KR20010015709A - 치환된 4-페닐-4-시아노시클로헥사노산의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 I(a)족 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물, 비양성자성 이극성 아미드-기재의 용매 및 물로 처리하여 하나 이상의 R' 또는 R"이 카르복실기인 화합물 (I)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 II>

Description

치환된 4-페닐-4-시아노시클로헥사노산의 제조 방법 {Method for Preparing Substituted 4-Phenyl-4-cyanocyclohexanoic Acids}
기관지 천식은 기도의 가역적 협소화 및 외부 자극에 대한 순환기의 과민 반응을 특징으로 하는 복잡하고, 다양한 요인에서 유래되는 질환이다.
천식용 신규 치료제의 확인은 여러 매개체가 질환의 전개에 관련된다는 사실로 인해 어렵게 된다. 따라서, 단일 매개체의 효과를 제거하는 것이 만성 천식의 모든 주요 요소에 실질적인 효과를 나타내지는 않는다. "매개체 접근법"에 대한 별법은 질환의 병인 생리학에 관련된 세포의 활성을 제한하는 것이다.
그러한 방법중 하나는 cAMP (아데노신 시클릭 3',5'-모노포스페이트)의 수준을 증가시키는 것이다. 시클릭 AMP는 광범위한 호르몬, 신경전달물질 및 약물에 대한 생물학적 반응을 매개하는 제2 전달자이다 (크렙스 (Krebs)의 문헌[Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica 17-29]). 적합한 작동물질이 특정 세포 표면의 수용체에 결합할 경우, 아데닐레이트 시클라제가 활성화되고, 이는 가속화된 속도로 Mg+2-ATP를 cAMP로 전환시킨다.
시클릭 AMP는 외래 (알레르기성) 천식의 병인 생리학에 관련되는 대부분(모두는 아니지만)의 세포의 활성을 조절한다. 그럼으로써, cAMP의 증가는 1) 기도 평활근 이완, 2) 마스트 세포 매개체 방출의 억제, 3) 호중구 탈과립화의 억제, 4) 호염기구 탈과립화의 억제, 5) 단핵세포 및 대식세포 활성의 억제를 포함하는 유익한 효과를 얻게된다. 따라서, 아데닐레이트 시클라제를 활성화하거나 포스포디에스테라제를 억제하는 화합물은 기도 평활근 및 다양한 염증성 세포의 부적합한 활성을 억제하는데 유효하다. cAMP의 불활성화에 대한 주요한 세포 메카니즘은 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)로 언급되는 하나 이상의 동질효소류에 의한 3'-포스포디에스테르 결합의 가수분해이다.
현재, 독특한 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)의 동질효소인 PDE IV가 기도 평활근 및 염증성 세포에서 cAMP의 파괴를 담당하는 것으로 밝혀졌다 (토르피 (Torphy)의 문헌[Phophodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents], New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989). 상기 연구에서는 상기 효소의 억제가 기도 평활근 이완뿐만 아니라단핵세포 및 중성친화성 세포의 활성을 억제함으로써 마스트 세포, 호염기구 및 호중구의 탈과립화를 억제함을 나타내고 있다. 또한, PDE IV 억제제의 유익한 효과는 표적 세포의 아데닐레이트 시클라제 활성이 생체내에서의 경우와 마찬가지로 적합한 호르몬 또는 오토코이드 (autocoid)에 의해서 증가되는 경우 현저하게 증가된다. 따라서, 프로스타글란딘 E2및 프로스타시클린 (아데닐레이트 시클라제의 활성화제)의 수준이 증가할 경우, PDE IV 억제제가 천식성 폐에 유효하다. 그러한 화합물은 기관지 천식의 약물요법에 고유한 접근법을 제공하고, 현재 시판중인 작용제들보다 현저한 치료상 잇점을 갖는다.
본 발명의 방법 및 중간체는 PDE IV 효소 및 그의 아류형에 의해서 완화될 수 있는 천식 및 다른 질환을 치료하는데 유용한 특정한 4-치환된-4-(3,4-이치환된 페닐)시클로헥사노산을 제조하는 수단을 제공한다. 특히 중요한 최종 생성물은 1996년 9월 3일에 허여된 미국 특허 제5,552,483호에 자세하게 기술되어 있다. 상기 특허 명세서에 개시된 정보 및 설명은 그러한 정보 및 설명이 본 발명 및 그의 수행의 이해를 위해 요구되는 한, 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.
<발명의 요약>
본 발명은
a) I(a)족 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물을 비양성자성 이극성 아미드-기재의 용매 및 물 및 하기 화학식 A 또는 B의 화합물과 배합하는 단계,
b) 상기 배합물을 약 60℃ 이상의 온도에서 수시간 동안, 임의로는 불활성 분위기하에서 가열하는 단계,
c) 강염기를 상기 배합물에 가하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 침전시키는 단계,
d) 아미드-기재의 용매 및 물을 상기 침전물로부터 제거하고, 임의로는
1) 침전물을 추가로 정제하거나,
2) 침전물을 산성화하여 유리된 산을 얻는 단계
를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6(여기서, 알킬 잔기는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이고,
m은 0 내지 2이고,
n은 1 내지 4이고,
r은 0 내지 6이고,
R4및 R5는 수소 또는 C1-2알킬에서 독립적으로 선택되고,
R6는 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 하나 또는 두 개의 불포화 결합을 함유하는 C4-6시클로알킬이고 (여기서 시클로알킬 및 헤테로시클릭 잔기는 하나 내지 세 개의 메틸기 또는 하나의 에틸기에 의해 임의로 치환될 수 있음),
단,
a) R6가 히드록실인 경우, m은 2이거나,
b) R6가 히드록실인 경우, r은 2 내지 6이거나,
c) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, m은 1 또는 2이거나,
d) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, r은 1 내지 6이고,
e) n이 1이고 m이 0인 경우, R6는 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중에서 H 이외의 것이고,
X는 YR2, 할로겐, 니트로, NH2또는 포르밀 아민이고,
X2는 O 또는 NR8이고
Y는 O 또는 S(O)m이고,
m'은 0, 1 또는 2이고,
R2는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -CH3또는 -CH2CH3에서 독립적으로 선택되고,
R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로 치환된 C1-4알킬, -CH=CR8'R8', R8'로 임의로 치환된 시클로프로필, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 C≡CR8'이고,
R8은 수소 또는 하나 내지 세 개의 불소에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고,
R8'은 R8또는 불소이고,
R10은 OR8또는 R11이고,
R11은 수소, 또는 하나 내지 세 개의 불소에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고,
Z'은 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9또는 C(-CN)C(O)NR8R8이고,
R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 -C(O)OX (여기서, X는 수소 또는 금속 또는 암모늄 양이온임)이다.
상기 식에서, R1, R3, X2및 X는 화학식 (I)에서와 동일하다.
본 발명은 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥사노산 및 그의 동족체를 제조하기 위한 중간체 및 합성 경로에 관한 것이다. 상기 산 및 그의 동족체는 IV (이후로 PDE IV)로 명명된 포스포디에스테라제 동질효소중 촉매 위치를 선택적으로 억제하며, 그러한 산은 PDE IV 효소 및 그의 아류형에 작용함으로써 완화될 수 있는 다수의 질환을 치료하는데 유용하다.
본 방법은 특정한 4-치환된-4-(3,4-이치환된 페닐)시클로헥사노산의 합성에 관한 것이다. 상기 발명은 I(a) 또는 II(b)족의 염의 중간체의 사용을 통해 시아노에폭시드를 그의 상응하는 동족화 산으로 전환시킨다.
이 방법에 의해 제조되는 화합물은 PDE IV 억제제이다. 이들은 1996년 9월 3일에 허여된 미국 특허 제5,552,438호에 기술된 바와 같은 다수의 질환을 치료하는데 유용하다.
본 방법에 의해 제조될 수 있는 바람직한 화합물은 다음과 같다.
모든 상기 화학식의 화합물에 대한 바람직한 R1치환체는 OHC7-11폴리시클로알킬, (3- 또는 4-시클로펜틸), 페닐, 테트라히드로푸란-3-일, 벤질 또는 하나 이상의 불소, -(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3및 -(CH2)2-4OH로 치환되거나 비치환된 C1-2알킬로 치환되거나 비치환된 CH2-시클로프로필, CH2-C5-6시클로알킬, C4-6시클로알킬이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 바람직한 X기는 YR2이고, Y가 산소인 것이다. 화학식 (I)의 바람직한 X2기는 산소이다. 바람직한 R2기는 하나 이상의 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환된 C1-2알킬이다. 할로겐 원자는 바람직하게는 불소 및 염소, 보다 바람직하게는 불소이다. 보다 바람직한 R2기는 메틸 또는 불소로 치환된 알킬, 특히 -CF3, -CHF2또는 -CH2CHF2잔기와 같은 C1-2알킬이다. 가장 바람직한 것은 -CHF2및 -CH3잔기이다.
가장 바람직한 것은 R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 3-히드록시시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, X가 YR2이고, Y가 산소이고, X2가 산소이고, R2가 CF2H 또는 메틸이고, R3가 CN인 화합물이다.
이러한 화합물의 리튬염은 바람직한 화합물의 부분군을 나타낸다. 특히, 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-1-시클로헥산카르복실산의 리튬염, 즉 리튬-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-1-시클로헥산카르복실레이트가 바람직한 실시양태를 나타낸다. 보다 구체적으로, 화합물 시스-리튬-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-1-시클로헥산카르복실레이트가 가장 바람직하다.
카르복실레이트는 I(a) 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물로 에폭시드를 개방하여 물의 존재하에 가수분해하여 산이 되는 아실 니트릴을 얻음으로써 제조된다. 아실 니트릴로부터 산을 제조하는데 있어 문제점은 카르복실레이트가 아실 니트릴로부터 형성될 때 시안화 수소 (HCN)이 생성된다는 것이다. 비용면에서 효과적인 방법으로 이 HCN을 제거하는 것이 도전해 볼 만한 일이다. 본 발명의 특징은 HCN을 보다 효율적으로 제거하기 위한 수단이다. 반응이 물을 함유하는 비양성자성 이극성 아미드-기재의 용매중에서 수행될 경우, 강염기가 첨가될 때 시아니드 염이 형성되고 용액중에 잔류하며, 카르복실레이트 염이 동시에 형성되고 용액으로부터 침전된다는 것이 밝혀져 있다. 이는 침전물을 수거하고 용매를 제거할 수 있게 하며, 그로 인해 알카노산 염 침전물로부터 시아니드 염의 대부분 또는 본질적으로 모두를 제거하게 한다. 이는 HCN의 산화와 같은 추가의 정제 단계를 수행하는 것을 피하게 한다.
본 발명에서 사용된 I(a) 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물은 알칼리 금속 및 알칼리토 금속, 즉 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘 또는 프란슘, 및 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨 또는 라듐의 임의의 할로겐화물이다. 바람직한 금속은 리튬 및 마그네슘이다. 할로겐화물에는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드가 포함된다. 바람직한 할로겐화물은 브로마이드이다. 리튬 및 마그네슘 할로겐화물이 바람직하다. 리튬 브로마이드 및 마그네슘 브로마이드가 가장 바람직하다. 리튬 브로마이드가 특히 바람직하다.
아미드-기재의 용매에 관하여, 이들은 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 및 N-메틸 피롤리디논등과 같은 것이 예시된다. 제2 유기 용매는 아미드-기재의 용매에 추가하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 아세토니트릴은 하기 예시된 반응에서 성공적으로 사용되었다. 일반적으로 물이 반응 용기에 첨가되고, 이들이 반응계 내에서 아실 니트릴을 가수분해하여 알카노산을 얻는다. 따라서, 본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서는 물과 혼화가능한 비양성자성 이극성 용매를 사용한다. DMF, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸 피롤리디논이 이러한 기준에 부합된다. 반응 매질중에 물이 포함되는 것이 필수적이지만, 물의 양은 광범위하게 다양할 수 있다. 반응은 심지어 소량의 물이 존재하는 경우에도 수행된다. 임의의 경우에, 용기중에 존재하는 액체 및 고체 모두를 기초로 계산하여, 용기중에 0.1 중량/중량% 이상 존재하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 물의 양은 약 1 중량/중량% 이상이고, 가장 바람직하게는 약 1 내지 5 중량/중량%이다. 물과 아미드-기재의 용매계의 모든 가능한 배합이 시험된 것이 아니지만, 반응이 20%의 물 (중량/중량)에서 진행되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 보다 높은 %의 물을 사용할 수 있는 것으로 인정되고 있다. 유기 용매 대 물의 최적 비율은 숙련자에 의해 달성될 수 있다. 아미드-기재의 용매와 함께 임의의 량의 물을 사용하는 것도 본 발명의 범위내에 포함된다.
반응은 약 60℃ 이상의 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 아미드-기재의 용매와 물의 수많은 배합물이 사용될 수 있기 때문에, 용매 선택 및 선택된 용매의 비율에 기준하여 다양해지는 온도의 정확한 상한을 설정하는 것은 실용적이지 않다.
I(a) 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물은 에폭시드를 개방하여 아실 니트릴을 얻게 한다. 아실 니트릴은 물의 존재하에 산으로 가수분해된다. 그러나, 유리 산으로 단리되기 보다는, 약 2 이상 당량의 강염기를 반응 용기에 가함으로써 카르복실레이트의 불용성 염을 형성한다. 이 염기는 시클로헥사노산의 염 및 아실 니트릴기의 가수분해중에 방출되는 HCN의 염과 같은 두 종의 염을 형성한다. 금속 시아니드는 용매중에 용해되고 알카노산의 염은 용액으로부터 침전되는 것으로 밝혀져 있다. 이는 단순히 용매를 제거함으로써 시아니드 염으로부터 알카노산의 염을 분리시킬 수 있게 한다. 본 발명은 2 당량 이하의 염기를 사용하여 수행할 수 있지만, 이는 용액으로부터 침전되지 않기 때문에 알카노산의 손실을 가져올 수 있으며, 경제성면에서 바람직하지 않다. 또한, 반응하지 않은 HCN은 용액으로부터 침전된 알카노산을 오염시킬 수 있다. 따라서, 2 당량 이상의 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위한 강염기는 시아니드 이온과 염을 형성하는 임의의 염기이다. 이러한 염을 형성하기에 충분한 임의의 강염기를 사용할 수 있다. 시아니드 염의 형성은 특정 염기가 본 단계에 유용한 경우, 결정을 위한 두 기준에 대해 보다 중요하다. 무기 수산화물이 바람직하다. 예를 들면, LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용할 수 있다. 또한 암모늄 염, 예를 들면 수산화 테트라-알킬암모늄 또는 NH4OH를 사용할 수 있다. 수산화 리튬은 리튬 시아니드 염이 수성의 비양성자성 이극성 아미드-기재의 용매에 매우 가용적이기 때문에 바람직하고, 따라서 아미드-기재의 용매가 제거될 경우 산으로부터 시아니드 이온을 보다 효율적이고 보다 완전하게 제거하게 된다. 리튬 시아니드는 나트륨 시아니드 또는 칼륨 시아니드보다 DMF에 가용적이다. 따라서, 본 방법의 염-형성 단계에서 강염기중에 리튬 양이온을 형성시키는 것이 유리하다.
본 발명의 바람직한 수행은 용매(들)을 반응 용기에 채우고, 리튬 브로마이드를 가한 후, 에폭시드를 가한다. 반응이 기본적으로 종결되면, 2 당량 이상의 수산화 리튬 수용액을 가하고, 시클로헥사노산 염을 용액으로부터 침전시키고, 여과 제거하며, 용매를 폐기한다. 시클로헥사노산의 리튬 염을 필요한 경우 추가로 정제하여 시아니드 염과 같은 오염 물질을 제거하거나, 염을 용매중에 용해 또는 현탁시키고 그 물질을 산성화하여 유리된 산을 얻음으로써 산으로 전환시킬 수 있다.
본 방법의 대표적인 반응을 반응식 I 및 II에 나타낸다. 이러한 도식 표현은 특정 실시예를 사용하여 본 발명에서 사용되는 일반적인 방법론을 예시한다.
반응식 II는 본 발명에서 사용될 수 있는 제2의 매우 유사한 일단의 조건을 예시하고 있다. 이 반응식은 반응식 I에 약술된 바와 동일한 경로를 따르고 있으며, 특정 단계에서 일부 조건이 변경된다.
반응식 I에 예시된 화학 작용은 출원번호 USSN 60/061613 (1997년 2월 12일 출원됨)가 부여되고 또한 미국을 지정국으로 하여 제PCT/US98/02749호로 PCT 출원되고 WO98/34584로 공개되어 있는 계류중인 미국 출원에 자세하게 설명되어 있다. 상기 출원은, 특히 단계 1 내지 7을 실증하는 화학 작용에 관한 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다.
반응식 II의 화학 작용은 1998년 8월 26일 출원되고, 선택 국가로서 미국을 지정한 PCT 출원 제PCT/EP98/05504호에 자세하게 설명되어 있다. 상기 출원의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 이와 같은 상세 설명에 덧붙여, 제2의 일단의 화학 작용을 하기에 나타낸다.
반응식 I 및 II중 화학 작용에 대한 일반적인 설명은 다음과 같다.
디메틸포름아미드중 시클로펜틸 클로라이드, 이소바닐린 및 탄산 칼륨의 혼합물을 시클로펜틸옥시 생성물의 형성이 종결된 것으로 간주될 때까지 (대략 2시간) 약 125℃에서 교반하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 원심분리하여 고체 (염화 칼륨 및 중탄산 칼륨)을 제거하고, 폐기하기 전에 메탄올로 세척한다. 디메틸포름아미드 액 및 메탄올 세척액을 배합하여 다음 단계에서 사용한다.
디메틸포름아미드 및 메탄올중 시클로펜틸옥시 화합물의 용액을 약 0℃로 냉각시키고 나트륨 보로히드리드로 처리한다 (대략 1.5 시간). 온도를 5℃ 이하로 유지한다. 혼합물을 0 내지 10℃에서 30분 동안 교반한 후, 25 내지 30℃에서 환원 반응이 종결된 것으로 간주될 때까지 교반한다 (대략 1시간). 아세트산 50%를 가하여 과량의 보로히드리드를 분해하고, 디메틸포름아미드 및 메탄올을 진공중에서 증류하여 제거한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 톨루엔 사이에 분배한다. 알콜을 함유하는 톨루엔 상을 탈미네랄수로 세척하고 여과기를 통과시켜 다음 단계에서 사용한다.
톨루엔중 알콜 용액을 농축 염산 (최소 36%)으로 15 내지 25℃에서 처리한다. 클로로 화합물을 함유하는 유기 상을 분리하고 중탄산 나트륨으로 처리하여 HCl 미량을 중화한다. 고체 (염화 나트륨, 중탄산 나트륨)을 여과하여 제거한다.
클로로 화합물의 용액을 진공중에서 증류하여 농축시켰다. 약 20℃로 냉각시키고, 탈미네랄수, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 나트륨 시아니드를 가했다. 혼합물을 80℃로 가열하고 이 온도에서 시아니드화 반응이 종결된 것으로 간주될 때까지 교반한다 (대략 2 시간).
60℃ 미만으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 톨루엔 사이에 분배한다. 시아노 화합물을 함유하는 톨루엔 상을 30 내지 25℃에서 탈미네랄수로 세척하고, 진공중에서 최소 부피로 증류하고, 아세토니트릴을 가한다. 아세토니트릴중 생성물 용액을 다음 단계에서 직접 사용한다.
아세토니트릴중 메틸 아크릴레이트 및 트리톤 B (Triton B) 및 아세토니트릴의 용액을 제조한다. 약 16.6%의 메틸 아크릴레이트 용액을 25℃ 미만에서 시아노 화합물 용액에 가한다. 약 12.5%의 트리톤 B 용액을 가하고, 혼합물을 수분 동안 교반한 후, 25℃ 미만으로 다시 냉각시킨다. 이러한 첨가 과정을 3회 이상 반복한 후, 최종적으로 33%의 메틸 아크릴레이트 용액 및 최종적으로 50%의 트리톤 B 용액을 두 분량으로 가한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 반응이 종결된 것으로 간주될 때까지 교반한다 (대략 2 내지 3 시간). 아세토니트릴을 최소 부피로 진공 증류하여 제거한다. 혼합물을 50℃에서 시클로헥산/톨루엔과 물 사이에 분배하였다. 피멜레이트를 함유하는 시클로헥산/톨루엔 상을 1시간 동안 약 0℃에서 숙성시킨다.
생성물을 원심분리하여 단리시키고 냉각한 (0℃ 미만) 시클로헥산/톨루엔으로 세척한다. 최대 50℃에서 습윤 케이크를 진공 건조시켜 회백색 내지는 베이지 색의 분말로서 피멜레이트를 얻는다.
나트륨 메톡시드의 29% 메탄올 용액을 한번에 디옥산중 피멜레이트 용액에 가한다. 혼합물을 약 75℃로 가열하고 (환류) 이 온도에서 2-카르보메톡시시클로헥산-1-온의 형성이 종결된 것으로 간주될 때까지 유지한다 (대략 1시간). 다량의 메탄올이 증류 제거되고 디옥산으로 교체된다. 중탄산 나트륨 및 탈미네랄수를 혼합물에 가하고, 이를 가열 환류하고 (약 85 내지 88℃) 이 온도에서 시클로헥산-1-온의 형성이 종결된 것으로 간주될 때까지 유지한다 (대략 10시간).
혼합물을 60℃ 미만으로 냉각시키고, 농축 염산 용액을 가하여 pH를 7.5 내지 10 미만으로 감소시킨다.
다량의 디옥산 및 메탄올을 진공중에서 증류하여 제거한다. 혼합물을 약 70℃에서 시클로헥산/톨루엔과 물 사이에 분배한다. 케톤을 함유하는 유기 상을 탈미네랄수로 약 70℃에서 2회 세척한다.
생성물 용액을 10℃로 냉각시키고 약 1시간 동안 9 내지 11℃에서 숙성시킨다. 생성물을 여과하여 단리하고, 냉각한 (10℃) 시클로헥산/톨루엔으로 세척한다. 최대 50℃에서 습윤 케이크를 진공 건조시켜 회백색 분말로서 케톤을 얻었다.
케톤을 무기 염기 및 촉매량의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (BTEAC)의 존재하에 클로로아세토니트릴로 처리하여 케톤으로부터 디카르보니트릴을 제조한다. 강 염기 (수성 수산화 칼륨) 및 BTEAC 및 테트라히드로푸란과 같은 물과 혼화가능한 용매의 혼합물에 감소된 온도인 약 0℃ 주위에서 THF와 같은 적합한 용매중 케톤 및 약간 과량의 클로로아세토니트릴을 채웠다. 반응을 상기 온도에서 대개 약 1시간의 반응 시간 동안 유지한다. 생성물을 단리하고, 조질의 오일로서 사용한다.
I(a) 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물을 사용하여 디카르보니트릴을 시클로헥산카르복실산으로 전환한다. 이 반응은 용매, 이 경우에 예를 들면 DMF, 아세토니트릴 및 물, 및 I(a) 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물, 예를 들면 LiBr (바람직하게는 약 1.5 당량)을 용기에 채우고, 불활성 가스로 용기를 세척하고, 디카르보니트릴 A 또는 B, 또는 A와 B의 혼합물을 가하고, 용기를 가열하여 그 내용물을 약 100℃에서 수시간, 예를 들면 8시간 동안 가열함으로써 수행된다. 반응물을 DMF 및 임의로는 물로 희석한다. 물에 용해시킨 LiOH를 가한다 (약 50%의 몰 과량이 바람직함). 현탁액이 형성된다. 이를 약간 상승시킨 온도에서 (40 내지 80℃) 1시간 정도 교반한다. 리튬 염을 통상적인 방법으로 회수한다.
예를 들면, 리튬 염을 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매에 현탁시키고, 현탁액을 수성 무기산으로 처리하여 산을 제조한다. 이어서, 유기 용매를 회수하고, 세척하고, 농축시킨다. 생성물을 통상적인 방법으로 단리한다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하는 것이며, 이를 제한하는 것은 아니다. 발명자에게 유보한 것은 본 명세서에 첨부된 청구항에 나타낸다.
<실시예 1>
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드의 제조
디메틸포름아미드 (4.04 g)중 시클로펜틸 클로라이드 (8.48 g, 0.08 mol), 이소바닐린 (6.12 g, 0.04 mol) 및 탄산 칼륨 (1.1 g, 0.08 mol)의 혼합물을 반응기중 (100 mL) 120 내지 125℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 시료를 취하여 배치 전환을 확인하였다. 결과 (GC): 0.5 면적%의 이소바닐린 (표적: 1.0 면적% 이하). 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하여 고체 (중탄산 칼륨, 염화 칼륨)을 제거하였다. 습윤 케이크를 메탄올로 세척하였다.
<실시예 2>
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질 알콜의 제조
실시예 1의 디메틸포름아미드 액 및 메탄올 세척액을 배합하고, 세척한 반응기로 재전송하였다. 추가량의 메탄올 (8.52 g)을 가하고 배치를 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로히드리드 (0.49 g, 0.0129 mol)을 작은 분량으로 1시간에 걸쳐 가하고 4 내지 9℃의 온도에서 10분 동안 유지하였다. 배치를 7.2 내지 10℃에서 30분 동안 교반한 후, 25℃로 가열하였다. 시료를 25 내지 31℃에서 110분 동안 교반한 후 취하고 분석하여 (GC) 반응이 종결된 것으로 간주하였다. 아세트산 50% (1.80 g)를 반응기에 채우고 임의의 잔류한 나트륨 보로히드리드를 제거하였다. 24 내지 25℃의 배치 온도를 상기 충전 과정중에 유지하였다. 디메틸포름아미드 및 메탄올을 진공중에서 증류하여 제거하였다 (증류 종료: 58℃, 6 mbar). 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (3.13 g)과 톨루엔 (28.07 g) 사이에 분배하였다. 톨루엔 상 (표제 화합물을 함유함)을 탈미네랄수 (2.65 g)로 세척하였다.
<실시예 3>
4-클로로메틸-2-시클로펜틸옥시-1-메톡시벤젠의 제조
실시예 2 의 톨루엔 용액을 20℃로 냉각시키고 농축 염산 (37.5%, 9.80 g)을 가하여 온도를 20 내지 22.7℃로 유지하였다. 시료를 첨가가 종결된 40분 후에 취하고 분석하여 (GC) 반응이 종결된 것으로 간주하였다. 상을 분리시키고 보다 낮은 수성 상을 폐기하였다. 중탄산 나트륨 (1.20 g)을 반응기에 채워서 잔류한 염산을 중화시켰다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 23℃로 냉각시키고 여과하여 고체 (중탄산 나트륨, 염화 나트륨)을 제거하였다. 톨루엔의 일부 (17.07 g)을 진공중에서 증류하여 제거하였다 (증류 종료: 28℃, 7 mbar).
<실시예 4>
4-시아노메틸-2-시클로펜틸옥시-1-메톡시벤젠의 제조
실시예 3의 용액을 25℃ 미만으로 냉각시킨 후, 테트라-부틸암모늄 브로마이드 (0.205 g, 0.63 mol), 탈미네랄수 (2.775 g) 및 나트륨 시아니드 (1.976 g, 0.039 mol)를 가하고, 혼합물을 80℃로 가열한 후, 78.1 내지 80.4℃에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 시료를 취하여 배치 전환을 확인하였다.
톨루엔 (5.841 g) 및 탈미네랄수 (8.76 g)를 가하고, 상을 분리시켜 (약 54℃에서) 보다 낮은 수성 상을 폐기하였다. 톨루엔 상 (생성물을 함유함)을 탈미네랄수 (13.32 g)로 세척하였다. 톨루엔을 진공중에서 증류하여 제거하였다 (증류 종료: 55℃, 1 mbar).
<실시예 5>
디메틸-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)피멜레이트의 제조
실시예 4에서 제조된 시아노메틸 화합물 (85.4%에서 9.05 g; 100%에서 7.73 g, 0.0334 mol)을 반응기 (0.5 L)에 실온에서 채웠다. 아세토니트릴 (28.56 g) 및 탈미네랄수 (0.07 g)를 반응기에 채웠다. 아세토니트릴 (4.02 g) 중 메틸 아크릴레이트의 용액 (6.88 g, 0.029 mol) 및 아세토니트릴 (4.06 g) 중 메탄올성 트리톤 B (40.2%, 0.94 g, 2.269 mmol의 트리톤 B)를 제조하였다. 제1 분량, 약 16.6%의 메틸 아크릴레이트 용액 (1.81 g)을 20℃에서 가했다. 이어서, 제1 분량, 약 12.5%의 트리톤 B 용액 (0.63 kg)을 가했다. 첨가 후 배치 온도는 31℃였다. 제2 분량, 약 16.6%의 메틸 아크릴레이트 용액 (1.82 g)을 28℃에서 가했다. 이어서, 제2 분량, 약 12.5%의 트리톤 B 용액 (0.63 g)을 가했다. 첨가 후 배치 온도는 36℃였다. 제3 분량, 약 16.6%의 메틸 아크릴레이트 용액 (1.81 g)을 35℃에서 가했다. 이어서, 제3 분량, 약 12.5%의 트리톤 B 용액 (0.62 g)을 가했다. 첨가 후 배치 온도는 32℃였다. 제4 분량, 약 16.6%의 메틸 아크릴레이트 용액 (1.81 g)을 32℃에서 가했다. 이어서, 제4 분량, 약 12.5%의 트리톤 B 용액 (0.63 g)을 가했다. 첨가 후 배치 온도는 36℃였다. 제5 분량, 약 33.2%의 메틸 아크릴레이트 용액 (3.64 g)을 34℃에서 가했다. 이어서, 제5 분량, 약 25%의 트리톤 B 용액 (1.25 g)을 가했다. 첨가 후 배치 온도는 38℃였다. 최종 분량, 약 25%의 트리톤 B 용액 (1.25 g)을 가했다. 첨가 후 배치 온도는 36℃였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 아세토니트릴을 진공중에서 증류하여 제거하였다 (증류 종료: 59℃, 20 mbar). 혼합물을 약 50℃에서 시클로헥산/톨루엔 (1145.9/254.6 g)과 물 (559.8 g) 사이에 분배하였다. 시클로헥산/톨루엔 상 (생성물을 함유함)을 50 내지 52℃에서 탈미네랄수 (559.8 g)로 세척하였다. 상기 생성물을 결정화하기 위해, 배치를 0℃에서 50분에 걸쳐 냉각시켰다. 이어서, 배치를 피멜레이트로 시드화하고, -1 내지 1℃에서 1시간 동안 숙성하였다. 피멜레이트를 여과하고 시클로헥산/톨루엔 (6.51 g/1.44 g)으로 세척하고 통상적인 방법으로 회수하였다.
<실시예 6>
4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온의 제조
실시예 5에서 제조된 피멜레이트 (76.52 g, 1.8112 mol)을 반응기 (100 mL)에 채웠다. 디옥산 (2214 g) 및 나트륨 메톡시드의 29.1% 메탄올화물 (0.44 g, 24 mmol)을 가했다. 혼합물을 가열 환류하고 (77℃), 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 시료를 취하여 배치 전환을 확인하였다. 메탄올을 97℃의 바닥 온도로 증류 제거하였다 (16.82 g의 증류액). 이 증류중 디옥산의 손실은 미반응한 디옥산 (121.6 g)을 첨가함으로써 보충된다. 중탄산 나트륨 (22.2 g, 26 mmol) 및 탈미네랄수 (2.47 g)를 가했다. 혼합물을 가열 환류하고 (87℃) 약 87℃에서 10시간 동안 교반하였다. 시료를 취하여 배치 전환을 확인하였다. 반응기의 내용물을 78℃로 냉각시켰다. 디옥산 (0.13 g) 및 탈미네랄수 (0.12 g)를 가하여 플러쉬 (flush)를 시뮬레이트하였다. 60℃ 미만으로 냉각시킨 후, 농축 염산 (37%, 0.265 g)을 가하여 pH를 7.5로 조정하였다. 디옥산, 메탄올 및 일부의 물 (27.73 g 증류수)을 진공 증류하여 제거하였다 (증류 종료: 66℃, 305 mbar).
교반중에, 시클로헥산 (180.0 g) 및 톨루엔 (65.5 g)을 반응기에 채웠다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 70℃에서 상을 분리시켜 보다 낮은 수성 상을 폐기하였다. 표제 케톤을 함유하는 유기 상을 약 70℃에서 두 분량의 탈미네랄수 (총 169.4 g)로 세척하였다. 시클로헥산 (165.0 g)을 반응기에 가하여 플러쉬를 시뮬레이트하였다. 생성물을 결정화하기 위해, 배치를 10℃로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 이어서, 9 내지 11℃에서 6시간 동안 숙성시켜 결정화를 종결시켰다. 생성물 배치를 여과하고 시클로헥산/톨루엔 (81.5 g/27.2 g)으로 세척하였다.
<실시예 7>
시스-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2,6-디카르보니트릴의 제조
오버헤드 교반기, 온도계 및 질소 주입구가 장치된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크를 질소로 세척하였다. 플라스크에 물 (22.0 g) 및 테트라히드로푸란 (55.0 mL)중 50%의 수산화 칼륨을 채웠다. 실온에서 교반하며 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.81 g, 35 mmol, 0.05 당량)를 가했다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 압력-균등화 부가 깔대기에 테트라히드로푸란 (55.0 mL), 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온 (23.0 g, 73 mmol, 1.0 당량) 및 클로로아세토니트릴 (5.9 g, 78 mmol, 1.07 당량)을 함유하는 용액을 실온에서 채웠다. 0℃에서 플라스크 내용물을 교반하며, 압력 부가 깔대기중의 용액을 15분에 걸쳐 가했다. 온도를 0 내지 5℃로 유지하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 물 (90.0 mL) 및 에틸 아세테이트 (90.0 mL)로 희석하였다. 용액을 교반하고 30분 동안 침전시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 단리하며, 진공 증류하여 잔사로 농축하였다. 메틸시클로헥산/THF (5:1) (54.0 mL)를 가하고 용액을 60℃로 가열한 후, 90분에 걸쳐 20℃로 냉각시키며, 생성물은 약 40℃에서 결정화가 시작되었다. 이어서, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, -0 내지 5℃에서 2시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고 메탄올 혼합물 (46.0 mL)로 0℃에서 세척하였다. 생성물을 건조시켜 백색 결정 고체로서 표제 생성물을 얻었다.
<실시예 8>
시스-리튬-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-1-시클로헥산카르복실레이트, 2.
오버헤드 교반기, 온도계 및 가성의 가스 세정기에 연결된 환류 응축기가 장치된 1.0 L, 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 디메틸포름아미드 (200 mL), 아세토니트릴 (200 mL), 리튬 브로마이드 (32.4 g, 0.37 mol) 및 물 (5.6 g, 0.31 mol)을 채웠다. 용액이 분명해질 때까지 현탁액을 교반한 후, 시스-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2,6-디카르보니트릴, 1 (90.0 g, 0.25 mol)을 가했다. 플라스크의 내용물을 90 내지 95℃로 8 내지 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 60℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 (270 mL)로 희석하였다. 호박색 용액 (60℃)에 수산화 리튬 수용액 (112.5 mL의 물에 용해시킨 수산화 리튬 일수화물 21.65 g, 0.51 mol)을 신속하게 가했다. 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시키고 5℃에서 1시간 동안 유지하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하고, 공기 건조하여 79.5%의 수율로 2를 얻었다.
<실시예 9>
시스-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-1-시클로헥산카르복실레이트, 3
오버헤드 교반기 및 온도계가 장치된 1.0 L, 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 시스-리튬-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-1-시클로헥산카르복실레이트, 2 (58.5 g, 0.167 mol) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)를 가했다. 밝은 현탁액을 주위 온도에서 교반한 후, 3N의 수성 HCl (70 mL, 0.21 mol)을 가했다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 분리 깔대기로 전송하였다. 유기 층을 단리하고, 물로 1회 (100 mL) 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 증류 헤드 및 오버헤드 교반기가 장치된 깨끗한 1.0 L, 3-넥 둥근 바닥 플라스크로 여과하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)로 증류 제거하여 반응물을 농축시켰다. 플라스크의 내용물을 60℃로 냉각시킨 후, 헵탄 (275 mL)를 가했다. 현탁액을 5℃로 냉각시킨 후, 5℃에서 2시간 동안 유지하고, 여과하며, 냉각한 (5℃) 헵탄 (50 mL)으로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조하여 50.0 g (85%)의 3을 얻었다.

Claims (12)

  1. a) I(a)족 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물을 비양성자성 이극성 아미드-기재의 용매 및 물 및 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물과 배합하는 단계,
    b) 상기 배합물을 약 60℃ 이상의 온도에서 수시간 동안, 임의로는 불활성 분위기하에서 배합물을 가열하는 단계,
    c) 강염기를 상기 배합물에 가하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 침전시키는 단계,
    d) 아미드-기재의 용매 및 물을 상기 침전물로부터 제거하고, 임의로는
    1) 침전물을 추가로 정제하거나,
    2) 침전물을 산성화하여 유리된 산을 얻는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6(여기서, 알킬 잔기는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이고,
    m은 0 내지 2이고,
    n은 1 내지 4이고,
    r은 0 내지 6이고,
    R4및 R5는 수소 또는 C1-2알킬에서 독립적으로 선택되고,
    R6는 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 하나 또는 두 개의 불포화 결합을 함유하는 C4-6시클로알킬이고 (여기서 시클로알킬 및 헤테로시클릭 잔기는 하나 내지 세 개의 메틸기 또는 하나의 에틸기에 의해 임의로 치환될 수 있음),
    단,
    a) R6가 히드록실인 경우, m은 2이거나,
    b) R6가 히드록실인 경우, r은 2 내지 6이거나,
    c) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, m은 1 또는 2이거나,
    d) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, r은 1 내지 6이고,
    e) n이 1이고 m이 0인 경우, R6는 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중에서 H 이외의 것이고,
    X는 YR2, 할로겐, 니트로, NH2또는 포르밀 아민이고,
    X2는 O 또는 NR8이고
    Y는 O 또는 S(O)m이고,
    m'은 0, 1 또는 2이고,
    R2는 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -CH3또는 -CH2CH3에서 독립적으로 선택되고,
    R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로 치환된 C1-4알킬, -CH=CR8'R8', R8'로 임의로 치환된 시클로프로필, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 C≡CR8'이고,
    R8은 수소 또는 하나 내지 세개의 불소에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고,
    R8'은 R8또는 불소이고,
    R10은 OR8또는 R11이고,
    R11은 수소, 또는 하나 내지 세개의 불소에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고,
    Z'은 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9또는 C(-CN)C(O)NR8R8이고,
    R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 -C(O)OX (여기서, X는 수소 또는 금속 또는 암모늄 양이온임)이다.
    상기 식에서, R1, R3, X2및 X는 화학식 (I)에서와 동일하다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 3-히드록시시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고;
    X가 YR2이고;
    Y가 산소이고;
    X2가 산소이고;
    R2가 CF2H 또는 메틸이고;
    R3가 CN인
    화합물의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, I(a) 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물이 리튬 또는 마그네슘 할로겐화물인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, I(a) 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물이 리튬 브로마이드 또는 마그네슘 브로마이드인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 이극성 아미드-기재의 용매가 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸 피롤리디논인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, I(a) 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물이 리튬 브로마이드이고 아미드-기재의 용매가 디메틸포름아미드인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 물이 반응 용기의 내용물 중량을 기준으로 0.1 중량% 이상의 양으로 존재하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 강염기가 수산화 리튬인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물이 시스-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)]-1-옥사스피로[2.5]옥탄-2,6-디카르보니트릴인 방법.
  10. 시스-리튬-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-1-시클로헥산카르복실레이트인 제1항 내지 제9항중 어느 한 항의 방법에 따른 생성물.
  11. 시스-리튬-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-1-시클로헥산카르복실레이트인 화합물.
  12. 기본적으로 순수한 시스-리튬-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-1-시클로헥산카르복실레이트를 포함하는 물질의 조성물.
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