JPH10513453A - アリールジフルオロメチルエーテル等の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、クロロフルオロカーボンガスを用いずにジフルオロメチルエーテル、チオールおよびアミンを製造する方法に関する。本発明方法により製造される中間体を用いて、ＰＤＥ ＩＶアイソザイムが関与している喘息および他の疾病の治療に有用であるＰＤＥ ＩＶ阻害剤として作用するある種の化合物を製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 アリールジフルオロメチルエーテル等の合成方法 発明の範囲 本発明は、クロロフルオロカーボンガスを用いずにジフルオロメチルエーテル 、チオエーテルおよびアミンを合成する方法に関する。この方法により調製され る中間体を用いて、ＰＤＥ ＩＶアイソザイムが関与している喘息および他の疾 病の治療に有用なＰＤＥ ＩＶ阻害剤として作用するある種の化合物を製造する ことができる。 発明の背景 クロロフルオロカーボンガスを用いてジフルオロメトキシ芳香族化合物を製造 することができる。しかし、オゾン層破壊が問題となるため、これらの化合物の 増加を防止するという観点から、ＣＦＣ生成を抑制しつつ、フッ素含有炭化水素 を合成するための別法が必要となっている。本発明は、１のかかる方法を提供す る。ある種のＰＤＥ ＩＶ阻害剤の製造という面においてそれを説明する。 背景として、気管支喘息は、可逆的気道狭窄および外部刺激に対する呼吸管の 過剰活性により特徴づけられる複雑な多因子疾患である。 喘息の新規治療剤の同定は、多数のメディエイタが当該疾病の発症にかかわっ ているという事実によって困難なものとなっている。よって、単一のメディエイ タの効果を除去することが慢性喘息の全部で３つの構成要素への実質的効果を有 する可能性があるとは思えない。「メディエイタアプローチ」に対する別法は、 当該疾病の病理生理学にかかわっている細胞の活性を調節することである。 １のかかる方法は、ｃＡＭＰ（アデノシン環状３',５'−モノホスフェート） のレベルを上昇させることによる。環状ＡＭＰは、広範なホルモン、神経伝達物 質および薬剤に対する生物学的応答を伝達する第２のメッセンジャーであること が示されている［Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica,17-29,1973］。適当なアゴニストが特異的細胞表面 受容体に結合する場合、アデニル酸シクラーゼが活性化され、それは速い速度で Ｍｇ²⁺−ＡＴＰをｃＡＴＰに変換する。 環状ＡＭＰは、外来性（アレルギー性）喘息の病理生理学にかかわっている大 部分の細胞の活性を転調させる。そのようなものとして、ｃＡＭＰの上昇は、以 下の有益な効果を生じるであろう：１）気道平滑筋弛緩、２）肥満細胞メディエ イタ放出に対する阻害、３）好中球脱顆粒反応に対する阻害、４）好塩基球脱顆 粒反応に対する阻害、および５）単球およびマクロファージ活性化に対する阻害 。それゆえ、アデニル酸シクラーゼを活性化し、あるいはホスホジエステラーゼ を阻害する化合物は、気道平滑筋および多種多様な炎症細胞の不適切な活性化を 抑制することにおいて有効であるはずである。ｃＡＭＰ不活性化に関する主要な 細胞機構は、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）と呼 ばれるアイソザイムの１つまたはそれ以上のファミリーによる３'−ホスホジエ ステル結合の加水分解である。 独特なサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソザイ ムであるＰＤＥ ＩＶは、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解に関 与していることが示されている［New Drugs for Asthma,Barnes,ed.IBC Technic al Services Ltd.,1989中、Torphy,"Phosphodiesterase Isozymes:Potential Ta rgets for Novel Anti-asthmatic Agents"］。この酵素の阻害は、気道平滑筋弛 緩を引き起こすのみならず、単球および好中球の活性化を阻害するとともに肥満 細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒反応を抑制するものであるということが、 研究により示されている。そのうえ、インビボでの場合のように、標的細胞のア デニル酸シクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイド（autocoids）に より上昇させられた場合、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の有益な効果は著しく高められる 。よって、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイク リン（アデニル酸シクラーゼ活性化物質）のレベルが上昇している喘息の肺にお いて有効であろう。かかる化合物は、気管支喘息の薬物療法についてのユニーク なアプローチを提供し、現在の市販薬に優る有意な治療上の利点 を有するであろう。 ＰＤＥ ＩＶアイソザイムを阻害する、本発明方法により製造される中間体を 用いて製造される化合物は、同時係属の米国出願において開示され権利請求され ている。かかる出願は下記の同時係属出願のセットを包含するが、これらに限ら ない：ＵＳＳＮ ０８／３１３０９２（ＰＣＴ出願ＰＣＴ／９３ＵＳ／０１９９ ０（ＷＯ９３／１９７４８）から）；ＵＳＳＮＯ８／３１３０９５（ＰＣＴ出願 ＰＣＴ／ＵＳ９３／０２３２５（ＷＯ９３／１９７５０）から）；ＵＳＳＮ ０ ８／３１３０９３（ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０２５１６（ＷＯ９３／１９ ７５１）から）；ＵＳＳＮ ０８／３１３０９６（ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３ ／０１９８８（ＷＯ９３／１９７４７）から）；ＵＳＳＮ ０８／３１３０９４ （ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９９１（ＷＯ９３／１９７４９）から）、およびＵＳ ＳＮ ０８／３１３０９７（ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０２２３０（ＷＯ９ ３／１９７２０）から）。それらの出願を参照により本明細書に記載されている ものと見なす。 これらは、ジフルオロメトキシ芳香族化合物等の製造のための本明細書に示し た新しい方法により得られる中間体を用いて製造されうる最終生成物のいくつか の例にすぎない。 発明の概要 本発明は、式Ｉ： Ｒ−Ｘ−ＣＦ₂Ｈ （Ｉ） ［式中、Ｒは未置換または置換フェニル、ピリジル、またはナフチルを意味する ］ で示されるジフルオロメチル芳香族化合物の製造方法であって、ジメチルホルム アミド、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリ ジノンからなる群より選択される溶媒中、ハロアセテート部分と本質的に等しい モル量の無機塩基の存在下、約１００℃ないし１５０℃の温度にて１ないし１０ 時間、式ＩＩ： ＲＸＨ （ＩＩ） ［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを意味する］ で示される化合物を、過剰の式ＹＣＦ₂Ｃ(Ｏ)Ｏ^-［式中、ＹはＢｒ、Ｃｌまたは Ｉを意味する］のアルカリ金属塩で処理すること；あるいはジメチルホルムアミ ド、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノ ンからなる群より選択される溶媒中、ハロアセテート部分と本質的に等しいモル 量の無機塩基の存在下、約５０℃ないし１００℃の温度にて０.１ないし５時間 、該化合物を、過剰の式ＹＣＦ₂Ｃ(Ｏ)Ｏ^-［式中、ＹはＢｒ、ＣｌまたはＩを意 味する］のＣ₁ないしＣ₆アルキルエステルで処理することを特徴とする方法に関 する。 もう１つの態様において、本発明を用いて、インドールの窒素をジフルオロメ チル化することができ、該方法は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルモルホリ ン、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノンからなる群より選択さ れる溶媒中、アセテート部分と本質的に等しいモル量の無機塩基の存在下、約５ ０℃ないし１５０℃の温度にて０.１ないし１０時間、インドールアニオンを、 過剰の式ＹＣＦ₂Ｃ(Ｏ)Ｏ^-［式中、ＹはＢｒ、ＣｌまたはＩを意味する］のアル カリ金属塩または式ＹＣＦ₂Ｃ(Ｏ)^-［式中、ＹはＢｒ、ＣｌまたはＩを意味する ］のＣ₁ないしＣ₆アルキルエステルで処理することを特徴とする。 発明の説明 大部分の一般的具体例において、本発明を用いて、求核剤として作用しうる芳 香族フェノール等を対応ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオールまたは ジフルオロメチルアミンに変換することができる。また本発明は、環の窒素をジ フルオロメチル化する場合にも使用できる。異種芳香族二環式インドールおよび ２つの環を含んでなる類似化合物（１の環はアリール環で、他の環は求核剤とし て作用しうる窒素原子を含んでいる）により、この場合について説明する。この 化学を用いて、ジフルオロメチルアルカノエート類、ジフルオロメチルアルカン スルホネート類、アルキルジフルオロメチルエーテル類およびアルキルジフルオ ロメチルチオエーテル類を合成することができる。 付加されるジフルオロメチル基の源は、ハロジフルオロ酢酸のアルカリ金属塩 またはエステルである。これらの塩およびエステルは試薬販売元から容易に入手 でき、あるいは文献方法により製造することができる。好ましい塩はナトリウム 塩である。好ましいエステルはメチルエステルである。アセテート上の「ハロ」 については、そのフッ素と異なるものでなくてはならない。クロロジフルオロア セテート化合物を用いるのが好ましいのであるが、対応ブロモジフルオロアセテ ートおよびヨードジフルオロアセテートを同様に用いてもよい。 使用されるアセテート量は、基質（例えば、フェノール）のモル量よりも過剰 のモル量であろう。過剰以下のアセテートを用いた場合でも反応は進行するが、 基質フェノールがすべて反応するという意味においての反応完了には明らかに反 応は至らないであろう。特に、アルキルハロアセテートに適用する場合には、少 なくとも約１０％過剰ないし約１００％過剰のアセテートを用いるのが好ましい 。これらの範囲は比較の基準としてモル濃度を用いる。好ましい濃度範囲として は、アルカリ金属塩については１０ないし３０％過剰が好ましい。アルキルエス テルについては５０ないし１００％過剰が好ましい。 本発明において有用な溶媒は非プロトン性極性溶媒である。かかる有用溶媒の 例はジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシド、Ｎ −メチルピロリジノン等である。乾燥した溶媒を使用すべきである。反応中は反 応容器中において不活性雰囲気を維持すべきである。 本発明に使用できる無機塩基は水可溶性アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化 ナトリウムおよび水酸化カリウムである。Ｎａ₂ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ₃のようなア ルカリ金属炭酸塩のごとき他の無機塩基であってもよい。塩基濃度はハロジフル オロアセテートとほぼ同モル濃度であろう。例えば、０.８ｍｍｏｌの基質フェ ノールが存在し、ハロ酢酸が１０ないし３０％過剰のアルカリ金属塩である場合 、塩基は１０ないし３０％過剰で用いられるであろう。ハロ酢酸がアルキルエス テルであり、１００過剰で使用される場合、同様に塩基は基質に対して１００％ 過剰で存在するであろう。 この反応における新たな因子は、低く、比較的狭い温度範囲であり、その範囲 においてこのジフルオロメチル化を行うことができる。上記反応物および溶媒の 組み合わせを用いてこの反応を行って、ハロ酢酸のアルカリ金属塩形態およびア ルキルエステル形態の両方について、５０ないし１５０℃の範囲の温度にて数時 間反応を進行させることができる。しかしながら、アルカリ金属塩形態とアルキ ルエステル形態との間には好ましい温度範囲の明確な相違が存在する。ジフルオ ロメチルカルベン中間体の源としてアルカリ金属塩を使用する場合には、反応を １００℃ないし１５０℃の間で行うべきである。しかし、ハロ酢酸のアルキルエ ステル形態を用いる場合には、反応を５０℃ないし１００℃で行うことができる 。 この反応が進行して完了するまでの時間は、一部には反応を行う温度、そして 用いる反応物に左右される。通常の範囲は約１０分ないし１０時間である。この 範囲は、基質、反応物および温度のすべての組み合わせの全範囲に及ぶ。これら の因子を保てば、約５分ないし１０時間の時間で反応を行うことができると考え られる。温度要素と同様に、時間要素は、使用されるハロ酢酸の形態、アルキル エステルか塩かによって左右されることがわかっている。例えば、塩の形態、す なわちクロロジフルオロ酢酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを用いると、約 ５時間で４−シアノフェノールは４−ジフルオロメトキシベンゾニトリルに変換 される。しかし、ジフルオロメチルカルベン源がメチルエステル、例えば４−シ アノフェノールである場合には、約２０分で変換が完了する。同様に、４−ニト ロフェノールを基質として用いる場合には、ナトリウム塩を用いれば反応は約１ 時間で完了し、メチルエステルを用いれば３０分で完了する。しかしながら、こ の現象は、３,４−ジヒドロキシベンズアルデヒドには起こらない。クロロジフ ルオロ酢酸のナトリウム塩は約１時間（１２５℃）で反応完了するが、メチルエ ステルは反応完了に３時間（６０〜６５℃）を要する。 これらのジフルオロメトキシ中間体の使用に関して、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ ９３／０１９９１（ＷＯ９３／１９７４９）における開示は、ベンゼン環上のジ フルオロメトキシ置換基をその一般的構造中に有している。開示された化合物の 好ましい亜族は式（Ｉａ）： ［式中、Ｒ₁は、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいＣＨ₂ −シクロプロピル、ＣＨ₂−Ｃ_{5 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{4 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{7 〜１1} ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、 テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジルまたはＣ_{1 〜2}アルキル、−(ＣＨ₂)_{1 〜 3} Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ₂)_{0 〜2}ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_{1 〜3}Ｏ(ＣＨ₂)_{0 〜2}ＣＨ₃、および−(Ｃ Ｈ₂)_{2 〜4}ＯＨ； Ｘは、特に、ＹがＯでありＲ₂が１個ないし３個のフッ素により置換されてい てもよいＣ_{1 〜4}アルキルであるＹＲ₂： Ｘ₄は Ｚ、Ｘ₅およびＲ₃基は参照された文書において十分に定義されている］ で示される化合物である。 これらの好ましい化合物の合成方法もまた当該刊行物に開示されている。それ ゆえ、例えば、本発明において提供される方法により製造されるジフルオロメト キシ化合物を用いて以下の化合物を製造することができる。 メチルシス−［４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シア ノシクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチルトランス−［４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４− シアノシクロヘキサン−１−カルボキシレート］； シス−［４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシク ロヘキサン−１−カルボン酸］； メチルシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフル オロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； メチルトランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジ フルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメ トキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオ ロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］等。 参考刊行物においてより十分に説明されているように、これらの化合物は、Ｐ ＤＥ ＩＶが関与している喘息および他の疾病の治療に有用である。 以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を何ら限定 するものでなく、限定するように解すべきでない。 特別な具体例 Ｒが置換フェニルである式Ｉの化合物を、スキーム１記載の方法と類似の方法 により製造する。 Ｒ¹はいずれかの芳香族基 ａ）ＣｌＣＦ₂ＣＯ₂ ^-Ｎａ⁺,ＤＭＦ,ＮａＯＨ ｂ）ＣｌＣＦ₂ＣＯ₂ＣＨ₃,ＤＭＦ,Ｋ₂ＣＯ₃ 実施例１ ４−ジフルオロメトキシベンゾニトリルの製造 ４−シアノフェノール（０.５０ｇ,４.２ｍｍｏl,Aldrich）、クロロジフルオ ロ酢酸ナトリウム（０.７７g,５ｍｍｏｌ,Alfa Products）、および水酸化ナト リウム（０.２０ｇ,５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾ＤＭＦ（２ｍＬ）中 で混合した。１２５〜１３０℃で５時間撹拌後、混合物を室温まで冷却し、酢酸 エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機層をブラインで２回洗浄した。有機抽出物を 乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル,２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して白色固体を得 た。固体を昇華（１ｍｍＨｇ,２３℃）させて標記化合物を無色結晶として得た （０.２９g,４１％）。融点３３〜３５℃。 実施例２ ３−ジフルオロメトキシベンゾニトリルの調製 ４−シアノフェノールのかわりに３−シアノフェノール（Aldrich）を用いる こと、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,２０％エーテル／ヘ キサン）により精製すること以外は実施例１の手順に従って標記化合物を透明液 体として得た（０.２９ｇ,４１％）。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ １８７［Ｍ＋ ＮＨ₄］。 実施例３ ４−ジフルオロメトキシニトロベンゼンの製造 ４−ニトロフェノール（０.１０ｇ,０.７２ｍｍｏｌ，Aldrich）、クロロジフ ルオロ酢酸ナトリウム（０.１１ｇ,０.７２ｍｍｏｌ,Alfa Products）および水 酸化ナトリウム（０.０３ｇ,０.７２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾ＤＭ Ｆ（１ｍＬ）中で混合物した。１２５℃で１時間撹拌後、混合物を室温ま で冷却し、水で希釈し、エーテルで２回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラ インで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精 製して標記化合物を白色固体として得た（０.１０ｇ,７３％）。融点３３〜３５ ℃。 実施例４ ３−ジフルオロメトキシニトロベンゼンの製造 ４−ニトロフェノールのかわりに３−ニトロフェノールを用いること、および フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,１６％エーテル／ヘキサン）を用 いること以外は実施例３の手順に従って標記化合物を透明黄色液体（０.４１ｇ, ６０％）として得た。ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ ２０７［Ｍ＋ＮＨ₄］。 実施例５ ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造 ３,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド(０.５０ｇ,３.６２ｍｍｏｌ,Aldrich) 、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０.５５ｇ,３.６２ｍｍｏｌ,Alfa Product s）および水酸化ナトリウム（０.１４５ｇ,３.６２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲 気下で乾ＤＭＦ（５ｍＬ）および水（０.０７ｍＬ）中で混合した。１２５℃で １時間撹拌後、ＤＭＦを減圧除去し、残渣を３Ｎ ＨＣｌ水溶液およびエーテル 間に分配した。水層をエーテルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を水、次 いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,２５％酢酸エチル／ヘキサン）によ り精製して標記化合物を白色固体として得た（０.３２ｇ,４７％）。融点８３〜 ８５℃。 実施例６ ４−ジフルオロメトキシベンゾニトリルの製造 ４−シアノフェノール（０.１２ｇ,１.０ｍｍｏｌ,Aldrich）、クロロジフル オロ酢酸メチル（０.２９ｇ,２.０ｍｍｏｌ,Aldrich）および炭酸カリウム（０. ２９ｇ,２.１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾ＤＭＦ（０.５ｍＬ）中で混 合した。７５〜８０℃で０.３時間撹拌後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチ ル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を１０％ＮａＯＨで２回洗浄した。有機抽出物 を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル,２０％エーテル／ヘキサン）により精製して標記化合物を 無色固体として得た（０.０９ｇ,５３％）。融点３４〜３５℃。 実施例７ ３−ジフルオロメトキシベンゾニトリルの製造 ４−シアノフェノールのかわりに３−シアノフェノールを用いること以外は実 施例６の手順に従って標記化合物を透明液体として得た（０.０８ｇ,４７％）。 ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ １８７［Ｍ＋ＮＨ₄］。 実施例８ ４−ジフルオロメトキシニトロベンゼンの製造 ４−ニトロフェノール（０.１４ｇ,１.０ｍｍｏｌ,Aldrich）、クロロジフル オロ酢酸メチル（０.２９ｇ,２.０ｍｍｏｌ,Aldrich）および炭酸カリウム（０. ２９ｇ,２.１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾ＤＭＦ（０.５ｍＬ）中で混 合した。９５〜１００℃で０.５時間撹拌後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エ チル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を１０％ ＮａＯＨで３回洗浄した。有機抽 出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル,２０％エーテル／ヘキサン）により精製して標記化合 物を白色固体（０.１２ｇ,６５％）として得た。融点３３〜３５℃。 実施例９ ３−ジフルオロメトキシニトロベンゼンの製造 ４−ニトロフェノールのかわりに３−ニトロフェノールを用いること以外は実 施例８の手順に従って標記化合物を透明黄色液体として得た（０.０ｇ,５３％） 。ＭＳ（Ｃｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ ２０７［Ｍ＋ＮＨ₄］。 実施例１０ ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造 ３,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド(０.５０ｇ,３.６２ｍｍｏｌ,Aldrich) 、クロロジフルオロ酢酸メチル（０.５２ｇ,３.６２ｍｍｏｌ,Aldrich）および 炭酸カリウム（０.５０ｇ,３.６２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＤＭＦ（ ５.０ｍＬ）中で混合した。６０〜６５℃で３時間撹拌した後、ＤＭＦを減圧除 去し、残渣を３Ｎ ＨＣｌおよびエーテル間に分配した。水層をエーテルで３回 抽出した。一緒にした有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル,２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を白色固体とし て得た（０.２０ｇ,３８％）。融点８３〜８５℃。 実施例１１ １−アセチル−６−ブロモ−５−ジフルオロメトキシインドリン １−アセチル−６−ブロモ−５−ヒドロキシインドリン(２ｇ,７.８ｍｍｏｌ) 、２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸メチル（０.８２ｍｌ,７.８ｍｍｏｌ）お よび炭酸カリウム（１.０８ｇ,７.８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＮ,Ｎ− ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に懸濁し、油浴中６５℃に置いた。３時間 後、さらに２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸メチル（０.３ｍｌ,２.８ｍｍｏ ｌ）および炭酸カリウム（０.３ｇ,２.２ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間加熱し た。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣を冷３Ｎ ＨＣｌおよびエーテル間に分配 した。水層をエーテルで３回抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し 、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。固体をフラッシュクロマトグラ フィー（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して標記化合物を白色 固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃(および２〜３滴のｄ₆−ＤＭＳＯ)：δ ：８.０３（ｓ,１Ｈ）,６.７（ｓ,１Ｈ）,６.２（ｔ,１Ｈ）,３.７５（ｔ,２Ｈ ）,２.８０（ｔ,２Ｈ）,１.８７（ｓ,３Ｈ）。 実施例１２ １−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−ジフルオロメチルピロロ−［２,３−ｆ ］インドール 水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散物）（０.０３６ｇ,１.２ｍｍｏｌ）を 、周囲温度の乾ジメチルホルムアミド（３.０ｍｌ）中の１−アセチル−２,３− ジヒドロピロロ［２,３−ｆ］インドール（０.２ｇ,１.０ｍｍｏｌ）の溶液に添 加した。３０分後、２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸メチル（０.１２ｍＬ, １.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を減圧濃 縮し、残渣を２Ｎ塩酸およびジクロロメタン間に分配した。有機層を分離し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。これにより約０.２ｇの 粗混合物を得た。質量分析により、複合混合物の一部としての標記化合物の存在 が示された。 実測値：Ｍ⁺２５０（痕跡）；計算値：Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏとして２５０。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 205/37 Ｃ０７Ｃ 205/37 255/54 255/54 319/14 319/14 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 487/04 １３７ 487/04 １３７ (72)発明者 クリステンセン，ジークフリート・ベンジ ャミン・ザ・フォース アメリカ合衆国19103ペンシルベニア州 フィラデルフィア、レイス・ストリート 2216番 (72)発明者 ダブズ，スティーブン イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード (72)発明者 カーピンスキー，ジョゼフ・エム アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州 ポッツタウン、ノース・シャーロット・ス トリート308番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： Ｒ−Ｘ−ＣＦ₂Ｈ （Ｉ） ［式中、Ｒは未置換または置換フェニル、ピリジル、またはナフチルを意味する ］ で示されるジフルオロメチル芳香族化合物の製造方法であって、ジメチルホルム アミド、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリ ジノンからなる群より選択される溶媒中、ハロアセテート部分と本質的に等しい モル量の無機塩基の存在下、約１００℃ないし１５０℃の温度にて１ないし１０ 時間、式ＩＩ： ＲＸＨ （ＩＩ） ［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを意味する］ で示される化合物を、過剰の式ＹＣＦ₂Ｃ(Ｏ)Ｏ^-［式中、ＹはＢｒ、Ｃｌまたは Ｉを意味する］のアルカリ金属塩で処理することを特徴とする方法。 ２．式Ｉ： Ｒ−Ｘ−ＣＦ₂Ｈ （Ｉ） ［式中、Ｒは未置換または置換フェニル、ピリジル、またはナフチルを意味する ］ で示されるジフルオロメチル芳香族化合物の製造方法であって、ジメチルホルム アミド、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリ ジノンからなる群より選択される溶媒中、ハロアセテート部分と本質的に等しい モル量の無機塩基の存在下、約５０℃ないし１００℃の温度にて０.１ないし５ 時間、式ＩＩ： ＲＸＨ （ＩＩ） ［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＨを意味する］ で示される化合物を、過剰の式ＹＣＦ₂Ｃ(Ｏ)Ｏ^-［式中、ＹはＢｒ、Ｃｌまたは Ｉを意味する］のＣ₁ないしＣ₆アルキルエステルで処理することを特徴とする方 法。 ３．インドールの窒素をジフルオロメチル化する方法であって、ジメチルホル ムアミド、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロ リジノンからなる群より選択される溶媒中、アセテート部分と本質的に等しいモ ル量の無機塩基の存在下、約５０℃ないし１５０℃の温度にて０.１ないし１０ 時間、インドールを、過剰の式ＹＣＦ₂Ｃ(Ｏ)Ｏ^-［式中、ＹはＢｒ、Ｃｌまたは Ｉを意味する］のアルカリ金属塩または式ＹＣＦ₂Ｃ(Ｏ)^-［式中、ＹはＢｒ、Ｃ ｌまたはＩを意味する］のＣ₁ないしＣ₆アルキルエステルで処理することを特徴 とする方法。