DE602004011921T2 - Verfahren zur herstellung von (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitril und dessen derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitril und dessen derivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DE602004011921T2 DE602004011921T2 DE602004011921T DE602004011921T DE602004011921T2 DE 602004011921 T2 DE602004011921 T2 DE 602004011921T2 DE 602004011921 T DE602004011921 T DE 602004011921T DE 602004011921 T DE602004011921 T DE 602004011921T DE 602004011921 T2 DE602004011921 T2 DE 602004011921T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- acid
- dioxan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- NUTZEIABCUGDLR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl)acetonitrile Chemical compound OC1CC(CC#N)OC(=O)C1 NUTZEIABCUGDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- -1 Cyanide anions Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical group CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101000928995 Caenorhabditis elegans Putative deoxyribose-phosphate aldolase Proteins 0.000 claims description 6
- 102100037802 Deoxyribose-phosphate aldolase Human genes 0.000 claims description 6
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KKZFLSZAWCYPOC-VPENINKCSA-N Deoxyribose 5-phosphate Chemical compound O[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 KKZFLSZAWCYPOC-VPENINKCSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 108700016241 Deoxyribose-phosphate aldolases Proteins 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 102000030794 deoxyribose-phosphate aldolase Human genes 0.000 claims description 2
- GKKRHRDKCRIWRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CC(CCN)OC(C)(C)O1 GKKRHRDKCRIWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- UKPLIUIGZLPIEF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1CC(CCN)OC(C)(C)O1 UKPLIUIGZLPIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTHIQYWOKJRVRN-UHFFFAOYSA-N propyl 2-[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CCCOC(=O)CC1CC(CCN)OC(C)(C)O1 NTHIQYWOKJRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRVZJVWQCGAIPE-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethyl)-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound NCCC1CC(O)CC(=O)O1 BRVZJVWQCGAIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- VNHTVBOEYQLXFA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1CC(CC#N)OC(C)(C)O1 VNHTVBOEYQLXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 5
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- KLWVUDQIPZIXER-UHNVWZDZSA-N (4r,6s)-6-(chloromethyl)-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O[C@@H]1C[C@@H](CCl)OC(=O)C1 KLWVUDQIPZIXER-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 3
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235402 Rhizomucor Species 0.000 description 2
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 2
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 2
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223258 Thermomyces lanuginosus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FKGBHDMAIUNVOB-XSYQQOMZSA-N (4r,6s)-6-(chloromethyl)oxane-2,4-diol Chemical compound O[C@H]1CC(O)O[C@H](CCl)C1 FKGBHDMAIUNVOB-XSYQQOMZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 0 *CC1OC(*)(*)OC(CC([Ce])=O)C1 Chemical compound *CC1OC(*)(*)OC(CC([Ce])=O)C1 0.000 description 1
- FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxypropane Chemical compound CCOC(C)(C)OCC FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGHEPDRMHVUCQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyprop-1-ene Chemical compound CCOC(C)=C FSGHEPDRMHVUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 241000588813 Alcaligenes faecalis Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588881 Chromobacterium Species 0.000 description 1
- 241000146387 Chromobacterium viscosum Species 0.000 description 1
- 241001468249 Geobacillus thermocatenulatus Species 0.000 description 1
- 241000159512 Geotrichum Species 0.000 description 1
- 244000168141 Geotrichum candidum Species 0.000 description 1
- 235000017388 Geotrichum candidum Nutrition 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000223198 Humicola Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 description 1
- BRVZJVWQCGAIPE-PRJDIBJQSA-N NCC[C@H](CC(C1)O)OC1=O Chemical compound NCC[C@H](CC(C1)O)OC1=O BRVZJVWQCGAIPE-PRJDIBJQSA-N 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 241001507683 Penicillium aurantiogriseum Species 0.000 description 1
- 241000228147 Penicillium camemberti Species 0.000 description 1
- 235000002245 Penicillium camembertii Nutrition 0.000 description 1
- 240000000064 Penicillium roqueforti Species 0.000 description 1
- 235000002233 Penicillium roqueforti Nutrition 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000589538 Pseudomonas fragi Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000303962 Rhizopus delemar Species 0.000 description 1
- 241000588264 Rhizopus javanicus Species 0.000 description 1
- 241000235545 Rhizopus niveus Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229940005347 alcaligenes faecalis Drugs 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YXVFMPAKDDNPDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CC(CC#N)OC(C)(C)O1 YXVFMPAKDDNPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCCIGHIQVMLYBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C)ON=1 OCCIGHIQVMLYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KOHNHZPIZBBYFN-UHFFFAOYSA-N propyl 2-[6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CCCOC(=O)CC1CC(CC#N)OC(C)(C)O1 KOHNHZPIZBBYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- XTUOWMSFVDKNKH-SCLLHFNJSA-M sodium 2-[(4R,6R)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound [Na+].CC1(C)O[C@H](CC#N)C[C@H](CC([O-])=O)O1 XTUOWMSFVDKNKH-SCLLHFNJSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- DPNRMEJBKMQHMC-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CC#N)OC(C)(C)O1 DPNRMEJBKMQHMC-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOZMYIAKPQSPT-UHFFFAOYSA-N tetrabutylphosphanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC VZOZMYIAKPQSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1:
- Die oben erwähnte Verbindung kann in geeigneter Weise als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von mehreren aktiven Bestandteilen von Pharmazeutika, insbesondere bei der Herstellung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, noch bestimmter bei der Herstellung von Statinen, zum Beispiel bei der Herstellung von Atorvastatin, verwendet werden, wie es von A. Kleemann, J. Engel; pharmazeutische Substanzen, Synthese, Patente, Anwendungen, 4. Ausgabe, 2001 Georg Thieme Verlag, S. 146–150, beschrieben wurde.
- Die Verbindung der Formel 1 wird gemäß der Erfindung hergestellt, indem eine Verbindung der Formel 2worin X für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Cyanidion in Wasser umgesetzt wird und durch anschließend der pH-Wert auf einen pH-Wert von 0 bis 5 abgesenkt wird.
- Im Vergleich zu den bekannten Verfahren zu Atorvastatin ist das Verfahren der Erfindung ein leichtes Verfahren, welches ebenfalls effizient und kostengünstig ist. Vorteile des vorliegenden Verfahrens sind zum Beispiel, dass es leicht eine Maßstabsvergrößerung erfahren kann, zum Beispiel keine sehr niedrige Temperatur oder gefährliche Reagenzien wie Metallorganika oder Alkylborane erfordert.
- Die Abgangsgruppen X, welche in dieser Reaktion verwendet werden können, schließen zum Beispiel Halogene, insbesondere Cl, Br, I; Sulfonsäureestergruppen, insbesondere Tosylat-, Mesylat- oder Benzolsulfonatgruppen, welche jeweils gegebenenfalls mit einer Nitro- oder einer Halogengruppe substituiert sein können; Acyloxygruppen, insbesondere Acetoxy- oder Benzoyloxygruppen, ein. Aus praktischen Gründen steht X vorzugsweise für Cl.
- Für die oben genannte Reaktion können Cyanidionen zum Beispiel der Reaktion in Form von Cyanidsalzen oder als eine Kombination von HCN und einer Base hinzugesetzt werden. Im Prinzip können alle Cyanidsalze, die dem Fachmann bekannt sind, verwendet werden. Beispiele für Cyanidsalze schließen folgende ein: Cyanidsalze mit einem Alkalimetall als einem Kation, zum Beispiel Natriumcyanid, Kaliumcyanid oder Lithiumcyanid; Cyanidsalze mit einem sperrigen Kation, zum Beispiel Tetrabutylammoniumcyanid oder Tetrabutylphosphoniumcyanid. Für den kommerziellen Einsatz ist Natriumcyanid oder Kaliumcyanid bevorzugt.
- Vorzugsweise beträgt die Konzentration der Cyanidionen mindestens 1 Mol pro Liter, vorzugsweise mindestens 5 Mol pro Liter und am meisten bevorzugt mindestens 10 Mol pro Liter. Die Konzentration der Cyanidionen wird vorzugsweise allzu hoch wie möglich gewählt.
- Die Temperatur der Reaktion ist im Prinzip nicht kritisch, zum Beispiel können Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise zwischen 30 und 70°C, am meisten bevorzugt zwischen 40 und 60°C, gewählt werden.
- Ein Absenken des pH-Wertes auf einen pH-Wert von 0 bis 5, vorzugsweise zwischen 2 und 4, kann gemäß einer per se bekannten Weise durchgeführt werden, zum Beispiel durch die Zugabe einer Säure, vorzugsweise einer starken Säure, zum Beispiel mit einem pKa < 4, vorzugsweise mit einem pKa-Wert < 2.
- Sofern erwünscht, können, bevor der pH-Wert gesenkt wird, überschüssige Cyanidionen durch Oxidation mit einem Oxidationsmittel, zum Beispiel mit Chlor, mit Hypochlorit oder mit H2O2 zum Beispiel so, wie es in der
US 3 617 567 beschrieben ist, entfernt werden. - In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Verbindung der Formel 2 zuerst mit einer Base behandelt werden, bevor sie mit einem Cyanidion umgesetzt wird. Beide Reaktionsschritte können in dem gleichen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
- Die Wahl der bei der Umwandlung der Verbindung der Formel 2 zu einer Verbindung der Formel 1 verwendeten Base, entweder in Kombination mit HCN oder vor der Reaktion mit einem Cyanidion, ist im Prinzip nicht kritisch. Beispiele für Basen, welche in geeigneter Weise verwendet werden können, schließen Folgende ein: (Erd)alkalimetallhydroxide, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, (Erd)alkalimetallcarbonate, z. B. Natriumcarbonat oder Magnesiumcarbonat, NH4OH oder N(Alkyl)4OH, Alkoholate, NH3 oder N(Alkyl)3 und Carboxylate. Die Base wird vorzugsweise in einem Molverhältnis zwischen 0,3 und 3 im Vergleich zu der Menge der Verbindung der Formel 2, stärker bevorzugt in einem Molverhältnis zwischen 0,5 und 1,5, am meisten bevorzugt in einem Molverhältnis zwischen 0,9 und 1,1, verwendet. Wenn die Verbindung der Formel 2 zuerst mit einer Base behandelt wird, beträgt das Molverhältnis zwischen der Gesamtmenge an Cyanidion und der Gesamtmenge der Verbindung der Formel 2 vorzugsweise 0,5 bis 10, stärker bevorzugt 1 bis 5, am meisten bevorzugt 1,5 bis 2,5.
- Wenn die Verbindung der Formel 2 nicht zuerst mit einer Base behandelt wird, liegt das Molverhältnis zwischen der Gesamtmenge an Cyanidionen und der Gesamtmenge der Verbindung der Formel 2 vorzugsweise zwischen 1 und 11, stärker bevorzugt zwischen 2 und 6, am meisten bevorzugt zwischen 2,5 und 3,5 Moläquivalenten.
- Die Verbindung der Formel 1 kann mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden, um die entsprechende Verbindung der Formel 3 zu bilden.
- Das Reduktionsmittel kann aus der Gruppe von Reduktionsmitteln gewählt werden, welche allgemein für die Anwendbarkeit bei der Reduktion eines Nitrils zu einem Amin bekannt sind. Beispiele für Reduktionsmittel schließen Hydrid-Reduktionsmittel, zum Beispiel dibalH (Diisobutylaluminiumhydrid); Wasserstoff-Reduktionsmittel, zum Beispiel Raney-Nickel mit H2, Rh/Al2O3/NH2 oder Pd(OH)2 mit H2 ein.
- Die Verbindung der Formel 2, in der X für eine Abgangsgruppe steht, kann zum Beispiel durch eine Aldolkondensation zwischen Acetaldehyd und einem Aldehyd, welches an der Position 2 durch X substituiert ist, wobei X wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Aldolase hergestellt werden, wie es zum Beispiel in der
US 5 795 749 beschrieben ist und durch eine anschließende Reaktion der gebildeten Verbindung der Formel 4worin X wie oben definiert ist, mit einem Oxidationsmittel.
- Vorzugsweise liegt bei der Aldolkondensation für die Herstellung einer Verbindung der Formel 4 die Carbonylkonzentration – die Summe der Konzentration an Aldehyd, an 2-substituiertem Aldehyd und an dem Zwischenprodukt, das in der Reaktion zwischen dem Aldehyd und dem 2-substituierten Aldehyd gebildet wird (ein 4-substituiertes 3-Hydroxybutanal-Zwischenprodukt) – zwischen 0,1 und 5 Mol pro Liter der Reaktionsmischung, und vorzugsweise zwischen 0,6 und 4 Mol pro Liter der Reaktionsmischung.
- Die Reaktionstemperatur und der pH-Wert sind nicht kritisch, und beide werden als eine Funktion des Substrates gewählt. Vorzugsweise wird die Reaktion in der flüssigen Phase durchgeführt. Die Reaktion kann zum Beispiel bei einer Reaktionstemperatur zwischen -5 und 45°C, vorzugsweise zwischen 0 und 10°C, und bei einem pH-Wert zwischen 5,5 und 9, vorzugsweise zwischen 6 und 8, durchgeführt werden.
- Die Reaktion wird vorzugsweise bei mehr oder weniger konstantem pH-Wert durchgeführt, wobei zum Beispiel ein Puffer oder eine automatische Titration genutzt werden. Als ein Puffer können zum Beispiel Natrium- und Kaliumbicarbonat, Natrium- und Kaliumphosphat, Triethanolamin/HCl, Bis-tris-propan/HCl und HEPES/KOH zur Anwendung kommen. Vorzugsweise wird ein Kalium- oder Natriumbicarbonatpuffer angewendet, zum Beispiel in einer Konzentration von 20 bis 400 mMol/l der Reaktionsmischung.
- Das Molverhältnis zwischen der Gesamtmenge an Aldehyd und der Gesamtmenge an 2-substituiertem Aldehyd ist nicht sehr kritisch und liegt vorzugsweise zwischen 1,5:1 und 4:1, insbesondere zwischen 1,8:1 und 2,2:1.
- Vorzugsweise ist die verwendete Aldolase 2-Desoxyribose-5-phosphat-Aldolase (DERA, EC 4.1.2.4) oder eine Mutante davon, stärker bevorzugt DERA von Escherichia coli oder einer Mutanten davon. Die zu verwendende Menge an DERA ist nicht sehr kritisch und wird als eine Funktion von zum Beispiel den angewandten Recktanten, den Reaktantenkonzentrationen, der gewünschten Reaktionsrate, der gewünschten Reaktionsdauer und anderen wirtschaftlichen Faktoren gewählt. Die zu verwendende Menge an DERA liegt zum Beispiel zwischen 50 und 5 000 U/mMol von dem substituierten oder nicht substituierten Aldehyd. 1 U (Einheit) ist ein Maß der enzymatischen Aktivität und entspricht der Umwandlung von 1 μMol 2-Desoxyribose-5-phosphat pro Minute bei 37°C.
- Das Verfahren der Erfindung ist besonders vorteilhaft, da sowohl die Herstellung einer Verbindung der Formel 2 als einfachen Aldehyden als auch die anschließende Umwandlung der Verbindung der Formel 2 zu einer Verbindung der Formel 1 in Wasser durchgeführt werden können. Die Verwendung an Wasser als ein Lösungsmittel weist viele Vorteile auf, die dem Fachmann im Fachbereich bekannt sind, zum Beispiel ist Wasser billig, in breitem Maße verfügbar und ein umweltmäßig unbedenkliches Lösungsmittel.
- Als ein Oxidationsmittel, das in der Oxidation der Verbindung der Formel 4 zu verwenden ist, können im Prinzip alle Oxidationsmittel, die dem Fachmann dafür bekannt sind, bei der Oxidation eines Alkohols zu einem Keton anwendbar zu sein, zur Anwendung kommen. Beispiele für solche Oxidationsmittel schließen folgende ein: Br2, Cl2, NaClO, NiO4, CrO3 und Peroxide, zum Beispiel H2O2.
- Die Verbindung der Formel 1 oder eine Verbindung der Formel 3 können anschließend zu einer Verbindung der Formel 6 umgewandelt werdenworin R1 für CN oder CH2NH2 steht und R2, R3 und R4 jeweils unabhängig für ein Alkyl mit zum Beispiel 1 bis 12 C-Atomen, vorzugsweise 1-6 C-Atomen, ein Alkenyl mit zum Beispiel 1 bis 12 C-Atomen, vorzugsweise 1-6 C-Atomen, ein Cycloalkyl mit zum Beispiel 3-7 C-Atomen, ein Cycloalkenyl mit zum Beispiel 3-7 C-Atomen, ein Aryl mit zum Beispiel 6-10 C-Atomen oder ein Aralkyl mit zum Beispiel 7 bis 12 C-Atomen stehen, jedes von R2, R3 und R4 substituiert sein kann, und worin R2 und R3 zusammen mit dem C-Atom, an welchem sie gebunden sind, einen Ring bilden können, wobei ein geeignetes Acetal-Bildungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators genutzt wird, wie es zum Beispiel in der
WO 02/06266 - Die Substituenten auf R2, R3 und R4 sind zum Beispiel Halogene oder Kohlenwasserstoffgruppen mit zum Beispiel 1-10 C-Atomen, welche gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, zum Beispiel Si, N, P, O, S, F, Cl, Br oder I, enthalten.
- Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf geradkettige, sowie auf verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffketten. Beispiele von diesen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Hexyl und Octyl. Der Ausdruck Alkenyl bezieht sich auf geradkettige und auf verzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoffketten, wie Vinyl, Allyl und i-Butenyl. Der Ausdruck Cycloalkyl umfasst gesättigte ringförmige Kohlenwasserstoffketten. Beispiele für diese sind Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck Cycloalkenyl bezieht sich auf ungesättigte ringförmige Kohlenwasserstoffketten. Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf aromatische und heteroaromatische Systeme, sowie auf substituierte Varianten davon. Beispiele für diese sind Phenyl, p-Methylphenyl und Furanyl. Der Ausdruck Aralkyl bedeutet eine Kombination von Aryl und Alkyl, wobei der Arylrest über eine Alkylkette gebunden ist, zum Beispiel Benzyl.
- Die Gruppen R2, R3 und R4 stehen vorzugsweise jeweils unabhängig für ein C-1-3-Alkyl, stärker bevorzugt für Methyl oder Ethyl. Vorzugsweise steht R4 für Methyl. In der Praxis ist am meisten bevorzugt, dass R2 = R3 = R4 Methyl ist.
- Beispiele für geeignete Acetal bildende Mittel, welche in dem Verfahren gemäß der Erfindung angewendet werden können, schließen Dialkoxypropanverbindungen, wobei die Alkoxygruppen jeweils vorzugsweise 1–3 Kohlenstoffatome aufweisen, zum Beispiel 2,2-Dimethoxypropan oder 2,2-Diethoxypropan; Alkoxypropen, wobei die Alkoxygruppe vorzugsweise 1–3 Kohlenstoffatome aufweist, zum Beispiel 2-Methoxypropen oder 2-Ethoxypropen, ein. Am meisten bevorzugt ist 2,2-Dimethoxypropan. Dieses kann gegebenenfalls in situ aus Aceton und Methanol gebildet werden, wobei vorzugsweise Wasser entfernt wird.
- Als Säurekatalysator können die Säurekatalysatoren verwendet werden, die für Acetal-Bildungsreaktionen bekannt sind, vorzugsweise organische starke Säuren mit einem pka-Wert < 4, mit einem nicht-nukleophilen Anion, zum Beispiel Sulfonsäuren, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Camphersulfonsäure; oder anorganische starke Säuren mit einem pka-Wert < 4, mit einem nicht-nukleophilen Anion, zum Beispiel Schwefelsäure, HCl, Phosphorsäure; Säureionenaustauscher, zum Beispiel DOWEX; oder feste Säuren, zum Beispiel die so genannten Heteropolysäuren.
- Die Acetalbildung kann ohne die Verwendung eines separaten Lösungsmittels durchgeführt werden; sofern erwünscht, kann die Reaktion ebenfalls in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel schließen Ketone, insbesondere Aceton, Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Methylenchlorid, ein.
- Die Temperatur, bei der die Acetal-Bildungsreaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch und liegt vorzugsweise zwischen –20°C und 150°C, insbesondere zwischen 0°C und 100°C.
- Das Molverhältnis von dem Acetal bildenden Mittel zu der Verbindung der Formel 5 liegt vorzugsweise zwischen 1:1 und 20:1, insbesondere zwischen 3:1 und 5:1. Unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels liegt das Molverhältnis insbesondere zwischen 1:1 und 2:1.
- Das Molverhältnis von dem Säurekatalysator zu der Verbindung der Formel 5 liegt vorzugsweise zwischen 1:1 und 0,001:1, insbesondere zwischen 0,05:1 und 0,1:1.
- Die Verbindung der Formel 6, in der R1 für CN oder CH2NH2 steht, und worin R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, kann anschließend in Gegenwart einer Base und Wasser hydrolysiert werden, um das entsprechende Salz der Formel 7 zu bilden.worin Y für ein Alkalimetall, zum Beispiel Lithium, Natrium, Kalium, vorzugsweise Natrium; ein Erdalkalimetall, zum Beispiel Magnesium oder Calcium, vorzugsweise Calcium; oder für eine substituierte oder nicht substituierte Ammoniumgruppe, vorzugsweise für eine Tetraalkylammoniumgruppe, steht. Gegebenenfalls schließt sich an die Hydrolyse eine Umwandlung zu der entsprechenden Verbindung der Formel 7 an, wobei Y H ist, wie es zum Beispiel in der
WO 02/06266 - Die Hydrolyse der Verbindung der Formel 6 wird vorzugsweise mit mindestens 1 Basenäquivalent, insbesondere mit 1–1,5 Basenäquivalenten, in Bezug auf die Verbindung der Formel 6 durchgeführt. Im Prinzip kann ein größerer Überschuss verwendet werden, jedoch bietet dieses in der Praxis für gewöhnlich keine Vorteile.
- Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –20°C und 60°C, insbesondere zwischen 0°C und 30°C, durchgeführt.
- Die Hydrolyse kann zum Beispiel in Wasser, einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol, oder einem Keton, insbesondere Aceton oder Methylisobutylketon (MIBK), oder einer Mischung von einem organischen Lösungsmittel und Wasser, gegebenenfalls katalysiert durch einen Phasentransferkatalysator (PTC) oder durch Zugabe eines Co-Lösungsmittels durchgeführt werden.
- Die Verbindung der Formel 6, in der R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, kann ebenfalls enzymatisch umgewandelt werden, um das entsprechende Salz der Formel 7 zu bilden, worin R1, R2, R3 und Y wie oben definiert sind, wie es zum Beispiel in der
WO 02/06266 - Beispiele für Enzyme, welche in geeigneterweise bei der Umwandlung einer Verbindung der Formel 6 zu dem entsprechenden Salz der Formel 7 verwendet werden können, schließen Enzyme mit Lipase- oder Esteraseaktivität, zum Beispiele Enzyme von Pseudomonas, insbesondere Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi; Burkholderia, zum Beispiel Burkholderia cepacia; Chromobacterium, insbesondere Chromobacterium viscosum; Bacillus, insbesondere Bacillus thermocatenulatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, insbesondere Alcaligenes faecalis; Aspergillus, insbesondere Aspergillus niger; Candida, insbesondere Candida antarctia, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum, insbesondere Geotrichum candidum; Humicola, insbesondere Humicola lanuginosa; Penicillium, insbesondere Penicillium cyclopium, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, insbesondere Rhizomucor javanicus, Rhizomucor miehei; Mucor, insbesondere Mucor javanicus; Rhizopus, insbesondere Rhizopus oryzae, Rhizopus arhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus japonicus, Rhizopus javanicus; Schweinepankreaslipase, Weizenkeimlipase, Rinderpankreaslipase, Schweineleberesterase ein. Vorzugsweise wird ein Enzym von Pseudomonas cepacia, Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, Schweinepankreas, Rhizomucor miehei, Humicola lanuginosa, Candida rugosa oder Candida antarctica oder Subtilisin genutzt. Solche Enzyme können erhalten werden unter Verwendung von allgemein bekannten Technologien und/oder sind im Handel verfügbar.
- Das Salz der Formel 7 kann zu dem entsprechenden Ester der Formel 8worin R1 für CN oder CH2NH2 steht, worin R2 und R3 wie oben definiert sind und worin R5 die gleichen Gruppen wie für R2, R3 und R4 angegeben bedeuten kann, in einer per se bekannten Weise umgewandelt werden (zum Beispiel wie in der
WO 02/06266 - Zum Beispiel kann R5 für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe stehen. Eine wichtige Gruppe von Estern der Formel 8, welche mit dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden kann, sind tert-Butylester (R5 steht für tert-Butyl).
- In einem speziellen Aspekt der Erfindung wird das Salz der Formel 7 zu dem entsprechenden Ester der Formel 8 umgewandelt, indem das Salz der Formel 7 in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, mit einem Säurechlorid bildenden Mittel kontaktiert wird, um das entsprechende Säurechlorid zu bilden, und durch Kontaktieren des gebildeten Säurechlorids mit einem Alkohol der Formel R5OH, worin R5 wie oben definiert ist, in Gegenwart von N-Methylmorpholin (NMM).
- Das Säurechlorid bildende Mittel kann aus der Gruppe von Reagenzien gewählt werden, welche allgemein als solche bekannt ist. Geeignete Beispiele für Säurechlorid bildende Mittel schließen Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl3, PCl5 und POCl3 ein. Vorzugsweise wird das Säurechlorid bildende Mittel in einem Überschuss im Vergleich zu der Menge des Salzes der Formel 7, zum Beispiel zwischen 1 und 3 Äquivalenten, stärker bevorzugt zwischen 1,2 und 1,8 Äquivalenten, verwendet.
- Sofern erwünscht, kann bei der Säurechloridbildung ebenfalls ein Katalysator vorliegen. Die Menge an Katalysator kann zum Beispiel von 0–1, vorzugsweise von 0–0,5 Äquivalenten, berechnet in Bezug auf die Menge des Salzes der Formel 6, variieren. Höhere Mengen an Katalysator sind ebenfalls möglich, werden jedoch normalerweise keinen zusätzlichen vorteilhaften Effekt aufweisen. Vorzugsweise liegt die Katalysatormenge, sofern vorhanden, zwischen 0,05 und 0,2 Äquivalenten, berechnet in Bezug auf das Salz der Formel 7. Geeignete Katalysatoren sind die Katalysatoren, welche allgemein dafür bekannt sind, die Säurechloridbildung zu beschleunigen, zum Beispiel Dimethylformamid (DMF) und N-Methylpyrrolidon (NMP).
- Die Menge an Alkohol der Formel R5OH ist nicht sehr kritisch bei der Umwandlung des Salzes der Formel 7 und liegt vorzugsweise zwischen 1 und 15 Äquivalenten, berechnet in Bezug auf die Menge an Salz der Formel 7, stärker bevorzugt zwischen 2 und 13, am meisten bevorzugt zwischen 3 und 6.
- In der Praxis wird bei der Umwandlung des Salzes der Formel 7 bei diesem speziellen Aspekt der Erfindung eine kleine Menge an NMM, die wirksam ist, um eventuell verbleibendes freies HCl abzufangen, zum Beispiel 1,5 bis 2,5, vorzugsweise 1,8 bis 2,0 Äquivalente, berechnet in Bezug auf die Menge des Salzes der Formel 7, angewendet. Wenn ein großer Überschuss an Säurechlorid bildendem Mittel verwendet wird, werden vorzugsweise höhere Mengen an NMM verwendet, und wenn ein niedrigerer Überschuss an Säurechlorid bildendendem Mittel verwendet wird, werden vorzugsweise geringere Mengen an NMM eingesetzt.
- Das Salz der Formel 7 wird vorzugsweise mit dem Säurechlorid bildenden Mittel bei einer Temperatur zwischen –30 und 60°C, stärker bevorzugt zwischen 20 und 50°C, kontaktiert. Die Umwandlung des Säurechlorids zu dem Ester der Formel 7 wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C, stärker bevorzugt zwischen 20 und 50°C, durchgeführt.
- Die Umwandlung des Salzes der Formel 7 zu dem entsprechenden Ester der Formel 8 gemäß diesem speziellen Aspekt der Erfindung kann in einem Schritt durchgeführt werden. Vorzugsweise wird zuerst das Salz der Formel 7 zu dem entsprechenden Säurechlorid umgewandelt, und anschließend wird das Säurechlorid mit dem Alkohol der Formel R5OH und NMM in Kontakt gebracht. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das gebildete Säurechlorid mit NMM und dem Alkohol der Formel R5OH gelöscht.
- Die Verbindungen, bei denen R1 für CN steht, wie hierin oben erwähnt, können mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden, um die entsprechende Verbindung zu bilden, bei der R1 für CH2NH2 steht. Geeignete Reduktionsmittel sind die Reduktionsmittel, welche dem Fachmann im Fachbereich dafür bekannt sind, dass sie bei der Reduktion eines Nitrils zu einem Amin anwendbar sind, und Beispiele für solche Reduktionsmittel sind oben angeführt.
- Es ist ebenfalls möglich, von einer enantiomer angereicherten Verbindung der Formel 2 auszugehen, um die entsprechenden enatiomer angereicherten Verbindungen herzustellen. Eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel 2 kann zum Beispiel durch eine Aldolkondensation zwischen Acetaldehyd und einem Aldehyd erhalten werden, welches an der Position 2 durch X in Gegenwart von DERA aus Escherichia coli, wie oben beschrieben, substituiert wird.
- Ausgehend von (4R,6S)-6-Chlormethyl-tetrahydro-pyran-2,4-diol kann über die Cyanierung seiner oxidierten Form (4R,6S)-6-Chlormethyl-4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-on zur Bildung des entsprechenden ((2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-acetonitril und anschließende Acetalisierung von ((2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-acetonitril, ein Ester von ((4R,6R)-6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-essigsäure, zum Beispiel dessen Methylester, dessen Ethylester oder dessen tert-Butylester, gebildet werden. Vorzugsweise liegt der enantiomere Überschuss (e.e.) der erhaltenen enantiomer angereicherten Verbindungen > 80% ee, stärker bevorzugt > 90% ee, sogar noch stärker bevorzugt 95% ee, noch stärker bevorzugt > 98% ee, am meisten bevorzugt > 99% ee.
- Wenn bei der Umwandlung des Esters von ((4R,6R)-4-Hydroxy-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-essigsäure zu dem entsprechenden Salz ein enantioselektives Enzym verwendet wird, wird sogar eine weitergehende enantiomeren Anreicherung während der Hydrolyse erreicht.
- Die gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen sind besonders brauchbar bei der Herstellung eines aktiven Bestandteils einer pharmazeutischen Präparation, zum Beispiel eines Statins. Ein besonders interessantes Beispiel einer solchen Präparation ist die Herstellung von Atorvastatincalcium, wie von A. Kleemann, J. Engel; pharmazeutische Substanzen, Synthese, Patente, Anmeldungen, 4. Ausgabe, 2001, Georg Thieme Verlag, S. 146–150, beschrieben.
- Die Erfindung betrifft deshalb die neuen Zwischenprodukte bei einer solchen Präparation, zum Beispiel die Verbindungen (4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2- yl)-acetonitril, 6-(2-Amino-ethyl)-4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-on, (6-Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-essigsäuremethylester, (6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-essigsäureethylester, (6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-essigsäure-n-propylester, [6-(2-Amino-ethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl]-essigsäuremethylester, [6-(2-Amino-ethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl]-essigsäureethylester, [6-(2-Amino-ethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl]-essigsäure-n-propylester.
- Die Erfindung betrifft außerdem ebenfalls ein Verfahren, bei dem eine Verbindung, die in einem Verfahren gemäß der Erfindung erhalten wird, weiter zu einem Statin, vorzugsweise Atorvastatin, oder einem Salz davon, zum Beispiel dessen Calciumsalz, umgewandelt wird. Solche Verfahren sind im Fachbereich allgemein bekannt.
- Beispiele
- Beispiel 1: Herstellung von ((2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-acetonitril (eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel 1).
- In einen 250 ml großen 3-Hals-Rundkolben, der mit einem Tropftrichter, einem mechanischen Rührer und einer Wasserbadkühlung ausgestattet war, wurden 42 g (4R,6S)-6-Chlormethyl-4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-on (eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel 2, worin X = Cl ist) in entmineralisiertem Wasser (25 ml) unter Rühren suspendiert. Eine wässrige Kaliumhydroxidlösung (28 g, 50% w/w) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von drei Stunden hinzugesetzt. Der Tropftrichter wurde mit Wasser (4 ml) gespült und entfernt. Festes Kaliumcyanid (26 g) wurden auf einmal hinzugefügt, und der Kolben wurde auf 45°C (Wasserbadtemperatur) 5 h und anschließend auf 50°C weitere 30 min lang erwärmt. Das Wasserbad wurde durch ein Eisbad ersetzt, und über schüssiges Cyanid wurde durch Zugabe von Kupfer(II)acetat-hydrat (1 mg) und tropfenweiser Zugabe von wässrigem Wasserstoffperoxid (8,1 ml, 50 w/w) während eines Zeitraums von 30 min (Tmax = 60°C) entfernt. Nach dem Rühren bei 22°C während 1 h wurde die Mischung mit einem Eisbad gekühlt, Antischaum (Sigma Typ 204, 0,02 ml) wurde hinzugesetzt, und wässrige Chlorwasserstoffsäure (35 ml, 37% w/w) wurde tropfenweise während eines Zeitraums von 2,5 h hinzugegeben. Die angesäuerte Mischung wurde durch Papier filtriert, und der Filterkuchen wurde vier Mal mit Wasser (jeweils 10 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde kontinuierlich einen Tag lang mit Ethylacetat extrahiert. Ein weiterer Teil an wässriger Chlorwasserstoffsäure (3 ml, 37% w/w) wurde der wässrigen Phase hinzugesetzt, wobei die Phase dann weiter kontinuierlich zwei Tage lang mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch ein hochviskoses oranges Öl zurückblieb, welches die Zielverbindung ((2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-acetonitril (eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel 1) gemäß TLC und NMR-Analyse umfasste. Ausbeute: 29,6 g (76%).
- Eine Probe des rohen Produktes (1,0 g) wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (100 ml Silika 60, 230–400 Mesh, Säule mit einem Durchmesser von 3 cm, Flution mit Acetonitril/Dichlormethan 3/7 v/v, Fraktionsgröße: 20 ml) gereinigt, um die Verbindung zu analysieren. Die reinsten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum abgedampft, wodurch 0,31 g der Zielverbindung ((2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-acetonitril in Form eines weißen Feststoffes nach dem Trocknen im Hochvakuum zurückblieben.
- 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, restliches nicht-deuteriertes Lösungsmittel als interner Standard: 2,51 ppm): δ = 1,72–1,81 (m, 1H, H-3), 1,88–1,97 (m, 1H, H-3), 2,44 (dHtH, J = 17,5, ~2 Hz, 1H, H-5), 2,70 (dd, J = 17,5, 4,7 Hz, 1H, H-5), 2,95 (dd, J = 17,1, 6,6 Hz, 1H von CH2CN), 3,05 (dd, J = 17,1, 4,6 Hz, 1H von CH2CN), 4,15–4,21 (m, 1H, H-4), 4,77–4,87 (m, 1H, H-2), 5,37 (d, J = 3,4 Hz, 1H, OH).
- 13C-NMR: (75,5 MHz, d6-DMSO, deuteriertes Lösungsmittel als interner Standard: 39,5 ppm): δ = 23,5 (CH2CN), 33,9, 38,2 (C-3/C-5), 60,9 (C-4), 71,05 (C-2), 117,2 (CN), 169,3 (C-6).
- Elementaranalyse berechnet (%) für C7H9NO3 (155,15): C 54,19, H 5,85, N 9,03; gefunden: C 54,4, H 5,8, N 9,0.
- Die 1H-NMR- und Elementaranalyse-Ergebnisse beweisen, dass die gebildete Verbindung ((2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-acetonitril ist.
- Beispiel 2: Herstellung von ((4R,6R)-6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-essigsäuremethylester (eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel 6, worin R1 = CN und R2 = R3 = R4 = Me sind).
- Ein Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem magnetischen, mit PTFE-beschichteten Rührstab ausgestattet wurde, wurde mit 0,56 g rohem ((2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-acetonitril, wie in Beispiel 1 erhalten, befüllt. 2,2-Dimethoxypropan (3 ml) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (15 mg) wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde bis zum Rückfluss 5 h lang erhitzt. Ein weiterer Teil an p-Toluolsulfonsäurehydrat (15 mg) wurden hinzugesetzt, und das Erhitzen wurde weitere 5 h fortgesetzt. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (5% w/w) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch ein gelbes Öl zurückblieb, welches die Zielverbindung ((4R,6R)-6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-essigsäuremethylester (eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel 6, worin R1 = CN und R2 = R3 = R4 = Me sind), gemäß TLC und der NMR-Analyse umfasste. Ausbeute: 0,37 g (45%).
- 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, restliches nicht-deuteriertes Lösungsmittel als interner Standard: 7,26 ppm): δ = 1,12–1,38 (m, 1H, H-5) überlagert auf 1,36 (s, 3H, Me), 1,44 (s, 3H, Me), 1,75 (dHtH, J = 12, 6, ~2 Hz, 1H, H-5), 2,39 (dd, J = 15,7, 6,1 Hz, 1H von CH2CN), 2,49 (Zentrum vom AB-System, 2H, CH2COOMe) überlagert auf 2,56 (dd, J = 15,7, 6,9 Hz, 1H von CH2CN), 3,67 (s, 3H, COOCH3), 4,13 (mc, 1H, H-6), 4,31 (mc, 1H, H-4).
- 13C-NMR: (75,5 MHz, CDCl3, deuteriertes Lösungsmittel als interner Standard: 77,2 ppm): δ = 19,6 (Me), 24,9 (CH2CN), 29,7 (Me), 35,3, 40,8 (C-5/CH2-COOMe), 51,7 (COOCH3), 65,0, 65,4 (C-4/C-6), 99,5 (C-2), 116,8 (CN), 171,0 (COOMe).
- Die 1H-NMR- und 13C-NMR-Ergebnisse beweisen, dass die gebildete Verbindung ((4R,6R)-6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-essigsäuremethylester ist.
- Beispiel 3: Herstellung von ((2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-acetonitril in größerem Maßstab als in Beispiel 1.
- In einen 250 ml großen 3-Hals-Rundkolben, der mit einem Tropftrichter, einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 50 g (4R,6S)-6-Chlormethyl-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on in entmineralisiertem Wasser (30 ml) unter Rühren suspendiert. Eine wässrige Kaliumhydroxidlösung (34 g, 50% w/w) wurde tropfenweise während eines Zeitraums von zwei Stunden hinzugesetzt. Der Tropftrichter wurde mit Wasser (4 ml) gespült und entfernt. Während der Zugabe stieg die Temperatur der Reaktionsmischung von 25°C auf 35°C. Nach dem Rühren für weitere 45 min wurde festes Kaliumcyanid (35,6 g) mit einem Mal hinzugesetzt. Innerhalb von zwei Stunden stieg die Temperatur der Reaktionsmischung von 30°C auf 65°C (kein externes Kühlen oder Erhitzen wurde angewandt). Anschließend wurde die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 50 und 55°C (mit einem Ölbad) für weitere zwei Stunden gehalten.
- Das externe Erhitzen wurde abgebrochen, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
- Das Thermometer wurde durch eine Gasauslassleitung zu einer mit 50%igem (w/w) KOH gefüllten Waschflasche ersetzt (um das überschüssige Cyanid auszuwaschen). Mittels eines Tropftrichters wurde wässrige Chlorwasserstoffsäure (42 ml, 37% w/w) während zwei Stunden hinzugesetzt, während ein leichter Stickstoffüberdruck angelegt wurde. Der pH-Wert der Reaktionsmischung betrug am Ende der Zugabe 3. Danach wurde die Reaktionsmischung sechs Stunden lang mit Stickstoff gespült, um überschüssiges HCN zu entfernen.
- Die angesäuerte Mischung wurde mittels Papier filtriert, und der Filterkuchen wurde vier Mal mit Wasser (jeweils 10 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde kontinuierlich mit Ethylacetat einem Tag lang extrahiert. Ein anderer Teil der wässrigen Chlorwasserstoffsäure (1 ml, 37% w/w) wurde der wässrigen Phase hinzugesetzt, wobei die Phase dann weiter mit Ethylacetat zwei Tage lang kontinuierlich extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch ein hochviskoses Öl zurückblieb, welches die Zielverbindung ((2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxo- tetrahydropyran-2-yl)-acetonitril umfasste. Ausbeute: 36 g (76%).
- Beispiel 4: Herstellung von (4R,6R)-6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-essigsäuremethylester in einem größeren Maßstab als in Beispiel 2.
- Ein Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem magnetischen mit PTFE-beschichteten Rührstab ausgestattet war, wurde mit 19 g rohes ((2R,4R)-4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl)-acetonitril, wie in Beispiel 1 erhalten, befüllt. 2,2-Dimethoxypropan (133 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde bis zum Rückfluss erhitzt (die Löslichkeit vom Substrat war bei niedrigen Temperaturen schlecht). p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,5 g) wurde hinzugesetzt, und das Erhitzen wurde drei Stunden lang fortgesetzt. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und in eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch ein oranges Öl zurückblieb, welches mittels Säulenchromatographie auf Silica gereinigt wurde (Lösungsmittel: Petroleumether/MTBE-Gradient von 5 + 1 zu 1 + 1). Das resultierende gelbe Öl umfasste die Zielverbindung ((4R,6R)-6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-essigsäuremethylester. Ausbeute: 12,7 g (46%).
- Beispiel 5: Herstellung von Natrium-((4R,6R)-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-acetat (eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel 7, worin R1 = CN, R2 = R3 = Me, Y = Na gilt)
- Ein Rundkolben, der mit einem magnetischen, mit PTFE-beschichteten Rührstab ausgestattet war, wurde mittels 6,4 g ((4R,6R)-6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-essigsäuremethylester, wie in Beispiel 4 erhalten, Toluol (10 ml), Methanol (450 mg) und Wasser (6 ml) befüllt. Natriumhydroxidlösung (32% w/w, 3,9 g) wurde tropfenweise während 10 Minuten bei Raumtemperatur hinzugesetzt. Die resultierende zweiphasige Mischung wurde bei Raumtemperatur vier Stunden lang gerührt. Die Toluolphase wurde abgetrennt und verworfen, und das meiste der wässrigen Schicht wurde im Vakuum abgedampft. Der rohe Rückstand wurde für die folgende Reaktion verwendet.
- Beispiel 6: Herstellung von ((4R,6R)-6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-essigsäurechlorid:
- Der rohe Rückstand (pH > 9) vom Beispiel 5 wurde in einen Rundkolben, der mit einem magnetischen, mit PTFE-beschichteten Rührstab und einer Dean Stark-Falle ausgestattet war, überführt. Der Rückstand wurde mittels azeotroper Destillation mit Toluol getrocknet. Am Ende des Trocknungsprozesses blieben 100 ml Toluol mit dem festen Natriumsalz zurück. Die Dean Stark-Falle wurde entfernt. Oxalylchlorid (3,5 ml) wurde tropfenweise mittels einer Spritze über 2,5 Stunden bei Raumtemperatur hinzugesetzt, während ein permanenter Stickstofffluss durch den Kolben aufrechterhalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur weitere vier Stunden gerührt. Die orangene Suspension, welche sich gebildet hatte, wurde im nachfolgenden Schritt verwendet.
- Beispiel 7: Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-((4R,6R)-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-acetat (eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel 8, worin R1 = CN, R2 = R3 = Me, R6 = tert-Butyl gilt):
- Ein Rundkolben, der mit einem magnetischen, mit PTFE-beschichteten Rührstab ausgestattet war, wurde mit tert-Butanol (10 ml) und N-Methylmorpholin (8 ml) befällt. Zu dieser Lösung wurde die Toluolsuspension bei Raumtemperatur während 30 Minuten hinzugesetzt. Die resultierende dunkelbraune Lösung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Nach der Verdünnung mit Toluol wurde die organische Schicht drei Mal mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung, ein Mal mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und ein Mal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum abgedampft, wodurch 7 g eines dunklen, viskosen Öls zurückblieben, welches mittels Säulenchromatographie auf Silica (Lösungsmittel: Petroleumether/Ethylacetat 8 + 1) gereinigt wurde. Der resultierende Feststoff umfasste die Zielverbindung ((4R,6R)-6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxan-4-yl)-essigsäure-tert-butylester. Ausbeute: 3,3 g (43%) über drei Schritte.
- Die NMR-Daten der Zielverbindung sind mit den Literaturdaten, die für diese Verbindung veröffentlicht wurden (
EP 1077212 ) identisch.
Claims (17)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1worin eine Verbindung der Formel 2
worin X für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Cyanidanion in Wasser umgesetzt wird, und wobei der pH-Wert anschließend auf einen pH-Wert von 0 bis 5 gesenkt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Cyanidionen-Konzentration mindestens 1 Mol pro Liter beträgt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Molverhältnis zwischen der Gesamtmenge an Cyanidanionen und der Gesamtmenge der Verbindung der Formel 2 zwischen 0,5 und 10 liegt.
- Verfahren gemäß einem der beliebigen der Ansprüche 1–3, wobei die Verbindung der Formel 1 zuerst mit einer Base behandelt wird, bevor sie mit einem Cyanidion umgesetzt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Base in einem Molverhältnis zwischen 0,3 und 3 im Vergleich zu der Menge der Verbindung der Formel 2 verwendet wird.
- Verfahren gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1–5, wobei die Verbindung der Formel 1 mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert wird, um die entsprechende Verbindung der Formel 3 zu bilden:
- Verfahren gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1–6, wobei die Verbindung der Formel 2, in der X für eine Abgangsgruppe steht, durch eine Aldolkondensation zwischen Acetaldehyd und einem Aldehyd, welcher auf der Position 2 durch X substituiert ist, worin X wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Aldolase und durch die anschließende Reaktion der gebildeten Verbindung der Formel 4worin X wie oben definiert ist, mit einem Oxidationsmittel hergestellt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die verwendete Aldolase 2-Desoxyribose-5-phosphat-Aldolase (DERA, EC 4.1.2.4) oder eine Mutante davon ist.
- Verfahren gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1–8, wobei eine Verbindung der Formel 1 oder eine Verbindung der Formel 3 zu einer Verbindung der Formel 6 umgewandelt wird,worin R1 für CN oder CH2NH2 steht und R2, R3 und R4 jeweils unabhängig für eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Cycloalkyl-, eine Cycloalkenyl-, eine Aryl- oder eine Aralkylgruppe stehen, und worin R2 und R3 zusammen mit dem C-Atom, an welches sie gebunden sind, einen Ring bilden können, wobei ein geeignetes Acetal-bildendes Mittel genutzt wird, in Gegenwart eines Säurekatalysators, und wobei die Verbindung der Formel 6, wobei R1 für CN steht, gegebenenfalls mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert wird, um die entsprechende Verbindung der Formel 6 zu bilden, wobei R1 für CH2NH2 steht.
- Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei eine Verbindung der Formel 6, in der R1 für CN oder CH2NH2 steht, und worin R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, anschließend in Gegenwart von einer Base und Wasser hydrolysiert wird, um das entsprechende Salz der Formel 7 zu bilden,worin Y für ein Alkalimetall oder eine substituierte oder nicht substituierte Ammoniumgruppe steht, wobei gegebenenfalls die Umwandlung des Salzes der Formel 7 zu der entsprechenden Säure (der Verbindung der Formel 7, worin Y für H steht) folgt, und wobei das Salz oder die Säure der Formel 7, in der R1 für CN steht, gegebenenfalls mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert wird, um das entsprechende Salz oder die entsprechende Säure der Formel 7, in der R1 für CH2NH2 steht, zu bilden.
- Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Salz der Formel 7 oder die Säure der Formel 7 zu dem entsprechenden Ester der Formel 8 umgewandelt wird,worin R1 für CN oder CH2NH2 steht, worin R2 und R3 wie oben definiert sind, und worin R5 für die gleichen Gruppen stehen kann, wie es oben für R2, R3 und R4 angegeben ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei das Salz der Formel 7 zu dem entsprechenden Ester der Formel 8 umgewandelt wird, indem das Salz der Formel 7 in einem inerten Lösungsmittel mit einem Säurechlorid bildenden Mittel kontaktiert wird, um das entsprechende Säurechlorid zu bilden, und durch Kontaktieren des gebildeten Säurechlorids mit einem Alkohol der Formel R5OH, worin R5 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines N-Methylmorpholins (NMM), und wobei das Salz oder die Säure der Formel 7, wobei R1 für CN steht, gegebenenfalls mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert wird, um das entsprechende Salz oder die entsprechende Säure der Formel 7, wobei R1 für CH2NH2 steht, zu bilden.
- Verfahren gemäß einem beliebigen der Ansprüche 7–12, wobei die Verbindung mit einer Nitrilgruppe (R1 steht für CN) mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert wird, um die entsprechende Verbindung mit einer Amingruppe zu bilden (R1 steht für CH2NH2).
- Verfahren gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1–13, wobei die erhaltene Verbindung enantiomer angereichert ist.
- Verfahren gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1–14, wobei die erhaltene Verbindung ferner zu Statin, vorzugsweise Atorvastatin oder dessen Calciumsalz, umgewandelt wird.
- (4-Hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-acetonitril, 6-(2-Amino-ethyl)-4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-on, (6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-essigsäuremethylester, (6-Cyanomethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-essigsäureethylester, (6-Cyanomethyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)essigsäure-n-propylester, [6-(2-Amino-ethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl]-essigsäuremethylester, [6-(2-Aminoethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl]-essigsäureethylester, [6-(2-Aminoethyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl]-essigsäure-n-propylester.
- Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei die Verbindung enantiomer angereichert ist.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03101227 | 2003-05-02 | ||
| EP03101227 | 2003-05-02 | ||
| PCT/NL2004/000284 WO2004096788A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-04-28 | Process fot the preparation of (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitrile and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE602004011921D1 DE602004011921D1 (de) | 2008-04-03 |
| DE602004011921T2 true DE602004011921T2 (de) | 2009-02-19 |
Family
ID=33395971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE602004011921T Expired - Lifetime DE602004011921T2 (de) | 2003-05-02 | 2004-04-28 | Verfahren zur herstellung von (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitril und dessen derivaten |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7423162B2 (de) |
| EP (1) | EP1620423B1 (de) |
| JP (1) | JP2006525323A (de) |
| KR (1) | KR20060011984A (de) |
| CN (2) | CN101775000B (de) |
| AT (1) | ATE386734T1 (de) |
| AU (1) | AU2004234308A1 (de) |
| BR (1) | BRPI0409866A (de) |
| CA (1) | CA2524457A1 (de) |
| CO (1) | CO5700715A2 (de) |
| CY (1) | CY1113498T1 (de) |
| DE (1) | DE602004011921T2 (de) |
| DK (1) | DK1620423T3 (de) |
| EA (1) | EA010100B1 (de) |
| ES (1) | ES2300769T3 (de) |
| IL (1) | IL171539A (de) |
| IS (1) | IS8159A (de) |
| NO (1) | NO20055694L (de) |
| NZ (1) | NZ543294A (de) |
| PL (1) | PL1620423T3 (de) |
| SI (1) | SI1620423T1 (de) |
| UA (1) | UA83662C2 (de) |
| WO (1) | WO2004096788A1 (de) |
| ZA (1) | ZA200508862B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1648866A1 (de) | 2003-07-25 | 2006-04-26 | Avecia Pharmaceuticals Limited | Verfahren und zwischenprodukte, die sich für die herstellung von statinen, insbesondere atorvastatin, eignen |
| US7701550B2 (en) | 2004-08-19 | 2010-04-20 | Asml Netherlands B.V. | Lithographic apparatus and device manufacturing method |
| DE102005022284A1 (de) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Statinen |
| US8047545B2 (en) * | 2007-11-07 | 2011-11-01 | Douglas Press, Inc. | Lottery-type game with rollover feature |
| JP5731826B2 (ja) * | 2008-01-23 | 2015-06-10 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | （（２ｓ，４ｒ）−４，６−ジヒドロキシテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルカルボキシラート及び２−デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼを使用の製造方法 |
| SI2614057T1 (sl) * | 2010-09-09 | 2016-03-31 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Soli estrov 7-amino-3,5-dihidroksi heptanojske kisline |
| US20130178636A1 (en) * | 2010-09-16 | 2013-07-11 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin |
| CN105669637A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-06-15 | 南京博优康远生物医药科技有限公司 | 一种3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法 |
| CN112501223B (zh) * | 2020-11-23 | 2022-08-12 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 制备2-((2r，4r)-4-羟基-6-氧代四氢-2h-吡喃-2-基)乙腈的方法 |
| CN116102482A (zh) * | 2022-08-17 | 2023-05-12 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) * | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| NL1015744C2 (nl) * | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| JP2006512086A (ja) * | 2002-09-20 | 2006-04-13 | ダイヴァーサ コーポレイション | スタチンおよびスタチン中間体の合成のための酵素化学的方法 |
-
2004
- 2004-04-28 SI SI200430673T patent/SI1620423T1/sl unknown
- 2004-04-28 DK DK04730128T patent/DK1620423T3/da active
- 2004-04-28 PL PL04730128T patent/PL1620423T3/pl unknown
- 2004-04-28 EA EA200501734A patent/EA010100B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-28 NZ NZ543294A patent/NZ543294A/en unknown
- 2004-04-28 JP JP2006507876A patent/JP2006525323A/ja not_active Withdrawn
- 2004-04-28 CN CN201010111364.9A patent/CN101775000B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-28 EP EP04730128A patent/EP1620423B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-28 CA CA002524457A patent/CA2524457A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-28 AU AU2004234308A patent/AU2004234308A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-28 AT AT04730128T patent/ATE386734T1/de active
- 2004-04-28 KR KR1020057020818A patent/KR20060011984A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-28 BR BRPI0409866-8A patent/BRPI0409866A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-28 CN CN2004800117927A patent/CN1780826B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-28 WO PCT/NL2004/000284 patent/WO2004096788A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-28 DE DE602004011921T patent/DE602004011921T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-28 UA UAA200511372A patent/UA83662C2/ru unknown
- 2004-04-28 US US10/554,294 patent/US7423162B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-28 ES ES04730128T patent/ES2300769T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-23 IL IL171539A patent/IL171539A/en active IP Right Grant
- 2005-11-01 ZA ZA200508862A patent/ZA200508862B/xx unknown
- 2005-11-02 CO CO05111845A patent/CO5700715A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-30 IS IS8159A patent/IS8159A/is unknown
- 2005-12-01 NO NO20055694A patent/NO20055694L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-13 CY CY20081100505T patent/CY1113498T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0409866A (pt) | 2006-05-16 |
| CA2524457A1 (en) | 2004-11-11 |
| PL1620423T3 (pl) | 2008-07-31 |
| CY1113498T1 (el) | 2016-06-22 |
| CN101775000A (zh) | 2010-07-14 |
| EA010100B1 (ru) | 2008-06-30 |
| DE602004011921D1 (de) | 2008-04-03 |
| CN1780826B (zh) | 2010-05-26 |
| EP1620423A1 (de) | 2006-02-01 |
| CN101775000B (zh) | 2014-09-24 |
| NO20055694D0 (no) | 2005-12-01 |
| ATE386734T1 (de) | 2008-03-15 |
| JP2006525323A (ja) | 2006-11-09 |
| IL171539A (en) | 2011-03-31 |
| AU2004234308A1 (en) | 2004-11-11 |
| US7423162B2 (en) | 2008-09-09 |
| NZ543294A (en) | 2008-05-30 |
| NO20055694L (no) | 2006-02-02 |
| WO2004096788A1 (en) | 2004-11-11 |
| CO5700715A2 (es) | 2006-11-30 |
| DK1620423T3 (da) | 2008-05-26 |
| SI1620423T1 (sl) | 2008-06-30 |
| ES2300769T3 (es) | 2008-06-16 |
| EP1620423B1 (de) | 2008-02-20 |
| ZA200508862B (en) | 2007-02-28 |
| US20060258733A1 (en) | 2006-11-16 |
| UA83662C2 (ru) | 2008-08-11 |
| CN1780826A (zh) | 2006-05-31 |
| EA200501734A1 (ru) | 2006-04-28 |
| IS8159A (is) | 2005-11-30 |
| KR20060011984A (ko) | 2006-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60129865T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dihydroxyestern und ihren Derivaten | |
| DE69922348T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines simvastatin precursors | |
| IL171539A (en) | Process for the preparation of (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitrile and derivatives thereof, some such compounds and use thereof in the preparation of statins | |
| EP0402771B1 (de) | Verfahren zur enzymatischen Spaltung von 2-Arylpropionsäurevinylestern | |
| DE2735433C2 (de) | Phenylnitromethanverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE19955283A1 (de) | Verfahren zur enantioselektiven Gewinnung von Aminosäuren und Aminosäurederivaten unter Verwendung von Racemisierungskatalysatoren | |
| AT398579B (de) | Enzymatisches verfahren zur trennung racemischer gemische von delta-valerolactonen | |
| EP0910660B1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen | |
| DE69732570T2 (de) | Sulfonsäureester-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| EP0997534A2 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von Arylalkylcarbonsäureestern | |
| WO1997020946A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen | |
| DE4009709A1 (de) | Optisch aktive verbindung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE60112906T2 (de) | Verfahren zur herstellung makrozyklischer ketone | |
| EP0407909B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von R-(+)-3-Oxocycloalkancarbonsäureniederalkylestern | |
| EP0303947A2 (de) | Verfahren zur enzymatischen Herstellung optisch aktiver phosphorhaltiger funktioneller Essigsäurederivate | |
| MXPA05011753A (en) | Processfot the preparation of (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitrile and derivatives thereof | |
| WO2001018231A2 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (R)- ODER (S)-HYDROXY-η-BUTYROLACTON | |
| WO2000012745A1 (de) | Verfahren zur herstellung von (2r)-piperidinderivaten | |
| EP0487667A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ENANTIOMERENREINEN $g(a)-HYDROXYPROPIONALDEHYD-DERIVATEN | |
| DE4225817A1 (de) | Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen | |
| CH474518A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinolinderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| R081 | Change of applicant/patentee |
Ref document number: 1620423 Country of ref document: EP Owner name: DSM SINOCHEM PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V., NL Free format text: FORMER OWNER: DSM IP ASSETS B.V., HEERLEN, NL Effective date: 20120731 |
|
| R082 | Change of representative |
Ref document number: 1620423 Country of ref document: EP Representative=s name: , Effective date: 20120822 |