EA010100B1 - Способ получения (4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила и его производных - Google Patents
Способ получения (4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила и его производных Download PDFInfo
- Publication number
- EA010100B1 EA010100B1 EA200501734A EA200501734A EA010100B1 EA 010100 B1 EA010100 B1 EA 010100B1 EA 200501734 A EA200501734 A EA 200501734A EA 200501734 A EA200501734 A EA 200501734A EA 010100 B1 EA010100 B1 EA 010100B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- acetonitrile
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- NUTZEIABCUGDLR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl)acetonitrile Chemical compound OC1CC(CC#N)OC(=O)C1 NUTZEIABCUGDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 21
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- -1 for example Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 5
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- GODYJJJBRGLOET-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical compound CC1(C)OC(CC#N)CC(CC(O)=O)O1 GODYJJJBRGLOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 2
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxypropane Chemical compound CCOC(C)(C)OCC FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNGGGQKEDABCQY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical compound CC1(C)OC(CCN)CC(CC(O)=O)O1 BNGGGQKEDABCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGHEPDRMHVUCQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyprop-1-ene Chemical compound CCOC(C)=C FSGHEPDRMHVUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIRCAUPPZAUKDX-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-[[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-6-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C(C)=NN1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 NIRCAUPPZAUKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVZJVWQCGAIPE-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethyl)-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound NCCC1CC(O)CC(=O)O1 BRVZJVWQCGAIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZFLSZAWCYPOC-VPENINKCSA-N Deoxyribose 5-phosphate Chemical compound O[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 KKZFLSZAWCYPOC-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001134452 Sus scrofa Pancreatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- GKKRHRDKCRIWRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CC(CCN)OC(C)(C)O1 GKKRHRDKCRIWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- PYZLRNMGUBDIHK-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;nickel Chemical compound [Ni].[H][H] PYZLRNMGUBDIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VBJKJFZHFMLXIO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC1CC(CC#N)OC(C)(C)O1 VBJKJFZHFMLXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOZMYIAKPQSPT-UHFFFAOYSA-N tetrabutylphosphanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC VZOZMYIAKPQSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к процессу получения (4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила из 6-Х-замещенного-метил-4-гидрокситетрагидропиран-2-она, где X обозначает уходящую группу, в результате взаимодействия 6-Х-замещенного-метил-4-гидрокситетрагидропиран-2-она с цианид-ионом в воде с последующим понижением рН до значений 0-5 (4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрил и другие соединения, получаемые из (4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила могут соответственно быть использованы при получении фармацевтического препарата, более конкретно при получении статина, более конкретно при получении аторвастатина или его соли, например кальциевой соли. Данное изобретение также относится к (4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрилу и другим соединениям, получаемым из него.
Description
Данное изобретение относится к способу получения соединения формулы 1
ОН (1)
Вышеупомянутое соединение может быть соответственно использовано в качестве промежуточного продукта для получения различных активных ингредиентов фармацевтических препаратов, в частности, для получения ингибиторов НМО-СоА редуктазы, более конкретно для получения статинов, например, для получения аторвастатина, как описано у А. К1еетапп, 1. Епде1; РЕагтасеийса1 8иЬ81апсе8, 8уп1йе818, ра1еп18, аррНсаИопз 4ΐΙι есШюп, 2001 Оеогд ТЫете Уег1ад, р. 146-150.
Соединение формулы 1 получают, согласно данному изобретению, путем взаимодействия соединения формулы 2 с цианид-ионом в воде с последующим понижением рН до значений в интервале от 0 до 5.
ОН (2) где X обозначает уходящую группу.
По сравнению с известными способами получения аторвастатина способ данного изобретения является более простым, но при этом эффективным и прибыльным. Преимуществами предлагаемого способа являются, например, то, что он хорошо масштабируется, не требует очень низких температур или опасных реагентов, таких как металлорганические соединения или алкилбораны.
Уходящие группы X, которые могут быть использованы в этой реакции, включают, например, галогены, в частности, С1, Вг, I; функциональные группы эфиров сульфоновой кислоты, в частности, тозилат-, метилсульфонилат- или бензолсульфонатные группы, каждая из которых может быть необязательно замещена на галоген-или нитрогруппу; ацилоксигруппы, в частности, ацетокси- или бензоилоксигруппы. С точки зрения практического применения, под X подразумевается С1.
Для вышеприведенной реакции цианид-ион может быть добавлен, например, в виде солей синильной кислоты или в виде смеси синильной кислоты и основания. В принципе, могут быть использованы любые соли синильной кислоты, которые к настоящему времени известны специалистам. Это могут быть соли синильной кислоты со щелочным металлом в качестве катиона, например, цианистый натрий, цианистый калий или цианистый литий; соли синильной кислоты с объемным органическим катионом, например, цианид тетрабутиламмония или цианид тетрабутилфосфония. Для коммерческого использования предпочтительнее цианистый натрий или цианистый калий.
Предпочтительно, чтобы концентрация цианид-иона составляла по крайней мере 1 моль на литр, более предпочтительно по крайней мере 5 молей на литр и наиболее предпочтительно по крайней мере 10 молей на литр. Предпочтительно выбирать как можно более высокую концентрацию цианид-иона.
Значение температуры, при которой проводят реакцию, в принципе, не является важным определяющим показателем, например, она может быть выбрана в интервале 0-100°С, предпочтительнее в интервале 30-70°С, и наиболее предпочтительно в интервале 40-60°С.
Понижение рН до значений в интервале 0-5, предпочтительнее в интервале 2-4, может быть осуществлено известным способом, например, в результате добавления кислоты, предпочтительно сильной кислоты, например, имеющей рКа<4, а предпочтительнее рКа<2.
В случае необходимости, до понижения значения рН избыток цианид-иона может быть удален с помощью окислителя, например, хлора, гипохлорита или Н2О2, как описано, например, в патенте США 3617567.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения соединение формулы 2 до проведения реакции с цианид-ионом может сначала быть обработано основанием. Обе стадии реакции могут быть исполнены в одном и том же реакторе.
Выбор основания, используемого для превращения соединения формулы 2 в соединение формулы 1, а также в комбинации с НС\ или перед реакцией с цианид-ионом, в принципе, не язляется важным определяющим показателем. К основаниям, которые соответственно могут быть использованы, относятся, например, гидроксиды щелочных (щелочно-земельных) металлов, например, гидроксид натрия или калия, карбонаты щелочных (щелочно-земельных) металлов, например карбонат натрия или карбонат магния, ΝΗ4ΟΗ или Ν((алкил)4ОН, алкоголяты, ΝΗ3 или Ν(алкил)3 и карбоксилаты. Предпочтительно использовать основание при мольном отношении к количеству соединения формулы 2 в интервале от 0,3 до 3, более предпочтительно при мольном отношении от 0,5 до 1,5, наиболее предпочтительно при мольном отношении от 0,9 до 1,1. Если соединение формулы 2 сначала обрабатывается основанием, то мольное отношение общего количества цианид-иона к общему количеству соединения формулы 2 предпочтительно должно составлять от 0,5 до 10, более предпочтительно от 1 до 5, наиболее предпочтительно от 1,5 до 2,5.
Если соединение формулы 2 сначала основанием не обрабатывают, то предпочтительно, чтобы
- 1 010100 мольное отношение общего количества цианид-иона к общему количеству соединения формулы 2 составляло от 1 до 11, более предпочтительно от 2 до 6, наиболее предпочтительно от 2,5 до 3,5 мольных эквивалентов.
Соединение формулы 1 может быть восстановлено соответствующим восстановителем с образованием соответствующего соединения формулы 3
ОН (3)
Восстановитель может быть выбран из группы восстановителей, которые обычно применяются для восстановления нитрилов в амины. Примером таких восстановителей являются восстанавливающие реагенты на основе гидридов, например, б1Ъа1Н (гидрид диизобутилалюминия); на основе водорода, например, Н2 на никеле Ренея, ΚΕ/Α12Ο3/ΝΗ2 или Ρά(ΟΗ)2 с Н2.
Соединения формулы 2, где X обозначает уходящую группу, может быть получено, например, альдольной конденсацией ацетальдегида с альдегидом, имеющим X в качестве заместителя в положении 2, где X уже был определен выше, в присутствии альдолазы, например, как описано в патенте США 5795749, и последующей реакцией образовавшегося соединения формулы 4 с окислителем
ОН (4) где X уже был определен выше.
Предпочтительно, чтобы в процессе альдольной конденсации при получении соединения формулы 4 концентрация карбонила, то есть сумма концентраций альдегида, альдегида, замещенного в 2 положение, и промежуточного продукта, образовавшегося по реакции между альдегидом и альдегидом, замещенным во 2 положение (промежуточное соединение 4-замещенный-3-гидроксибутаналь), составляла от 0,1 до 5 молей на литр реакционной смеси, более предпочтительно - от 0,6 до 4 молей на литр реакционной смеси.
Температура и рН реакции не являются определяющими показателями и выбираются в зависимости от субстрата. Предпочтительно проводить реакцию в жидкой фазе. Реакция может осуществляться при температуре от -5 до 45°С, предпочтительно от 0 до 10°С и при рН от 5,5 до 9, предпочтительно 6-8.
Реакцию предпочтительно проводить при более или менее постоянном значении рН, используя для этого, например, буфер или автоматическое титрование. В качестве буфера могут быть использованы, например, бикарбонаты натрия и калия, фосфаты натрия и калия, триэтаноламин/НС1, бис-триспропан/НС1 и ΗΕΡΕ8/ΚΟΗ. Предпочтительно использовать буфер на основе бикарбонатов натрия и калия, например, при концентрации их в реакционной смеси от 20 до 400 ммоль/л.
Мольное отношение общего количества альдегида к общему количеству альдегида с заместителем во 2 положении не является определяющим показателем и предпочтительно составляет от 1,5:1 до 4:1, в частности, от 1,8:1 до 2,2:1.
Предпочтительно, чтобы в качестве альдолазы использовалась 2-дезоксирибоза-5-фосфатальдолаза (ΏΕΚΑ, ЕС 4.1.2.4) или ее мутант, более предпочтительно - ΏΕΚΑ из ЕзеЕепсЫа со11 или ее мутант. Необходимое для использования количество ΏΕΚΑ не является определяющим показателем и выбирается в зависимости от, например, используемых реагентов, концентрации реагентов, требуемой скорости реакции, желаемой продолжительности реакции и других экономических факторов. Количество используемой ΏΕΚΑ составляет от 50 до 5000 и на ммоль замещенного или незамещенного альдегидов. 1 и (единица) - это мера ферментной активности и соответствует превращению 1 рмоля 2-дезоксирибоза-5фосфата в минуту при 37°С.
Способ, описанный в данном изобретении, имеет особые преимущества, так как и получение соединения формулы 2 из простых альдегидов, и последующее превращение соединения формулы 2 в соединение формулы 1 может быть осуществлено в воде. Использование воды в качестве растворителя имеет много преимуществ, известных специалистам, например, вода является дешевым, доступным в широких масштабах и неопасным для окружающей среды растворителем.
В качестве окислителя, используемого для окисления соединения формулы 4, могут быть использованы все известные специалистам окислители, применяемые для окисления спиртов в кетоны. Примерами таких окислителей являются Вг2, С12, Ναί'ΊΟ, ΝΐΟ4, СгО3 и пероксиды, например, Η2Ο2.
Соединение формулы 1 или соединение формулы 3 может быть последовательно превращено в соединение формулы 6
где К1 обозначает СN или СΗ2NΗ2 и К2, К3 и К4, каждый независимо друг от друга, обозначает ал
- 2 010100 кил, например, с 1-12 атомами углерода, предпочтительно с 1-6 атомами углерода; алкенил, например, с 1-12 атомами углерода, предпочтительно 1-6 атомами углерода; циклоалкил, например, с 3-7 атомами углерода; циклоалкенил, например, с 3-7 атомами углерода; арил, например, с 6-10 атомами углерода или арилалкил, например, с 7-12 атомами углерода, каждый из Я2, Я3 и Я4 может быть замещенным и где Я2 и Я3 могут образовывать кольцо с атомом углерода, с которым они связаны, используя приемлемый ацетальобразующий агент в присутствии кислотного катализатора, например, как описано в νΟ 02/06266.
Заместителями в Я2, Я3 и Я4 могут быть, например, галогены или углеводородные группы, содержащие, например, от 1 до 10 атомов углерода, необязательно содержащие один или более гетероатомов, например, 8ί, Ν, Р, О, 8, Р, С1, Вг или I.
Под термином «алкил» подразумеваются как линейные, так и разветвленные углеводородные цепи. Например, к ним относятся метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, гексил и октил. Под термином «алкенил» подразумеваются линейные и разветвленные углеводородные цепи, такие как винил, аллил и изобутенил. Термин «циклоалкил» включает в себя насыщенные кольцеобразные углеводородные цепи. Примерами таких цепей являются циклопентил и циклогексил. Под термином «циклоалкенил» подразумеваются ненасыщенные кольцеобразные углеводородные цепи. Термин «арил» обозначает как ароматические и гетероароматические системы, так и их замещенные варианты. К ним относятся, например, фенил, параметилфенил и фуранил. Термин «арилалкил» означает комбинацию арила и алкила с остатком арила, соединенного через алкильную цепь, например, бензил.
Предпочтительно, чтобы группы Я2, Я3 и Я4, каждая независимо друг от друга, содержали 1-3 атома углерода, более предпочтительно - метил или этил. Предпочтительно, чтобы Я4 являлся метилом. Для практических целей наиболее предпочтительным является вариант Я2=Я3=Я4, и все они являются метилом.
К примерам реагентов, подходящих для образования ацеталей, которые могут быть использованы в данном изобретении, относятся соединения на основе диалкоксипропана, причем каждая алкоксигруппа, предпочтительно, должна иметь 1-3 атома углерода, например, 2,2-диметоксипропан или 2,2-диэтоксипропан; на основе алкоксипропена с алкоксигруппой, содержащей, предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода, например, 2-метоксипропен или 2-этоксипропен. Наиболее предпочтительным является 2,2диметоксипропан. Как один из вариантов он может быть получен ίη δίίη из ацетона и метанола, причем предпочтительно, чтобы при этом удалялась вода.
В качестве кислотного катализатора могут использоваться кислотные катализаторы, известные для реакций образования ацеталей, предпочтительно сильные органические кислоты с рКа<4 и ненуклеофильным анионом, например, сульфокислоты, в частности, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота или камфорасульфокислота; или неорганические сильные кислоты с рКа<4 и ненуклеофильным анионом, например, серная кислота НС1, фосфорная кислота, кислые иониты, например, ΌΟ\νΕΧ; или твердые кислоты, например, так называемые гетерополикислоты.
Получение ацеталей может проводиться без использования специального растворителя, но если это желательно, то эта реакция также может осуществляться в органических растворителях. Примеры приемлемых органических растворителей включают кетоны, в частности, ацетон, углеводороды, в частности, ароматические углеводороды, например, толуол, хлорированные углеводороды, например, метиленхлорид.
Температура, при которой проводят реакцию получения ацеталей, не является определяющим показателем и лежит в пределах предпочтительно от -20°С до 150°С, в частности от 0°С до 100°С.
Мольное отношение реагента, образующего ацеталь, к соединению формулы 5 составляет предпочтительно от 1:1 до 20:1, в частности, от 3:1 до 5:1. При использовании органического растворителя мольное отношение составляет, в частности, от 1:1 до 2:1.
Мольное отношение кислотного катализатора к соединению формулы 5 составляет предпочтительно от 1:1 до 0,001:1, в частности, от 0,05:1 до 0,1:1.
Соединение формулы 6, где Я1 обозначает СN или ί'Ή^ΝΗ и где Я2, Я3 и Я4 уже были определены выше, может быть далее подвергнуто гидролизу в присутствии основания и воды с образованием соот-
где Υ обозначает щелочной металл, например, литий, натрий, калий, предпочтительно натрий; щелочно-земельный металл, например, магний или кальций, предпочтительно кальций; или замещенную или незамещенную аммониевую группу, предпочтительно тетраалкиламмониевую группу. Необязательно, гидролиз приводит к образованию соответствующего соединения формулы 7, где Υ обозначает Н, например, как описано в νΟ 02/06266.
Гидролиз соединения формулы 6 проводится предпочтительно по крайней мере с 1 эквивалентом основания, в частности, 1-1,5 эквивалентов основания, по отношению к соединению формулы 6. В принципе, может быть использован и больший избыток, но на практике это обычно не дает каких-либо пре
- 3 010100 имуществ.
Предпочтительно проводить реакцию при температуре от -20 до 60°С, в частности, от 0 до 30°С.
Гидролиз может проводиться, например, в воде, органическом растворителе, например, спирте, в частности, метаноле или этаноле, ароматическом углеводороде, например, толуоле, или кетоне, в частности, ацетоне или метилизобутилкетоне (МИБК), или в смеси органического растворителя и воды, катализируемый необязательно межфазным катализатором, или добавлением сорастворителя.
Соединение формулы 6, где В1, В2, В3 и В4 уже были определены выше, может быть превращено в соответствующую соль формулы 7, где В1, В2, В3 и Υ уже были определены выше, с помощью ферментов, например, как это описано в νθ 02/06266.
К ферментам, которые могут быть использованы для превращения соединения формулы 6 в соответствующую соль формулы 7, относятся ферменты с активностью по липазе или эстеразе, например, ферменты из Ркеийошопа®, в частности, Ркеийошопа® Г1иоге8сеп8, Рзсийошопаз Ггадц Вигкко1йепа, например, Вигк1ю1йепа серас1а; СкготоЬас1егшт, в частности, СкготоЬас1егшт У18со8ит; ВасШи8, в частности, ВасШи8 1Ьегтоса1епи1а1и8, ВасШи8 1юЬетГогт18; Л1са11депе8, в частности, ЛкаНдепе® Гаеса118; ЛкрегдШц®, в частности, Л8регдШи8 шдег, СапФйа, в частности, Сапйка аШагсйса, Сапйка гцдо8а, Сапйка Про1у11са, Сапйка суйпйгасеа; Оеойтскиш, в частности, Оеойгскиш сапйИит; Нитюо1а, в частности, Нцтюо1а 1апцдшо8а; РетсШшт, в частности, РетсШшт сус1ортт, РетсШшт гоциеГойБ, РетсШшт сатетЬегШ; ВШ/отисог, в частности, ВЫ/отисог _]ауатси8, ВЫ/отисог т1еЬе1; Мисог, в частности, Мисог _)ауашси8; Вк17ори8, в частности, Вк|/ори8 огу/ае, Вк|/ори8 агЫ/и8, Вк|/ори8 йе1ешаг, Вк|/ори8 шуеи8, Вк|/ори8 _)арошси8, Вк|/ори8 _)ауашси8; липаза поджелудочной железы свиньи, липаза проростков пшеницы, липаза поджелудочной железы крупного рогатого скота, эстераза печени свиньи. Предпочтительно использование фермента, полученного из Р8еийошопа8 серата, Р8еийошопа8 8р., Вцгкко1йепа серата, свиной поджелудочной железы, ВЫ/отисог 1ше11ег Нитюо1а 1апидто8а, СапШйа гидо8а или СапйШа аШагсйса или сабтилизина. Такие ферменты могут быть получены по общеизвестным технологиям, и/или они выпускаются промышленностью.
Соль формулы 7 может быть превращена в соответствующий сложный эфир формулы 8
где В1 обозначает СИ или СН2ИН2, где В2 и В3 уже были определены выше, и В5 может обозначать такие же группы, как выше уже было определено для В2, В3 и В4, по существу известным способом (например, как описано в νθ 02/06266). Например, В5 может обозначать метил, этил, пропил, изобутил или трет-бутил. Важной группой сложных эфиров формулы 8, которые могут быть получены в соответствии с данным изобретением, являются трет-бутиловые эфиры (В5 обозначает трет-бутил).
Отличительной особенностью данного изобретения является то, что соль формулы 7 превращают в соответствующий сложный эфир формулы 8 в результате контактирования соли формулы 7 в инертном растворителе, например, толуоле, с реагентом, образующим кислый хлорид, чтобы получить соответствующий кислый хлорид, и контактированием образовавшегося кислого хлорида со спиртом формулы В5ОН, где В5 уже был определен выше, в присутствии Ν-метилморфолина (ΝΜΜ).
Реагент, образующий кислый хлорид, может быть выбран из соответствующей общеизвестной группы этих реагентов.
Подходящими примерами реагентов, образующих кислые хлориды, являются оксалилхлорид, тионилхлорид, РС13, РС15 и РОС13. Предпочтительно использовать избыток реагента, образующего кислый хлорид, по отношению к количеству соли формулы 7, например, от 1 до 3 эквивалентов, наиболее предпочтительно - от 1,2 до 1,8 эквивалентов.
В случае необходимости для образования кислого хлорида может также использоваться катализатор. Количество катализатора может быть различным, например, 0-1, предпочтительно 0-0,5 эквивалента, вычисленных по отношению к количеству соли формулы 6. Возможны и более высокие количества катализатора, но это обычно не дает дополнительных преимуществ. Предпочтительно, чтобы количество катализатора, если таковой используется, составляло 0,05-0,2 эквивалента, вычисленных по отношению к соли формулы 7. Подходящими катализаторами являются общеизвестные катализаторы, ускоряющие образование кислых хлоридов, например, диметилформамид (ДМФА) и Ν-метилпирролидон (ИМП).
Количество спирта формулы В5ОН при превращении соли формулы 7 не является определяющим показателем и, предпочтительно, составляет 1-15 эквивалентов, вычисленных по отношению к количеству соли формулы 7, более предпочтительно от 2 до 13 и наиболее предпочтительно от 3 до 6.
На практике, при конверсии соли формулы 7 отличительной особенностью данного изобретения является использование небольшого количества ΝΜΜ, достаточного для улавливания остающейся в итоге свободной НС1, например, от 1,5 до 2,5, предпочтительно от 1,8 до 2,0 эквивалентов, вычисленных по отношению к количеству соли формулы 7. При большом избытке реагента, образующего кислый хлорид, предпочтительнее использование более высоких количеств ΝΜΜ, а при более низком избытке реагента, образующего кислый хлорид, предпочтительнее использовать более низкие количества ΝΜΜ.
- 4 010100
Предпочтительно, чтобы соль формулы 7 контактировала с реагентом, образующим кислый хлорид, при температуре от -30 до 60°С, более предпочтительно от 20 до 50°С. Превращение кислого хлорида в сложный эфир формулы 7 предпочтительно проводить при температуре от 20 до 80°С, более предпочтительно от 20 до 50°С.
Превращение соли формулы 7 в соответствующий сложный эфир формулы 8, согласно отличительной особенности данного изобретения, может проводиться в одну стадию. Предпочтительно, чтобы сначала соль формулы 7 превращали в соответствующий кислый хлорид, а затем кислый хлорид контактировали со спиртом формулы В5ОН и ΝΜΜ. В частности, предпочтительным вариантом осуществления изобретения является гашение образовавшегося кислого хлорида ΝΜΜ и спиртом формулы В5ОН.
Упоминавшиеся в описании соединения, в которых В1 обозначает ΟΝ, могут быть восстановлены подходящими восстановителями с образованием соответствующего соединения, в котором В1 обозначает ί.Ή2ΝΗ2. Подходящими восстановителями являются общеизвестные специалистам восстановители, используемые для восстановления нитрилов в амины, примеры которых приводились выше.
Также возможно начинать с обогащенного энантиомерами соединения формулы 2 для того, чтобы получить соответствующие обогащенные энантиомерами соединения. Обогащенное энантиомерами соединение формулы 2 может быть, например, получено альдольной конденсацией ацетальдегида с альдегидом, который имеет в положении 2 заместитель X, в присутствии ИЕВА из ЕзсйепсШа сой, как уже было описано выше.
Исходя из (4В,68)-6-хлорметилтетрагидропиран-2,4-диола, через цианирование его окисленной формы (4В,68)-6-хлорметил-4-гидрокситетрагидропиран-2-она с образованием соответствующего ((2В,4В)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила и последующей ацетализации ((2В,4В)4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила в сложный эфир ((4В,6В)-6-цианометил-2,2диметил-[1,3]-диоксан-4-ил)уксусной кислоты, могут образовываться, например, его метиловый эфир, этиловый эфир или трет-бутиловый эфир. Предпочтительно, чтобы энантиомерный избыток (э.и.) полученных обогащенных энантиомерами соединений составлял >80% э.и., более предпочтительно >90% э.и., еще более предпочтительно 95% э.и., еще более предпочтительно >98% э.и., наиболее предпочтительно >99% э.и.
Если при превращении сложного эфира ((4В,6В)-4-гидрокси-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]-диоксан-4-ил)-уксусной кислоты в соответствующую соль используется энантиоселективный фермент, то, кроме того, дальнейшее обогащение энантиомерами происходит во время гидролиза.
Соединения, полученные с помощью процесса данного изобретения, особенно подходят для получения активного ингредиента фармацевтического препарата, например, статина. Особенно интересным примером такого препарата является кальциевая соль аторвастатина, как описано у А. К1еетапп, 1. Епде1; Рйагтасеийса1 зиЬЫапсез. зуШНемз. рЩеШз. аррйсайопз 4111 ебйюп, 2001 Сеогд ТЫете Уег1ад, р. 146-150.
Поэтому это изобретение также имеет отношение к новым промежуточным продуктам в таком процессе, например, к соединениям (4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрил, 6-(2-аминоэтил)4-гидрокситетрагидропиран-2-он, метиловый эфир (6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4ил)уксусной кислоты, этиловый эфир (6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты, изопропиловый эфир (6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты, н-пропиловый эфир (6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]-диоксан-4-ил)уксусной кислоты, метиловый эфир [6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты, этиловый эфир [6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил[1,3]-диоксан-4-ил]уксусной кислоты, изопропиловый эфир [6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-[1,3]-диоксан4-ил]уксусной кислоты, н-пропиловый эфир [6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил]уксусной кислоты.
Кроме того, данное изобретение относится к способу, в котором полученное соединение, согласно данному изобретению, далее превращают в статин, предпочтительно в аторвастатин или его соль, например, кальциевую соль известным по существу методом. Такие процессы хорошо известны в технике.
Примеры
Пример 1. Получение ((2В,4В)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрил (соединение формулы 1, обогащенное энантиомерами).
В трехгорлой круглодонной колбе емкостью 250 мл, снабженной капельной воронкой, механической мешалкой, и с водяным охлаждением суспендировали 42 г (4В,68)-6-хлорметил-4-гидрокситетрагидропиран-2-она (соединение формулы 2, обогащенное энантиомерами, где Х=С1) в 25 мл деминерализованной воды при перемешивании. Добавляли по каплям водный раствор гидроксида калия (28 г, 50 мас.%) в течение трех часов. Капельную воронку промывали водой (4 мл) и удаляли. Одной порцией добавляли твердый цианистый калий (26 г) и колбу нагревали до 45°С (температура водяной бани) в течение 5 ч и до 50°С еще в течение 30 мин. Водяную баню заменяли ледяной баней и удаляли избыток цианида путем добавления гидрата ацетата меди (II) (1 мг) и по каплям водного раствора перекиси водорода (8,1 мл, 50 мас.%) в течение 30 мин (Тмакс=60оС). После перемешивания при 22°С в течение 1 ч смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли противовспениватель (81дта 1уре 204, 0,02 мл) и по каплям водный раствор соляной кислоты (35 мл, 37 мас.%) в течение 2,5 ч. Подкисленную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу и осадок на фильтре промывали четыре раза водой (по 10 мл каждый раз). Объ
- 5 010100 единенный фильтрат подвергали непрерывной экстракции этилацетатом в течение одного дня. Добавляли к водной фазе еще одну порцию водного раствора соляной кислоты (3 мл, 37 мас.%) и затем подвергали ее непрерывной экстракции этилацетатом в течение двух дней. Объединенные органические фазы обезвоживали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая остаток в виде высоковязкого оранжевого масла, которое согласно данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) и ЯМР анализов содержало целевое соединение ((2Я,4Я)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрил (соединение формулы 1, обогащенное энантиомерами). Выход: 29,6 г (76%).
Образец неочищенного продукта (1,0 г) очищали колоночной хроматографией (100 мл силикагеля 60, 230-400 меш, диаметр колонны 3 см, элюирование смесью ацетонитрил/дихлометан, 3:7, об./об., размер фракции 20 мл). Самые чистые фракции объединяли и упаривали под вакуумом, получая 0,31 г целевого соединения ((2Я,4Я)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила в виде твердого белого вещества после сушки при высоком вакууме.
1Н-ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО. остаточный недейтерированный растворитель в качестве внутреннего стандарта: 2,51 млн.д.), δ: 1,72-1,81 (м, 1Н, Н-3), 1,88-1,97 (м, 1Н, Н-3), 2,44 (дт, 1=17,5, ~2 Гц, 1Н, Н-5), 2,70 (дд, 1=17,5, 4,7 Гц, 1Н, Н-5), 2,95 (дд, 1=17,1, 6,6 Гц, 1Н, СН2СЫ), 3,05 (дд, 1=17,1, 4,6 Гц, 1Н, СН2СЫ), 4,15-4,21 (м, 1Н, Н-4), 4,77-4,87 (м, 1Н, Н-2), 5,37 (д, 1=3,4 Гц, 1Н, ОН).
13С-ЯМР: (75,5 МГц, б6-ДМСО, дейтерированный растворитель в качестве внутреннего стандарта: 39,5 млн.д.), δ: 23,5 (СН2СЫ), 33,9, 38,2 (С-3/С-5), 60,9 (С-4), 71,05 (С-2), 117,2 (СЫ), 169,3 (С-6).
Элементный анализ: вычислено, %, для С7Н9ЫО3 (155,15): С 54,19, Н 5,85, N 9,03; найдено: С 54,4, Н 5,8, N 9,0.
Результаты 1 Н-ЯМР и элементного анализа доказывают, что образовавшееся соединение является ((2Я,4Я)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрилом.
Пример 2. Получение метилового эфира ((4Я,6Я)-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил) уксусной кислоты (соединение формулы 6, обогащенное энантиомерами, где К/=СЫ и Я2 = Я3 = Я4=Ме).
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой в тефлоновой оболочке, загружали 0,56 г неочищенного ((2Я,4Я)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила, полученного в примере 1. Добавляли 2,2-диметоксипропан (3 мл) и гидрат п-толуолсульфокислоты (15 мг) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляли еще одну порцию гидрата п-толуолсульфокислоты (15 мг) и продолжали нагревание в течение еще 5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водным раствором бикарбоната натрия (5 мас.%). Фазы разделяли и водную фазу подвергали экстракции этилацетатом (30 мл). Объединенные органические фазы прюмывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, с выходом желтого масла, которое содержало согласно данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) и ЯМР анализов целевое соединение метиловый эфир ((4Я,6Я)-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты (соединение формулы 6, обогащенное энантиомерами, где Я1 СЫ и Я2=Я3=Я4=Ме). Выход: 0,37 г (45%).
^^МР (300 МГц, СЭС13, остаточный недейтерированный растворитель в качестве внутреннего стандарта: 7,26 млн.д.), δ: 1,12-1,38 (м, 1Н, Н-5), перекрывающий 1,36 (с, 3Н, Ме), 1,44 (с, 3Н, Ме), 1,75 (дт, 1=12,6, ~2 Гц, 1Н, Н-5), 2,39 (дд, 1=15,7, 6,1 Гц, 1Н, СН2СЫ), 2,49 (центр АВ-системы, 2Н, СН2СООМе), перекрывающий 2,56 (дд, 1=15,7, 6,9 Гц, 1Н, СН2СЫ), 3,67 (с, 3Н, СООСН3), 4,13 (мс, 1Н, Н6), 4,31 (мс, 1Н, Н-4).
13С-ЯМР: (75,5 МГц, СЭС13, дейтерированный растворитель в качестве внутреннего стандарта: 77,2 млн.д.), δ: 19,6 (Ме), 24,9 (СН2СЫ), 29,7 (Ме), 35,3, 40,8 (С-5/СН2СООМе), 51,7 (СООСН3), 65,0, 65,4 (С4/С-6), 99,5 (С-2), 116,8 (СЫ), 171,0 (СООМе).
Результаты 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР анализа доказывают, что образовавшееся соединение является метиловым эфиром ((4Я,6Я)-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
Пример 3. Получение ((2Я,4Я)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила в более крупном масштабе, чем в примере 1.
В трехгорлой круглодонной колбе емкостью 250 мл, снабженной капельной воронкой, механической мешалкой и термометром, суспендировали 50 г ((4Я,68)-6-хлорметил-4-гидрокситетрагидропиран2-она) в деминерализованной воде (30 мл) при перемешивании. Добавляли по каплям водный раствор гидроксида калия (34 г, 50 мас.%) в течение двух часов.
Капельную воронку промывали водой (4 мл) и удаляли. При добавлении температура реакционной смеси возрастала от 25 до 35°С. После перемешивания в течение дополнительных 45 мин одной порцией добавляли твердый цианистый калий (35,6 г). В течение двух часов температура реакционной смеси повышалась с 30 до 65°С (внешнее охлаждение или нагревание не использовалось). Далее в течение еще двух часов температура реакционной смеси поддерживалась от 50 до 55°С (при помощи масляной бани).
Внешний подогрев прекращали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Термометр заменяли газоотводящей трубкой, соединенной с промывной бутылью, заполненной раствором 50 мас.% КОН (чтобы отмыть избыток цианида). При помощи капельной воронки добавляли в
- 6 010100 течение двух часов водный раствор соляной кислоты (42 мл, 37 мас.%), используя при этом небольшое избыточное давление азота. По окончании добавления кислоты рН реакционной смеси достигало 3. После этого реакционную смесь в течение шести часов продували азотом для удаления избытка ΗСN.
Подкисленную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу и осадок на фильтре промывали четыре раза водой (по 10 мл каждый раз). Объединенный фильтрат подвергали непрерывной экстракции этилацетатом в течение одного дня. Добавляли к водной фазе еще одну порцию водного раствора соляной кислоты (1 мл, 37 мас.%) и затем подвергали водную фазу непрерывной экстракции этилацетатом в течение двух дней. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая остаток в виде высоковязкого масла, которое содержало целевое соединение ((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрил. Выход: 36 г (76%).
Пример 4. Получение метилового эфира ((4К,6К)-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты в более крупном масштабе, чем в примере 2.
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой в тефлоновой оболочке, загружали 19 г неочищенного ((2К,4К)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила, полученного в примере 1. Добавляли 2,2-диметоксипропан (133 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником (растворимость субстрата при низких температурах была плохой). Добавляли гидрат п-толуолсульфокислоты (0,5 г) и продолжали нагревать в течение трех часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли этилацетатом и приливали к водному насыщенному раствору бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу подвергали трижды экстракции этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая остаток в виде оранжевого масла, которое очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: петролейный эфир/метилтретбутиловый эфир градиент от 5+1 до 1+1). Образующееся желтое масло содержало целевое соединение метиловый эфир ((4К,6К)-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты. Выход: 12.7 г (46%).
Пример 5. Получение натрий ((4К,6К)-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]-диоксан-4-ил)ацетата (соединение формулы 7, обогащенное энантиомерами, где Κ.'=ΟΝ и К2=К3=Ме, У=№).
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой в тефлоновой оболочке, загружали 6,4 г метилового эфира ((4К,6К)-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4-ил)уксусной кислоты, полученного в примере 4, толуол (10 мл), метанол (450 мг) и воду (6 мл). Добавляли в течение 10 мин по каплям раствор гидроксида натрия (32 мас.%, 3,9 г) при комнатной температуре. Образующуюся двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Толуольную фазу отделяли и отбрасывали, а большую часть водного слоя упаривали под вакуумом. Неочищенный остаток использовали для следующей реакции.
Пример 6. Получение хлорида ((4К,6К)-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]-диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
Неочищенный остаток (рН>9) из примера 5 переносили в круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой в тефлоновой оболочке и насадкой Дина-Старка. Остаток сушили азеотропной дистилляцией с толуолом. В конце процесса сушки оставляли 100 мл толуола с твердой солью натрия. Насадку Дина-Старка удаляли. По каплям при помощи шприца вводили оксалилхлорид (3,5 мл) в течение 2,5 ч при комнатной температуре и постоянном токе через колбу азота. После того как добавление заканчивали, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще четыре часа. Образовавшуюся оранжевую суспензию использовали на следующей стадии.
Пример 7. Получение 1,1-диметилэтил ((4К,6К)-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]-диоксан-4-ил)ацетата (соединение формулы 8, обогащенное энантиомерами, где Κ.'=ΟΝ. К2=К3=Ме, К5=трет-бутил).
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой в тефлоновой оболочке, загружали третбутанол (10 мл) и Ν-метилморфолин (8 мл). К этому раствору при комнатной температуре добавляли в течение 30 мин толуольную суспензию. Образующийся темно-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После разбавления толуолом органический слой промывали три раза водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз водным насыщенным раствором хлорида аммония и один раз водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая остаток в виде темного вязкого масла (7 г), которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель :петролейный эфир/этилацетат 8+1). Образующееся твердое вещество содержало целевой продукт трет-бутиловый эфир ((4К,6К)-6-цианометил-2,2-диметил-[1,3]-диоксан-4-ил)уксусной кислоты.
Выход по трем стадиям: 3,3 г (43%).
Полученные данные ЯМР для целевого соединения идентичны литературным данным, опубликованным по этому соединению (ЕР 1077212).
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы (1) или его энантиомерно обогащенной формы- 7 010100 где X обозначает уходящую группу, реагирует с цианидом в воде и в котором затем рН понижают до значений 0-5.
- 2. Способ по п.1, в котором концентрация цианида составляет по крайней мере 1 моль на литр.
- 3. Способ по п.1 или 2, в котором мольное отношение между суммарным количеством цианида и общим количеством соединения формулы 2 равно 0,5-10.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором соединение формулы (1) перед взаимодействием с цианидом обрабатывают основанием.
- 5. Способ по п.4, в котором основание используют при мольном отношении от 0,3 до 3 по отношению к количеству соединения формулы (2).
- 6. Соединение, представляющее собой (4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрил.
- 7. Соединение по п.6, которое является энантиомерно обогащенным.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03101227 | 2003-05-02 | ||
| PCT/NL2004/000284 WO2004096788A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-04-28 | Process fot the preparation of (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitrile and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501734A1 EA200501734A1 (ru) | 2006-04-28 |
| EA010100B1 true EA010100B1 (ru) | 2008-06-30 |
Family
ID=33395971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501734A EA010100B1 (ru) | 2003-05-02 | 2004-04-28 | Способ получения (4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила и его производных |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7423162B2 (ru) |
| EP (1) | EP1620423B1 (ru) |
| JP (1) | JP2006525323A (ru) |
| KR (1) | KR20060011984A (ru) |
| CN (2) | CN101775000B (ru) |
| AT (1) | ATE386734T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004234308A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0409866A (ru) |
| CA (1) | CA2524457A1 (ru) |
| CO (1) | CO5700715A2 (ru) |
| CY (1) | CY1113498T1 (ru) |
| DE (1) | DE602004011921T2 (ru) |
| DK (1) | DK1620423T3 (ru) |
| EA (1) | EA010100B1 (ru) |
| ES (1) | ES2300769T3 (ru) |
| IL (1) | IL171539A (ru) |
| IS (1) | IS8159A (ru) |
| NO (1) | NO20055694L (ru) |
| NZ (1) | NZ543294A (ru) |
| PL (1) | PL1620423T3 (ru) |
| SI (1) | SI1620423T1 (ru) |
| UA (1) | UA83662C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004096788A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200508862B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1648866A1 (en) | 2003-07-25 | 2006-04-26 | Avecia Pharmaceuticals Limited | Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin |
| US7701550B2 (en) | 2004-08-19 | 2010-04-20 | Asml Netherlands B.V. | Lithographic apparatus and device manufacturing method |
| DE102005022284A1 (de) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Statinen |
| US8047545B2 (en) * | 2007-11-07 | 2011-11-01 | Douglas Press, Inc. | Lottery-type game with rollover feature |
| JP5731826B2 (ja) * | 2008-01-23 | 2015-06-10 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | （（２ｓ，４ｒ）−４，６−ジヒドロキシテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルカルボキシラート及び２−デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼを使用の製造方法 |
| SI2614057T1 (sl) * | 2010-09-09 | 2016-03-31 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Soli estrov 7-amino-3,5-dihidroksi heptanojske kisline |
| US20130178636A1 (en) * | 2010-09-16 | 2013-07-11 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin |
| CN105669637A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-06-15 | 南京博优康远生物医药科技有限公司 | 一种3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法 |
| CN112501223B (zh) * | 2020-11-23 | 2022-08-12 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 制备2-((2r，4r)-4-羟基-6-氧代四氢-2h-吡喃-2-基)乙腈的方法 |
| CN116102482A (zh) * | 2022-08-17 | 2023-05-12 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989007598A2 (en) * | 1988-02-22 | 1989-08-24 | Warner-Lambert Company | Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| WO2002006266A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5097045A (en) * | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| JP2006512086A (ja) * | 2002-09-20 | 2006-04-13 | ダイヴァーサ コーポレイション | スタチンおよびスタチン中間体の合成のための酵素化学的方法 |
-
2004
- 2004-04-28 SI SI200430673T patent/SI1620423T1/sl unknown
- 2004-04-28 DK DK04730128T patent/DK1620423T3/da active
- 2004-04-28 PL PL04730128T patent/PL1620423T3/pl unknown
- 2004-04-28 EA EA200501734A patent/EA010100B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-28 NZ NZ543294A patent/NZ543294A/en unknown
- 2004-04-28 JP JP2006507876A patent/JP2006525323A/ja not_active Withdrawn
- 2004-04-28 CN CN201010111364.9A patent/CN101775000B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-28 EP EP04730128A patent/EP1620423B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-28 CA CA002524457A patent/CA2524457A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-28 AU AU2004234308A patent/AU2004234308A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-28 AT AT04730128T patent/ATE386734T1/de active
- 2004-04-28 KR KR1020057020818A patent/KR20060011984A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-28 BR BRPI0409866-8A patent/BRPI0409866A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-28 CN CN2004800117927A patent/CN1780826B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-28 WO PCT/NL2004/000284 patent/WO2004096788A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-28 DE DE602004011921T patent/DE602004011921T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-28 UA UAA200511372A patent/UA83662C2/ru unknown
- 2004-04-28 US US10/554,294 patent/US7423162B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-28 ES ES04730128T patent/ES2300769T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-23 IL IL171539A patent/IL171539A/en active IP Right Grant
- 2005-11-01 ZA ZA200508862A patent/ZA200508862B/xx unknown
- 2005-11-02 CO CO05111845A patent/CO5700715A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-30 IS IS8159A patent/IS8159A/is unknown
- 2005-12-01 NO NO20055694A patent/NO20055694L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-13 CY CY20081100505T patent/CY1113498T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989007598A2 (en) * | 1988-02-22 | 1989-08-24 | Warner-Lambert Company | Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| WO2002006266A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BAUMANN K.L. ET AL.: "THE CONVERGENT SYNTHESIS OF CI-981, AN OPTICALLY ACTIVE, HIGHLY POTENT, TISSUE SELECTIVE INHIBITOR OF HMG-COA REDUCTASE" TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 33, no. 17, 21 April 1992 (1992-04-21), pages 2283-2284, XP000608147 ISSN: 0040-4039 * Compound 6 * the whole document * |
| BROWER P.L. ET AL.: "THE SYNTHESIS OF (4R-CIS)-1,1-DIMETHYLETHYL 6-CYANOMETHYL-2,2-DIMETHY L-1,3-DIOXANE-4-ACETATE, A KEY INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF CI-981, A HIGHLY POTENT, TISSUE SELECTIVE INHIBITOR OF HMG-COA REDUCTASE", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 33, no. 17, 21 April 1992 (1992-04-21), pages 2279-2282, XP000608146, ISSN: 0040-4039, Compound 6, the whole document * |
| WOO P.W.K. ET AL.: "ATORVASTATIN, AN HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR AND EFFECTIVE LIPID-REGULATING AGENT. PART III. SYNTHESES OF 2H5-,13C8 AND 13C7, 15NATORVASTATIN AND THEIR APPLICATION IN METABOLIC AND PHARMACOKINETIC STUDIES", JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, SUSSEX, GB, vol. 42, no. 2, 1999, pages 135-145, XP001027171 ISSN: 0362-4803 * Scheme 2, Series c * Compounds 18 and 7c * the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0409866A (pt) | 2006-05-16 |
| CA2524457A1 (en) | 2004-11-11 |
| PL1620423T3 (pl) | 2008-07-31 |
| CY1113498T1 (el) | 2016-06-22 |
| CN101775000A (zh) | 2010-07-14 |
| DE602004011921D1 (de) | 2008-04-03 |
| CN1780826B (zh) | 2010-05-26 |
| EP1620423A1 (en) | 2006-02-01 |
| CN101775000B (zh) | 2014-09-24 |
| NO20055694D0 (no) | 2005-12-01 |
| ATE386734T1 (de) | 2008-03-15 |
| JP2006525323A (ja) | 2006-11-09 |
| IL171539A (en) | 2011-03-31 |
| AU2004234308A1 (en) | 2004-11-11 |
| US7423162B2 (en) | 2008-09-09 |
| NZ543294A (en) | 2008-05-30 |
| NO20055694L (no) | 2006-02-02 |
| WO2004096788A1 (en) | 2004-11-11 |
| DE602004011921T2 (de) | 2009-02-19 |
| CO5700715A2 (es) | 2006-11-30 |
| DK1620423T3 (da) | 2008-05-26 |
| SI1620423T1 (sl) | 2008-06-30 |
| ES2300769T3 (es) | 2008-06-16 |
| EP1620423B1 (en) | 2008-02-20 |
| ZA200508862B (en) | 2007-02-28 |
| US20060258733A1 (en) | 2006-11-16 |
| UA83662C2 (ru) | 2008-08-11 |
| CN1780826A (zh) | 2006-05-31 |
| EA200501734A1 (ru) | 2006-04-28 |
| IS8159A (is) | 2005-11-30 |
| KR20060011984A (ko) | 2006-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1626045A1 (en) | Processes for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoropyridine or salt thereof | |
| IL171539A (en) | Process for the preparation of (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitrile and derivatives thereof, some such compounds and use thereof in the preparation of statins | |
| KR20140027905A (ko) | 루비프로스톤의 제조 방법 | |
| US20030176710A1 (en) | C1-C6-epothilone fragments and process for the production of C1-C6-fragments of epothilones and derivatives thereof | |
| US4181666A (en) | Process for making furanones | |
| US20070155994A1 (en) | Optical resolver and method of optically resolving alcohol with the same | |
| Mandai et al. | The palladium-catalyzed reactions of 2-alkynyl carbonates with terminal acetylenes. A new synthetic method for 1, 2-dien-4-ynes | |
| JP5192856B2 (ja) | オセルタミビル及びその類縁化合物の製造方法 | |
| WO2008152217A2 (fr) | Procede de preparation du 2-(n-butyu-5-nitrobenzofurane | |
| JPS6341909B2 (ru) | ||
| US4208338A (en) | Cyano dihydro furanones | |
| CN111533655B (zh) | 一种长碳链酮基二羧酸酯的制备方法 | |
| EP0007652A1 (en) | Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation | |
| KR20090044817A (ko) | (6ｒ)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| EP0955287A1 (en) | Propynyl compounds | |
| US7595418B2 (en) | Protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoci acid esters for the synthesizing of epothilone and epothilone derivatives and process for the production of these esters | |
| JP2974181B2 (ja) | シクロブタノールの新規な製造法 | |
| JP2000063321A (ja) | 光学純度の高い長鎖β−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 | |
| JP2615780B2 (ja) | ２−シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| MXPA05011753A (en) | Processfot the preparation of (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitrile and derivatives thereof | |
| JP2832090B2 (ja) | フッ素化メタシクロファン | |
| SU648100A3 (ru) | Способ получени замещенных или незамещенных производных 3-тиофурана | |
| JP2014522377A (ja) | ２工程での３，５−ジオキソヘキサン酸エステルの製造 | |
| JPS6228130B2 (ru) | ||
| JPH04316537A (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |