DE1198368B

DE1198368B - Verfahren zur Herstellung von 5-(2, 6-Dimethoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2)

Info

Publication number: DE1198368B
Application number: DER26103A
Authority: DE
Inventors: Carl D Lunsford
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1959-08-06
Filing date: 1959-08-06
Publication date: 1965-08-12

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-(2, 6-Din;ethoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von - 5-(2,6-Dimethoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) der Formel Dieses Verfahren besteht darin, daß man nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von Oxazolidonen-(2) a) bei Temperaturen zwischen 170 und 200"C Harnstoff mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Carbamoyloxygruppe bedeutet, oder b) Carbonylchlorid mit einer Verbindung der Formel in Gegenwart eines basischen. Katalysators umsetzt.
Zur erfindungsgemäßen Umsetzung des 3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-1.2-propandiols mit Harnstoff werden die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise im Molverhältnis 1:2 mit oder ohne Lösungsmittel auf 170 bis 200"C, vorteilhaft auf etwa 185"C erhitzt. Zweckmäßig wendet man ein Schmelzverfahren an. Nach Beendigung der Umsetzung, die gewöhnlich mindestens 3 Stunden in Anspruch nimmt kann das rohe Oxazolidon in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und aus diesem unter Anwendung üblicher Methoden zur Reinigung wiedergewonnen werden. Für die Umsetzung des 3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-1-halogen-2-propanols und des 3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propylcarbamats an Stelle des 3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-l ,2-propandiols mit Harnstoff werden die gleichen Molverhältnisse und Reaktionsbedingungen angewandt. Die Umsetzung erfordert bis zur Beendigung gewöhnlich 5 Stunden, worauf das rohe Oxazolidon abgetrennt wird. Es kann durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation gereinigt werden. Das Ausgangscarbamat erhält man nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung von 3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-1,2-propandiol mit der äquimolaren Menge Phosgen in der Kälte und in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Dimethylanilin, wobei als Zwischenprodukt ein Chlorkohlensäureester entsteht; der mit Ammoniumhydroxyd den erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsstoff ergibt.
Die Umsetzung des 3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-l-amino-2-propanols mit Carbonylchlorid erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von unter etwa 35"C, vorteilhaft bei einer Temperatur von 0 bis 30"C, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Natrium, Kalium, deren Hydroxyden, Alkylaten, Hydriden und Amiden, z. B. von Natriumäthylat, Kaliumhydrid oder Natriumamid. Dabei werden die Reaktionsteilnehmer in etwa äquimolaren Mengen verwendet. Die Ausgangsstoffe für diese Verfahrensweise erhält man leicht durch Aminierung von 3-(2, 6-Dimethoxyphenoxy)-l-chlor-2-propanol, das wiederum durch übliche Kondensation von 2,6-Dimethoxyphenol mit Epichlorhydrin erhalten wird.
Die Verwendung der erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe eingesetzten speziellen 3 -(2,6-Dimethoxyphenoxy)-2-propanole führt zu einem Oxazolidon-(2)-derivat, das hinsichtlich seiner krampfiösenden Wirkung dem bekannten 5-(o-Methoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) sowie dem bekannten 3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-propylcarbamat wesentlich überlegen ist.
Im Elektoschocktest, der in leicht abgeänderter Form nach der Methode von To m a n et al.
(J. Neurophysiol., Bd. 9, 1946, S. 231) durchgeführt wurde, ergab sich für die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung, 5-(2, 6-Dimethoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2), eine schützende Dosis von 71 mg/kg, für das bekannte 5-(o-Methoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) jedoch eine schützende Dosis von 419 mg/kg. Das Verfahrensprodukt ist also sechsmal so wirksam wie die bekannte Verbindung.
Die Untersuchung des 5-(2,6-Dimethoxyphenoxymethyl)-oxazolidons-(2) = Verbindung 1 im Vergleich zum bekannten 3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-propylcarbamat = VerbindungII ergab bei gleicher Toxizität der beiden Verbindungen für das Verfahrensprodukt 1 eine schützende Dosis (PDw) gegenüber Strychninkrämpfen, die nur ein Drittel bis die Hälfte der schützenden Dosis der bekannten Verbindung II beträgt.

PDs LDs

(mS ) (mSkX

1 125+56 735i 188

II 385 795:t 65

Die LDso-Werte wurden nach der Methode von We i 1 (Biometrics, Bd. 8, 1952, S. 249) ermittelt.
Hierzu wurden die zu untersuchenden Verbindungen oral an Sherman-Ratten (Rockland-Farm) mit einem Körpergewicht von 70 bis 150g verabreicht. Den Ratten, die 14 Stunden kein Futter erhalten hatten, wurden in Abständen vier kleinste Dosen verabreicht, wobei man je Dosis fünf Ratten einsetzte. Zur Verabreichung wurden die Verbindungen in 0,50/obiger Methylcellulose von niedriger Viskosität suspendiert.
Die Mortalität wurde während eines Zeitraumes von 72 Stunden beobachtet.
Zur Feststellung der antikonvulsiven Wirkung wurden abgewogene Mengen der Testverbindungen in 0,50/obiger Methylcellulose suspendiert. Die einzelnen Dosen wurden oral an jeweils zwanzig weiße weibliche Ratten (Rockland-Farm) verabreicht, die 16 bis 18 Stunden kein Futter erhalten hatten. Das Körpergewicht der Ratten betrug 86 bis 136 g, die verabreichte Einzeldosis 4 ccm je 100 g Körpergewicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde der Zustand der Ratten beobachtet. Dann wurde eine Krämpfe hervorrufende Dosis von 3 mg/kg Strychnin in Form einer Lösung von 1 ccm je 100 g Körpergewicht intraperitoneal verabreicht. Die Tiere wurden auf Krämpfe beobachtet und ihre Mortalität aufgezeichnet. Die 3 Stunden und länger überlebenden Tiere galten als gegen Strychnin geschützt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Eine Mischung aus 35 g (0,153 Mol) 3-(2,6-Dimethoxyphenoxy) - 1,2 - propandiol und 18,3 g (0,306 Mol) Harnstoff wurde rasch auf 1700C erhitzt und 5 Stunden auf 170 bis 1900C gehalten.
Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Die Hauptfraktion siedete bei Kp.o,22 238 bis 245"C. Sie wurde aus Äthylacetat kristallisiert und ergab 21 g 5-(2,6-Dimethoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) (54% der Theorie). Schmelzpunkt: 113 bis 1150C. Nach zweimaliger Umkristallisation blieb der Schmelzpunkt konstant bei 117 bis 118,5"C.
Analyse für C12H15NO5: Berechnet ... C 56,91, H 5,97, N 5,53; gefunden ... C 57,16, H 6,01, N 5,70.
Beispiel 2 Eine Mischung aus 35,1 g (0,1 Mol) 1-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-3-chlor-2-propanol und 12,0 g (0,2 Mol) Harnstoff wurde 21/2 Stunden unter Rühren auf 180 bis 1900C gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt, darauf der Äthylacetatextrakt über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert und schmolzen dann bei 117,5 bis 118,5"C. Beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 1 wurde keine Schmelzpunktdepression festgestellt.
Beispiel 3 Eine Mischung aus 37,1 g (0,1 Mol) 3-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-2-hydroxyl-1-propylcarbamat und 12,0g (0,2 Mol) Harnstoff wurde schnell auf 180 bis 200"C erhitzt und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die erhaltene Schmelze wurde aus trockenem Äthylacetat kristallisiert. Der Schmelzpunkt der Kristalle betrug 117 bis 118"C. Beim Vermischen dieser Kristalle mit den nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen wurde keine Schmelzpunktdepression festgestellt.
Beispiel 4 Eine Lösung von 9.9 g (0,1 Mol) Carbonylchlorid in 100 cm3 Chloroform wurde zu einer auf 5"C gekühlten Lösung von 22,7 g (0,1 Mol) l-Amino-3 -(2,6 -dimethoxyphenoxy) -2-propanol gegeben und 30 Minuten gerührt. Dann wurde 1 Stunde bei 30"C gerührt, darauf auf 5"C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 15,8 g (0,2 Mol) Pyridin in 100 cm3 Chloroform versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei 30"C gerührt, mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus trockenem Äthylacetat umkristallisiert.
Infrarotspektrum Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt zeigten, daß das erhaltene Produkt mit den nach den Beispielen 1, 2 und 3 erhaltenen Verbindungen identisch war.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 5-(2,6-Dimethoxyphenoxymethyl>oxazolidon- (2) der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) bei Temperaturen zwischen 170 und 200"C Harnstoff mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom, eine Hydroxyl- gruppe oder eine Carbamoyloxygruppe bedeutet, oder b) Carbonylchlorid mit einer Verbindung der Formel in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 917 972, 883 902; USA.-Patentschriften Nr. 2 437 390, 2 617 825, 2 770 649; Journal of Pharmacy and Pharmacology, IX [1957], S. 10 bis 19; Journal of the American Chemical Society, 73 [1951], S. 95 bis 98; B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel [1956], S. 62.