JP2001519363A - 置換４−フェニル−４−シアノシクロヘキサン酸の製造方法 - Google Patents
置換４−フェニル−４−シアノシクロヘキサン酸の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、非プロトン性双極性アミドベース溶媒および水を用いて、式（ＩＩ）で示される化合物をＩａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物で処理することにより式（Ｉ）［式中、Ｒ'またはＲ”のうち少なくとも１つはカルボキシル基である］で示される化合物を製造する方法に関する。
【化１】
Description
【０００１】 （発明の範囲） 本発明は、４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル)シクロヘキサン酸およびそのアナログを製造するための中間体および合成 経路を包含する。この酸およびその所定のアナログは、ＩＶと命名されたホスホ
ジエステラーゼ補酵素（以下、ＰＤＥ ＩＶと記す）における触媒部位の阻害に ついて選択性があり、それゆえに、この酸は、ＰＤＥ ＩＶ酵素およびそのサブ タイプに作用することにより緩和できる多くの疾患の治療に有用である。
ジエステラーゼ補酵素（以下、ＰＤＥ ＩＶと記す）における触媒部位の阻害に ついて選択性があり、それゆえに、この酸は、ＰＤＥ ＩＶ酵素およびそのサブ タイプに作用することにより緩和できる多くの疾患の治療に有用である。
【０００２】 （発明の分野） 気管支喘息は、外部刺激による気道の可逆的狭窄および気道の過剰反応により
特徴付けられる複雑な多因子性疾患である。
特徴付けられる複雑な多因子性疾患である。
【０００３】 新規喘息治療薬の同定は、複数のメディエータが該疾患の発生に関与するとい
う事実により困難になっている。かくして、一のメディエータの作用を排除する
ことが慢性喘息の主要な要素すべてに対して実質的な効果を及ぼすとは考えられ
ない。「メディエータ研究」の代替法は、該疾患の病原病理学に関与する細胞の
活性を調節することである。
う事実により困難になっている。かくして、一のメディエータの作用を排除する
ことが慢性喘息の主要な要素すべてに対して実質的な効果を及ぼすとは考えられ
ない。「メディエータ研究」の代替法は、該疾患の病原病理学に関与する細胞の
活性を調節することである。
【０００４】 一のかかる方法は、ｃＡＭＰ（サイクリックアデノシン３',５'−一リン酸） のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡＭＰは、広範囲に
及ぶホルモン、神経伝達物質および薬物に対する生物学的応答を媒介する第二の
メッセンジャーであることが示された［Krebs Endocrinology Proceedings of t
he 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973］。適当なアゴ
ニストが特異的な細胞表面受容体に結合すると、アデニレートシクラーゼが活性
化され、加速された速度でＭg+2−ＡＴＰをcＡＭＰに変換する。
及ぶホルモン、神経伝達物質および薬物に対する生物学的応答を媒介する第二の
メッセンジャーであることが示された［Krebs Endocrinology Proceedings of t
he 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973］。適当なアゴ
ニストが特異的な細胞表面受容体に結合すると、アデニレートシクラーゼが活性
化され、加速された速度でＭg+2−ＡＴＰをcＡＭＰに変換する。
【０００５】 サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態病理学に関与する
細胞の全てではないがほとんどの活性を調節する。それゆえに、ｃＡＭＰの上昇
は、１）気道平滑筋弛緩、２）マスト細胞メディエータ放出の阻害、３）好中球
脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および５）単球およびマクロファー
ジ活性化の阻害を包含する有益な作用を生じる。したがって、アデニレートシク
ラーゼを活性化するか、または、ホスホジエステラーゼを阻害する化合物は、気
道平滑筋および広範囲に及ぶ種々の炎症細胞の不適当な活性化を抑制するのに有
効である。ｃＡＭＰの不活性化に関する主要な細胞メカニズムは、サイクリック
ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称されるアイソザイムのファミ
リーのうち１種類またはそれ以上による３'−ホスホジエステル結合の加水分解 である。
細胞の全てではないがほとんどの活性を調節する。それゆえに、ｃＡＭＰの上昇
は、１）気道平滑筋弛緩、２）マスト細胞メディエータ放出の阻害、３）好中球
脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および５）単球およびマクロファー
ジ活性化の阻害を包含する有益な作用を生じる。したがって、アデニレートシク
ラーゼを活性化するか、または、ホスホジエステラーゼを阻害する化合物は、気
道平滑筋および広範囲に及ぶ種々の炎症細胞の不適当な活性化を抑制するのに有
効である。ｃＡＭＰの不活性化に関する主要な細胞メカニズムは、サイクリック
ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称されるアイソザイムのファミ
リーのうち１種類またはそれ以上による３'−ホスホジエステル結合の加水分解 である。
【０００６】 この度、別のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイ
ソザイム、ＰＤＥ ＩＶが気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解に関 与することが判明した。［Torphy, “Phosphodiesterase Isozymes: Potential
Targets for Novel Anti-asthmatic Agents” in New Drugs for Asthma, Barne
s編, IBC Technical Services Ltd., 1989］。研究は、この酵素の阻害が気道平
滑筋弛緩を生じるだけではなく、単球および好中球の活性化の阻害に加えて、マ
スト細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを示している。さらに
また、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の有益な作用は、インビボの場合、標的細胞のアデニ レートシクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオータコイドにより上昇した場合
に著しく有効性が高められる。かくして、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、プロスタグラ ンジンＥ2およびプロスタサイクリン（アデニレートシクラーゼのアクチベータ ）のレベルが上昇する喘息性肺において有効である。かかる化合物は、気管支喘
息の薬物療法に対する固有の研究をもたらし、現在市場に出ている薬物よりも有
意な治療的利点を有する。
ソザイム、ＰＤＥ ＩＶが気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解に関 与することが判明した。［Torphy, “Phosphodiesterase Isozymes: Potential
Targets for Novel Anti-asthmatic Agents” in New Drugs for Asthma, Barne
s編, IBC Technical Services Ltd., 1989］。研究は、この酵素の阻害が気道平
滑筋弛緩を生じるだけではなく、単球および好中球の活性化の阻害に加えて、マ
スト細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを示している。さらに
また、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の有益な作用は、インビボの場合、標的細胞のアデニ レートシクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオータコイドにより上昇した場合
に著しく有効性が高められる。かくして、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、プロスタグラ ンジンＥ2およびプロスタサイクリン（アデニレートシクラーゼのアクチベータ ）のレベルが上昇する喘息性肺において有効である。かかる化合物は、気管支喘
息の薬物療法に対する固有の研究をもたらし、現在市場に出ている薬物よりも有
意な治療的利点を有する。
【０００７】 本発明の方法および中間体は、喘息、ならびにＰＤＥ ＩＶ酵素およびそのサ ブタイプに作用することにより調節され得る他の疾患の治療に有用なある種の４
−置換−４−(３,４−二置換フェニル)シクロヘキサン酸の製造方法を提供する 。目的とする最終生成物は、1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,483号 に十分に記載されている。該特許に記載されている情報および説明は、情報およ
びこれらの説明が本発明の理解およびその実施に必要な範囲で、全体的に、出典
明示により本明細書の記載とする。
−置換−４−(３,４−二置換フェニル)シクロヘキサン酸の製造方法を提供する 。目的とする最終生成物は、1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,483号 に十分に記載されている。該特許に記載されている情報および説明は、情報およ
びこれらの説明が本発明の理解およびその実施に必要な範囲で、全体的に、出典
明示により本明細書の記載とする。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、式Ｉ：
【化３】 ［式中、 Ｒ1は、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)ＮＲ4( ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、または−(ＣＲ4Ｒ5)rＲ6 で あり（ここで、アルキル部分は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されてい
てもよい）； ｍは、０ないし２であり； ｎは、１ないし４であり； ｒは、０ないし６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルから選択され； Ｒ6は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー ルオキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、
インデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ
トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド
ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１もしくは２つ の不飽和結合を有するＣ4-6シクロアルキルであり（ここで、シクロアルキルお よび複素環基は、１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換され
ていてもよい）（ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは、２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは、２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは、１
または２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは、１
ないし６であり； ｅ）−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6において、ｎが１であり、ｍが０である 場合、Ｒ6は、Ｈ以外である）； Ｘは、ＹＲ2、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ2、またはホルミルアミンであり； Ｘ2は、ＯまたはＮＲ8であり； Ｙは、ＯまたはＳ(Ｏ)m'であり； ｍ'は、０、１、または２であり； Ｒ2は、独立して、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよ い−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3から選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ハロ
置換Ｃ1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ8'Ｒ8'、Ｒ8'により置換されていてもよいシ クロプロピル、ＣＮ、ＯＲ8、ＣＨ2ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ10、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ10、Ｃ(Ｚ'
)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ10、またはＣ≡ＣＲ8'であり； Ｒ8は、水素、または１ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ1-4 アルキル； Ｒ8'は、Ｒ8またはフッ素であり； Ｒ10は、ＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は、水素、または１ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ1- 4 アルキルであり； Ｚ'は、Ｏ、ＮＲ9、ＮＯＲ8、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ)2、ＣＲ8ＣＮ、ＣＲ8ＮＯ2 、ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ2、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ( Ｏ)ＯＲ9、またはＣ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8であり； Ｒ'およびＲ”は、独立して、水素または−Ｃ(Ｏ)ＯＸであり（ここで、Ｘは 、水素または金属もしくはアンモニウム陽イオンである）； で示される化合物の製造方法であって、 ａ）Ｉａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物を、非プロトン性双極性アミ
ドをベースとする溶媒（以下、アミドベース溶媒と記す）および水ならびに式Ａ
またはＢ：
てもよい）； ｍは、０ないし２であり； ｎは、１ないし４であり； ｒは、０ないし６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルから選択され； Ｒ6は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー ルオキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、
インデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ
トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド
ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１もしくは２つ の不飽和結合を有するＣ4-6シクロアルキルであり（ここで、シクロアルキルお よび複素環基は、１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換され
ていてもよい）（ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは、２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは、２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは、１
または２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは、１
ないし６であり； ｅ）−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6において、ｎが１であり、ｍが０である 場合、Ｒ6は、Ｈ以外である）； Ｘは、ＹＲ2、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ2、またはホルミルアミンであり； Ｘ2は、ＯまたはＮＲ8であり； Ｙは、ＯまたはＳ(Ｏ)m'であり； ｍ'は、０、１、または２であり； Ｒ2は、独立して、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよ い−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3から選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ハロ
置換Ｃ1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ8'Ｒ8'、Ｒ8'により置換されていてもよいシ クロプロピル、ＣＮ、ＯＲ8、ＣＨ2ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ10、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ10、Ｃ(Ｚ'
)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ10、またはＣ≡ＣＲ8'であり； Ｒ8は、水素、または１ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ1-4 アルキル； Ｒ8'は、Ｒ8またはフッ素であり； Ｒ10は、ＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は、水素、または１ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ1- 4 アルキルであり； Ｚ'は、Ｏ、ＮＲ9、ＮＯＲ8、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ)2、ＣＲ8ＣＮ、ＣＲ8ＮＯ2 、ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ2、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ( Ｏ)ＯＲ9、またはＣ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8であり； Ｒ'およびＲ”は、独立して、水素または−Ｃ(Ｏ)ＯＸであり（ここで、Ｘは 、水素または金属もしくはアンモニウム陽イオンである）； で示される化合物の製造方法であって、 ａ）Ｉａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物を、非プロトン性双極性アミ
ドをベースとする溶媒（以下、アミドベース溶媒と記す）および水ならびに式Ａ
またはＢ：
【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ2およびＸは、式（Ｉ）についての定義と同じである］ で示される化合物と合せ、 ｂ） 該混合物を、少なくとも約６０°の温度まで数時間、所望により不活性
雰囲気下で、加熱し； ｃ）該混合物に強塩基を添加して式（Ｉ）で示される化合物を沈殿させ； ｄ）該沈殿物からアミドベース溶媒および水を除去し、次いで、所望により、 １）該沈殿物をさらに精製するか、または ２）該沈殿物を酸性化して遊離酸を得る ことからなることを特徴とする製造方法に関する。
雰囲気下で、加熱し； ｃ）該混合物に強塩基を添加して式（Ｉ）で示される化合物を沈殿させ； ｄ）該沈殿物からアミドベース溶媒および水を除去し、次いで、所望により、 １）該沈殿物をさらに精製するか、または ２）該沈殿物を酸性化して遊離酸を得る ことからなることを特徴とする製造方法に関する。
【０００９】 （発明の詳細な実施態様） 本発明の方法は、ある種の４−置換−４−(３,４−二置換フェニル)シクロヘ キサン酸の合成に関する。Ｉａ族またはＩＩａ族の塩中間体の使用を介して、シ
アノエポキシドをその対応するホモロゲートされた酸に変換することができる。
アノエポキシドをその対応するホモロゲートされた酸に変換することができる。
【００１０】 この方法により製造される化合物は、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤である。それらは、1
996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に記載されている多くの疾患の
治療に有用である。
996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に記載されている多くの疾患の
治療に有用である。
【００１１】 この方法により製造できる好ましい化合物は、以下のとおりである：
【００１２】 記載される全ての式で示される化合物について好ましいＲ1置換基は、ＣＨ2−
シクロプロピル、ＣＨ2−Ｃ5-6シクロアルキル、非置換もしくはＯＨで置換され
ているＣ4-6シクロアルキル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、(３−もしくは４−シ
クロペンテニル)、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジルまたは 非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素により置換されているＣ1-2アルキ ル、−(ＣＨ2)1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3、−(ＣＨ2)1-3Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3、
および−(ＣＨ2)2-4ＯＨである。
シクロプロピル、ＣＨ2−Ｃ5-6シクロアルキル、非置換もしくはＯＨで置換され
ているＣ4-6シクロアルキル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、(３−もしくは４−シ
クロペンテニル)、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジルまたは 非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素により置換されているＣ1-2アルキ ル、−(ＣＨ2)1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3、−(ＣＨ2)1-3Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3、
および−(ＣＨ2)2-4ＯＨである。
【００１３】 式（Ｉ）または（ＩＩ）について好ましいＸ基は、Ｙが酸素であるＹＲ2であ る。式（Ｉ）について好ましいＸ2基は、酸素である。好ましいＲ2基は、非置換
または１個もしくはそれ以上のハロゲンにより置換されているＣ1-2アルキルで ある。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素であり、より好ましくは
、フッ素である。さらに好ましいＲ2基は、メチル、またはフルオロ置換アルキ ル、特に、Ｃ1-2アルキル、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、または−ＣＨ2ＣＨＦ 2 基である。最も好ましくは、−ＣＨＦ2および−ＣＨ3基である。
または１個もしくはそれ以上のハロゲンにより置換されているＣ1-2アルキルで ある。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素であり、より好ましくは
、フッ素である。さらに好ましいＲ2基は、メチル、またはフルオロ置換アルキ ル、特に、Ｃ1-2アルキル、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、または−ＣＨ2ＣＨＦ 2 基である。最も好ましくは、−ＣＨＦ2および−ＣＨ3基である。
【００１４】 最も好ましくは、Ｒ1 が−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒ ドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ2Ｈであり；ＸがＹＲ2であり；Ｙが
酸素であり；Ｘ2が酸素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメチルであり；Ｒ3がＣＮで
ある化合物である。
酸素であり；Ｘ2が酸素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメチルであり；Ｒ3がＣＮで
ある化合物である。
【００１５】 これらの化合物のリチウム塩は、好ましい化合物の下位グループである。特に
、４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−ｒ−
１−シクロヘキサンカルボン酸のリチウム塩、すなわち、リチウム−４−シアノ
−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−ｒ−１−シクロヘ
キサンカルボキシレートは、好ましい実施態様を表す。特に、化合物シス−リチ
ウム−４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−
ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレートが最も好ましい。
、４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−ｒ−
１−シクロヘキサンカルボン酸のリチウム塩、すなわち、リチウム−４−シアノ
−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−ｒ−１−シクロヘ
キサンカルボキシレートは、好ましい実施態様を表す。特に、化合物シス−リチ
ウム−４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−
ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレートが最も好ましい。
【００１６】 該カルボキシレートは、Ｉａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物を用いて
エポキシドを開環してアシルニトリルを得、これを、水の存在下、酸に加水分解
することにより製造される。アシルニトリルから酸を製造する際の問題点は、ア
シルニトリルからカルボキシレートが形成される場合にシアン化水素（ＨＣＮ）
が発生することである。努力目標は、費用効率の高い方法でこのＨＣＮを除去す
るということである。本発明の特徴は、ＨＣＮのより有効な除去に作用する手段
である。該反応が水を含有する非プロトン性双極性アミドベース溶媒中で行われ
る場合、強塩基が添加されると、シアニド塩が形成されて溶液中に残存し、同時
に形成するカルボキシレート塩が溶液から析出する。これにより、沈殿物を回収
し、溶媒を除去することができ、これにより、アルカン酸塩沈殿物からシアニド
塩をほとんどまたは実質的に全て除去できる。これにより、ＨＣＮを酸化するな
どの余分な精製段階を行わなくてよくなる。
エポキシドを開環してアシルニトリルを得、これを、水の存在下、酸に加水分解
することにより製造される。アシルニトリルから酸を製造する際の問題点は、ア
シルニトリルからカルボキシレートが形成される場合にシアン化水素（ＨＣＮ）
が発生することである。努力目標は、費用効率の高い方法でこのＨＣＮを除去す
るということである。本発明の特徴は、ＨＣＮのより有効な除去に作用する手段
である。該反応が水を含有する非プロトン性双極性アミドベース溶媒中で行われ
る場合、強塩基が添加されると、シアニド塩が形成されて溶液中に残存し、同時
に形成するカルボキシレート塩が溶液から析出する。これにより、沈殿物を回収
し、溶媒を除去することができ、これにより、アルカン酸塩沈殿物からシアニド
塩をほとんどまたは実質的に全て除去できる。これにより、ＨＣＮを酸化するな
どの余分な精製段階を行わなくてよくなる。
【００１７】 本発明で用いられるＩａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物は、アルカリ
金属およびアルカリ土類金属、すなわち、リチウム、ナトリウム、カリウム、ル
ビジウム、セシウムまたはフランシウム；およびベリリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、ストロンチウム、バリウム、またはラジウムのハロゲン化物のいずれ
かである。好ましい金属は、リチウムおよびマグネシウムである。ハロゲン化物
としては、フッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物が挙げられる。好ましいハ
ロゲン化物は、臭化物である。ハロゲン化リチウムおよびハロゲン化マグネシウ
ムが好ましい。臭化リチウムおよび臭化マグネシウムが最も好ましい。臭化リチ
ウムが特に好ましい。
金属およびアルカリ土類金属、すなわち、リチウム、ナトリウム、カリウム、ル
ビジウム、セシウムまたはフランシウム；およびベリリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、ストロンチウム、バリウム、またはラジウムのハロゲン化物のいずれ
かである。好ましい金属は、リチウムおよびマグネシウムである。ハロゲン化物
としては、フッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物が挙げられる。好ましいハ
ロゲン化物は、臭化物である。ハロゲン化リチウムおよびハロゲン化マグネシウ
ムが好ましい。臭化リチウムおよび臭化マグネシウムが最も好ましい。臭化リチ
ウムが特に好ましい。
【００１８】 アミドベース溶媒に関して、それらは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリジノンなどにより示される。ＤＭ
Ｆが最も好ましい。アミドベース溶媒に加えて第二の有機溶媒を用いることがで
きる。例えば、アセトニトリルは、下記の反応において成功裏に用いられてきた
。通常、反応器に水を添加し、アシルニトリルを in situ で加水分解してアル カン酸を得る。したがって、本発明のさらに好ましい実施態様は、水混和性であ
る非プロトン性双極性溶媒を用いることである。ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド
、およびＮ−メチルピロリジノンは、この基準を満たしている。反応媒体中に水
を有することは必須であるが、水の量は、広範囲にわたって変化し得る。該反応
は、少量の水しか存在しない場合でさえ進む。反応器中に存在する液体および固
体（存在する場合）の両方に基づいて算出して、少なくとも０.１％ｗｔ／ｗｔ を反応溶液中に存在させるのが好ましい。より好ましい水の量は、少なくとも約
１％ｗｔ／ｗｔであり、最も好ましくは、約１−５％ｗｔ／ｗｔの水である。水
およびアミドベース溶媒系の可能な組合せの全てが試験されたわけではないが、
該反応は、２０％ｗｔ／ｗｔの水で進行することが知られている。したがって、
さらに高いパーセンテージの水を用いることさえできると考えられる。当業者は
、有機溶媒対水の比率の最適化を行うことができる。アミドベース溶媒と組合せ
ていずれかの量の水を用いることは、本発明の範囲内であると考えられる。
メチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリジノンなどにより示される。ＤＭ
Ｆが最も好ましい。アミドベース溶媒に加えて第二の有機溶媒を用いることがで
きる。例えば、アセトニトリルは、下記の反応において成功裏に用いられてきた
。通常、反応器に水を添加し、アシルニトリルを in situ で加水分解してアル カン酸を得る。したがって、本発明のさらに好ましい実施態様は、水混和性であ
る非プロトン性双極性溶媒を用いることである。ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド
、およびＮ−メチルピロリジノンは、この基準を満たしている。反応媒体中に水
を有することは必須であるが、水の量は、広範囲にわたって変化し得る。該反応
は、少量の水しか存在しない場合でさえ進む。反応器中に存在する液体および固
体（存在する場合）の両方に基づいて算出して、少なくとも０.１％ｗｔ／ｗｔ を反応溶液中に存在させるのが好ましい。より好ましい水の量は、少なくとも約
１％ｗｔ／ｗｔであり、最も好ましくは、約１−５％ｗｔ／ｗｔの水である。水
およびアミドベース溶媒系の可能な組合せの全てが試験されたわけではないが、
該反応は、２０％ｗｔ／ｗｔの水で進行することが知られている。したがって、
さらに高いパーセンテージの水を用いることさえできると考えられる。当業者は
、有機溶媒対水の比率の最適化を行うことができる。アミドベース溶媒と組合せ
ていずれかの量の水を用いることは、本発明の範囲内であると考えられる。
【００１９】 該反応は、約６０℃以上のいずれの温度でも行うことができる。用いることが
できるアミドベース溶媒および水の組合せは非常に多く、温度の上限は溶媒の選
択および選択された溶媒の割合に基づいて変わるので、温度の厳密な上限を設定
することは実用的ではない。
できるアミドベース溶媒および水の組合せは非常に多く、温度の上限は溶媒の選
択および選択された溶媒の割合に基づいて変わるので、温度の厳密な上限を設定
することは実用的ではない。
【００２０】 Ｉａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物は、エポキシドを開環させてアシ
ルニトリルを生じさせる。該アシルニトリルは、水の存在下で酸に加水分解され
る。しかし、遊離酸を単離するよりもむしろ、反応器に約２当量またはそれ以上
の強塩基を添加することによりカルボキシレートの不溶性塩を形成させる。この
塩基は、シクロヘキサン酸の塩およびアシルニトリル基の加水分解において放出
されるＨＣＮの塩である２つの塩を形成する。それから生じる金属のシアン化物
は、溶媒に溶解することができ、アルカン酸の塩は、溶液から析出する。これに
より、溶媒を簡単に除去することによりシアン化物塩からアルカン酸塩を分取す
ることが可能となる。本発明は、２当量未満の塩基を用いて行うことができるが
、これでは溶液から析出しないのでアルカン酸の損失を生じることもあり、経済
的見地から望ましくない。また、未反応のＨＣＮは、溶液から析出したアルカン
酸を汚染する。したがって、好ましくは、２当量またはそれ以上の塩基を用いて
行う。
ルニトリルを生じさせる。該アシルニトリルは、水の存在下で酸に加水分解され
る。しかし、遊離酸を単離するよりもむしろ、反応器に約２当量またはそれ以上
の強塩基を添加することによりカルボキシレートの不溶性塩を形成させる。この
塩基は、シクロヘキサン酸の塩およびアシルニトリル基の加水分解において放出
されるＨＣＮの塩である２つの塩を形成する。それから生じる金属のシアン化物
は、溶媒に溶解することができ、アルカン酸の塩は、溶液から析出する。これに
より、溶媒を簡単に除去することによりシアン化物塩からアルカン酸塩を分取す
ることが可能となる。本発明は、２当量未満の塩基を用いて行うことができるが
、これでは溶液から析出しないのでアルカン酸の損失を生じることもあり、経済
的見地から望ましくない。また、未反応のＨＣＮは、溶液から析出したアルカン
酸を汚染する。したがって、好ましくは、２当量またはそれ以上の塩基を用いて
行う。
【００２１】 本発明のための強塩基は、シアン化物イオンとの塩を形成するいずれもの塩基
である。これらの塩を形成するのに十分に強い塩基を用いることができる；シア
ン化物塩の形成は、特定の塩基がこの段階で有用であるかを決定するための２つ
の基準のうちより重要なものである。無機水酸化物が好ましい。例えば、ＬiＯ Ｈ、ＮaＯＨ、またはＫＯＨを用いることができる。また、アンモニウム塩、例 えば、テトラアルキルアンモニウム水酸化物またはＮＨ4ＯＨを用いることもで きる。シアン化リチウム塩は、水性非プロトン性双極性アミドベース溶媒に高度
に溶解することができ、かくして、該アミドベース溶媒が除去されると酸塩から
シアン化物イオンをより効率的にかつより完全に除去することができるので、水
酸化リチウムが好ましい。シアン化リチウムは、シアン化ナトリウムまたはシア
ン化カリウムよりもＤＭＦに溶解できる。そこで、該方法の塩形成段階において
強塩基中でリチウムを陽イオンにするのがより有利である。
である。これらの塩を形成するのに十分に強い塩基を用いることができる；シア
ン化物塩の形成は、特定の塩基がこの段階で有用であるかを決定するための２つ
の基準のうちより重要なものである。無機水酸化物が好ましい。例えば、ＬiＯ Ｈ、ＮaＯＨ、またはＫＯＨを用いることができる。また、アンモニウム塩、例 えば、テトラアルキルアンモニウム水酸化物またはＮＨ4ＯＨを用いることもで きる。シアン化リチウム塩は、水性非プロトン性双極性アミドベース溶媒に高度
に溶解することができ、かくして、該アミドベース溶媒が除去されると酸塩から
シアン化物イオンをより効率的にかつより完全に除去することができるので、水
酸化リチウムが好ましい。シアン化リチウムは、シアン化ナトリウムまたはシア
ン化カリウムよりもＤＭＦに溶解できる。そこで、該方法の塩形成段階において
強塩基中でリチウムを陽イオンにするのがより有利である。
【００２２】 本発明の好ましい実施は、溶媒を反応器に充填し、臭化リチウムを添加し、次
いで、エポキシドを添加する方法である。反応が実質的に完了するとすぐに、２
当量またはそれ以上の水酸化リチウム水溶液を添加し、シクロヘキサン酸塩を溶
液から析出させ、濾過し、溶媒を捨てる。さらに、シクロヘキサン酸のリチウム
塩は、シアン化物塩のような残留汚染物の除去を必要とする場合には精製するこ
とができるか、または、該塩を溶媒に溶解または懸濁し、該物質を酸化して遊離
酸を得ることにより酸に変換することができる。
いで、エポキシドを添加する方法である。反応が実質的に完了するとすぐに、２
当量またはそれ以上の水酸化リチウム水溶液を添加し、シクロヘキサン酸塩を溶
液から析出させ、濾過し、溶媒を捨てる。さらに、シクロヘキサン酸のリチウム
塩は、シアン化物塩のような残留汚染物の除去を必要とする場合には精製するこ
とができるか、または、該塩を溶媒に溶解または懸濁し、該物質を酸化して遊離
酸を得ることにより酸に変換することができる。
【００２３】 該方法の代表的なスキームをスキームＩおよびスキームＩＩに示す。これらの
グラフ図は、本発明において用いられる一般的な方法を説明するために特定の例
を用いる。
グラフ図は、本発明において用いられる一般的な方法を説明するために特定の例
を用いる。
【００２４】
【化５】
【００２５】
【化６】
【００２６】 スキームＩＩは、本発明で用いることができる別の非常に類似した条件を示す
。
。
【００２７】
【化７】
【００２８】 スキームＩに示した化学反応は、米国出願番号USSN 60/061613（1997年2月12 日に出願された）を付され、とりわけ該米国を指定しているＰＣＴ出願PCT/US98
/02749として出願された（国際公開WO98/34584として公開されている）、同時係
属中の米国出願に記載されている。この出願を、特に、第１段階ないし第７段階
の基礎となる化学反応に関して、出典明示により本明細書の記載とする。
/02749として出願された（国際公開WO98/34584として公開されている）、同時係
属中の米国出願に記載されている。この出願を、特に、第１段階ないし第７段階
の基礎となる化学反応に関して、出典明示により本明細書の記載とする。
【００２９】 スキームＩＩにおける化学反応は、とりわけ選択国として米国を指定している
1998年8月26日に出願されたＰＣＴ出願PCT/EP98/05504に記載されている。この 出願の全記載内容を出典明示により本明細書の記載とする。さらに、この別の化
学反応の詳細を以下に記載する。
1998年8月26日に出願されたＰＣＴ出願PCT/EP98/05504に記載されている。この 出願の全記載内容を出典明示により本明細書の記載とする。さらに、この別の化
学反応の詳細を以下に記載する。
【００３０】 スキームＩおよびＩＩにおける化学反応の一般的な説明は以下のとおりである
：
：
【００３１】 シクロペンチルクロリド、イソバニリンおよび炭酸カリウムのジメチルホルム
アミド中混合物を約１２５℃で、シクロペンチルオキシ生成物の形成が完了した
と判断されるまで（約２時間）攪拌する。該混合物を２０−２５℃に冷却し、固
体（塩化カリウムおよび重炭酸カリウム）を遠心分離により取り出し、メタノー
ルで洗浄した後、捨てる。ジメチルホルムアミドリカーおよびメタノール洗浄液
を次工程で用いるために合わせる。
アミド中混合物を約１２５℃で、シクロペンチルオキシ生成物の形成が完了した
と判断されるまで（約２時間）攪拌する。該混合物を２０−２５℃に冷却し、固
体（塩化カリウムおよび重炭酸カリウム）を遠心分離により取り出し、メタノー
ルで洗浄した後、捨てる。ジメチルホルムアミドリカーおよびメタノール洗浄液
を次工程で用いるために合わせる。
【００３２】 シクロペンチルオキシ化合物のジメチルホルムアミドおよびメタノール中溶液
を約０℃に冷却し、ホウ素化水素ナトリウムで（約１.５時間）処理する。温度 は、５℃以下に維持する。その後、該混合物を０ないし１０℃で３０分間攪拌し
、２５−３０℃で還元反応が完了したと判断されるまで（約１時間）攪拌する。
酢酸５０％を添加して過剰のホウ素化水素物を分解し、真空下で蒸留することに
よりジメチルホルムアミドおよびメタノールを除去する。２０−２５℃に冷却し
た後、該混合物を水およびトルエンの間で分配する。アルコールを含有するトル
エン相を脱イオン水で洗浄し、次工程で用いるためにフィルターに通した。
を約０℃に冷却し、ホウ素化水素ナトリウムで（約１.５時間）処理する。温度 は、５℃以下に維持する。その後、該混合物を０ないし１０℃で３０分間攪拌し
、２５−３０℃で還元反応が完了したと判断されるまで（約１時間）攪拌する。
酢酸５０％を添加して過剰のホウ素化水素物を分解し、真空下で蒸留することに
よりジメチルホルムアミドおよびメタノールを除去する。２０−２５℃に冷却し
た後、該混合物を水およびトルエンの間で分配する。アルコールを含有するトル
エン相を脱イオン水で洗浄し、次工程で用いるためにフィルターに通した。
【００３３】 １５ないし２５℃で、アルコールのトルエン中溶液を濃塩酸（min ３６％）で
処理する。クロロ化合物を含有する有機相を分取し、重炭酸ナトリウムで処理し
て、ＨＣl痕跡を中和する。固体（塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム）を濾過 により除去する。
処理する。クロロ化合物を含有する有機相を分取し、重炭酸ナトリウムで処理し
て、ＨＣl痕跡を中和する。固体（塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム）を濾過 により除去する。
【００３４】 クロロ化合物の溶液を真空下で蒸留して濃縮する。約２０℃に冷却した後、脱
イオン水、テトラブチルアンモニウムブロミドおよびシアン化ナトリウムを添加
する。その後、該混合物を８０℃に加熱し、この温度でシアン化物化反応が完了
したと判断されるまで（約２時間）攪拌する。
イオン水、テトラブチルアンモニウムブロミドおよびシアン化ナトリウムを添加
する。その後、該混合物を８０℃に加熱し、この温度でシアン化物化反応が完了
したと判断されるまで（約２時間）攪拌する。
【００３５】 ＜６０℃に冷却した後、該混合物を水およびトルエンの間で分配する。シアノ
化合物を含有するトルエン相を３０ないし２５℃で脱イオン水で洗浄し、真空下
で最小容量に蒸留し、これにアセトニトリルを添加する。生成物のアセトニトリ
ル中溶液をそのまま次工程で用いる。
化合物を含有するトルエン相を３０ないし２５℃で脱イオン水で洗浄し、真空下
で最小容量に蒸留し、これにアセトニトリルを添加する。生成物のアセトニトリ
ル中溶液をそのまま次工程で用いる。
【００３６】 アクリル酸メチルのアセトニトリル中溶液およびトリトン（Triton）Ｂのアセ
トニトリル中溶液を調製する。＜２５℃で、アクリル酸メチル溶液の約１６.６ ％をシアノ化合物溶液に添加する。トリトンＢ溶液の約１２.５％を添加し、該 混合物を数分間攪拌し、次いで、＜２５℃に冷却する。この添加シーケンスをさ
らに３回繰り返し、次いで、アクリル酸メチル溶液の最終３３％およびトリトン
Ｂ溶液の最終５０％を２回に分けて添加する。反応混合物を２０ないし２５℃で
反応が完了したと判断されるまで（約２−３時間）攪拌する。最小容量に真空蒸
留することによりアセトニトリルを除去する。５０℃で、混合物をシクロヘキサ
ン／トルエンおよび水の間で分配する。ピメラートを含有するシクロヘキサン／
トルエン相を約０℃で約１時間熟成する。
トニトリル中溶液を調製する。＜２５℃で、アクリル酸メチル溶液の約１６.６ ％をシアノ化合物溶液に添加する。トリトンＢ溶液の約１２.５％を添加し、該 混合物を数分間攪拌し、次いで、＜２５℃に冷却する。この添加シーケンスをさ
らに３回繰り返し、次いで、アクリル酸メチル溶液の最終３３％およびトリトン
Ｂ溶液の最終５０％を２回に分けて添加する。反応混合物を２０ないし２５℃で
反応が完了したと判断されるまで（約２−３時間）攪拌する。最小容量に真空蒸
留することによりアセトニトリルを除去する。５０℃で、混合物をシクロヘキサ
ン／トルエンおよび水の間で分配する。ピメラートを含有するシクロヘキサン／
トルエン相を約０℃で約１時間熟成する。
【００３７】 遠心分離により生成物を単離し、冷（＜０℃）シクロヘキサン／トルエンで洗
浄する。湿ケーキを最高５０℃で真空乾燥させて、オフホワイト色からベージュ
色の粉末としてピメラートを得る。
浄する。湿ケーキを最高５０℃で真空乾燥させて、オフホワイト色からベージュ
色の粉末としてピメラートを得る。
【００３８】 該ピメラートのジオキサン中溶液にナトリウムメトキシドの２９％メタノール
溶液を一度に添加する。該混合物を約７５℃（還流）に加熱し、この温度で２−
カルボメトキシシクロヘキサン−１−オンの形成が完了したと判断されるまで（
約１時間）維持する。メタノールのほとんどを蒸留して除き、ジオキサンと取り
替える。重炭酸ナトリウムおよび脱イオン水を添加し、該混合物を加熱還流し（
約８５ないし８８℃）、この温度でシクロヘキサン−１−オンの形成が完了した
と判断されるまで（約１０時間）維持する。
溶液を一度に添加する。該混合物を約７５℃（還流）に加熱し、この温度で２−
カルボメトキシシクロヘキサン−１−オンの形成が完了したと判断されるまで（
約１時間）維持する。メタノールのほとんどを蒸留して除き、ジオキサンと取り
替える。重炭酸ナトリウムおよび脱イオン水を添加し、該混合物を加熱還流し（
約８５ないし８８℃）、この温度でシクロヘキサン−１−オンの形成が完了した
と判断されるまで（約１０時間）維持する。
【００３９】 その後、該混合物を＜６０℃に冷却し、濃塩酸溶液を添加して、ｐＨを＞１０
から７.５に低下させる。
から７.５に低下させる。
【００４０】 ジオキサンおよびメタノールのほとんどを真空蒸留により除去する。その後、
約７０℃で、該混合物をシクロヘキサン／トルエンおよび水の間で分配する。約
７０℃で、ケトンを含有する有機相を脱イオン水で２回洗浄する。
約７０℃で、該混合物をシクロヘキサン／トルエンおよび水の間で分配する。約
７０℃で、ケトンを含有する有機相を脱イオン水で２回洗浄する。
【００４１】 該生成物溶液を１０℃に冷却し、９ないし１１℃で約１時間熟成する。該生成
物を濾過して単離し、冷（１０℃）シクロヘキサン／トルエンで洗浄する。湿ケ
ーキを最高５０℃で真空乾燥して、オフホワイト色の粉末としてケトンを得る。
物を濾過して単離し、冷（１０℃）シクロヘキサン／トルエンで洗浄する。湿ケ
ーキを最高５０℃で真空乾燥して、オフホワイト色の粉末としてケトンを得る。
【００４２】 無機塩基および触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡ
Ｃ）の存在下、該ケトンをクロロアセトニトリルで処理することにより該ケトン
からジカルボニトリルを製造する。約０℃くらいの低温で、ＴＨＦなどの適当な
溶媒中の該ケトンおよびわずかに過剰量のクロロアセトニトリルを強塩基（水性
水酸化カリウム）およびＢＴＥＡＣの混合物およびテトラヒドロフランのような
水混和性溶媒に充填する。反応を、ほぼその温度で、反応の間、通常、約１時間
維持する。該生成物は、単離することができるか、または、粗製油状物として用
いることができる。
Ｃ）の存在下、該ケトンをクロロアセトニトリルで処理することにより該ケトン
からジカルボニトリルを製造する。約０℃くらいの低温で、ＴＨＦなどの適当な
溶媒中の該ケトンおよびわずかに過剰量のクロロアセトニトリルを強塩基（水性
水酸化カリウム）およびＢＴＥＡＣの混合物およびテトラヒドロフランのような
水混和性溶媒に充填する。反応を、ほぼその温度で、反応の間、通常、約１時間
維持する。該生成物は、単離することができるか、または、粗製油状物として用
いることができる。
【００４３】 Ｉａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物を用いてジカルボニトリルをシク
ロヘキサンカルボン酸に変換する。この反応は、容器に溶媒（この場合、ＤＭＦ
、アセトニトリルおよび水が例示されている）および、Ｉａ族またはＩＩａ族の
金属のハロゲン化物（好ましくは、約１.５当量）（ＬiＢrが示されている）を 充填し； 不活性ガスで容器を清掃し；ジカルボニトリルＡもしくはＢ、または ＡおよびＢの混合物を添加し；容器およびその内容物を約１００℃に長時間（例
えば、８時間）加熱することにより行われる。反応物をＤＭＦおよび所望により
水で希釈する。水に溶解したＬiＯＨを添加する（約５０％モル過剰が好ましい ）。懸濁液が形成される。これをわずかに高い温度（４０ないし８０℃）で約１
時間程度攪拌する。慣用手段によりリチウム塩を回収する。
ロヘキサンカルボン酸に変換する。この反応は、容器に溶媒（この場合、ＤＭＦ
、アセトニトリルおよび水が例示されている）および、Ｉａ族またはＩＩａ族の
金属のハロゲン化物（好ましくは、約１.５当量）（ＬiＢrが示されている）を 充填し； 不活性ガスで容器を清掃し；ジカルボニトリルＡもしくはＢ、または ＡおよびＢの混合物を添加し；容器およびその内容物を約１００℃に長時間（例
えば、８時間）加熱することにより行われる。反応物をＤＭＦおよび所望により
水で希釈する。水に溶解したＬiＯＨを添加する（約５０％モル過剰が好ましい ）。懸濁液が形成される。これをわずかに高い温度（４０ないし８０℃）で約１
時間程度攪拌する。慣用手段によりリチウム塩を回収する。
【００４４】 酢酸エチルなどの有機溶媒にリチウム塩を懸濁し、該懸濁液を水性鉱酸で処理
することにより酸を調製する。次いで、有機溶媒を回収し、洗浄し、濃縮する。
慣用手段により生成物を単離する。
することにより酸を調製する。次いで、有機溶媒を回収し、洗浄し、濃縮する。
慣用手段により生成物を単離する。
【００４５】 以下に実施例を挙げて本発明の特定の実施態様を示すが、それに限定されない
。本発明者らに保有されるものは、以下に添付の請求の範囲に記載されている。
。本発明者らに保有されるものは、以下に添付の請求の範囲に記載されている。
【００４６】 （特定の実施例） 実施例１
【００４７】 ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの製造 シクロペンチルクロリド（８.４８ｇ、０.０８モル）、イソバニリン（６.１ ２ｇ、０.０４モル）および重炭酸カリウム（１.１ｇ、０.０８モル）のジメチ ルホルムアミド（４.０４ｇ）中混合物を１２０ないし１２５℃の反応器（１０ ０ｍＬ）中で１.５時間攪拌した。試料を採取してバッチコンバージョンを確か めた。結果（ＧＣ）：０.５面積％イソバニリン（目標：≦１.０面積％）。該混
合物を２０℃に冷却し、濾過して固体（重炭酸カリウム、塩化カリウム）を除去
した。湿ケーキをメタノールで洗浄した。
合物を２０℃に冷却し、濾過して固体（重炭酸カリウム、塩化カリウム）を除去
した。湿ケーキをメタノールで洗浄した。
【００４８】 実施例２ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアルコールの製造 ジメチルホルムアミドリカーおよび実施例１からのメタノール洗浄液を合せ、
清浄した反応器に移した。さらにメタノール（８.５２ｇ）を添加し、バッチを ０℃に冷却した。温度を４ないし９℃に維持しつつ、ホウ素化水素ナトリウム（
０.４９ｇ、０.０１２９モル）を少量に分けて１時間１０分にわたって添加した
。バッチを７.２ないし１０℃で３０分間攪拌し、次いで、２５℃に加熱した。 ２５ないし３１℃で１１０分攪拌した後、試料を採取し、これを分析し（ＧＣ）
、反応が完了したと判断された。該反応器に酢酸５０％（１.８０ｇ）を添加し て、残存するホウ素化水素ナトリウムをクエンチした。この充填の間、２４ない
し２５℃のバッチ温度を維持した。ジメチルホルムアミドおよびメタノールを真
空蒸留により除去した（蒸留の最後：５８℃、６ミリバール）。２０−２５℃に
冷却した後、混合物を水（３.１３ｇ）およびトルエン（２８.０７ｇ）の間で分
配した。トルエン相（標記化合物を含有する）を脱イオン水（２.６５ｇ）で洗 浄した。
清浄した反応器に移した。さらにメタノール（８.５２ｇ）を添加し、バッチを ０℃に冷却した。温度を４ないし９℃に維持しつつ、ホウ素化水素ナトリウム（
０.４９ｇ、０.０１２９モル）を少量に分けて１時間１０分にわたって添加した
。バッチを７.２ないし１０℃で３０分間攪拌し、次いで、２５℃に加熱した。 ２５ないし３１℃で１１０分攪拌した後、試料を採取し、これを分析し（ＧＣ）
、反応が完了したと判断された。該反応器に酢酸５０％（１.８０ｇ）を添加し て、残存するホウ素化水素ナトリウムをクエンチした。この充填の間、２４ない
し２５℃のバッチ温度を維持した。ジメチルホルムアミドおよびメタノールを真
空蒸留により除去した（蒸留の最後：５８℃、６ミリバール）。２０−２５℃に
冷却した後、混合物を水（３.１３ｇ）およびトルエン（２８.０７ｇ）の間で分
配した。トルエン相（標記化合物を含有する）を脱イオン水（２.６５ｇ）で洗 浄した。
【００４９】 実施例３ ４−クロロメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼンの製造 実施例２からのトルエン溶液を２０℃に冷却し、温度を２０ないし２２.７℃ に維持しつつ、濃塩酸（３７.５％；９.８０ｇ）を添加した。添加が完了してか
ら４０分後に試料を採取し、分析し（ＧＣ）、反応は、完了したと判断された。
相を分離させ、下方の水性相を捨てた。反応器に重炭酸ナトリウム（１.２０ｇ ）を添加して残存する塩酸を中和した。１５分間攪拌した後、混合物を２３℃に
冷却し、濾過して固体（重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム）を除去した。真空
蒸留によりトルエンの一部（１７.０７ｇ）を除去した（蒸留の最後：２８℃、 ７ミリバール）。
ら４０分後に試料を採取し、分析し（ＧＣ）、反応は、完了したと判断された。
相を分離させ、下方の水性相を捨てた。反応器に重炭酸ナトリウム（１.２０ｇ ）を添加して残存する塩酸を中和した。１５分間攪拌した後、混合物を２３℃に
冷却し、濾過して固体（重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム）を除去した。真空
蒸留によりトルエンの一部（１７.０７ｇ）を除去した（蒸留の最後：２８℃、 ７ミリバール）。
【００５０】 実施例４ ４−シアノメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼンの製造 実施例３からの溶液を＜２５℃に冷却した後、テトラブチルアンモニウムブロ
ミド（０.２０５ｇ、０.６３ミリモル）、脱イオン水（２.７７５ｇ）およびシ アン化ナトリウム（１.９７６ｇ、０.０３９モル）を添加し、混合物を８０℃に
加熱し、次いで、７８.１ないし８０.４℃で１時間５０分攪拌した。試料を採取
してバッチコンバージョンを確かめた。
ミド（０.２０５ｇ、０.６３ミリモル）、脱イオン水（２.７７５ｇ）およびシ アン化ナトリウム（１.９７６ｇ、０.０３９モル）を添加し、混合物を８０℃に
加熱し、次いで、７８.１ないし８０.４℃で１時間５０分攪拌した。試料を採取
してバッチコンバージョンを確かめた。
【００５１】 トルエン（５.８４１ｇ）および脱イオン水（８.７６ｇ）を添加し、相を分離
させ（約５４℃で）、下方の水性相を捨てた。トルエン相（生成物を含有する）
を脱イオン水（１３.３２ｇ）で洗浄した。トルエンを真空蒸留により除去した （蒸留の最後：５５℃、１ミリバール）。
させ（約５４℃で）、下方の水性相を捨てた。トルエン相（生成物を含有する）
を脱イオン水（１３.３２ｇ）で洗浄した。トルエンを真空蒸留により除去した （蒸留の最後：５５℃、１ミリバール）。
【００５２】 実施例５ ジメチル−４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フ ェニル)ピメラートの製造 室温で、反応器（０.５Ｌ）に、実施例４で製造したシアノメチル化合物（８ ５.４％で９.０５ｇ；１００％で７.７３ｇ；０.０３３４モル）を充填した。該
反応器にアセトニトリル（２８.５６ｇ）および脱イオン水（０.０７ｇ）を充填
した。アクリル酸メチル（６.８８ｇ、０.０２９モル）のアセトニトリル（４. ０２ｇ）中溶液およびメタノール性トリトンＢ（４０.２％ ０.９４ｇ、２.２６
９ミリモル トリトンＢ）のアセトニトリル（４.０６ｇ）中溶液を調製した。ア
クリル酸メチル溶液の第一部分約１６.６％（１.８１ｇ）を２０℃で添加した。
次いで、トリトンＢ溶液の第一部分約１２.５％（０.６３ｋｇ）を添加した。添
加後のバッチ温度は、３１℃であった。アクリル酸メチル溶液の第二部分約１６
.６％（１.８２ｇ）を２８℃で添加した。次いで、トリトンＢ溶液の第二部分約
１２.５％（０.６３ｇ）を添加した。添加後のバッチ温度は、３６℃であった。
アクリル酸メチル溶液の第三部分約１６.６％（１.８１ｇ）を３５℃で添加した
。次いで、トリトンＢ溶液の第三部分約１２.５％（０.６２ｇ）を添加した。添
加後のバッチ温度は、３２℃であった。アクリル酸メチル溶液の第四部分約１６
.６％（１.８１ｇ）を３２℃で添加した。次いで、トリトンＢ溶液の第四部分約
１２.５％（０.６３ｇ）を添加した。添加後のバッチ温度は、３６℃であった。
アクリル酸メチル溶液の第五部分約３３.２％（３.６４ｇ）を３４℃で添加した
。次いで、トリトンＢ溶液の第五部分約２５％（１.２５ｇ）を添加した。添加 後のバッチ温度は、３８℃であった。次いで、トリトンＢ溶液の最終部分約２５
％（１.２５ｇ）を添加した。添加後のバッチ温度は、３６℃であった。反応混 合物を２０２５℃で１.５時間攪拌した。アセトニトリルを真空蒸留により除去 した（蒸留の最後：５９℃、２０ミリバール）。混合物を約５０℃でシクロヘキ
サン／トルエン（１１４５.９／２５４.６ｇ）および水（５５９.８ｇ）の間で 分配した。シクロヘキサン／トルエン相（生成物を含有している）を５０ないし
５２℃で脱イオン水（５５９.８ｇ）で洗浄した。標記生成物を結晶化するため に、バッチを５０分にわたって０℃に冷却した。次いで、バッチにピメラートを
播種し、−１ないし１℃で１時間成熟させた。ピメラートを濾過し、シクロヘキ
サン／トルエン（６.５１ｇ／１.４４ｇ）で洗浄し、慣用手段により回収した。
反応器にアセトニトリル（２８.５６ｇ）および脱イオン水（０.０７ｇ）を充填
した。アクリル酸メチル（６.８８ｇ、０.０２９モル）のアセトニトリル（４. ０２ｇ）中溶液およびメタノール性トリトンＢ（４０.２％ ０.９４ｇ、２.２６
９ミリモル トリトンＢ）のアセトニトリル（４.０６ｇ）中溶液を調製した。ア
クリル酸メチル溶液の第一部分約１６.６％（１.８１ｇ）を２０℃で添加した。
次いで、トリトンＢ溶液の第一部分約１２.５％（０.６３ｋｇ）を添加した。添
加後のバッチ温度は、３１℃であった。アクリル酸メチル溶液の第二部分約１６
.６％（１.８２ｇ）を２８℃で添加した。次いで、トリトンＢ溶液の第二部分約
１２.５％（０.６３ｇ）を添加した。添加後のバッチ温度は、３６℃であった。
アクリル酸メチル溶液の第三部分約１６.６％（１.８１ｇ）を３５℃で添加した
。次いで、トリトンＢ溶液の第三部分約１２.５％（０.６２ｇ）を添加した。添
加後のバッチ温度は、３２℃であった。アクリル酸メチル溶液の第四部分約１６
.６％（１.８１ｇ）を３２℃で添加した。次いで、トリトンＢ溶液の第四部分約
１２.５％（０.６３ｇ）を添加した。添加後のバッチ温度は、３６℃であった。
アクリル酸メチル溶液の第五部分約３３.２％（３.６４ｇ）を３４℃で添加した
。次いで、トリトンＢ溶液の第五部分約２５％（１.２５ｇ）を添加した。添加 後のバッチ温度は、３８℃であった。次いで、トリトンＢ溶液の最終部分約２５
％（１.２５ｇ）を添加した。添加後のバッチ温度は、３６℃であった。反応混 合物を２０２５℃で１.５時間攪拌した。アセトニトリルを真空蒸留により除去 した（蒸留の最後：５９℃、２０ミリバール）。混合物を約５０℃でシクロヘキ
サン／トルエン（１１４５.９／２５４.６ｇ）および水（５５９.８ｇ）の間で 分配した。シクロヘキサン／トルエン相（生成物を含有している）を５０ないし
５２℃で脱イオン水（５５９.８ｇ）で洗浄した。標記生成物を結晶化するため に、バッチを５０分にわたって０℃に冷却した。次いで、バッチにピメラートを
播種し、−１ないし１℃で１時間成熟させた。ピメラートを濾過し、シクロヘキ
サン／トルエン（６.５１ｇ／１.４４ｇ）で洗浄し、慣用手段により回収した。
【００５３】 実施例６ ４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロ
ヘキサン−１−オンの製造 実施例５で製造したピメラート（７６.５２ｇ、１,８１１２モル）を反応器（
１００ｍＬ）に充填した。ジオキサン（２２１４ｇ）およびナトリウムメトキシ
ドの２９.１％メタノール溶液（０.４４ｇ、２４ミリモル）を添加した。混合物
を加熱還流し（７７℃）、この温度で１時間攪拌した。試料を採取してバッチコ
ンバージョンを確かめた。底部温度を９７℃まで上げて蒸留することによりメタ
ノールを除去した（蒸留物１６.８２ｇ）。この蒸留の間のジオキサンの損失は 、新しいジオキサン（１２１.６ｇ）の添加により補った。重炭酸ナトリウム（ ２２.２ｇ、２６.ミリモル）および脱イオン水（２.４７ｇ）を添加した。混合 物を加熱還流し（８７℃）、約８７℃で１０時間攪拌した。試料を採取してバッ
チコンバージョンを確かめた。反応器の内容物を７８℃に冷却した。ジオキサン
（０.１３ｇ）および脱イオン水（０.１２ｇ）を添加して、フラッシュを模倣し
た。＜６０℃に冷却した後、濃塩酸（３７％、０.２６５ｇ）を添加してｐＨを ７.５に調節した。ジオキサン、メタノールおよび水の一部（２７.７３ｇ蒸留さ
れる）を真空蒸留により除去した（蒸留の最後：６６℃、３０５ミリバール）。
ヘキサン−１−オンの製造 実施例５で製造したピメラート（７６.５２ｇ、１,８１１２モル）を反応器（
１００ｍＬ）に充填した。ジオキサン（２２１４ｇ）およびナトリウムメトキシ
ドの２９.１％メタノール溶液（０.４４ｇ、２４ミリモル）を添加した。混合物
を加熱還流し（７７℃）、この温度で１時間攪拌した。試料を採取してバッチコ
ンバージョンを確かめた。底部温度を９７℃まで上げて蒸留することによりメタ
ノールを除去した（蒸留物１６.８２ｇ）。この蒸留の間のジオキサンの損失は 、新しいジオキサン（１２１.６ｇ）の添加により補った。重炭酸ナトリウム（ ２２.２ｇ、２６.ミリモル）および脱イオン水（２.４７ｇ）を添加した。混合 物を加熱還流し（８７℃）、約８７℃で１０時間攪拌した。試料を採取してバッ
チコンバージョンを確かめた。反応器の内容物を７８℃に冷却した。ジオキサン
（０.１３ｇ）および脱イオン水（０.１２ｇ）を添加して、フラッシュを模倣し
た。＜６０℃に冷却した後、濃塩酸（３７％、０.２６５ｇ）を添加してｐＨを ７.５に調節した。ジオキサン、メタノールおよび水の一部（２７.７３ｇ蒸留さ
れる）を真空蒸留により除去した（蒸留の最後：６６℃、３０５ミリバール）。
【００５４】 攪拌下、シクロヘキサン（１８０.０ｇ）およびトルエン（６５.５ｇ）を反応
器に充填した。混合物を７０℃に加熱し、相を７０℃で分離させ、下方の水性相
を捨てた。標記ケトンを含有する有機相を約７０℃で脱イオン水で２回（合計１
６９.４ｇ）洗浄した。該反応器にシクロヘキサン（１６５.０ｇ）を添加して、
フラッシュを模倣した。生成物を結晶化するために、バッチを１時間にわたって
１０℃に冷却した。次いで、９ないし１１℃で６時間熟成して、結晶化を完了し
た。生成物バッチを濾過し、シクロヘキサン／トルエン（８１.５ｇ／２７.２ｇ
）で洗浄した。
器に充填した。混合物を７０℃に加熱し、相を７０℃で分離させ、下方の水性相
を捨てた。標記ケトンを含有する有機相を約７０℃で脱イオン水で２回（合計１
６９.４ｇ）洗浄した。該反応器にシクロヘキサン（１６５.０ｇ）を添加して、
フラッシュを模倣した。生成物を結晶化するために、バッチを１時間にわたって
１０℃に冷却した。次いで、９ないし１１℃で６時間熟成して、結晶化を完了し
た。生成物バッチを濾過し、シクロヘキサン／トルエン（８１.５ｇ／２７.２ｇ
）で洗浄した。
【００５５】 実施例７ シス−６−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル)]−１−オ キサスピロ[２.５]オクタン−２,６−ジカルボニトリルの製造 オーバーヘッドスターラー、内部温度計および窒素投入口を装着した５００ｍ
Ｌの丸底フラスコを窒素でフラッシュした。該フラスコに水中５０％水酸化カリ
ウム（２２.０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５５.０ｍＬ）を充填した。室温
で攪拌しつつ、ベンジルトリエチルアルミニウムクロリド（０.８１ｇ、３５ミ リモル、０.０５当量）を添加した。該溶液を０℃に冷却した。均圧添加漏斗に テトラヒドロフラン（５５.０ｍＬ）、４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オン（２３.０ｇ、７３ミリ
モル、１.０当量）、およびクロロアセトニトリル（５.９ｇ、７８ミリモル、１
.０７当量）を含有する溶液を室温で充填した。０℃でフラスコ内容物を攪拌し つつ、加圧添加漏斗中の溶液を１５分間にわたって添加した。温度を０ないし５
℃に維持し、１時間攪拌した。該反応物を２５℃に加温し、水（９０.０ｍＬ） および酢酸エチル（９０.０ｍＬ）で希釈した。該溶液を攪拌し、３０分間沈降 させた。層が分離し、有機層を単離し、真空蒸留により濃縮して残留物を得た。
メチルシクロヘキサン／ＴＨＦ（５：１）（５４.０ｍＬ）を添加し、該溶液を ６０℃に加熱し、次いで、９０分間にわたって２０℃に冷却した；約４０℃で生
成物が結晶化し始めた。次いで、懸濁液を０℃に冷却し、−０ないし５℃に２時
間保持した。生成物を濾過し、０℃でメタノール混合物（４６.０ｍＬ）で洗浄 した。生成物を乾燥させて、白色結晶質固体として標記生成物を得た。
Ｌの丸底フラスコを窒素でフラッシュした。該フラスコに水中５０％水酸化カリ
ウム（２２.０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５５.０ｍＬ）を充填した。室温
で攪拌しつつ、ベンジルトリエチルアルミニウムクロリド（０.８１ｇ、３５ミ リモル、０.０５当量）を添加した。該溶液を０℃に冷却した。均圧添加漏斗に テトラヒドロフラン（５５.０ｍＬ）、４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オン（２３.０ｇ、７３ミリ
モル、１.０当量）、およびクロロアセトニトリル（５.９ｇ、７８ミリモル、１
.０７当量）を含有する溶液を室温で充填した。０℃でフラスコ内容物を攪拌し つつ、加圧添加漏斗中の溶液を１５分間にわたって添加した。温度を０ないし５
℃に維持し、１時間攪拌した。該反応物を２５℃に加温し、水（９０.０ｍＬ） および酢酸エチル（９０.０ｍＬ）で希釈した。該溶液を攪拌し、３０分間沈降 させた。層が分離し、有機層を単離し、真空蒸留により濃縮して残留物を得た。
メチルシクロヘキサン／ＴＨＦ（５：１）（５４.０ｍＬ）を添加し、該溶液を ６０℃に加熱し、次いで、９０分間にわたって２０℃に冷却した；約４０℃で生
成物が結晶化し始めた。次いで、懸濁液を０℃に冷却し、−０ないし５℃に２時
間保持した。生成物を濾過し、０℃でメタノール混合物（４６.０ｍＬ）で洗浄 した。生成物を乾燥させて、白色結晶質固体として標記生成物を得た。
【００５６】 実施例８ シス−リチウム−４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル)−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレート（式２）の製造
【００５７】
【化８】
【００５８】 オーバーヘッドスターラー、内部温度計および苛性アルカリスクラバーに連結
した還流冷却器を装着した１.０Ｌの３つ口丸底フラスコにジメチルホルムアミ ド（２００ｍＬ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）、臭化リチウム（３２.４ｇ 、０.３７モル）および水（５.６ｇ、０.３１モル）を充填した。該懸濁液を、 明らかに溶液になるまで攪拌し、次いで、シス−６−[３−(シクロペンチルオキ
シ)−４−メトキシフェニル)]−１−オキサスピロ[２.５]オクタン−２,６−ジ カルボニトリル（式１）(９０.０ｇ、０.２５モル）を添加した。フラスコの内 容物を９０ないし９５℃で８ないし１２時間加熱した。反応を６０℃に冷却し、
ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）で希釈した。琥珀色の溶液（６０℃）に水
酸化リチウムの水溶液（水１１２.５ｍＬに溶解した水酸化リチウム・一水和物 ２１.６５ｇ、０.５１モル）を迅速に添加した。該懸濁液を６０℃で１時間攪拌
し、５℃に冷却し、５℃で１時間保持した。該懸濁液を濾過し、酢酸エチル（１
００ｍＬ）で洗浄し、風乾して、式２で示される化合物を収率７９.５％で得た 。
した還流冷却器を装着した１.０Ｌの３つ口丸底フラスコにジメチルホルムアミ ド（２００ｍＬ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）、臭化リチウム（３２.４ｇ 、０.３７モル）および水（５.６ｇ、０.３１モル）を充填した。該懸濁液を、 明らかに溶液になるまで攪拌し、次いで、シス−６−[３−(シクロペンチルオキ
シ)−４−メトキシフェニル)]−１−オキサスピロ[２.５]オクタン−２,６−ジ カルボニトリル（式１）(９０.０ｇ、０.２５モル）を添加した。フラスコの内 容物を９０ないし９５℃で８ないし１２時間加熱した。反応を６０℃に冷却し、
ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）で希釈した。琥珀色の溶液（６０℃）に水
酸化リチウムの水溶液（水１１２.５ｍＬに溶解した水酸化リチウム・一水和物 ２１.６５ｇ、０.５１モル）を迅速に添加した。該懸濁液を６０℃で１時間攪拌
し、５℃に冷却し、５℃で１時間保持した。該懸濁液を濾過し、酢酸エチル（１
００ｍＬ）で洗浄し、風乾して、式２で示される化合物を収率７９.５％で得た 。
【００５９】 実施例９ シス−４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)
−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレート（式３）の製造
−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレート（式３）の製造
【００６０】
【化９】
【００６１】 オーバーヘッドスターラーおよび内部温度計を装着した１.０Ｌの３つ口丸底 フラスコにシス−リチウム−４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル)−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレート（式２）（５ ８.５ｇ、０.１６７モル）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。白みが
かった懸濁液を室温で攪拌し、次いで、３Ｎ水性ＨＣl（７０ｍＬ、０.２１モル
）を添加した。該反応を１０分間攪拌し、分液漏斗に移した。有機層を単離し、
水（１００ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を単離し、蒸留ヘッドおよびオーバー
ヘッドスターラーを装着した新しい１.０Ｌの３つ口丸底フラスコ中に濾過した 。酢酸エチル（２００ｍＬ）を蒸留して除去することにより反応物を濃縮した。
フラスコの内容物を６０℃に冷却し、ヘプタン（２７５ｍＬ）を添加した。懸濁
液を５℃に冷却し、５℃で２時間保持し、濾過し、冷（５℃）ヘプタン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で一定の重量になるまで乾燥させて、
式３で示される化合物５０.０ｇ（８５％）を得た。
かった懸濁液を室温で攪拌し、次いで、３Ｎ水性ＨＣl（７０ｍＬ、０.２１モル
）を添加した。該反応を１０分間攪拌し、分液漏斗に移した。有機層を単離し、
水（１００ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を単離し、蒸留ヘッドおよびオーバー
ヘッドスターラーを装着した新しい１.０Ｌの３つ口丸底フラスコ中に濾過した 。酢酸エチル（２００ｍＬ）を蒸留して除去することにより反応物を濃縮した。
フラスコの内容物を６０℃に冷却し、ヘプタン（２７５ｍＬ）を添加した。懸濁
液を５℃に冷却し、５℃で２時間保持し、濾過し、冷（５℃）ヘプタン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で一定の重量になるまで乾燥させて、
式３で示される化合物５０.０ｇ（８５％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 253/30 Ｃ０７Ｃ 253/30 255/46 255/46 // Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ (72)発明者 ウィルフォード・メンデルソン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、ジェネラル・ラー ンド・ロード592番 (72)発明者 ジャンハオ・チェン アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、エジプト・ロード28番、アパ ートメント・イー202
Claims (12)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)ＮＲ4( ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、または−(ＣＲ4Ｒ5)rＲ6 で あり（ここで、アルキル部分は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されてい
てもよい）； ｍは、０ないし２であり； ｎは、１ないし４であり； ｒは、０ないし６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルから選択され； Ｒ6は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー ルオキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、
インデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ
トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド
ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１もしくは２つ の不飽和結合を有するＣ4-6シクロアルキルであり（ここで、シクロアルキルお よび複素環基は、１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換され
ていてもよい）（ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは、２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは、２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは、１
または２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは、１
ないし６であり； ｅ）−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6において、ｎが１であり、ｍが０である 場合、Ｒ6は、Ｈ以外である）； Ｘは、ＹＲ2、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ2、またはホルミルアミンであり； Ｘ2は、ＯまたはＮＲ8であり； Ｙは、ＯまたはＳ(Ｏ)m 'であり； ｍ'は、０、１、または２であり； Ｒ2は、独立して、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよ い−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3から選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ハロ
置換Ｃ1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ8 'Ｒ8 '、Ｒ8 'により置換されていてもよいシ クロプロピル、ＣＮ、ＯＲ8、ＣＨ2ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ10、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ10、Ｃ(Ｚ'
)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ10、またはＣ≡ＣＲ8 'であり； Ｒ8は、水素、または１ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ1-4 アルキル； Ｒ8'は、Ｒ8またはフッ素であり； Ｒ10は、ＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は、水素、または１ないし３個のフッ素により置換されていてもよいＣ1- 4 アルキルであり； Ｚ'は、Ｏ、ＮＲ9、ＮＯＲ8、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ)2、ＣＲ8ＣＮ、ＣＲ8ＮＯ2 、ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ2、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ( Ｏ)ＯＲ9、またはＣ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8であり； Ｒ'およびＲ”は、独立して、水素または−Ｃ(Ｏ)ＯＸであり（ここで、Ｘは 、水素または金属もしくはアンモニウム陽イオンである）； で示される化合物の製造方法であって、 ａ）Ｉａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物を、非プロトン性双極性アミ
ドをベースとする溶媒および水ならびに式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）： 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ2およびＸは、式（Ｉ）についての定義と同じである］ で示される化合物と合せ、 ｂ） 該混合物を、少なくとも約６０°の温度まで数時間、所望により不活性
雰囲気下で、加熱し； ｃ）該混合物に強塩基を添加して式（Ｉ）で示される化合物を沈殿させ； ｄ）該沈殿物から該アミドをベースとする溶媒および水を除去し、次いで、所
望により、 １）該沈殿物をさらに精製するか、または ２）該沈殿物を酸性化して遊離酸を得る ことからなることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】 生成物が、Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロペンチル
、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ2Ｈであり；ＸがＹＲ2であ
り；Ｙが酸素であり；Ｘ2が酸素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメチルであり；Ｒ3 がＣＮである化合物である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｉａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物がハロゲン化リ
チウムまたはハロゲン化マグネシウムである請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 Ｉａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物が臭化リチウム
または臭化マグネシウムである請求項１ないし３いずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 非プロトン性双極性アミドをベースとする溶媒がジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチルピロリジノンである請求
項１ないし４いずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 Ｉａ族またはＩＩａ族の金属のハロゲン化物が臭化リチウム
であり、アミドをベースとする溶媒がジメチルホルムアミドである請求項１ない
し５いずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 水が反応器中の内容物の０.１％ｗｔ／ｗｔよりも多く存在 する請求項１ないし６いずれか１項記載の方法。
- 【請求項８】 強塩基が水酸化リチウムである請求項１ないし７いずれか１
項記載の方法。 - 【請求項９】 式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）で示される化合物がシス−６
−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル)]−１−オキサスピロ[
２.５]オクタン−２,６−ジカルボニトリルである請求項１ないし８いずれか１ 項記載の方法。 - 【請求項１０】 シス−リチウム−４−シアノ−４−(３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル)−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレートで ある請求項１ないし９いずれか１項記載の方法。
- 【請求項１１】 シス−リチウム−４−シアノ−４−(３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル)−ｒ−１−シクロヘキサンカルボキシレートで ある化合物。
- 【請求項１２】 実質的に純粋なシス−リチウム−４−シアノ−４−(３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−ｒ−１−シクロヘキサンカル ボキシレートからなる物質の組成物。
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