DE1670156A1

DE1670156A1 - Dihydrochinolinderivate und Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinolinderivaten

Info

Publication number: DE1670156A1
Application number: DE19661670156
Authority: DE
Inventors: Lacasse Gilles Bruno; Belleau Bernard Roland
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1965-10-13
Filing date: 1966-10-11
Publication date: 1970-08-13
Also published as: SE304277B; US3391147A; BE687908A; BR6683637D0; NO122649B; IL26620A; FR6029M; CH486459A; NL6614408A; FR1509972A; GB1158264A

Description

ΓΑΤ Eil TANV/ A LT E

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE , . _ DR. KARL GEORG LÖSCH I D / U Ί 5 Q D - BOOO MÖNCHEN 13. BAUBRBTRABSE 22. FKRNRUP(OBU) 17 βΒ 03

P 16 70 156.7 χ München, 13. März 197o

M/8415

BRISTOI-MYERS GOMPAlTi

Dihydrochinolinderivate und Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinolinderivaten

Die Erfindung betrifft neue analgetische, beruhigende, sedative, depressante, anorexische und hypotensive Mittel und insbesondere bestimmte Ester von 1,2-Dihydrochinolin-N-carbonsäure, bestimmten substituierten 1,2-Dihydrochinolin- ™ N-carbonsäuren und den entsprechenden Thionsäuren.

Die erfindungsgemäßen nicht-toxischen Mittel haben ausgeprägte pharmakologische Wirksamkeit im analgetischen Bereich und sind beruhigend, sedativ und spinal-depressant. Sie werden bei oraler Verabreichung an Säugetieren gut absorbiert und haben eine verhältnismäßig einfache Struktur, bei der die komplexen Strukturmerkmale nicht vorhanden 'sind,

— 1 —

009833/1959 Neu· U

_Us._{ö Anüe(}

die häufig zu toxischen Erscheinungen oder zu einer unerwünschten physiologischen Aktivität führen, die unerwünschte Nebenwirkungen zur Folge hat.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

1 2 3

wobei R , R und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor-, Brom-, Jod-, Fluor-, Trifluormethyl-, (niederen)Alkyl-, (niederen)Alkoxy-, (niederen)-Alkylthio-, (niederen)Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, (niederen)· Alkanoyloxy-, Amino-, Alkoxycarbonylaininorest oder eine Gruppe der Formel

(niederes)Alkyly^

Ϊ- (CH₂)_n

fc (niederes)Alkyl

in welcher η eine ganze Zahl von O bis 3 einschließlich ist, X Sauerstoff oder Schwefel und R^ Hydrocarbyl und insbesondere (niederes)Alkyl, (niederes)Alkenyl, (niederes)Alkinyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, Halogen(niederes)Alkyl außer ot-Halogenalkyl, oder Aralkyl und insbesondere einen Rest der Formel

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(CH₂)_n -

darstellen, in welcher η eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschließlich und R und R jeweils Wasserstoff, (niederes) Alkyl, (niederes)Alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Tri fluornethyl bedeuten, sowie der nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze hiervon, umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel

»7
ti

X=C-O-R⁴

in welcher R und X die vorstehende Bedeutung haben und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit

a) einem 1,2-Dihydrochinolin der Formel

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12 3

in welcher R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, oder

b) einem Chinolin der Formel '

E²

E¹

•ι ρ ·χ

in welcher R₁R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, und die anschließende Reduktion des intermediären substituierten Chinoline mit einem Alkalimetallborhydrid zur Erzeugung des entsprechenden substituierten 1,2-Dihydrochinolins, bei einer Temperatur von -50° bis 50⁰O umfaßt.

Der hier verwendete Ausdruck "Hydrocarbyl" bedeutet einen einwertigen nicht-aromatischen Rest, der nur die Elemente Kohlenstoff und Wasserstoff und weniger als 11 Kohlenstoffatome enthält; Beispiele einer derartigen Hydrocarbylgruppe umfassen Äthyl, Allyl, Propargyl, Cyclopropyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Mono- oder Polymethylcyclohexyl.

Der hier verwendete Ausdruck "(niederes)Alkyl" bedeutet sowohl gerad- als auch verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl und Hexyl. In ähnlicher Weise wird der Ausdruck "(niederes)" als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe, z.B. (niederes)Alkoxy, verwendet und bezieht sich auf den Alkylteil einer derartigen Gruppe, was daher der voretehen-

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den Beschreibung in Verbindung mit (niederem)Alkyl entspricht.

Zur Veranschaulichung von Gruppen einschließlich (niederen)-Alkylgruppen wird darauf hingewiesen, daß (niederes)Alkoxy solche Reste wie Methoxy, Äthoxy und Isopropoxy, (niederes)-Alkylthio solche Reste wie Methylthio, Äthylthio und Butylthio, (niederes)Alkanoyl solche Reste wie Acetyl, Propionyl und Butyryl, (niederes)Alkylsulfonyl solche Reste wie Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl und Hexylsulfonyl, Di(niederes)alkylamino solche Reste wie Dimethylamine Diäthylamin, und Äthylmethylamin umfassen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das gewünschte 1,2-Dihydrochinolin beispielsweise mit dem gewünschten Chlorformiat oder Chlorthioformiat gemäß der nachstehenden Gleichung umgesetzt:

01 + X=C-O-R^

X=C-O-R"

in welcher R > R , R , R und X die vorstehende Bedeutung haben. Die 1,2-Dihydrochinolin-Ausgangsmaterialien werden .durch Reduktion des entsprechend substituierten Chinolins durch in der Technik bekannte Arbeitsweisen hergestellt, Chinolin kann zu 1,2-Dihydrochinolin beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß der Arbeitsweise von Braude et al., Journal of the Chemical Society (London), 3249-3257 (1960), hergestellt werden. Andere geeignete Reduktionsmit-

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tel umfassen Dialkylaluminiumhydride, wie Diisobutylalurainiumhydrid [(iso-0.Hg)₂AlH; Chemical Abstracts, 53, 13151c], Alkalimetallborhydride wie Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid, Alkalinetallalkoxyborhydride, wie Natriumtrimethoxyborhydrid [NaB(CH₅O)₅H] und Trialkylaluminium, wie Triisopropylaluminium.

Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das geeignete Chinolin beispielsweise mit dem gewünschten Chlorformiat oder Chlorthionformiat umgesetzt und das Zwischenprodukt, substituiertes Chinolin, wird anschließend mittels Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid zu dem entsprechend substituierten 1,2-Dihydrochinolin reduziert. Dies wird durch die nachstehenden Gleichungen veranschaulicht;

Cl + X=C-O-R⁴

i². ,3

N'

λ)

X=C-O-R

1) NaBH₄

2) H₂O

X=C-O-R"

wobei R , R , R , R und X die vorstehende Bedeutung haben. /

Es ist für den Fachmann ersichtlich, und wird durch Beispiele hier gezeigt, daß die drei Reaktionsteilnehmer (d.h. das

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Chinolin, das Halogenformiat oder Halogenthionformiat und das Alkalimetallborhydrid) zur Erzeugung des gewünschten Produktes gegebenenfalls einfach zugemischt oder vermischt werden können. *

Es ist häufig zweckmäßig, die Reaktionen durch diese chemisch äquivalente Einstufen-Arbeitsweise durchzuführen.

Die Reaktionen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte organische !lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt und umfassen solche Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Chloroform und die Dialkyläther von Äthylen- und Diäthylen- m glykol« Vorzugsweise wird vor der Zugabe des Halogenformiats oder des Halogenthionformiats wenigstens ein äquimolares Gewicht (und vorzugsweise mehrere) eines tert. Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, zugegeben, um den bei der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff aufzufangen. Wenn es flüssig ist, wird das tert. Amin selbst zweckmäßig als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet.

Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt werden kann, ist nicht kritisch; der brauchbare Temperaturbereich liegt zwischen -5O⁰C und 50⁰C. Für eine maximale Ausbeute verbunden mit der Hindestreaktionszeit wird die Reaktion vorzugsweise über einen Temperaturbereich von ä

0° bis 30⁰C durchgeführt.

Es ist für den Fachmann ersichtlich, daß die Verhältnisse der bei dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Reaktionsteilnehmer nicht kritisch sind. Es wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß wenigstens ein Äquivalentgewicht sowohl des Reduktionsmittels als auch des Halogenformiats oder Halogenthionformiats je Äquivalentgewicht Chinolin ver-

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wendet wird. Ausserdem sollten die Unterschiede in der Reduktionsfähigkeit der verschiedenen Reduktionsmittel beachtet werden. Es wird beispielsweise 1 Mol Natriumborhydrid
(HaBH.) 4 Mol'Chinolin zu 1,2-Dihydrochinolin, reduzieren,
während 1 Mol Diisobutylaluminiumhydrid nur 1 Mol Chinolin zu 1,2-Dihydrochinolin reduziert.

.Zwei bevorzugte Verbindungen, die durch das Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden, sind die Verbindungen der Formel

O=C-O-R

in welcher R^ (niederes)Alkyl und R , R und R* jeweils Wasserstoff, (niederes)Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Amino, Alkoxycarbonylamin oder Di(niederes)alkylamin darstellen, und die Verbindungen der Formel

S=*C-O-R

in welcher R^4- (niederes)Alkyl und R¹, R² und B? jeweils Was-

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serstoff, (niederes)Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Amin, Alkoxycarbonylamin oder Di(niederes)alkylamin darstellen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Hydrocarbonylester von 1,2-Dihydrochinolin-N-carbonsäure und insbesondere die (niederen)Alkylester, wie die Methyl-, Äthyl- und n-Propylester.

Die Verbindungen der Formel

X=C-O-R'

in welcher ¥ Wasserstoff, Methyl, Amino, Alkoxycarbonylamino, Di(niederäs)alkylanjino oder Halogen darstellt und in der 5-, 6- oder 7-Stellung gebunden ist, X Sauerstoff oder Schwefel und R (niederes)Alkyl bedeuten und die Verbindungen der 3?ormel

X=C-O-(CH₂) _n·

R-

in welcher W Methyl, Halogen, Amino, Alkoxycarbonylamino oder

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Di(niederes)alkylamino darstellt und in der 5-, 6- oder 7-Stellung gebunden ist, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, η 1, 2 oder 3 ist und Ir und R jeweils Wasserstoff, (niederes)Alkyl,· (niederes)Alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl darstellen, und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze bilden eine verhältnismäßig begrenzte, bevorzugte Gruppe von Verbindungen.

Zur Veranschaulichung der hier verwendeten Nomenklatur wird die Struktur von Isopropylchlorthionformiat

S
Cl-C-O- CH(CH₃)

und die Struktur von Isopropyl-1,2-dihydrochinolin-N-thioncarboxylat

S-C-O-CH(CH,) ₀

angegeben.

Die meisten Verbindungen gemäß der Erfindung können als nicht-basische Amide angesehen werden und bilden in keinem ' Fall gewöhnliche stabile Säureadditionssalze. Jedoch bilden diejenigen, die basische Gruppen in der 5-, 6- oder 7-Steilung enthalten, wie Amino-, Di(niedere)alkylamino- oder Di-

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(niedere)alkylaminoalkylgruppen, sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren, z.B. Glykol-, Citronen-, Malein-, Bernstein-, Essig-, Ascorbin-, Glucon-, Palmitin-, Olein-, Milch-, Pantothen-, Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor, Bromwasserstoff und Jodwasserstoffsäure, brauchbare nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Verglichen mit der flüssigen Beschaffenheit vieler Verbindungen gemäß der Erfindung sind viele dieser Salze bei pharmazeutischen Ansätzen besonders wertvoll, weil ihre feste kristalline Beschaffenheit die Einfachheit der Handhabung erhöht.

Die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten substituierten Chinolin werden duroh all- μ gemein bekannte Arbeitsweisen hergestellt, z.B. wie in der Zusammenfassung auf Seite 226 bis 239 von Band IV, !The Chemistry of the Carbon Compounds, von Victor von Richter, herausgegeben von Richard Anschutz, übersetzt aus der 12. deutschen Ausgabe, Elsevier Publishing Co., Inc., New York, N.Y. (1947) und in Kapitel 1, Band 4 von "Heterocyclic Compounds", herausgegeben von Robert C. Elderfield, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1952) und auf Seite 584 bis 627 in "Chemistry of Carbon Compounds", Elsevier Publishing Company, New York, N.Y. (1957).

Die Reaktionsteilnehmer der Formeln

O S

" A " Λ

Z-C- OR* und Z-C-

in welchen R und Z die vorstehende Bedeutung besitzen, werden beispielsweise durch Umsetzung von Phosgen oder Thiophosgen mit dem geeigneten Alkohol oder Halogenalkohol her-

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gestellt, wie dies auf Seite 833» 886-899 in "Chemistry of Carbon Compounds", herausgegeben durch E.H. Rodd, Band 1, Teil B_f Aliphatic Compounds, Elsevier Publishing Company, ITew York, N.Y'. (1952) erläutert ist. Hinweise^ auf viele derartige Verbindungen sind in Chemical Abstract als Ester unter Überschriften wie "Formic acid, chloro-", "Formic acid, chlorothion-" und "Formic acid, ch.loroth.io-" aufgeführt.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher veranschaulicht, ohne darauf beschränkt zu sein· Alle Temperaturen beziehen sich auf Grad Celsius.

Beispiel

O=C-O-C₂H₅

A. 1,2-Dihydrochinolin

Zu einer siedenden Lösung von 12,0 g (157 mMol) LiAlH. in 600 cnr wasserfreiem Äther wurde tropfenweise eine Lösung von 20,0 β Chinolin in 100 cm' Äther gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Komplex wurde durch tropfenweise Zugabe von 10 cm Wasser und 5 cnr 3n-lIaCH zu der Mischung bei O⁰C unter Rühren zerstört. Der niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen. Die vereinte ätherartige Phase wurde über MgSO, getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes konzentriert, welcher in 25 cnr wasserfreiem Äther gelöst und

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in einen 50 cm -Claisenkolben, der mit einer Vigreux-Säule von 10 χ 1 cm ausgestattet war, übergeführt wurde. Der Äther wurde abdestilliert und der Rückstand destilliert, wobei 9g (45 $) 1,2-Dihydrochinolin, Kp = 110 bis 115°C/7 mm erhalten wurden, welche sich bei Raumtemperatur verfestigten. Zwei Umkristallisationen aus 10 cm siedendem Petroläther. (Kp 66 bis 75⁰C) ergaben ein Produkt mit F - 62 bis 66⁰C.

B. Äthyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat

Zu 15,13 g (115 mMol) 1,2-Dihydrochinolin in 40 ml Benzol und 16,0 cm Triäthylamin (115 mMol) wurde unter Rühren und Kühlen bei 5⁰C tropfenweise ein Lösung von 22 ml (230 mMol) Äthylchlorformiat in 40 ml trockenem Benzol gegeben. Nachdem 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Piltrat mit verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die Benzollösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfern¹: und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Äthyl-1,2-dihydrQchinolin-N-carboxylat wurde als die bei 118 bis 120⁰C bei 0,5 mm siedende Fraktion gesammelt (Ausbeute 50 bis 75 $). Dieses Produkt wurde bei 98 bis 100°/ 0,04 mm destilliert.

Analyse

ber.: C 70,92; H 6,44; N 6,89 gef.: C 72,57; H 6,55; N 6,62

Das Ultraviolettspektrum zeigte das Vorhandensein einer konjugierten Doppelbindung bei 233 m/u (£ - 27 770) in Äthanol bei einer Konzentration von 7,1 x 10 M.

Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der zugeordneten Struk tur überein.

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Diese Verbindung zeigte bei Tieren nützliche analgetische, beruhigende (tranquilizing), sedative, spinal-depressante und hypotensive Eigenschaften, obgleich gefunden wurde, daß das entsprechende Tetrahydro-Derivat, d.h. Äthyl-1,2,3»4-tetrahydrochinolin-N-carboxylat keinerlei bemerkenswerte pharmakologische Aktivität zeigte.

Das vorstehend beschriebene Äthyl-1, 2-dihydrochinolin-Iicarboxylat wurde durch den Phenylchinon-Test von Sigmund et al., Proc.Soc.Expt'l.Biol. and Med. 95, 729 (1957), bei welchem ein Analgetikum das bei Mäusen hervorgerufene Zucken verringert, auf analgetische Aktivität untersucht. Bei Dosierungen von· 150 Kg/kg p.o. bei Mäusen, welche 50 Minuten vor der Injektion des Phenyl-p-chinons gegeben wurden, wurde festgestellt, daß die Verringerung der hervorgerufenen Zuckung am Ende der ersten Stunde bei Aspirin 65 $ und bei dieser Verbindung 100 ?έ betrug. Eine Verringerung von 80 i» wurde bei Anwendung der viel geringeren Dosis von 37,5 mg/kg und eine Verringerung von 57 °ß> wurde bei einer Dosis von 18,75 mg/kg erzielt. Hierdurch wird angezeigt, daß diese Verbindung ein analgetisches Mittel darstellt.

So geringe Dosierungen dieser Verbindung wie 2 mg/kg p.o. bei Mäusen zeigten eine spinal-depressante Aktivität, wobei durch die Methode von J.W. Bastian und S.A. Ridlon, Fed.Proc. 17(1), 1367 (1958) eine internunciale Blockierung angezeigt wurde.

Die beruhigende Aktivität oder Wirksamkeit dieser Verbindung wurde durch ihre Fähigkeit bei einer so geringen Dosis wie 12,5 mg/kg p.o. bei Ratten, ein bedingtes oder konditioniertes Ansprechen bei dem üblichen Versuch zu blockieren, bei > welchem die Ratten darauf trainiert werden, auf eine Stange zu klettern, wenn ein Summer oder Wecker betätigt wird,*um einen anschließenden elektrischen Schock zu ihren Füßen oder

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Pfoten, wenn sie am Boden des Käfigs bleiben, zu vermeiden, angezeigt.

Der LD(-Q-Wert dieser Verbindung betrug bei Mä,usen wenigstens ISO mg/kg i.p., was anzeigte, daß die toxische Dosis viel größer war als die vorstehend verwendeten wirksamen Dosen.

Beispiel Isobutyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat

Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 1 befolgt, wobei das Äthylchlorformiat durch Ißobutylchlorformiat ersetzt wurde.

Aus 13,1 g 1,2-Dihydrochinolin, 10,2 g Triäthylamin und 10,8 g Isobutylchloroformiat wurden 10,5 g (Ausbeute 45 fi) Isobuty1-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat, Kp s 115 bis 12O°C/O,O5 mn, erhalten.

Analyse	(C₁₄H₁₇NO₂):	C	72	,70;	H	7	,41;	N	6	,06
	ber.:	C	72	,63;	H	7	,34;	Ii	6	,07
	gef.:

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Beispiel 3

O=C-O-CH₂CH₂Gl

Zu 9,1 β (70 mMol) 1,2-Dihydrochinolin in 55 cm⁵ Benzol wurden 10 cnr (75 mMol) Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde auf ip°C gekühlt und 10,2 g (70 mMol) ß-Chloräthylchlorformiat (Cl - C*- 0 - CH₂CH₂Cl) in 20 cnr Benzol wurden unter Rühren und Kühlen tropfenweise zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung fünf Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wurde sie mit 150 cm 3n-HCl gewaschen und die organische Phase dekantiert und abermals mit 150 cnr 10 #iger wäßriger NaHCO, gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na₂SO* getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt· Der Rückstand wurde destilliert und anschließend bei 13O°C/O,O5 mm unter Bildung von 7,0 g ß-Chloräthyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat umdestilliert.

Analyse

(C₁

2^H1

₂NO₂C1):

C

60,

64;

H

5

,09;

N

5

,89

ber.:

C

60,

72;

H

5

,63;

N

6

,12

gef.:

Eine V/iederholung des Versuchs unter Verwendung von Pyridin anstelle von Triäthylamin ergab das gleiche Produkt, Kp = 120 bis 122°C/0,04 mm.

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Beispiel 4

9,45 g (101 mMol) Methylchlorformiat (Cl-C- OCH,) gelöst in 25 cm Benzol wurden tropfenweise zu einer Lösung von 101 mMol 1,2-Dihydrochinolin und 105 mMol Pyridin in 100 cm^ Benzol gegeben. Die Lösung wurde unter Kühlen 15 Minuten gerührt, worauf sie 19 Stunden lang stehen gelassen wurde. Die Mischung wurde mit 50 cnr 3n-HCl geschüttelt und die organische Phase abgetrennt, mit drei 50 cm -Anteilen dest. V/asser bis zum Neu tr alpunkt gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und unter Vakuum fraktioniert destilliert, wobei 3»5 g Methyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat, Kp = 86 bis 88°C/0,04 mm, erhalten wurden.

Analyse (C₁ .,H., .,NO₂):

ber.: C 69,82; H 5,86; N 7,40 gef.s C 67,94; H 6,09; N 7,54

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Beispiel 5

O=C-O-GH₂CH₂CH₂CH₃

Eine Lösung von 9,6 g (70 mMol) n-Butylchlorformiat in 25 cnr Benzol wurde tropfenweise zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 70 mMol 1,2-Dihydrochinolin und 75 mMol Pyridin in 75 cm Benzol gegeben. Die lösung wurde 21 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf sie mit 50 cm 3n-HCl gewaschen und die wäßrige Phase dekantiert wurde. Die organische Phase wurde mit 3 50 cm -Anteilen V/asser gewaschen, bis sie neutral war, über llapSO* getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 4,0 g n-Butyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat, Kp = 118 - 12O°C/O_fO5 mm, fraktioniert destilliert.

Analyse (C^.E^,

ber.:	C	72	,70;	H	7	,41;	Ii	6	,06
gef.:	C	72	,34;	H	7	,88;	6	,25

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Beispiel 6

Herateilung von i-Carbäthoxy-i^-dihydrochinolin

Gleichung:

+ Cl-CO₂C₂H₅

NaBH₄ H₂O

DMP

Arbeitsweise:

97,6 g (0,9 Hol) Athylchlorformiat in einem mit einem CaCIg-Rohr ausgestatteten Druckausgleichs-Tropftrichter werden tropfenweise durch das obere Ende eines 10"-Geradbohrungskondensators zu einer magnetisch gerührten und gekühlten (0 bis 5°) Lösung von 77,4 g (0,6 Mol) Chinolin in 100 ml Dimethylformamid (Reagensqaalität) in einem 150 ml-Einhalskolben mit rundem Boden gegeben (Anmerkung 1).

Hin 1 Liter-Dreihalskolben mit rundem Boden wird mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer für niedrige Temperaturen und einem Kondensator mit einer 10"-Geradbohrung ausgestattet, an dessen oberem Ende ein 200 ml-Druckausgleichs-Tropftrichter mit einem CaClg-Rohr angebracht ist. Der Kolben wird in e-in Trockeneis-Acetonbad eingebracht.

Der Tropftrichter wird mit der kalten Lösung, die vorstehend hergestellt wurde, beschickt und in den Kolben wird eine Aufschlämmung von 15,3 g (0,4 Mol) Natriumborhydrid in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Der Rührer wird in Betrieb genommen und die Aufschlämmung auf unterhalb 0° gekühlt (Anmer-

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kung 2). Die Äthylchlorformiat-Chinolinlösung wird anschliessend während 1,5 Stunden tropfenweise zugegeben. Nachdem weitere 1,5 Stunden gerührt worden ist, wird über eine halbe Stunde Wasser·(50 ml) und anschließend konz, HCl (20 mis.) tropfenweise zugegeben. (Anmerkung 3)·

Die Mischung wird langsam auf Raum- oder Umgebungstemperatur (20 bis 25⁰C) erwärmt und danach mit 1 Ltr. Wasser verdünnt. Diese wird mit 3 x 150 ml (CgH,-^⁰ (Et₂O) extrahiert und die vereinten Ätherextrakte werden mit 3 x 250 ml 9 $iger HCl gewaschen, worauf eine Waschung mit 100 ml Wasser folgt. (Anmerkung 4). Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat eingedampft, wobei 89 g eines Öls zurückbleiben (73 i» rohe Ausbeute) (Anmerkung 5). Die Destillation unter verringertem Druck ergibt 74,2 g (61 #) reines farbloses Produkt, Kp 103 bis 114⁰C, 0,08 bis 0,05 mm Hg (Anmerkung 6).

AIJMERKUNGEII:

1. Alle Kolben und Reaktionsteilnehmer sollen verhältnismäßig trocken sein.

2. Die Temperatur w,ird unterhalb 0⁰C gehalten, schwankt je-_Q doch während des größten Teils der Reaktion zwischen -20 C und -50⁰C. Zu dem Acetonbad wird periodisch Trockeneis gegeben, um das Bad unterhalb O⁰C zu halten.

^ 3. Es ist wichtig, die Hydrolyse unterhalb O⁰C durchzuführen. Es wird Wasserstoffgas entwickelt.

4. llicht-umgesetztes Chinolin kann wiedergewonnen werden, indem man die Säureablaugen neutralisiert und mit Äther extrahiert.

5. Die Infrarotanalyse zeigt,' daß dieses Material rein ist.

6. In der ersten Fraktion wird eine kleine Menge eines nichtidentifizierten Peststoffes gesammelt. Wenn das Schäumen überhand nimmt, wird Siliconöl zu der Destillation zugegeben.

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Beispiel

I. Gleichung:

O + CH₃CH₂-O-C-Cl

DMF

Cl

O=C-OCH₂CH,

Cl

C=O-OCH₂CH₃

DMF

+ NaBH,

3H₂O

+NaCl +Η,ΒΟ,

O=C-OCH₂CH₃

II. Sicherheit:

Chinolin besitzt eine starke akute Systemtoxizität sowohl durch Einführung als auch durch Einatmen. Die chronische Systemtoxizität (systemic toxicity) durch Einführung und Einatmen ist gering. Die lokalen akuten und chronischen Toxizitäten sind unbekannt. Es kann eine Netzhautentzündung (Retinitis) hervorrufen, ohne eine Trübung der Linsen zu verursachen. Bei Zersetzung durch Wärme werden toxische Stickstof foxyde erzeugt.

Äthylchloroformiat besitzt eine starke akute Lokaltoxizität als Reizstoff und durch Einführung oder Einatmen. Es ist ein Augenreizstoff. Bei Zersetzung durch Wärme werden stark toxische Chloriddämpfe erzeugt. Es reagiert mit Wasser, oder Dampf unter Erzeugung toxischer und korrodierender Dämpfe.

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Es kann mit oxydierenden Materialien heftig reagieren.

Natriumborhydrid besitzt eine starke akute Lokal- und Systemtoxizi.tät durch Einatmen und lokal als Heizstoff. Ausserdem besitzt es durch Einatmen eine starke'chronische Lokal- und Systemtoxizität. Bei Zersetzung durch Wärme entwickelt es toxische Dämpfe. Es reagiert mit Wasser oder Dampf unter Bildung von Wasserstoff.

III. Materialien;

1 000 g (7,75 Mol) Chinolin

1 265 g (11,65 Mol) Athylchloroformiat

198 g (5,16 Mol) Natriumborhydrid, NaBH₄

260 ml konz. HOl

6 250 g Eis

3 300 ml Dimethylformamid (DMi¹) (getrocknet)

6 000 ml Methylisobutylketon (MIBK)

3 000 ml 3n-HCl

3 000 ml gesättigte NaCl-Lösung MgSO. wasserfrei

IV. Arbeitsweise;

1) Zugabe von 198 g ITaBIL unter Rühren zu 2 000 ml trockenem DMP bei 25 - 30⁰C. Es liegt eine Wärmewirkung vor. Kontrolle oder Regelung der Temperatur bei 25 - 30° und Rühren, bis sich der Feststoff zu einer wolkigen oder getrübten Lösung gelöst hat. Um die Bildung eines festen Solvats zu vermeiden, nicht auf unterhalb 25°C kühlen.

2) Herstellung einer Lösung von 1 000 g Ghinolin (etwa 950 ml) in 1 300 ml trockenem DMF.

3) Unter Rühren und Kühlen Zugabe von 1 265 g (etwa 1 Ί15 ml} Athylchloroformiat über einen Zeitraum von 30 Minuten zn

- 22 -

009833/1959

der Chinolinlösung bei -5° bis O⁰C. 4) Unter Kühlen und Rühren Zugabe der NaBIL-Lösung zu der Chinolinsalzlösung mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur der Reaktion bei -5° bis O⁰C gehalten wird. Nach Vervollständigung der Zugabe wird genau so lang, wie die Zugabe dauerte, bei der gleichen Temperatur oder darunter weitergerührt.

5) Zugabe von 260 ml konz. Salzsäure zu 6250 ml Wasser und Kühlen auf 0⁰C.

6) Zugabe von 625 g Sis zu der kalten HCl-Lösung und Rühren.

7) Zugabe der Reaktionsmischung zu der unter Rühren gehaltenen Eis-Säure-Lösungj die Temperatur wird bei O⁰C oder darunter gehalten. Es wird etwas Schäumen, da aus der Umsetzung von überschüssigem NaBH., usw. Gas freigesetzt wird. Es wird gerührt, bis die gesamte Gasentwicklung aufgehört hat und das Eis geschmolzen ist. Allmähliche Erwärmung auf 20 bis 25⁰C, die 2 Stunden dauern kann·

8) Die Reaktionsmischung wird mit zwei 3000 ml-Anteilen MIBK extrahiert und die MIBK-Extrakte vereinigt.

9) Die vereinigten MIBK-Extrakte werden mit einem 3000 ml-Ant eil 3n-Salzsäure gewaschen. Die Säure wird durch Verdünnung von 750 ml konz. HCl mit kaltem Wasser auf 3000 ml hergestellt.

10) Der HIBK-Sxtrakt wird mit einem 3000 ml-Anteil gesättigter NaCl-Lösung gewaschen.

11) Die MI3K-Lösung wird über wasserfreiem 1-IgSO, getrocknet.

12) Die MIBK-Lösung wird filtriert und bei verringertem Druck sämtlichen MIBK abgestreift. Die Ausbeute an rohem Produkt beträgt etwa 1350 g (85 #).

- 23 -

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13) Das rohe Produkt wird unter hohem Vakuum destilliert und zwei Fraktionen gesammelt. Die erste Fraktion, die bis zu 112°/0,4 mm genommen wird, enthält meistens das gewünschte Produkt und hat eine Ausbeute von etwa 90 g oder 5,7 #. Die zweite Fraktion ist das Produkt und klar und farblos. Die Ausbeute beträgt etwa 990 g, 63,0 #,
.Kp = 112 bis 115⁰C bei 0,4 mm.

V. Pharmakologie

Dieses Produkt ist ein sehr interessantes Beruhigungsmittel, das in gewisser Weise Chlorpromazin (CPZ) und in anderer Weise Reserpin ähnlich ist. Dieser Vergleich wird nachstehend zusammengefaßt:

Wirksamkeit	Dieses	CPZ	Reserpin
	Produkt
Sedation	+	+	+
Schlafmittel (hypnotic)	+	+ -
Muskelrelaxant	-	+	-
bedingtes Ansprechen	+	+	-
Catalepsie (Starrsucht)	+	+	±

Affenberuhigungsmittel

(monkey tranquilizer) + + +

Hypothermia + + +

Anti-Brechmittel (anti-emetic) - + -

Amphetamin-Antagonismus + + +

Wirkung auf Krampfmittel

(convulsants) erhöht blockiert erhöht

Verstärkung (potentiation)

,von Barbituraten, Alkohol + + +

(adrenergic block) + + -

hypotensiv + + +

Umkehrung durch MOI +

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Bei den meisten Versuchen ist es etwas aktiver, bezogen auf Gewicht, als OPZ, jedoch weniger aktiv als Reserpin. Die Wirkungsdauer beträgt bei Tieren ungefähr 24 Stunden und es zeigte eine Aktivität bei allen verwendeten Arten, d.h. Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Katzen, Hunden 'und Affen.

Beispiel 8

O=C-O-CH₂CH₅

48 g Chinolin wurden tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei 5⁰C zu 550 cnr einer 12,5 #igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in gleichen Teilen η-Hexan und Diäthyläther gegeben. Bei Zugabe des Chinoline verschwand die tiefrote Farbe. Nach 2 Stunden bei 5⁰C wurden 100 cnr 20 G-ew.-#iges wäßriges Natriumhydroxyd unter Kühlen und Rühren bei 5 bis 1G⁰C langsam (über 1 Stunde) zugegeben, und zwar unter einer Stickstoff atmosphäre. Die A'therlösung wurde dekantiert und über NapSO. getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 47 g (95 #) kristallines 1,2-Dihydrochinolin erhalten wurden, welches sofort bei der nächsten Reaktion verwendet wurde.

* 13,1 g (0,1 Mol) 1,2-Dihydrochinolin wurden in 30 cm³ CHCl₅ (von Sauerstoff befreit, indem Stickstoff hindurchgeleitet wurde) gelöst und in einer Mischung von festem Kohlendioxyd und Aceton auf -20⁰C gekühlt; zu dieser Lösung wurden 10 cm' Triäthylamin und 24 g Äthylchloroformiat gegeben. Während einer Zeit von 1 Stunde ließ man die Mischung Raumtemperatur

- 25 -

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erreichen und ließ sie dann 18 Stunden lang stehen. Die Mi's:

schung wurde mit 30 cm ^J 3n-HCl gewaschen und dann dreimal mit 30 cnr Wasser, bis sie neutral war, über Na₂SO, getrocknet und .unter Bildung von 11,0 g Äthyl-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat, Kp = 105 bis 1O7°C/O,o'4 mm, destilliert.

Es wurde gefunden, -daß diese Verbindung bei Affen in oral verabreichten Dosen bis hinunter zu 2,5 mg/kg sedativ war. Die Sedation war gekennzeichnet durch einen Verlust an Aggressivität und Furcht, Catatonia und eine lang Wirkungsdauer (ungefähr 48 Stunden). Man konnte ohne Handschuhe mit angriffslustigen Affen leicht umgehen.

Beispiel

S=C-O-CH₂CH₃

5,3 g 1,2-Dihydrochinolin wurden mit 2,5 g Äthylchlorthionformiat in 50 cnr CHCl, bei -10⁰C umgesetzt. Nachdem die Lösung 5 Stunden bei 25°C gestanden hatte, wurde sie mit 50 cm⁵ 3n-HCl gewaschen, anschließend bis zum Ifeutralpunkt mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingedampft, wobei 3,77 g (85 fi) Äthyl-1,2-dihydrochinolin-N-thioncarboxy lat, Kp = 140 bis 144°C/O,1 mm, F = 52 bis 54⁰C, zurückblieben.

Diese Verbindung war bei 10 mg/kg als depressantes Mittel aktiv.

- 26 009833/1959

Beispiel 10

OsC-O-CH₂CH₃

14»3 g 7-Methylchinolin wurden tropfenweise zu 120 cm⁵ einer 12 #igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in gleichen Teilen η-Hexan und Diäthyläther unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und die Mischung 14 Stunden lang bei 2O⁰C unter ^| Stickstoff gehalten. Anschließend wurden unter kräftigem Rühren und Kühlen auf 5⁰C vorsichtig 100 cm^ 20 #ige wäßrige NaOH zugegeben. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 14,5 g 1,2-Dihydro-7-methylchinolin erhalten wurden, welche in 100 cur CHCl, gelöst und auf -20⁰C gekühlt wurden. Zu dieser Lösung wurden 20 cm^ Athylchloroformiat gegeben. Nach 30 Minuten wurden unter Kühlen 15 cnr Triethylamin tropfenweise zugegeben. Nachdem es einen Tag bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wurde das Produkt wie in Beispiel 12 abgetrennt oder isoliert, wobei 14,0 g Äthyl-1,2-dihydro-7-πιethylchinolin-N-carboxylat, Kp = 108 bis 110°C/0,05 mn, erhalten wurden. I

Analyse (C₁₅H₁

ber.: C 71,85; H 6,96; N 6,45 gef.: C 72,19; H 6,81; N 6,53

Diese Verbindung war bei 10 mg/kg als depressantes Mittel (depressant) aktiv·

- 27 -

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Beispiel 11

Bei den Arbeitsweisen dieses Beispiels wird das 7-Methylchinolin von Beispiel 10 durch ein äquimolares Gewicht von 6-Chlorchinolin, ·

6-Methylchinolin und
6-Methoxychinolin ersetzt, wobei

Äthyl-1,2-dihydro-6-chlorchinolin-N-carboxylat (Kp = 133 bis 135°C/O,1 mm),

Äthyl-1,2-dihydro-6-methylch.inolin-N-carboxylat . (Kp = 118 bis 120°C/0,15 mm) bzw. .

Äthyl-1,2-dihydro-6-methoxychinolin-N-carboxylat (Kp = 135 bis 137°C/O,O5 mm)

erzeugt wurden.

Es' wurde gefunden, daß jede dieser Verbindungen als depressantes Mittel (depressant) wirksam ist.

Beispiel 12

O=C-O-CH₂-

Zu 6,5 g (50 mMol) 1,2-Dihydrochinolin in 100 cm⁵ CHCl₃ bei -20⁰C wurden unter Rühren 17»1 g (100 mMol) Benzylchloroformiat gegeben. Nach 30-minütigem Stehen wurden unter Kühlen 6,0 cnr (50 mMol) Triäthylamin zugegeben. Nach 24- . stündigem Stehen wurde die organische Phase mit 50 cm

- 28 -

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3n-HCl gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei 9,0 g Benzyl-1^-dihydrochinolin-N-carboxylat, Kp = 174 bis 176°C/0,1 mm, zurückblieben.

Analyse	(C₁₇H₁₅O	C	76,	96;	H	5,	70
		C	77,	10;	H	5,	97

•pN):
ber.:
gef.:

Beispiel 13

Durch Umsetzung von 9,0 g (150 mMol) Isopropylalkohol und 120 cnr 12,5 #igem Phosgen in 150 mMol Benzol bei 5⁰C während 1 Stunde und anschließende Eindampfung^dss Lösungsmittels und HCl im Vakuum bei O⁰C wurden 150 mMol Isopropylchloroformiat hergestellt.

Zu 13,1 g (100 mMol) 1,2-Dihydrochinolin und 12,0 cnr (100 mMol) Triäthylamin in 100 cm^ CHCl, bei -20⁰C wurden unter Rühren und Kühlen tropfenweise etwa 150 mMol Isopropylchloroformiat gegeben. Nach 60-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die basische Lösung mit 100 enr 3n-HCl angesäuert und die saure Phase dekantiert. Die Chloroformphase wurde mit 100 cnr dest. Wasser und anschließend mit Bicarbonat gewaschen, bis ein pH-Wert von erreicht war. Die organische Phase wurde über MgSO. ge-

- 29 - * 009833/1959

trocknet, filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei 3,5 g Isopropyl-1,2-dihydrochinolin-H-carboxylat, Kp = 82 bis 84°c/0,001 mm erhalten wurden; Umdestillierung bei 80 bis 82°0/0,001 mm.

Analyse

ber.: C 71,86; H 6,96 gef.: G 72,32; H 6,95

Beispiel

O=C-O-CH₂CH₂-

Durch Umsetzung von 18,0 g (150 mMol) ß-Phenäthylalkohol und 120 cnr 12,5 $igem Phosgen in 150 mMol Benzol bei 5⁰C während 1 Stunde und Eindampfen des Lösungsmittels und HCl im Vakuum auf dem Dampfbad (90⁰C) wurden 150 mMol ß-Phenäthylchloroformiat hergestellt.

Zu 13,1 g (100 mMol) 1,2-Dihydrοchinolin und 12,0 cm⁵ Triäthylamin in 100 cnr CHC1* bei -20⁰C wurden unter Rühren und Kühlen tropfenweise etwa 150 mMol ß-Phenäthylchloro-¹formiat gegeben. Nach 65-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die leicht basische Lösung mit 100 cnr 3n-HCl angesäuert und die organische Phase durch Dekantieren gesammelt, einmal mit 100 cnr dest. Wasser und danach mit 100 cm verdünntem Bicarbonat gewaschen, bis sie neutral war. Der Rückstand wurde destilliert, wodurch 15,0 g

- 30 -

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ß-Phenäthyl-i^-dihydrochinolin-N-carboxylat, Kp = 154 bis 158°c/O,OO5 mm erhalten wurden, welche umdestilliert wurden, wobei sich H,0 g Produkt, Kp ■ 154 bis 156°C/O,OO5 mm, ergaben.

Analyse	(C₁₈H₁₇O₂N):	ber.:	C	77,	39;	H	6	,13
		gef.:	C	77,	12;	H	6	,40

Beispiel 15

O=C-O-CH₂CH₃

Es wurde die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 10 wiederholt mit der Abänderung, daß das 7-Hethylchinolin jenes Beispiels durch ein äquimolares Gewicht 6-Methylthiochinolin ersetzt wurde. Es wurde gefunden, daß das Produkt, Äthyl-1,2-dihydro-6-methylthiochinolin-N-carboxylat, bei Affen sedativ ist, die durch sinkende Angriffslust und furcht gekennzeichnet sind.

- 31 -

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Beispiel

16

OH-SO₂-

O=C-O-CH,

Es wurde die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 4 wiederholt mit der Abänderung, daß das 1,2-Dihydrochinolin jenes Beispiels durch, ein äquimolares Gewicht von 1,2-Dihydro-6-methylsulfonylchinolin ersetzt wurde. Es wurde gefunden, daß das Produkt, Äthyl-1,2-dihydro-6-methyleulfonylchinolin-N-carboxylat, bei Mäusen und Ratten ein oral wirksames depressantes Mittel (depressant) ist.

Beispiel

17

0
Il
CH₅CO

O=C-O-CH₂CH₅

Ee wird die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 10 wiederholt mit der Abänderung, daß das 7-Methylchinolin jenes Bei· spiels durch ein äquimolares Gewicht von 5-Acetoxychlnolin

. - 32 -

009833/19 5 9

ersetzt wird. Es wird gefunden, daß das Produkt, Ä'thyl-1,2-dihydro-S-acetoxychinolin-N-carboxylat, bei Mäusen und Ratten ein oral aktives depressantes Mittel ist.

Beispiel 18

OH

O=C-O-CH₂CH,

Es wird die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 6 wiederholt mit der Abänderung, daß das Chinolin jenes Beispiels durch ein äquimolares Gewicht von 5-Hydroxychinolin ersetzt wird. Das Produkt, Athyl-i^-dihydro-S-hydroxychinolin-lT-carboxylat, schmilzt bei 117 bis 119⁰C.

Analyse (CjgH-j-zO,!!):

ber.: C 65,73; H-5,98 gef.: C 65,54? H 5,93

- 33 -

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Beispiel

19

HO-

O=C-O-CH₂CH₅

Es wird die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 6 mit der Änderung wiederholt, daß das Chinolin jenes Beispiels durch ein äquimolares Gewicht von 6-Hydroxychinolin ersetzt wird. Das Produkt, Äthyl-1,2-dihydro-S-hydroatychinolin-K-carboxylat, schmilzt bei 78 bis 79⁰C

Analyse (C₁₂H₁₅O₃IT):

ber.:	C	65	,73;	H	VJl	,98
gef.:	C	64	,98;	H	VJl	,92

Beispiel

20

CH₂=CHCH₂

O=C-O-CH₂CH₅

0,1 Mol 1,2-Dihydro-7-allylchinolin werden in 30 ear CHCl, gelöst und auf -20°C· gekühlt. Zu dieser Lösung werden 10 cm Triäthylamin und 24 g Äthylchloroformiat gegeben. Die schung wird gerührt; während einer Zeit von 1 Stunde läßt man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen und läßt sie danach

- 34 009833/1959

15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wird mit 30 cnr 3n-HCl und drei 30 cm -Anteilen Wasser gewaschen, über Na₂SO getrocknet und im Vakuum destilliert« Das Produkt , Äthyl-ΐ,2-dihydro-T-allylchinolin-N-carboxylat, erwies sich als oral wirksames depressantes Mittel bei Mäusen.

Beispiel 21

(IsO-Bu)₂AlH (C₂H₅)₂O

II

2ClCO₂CH₂CH

HHCO₂C₂H₅

CO₂C₂H₅

III

10,4 g I (72 mMol: hergestellt durch die Hydrazin-Ran^j Nickel-Reduktion von 5-Nitrochinolin) wurden portionsweU z\i 75 mMol Diisobutylaluiainiumhydrid in 150 cur 1s2n-Hexan Diäthyläther bei 5⁰C unter Rühren und Stickstoff zugegeben,

- 35 -

009833/1959

!fach der Zugabe stand die Lösung bei 25°C 6 Stunden lang unter Stickstoff, Unter kräftigem Rühren wurde sie durch. Zugabe überschüssiger ,20 #iger KOH bei -10⁰O sorgfältig zerstört. Die organische Phase wurde dekantiert ^und über MgSO₄ getrocknet. Das MgSO₄ wurde filtriert, dekantiert und über MgSO₄ getrocknet. Das MgSO₄ wurde filtriert, mit 100 enr trockenem Äther gewaschen und das Piltrat eingedampft. Ausbeute 4,3 g II (40 #). Das 5-Amino-1,2-dihydroch.inolin (II) wurde in 50 cm⁵ CHCl, gelöst, 7,5 cm⁵ (60 mMol) N,N-Dimethylanilin wurden zugegeben, die lösung auf -10⁰O gekühlt und unter Rühren und Kühlen 7,5 cnr- Athylchloroformiat tropfenweise zugegeben. Nach 3-stündigem Stehen bei 25⁰O wurde ein leichter Überschuss 3n~HCl zugegeben,' die organische Phase dekantiert und mit Wasser gewaschen, bis sie neutral war. Die CHCl,-Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute 6,0 g lthyl-5-äthoxycarbonylamino-1,2-dihydrochinolin-N-carboxylat (III).

Analyse (C₁₅H₁₈N₂O₄): ·

ber.: C 62,05i H 6,25; N 9,65 gef.s C 61,74; H 6,23i N 10,08

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Beispiel

22

NHCO₂C₂H₅

CO₂C₂H₅

CaO

, 18O°/1»O mm

CNQ

CO₂C₂H₅

III

IV

Über einen Zeitraum von 2 Stunden wurde III langsam unter einem Vakuum bei 180 bis 185°C/0,1 mm destilliert, wobei 2,0 g Destillat erhalten wurden. V.P.C. (Dampfphasenchromatographie) (6' χ 1/4" SE-30 auf Glaskügelchen, 220°, 60 cm^ He min ) zeigte, daß das Destillat aus etwa 30 # IV und 70 "/> III bestand. Ausbeute an IV als Isocyanat (10 ⁰Jo), I.R. 4742 c des Destillats enthielt eine starke Isocyanatbande bei 2260 cm" .

C=N=O

Cl₃CH₂OH

2°2^H5

NHCO₂CH₂CCl₅

CO₂C₂H₅

IV

- 37 -

009 83 3/1959

Zn, CH₃COOH '

O⁰C

CO₂G₂H₅

VI

IV wurde in 5,0 cm Trichloräthanol gelöst, 10 Stunden lang stehen gelassen und bei 60⁰C unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand V (der immer noch einen Hauptteil III enthielt)
wurde in 10,0 cnr 90 #iger wäßriger Essigsäure gelöst, auf O⁰C gekühlt und 3,5 Stunden lang mit 2,0 g Zinkstaub gerührt, Nach dem Abfiltrieren des Zinks wurde die lösung mit Wasser

•55 rt

auf 50,0 cnr verdünnt. Die saure Lösung wurde mit 50,0 cnr Äther extrahiert, um irgendwelches neutrales Material zu
entfernen, danach wurde unter Rühren Ha₂CO, zugegeben, bis etwa Zn(OH)₀ auszufallen begann (pH-Wert 8), worauf es mit 2 χ 50 cur Benzol extrahiert wurde. Die sich ergebende Emulsion wurde unter Vakuum filtriert, die Benzolphase getrocknet und eingedampft. Ausbeute 300 mg VI (35 #)»
U.V. max bei 238 nyu £18 700 in Äthanol. HCl-SaIz (hergestellt durch Zugabe der berechneten Menge an gasförmigem HCl in trockenem Äther) P = 210⁰C unter Zersetzung.

Analyse ^σΐ2^ΗΗ^Ν2^Ο2 "

ber.: C 56,58; H 5,93; N 11,00
gef.s C 56,60; H 6,22; N 10,78

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Beispiel

23

(iso-C₄H₉)₂AlH (C₂H₅)₂O, 1O⁰C

ClCO

2°2^H5

CO₂C₂H₅

II

III

I (vergl. CA. 14, 3065) wird durch die Arbeitsweise von Beispiel 1A reduziert und das Produkt wird mit Äthylchloroformiat unter Bildung von III umgesetzt, welches durch Behandlung mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff in trockenem Äther zu einem weißen, festen, wasserlöslichen Hydrochlorid umgewandelt wird.

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HO

Beispiel 24

II

2°2^H5

III

I (vergl. CA. 54, 8816a) wird durch die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1A reduziert und das Produkt wird mit Äthylchloroformiat unter Bildung von III umgesetzt, welches durch Behandlung mit einem Äquivalent der gewünschten Säure, z.B. Phosphorsäure, Citronensäure, zu Säureadditionssalzen umgewandelt wird.

Obgleich in der vorstehenden Beschreibung verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zur Veranschauliehung in besonderen Einzelheiten angegeben worder, dind, ist es für den Fachmann ersichtlich, daß die Erfindung auf andere Ausführungsformen anwendbar ist und daß viele Einzelheiten in einem weiten Bereich variiert werden können, ohne den Grundgedanken und den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

- 40 -009833/1959

Claims

P-AIENTAISPEÜCHE :

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For

X=C-O-IT

12 3

in welcher R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Yfasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, (niederes)Alkyl, (niederes)Alkoxy, (niederes)Alkylthio, (niederes)Alkylsulfonyl, Hydroxy, (niederes)Alkanoyloxy, Amino, Alkoxycarbonylamino oder eine Gruppe der Formel

(niederes) Alkyl^

(niederes)Alkyl^ ™

_tin welcher η eine ganze Zahl von 0 bis 3 einschließlich ist, X Sauerstoff oder Schwefel und R Hydrocarbyl und insbesondere (niederes)Alkyl, (niederes)Alkenyl,· (niederes)-Alkynyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, Halogen(niederes)alkyl außer a-Halogenalkyl, oder Aralkyl und insbesondere einen Rest der Formel

- 41 -

_Wai .... 0 09833/1959

Neil· Untenaoen (Art. 7 g t Ab₃.2 Nr. l Satz 3 de· Xndcruiunss. V. 4.9.

darstellen, in welcher η eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschließlich ist und Ir und R jeweils Wasserstoff, (niederes)Alkyl, (niederes)Alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl bedeuten, sowie der nicht-toxischen, pharmazejtisch brauchbaren Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der IOrmel

Z X = C - O -

in welcher R und X die vorstehende Bedeutung haben und Z Chlor, Brom oder Jod bedeuten,

a) mit einem 1,2-Dihydrochinolin der Formel

R-

12 in welcher R , R und oder

die vorstehende Bedeutung haben,

- 42 -

009833/1959

b) mit einem Chinolin der Formel

12 3
in welcher R , R und R' die vorstehende Bedeutung haben, worauf das intermediäre substituierte Chinolin mit einem Alkalimetallborhydrid zur Erzeugung des entsprechend substituierten 1,2-Dihydroehinolin reduziert wird, bei einer Temperatur von -5O⁰C bis 50⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

in welcher R , R , R , R- und X die vorstehende Bedeutung haben, und der nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze hiervon', dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-Dihydrochinolin der Formel

- 43 -

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in welcher R¹, R² und R-* die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Pormel

Z
X = 0 - 0 -

in welcher R , X und Z die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Xs=C-O-R"

Λ O "K L

in welcher R , R , R , K* und X die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung haben, und der nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinolin der Pormel

- 44 009833/1959

1 2 "3
in welcher R , R und R-^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der lOrmel

Z
X=C-O-R⁴

in welcher R , X und Z die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene intermediäre Verbindung mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reduktionsmittel aus Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid auswählt.

7. Verfahren nach Anspruch 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

8. Verbindungen der Formel

- 45 -

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X=C-O-R

worin X Sauerstoff oder Schwefel und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

Verbindungen der Formel

O=C-O-R

worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

Verbindungen der Formel

O=C-O-

C₂H₅₁

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