CH474518A - Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinolinderivaten

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CH474518A
CH474518A CH117669A CH117669A CH474518A CH 474518 A CH474518 A CH 474518A CH 117669 A CH117669 A CH 117669A CH 117669 A CH117669 A CH 117669A CH 474518 A CH474518 A CH 474518A
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dihydroquinoline
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CH117669A
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Belleau Bernard
Lacasse Gilles
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Bristol Myers Co
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Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinolinderivaten    Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neuartige  analgetische, beruhigende, sedative, depressante,     ano-          rexische    und hypotensive Mittel und insbesondere auf  bestimmte Ester von     1,2-Dihydrochinolin-N-carbon-          säuren    und bestimmte substituierte     1,2-Dihydrochino-          lin-N-carbonsäuren.     



  Ein Zweck der Erfindung bestand in der Schaffung  nichttoxischer Mittel mit betonter pharmakologischer  Wirksamkeit im analgetischen Bereich, einschliesslich  beruhigender, sedativer und spinal-depressanter Wirk  samkeit, die zudem bei oraler Verabreichung an  Mensch und Säugetiere gut absorbiertwerden. Angestrebt  wurde dabei die Schaffung einer derartigen Aktivität in  Verbindungen einer verhältnismässig einfachen Struk  tur, bei welchen eine pharmakologische Aktivität ge  wöhnlich vollständig fehlt und bei welchen die komple  xen Strukturmerkmale nicht vorhanden sind, die häufig  zu toxischen Erscheinungen oder zu einer     physiolog-          schen    Aktivität einer Art führen, die nicht erwünscht  ist und auf diese Weise zu einer unerwünschten Neben  wirkung führt.  



  Diese Zwecke wurden erfindungsgemäss dadurch  erzielt, dass ein Verfahren zur Herstellung von     Dihy-          drochinonverbindungen    der Formel  
EMI0001.0010     
    geschaffen wurde, wobei R1, R2 und R3 gleich oder  verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Hydroxy  bedeuten und R4 niederes Akyl ist, wobei dieses.

   Ver  fahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0011     
    in welcher Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit  einem Chinolin der Formel  
EMI0001.0012     
    und die anschliessende Reduktion des intermediären  substituierten Chinolins mit einem     Alkalimetallborhy-          drid    zur Erzeugung des entsprechenden substituierten  1,2-Dihydrochinolins, bei einer Temperatur von -50   bis     50     umfasst.  



  Der hier verwendete Ausdruck niederes  Alkyl   bedeutet sowohl gerad- als auch verzweigtkettige ali  phatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-6 Kohlenstoff  atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,  Isobutyl, t-Butyl, Amyl und Hexyl.  



  Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das  geeignete Chinolin beispielsweise mit dem gewünschten       Chlorformiat    umgesetzt und das Zwischenprodukt,  substituiertes     Chinolin,    wird     anschliessend    mittels      Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid zu dem ent  sprechend substituierten 1,2-Dihydrochinolin reduziert.  
EMI0002.0000     
    wobei R1, R2, R3, R4 und X die vorstehende Bedeu  tung haben.  



  Es ist für den Fachmann ersichtlich (und wird  durch Beispiele hier gezeigt) dass die drei Reaktions  teilnehmer (d. h. das Chinolin, das Halogenformiat  oder Halogenthionformiat und das     Alkalimetallborhy-          drid)    zur Erzeugung des gewünschten Produktes     gege-          vermischt    werden  benenfalls einfach     zugemischt     können. Es ist häufig zweckmässig, die Reaktionen  durch diese chemisch äquivalente Einstufen-Arbeits  weise durchzuführen.  



  Die Reaktionen gemäss der Erfindung werden vor  zugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel  durchgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmit  tel sind dem Fachmann bekannt und umfassen solche  an,  Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dio  Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Chloroform und die  Dialkyläther von Äthylen- und Diäthylenglykol. Vor  zugsweise wird vor der Zugabe des Halogenformiats  oder des Halogenthionformiats wenigstens ein     äquimo-          lares    Gewicht (und vorzugsweise mehrere) eines tert.  Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, zugegeben, um       der:    bei der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff  aufzufangen. Wenn es flüssig ist, wird das tert.

   Amin  selbst zweckmässig als Lösungsmittel für die Reaktion       verwendet.     



  Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchge  führt werden kann, ist nicht kritisch; der     brauchbare     Temperaturbereich liegt zwischen -50  und 50 . Für  eine maximale Ausbeute verbunden mit der Mindestre  aktionszeit wird die Reaktion vorzugsweise über einen  Temperaturbereich von 0  bis 30  durchgeführt.  



  Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass die Ver  hältnisse der bei dem Verfahren gemäss der Erfindung       verwendeten    Reaktionsteilnehmer nicht     kritisch    sind.  Es wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, dass wenig  stens ein Aequivalentgewicht sowohl des Reduktions  mittels als auch des Halogenformiats oder     Halogen-          thionformiats    je Äquivalentgewicht Chinolin verwendet  wird. Ausserdem sollten die Unterschiede in der       Reduktionsfähigkeit,    der verschiedenen Reduktionsmit  tel beachtet werden.

   So wird beispielsweise 1 Mol  Natriumborhydrid (NaBH4) 4 Mol Chinolin zu     1,2-          Dihydrochinolin    reduzieren, während 1 Mol     Diisobu-          tylaluminiumhydrid    nur 1 Mol Chinolin zu     1,2-Dihy-          drochinolin    reduziert.    Dies     wind    durch die nachstehenden Gleichungen veran  schaulicht.         Bevorzugte    Verbindungen, die durch das Verfahren  gemäss der Erfindung hergestellt werden, sind die Ver  bindungen der Formel  -  
EMI0002.0024     
    in welcher R4 niederes Alkyl und R1, R2 und R3       jeweils    Wasserstoff darstellen.  



  Besonders bevorzugte Verbindungen sind die  Hydrocarbonylester von     1,2-Dihydrochinolin-N-car-          bonsäure    und insbesondere die niederen Alkylester wie  die Methyl-, Äthyl- und n-Propylester.  



  Die als     Ausgangsmaterialien    bei dem Verfahren     ge-          mäss    der Erfindung verwendeten substituierten     Chino-          line    werden durch allgemein bekannte Arbeitsweisen  hergestellt, z. B. wie in der Zusammenfassung auf Seite  226-239 von Band IV, The Chemistry of the Carbon  Compounds, von Victor von Richter, herausgegeben  von Richard Anschütz, übersetzt aus der 12. deutschen  Ausgabe, Elsevier Publishing Co., Inc., New York,  N. Y.

   (1947) und in Kapitel 1, Band 4 von      Heterocy-          clic    Compounds , herausgegeben von Robert C.     Elder-          field,    John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y.  (1952) und auf Seite 584-627 in  Chemistry of     Car-          bon    Compounds , Elsevier Publishing Company, New  York, N. Y. (1957).  



  Die Reaktionsteilnehmer der Formel  
EMI0002.0039     
    in welchem     R4    und Z die vorstehende Bedeutung be  sitzen, werden     beispielsweise    durch Umsetzung von  Phosgen oder Thiophosgen mit dem geeigneten Alko  hol oder     Halogenalkohol    hergestellt, wie dies auf Seite  833, 886-899 in      Chemistry    of     Carbon        Compaunds ,     herausgegeben durch E. H.     Rodd,        Band    1, Teil B, Ali-      phatic Compounds, Elsevier Publishing Company, New  York, N. Y. (1952) erläutert ist. Hinweise auf viele  derartige Verbindungen sind in Chemical Abstract als  Ester unter Überschriften wie  Formic acid, chloro- .

    
EMI0003.0000     
  
     Arbeitsweise:    97,6 g (0,9 Mol) Äthylchlorformiat in einem mit  einem CaCl2-Rohr ausgestatteten     Druckausgleichs-          Tropfrichter    werden tropfenweise durch das obere  Ende eines 10''-Geradbohrungskondensators zu einer  magnetisch gerührten und gekühlten (0-5 ) Lösung  von 77,4g (0,6 Mol) Chinolin in 100m1     Dimethyl-          formamid    (Reagensqualität) in einem 250     ml-Einhals-          kolben    mit rundem Boden gegeben (Anmerkung 1).  



  Ein 1-Liter-Dreihalskolben mit rundem Boden wird  mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer  für niedrige Temperaturen und einem Kondensator     mit     einer 10''-Geradbohrung ausgestattet, an dessen obe  rem Ende ein 200 ml-Druckausgleichs-Tropfrichter mit  einem CaCl2-Rohr angebracht ist. Der Kolben wird in  ein Trockeneis-Acetonbad eingebracht.  



  Der Tropfrichter wird mit der kalten Lösung die  vorstehend hergestellt wurde, beschichtet und in den  Kolben wird eine Aufschlämmung von 15,3 g (0,4  Mol) Natriumborhydrid in 150 ml Dimethylformamid  gegeben. Der Rührer wird in Betrieb genommen und  die Aufschlämmung auf unterhalb 0  gekühlt (Anmer  kung 2). Die Äthylchlorformiat-Chinolinlösung wird     an-          schliessend    während 1,5 Stunden tropfenweise zugege  ben. Nachdem weitere 1,5 Stunden gerührt worden ist,  wird über eine halbe Stunde Wasser (50 ml) und     an-          schliessend    konz. HCl (20 ml) tropfenweise zugegeben  (Anmerkung 3).  



  Die Mischung wird langsam auf Raum- oder Um  gebungstemperatur (20-25  C) erwärmt und danach  mit 1 Liter Wasser verdünnt. Diese wird mit 3 X 150     ml     
EMI0003.0013     
  
     Die Erfindung wird nachstehend anhand von Bei  spielen näher veranschaulicht, ohne darauf beschränkt  zu sein. Alle Temperaturen beziehen sich auf Grad  Celsius.    (C2H5)2O (Et2O) extrahiert und die vereinten Äther  extrakte werden mit 3X250 ml 9 %-iger HCl gewa  schen, worauf eine Waschung mit 100     ml    Wasser  folgt. (Anmerkung 4). Die organische Schicht wird  über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Fil  trat eingedampft, wobei 89 g eines Öls zurückbleiben  (73 0/o rohe Ausbeute) (Anmerkung 5).

   Die Destillation  unter     verringertem    Druck ergibt 74,2 g (61 0/o) reines  farbloses Produkt, Kp 108-114  C, 0,08 bis 0,05 mm  Hg (Anmerkung 6).    <I>Anmerkungen</I>  1. Alle Kolben und Reaktionsteilnehmer sollen  verhältnismässig trocken sein.  



  2. Die Temperatur wird unterhalb 0  C gehalten,  schwankt jedoch während des grössten Teils der Reak  tion zwischen -20  und -50  C. Zu dem Acetonbad  wird periodisch Trockeneis gegeben, um das Bad un  terhalb 0  C zu halten.  



  3. Es ist wichtig, die Hydrolyse unterhalb 0  C  durchzuführen. Es wird Wasserstoffgas entwickelt.  



  4. Nichtumgesetztes Chinolin kann wiedergewon  nen werden, indem man die     Säureablaugen    neutrali  siert und mit Äther extrahiert.  



  5. Die     Infrarotanalyse    zeigt, dass dieses Material  rein ist.  



  6. In der ersten Fraktion wird eine kleine Menge  eines nichtidentifizierten Feststoffs gesammelt. Wenn  das Schäumen überhand nimmt, wird     Siliconöl    zu der  Destillation zugegeben.      II. Sicherheit:  Chinolin besitzt eine starke akute Systemtoxizität  sowohl     durch    Einführung als auch durch Einatmen.  Die chronische Systemtoxizität (systemic toxicity)  durch Einführung und Einatmen ist gering. Die lokalen  akuten und chronischen Toxizitäten sind unbekannt.  Es kann eine Netzhautentzündung (Retinitis) hervorru  fen, ohne eine Trübung der Linsen zu verursachen. Bei  Zersetzung durch Wärme werden toxische Stickstoff  oxyde erzeugt.  



  Äthylchloroformiat besitzt eine starke akute     Lokal-          toxizität    als Reizstoff und durch Einführung oder Ein  atmen. Es ist ein Augenreizstoff. Bei Zersetzung durch  Wärme werden stark toxische Chloriddämpfe erzeugt.  Es reagiert mit Wasser oder Dampf unter Erzeugung  toxischer und korrodierender Dämpfe. Es,     kann    mit  oxydierenden Materialien heftig reagieren.  



  Natriumborhydrid besitzt eine starke akute     Lokal-          und    Systemtoxizität durch Einatmen und lokal als  Reizstoff. Ausserdem besitzt es durch Einatmen eine  starke chronische Lokal- und Systemtoxizität. Bei Zer  setzung durch Wärme entwickelt es toxische Dämpfe.  Es reagiert mit Wasser oder Dampf unter Bildung von  Wasserstoff.  



  III. Materialien:  
EMI0004.0006     
  
    1000 <SEP> g <SEP> (7,75 <SEP> Mol) <SEP> Chinolin
<tb>  1265 <SEP> g <SEP> (11,65 <SEP> Mol) <SEP> Äthylchloroformiat
<tb>  198 <SEP> g <SEP> (5,16 <SEP> Mol) <SEP> Natriumborhydrid, <SEP> NaBH4
<tb>  260 <SEP> ml <SEP> konz. <SEP> HCl
<tb>  6250 <SEP> g <SEP> Eis
<tb>  3300 <SEP> ml <SEP> Dimethylformamid <SEP> (DMF) <SEP> (getrocknet)
<tb>  6000 <SEP> ml <SEP> Methylisobutylketon <SEP> (MIBK)
<tb>  3000 <SEP> ml <SEP> 3n-HCl
<tb>  3000 <SEP> ml <SEP> gesättigte <SEP> NaCl <SEP> Lösung
<tb>  M9S04 <SEP> wasserfrei       IV. Arbeitsweise:  1. Zugabe von 198 g NaBH4 unter Rühren zu  2000 ml trockenem DMF bei 25-30  C. Es liegt eine  Wärmewirkung vor. Kontrolle oder Regelung der Tem  peratur bei 25-30  und Rühren bis sich der Feststoff  zu einer wolkigen oder getrübten Lösung gelöst hat.

   Um  die Bildung eines festen Solvats zu vermeiden, nicht  auf unterhalb 25  C kühlen.  



  2. Herstellung einer Lösung von 1000 g Chinolin  (etwa 950 ml) in 1300 ml trockenem DMF.  



  3. Unter Rühren und Kühlen Zugabe von 1265 g  (etwa 1115 ml) Äthylchloroformiat über einen Zeit  raum von 30 Minuten zu der Chinolinlösung bei -5   bis 0  C.  



  4. Unter Kühlen und Rühren Zugabe der     NaBH4-          Lösung    zu der Chinolinsalzlösung mit einer solchen  Geschwindigkeit,     dass    die Temperatur der Reaktion  bei -5  bis 0  C gehalten wird. Nach Vervollständi  gung der Zugabe wird genau so     lang    wie die Zugabe       dauerte,    bei der gleichen Temperatur oder     darunter          weitergerührt.       5. Zugabe von 260 ml konz. Salzsäure zu 6250 ml  Wasser und Kühlen auf 0  C.  



  6. Zugabe von 6250 g Eis zu der kalten     HCl-          Lösung    und Rühren.,  7. Zugabe der Reaktionsmischung zu der unter  Rühren gehaltenen Eis-Säure-Lösung; die Temperatur  wird bei 0  C oder darunter gehalten. Es     wird    etwas  Schäumen, da aus der Umsetzung von überschüssigem  NaBH4, usw. Gas freigesetzt wird. Es wird gerührt, bis  die gesamte Gasentwicklung aufgehört hat und das Eis  geschmolzen ist. Allmähliche Erwärmung auf  20-25  C, die 2 Stunden dauern kann.  



  B. Die Reaktionsmischung wird mit zwei 3000 ml  Anteilen MIBK extrahiert und die MIBK-Extrakte ver  einigte.  



  9. Die vereinigten MIBK-Extrakte werden mit  einem 3000 ml-Anteil 3n-Salzsäure gewaschen. Die  Säure wird durch Verdünnung von 750 ml konz. HCl  mit kaltem Wasser auf 3000 ml hergestellt  10. Der MIBK-Extrakt wird mit einem 3000     ml-          Anteil    gesättigter NaCl-Lösung gewaschen.  



  11. Die MIBK-Lösung wird über wasserfreiem  MgSO4 getrocknet.  



  12. Die MIBK-Lösung wird filtriert und bei verrin  gertem Druck sämtliche MIBK abgestreift. Die Aus  beute an rohem Produkt beträgt etwa 1350 g (85     %).     



  13. Das rohe Produkt wird unter hohem Vakuum  destilliert und zwei Fraktionen gesammelt. Die erste  Fraktion die     bis    zu 112 /0,4 mm genommen wird, enthält  meistens das gewünschte Produkt und hat eine Aus  beute von etwa 90 g oder 5,7 %. Die zweite Fraktion  ist das Produkt und klar und farblos. Die Ausbeute be  trägt etwa 990 g, 63,0     0/o;    Kp = 112-115  C bei  0,4 mm.  



  V. Pharmakologie:  Dieses Produkt ist ein sehr     interessantes    Beruhi  gungsmittel, das in gewisser Weise Chlorpromazin  (CPZ) und in anderer Weise Reserpin ähnlich ist. Die  ser Vergleich wird nachstehend     zusammengefasst:     
EMI0004.0024     
  
    Dieses
<tb>  Wirksamkeit <SEP> Produkt <SEP> CPZ <SEP> Reserpin
<tb>  Sedation <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb>  Schlafmittel <SEP> (hypnotic) <SEP> + <SEP> + <SEP>   Muskelrelaxant <SEP> - <SEP> + <SEP>   bedingtes <SEP> Ansprechen <SEP> + <SEP> + <SEP>   Catalepsie <SEP> (Starrsucht) <SEP> + <SEP> + <SEP>  
<tb>  Affenberuhigungsmittel
<tb>  (monkey <SEP> tranquilizer) <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb>  Hypothermia <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb>  Anti-Brechmittel
<tb>  (anti-emetic)

   <SEP> - <SEP> + <SEP>   Amphetamin  Antagonismus <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb>  Wirkung <SEP> auf <SEP> Krampfmittel
<tb>  (convulsants) <SEP> erhöht <SEP> blockiert <SEP> erhöht
<tb>  Verstärkung <SEP> (potentiation)
<tb>  von <SEP> Barbituraten, <SEP> Alkohol <SEP> + <SEP> + <SEP> +       
EMI0005.0000     
  
    Dieses
<tb>  Wirksamkeit <SEP> Produkt <SEP> CPZ <SEP> Reserpin
<tb>  (adrenergic <SEP> block) <SEP> + <SEP> + <SEP>   hypotensiv <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb>  Umkehrung <SEP> durch <SEP> MAOI <SEP> - <SEP> - <SEP> +       Bei den meisten Versuchen ist es etwas aktiver, be  zogen auf Gewicht, als CPZ, jedoch weniger aktiv als  Reserpin. Die Wirkungsdauer beträgt bei Tieren unge  fähr 24 Stunden und es zeigte eine Aktivität bei allen  verwendeten Arten, d. h. Mäusen, Ratten, Meer  schweinchen, Katzen, Hunden und Affen.

    
EMI0005.0001     
    Es wird die allgemeine     Arbeitsweise    von Beispiel 1  wiederholt mit der Abänderung, dass das Chinolin  jenes Beispiels durch ein äquimolares Gewicht von  5-Hydroxychinolin ersetzt wird. Das Produkt,     Äthyl-          1,2-dihydro-5-hydraxychinolin-N-carboxylat,    schmilzt  bei 1l7-119  C.

    
EMI0005.0005     
  
    Analyse <SEP> (C12H13O3N):
<tb>  ber.: <SEP> C <SEP> 65,73; <SEP> H <SEP> 5,98
<tb>  gef.: <SEP> C <SEP> 65,54; <SEP> H <SEP> 5,93
<tb>  ersetzt
<tb>    <B>78-79'C.</B>     
EMI0005.0006     
    Es wird die     allgemeine    Arbeitsweise von Beispiel 1  mit der Änderung wiederholt, dass das Chinolin jenes  Beispiels durch ein, äquimolares Gewicht von     6-Hydroxy-          chinolin    ersetzt wird.

   Das Produkt, Äthyl-1,2-dihydro  5-hydroxychinolin-N-carboxylat, schmilzt bei  
EMI0005.0010     
  
    Analyse <SEP> (C12H13O3N):
<tb>  ber.: <SEP> C <SEP> 65,73; <SEP> H <SEP> 5,98
<tb>  gef.: <SEP> C <SEP> 64,98; <SEP> H <SEP> 5,92       Obgleich in der vorstehenden Beschreibung ver  schiedene Ausführungsfarmen der Erfindung zur     Ver-          anschaulichung    in besonderen Einzelheiten angegeben  worden sind, ist es für den Fachmann ersichtlich,     dass,     die Erfindung auf andere Ausführungsformen anwend  bar ist und dass viele Einzelheiten in einem weiten Be  reich variiert werden können, ohne den Grundgedan  ken und den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dihydrachinolinde- rivaten der Formel EMI0005.0016 in welcher R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten und R4 niederes Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel <B>UNTERANSPRÜCHE</B> EMI0005.0017 in welcher Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Chinolin der Formel EMI0005.0018 bei einer Temperatur von -50 C bis +50 C umsetzt, worauf das intermediäre substituierte Chinolin mit einem Alkalimetallborhydrid zur Erzeugung des entsprechend substituierten 1,2-Dihydrochinolins reduziert wird. 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Natriumborhy- drid oder Kaliumborhydrid verwendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktion in einem inerten orga nischen Lösungsmittel durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch dass die in Form der freien Basen erhal tenen Verbindungen in ungiftige, pharmazeutisch Säureadditionssalze übergeführt werden.
CH117669A 1965-10-13 1966-10-11 Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinolinderivaten CH474518A (de)

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