CN105669637A - 一种3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种如通式I所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法，该方法以内酯为原料、碘代物为中间体，原料成本低，各步反应简单易行，稳定且产率高，过程容易控制，适合大规模工业化生产。

Description

一种3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法。

背景技术

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。因此，他汀类药物在降血脂方面被称为“神奇的药物”。

结构式所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物是人工合成他汀类药物的重要中间体，如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀等。该类化合物的制备主要是化学合成方法。

例如，中国专利申请CN101805279公开了如下的制备方法：

该方法以(S)-苹果酸为起始原料，经过双酯化反应得到苹果酸二甲酯化合物，选择性还原苹果酸二甲酯的1-位酯基得到1，2-二醇化合物，接着将该1，2-二醇化合物的一级羟基再选择性的保护得到2-羟基硅醚化合物，然后与乙酸叔丁酯发生Claisen酯缩合反应生成1，3-二羰基化合物，利用其中的5-位手性羟基进行底物诱导下的立体选择性还原，将3-位羰基还原为手性的羟基，接着对1，3-位手性羟基进行缩丙酮保护，然后脱去其中的一级羟基上的保护基，得到伯醇，对羟基进行磺酸酯化和卤代，然后与氰盐进行SN2反应得到腈。该方法路线长，收率低，不太适合工业化大规模的进行。

再比如，中国专利CN102373250B公开了如下的制备方法：

该方法以氯代环氧丙烷为起始原料，经过氰基化、水解、然后氰基化上氰基、接着与乙酸叔丁酯发生Claisen酯缩合反应生成1，3-二羰基化合物，利用其中的5-位手性羟基进行底物诱导下的立体选择性还原，将3-位羰基还原为手性的羟基，接着对1，3-位手性羟基进行缩丙酮保护得到目标氰基产物。该方法利用氰化钠延长碳链，对环境的污染比较严重，并且反应中利用正丁基锂，对反应条件要求较高，所以并不适合工业化大生产的进行。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种如通式I所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物的新制备方法，该方法原料成本低，稳定，产率高，过程容易控制，适合大规模工业化生产。

本发明的目的通过如下技术方案实现。

一种如通式I所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法，

其中，R₁和R₂各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或者R₁和R₂彼此相连形成-C(R’)(R”)-，其中R’和R”各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或者R₁和R₂彼此相连形成或R₃选自具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；R₄选自-CN、-OAc；

其特征在于，包括以下步骤：

a)通式II所示的内酯溶于醇溶剂ROH中，在浓酸作用下反应，生成通式III所示的羧酸酯；

b)通式III所示的羧酸酯与碘化物在溶剂中反应，生成通式IV所示的碘代羧酸酯；

c)通式IV所示的碘代羧酸酯与羟基保护试剂在酸催化剂存在下反应，生成通式V所示的羧酸酯；

d)通式V所示的羧酸酯在碱性条件下水解，生成通式VI所示的羧酸；

e)通式VI所示的羧酸发生酯化反应，生成通式VII所示的羧酸酯；

f)通式VII所示的羧酸酯与试剂R₄M反应，生成通式I所示的化合物；

各步反应式如下所示：

其中，R选自甲基、乙基或丙基，M表示H、Na或K。

作为优选实施方案，通式I所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物中，R₁和R₂彼此相连形成-C(R’)(R”)-，R’和R”各自独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基；或者R₁和R₂彼此相连形成或通过R₁和R₂彼此相连，通式I的化合物中包含了1,3-二噁烷结构。

优选地，步骤a)中的醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇；浓酸选自浓盐酸或浓硫酸。

优选地，步骤b)中的碘化物选自碘化钠或碘化钾；溶剂选自丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷。

优选地，步骤c)中所述的酸催化剂选自甲磺酸或对甲苯磺酸。羟基保护试剂是指那些能够与通式IV所示的碘代羧酸酯中的羟基反应以引入R₁和R₂基团的试剂，这对于本领域技术人员而言是容易获知的。优选地，所述的羟基保护试剂可选自甲醚、乙醚、甲乙醚、2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二甲氧基丁烷、2,2-二甲氧基戊烷、环戊酮、环己酮或苯甲醛。

优选地，步骤d)中所述的碱性条件是通过在反应体系中加入氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾和/或碳酸氢钠形成的。

步骤e)中，本领域常用的酯化反应均可适用；优选通式VI所示的羧酸与烯烃在路易斯酸存在下发生酯化反应。优选地，所述烯烃选自异丁烯、乙烯、丙烯或丁烯；所述路易斯酸选自三氟化硼络合物，如三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼丙酮、三氟化硼乙腈等。

优选地，步骤f)中所述的R₄M选自氰化物或羧酸盐；所述的氰化物优选氰化钠、氰化钾或氢氰酸；所述的羧酸盐优选乙酸钠或乙酸钾。

本发明提供了如上所示的一种新的通式I所示化合物的合成路线，该方法中使用的原料均是现有技术中的已知化合物，可通过商购获得或者通过本领域技术人员已知方法制备而成。而在知晓该合成路线的前提下，各步骤的具体合成工艺参数对所属技术领域的技术人员而言是容易获知的，通过常规试验即可确定。

与现有的制备通式I所示化合物的方法相比，本发明利用碘代物为中间体，合成过程中各步反应容易，每一步均不需要进行纯化，直接投入下步反应，收率高，并且反应所用试剂价廉易得，对环境友好，更适合大规模化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

实施例1：

a)将10g通式II所示的内酯溶于50mL无水乙醇中，加入2滴浓盐酸，室温反应2h，TLC监控反应完全。用碳酸氢钠将体系调至中性，浓缩除去溶剂，100mL乙酸乙酯稀释，50mL饱和食盐水洗涤一次。硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得无色油状物12.1g，收率94％，直接用于下步反应。

b)将10g步骤a)的产物溶于50mL丙酮中，加入碘化钠7.8g，回流反应48h，HPLC监控反应完全。抽滤除去固体，浓缩除去溶剂得淡黄色油状物14.0g，收率97％，直接用于下步反应。

c)将10g步骤b)的产物溶于30mL甲苯中，加入4.0g的2,2-二甲氧基丙烷和120mg的对甲苯磺酸，室温反应1h。反应完后，10mL水洗一次，10mL饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得11.3g淡黄色油状物，收率100％，直接用于下步反应。

d)将10g步骤c)的产物溶于50mL甲醇中，滴入30％的氢氧化钠水溶液4.3mL，室温反应16h。浓缩除去甲醇，加50mL水，盐酸调pH至4-5，乙酸乙酯萃取(50mL/次)三次，硫酸钠干燥。浓缩至干，得类白色固体8.4g，收率92％，直接用于下步反应。

e)将50g步骤d)的产物(即2-(6-碘甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸)溶于250mL二氯甲烷中，温度降至-80℃，加入异丁烯18g，再加入三氟化硼乙醚28.4mL，搅拌条件下保温反应6小时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分去水相，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到目标产物油状物50.3g，收率80.3％。从内酯出发的收率为67.4％。

实施例1-1：

将5g步骤e)的产物(即2-(6-碘甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯)溶于15mLDMSO中，加入醋酸钾2.0g，加热至60℃反应8h。倒入水中，50mL乙酸乙酯萃取，20mL饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩干得3.8g，正庚烷重结晶得3.3g白色固体，收率82％。

产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ1.40(s,9H),1.41(s,6H),1.48-1.73(dd,2H),2.01(s,3H),2.26-2.51(d,2H),4.09-4.34(d,2H),4.43(m,1H),4.39(m,1H)。

MS(ESI)m/z：(M+H)＝303.1。

实施例1-2：

将5g步骤e)的产物(即2-(6-碘甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯)溶于15mLDMSO中，加入氰化钠0.7g，加热至50℃反应16h。倒入水中，50mL乙酸乙酯萃取，20mL饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩干得3.4g，正庚烷重结晶得3.1g类白色固体。从通式II所示内酯起算，总收率为57.9％。

产物结构通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ1.40(s,9H),1.41(s,6H),1.48-1.73(dd,2H),2.26-2.51(d,2H),2.41-2.66(d,2H),3.8(m,1H),4.43(m,1H)。

MS(ESI)m/z：(M+H)＝270.1。

最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种如通式I所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法，

其中，R₁和R₂各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或者R₁和R₂彼此相连形成-C(R’)(R”)-，其中R’和R”各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或者R₁和R₂彼此相连形成R₃选自具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；R₄选自-CN、-OAc；

其特征在于，包括以下步骤：

a)通式II所示的内酯溶于醇溶剂ROH中，在浓酸作用下反应，生成通式III所示的羧酸酯；

b)通式III所示的羧酸酯与碘化物在溶剂中反应，生成通式IV所示的碘代羧酸酯；

c)通式IV所示的碘代羧酸酯与羟基保护试剂在酸催化剂存在下反应，生成通式V所示的羧酸酯；

d)通式V所示的羧酸酯在碱性条件下水解，生成通式VI所示的羧酸；

e)通式VI所示的羧酸发生酯化反应，生成通式VII所示的羧酸酯；

f)通式VII所示的羧酸酯与试剂R₄M反应，生成通式I所示的化合物；

各步反应式如下所示：

其中，R选自甲基、乙基或丙基，M表示H、Na或K。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R₁和R₂彼此相连形成-C(R’)(R”)-，R’和R”各自独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基；或者R₁和R₂彼此相连形成

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇，浓酸选自浓盐酸或浓硫酸。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，碘化物选自碘化钠或碘化钾，溶剂选自丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c)中，酸催化剂选自甲磺酸或对甲苯磺酸，羟基保护试剂选自甲醚、乙醚、甲乙醚、2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二甲氧基丁烷、2,2-二甲氧基戊烷、环戊酮、环己酮或苯甲醛。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤d)中，碱性条件是通过在反应体系中加入氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾和/或碳酸氢钠形成的。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤e)中，通式VI所示的羧酸与烯烃在路易斯酸存在下发生酯化反应。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述烯烃选自异丁烯、乙烯、丙烯或丁烯，所述路易斯酸选自三氟化硼络合物。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤f)中，R4M选自氰化物或羧酸盐。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的氰化物选自氰化钠、氰化钾或氢氰酸，所述的羧酸盐选自乙酸钠或乙酸钾。