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Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinolinderivaten sowie der nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze hievon
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinolinderivaten mit der allgemeinen Formel :
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worin R, R und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor-, Brom-, Jod-, Fluor-,
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aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der weniger als 11 Kohlenstoffatome enthält, und insbesondere (niederes) Alkyl, (niederes) Alkenyl, (niederes) Alkinyl, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen einschlielich, Halogen (niederes)-alkyl, ausser oc-Halogenalkyl oder Aralkyl und insbesondere einen Rest der allgemeinen Formel :
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darstellen, in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschliesslich und R5 und R6 jeweils Wasserstoff, (niederes) AIkyl, (niederes) Alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl bedeuten, sowie der nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze hievon.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin A und B je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine weitere Bindung in Stellung 1, 2 bedeuten und worin R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und ein dabei entstehendes substituiertes Chinolin mit einem Alkalimetallborhydrid zum entsprechenden substituierten 1, 2-Dihydrochinolin reduziert. Vorzugsweise arbeitet man dabei bei einer Temperatur zwischen-50 und 50 C.
Der hier verwendete Ausdruck ,,Kohlenwasserstoffrest" bedeutet einen einwertigen nicht-aromatischen Rest, der nur die Elemente Kohlenstoff und Wasserstoff und weniger als 11 Kohlenstoffatome enthält ; Beispiele einer derartigen Kohlenwasserstoffgruppe umfassen Äthyl, Allyl, Propargyl, Cyclopropyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Mono- oder Polymethylcyclohexyl.
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der Beschreibung einer anderen Gruppe, z. B. (niederes) Alkoxy, verwendet und bezieht sich auf den Alkylteil einer derartigen Gruppe, was daher der vorstehenden Beschreibung in Verbindung mit (niederem)Alkyl entspricht.
Zur Veranschaulichung von Gruppen einschliesslich (niederen) Alkylgruppen wird darauf hingewiesen, dass (niederes) Alkoxy solche Reste wie Methoxy, Äthoxy und Isopropoxy, (niederes) Alkylthio solche Reste wie Methylthio, Äthylthio und Butylthio, (niederes) Alkanoyl solche Reste wie Acetyl, Propionyl und Butyryl, (niederes) Alkylsulfonyl solche Reste wie Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl und Hexylsulfonyl, Di (niederes) a1kylamino solche Reste wie Dimethylamin, Diäthylamin und Äthylmethylamin umfassen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das gewünschte 1, 2-Dihydrochinolin beispielsweise mit dem gewünschten Chlorformiat oder Chlorthionformiat gemäss der nachstehenden Gleichung umgesetzt :
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R4bekannte Arbeitsweisen hergestellt. Chinolin kann zu 1, 2-Dihydrochinolin beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid gemäss der Arbeitsweise von Braude et al., Journal of the Chemical Society (London), 3249-3257 (1960), hergestellt werden.
Andere geeignete Reduktionsmittel umfassen Dialkylaluminiumhydride, wie Diisobutylaluminiumhydrid [ (iso-C HJzAlH Chemical Abstracts, 53, 13151 c], Alkali- metallborhydride wie Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid, Alkalimetallalkoxyborhydride, wie Natriumtrimethoxyborhydrid [NaB (CH3O) 3HJ und Trialkylaluminium, wie Triisopropylaluminium.
Bei einer andern bevorzugten Ausführungsform wird das geeignete Chinolin beispielsweise mit dem gewünschten Chlorformiat oder Chlorthionfbrmtat umgesetzt und das Zwischenprodukt, substituiertes Chinolin, wird anschliessend mittels Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid zu dem entsprechend substituierten 1, 2-Dihydrochinolin reduziert. Dies wird durch die nachstehenden Gleichungen veranschaulicht :
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wobei RIJ R2, R3, R4 und X die vorstehende Bedeutung haben.
Es ist für den Fachmann ersichtlich (und wird durch Beispiele hier gezeigt), dass die drei Reaktionsteilnehmer (d. h. das Chinolin, das Halogenformiat oder Halogenthionformiat und das Alkalimetallborhydrid) zur Erzeugung des gewünschten Produkts gegebenenfalls einfach zugemischt oder vermischt werden können. Es ist häufig zweckmässig, die Reaktionen durch diese chemisch äquivalente EinstufenArbeitsweise durchzuführen.
Die Reaktionen gemäss der Erfindung werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt und umfassen solche Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Chloroform und die Dialkyläther von Äthylen- und Diäthylenglykol. Vorzugsweise wird vor der Zugabe des Halogenformiats oder des Halogenthionformiats wenigstens ein äquimolares Gewicht (und vorzugsweise mehrere) eines tert. Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, zugegeben, um den bei der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff aufzufangen. Wenn es flüssig ist, wird das tert. Amin selbst zweckmässig als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet.
Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt werden kann, ist nicht kritisch ; der brauchbare Temperaturbereich liegt zwischen-50 und 50 C. Für eine maximale Ausbeute verbunden mit der Mindestreaktionszeit wird die Reaktion vorzugsweise über einen Temperaturbereich von 0 bis 30 C durchgeführt.
Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass die Verhältnisse der bei dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Reaktionsteilnehmer nicht kritisch sind. Es wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, dass wenigstens ein Äquivalentgewicht sowohl des Reduktionsmittels als auch des Halogenformiats oder Halogenthionformiats je Äquivalentgewicht Chinolin verwendet wird. Ausserdem sollten die Unterschiede in der Reduktionsfähigkeit der verschiedenen Reduktionsmittel beachtet werden. So wird beispielsweise 1 Mol Natriumborhydrid (NaBH4) 4 Mol Chinolin zu 1, 2-Dihydrochinolin reduzieren, während 1 Mol Diisobutylaluminiumhydrid nur l Mol Chinolin zu 1, 2-Dihydrochinolin reduziert.
Zwei bevorzugte Verbindungen, die durch das Verfahren gemäss der Erfindung hergestellt werden, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in welcher R4 (niederes) Alkyl und Rl, R2 und R jeweils Wasserstoff, (niederes) A1kyl, Chlor, Brom, Jod, Amino, Alkoxycarbonylamin oder Di (niederes) alkylamin darstellen, und die Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in welcher R4 (niederes) Alkyl und Rl, R2 und R jeweils Wasserstoff, (niederes) Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Amin, Alkoxycarbonylamin oder Di (niederes) alkylamin darstellen.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Kohlenwasserstoffester von 1, 2-Dihydrochinolin-N- carbonsäure und insbesondere die (niederen) Alkylester, wie die Methyl-, Äthyl-und n-Propylester.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel :
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bedeuten und die Verbindungen der allgemeinen Formel :
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in welcher W Methyl, Halogen, Amino, Alkoxycarbonylamino oder Di (niederes) alkylamino darstellt und in der 5-, 6- oder 7-Stellung gebunden ist, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, n 1, 2 oder 3 ist und R5 und R6 jeweils Wasserstoff, (niederes) Alkyl, (niederes) Alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl darstellen, und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze bilden eine verhältnismässig begrenzte, bevorzugte Gruppe von Verbindungen.
Zur Veranschaulichung der hier verwendeten Nomenklatur wird die Struktur von Isopropylchlorthionformiat
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und die Struktur von Isopropyl-1, 2-dihydrochinolin-N-thioncarboxylat
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angegeben.
Die meisten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als nicht-basische Amide angesehen werden und bilden in keinem Fall gewöhnliche stabile Säureadditionssalze. Jedoch bilden diejenigen, die basische Gruppen in der 5-, 6- oder 7-Stellung enthalten, wie Amino-, Di (niedere) AIkylamino- oder Di (niedere) Alkylaminoalkylgruppen, sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren, z. B.
Glykol-, Citronen-, Malein-, Bernstein-, Essig-, Ascorbin-, Glucon-, Palmitin-, Olein-, Milch-, Pantothen-, Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure, brauchbare nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Verglichen mit der flüssigen Beschaffenheit vieler erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen sind viele dieser Salze bei pharmazeutischen Ansätzen besonders wertvoll, weil ihre feste kristalline Beschaffenheit die Einfachheit der Handhabung erhöht.
Die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten substituierten Chinoline werden durch allgemein bekannte Arbeitsweisen hergestellt, z. B. wie in der Zusammenfassung auf Seite 226-239 von Band IV, The Chemistry of the Carbon Compounds, von Victor von Richter, herausgegeben von Richard Anschutz, übersetzt aus der 12. deutschen Ausgabe, Elsevier Publishing Co., Inc., New York, N. Y. (1947), und in Kapitel l, Band 4, von Heterocyclic Compounds", herausgegeben von Robert C. Elderfield, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y. (1952), und auf Seite 584-627 in Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Publishing Company, New York, N. Y. (1957).
Die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln :
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Phosgen oder Thiophosgen mit dem geeigneten Alkohol oder Halogenalkohol hergestellt, wie dies auf Seite 833, 886-899 in Chemistry of Carbon Compounds", herausgegeben durch E. H. Rodd, Band 1, Teil B, Aliphatic Compounds, Elsevier Publishing Company, New York, N. Y. (1952), erläutert ist.
Hinweise auf viele derartige Verbindungen sind in Chemical Abstract als Ester unter Überschriften wie "Formic acid, chloro-", Formic acid, chlorothion-"und Formic acid, chlorothio-"aufgeführt.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher veranschaulicht, ohne darauf beschränkt zu sein. Alle Temperaturen beziehen sich auf Grad Celsius.
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Beispiel 1 :
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A) 1, 2-Dihydrochinolin.
Zu einer siedenden Lösung von 12, 0 g (157 Millimol) LiAlH4 in 600 cm3 wasserfreiem Äther wurde tropfenweise eine Lösung von 20, 0 g Chinolin in 100 cm3 Äther gegeben. Die Lösung wurde 5 h unter Rückflussbedingungen gehalten und dann 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Komplex wurde durch tropfenweise Zugabe von 10 cm3 Wasser und 5 cm3 3n-NaOH zu der Mischung bei 0 C unter Rühren zerstört. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen. Die vereinte ätherartige Phase wurde über MgS04 getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes konzentriert, welcher in 25 cm3 wasserfreiem Äther gelöst und in einen 50 cm3-Claisenkolben, der mit einer Vigreux-Säule von 10 x 1 cm ausgestattet war, übergeführt wurde.
Der Äther wurde abdestilliert und der Rückstand destilliert, wobei 9 g (45%) 1,2-Dihydrochinolin, Kp.=110-115 C/7 mm erhalten wurden, welche sich bei Raumtemperatur verfestigten. Zwei Umkristallisationen aus 10 cm3 siedendem
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Zu 15, 13 g (115 Millimol) 1, 2-Dihydrochinolin in 40 ml Benzol und 16, 0 cm3 Triäthylamin (115 Millimol) wurde unter Rühren und Kühlen bei 5 C tropfenweise eine Lösung von 22 ml (230 Millimol) Äthylchlorformiat in 40 ml trockenem Benzol gegeben. Nachdem l h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat mit verdünnter wässeriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die Benzollösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Äthyl-l, 2-dihydrochinolin-N-carboxylat wurde als die bei 118-120 C bei 0, 5 mm siedende Fraktion gesammelt (Ausbeute 50-75%). Dieses Produkt wurde bei 98-100 C/0, 04 mm destilliert.
Analyse (CH. gNO.) :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 92% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 44% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 89% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 57% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 55% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 62% <SEP>
<tb>
Das Ultraviolettspektrum zeigte das Vorhandensein einer konjugierten Doppelbindung bei 233 m [j).
(s == 27. 770) in Äthanol bei einer Konzentration von 7, 1 x 10-6 M.
Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der zugeordneten Struktur überein.
Diese Verbindung zeigte bei Tieren nützliche analgetische, beruhigende, sedative, spinal-depressante und hypotensive Eigenschaften, obgleich gefunden wurde, dass das entsprechende Tetrahydro-Derivat, d. h. Äthyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-N-carboxylat, keinerlei bemerkenswerte pharmakologische Aktivität zeigte.
Das vorstehend beschriebene Äthyl-1, 2-dihydrochinolin-N-carboxylat wurde durch den Phenyl- chinon-Test von Sigmund et al., Proc. Soc. Expt. 1. Biol. and Med. 95,729 (1957), bei welchem ein Analgetikum das bei Mäusen hervorgerufene Zucken verringert, auf analgetische Aktivität untersucht.
Bei Dosierungen von 150 mg/kg p. o. bei Mäusen, welche 50 min vor der Injektion des Phenyl-p-chinons gegeben wurden, wurde festgestellt, dass die Verringerung der hervorgerufenen Zuckung am Ende der ersten Stunde bei Aspirin 65% und bei dieser Verbindung 100% betrug. Eine Verringerung von 80% wurde bei Anwendung der viel geringeren Dosis von 37, 5 mg/kg und eine Verringerung von 57% wurde bei einer Dosis von 18, 75 mg/kg erzielt. Hiedurch wird angezeigt, dass diese Verbindung ein analgetisches Mittel darstellt.
So geringe Dosierungen dieser Verbindung wie 2 mglkg p. o. bei Mäusen zeigten eine spinal-depressante Aktivität, wobei durch die Methode von J. W. Bastian und S. A. Ridlon, Fed. Proc. 17 (1), 1367 (1958) eine internunciale Blockierung angezeigt wurde.
Die beruhigende Aktivität oder Wirksamkeit dieser Verbindung wurde durch ihre Fähigkeit bei einer so geringen Dosis wie 12, 5 mg/kg p. o. bei Ratten, ein bedingtes oder konditioniertes Ansprechen bei dem üblichen Versuch zu blockieren, bei welchem die Ratten darauf trainiert werden, auf eine Stange zu klettern, wenn ein Summer oder Wecker betätigt wird, um einen anschliessenden elektrischen Schock an ihren Füssen oder Pfoten, wenn sie am Boden des Käfigs bleiben, zu vermeiden, angezeigt.
Der LDgo-Wert dieser Verbindung betrug bei Mäusen wenigstens 180 mg/kg i. p., was anzeigte, dass die toxische Dosis viel grösser war als die vorstehend verwendeten wirksamen Dosen.
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Beispiel 2 :
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Isobutyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat.
Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 1 befolgt, wobei das Äthylchlorformiat durch Isobutylchlorformiat ersetzt wurde.
Aus 13, 1 g 1, 2-Dihydrochinolin, 10, 2 g Triäthylamin und 10, 8 g Isobutylchloroformiat wurden 10, 5 g (Ausbeute 45%) Isobutyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat, Kp.=115-120 C/0,05 mm, erhalten.
Analyse (C14H17NO2):
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<tb>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 72,70% <SEP> H <SEP> 7,41% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 06% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 53% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 34% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 07% <SEP>
<tb>
Beispiel : 3
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wurde sie mit 150 cm3 3n-HCl gewaschen und die organische Phase dekantiert und abermals mit 150 cm3 10%iger wässeriger NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt.
Der Rückstand wurde destilliert und anschliessend bei 130 C/0,05 mm unter Bildung von 7, 0 g ss-Chloräthyl-1,2-dihydro-
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EMI6.8
<tb>
<tb> umdestilliert.Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 64% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 09% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 89% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,72% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 63% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 12% <SEP>
<tb>
Eine Wiederholung des Versuchs unter Verwendung von Pyridin an Stelle von Triäthylamin ergab das gleiche Produkt. Kp. = 120-122 C/0, 04 mm.
Beispiel 4 :
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gegeben. Die Lösung wurde unter Kühlen 15 min gerührt, worauf sie 19 h lang stehen gelassen wurde.
Die Mischung wurde mit 50 cm3 3n-HCl geschüttelt und die organische Phase abgetrennt, mit drei 50 cm3-Anteilen destilliertem Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum fraktioniert destilliert, wobei 3, 5 g Methyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat, Kp. = 86 bis 88 0 cl 0, 04 mm, erhalten wurden.
Analyse (C11H11NO2):
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,82% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 86% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67,94% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 09% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 54% <SEP>
<tb>
Beispiel 5 :
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Eine Lösung von 9, 6 g (70 Millimol) n-Butylchlorformiat in 25 cm3 Benzol wurde tropfenweise zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 70 Millimol 1, 2-Dihydrochinolin und 75 Millimol Pyridin in 75 cm3 Benzol gegeben. Die Lösung wurde 21 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf sie mit 50 cm3 3n-HCl gewaschen und die wässerige Phase dekantiert wurde.
Die organische Phase wurde mit drei 50 cm-Anteilen Wasser gewaschen, bis sie neutral war, über NA, SO, getrocknet und in Vakuum unter Bildung von 4, 0 g n-Butyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat, Kp. = 118-120 C/0, 05 mm, fraktioniert destilliert.
Analyse (C", H"NO,) :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 06% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 34% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 88% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 25% <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : Herstellung von 1-Carbäthoxy-1,2-dihydrochinolin.
Gleichung :
EMI7.2
Arbeitsweise : 97, 6 g (0, 9 Mol) Äthylchlorformiat in einem mit einem CaC12-Rohr ausgestatteten DruckausgleichsTropftrichter werden tropfenweise durch das obere Ende eines 10"-Geiadbohrungskondensators zu einer magnetisch gerührten und gekühlten (0-5 C) Lösung von 77, 4 g (0, 6 Mol) Chinolin in 100 ml Dimethylformamid (Reagensqualität) in einem 250 ml-Einhalskolben mit rundem Boden gegeben (Anmerkung l).
Ein l Liter-Dreihalskolben mit rundem Boden wird mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer für niedrige Temperaturen und einem Kondensator mit einer 10"-Geradbohrung ausgestattet, an dessen oberem Ende ein 200 ml-Druckausgleichs-Tropftlichter mit einem CaCl2-Rohr angebracht ist.
Der Kolben wird in ein Trockeneis-Acetonbad eingebracht.
Der Tropftrichter wird mit der kalten Lösung, die vorstehend hergestellt wurde, beschickt und in den Kolben wird eine Aufschlämmung von 15, 3 g (0, 4 Mol) Natriumborhydrid in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Der Rührer wird in Betrieb genommen und die Aufschlämmung auf unterhalb 0 C gekühlt (Anmerkung 2). Die Äthylchlorformiat-Chinolinlösung wird anschliessend während 1, 5 h tropfenweise zugegeben. Nachdem weitere 1, 5 h gerührt worden ist, wird über eine halbe Stunde Wasser (50 ml) und anschliessend konz. HCI (20 mls.) tropfenweise zugegeben (Anmerkung 3).
Die Mischung wird langsam auf Raum- oder Umgebungstemperatur (20-25 C) erwärmt und danach mit l l Wasser verdünnt. Diese wird mit 3 x 150 ml (CHO extrahiert und die vereinten Ätherextrakte werden mit 3x250 ml 9%iger HCI gewaschen, worauf eine Waschung mit 100 ml Wasser folgt (Anmerkung 4). Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei 89 g eines Öls zurückbleiben (73% rohe Ausbeute) (Anmerkung 5). Die Destillation unter verringertem Druck ergibt 74, 2 g (61%) reines farbloses Produkt, Kp. = 108-114 C, 0, 08 bis 0, 05 mm Hg (Anmerkung 6).
Anmerkungen :
1. Alle Kolben und Reaktionsteilnehmer sollen verhältnismässig trocken sein.
2. Die Temperatur wird unterhalb 0 C gehalten, schwankt jedoch während des grössten Teils der Reaktion zwischen --20 und --50 C. Zu dem Acetonbad wird periodisch Trockeneis gegeben, um das Bad unterhalb 0 C zu halten.
3. Es ist wichtig, die Hydrolyse unterhalb 0 C durchzuführen. Es wird Wasserstoffgas entwickelt.
4. Nicht-umgesetzes Chinolin kann wiedergewonnen werden, indem man die Säureablaugen neutralisiert und mit Äther extrahiert.
5. Die Infrarotanalyse zeigt, dass dieses Material rein ist.
6. In der ersten Fraktion wird eine kleine Menge eines nichtidentifizierten Feststoffes gesammelt.
Wenn das Schäumen überhand nimmt, wird Siliconöl zu der Destillation zugegeben.
Beispiel 7 :
I. Gleichungen :
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V. Pharmakologie :
Dieses Produkt ist ein sehr interessantes Beruhigungsmittel, das in gewisser Weise Chlorpromazin (CPZ) und in anderer Weise Reserpin ähnlich ist. Dieser Vergleich wird nachstehend zusammengefasst :
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<tb>
<tb> Wirksamkeit <SEP> Dieses <SEP> Produkt <SEP> CPZ <SEP> Reserpin
<tb> Sedation <SEP> ................................................... <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Schlagmittel <SEP> ................................................ <SEP> + <SEP> +
<tb> Muskelrelaxant............................................-+bedingtes <SEP> Ansprechen <SEP> + <SEP> +
<tb> Catalepsie <SEP> (Starrsucht) <SEP> + <SEP> + <SEP>
<tb> Affenberuhigungsmittel <SEP> ...................................... <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Hypothermia <SEP> .................................................
<SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Anti-Brechmittel..........................................-+Amphetamin-Antagonismus <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Wirkung <SEP> auf <SEP> Krampfmittel <SEP> erhöht <SEP> blockiert <SEP> erhöht
<tb> Verstärkung <SEP> (potentiation) <SEP> von <SEP> Barbituraten, <SEP> Alkohol <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> adrenergische <SEP> Blockierung <SEP> + <SEP> +
<tb> hypotensiv <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Umkehrung <SEP> durch <SEP> Monoaminoxydaseinhibitor.................--+
<tb>
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EMI9.3
48 g Chinolin wurden tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei 5 C zu 550 cm3 einer 12,5%gen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in gleichen Teilen n-Hexan und Diäthyläther gegeben.
Bei Zugabe des Chinolins verschwand die tiefrote Farbe. Nach 2 h bei 5 C wurden 100 cm3 20 Gew.-% iges wässeriges Natriumhydroxyd unter Kühlen und Rühren [bei 5-10'C langsam (über eine h) zugegeben, u. zw. unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Ätherlösung wurde dekantiert und über Na2SO", getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 47 g (95%) kristallines 1, 2-Dihydrochinolin erhalten wurden, welches sofort bei der nächsten Reaktion verwendet wurde.
EMI9.4
Während einer Zeit von l h liess man die Mischung Raumtemperatur erreichen und liess sie dann 18 h lang stehen.
Die Mischung wurde mit 30 cm3 3n-HCl gewaschen und dann dreimal mit 30 cm3 Wasser, bis sie neutral war, über Na2S04 getrocknet und unter Bildung von 11, 0 g Äthyl-1, 2-dihydrochinolin-Ncarboxylat, Kp. = 105-107 C/0, 04 mm, destilliert.
Es wurde gefunden, dass diese Verbindung bei Affen in oral verabreichten Dosen bis hinunter zu 2, 5 mg/kg sedativ war. Die Sedation war gekennzeichnet durch einen Verlust an Aggressivität und Furcht, Catatonia und eine lange Wirkungsdauer (ungefähr 48 h). Man konnte ohne Handschuhe mit angriffslustigen Affen leicht umgehen.
Beispiel 9 :
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5, 3 g 1, 2-Dihydrochinolin wurden mit 2, 5 g Äthylchlorthionformiat in 50 cm3 CECI, bei-10 C umgesetzt. Nachdem die Lösung 5 h bei 25 C gestanden hatte, wurde sie mit 50 cm3 3n-HCl gewaschen,
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bis 54 C, zurückblieben.
Diese Verbindung war bei 10 mg/kg als depressives Mittel aktiv.
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Beispiel 10 :
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14, 3 g 7-Methylchinolin wurden tropfenweise zu 120 cm3 einer 12%igen Lösung von Düsobutylaluminiumhydrid in gleichen Teilen n-Hexan und Diäthyläther unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und die Mischung 14 h lang bei 20 C unter Stickstoff gehalten. Anschliessend wurden unter kräftigem Rühren und Kühlen auf 5 C vorsichtig 100 cm3 20%ige wässerige NaOH zugegeben. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 14, 5 g 1,2-Dihydro-7methylchinolin erhalten wurden, welche in 100 cm3 CHOC13 gelöst und auf -200 C gekühlt wurden.
Zu dieser Lösung wurden 20 cm Äthylchloroformiat gegeben.
Nach 30 min wurden unter Kühlen 15 cm3 Triäthylamin tropfenweise zugegeben. Nachdem es einen Tag bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wurde das Produkt wie in Beispiel 12 abgetrennt oder isoliert, wobei 14, 0 g Äthyl-1,2-dihydro-7-methylchinolin-N-carboxylat, Kp. = 108-110 C/0,05 mm, erhalten wurden.
Analyse (C13H15NO2):
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 85% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 96% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 45% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 19% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 81% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 53% <SEP>
<tb>
Diese Verbindung war bei 10 mg/kg als depressives Mittel aktiv.
Beispiel 11 : Bei den Arbeitsweisen dieses Beispiels wird das 7-Methylchinolin von Beispiel 10 durch ein äquimolares Gewicht von 6-Chlorchinolin, 6-Methylchinolin und 6-Methoxychinolin ersetzt, wobei Äthyl-1,2-dihydro-6-chlorchinolin-N-carboxylat (Kp. = 133-135 C/0,1 mm), Äthyl-1,2-dihydro- 6-methylchinolin-N-carboxylat (Kp. = 118-120 C/0, 15 mm) bzw. Äthyl-1,2-dihydro-6-methoxy- chinolin-N-carboxylat (Kp. = 135-137 C/0,05 mm) erzeugt wurden.
Es wurde gefunden, dass jede dieser Verbindungen als depressives Mittel wirksam ist.
Beispiel 12 :
EMI10.3
EMI10.4
517, 1 g (100 Millimol) Benzylchloroformiat gegeben. Nach 30minütigem Stehen wurden unter Kühlen 6, 0 cm3 (50 Millimol) Triäthylamin zugegeben. Nach 24stündigem Stehen wurde die organische Phase mit 50 cm3 3n-HCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 9,0 g Benzyl-I, 2-di- hydrochinolin-N-carboxylat, Kp. = 174-176 C/0, 1 mm, zurückblieben.
Analyse (C17H15O2N):
EMI10.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 96% <SEP> H <SEP> 5,70%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 97% <SEP>
<tb>
EMI10.6
EMI10.7
EMI10.8
und HCI im Vakuum bei 0 C wurden 150 Millimol Isopropylchloroformiat hergestellt.
Zu 13, 1 g (100 Millimol) 1, 2-Dihydrochinolin und 12,0 cm3 (100 Millimol) Triäthylamin in 100 cm3 CHCl3 bei - 20 C wurden unter Rühren und Kühlen tropfenweise etwa 150 Millimol Isopropylchloroformiat gegeben. Nach 60stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die basische Lösung mit 100 cm3 3n-HCI angesäuert und die saure Phase dekantiert. Die Chloroformphase wurde mit 100 cm3 destilliertem Wasser und anschliessend mit Bicarbonat gewaschen, bis ein pH-Wert von 8 erreicht war.
Die organische Phase wurde über MgSO getrocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei 3, 5 g Isopropyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat, Kp. = 82-84 C/0, 001 mm, erhalten wurden ; Umdestillisierung bei 80-82 C/0, 001 mm.
<Desc/Clms Page number 11>
Analyse (C13H15O2N):
EMI11.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 86% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 96% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 32% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 95% <SEP>
<tb>
Beispiel 14 :
EMI11.2
EMI11.3
EMI11.4
<tb>
<tb> 0Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 39% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 13% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 77, <SEP> 12% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 40% <SEP>
<tb>
EMI11.5
EMI11.6
Es wurde die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 10 wiederholt mit der Abänderung, dass das 7Methylchinolin jenes Beispiels durch ein äquimolares Gewicht 6-Methylthiochinolin ersetzt wurde. Es wurde gefunden, dass das Produkt, Äthyl-1,2-dihydro-6-methylthiochinolin-N-carboxylat, bei Affen sedativ ist, die durch sinkende Angriffslust und Furcht gekennzeichnet sind.
Beispiel 16 :
EMI11.7
Es wurde die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 4 wiederholt mit der Abänderung, dass das 1, 2-
EMI11.8
carboxylat, bei Mäusen und Ratten ein oral wirksames depressives Mittel ist.
Beispiel 17 :
EMI11.9
Es wird die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 10 wiederholt mit der Abänderung, dass das 7-Methylchinolin jenes Beispiels durch ein äquimolares Gewicht von 5-Acetoxychinolin ersetzt wird. Es wird gefunden, dass das Produkt, Äthyl-1,2-dihydro-5-acetoxychinolin-N-carboxylat, bei Mäusen und Ratten ein oral aktives depressives Mittel ist.
<Desc/Clms Page number 12>
Beispiel 18 :
EMI12.1
Es wird die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 6 wiederholt mit der Abänderung, dass das Chinolin jenes Beispiels durch ein äquimolares Gewicht von 5-Hydroxychinolin ersetzt wird. Das Produkt, Äthyl- 1,2-dihydro-5-hydroxychinolin-N-carboxylat, schmilzt bei 117-119 C.
Analyse (C12H13O3N):
EMI12.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 73% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 98% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 54% <SEP> H <SEP> 5,93%
<tb>
Beispiel 19 :
EMI12.3
EMI12.4
Analyse (C12H13O3N):
EMI12.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 73% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 98% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64,98% <SEP> H <SEP> 5,92%
<tb>
Beispiel 20 :
EMI12.6
0,1 Mol 1,2-Dihydro-7-allylchinolin werden in 30 cm3 CHC13 gelöst und auf-200 C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 10 cm3 Triäthylamin und 24 g Äthylchloroformiat gegeben. Die Mischung wird gerührt ; während einer Zeit von 1 h lässt man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen und lässt sie danach 15 h bei Raumtemperatur stehen.
Die Mischung wird mit 30 cm3 3n-HCl und drei 30 cm3-Anteilen Wasser gewaschen, über NA, SO, getrocknet und im Vakuum destilliert. Das Produkt, Äthyl-1,2-dihydro-7-allylchinolin-N-carboxylat, erwies sich als oral wirksames depressives Mittel bei Mäusen.
Beispiel 21 :
EMI12.7
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
stand die Lösung bei 25 C 6 h lang unter Stickstoff. Unter kräftigem Rühren wurde sie durch Zugabe überschüssiger 20% iger KOH bei-10 C sorgfältig zerstört. Die organische Phase wurde dekantiert und über MgS04 getrocknet. Das MgS04 wurde filtriert, dekantiert und über MgSO4 getrocknet. Das MgSO4 wurde filtriert, mit 100 cm3 trockenem Äther gewaschen und das Filtrat eingedampft. Ausbeute
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bis sie neutral war. Die CHC13-Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Ausbeute 6, 0 g Äthyl-5-äthoxycarbonylamino-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat (III).
Analyse (C15H15N2O4):
EMI13.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 05% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 25% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 65% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 74% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 23% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 08% <SEP>
<tb>
Beispiel 22 :
EMI13.4
I (vgl. C. A. 14,3065) wird durch die Arbeitsweise von Beispiel l A reduziert und das Produkt wird mit Äthylchloroformiat unter Bildung von III umgesetzt, welches durch Behandlung mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in trockenem Äther zu einem weissen, festen, wasserlöslichen Hydrochlorid umgewandelt wird.
Beispiel 23 :
EMI13.5
I (vgl. C. A. 54,8816 a) wird durch die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 A reduziert und das Produkt wird mit Äthylchloroformiat unter Bildung von III umgesetzt, welches durch Behandlung mit einem Äquivalent der gewünschten Säure, z. B. Phosphorsäure, Citronensäure, zu Säureadditionssalzen umgewandelt wird.
Obgleich in der vorstehenden Beschreibung verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zur Veranschaulichung in besonderen Einzelheiten angegeben worden sind, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass die Erfindung auf andere Ausführungsformen anwendbar ist und dass viele Einzelheiten in einem weiten Bereich variiert werden können, ohne den Grundgedanken und den Rahmen der Erfindung zu verlassen.