,
PL 191 974 B1 dimetyloacetamid i N-metylopirolidon. Podczas, gdy jest istotne, aby woda była w środowisku reakcyjnym, ilość wody może się bardzo zmieniać. Reakcja biegnie w obecności nawet niewielkiej ilości wody.
Korzystnie jest, aby w naczyniu reakcyjnym było co najmniej 0,1% wagowego (w/w), w przeliczeniu zarówno na ciecze jak i substancje stałe, o ile są obecne w naczyniu. Korzystniejsza ilość wody wynosi co najmniej około 1% wagowego, a najkorzystniejsza około 1-5% wagowych. Chociaż nie przebadano wszystkich możliwych kombinacji układów wody i rozpuszczalnika amidowego, wiadomo, że reakcja będzie biegła przy 20% wody (wagowych). Uważa się, że można stosować nawet wyższe zawartości procentowe wody. Doświadczony praktyk może zoptymalizować stosunki rozpuszczalnika organicznego do wody. Rozpatruje się, w zakresie niniejszego wynalazku, użycie dowolnej ilości wody w połączeniu z rozpuszczalnikiem amidowym.
Reakcja może biec w dowolnej temperaturze powyżej około 60°C. Ponieważ można stosować wiele kombinacji rozpuszczalnika amidowego i wody, ustalenie górnego limitu temperatury, nie jest praktycznie ścisłe, ponieważ będzie on zależał od doboru rozpuszczalnika i stosunku wybranych rozpuszczalników.
Halogenek metalu grupy I(a) lub II(a) otwiera epoksyd dając acylonitryl. Hydrolizuje on do kwasu w obecności wody. Ale raczej zamiast wydzielać wolny kwas, tworzy się nierozpuszczalną sól karboksylanu przez dodanie do naczynia reakcyjnego około dwóch lub więcej równoważników silnej zasady. Zasada tworzy dwie sole, sól kwasu cykloheksanowego i sól HCN, który uwalnia się podczas hydrolizy grupy acylonitrylowej. Cyjanek metalu, w który przechodzi, jest rozpuszczalny w rozpuszczalniku, a sól kwasu alkanowego wytrąca się z roztworu. Umożliwia to oddzielenie soli kwasu alkanowego od soli cyjankowej przez proste usunięcie rozpuszczalnika. Wynalazek można stosować w praktyce używając mniej niż dwa równoważniki zasady, lecz to będzie prawdopodobnie powodować straty kwasu alkanowego, ponieważ nie wytrącałby się on z roztworu, co jest niepożądane z ekonomicznego punktu widzenia. Nieprzereagowany HCN mógłby zanieczyszczać kwas alkanowy, który wytrąca się z roztworu. Tak więc w praktyce korzystnie jest stosować dwa lub więcej równoważniki zasady.
Silną zasadą stosowaną w niniejszym wynalazku jest wodorotlenek litu. Może być także stosowana dowolna silna zasada, która utworzy sól z jonem cyjankowym. Można użyć każdą zasadę wystarczająco silną do utworzenia tych soli; utworzenie soli cyjankowej jest bardziej krytyczne z tych dwóch kryteriów dla określenia, czy dana zasada jest przydatna na tym etapie. Korzystne są wodorotlenki nieorganiczne. Na przykład można stosować LiOH, NaOH lub KOH. Można również zastosować sole amoniowe, na przykład wodorotlenki tetraalkiloamoniowe lub NH4OH. Korzystny jest wodorotlenek litu, ponieważ sól cyjanku litu jest dobrze rozpuszczalna w wodnym, aprotycznym dipolarnym rozpuszczalniku amidowym i to powoduje bardziej skuteczne i pełne usunięcie jonu cyjankowego z soli kwasu, gdy usuwa się rozpuszczalnik amidowy. Cyjanek litu lepiej rozpuszcza się w DMF niż cyjanek sodu lub cyjanek potasu. Tak więc korzystniejsze jest stosowanie kationu litowego w silnej zasadzie na etapie tworzenia soli w procesie.
Korzystne stosowanie niniejszego wynalazku w praktyce jest takie, w którym rozpuszczalniku(i) ładuje się do naczynia reakcyjnego, dodaje bromek litu, a następnie epoksyd. Reakcja zachodzi całkowicie w zasadzie natychmiast, dodaje się dwa lub więcej równoważników wodnego roztworu wodorotlenku litu, z roztworu wytrąca się sól kwasu heksanowego i sączy, a rozpuszczalnik odrzuca. Sól litową kwasu heksanowego można dalej oczyszczać, jeżeli istnieje potrzeba usunięcia resztkowych zanieczyszczeń, takich jak sole cyjankowe, lub przeprowadzić w kwas przez rozpuszczenie lub zawieszenie soli w rozpuszczalniku i zakwaszenie tej substancji w celu uzyskania wolnego kwasu.
Sposób przedstawiono schematycznie na schemacie I i schemacie II. To graficzne przedstawienie wykorzystuje szczególne przykłady w celu zilustrowania ogólnej metodyki stosowanej w niniejszym wynalazku.
PL 191 974 B1
PL 191 974 B1
Etap 7
DNaHCO3 >NaOMe H20 Dioksan
2) Stęż.HCl
3) Krystalizacja z metylocykloheksanu/ octanu etylu Rekrystalizacja z ksylenu (ewntualnie)
Etap 9
-►
1) LiBr/H2O DMF/CH3CN
2) Wodny LiOH
3) Mycie kryształów za pomocą EtOAc
Schemat II ilustruje drugi, bardzo podobny zespół warunków, które można stosować w niniejszym wynalazku. Schemat ten biegnie tą samą drogą, jak przedstawiona w schemacie I; zmieniono niektóre warunki na poszczególnych etapach.
PL 191 974 B1
Chemizmy zilustrowane na schemacie I wyłożono w będącym w toku załatwiania zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/061613 (złożonym 12 lutego 1997) i złożonym także jako zgłoszenie patentowe PCT, nr PCT/US98/02749; zostało ono opublikowane jako WO 98/34584. Zgłoszenie to włączono niniejszym jako odnośnik literaturowy, zwłaszcza w odniesieniu do chemizmów, na których opierają się etapy 1-7.
Chemizmy ze schematu II wyłożono w zgłoszeniu PCT nr PCT/EP98/05504 złożonym 26 sierpnia 1998. Pełny opis tego zgłoszenia włączono niniejszym jako odnośnik. Ponadto szczegóły tego drugiego zbioru chemizmów podano poniżej.
PL 191 974 B1
Ogólny opis chemizmu schematów I i II jest następujący:
Mieszaninę chlorku cyklopentylu, izowaniliny i węglanu potasu w dimetyloformamidzie miesza się w około 125°C aż wydaje się, że utworzenie produktu cyklopentyloheksylowego zostało zakończone (około 2 godziny). Mieszaninę chłodzi się do 20-25°C, substancję stałą (chlorek potasu i wodorowęglan potasu) usuwa się przez odwirowanie i przed odrzuceniem przemywa metanolem. Roztwory dimetyloformamidowe i przemywki metanolowe łączy się do stosowania w następnym etapie.
Roztwór związku cyklopentyloksylowego w dimetyloformamidzie i metanolu chłodzi się do około 0°C i traktuje borowodorkiem sodu (około 1,5 godziny). Temperaturę utrzymuje się poniżej 5°C. Następnie mieszaninę miesza się -w 0 do 10°C przez 30 minut i w 25-30°C, aż wydaje się, że reakcja redukcji została zakończona (około 1 godzina). W celu zniszczenia nadmiaru borowodorku dodaje się 50% kwas octowy, a dimetyloformamid i metanol usuwa się przez destylację pod próżnią. Po ochłodzeniu do 20-25°C mieszaninę dzieli się pomiędzy wodę i toluen. Fazę toluenową, zawierającą alkohol, przemywa się demineralizowaną wodą i przepuszcza przez filtr w celu stosowania na następnym etapie.
Roztwór alkoholu w toluenie traktuje się stężonym kwasem chlorowodorowym (min. 36%) w 15 do 25°C. Fazę organiczną, zawierającą związek chlorowy, oddziela się i traktuje wodorowęglanem sodu w celu zobojętnienia śladów HCl. Substancję stałą (chlorek sodu, wodorowęglan sodu) usuwa się przez sączenie.
Roztwór związku chlorowego zatęża się przez destylację in vacuo. Po ochłodzeniu do około 20°C dodaje się demineralizowaną wodę, bromek tetrabutyloamoniowy i cyjanek sodu. Następnie mieszaninę ogrzewa się do 80°C i miesza w tej temperaturze, aż wydaje się, że reakcja, cyjanowania została zakończona (około 2 godziny).
Po ochłodzeniu do <60°C mieszaninę dzieli się pomiędzy wodę i toluen. Fazę toluenową, zawierającą związek cyjanowy, przemywa się w 30 do 25°C demineralizowaną wodą, oddestylowuje in vacuo do minimalnej objętości i dodaje do tego acetonitryl. Powstały roztwór w acetonitrylu stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Sporządza się roztwory akrylanu metylu w acetonitrylu i Triton B w acetonitrylu. Do roztworu związku cyjanowego dodaje się w <25°C około 16,6% roztworu akrylanu metylu. Dodaje się około 12,5% roztworu Triton B, mieszaninę miesza się przez kilka minut, a następnie znów chłodzi do <25°C. To kolejne dodawanie powtarza się jeszcze trzykrotnie, a następnie dodaje się końcowe 33% roztworu akrylanu metylu i końcowe 50% roztworu Triton B, w dwóch porcjach. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 20 do 25°C aż do zakończenia reakcji (około 2-3 godziny). Acetonitryl usuwa się przez destylację próżniową do minimalnej objętości. Mieszaninę dzieli się pomiędzy cykloheksan/toluen i wodę w 50°C. Fazy cykloheksan/toluen zawierające pimelinian poddaje się starzeniu przez około 1 godzinę w około 0°C.
Produkt wydziela się przez odwirowanie i przemywa zimnym (<0°C) cykloheksanem/toluenem. Mokry, ciastowaty produkt suszy się pod próżnią w maksymalnie 50°C, co daje pimelinian jako białawy lub beżowy proszek.
29% metanolowy roztwór metoksylanu sodu dodaje się w jednej porcji do roztworu pimelinianu w dioksanie. Mieszaninę ogrzewa się do około 75°C (do wrzenia pod chłodnicą zwrotną) i utrzymuje w tej temperaturze, aż do zakończenia tworzenia się 2-karboksynetoksycykloheksan-1-onu (około 1 godzina). Oddestylowuje się większość metanolu i zastępuje dioksanem. Do mieszaniny dodaje się wodorowęglan sodu i demineralizowaną wodę i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (około 85 do 88°C) oraz utrzymuje w tej temperaturze, aż do zakończenia tworzenia się cykloheksan-1-onu (około 10 godzin).
Następnie mieszaninę chłodzi się <60°C i dodaje roztwór stężonego kwasu chlorowodorowego w celu obniżenia pH od 10 do 7,5.
Większość dioksanu i metanolu usuwa się przez destylację in vacuo. Następnie mieszaninę dzieli się w 70°C pomiędzy cykloheksan/toluen i wodę. Fazę organiczną zawierającą keton przemywa się dwukrotnie demineralizowaną wodą w około 70°C.
Powstały roztwór chłodzi się do 10°C i poddaje starzeniu przez około 1 godzinę w 9 do 11°C. Produkt wydziela się przez sączenie i przemywa zimnym (10°C) cykloheksanem/toluenem. Mokry, ciastowaty produkt suszony pod próżnią w maksymalnie 50°C daje keton w postaci białawego proszku.
Dikarbonitryl otrzymuje się z ketonu przez traktowanie ketonu chloroacetontrylem w obecności zasady nieorganicznej i katalitycznej ilości chlorku benzylotrietyloamoniowego (BTEAC). Keton i niewielki nadmiar chloroacetonitrylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, wprowadza się do
PL 191 974 B1 mieszaniny silnej zasady (wodny wodorotlenek potasu) i BTEAC oraz rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, takiego jak tetrahydrofuran, w obniżonej temperaturze, około 0°C lub zbliżonej. Reakcję utrzymuje się w podobnej temperaturze przez czas trwania reakcji, zwykle około 1 godziny. Produkt można wydzielić lub stosować w postaci surowego oleju.
Dikarbonitryl przeprowadza się w kwas cykloheksanokarboksylowy stosując halogenek metalu grupy I(a) lub II(a). Reakcję tę prowadzi się przez wprowadzenie do naczynia rozpuszczalników, w tym przypadku przykładowo DMF, acetonitrylu i wody oraz halogenku metalu grupy I(a) lub II(a), przykładowo LiBr (korzystnie około 1,5 równoważnika), przemywanie naczynia gazem obojętnym, dodanie dikarbonitrylu A lub B albo mieszaniny A i B, ogrzewanie naczynia z jego zawartością do około 100°C przez wiele godzin, na przykład a godzin. Reakcję rozcieńcza się DMF i ewentualnie wodą. Dodaje się LiOH rozpuszczony w wodzie (korzystny jest około 50% nadmiar molowy). Tworzy się zawiesina. Miesza się w nieco podwyższonej temperaturze (40 do a0°C) przez około 1 godzinę. Sól litową odzyskuje się w konwencjonalny sposób.
Kwas otrzymuje się na przykład przez zawieszenie soli litowej w rozpuszczalniku organicznym podobnym do octanu etylu i traktowanie zawiesiny wodnym kwasem mineralnym. Następnie odzyskuje się rozpuszczalnik organiczny, przemywa i zatęża.
Produkt wydziela się w konwencjonalny sposób.
W celu zilustrowania szczególnych postaci niniejszego wynalazku, nie ograniczając go, podano następujące przykłady.
P r zyk ł a d 1
Otrzymywanie 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzaldehydu
Mieszaninę chlorku cyklopentylu (a,4a g, 0,0a mol), izowaniliny (6,12, 0,04 mol) i węglanu potasu (1,1 g, 0,0a mol) w dimetyloformamidzie (4,04g) mieszano w reaktorze (100 ml) w 120 do 125°C przez 1,5 godziny. Pobrano próbkę w celu sprawdzenia konwersji z szarży. Wynik (GC): 0,5% powierzchni izowaniliny (docelowo £ 1,0% powierzchni). Mieszaninę ochłodzono do 20°C i sączono w celu usunięcia substancji stałych (wodorowęglan potasu, chlorek potasu). Mokry, ciastowaty produkt przemyto metanolem.
P r zyk ł a d 2
Otrzymywanie alkoholu 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzylowego
Połączono roztwory dimetyloformamidowe i metanol z przemywania z przykładu 1 i ponownie przeniesiono do czystego reaktora. Dodano dodatkową ilość metanolu (a,52 g) i szarżę ochłodzono do 0°C. Przez 1 godzinę 10 minut dodawano małymi porcjami borowodorek sodu (0,49 g, 0, 0,0129 mol) utrzymując temperaturę pomiędzy 4 i 9°C. Szarżę mieszano w 7,2 do 10°C przez 30 minut, a następnie ogrzano do 25°C. Po 110 minutach mieszania w 25 do 31°C pobrano próbkę i analizowano (GC) po zakończeniu reakcji. Do reaktora wprowadzono 50% kwas octowy (1,a0 g) w celu rozłożenia pozostałego borowodorku sodu. Podczas tego wprowadzania utrzymywano temperaturę 24 do 25°C. Dimetyloformamid i metanol usunięto za pomocą destylacji in vacuo (koniec destylacji: 5a°C, 6 hPa (6 mbar)). Po ochłodzeniu do 20-25°C mieszaninę podzielono pomiędzy wodę (3,13 g) i toluen (2a,07). Fazę toluenową (zawierającą tytułowy związek) przemyto demineralizowaną wodą (2,65 g).
P r zyk ł a d 3
Otrzymywanie 4-chlorometylo-2-cyklopentyloksy-1-metoksybenzenu
Roztwór toluenowy z przykładu 2 ochłodzono do 20°C i dodano stężony kwas chlorowodorowy (37,5%; 9,a0g) utrzymując temperaturę pomiędzy 20°C i 22,7°C. Próbkę pobrano 40 minut po zakończeniu dodawania i analizowano (GC); reakcja przebiegła do końca. Umożliwiono rozdział faz i niższą, wodną fazę odrzucono. W celu zobojętnienia powstałego kwasu chlorowodorowego do reaktora wprowadzono wodorowęglan sodu (1,20 g). Po mieszaniu przez 15 minut mieszaninę ochłodzono do 23°C i przesączono w celu usunięcia substancji stałych (wodorowęglan sodu, chlorek sodu). Część toluenu (17,07 g) usunięto za pomocą destylacji in vacuo (koniec destylacji: 2a°C, 7 hPa (7 mbar)).
P r zyk ł a d 4
Otrzymywanie 4-cyjanometylo-2-cyklopentyloksy-1-metoksybenzenu
Po ochłodzeniu roztworu z przykładu 3 do < 25°C dodano bromek tetrabutyloamoniowy (0,205g, 0,63 mmol), demineralizowaną wodę (2,775g) i cyjanek sodu (1,976g, 0,039 mol), mieszaninę ogrzano do a0°C i następnie mieszano w 7a,1 do a0,4°C przez 1 godzinę i 50 minut. Pobrano próbkę w celu sprawdzenia konwersji szarży.
Dodano toluen (5,a41 g) i demineralizowaną wodę (a,76 g), umożliwiono rozdział faz (w około 54°C) i niższą, wodną odrzucono. Fazę toluenową (zawierającą produkt) przemyto demineralizowaną
PL 191 974 B1 wodą (13,32 g). Toluen usunięto za pomocą destylacji in vacuo (koniec destylacji: 55°C, 1 hPa (1 mbar)).
Przykład 5
Otrzymywanie pimelinianu dimetylo-4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylu)
Związek cyjanometylowy otrzymany w przykładzie 4 (9,05 g 85,4%; 7,73g 100%; 0,0334 mol) wprowadzono do reaktora (0,5 l) w pokojowej temperaturze. Do reaktora wprowadzono acetonitryl (28,56 g) i demineralizowaną wodę (0,07 g). Sporządzono roztwory akrylanu metylu (6,88 g, 0,029 mol) w acetonitrylu (4,02 g) i metanolowy Triton B (40,2%, 0,94 g, 2,269 mmol Triton B) w acetonitrylu (4,06 g). W 20°C dodano pierwszą porcję, około 16,6% roztworu akrylanu metylu (1,81 g). Następnie dodano pierwszą porcję, około 12,5% roztworu Triton B (0,63 g). Temperatura szarży po dodaniu wynosiła 31°C. Drugą porcję, około 16,6% roztworu akrylanu metylu (1,82 g) dodano w 28°C. Następnie dodano drugą porcję, około 12,5% roztworu Triton B (0,63 g). Temperatura szarży po dodaniu wynosiła 36°C. Trzecią porcję około 16,6% roztworu akrylanu metylu (1,81 g) dodano w 35°C. Następnie dodano trzecią porcję, około 12,5% roztworu Triton B (0,62 g). Temperatura szarży po dodaniu wynosiła 32°C. Czwartą porcję około 16,6% roztworu akrylanu metylu (1,81 g) dodano w 32°C. Następnie dodano czwartą porcję, około 12,5% roztworu Triton B (0,63 g). Temperatura partii po dodaniu wynosiła 36°C. Piątą porcję około 33,2% roztworu akrylanu metylu (3,64 g) dodano w 34°C. Następnie dodano piątą porcję, około 25% roztworu Triton B (1,25g). Temperatura szarży po dodaniu wynosiła 38°C. Następnie dodano ostatnią porcję, około 25% roztworu Triton B (1,25g). Temperatura szarży po dodaniu wynosiła 36°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w 20-25°C. Acetonitryl usunięto przez destylację in vacuo (koniec destylacji: 59°C, 20 hPa (20 mbar)). Mieszaninę podzielono w około 50°C pomiędzy cykloheksan/toluen (1145,9/254,6g) i wodę (559,8g).Fazę cykloheksan/toluen (zawierającą produkt) przemyto demineralizowaną wodą (559,8g) w 50 do 52°C. Wcelu wykrystalizowania tytułowego produktu szarżę chłodzono do 0°C przez 50 minut. Następnie szarżę zaszczepiono pimelinianem i poddano starzeniu przez 1 godzinę w -1do 1°C. Pimelinian odsączono i przemyto cykloheksanem/toluenem (6,51g/1,44g) i odzyskano w konwencjonalny sposób.
Przykła d 6
Otrzymywanie 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksan-1-onu
Pimelinian wytworzony w przykładzie 5 (76,52 g, 1,8112 mol) wprowadzono do reaktora (100 ml). Dodano dioksan (22,14 g) i 29,1% metanolowego metoksylanu sodu (0,44g, 24 mmol). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (77°C) i mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Pobrano próbkę w celu stwierdzenia konwersji szarży. Metanol usunięto za pomocą destylacji (16,82 g destylatu) do temperatury przy dnie 97°C. Ubytek dioksanu podczas tej destylacji kompensowano przez dodanie świeżego dioksanu (121,6 g). Dodano wodorowęglan sodu (22,2 g, 26 mmol) i demineralizowaną wodę (2,47 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (87°C) i mieszano w około do 87°C przez 10 godzin. Pobrano próbkę w celu stwierdzenia konwersji szarży. Zawartość reaktora ochłodzono do 78°C. Dodano dioksan (0,13 g) i demineralizowaną wodę (0,12 g) w celu symulacji przepłukania. Po ochłodzeniu do <60°C dodano stężony kwas chlorowodorowy (37%, 0,265 g) doprowadzając pH do 7,5. Dioksan, metanol i część wody (27,73 g destylatu) usunięto za pomocą destylacji próżniowej (koniec destylacji: 66°C, 305 hPa (305 mbar)).
Do reaktora wprowadzono, mieszając cykloheksan (180,0 g i toluen (65,5 g). Mieszaninę ogrzano do 70°C, i umożliwiono rozdział faz w 70°C, i niższą, wodną fazę odrzucono. Fazę organiczną zawierającą tytułowy keton przemywano dwiema porcjami demineralizowanej wody (w sumie 169,4 g) w około 70°C. Wcelu symulacji przepłukania dodano do reaktora cykloheksan (165,0 g). W celu krystalizacji produktu szarżę chłodzono do 10°C przez 1 godzinę. Następnie poddano ją starzeniu przez 6 godzin w 9 do 11°C w celu zakończenia krystalizacji. Szarżę produktu sączono i myto cykloheksa-nem/toluenem (81,5g/27,2 g).
Przykład 7
Otrzymywanie cis-6-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo)]-1-oksaspiro[2,5]oktano-2,6-dikarbonitrylu
Kolbę okrągłodenną, pojemności 500 ml, wyposażoną w mieszadło, termometr wewnętrzny i wlot azotu, przepłukano azotem. Do kolby wprowadzono 50% wodorotlenek potasu w wodzie (22,0 g) i tetrahydrofuran (55,0 ml). Mieszając w temperaturze pokojowej dodano chlorek benzylotrietyloamoniowy (0,81 g, 35 mmol, 0,05 równoważnika). Roztwór chłodzono do 0°C. Do lejka wyrównującego ciśnienie wprowadzono roztwór zawierający tetrahydrofuran (55,0 ml), 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksan-1-on (23,0 g, 73 mmol, 1,0 równoważnik) i chloroacetonitryl (5,9 g, 78 mmol,
PL 191 974 B1
1,07 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Mieszając zawartość kolby w 0°C, dodawano przez 15 minut roztwór przez lejek ciśnieniowy do dodawania. Utrzymywano temperaturę pomiędzy 0i 5°C i mieszano przez 1 godzinę. Reakcję ogrzano do 25°C, rozcieńczono wodą (90,0 ml) i octanem etylu (90,0 ml). Roztwór mieszano i pozostawiono na 30 minut aby osiadł. Rozdzielono warstwy, wydzielono warstwę organiczną i zatężono za pomocą destylacji próżniowej do pozostałości. Dodano metylocykloheksan/THF (5:1)(54,0 ml) i roztwór ogrzano do 60°C, a następnie chłodzono do 20°C przez 90 minut; w około 40°C produkt zaczął krystalizować. Zawiesinę ochłodzono następnie do 0°C i utrzymywano w 0do 5°C przez dwie godziny. Produkt odsączono i przemyto mieszaniną metanolu (46,0 ml) w 0°C. Produkt suszono, co dało tytułowy produkt w postaci białej krystalicznej stałej substancji.
Przykład 8
Otrzymywanie cis-4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-r-1-cykloheksanokarboksylanu litu, 2
Do 1,01, 3-szyjnej okrągłodennej kolby wyposażonej w podwieszone mieszadło, termometr wewnętrzny i deflegmator połączony ze skruberem ługowym, wprowadzono dimetyloformamid (200 ml), acetonitryl (200 ml), bromek litu (32,4 g, 0,37 mol) i wodę (5,6 g, 0,31 mol). Zawiesinę mieszano, aż do wyraźnego roztworu, a następnie dodano cis-6-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo)]-1-oksaspiro[2,5]oktano-2,6-dikarbonitryl, 1, (90,0 g, 0,25 mol). Zawartość kolby ogrzewano pomiędzy 90 a 95°C przez 8 do 12 godzin. Reakcję ochłodzono do 60°C i rozcieńczono dimetyloformamidem (270 ml). Do bursztynowego roztworu (60°C) szybko dodano wodny roztwór wodorotlenku litu (21,65 g, 0,51 mol monohydratu wodorotlenku litu rozpuszczony w 112,5 ml wody). Zawiesinę mieszano w 60°C przez 1 godzinę, ochłodzono do 5°C i pozostawiono w 5°C przez 1 godzinę. Zawiesinę przesączono, przemyto octanem etylu (100 ml) i suszono na powietrzu, co dostarczyło 2z 79,5% wydajnością.
Przykład 9
Otrzymywanie cis-4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-r-1-cykloheksanokarboksylanu, 3
Do 1l, 3-szyjnej okrągłodennej kolby wyposażonej w podwieszane mieszadło i termometr wewnętrzny dodano cis-4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-r-1-cykloheksanokarboksylanu litu, 2 (58,5 g, 0,167 mol) i octan etylu (500 ml). Jasną zawiesinę mieszano w pokojowej temperaturze, a następnie dodano 3N wodny HCl (70 ml, 0,21 mol). Reakcję mieszano przez 10 minut i przeniesiono
PL 191 974 B1 do rozdzielacza. Wydzielono warstwę organiczną i jednokrotnie przemyto wodą (100 ml). Wydzielono warstwę organiczną i przesączono do czystej 1,0 l, 3-szyjnej okrągłodennej kolby wyposażonej w nasadkę destylacyjną i podwieszane mieszadło. Zatężono reakcję przez oddestylowanie octanu etylu (200 ml). Zawartość kolby ochłodzono do 60°C, a następnie dodano heptan (275 ml). Zawiesinę ochłodzono do 5°C, trzymano w 5°C przez 2 godziny, odsączono i przemyto zimnym (5°C) heptanem (50 ml). Produkt suszono w suszarce próżniowej do stałej wagi uzyskując 50,0 g (85%) 3.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnej kwasu 4-fenylo-4-cyjanocykloheksanowego o wzorze (I) w którymR1 oznacza grupę o wzorze -(CR4R5)rR6, w której reszty alkilowe mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub wiele atomów chlorowca;r oznacza 0-6;R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub C1-2-alkil;R6 oznacza C3-6-cykloalkil lub C4-6-cykloalkil zawierający jedno lub dwa nienasycone wiązania, przy czym reszty cykloalkilowe mogą ewentualnie być podstawione przez 1do 3 grup metylowych lub jedną grupą etylową;X oznacza YR2, atom chlorowca, grupę nitrową, -NH2 lub formyloaminą;X2 oznacza O lub NR8;Y oznacza O lub S(O)m; m oznacza 0, 1lub 2;R2 oznacza -CH3 lub -CH2CH3 ewentualnie podstawione przez 1 lub wiele atomów chlorowca;R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-4-alkil, CH2NHC(O)C(O)NH2, podstawiony chlorowcem C1-4-alkil, -CH=CR-R, cyklopropyl ewentualnie podstawiony przez -R-, -CN, -OR8, -CH2OR8, -NR8R10, -CH2NR8R10, -C(Z)H, -C(O)OR, -C(O)NR8R10 lub -OCR-,R8 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru;R8- oznacza R8 lub atom fluoru;R10 oznacza -OR8 lub R11;R11 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil ewentualnie podstawiony przez jeden do trzech atomów fluoru;Z- oznacza O, -NR9, -NOR8, -NCN, -C(-CN)2, -CRCN, -CRNO2, -CRC(O)OR, -CR8C(O)NR8R8, -C(-CN)NO2,-C(-CN)C(O)OR9 lub C(-CN)C(O)NR8R8;R- i R niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę o wzorze -C(O)OX, w którym X oznacza atom wodoru lub litu; znamienny tym, że:a) halogenek litu miesza się z aprotycznym dipolarnym rozpuszczalnikiem amidowym i wodą oraz związkiem o wzorze (IIa) lub (IIb),PL 191 974 B1 w którym R1, R3, X2 i X mają znaczenie określone dla wzoru (I);b) otrzymaną mieszanie ogrzewa się do temperatury co najmniej 60°C przez wiele godzin, ewentualnie w obojętnej atmosferze;c) do otrzymanej mieszaniny dodaje się wodorotlenek litu i wytrąca się osad utworzonego związku o wzorze (I), w którym X we wzorze -C(O)OX oznacza Li;d) z otrzymanego osadu usuwa się rozpuszczalnik amidowy oraz wodę i, ewentualnie, oczyszcza się osad soli litu, lub sól litu zakwasza się, z wytworzeniem wolnego kwasu o wzorze (I).
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (IIa) lub (Ilb), w którym R1 oznacza -CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, 3-hydroksycyklopentyl, metyl lub CF2H; X oznacza YR2; Y oznacza atom tlenu; X2 oznacza atom tlenu; R2 oznacza CF2H lub metyl; a R3 oznacza -CN.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako halogenek litu stosuje się bromek litu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako aprotyczny dipolarny rozpuszczalnik amidowy stosuje się dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub N-metylopirolidon.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodę stosuje się w ilości większej niż 0,1% wagowego zawartości naczynia reakcyjnego.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze II(a) lub II(b) stosuje się cis-6-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo)]-1-oksaspiro[2,5]-oktano-2,6-dikarbonitryl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6161397P | 1997-10-10 | 1997-10-10 | |
| PCT/US1998/021061 WO1999018793A1 (en) | 1997-10-10 | 1998-10-07 | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339759A1 PL339759A1 (en) | 2001-01-02 |
| PL191974B1 true PL191974B1 (pl) | 2006-07-31 |
Family
ID=22036929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339759A PL191974B1 (pl) | 1997-10-10 | 1998-10-07 | Sposób wytwarzania pochodnej kwasu 4-fenylo-4-cyjanocykloheksanowego |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1043930A4 (pl) |
| JP (1) | JP2001519363A (pl) |
| KR (1) | KR100560038B1 (pl) |
| CN (1) | CN1192025C (pl) |
| AP (1) | AP1335A (pl) |
| AR (1) | AR015952A1 (pl) |
| AU (1) | AU741832B2 (pl) |
| BG (1) | BG104302A (pl) |
| BR (1) | BR9814064A (pl) |
| CA (1) | CA2305614A1 (pl) |
| DZ (1) | DZ2619A1 (pl) |
| EA (1) | EA003609B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0003905A3 (pl) |
| ID (1) | ID25536A (pl) |
| IL (1) | IL135434A (pl) |
| MA (1) | MA24670A1 (pl) |
| MY (1) | MY122105A (pl) |
| NO (1) | NO20001777L (pl) |
| NZ (1) | NZ503759A (pl) |
| OA (1) | OA11347A (pl) |
| PE (1) | PE121599A1 (pl) |
| PL (1) | PL191974B1 (pl) |
| SA (1) | SA99191000A (pl) |
| SK (1) | SK4902000A3 (pl) |
| TR (1) | TR200000945T2 (pl) |
| TW (1) | TW440557B (pl) |
| UA (1) | UA67753C2 (pl) |
| UY (2) | UY25201A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999018793A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA989228B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9920152D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| JP2003534238A (ja) * | 1999-12-15 | 2003-11-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸の塩。 |
| CN1157371C (zh) * | 2000-01-26 | 2004-07-14 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷羧锂一水合物 |
| EP1265861A2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| US7250518B2 (en) | 2001-01-31 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
| EP1355907A1 (en) | 2001-01-31 | 2003-10-29 | Pfizer Products Inc. | Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes |
| KR20030070150A (ko) | 2001-01-31 | 2003-08-27 | 화이자 프로덕츠 인크. | Ｐｄｅ4 이소자임 억제제로서 유용한 에테르 유도체 |
| EE200300360A (et) | 2001-01-31 | 2003-12-15 | Pfizer Products Inc. | PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasutatavad nikotiinamiidi biarüülderivaadid |
| CN102491959B (zh) * | 2011-12-19 | 2015-03-25 | 江苏澄扬作物科技有限公司 | 一种环氧乙烷衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021478A (en) * | 1972-07-13 | 1977-05-03 | The Upjohn Company | Preparation of carboxylic acids from glycidonitriles with ionic lewis acids |
| AU677776B2 (en) * | 1992-04-02 | 1997-05-08 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
| US5524438A (en) * | 1994-12-15 | 1996-06-11 | United Technologies Corporation | Segmented bulkhead liner for a gas turbine combustor |
| UY24882A1 (es) * | 1997-02-12 | 2001-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Ácidos 4-fenil-4-ciano-ciclohexanoicos sustituidos |
| US6452022B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
-
1998
- 1998-07-10 UA UA2000041944A patent/UA67753C2/uk unknown
- 1998-10-02 MA MA25278A patent/MA24670A1/fr unknown
- 1998-10-07 WO PCT/US1998/021061 patent/WO1999018793A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 TR TR2000/00945T patent/TR200000945T2/xx unknown
- 1998-10-07 EP EP98950965A patent/EP1043930A4/en not_active Withdrawn
- 1998-10-07 SK SK490-2000A patent/SK4902000A3/sk unknown
- 1998-10-07 IL IL13543498A patent/IL135434A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 AR ARP980105002A patent/AR015952A1/es unknown
- 1998-10-07 CA CA002305614A patent/CA2305614A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-07 HU HU0003905A patent/HUP0003905A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-10-07 KR KR1020007003742A patent/KR100560038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 PL PL339759A patent/PL191974B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 AP APAP/P/2000/001782A patent/AP1335A/en active
- 1998-10-07 NZ NZ503759A patent/NZ503759A/en unknown
- 1998-10-07 ID IDW20000614A patent/ID25536A/id unknown
- 1998-10-07 CN CNB988100304A patent/CN1192025C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-07 AU AU96874/98A patent/AU741832B2/en not_active Ceased
- 1998-10-07 EA EA200000406A patent/EA003609B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 BR BR9814064-7A patent/BR9814064A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 UY UY25201A patent/UY25201A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 DZ DZ980229A patent/DZ2619A1/xx active
- 1998-10-07 JP JP2000515437A patent/JP2001519363A/ja active Pending
- 1998-10-08 MY MYPI98004606A patent/MY122105A/en unknown
- 1998-10-09 PE PE1998000955A patent/PE121599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-09 ZA ZA989228A patent/ZA989228B/xx unknown
- 1998-12-01 TW TW087116680A patent/TW440557B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-26 SA SA99191000A patent/SA99191000A/ar unknown
- 1999-05-25 UY UY25524A patent/UY25524A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-05 BG BG104302A patent/BG104302A/xx unknown
- 2000-04-06 NO NO20001777A patent/NO20001777L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 OA OA1200000100A patent/OA11347A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2017736C1 (ru) | 5,6-дигидро-2-(замещенный фенил)-1,2,4-триазин-3,5-(2н,4н)-дионы, обладающие противококсидиальной и коксидиостатической активностью | |
| PL191974B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej kwasu 4-fenylo-4-cyjanocykloheksanowego | |
| JP4093967B2 (ja) | 置換４−フェニル−４−シアノシクロヘキサン酸の中間体および製法 | |
| US6452022B1 (en) | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| EP0842148B1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| EP0433124A1 (fr) | Dichloro-2,4-fluoro-5-benzonitrile et procédés pour sa préparation, son application à la préparation de l'acide chloro-2-difluoro-4,5-benzoîque et nouveau procédé de préparation dudit acide | |
| CA2017133C (fr) | Procede de synthese de cyanures d'acyle | |
| CZ20001273A3 (cs) | Způsob přípravy substituovaných 4-fenyl-4- kyancyklohexanových kyselin | |
| MXPA00003405A (en) | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| CN115504914B (zh) | 一种贝派地酸中间体的制备方法 | |
| FR2602228A1 (en) | New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them | |
| JP2003509405A (ja) | ４−シアノ置換シクロヘキサン酸の製法および中間体 | |
| CZ283999A3 (cs) | Sloučeniny a způsob přípravy substituovaných 4-fenyl-4-kyanocyklohexanových kyselin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101007 |