Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinolinderivaten Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neuartige analgetische, beruhigende, sedative, depressante, ano- rexische und hypotensive Mittel und insbesondere auf bestimmte Ester von 1,2-Dihydrochinolin-N-carbon- säuren und bestimmte substituierte 1,2-Dihydrochino- lin-N-carbonsäuren.
Ein Zweck der Erfindung bestand in der Schaffung nichttoxischer Mittel mit betonter pharmakologischer Wirksamkeit im analgetischen Bereich, einschliesslich beruhigender, sedativer und spinal-depressanter Wirk samkeit, die zudem bei oraler Verabreichung an Mensch und Säugetiere gut absorbiertwerden. Angestrebt wurde dabei die Schaffung einer derartigen Aktivität in Verbindungen einer verhältnismässig einfachen Struk tur, bei welchen eine pharmakologische Aktivität ge wöhnlich vollständig fehlt und bei welchen die komple xen Strukturmerkmale nicht vorhanden sind, die häufig zu toxischen Erscheinungen oder zu einer physiolog- schen Aktivität einer Art führen, die nicht erwünscht ist und auf diese Weise zu einer unerwünschten Neben wirkung führt.
Diese Zwecke wurden erfindungsgemäss dadurch erzielt, dass ein Verfahren zur Herstellung von Dihy- drochinonverbindungen der Formel
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geschaffen wurde, wobei R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten und R4 niederes Akyl ist, wobei dieses.
Ver fahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel
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in welcher Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Chinolin der Formel
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und die anschliessende Reduktion des intermediären substituierten Chinolins mit einem Alkalimetallborhy- drid zur Erzeugung des entsprechenden substituierten 1,2-Dihydrochinolins, bei einer Temperatur von -50 bis 50 umfasst.
Der hier verwendete Ausdruck niederes Alkyl bedeutet sowohl gerad- als auch verzweigtkettige ali phatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-6 Kohlenstoff atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl und Hexyl.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das geeignete Chinolin beispielsweise mit dem gewünschten Chlorformiat umgesetzt und das Zwischenprodukt, substituiertes Chinolin, wird anschliessend mittels Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid zu dem ent sprechend substituierten 1,2-Dihydrochinolin reduziert.
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wobei R1, R2, R3, R4 und X die vorstehende Bedeu tung haben.
Es ist für den Fachmann ersichtlich (und wird durch Beispiele hier gezeigt) dass die drei Reaktions teilnehmer (d. h. das Chinolin, das Halogenformiat oder Halogenthionformiat und das Alkalimetallborhy- drid) zur Erzeugung des gewünschten Produktes gege- vermischt werden benenfalls einfach zugemischt können. Es ist häufig zweckmässig, die Reaktionen durch diese chemisch äquivalente Einstufen-Arbeits weise durchzuführen.
Die Reaktionen gemäss der Erfindung werden vor zugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmit tel sind dem Fachmann bekannt und umfassen solche an, Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dio Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Chloroform und die Dialkyläther von Äthylen- und Diäthylenglykol. Vor zugsweise wird vor der Zugabe des Halogenformiats oder des Halogenthionformiats wenigstens ein äquimo- lares Gewicht (und vorzugsweise mehrere) eines tert. Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, zugegeben, um der: bei der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff aufzufangen. Wenn es flüssig ist, wird das tert.
Amin selbst zweckmässig als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet.
Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchge führt werden kann, ist nicht kritisch; der brauchbare Temperaturbereich liegt zwischen -50 und 50 . Für eine maximale Ausbeute verbunden mit der Mindestre aktionszeit wird die Reaktion vorzugsweise über einen Temperaturbereich von 0 bis 30 durchgeführt.
Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass die Ver hältnisse der bei dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Reaktionsteilnehmer nicht kritisch sind. Es wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, dass wenig stens ein Aequivalentgewicht sowohl des Reduktions mittels als auch des Halogenformiats oder Halogen- thionformiats je Äquivalentgewicht Chinolin verwendet wird. Ausserdem sollten die Unterschiede in der Reduktionsfähigkeit, der verschiedenen Reduktionsmit tel beachtet werden.
So wird beispielsweise 1 Mol Natriumborhydrid (NaBH4) 4 Mol Chinolin zu 1,2- Dihydrochinolin reduzieren, während 1 Mol Diisobu- tylaluminiumhydrid nur 1 Mol Chinolin zu 1,2-Dihy- drochinolin reduziert. Dies wind durch die nachstehenden Gleichungen veran schaulicht. Bevorzugte Verbindungen, die durch das Verfahren gemäss der Erfindung hergestellt werden, sind die Ver bindungen der Formel -
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in welcher R4 niederes Alkyl und R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff darstellen.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Hydrocarbonylester von 1,2-Dihydrochinolin-N-car- bonsäure und insbesondere die niederen Alkylester wie die Methyl-, Äthyl- und n-Propylester.
Die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren ge- mäss der Erfindung verwendeten substituierten Chino- line werden durch allgemein bekannte Arbeitsweisen hergestellt, z. B. wie in der Zusammenfassung auf Seite 226-239 von Band IV, The Chemistry of the Carbon Compounds, von Victor von Richter, herausgegeben von Richard Anschütz, übersetzt aus der 12. deutschen Ausgabe, Elsevier Publishing Co., Inc., New York, N. Y.
(1947) und in Kapitel 1, Band 4 von Heterocy- clic Compounds , herausgegeben von Robert C. Elder- field, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y. (1952) und auf Seite 584-627 in Chemistry of Car- bon Compounds , Elsevier Publishing Company, New York, N. Y. (1957).
Die Reaktionsteilnehmer der Formel
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in welchem R4 und Z die vorstehende Bedeutung be sitzen, werden beispielsweise durch Umsetzung von Phosgen oder Thiophosgen mit dem geeigneten Alko hol oder Halogenalkohol hergestellt, wie dies auf Seite 833, 886-899 in Chemistry of Carbon Compaunds , herausgegeben durch E. H. Rodd, Band 1, Teil B, Ali- phatic Compounds, Elsevier Publishing Company, New York, N. Y. (1952) erläutert ist. Hinweise auf viele derartige Verbindungen sind in Chemical Abstract als Ester unter Überschriften wie Formic acid, chloro- .
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Arbeitsweise: 97,6 g (0,9 Mol) Äthylchlorformiat in einem mit einem CaCl2-Rohr ausgestatteten Druckausgleichs- Tropfrichter werden tropfenweise durch das obere Ende eines 10''-Geradbohrungskondensators zu einer magnetisch gerührten und gekühlten (0-5 ) Lösung von 77,4g (0,6 Mol) Chinolin in 100m1 Dimethyl- formamid (Reagensqualität) in einem 250 ml-Einhals- kolben mit rundem Boden gegeben (Anmerkung 1).
Ein 1-Liter-Dreihalskolben mit rundem Boden wird mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer für niedrige Temperaturen und einem Kondensator mit einer 10''-Geradbohrung ausgestattet, an dessen obe rem Ende ein 200 ml-Druckausgleichs-Tropfrichter mit einem CaCl2-Rohr angebracht ist. Der Kolben wird in ein Trockeneis-Acetonbad eingebracht.
Der Tropfrichter wird mit der kalten Lösung die vorstehend hergestellt wurde, beschichtet und in den Kolben wird eine Aufschlämmung von 15,3 g (0,4 Mol) Natriumborhydrid in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Der Rührer wird in Betrieb genommen und die Aufschlämmung auf unterhalb 0 gekühlt (Anmer kung 2). Die Äthylchlorformiat-Chinolinlösung wird an- schliessend während 1,5 Stunden tropfenweise zugege ben. Nachdem weitere 1,5 Stunden gerührt worden ist, wird über eine halbe Stunde Wasser (50 ml) und an- schliessend konz. HCl (20 ml) tropfenweise zugegeben (Anmerkung 3).
Die Mischung wird langsam auf Raum- oder Um gebungstemperatur (20-25 C) erwärmt und danach mit 1 Liter Wasser verdünnt. Diese wird mit 3 X 150 ml
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Die Erfindung wird nachstehend anhand von Bei spielen näher veranschaulicht, ohne darauf beschränkt zu sein. Alle Temperaturen beziehen sich auf Grad Celsius. (C2H5)2O (Et2O) extrahiert und die vereinten Äther extrakte werden mit 3X250 ml 9 %-iger HCl gewa schen, worauf eine Waschung mit 100 ml Wasser folgt. (Anmerkung 4). Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Fil trat eingedampft, wobei 89 g eines Öls zurückbleiben (73 0/o rohe Ausbeute) (Anmerkung 5).
Die Destillation unter verringertem Druck ergibt 74,2 g (61 0/o) reines farbloses Produkt, Kp 108-114 C, 0,08 bis 0,05 mm Hg (Anmerkung 6). <I>Anmerkungen</I> 1. Alle Kolben und Reaktionsteilnehmer sollen verhältnismässig trocken sein.
2. Die Temperatur wird unterhalb 0 C gehalten, schwankt jedoch während des grössten Teils der Reak tion zwischen -20 und -50 C. Zu dem Acetonbad wird periodisch Trockeneis gegeben, um das Bad un terhalb 0 C zu halten.
3. Es ist wichtig, die Hydrolyse unterhalb 0 C durchzuführen. Es wird Wasserstoffgas entwickelt.
4. Nichtumgesetztes Chinolin kann wiedergewon nen werden, indem man die Säureablaugen neutrali siert und mit Äther extrahiert.
5. Die Infrarotanalyse zeigt, dass dieses Material rein ist.
6. In der ersten Fraktion wird eine kleine Menge eines nichtidentifizierten Feststoffs gesammelt. Wenn das Schäumen überhand nimmt, wird Siliconöl zu der Destillation zugegeben. II. Sicherheit: Chinolin besitzt eine starke akute Systemtoxizität sowohl durch Einführung als auch durch Einatmen. Die chronische Systemtoxizität (systemic toxicity) durch Einführung und Einatmen ist gering. Die lokalen akuten und chronischen Toxizitäten sind unbekannt. Es kann eine Netzhautentzündung (Retinitis) hervorru fen, ohne eine Trübung der Linsen zu verursachen. Bei Zersetzung durch Wärme werden toxische Stickstoff oxyde erzeugt.
Äthylchloroformiat besitzt eine starke akute Lokal- toxizität als Reizstoff und durch Einführung oder Ein atmen. Es ist ein Augenreizstoff. Bei Zersetzung durch Wärme werden stark toxische Chloriddämpfe erzeugt. Es reagiert mit Wasser oder Dampf unter Erzeugung toxischer und korrodierender Dämpfe. Es, kann mit oxydierenden Materialien heftig reagieren.
Natriumborhydrid besitzt eine starke akute Lokal- und Systemtoxizität durch Einatmen und lokal als Reizstoff. Ausserdem besitzt es durch Einatmen eine starke chronische Lokal- und Systemtoxizität. Bei Zer setzung durch Wärme entwickelt es toxische Dämpfe. Es reagiert mit Wasser oder Dampf unter Bildung von Wasserstoff.
III. Materialien:
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1000 <SEP> g <SEP> (7,75 <SEP> Mol) <SEP> Chinolin
<tb> 1265 <SEP> g <SEP> (11,65 <SEP> Mol) <SEP> Äthylchloroformiat
<tb> 198 <SEP> g <SEP> (5,16 <SEP> Mol) <SEP> Natriumborhydrid, <SEP> NaBH4
<tb> 260 <SEP> ml <SEP> konz. <SEP> HCl
<tb> 6250 <SEP> g <SEP> Eis
<tb> 3300 <SEP> ml <SEP> Dimethylformamid <SEP> (DMF) <SEP> (getrocknet)
<tb> 6000 <SEP> ml <SEP> Methylisobutylketon <SEP> (MIBK)
<tb> 3000 <SEP> ml <SEP> 3n-HCl
<tb> 3000 <SEP> ml <SEP> gesättigte <SEP> NaCl <SEP> Lösung
<tb> M9S04 <SEP> wasserfrei IV. Arbeitsweise: 1. Zugabe von 198 g NaBH4 unter Rühren zu 2000 ml trockenem DMF bei 25-30 C. Es liegt eine Wärmewirkung vor. Kontrolle oder Regelung der Tem peratur bei 25-30 und Rühren bis sich der Feststoff zu einer wolkigen oder getrübten Lösung gelöst hat.
Um die Bildung eines festen Solvats zu vermeiden, nicht auf unterhalb 25 C kühlen.
2. Herstellung einer Lösung von 1000 g Chinolin (etwa 950 ml) in 1300 ml trockenem DMF.
3. Unter Rühren und Kühlen Zugabe von 1265 g (etwa 1115 ml) Äthylchloroformiat über einen Zeit raum von 30 Minuten zu der Chinolinlösung bei -5 bis 0 C.
4. Unter Kühlen und Rühren Zugabe der NaBH4- Lösung zu der Chinolinsalzlösung mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die Temperatur der Reaktion bei -5 bis 0 C gehalten wird. Nach Vervollständi gung der Zugabe wird genau so lang wie die Zugabe dauerte, bei der gleichen Temperatur oder darunter weitergerührt. 5. Zugabe von 260 ml konz. Salzsäure zu 6250 ml Wasser und Kühlen auf 0 C.
6. Zugabe von 6250 g Eis zu der kalten HCl- Lösung und Rühren., 7. Zugabe der Reaktionsmischung zu der unter Rühren gehaltenen Eis-Säure-Lösung; die Temperatur wird bei 0 C oder darunter gehalten. Es wird etwas Schäumen, da aus der Umsetzung von überschüssigem NaBH4, usw. Gas freigesetzt wird. Es wird gerührt, bis die gesamte Gasentwicklung aufgehört hat und das Eis geschmolzen ist. Allmähliche Erwärmung auf 20-25 C, die 2 Stunden dauern kann.
B. Die Reaktionsmischung wird mit zwei 3000 ml Anteilen MIBK extrahiert und die MIBK-Extrakte ver einigte.
9. Die vereinigten MIBK-Extrakte werden mit einem 3000 ml-Anteil 3n-Salzsäure gewaschen. Die Säure wird durch Verdünnung von 750 ml konz. HCl mit kaltem Wasser auf 3000 ml hergestellt 10. Der MIBK-Extrakt wird mit einem 3000 ml- Anteil gesättigter NaCl-Lösung gewaschen.
11. Die MIBK-Lösung wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet.
12. Die MIBK-Lösung wird filtriert und bei verrin gertem Druck sämtliche MIBK abgestreift. Die Aus beute an rohem Produkt beträgt etwa 1350 g (85 %).
13. Das rohe Produkt wird unter hohem Vakuum destilliert und zwei Fraktionen gesammelt. Die erste Fraktion die bis zu 112 /0,4 mm genommen wird, enthält meistens das gewünschte Produkt und hat eine Aus beute von etwa 90 g oder 5,7 %. Die zweite Fraktion ist das Produkt und klar und farblos. Die Ausbeute be trägt etwa 990 g, 63,0 0/o; Kp = 112-115 C bei 0,4 mm.
V. Pharmakologie: Dieses Produkt ist ein sehr interessantes Beruhi gungsmittel, das in gewisser Weise Chlorpromazin (CPZ) und in anderer Weise Reserpin ähnlich ist. Die ser Vergleich wird nachstehend zusammengefasst:
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Dieses
<tb> Wirksamkeit <SEP> Produkt <SEP> CPZ <SEP> Reserpin
<tb> Sedation <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Schlafmittel <SEP> (hypnotic) <SEP> + <SEP> + <SEP> Muskelrelaxant <SEP> - <SEP> + <SEP> bedingtes <SEP> Ansprechen <SEP> + <SEP> + <SEP> Catalepsie <SEP> (Starrsucht) <SEP> + <SEP> + <SEP>
<tb> Affenberuhigungsmittel
<tb> (monkey <SEP> tranquilizer) <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Hypothermia <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Anti-Brechmittel
<tb> (anti-emetic)
<SEP> - <SEP> + <SEP> Amphetamin Antagonismus <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Wirkung <SEP> auf <SEP> Krampfmittel
<tb> (convulsants) <SEP> erhöht <SEP> blockiert <SEP> erhöht
<tb> Verstärkung <SEP> (potentiation)
<tb> von <SEP> Barbituraten, <SEP> Alkohol <SEP> + <SEP> + <SEP> +
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Dieses
<tb> Wirksamkeit <SEP> Produkt <SEP> CPZ <SEP> Reserpin
<tb> (adrenergic <SEP> block) <SEP> + <SEP> + <SEP> hypotensiv <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Umkehrung <SEP> durch <SEP> MAOI <SEP> - <SEP> - <SEP> + Bei den meisten Versuchen ist es etwas aktiver, be zogen auf Gewicht, als CPZ, jedoch weniger aktiv als Reserpin. Die Wirkungsdauer beträgt bei Tieren unge fähr 24 Stunden und es zeigte eine Aktivität bei allen verwendeten Arten, d. h. Mäusen, Ratten, Meer schweinchen, Katzen, Hunden und Affen.
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Es wird die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 1 wiederholt mit der Abänderung, dass das Chinolin jenes Beispiels durch ein äquimolares Gewicht von 5-Hydroxychinolin ersetzt wird. Das Produkt, Äthyl- 1,2-dihydro-5-hydraxychinolin-N-carboxylat, schmilzt bei 1l7-119 C.
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Analyse <SEP> (C12H13O3N):
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 65,73; <SEP> H <SEP> 5,98
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 65,54; <SEP> H <SEP> 5,93
<tb> ersetzt
<tb> <B>78-79'C.</B>
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Es wird die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 1 mit der Änderung wiederholt, dass das Chinolin jenes Beispiels durch ein, äquimolares Gewicht von 6-Hydroxy- chinolin ersetzt wird.
Das Produkt, Äthyl-1,2-dihydro 5-hydroxychinolin-N-carboxylat, schmilzt bei
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Analyse <SEP> (C12H13O3N):
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 65,73; <SEP> H <SEP> 5,98
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 64,98; <SEP> H <SEP> 5,92 Obgleich in der vorstehenden Beschreibung ver schiedene Ausführungsfarmen der Erfindung zur Ver- anschaulichung in besonderen Einzelheiten angegeben worden sind, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass, die Erfindung auf andere Ausführungsformen anwend bar ist und dass viele Einzelheiten in einem weiten Be reich variiert werden können, ohne den Grundgedan ken und den Rahmen der Erfindung zu verlassen.