DE19530870A1 - Thiazin- oder Thiazepinderivate - Google Patents

Thiazin- oder Thiazepinderivate

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DE19530870A1
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thiazine
amino
dihydro
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thiazepine
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Shinji Yata
Hidekazu Ozeki
Korekiyo Wakitani
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02Seven-membered rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/041,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/061,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Hintergrund der Erfindung 1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazinderivate und neue Thiazepinderivate, die eine ausgezeichnete Inhibierungs­ aktivität der Stickoxidsynthase aufweisen. Die Erfindung be­ trifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Thiazin- oder Thiazepinderivat und einen pharmazeutisch ver­ träglichen Träger umfaßt, wobei das Derivat die neue Verbin­ dung umfaßt. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist als ent­ zündungshemmendes Mittel, als Mittel zur Behandlung von Schocks und als Mittel zur Behandlung der ischämischen Enze­ phalopathie einsetzbar, wobei die Behandlungen von der Stick­ oxidsynthase-Inhibierungsaktivität des oben genannten Derivats abhängen.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Es ist anerkannt, daß von einer Stickoxidsynthase (NOS) syn­ thetisiertes Stickoxid (NO) an einem weiten Bereich biologi­ scher in-vivo-Reaktionsprozesse beteiligt ist; dies wird nach­ folgend näher beschrieben.
Im Jahr 1980 beschrieben Furchgott et al., daß ein vom Endo­ thel abstammender Relaxationsfaktor (EDRF) eine starke vasodi­ latatorische Aktivität und eine die Blutplättchenaggregation inhibierende Aktivität aufweist. Im Jahre 1987 beschrieben Palmer et al., daß das Wirkprinzip von EDRF Stickoxid (NO) ist.
Anschließend wurde gefunden, daß NO nicht nur in Gefäßendothelzellen, sondern auch in allen übrigen Körperzel­ len produziert wird, beispielsweise im Cerebellum, in den Blutplättchen, den peripheren Nerven, Makrophagen, vielkerni­ gen Leukozyten, Leberzellen, Kupfferschen Zellen, renalen Me­ sangiumzellen, Lungenparenchymzellen, der glatten Gefäßmusku­ latur der Nebenieren, Fibroblasten und anderen Gewebezellen. Man fand weiterhin heraus, daß die NO-Funktion nicht nur die zunächst herausgefundene Wirkung einer Relaxationsaktivität der glatten Gefäßmuskulatur, sondern auch eine Neurotransmit­ teraktivität und eine cytotoxische Aktivität gegen Bakterien und Tumorzellen umfaßt.
Andererseits wird beschrieben, daß dann, wenn NO im lebenden Körper übermäßig produziert und freigesetzt wird, von ihm auf­ grund seiner vaskulären Relaxationsaktivität als auch aufgrund seiner auf seine chemische Labilität zurückzuführenden hohen Reaktivität Erkrankungen in verschiedenen Zellen und Geweben verursacht werden (J. Natl. Cancer Inst., 84, 27 (1992), Lancet, 338, 1555 (1991)).
NO wird durch eine enzymatische Reaktion einer NO-Synthase (NOS) unter Verwendung von L-Arginin als Substrat produziert. Bisher wurden NO-Synthasen (NOSen) aus verschiedenen Zellarten gereinigt, und ihre cDNA-Sequenzen wurden aufgeklärt. NO-Syn­ thasen sind grob in zwei Typen klassifizierbar, in eine kon­ stitutive NOS, die als cNOS bezeichnet wird, und in eine indu­ zierbare NOS, die als iNOS bezeichnet wird; diese Klassifizie­ rung basiert auf Unterschieden in den Expressionsmustern und auf ihren Erfordernissen an Co-Faktoren. Die cNOSen werden weiter unterteilt in eine neuronale NOS (nNOS), die in Nerven­ geweben vorkommt, und eine endotheliale NOS (eNOS), die in Ge­ fäßendothelzellen vorkommt.
Die beispielsweise in Gefäßendothel- und Cerebellumzellen vor­ kommende cNOS ist Ca2+/Calmodulin-abhängig und produziert NO in einem kurzen Zeitraum als Antwort auf eine Stimulation durch einen Agonisten. Das derart gebildete NO vermittelt eine In­ formationsübertragung über verschiedene physiologische Reak­ tionen.
Im Gegensatz dazu wird die in Makrophagen, Gliozyten, Leukozy­ ten, Leberzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur und ähn­ lichen Zellen vorkommende iNOS durch Endotoxin (LPS), ver­ schiedene Cytokin-Arten (IFNγ, TNF, ILs usw.) und ähnliche Stoffe produziert.
Sobald iNOS exprimiert wird, wird NO über einen langen Zeit­ raum produziert. Im Gegensatz zu cNOS wird jedoch iNOS als Ca2+/Calmodulin-unabhängig angesehen, und man nimmt an, daß sie zur Cytotoxizität beiträgt. Es ist begreifbar, daß durch iNOS übermäßig produziertes NO mit dem Beginn von Erkrankungen wie dem endotoxischen/hämorrhagischen Schock eng verbunden ist.
Vor kurzem wurde bestätigt, daß ein als NOS-Inhibitor wirken­ des L-Arginin-Analog eine Verbesserung des Gehirnödems und des Schlaganfalls in einem Tiermodell der Enzephalo-Ischämie be­ wirkt (Neurosci. Lett., 147, 159-162 (1992)).
Demnach werden Verbindungen, falls sie zur Verfügung gestellt werden können, die diese NOSen (NOS-Inhibitoren) wirksam inhi­ bieren, bei der Behandlung von Erkrankungen, die wahrschein­ lich durch übermäßige Produktion und Freisetzung von NO ver­ ursacht werden, vorteilhaft einsetzbar sein. Beispiele für derartige Erkrankungen sind: verschiedene Arten der Kardiopa­ thie und Enzephalopathie, die dem Infarkt und der Ischämie zugeschrieben werden, insbesondere durch Ischämie verursachte Enzephalopathie; Schockzustände wie ein endotoxischer/hämorr­ hagischer Schock und ein kardialer Schock; weiterhin entzünd­ liche Erkrankungen wie akute Entzündungen, chronische Erkran­ kungen, die den Autoimmunerkrankungen zugeschrieben werden, beispielsweise Rheumatismus. Insbesondere sind diese Verbin­ dungen zur Behandlung der ischämischen Enzephalopathie ein­ setzbar, d. h., in anderen Worten, bei verschiedenen Erkrankun­ gen, die mit der zerebralen Ischämie und der post-ischämischen Reperfusionsverletzung verbunden sind.
Bekannte NOS-Inhibitoren sind beispielsweise verschiedene L-Arginin-Analoga (vgl. die japanischen Patentanmeldungen KOKAI mit den Veröffentlichungsnummern 4-270255 und 5-286916, die japanischen Patentanmeldungen KOHYO mit den Veröffentli­ chungsnummern 5-500659 und WO 93/13055) und Imidazolinderivate (japanische Patentanmeldung KOKAI mit der Veröffentlichungsnr. 6-211805).
Ziemlich spät wurde gefunden, daß ein geradkettiges Isothio­ harnstoffderivat und 5-gliedrige heterozyklische Verbindungen wie eine 2-Aminothiazolverbindung und eine 2-Aminothiazolin­ verbindung eine NOS-inhibierende Aktivität aufweisen (WO 94/12165, J. Biol. Chem., 269 (43), 26669-26676 (1994)).
Andererseits sind als 2-Amino-1,3-thiazinderivat, das eine 6-gliedrige heterozyklische Verbindung darstellt, auf ver­ schiedenen technischen Gebieten die nachfolgenden Verbindungen bekannt. Keine dieser Verbindungen wurde bisher jedoch als NOS-Inhibitor beschrieben.
Beispielsweise wird die nachfolgende Verbindung als Zwischen­ produkt bei der Herstellung von 5,6-Dihydro-2H-[1,2,4]-thio­ diazol[3,2-b]thiazin-2-on in J. Org. Chem., 38(8), 1575-1578 (1973) beschrieben:
In Khim Geterotsikl. Soedin., S. 1572-1575, Nr. 11, 1987 wird ein Syntheseverfahren für die nachfolgende Verbindung be­ schrieben:
Der nachfolgenden Verbindung, die in CA. 62, 13152g und der US-A-3169090 beschrieben ist, wird eine analgetische Wirkung zugeschrieben:
Die nachfolgende Verbindung ist als Entwickler zur Entwicklung eines elektrostatischen Bildes in der japanischen Patentanmel­ dung KOKAI mit der Veröffentlichungsnr. 60-57852 offenbart:
Die nachfolgende Verbindung ist als Entwickler in der japani­ schen Patentanmeldung KOKAI mit der Veröffentlichungsnr. 59-197053 offenbart:
Die nachfolgende Verbindung ist als Zwischenprodukt eines In­ dolamin-N-Methyltransferase-Inhibitors in der japanischen Pa­ tentanmeldung KOKAI mit der Veröffentlichungsnr. 52-153975 of­ fenbart:
In der oben genannten Literatur wird jedoch weder die Verwen­ dung dieser Verbindungen als NOS-Inhibitor beschrieben noch nahegelegt.
Wie oben beschrieben, wurde gezeigt, daß ein NOS-Inhibitor mit dem herkömmlich bekannten L-Arginin-Analog, einer 2-Aminothia­ zolverbindung oder 2-Aminothiazolinverbindung aufgrund seiner geringen Aktivität oder aufgrund seiner Nebenwirkungen prak­ tisch nicht zufriedenstellend anwendbar ist. Da das L-Arginin- Analog strukturelle Ähnlichkeiten zur essentiellen Aminosäure L-Arginin aufweist, kann es nicht nur die NO-Synthese, sondern auch normale Stoffwechselsysteme im lebenden Körper nachteilig beeinflussen. Andererseits besitzt die 2-Aminothiazolverbin­ dung kaum die gewünschte NOS-Inhibierungsaktivität, und die 2-Aminothiazolinverbindung besitzt keine ausreichende Aktivi­ tät, wie aus den nachfolgend beschriebenen Ergebnissen der Vergleichsbeispiele offenbar wird. Demnach bestand das Bedürf­ nis nach einem neuen NOS-Inhibitor mit einer höheren Aktivität und einer Struktur, die sich von der von L-Arginin vollständig unterscheidet.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Ver­ bindung bereitzustellen, die eine höhere NOS-Inhibierungsakti­ vität und eine Struktur aufweist, die sich von der von L-Argi­ nin vollständig unterscheidet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit ei­ ner Verbindung mit der oben genannten NOS-Inhibierungsaktivi­ tät als Wirkstoff, wobei Wirkstoff die neue Verbindung umfaßt.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verwendungen bereitzustellen, die die Behandlung einer Viel­ zahl von Erkrankungen unter Verwendung der oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzung umfassen.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß überraschenderweise Verbindungen mit einem 6-gliedrigen, hete­ rozyklischen Thiazingrundgerüst oder einem 7-gliedrigen hete­ rozyklischen Thiazepingrundgerüst gefunden wurden, die eine außerordentlich gute NOS-Inhibierungsaktivität aufweisen.
Die erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird dadurch ge­ löst, daß ein 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinderivat oder ein 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepinderivat der nach­ folgenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindungen bereitgestellt wird:
wobei
  • - R¹ ein Wasserstoffatom; eine substituierte oder nichtsub­ stituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe,
    eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkenylgruppe,
    eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkynylgruppe,
    eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe,
    eine substituierte oder nichtsubstituierte Heteroaryl­ gruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe ist;
  • - R², R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder unterschiedlich sein können und die je ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe sein können, oder R¹ kann zusammen mit R² oder R³ -(CH₂)n-sein, wobei n ein Ganzzahliges von 1 bis 6 ist;
  • - A ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH- Gruppe;
  • - m ist 0 oder 1; und
  • - p ist 0 oder 1,
mit der Einschränkung, daß die nachfolgenden Verbindungen (a) bis (f) von der Formel (I) nicht mit umfaßt werden:
Die zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gelöst, die eine Verbindung der oben beschriebenen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieser Verbindung in einer Menge, die ausreichend ist, um eine NOS-Aktivität zu inhibieren, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger ent­ hält, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p in der Formel (I) je die gleichen Bedeutungen aufweisen, wie sie oben definiert wurden, mit der Einschränkung, daß eine Verbindung, bei der in und p gleichzeitig 0 sind, R¹, R², R³ und R⁴ gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind und R⁵ eine Methylgruppe ist, ausgenommen ist. In dieser pharmazeutischen Zusammensetzung ist nur die Verbindung (c) aus den Wirkstoffen ausgenommen, nicht jedoch die Verbindungen (a), (b), (d)-(f).
Die dritte Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird dadurch gelöst, daß eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon in einer Menge, die zur Inhibierung der NOS-Aktivität ausreichend ist, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p in der Formel (I) je die oben definierten gleichen Bedeutungen auf­ weisen, zur Behandlung von Erkrankungen verwendet wird, die durch einen übermäßigen Spiegel an in-vivo-Stickoxid-Synthese verursacht werden. In diesem Fall sind alle oben genannten Verbindungen (a) bis (f) von der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit umfaßt.
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden in der nachfolgenden Beschreibung angegeben oder sind hieraus abzu­ leiten. Die Aufgaben und Vorteile der Erfindung sind durch die anliegenden Ansprüche und ihre Kombinationen umsetzbar und ausführbar.
Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen Neue Verbindung
(1) Wie oben beschrieben, betrifft die neue Verbindung der vorliegenden Erfindung ein 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin­ derivat oder ein 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepinderi­ vat der folgenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträg­ liches Salz dieser Verbindung.
wobei
  • - R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsub­ stituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe,
    eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkenylgruppe,
    eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkynylgruppe,
    eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe,
    eine substituierte oder nichtsubstituierte Heteroaryl­ gruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe sein kann;
  • - R², R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe sein können, oder R¹ kann zusammen mit R² oder R³ -(CH₂)n-sein, wobei n ein Ganzzahliges von 1 bis 6 ist;
  • - A ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH- Gruppe;
  • - m ist 0 oder 1; und
  • - p ist 0 oder 1,
mit der Einschränkung, daß die nachfolgenden Verbindungen (a) bis (f) von der Formel (I) nicht mit umfaßt werden:
Diese Verbindungen (a) bis (f) sind an sich bekannt und werden damit von der die neuen Verbindungen betreffenden Erfindung nicht umfaßt.
Die oben erwähnten erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Ste­ reoisomere, optische Isomere und Tautomere auf. Alle diese Isomere werden von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt.
Der Ausdruck "Alkylgruppe" bedeutet in der vorliegenden Erfin­ dung eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Beispiele für die Alkylgruppen umfas­ sen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, tert.-Pentyl, Neopentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, 2-Hexyl und ähnliche Gruppen. Eine bevorzugte Alkylgruppe ist eine Nieder­ alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Me­ thyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Bu­ tyl, tert.-Butyl oder ähnliche Verbindungen.
Die als R¹ besonders bevorzugte Gruppe ist eine Niederalkyl­ gruppe, die verzweigtkettig sein kann, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl. R² bis R⁵ sind bevorzugt Niederalkylgruppen, bevorzugter Methyl oder Ethyl.
Der Ausdruck "substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgrup­ pe", wie er vorliegend verwendet wird, bedeutet, daß die oben definierte Alkylgruppe mit einem oder mehreren der unten be­ schriebenen Substituenten substituiert sein kann. Die Substi­ tuenten umfassen eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, Nitrogruppe, primäre oder sekundäre Alkylamino­ gruppe, Cyanogruppe, Cycloalkylgruppe, Alkoxylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe und ähnliche Gruppen. Der Substituent in R¹ ist bevorzugt eine Hydroxylgruppe, ein Halo­ genatom, eine Aminogruppe, Cycloalkylgruppe, Alkoxylgruppe, Cyanogruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppe, bevorzugt eine Hydroxyl-, Amino-, Cyclo­ alkyl-, Alkoxyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppierung. Der bevorzugte Substituent in R² bis R⁵ ist eine Hydroxylgruppe, Alkoxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, Cycloalkylgruppe, Carboxylgruppe oder eine Alkox­ ycarbonylgruppe. Die Substitutionsstelle des Substituenten in der substituierten Alkylgruppe und die Anzahl der Substituen­ ten sind in keiner Weise beschränkt.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, bevorzugt ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Das besonders bevorzugte Halogenatom als Substituent in R¹ ist ein Fluor- oder Chloratom. Das besonders bevorzugte Halogenatom als Substituent in R² bis R⁵ ist ein Chlor- oder Bromatom.
Der hier verwendete Ausdruck "primäre oder sekundäre Alkylami­ nogruppe" bedeutet eine Aminogruppe, die mit der oben defi­ nierten Alkylgruppe mono- oder disubstituiert ist. Beispiele für die primären oder sekundären Alkylaminogruppen umfassen Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Bu­ tylamino, Isobutylamino, sek.-Butylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, Isopentylamino, tert.-Pentylamino, Neopentyl­ amino, n-Hexylamino, Isohexylamino, Dimethylamino, Diethylami­ no, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-n-butylamino, Diisobutylamino, Methylethylamino, Methyl-n-butylamino und ähnliche Gruppen. Bevorzugt sind die primären oder sekundären Alkylaminogruppen wie Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-n-butyl­ amino, Diisobutylamino oder ähnliche Gruppen. Falls erforder­ lich, kann die primäre oder sekundäre Alkylaminogruppe einen heterozyklischen Ring bilden, beispielsweise eine Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholinogruppe oder eine ähnliche Gruppe. Von allen oben beschriebenen Alkylaminogruppen ist der bevorzugte Substituent in R¹ Methylamino, Ethylamino, Dimethyl­ amino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder eine ähnliche Gruppe. Der besonders bevorzugte Substituent in R² bis R⁵ ist Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethyl­ amino oder ein ähnlicher Substituent.
Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkylgruppe" bedeutet eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für die Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und ähnliche Gruppen. Eine bevorzugte Cycloalkylgruppe ist eine solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl oder eine ähnliche Gruppe. Von den oben beschriebenen Cycloalkylgruppen ist der besonders bevorzugte Substituent in R¹ Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl oder eine ähnliche Gruppe. Der besonders bevorzugte Sub­ stituent in R² bis R⁵ ist eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine ähnliche Gruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxylgruppe" bedeutet eine ge­ radkettige oder verzweigtkettige Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele der Alkoxylgruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, tert.-Pen­ toxy, Neopentoxy, n-Hexoxy, Isohexoxy und ähnliche Gruppen. Eine bevorzugte Alkoxylgruppe ist eine Niederalkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy oder eine ähnliche Gruppe. Die besonders bevor­ zugte Alkoxylgruppe als Substituent in R¹ ist Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy oder eine ähnliche Gruppe. Die besonders bevorzugten Alkoxylgruppen als Substituent in R² bis R⁵ sind Methoxy, Ethoxy oder eine ähnliche Gruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkylrest geradkettig oder verzweigtkettig mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Beispiele für die Alkoxycarbonylgruppe umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxy­ carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycar­ bonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxy­ carbonyl, n-Pentoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, tert.-Pent­ oxycarbonyl, Neopentoxycarbonyl, n-Hexoxycarbonyl, Isohexoxy­ carbonyl und ähnliche Gruppen. Eine bevorzugte Alkoxycarbonyl­ gruppe ist eine solche, die einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen umfaßt, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxy­ carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycar­ bonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl oder eine ähnliche Gruppe. Der in R¹ besonders bevorzugte Substituent ist ein Methoxycarbonyl, Ethoxycarbo­ nyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder ein ähnlicher Substituent. Die besonders bevorzugten Substituenten in R² bis R⁵ sind eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkenylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele der Alkenylgruppen umfassen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Bute­ nyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Me­ thyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl und ähnliche Gruppen. Die Alkenylgruppe ist bevorzugt eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bei­ spielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Bu­ tenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl oder eine ähnliche Grup­ pe; bevorzugter Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2- Butenyl, 3-Butenyl oder eine ähnliche Gruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "substituierte Alkenylgruppe" bedeutet die Alkenylgruppe mit einem oder mehreren Substituen­ ten, die in bezug auf die oben beschriebene "substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe" definiert wurden. Der Substituent ist bevorzugt ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, Alkoxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppe, bevorzugter eine Alkoxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppe. Die Substitutionsstelle eines Substituenten in der Alkenylgruppe und die Anzahl der Substituenten sind nicht speziell beschränkt.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkynylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für die Alkynylgruppen umfassen Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl, 1-Butynyl, 2-Butynyl, 3-Buty­ nyl, 1-Methyl-2-propynyl, 1-Pentynyl, 2-Pentynyl, 3-Pentynyl, 1-Methyl-2-butynyl, 1-Methyl-3-butynyl, 2-Methyl-3-butynyl, 1-Hexynyl, 2-Hexynyl, 3-Hexynyl, 4-Hexynyl, 5-Hexynyl, 3-Me­ thyl-1-pentynyl, 4-Methyl-1-pentynyl, 1-Methyl-2-pentynyl, 1-Methyl-3-pentynyl, 1-Methyl-4-pentynyl, 1,1-Dimethyl-3-buty­ nyl, 3,3-Dimethyl-1-butynyl und eine ähnliche Gruppe. Die Ethynylgruppe ist bevorzugt eine solche mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, beispielsweise Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl, 1-Butynyl, 2-Butynyl, 3-Butynyl, 1-Methyl-2-propynyl oder eine ähnliche Gruppe, bevorzugter Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl, 1-Butynyl, 2-Butynyl, 3-Butynyl oder eine ähnliche Gruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "substituierte Alkynylgruppe" bedeutet die Alkynylgruppe mit einem Substituenten, wie er in bezug auf die oben beschriebene "substituierte oder nichtsub­ stituierte Alkylgruppe" definiert wurde. Der Substituent ist bevorzugt ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, Alkoxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppe, bevorzugter eine Alkoxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe. Die Substitu­ tionsstelle des Substituenten und die Anzahl der Substituenten sind nicht speziell beschränkt.
Der hier verwendete Ausdruck "substituierte oder nichtsubsti­ tuierte Arylgruppe" bedeutet eine Arylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten auf seinem Ring, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenyl oder einem ähnlichen Ring. Beispiele für die Substituenten umfassen eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, Nitrogruppe, primäre oder sekundäre Alkylaminogruppe, Cyanogruppe, Cycloalkylgruppe, Haloalkylgruppe, Alkoxylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbo­ nylgruppe und ähnliche Gruppen. Der Substituent ist bevorzugt eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Amino­ gruppe, Nitrogruppe, Alkoxylgruppe oder eine ähnliche Gruppe; bevorzugter eine Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxyl­ gruppe oder eine ähnliche Gruppe. Die Substitutionsstelle des Substituenten und die Anzahl der Substituenten sind nicht spe­ ziell beschränkt. Jedoch wird eine Mono- bis Trisubstitution bevorzugt, wobei eine Monosubstitution bevorzugter ist.
Der hier verwendete Ausdruck "Haloalkylgruppe" bedeutet eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Alkylgrup­ pe. Im Halogenatom kann das in bezug auf der oben genannte "Halogenatom" definierte Halogenatom mit umfaßt sein. Die Al­ kylgruppe im Haloalkyl umfaßt solche Gruppen, die oben in be­ zug auf die "Niederalkylgruppe" definiert wurden. Die Substi­ tutionsstelle eines Halogenatoms und ihre Anzahl ist nicht speziell beschränkt. Beispiele für die Haloalkylgruppen umfas­ sen Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Brommethyl, 2-Fluormethyl, 2,2,2-Trifluor­ ethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Bromethyl, 3-Fluorpropyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl und ähnliche Grup­ pen.
Der hier verwendete Ausdruck "substituierte oder nichtsubsti­ tuierte Heteroarylgruppe" bedeutet eine Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten auf ihrem Ring. Beispiele für die Heteroarylgruppen umfassen Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazi­ nyl, Franyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isooxa­ zolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chi­ nazolinyl, Cinnolinyl und ähnliche Gruppen. Als Substituenten kann der in bezug auf "substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe" definierte Substituent verwendet werden. Der Sub­ stituent ist bevorzugt eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, Nitrogruppe, Alkoxylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe; bevorzugter eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine primäre oder sekundäre Alkylaminogruppe oder eine Alkoxylgruppe. Die Substitutions­ stelle der Substituenten und ihre Anzahl sind nicht speziell beschränkt. Bevorzugt wird jedoch eine Mono- bis Trisubstitu­ tion, bevorzugter eine Monosubstitution.
Der hier verwendete Ausdruck "substituierte oder nichtsubsti­ tuierte Aralkylgruppe" bedeutet eine Aryl-Alkylgruppe mit ei­ nem Arylrest wie Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl und einem Al­ kylgruppenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Aryl­ rest auf einem Ring einen oder mehrere Substituenten tragen kann. Beispiele für die Substituenten umfassen eine Alkylgrup­ pe, Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxylgruppe, Halo­ alkylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe und ähnli­ che Gruppen. Die Anzahl der Substituenten ist bevorzugt 1 bis 3. Bevorzugter ist die Aralkylgruppe eine solche mit einem Phenylgruppenrest, der mit einem Halogenatom, einer Alkylgrup­ pe, einer Alkoxylgruppe oder einer ähnlichen Gruppe mono- bis trisubstituiert sein kann und einen Alkylgruppenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfaßt. Beispiele für die Aralkylgruppen umfassen Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenyl­ hexyl und ähnliche Gruppen. Die Substitutionsstelle auf dem Arylring ist nicht speziell beschränkt. Beispiele für bevor­ zugte Aralkylgruppen umfassen Benzyl, halogen-substituiertes Benzyl, alkyl-substituiertes Benzyl, alkoxyl-substituiertes Benzyl, Phenethyl, halogen-substituiertes Phenethyl, alkyl­ substituiertes Phenethyl, alkoxyl-substituiertes Phenethyl, Phenylpropyl, halogen-substituiertes Phenylpropyl, alkyl-substituiertes Phenylpropyl, alkoxyl-substituiertes Phe­ nylpropyl und ähnliche Gruppen. Das besonders bevorzugte Bei­ spiel ist Benzyl, Phenethyl oder eine ähnliche Gruppierung.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet ein nichttoxisches Salz, das zwischen einem durch die oben beschriebene Formel (I) dargestellten Thiazin- oder Thiazepinderivat und einer geeigneten Säure gebildet wird. Als geeignete Säure ist eine beliebige Säure verwendbar, falls sie das nichttoxische Salz bildet. Beispiele für die Säuren umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Salpetersäure; weiterhin organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Succinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Glycolsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Gluconsäure, Ascorbin­ säure, Asparaginsäure und Glutaminsäure. Falls erforderlich, kann das Salz eine hydrierte Form oder ein Hydrat sein.
Anschließend werden bevorzugte Ausführungsformen der erfin­ dungsgemäßen, oben beschriebenen Verbindung wiedergegeben.
(2) Das Thiazinderivat, das Thiazepinderivat oder ein pharma­ zeutisch verträgliches Salz hiervon gemäß der obigen Beschrei­ bung in (1), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
  • - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
  • - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
(3) Das Thiazinderivat, das Thiazepinderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon gemäß der obigen Beschreibung unter (2), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutly-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(4) Das Thiazinderivat, das Thiazepinderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon gemäß der Beschreibung in (3), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(5) Das Thiazinderivat, das Thiazepinderivat oder ein phar­ mazeutisch verträgliches Salz hiervon gemäß der obigen Be­ schreibung unter (4), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinde­ rivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(6) Das Thiazinderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon gemäß der obigen Beschreibung unter (5), wobei das Thiazinderivat (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin ist.
(7) Das Thiazinderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon gemäß der Beschreibung unter (5), wobei das Thia­ zinderivat (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3- thiazin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung
(8) Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Er­ findung enthält eine ausreichende Menge eines Thiazinderivats oder eines Thiazepinderivats der nachfolgenden allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon, um die NOS-Aktivität zu inhibieren, und einen pharma­ zeutisch verträglichen Träger.
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p jeweils die gleichen Bedeu­ tungen wie oben definiert aufweisen, mit der Ausnahme, daß die Formel (I) nicht den Fall mit umfaßt, bei welchem m und p gleichzeitig 0 sind, R¹, R², R³, R⁴ gleichzeitig ein Wasser­ stoffatom sind und R⁵ eine Methylgruppe ist. Im Fall der phar­ mazeutischen Zusammensetzung wird von der Formel (I) nur die nachfolgende Verbindung (c) ausgenommen:
Andererseits werden die oben beschriebenen Verbindungen (a), (b), (d)-(f) nicht ausgeschlossen, da nur die Verbindung (c) als Wirkstoff einer pharmazeutischen Zusammensetzung bekannt ist und pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung der Verbindungen (a), (b), (d)-(f) als Wirkstoff bisher unbe­ kannt waren.
Ein "pharmazeutisch verträglicher Träger" ist aus dem Stand der Technik bekannt, und er kann in geeigneter Weise zur An­ wendung ausgewählt werden, wobei seine Auswahl von den jewei­ ligen Dosierungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung abhängt.
Falls die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zu einer Feststoffzusammensetzung zur oralen Verabreichung zube­ reitet wird, sind mögliche Dosierungsformen Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate und ähnliche Formen. In einer derartigen Feststoffzusammensetzung wird wenigstens einer der Wirkstoffe mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, Dispergiermit­ tel oder Adsorbens, beispielsweise Lactose, Mannitol, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke, Polyvinylhydrin, Magnesiumaluminatmetasilicat oder wasserfrei­ em Kieselsäurepulver vermischt. Alternativ hierzu können zur Zusammensetzung eine oder mehrere Additive, die kein Verdün­ nungsmittel sind, gemäß einem üblichen Verfahren zugemischt werden.
Falls Tabletten oder Pillen hergestellt werden, können sie, falls notwendig, mit einem Film beschichtet werden, der im Magen oder im Darm löslich ist, beispielsweise weißem Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxymethylcellulo­ sephthalat. Sie können mit wenigstens zwei Filmschichten be­ schichtet sein. Alternativ hierzu kann die Zusammensetzung mit einem Material, beispielsweise Gelatine oder Ethylcellulose, verkapselt sein.
Falls flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung her­ gestellt werden, sind mögliche Zubereitungsformen eine pharma­ zeutisch verträgliche Emulsion, Lösung, Suspension, Syrup, Elixier oder eine ähnliche Zubereitung. Beispiele für verwend­ bare Verdünnungsmittel umfassen gereinigtes Wasser, Ethanol, Pflanzenöl, Emulgator oder ähnliche Stoffe. Zu dieser Zusam­ mensetzung können auch andere Hilfsmittel, die keine Verdün­ nungsmittel sind, beispielsweise Befeuchtungsmittel, Suspen­ diermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Parfums oder Antisep­ tika zugegeben werden.
Falls parenteral injizierbare Zubereitungen hergestellt wer­ den, wird eine wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösung, ein Lösungsvermittler, ein Suspendiermittel oder ein Emulgator verwendet. Beispiele für die wäßrigen Lösungen, Lösungsver­ mittler und Suspendiermittel umfassen destilliertes Wasser zur Injektion, eine Kochsalzlösung, Cyclodextrin und seine Deriva­ te, organische Amine wie Triethanolamin, Diethanolamin, Mono­ ethanolamin und Triethylamin und eine anorganische alkalische Lösung und ähnliche Mittel.
Falls in Wasser lösliche, flüssige Zubereitungen hergestellt werden, können beispielsweise Propylenglycol, Polyethylengly­ col oder ein pflanzliches Öl wie Olivenöl, Alkohole wie Etha­ nol und ähnliche Verbindungen verwendet werden. Als Lösungs­ vermittler können beispielsweise ein Tensid (das eine Misch­ micelle bildet) wie Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl und ein Fettsäureester der Sucrose, Lecithin oder hydriertes Lecithin (das ein Riposom bildet) oder ein ähnliches Mittel verwendet werden. Andererseits können Emulsionen aus einem nichtwäßrigen Lösungsvermittler, beispielsweise einem Pflanzenöl, Lecithin, Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl oder Polyoxyethylenpolyox­ ypropylenglycol und ähnlichen Mitteln hergestellt werden.
Als andere Zubereitungen zur nichtoralen Verabreichung sind eine Flüssigkeit zur äußeren Anwendung, ein Einreibmittel wie eine Salbe, ein Suppositorium oder ein Pessar mit wenigstens einem Wirkstoff, formuliert gemäß einem bekannten Verfahren, anwendbar.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung weist bei­ spielsweise die nachfolgenden pharmakologischen Wirkungen auf: eine entzündungshemmende Wirkung, eine Angiopathie-supprimie­ rende Aktivität und eine vasopressorische Aktivität, wie sie der NO-Synthase-Inhibierungsaktivität zugeschrieben werden. Auf der Grundlage der pharmakologischen Aktivitäten ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung vorteilhaf­ terweise zur Behandlung verschiedener Erkrankungen einsetzbar, die wahrscheinlich durch übermäßige Produktion und Freisetzung von NO verursacht werden. Beispiele für diese Erkrankungen umfassen Enzephalopathie und Kardiopathie, die dem Infarkt und der Ischämie zugeschrieben werden, insbesondere durch Ischämie verursachte Enzephalopathie; Schockzustände wie endotoxische, hämorrhagische und kardiale Schocks, und entzündliche Erkran­ kungen wie akute Entzündungen, und chronische, mit Autoimmun­ erkrankungen verbundene Zustände, beispielsweise Rheumatismus. Diese Verbindungen sind speziell zur Behandlung der ischämi­ schen Enzephalopathie vorteilhaft verwendbar, in anderen Wor­ ten, zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, die mit der zerebralen Ischämie und der Post-Ischämie-Reperfusionsverlet­ zung einhergehen.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusam­ mensetzung als entzündungshemmendes Mittel, Schockbehandlungs­ mittel und Mittel zur Behandlung der ischämischen Enzephalopa­ thie einschließlich einer zerebralen Ischämie und einer ischä­ mischen Reperfusionsverletzung wird sie üblicherweise einem Patienten oral oder nichtoral als auch systemisch oder lokal verabreicht.
Die Dosierungen variieren in Abhängigkeit vom Alter, dem Kör­ pergewicht und den Symptomen des Patienten, der Behandlungs­ wirkung, der Verabreichungsmethode, der Behandlungsdauer und ähnlichen Faktoren. Üblicherweise liegt die tägliche Dosis des entzündungshemmenden Mittels im Bereich von 10 mg bis 1 g pro erwachsener Person. Die tägliche Dosis des Schockbehandlungs­ mittels liegt im Bereich von 0,01 mg bis 100 mg, und die zur Behandlung der ischämischen Enzephalopathie im Bereich von 0,01 bis 10 mg. Diese Mittel werden oral oder nichtoral ein bis mehrere Male am Tag verabreicht.
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der erfin­ dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben.
(9) Die pharmazeutische Zusammensetzung entsprechend der obi­ gen Beschreibung unter (8), wobei in der Formel (I) p = 0, und R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstitu­ ierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Aral­ kylgruppe darstellt, oder R¹ zusammen mit R²
-(CH₂)n-
(n ist wie oben definiert)
bildet.
(10) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der obigen Be­ schreibung in (8), bei der in der Formel (I) p = 1; R², R³ und R⁵ je ein Wasserstoffatom ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe ist.
(11) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der obigen Be­ schreibung unter (8), bei der das Thiazin- oder das Thiazepin­ derivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausge­ wählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,1-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
  • - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
  • - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
(12) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Beschrei­ bung unter (11), bei der das Thiazin- oder Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(13) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Beschrei­ bung unter (12), bei der das Thiazin- oder das Thiazepinderi­ vat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(14) Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Beschreibung unter (13), bei der das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(15) Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der obigen Be­ schreibung unter (14), bei der das Thiazin- oder das Thiaze­ pinderivat (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin ist.
(16) Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Beschreibung unter (14), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat (S)- 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin ist.
Anwendungen
(17) Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wird zur Behandlung von Erkrankungen verwendet, die mit einer übermäßi­ gen in-vivo-Stickoxidsynthese einhergehen; die Verwendung um­ faßt eine Verbindung der nachfolgenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung in einer Menge, die zur Inhibierung der NOS-Aktivität ausreicht, wo­ durch der Stickoxidspiegel in der behandelten Person abgesenkt wird:
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p jeweils die gleichen, wie oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind demnach zur Therapie einsetzbar. Insbesondere kann die Verbindung der Formel (I) die NOS-Aktivität inhibieren, wodurch ein übermäßi­ ger in-vivo-NO-Spiegel abgesenkt wird. Für die durch die For­ mel (I) dargestellten Verbindungen war eine derartige Aktivi­ tät bisher unbekannt. Demnach sind die Verbindungen (a) bis (f), die von den Verbindungen der Formel (I) bezüglich der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen waren, von der erfindungsgemäßen Verwendung nicht ausgeschlos­ sen.
Da die Anwendung der Verbindungen gemäß der Formel (I) auf der Inhibierung der NOS-Aktivität basiert, sind diese Verbindungen vorteilhaft zur Behandlung verschiedener Erkrankungen einsetz­ bar, die wahrscheinlich durch übermäßige Produktion und Frei­ setzung von NO verursacht werden, beispielsweise zur Behand­ lung verschiedener Typen der Kardiopathie und der Enzephalo­ pathie, die der Infarktentstehung und der Ischämie zugeschrie­ ben werden, insbesondere der durch Ischämie verursachten Enze­ phalopathie; weiterhin zur Behandlung von Schockzuständen wie dem endotoxischen, hämorrhagischen und kardialen Schock, und zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, beispielsweise akuten Entzündungen, und zur Behandlung chronischer, mit Auto­ immunerkrankungen verbundenen Zuständen, beispielsweise des Rheumatismus. Diese Verbindungen sind speziell zur Behandlung der ischämischen Enzephalopathie geeignet, mit anderen Worten, von Erkrankungen, die die zerebrale Ischämie und post-ischämi­ sche Reperfusionsverletzung begleiten.
Bei der Therapie unter Verwendung der erfindungsgemäßen Ver­ bindung der Formel (I) werden diese Verbindungen der zu behan­ delnden Person in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt ist. Die Dosierungsform und der Verabreichungsweg sind die gleichen, wie sie in bezug auf die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben wurden.
Aufgrund der Tatsache, daß unter Verwendung der Verbindung der Formel (I) eine Vielzahl von Erkrankungen therapierbar ist, umfaßt die vorliegende Erfindung weiterhin die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung dieser Erkrankungen.
Insbesondere umfaßt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der nachfolgenden Formel (I) oder eines phar­ mazeutisch verträglichen Salzes dieser Verbindung zur Behand­ lung von Erkrankungen, die mit einem übermäßigen Spiegel an in-vivo-Stickoxidsynthese einhergehen:
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p jeweils die gleichen, oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der erfin­ dungsgemäßen Verwendung beschrieben.
(18) Die erfindungsgemäße Verwendung gemäß der Beschreibung unter (17), wobei in der Formel (I) p = 0, R¹ ein Wasserstoff­ atom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe ist, oder R¹ zusammen mit R²
-(CH₂)n-
(n weist die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben auf)
bildet.
(19) Die erfindungsgemäße Verwendung gemäß der Beschreibung unter (17), wobei in der allgemeinen Formel (I) p = 1, R², R³ und R⁵ je ein Wasserstoffatom ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe ist.
(20) Die erfindungsgemäße Verwendung gemäß der Beschreibung unter (17), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
  • - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
  • - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
(21) Die erfindungsgemäße Verwendung gemäß der Beschreibung unter (20), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(22) Die erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (21) be­ schrieben ist, wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(23) Die erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (22) be­ schrieben ist, wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(24) Die erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (23) be­ schrieben ist, wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin ist.
(25) Die erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (23) be­ schrieben ist, wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin ist.
(26) Die erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (17) be­ schrieben ist, wobei die Entzündungserkrankung auf eine über­ mäßige Menge an in-vivo-NO-Synthese zurückzuführen ist.
(27) Erfindungsgemäße Verwendung nach einem der obenstehenden Beschreibungen (18) bis (25), wobei die Entzündungserkrankung auf eine überschüssige in-vivo-NO-Synthese zurückzuführen ist.
(28) Erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (17) beschrie­ ben ist, wobei das Schocksymptom auf eine übermäßige in-vivo- NO-Synthese zurückzuführen ist.
(29) Erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (18) bis (25) beschrieben ist, wobei das Schocksymptom auf eine übermäßige in-vivo-NO-Synthese zurückzuführen ist.
(30) Erfindungsgemäße Verwendung gemäß (17), wobei die ischä­ mische Enzephalopathie auf eine übermäßige in-vivo-NO-Synthese zurückzuführen ist.
(31) Erfindungsgemäße Verwendung gemäß (18) bis (25), wobei die ischämische Enzephalopathie auf eine übermäßige in-vivo- NO-Synthese zurückzuführen ist.
Synthese der Verbindung (I)
Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungs­ gemäßen Verbindung beschrieben; das Verfahren ist jedoch nicht auf die nachfolgend beschriebenen Verfahren beschränkt.
Bei der nachfolgenden Erklärung kann der Ausdruck "Amino­ schutzgruppe" eine beliebige Schutzgruppe bedeuten, falls sie als Schutzgruppe für eine Aminogruppe verwendbar ist. Beispie­ le für Aminoschutzgruppen umfassen eine Alkoxycarbonylgruppe wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sek.-Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, tert.-Amyoxycar­ bonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe; eine Acylgruppe wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyroyl, Valeryl, Pivaloyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl oder Benzoyl; eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe wie eine Methyl-, tert.-Butyl- oder Benzylgruppe. Die Aminoschutzgruppe ist bevorzugt eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Ben­ zyloxycarbonyl-, Formyl, Acetyl-, Pivaloyl-, Benzoyl- oder tert.-Butylgruppe; bevorzugter ist sie eine tert.-Butoxycarbo­ nyl-, Benzoyl- oder tert.-Butylgruppe.
Als "Carboxylschutzgruppe" ist eine beliebige Schutzgruppe verwendbar, falls sie als Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe verwendbar ist. Beispiele für die Carboxylschutzgruppen umfas­ sen eine Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl; eine halogen-substituierte Alkylgruppe wie 2,2,2-Trichlorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl; eine Aralkylgruppe wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxy­ benzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Brombenzyl, Diphenyl­ methyl oder Trityl; eine Silylgruppe wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert.-Butylmethylsilyl, Di-tert.-Butylmethylsilyl, Phenyldimethylsilyl oder tert.-Bu­ tylphenylsilyl; oder Allyloxycarbonyl. Die Carboxylschutzgrup­ pe ist bevorzugt eine Alkylgruppe wie eine Methyl-, Ethyl- oder tert.-Butyl- und eine Arylalkylgruppe wie Benzyl oder p-Methoxybenzyl, bevorzugter eine tert.-Butylgruppe.
Die "Abspaltungsgruppe" ist ein Atom oder eine Atomgruppe, die von einem Kohlenstoffatom des Moleküls, an dem die abgespalte­ ne Gruppe gebunden ist, zusammen mit einem Elektronenpaar ab­ geht bzw. abgespalten wird. Eine beliebige abgehende Gruppe ist verfügbar, falls sie üblicherweise bei einer chemischen Synthesereaktion verwendet wird. Beispiele für die abgehenden Gruppen umfassen ein Halogen wie Fluor, Chlor,, Brom oder Iod und eine Sulfonyloxygruppe wie Methansulfonyloxy-, Trifluorme­ thansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxygruppe. Die abgehende Gruppe ist bevor­ zugt Chlor, Brom, Iod als auch eine Methansulfonyloxygruppe, Trifluormethansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxy­ gruppe, bevorzugter Chlor, Brom, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe.
Herstellungsverfahren A
Nachfolgend wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbin­ dung der Formel (I) erläutert, wobei m = 0, p = 0 und R³ und R⁵ je Wasserstoffatome sind; oder wobei m = 1, p = 0 und R³ und R⁵ Wasserstoffatome sind.
Chemische Formel 10
Schritt 1
Ein herkömmlich bekanntes Aminosäurederivat oder eine Verbin­ dung, die ohne weiteres aus bekannten Verbindungen, die durch die Formel (ii) (wobei R¹ die gleiche Bedeutung wie oben ange­ geben aufweist und RA eine Aminoschutzgruppe darstellt) darge­ stellt werden, hergestellt wird, wird mit einem Säurehaloge­ nid, beispielsweise Pivaloylchlorid oder Tosylchlorid, oder mit einem Alkylhalocarbonat, beispielsweise Ethylchlorcarbonat oder Isobutylchlorcarbonat, in einem inerten, die Reaktion nicht verhindernden Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, bei einer Tem­ peratur von -20 bis 40°C in Gegenwart einer Base, beispiels­ weise Pyridin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorphorin, umgesetzt, wodurch ein Mischsäureanhydrid erhalten wird.
Alternativ hierzu kann die Verbindung der Formel (ii) mit ei­ nem Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, bei einer Temperatur von -20 bis 40°C umgesetzt werden, um ein Säurehalogenid zu erhalten. Im Fall der Her­ stellung des Säurehalogenids kann die Reaktion ohne Lösungs­ mittel oder in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, die im Fall der Herstellung des oben erwähnten Mischsäureanhydrids verwendet wird.
Anschließend werden diese oben erhaltenen Produkte mit einem Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan oder einem Derivat hiervon, das gemäß einem bekannten Verfahren erhalten wurde, in dem oben beschriebenen inerten Lösungsmittel bei einer Tem­ peratur von -20°C bis Raumtemperatur, bevorzugt unter Eisküh­ lung, umgesetzt. Hierdurch wird eine Verbindung der Formel (iii) (wobei R¹, R² und RA je die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben aufweisen) erhalten.
Schritt 2
Eine Verbindung der Formel (iii) wird der Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Refluxtemperatur, in Wasser oder einem Mischlösungsmittel zwischen Wasser und einem orga­ nischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Aceton, Acetonitril und N,N-Dimethylformamid, in Ge­ genwart einer katalytischen Menge einer alkalischen Lösung eines Silbersalzes wie einer Triethylaminlösung von Silberben­ zoat oder einer wäßrigen Ammoniaklösung von Silberoxid unter­ zogen. Hierdurch erhält man die Verbindung der Formel (iv) (R¹, R² und RA weisen je die oben angegebenen Bedeutungen auf).
Anschließend läßt man bei der Herstellung einer gewünschten Verbindung der Formel (iv), wobei R⁴ ein Wasserstoffatom und in = 0 sind, die Reaktion zum Schritt 5 fortschreiten, ohne die Schritte 3 und 4 zu durchlaufen.
Schritt 3
Eine Verbindung der Formel (iv) wird mit Diazomethan oder ei­ ner ähnlichen Verbindung in gleicher Weise wie im Schritt 1 beschrieben umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (v) (R¹, R², R⁴ und RA weisen je die oben angegebenen Bedeutungen auf) erhalten wird.
Schritt 4
Eine Verbindung der Formel (v) wird der gleichen Reaktion wie im Schritt 2 beschrieben unterzogen, wodurch eine Verbindung der Formel (vi) (R¹, R², R⁴ und RA weisen je die gleichen Bedeu­ tungen wie oben beschrieben auf) erhalten wird.
Schritt 5
Eine Verbindung der Formel (iv) oder (vi) wird mit einem Re­ duktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem Boran- Tetrahydrofuran-Komplex in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -20°C bis Refluxtem­ peratur reduziert. Hierdurch erhält man eine Verbindung der Formel (vii) (R¹, R², R⁴, RA und m weisen je die gleichen Bedeu­ tungen wie oben beschrieben auf). Alternativ hierzu kann die Verbindung der Formel (iv) oder (vi), nachdem sie gemäß einem im Schritt 1 beschriebenen Verfahren zu einem Mischsäureanhy­ drid umgewandelt wurde, mit einer wäßrigen Natriumborhydridlö­ sung in einem inerten Lösungsmittel bei -20°C bis Raumtempera­ tur, bevorzugt bei 0°C, reduziert werden, um hierdurch eine Verbindung der Formel (vii) zu erhalten.
Schritt 6
Dieser Schritt dient zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe (RA) aus einer Verbindung der Formel (vii). In diesem Schritt kann ein üblicherweise verwendetes Verfahren angewandt werden. Beispielsweise kann dann, wenn RA eine tert.-Butoxycarbonyl­ gruppe ist, das Verfahren wie folgt durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (vii) wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofu­ ran, 1,4-Dioxan, Essigsäure oder Wasser; oder in einem Misch­ lösungsmittel der oben genannten Lösungsmittel; oder ohne Lö­ sungsmittel in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoffsäu­ re, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Triflu­ oressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder einer ähnli­ chen Säure bei einer Temperatur von -30 bis 70°C, bevorzugt bei 0°C bis Raumtemperatur, einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unterzogen. Hierdurch ist eine Verbindung der Formel (viii) (R¹, R², R⁴ und m weisen je die oben angegebenen Bedeutungen auf) oder ein Salz dieser Verbindung erhältlich. Andererseits kann bei Verwendung einer anderen Schutzgruppe ein übliches Verfahren zur Entfernung dieser Schutzgruppe an­ gewandt werden.
Schritt 7
Eine Verbindung der Formel (viii) oder eines Salzes dieser Verbindung läßt man mit einem Isothiocyanatderivat der Formel
RA′-NCS
(RA′ ist eine Aminoschutzgruppe)
in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso­ propanol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Aceton oder einem Mischlösungsmittel dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zu einer erhöhten Temperatur, bevorzugt bei Raum­ temperatur, reagieren, um hierdurch eine Verbindung der Formel (ix) (R¹, R², R⁴, RA und m weisen je die oben angegebenen Bedeu­ tungen auf) zu erhalten.
Wenn ein Salz einer Verbindung der Formel (viii) verwendet wird, wird weiterhin bevorzugterweise eine Base wie Triethyl­ amin oder N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Die hier verwen­ dete Schutzgruppe RA′ ist bevorzugt eine Schutzgruppe, die un­ ter sauren Bedingungen entfernbar ist.
Schritt 8
Dieser Schritt dient zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe RA′ aus einer Verbindung der Formel (ix) unter gleichzeitiger Zy­ klisierung der Verbindung. Die Schutzgruppe ist durch ein üb­ liches Verfahren entfernbar. Anschließend wird ein Verfahren beschrieben, bei dem die Schutzgruppe RA′ eine unter sauren Bedingungen entfernbare Schutzgruppe ist, beispielsweise eine tert.-Butylgruppe. Dieses Beispiel dient zur Veranschaulichung der Erfindung.
Eine Verbindung der Formel (ix) läßt man in einer wäßrigen Säurelösung, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Brom­ wasserstoffsäure in Wasser oder einer Essigsäurelösung oder einer ähnlichen Lösung, bevorzugt in einer konzentrierten Salzsäure, konzentrierten Bromwasserstoffsäure oder Wasser­ stoffbromid in Essigsäurelösung, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Refluxtemperatur, bevorzugt bei Reflux­ temperatur, reagieren. Hierdurch wird eine gewünschte Verbin­ dung der Formel (I-1) (R¹, R², R⁴ und m weisen je die oben an­ gegebenen Bedeutungen auf) erhalten. Falls andererseits eine unter anderen Bedingungen entfernbare Schutzgruppe verwendet wird, ist der Schritt zur Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung eines üblichen Verfahrens zur Entfernung einer der­ artigen Schutzgruppe durchführbar, und die anschließende Zy­ klisierung kann durch eine Säurebehandlung durchgeführt wer­ den.
Falls ein Gegenion einem Salzes umgewandelt wird, beispiels­ weise dann, wenn ein Hydrobromidsalz zu einem Fumarsäuresalz umgewandelt wird, wird das Hydrobromidsalz in Wasser aufge­ löst, und die erhaltene Lösung wird unter Verwendung von Na­ triumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder einer ähnlichen Verbindung basisch gemacht. Die so erhal­ tene basische Lösung wird dann mit einem organischen Lösungs­ mittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Ethylacetat oder einer ähnlichen Verbindung extrahiert. Alternativ hierzu wird zwischen der basischen Lösung und dem organischen Lösungsmittel eine Trennung durchgeführt. An­ schließend wird die organische Phase zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einer ähnlichen Ver­ bindung gelöst. Weiter wird zur erhaltenen Lösung eine Lösung aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder einer ähn­ lichen Verbindung, in der eine gewünschte Säure wie Fumarsäure gelöst ist, zugegeben. Hierdurch erhält man die gewünschte Verbindung mit einem umgewandelten Gegenion, dargestellt durch die Formel (I-1).
Herstellungsverfahren B
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wobei m = 0, p = 1 und R³ und R⁵ je ein Wasserstoffatom sind.
Schritt 9
Falls eine Verbindung (xii) der Formel R¹-AH (R¹ und A weisen je die oben angegebenen Bedeutungen auf) sowohl als Lösungs­ mittel als auch als Reagens verwendet wird, läßt man Thioharn­ stoff der Formel (x) zusammen mit einer bekannten Aldehydver­ bindung oder einer ohne weiteres herstellbaren Verbindung der Formel (xi) mit der Verbindung (xii) unter Einwirkung eines Säurekatalysators wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff­ säure oder p-Toluolsulfonsäure oder einer ähnlichen Verbindung mit oder ohne einem Polymerisationsinhibitor wie Hydrochinon bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Refluxtempera­ tur reagieren, wodurch eine gewünschte Verbindung der Formel (I-2) (R¹, R², R⁴ und A weisen je die oben angegebenen Bedeu­ tungen auf) erhalten wird.
Wenn die durch R¹-AH dargestellte Verbindung (xii) nur als Reagens verwendet wird, ist das gleiche Verfahren wie oben be­ schrieben anwendbar, mit der Ausnahme, daß ein Lösungsmittel wie Essigsäure, das auch als Säurekatalysator wirkt, verwendet wird, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (I-2) er­ halten wird.
Herstellungsverfahren C
Schritt 10
Eine Verbindung der Formel (xiii) (RA′ weist die gleiche Bedeu­ tung wie oben definiert auf) wird mit einer bekannten Verbin­ dung oder eine ohne weiteres aus einer bekannten Verbindung herstellbaren Verbindung, die durch die Formel (xix) (X und X′ sind je eine Abspaltungsgruppe wie ein Halogen, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p weisen je die gleiche Bedeutung wie oben angege­ ben auf) repräsentiert wird, in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofu­ ran, 1,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid oder einem ähnlichen Lösungsmittel, bevorzugt in Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, umgesetzt. Weiterhin wird die Reaktion in Gegen­ wart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogen­ carbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder N-Methyl-morpholin oder einer ähnlichen Verbindung bei einer Temperatur von Raumtempe­ ratur bis zur Refluxtemperatur durchgeführt. Hieraus wird eine Verbindung der Formel (xv) (R¹, R², R³, R⁴, R⁵, RA, A, m und p weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben auf) erhalten.
Schritt 11
Dies ist ein Schritt zur Entfernung der Aminoschutzgruppe RA′ einer Verbindung der Formel (xx). In diesem Schritt ist ein übliches Verfahren anwendbar. Falls beispielsweise RA′ eine tert.-Butylgruppe ist, ist eine Verbindung der Formel (I-3) (R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und weisen je die gleichen Bedeutun­ gen wie oben definiert auf) durch Ausführung der gleichen Re­ aktion, wie sie im Schritt 8 beschrieben wurde, erhältlich. Falls andererseits eine andere Schutzgruppe verwendet wird, ist ein übliches Verfahren zur Entfernung einer derartigen Schutzgruppe anwendbar.
Falls eine Verbindung der Formel (I-3), bei der R¹-(A)p- eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Thiolgruppe ist, erwünscht ist, ist die Entfernung der Schutzgruppe durch ein übliches Verfahren durchführbar, nachdem die gleiche Reaktion unter Verwendung einer Ausgangsverbindung (xiv), bei der R¹ eine Schutzgruppe ist, durchgeführt wird.
Herstellungsverfahren D
Anschließend wird ein Verfahren zur Herstellung einer Ver­ bindung der Formel (I) beschrieben, bei der m = 0 und sowohl R² als auch R³ ein Wasserstoffatom sind.
Schritt 12
Unter Verwendung einer Verbindung der Formel (xvi), die be­ kannt ist oder nach einem bekannten Verfahren ohne weiteres herstellbar ist, als Ausgangsmaterial, wird die gleiche Reak­ tion wie im Schritt 7 beschrieben durchgeführt, um eine Ver­ bindung der Formel (xvii) (R¹, R⁴, R⁵, RA′, A und p weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben auf) zu erhalten.
Schritt 13
Dies ist ein Schritt zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe RA′ aus einer Verbindung der Formel (xvii). In diesem Schritt ist ein übliches Verfahren anwendbar. Anschließend wird der Fall beschrieben, bei dem die Schutzgruppe RA′, beispielsweise eine Benzoylgruppe, unter basischen Bedingungen entfernbar ist.
Eine Verbindung der Formel (xvii) wird in einem Mischlösungs­ mittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan oder einer ähnlichen Verbindung unter Verwendung einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder einer ähnlichen Verbindung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Refluxtemperatur umgesetzt. Hieraus erhält man eine Verbindung der Formel (xviii) (R¹, R⁴, R⁵, A und p weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben definiert auf). Falls ande­ rerseits eine andere Schutzgruppe verwendet wird, ist ein üb­ liches Verfahren zur Entfernung einer derartigen Schutzgruppe anwendbar.
Schritt 14
Eine Verbindung der Formel (xviii) wird unter Refluxbedingun­ gen in einer wäßrigen Lösung einer Säure wie, Salzsäure, Brom­ wasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder einer ähnlichen Säu­ re, bevorzugt in einer wäßrigen Lösung einer sauren Lösung wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, erhitzt, wodurch eine Verbindung der Formel (I-4) (R¹, R⁴, R⁵, A und p weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben definiert auf) erhalten wird.
Herstellungsverfahren E
Eine Verbindung, bei der R¹-(A)p- eine Alkoxyalkylgruppe wie eine Methoxymethylgruppe ist, ist nach dem oben beschriebenen Verfahren herstellbar. Nachfolgend wird jedoch als Beispiel ein geeigneteres Verfahren beschrieben. Das nachfolgende Ver­ fahren betrifft die Herstellung der Verbindung (I-5), d. h. einer Verbindung der Formel (I), bei der R¹-(A)p- wie folgt definiert ist: R₆O(CH₂)r (R⁶ ist eine Alkylgruppe, r ist ein Ganzzahliges von 1 bis 6), p = 0, m = 0, und sowohl R⁴ als auch R⁵ sind ein Wasserstoffatom; oder der Verbindung (I-5′), d. h. einer Verbindung der Formel (I), bei der R¹-(A)p- wie folgt definiert ist: R₆O(CH₂)r (R⁶ und r weisen die gleichen Bedeutun­ gen wie oben angegeben auf), p = 0 und m = 1.
Da das 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepinderivat (I-5′) in gleicher Weise wie das 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin­ derivat (I-5) unter Verwendung einer Verbindung der Formel (xix′) herstellbar ist, wird nachfolgend das Verfahren zur Herstellung einer 6-gliedrigen, zyklischen Verbindung (I-5) beschrieben.
Schritt 15
Unter Verwendung einer bekannten Verbindung oder einer Verbin­ dung, die ohne weiteres nach einem bekannten Verfahren her­ stellbar ist, dargestellt durch die Formel (xix) (RB ist eine Carboxylschutzgruppe, R², R³, RA und r weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben auf) als Ausgangsmaterial, wird die gleiche Reaktion wie im Schritt 5 beschrieben durchge­ führt. Hieraus ist eine Verbindung der Formel (xx) (R², R³, RA, RB und r weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben definiert auf) erhältlich.
Schritt 16
Eine Verbindung der Formel (xx) wird mit einem Alkylierungs­ mittel wie einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Aceton, Methylethylketon oder Acetonitril oder einer ähnlichen Verbindung in Gegenwart einer Base wie Natri­ umhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Silberoxid, Triethylamin, N,N-Diisopropyl­ ethylamin oder N-Methylmorpholin oder einer ähnlichen Verbin­ dung umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (xxi) (R², R³, R⁶, RA, RB und r weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben definiert auf) erhalten wird.
Schritt 17
Dieser Schritt dient zur Entfernung einer Carboxylschutzgruppe RB aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (xxi). Dieser Schritt ist unter Verwendung eines üblichen Verfahrens aus­ führbar. Falls beispielsweise die Schutzgruppe RB eine tert.- Butylgruppe ist, ist das Verfahren wie folgt durchführbar.
Eine Verbindung der Formel (xxi) wird mit einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressig­ säure oder Trifluormethansulfonsäure oder einer ähnlichen Ver­ bindung in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1,4-Dio­ xan, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Wasser oder einer Mischung hiervon behandelt. Hieraus erhält man eine Verbindung der Formel (xxii) (R², R³, R⁶, RA und r weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben auf). Falls andererseits eine andere Schutzgruppe verwendet wird, ist ein übliches Verfahren zur Entfernung einer derartigen speziellen Schutzgruppe an­ wendbar.
Schritt 18
Die gleiche Reduktionsreaktion wie im Schritt 5 beschrieben wird auf eine Verbindung der Formel (xxii) angewandt, wodurch eine Verbindung der Formel (xxiii) (R², R³, R⁶, RA und r weisen je die gleichen Verbindungen wie oben angegeben auf) erhalten wird.
Schritt 19
Eine Verbindung der Formel (xxiii) wird mit einem Halogenie­ rungsmittel wie Tetrabromkohlenstoff, N-Bromsuccinimid, N-Iod­ succinimid, N-Chlorsuccinimid, Thionylchlorid oder Oxalylchlo­ rid oder einer ähnlichen Verbindung in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan oder einem ähnlichen Lösungsmittel in Gegenwart von Triphenyl­ phosphin umgesetzt. Hieraus erhält man eine Verbindung der Formel (xxiv) (R², R³, R⁶, RA, X und r weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben auf).
Schritt 20
Dieser Schritt dient zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe RA aus einer Verbindung der Formel (xxiv). Dieser Schritt ist unter Anwendung eines üblichen Verfahrens durchführbar. Falls beispielsweise die Schutzgruppe RA eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann der Schritt wie folgt ausgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (xxiv) wird mit Wasserstoff in ei­ nem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopro­ panol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Essigsäure, Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid oder einem Mischlösungsmittel dieser Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium- Kohlenstoff, Palladiumschwarz oder Palladiumhydroxid-Kohlen­ stoff oder einem ähnlichen Katalysator bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, reduziert. Hierdurch erhält man eine Verbindung der Formel (xxv) (R², R³, R⁶, X und r weisen je die gleichen wie oben an­ gegebenen Bedeutungen auf). Alternativ hierzu ist eine Säure­ behandlung zur Entfernung einer Schutzgruppe durchführbar, wie dies im Schritt 8 beschrieben wurde. Falls andererseits eine andere Schutzgruppe verwendet wird, ist der Schritt der Ent­ fernung der Schutzgruppe unter Verwendung eines üblichen Ver­ fahrens zur Entfernung einer derartigen Schutzgruppe durch­ führbar.
Schritt 21
Eine Verbindung der Formel (xxv) oder ein Salz dieser Verbin­ dung wird mit einem Isothiocyanatderivat der Formel RA′-NCS (RA′ weist die gleiche, oben definierte Bedeutung auf) in Me­ thanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Aceton oder einem Mischlösungsmittel dieser Lö­ sungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zu einer erhöhten Temperatur, bevorzugt bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu einer erhöhten Temperatur, umgesetzt. Hierdurch erhält man eine Verbindung der Formel (xxvi) (R², R³, R⁶ und r weisen je die gleichen wie oben angegebenen Bedeutungen auf).
Schritt 22
Dieser Schritt dient zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe RA′ aus einer Verbindung der Formel (xxvi). In diesem Schritt ist ein übliches Verfahren anwendbar. Falls die Schutzgruppe RA′ beispielsweise eine tert.-Butylgruppe ist, kann das gleiche wie im Schritt 11 beschriebene Verfahren angewandt werden. Hierdurch kann eine Verbindung der Formel (I-5) (R², R 56781 00070 552 001000280000000200012000285915667000040 0002019530870 00004 56662³, R⁶ und r weisen je die gleichen wie oben angegebenen Bedeutungen auf) erhalten werden.
Nachfolgend wird anhand von Beispielen die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) und ihr Herstellungsverfahren näher beschrieben. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die nachfol­ genden Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 (Herstellungsverfahren A) (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid <1<: Schritt 1 (R)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-1-diazo-4-methyl-2-pentanon
Zu einer Tetrahydrofuranlösung (200 ml) mit N-tert.-Butoxycar­ bonyl-D-valin (15,0 g) wurden Triethylamin (13 ml) und Ethyl­ chlorcarbonat (7,9 ml) bei -20°C zugegeben. Die erhaltene Mi­ schung wurde 1 Stunde lang gerührt, Diazomethan (0,7 M Diethyletherlösung; 200 ml) wurde zugegeben und dann wurde weiter über Nacht gerührt. Nach Einengung der Reaktionsmi­ schung wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nachein­ ander mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumyhdro­ gencarbonat und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung (17,3 g) erhalten wurde.
<2<: Schritt 2 (S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methyl-pentansäure
Die im Schritt <1< erhaltene Verbindung (R)-3-tert.-Butoxycar­ bonylamino-1-diazo-4-methyl-2-pentanon (17,3 g) wurde in einer Mischung aus Wasser (100 ml) und 1,4-Dioxan (150 ml) gelöst. Zur erhaltenen Mischung wurde über 3 Stunden unter Rühren bei 50°C Silberbenzoat (10% Lösung in Triethylamin, 5 ml) zugege­ ben. Nach Filtrierung der Reaktionsmischung wurde sie unter verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer ge­ sättigten wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat extra­ hiert. Zur wäßrigen Lösung wurde Kaliumhydrogensulfat zugege­ ben, um die Lösung sauer zu machen. Zu dieser sauren Lösung wurde Ethylacetat zugegeben, und man ließ eine Trennung zu. Die Ethylacetatschicht wurde gewonnen und mit Wasser gewa­ schen. Die erhaltene Ethylacetatschicht wurde über wasserfrei­ em Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (13,8 g) erhalten wurde.
<3<: Schritt 5 (S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methylpentanol
Die im Schritt <2< erhaltene Verbindung (S)-3-tert.-Butoxycar­ bonylamino-4-methylpentansäure (13,8 g) wurde in Tetrahydrofu­ ran (65 ml) gelöst. Nachdem bei -18°C der Boran-Tetrahydrofu­ ran-Komplex (1 M Tetrahydrofuran-Lösung: 65 ml) zugegeben wor­ den war, wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raum­ temperatur erhöht, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt wor­ den war, wurde hierzu Wasser (20 ml) zugegeben, um die Reak­ tion zu beenden, und dann wurde eingeengt. Das Konzentrat wur­ de in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencar­ bonatlösung und Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wo­ durch die in der Überschrift genannte Verbindung (5,58 g) er­ halten wurde.
<4<: Schritt 6 (S)-3-Amino-4-methyl-pentanolhydrochlorid
Zur im Schritt <3< erhaltenen Verbindung (S)-3-tert.-Butoxy­ carbonylamino-4-methylpentanol (5,58 g) wurde eine 4N-Wasser­ stoffchlorid-1,4-Dioxanlösung zugegeben. Die erhaltene Mi­ schung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und einge­ engt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (4,72 g) erhalten wurde.
<5<: Schritt 7 (S)-3-(3-tert.-Butylthioureido)-4-methylpentanol
Zur im Schritt <4< erhaltenen Verbindung (S)-3-Amino-4-methyl­ pentanolhydrochlorid in ethanolischer Lösung (25 ml) wurden Triethylamin (4,0 ml) und tert.-Butylisothiocyanat (4,0 ml) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengung der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, einer wäßrigen Na­ triumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so erhaltene Ethylacetat­ schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (2,2 g) erhalten wurde.
<6<: Schritt 8 (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Zur im Schritt <5< erhaltenen Verbindung (S)-3-(3-tert.-Bu­ tylthioureido-4-methylpentanol (2,2 g) wurde konzentrierte Bromwasserstoffsäure (15 ml) zugegeben und unter Refluxbedin­ gungen 3 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (2,1 g) als weißer Kristall erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 151°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,92 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,73-1,93 (2H, m), 2,14 (1H, m), 3,16-3,23 (2H, m), 3,41 (1H, m), 8,70 (2H, breites s), 9,50 (1H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,1
[α]D: -11,2 (c = 1,30, H₂O)
Beispiel 2 (Herstellungsverfahren A) (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (3,75 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie­ ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-valin (15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 151-152°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, CDCl₃): 1,07 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,09 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,91-2,06 (2H, m), 2725 (1H, m), 3,17-3,33 (2H, m), 3,43 (1H, m), 8,50 (2H, breites s), 9,76 (1H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,1
[α]D: +11,1 (c = 1,04, H₂O)
Beispiel 3 (Herstellungsverfahren A) (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,70 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie­ ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-D-norvalin (25,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 108-109°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,89 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,25-1,65 (4H, m), 1,65-1,85 (1H, m), 2,10- 2,25 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,59 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,0
[α]D: +34,2 (c = 0,84, H₂O)
Beispiel 4 (Herstellungsverfahren A) (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (5,0 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie­ ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-norvalin (15,18 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 108-109°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆):0,89 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,31-1,60 (4H, m), 1,69-1,81 (1H, m), 2,11- 2,21 (1H, m), 3,17-3,24 (2H, m), 3,54 (1H, m), 8,60 (2H, breites s), 9,61 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,1
[α]D: -34,6 (c = 1,00, H₂O)
Beispiel 5 (Herstellungsverfahren A) (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (2,01 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie­ ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-D-norleucin-dicyclohexylaminsalz (25,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 155-156°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,90 (3H, t, J=6₁0 Hz), 1,20-1,40 (4H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,70- 1,85 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,45-3,65 (1H, m), 8,60 (2H, breites s), 9,63 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,1
[α]D: +32,8 (c = 0,89, H₂O)
Beispiel 6 (Herstellungsverfahren A) (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,99 g) wurde als heißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie­ ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-norleucin (15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 155-156°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,89 (3H, t, J=6;0 Hz), 1,20-1,40 (4H, m), 1,45-1,70 (2H, m), 1,75- 1,85 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,65 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,1
[α]D -33,7 (c = 1,00, H₂O)
Beispiel 7 (Herstellungsverfahren A) (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,20 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie­ ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-D-leucin (15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 121-122°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,95 (3H, t, J=6,2 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,43 (1H, m), 1,69 (1H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 2,31 (1H, m), 3,16-3,33 (2H, m), 3,66 (1H, m), 8,50 (2H, breites s), 9,78 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 172,7
[α]D: +41,7 (c = 1,01, H₂O)
Beispiel 8 (Herstellungsverfahren A) (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,80 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie­ ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucin (15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 117-119°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,95 (3H, t, J=6,2 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,42 (1H, m), 1,69 (1H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 2,31 (1H, m), 3,16-3,33 (2H, m), 3,66 (1H, m), 8,48 (2H, breites s), 9,81 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 172,9
[A]D: -40,4 (c = 0,77, H₂O)
Beispiel 9 (Herstellungsverfahren A) (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,62 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie­ ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-D-phenylalanin (15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 216-217°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,06 (1H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,62 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 206,8
[α]D: +40,9 (c = 1,235, H₂O)
Beispiel 10 (Herstellungsverfahren A) (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,79 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie­ ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin (15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 215-217°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,06-1,08 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,95- 3,05 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,65 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 206,7
[α]D: -43,1 (c = 0,94, H₂O)
Beispiel 11 (Herstellungsverfahren A) (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazindihy­ drobromid <1<: Schritte 1, 2 und 5 (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-6-tert.-butoxycarbonylaminohexa­ nol
(S)-5-Amino-2-benzyloxycarbonylaminopentansäure wurde mit ei­ ner tert.-Butoxycarbonylgruppe nach einem bekannten Verfahren geschützt. Aus der so erhaltenen (S)-2-Benzyloxycarbonylamino- 5-tert.-butoxycarbonylaminopentansäure (33,86 g) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung (13,16 g) in gleicher Wei­ se wie oben unter <1<, <2< und <3< in Beispiel 1 beschrieben erhalten.
<2<: Schritte 6 und 7 (S)-6-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(3-tert.-butylthioureido)­ hexanol
Zu einer ethanolischen Lösung (100 ml) aus (S)-3-Benzyloxycar­ bonylamino-6-tert.-butoxycarbonylaminohexanol (13,16 g), das im obigen Schritt <1< erhalten wurde, wurde 10% Palladium-Koh­ lenstoff (1,31 g) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 5,5 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmo­ sphäre gerührt. Nach Abfiltrierung des Katalysators wurde tert.-Butylisothiocyanat (5,20 ml) zum Filtrat zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 51 Stunden lang bei Raumtempera­ tur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, in Ethyl­ acetat gelöst und dann schrittweise mit wäßrigem Kaliumhydro­ gensulfat, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Na­ triumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die in der Über­ schrift genannte Verbindung (11,47 g) erhalten wurde.
<3<: Schritt 8 (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin)-di­ hydrobromid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,83 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie oben unter <6< im Bei­ spiel 1 beschrieben erhalten, wobei von der Verbindung (S)-6- tert.-Butoxycarbonylamino-3-(3-tert.-butylthioureido)-hexanol (3,00 g) ausgegangen wurde, die oben unter <2< erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 124-128°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,50-1,70 (4H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 7,85 (3H, breites s), 8,68 (2H, breites s), 9,75 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 174,1
[α]D: -19,8 (c = 1,04, H₂O)
Beispiel 12 (Herstellungsverfahren A) Bis(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin)fumarat <1<: Schritte 3 und 4 4-tert.-Butoxycarbonylaminopentansäure
Die in der Überschrift genannte Verbindung (20,58 g) wurde in gleicher Weise wie oben unter <1< und <2< im Beispiel 1 be­ schrieben erhalten, wobei von der Verbindung 3-tert.- Butoxycarbonylaminobuttersäure (24,39 g) ausgegangen wurde.
<2<: Schritt 5 4-tert.-Butoxycarbonylaminopentanol
Zu einer Tetrahydrofuranlösung (200 ml) aus 4-tert.-Butoxycar­ bonylaminopentansäure (20,58 g), die oben im Schritt <1< er­ halten wurde, wurde Triethylamin (14,0 ml) zugegeben. Zur er­ haltenen Mischung wurde weiterhin Ethylchlorcarbonat (10,0 ml) zugegeben, während die Temperatur bei -15°C gehalten wurde; die Reaktionslösung wurde 1 Stunde lang gerührt. Das unlösli­ che Material in der Reaktionslösung wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bei 0°C gekühlt. Zum Filtrat wurde eine wäßrige Lösung (80 ml) aus Natriumborhydrid (7,94 g) zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Zur Reak­ tionsmischung wurde eine gesättigte wäßrige Lösung aus Kalium­ hydrogensulfat (30 ml) zur Beendigung der Reaktion zugegeben, worauf sich eine Einengung anschloß. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit wäßrigem Kaliumhydro­ gensulfat, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasser­ freiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (13,09 g) erhalten wurde.
<3<: Schritte 6, 7 und 8 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepinhydrobromid
Ausgehend von der im Schritt <2< erhaltenen Verbindung 4-tert.-Butoxycarbonylaminopentanol (13,09 g) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung (2,6 g) in gleicher Weise wie vorher unter <4<, <5< und <6< im Beispiel 1 beschrieben erhal­ ten.
<4<: Schritt 8 Bis(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin)-fumarat
Das im Schritt <3< erhaltene 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-me­ thyl-1,3-thiazepinhydrobromid (2,6 g) wurde zwischen Chloro­ form und einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung getrennt. Die Chloroformfraktion wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natri­ umchloridlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge­ engt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst, und dann wurde hierzu Fumarsäure (0,62 g) zugegeben und unter Erhitzen gelöst. Nachdem man die Lösung über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen hatte, wurde das kristallisierte Produkt durch Filtration wiedergewonnen und getrocknet, wo­ durch man die in der Überschrift genannte Verbindung (2,6 g) als weißen Kristall erhielt.
Schmelzpunkt: 142-145°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, D₂0): 1,17 (6H, d, 6,0 Hz), 1,67 (8H, m), 3,07 (4H, m), 3,78 (2H, m), 6,49 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 145
Beispiel 13 (Herstellungsverfahren A) (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepinhydrobro­ mid <1<: Schritte 1 und 2 (R)-3-tert.-Butoxycarbonylaminohexansäure
Die in der Überschrift genannte Verbindung (15,48 g) wurde aus dem Ausgangsmaterial N-tert.-Butoxycarbonyl-D-norvalin (20,20 g) in gleicher Weise wie unter <1< und <2< im Beispiel 1 beschrieben erhalten.
<2<: Schritte 3 und 4 (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepinhydrobro­ mid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,30 g) wurde als weißer Kristall aus dem Ausgangsmaterial (R)-3-tert.- Butoxycarbonylaminohexansäure (15,48 g) in gleicher Weise wie unter <1<, <2< und <3< im Beispiel 12 beschrieben erhalten.
Schmelzpunkt: 151-153°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,87 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,26-1,56 (4H, m), 1,59-1,70 (1H, m), 1,75- 1,82 (1H, m), 1,87-2,02 (2H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 8,58 (1H, breit s), 9,39 (1H, breites s), 9,48 (1H, d, J = 3,0 Hz)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,0
[α]D: +184,9 (c = 1,03, H₂O)
Beispiel 14 (Herstellungsverfahren A) (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepinhydrobro­ mid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,07 g) wurde als weißer Kristall aus dem Ausgangsmaterial N-tert.-Butoxycarbo­ nyl-L-valin (30,0 g) in gleicher Weise wie im Beispiel 13 be­ schrieben erhalten.
Schmelzpunkt: 153 C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,87 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,28-1,55 (4H, m), 1,59-1,68 (1H, m), 1,75- 1,82 (1H, m), 1,87-2,02 (2H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 8,58 (1H, breites s), 9,40 (1H, breites s), 9,48 (1H, d, J = 3,0 Hz)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,1
[α]D: -166,6 (c = 1,01, H₂O)
Beispiel 15 (Herstellungsverfahren A) (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepinhydrobro­ mid
Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,70 g) wurde als weißer Kristall aus dem Ausgangsmaterial N-tert.-Butoxycarbo­ nyl-L-phenylalanin (30,0 g) in gleicher Weise wie im Beispiel 13 beschrieben erhalten.
Schmelzpunkt: 210-211°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,50-1,60 (1H, m), 1,78-1,93 (2H, m), 1,97-2,04 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J = 4,9 und 10,5 Hz), 3,00-3,11 (2H, m), 3,17- 3,23 (1H, m), 3,98-4,07 (1H, m), 7,21-7,32 (5H, m), 8,60 (1H, breites s), 9,39 (1H, breites s), 9,58 (1H, d, J = 3,8 Hz)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 211,0
[α]D: -122,5 (c = 0,88, H₂O)
Beispiel 16 (Herstellungsverfahren A, Schritte 7 und 8) 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid
Zu einer ethanolischen Lösung (50 ml) eines bekannten 3-Amino- 2,2-dimethyl-1-propanols (5,15 g) wurde tert.-Butylisothiocya­ nat (6,03 ml) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 101 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Zum so erhaltenen öligen Produkt wurde konzentrierte Bromwasserstoff­ säure (30 ml) zugegeben, und es wurde unter Refluxbedingungen 6 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (4,2 g) als weißer Kristall erhalten wurde.
3,00 (2H, m), 3,11 (2H, m), 8,75 (2H, breites s), 9,66 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 144,7
Beispiel 17 (Herstellungsverfahren B) 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxyl-4H-1,3-thiazinhydrochlorid
Zu einer wäßrigen Lösung (60 ml) von Thioharnstoff (4,0 g) wurden Acrolein (4,44 ml) und konzentrierte Salzsäure (4,6 ml) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Refluxbedingun­ gen 1,5 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Re­ aktionsmischung mit Chloroform gewaschen. Die Wasserfraktion wurde eingeengt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (5,0 g) als weißen Kristall erhielt.
Schmelzpunkt: 128°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,86-1,97 (1H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 3,06-3,14(1H, m), 3,24-3,33 (1H, m), 5,09 (1H, breites s), 6,86 (1H, breites s), 8,96 (1H, breit s), 9,32 (1H, breites s), 10,43 (1H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 132,7, 114,4
Beispiel 18 (Herstellungsverfahren B) Bis(2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin)fumarat
Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 17 be­ schrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Methanol anstel­ le von Wasser benutzt wurde, und das Erhitzen unter Refluxbe­ dingungen 8 Stunden lang durchgeführt wurde. Die Reaktionsmi­ schung wurde eingeengt, und das Konzentrat wurde zwischen Chloroform und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die so erhaltene Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natri­ umchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rück­ stand wurde in Isopropanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung wurde Fumarsäure zugegeben, zum Auflösen erhitzt, und das Ganze wur­ de in einem Kühlschrank stehen gelassen, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (0,11 g) als weißen Kri­ stall erhielt.
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,88-1,90 (4H, m), 2,98-3,04 (2H, m), 3,07-3,13 (2H, m), 3,32 (6H, s), 4,59-4,62 (2H, m), 6,44 (2H,s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 146,7, 114,4
Beispiel 19 (Herstellungsverfahren B) 2-Amino-5,6-dihydro-4-propyloxy-4H-1,3-thiazinhydrochlorid
Zu n-Propanol (100 ml) wurden schrittweise konzentrierte Salz­ säure (2,75 ml), Hydrochinon (35 mg), Acrolein (2,45 ml) und Thioharnstoff (2,28 g) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang bei 70°C gerührt und dann eingeengt. Zum Kon­ zentrat wurden Isopropanol und Diethylether zugegeben, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (4,0 g) als weißen Kristall erhielt.
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,85 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,50 (2H, m), 1,88 (1H, m), 2,27 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,56 (1H, m), 4,91 (1H, m), 9,02 (1H, breites s), 9,60 (1H, breites s), 11,12 (1H, breites s).
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 146,7, 114,4
Beispiel 20 (Herstellungsverfahren B) 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazinfumarat
Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,75 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 18 beschrie­ ben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle des Methanols Isopropanol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 145°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,12 (6H, m), 1,85 (1H, m), 2,10 (1H, m), 3;04 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,93 (1H, t, J=3,0 Hz), 6,47 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 174
Beispiel 21 (Herstellungsverfahren B) Bis(2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin)fumarat
Die in der Überschrift genannte Verbindung (3,0 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie in Beispiel 18 beschrie­ ben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Methanol Ethanol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 136-137°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,11 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,87 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,13, (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,73 (2H, m), 4,72 (2H, t, J=3,5 Hz), 6,42 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 160,0
Beispiel 22 (Herstellungsverfahren B) Bis(2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin)-fumarat
Zu Essigsäure (30 ml) wurden Thioharnstoff (2,28 g) und Ben­ zylalkohol (3,25 ml) zugegeben, und dann wurde hierzu weiter­ hin unter Sticksoffatmosphäre Acrolein (2,1 ml) zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 50°C wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Zum Rückstand wurde eine gesättigte Natriumhydro­ gencarbonatlösung zugegeben, um basische Bedingungen zu erhal­ ten. Nachdem die Mischung mit Chloroform extrahiert wurde, wurde die Chloroformschicht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsul­ fat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silica­ gel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol/100 : 1 bis 20 : 1) gereinigt. Die der in der Überschrift genannten Ver­ bindung entsprechende freie Base wurde in Isopropanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung wurde Fumarsäure (0,74 g) zugegeben, und das Ganze wurde unter Erhitzen gelöst; anschließend ließ man die Reaktionsmischung über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Das kristallisierte Produkt wurde wiedergewonnen und getrock­ net, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (1,82 g) als weißen Kristall erhielt.
Schmelzpunkt: 123°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,93 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,15 (2H, m), 4,55 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,75 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,81 (2H, m), 6,48 (2H, s), 7,32 (10H, m)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 222
Beispiel 23 (Herstellungsverfahren B) Bis(2-Amino-5,6-dihydro-4-cyclopropylmethoxy-4H-1,3-thiazin)- Fumarsäuresalz
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,7 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 22 beschrie­ ben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Benzylalkohol Cyclopropanmethanol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 133-135°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, D₂0): 0,17 (4H, m), 0,50 (4H, m), 1,01 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,31-3,49 (6H, m), 5,01 (2H, t, J=3,0 Hz), 6,45 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 132,7, 114,4
Beispiel 24 (Herstellungsverfahren B) Bis(4-allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin)-fumarat
Die in der Überschrift genannte Verbindung (3,1 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 22 beschrie­ ben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Benzylalkohol Allylalkohol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 138-139°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,88 (2H, m), 2,01 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,19 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,19 (2H, m), 4,78 (2H, t, J=3,0 HZ), 5,15 (2H, m), 5,30 (2H, m), 5,89 (2H, m), 6,38 (2H, s), 9,25 (2H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,0
Beispiel 25 (Herstellungsverfahren B) Bis(2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethyloxy-4H-1,3-thiazin)­ fumarat
Die in der Überschrift genannte Verbindung (3,34 g) wurde als weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 22 beschrie­ ben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Benzylalkohol Phenethylalkohol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 138° C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,87 (4H, m), 2,82 (4H, t, J=7,2 Hz), 3,10 (4H, m), 3,64 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,76 (2H, t, J=4,2Hz), 6,45 (2H, s), 7,22 (10H, m)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 236
Beispiel 26 (Herstellungsverfahren B) Bis(2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin)-fu­ marat
Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,26 g) wurde als amorpher Feststoff in gleicher Weise wie im Beispiel 22 be­ schrieben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Benzyl­ alkohol Ethanol verwendet wurde, anstelle von Acrolein Croton­ aldehyd verwendet wurde und Hydrochinon zugegeben wurde.
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,05 (6H, t, J=6,0 Hz), 1,24 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,65 (2H, m), 2,26 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,92 (2H, m), 6,51 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 174
Beispiel 27 Herstellungsverfahren B Bis(2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin)­ fumarat
Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,20 g) wurde als amorpher Feststoff in gleicher Weise wie im Beispiel 22 be­ schrieben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Acro­ lein Crotonaldehyd verwendet wurde.
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,34 (6H, t, j=6,6 Hz), 1,69 (2H, m), 2,31 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,58 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,70 (2H, d, J=12,0 Hz), 5,00 (2H, m), 6,53 (2H, m), 7,32 (10H, m)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 236
Beispiel 28 (Herstellungsverfahren C) 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid <1<: Schritt 10 2-tert.-Butylamino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin
Zu einer ethanolischen Lösung (20 ml) aus 1-tert.-Butylthio­ harnstoff (2,17 g) wurden 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan (2,88 ml) und Natriumhydrogencarbonat (3,04 g) zugegeben. Die erhal­ tene Mischung wurde 12 Stunden lang unter Refluxbedingungen behandelt, eingeengt, in Chloroform gelöst und nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge­ engt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (3,85 g) erhielt.
<2<: Schritt 11 1-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin-hydrobromid
Zur im obigen Schritt <1< erhaltenen Verbindung 2-tert.-Butyl­ amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin (3,85 g) wurde kon­ zentrierte Bromwasserstoffsäure (20 ml) zugegeben. Nach Erhit­ zung unter Refluxbedingungen für 5,5 Stunden wurde die Reak­ tionsmischung eingeengt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (1,47 g) als weißen Kristall erhielt.
Schmelzpunkt: 116-117°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,04 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 1,65 (2H, m), 2,90-3,20 (2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 8,69 (2H, breites s), 9,62 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 130,7
Beispiel 29 (Herstellungsverfahren D) 2-Amino-5,6-dihydro-6, 6-dimethyl-4H-1,3-thiazin-hydrochlorid <1<: Schritte 12 und 13 1-(3-Methyl-2-butenyl)-thioharnstoff
Zu einer Acetonlösung (82 ml) von Ammoniumthiocyanat (6,89 g) wurde Benzoylchlorid (9,54 ml) zugegeben und auf 80°C erhitzt, um Benzoylisothiocyanat zu erhalten. Zum so erhaltenen Produkt wurde 2-Isopentenylaminhydrochlorid (10,0 g) zugegeben, und anschließend wurde Triethylamin (12,6 ml) zugegeben. Nach Er­ hitzen unter Refluxbedingungen für 2 Stunden wurde die Reak­ tionsmischung in Wasser gegossen (300 ml), und gebildete Prä­ zipitate wurden abfiltriert, worauf Wasser (123 ml) und Natri­ umhydroxid (12,33 g) zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung wurde unter Refluxbedingungen 1 Stunde lang erhitzt. Nach An­ säuerung der Reaktionsmischung unter Verwendung von Salzsäure wurde die Reaktionsmischung mit konzentriertem wäßrigem Ammo­ niak neutralisiert. Zur so erhaltenen wäßrigen Lösung wurde Chloroform zugegeben, und die Gesamtmasse wurde in die Schich­ ten getrennt. Die Chloroformschicht wurde gewonnen und nach­ einander mit verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Hydrogencar­ bonatlösung und Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (0,92 g) erhielt.
<2<: Schritt 14 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin-hydrochlorid
Zu dem im Schritt <1< erhaltenen 1-(3-Methyl-2-butenyl)-thio­ harnstoff (0,91 g) wurde 6N Salzsäure (9 ml) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Refluxbedingungen 4 Stunden lang erhitzt und dann eingeengt, wodurch man die in der Über­ schrift genannte Verbindung (0,59 g) als weißen Kristall er­ hielt.
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,44 (6H, s) 1,90-2,00 (2H, m), 3,50 (2H, m), 8,95 (2H, breites s), 10,40 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 144,9
Beispiel 30 (Herstellungsverfahren E) (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-4H-1,3-thiazin­ hydrobromid <1<: Schritt 15 tert.-Butyl-(S)-3-benzyloxycarbonylamino-4-hydroxybutyrat
Unter Stickstoffatmosphäre wurde N-Benzyloxycarbonyl-L-aspar­ ginsäure β-tert.-Butylester in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. Nachdem die Lösung auf -18°C abgekühlt worden war, wurde hier­ zu ein Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M Tetrahydrofuranlö­ sung: 150 ml) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit Ethyl­ acetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbin­ dung (23,0 g) erhielt.
<2<: Schritt 16 tert.-Butyl-(S)-3-benzyloxycarbonylamino-4-methoxybutyrat
Das im obigen Schritt <1< erhaltene tert.-Butyl-(S)-3-benzyl­ oxycarbonylamino-4-hydroxybutyrat (23,0 g) wurde in Acetoni­ tril (120 ml) gelöst, und dann wurden Methyliodid (45 ml) und Silberoxid (25 g) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde un­ ter Refluxbedingungen einen Tag lang erhitzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter redu­ ziertem Druck eingeengt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (17,0 g) erhielt.
<3<: Schritt 17 (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-methoxybuttersäure
Das im obigen Schritt <2< erhaltene (S)-3-Benzyloxycarbonyl­ amino-4-methoxybutyrat (17,0 g) wurde in 4N Wasserstoffchlo­ rid-1,4-Dioxanlösung gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Abkühlung in Eis 2 Stunden lang gerührt und weiterhin bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (15,0 g) erhielt.
<4<: Schritt 18 (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-methoxy-1-butanol
Unter Stickstoffatmosphäre wurde die im obigen Schritt <3< erhaltene (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-methoxybuttersäure (15 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst. Nachdem Triethylamin (10 ml) zugegeben wurde, wurde die Reaktionsmi­ schung auf 0°C abgekühlt, und dann wurde weiterhin Ethylchlor­ carbonat (1,6 ml) zugegeben, worauf 2 Stunden lang bei Raum­ temperatur gerührt wurde. Nachdem die Reaktionsmischung bei 0°C gekühlt worden war, wurde eine wäßrige Lösung (30 ml) von Natriumborhydrid (7 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde eine gesättigte wäßrige Kaliumhydrogensulfatlösung zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Nach Einengung der Reaktionslösung wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und schrittweise mit wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, einer wäßrigen Natriumhy­ drogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Ethylacetat­ schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch präparative Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromato­ graphie (Eluent: n-Hexan: Ethylacetat/1 : 2) gereinigt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (9,5 g) er­ hielt.
<5<: Schritt 19 (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-brom-1-methoxybutan
Die im Schritt <4< erhaltene Verbindung (S)-3-Benzyloxycarbo­ nylamino-4-methoxy-1-butanol (9,5 g) wurde in Chloroform (20 ml) gelöst, und dann wurden hierzu Tetrabromkohlenstoff (16,7 g) und Triphenylphosphin (9,7 g) hinzugegeben. Die er­ haltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde n-Hexan zugegeben, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Anschließend wurde das Filtrat schrittweise mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem die Reaktionslösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der so erhaltene Rückstand durch präparative Mittel­ druck-Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: n-Hexan: Ethyl­ acetat/5 : 1) gereinigt, wodurch man die in der Überschrift ge­ nannte Verbindung (6,3 g) erhielt.
<6<: Schritt 20 (S)-2-Amino-4-brom-1-methoxybutan-hydrobromid
Die im obigen Schritt <5< erhaltene Verbindung (S)-2-Ben­ zyloxycarbonylamino-4-brom-1-methoxybutan (6,3 g) wurde in 25% Bromwasserstoff in Essigsäurelösung (50 ml) gelöst. Die erhal­ tene Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rück­ stand wurde in Ethanol gelöst und mit Isopropylether verdünnt. Nach Entfernung des Überstandes wurde der erhaltene Rückstand unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung (5,4 g) erhielt.
<7<: Schritt 21 (S)-2-tert.-Butylamino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3- thiazin
Die im obigen Schritt <6< erhaltene Verbindung (S)-2-Amino-4- brom-1-methoxybutanhydrobromid (5,4 g) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst, worauf tert.-Butylisothiocyanat (3,2 ml) und Natriumhydrogencarbonat (2,5 g) zugegeben wurden. Die erhalte­ ne Mischung wurde unter Refluxbedingungen 6 Stunden lang er­ hitzt, und dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Sili­ cagel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol/96 : 4) gereinigt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbin­ dung (3,0 g) erhielt.
<8<: Schritt 22 (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazinhydro­ bromid
Die im obigen Schritt <7< erhaltene Verbindung (S)-2-tert.- Butylamino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin (3,0 g) wurde in 25% Bromwasserstoff in Essigsäurelösung (15 ml) ge­ löst. Die so erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei Raum­ temperatur gelöst und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, wodurch man die in der Über­ schrift genannte Verbindung (360 mg) erhielt.
Schmelzpunkt: 157,3-158,1°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, D₂0): 1,85-2,00 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 7,5 und 10,5 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 4,2 und 10,5 Hz, 3,75-3,85 (1H, m)
[α]D: +43,3 (c = 1,00, H₂O)
Beispiel 31 (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazinhydrochlorid
Die im Beispiel 3 erhaltene Verbindung (R)-2-Amino-5,6-dihy­ dro-4-propyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid (7,63 g) wurde in Chlo­ roform (25 ml) suspendiert, und dann wurde hierzu eine 10%ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde heftig gerührt. Die organische Schicht und die Wasser­ schicht ließ man voneinander trennen, und dann wurde die Was­ serschicht dreimal mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die ver­ einigte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßri­ gen Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und unter reduzier­ tem Druck eingeengt, wodurch man (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4- propyl-4H-1,3-thiazin erhielt. Dieses Produkt wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, worauf sich eine Zugabe von 4N Wasserstoff­ chlorid-1,4-Dioxanlösung (20 ml) anschloß. Die erhaltene Mi­ schung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhal­ tene Rückstand wurde aus Ethanol-Diethylether kristallisiert, und dann wurde eine weitere Rekristallisation aus Isopropanol- Diisopropylether durchgeführt, wodurch man die in der Über­ schrift genannte Verbindung (3,3 g) erhielt.
Schmelzpunkt: 169,7-169,9°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,90 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,30-1,60 (4H, m), 1,65-1,80 (1H, m), 2,10- 2,25 (1H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 8,95 (2H, breites s), 10,29 (1H, breites s)
[α]D: +42,9 (c = 0,99, H₂O)
Die vorliegende Erfindung ist, wie oben bereits ausgeführt wurde, nicht auf die oben genannten Beispiele beschränkt.
Beispielsweise werden die nachfolgenden Verbindungen von der Erfindung mit umfaßt:
(4aR, 8aS)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia­ zin;
(4aS, 8aS)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia­ zin;
(4aR, 8aR)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia­ zin; und
(4aS, 8aR)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia­ zin.
Nachfolgend wird ein Test beschrieben, bei dem die NO-Syntha­ se-Inhibierungsaktivität des erfindungsgemäßen Thiazinderivats oder des erfindungsgemäßen Thiazepinderivats der allgemeinen Formel (I) getestet wurde.
Test 1 Aktivität zur Inhibierung der konstitutiven NO-Synthase (cNOS) aus Ratten-Cerebellum
Die Inhibierungsaktivität wurde nach einem Verfahren von P. A. Bush et al. (Biochem., Biophys., Res. Commun., 185, 960-966 (1992)) unter Verwendung von [³H]-L-Arginin als Substrat gete­ stet, wobei die Umwandlung von [³H]-L-Arginin zu [³H]-L-Citrul­ lin als Index für die Enzymaktivität genommen wurde.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
Zunächst wurde cNOS aus einem Rattenkleinhirn mit einer 50 mM Tris-HCl-Pufferlösung (pH 7,4), die 0,1 mM EDTA (Ethylendi­ amintetraacetat), 0,1 mM EGTA (Ethylenglycol-bis(β-aminoethyl­ ether)-tetraacetat), 0,5 mM DTT (Dithiothreitol), 1 µM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 1 µM Bestatin A und 1 µM Leu­ peptin enthält, extrahiert. Zur so extrahierten cNOS wurden, zusammen mit einer Testverbindung und [³H]-L-Arginin, 50 ml Tris-HCl-Pufferlösung (pH 7,4) zugegeben, die 10 µM L-Arginin, 10 µM NADPH, 2 mM Calciumchlorid und Calmodulin (0,1 µg) ent­ hielt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer 20 mM Natriumacetat-Puf­ ferlösung (pH 5,5), die 1 mM L-Citrullin, 2 mM EDTA und 0,2 mM EGTA enthielt, abgestoppt. Die Reaktionslösung wurde über ein Kationenaustauschharz geleitet. Dieses Eluat wurde mit einem anderen Eluat vereinigt, das anschließend durch Elution mit Wasser erhalten wurde. Zum vereinigten Eluat wurde weiter ein Flüssigszintillationscocktail zugegeben, und seine Radioakti­ vität (A) wurde bestimmt. Gleichzeitig wurde ebenfalls jeweils die Radioaktivität (B) für den Fall getestet, bei dem die Testverbindung nicht zugegeben worden war, und die Radioakti­ vität (C) für den Fall, wo eine Enzymfraktion nicht zugegeben worden war. Dann wurde die cNOS-Inhibierungsrate gemäß der nachfolgenden Gleichung berechnet. Die Konzentration (IC₅₀), bei der die Testverbindung 50% der Enzymaktivität hemmen kann, wurde weiterhin berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Inhibierungsrate (%) = {1 - (A - C/B - C)}×100
Der gleiche Test wurde in bezug auf das bekannte 2-Aminothia­ zolin der nachfolgenden Formel durchgeführt, und das Ergebnis ist als Vergleichsbeispiel 1 in der Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Test 2 Aktivität zur Inhibierung der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) aus Rattenmakrophagen
Eine iNOS-Fraktion wurde nach dem teilweise modifizierten Ver­ fahren von Y. Yui et al. (J. Biol. Chem., 266 (19), 12544- 12547 (1991)) hergestellt, wobei Lipopolysaccharid und Inter­ feron-γ an peritoneale Makrophagen appliziert wurde. Anschlie­ ßend wurde ihre Enzymaktivität auf der Grundlage der Umwand­ lung von [³H]-L-Arginin zu [³H]-L-Citrullin in gleicher Weise wie im Fall von cNOS bestimmt.
D.h., iNOS wurde aus Makrophagen, die mit Lipopolysaccharid und Interferon-γ behandelt worden waren, mit einer 50 mM Tris- HCl-Pufferlösung (pH 7,4), enthaltend 0,1 mM EDTA, 0,1 mM EGTA, 0,5 mM DTT, 1 µM PMSF, 1 µM Bestatin A und 1 µM Leupep­ tin, extrahiert. Zum so extrahierten iNOS wurde eine 50 mM Tris-HCl-Pufferlösung, enthaltend 150 µM L-Arginin, 5 mM NADPH, 5 mM DTT, 0,5 mM 5,6,7,8-Tetrahydro-L-biopterin und 5 µM FAD zusammen mit einer Testverbindung und [³H]-L-Arginin zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 37°C inku­ biert. Anschließend wurde die Reaktion durch Zugabe einer 25 mM Natriumacetatpufferlösung (pH 5,5), die 1,25 mM L-Ci­ trullin, 2,5 mM EDTA und 0,25 mM EGTA enthielt, abgestoppt. Die Reaktionslösung wurde über ein Kationenaustauschharz ge­ leitet. Das erhaltene Eluat wurde mit dem zusätzlichen Eluat, das anschließend durch Elution mit Wasser erhalten wurde, ver­ einigt, und die Radioaktivität des vereinigten Eluats wurde bestimmt. Die Inhibierungsrate der Testverbindung auf iNOS wurde in gleicher Weise wie im Test 1 beschrieben bestimmt. Die Konzentration (IC₅₀) der Testverbindung, die zur Inhibie­ rung von 50% der Enzymaktivität erforderlich ist, wurde be­ stimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben.
Der gleiche Test wurde für die bekannte Verbindung 2-Aminothiazolin der nachfolgenden Formel durchgeführt, wobei das Ergebnis als Vergleichsbeispiel 1 in der Tabelle 2 angege­ ben ist.
Tabelle 2
Test 3 Blutdruckerhöhende Aktivität in Ratten durch Inhibierung der Endothel-Stickoxidsynthase (eNOS)
Eine Ratte wurde durch peritoneale Injektion von Natriumbarbi­ tal (300 mg/kg) narkotisiert, und in eine Arteria femoralis und eine Vena femoralis wurden Katheter eingesetzt.
Durch den in die Arteria femoralis eingesetzten Katheter wurde der Blutdruck bestimmt, und durch den in die Vena femoralis eingesetzten Katheter wurde eine Testverbindung verabreicht. Die Dosis (ED25 mmHg) der Testverbindung zur Erhöhung eines mitt­ leren Blutdrucks um 25 mmHg wurde berechnet und in der Tabelle 3 angegeben.
Beispiel
ED₂₅(µg/kg)
3
200
21 60
30 150
31 460
Test 4 Wirkung auf das Rattenmodell der zerebralen Ischämie durch Inhibierung von neuronalem NOS (nNOS): Reperfusionsmodell
Eine Ratte (Gewicht: 300 g) wurde über Nacht immobilisiert und eine Mittelhirnarterie der Ratte wurde verschlossen und dann wieder durchgängig gemacht (Reperfusion), um ein zerebrales Ischämiemodell nach dem Verfahren von Koizumi et al. (Jpn. J. Stroke, 8, 1-8 (1986)) zu erhalten. Im einzelnen wurde eine normal atmende Ratte unter Narkose mit einem Lachgas-Sauer­ stoffmischgas und Halothan immobilisiert, und dann wurde ein Hals-Medianschnitt gemacht. Ein mit Silicium beschichteter Nylonfaden wurde in die innere Kopfschlagader vom Verzwei­ gungspunkt aus eingesetzt, an dem sich die rechte äußere Caro­ tisschlagader und die innere Carotisschlagader teilen, einge­ setzt, wodurch die mittlere Hirnarterie 1,5 Stunden lang un­ terbrochen wurde. Anschließend wurde der Verschluß der mitt­ leren Hirnarterie durch Entfernung des Fadens wieder aufgeho­ ben (Reperfusionsbehandlung). Nach 48 Stunden wurden 6 Fron­ talschnitte hergestellt und durch das Triphenyltetrazolium­ chloridverfahren gefärbt. Ungefärbte Teile wurden als Infarkt­ bereich identifiziert. Die Testverbindung wurde intravenös 10 Minuten vor dem Verschluß der mittleren Hirnarterie, sofort vor und 3 Stunden nach der Reperfusion injiziert. Die inhibi­ torische Wirkung einer jeden Verbindung wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 angegeben.
Beispiel
Inhibitorische Wirkung (Dosis; µg/kg)
3|○ (10)
21 ○ (3)
30 ○ (10)
Test 5 Wirkung auf das Rattenmodell der zerebralen Ischämie durch Inhibierung der neuronalen NOS (nNOS): permanentes Occlusions­ modell
Nach einem teilweise modifizierten Verfahren von Tamura et al. (J. Cereb. Blood Flow Matab., 1, 53-60 (1981)) wurde ein zere­ brales Ischämiemodell unter permanenter Blockierung der mitt­ leren zerebralen Arterie der Ratte etabliert. D.h., eine Ratte wurde mit Lachgas-Sauerstoff und Halothan narkotisiert, und dann wurde am Schädelknochen in der Peripherie des Foramen ovale ein Loch gebildet, wodurch die mittlere Zerebralarterie freigelegt wird. Anschließend wurde die mittlere Zerebralarte­ rie geschnitten und koaguliert, wodurch ein permanentes Occlu­ sionsmodell etabliert wurde. Nach 24 Stunden wurde das Gehirn entnommen, und unter Verwendung von Triphenyltetrazoliumchlo­ rid wurde der zerebrale Infarktbereich bestimmt. Eine Testver­ bindung wurde intravenös 5 Minuten nach der Occlusion inji­ ziert und anschließend 6 Stunden lang infundiert. Die Suppres­ sionswirkung wurde untersucht. Die Ergebnisse sind in der Ta­ belle 5 angegeben.
Beispiel
Suppressionswirkung (Dosis)
31
○ (10 µg/kg+1 µg/kg/Min.)
Test 6 Einfluß auf das Ratten-Pfoten-Carrageenin-Ödem-Modell durch Inhibierung der induzierbaren NO-Synthase (iNOS)
Auf das linke Bein einer Ratte wurde subkutan eine 1% Carra­ geeninlösung aufgebracht, um ein Pfotenödem zu induzieren. 4 Stunden nach Induktion wurde das Pfotenvolumen bestimmt. Vor der Carrageeninverabreichung wurde eine Testverbindung oral verabreicht. Die Suppressionswirkung der Testverbindung wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 angegeben.
Beispiel
Suppressionswirkung (ED₅₀; mg/kg)
3|○ (9)
21 ○ (0,5)
Aus den oben beschriebenen Versuchen wird deutlich, daß die erfindungsgemäße Thiazin- oder Thiazepinverbindung der allge­ meinen Formel (I) eine ausgezeichnete NO-Synthase-Inhibie­ rungsaktivität aufweist. Demnach sind diese Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen verwendbar, die mit einer übermä­ ßigen Produktion an Stickoxid verbunden sind, beispielsweise zur Behandlung der Kardiopathie und der Enzephalopathie, die bei der Infarktentstehung und der Ischämie beteiligt sind, insbesondere der durch Ischämie verursachten Enzephalopathie; Schockzuständen wie dem endotoxischen, hämorrhagischen oder kardialen Schock und entzündlichen Erkrankungen wie akuten Entzündungen, chronischen Erkrankungen, die auf Autoimmuner­ krankungen zurückzuführen sind, beispielsweise Rheumatismus. Insbesondere sind diese Verbindungen zur Behandlung der zere­ bralen Ischämie geeignet, mit anderen Worten, zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, die mit der zerebralen Ischämie und der post-ischämischen Reperfusionsverletzung verbunden sind.
Erfindungsgemäß wird somit ein Thiazin- oder ein Thiazepinde­ rivat der nachfolgenden allgemeinen Formel (I) oder ein phar­ mazeutisch verträgliches Salz dieser Derivate bereitgestellt:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsub­ stituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substitu­ ierte oder nichtsubstituierte Alkenylgruppe, eine substituier­ te oder nichtsubstituierte Alkynylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Heteroarylgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe ist, R², R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, sind je ein Wasser­ stoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl­ gruppe, A ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe, m = 0 oder 1, und p = 0 oder 1. Diese Verbindung weist eine die Stickoxid-Synthase hemmende Aktivität auf.

Claims (32)

1. 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinderivat oder 2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepinderivat der nachfolgenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon: dadurch gekennzeichnet, daß
  • - R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgrup­ pe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Al­ kenylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstitu­ ierte Alkynylgruppe, eine substituierte oder nicht­ substituierte Arylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Heteroarylgruppe oder eine sub­ stituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe ist;
  • - R², R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom, eine substitu­ ierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe sein kön­ nen, oder R¹ kann zusammen mit R² oder R³ -(CH₂)n-sein, wobei n ein Ganzzahliges von 1 bis 6 ist;
  • - A ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe;
  • - m ist 0 oder 1; und
  • - p ist 0 oder 1,
mit der Einschränkung, daß die nachfolgenden Verbindungen (a) bis (f) von der Formel (I) nicht mit umfaßt werden:
2. Thiazinderivat, Thiazepinderivat oder pharmazeutisch ver­ trägliches Salz hiervon nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der nachfolgenden Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
  • - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
  • - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze­ pin;
  • - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze­ pin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiaze­ pin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
  • - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3- thiazin
  • - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
3. Thiazinderivat, Thiazepinderivat oder pharmazeutisch ver­ trägliches Salz hiervon nach Anspruch 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der nachfolgenden Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin.
4. Thiazinderivat, Thiazepinderivat oder pharmazeutisch ver­ trägliches Salz hiervon nach Anspruch 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der nachfolgenden Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin.
5. Thiazinderivat, Thiazepinderivat oder pharmazeutisch ver­ trägliches Salz hiervon nach Anspruch 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der nachfolgenden Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin.
6. Thiazinderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazinderivat (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3- thiazin ist.
7. Thiazinderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazinderivat (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl- 4H-1,3-thiazin ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine ausrei­ chende Menge eines Thiazin- oder Thiazepinderivats der nachfolgenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch ver­ träglichen Salzes hiervon zur Hemmung einer Stickoxid- Synthaseaktivität und einen pharmazeutisch verträglichen Träger: dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p jeweils die gleichen wie oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit der Einschränkung, daß die nachfolgende Verbindung (c), bei der m und p gleichzeitig 0 sind, R¹, R², R³ und R⁴ gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind und R⁵ eine Methylgruppe ist, aus der Formel (I) ausgenommen ist:
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß in der Generalformel (I) p = 0, R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstitu­ ierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstitu­ ierte Arylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstitu­ ierte Aralkylgruppe ist, oder R¹ zusammen mit R² -(CH₂)n-bildet, wobei n die gleiche Bedeutung wie oben definiert aufweist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß in der Generalformel (I) p = 1, R², R³ und R⁵ jeweils ein Wasserstoffatom sind, R⁴ ein Wasser­ stoffatom oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
  • - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
  • - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze­ pin;
  • - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze­ pin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiaze­ pin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
  • - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3- thiazin
  • - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß-das Thiazin- oder Thiazepinderivat (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin ist.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin ist.
17. Verwendung einer Verbindung der nachfolgenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon zur Behandlung von Erkrankungen, die auf einen übermäßi­ gen in-vivo-Stickoxid-Synthesespiegel zurückzuführen sind: wobei
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p jeweils die gleichen Bedeu­ tungen wie oben definiert aufweisen.
18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der Generalformel (I) p = 0, R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nichtsustituierte Arylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe ist, oder R¹ zusammen mit R² -(CH₂)n-bildet, wobei n die gleiche Bedeutung wie oben definiert aufweist.
19. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der Generalformel (I) p = 1, R², R³ und R⁵ jeweils ein Wasserstoffatom sind, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe ist.
20. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dIhydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
  • - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
  • - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze­ pin;
  • - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze­ pin;
  • - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiaze­ pin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
  • - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3- thiazin;
  • - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
  • - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
21. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin.
22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
  • - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin.
23. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
  • - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
  • - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia­ zin.
24. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat (R)-2-Amino-5,6-dihy­ dro-4-propyl-4H-1,3-thiazin ist.
25. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat (S)-2-Amino-5,6-dihy­ dro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin ist.
26. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung, die auf einen übermäßigen in-vivo-Stick­ oxid-Synthesespiegel zurückzuführen ist, eine Entzündung ist.
27. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung, die auf einen über­ mäßigen in-vivo-Stickoxid-Synthesespiegel zurückzuführen ist, eine Entzündung ist.
28. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung, die auf einen übermäßigen in-vivo-Stick­ oxid-Synthesespiegel zurückzuführen ist, ein Schocksym­ ptom ist.
29. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung, die auf einen über­ mäßigen in-vivo-Stickoxid-Synthesespiegel zurückzuführen ist, ein Schocksymptom ist.
30. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung, die auf einen übermäßigen in-vivo-Stick­ oxid-Synthesespiegel zurückzuführen ist, eine ischämische Enzephalopathie ist.
31. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung, die auf einen über­ mäßigen in-vivo-Stickoxid-Synthesespiegel zurückzuführen ist, eine ischämische Enzephalopathie ist.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19844291A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Schering Ag Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1176148B (de) * 1962-09-29 1964-08-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 2-Amino-4H-5, 6-dihydro-1, 3-thiazins
US3169090A (en) * 1961-01-23 1965-02-09 Upjohn Co Thiazoline analgesics
DE1445778A1 (de) * 1964-10-01 1968-11-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Amino-4 H-5,6-dihydro-1,3-thiazins
DE1445779A1 (de) * 1964-10-01 1968-12-19 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Amino-4 H-5,6-dihydro-1,3-thiazins
US4250173A (en) * 1978-11-29 1981-02-10 Beecham Group Limited Heterocyclic compounds and pharmaceutical use
WO1995011231A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-27 G. D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO1996014842A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
EP0713704A1 (de) * 1994-11-25 1996-05-29 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL107771A0 (en) * 1992-11-27 1994-02-27 Wellcome Found Pharmaceutical compositions containing isothiourea derivatives certain such novel compounds and their preparation

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169090A (en) * 1961-01-23 1965-02-09 Upjohn Co Thiazoline analgesics
DE1176148B (de) * 1962-09-29 1964-08-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 2-Amino-4H-5, 6-dihydro-1, 3-thiazins
DE1445778A1 (de) * 1964-10-01 1968-11-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Amino-4 H-5,6-dihydro-1,3-thiazins
DE1445779A1 (de) * 1964-10-01 1968-12-19 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Amino-4 H-5,6-dihydro-1,3-thiazins
US4250173A (en) * 1978-11-29 1981-02-10 Beecham Group Limited Heterocyclic compounds and pharmaceutical use
WO1995011231A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-27 G. D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO1996014842A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
EP0713704A1 (de) * 1994-11-25 1996-05-29 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
DE4442116A1 (de) * 1994-11-25 1996-05-30 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arch.Pharm. 301 (1968) 750-762 *
Chem.Abstr. 122 (1995) 102506 *
Chem.Abstr. 122 (1995) 306131 *
J. Heterocycl.Chem. 14 (1977) 717-723 *
JP-Kokai 62-1 20 374 *
Liebigs Ann.Chem. 614 (1958) 83-96 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19844291A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Schering Ag Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln

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