TW440557B

TW440557B - Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids

Info

Publication number: TW440557B
Application number: TW087116680A
Authority: TW
Inventors: Kevin Webb; Wilford Mendelson; Jianhao Chen
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1997-10-10
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 2001-06-16
Also published as: IL135434A; BR9814064A; NO20001777L; MA24670A1; PL191974B1; NZ503759A; DZ2619A1; CN1275052A; ZA989228B; CN1192025C; IL135434A0; PE121599A1; TR200000945T2; EP1043930A4; EA200000406A1; UY25524A1; JP2001519363A; SA99191000A; BG104302A; KR100560038B1

Description

440557 Λ7 Η 7 五、發明説明（1 ) — " 發明範面本發明係涵蓋製造4_氰基_4_(3_環戊氧基_4_甲氧苯基）環己酸及其類似物之中間物與合成途徑。此酸及其指稱之類似物’對於抑制被稱為IV之磷酸二酯酶輔酶（後文稱為 PDE IV)中之催化部位具選擇性，且因此，此酸可用於治療多種疾病’此等疾病可藉由影嚮PDE IV酶及其亞型而被緩和〇發明領域支氣管性氣喘為一種複雜多因素疾病，其特徵為氣道之可逆變窄及呼吸道對外部刺激之高反應性。由於有多重介體負責發展此疾病之事實，故對於氣喘之新穎治療劑之確認是難以施行的。因此，排除單一介體之作用’將會對慢性氣喘之所有主要因素具有實質作用，這似乎是沒有希望的。關於”介體研究途徑，•之一種替代方式 ’是調節負責此疾病之病理生理學之細胞活性。一種此類方式’是經由升高CAMP (腺苷酸環狀3，，5l單磷酸鹽）之含量。環狀AMP已被証實係為對廣範圍激素、神經遞質及藥物’媒介生物回應之第二信使[&说8第4屆

Excerpta Medica國際會議内分泌學會刊，17-29,以73]。當適當催動劑結合至專一細胞表面受體時，腺苷酸環化酶係被活化 ’其會在加速率下轉化Mg+2-ATP成為cAMP。環狀AMP係調節大部份（若非全部）會助長外部（過敏性）氣喘之病理生理學之細胞活性。因此，之升高會產生有利作用，包括：1)氣道平滑肌鬆弛，2)抑制肥大細胞介 __ -3- ‘張尺度適用中國國家標革（CNS ) Λ4· ( 2mx 2似々飞 .............— — 裝 I -------^ (誚先閱讀背而之注悫事項再填巧本页) 經滴部中央標"局負工消費合作社印褽經濟部中央標準局另工消費合作杜印聚〇55 7 1 A7 _ _____________H7________________________- 五、發明説明（2 ) 體釋出’ 3)抑制嗜中性白血球去顆粒化作用，4)抑制嗜驗細胞去顆粒化作用，及习抑制單細胞與巨噬細胞活化作用。因此’會活化腺苷酸環化酶或抑制磷酸二酯酶之化合物 ’應可有效地抑制氣道平滑肌與極多種炎性細胞之不適當活化作用。關於CAMP失活之主要細胞機制，係為31-磷酸二酯鍵結被輔酶族群中之一或多種之水解作用，該輔酶被稱為環狀核苷酸碟酸二酯酶(PDE)。目前已站實一種獨特環狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)輔酶， PDE IV ’係在氣道平滑肌及炎性細胞中負責cAMP分解 [Torphy在新穎氣喘藥物令之"磷酸二酯酶輔酶··新穎抗氣喘劑之可能標的"，Barnes編著，IBC技術服務公司，1989]。研究顯示此種酵素之抑制作用，不僅會產生氣道平滑肌鬆弛，而且會伴隨著抑制單細胞與嗜中性白也球之活化作用，壓抑肥大細胞、嗜鹼細胞及嗜中性白血球之去顆粒化作用。再者’當標的細胞之腺苷酸環化酶活性被適當激素或自體有效物質提高時，PDE IV抑制劑之有利作用係被顯著地強化，活體内即為此種情況。因此，PDE IV抑制劑在氣喘肺臟中是有效的，其中前列腺素E2與前列環素（腺苷酸環化酶之活化劑）之含量係被提高。此種化合物係提供一種朝向支氣管性氣喘藥療法之獨特研究途徑，並具有顯著治療利：§’優於目前上市之藥劑。本發明之方法與中間物’係提供一種用以製造某些4-取代_4·(3,4-二取代苯基）環己酸之方式，其可用於治療氣喘以及其他可藉由影嚮PDE IV酶及其亞型而被緩和之疾病。特 _ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 枯（2丨0/^^7公'纪'·^ ' -- --------"------—訂一-------線 (謂先閱讀背而之注意事項#填涔本茛) 經濟部中央標準局另工消f合作社印常 44〇5s7 αί -----_____ ___ 五、發明説明（3 ) 別令人感興趣之最後產物，係完整地描述於19%年9月3日頒予之美國專利5,552,483中。其中所揭示之訊息與表示圖，就瞭解本發明及其實施所必須之訊息與表示圖而論，係全部併於本文供參考。；ϋ摘述本發明係關於一種製造式I化合物之方法

其中一心為-(CR4 R5 )n C(0)0(CR4 R5 )m R6、-(CR4 R5 )n C(0)NR4 (CR4 R5 )m Rfi ' -(CR4R5)n〇(CR4R5)mR6 或，其中烷基部份可視情況被一或多個鹵素取代； m為〇至2 ; η為1至4 ; r為0至6 ; R4與R5係獨立選自氫或<^_2烷基；

Re為氫、甲基、羥基、芳基、鹵基取代之芳基、芳氧基 q·3烷基、南基取代之芳氧基Cl_3烷基、氫昂基、菲基、 C7 - 1 1多環烧基、四氫吱°南基、峡响基、四氫嗓喃基、U底鳴基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫硫代哌喃基、硫代哌喃基 C3 - 6 $衣烧基或含有·~~或兩個不飽和鍵結之- 6環燒基，其中環烷基與雜環族部份可視情況被1至3個甲基或一個乙 __ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ 4 210x297^ Ts ") ..........' ---------t------Γ-ΐτ——-----φ. (誚先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡隼局貝工消費合作社印聚 44055 7 Λ7 ____B7 五、發明説明（4 ) 基取代；其條件是： a) 當化為羥基時，則m為2 ;或 b) 當&為羥基時，則r為2至6 ;或 c) 當Re為2_四氫哌喃基、2-四氫硫代哌喃基、2·四氫咬喃基或2_四氫噻吩基時，則m為1或2 ;或 d) 當為2_四氫略喃基、2_四氫硫代b底喃基、2_四氫吱喃基或2_四氫噻吩基時，則r為1至6 ; e) 當η為1且m為0時，則中不為 Η ； X為yr2、鹵素、硝基、νη2或甲醯基胺；為〇或 nr8 ; γ 為〇或 s(o)m,; m’ 為 0、1 或 2 ; h係獨立選自-CH3或-CH2CH3，視情況被1或多個鹵素取代：艮3為氫、鹵素、Ci-4烷基、ch2nhc(o)c(o)nh2 '鹵基取代之烷基、-CH=CR8,R8，、視情況被R8，取代之環丙基、CN 、〇R8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R1(>、C(Z，)H、c(o)or8、 C(0)NR8R1〇或 CSCR8,;

Rs為氫或Ci-4烷基，視情況被一至三個氟取代； <為R8或氟；

Ri 〇為 ORg 或 Ri 1 ;

Rii為氫’或視情況被一至三個氟取代之Ci_4烷基； -6- — ί衣 ^訂~1 線 (諳先閑讀背而之注意事項再填{:"本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規将 (210χ 297/.>14 440557 A7 Η 7

CN A 五、發明説明（5 Z’ 為 0、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8N02、 cr8c(o)or8、CR8C(0)NR8R8、（:(·ομ)νο2、c(-cn)c(o)or9*c(- CN)C(0)NRsR8 ; w與R”係獨立為氫或-C(0)0X，其中X為氫或金屬或銨陽離子：此方法包括： a)將第1(a)族或第11(a)族金屬自化物，與非質子性偶極性醯胺系溶劑、水及式A或B化合物合併

B 其中心、r3、x2&x均與式(I)相同； b) 將此組合加熱至溫度至少約6〇。，歷經數小時，視情況在惰性大氣下進行； c) 藉由添加強鹼至該組合中，使式⑴化合物沉澱析出； d) 自該沉澱物中移除醯胺系溶劑與水，並視情況 1) 進一步純化該沉澱物，或 2) 酸化該沉澱物，以獲得自由態酸。主查特婊具艚f施例此方法係涉及某些4_取代_4_(3,4_二取代笨基）環己酸之合成。其允許經由使用第1(a)或n(b)族鹽中間物，使氰基環氧化物轉化成其相應同系化酸。 n I I - I n 1» . I I I I 丁 -1__In I t /K. (請先間"背面之注意事項呼填巧本页) 經濟部中央標枣局貝工消費合作社印裂本紙張尺度適用中圏囷家榡隼（CNS ) A4见格 (210X297公耠） A7 Η 7 440557 五、發明説明（6 藉此方法製成之化合物，係為PDE IV抑制劑。其可用於治療多種疾病，如在19%年9月3日頒予之美國專利5 552438 中所述者。可藉此方法製成之較佳化合物如下： m對所有指稱化學式之化合物而言，較佳心取代基為ch2-環丙基、CH2 -C5 ·6環烷基、未經取代或被〇H取代之6環烧基、C7_u多環烷基、（3_或4_環戊烯基）、笨基、四氫呋 °南-3_基、节基或未經取代或被1或多個氟取代之Ci 2烷基、'(CH2“C(O)O(CH2)0.2CH3、-(0^-3 0(0^)0.2 0^ 及- (CH2)2-4 〇H。式(I)或(II)之較佳X基團為，其中X為Yr2且Y為氧者。式 ①之較佳X2基團為’其中χ2為氧者。較佳R2基團為未經取代或被1或多個鹵素取代之Cl_2烷基。鹵原子較佳為氟與氣 ’更佳為氟。更佳Rz基團為其中尺2為甲基或氟基取代之烷基者’特別是Ci ·2烷基，譬如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2部份。最佳為-CHF2與-CH3部份。最佳為下述化合物，其中環丙基、環戊基、3_ 羥基環戊基、甲基或CF2H ; X為YR2 ; Y為氧；χ2為氧；及 R2為CF2 Η或甲基；以及R3為CN。此等化合物之鋰鹽，係表示較佳化合物之子集。特別是 4-氰基-4_(3-環戊氧基-4_甲氧笨基)-r-Ι-環己烷羧酸之鋰鹽，意即4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧笨基)-r-Ι-環己烷羧酸鋰係表示較佳具體實施例。更特別是，順式·4_氰基-4-(3-環戊氧基_4_ 甲氧笨基)-r·1-環己烷羧酸鋰化合物，係為最佳的。 -8- 卜紙張尺度遺用中國國家標準（CNS ) A4«L彳各（) Ϊ •裝訂J 踩 ("先閱誚背而之注意市項再填苟本頁) 經消部中央標^'局負工消費合作社印^

五、發明説明（7 ) 製造此羧酸鹽是經由以第1(3)或11(&)族金屬齒化物，使環氧化物開€ ’以獲得醯基腈，其係於水存在下水解成酸。在從醯基腈製備此酸時之—項問冑，是當此㈣鹽製自酿基腈時’會產生氰化氫(HCN)。其挑戰是以成本有效方式移除此HCN。本發明之-項特徵是達成更有效移除hcn之方式。已發現若此反應係在含有水之非質子性偶極性醜胺系溶劑中進行，則當添加強鹼時，會形成氰化物鹽並保持在溶液中，且同時形成之羧酸鹽’會自溶液沉澱析出。這允許吾人收集沉澱物並移除溶劑，及藉此方式從烷酸鹽沉澱物中移除大部份或基本上全部氰化物鹽。這避免必須進行額外之純化步驟，譬如使HCN氧化。、使用於本發明之第〗⑻或II(a)族金屬鹵化物，係為鹼金屬與鹼土金屬之任何齒化物，該金屬意即鋰、鈉、鉀、铷、絶或錄；及皱、鎮、約、銷、鋇或鐳。較佳金屬為链與鎖。鹵化物包括氟化物、氣化物、溴化物及碘化物。較佳鹵化物為溴化物。鋰與鎂齒化物係為較佳的。溴化鋰與溴化鎂係為最佳的°溴化鐘為特佳的。關於醯胺系溶劑，其說明係為例如二甲基甲醯胺(dmf)、二甲基乙醯胺及N-甲基四氫吡咯酮。DMF為最佳的。除了醯胺系溶劑之外，可使用第二種有機溶劑。例如，乙腈已成功地使用在下文所示之反應中。通常係將水添加至反應鍋中，因其會使醯基腈在原位水解，而得烷酸。因此，本發明之另一較佳具體實施例，是使用水可溶混之非質子性偶極性溶劑。DMF、二甲基乙醯胺及讣甲基四氫吡咯本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) 1 -裝I (誚先閱讀背而之注意事項再填.¾本5 經濟部中央標傘局！，Α工消费合作社印奴 -玎 ------------------ 44〇Ss ΑΊ B7 五、發明説明（8 ) —— 一符合此標準。雖然必須有水在此反應媒質中，但水量可廣泛地改變。即使在較少量水存在時，反應亦會進行。較佳係具有至少0.1重量％ (wt/wt)存在於反應容器中，以存在於谷益中之液體與固體（若含有時）兩者為基準，計算而得。更佳水量為至少約，且最佳為約“知^水。雖然並来將水與醯胺系溶劑系統之所有可能組合均加以測試，但已知此反應係以20%水(wt/wt)進行。因此，咸信可使用甚至更高百分比之水。有機溶劑對水比例之最佳化，可由熟練業者達成。使用任何水量且併用醯胺系溶劑，咸認係在本發明之範圍内。此反應可在高於約60°C之任何溫度下進行。由於酿胺系溶劑與水有多種組合可以使用，故對溫度設定精確上限是不實用的，因其將依溶劑選擇及所選定溶劑之比例為基礎作改變。 ^ 第1(a)或11(a)族金屬鹵化物會打開環氧化物，而得酿基猜。其係於水存在下被水解成酸。並非將自由態酸單離，而是藉由添加約2或更多當量之強鹼至反應容器令，形成不溶性羧酸鹽。此鹼會形成兩種鹽，環己酸鹽與hcn鹽，其會在醯基腈基水解時釋出。其變成之金屬氰化物，=可溶於溶劑中’且烷酸之鹽會自溶液沉澱析出。這使其能夠僅藉由移除溶劑，分離烷酸鹽與氰化物鹽。本發明可使用低於2當量鹼實施’但可能會造成烷酸損失，因其不會自溶液沉殿析出’這從經濟觀點看來是不期望的。而且未反應之HCN會污染自溶液沉澱析出之烷酸。因此，較佳實施係 ------- --10- 本紙張尺度適财酬賴CNS ) Λ4祕（............... -裳------訂一-------線 (誚先閱讀背而之注念事項再填，"本頁) M"·，部中央標嗥局員工消費合作社印聚經濟部中央標隼局貝工消f合作.杜印製

AI ______—__ B7 五、發明説明（9 ) 使用2或更多當量之鹼。供本發明目的用之強驗，係為將與氰化物離子形成鹽之任何鹼。吾人可使用任何足夠強以形成此等鹽之鹼；氣化物鹽之形成’係為用以測定一種特定驗是否可使用於此步驟中之兩項標準中較重要的。無機氫氡化物是較佳的。例如，吾人可使用LiOH、NaOH或KOH。吾人亦可使用銨鹽，例如氫氧化四烷基銨或NRjOH。氫氧化鋰係為較佳的，因為氰化鋰鹽高度可溶於含水非質子性偶極性醯胺系溶劑中，且因此當醯胺系溶劑被移除時，達成自酸性鹽令之更有效且更完全之氰化物離子移除。氰化鐘比氰化鈉或氰化鉀更可溶於DMF。因此，在此方法之形成鹽步驟中，可更有利地在強鹼陽離子中製造鋰。本發明之較佳實施，係為其中將溶劑添加至反應容器中，添加溴化鋰，然後是環氧化物。一旦反應已進行至基本上完成，則添加二或更多當量之氫氧化鋰水溶液，使環己酸鹽自溶液沉澱析出，並將其濾出，及拋棄溶劑。環己酸之鋰鹽若需要可進一步純化，以移除殘留污染物，嬖如氱化物鹽，或經由溶解或懸浮此鹽在溶劑中，並酸化此物質，轉化此醆，以獲得自由態酸。此方法之代表性示意圖，係列示於圖式〗與圖式Η。此等圖解表示，俤使用特殊實例以說明在本發明中使用之一般方法。

圓式I --------_tf ("尤閱讀背而之注意事項再JAft?本頁 -11— - ! -1---

• i - .1 I 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs )( 21Οχ 五、發明説明（1〇

OH MeO

Η 異香草醛 ο ”K2co3，[^ci DMF 2)活性破階段3

MeO

OH 1) 濃 HCl 曱笨 2) NaHC03 Λ7 Η 7

MeO

Cl 階段2 1) NaBH4 0 DWF/MeOH i H 2) H0Ac/H20 ύώ

喈段4 ^ 1) NaCN DMF 2) 曱苯./HP

MeO

階段5 -；-> 1) ^co2ch3 CHgCN, BnMe3N*OH-HgO/CHgOH 2>自甲基環己規結晶

MeO

CO,CH, 階段6 NaOMe MeO 二氧陸園/MeOH CO,CH,

, 1 I㈣水 I ^訂一„ I _ . 你 ("先閲讀背而之注意事項再填窝本页) 經滴部中央標隼局貝工消費合作社印^ 階段7 1) NaHC03, NaOMe, H20二氧陸園MeO 2) 濃 HCl 3) :自曱基環己烷/ 醋酸乙酯結晶屮丨自二甲苯再結丨晶（選用）

一察中：洋：師一 -12- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4i)L梢（) «4 055 7 A 7 Η 7 五、發明説明（11 ) 1) CICH2CN THF/aq. KOH C6H5CH2N(C2H5)3CI 2) 自THF /甲基環己。、烷結晶 ^ MeOH 洗滌晶體

MeO

階段9 1) LiBr/H20 DMF/CHgCN 2) aq. LiOH 3) 以 EtOAc 洗滌晶體 k 〇 ;r，. ；tt tii

MeO

階段10

υ醋辑乙酯 aq. HCI 2)自醋酸乙酯/己規結晶 CN CN '圖式II係說明可使用於本發明之第二種極類似條件組合 °此圖式係按照與圖式I所概述者相同之途徑；在某些步驟中之一些條件係經改變。田式II

MeO Ο

CO,H

MeO

異香草醛

OH --------1¾.------IT------,^ 〈諸先閱請背而之注意事項#填寫本頁〕經滴部中央標準局貝工消費合作社印奴 6| Μ 險段3 1)濃 HC1 * 甲苯 MeO、 0J〇階段4 - 〇〆 X 相轉移 2) NaHC03 條件 1) ^co2ch3 CHgON, BnMe3N+OH-,CN H20/CH30H 2>環己烷/甲苯階段5 本紙張尺度適用中國國家標羋（CNS ) AO.t梠（ -13- 440557

A 五、發明説明（12

JO 階段6

隋段7 ---^ 1) NaOMe, NaHC03 二氧陸園 2) 濃 HC1 3) 環己烷/甲苯 4) 自二甲苯再結晶（選用）階段8

MeO

1) CICH2CN THF/aq. KOH C6H5CH2N(C2H5)3CI 2) 自IBF/甲基環己烷結晶 3) 以 MeOH 洗條晶體

MeO

陪段9 1) UB「/H20 MeG DMF/CH3CN 2) aq. LiOH 3) 以 EtOAc 洗滌晶體

H 醋酸乙酯 co2u aq· HCI 自醋酸乙酯/ 庚規i結晶階段1〇

MeO

CO,H 經"部中央標率局貝工消費合作社印製在圖式1中所示之化學作用，係詳述於共待審美國專利申請案中，其已被指定為USSN 60/061613 (1997年2月12日提出申請），且亦以PCT申請案序號PCT/US 98/〇2749提出申請，特別指定美國；其已經以WO 98/34584公告。該申請案係併於本文供參考，特別是關於作為步驟1_7基礎之化學作用。在圖式II中之化學作用，係詳述於1998年8月26日提出申請之PCT申請案編號PCT/EP 98/05504中，其特別指定美國作為所選定之國家。該申請案之全部揭示内容係併於本文供參考。此外，此第二組化學作用之細節，係示於下文。 -14- 本紙張尺度適用中國國家椋隼（CNS ) Λ4現格（公杧） --------裝------訂------沭 (邻先閱讀背而之注意事項再填寫本页) 經满部中央標挲局兵工消资合作杜印製 440557 Λ7 __-__———_______ H7 五、發明説明（13 ) "—… 圖式I與II中化學作用之一般說明，如下：將氣化環戊烷、異香草醛及碳酸鉀在二甲基甲醯胺中之混合物’在約成下授拌’直到環戊氧基產物之形成被認為已完成為止（大約2小時）。使混合物冷卻至况^乞，藉離心移除固體（氣化鉀與重碳酸鉀），並在拋棄之前’以甲醇洗滌。將二甲基甲醯胺液體與甲醇洗液合併，供下一個步驟使用。使環戊氧基化合物在二f基甲醯胺與甲醇中之溶液冷卻至約0 C，並以硼氫化鈉處理（大約15小時）。溫度保持低於5°c。然後，將混合物在〇至1(rc下攪拌3〇分鐘，並在25_ 3〇°C下攪拌直到還原反應被視為完成為止（大約丨小時）。添加5〇%醋酸’以破壞過量之硼氫化物，並在真空中藉蒸餾移除一曱基甲酿胺與甲醇。於冷卻至2〇_25°c後，使混合物在水與甲苯之間作分液處理。將含有此醇之甲苯相以脫礦質水洗務，通過濾器，供下一個步驟使用。將醇在甲笨中之溶液，以濃鹽酸（最少36% )在15至25»c下處理。分離含有氣基化合物之有機相，並以碳酸氫鈉處理，以中和微量HC1。藉過濾移除固體（氣化鈉、碳酸氫鈉）。在真空中藉蒸餾濃縮氣基化合物之溶液。在冷卻至約20 °C後’添加脫礦質水、溴化四丁基銨及氰化鈉。然後，將混合物加熱至80°C ’並在此溫度下攪拌直到氰化反應被認為完成為止（大約2小時）。於冷卻至<6〇°C後，使混合物在水與甲笨之間作分液處理。將含有氰基化合物之f笨相，在30至25°c下，以脫礦質 _ -15- .張尺度適用中闼國家標隼（CNS ) Λ4圯怙（210x ] .幕------1T------^ {誚先閱讀背而之注念窜$#填寫本頁) 經漪部中戎標率局员工消费合作社印製 440557 Λ7 ____B7 五、發明説明（14 ) 水洗滌，在真空中蒸餾至最小體積，並於其中添加乙腈。將乙腈中之產物溶液直接使用在下一個步驟中。製備丙烯酸甲酯在乙腈中，及Triton B與乙腈之溶液。在 <25°C下，將約16.6%之丙烯酸甲酯溶液添加至氰基化合物溶液中。添加約12.5%TritonB溶液，將混合物攪拌若干分鐘，然後冷卻回至<25°C。重複此添加順序三次以上，然後以兩部份添加最後33 %之丙烯酸甲酯溶液及最後50%之 Triton B溶液。將反應混合物在20至25°C下攪拌，直到反應被認為完成為止（大約2_3小時）。藉真空蒸餾移除乙腈至最小體積。在50°C下，將混合物在環己烷/甲笨與水之間作分液處理。在約0°C下，將含有庚二酸酯之環己烷/甲笨相老化約1小時。藉離心分離產物，並以冷(<〇°C )環己烷/甲苯洗滌。使濕濾餅在最高5〇°C下真空乾燥，而得庚二酸酯，為灰白色至米黃色粉末。將甲醇鈉之29%甲醇性溶液，以一批次添加至庚二酸酯在二氧陸園中之溶液内。將混合物加熱至約75^(回流）並保持在此溫度下，直到2-甲氧羰基環己_丨_酮之形成被認為完成為止（大約1小時）。使多數甲醇餾出，並以二氧陸圜取代。添加碳酸氫鈉與脫礦質水，將混合物加熱至回流（約85至88°C)並保持在此溫度下，直到環己小酮之形成被認為完成為止（大約10小時）。然後，使混合物冷卻至<60 °C ,並添加濃鹽酸溶液以降低 pH值從>1〇至7.5。 _ -16- 本紙張尺度賴巾酬糾林（CNS) 2ωχ2‘ ¥ ..............— -- (請先閲蟥背而之注意事項再填寫本頁 -裝·

、1T Α7 4 ^©557 五、發明説明（15 ) 在真空中藉蒸餾移除多數二氧陸園與甲醇^然後，在約 70°C下，使混合物於環己烷/曱苯與水之間作分液處理。將含有酮之有機相，以脫礦質水在約70t下洗滌兩次。使產物溶液冷卻至10°c，並在9至ire下老化約〗小蚌。產物藉過濾分離，並以冷（l〇t)環己烷/甲苯洗滌。濕濾餅在最高50°c下真空乾燥，而得酮，為灰白色粉末。二甲腈係製自此酮，其方式是於無機鹼及觸媒量之苄基三乙基氯化銨(BTEAC)存在下，以氣乙腈處理此酮。在減溫下，約〇°c或在其附近，將此酮與稍微過量氣乙腈在適當溶劑言如THF中’加入強驗（氣氧化鉀水溶液）與b丁及水可混溶劑譬如四氫呋喃之混合物中。將反應保持在約該溫度下，歷經反應期間，通常為約I小時。產物可經分離，或以粗製油使用。經"部中决標^^負工消费合作社印聚使用第1(a)或11(a)族金屬έ化物，使二甲腈轉化成環己烷叛酸。經由在容器中添加溶劑進行此反應；在此情況中係以DMF、乙腈及水作為舉例，而第_或贝3)族金屬鹵化物（較佳為約I.5當量）’則以LiBr說明；以惰性氣體掃射容器；添加二甲腈A或8 ’或A與b之混合物；及加熱此容器及其内容物至約100。(：，歷經許多小時，8小時為其實例。將此反應以DMF及視情況使用水稀釋π添加已溶解於水中之 LiOH (較佳為約50%莫耳過量）。形成懸浮液。將其在稍微提高之溫度(4〇至S〇t )下攪拌約—小時左右。藉習用方式回收鋰鹽。此酸係以下述方式製備，例如將鋰鹽懸浮在有機溶劑例 --- - 17- 本紙張尺度適财關家縣（CNS丨— 經滴部中夾標搫局W工消費合作社印裂 44 〇5弓 7 A7 ----------- «7 五、發明説明（16 ) " …_ . .......... — 如醋酸乙酿中，並以礦酸水溶液處理此懸浮液。然後，將有機溶劑回收、洗滌及濃縮。藉習用方式分離產物。提供下述實例係為說明本發明之特殊具體實施例，而非極限之。發明人所保有者，係在隨文所附之申請專利範圍中提出。特殊實實例1 基-4-甲氡基茉甲醛之匍備將環戊基氣化物(8·48克，0 〇8莫耳）、異香草醛(61;2克，〇.〇4莫耳）及碳酸鉀（u克，008莫耳）在二甲基甲醯胺(404 克）令之混合物’於反應器（1〇〇毫升）中，在〗2〇至125。(：下搜拌I.5小時。採取試樣以確認批料轉化率。結果(GC) : 〇 5面積％異香草醛（標的：S 1.0面積％)。使混合物冷卻至20°C ’並過濾以移除固體（重碳酸鉀、氣化鉀）。濕濾餅以甲醇洗務。實例2 3-環戊乳基·4·甲氧基笨甲醇之臀借將得自實例1之二甲基甲醯胺液體與甲醇洗液合併，並再轉移至已清理過之反應器中。添加另外數量之甲醇(852 克）’並使批料冷卻至0 C。以小量分次，在1小時又分鐘内’添加硼氫化鈉(0.49克，0.0129莫耳），保持溫度在4與 9°C之間。將批料在7.2至】〇°C下攪拌30分鐘，然後加熱至25 °C。在25至31°C下攪拌110分鐘後，採取試樣，並分析(GC) ，及認為反應已完成。添加醋酸（1.80克）至反應器，以 -18- 本紙張尺度適用中國國家^準（CNS )八4疋格（210 X A兑") ..... —- -----------裝------^訂 --------球 (誚先閱讀背面之注意事項再填艿本® ) 紹濟部中央標準局員工消费合作枉印製 4^0557 A7 _____ B7 五、發明説明（17 ) 使任何殘留硼氫化鈉反應中止。在此加料期間保持批料溫度為24至25°C。二甲基甲醯胺與曱醇係在真空中藉蒸餾移除（蒸餾結束：58°C，6毫巴）。在冷卻至2〇-25°C後，使混合物在水(3·13克）與甲笨(28.〇7克）之間作分液處理。甲苯相（含有標題化合物）以脫礦質水(2.05克）洗滌。實例3 甲基-2-環戊氣基-1-甲氣某茉之贺備將得自實例2之甲苯溶液冷卻至2〇°C，並添加濃鹽酸(37 5 % ; 9.8〇克），保持溫度在20與22.7°C之間。在添加完成後 4〇分鐘採取試樣，及分析（GC)，並認為反應已完成。使液相分離，並將下層水相拋棄。將碳酸氫鈉（丨2〇克）添加至反應器中，以中和殘留鹽酸。攪拌丨5分鐘後，使混合物冷卻至23C ’並過遽以移除固體（礙酸氫鈉、氯化納）。在真空 t藉蒸餾移除一部份甲苯(17.〇7克)（蒸餾結束：28t，7毫巴 )0 實例4 4-氰基甲基-2-環戊氣基-1-甲氣某芏之_偌在將得自實例3之溶液冷卻至<25t後，添加四丁基溴化按(0,2〇5克，0.63毫莫耳）、脫礦質水(2·775克）及氰化鈉（1976 克’ 0·〇39莫耳）’將混合物加熱至8〇°C，然後在78.1至80,4°C 下攪拌I小時又50分鐘。採取試樣以確認批料轉化率。添加甲笨(5.841克）與脫礦質水(8·76克），使液相分離（在約54t 下）並將下層水相拋棄。甲苯相（含有產物）以脫礦質水 (I3 32克）洗滌。在真空中藉蒸餾移除甲苯（蒸餾結束：55t: -19- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A^uf, ( 210x707^^^ .… —— I-----I - i —II —1— · I. - I I ·ϋ —_---I _ I 水 (¾1閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 440557 A7 Η 7 五、發明説明（18 1毫巴）。實例5 經濟部中央標卑局員工消费合作社印裝仝甲基-4氰基-4-(3-環戊氧基冰甲氣篡笨某）庚二酸酯之製將在實例4中製成之氰基甲基化合物（9.05克，在85.4%下 ;7.73克’在100%下；0.0334莫耳），在室溫下添加至反應器（0.5升）中。將乙腈(28.56克）與脫礦質水(〇.〇7克）添加至反應器中。製備丙烯酸甲酯(6.88克，0.029莫耳）在乙腈(4.02克 )中，及含甲醇 Triton B (4〇·2% ’0·94 克，2.269 毫莫耳 Triton B) 在乙腈(4.〇6克）中之溶液。於20°C下添加第一部份約16.6% 丙烯酸甲酯溶液（U1克）◊然後添加第一部份約12.5 % Triton B溶液（0.63公斤）。添加後之批料溫度為31°C。於28°C 下添加第二部份約I6.6%丙蛾酸甲醋溶液（1.82克）。然後添加第二部份約I2,5% Triton B溶液(0.«克）。添加後之批料溫度為36t。於35°C下添加第三部份約16.6%丙烯酸甲酯溶液 (1.81克）。然後添加第三部份約l2.5%TritcmB溶液(0·62克）。添加後之批料溫度為32°C。於32°C下添加第四部份約16.6% 丙烯酸甲酯溶液（1.81克）。然後添加第四部份約12.5 % TritonB溶液(0.63克）。添加後之批料溫度為36°C。於34°C添加第五部份約33.2%丙烯酸甲酯溶液(3.64克）。然後添加第五部份約25% Triton B溶液（1.25克）。添加後之批料溫度為38 °C。然後添加最後部份約25%TritonB溶液（I·25克）。添加後之批料溫度為36°C。將反應混合物在20-25°C下攪拌〗·5小時。在真空中藉蒸餾移除乙腈（蒸餾結束：59°C ’ 2〇毫巴）。 20- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2!0/川7公兌） - I- I ^^^1 In , ·. : ------1 —J 、T (4先間讀背而之注意事項再"寫本瓦) 440557 Λ7 B7 五、發明説明（19 )

將混合物在約50。(：下於環己烷/甲笨（1〗45.9/254·6克）與水 (559·8克）之間進行分液處理。將環己烷/甲笨相（含有產物 )以脫礦質水(559.8克）在50至52°C下洗滌。為使標題產物結晶，使批料冷卻50分鐘至〇°C。然後將批料以庚二酸酯作為晶種，並於-1至1°C老化1小時。過濾庚二酸酯，以環己烷 /甲笨(6.51克/I·44克）洗滌，及藉習用方式回收D 實例6 g 4-4_(3·環戊氧基斗甲氳苯某、環己小胴之劁偌將實例5製成之庚二酸酯（?6 %克，丨，8】^2莫耳）加入反應器（1〇〇毫升）中。添加二氧陸園（2214克）與29 1%含甲醇之甲醇鈉（0.44克，24毫莫耳）。將混合物加熱至回流(77艽）並在此溫度下攪拌1小時。採取試樣以確認批料轉化率。藉蒸餾移除甲醇〇6.82克餾出物）至底部溫度為97〇c。在此蒸餾期間損失之二氧陸圓，係藉由添加新二氧陸園（121 6克）彌補。添加碳酸氩鈉(22.2克，26毫莫耳）與脫礦質水(2 47克）。將混合物加熱至回流(87t)並在約87t下攪拌1〇小時。採取試樣以確認批料轉化率。使反應器之内容物冷卻至78t 。添加二氡陸圜（〇_13克）與脫礦質水(0.12克）以模擬沖洗。於冷卻至<6〇°C後，添加濃鹽酸(37%，〇265克），調整阳值至7.5。藉真空蒸餾移除二氧陸園、甲醇及—部份水（餾出 27.73克）（蒸顧結束：66。〇，3〇5毫巴）。於㈣下’將環己烧（1_克）與甲笨(65 5克）添加至反應器中。將混合物加熱至70t，使液相在賊下分離，並將下層水相拋棄。將含有標題_之有機相為洗蘇，在約机 21 - 請聞讀背面之注 .k 事項填寫本 η 裝訂經浐部中央標準局R工消費合作社印" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^掊（21〇 X 297公兑 44055 7 五、發明説明（2〇) A7 Η 7 經漪部中灰標莩局只工消費合作社印絜下分兩部份以脫礦質水（全部丨69.4克）洗滌。將環己烷（1650 克）添加至反應器中’以模擬沖洗。為使產物結晶，將批料冷卻至l〇°C歷經1小時。然後，將其在9至1 rc下老化6小時，以完成結晶化作用。將產物批料過渡並以環己燒/甲笨(81.5克/ 27,2克）洗滌。實例7 式-6_I3_(環戍氧基V4-甲氧笨基YI-1-氣螺丨2.5~|辛烧_2·6-二甲a年之製備將裝有架空攪拌器、内部溫度計及氮氣入口管之5〇〇毫升圓底燒瓶’以氮氣沖洗。在此燒瓶中添加水(22.〇克）與四氫呋喃(M.0毫升）中之50%氫氧化鉀。當在室溫下攪拌時，添加苄基三乙基氣化銨(0.81克，Μ亳莫耳，〇,〇5當量）s使溶液冷卻至0°C。在室溫下，於均壓添液漏斗中添加含有四氫吱喃（55.0毫升）、4·氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧笨基)環己_丨_酮 (23.0克’乃毫莫耳’ 1 〇當量）及氯乙骑(又9克，％毫莫耳，】.〇7當量）之溶液。當在〇°C下攪拌燒瓶内容物時，添加壓力添液漏斗中之溶液歷經丨5分鐘。溫度保持在〇與5。〇之間，並攪拌一小時。使反應溫熱至25°C，以水(9〇.〇毫升）及醋酸乙黯（9〇.0亳升）稀釋。將溶液攪拌並使其沉澱3〇分鐘。分離液層’單離有機層及藉真空蒸餾濃縮成殘留物。添加甲基環己烷/ THF(5 : 1)(54.0毫升），並將溶液加熱至6{rc，然後冷卻至2〇t歷經90分鐘；產物開始在約4〇°C下結晶。然後’使懸浮液冷卻至並在-0至下保持兩小時。過濾產物及以甲醇混合物(46.〇毫升）在〇。〇下洗滌。使產物乾 "先閲讀背而之注意事項再填寫本K ) 裝. -22- 依尺度適用中國國家榡準（ CNS ) \AiWi ( 2!OX297/,>if： 1--1 T n K I I I K. Hr __ ___ _ >-------------------

CN 44055? A7 1-----Η 7

--— I I _ · 一 _ _ L 五、發明説明（21 ) 燥而得標題產物，為白色結晶性固體。實例8 歷_式-4-氰基->(3-環戊童.其丄田氣策某Vr-1-瑷A烷羧酸鋰2之製備

¥ CQLi 在裝有架空攪拌器、内部溫度計及連接至苛性鹼洗氣器之回流冷凝管之1.0升3_頸圓底燒瓶中，添加二甲基甲醯胺 (2〇0毫升）、乙腈(2〇〇毫升）、溴化鋰(32 4克，〇 37莫耳）及水 (5.6克’ 0J1莫耳）。攪拌此懸浮液，直到溶液明顯可見為止，接著添加順式_6_[3-(環戊氧基>4-甲氧笨基)]-1_氧螺[Μ]辛烷·2,6-二甲腈L(9〇.0克，0·25莫耳）。將燒瓶之内容物在9〇與 95°C之間加熱8至丨2小時。使反應物冷卻至60°c ,並以二甲基甲醯胺(27〇毫升）稀釋。在此琥珀色溶液(60»c)中迅速地添加氫氧化鐘水溶液(21·65克’ 0_51莫耳氫氧化鋰單水合物，經/谷解於112.5毫升水中）。將此懸浮液在6〇。〇下授拌1小時，冷卻至5t ,及在5°C下保持】小時。過濾此懸浮液，以醋酸乙酯（100毫升）洗滌，及風乾以提供2，795%校正產率〇實例9 順式土氰基_4-(3_環;1氧基·4_[^苯基彳-卜仁環Ρϋ -23-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規秸（210/： jtjT

I II ------ 裝----- 訂 ("先閱讀背而之注意事項再填朽本頁J 經"1部中央標準局貝J消費合作社印裝 440557 A7 Η 7

2. 五、發明説明（22 製備

；^ COjH " π ΤΓ时兴丨ΛΙ砟》皿度叶之1.0升3_頸圓底燒瓶中添加順式·4-氰基邻-環戊氧基_4_甲氧笨基)叫環己随酸鐘 2_(58.5克’ G.167莫耳）與黯酸乙g旨(働毫升）。將此淡懸浮液於環境溫度下攪拌，接著添加3N Ηα水溶液(7〇毫升，〇 2ι 莫耳）。將反應物攪拌十分鐘並轉移至分液漏斗。分離有機層並以水(100毫升）洗滌一次。分離有機層，並過濾進入裝有瘵餾頭與架空攪拌器之乾淨10升3_頸圓底燒瓶中。藉由餾出醋酸乙酯(200毫升）使反應物濃縮。使燒瓶之内容物冷卻至6〇t，接著添加庚烷(275毫升）。使懸浮液冷卻至5它，在5°C下保持2小時，過濾及以冷(5°c)庚烷(Μ毫升）洗滌。產物在真空烘箱中乾燥至恒重而得5〇.〇克(85% )2_。 --i Λ :. - - -- - : -ί -I- - I i -- --- xf - E ...... . In I^ ("先閱讀背而之注意事項再4¾本頁} 經瀠部中央標隼局員工消費合作社印挈 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4%格（210x 2<^公釔了 Α7 Β7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 φ4〇Β$7 奏明説明（)專利申請案第8?11668〇號 ROC Patent Appln. No. 87116680 補充之試驗資料争文本-附件(三j SupBlemental Test Data in Chinese - Enel. (Ill) (民國89年3月d日送呈) ~ (Submitted on March ^ , 2000) 13C 位置 13C化學位移 δ (多重性） iH化學位移 δ (集合性）多重性（J=Hz) 5 178.9 (s) 4' 149.2 (s) 3' 147.0 (s) 1' 133.7 (s) CN 123.1 (s) 6, 117.5(d) 6.99 (1Η) dd(J-2.3,9.2Hz) 2' 112.7 (d) 7.00 (1Η) d (J=2.3 Hz) 5' 112.2 (d) 6.93 (1Η) d (:=9.2 Hz) 1" 79.6 (d) 4.81 (1Η) m ch3o 55.6 (q) 3,72 (3Η) s 1 44.5 (d) 1.96 (1Η) m 4 43.0 (s) 3 36.5 (2C, t) 2.0ό (2Η) 1.76 (2Η) m m . 2" 32.2 (2C, t) 1.87 (2Η) 1.69 (2Η) m m 2 27.5 (2C, t) 2.01 (2Η) 1.63 (2Η) m m 3" 23.6 (2C, t) 1.69 (2Η) 1.56 (2Η) m m 24-1 ! ί- I 41¾ 訂 -i I I i I I 線本紙張尺度適用中國國家榡準（C_NS 規格（2丨0 X 297公釐）

Claims

專利範圍 A8 B8 —— % 正 /V fV 4- 圍 83.12. 1 4 A 口專利申請案第87116680號 ROC Patent Appln. No. 87116680 修正之申請專利.叙圍甲文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enel. .(I) (民國89年U月MsiTO (Submitted on December (if-, 2000)

一種製造式I化合物之方法 V

R" (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 煩請委員明示年Α月1^9所提之修ή本有無變更實質内容是否准予俦正。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Rl為-CH2-環丙基、環戊基、3-羥基環戊基、甲基或-CF2H ; X 為YR2、鹵素、硝基、NH2或甲醯基胺； X2 為〇或 NR8 ; γ 為〇或 s(o)mi; m'為 0、1 或 2 ; R2係獨立選自-CH3或-CF2H ; R3 為 CN ; R8為氫或Ci_4烷基，視情況被一至三個氟取代； R'與R’·係獨立為氫或-C(0)0X，其中X為氫或金屬或銨陽離子；此方法包括： a)將第1(a)族或第Il(a)族金屬鹵化物，與非質子性偶極性醯胺系溶劑、水及式11(a)或11(b)化合物合併 -25 - 87386-claim/MENU 訂——^------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2W X 297公釐） 44〇557 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 CN

R3 pti n(b) I中勻I 丨! I ►-，* · V· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Rl、R3、X2及X均與式(I)相同； “ b) 將此組合加熱至溫度至少約60ο，歷經數小時，^~一” 視情況在惰性大氣下進行； c) 藉由添加強鹼至該組合中，使式⑴化合物沉澱析出； d) 自該沉澱物中移除醯胺系溶劑與水，並視情況 1) 進一步純化該沉殿物，或 2) 酸化該沉澱物，以獲得自由態酸。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中產物為一種化合物，其中X為YR2 ; Y為氧且χ2為氧。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法’其中第1(&)或π⑻族金屬齒化物為鋰或鎂齒化物。 4. 根據中請專利範圍第3項之方法，其中第丨⑷或H(a)族金屬鹵化物為溴化鋰或溴化鎂。 5. 根據申請專利範圍第！項之方法，其中非質子性偶極性醯胺系溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基乙酿胺或义甲基四氫π比略酮。 6_根據申請專利範圍第w之方法，其中gi⑷或π⑷族金屬i化物㈣化經，且醯胺系溶劑為二甲基甲酿 -26 - <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂—：------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮 44 055 7六、申請專利範圍 0^888 ABCD 胺。 7.根據申料職㈣丨項之枝，其巾水之存在量係大於反應容器内容物之〇.1重量％。 8·根據中請專·圍第丨項之方法，其中強驗為氮氧化鋰。 9·根據申4專利範圍第1項之方法，其中式H⑷或π⑼ 化合物為順式-6-[3·(環戊氧基)_4_甲氧苯基)]_〗氧螺[2 5] 辛烧-2,6-二甲腈。 10. —種根據申請專利範圍第〗_9項中任—項方法之產物，其係為順式-4-氰基-4-(3 -環戊氧基_4_甲氧苯基)_Γ_ 環己烷羧酸鋰。 11. 一種化合物，其係為順式-4-氰基-4-(3-環戊氧基_4_甲氧本基)卜1-環己烧叛酸經。 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1!11 訂--—— — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 φ4〇Β$7 奏明説明（)專利申請案第8?11668〇號 ROC Patent Appln. No. 87116680 補充之試驗資料争文本-附件(三j SupBlemental Test Data in Chinese - Enel. (Ill) (民國89年3月d日送呈) ~ (Submitted on March ^ , 2000) 13C 位置 13C化學位移 δ (多重性） iH化學位移 δ (集合性）多重性（J=Hz) 5 178.9 (s) 4' 149.2 (s) 3' 147.0 (s) 1' 133.7 (s) CN 123.1 (s) 6, 117.5(d) 6.99 (1Η) dd(J-2.3,9.2Hz) 2' 112.7 (d) 7.00 (1Η) d (J=2.3 Hz) 5' 112.2 (d) 6.93 (1Η) d (:=9.2 Hz) 1" 79.6 (d) 4.81 (1Η) m ch3o 55.6 (q) 3,72 (3Η) s 1 44.5 (d) 1.96 (1Η) m 4 43.0 (s) 3 36.5 (2C, t) 2.0ό (2Η) 1.76 (2Η) m m . 2" 32.2 (2C, t) 1.87 (2Η) 1.69 (2Η) m m 2 27.5 (2C, t) 2.01 (2Η) 1.63 (2Η) m m 3" 23.6 (2C, t) 1.69 (2Η) 1.56 (2Η) m m 24-1 ! ί- I 41¾ 訂 -i I I i I I 線本紙張尺度適用中國國家榡準（C_NS 規格（2丨0 X 297公釐）

專利範圍 A8 B8 —— % 正 /V fV 4- 圍 83.12. 1 4 A 口專利申請案第87116680號 ROC Patent Appln. No. 87116680 修正之申請專利.叙圍甲文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enel. .(I) (民國89年U月MsiTO (Submitted on December (if-, 2000)

一種製造式I化合物之方法 V

R" (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 煩請委員明示年Α月1^9所提之修ή本有無變更實質内容是否准予俦正。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Rl為-CH2-環丙基、環戊基、3-羥基環戊基、甲基或-CF2H ; X 為YR2、鹵素、硝基、NH2或甲醯基胺； X2 為〇或 NR8 ; γ 為〇或 s(o)mi; m'為 0、1 或 2 ; R2係獨立選自-CH3或-CF2H ; R3 為 CN ; R8為氫或Ci_4烷基，視情況被一至三個氟取代； R'與R’·係獨立為氫或-C(0)0X，其中X為氫或金屬或銨陽離子；此方法包括： a)將第1(a)族或第Il(a)族金屬鹵化物，與非質子性偶極性醯胺系溶劑、水及式11(a)或11(b)化合物合併 -25 - 87386-claim/MENU 訂——^------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2W X 297公釐）