DE1176148B

DE1176148B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 2-Amino-4H-5, 6-dihydro-1, 3-thiazins

Info

Publication number: DE1176148B
Application number: DEF37926A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Werner Schubert; Dr Otto Behner; Dr Friedrich Hoffmeister; Dr Horst Kreiskott; Dr Wulf Vater
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1962-09-29
Filing date: 1962-09-29
Publication date: 1964-08-20
Also published as: GB1001093A; BE637923A; SE322514B; CH484184A; AT251594B; DK113365B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 d

Nummer: Aktenzeichen: Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01

F 37926 IVd/12 ρ
29. September 1962
20. August 1964

Es ist bekannt, daß dem 2-Amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin eine blutdrucksteigernde Wirkung zukommt (R. Vöker, D.Krause, »Tierärztliche Umschau«, 1954, S. 114; A. Sch ober 1 und Mitarbeiter, »Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 614, 1958, S. 88).

Es wurde nun gefunden, daß die bisher unbekannten C-phenylierten 2-Amino-4H-5,6-dihydro-l ,3-thiazine durch eine überraschend hohe kreislauftonisierende Wirkung ausgezeichnet sind. So bewirkt beispielsweise das 2-Amino-4H-5,6-dihydro-6-phenyl-l,3-thiazin am Hund bereits nach intravenöser Injektion von 0,5 mg/kg eine langanhaltende blutdrucksteigernde Wirkung, verbunden mit einer deutlichen Steigerung derCoronardurchblutung.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Derivate des 2-Amino-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazins der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten
des 2-Amino-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazins

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,

Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans Werner Schubert,

Dr. Otto Behner, Wuppertal-Elberfeld,

Dr. Friedrich Hoffmeister,

Wuppertal-Vohwinkel,

Dr. Horst Kreiskott, Wuppertal-Elberfeld,

Dr. Wulf Vater, Opladen

worin R ein gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Amino- oder Acylaminogruppen oder eine Nitrogruppe substituierter Phenylrest ist, dadurch, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) im Propylrest durch den Rest R substituierte y-Rhodanpropylamine dem Einfluß schwach alkalischer Mittel unterwirft oder

b) im Propylrest durch den Rest R substituierte N-Tert.-butyl-N'-y-hydroxypropyl-thiaharnstoffe der Einwirkung von Säuren unterwirft oder

c) im Propylrest durch den Rest R substituierte y-Halogenpropylsenföle der Einwirkung von Ammoniak oder ammoniakabgebenden Mitteln unterwirft oder

d) an einem Ringkohlenstoffatom durch den Rest R substituierte 2-Mercapto- oder 2-Alkylmercapto-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazine der Einwirkung von Ammoniak oder ammoniakabgebenden Mitteln unterwirft oder

e) im Propylrest durch den Rest R substituierte y-Aminopropyl-isothioharnstoffäther-hydrohalogenide auf höhere Temperatur erhitzt oder

f) im Propylrest durch den Rest R substituierte N-y-Hydroxypropyl-thioharnstoffe oder ihre N'-Acylderivate der Einwirkung von Säuren unterwirft oder

g) im Propylrest durch den Rest R substituierte 1,3-Dihalogenpropane der Einwirkung von Thioharnstoff unterwirft

und die so erhaltenen Salze gegebenenfalls durch Umsetzung mit Laugen in freie Basen bzw. erhaltene freie Basen gegebenenfalls durch Umsetzung mit Säuren in ihre Salze überführt.

Die erfindungsgemäßen Umsetzungen können in wäßriger, wäßrig-alkoholischer oder in alkoholischer Lösung ebenso wie in aliphatischen oder aromatischen Lösungsmitteln oder in der Schmelze durchgeführt werden, wobei in an sich bekannter Weise die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird. Die Anwendung von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ist dabei zweckmäßig, jedoch nicht unbedingt erforderlich.

Die Verfahrensprodukte stellen Basen dar, die entweder als solche oder in Form ihrer Salze mit beliebigen Säuren angewandt werden können.

Die Verfahrensprodukte sind blutdrucksteigernde Mittel mit zum Teil sehr lang anhaltender Wirkung.

Die folgende Tabelle enthält die Zahlenwerte für das als Vergleichssubstanz dienende 2-Amino-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin (I), für das 2-Amino-4H-6-phenyl-5,6-dihydro-l,3-thiazin (II, Verfahrensprodukt nach Beispiel 1) und für das 2-Amino-4H-4-(3'-chlorphenyl)-5,6-dihydro-l,3-thiazin(III,Verfahrensprodukt nach Beispiel 6). Die Versuche wurden an Katzen vorgenommen, die sich als Versuchstiere für ver-

409 657/458

3 4

gleichende Blutdruckuntersuchungen besonders gut eignen und dafür allgemein herangezogen werden.

	I	II	V. noch Aus-	IH
DL₅₀ Maus i. ν Dosis	160 mg/kg 5 mg/kg i. v. 20 mm Hg Anstieg während der Injek tion, danach sofortiger Ab fall auf Ausgangswert	13 mg/kg 0.4 mg/kg i 50 mm Hg nach 90 Minuten 10 mm über dem gangswert	28 mg/kg 2 mg/kg i. v. 80 mm Hg nach 9 Minuten Aus gangswert erreicht
Blutdruckanstieg Dauer

Während die Vergleichssubstanz I nur sehr kurze Hydrochlorid: F. 159 bis 162 C.
Zeit wirksam ist und zudem Arrythmien und EKG- Hydrochlorid des zur Charakterisierung dienendn Veränderungen hervorruft, die ihre Anwendung aus- 15 N-Acetylderivates: F. 148 bis 150" C.

schließen, ist dies bei II und JII nicht der Fall. Die langanhaltende Blutdrucksteigerung macht II zu einem Kreislauftonikum, dessen Wirkung einer L-Nor-Adrenalin-Dauerinfusion gleichkommt. Es treten dabei keine unerwünschten Druckschwankungen und Druckspitzen auf, wie man sie bei L-Nor-Adrenalin-Einzelinjektionen beobachtet (je nach Dosis bis weit über 200 mm Hg). II hat sich z. B. an Hunden, die bei Herzkatheterisierung und Herzoperationen extrem niedrige Blutdruckwerte erreichten, zur Normalisierung des Kreislauf bewährt (vierzehn Fälle).

Für die in den folgenden Beispielen enthaltenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Acylverbindungen wird ein Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1 Zur Lösung von 6,1g (0, 94) Mol) Kaliumcyanid Analog wurden weiterhin erhalten:

2-Amino-4H-4-(3'-chlorphenyl)-5,6-dihydro-

1,3-thiazin-hydrobromid; F. 112 bis 115° C.
Zur Charakterisierung diendendes N-Acetyl-

derivat-hydrobromid: F. 212 bis 214" C.
2-Amino-4H~4-(4'-chlorphenyl)-5,6-dihydro-

1,3-thiazin-hydrobromid; F. 215 bis 218° C.
2-Amino-4H-4-(4'-methoxyphenyl)-5,6-dihydro-

1,3-thiazin-hydrochlorid: F. 210 bis 213° C.
2-Amino-4H-5-phenyI-5.6-dihydro-l,3-thiazin:

F. 131 bis 132,5 C;

Hydrochlorid: F. 234 bis 235^: C.
2-Amino-4H-4-(3'-nitrophenyl)-5,6-dihydro-

1,3-thiazin-hydrobromid: F. 210 bis 21Γ C.
2-Amino-4H-6-(4'-methoxyphenyl)-5,6-dihydrol,3-thiazin:F. 137^C C.

in 1,5 1 Wasser werden innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 25,4 g (0,094 Mol) 3-Rhodan-3-phenylpropylamin-hydrobromid in 380 ecm Wasser getropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert anschließend mit 48°/₀iger Bromwasserstoffsäure an und erwärmt unter Rühren 3 Stunden auf 40° C. Nach

Zugabe von 10 g Aktivkohle rührt man weitere 2 Stun- 40 in 10 ecm Alkohol langsam zugetropft. Man kocht den auf 40^c C. Nach Zugabe von 10 g Aktivkohle 15 Minuten, destilliert danach den Alkohol ab, verrührt man weitere 2 Stunden bei 40^c C, filtriert und setzt den Rückstand mit 15 ecm konzentrierter Salzverdampft das Lösungsmittel aus der erhaltenen säure und kocht dann 30 Minuten unter Rückfluß. Lösung im Vakuum, bei 70° C. Der schwachgelbe. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, die feste Rückstand wird mit wenig eiskaltem Wasser 45 leicht trübe Lösung mit Tierkohle geklärt, aus dem angeschlämmt, abgesaugt und aus Alkohol umkristalli- Filtrat unter Kühlung mit Eiswasser durch Versetzen

mit Kaliumcarbonatlösung die Base frei gemacht und alsbald mit Äther aufgenommen. Beim Verdampfen der über Kaliumcarbonat entwässerten Äther-Lösung erhält man das im Beispiel 1 beschriebene 2-Amino-4H-5,6-dihydro-6-phenyl-l,3-thiazin, das nach Um

Beispiel 2

Eine Mischung aus 4,5 g (0,03 Mol) l-Phenyl-3-amino-propanol-(l), 1,0 g Schwefelblume und 10 ecm Alkohol wird unter Rühren zum Sieden erhitzt und eine Lösung von 2,5 g (0,03 Mol) tert.-Butylisocyanid

siert. Das so erhaltene 2-Amino-4H-5,6-dihydro-6-phenyl-l,3-thiazin-hydrobromid schmilzt bei 196° C. Ausbeute 18,5 g (73% der Theorie).

C₁₀H₁₃BrN₂S (Mol 273,2).
Berechnet ... N 10,25, S 11,74; gefunden ... N 9,83, S. 11,38,

F. 97 bis 99° C, Hydrochlorid

F. 205

55

Freie Base:
bis 206 C.

Die zur Charakterisierung auf üblichem Wege hergestellte N-Acetylverbindung schmilzt bei 155° C, das Hydrobromid der N-Propionylverbindung bei 216= C.

In analoger Weise erhält man aus l-Phenyl-3-rhodanpropylamin-hydrobromid das Hydrobromid des 2-Amino-4H-4-phenyl-5,6-dihydro-l,3-thiazins (F. 180 bis 183' C). Die daraus hergestellte freie Base schmilzt bei 108 bis 110° C.

kristallisieren aus Benzol—Ligroin bei 97 bis 99° C schmilzt und mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Base identisch ist. Ausbeute 4 g (69,5 °/„ der Theorie).

An Stelle von tert.-Butylisocyanid und Schwefelblume läßt sich mit gleichem Erfolg tert.-Butylsenföl einsetzen.

Beispiel 3

C₁₀H₁₂N₂S (Mol	192,3).	62,47,	H	6,29,	N	14.57;
Berechnet ...	C	62,53,	H	6,47,	N	14,35,
gefunden ...	C

12 g (0,043 Mol) l-Phenyl-l,3-dibrompropan und 3,3 (0,0435 Mol) Thioharnstoff werden unter Überleiten eines mäßigen Stickstoffstromes 4,5 Stunden bei 140° C (Badtemperatur) verschmolzen. Unter starker Bromwasserstoffentwicklung wird die zunächst dünnflüssige Schmelze allmählich zäh und dunkel. Nach dem Erkalten wird die Schmelze zunächst zweimal mit Essigester ausgekocht, danach zweimal mit je 100 ecm Wasser auf dem Wasserbad digeriert

und von schwarzen Schmieren filtriert. Beim Versetzen der wäßrigen Lösung mit Natronlauge scheiden sich 4,7 g eines Rohproduktes ab, das nach Umkristallisieren aus Ligroin bei 108 bis 109° C schmilzt. Das Produkt ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen 2-Amino-4H-4-phenyl-5,6-dihydro-l ,3-thiazin (F. 108 bis HO⁰C).

B eisp iel 4

5 g S-(3-Amino-3-phenylpropyl)~isothioharnstoff-hydrobromid (erhalten durch Einwirkung von Thioharnstoff in alkoholischer Lösung auf 3-Amino-3-phenylpropylbromid-hydrobromid; F. 220bis230° C) werden 1 Stunde auf 250° C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird mit Wasser ausgelaugt, die Lösung mit Kohle geklärt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wird in Äther aufgenommen und daraus nach dem Entwässern über Kaliumcarbonat mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Das so erhaltene Hydrochlorid ist nach Schmelzpunkt und IR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen 2-Amino-4H-4-phenyl-5,6-dihydro-l,3-thiazin-hydrochlorid.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 21,2 g (0,1 Mol) 3-Chlor-lphenyl-propylsenföl (Kp._ool 101 bis 103° C, dargestellt aus 3-Chlor-l-phenyrpropylamin-hydrochlorid, Fp. 234 bis 236° C, und Thiophosgen in einem Wasser-Äthylenchlorid-Gemisch bei Raumtemperatur in Gegenwart von Calciumcarbonat; Ausbeute 88% der Theorie) in 40 ecm Äthanol läßt man bei 0° C langsam eine Lösung von 1,7 g (0,1 Mol) Ammoniak in Äthanol zutropfen. Man rührt anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur und noch 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abdestillieren des Äthanols löst man in verdünnter Salzsäure, filtriert vom Säureunlöslichen ab, stellt unter Eiskühlung das Filtrat mit Natronlauge alkalisch, äthert aus und kristallisiert die Base nach dem Abdestillieren des Äthers aus Benzol—Ligroin um. Fp. 107 bis 108 ° C.

Die Verbindung ist identisch mit dem nach Beispiel 1 dargestellten 2-Amino-4-phenyl-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin.

Beispiel 6

25,8 g (0,1 Mol) 2-Methylmercapto-4-(3'-chlorphenyl)-5,6-dihydro-4H-l,3-thiazinund8,0 g(0,15_Mol) Ammoniumchlorid werden gut gemischt und im Ölbad auf 210° C erhitzt. Dabei findet Abspaltung von Methylmercaptan statt, die nach etwa 1 Stunde beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in Wasser aufgenommen und von unlöslichen Anteilen durch Schütteln mit Äther getrennt. Aus der wäßrigen Lösung wird die Base mit Natronlauge gefällt, in Äther aufgenommen und nach dem Abdestillieren des Äthers aus Benzol—Ligroin umkristallisiert. Fp. 108 bis 109,5° C.

Die Verbindung ist identisch mit der Base des nach Beispiel 1 dargestellten 2-Amino-4-(3'-chlorphenyl)-4 H-5,6-dihydro-1,3-thiazin-hydrobromids.

B e i s ρ i e 1 7

Zu einer Suspension von 15,2 g (0,2 Mol) Ammoniumrhodanid in 50 ecm absolutem Aceton werden ohne Kühlung 28 g (0,2 Mol) destilliertes Benzoylchlorid zugetropft. Zum Schluß läßt man 5 Minuten unter Rückfluß rühren. Zu dieser auf Raumtemperatur abgekühlten Lösung von Benzoylsenföl gibt man tropfenweise eine Lösung von 30,2 g (0,2 Mol) 3-Phenyl-3-aminopropanol-(l) in 50 ecm absolutem Aceton, rührt anschließend Va Stunde unter Rückfluß und destilliert dann das Aceton ab. Der Rückstand wird mit 70 ecm konzentrierter Salzsäure und 35 ecm Wasser 1 Stunde lang gekocht. Man verdünnt mit kaltem Wasser, saugt von der ausgefallenen Benzoesäure ab (19 g, F. 123 bis 124° C), stellt das Filtrat mit Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgefallene Base in Äther auf. In die mit Pottasche getrocknete ätherische Lösung leitet man wasserfreien Chlorwasserstoff ein, wobei das Hydrochlorid des 2-Amino-4-phenyl-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazins kristallin ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—Äther schmilzt es bei 158,5 bis 160° C. Dieses Hydrochlorid ist identisch mit dem nach Beispiel 1 hergestellten 2-Amino-4-phenyl-4H-dihydro-1,3-thiazin-hydrochlorid.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 2-Amino-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazins der allgemeinen Formel

"N

R ■;■

-NH,

worin R ein gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Amino- oder Acylaminogruppen oder eine Nitrogruppe substituierter Phenylrest ist, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) im Propylrest durch den Rest R substituierte y-Rhodanpropylamine dem Einfluß schwach alkalischer Mittel unterwirft oder

b) im Propylrest durch den Rest R substituierte N-Tert.-butyl-N'-y-hydroxypropyl-thioharnstoffe der Einwirkung von Säuren unterwirft oder

c) im Propylrest durch den Rest R substituierte y-Halogenpropylsenföle der Einwirkung von Ammoniak oder ammoniakabgebenden Mitteln unterwirft oder

d) an einem Ringkohlenstoffatom durch den Rest R substituierte 2-Mercapto- oder 2-Alkylmercapto-4,H-5,6-dihydro-l,3-thiazineder Einwirkung von Ammoniak oder ammoniakabgebenden Mitteln unterwirft oder

e) im Propylrest durch den Rest R substituierte γ - Aminopropyl - isothioharnstoffäther - hydro halogenide auf höhere Temperatur erhitzt oder

f) im Propylrest durch den Rest R substituierte N-y-hydroxypropyl-thioharnstoffe oder ihre N'-Acylderivate der Einwirkung von Säuren unterwirft oder

g) im Propylrest durch den Rest R substituierte 1,3-Dihalogenpropane der Einwirkung von Thioharnstoff unterwirft, und gegebenenfalls die so erhaltenen Salze durch Umsetzung mit Laugen in freie Basen bzw. erhaltene freie Basen durch Umsetzung mit Säuren in ihre Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 928 710;

»Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 614, 1958, S. 87/88;

»Journal of the american chemical Society«, Bd. 60, 1958, S. 3339 bis 3342;

»Archiv der Pharmazie«, Bd. 293, 1960, 621 bis 626.

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