CZ283999A3 - Sloučeniny a způsob přípravy substituovaných 4-fenyl-4-kyanocyklohexanových kyselin - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I zpracováním sloučeniny obecného vzorce II s bromidemlithným, bromidem horečnatýma podobně.

Description

Oblast techniky

Tento vynález zahrnuje meziprodukty a postup syntézy pro přípravu kyseliny 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexanové a jejích analogů. Tato kyselina a její jmenované analogy působí selektivní inhibici katalytického místa izoenzymu fosfodiesterázy značeného IV (dále PDE IV) a jako takové jsou tyto kyseliny užitečné při terapii řady onemocnění, která mohou být zmírňována působením na PDE IV enzym a jeho podtypy.

Dosavadní stav techniky

Astma bronchiale je komplexní multifaktoriální onemocnění charakterizované reverzibilním zúžením dýchacích cest a hyperaktivitou respiračního traktu na externí stimuly.

Identifikace nových terapeutických prostředků pro terapii astmatu je obtížná z toho důvodu, že za vývoj tohoto onemocnění je zodpovědná celá řada mediátorů. Zdá se tedy nepravděpodobné, že by eliminace účinků jednotlivého mediátorů měla podstatný vliv na všechny tři složky chronického astmatu. Alternativou k „mediátorovému přístupu je regulování aktivity buněk zodpovědných za patofyziologii onemocnění.

Jedním takovým způsobem je zvýšení hladin cAMP (cyklický adenosin-3,5'-monofosfát). Cyklický AMP byl prokázán jako druhý posel zprostředkující biologické odpovědi na celou řadu hormonů, neurotransmiterů a léků; (Krebs Endocrinology

Proceeding of the 4th International Congress Excerpta Medica, až 29 (1973)). Když se příslušný agonista naváže na specifické povrchové buněčné receptory, dochází k aktivaci adenylátcyklázy, která pak zvýšenou rychlostí konvertuje Mg²⁺-ATP na cAMP.

Cyklický AMP moduluje aktivitu většiny, ne-li všech, buněk, které přispívají k patofyziologii extrinsického (alergického) astmatu. Jako taková by elevace cAMP přinášela příznivé účinky zahrnující:

1) relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest;

2) inhibici uvolňování mediátoru mastocytů;

3) supresi degranulace neutrofilů;

4) inhibici degranulace bazofilů; a

5) inhibici aktivace monocytů a makrofágů.

Proto by sloučeniny, které aktivují adenylátcyklázu nebo inhibují fosfodiesterázu, měly být účinné při supresi nevhodné aktivace hladké svaloviny dýchacích cest a řady různých zánětlivých buněk. Hlavním buněčným mechanismem inaktivace cAMP je hydrolýza 3'-fosfodiesterové vazby jednoho nebo více izoenzymů ze zmíněné skupiny cyklických nukleotidových fosfodiesteráz (PDEs).

Nyní se ukázalo, že charakteristický cyklický nukleotidový fosfodiesterázový izoenzym, PDE IV, je zodpovědný za přerušení aktivity cAMP v hladké svalovině dýchacích cest a v zánětlivých buňkách (Torphy, Phosphodiesterase Isoenzymes: „Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents v New Drugs for Asthma, Barnes, vyd. IBC Technical Services Ltd., 1989). Výzkum ukazuje, že inhibice tohoto enzymu přináší nejenom relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest, ale rovněž suprimuje degranulaci mastocytů, basofilů a neutrofilů společně s inhibici aktivace monocytů a neutrofilů. Mimoto jsou prospěšné • · · · · ·« ·· • ··· · · · · · · η · ··· ······ · · · · · ········ • · · · · · · ·· ··· ··· ··· ·· ·· účinky PDE IV inhibitorů zjevně potenciovány, když je aktivita adenylátcyklázy cílových buněk zvýšena příslušnými hormony a autocoids, jak by tomu mohlo být v případě in vivo. Tedy PDE IV inhibitory by mohly být účinné v astmatické plíci, ve které jsou zvýšeny hladiny prostaglandinu E? a prostacyklinu (aktivátory adenylátcyklázy). Takové sloučeniny by nabízely ojedinělý přístup k farmakoterapii bronchiálního astmatu a měly by signifikantní terapeutické výhody proti prostředkům, které jsou v současné době na trhu.

Způsob a meziprodukty podle tohoto vynálezu poskytují prostředky pro přípravu určitých 4-substituovaných 4-(3,4disubstituovaných fenyl)cyklohexanových kyselin, které jsou užitečné při terapii astmatu a dalších onemocnění, která mohou být zmírňována působením na enzym PDE IV a jeho podtypy. Konečné produkty konkrétního zájmu jsou plně popsány v US patentu č. 5 552 483 vydaném 3. září 1996. Informace a znázornění jsou tam popsané do té míry, že jsou nezbytné pro porozumění tomuto vynálezu a jeho upotřebení, zde jsou vcelku začleněny v odkazech.

Podstata vynálezu

Tento vynález se vztahuje ke způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)

«3 ve kterém

·· ··· 9·· ··· ·· ··

Ri značí - (CR₄R₅) _nC (O) O (CR₄R₅) mRe, - (CR4R5) _nC (O) NR₄ (CR₄R₅) _mR₆,

- (CR4R5) _nO (CR₄R₅) _inR_ó nebo - (CR₄R₅) rRez kde alkylové části mohou, být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu;

m je 0 až 2; n je 1 až 4; r je 0 až 6;

Ra a R₅ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

Re značí atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl, kde alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovaný aryloxyalkyl, kde alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku, indanyl, indenyl, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkyl a heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 methylovými skupinami nebo 1 ethylovou skupinou;

za předpokladu, že:

a) když R₆ značí hydroxylovou skupinu, potom m je 2; nebo

b) když R₆ značí hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6;

nebo

c) když R₆ značí 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom m je 1 nebo 2; nebo

d) když R₆ značí 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom r je 1 až 6;

e) když njelamjeO, potom R₆ má v - (CR₄R₅) _n0 (CR₄R₅) _mR₆ jiný význam než atom vodíku;

X značí YR₂, atom halogenu, nitroškupinu, NH? skupinu nebo formylamin;

• 99 9 · 99

X? značí atom kyslíku nebo NR₈;

Y značí atom kyslíku nebo S(0)_m ; m' je 0, 1 nebo 2;

R; je nezávisle vybráno z methylové nebo ethylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány 1 nebo více atomy halogenu;

R₃ značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂NHC (O) C (O) NH₂, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH=CR_? R_e-, cyklopropyl popřípadě substituovaný R₈·, CN, OR₈, CH₂OR₈, NR₈Ri₀, CH₂NR₈R₁₃, C(Z')H, C(O)OR₈, C(0)NR₈Rio nebo C^CRa ,·

R_& značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;

Rs značí R₈ nebo atom fluoru;

Ric značí ORs nebo Ru;

Ru značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;

Z' značí atom kyslíku, NRg, NOR₈, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN, CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C(O)NR₈R₈, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉ nebo C (-CN) C (0) NR₈R₈;

R'a R'' značí nezávisle atom vodíku nebo -C(O)OH;

kde tento způsob zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce II(a) nebo II(b)

ve kterém

Ri, R₃, X₂ a X mají stejný význam jako v obecném vzorci (I)., s bromidem lithným nebo bromidem hořečnatým v polárním rozpouštědle při teplotě v rozmezí asi 60 až 100 °C, popřípadě v inertní atmosféře po dobu, která je dostatečná pro dokončení reakce.

Tento vynález se rovněž vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce (II) jako takovým.

V dalším aspektu se tento vynález vztahuje k metodě prováděné v jedné nádobě, pro přípravu ketonu obecného vzorce (III), která vychází z izovanilinu

(in;

ve kterém

Ri, R₃, X? a X mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), jak jsou úplněji popsány dále.

Ještě třetí aspekt tohoto vynálezu se vztahuje ke způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde tento způsob zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (IV) za použití kyanidu alkalického kovu, například LiCN, v kompatibilním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid obsahující malou část vody.

:iv)

Ί kde v obecném vzorci (IV)

R₂, X a X₂ mají stejný význam jako v obecném vzorci (I).

Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje ke způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnující zpracování acylnitrilu obecného vzorce (V) s vodou.

kde v obecném vzorci (V)

X, X₂ a R₂ mají stejný význam jako ty v obecném vzorci (I) .

Ještě další provedení tohoto vynálezu se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce (II)

ve kterém

Ri značí -(CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, - (CR₄R₅) _nC (0) NR₄ (CR₄R₅)_mR₆,

- (CR4R5) nO (CR4R5) mR-6 nebo -(CR₄R5)_rR6, kde alkylové části mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu;

m je O až 2; n je 1 až 4; r je O až 6;

R₄ a R₅ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

Rh značí atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl, kde alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovaný aryloxyalkyl, kde alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku, indanyl, indenyl, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkyl a heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 methylovými skupinami nebo 1 ethylovou skupinou;

za předpokladu, že:

a) když R₆ značí hydroxylovou skupinu, potom m je 2; nebo

b) když R₆ značí hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6;

nebo

c) když R₆ značí 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom m je 1 nebo 2; nebo

d) když R₆ značí 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom r je 1 až 6;

e) když n je 1 amje 0, potom R₆ má v - (CR4R5) _nO (CR4R5) _mRs jiný význam než atom vodíku;

X značí YR₂, atom halogenu, nitroskupinu, NH₂ skupinu nebo formylamin;

X₂ značí atom kyslíku nebo NR₈;

Y značí atom kyslíku nebo S(O)_m-; m' je 0, 1 nebo 2;

R₂ je nezávisle vybráno z methylové nebo ethylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány 1 nebo více atomy halogenu;

R₃ značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂NHC (0) C (0) NH?, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH=CR₈ R₈-, cyklopropyl popřípadě substituovaný R₈·, CN, ORg, CH?OR₈, NRgRio, CH₂NR₈R_1o, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R_1o nebo C=CR₈-;

Rg značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;

R_s značí R_e nebo atom fluoru;

Rio značí 0R_a nebo Rn;

Ru značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;

Z' značí atom kyslíku, NR_g, N0R₈, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN, CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C(O)NR₈R₈, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉ nebo C (-CN) C (O)NR₈R₈; a

T značí CN nebo SO?R, kde R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylfenyl, kde alkylová skupina má 0 až 3 atomy uhlíku.

Nyní se uvádí zvláštní provedení vynálezu.

Tento způsob zahrnuje devítikrokovou syntézu pro přípravu určitých 4-substituovaných 4-(3,4-disubstituovaných fenyl)cyklohexanových kyselin. Výchozí látkou je izovanilin, 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehyd nebo jeho analog. „Analog znamená jiný substituent v pozici 3 nebo 4, kde R_lř R₃, X? a X jsou shodné jako v obecném vzorci (I) .

Sloučeniny, které jsou připraveny tímto způsobem jsou inhibitory PDE IV. Jsou užitečné při terapii celé řady onemocnění, jak je popsáno v US patentu č. 5 552 438 vydaném 3.

září 1996.

Preferované sloučeniny, které mohou být připraveny tímto způsobem jsou následující:

Preferované R₂ substituenty pro sloučeniny všech jmenovaných vzorců jsou CH₂-cyklopropyl, CH₂-C₅-_Scykloalkyl, C₄-6cykloalkyl nesubstituovaný nebo substituovaný OHC₇-npolycykloalkylem, (3- nebo 4-cyklopentenyl), fenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl nebo Ci_₂alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo více atomy fluoru, - (CH₂) i-₃C (0) 0 (CH₂) ₀-₂CH₃, - (CH₂) i_₃0 (CH₂) 0-2CH3 a -(CH₂)₂_₄OH.

Preferované X skupiny pro vzorec (I), (II) nebo (III) jsou takové, kde X značí YR₂ a Y značí atom kyslíku. Preferovaná X₂ skupina pro vzorec (I) je pokud X₂ značí atom kyslíku. Preferované R₂ skupiny jsou Ci-₂alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo více atomy halogenu. Atomy halogenu jsou výhodně atom fluoru nebo chloru, výhodněji atom fluoru. Více preferované R₂ skupiny jsou pokud R? značí methyl nebo fluorem substituované alkyly, zvláště Ci-₂alkyl, jako například -CF₃, -CHF₂ nebo -CH₂CHF₂. Nejvíce preferované jsou části -CHF₂ a -ch₃.

Nejvíce preferované jsou takové součeniny, kde Ri značí -CH₂-cyklopropyl, cyklopentyl, 3-hydroxycyklopentyl, methyl nebo CF₂H; X značí YR₂; Y značí atom kyslíku; X₂ značí atom kyslíku; a R₂ značí CF₂H nebo methyl; a R₃ značí CN.

Schematické znázornění tohoto procesu je vyloženo ve schématu 1. Toto grafické znázornění používá specifické příklady k ilustrování obecné metodologie použité v tomto vynálezu.

···· · · · · · · · · ··· · · · · · · • · · · · · · 999999 • · 9 9 9 9 9 ·· ··· ··· ··· 99 99

Schéma 1

1-4 /^COOCH₃ CH₃CN, Triton-B

1-3

Diglym 95°C • ·

1-8

• · · · • ··· ··· • ·

Odkazuje se na schéma 1. Izovanilin, 3-hydroxy-4metoxybenzaldehyd, je snadno dostupná výchozí látka. Může být alkylována skupinou R_xX (X značí atom chloru, bromu a jodu), jak je představována cyklopentylchloridem. Reakční nádoba je nejprve vypláchnuta inertním plynem, například dusíkem. Potom se do nádoby přidá polární rozpouštědlo, jako například DMF,

··				•	··
•	•	•	•	•	• · ·
•	•	• ·	•	Φ ·	«· ·
•	•	•	•	•	•
« ·		··»	···	« · ·	• *

dále se přidá izovanilin, potom adukt R_xX a určité množství báze. Použijí se asi 2 ekvivalenty aduktu RiX na použitý izovanilin. Podobně se použijí asi 2 ekvivalenty báze, opět vztaženo na izovanilin. Bází může být jakákoli anorganická báze nebo uhličitan, který je zde ilustrován uhličitanem draselným. Obsah nádoby se zahřívá při teplotě asi 125 °C po dobu asi 90 až 120 minut a během této doby dojde reakce k dokončení. Obsah nádoby se potom ochladí na teplotu místnosti, filtruje se k odstranění anorganických solí a promývá se alkoholem, jako například methanolem. Tento filtrát obsahuje aldehyd označený jako 1-1.

Aldehyd se potom redukuje na alkohol za použití anorganického redukčního činidla. Aby toho bylo dosaženo, filtrát z předchozí reakce se zpracuje s borhydridem sodným a potom co se nechá působit, poskytne požadovaný alkohol, 1-2, v celkovém výtěžku 97%, vztaženo na izovanilin. Tohoto se dosáhne ochlazením filtrátu na teplotu asi 0 °C a potom se přidá redukční činidlo, v tomto případě borhydrid sodný. Použije se asi 0,25 až 0,50 ekvivalentu tohoto redukčního činidla. Teplota se během přidávání redukčního činidla udržuje na hodnotě asi 0 °C, stejná teplota se udržuje ještě asi dalších 30 až 40 minut poté. Potom se teplota nechá vystoupit asi na teplotu místnosti a pak se do reakční nádoby přidá asi 1,5 ekvivalentu HCI. Alkohol se potom extrahuje organickým rozpouštědlem, zde je ilustrován toluenem, a promývá se zředěným hydrogenuhličitanem sodným.

Vrchní organická vrstva obsahující alkohol se potom zpracuje s přebytkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti a potom co se nechá působit, poskytne požadovaný benzylchlorid, 1-3. Chlorid se izoluje jako roztok (hmotnost/hmotnost) v amidovém rozpouštědle, zde je ilustrováno ·· ··« ··· ··· *· *·

DMF, a zpracuje se s molárně asi 50% přebytkem kyanidu sodného při mírně zvýšené teplotě, zde je ilustrována teplota 55 °C.

Toto poskytne požadovaný nitril, 1-4. Nitril se izoluje jako roztok (hmotnost/hmotnost) ve vhodném rozpouštědle, jako například bezvodém acetonitrilu, a přímo se použije v dalším kroku.

Roztok nitrilu se nadávkuje s methyakrylátem. Ochladí se na teplotu asi -10 °C a pomalu se zpracuje s katalytickým množstvím Tritonu-B ve stejném rozpouštědle, jaké je použito k rozpuštění nitrilu. Methylakrylát se přidává ve 3- až 4-násobném přebytku. Reakce je dokončena během 30 až 45 minut po přidání akrylátu. Pimelátový produkt, 1-5, se izoluje jako roztok (hmotnost/hmotnost) v toluenu a zpracováním s asi 2 ekvivalenty metoxidu sodného při teplotě asi 75 °C se dostane β-keto-esterový produkt, 1-6. Reakční roztok se ochladí a neutralizuje minerální kyselinou, jako například 6N kyselinou chlorovodíkovou, na hodnotu pH = 7. Do roztoku se nadávkuje dimethylsulfoxid, chlorid sodný a voda a zahřeje se, například na teplotu asi 150 °C, k provedení dekarboxylace za získání produktu, 1-7. Keton, 1-7, se izoluje z rozpouštědlového systému jako bělavá pevná látka.

Dikarbonitril, 1-8, se připraví z ketonu jeho zpracováním s chloracetonitrilem v přítomnosti anorganické báze a katalytického množství benzyltriethylamoniumchloridu (BTEAC). Keton se nadávkuje do směsi silné báze (vodný hydroxid draselný) a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran. Přidá se chloracetonitril v mírném přebytku a při snížené teplotě asi 0 °C, nebo při přibližně takové teplotě. Reakční směs se potom při zhruba této teplotě udržuje po dobu trvání reakce, obvykle asi 1 hodinu. Produkt se izoluje a obvykle je krystalický.

• · • · i5 : · ⁵ · : : · • · · · * ·· flflfl ·· ♦ · · ·

Dikarbonitril se převede na cyklohexankarboxylovou kyselinu za použití Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru; rovněž je zapotřebí voda pro odvedení reakční směsi do kyseliny. Bez vody by mohly meziprodukty l-10a a l-10b dimerovat. Reakce se provede naplněním nádoby rozpouštědly, v tomto případě ilustrovanými DMF, acetonitrilem a vodou, a Lewisovou kyselinou (asi 1,5 ekvivalentu), která je ilustrována LiBr, propláchnutím nádoby inertním plynem, přidáním dikarbonitrilu Ha nebo lib, nebo směsi Ha a lib, a zahříváním nádoby a jejího obsahu při teplotě asi 100 °C po řadu hodin, zde například 8 hodin. Kyselina se izoluje pomocí konvenčních prostředků.

Mělo by být zmíněno, že tato reakce, kterou je konverze epoxidu na kyselinu, zahrnuje některé meziprodukty, které není zapotřebí izolovat. Bylo nalezeno, že zpracování epoxidu s LiBr poskytne meziprodukty, l-9a a l-9b. Meziprodukt l-9a se vytvoří přidáním LiBr do reakční nádoby. Ale meziprodukt l-9a se za uvedených podmínek konvertuje zpět na epoxid. Meziprodukt l-9b se rovněž vytvoří, ale podle všeho rychle reaguje za vytváření meziproduktů, jako je například enol A, l-10a a l-10b atd., vedoucí k produktu. Tak se zdá, že se vytvoří l-9a a l-9b, ale že l-9a se konvertuje zpět na epoxid, která konečně vytváří l-9b, který se poté konvertuje na další meziprodukty a vytváří kyseliny 1-lla a 1-llb. V závorce uvedené označení „OM(H) u l-9a a l-9b znamená kovovou sůl alkoholu nebo alkohol jako takový, v závislosti na reakčních podmínkách. Věří se, že meziprodukt l-9b se konvertuje na acylnitrily vzorců l-10a a 110b cestou navrženého, v závorce uvedeného, meziproduktu. Existence navrženého, v závorce uvedeného, meziproduktu (enol) nebyla úplně potvrzena. A zatímco acylnitrily l-10a a l-10b nebyly pozorovány přímo, existuje nepřímý důkaz těchto sloučenin pomocí skutečnosti, že byl izolován bis-kondenzační produkt, dimer B, který je analogický uvedeným sloučeninám, kde podobný bis-kondenzát je produktem acylnitrilu.

·· · ♦ · ···· • · · · · « · » · • · · '·* · · · ····«· • · · · · · · ·· ··· ··· ··* ·· ··

Schéma 2

Dimery, jako například dimer A, jsou. známy tím, že se vytváří z podobných acylnitrilů 1-10 a/b v přítomnosti HCN (Thesing J., Witzel D., Brehm A., Angew. Chem. 68, 425 (1956); a Hunig S., Schaller R., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 21, 36 (1982)) .

Kromě toho byly připraveny autentické vzorky meziproduktů l-10a a l-10b a bylo nalezeno, že když jsou vystaveny působení vody, tak konvertují na kyseliny 1-lla a 1-llb. Ekvatoreální izomer l-10a se konvertuje na kyselinu v ekvatoreálním/axiálním poměru asi 98:2, zatímco axiální izomer l-10a izomeruje na příslušný ekvatoreální izomer 1-lla (77:23). Předpokládá se, že axiální acylnitril se konvertuje na ekvatoreální acylnitril cestou navrženého, v závorce uvedeného, enolového meziproduktu.

Další následující reakční schéma ilustruje přípravu kyselin obecného vzorce (I) z bromaldehydu obecného vzorce (IV) .

• e » » · ·· · · 0 0

Schéma 3

LiCN, DMF

95° C

Následující příklady poskytují ilustraci charakteristik vynálezu, ale neomezuji ho. Předmět vymezený pro vynálezce je í* uveden v připojených patentových nárocih.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehydu

Baňka s kulatým dnem o objemu 12 litrů opatřená nahoře míchadlem, vnitřním teploměrem a refluxní kondenzátor opatřený přívodem dusíku se propláchne dusíkem. Do baňky se nadávkuje dimethylformamid (2,4 litru), izovanilin (350 g; 2,3 mol; 1 ekvivalent), cyklopentylchlorid (481 g; 4,6 mol; 2,0 ekvivalenty) a uhličitan draselný (634 g; 4,6 mol; 2,0 ekvivalenty). Intenzívně míchaná suspenze se zahřívá při teplotě 125 °C po dobu 2 hodin nebo do vymizení izovanilinu. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 až 30 °C a filtruje se, aby se odstranily anorganické soli. Filtrační koláč se propláchne methanolem (1,0 1).

• 9 · 9 * · 9 999999 ♦ 9 9 9 9 9 9

999 999 999 9« 99

Čirý, světlehnědý filtrát (DMF a methanol) obsahující produkt, 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehyd, se přímo použije v následujícím kroku (výtěžek v roztoku 100 %) .

Příklad 2

Příprava 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylalkoholu

Baňka s kulatým dnem o objemu 12 litrů opatřená nahoře míchadlem, vnitřním teploměrem a refluxní kondenzátor opatřený přívodem dusíku se propláchne dusíkem. Do baňky se nadávkuje dimethylformamid (2,4 litru), methanol (1,0 litr) a 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehyd (506 g; 2,3 mol; 1 ekvivalent).

Obsah baňky se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a následně se přidá borhydrid sodný (32,2 g; 0,85 mol; 0,37 ekvivalentu). Reakční směs se udržuje při teplotě 0 až 5 °C a zahřívá se na teplotu 20 až 25 °C další 2 hodiny nebo do vymizení aldehydu. Po dobu více než 20 minut se přidává roztok 6N kyseliny chlorovodíkové (195 ml; 1,17 mol; 0.51 ekvivalentu). Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a ochladí se na teplotu 20 až 25 °C.

Baňka se nadávkuje deionizovanou vodou (1,9 1) a toluenem (1,9 1). Vrstvy se oddělí, organická vrstva se izoluje a promývá se dvakrát deionizovanou vodou (2 x 800 ml). Zachytí se produkt, 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylalkohol (výtěžek v roztoku 97 %) a přímo se použije v následujícím kroku.

Příklad 3

Příprava 4-chlormethyl-2-cyklopentyloxy-l-metoxybenzenu

Baňka s kulatým dnem o objemu 12 litrů opatřená nahoře míchadlem, vnitřním teploměrem a refluxní kondenzátor opatřený přívodem dusíku se propláchne dusíkem. Do baňky se nadávkuje

3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylalkohol (495 g; 2,2 mol;

ekvivalent) v roztoku toluenu. K intenzívně míchané reakční směsi se při teplotě 22 °C přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (600 ml; 2,75 ekvivalentu). Reakční směs se podobu 30 minut udržuje při teplotě 20 až 25 °C. Vrchní organická vrstva se izoluje a spodní kyselinová vrstva se odloží. K vrchní organické vrstvě se přidá roztok 10% hydrogenuhličitanu sodného (550 g; 0,65 mol; 0,36 ekvivalentu) a terč.-butylmethylether (814 g). Obsah baňky se intenzívně míchá a nechá se usadit. Produkt, 4-chlormethyl-2cyklopentyloxy-l-metoxybenzen se izoluje jako roztok v toluenu a terč.-butylmethyletheru (výtěžek v roztoku 96,8 %). Tento se přímo použije v následujícím kroku.

Příklad 4

Příprava 4-kyanmethyl-2-cyklopentyloxy-l-metoxybenzenu

Baňka s kulatým dnem o objemu 12 litrů opatřená nahoře míchadlem a destilační přístroj se propláchnou dusíkem. Do baňky se nadávkuje 4-chlormethyl-2-cyklopentyloxy-l-metoxybenzen (519 g; 2,15 mol; 1 ekvivalent) v roztoku toluenu a terč.-butyl-methyletheru. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku na odparek. Do baňky o objemu 12 litrů se nadávkuje DMF (1,44 kg) a kyanid sodný (142 g; 2,9 mol; 1,35 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívá při teplotě 55 °C po dobu 6 hodin nebo do očekávaného dokončení podle vymizení benzylchloridu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku na odparek. Do baňky se nadávkuje terč.-butylmethylether (2,30 kg) a deionizovaná voda (800 ml). Obsah baňky se intenzívně míchá a nechá se stát. Vrchní organická vrstva se izoluje, třikrát se promývá deionizovanou vodou (3 x 800 ml) a odpaří se za atmosférického tlaku na odparek. Do baňky se přidá acetonitril (1,26 kg) a pokračuje destilace, dokud se nezachytí dalších 400 ml rozpouštědla. Produkt, 4-kyanmethyl-2-cyklopentyloxy-l20

metoxybenzen, se izoluje jako roztok v acetonitrilu (výtěžek

92,2 %) . Tento se přímo použije v následujícím kroku.

Příklad 5

Příprava dimethyl-4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)pimelátu

Baňka s kulatým dnem o objemu 12 litrů opatřená nahoře míchadlem, vnitřním teploměrem a refluxní kondenzátor opatřený přívodem dusíku se propláchne dusíkem. Do baňky se nadávkuje roztok 4-kyanmethyl-2-cyklopentyloxy-l-metoxybenzenu (460 g; 1,99 mol; 1,0 ekvivalent) v acetonitrilu a methylakrylát (520 g; 6,0 mol; 3,0 ekvivalenty). Obsah baňky se ochladí na teplotu -10 °C. Tlaková vyrovnávací dávkovači nálevka se nadávkuje acetonitrilem (1,1 1) a benzyltrimethylamoniumhydroxidem (40 % roztok (hmotnost/hmotnost) v methanolu; 25 g; 0,06 mol; 0,03 ekvivalentu). Obsah dávkovači nálevky se přidá do baňky. Pozoruje se exotermická reakce a po míchání po dobu 30 minut se obsah baňky ochladí na teplotu 20 °C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku na odparek. K odparku se přidá toluen (2,6 1). Tento roztok dimethyl-4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)pimelátu (výtěžek v roztoku 90 %) se použije přímo v následujícím kroku.

Příklad 6

Příprava 4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexan1-onu

Baňka s kulatým dnem o objemu 12 litrů opatřená nahoře míchadlem, vnitřním teploměrem a refluxní kondenzátor opatřený přívodem dusíku se propláchne dusíkem. Do baňky se nadávkuje roztok 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-l-metoxyfenyl)pimelátu (720 g; 1,78 mol; 1 ekvivalent) v toluenu a metoxid sodný οι · · · · ·

2.1 · · · · · · ' • · · · · • · · · · · · · · · · (hmotnostně 25% v methanolu; 545 g; 2,67 mol; 1,5 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívá při teplotě 70 až 75 °C po dobu 2 hodin nebo do očekávaného dokončení podle vymizení pimelátu. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C. Za účelem upravení pH na hodnotu 6,8 až 7,2 se přidá roztok 6N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se odpaří ve vakuu na odparek. Do baňky se nadávkuje dimethylsulfoxid (3,3 litru) a chlorid sodným (250 g).

Obsah baňky se zahřeje na teplotu 145 až 155 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí a odpaří ve vakuu na odparek. K odparku se přidá voda (1,9 1), ethylacetát (1,25 1) a terč.-butylmethylether (650 ml). Roztok se míchá a nechá se stát. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (1,25 1). Spojené vrtsvy se dvakrát promývají deionizovanou vodou (2 x 2,5 1). Organická vrstva se izoluje a odpaří se za sníženého tlaku na odparek. K odparku se přidá izopropanol (1,66 1) a zahřeje se, aby se vytvořil roztok, následně se pomalu přidávají hexany (1,66 1). Suspenze se podobu více než 30 minut ochlazuje na teplotu 5 °C a při teplotě 0 až 5 °C se udržuje po dobu 2 hodin. Produkt se při teplotě 0°C filtruje a promývá směsí izopropanol/hexany (50:50; 840 ml). Vysušení produktu poskytne 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy4-metoxyfenyl)cyklohexan-l-on (315 g; 56 % z pimelátu).

Příklad 7

Příprava cis-(+/-)-6-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-1oxobicyklo[2,5]oktan-2,6-dikarbonitrilu

Baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů opatřená nahoře míchadlem, vnitřním teploměrem a přívodem dusíku se propláchne dusíkem. Do baňky se nadávkuje 50% hydroxid draselný (220 g) a tetrahydrofuran (550 ml). Zatímco se míchá při teplotě

místnosti, přidává se benzyltriethylamoniumchlorid (8,1 g;

0,035 mol; 0,05 ekvivalentu). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Do tlakové vyrovnávací dávkovači nálevky se při teplotě místnosti nadávkuje roztok obsahující tetrahydrofuran (550 ml), 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexan-l-on (230 g; 0,73 mol; 1 ekvivalent) a chloracetonitril (59 g; 0,78 mol; 1,07 ekvivalentu). Zatímco obsah baňky se míchá při teplotě 0 °C, přidává se po dobu více než 15 minut roztok z tlakové přídavné nálevky. Teplota se udržuje mezi 0 až 5 °C a míchá se 1 hodinu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C a zředí se vodou (900 ml) a ethylacetátem (900 ml). Roztok se míchá a nechá se na 30 minut stát. Oddělí se vrstvy, organická vrstva se izoluje a odpaří vakuovou destilací na odparek. Přidá se methanol (540 ml) a roztok se zahřeje na teplotu 40 °C. Zatímco se po dobu více než 90 minut ochlazuje na teplotu 20 °C, přidávají se hexany (540 ml). Pokračuje ochlazování a produkt začíná při 10 °C krystalizovat. Suspenze se potom ochladí na teplotu -5 °C a při teplotě v rozmezí -5 až 0 °C se udržuje po dobu 2 hodin. Produkt se při teplotě 0 °C filtruje a promývá směsí methanol/hexany (50:50; 300 ml). Vysušení produktu poskytne cis-(+/-)-6-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-1oxobicyklo[2,5]oktan-2,6-dikarbonitril (190 g; 73 %) jako pevnou bílou krystalickou látku.

Příklad 8

Příprava l-9a

Do uzavřené lahvičky o obsahu 21,264 g (12 dram; 1 dram = 1,772 g) opatřené nahoře vrtulkou se přidá bis(2-metoxyethyl)ether (5,92 g) a epoxynitril (0,70 g; 1 ekvivalent) z příkladu 7. Tato směs se míchá při zahřívání na olejové lázni po dobu 5 minut. Potom se přidá MgBr₂ x 6H₂O (0, 906 g; 1,55 ekvivalentu).

• · · · · ·· ··· ··· ··· ··

Po třech hodinách se nedetekuje výchozí látka. Reakční směs se ochladí, smísí se s 5% vodnou kyselinou citronovou/ethylacetátem a vrstvy se protřepou a oddělí. Druhou extrakcí etherem/ethylacetátem se dostane nějaké zabarvení extrahované v organické vrstvě, ale další extrakce je bezbarvá. Organické frakce se spojí a promývají se vodou a solným roztokem a suší se síranem hořečnatým (MgSO₄) . Produkt krystaluje z hexanu; teplota tání 151 až 152 °C.

Elementární analýza (%) :

Teorie: C 58,20; H 5,82; Br 18,44; N 6,46

Nalezeno: C 58,32; H 5,73; Br 18,48; N 6,34.

Struktura se potvrdí stanovením struktury rentgenovým zářením u krystalického vzorku získaného z methylalkoholu.

Příklad 9

Příprava l-9b

K hořčíku (Mg; 0,189 g; 2,02 ekvivalentů) (leštěný pomocí hmoždíře a paličky) v etheru se přidá 1,2-dibromethan (l,55g; 2,06 ekvivalentů) v malém množství etheru pro získání Grignardova činidla. Když se spotřebuje většina hořčíku a nepozoruje se další vyvíjení ethanu, reakční směs se míchá další půl hodinu při teplotě místnosti a potom se při teplotě okolí přidá epoxid z příkladu 7 (1,41 g; 1 ekvivalent) v minimálním množství bezvodého tetrahydrofuranu. Po asi 70 hodinách při teplotě místnosti se pozoruje bromkyanalkohol (19b) a bromkyanhydrin (1—9a) v poměru 6:1. Produkt l-9b se izoluje jako olej za použití preparativní HPLC. Struktura se potvrdí pomocí uhlíkové a protonové NMR.

Příklad 10

Příprava sloučeniny 3-1, epoxysulfonu ·

• · ·· · ·

Do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml opatřené magnetickou míchací tyčinkou a gumovou přepážkou se nadávkuje 1,00 g 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexan-1onu, 0,70 g chlormethyl-para-tolylsulfonu a 7 ml tetrahydrofuranu. Vše se míchá a potom se přidají 3 ml 50% hmotnost/hmotnost vodného NaOH a benzyltrimethylamoniumchlorid (0,05 g). Suspenze se intenzívně míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se převede do dělící nálevky, do které se přidá 50 ml ethylacetátu a acidifikuje se 6N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se zadrží, dvakrát se promývá deionizovanou vodou, suší se síranem hořečnatým a filtruje se, aby se odstranily soli.

Příklad 11

Příprava sloučeniny 3-2, bromaldehydu

K hořčíku (0,048 g; 1,03 ekvivalentu; 0,021 mol; leštěný pomocí hmoždíře a paličky) v etheru se pod dusíkem přidá 1,2dibromethan (0,40 g; 1,06 ekvivalentu; 0,02 mol). Pro zahájení reakce se přidají dvě kapky jodu v etheru, poté se reakční směs mírně zahřeje. Jakmile se vytvoří Grignardovo činidlo, reakční baňka se ochladí na teplotu asi 5 °C a přidá se epoxysulfon z příkladu 10 (0,93 g; 1 ekvivalent; 0,002 mol) v etheru/ methylenchloridu. Reakční směs se následně upraví cestou TLC (podmínky: silikagel s cyklohexanem:toluenem:acetonitrilem: kyselinou octovou, 40:20:20:4). Reakční směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 2 hodin. Produkt se izoluje přidáním vody a etheru/TBME do reakční směsi a oddělí se organické vrstvy. Tyto se promývají vodou a solným roztokem a suší se síranem hořečnatým. Odpařením se získá olej, který se podrobí mžikové chromatografii na 40 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (5 až 40 % ethylacetátu). Takto se dostane čirý olej (0,49 g) obsahující přibližně stejné díly ekvatoreálních a • φ • · φφφ φφ axiálních izomerů, jak se určí protonovou NMR. Hmotnostní spektrum ukazuje molekulární ion při m/e 405 obsahující 1 atom bromu [C₂oH24BrN0₃] .

Příklad 12

Příprava c-4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) -r-cyklohexankarboxylové kyseliny

Baňka s kulatým dnem o objemu 51itrůopatřená nahoře míchadlem, vnitřním teploměrem a refluxní kondenzátor opatřený přívodem dusíku se propláchne dusíkem. Do baňky se nadávkuje dimethylformamid (580 g), acetonitril (480 g) , bromid lithný (72 g; 0,83 mol; 1,62 ekvivalentu) a deionizovaná voda (20 g; 1,1 mol; 2,2 ekvivalentů). Roztok se míchá pod dusíkem při teplotě 25 až 30 °C a následně se přidá cis-(+/-)-6-[3(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-1-oxobicyklo[2,5]oktan-2,6dikarbonitril (180 g; 0,51 mol; 1,0 ekvivalent). Reaktor se zahřívá při teplotě 90 až 95 °C po dobu 8 hodin nebo do uvažovaného dokončení podle vymizení epoxynitrilu. Obsah baňky se ochladí na teplotu 20 °C, následně se přidá roztok hydroxidu sodného (92 g NaOH; 2,3 mol; 4,4 ekvivalentů; rozpuštěno v 200 ml deionizované vody). Suspenze se míchá při teplotě 20 °C po dobu 30 minut a následně se přidá chlornan sodný (600 ml; 0,46 mol; 0,9 ekvivalentu). Obsah baňky se míchá po dobu 90 minut a následně se přidá terč.-butylmethylether (2,27 kg) a 6N kyselina chlorovodíková (644 ml; 3,86 mol; 7,5 ekvivalentů). Spodní vodná vrstva se zpětně extrahuje terč.-butylmethyletherem (454 g) a spojené organické vrstvy se čtyřikrát promývají deionizovanou vodou (4 x 800 ml). Organická vrstva se odpaří na odparek. Do baňky se nadávkuje ethylacetát (900 g) a zahřívá se pod refluxem. Obsah baňky se ochladí na teplotu 50 °C a následně se přidají hexany (672 g). Obsah baňky se ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se udržuje 1 hodinu. Produkt • · ·*· ·· ·· ·· se filtruje a promývá chladnou směsí ethyacetát/hexany (1:9;

175 g) . Produkt sušením poskytne c-4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy4-metoxyfenyl)-r-cyklo-hexankarboxylovou kyselinu (125g; 69 %) jako bělavý prášek.

Příklad 13

Příprava chloridu c-4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)r-cyklo-hexankarboxylové kyseliny

V baňce s jedním hrdlem opatřené přívodem dusíku se spojí c-4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-r-cyklohexankarboxylová kyselina (1,372 g; 1 ekvivalent; 0,004 mol) a oxalylchlorid (4,568 g; 9 ekvivalentů; 0,036 mol). Potom se přidá 1 kapka dimethylformamidu. Reakční se přes noc míchá při teplotě místnosti. Odpaření pod vysokým vakuem poskytne sloučeninu z názvu.

Příklad 14

Příprava l-10a, 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-rcyklohexanacylnitrilu

V baňce se rozpustí vzorek chloridu kyseliny (0,217 g; 0,006 mol; 1 ekvivalent) připraveného v příkladu 12 v CDC1₃ (2,34 ml). K tomuto roztoku (ochlazenému na teplotu 5 °C) se přidá trimethysilylkyanid (0,07 g; 1,3 ekvivalentu; 0,008 mol) a katalytické množství Znl₂ (0, 004 g) . Roztok se přes noc nechá refluxovat. Toto poskytne 0,211 g produktu z názvu. IČ: COCN, v 2220 cm'¹; C=O, v 1720 cm^-1. Izomerní čistota l-10a se určí hydrolýzou acylnitrilů v teplé vodě, produkt je v podstatě čistou sloučeninou 1-lla.

·· ·· • · · • · · • ··· ·· • ·· ··

Příklad 15

Příprava l-10b, 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-rcyklohexanacylnitrilu

V experimentu analogickém příkladu 14 se axiální karboxylová kyselina konvertuje za použití oxalylchloridu a katalytického množství dimethylformamidu na chlorid kyseliny. Tento chlorid kyseliny se přímo konvertuje na odpovídající acylnitril, l-10b, izomer sloučeniny připravené v příkladu 14. Izomerní čistota se testuje hydrolýzou acylnitrilu mícháním v teplé vodě po dobu 20 hodin. Stanovení analytickou HPLC ukazuje, že >96 % produktu mělo formu l-10b.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY \z

   R.

   '3 (i) ve kterém

   Rí značí — (CR4R5) _nC (0) O (CR4R5) _mRg, - (CR4R5) _nC (0) NR₄ (CR4R5) _mR6,

   - (CR4R5) _n0 (CR₄R₅) _mR₆ nebo -(CR₄R₅)_rR6, kde alkylové části mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu;

   m je O až 2;

   n je 1 až 4;

   r je O až 6;

   R₄ a R₅ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

   R_s značí atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl, kde alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovaný aryloxyalkyl, kde alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku, indanyl, indenyl, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkyl a heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 methylovými skupinami nebo 1 ethylovou skupinou;

   za předpokladu, že:

   a) když R₆ značí hydroxylovou skupinu, potom m je 2; nebo

   b) když R₆ značí hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6;

   • · nebo

   c) když R_s značí 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom m je 1 nebo 2; nebo

   d) když Rg značí 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom r je 1 až 6;

   e) když n je 1 a m je 0, potom Rg má v - (CR₄R₅) _nO (CR₄R₅) _mR₆ jiný význam, než atom vodíku;

   X značí YR₂, atom halogenu, nitroskupinu, NH? skupinu nebo formylamin;

   X₂ znáči atom kyslíku nebo NR₈;

   Y značí atom kyslíku nebo S(O)_m; m' j e 0, 1 nebo 2;

   R₂ je nezávisle vybráno z methylové nebo ethylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány 1 nebo více atomy halogenu;

   R₃ značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH=CR₈-R₈-, cyklopropyl popřípadě substituovaný R₈-, CN, OR₈, CH₂OR₈, NR₈R₁₀, CH₂NR₈R₁₀, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR_eR_lo nebo C=CR₈ ,·

   Rs značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;

   R₈ značí R_s nebo atom fluoru;

   Rio značí 0R₈ nebo Ru;

   Ru značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;

   Z' značí atom kyslíku, NR₉, NOR₈, NCN, C(-CN)_Z, CR₈CN, CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C (O)NR₈R₈, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(0)0R₉ nebo C (-CN) C (O) NR₈R₈;

   R'a R'' značí nezávisle atom vodíku nebo -C(O)OH; vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování sloučeniny ve kterém

   Ri, R₃, X₂ a X mají stejný význam jako ve vzorci (I), s bromidem lithným v polárním rozpouštědle při teplotě v rozmezí asi 60 až 100 °C, popřípadě v inertním prostředí po dobu, která je dostatečná pro dokončení reakce.
2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že RiX₂ značí cyklopentyloxy-skupinu a X značí metoxyskupinu.
3. 3. Sloučenina obecného vzorce (II) ve kterém

   Ri značí - (CR4R5) _nC (O) O (CR4R5) _mR6, - (CR4R5) _nC (O) NR₄ (CR₄R₅) _mR₆, (CR₄R₅) _nO (CR₄R₅)_rnR₆ nebo -(CR₄R₅)rR6, kde alkylové části mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu;

   m je 0 až 2; n je 1 až 4; r je 0 až 6;

   R₄ a R₅ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo •ιι · · · · · •3 i ······ • · · · · •· ··· ··· ··· alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

   Rs značí atom vodíku, methyl, hydroxyl, aryl, halogenem substituovaný aryl, aryloxyalkyl, kde alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem substituovaný aryloxyalkyl, kde alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku, indanyl, indenyl, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě nenasycené vazby, kde cykloalkyl a heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 methylovými skupinami nebo 1 ethylovou skupinou;

   za předpokladu, že:

   a) když R₆ značí hydroxylovou skupinu, potom m je 2; nebo

   b) když R₆ značí hydroxylovou skupinu, potom r je 2 až 6;

   nebo

   c) když R₆ značí 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom m jel nebo 2; nebo

   d) když R₆ značí 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom r je 1 až 6;

   e) když n je 1 a m je 0, potom R₆ má v - (CR₄R₅) _nO (CR₄R₅) _mRs jiný význam než atom vodíku;

   X značí YR₂, atom halogenu, nitroškupinu, NH₂ skupinu nebo formylamin;

   X₂ značí atom kyslíku nebo NR₈;

   Y značí atom kyslíku nebo S(O)_m ; m' je 0, 1 nebo 2;

   R₂ je nezávisle vybráno z methylové nebo ethylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány 1 nebo více atomy halogenu;

   R₃ značí atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂NHC (O) C (0) NH₂, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH=CR₈R₈-, cyklopropyl popřípadě substituovaný R_g , CN, 0R_g, CH₂OR_g, NR_gR₁₀, CH₂NR₈Rio, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR_sR₁₀ nebo C=CR₈·;

   R_g značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;

   R_g značí R_g nebo atom fluoru;

   Rio značí 0R_g nebo Ru;

   Ru značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;

   Z' značí atom kyslíku, NR₉, NOR_g, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN,

   CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR_gC (0)NR_gR_g, C(-CN)N0₂, C í-CN) C (0) 0R₉ nebo C (-CN) C (O)NR₈R₈; a

   T značí CN nebo SO₂R, kde R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylfenyl (alkylová skupina má 0 až 3 atomy uhlíku).
4. 4. Sloučeninu podle nároku 3, kde ve výsledné sloučenině R₂X₂ značí cyklopentyloxyskupinu a X značí metoxyskupinu.
5. 5. Vynález, jak je zde popsán, zahrnující buď způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo každý meziprodukt nebo intermediární kroky tohoto způsobu.