DE19530870A1 - Thiazin- oder Thiazepinderivate - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazinderivate und
neue Thiazepinderivate, die eine ausgezeichnete Inhibierungs
aktivität der Stickoxidsynthase aufweisen. Die Erfindung be
trifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein
Thiazin- oder Thiazepinderivat und einen pharmazeutisch ver
träglichen Träger umfaßt, wobei das Derivat die neue Verbin
dung umfaßt. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist als ent
zündungshemmendes Mittel, als Mittel zur Behandlung von
Schocks und als Mittel zur Behandlung der ischämischen Enze
phalopathie einsetzbar, wobei die Behandlungen von der Stick
oxidsynthase-Inhibierungsaktivität des oben genannten Derivats
abhängen.
Es ist anerkannt, daß von einer Stickoxidsynthase (NOS) syn
thetisiertes Stickoxid (NO) an einem weiten Bereich biologi
scher in-vivo-Reaktionsprozesse beteiligt ist; dies wird nach
folgend näher beschrieben.
Im Jahr 1980 beschrieben Furchgott et al., daß ein vom Endo
thel abstammender Relaxationsfaktor (EDRF) eine starke vasodi
latatorische Aktivität und eine die Blutplättchenaggregation
inhibierende Aktivität aufweist. Im Jahre 1987 beschrieben
Palmer et al., daß das Wirkprinzip von EDRF Stickoxid (NO)
ist.
Anschließend wurde gefunden, daß NO nicht nur in
Gefäßendothelzellen, sondern auch in allen übrigen Körperzel
len produziert wird, beispielsweise im Cerebellum, in den
Blutplättchen, den peripheren Nerven, Makrophagen, vielkerni
gen Leukozyten, Leberzellen, Kupfferschen Zellen, renalen Me
sangiumzellen, Lungenparenchymzellen, der glatten Gefäßmusku
latur der Nebenieren, Fibroblasten und anderen Gewebezellen.
Man fand weiterhin heraus, daß die NO-Funktion nicht nur die
zunächst herausgefundene Wirkung einer Relaxationsaktivität
der glatten Gefäßmuskulatur, sondern auch eine Neurotransmit
teraktivität und eine cytotoxische Aktivität gegen Bakterien
und Tumorzellen umfaßt.
Andererseits wird beschrieben, daß dann, wenn NO im lebenden
Körper übermäßig produziert und freigesetzt wird, von ihm auf
grund seiner vaskulären Relaxationsaktivität als auch aufgrund
seiner auf seine chemische Labilität zurückzuführenden hohen
Reaktivität Erkrankungen in verschiedenen Zellen und Geweben
verursacht werden (J. Natl. Cancer Inst., 84, 27 (1992),
Lancet, 338, 1555 (1991)).
NO wird durch eine enzymatische Reaktion einer NO-Synthase
(NOS) unter Verwendung von L-Arginin als Substrat produziert.
Bisher wurden NO-Synthasen (NOSen) aus verschiedenen Zellarten
gereinigt, und ihre cDNA-Sequenzen wurden aufgeklärt. NO-Syn
thasen sind grob in zwei Typen klassifizierbar, in eine kon
stitutive NOS, die als cNOS bezeichnet wird, und in eine indu
zierbare NOS, die als iNOS bezeichnet wird; diese Klassifizie
rung basiert auf Unterschieden in den Expressionsmustern und
auf ihren Erfordernissen an Co-Faktoren. Die cNOSen werden
weiter unterteilt in eine neuronale NOS (nNOS), die in Nerven
geweben vorkommt, und eine endotheliale NOS (eNOS), die in Ge
fäßendothelzellen vorkommt.
Die beispielsweise in Gefäßendothel- und Cerebellumzellen vor
kommende cNOS ist Ca2+/Calmodulin-abhängig und produziert NO in
einem kurzen Zeitraum als Antwort auf eine Stimulation durch
einen Agonisten. Das derart gebildete NO vermittelt eine In
formationsübertragung über verschiedene physiologische Reak
tionen.
Im Gegensatz dazu wird die in Makrophagen, Gliozyten, Leukozy
ten, Leberzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur und ähn
lichen Zellen vorkommende iNOS durch Endotoxin (LPS), ver
schiedene Cytokin-Arten (IFNγ, TNF, ILs usw.) und ähnliche
Stoffe produziert.
Sobald iNOS exprimiert wird, wird NO über einen langen Zeit
raum produziert. Im Gegensatz zu cNOS wird jedoch iNOS als
Ca2+/Calmodulin-unabhängig angesehen, und man nimmt an, daß sie
zur Cytotoxizität beiträgt. Es ist begreifbar, daß durch iNOS
übermäßig produziertes NO mit dem Beginn von Erkrankungen wie
dem endotoxischen/hämorrhagischen Schock eng verbunden ist.
Vor kurzem wurde bestätigt, daß ein als NOS-Inhibitor wirken
des L-Arginin-Analog eine Verbesserung des Gehirnödems und des
Schlaganfalls in einem Tiermodell der Enzephalo-Ischämie be
wirkt (Neurosci. Lett., 147, 159-162 (1992)).
Demnach werden Verbindungen, falls sie zur Verfügung gestellt
werden können, die diese NOSen (NOS-Inhibitoren) wirksam inhi
bieren, bei der Behandlung von Erkrankungen, die wahrschein
lich durch übermäßige Produktion und Freisetzung von NO ver
ursacht werden, vorteilhaft einsetzbar sein. Beispiele für
derartige Erkrankungen sind: verschiedene Arten der Kardiopa
thie und Enzephalopathie, die dem Infarkt und der Ischämie
zugeschrieben werden, insbesondere durch Ischämie verursachte
Enzephalopathie; Schockzustände wie ein endotoxischer/hämorr
hagischer Schock und ein kardialer Schock; weiterhin entzünd
liche Erkrankungen wie akute Entzündungen, chronische Erkran
kungen, die den Autoimmunerkrankungen zugeschrieben werden,
beispielsweise Rheumatismus. Insbesondere sind diese Verbin
dungen zur Behandlung der ischämischen Enzephalopathie ein
setzbar, d. h., in anderen Worten, bei verschiedenen Erkrankun
gen, die mit der zerebralen Ischämie und der post-ischämischen
Reperfusionsverletzung verbunden sind.
Bekannte NOS-Inhibitoren sind beispielsweise verschiedene
L-Arginin-Analoga (vgl. die japanischen Patentanmeldungen
KOKAI mit den Veröffentlichungsnummern 4-270255 und 5-286916,
die japanischen Patentanmeldungen KOHYO mit den Veröffentli
chungsnummern 5-500659 und WO 93/13055) und Imidazolinderivate
(japanische Patentanmeldung KOKAI mit der Veröffentlichungsnr.
6-211805).
Ziemlich spät wurde gefunden, daß ein geradkettiges Isothio
harnstoffderivat und 5-gliedrige heterozyklische Verbindungen
wie eine 2-Aminothiazolverbindung und eine 2-Aminothiazolin
verbindung eine NOS-inhibierende Aktivität aufweisen
(WO 94/12165, J. Biol. Chem., 269 (43), 26669-26676 (1994)).
Andererseits sind als 2-Amino-1,3-thiazinderivat, das eine
6-gliedrige heterozyklische Verbindung darstellt, auf ver
schiedenen technischen Gebieten die nachfolgenden Verbindungen
bekannt. Keine dieser Verbindungen wurde bisher jedoch als
NOS-Inhibitor beschrieben.
Beispielsweise wird die nachfolgende Verbindung als Zwischen
produkt bei der Herstellung von 5,6-Dihydro-2H-[1,2,4]-thio
diazol[3,2-b]thiazin-2-on in J. Org. Chem., 38(8), 1575-1578
(1973) beschrieben:
In Khim Geterotsikl. Soedin., S. 1572-1575, Nr. 11, 1987 wird
ein Syntheseverfahren für die nachfolgende Verbindung be
schrieben:
Der nachfolgenden Verbindung, die in CA. 62, 13152g und der
US-A-3169090 beschrieben ist, wird eine analgetische Wirkung
zugeschrieben:
Die nachfolgende Verbindung ist als Entwickler zur Entwicklung
eines elektrostatischen Bildes in der japanischen Patentanmel
dung KOKAI mit der Veröffentlichungsnr. 60-57852 offenbart:
Die nachfolgende Verbindung ist als Entwickler in der japani
schen Patentanmeldung KOKAI mit der Veröffentlichungsnr.
59-197053 offenbart:
Die nachfolgende Verbindung ist als Zwischenprodukt eines In
dolamin-N-Methyltransferase-Inhibitors in der japanischen Pa
tentanmeldung KOKAI mit der Veröffentlichungsnr. 52-153975 of
fenbart:
In der oben genannten Literatur wird jedoch weder die Verwen
dung dieser Verbindungen als NOS-Inhibitor beschrieben noch
nahegelegt.
Wie oben beschrieben, wurde gezeigt, daß ein NOS-Inhibitor mit
dem herkömmlich bekannten L-Arginin-Analog, einer 2-Aminothia
zolverbindung oder 2-Aminothiazolinverbindung aufgrund seiner
geringen Aktivität oder aufgrund seiner Nebenwirkungen prak
tisch nicht zufriedenstellend anwendbar ist. Da das L-Arginin-
Analog strukturelle Ähnlichkeiten zur essentiellen Aminosäure
L-Arginin aufweist, kann es nicht nur die NO-Synthese, sondern
auch normale Stoffwechselsysteme im lebenden Körper nachteilig
beeinflussen. Andererseits besitzt die 2-Aminothiazolverbin
dung kaum die gewünschte NOS-Inhibierungsaktivität, und die
2-Aminothiazolinverbindung besitzt keine ausreichende Aktivi
tät, wie aus den nachfolgend beschriebenen Ergebnissen der
Vergleichsbeispiele offenbar wird. Demnach bestand das Bedürf
nis nach einem neuen NOS-Inhibitor mit einer höheren Aktivität
und einer Struktur, die sich von der von L-Arginin vollständig
unterscheidet.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Ver
bindung bereitzustellen, die eine höhere NOS-Inhibierungsakti
vität und eine Struktur aufweist, die sich von der von L-Argi
nin vollständig unterscheidet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der
Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit ei
ner Verbindung mit der oben genannten NOS-Inhibierungsaktivi
tät als Wirkstoff, wobei Wirkstoff die neue Verbindung umfaßt.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue
Verwendungen bereitzustellen, die die Behandlung einer Viel
zahl von Erkrankungen unter Verwendung der oben genannten
pharmazeutischen Zusammensetzung umfassen.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß
überraschenderweise Verbindungen mit einem 6-gliedrigen, hete
rozyklischen Thiazingrundgerüst oder einem 7-gliedrigen hete
rozyklischen Thiazepingrundgerüst gefunden wurden, die eine
außerordentlich gute NOS-Inhibierungsaktivität aufweisen.
Die erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird dadurch ge
löst, daß ein 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinderivat oder
ein 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepinderivat der nach
folgenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz dieser Verbindungen bereitgestellt wird:
wobei
- - R¹ ein Wasserstoffatom; eine substituierte oder nichtsub
stituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkenylgruppe,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkynylgruppe,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Heteroaryl gruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe ist; - - R², R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder unterschiedlich sein können und die je ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe sein können, oder R¹ kann zusammen mit R² oder R³ -(CH₂)n-sein, wobei n ein Ganzzahliges von 1 bis 6 ist;
- - A ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH- Gruppe;
- - m ist 0 oder 1; und
- - p ist 0 oder 1,
mit der Einschränkung, daß die nachfolgenden Verbindungen
(a) bis (f) von der Formel (I) nicht mit umfaßt werden:
Die zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch die
Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gelöst,
die eine Verbindung der oben beschriebenen Formel (I) oder
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieser Verbindung in
einer Menge, die ausreichend ist, um eine NOS-Aktivität zu
inhibieren, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger ent
hält, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p in der Formel (I) je
die gleichen Bedeutungen aufweisen, wie sie oben definiert
wurden, mit der Einschränkung, daß eine Verbindung, bei der in
und p gleichzeitig 0 sind, R¹, R², R³ und R⁴ gleichzeitig ein
Wasserstoffatom sind und R⁵ eine Methylgruppe ist, ausgenommen
ist. In dieser pharmazeutischen Zusammensetzung ist nur die
Verbindung (c) aus den Wirkstoffen ausgenommen, nicht jedoch
die Verbindungen (a), (b), (d)-(f).
Die dritte Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird dadurch
gelöst, daß eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen
Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes
hiervon in einer Menge, die zur Inhibierung der NOS-Aktivität
ausreichend ist, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p in der
Formel (I) je die oben definierten gleichen Bedeutungen auf
weisen, zur Behandlung von Erkrankungen verwendet wird, die
durch einen übermäßigen Spiegel an in-vivo-Stickoxid-Synthese
verursacht werden. In diesem Fall sind alle oben genannten
Verbindungen (a) bis (f) von der Verbindung der allgemeinen
Formel (I) mit umfaßt.
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden in der
nachfolgenden Beschreibung angegeben oder sind hieraus abzu
leiten. Die Aufgaben und Vorteile der Erfindung sind durch die
anliegenden Ansprüche und ihre Kombinationen umsetzbar und
ausführbar.
(1) Wie oben beschrieben, betrifft die neue Verbindung der
vorliegenden Erfindung ein 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin
derivat oder ein 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepinderi
vat der folgenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträg
liches Salz dieser Verbindung.
wobei
- - R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsub
stituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkenylgruppe,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkynylgruppe,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Heteroaryl gruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe sein kann; - - R², R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe sein können, oder R¹ kann zusammen mit R² oder R³ -(CH₂)n-sein, wobei n ein Ganzzahliges von 1 bis 6 ist;
- - A ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH- Gruppe;
- - m ist 0 oder 1; und
- - p ist 0 oder 1,
mit der Einschränkung, daß die nachfolgenden Verbindungen
(a) bis (f) von der Formel (I) nicht mit umfaßt werden:
Diese Verbindungen (a) bis (f) sind an sich bekannt und werden
damit von der die neuen Verbindungen betreffenden Erfindung
nicht umfaßt.
Die oben erwähnten erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Ste
reoisomere, optische Isomere und Tautomere auf. Alle diese
Isomere werden von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt.
Der Ausdruck "Alkylgruppe" bedeutet in der vorliegenden Erfin
dung eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, Beispiele für die Alkylgruppen umfas
sen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, tert.-Pentyl,
Neopentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, 2-Hexyl und
ähnliche Gruppen. Eine bevorzugte Alkylgruppe ist eine Nieder
alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Me
thyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Bu
tyl, tert.-Butyl oder ähnliche Verbindungen.
Die als R¹ besonders bevorzugte Gruppe ist eine Niederalkyl
gruppe, die verzweigtkettig sein kann, beispielsweise Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl. R² bis R⁵
sind bevorzugt Niederalkylgruppen, bevorzugter Methyl oder
Ethyl.
Der Ausdruck "substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgrup
pe", wie er vorliegend verwendet wird, bedeutet, daß die oben
definierte Alkylgruppe mit einem oder mehreren der unten be
schriebenen Substituenten substituiert sein kann. Die Substi
tuenten umfassen eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine
Aminogruppe, Nitrogruppe, primäre oder sekundäre Alkylamino
gruppe, Cyanogruppe, Cycloalkylgruppe, Alkoxylgruppe,
Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe und ähnliche Gruppen. Der
Substituent in R¹ ist bevorzugt eine Hydroxylgruppe, ein Halo
genatom, eine Aminogruppe, Cycloalkylgruppe, Alkoxylgruppe,
Cyanogruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder eine
ähnliche Gruppe, bevorzugt eine Hydroxyl-, Amino-, Cyclo
alkyl-, Alkoxyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonylgruppe oder eine
ähnliche Gruppierung. Der bevorzugte Substituent in R² bis R⁵
ist eine Hydroxylgruppe, Alkoxylgruppe, ein Halogenatom, eine
Aminogruppe, Cycloalkylgruppe, Carboxylgruppe oder eine Alkox
ycarbonylgruppe. Die Substitutionsstelle des Substituenten in
der substituierten Alkylgruppe und die Anzahl der Substituen
ten sind in keiner Weise beschränkt.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, bevorzugt ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom. Das besonders bevorzugte Halogenatom als
Substituent in R¹ ist ein Fluor- oder Chloratom. Das besonders
bevorzugte Halogenatom als Substituent in R² bis R⁵ ist ein
Chlor- oder Bromatom.
Der hier verwendete Ausdruck "primäre oder sekundäre Alkylami
nogruppe" bedeutet eine Aminogruppe, die mit der oben defi
nierten Alkylgruppe mono- oder disubstituiert ist. Beispiele
für die primären oder sekundären Alkylaminogruppen umfassen
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Bu
tylamino, Isobutylamino, sek.-Butylamino, tert.-Butylamino,
n-Pentylamino, Isopentylamino, tert.-Pentylamino, Neopentyl
amino, n-Hexylamino, Isohexylamino, Dimethylamino, Diethylami
no, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-n-butylamino,
Diisobutylamino, Methylethylamino, Methyl-n-butylamino und
ähnliche Gruppen. Bevorzugt sind die primären oder sekundären
Alkylaminogruppen wie Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino,
Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, Dimethylamino,
Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-n-butyl
amino, Diisobutylamino oder ähnliche Gruppen. Falls erforder
lich, kann die primäre oder sekundäre Alkylaminogruppe einen
heterozyklischen Ring bilden, beispielsweise eine Azetidino-,
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholinogruppe oder eine ähnliche
Gruppe. Von allen oben beschriebenen Alkylaminogruppen ist der
bevorzugte Substituent in R¹ Methylamino, Ethylamino, Dimethyl
amino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder
eine ähnliche Gruppe. Der besonders bevorzugte Substituent in
R² bis R⁵ ist Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethyl
amino oder ein ähnlicher Substituent.
Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkylgruppe" bedeutet eine
cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele
für die Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und ähnliche
Gruppen. Eine bevorzugte Cycloalkylgruppe ist eine solche mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo
pentyl, Cyclohexyl oder eine ähnliche Gruppe. Von den oben
beschriebenen Cycloalkylgruppen ist der besonders bevorzugte
Substituent in R¹ Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo
hexyl oder eine ähnliche Gruppe. Der besonders bevorzugte Sub
stituent in R² bis R⁵ ist eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder
Cyclohexylgruppe oder eine ähnliche Gruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxylgruppe" bedeutet eine ge
radkettige oder verzweigtkettige Alkoxylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispiele der Alkoxylgruppen umfassen
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy,
sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, tert.-Pen
toxy, Neopentoxy, n-Hexoxy, Isohexoxy und ähnliche Gruppen.
Eine bevorzugte Alkoxylgruppe ist eine Niederalkoxylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy,
tert.-Butoxy oder eine ähnliche Gruppe. Die besonders bevor
zugte Alkoxylgruppe als Substituent in R¹ ist Methoxy, Ethoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy oder eine ähnliche Gruppe. Die besonders
bevorzugten Alkoxylgruppen als Substituent in R² bis R⁵ sind
Methoxy, Ethoxy oder eine ähnliche Gruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxycarbonylgruppe" bedeutet
eine Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkylrest geradkettig oder
verzweigtkettig mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Beispiele
für die Alkoxycarbonylgruppe umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxy
carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycar
bonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxy
carbonyl, n-Pentoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, tert.-Pent
oxycarbonyl, Neopentoxycarbonyl, n-Hexoxycarbonyl, Isohexoxy
carbonyl und ähnliche Gruppen. Eine bevorzugte Alkoxycarbonyl
gruppe ist eine solche, die einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh
lenstoffatomen umfaßt, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxy
carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycar
bonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-
Butoxycarbonyl oder eine ähnliche Gruppe. Der in R¹ besonders
bevorzugte Substituent ist ein Methoxycarbonyl, Ethoxycarbo
nyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder ein ähnlicher
Substituent. Die besonders bevorzugten Substituenten in R² bis
R⁵ sind eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonylgruppe oder eine
ähnliche Gruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkenylgruppe" bedeutet eine
geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispiele der Alkenylgruppen umfassen
Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Bute
nyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl,
2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl,
3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Me
thyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl,
3,3-Dimethyl-1-butenyl und ähnliche Gruppen. Die Alkenylgruppe
ist bevorzugt eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bei
spielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Bu
tenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl oder eine ähnliche Grup
pe; bevorzugter Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-
Butenyl, 3-Butenyl oder eine ähnliche Gruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "substituierte Alkenylgruppe"
bedeutet die Alkenylgruppe mit einem oder mehreren Substituen
ten, die in bezug auf die oben beschriebene "substituierte
oder nichtsubstituierte Alkylgruppe" definiert wurden. Der
Substituent ist bevorzugt ein Halogenatom, eine Cyanogruppe,
Alkoxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppe,
bevorzugter eine Alkoxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder eine
ähnliche Gruppe. Die Substitutionsstelle eines Substituenten
in der Alkenylgruppe und die Anzahl der Substituenten sind
nicht speziell beschränkt.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkynylgruppe" bedeutet eine
geradkettige oder verzweigtkettige Alkynylgruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispiele für die Alkynylgruppen umfassen
Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl, 1-Butynyl, 2-Butynyl, 3-Buty
nyl, 1-Methyl-2-propynyl, 1-Pentynyl, 2-Pentynyl, 3-Pentynyl,
1-Methyl-2-butynyl, 1-Methyl-3-butynyl, 2-Methyl-3-butynyl,
1-Hexynyl, 2-Hexynyl, 3-Hexynyl, 4-Hexynyl, 5-Hexynyl, 3-Me
thyl-1-pentynyl, 4-Methyl-1-pentynyl, 1-Methyl-2-pentynyl,
1-Methyl-3-pentynyl, 1-Methyl-4-pentynyl, 1,1-Dimethyl-3-buty
nyl, 3,3-Dimethyl-1-butynyl und eine ähnliche Gruppe. Die
Ethynylgruppe ist bevorzugt eine solche mit 1 bis 4 Kohlen
stoffatomen, beispielsweise Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl,
1-Butynyl, 2-Butynyl, 3-Butynyl, 1-Methyl-2-propynyl oder eine
ähnliche Gruppe, bevorzugter Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl,
1-Butynyl, 2-Butynyl, 3-Butynyl oder eine ähnliche Gruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "substituierte Alkynylgruppe"
bedeutet die Alkynylgruppe mit einem Substituenten, wie er in
bezug auf die oben beschriebene "substituierte oder nichtsub
stituierte Alkylgruppe" definiert wurde. Der Substituent ist
bevorzugt ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, Alkoxylgruppe,
Alkoxycarbonylgruppe oder eine ähnliche Gruppe, bevorzugter
eine Alkoxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe. Die Substitu
tionsstelle des Substituenten und die Anzahl der Substituenten
sind nicht speziell beschränkt.
Der hier verwendete Ausdruck "substituierte oder nichtsubsti
tuierte Arylgruppe" bedeutet eine Arylgruppe mit einem oder
mehreren Substituenten auf seinem Ring, beispielsweise Phenyl,
Naphthyl, Biphenyl oder einem ähnlichen Ring. Beispiele für
die Substituenten umfassen eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe,
ein Halogenatom, eine Aminogruppe, Nitrogruppe, primäre oder
sekundäre Alkylaminogruppe, Cyanogruppe, Cycloalkylgruppe,
Haloalkylgruppe, Alkoxylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbo
nylgruppe und ähnliche Gruppen. Der Substituent ist bevorzugt
eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Amino
gruppe, Nitrogruppe, Alkoxylgruppe oder eine ähnliche Gruppe;
bevorzugter eine Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxyl
gruppe oder eine ähnliche Gruppe. Die Substitutionsstelle des
Substituenten und die Anzahl der Substituenten sind nicht spe
ziell beschränkt. Jedoch wird eine Mono- bis Trisubstitution
bevorzugt, wobei eine Monosubstitution bevorzugter ist.
Der hier verwendete Ausdruck "Haloalkylgruppe" bedeutet eine
mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Alkylgrup
pe. Im Halogenatom kann das in bezug auf der oben genannte
"Halogenatom" definierte Halogenatom mit umfaßt sein. Die Al
kylgruppe im Haloalkyl umfaßt solche Gruppen, die oben in be
zug auf die "Niederalkylgruppe" definiert wurden. Die Substi
tutionsstelle eines Halogenatoms und ihre Anzahl ist nicht
speziell beschränkt. Beispiele für die Haloalkylgruppen umfas
sen Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl,
Trichlormethyl, Brommethyl, 2-Fluormethyl, 2,2,2-Trifluor
ethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Bromethyl,
3-Fluorpropyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl und ähnliche Grup
pen.
Der hier verwendete Ausdruck "substituierte oder nichtsubsti
tuierte Heteroarylgruppe" bedeutet eine Heteroarylgruppe mit
einem oder mehreren Substituenten auf ihrem Ring. Beispiele
für die Heteroarylgruppen umfassen Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazi
nyl, Franyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isooxa
zolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl,
Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chi
nazolinyl, Cinnolinyl und ähnliche Gruppen. Als Substituenten
kann der in bezug auf "substituierte oder nichtsubstituierte
Arylgruppe" definierte Substituent verwendet werden. Der Sub
stituent ist bevorzugt eine Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, ein
Halogenatom, eine Aminogruppe, Nitrogruppe, Alkoxylgruppe,
Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe; bevorzugter eine
Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine primäre oder sekundäre
Alkylaminogruppe oder eine Alkoxylgruppe. Die Substitutions
stelle der Substituenten und ihre Anzahl sind nicht speziell
beschränkt. Bevorzugt wird jedoch eine Mono- bis Trisubstitu
tion, bevorzugter eine Monosubstitution.
Der hier verwendete Ausdruck "substituierte oder nichtsubsti
tuierte Aralkylgruppe" bedeutet eine Aryl-Alkylgruppe mit ei
nem Arylrest wie Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl und einem Al
kylgruppenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Aryl
rest auf einem Ring einen oder mehrere Substituenten tragen
kann. Beispiele für die Substituenten umfassen eine Alkylgrup
pe, Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxylgruppe, Halo
alkylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe und ähnli
che Gruppen. Die Anzahl der Substituenten ist bevorzugt 1 bis
3. Bevorzugter ist die Aralkylgruppe eine solche mit einem
Phenylgruppenrest, der mit einem Halogenatom, einer Alkylgrup
pe, einer Alkoxylgruppe oder einer ähnlichen Gruppe mono- bis
trisubstituiert sein kann und einen Alkylgruppenrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen umfaßt. Beispiele für die Aralkylgruppen
umfassen Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenyl
hexyl und ähnliche Gruppen. Die Substitutionsstelle auf dem
Arylring ist nicht speziell beschränkt. Beispiele für bevor
zugte Aralkylgruppen umfassen Benzyl, halogen-substituiertes
Benzyl, alkyl-substituiertes Benzyl, alkoxyl-substituiertes
Benzyl, Phenethyl, halogen-substituiertes Phenethyl, alkyl
substituiertes Phenethyl, alkoxyl-substituiertes
Phenethyl, Phenylpropyl, halogen-substituiertes Phenylpropyl,
alkyl-substituiertes Phenylpropyl, alkoxyl-substituiertes Phe
nylpropyl und ähnliche Gruppen. Das besonders bevorzugte Bei
spiel ist Benzyl, Phenethyl oder eine ähnliche Gruppierung.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches
Salz" bedeutet ein nichttoxisches Salz, das zwischen einem
durch die oben beschriebene Formel (I) dargestellten Thiazin-
oder Thiazepinderivat und einer geeigneten Säure gebildet
wird. Als geeignete Säure ist eine beliebige Säure verwendbar,
falls sie das nichttoxische Salz bildet. Beispiele für die
Säuren umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefel
säure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Salpetersäure;
weiterhin organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure,
Succinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Glycolsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Gluconsäure, Ascorbin
säure, Asparaginsäure und Glutaminsäure. Falls erforderlich,
kann das Salz eine hydrierte Form oder ein Hydrat sein.
Anschließend werden bevorzugte Ausführungsformen der erfin
dungsgemäßen, oben beschriebenen Verbindung wiedergegeben.
(2) Das Thiazinderivat, das Thiazepinderivat oder ein pharma
zeutisch verträgliches Salz hiervon gemäß der obigen Beschrei
bung in (1), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus
der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
- - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
- - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
- - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
(3) Das Thiazinderivat, das Thiazepinderivat oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz hiervon gemäß der obigen Beschreibung
unter (2), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat
aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutly-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(4) Das Thiazinderivat, das Thiazepinderivat oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz hiervon gemäß der Beschreibung in
(3), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der
Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(5) Das Thiazinderivat, das Thiazepinderivat oder ein phar
mazeutisch verträgliches Salz hiervon gemäß der obigen Be
schreibung unter (4), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinde
rivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt
ist:
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(6) Das Thiazinderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz hiervon gemäß der obigen Beschreibung unter (5), wobei das
Thiazinderivat (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin
ist.
(7) Das Thiazinderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz hiervon gemäß der Beschreibung unter (5), wobei das Thia
zinderivat (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-
thiazin ist.
(8) Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Er
findung enthält eine ausreichende Menge eines Thiazinderivats
oder eines Thiazepinderivats der nachfolgenden allgemeinen
Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes
hiervon, um die NOS-Aktivität zu inhibieren, und einen pharma
zeutisch verträglichen Träger.
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p jeweils die gleichen Bedeu
tungen wie oben definiert aufweisen, mit der Ausnahme, daß die
Formel (I) nicht den Fall mit umfaßt, bei welchem m und p
gleichzeitig 0 sind, R¹, R², R³, R⁴ gleichzeitig ein Wasser
stoffatom sind und R⁵ eine Methylgruppe ist. Im Fall der phar
mazeutischen Zusammensetzung wird von der Formel (I) nur die
nachfolgende Verbindung (c) ausgenommen:
Andererseits werden die oben beschriebenen Verbindungen (a),
(b), (d)-(f) nicht ausgeschlossen, da nur die Verbindung (c)
als Wirkstoff einer pharmazeutischen Zusammensetzung bekannt
ist und pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung der
Verbindungen (a), (b), (d)-(f) als Wirkstoff bisher unbe
kannt waren.
Ein "pharmazeutisch verträglicher Träger" ist aus dem Stand
der Technik bekannt, und er kann in geeigneter Weise zur An
wendung ausgewählt werden, wobei seine Auswahl von den jewei
ligen Dosierungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung
abhängt.
Falls die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zu
einer Feststoffzusammensetzung zur oralen Verabreichung zube
reitet wird, sind mögliche Dosierungsformen Tabletten, Pillen,
Pulver, Granulate und ähnliche Formen. In einer derartigen
Feststoffzusammensetzung wird wenigstens einer der Wirkstoffe
mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, Dispergiermit
tel oder Adsorbens, beispielsweise Lactose, Mannitol, Glucose,
Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke,
Polyvinylhydrin, Magnesiumaluminatmetasilicat oder wasserfrei
em Kieselsäurepulver vermischt. Alternativ hierzu können zur
Zusammensetzung eine oder mehrere Additive, die kein Verdün
nungsmittel sind, gemäß einem üblichen Verfahren zugemischt
werden.
Falls Tabletten oder Pillen hergestellt werden, können sie,
falls notwendig, mit einem Film beschichtet werden, der im
Magen oder im Darm löslich ist, beispielsweise weißem Zucker,
Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxymethylcellulo
sephthalat. Sie können mit wenigstens zwei Filmschichten be
schichtet sein. Alternativ hierzu kann die Zusammensetzung mit
einem Material, beispielsweise Gelatine oder Ethylcellulose,
verkapselt sein.
Falls flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung her
gestellt werden, sind mögliche Zubereitungsformen eine pharma
zeutisch verträgliche Emulsion, Lösung, Suspension, Syrup,
Elixier oder eine ähnliche Zubereitung. Beispiele für verwend
bare Verdünnungsmittel umfassen gereinigtes Wasser, Ethanol,
Pflanzenöl, Emulgator oder ähnliche Stoffe. Zu dieser Zusam
mensetzung können auch andere Hilfsmittel, die keine Verdün
nungsmittel sind, beispielsweise Befeuchtungsmittel, Suspen
diermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Parfums oder Antisep
tika zugegeben werden.
Falls parenteral injizierbare Zubereitungen hergestellt wer
den, wird eine wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösung, ein
Lösungsvermittler, ein Suspendiermittel oder ein Emulgator
verwendet. Beispiele für die wäßrigen Lösungen, Lösungsver
mittler und Suspendiermittel umfassen destilliertes Wasser zur
Injektion, eine Kochsalzlösung, Cyclodextrin und seine Deriva
te, organische Amine wie Triethanolamin, Diethanolamin, Mono
ethanolamin und Triethylamin und eine anorganische alkalische
Lösung und ähnliche Mittel.
Falls in Wasser lösliche, flüssige Zubereitungen hergestellt
werden, können beispielsweise Propylenglycol, Polyethylengly
col oder ein pflanzliches Öl wie Olivenöl, Alkohole wie Etha
nol und ähnliche Verbindungen verwendet werden. Als Lösungs
vermittler können beispielsweise ein Tensid (das eine Misch
micelle bildet) wie Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl und ein
Fettsäureester der Sucrose, Lecithin oder hydriertes Lecithin
(das ein Riposom bildet) oder ein ähnliches Mittel verwendet
werden. Andererseits können Emulsionen aus einem nichtwäßrigen
Lösungsvermittler, beispielsweise einem Pflanzenöl, Lecithin,
Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl oder Polyoxyethylenpolyox
ypropylenglycol und ähnlichen Mitteln hergestellt werden.
Als andere Zubereitungen zur nichtoralen Verabreichung sind
eine Flüssigkeit zur äußeren Anwendung, ein Einreibmittel wie
eine Salbe, ein Suppositorium oder ein Pessar mit wenigstens
einem Wirkstoff, formuliert gemäß einem bekannten Verfahren,
anwendbar.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung weist bei
spielsweise die nachfolgenden pharmakologischen Wirkungen auf:
eine entzündungshemmende Wirkung, eine Angiopathie-supprimie
rende Aktivität und eine vasopressorische Aktivität, wie sie
der NO-Synthase-Inhibierungsaktivität zugeschrieben werden.
Auf der Grundlage der pharmakologischen Aktivitäten ist die
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung vorteilhaf
terweise zur Behandlung verschiedener Erkrankungen einsetzbar,
die wahrscheinlich durch übermäßige Produktion und Freisetzung
von NO verursacht werden. Beispiele für diese Erkrankungen
umfassen Enzephalopathie und Kardiopathie, die dem Infarkt und
der Ischämie zugeschrieben werden, insbesondere durch Ischämie
verursachte Enzephalopathie; Schockzustände wie endotoxische,
hämorrhagische und kardiale Schocks, und entzündliche Erkran
kungen wie akute Entzündungen, und chronische, mit Autoimmun
erkrankungen verbundene Zustände, beispielsweise Rheumatismus.
Diese Verbindungen sind speziell zur Behandlung der ischämi
schen Enzephalopathie vorteilhaft verwendbar, in anderen Wor
ten, zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, die mit der
zerebralen Ischämie und der Post-Ischämie-Reperfusionsverlet
zung einhergehen.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusam
mensetzung als entzündungshemmendes Mittel, Schockbehandlungs
mittel und Mittel zur Behandlung der ischämischen Enzephalopa
thie einschließlich einer zerebralen Ischämie und einer ischä
mischen Reperfusionsverletzung wird sie üblicherweise einem
Patienten oral oder nichtoral als auch systemisch oder lokal
verabreicht.
Die Dosierungen variieren in Abhängigkeit vom Alter, dem Kör
pergewicht und den Symptomen des Patienten, der Behandlungs
wirkung, der Verabreichungsmethode, der Behandlungsdauer und
ähnlichen Faktoren. Üblicherweise liegt die tägliche Dosis des
entzündungshemmenden Mittels im Bereich von 10 mg bis 1 g pro
erwachsener Person. Die tägliche Dosis des Schockbehandlungs
mittels liegt im Bereich von 0,01 mg bis 100 mg, und die zur
Behandlung der ischämischen Enzephalopathie im Bereich von
0,01 bis 10 mg. Diese Mittel werden oral oder nichtoral ein
bis mehrere Male am Tag verabreicht.
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der erfin
dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben.
(9) Die pharmazeutische Zusammensetzung entsprechend der obi
gen Beschreibung unter (8), wobei in der Formel (I) p = 0, und
R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstitu
ierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte
Arylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Aral
kylgruppe darstellt, oder R¹ zusammen mit R²
-(CH₂)n-
(n ist wie oben definiert)
bildet.
(10) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der obigen Be
schreibung in (8), bei der in der Formel (I) p = 1; R², R³ und
R⁵ je ein Wasserstoffatom ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder
eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe ist.
(11) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der obigen Be
schreibung unter (8), bei der das Thiazin- oder das Thiazepin
derivat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausge
wählt ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,1-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
- - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
- - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
- - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
(12) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Beschrei
bung unter (11), bei der das Thiazin- oder Thiazepinderivat
aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(13) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Beschrei
bung unter (12), bei der das Thiazin- oder das Thiazepinderi
vat aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt
wird:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(14) Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Beschreibung
unter (13), bei der das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus
der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(15) Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der obigen Be
schreibung unter (14), bei der das Thiazin- oder das Thiaze
pinderivat (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin
ist.
(16) Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Beschreibung
unter (14), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat (S)-
2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin ist.
(17) Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wird zur
Behandlung von Erkrankungen verwendet, die mit einer übermäßi
gen in-vivo-Stickoxidsynthese einhergehen; die Verwendung um
faßt eine Verbindung der nachfolgenden Formel (I) oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung in einer
Menge, die zur Inhibierung der NOS-Aktivität ausreicht, wo
durch der Stickoxidspiegel in der behandelten Person abgesenkt
wird:
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p jeweils die gleichen, wie
oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind demnach
zur Therapie einsetzbar. Insbesondere kann die Verbindung der
Formel (I) die NOS-Aktivität inhibieren, wodurch ein übermäßi
ger in-vivo-NO-Spiegel abgesenkt wird. Für die durch die For
mel (I) dargestellten Verbindungen war eine derartige Aktivi
tät bisher unbekannt. Demnach sind die Verbindungen (a) bis
(f), die von den Verbindungen der Formel (I) bezüglich der
neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen
waren, von der erfindungsgemäßen Verwendung nicht ausgeschlos
sen.
Da die Anwendung der Verbindungen gemäß der Formel (I) auf der
Inhibierung der NOS-Aktivität basiert, sind diese Verbindungen
vorteilhaft zur Behandlung verschiedener Erkrankungen einsetz
bar, die wahrscheinlich durch übermäßige Produktion und Frei
setzung von NO verursacht werden, beispielsweise zur Behand
lung verschiedener Typen der Kardiopathie und der Enzephalo
pathie, die der Infarktentstehung und der Ischämie zugeschrie
ben werden, insbesondere der durch Ischämie verursachten Enze
phalopathie; weiterhin zur Behandlung von Schockzuständen wie
dem endotoxischen, hämorrhagischen und kardialen Schock, und
zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, beispielsweise
akuten Entzündungen, und zur Behandlung chronischer, mit Auto
immunerkrankungen verbundenen Zuständen, beispielsweise des
Rheumatismus. Diese Verbindungen sind speziell zur Behandlung
der ischämischen Enzephalopathie geeignet, mit anderen Worten,
von Erkrankungen, die die zerebrale Ischämie und post-ischämi
sche Reperfusionsverletzung begleiten.
Bei der Therapie unter Verwendung der erfindungsgemäßen Ver
bindung der Formel (I) werden diese Verbindungen der zu behan
delnden Person in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung
verabreicht, die mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger
vermischt ist. Die Dosierungsform und der Verabreichungsweg
sind die gleichen, wie sie in bezug auf die erfindungsgemäße
pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben wurden.
Aufgrund der Tatsache, daß unter Verwendung der Verbindung der
Formel (I) eine Vielzahl von Erkrankungen therapierbar ist,
umfaßt die vorliegende Erfindung weiterhin die Verwendung der
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung dieser
Erkrankungen.
Insbesondere umfaßt die vorliegende Erfindung die Verwendung
einer Verbindung der nachfolgenden Formel (I) oder eines phar
mazeutisch verträglichen Salzes dieser Verbindung zur Behand
lung von Erkrankungen, die mit einem übermäßigen Spiegel an
in-vivo-Stickoxidsynthese einhergehen:
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p jeweils die gleichen, oben
angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der erfin
dungsgemäßen Verwendung beschrieben.
(18) Die erfindungsgemäße Verwendung gemäß der Beschreibung
unter (17), wobei in der Formel (I) p = 0, R¹ ein Wasserstoff
atom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylgruppe, eine
substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe ist, oder
R¹ zusammen mit R²
-(CH₂)n-
(n weist die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben auf)
bildet.
(19) Die erfindungsgemäße Verwendung gemäß der Beschreibung
unter (17), wobei in der allgemeinen Formel (I) p = 1, R², R³
und R⁵ je ein Wasserstoffatom ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom
oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe
ist.
(20) Die erfindungsgemäße Verwendung gemäß der Beschreibung
unter (17), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus
der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
- - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
- - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiazepin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
- - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
(21) Die erfindungsgemäße Verwendung gemäß der Beschreibung
unter (20), wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus
der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(22) Die erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (21) be
schrieben ist, wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat
aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(23) Die erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (22) be
schrieben ist, wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat
aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt wird:
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin.
(24) Die erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (23) be
schrieben ist, wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat
(R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin ist.
(25) Die erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (23) be
schrieben ist, wobei das Thiazin- oder das Thiazepinderivat
(S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin ist.
(26) Die erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (17) be
schrieben ist, wobei die Entzündungserkrankung auf eine über
mäßige Menge an in-vivo-NO-Synthese zurückzuführen ist.
(27) Erfindungsgemäße Verwendung nach einem der obenstehenden
Beschreibungen (18) bis (25), wobei die Entzündungserkrankung
auf eine überschüssige in-vivo-NO-Synthese zurückzuführen ist.
(28) Erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (17) beschrie
ben ist, wobei das Schocksymptom auf eine übermäßige in-vivo-
NO-Synthese zurückzuführen ist.
(29) Erfindungsgemäße Verwendung, wie sie unter (18) bis (25)
beschrieben ist, wobei das Schocksymptom auf eine übermäßige
in-vivo-NO-Synthese zurückzuführen ist.
(30) Erfindungsgemäße Verwendung gemäß (17), wobei die ischä
mische Enzephalopathie auf eine übermäßige in-vivo-NO-Synthese
zurückzuführen ist.
(31) Erfindungsgemäße Verwendung gemäß (18) bis (25), wobei
die ischämische Enzephalopathie auf eine übermäßige in-vivo-
NO-Synthese zurückzuführen ist.
Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungs
gemäßen Verbindung beschrieben; das Verfahren ist jedoch nicht
auf die nachfolgend beschriebenen Verfahren beschränkt.
Bei der nachfolgenden Erklärung kann der Ausdruck "Amino
schutzgruppe" eine beliebige Schutzgruppe bedeuten, falls sie
als Schutzgruppe für eine Aminogruppe verwendbar ist. Beispie
le für Aminoschutzgruppen umfassen eine Alkoxycarbonylgruppe
wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-,
Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-,
sek.-Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, tert.-Amyoxycar
bonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder
9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe; eine Acylgruppe wie Formyl,
Acetyl, Propionyl, Butyroyl, Valeryl, Pivaloyl, Chloracetyl,
Trichloracetyl, Trifluoracetyl oder Benzoyl; eine Alkylgruppe
oder eine Aralkylgruppe wie eine Methyl-, tert.-Butyl- oder
Benzylgruppe. Die Aminoschutzgruppe ist bevorzugt eine
Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Ben
zyloxycarbonyl-, Formyl, Acetyl-, Pivaloyl-, Benzoyl- oder
tert.-Butylgruppe; bevorzugter ist sie eine tert.-Butoxycarbo
nyl-, Benzoyl- oder tert.-Butylgruppe.
Als "Carboxylschutzgruppe" ist eine beliebige Schutzgruppe
verwendbar, falls sie als Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe
verwendbar ist. Beispiele für die Carboxylschutzgruppen umfas
sen eine Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl; eine halogen-substituierte
Alkylgruppe wie 2,2,2-Trichlorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl;
eine Aralkylgruppe wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxy
benzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Brombenzyl, Diphenyl
methyl oder Trityl; eine Silylgruppe wie Trimethylsilyl,
Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert.-Butylmethylsilyl,
Di-tert.-Butylmethylsilyl, Phenyldimethylsilyl oder tert.-Bu
tylphenylsilyl; oder Allyloxycarbonyl. Die Carboxylschutzgrup
pe ist bevorzugt eine Alkylgruppe wie eine Methyl-, Ethyl-
oder tert.-Butyl- und eine Arylalkylgruppe wie Benzyl oder
p-Methoxybenzyl, bevorzugter eine tert.-Butylgruppe.
Die "Abspaltungsgruppe" ist ein Atom oder eine Atomgruppe, die
von einem Kohlenstoffatom des Moleküls, an dem die abgespalte
ne Gruppe gebunden ist, zusammen mit einem Elektronenpaar ab
geht bzw. abgespalten wird. Eine beliebige abgehende Gruppe
ist verfügbar, falls sie üblicherweise bei einer chemischen
Synthesereaktion verwendet wird. Beispiele für die abgehenden
Gruppen umfassen ein Halogen wie Fluor, Chlor,, Brom oder Iod
und eine Sulfonyloxygruppe wie Methansulfonyloxy-, Trifluorme
thansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-,
p-Brombenzolsulfonyloxygruppe. Die abgehende Gruppe ist bevor
zugt Chlor, Brom, Iod als auch eine Methansulfonyloxygruppe,
Trifluormethansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxy
gruppe, bevorzugter Chlor, Brom, eine Methansulfonyloxygruppe
oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe.
Nachfolgend wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbin
dung der Formel (I) erläutert, wobei m = 0, p = 0 und R³ und R⁵
je Wasserstoffatome sind; oder wobei m = 1, p = 0 und R³ und R⁵
Wasserstoffatome sind.
Ein herkömmlich bekanntes Aminosäurederivat oder eine Verbin
dung, die ohne weiteres aus bekannten Verbindungen, die durch
die Formel (ii) (wobei R¹ die gleiche Bedeutung wie oben ange
geben aufweist und RA eine Aminoschutzgruppe darstellt) darge
stellt werden, hergestellt wird, wird mit einem Säurehaloge
nid, beispielsweise Pivaloylchlorid oder Tosylchlorid, oder
mit einem Alkylhalocarbonat, beispielsweise Ethylchlorcarbonat
oder Isobutylchlorcarbonat, in einem inerten, die Reaktion
nicht verhindernden Lösungsmittel, beispielsweise
Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, bei einer Tem
peratur von -20 bis 40°C in Gegenwart einer Base, beispiels
weise Pyridin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder
N-Methylmorphorin, umgesetzt, wodurch ein Mischsäureanhydrid
erhalten wird.
Alternativ hierzu kann die Verbindung der Formel (ii) mit ei
nem Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid oder
Oxalylchlorid, bei einer Temperatur von -20 bis 40°C umgesetzt
werden, um ein Säurehalogenid zu erhalten. Im Fall der Her
stellung des Säurehalogenids kann die Reaktion ohne Lösungs
mittel oder in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, die
im Fall der Herstellung des oben erwähnten Mischsäureanhydrids
verwendet wird.
Anschließend werden diese oben erhaltenen Produkte mit einem
Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan oder einem Derivat
hiervon, das gemäß einem bekannten Verfahren erhalten wurde,
in dem oben beschriebenen inerten Lösungsmittel bei einer Tem
peratur von -20°C bis Raumtemperatur, bevorzugt unter Eisküh
lung, umgesetzt. Hierdurch wird eine Verbindung der Formel
(iii) (wobei R¹, R² und RA je die gleichen Bedeutungen wie oben
beschrieben aufweisen) erhalten.
Eine Verbindung der Formel (iii) wird der Reaktion bei einer
Temperatur von Raumtemperatur bis Refluxtemperatur, in Wasser
oder einem Mischlösungsmittel zwischen Wasser und einem orga
nischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-
Dioxan, Aceton, Acetonitril und N,N-Dimethylformamid, in Ge
genwart einer katalytischen Menge einer alkalischen Lösung
eines Silbersalzes wie einer Triethylaminlösung von Silberben
zoat oder einer wäßrigen Ammoniaklösung von Silberoxid unter
zogen. Hierdurch erhält man die Verbindung der Formel (iv) (R¹,
R² und RA weisen je die oben angegebenen Bedeutungen auf).
Anschließend läßt man bei der Herstellung einer gewünschten
Verbindung der Formel (iv), wobei R⁴ ein Wasserstoffatom und
in = 0 sind, die Reaktion zum Schritt 5 fortschreiten, ohne die
Schritte 3 und 4 zu durchlaufen.
Eine Verbindung der Formel (iv) wird mit Diazomethan oder ei
ner ähnlichen Verbindung in gleicher Weise wie im Schritt 1
beschrieben umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (v)
(R¹, R², R⁴ und RA weisen je die oben angegebenen Bedeutungen
auf) erhalten wird.
Eine Verbindung der Formel (v) wird der gleichen Reaktion wie
im Schritt 2 beschrieben unterzogen, wodurch eine Verbindung
der Formel (vi) (R¹, R², R⁴ und RA weisen je die gleichen Bedeu
tungen wie oben beschrieben auf) erhalten wird.
Eine Verbindung der Formel (iv) oder (vi) wird mit einem Re
duktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem Boran-
Tetrahydrofuran-Komplex in einem inerten Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -20°C bis Refluxtem
peratur reduziert. Hierdurch erhält man eine Verbindung der
Formel (vii) (R¹, R², R⁴, RA und m weisen je die gleichen Bedeu
tungen wie oben beschrieben auf). Alternativ hierzu kann die
Verbindung der Formel (iv) oder (vi), nachdem sie gemäß einem
im Schritt 1 beschriebenen Verfahren zu einem Mischsäureanhy
drid umgewandelt wurde, mit einer wäßrigen Natriumborhydridlö
sung in einem inerten Lösungsmittel bei -20°C bis Raumtempera
tur, bevorzugt bei 0°C, reduziert werden, um hierdurch eine
Verbindung der Formel (vii) zu erhalten.
Dieser Schritt dient zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe
(RA) aus einer Verbindung der Formel (vii). In diesem Schritt
kann ein üblicherweise verwendetes Verfahren angewandt werden.
Beispielsweise kann dann, wenn RA eine tert.-Butoxycarbonyl
gruppe ist, das Verfahren wie folgt durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (vii) wird in einem Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofu
ran, 1,4-Dioxan, Essigsäure oder Wasser; oder in einem Misch
lösungsmittel der oben genannten Lösungsmittel; oder ohne Lö
sungsmittel in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoffsäu
re, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Triflu
oressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder einer ähnli
chen Säure bei einer Temperatur von -30 bis 70°C, bevorzugt
bei 0°C bis Raumtemperatur, einer Reaktion zur Entfernung der
Schutzgruppe unterzogen. Hierdurch ist eine Verbindung der
Formel (viii) (R¹, R², R⁴ und m weisen je die oben angegebenen
Bedeutungen auf) oder ein Salz dieser Verbindung erhältlich.
Andererseits kann bei Verwendung einer anderen Schutzgruppe
ein übliches Verfahren zur Entfernung dieser Schutzgruppe an
gewandt werden.
Eine Verbindung der Formel (viii) oder eines Salzes dieser
Verbindung läßt man mit einem Isothiocyanatderivat der Formel
RA′-NCS
(RA′ ist eine Aminoschutzgruppe)
in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso
propanol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Aceton oder einem
Mischlösungsmittel dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur
von 0°C bis zu einer erhöhten Temperatur, bevorzugt bei Raum
temperatur, reagieren, um hierdurch eine Verbindung der Formel
(ix) (R¹, R², R⁴, RA und m weisen je die oben angegebenen Bedeu
tungen auf) zu erhalten.
Wenn ein Salz einer Verbindung der Formel (viii) verwendet
wird, wird weiterhin bevorzugterweise eine Base wie Triethyl
amin oder N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Die hier verwen
dete Schutzgruppe RA′ ist bevorzugt eine Schutzgruppe, die un
ter sauren Bedingungen entfernbar ist.
Dieser Schritt dient zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe RA′
aus einer Verbindung der Formel (ix) unter gleichzeitiger Zy
klisierung der Verbindung. Die Schutzgruppe ist durch ein üb
liches Verfahren entfernbar. Anschließend wird ein Verfahren
beschrieben, bei dem die Schutzgruppe RA′ eine unter sauren
Bedingungen entfernbare Schutzgruppe ist, beispielsweise eine
tert.-Butylgruppe. Dieses Beispiel dient zur Veranschaulichung
der Erfindung.
Eine Verbindung der Formel (ix) läßt man in einer wäßrigen
Säurelösung, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Brom
wasserstoffsäure in Wasser oder einer Essigsäurelösung oder
einer ähnlichen Lösung, bevorzugt in einer konzentrierten
Salzsäure, konzentrierten Bromwasserstoffsäure oder Wasser
stoffbromid in Essigsäurelösung, bei einer Temperatur von
Raumtemperatur bis zur Refluxtemperatur, bevorzugt bei Reflux
temperatur, reagieren. Hierdurch wird eine gewünschte Verbin
dung der Formel (I-1) (R¹, R², R⁴ und m weisen je die oben an
gegebenen Bedeutungen auf) erhalten. Falls andererseits eine
unter anderen Bedingungen entfernbare Schutzgruppe verwendet
wird, ist der Schritt zur Entfernung der Schutzgruppe unter
Verwendung eines üblichen Verfahrens zur Entfernung einer der
artigen Schutzgruppe durchführbar, und die anschließende Zy
klisierung kann durch eine Säurebehandlung durchgeführt wer
den.
Falls ein Gegenion einem Salzes umgewandelt wird, beispiels
weise dann, wenn ein Hydrobromidsalz zu einem Fumarsäuresalz
umgewandelt wird, wird das Hydrobromidsalz in Wasser aufge
löst, und die erhaltene Lösung wird unter Verwendung von Na
triumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid
oder einer ähnlichen Verbindung basisch gemacht. Die so erhal
tene basische Lösung wird dann mit einem organischen Lösungs
mittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder Ethylacetat oder einer ähnlichen Verbindung extrahiert.
Alternativ hierzu wird zwischen der basischen Lösung und dem
organischen Lösungsmittel eine Trennung durchgeführt. An
schließend wird die organische Phase zur Trockne eingedampft,
und der Rückstand wird in einem Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einer ähnlichen Ver
bindung gelöst. Weiter wird zur erhaltenen Lösung eine Lösung
aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder einer ähn
lichen Verbindung, in der eine gewünschte Säure wie Fumarsäure
gelöst ist, zugegeben. Hierdurch erhält man die gewünschte
Verbindung mit einem umgewandelten Gegenion, dargestellt durch
die Formel (I-1).
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),
wobei m = 0, p = 1 und R³ und R⁵ je ein Wasserstoffatom sind.
Falls eine Verbindung (xii) der Formel R¹-AH (R¹ und A weisen
je die oben angegebenen Bedeutungen auf) sowohl als Lösungs
mittel als auch als Reagens verwendet wird, läßt man Thioharn
stoff der Formel (x) zusammen mit einer bekannten Aldehydver
bindung oder einer ohne weiteres herstellbaren Verbindung der
Formel (xi) mit der Verbindung (xii) unter Einwirkung eines
Säurekatalysators wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure oder p-Toluolsulfonsäure oder einer ähnlichen Verbindung
mit oder ohne einem Polymerisationsinhibitor wie Hydrochinon
bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Refluxtempera
tur reagieren, wodurch eine gewünschte Verbindung der Formel
(I-2) (R¹, R², R⁴ und A weisen je die oben angegebenen Bedeu
tungen auf) erhalten wird.
Wenn die durch R¹-AH dargestellte Verbindung (xii) nur als
Reagens verwendet wird, ist das gleiche Verfahren wie oben be
schrieben anwendbar, mit der Ausnahme, daß ein Lösungsmittel
wie Essigsäure, das auch als Säurekatalysator wirkt, verwendet
wird, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (I-2) er
halten wird.
Eine Verbindung der Formel (xiii) (RA′ weist die gleiche Bedeu
tung wie oben definiert auf) wird mit einer bekannten Verbin
dung oder eine ohne weiteres aus einer bekannten Verbindung
herstellbaren Verbindung, die durch die Formel (xix) (X und X′
sind je eine Abspaltungsgruppe wie ein Halogen, R¹, R², R³, R⁴,
R⁵, A, m und p weisen je die gleiche Bedeutung wie oben angege
ben auf) repräsentiert wird, in einem inerten Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofu
ran, 1,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid oder einem ähnlichen
Lösungsmittel, bevorzugt in Methanol, Ethanol, n-Propanol oder
Isopropanol, umgesetzt. Weiterhin wird die Reaktion in Gegen
wart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogen
carbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin,
N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder N-Methyl-morpholin oder
einer ähnlichen Verbindung bei einer Temperatur von Raumtempe
ratur bis zur Refluxtemperatur durchgeführt. Hieraus wird eine
Verbindung der Formel (xv) (R¹, R², R³, R⁴, R⁵, RA, A, m und p
weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben auf)
erhalten.
Dies ist ein Schritt zur Entfernung der Aminoschutzgruppe RA′
einer Verbindung der Formel (xx). In diesem Schritt ist ein
übliches Verfahren anwendbar. Falls beispielsweise RA′ eine
tert.-Butylgruppe ist, ist eine Verbindung der Formel (I-3)
(R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und weisen je die gleichen Bedeutun
gen wie oben definiert auf) durch Ausführung der gleichen Re
aktion, wie sie im Schritt 8 beschrieben wurde, erhältlich.
Falls andererseits eine andere Schutzgruppe verwendet wird,
ist ein übliches Verfahren zur Entfernung einer derartigen
Schutzgruppe anwendbar.
Falls eine Verbindung der Formel (I-3), bei der R¹-(A)p- eine
Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Thiolgruppe ist,
erwünscht ist, ist die Entfernung der Schutzgruppe durch ein
übliches Verfahren durchführbar, nachdem die gleiche Reaktion
unter Verwendung einer Ausgangsverbindung (xiv), bei der R¹
eine Schutzgruppe ist, durchgeführt wird.
Anschließend wird ein Verfahren zur Herstellung einer Ver
bindung der Formel (I) beschrieben, bei der m = 0 und sowohl R²
als auch R³ ein Wasserstoffatom sind.
Unter Verwendung einer Verbindung der Formel (xvi), die be
kannt ist oder nach einem bekannten Verfahren ohne weiteres
herstellbar ist, als Ausgangsmaterial, wird die gleiche Reak
tion wie im Schritt 7 beschrieben durchgeführt, um eine Ver
bindung der Formel (xvii) (R¹, R⁴, R⁵, RA′, A und p weisen je
die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben auf) zu erhalten.
Dies ist ein Schritt zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe RA′
aus einer Verbindung der Formel (xvii). In diesem Schritt ist
ein übliches Verfahren anwendbar. Anschließend wird der Fall
beschrieben, bei dem die Schutzgruppe RA′, beispielsweise eine
Benzoylgruppe, unter basischen Bedingungen entfernbar ist.
Eine Verbindung der Formel (xvii) wird in einem Mischlösungs
mittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Me
thanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder
1,4-Dioxan oder einer ähnlichen Verbindung unter Verwendung
einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder einer
ähnlichen Verbindung bei einer Temperatur von Raumtemperatur
bis zur Refluxtemperatur umgesetzt. Hieraus erhält man eine
Verbindung der Formel (xviii) (R¹, R⁴, R⁵, A und p weisen je
die gleichen Bedeutungen wie oben definiert auf). Falls ande
rerseits eine andere Schutzgruppe verwendet wird, ist ein üb
liches Verfahren zur Entfernung einer derartigen Schutzgruppe
anwendbar.
Eine Verbindung der Formel (xviii) wird unter Refluxbedingun
gen in einer wäßrigen Lösung einer Säure wie, Salzsäure, Brom
wasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder einer ähnlichen Säu
re, bevorzugt in einer wäßrigen Lösung einer sauren Lösung wie
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, erhitzt, wodurch eine
Verbindung der Formel (I-4) (R¹, R⁴, R⁵, A und p weisen je die
gleichen Bedeutungen wie oben definiert auf) erhalten wird.
Eine Verbindung, bei der R¹-(A)p- eine Alkoxyalkylgruppe wie
eine Methoxymethylgruppe ist, ist nach dem oben beschriebenen
Verfahren herstellbar. Nachfolgend wird jedoch als Beispiel
ein geeigneteres Verfahren beschrieben. Das nachfolgende Ver
fahren betrifft die Herstellung der Verbindung (I-5), d. h.
einer Verbindung der Formel (I), bei der R¹-(A)p- wie folgt
definiert ist: R₆O(CH₂)r (R⁶ ist eine Alkylgruppe, r ist ein
Ganzzahliges von 1 bis 6), p = 0, m = 0, und sowohl R⁴ als auch
R⁵ sind ein Wasserstoffatom; oder der Verbindung (I-5′), d. h.
einer Verbindung der Formel (I), bei der R¹-(A)p- wie folgt
definiert ist: R₆O(CH₂)r (R⁶ und r weisen die gleichen Bedeutun
gen wie oben angegeben auf), p = 0 und m = 1.
Da das 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepinderivat (I-5′)
in gleicher Weise wie das 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin
derivat (I-5) unter Verwendung einer Verbindung der Formel
(xix′) herstellbar ist, wird nachfolgend das Verfahren zur
Herstellung einer 6-gliedrigen, zyklischen Verbindung (I-5)
beschrieben.
Unter Verwendung einer bekannten Verbindung oder einer Verbin
dung, die ohne weiteres nach einem bekannten Verfahren her
stellbar ist, dargestellt durch die Formel (xix) (RB ist eine
Carboxylschutzgruppe, R², R³, RA und r weisen je die gleichen
Bedeutungen wie oben angegeben auf) als Ausgangsmaterial, wird
die gleiche Reaktion wie im Schritt 5 beschrieben durchge
führt. Hieraus ist eine Verbindung der Formel (xx) (R², R³, RA,
RB und r weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben definiert
auf) erhältlich.
Eine Verbindung der Formel (xx) wird mit einem Alkylierungs
mittel wie einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in
einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid,
1,4-Dioxan, Aceton, Methylethylketon oder Acetonitril oder
einer ähnlichen Verbindung in Gegenwart einer Base wie Natri
umhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Silberoxid, Triethylamin, N,N-Diisopropyl
ethylamin oder N-Methylmorpholin oder einer ähnlichen Verbin
dung umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (xxi) (R²,
R³, R⁶, RA, RB und r weisen je die gleichen Bedeutungen wie oben
definiert auf) erhalten wird.
Dieser Schritt dient zur Entfernung einer Carboxylschutzgruppe
RB aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (xxi). Dieser
Schritt ist unter Verwendung eines üblichen Verfahrens aus
führbar. Falls beispielsweise die Schutzgruppe RB eine tert.-
Butylgruppe ist, ist das Verfahren wie folgt durchführbar.
Eine Verbindung der Formel (xxi) wird mit einer Säure wie
Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressig
säure oder Trifluormethansulfonsäure oder einer ähnlichen Ver
bindung in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1,4-Dio
xan, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform, Wasser oder einer
Mischung hiervon behandelt. Hieraus erhält man eine Verbindung
der Formel (xxii) (R², R³, R⁶, RA und r weisen je die gleichen
Bedeutungen wie oben angegeben auf). Falls andererseits eine
andere Schutzgruppe verwendet wird, ist ein übliches Verfahren
zur Entfernung einer derartigen speziellen Schutzgruppe an
wendbar.
Die gleiche Reduktionsreaktion wie im Schritt 5 beschrieben
wird auf eine Verbindung der Formel (xxii) angewandt, wodurch
eine Verbindung der Formel (xxiii) (R², R³, R⁶, RA und r weisen
je die gleichen Verbindungen wie oben angegeben auf) erhalten
wird.
Eine Verbindung der Formel (xxiii) wird mit einem Halogenie
rungsmittel wie Tetrabromkohlenstoff, N-Bromsuccinimid, N-Iod
succinimid, N-Chlorsuccinimid, Thionylchlorid oder Oxalylchlo
rid oder einer ähnlichen Verbindung in einem Lösungsmittel wie
Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan
oder einem ähnlichen Lösungsmittel in Gegenwart von Triphenyl
phosphin umgesetzt. Hieraus erhält man eine Verbindung der
Formel (xxiv) (R², R³, R⁶, RA, X und r weisen je die gleichen
Bedeutungen wie oben angegeben auf).
Dieser Schritt dient zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe RA
aus einer Verbindung der Formel (xxiv). Dieser Schritt ist
unter Anwendung eines üblichen Verfahrens durchführbar. Falls
beispielsweise die Schutzgruppe RA eine Benzyloxycarbonylgruppe
ist, kann der Schritt wie folgt ausgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (xxiv) wird mit Wasserstoff in ei
nem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopro
panol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Essigsäure, Dichlormethan
oder N,N-Dimethylformamid oder einem Mischlösungsmittel dieser
Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-
Kohlenstoff, Palladiumschwarz oder Palladiumhydroxid-Kohlen
stoff oder einem ähnlichen Katalysator bei einer Temperatur
von Raumtemperatur bis 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur,
reduziert. Hierdurch erhält man eine Verbindung der Formel
(xxv) (R², R³, R⁶, X und r weisen je die gleichen wie oben an
gegebenen Bedeutungen auf). Alternativ hierzu ist eine Säure
behandlung zur Entfernung einer Schutzgruppe durchführbar, wie
dies im Schritt 8 beschrieben wurde. Falls andererseits eine
andere Schutzgruppe verwendet wird, ist der Schritt der Ent
fernung der Schutzgruppe unter Verwendung eines üblichen Ver
fahrens zur Entfernung einer derartigen Schutzgruppe durch
führbar.
Eine Verbindung der Formel (xxv) oder ein Salz dieser Verbin
dung wird mit einem Isothiocyanatderivat der Formel RA′-NCS
(RA′ weist die gleiche, oben definierte Bedeutung auf) in Me
thanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran,
1,4-Dioxan, Aceton oder einem Mischlösungsmittel dieser Lö
sungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zu einer erhöhten
Temperatur, bevorzugt bei einer Temperatur von Raumtemperatur
bis zu einer erhöhten Temperatur, umgesetzt. Hierdurch erhält
man eine Verbindung der Formel (xxvi) (R², R³, R⁶ und r weisen
je die gleichen wie oben angegebenen Bedeutungen auf).
Dieser Schritt dient zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe RA′
aus einer Verbindung der Formel (xxvi). In diesem Schritt ist
ein übliches Verfahren anwendbar. Falls die Schutzgruppe RA′
beispielsweise eine tert.-Butylgruppe ist, kann das gleiche
wie im Schritt 11 beschriebene Verfahren angewandt werden.
Hierdurch kann eine Verbindung der Formel (I-5) (R², R 56781 00070 552 001000280000000200012000285915667000040 0002019530870 00004 56662³, R⁶ und
r weisen je die gleichen wie oben angegebenen Bedeutungen auf)
erhalten werden.
Nachfolgend wird anhand von Beispielen die erfindungsgemäße
Verbindung der Formel (I) und ihr Herstellungsverfahren näher
beschrieben. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die nachfol
genden Beispiele beschränkt.
Zu einer Tetrahydrofuranlösung (200 ml) mit N-tert.-Butoxycar
bonyl-D-valin (15,0 g) wurden Triethylamin (13 ml) und Ethyl
chlorcarbonat (7,9 ml) bei -20°C zugegeben. Die erhaltene Mi
schung wurde 1 Stunde lang gerührt, Diazomethan (0,7 M
Diethyletherlösung; 200 ml) wurde zugegeben und dann wurde
weiter über Nacht gerührt. Nach Einengung der Reaktionsmi
schung wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nachein
ander mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumyhdro
gencarbonat und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und dann eingeengt, wodurch die in der Überschrift
angegebene Verbindung (17,3 g) erhalten wurde.
Die im Schritt <1< erhaltene Verbindung (R)-3-tert.-Butoxycar
bonylamino-1-diazo-4-methyl-2-pentanon (17,3 g) wurde in einer
Mischung aus Wasser (100 ml) und 1,4-Dioxan (150 ml) gelöst.
Zur erhaltenen Mischung wurde über 3 Stunden unter Rühren bei
50°C Silberbenzoat (10% Lösung in Triethylamin, 5 ml) zugege
ben. Nach Filtrierung der Reaktionsmischung wurde sie unter
verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in
Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer ge
sättigten wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat extra
hiert. Zur wäßrigen Lösung wurde Kaliumhydrogensulfat zugege
ben, um die Lösung sauer zu machen. Zu dieser sauren Lösung
wurde Ethylacetat zugegeben, und man ließ eine Trennung zu.
Die Ethylacetatschicht wurde gewonnen und mit Wasser gewa
schen. Die erhaltene Ethylacetatschicht wurde über wasserfrei
em Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die in der
Überschrift genannte Verbindung (13,8 g) erhalten wurde.
Die im Schritt <2< erhaltene Verbindung (S)-3-tert.-Butoxycar
bonylamino-4-methylpentansäure (13,8 g) wurde in Tetrahydrofu
ran (65 ml) gelöst. Nachdem bei -18°C der Boran-Tetrahydrofu
ran-Komplex (1 M Tetrahydrofuran-Lösung: 65 ml) zugegeben wor
den war, wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raum
temperatur erhöht, und die Mischung wurde eine Stunde lang
gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt wor
den war, wurde hierzu Wasser (20 ml) zugegeben, um die Reak
tion zu beenden, und dann wurde eingeengt. Das Konzentrat wur
de in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit einer wäßrigen
Kaliumhydrogensulfatlösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencar
bonatlösung und Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wo
durch die in der Überschrift genannte Verbindung (5,58 g) er
halten wurde.
Zur im Schritt <3< erhaltenen Verbindung (S)-3-tert.-Butoxy
carbonylamino-4-methylpentanol (5,58 g) wurde eine 4N-Wasser
stoffchlorid-1,4-Dioxanlösung zugegeben. Die erhaltene Mi
schung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und einge
engt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(4,72 g) erhalten wurde.
Zur im Schritt <4< erhaltenen Verbindung (S)-3-Amino-4-methyl
pentanolhydrochlorid in ethanolischer Lösung (25 ml) wurden
Triethylamin (4,0 ml) und tert.-Butylisothiocyanat (4,0 ml)
zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 19 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Einengung der Reaktionsmischung
wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit
einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, einer wäßrigen Na
triumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen. Die so erhaltene Ethylacetat
schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(2,2 g) erhalten wurde.
Zur im Schritt <5< erhaltenen Verbindung (S)-3-(3-tert.-Bu
tylthioureido-4-methylpentanol (2,2 g) wurde konzentrierte
Bromwasserstoffsäure (15 ml) zugegeben und unter Refluxbedin
gungen 3 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde
eingeengt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung
(2,1 g) als weißer Kristall erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 151°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,92 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,73-1,93 (2H, m), 2,14 (1H, m), 3,16-3,23 (2H, m), 3,41 (1H, m), 8,70 (2H, breites s), 9,50 (1H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,1
[α]D: -11,2 (c = 1,30, H₂O)
Schmelzpunkt: 151°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,92 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,73-1,93 (2H, m), 2,14 (1H, m), 3,16-3,23 (2H, m), 3,41 (1H, m), 8,70 (2H, breites s), 9,50 (1H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,1
[α]D: -11,2 (c = 1,30, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (3,75 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie
ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-valin
(15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 151-152°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, CDCl₃): 1,07 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,09 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,91-2,06 (2H, m), 2725 (1H, m), 3,17-3,33 (2H, m), 3,43 (1H, m), 8,50 (2H, breites s), 9,76 (1H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,1
[α]D: +11,1 (c = 1,04, H₂O)
Schmelzpunkt: 151-152°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, CDCl₃): 1,07 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,09 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,91-2,06 (2H, m), 2725 (1H, m), 3,17-3,33 (2H, m), 3,43 (1H, m), 8,50 (2H, breites s), 9,76 (1H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,1
[α]D: +11,1 (c = 1,04, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,70 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie
ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-D-norvalin
(25,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 108-109°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,89 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,25-1,65 (4H, m), 1,65-1,85 (1H, m), 2,10- 2,25 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,59 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,0
[α]D: +34,2 (c = 0,84, H₂O)
Schmelzpunkt: 108-109°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,89 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,25-1,65 (4H, m), 1,65-1,85 (1H, m), 2,10- 2,25 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,59 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,0
[α]D: +34,2 (c = 0,84, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (5,0 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie
ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-norvalin
(15,18 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 108-109°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆):0,89 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,31-1,60 (4H, m), 1,69-1,81 (1H, m), 2,11- 2,21 (1H, m), 3,17-3,24 (2H, m), 3,54 (1H, m), 8,60 (2H, breites s), 9,61 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,1
[α]D: -34,6 (c = 1,00, H₂O)
Schmelzpunkt: 108-109°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆):0,89 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,31-1,60 (4H, m), 1,69-1,81 (1H, m), 2,11- 2,21 (1H, m), 3,17-3,24 (2H, m), 3,54 (1H, m), 8,60 (2H, breites s), 9,61 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 159,1
[α]D: -34,6 (c = 1,00, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (2,01 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie
ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-D-norleucin-dicyclohexylaminsalz
(25,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 155-156°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,90 (3H, t, J=6₁0 Hz), 1,20-1,40 (4H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,70- 1,85 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,45-3,65 (1H, m), 8,60 (2H, breites s), 9,63 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,1
[α]D: +32,8 (c = 0,89, H₂O)
Schmelzpunkt: 155-156°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,90 (3H, t, J=6₁0 Hz), 1,20-1,40 (4H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,70- 1,85 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,45-3,65 (1H, m), 8,60 (2H, breites s), 9,63 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,1
[α]D: +32,8 (c = 0,89, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,99 g) wurde als
heißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie
ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-norleucin
(15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 155-156°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,89 (3H, t, J=6;0 Hz), 1,20-1,40 (4H, m), 1,45-1,70 (2H, m), 1,75- 1,85 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,65 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,1
[α]D -33,7 (c = 1,00, H₂O)
Schmelzpunkt: 155-156°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,89 (3H, t, J=6;0 Hz), 1,20-1,40 (4H, m), 1,45-1,70 (2H, m), 1,75- 1,85 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,65 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,1
[α]D -33,7 (c = 1,00, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,20 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie
ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-D-leucin
(15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 121-122°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,95 (3H, t, J=6,2 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,43 (1H, m), 1,69 (1H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 2,31 (1H, m), 3,16-3,33 (2H, m), 3,66 (1H, m), 8,50 (2H, breites s), 9,78 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 172,7
[α]D: +41,7 (c = 1,01, H₂O)
Schmelzpunkt: 121-122°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,95 (3H, t, J=6,2 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,43 (1H, m), 1,69 (1H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 2,31 (1H, m), 3,16-3,33 (2H, m), 3,66 (1H, m), 8,50 (2H, breites s), 9,78 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 172,7
[α]D: +41,7 (c = 1,01, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,80 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie
ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucin
(15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 117-119°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,95 (3H, t, J=6,2 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,42 (1H, m), 1,69 (1H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 2,31 (1H, m), 3,16-3,33 (2H, m), 3,66 (1H, m), 8,48 (2H, breites s), 9,81 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 172,9
[A]D: -40,4 (c = 0,77, H₂O)
Schmelzpunkt: 117-119°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,95 (3H, t, J=6,2 Hz), 0,98 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,42 (1H, m), 1,69 (1H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 2,31 (1H, m), 3,16-3,33 (2H, m), 3,66 (1H, m), 8,48 (2H, breites s), 9,81 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 172,9
[A]D: -40,4 (c = 0,77, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,62 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie
ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-D-phenylalanin (15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 216-217°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,06 (1H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,62 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 206,8
[α]D: +40,9 (c = 1,235, H₂O)
Schmelzpunkt: 216-217°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,06 (1H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,62 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 206,8
[α]D: +40,9 (c = 1,235, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,79 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrie
ben erhalten, wobei von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin
(15,0 g) ausgegangen wurde.
Schmelzpunkt: 215-217°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,06-1,08 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,95- 3,05 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,65 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 206,7
[α]D: -43,1 (c = 0,94, H₂O)
Schmelzpunkt: 215-217°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,06-1,08 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,95- 3,05 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 8,65 (2H, breites s), 9,65 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 206,7
[α]D: -43,1 (c = 0,94, H₂O)
(S)-5-Amino-2-benzyloxycarbonylaminopentansäure wurde mit ei
ner tert.-Butoxycarbonylgruppe nach einem bekannten Verfahren
geschützt. Aus der so erhaltenen (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-
5-tert.-butoxycarbonylaminopentansäure (33,86 g) wurde die in
der Überschrift genannte Verbindung (13,16 g) in gleicher Wei
se wie oben unter <1<, <2< und <3< in Beispiel 1 beschrieben
erhalten.
Zu einer ethanolischen Lösung (100 ml) aus (S)-3-Benzyloxycar
bonylamino-6-tert.-butoxycarbonylaminohexanol (13,16 g), das
im obigen Schritt <1< erhalten wurde, wurde 10% Palladium-Koh
lenstoff (1,31 g) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei
Raumtemperatur 5,5 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmo
sphäre gerührt. Nach Abfiltrierung des Katalysators wurde
tert.-Butylisothiocyanat (5,20 ml) zum Filtrat zugegeben, und
die erhaltene Mischung wurde 51 Stunden lang bei Raumtempera
tur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, in Ethyl
acetat gelöst und dann schrittweise mit wäßrigem Kaliumhydro
gensulfat, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und
einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid
gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Na
triumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die in der Über
schrift genannte Verbindung (11,47 g) erhalten wurde.
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,83 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie oben unter <6< im Bei
spiel 1 beschrieben erhalten, wobei von der Verbindung (S)-6-
tert.-Butoxycarbonylamino-3-(3-tert.-butylthioureido)-hexanol
(3,00 g) ausgegangen wurde, die oben unter <2< erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 124-128°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,50-1,70 (4H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 7,85 (3H, breites s), 8,68 (2H, breites s), 9,75 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 174,1
[α]D: -19,8 (c = 1,04, H₂O)
Schmelzpunkt: 124-128°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,50-1,70 (4H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 7,85 (3H, breites s), 8,68 (2H, breites s), 9,75 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 174,1
[α]D: -19,8 (c = 1,04, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (20,58 g) wurde in
gleicher Weise wie oben unter <1< und <2< im Beispiel 1 be
schrieben erhalten, wobei von der Verbindung 3-tert.-
Butoxycarbonylaminobuttersäure (24,39 g) ausgegangen wurde.
Zu einer Tetrahydrofuranlösung (200 ml) aus 4-tert.-Butoxycar
bonylaminopentansäure (20,58 g), die oben im Schritt <1< er
halten wurde, wurde Triethylamin (14,0 ml) zugegeben. Zur er
haltenen Mischung wurde weiterhin Ethylchlorcarbonat (10,0 ml)
zugegeben, während die Temperatur bei -15°C gehalten wurde;
die Reaktionslösung wurde 1 Stunde lang gerührt. Das unlösli
che Material in der Reaktionslösung wurde abfiltriert, und das
Filtrat wurde bei 0°C gekühlt. Zum Filtrat wurde eine wäßrige
Lösung (80 ml) aus Natriumborhydrid (7,94 g) zugegeben, und
die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Zur Reak
tionsmischung wurde eine gesättigte wäßrige Lösung aus Kalium
hydrogensulfat (30 ml) zur Beendigung der Reaktion zugegeben,
worauf sich eine Einengung anschloß. Der Rückstand wurde in
Ethylacetat gelöst und nacheinander mit wäßrigem Kaliumhydro
gensulfat, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und
Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasser
freiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die in
der Überschrift genannte Verbindung (13,09 g) erhalten wurde.
Ausgehend von der im Schritt <2< erhaltenen Verbindung
4-tert.-Butoxycarbonylaminopentanol (13,09 g) wurde die in der
Überschrift genannte Verbindung (2,6 g) in gleicher Weise wie
vorher unter <4<, <5< und <6< im Beispiel 1 beschrieben erhal
ten.
Das im Schritt <3< erhaltene 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-me
thyl-1,3-thiazepinhydrobromid (2,6 g) wurde zwischen Chloro
form und einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung getrennt. Die
Chloroformfraktion wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natri
umchloridlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge
engt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst,
und dann wurde hierzu Fumarsäure (0,62 g) zugegeben und unter
Erhitzen gelöst. Nachdem man die Lösung über Nacht in einem
Kühlschrank stehen gelassen hatte, wurde das kristallisierte
Produkt durch Filtration wiedergewonnen und getrocknet, wo
durch man die in der Überschrift genannte Verbindung (2,6 g)
als weißen Kristall erhielt.
Schmelzpunkt: 142-145°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, D₂0): 1,17 (6H, d, 6,0 Hz), 1,67 (8H, m), 3,07 (4H, m), 3,78 (2H, m), 6,49 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 145
Schmelzpunkt: 142-145°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, D₂0): 1,17 (6H, d, 6,0 Hz), 1,67 (8H, m), 3,07 (4H, m), 3,78 (2H, m), 6,49 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 145
Die in der Überschrift genannte Verbindung (15,48 g) wurde aus
dem Ausgangsmaterial N-tert.-Butoxycarbonyl-D-norvalin
(20,20 g) in gleicher Weise wie unter <1< und <2< im Beispiel
1 beschrieben erhalten.
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,30 g) wurde als
weißer Kristall aus dem Ausgangsmaterial (R)-3-tert.-
Butoxycarbonylaminohexansäure (15,48 g) in gleicher Weise wie
unter <1<, <2< und <3< im Beispiel 12 beschrieben erhalten.
Schmelzpunkt: 151-153°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,87 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,26-1,56 (4H, m), 1,59-1,70 (1H, m), 1,75- 1,82 (1H, m), 1,87-2,02 (2H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 8,58 (1H, breit s), 9,39 (1H, breites s), 9,48 (1H, d, J = 3,0 Hz)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,0
[α]D: +184,9 (c = 1,03, H₂O)
Schmelzpunkt: 151-153°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,87 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,26-1,56 (4H, m), 1,59-1,70 (1H, m), 1,75- 1,82 (1H, m), 1,87-2,02 (2H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 8,58 (1H, breit s), 9,39 (1H, breites s), 9,48 (1H, d, J = 3,0 Hz)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,0
[α]D: +184,9 (c = 1,03, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,07 g) wurde als
weißer Kristall aus dem Ausgangsmaterial N-tert.-Butoxycarbo
nyl-L-valin (30,0 g) in gleicher Weise wie im Beispiel 13 be
schrieben erhalten.
Schmelzpunkt: 153 C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,87 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,28-1,55 (4H, m), 1,59-1,68 (1H, m), 1,75- 1,82 (1H, m), 1,87-2,02 (2H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 8,58 (1H, breites s), 9,40 (1H, breites s), 9,48 (1H, d, J = 3,0 Hz)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,1
[α]D: -166,6 (c = 1,01, H₂O)
Schmelzpunkt: 153 C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,87 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,28-1,55 (4H, m), 1,59-1,68 (1H, m), 1,75- 1,82 (1H, m), 1,87-2,02 (2H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 8,58 (1H, breites s), 9,40 (1H, breites s), 9,48 (1H, d, J = 3,0 Hz)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,1
[α]D: -166,6 (c = 1,01, H₂O)
Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,70 g) wurde als
weißer Kristall aus dem Ausgangsmaterial N-tert.-Butoxycarbo
nyl-L-phenylalanin (30,0 g) in gleicher Weise wie im Beispiel
13 beschrieben erhalten.
Schmelzpunkt: 210-211°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,50-1,60 (1H, m), 1,78-1,93 (2H, m), 1,97-2,04 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J = 4,9 und 10,5 Hz), 3,00-3,11 (2H, m), 3,17- 3,23 (1H, m), 3,98-4,07 (1H, m), 7,21-7,32 (5H, m), 8,60 (1H, breites s), 9,39 (1H, breites s), 9,58 (1H, d, J = 3,8 Hz)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 211,0
[α]D: -122,5 (c = 0,88, H₂O)
Schmelzpunkt: 210-211°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,50-1,60 (1H, m), 1,78-1,93 (2H, m), 1,97-2,04 (1H, m), 2,86 (1H, dd, J = 4,9 und 10,5 Hz), 3,00-3,11 (2H, m), 3,17- 3,23 (1H, m), 3,98-4,07 (1H, m), 7,21-7,32 (5H, m), 8,60 (1H, breites s), 9,39 (1H, breites s), 9,58 (1H, d, J = 3,8 Hz)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 211,0
[α]D: -122,5 (c = 0,88, H₂O)
Zu einer ethanolischen Lösung (50 ml) eines bekannten 3-Amino-
2,2-dimethyl-1-propanols (5,15 g) wurde tert.-Butylisothiocya
nat (6,03 ml) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 101
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Zum so
erhaltenen öligen Produkt wurde konzentrierte Bromwasserstoff
säure (30 ml) zugegeben, und es wurde unter Refluxbedingungen
6 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt,
wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (4,2 g) als
weißer Kristall erhalten wurde.
3,00 (2H, m), 3,11 (2H, m), 8,75 (2H, breites s), 9,66 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 144,7
3,00 (2H, m), 3,11 (2H, m), 8,75 (2H, breites s), 9,66 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 144,7
Zu einer wäßrigen Lösung (60 ml) von Thioharnstoff (4,0 g)
wurden Acrolein (4,44 ml) und konzentrierte Salzsäure (4,6 ml)
zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Refluxbedingun
gen 1,5 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Re
aktionsmischung mit Chloroform gewaschen. Die Wasserfraktion
wurde eingeengt, wodurch man die in der Überschrift genannte
Verbindung (5,0 g) als weißen Kristall erhielt.
Schmelzpunkt: 128°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,86-1,97 (1H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 3,06-3,14(1H, m), 3,24-3,33 (1H, m), 5,09 (1H, breites s), 6,86 (1H, breites s), 8,96 (1H, breit s), 9,32 (1H, breites s), 10,43 (1H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 132,7, 114,4
Schmelzpunkt: 128°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,86-1,97 (1H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 3,06-3,14(1H, m), 3,24-3,33 (1H, m), 5,09 (1H, breites s), 6,86 (1H, breites s), 8,96 (1H, breit s), 9,32 (1H, breites s), 10,43 (1H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 132,7, 114,4
Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 17 be
schrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Methanol anstel
le von Wasser benutzt wurde, und das Erhitzen unter Refluxbe
dingungen 8 Stunden lang durchgeführt wurde. Die Reaktionsmi
schung wurde eingeengt, und das Konzentrat wurde zwischen
Chloroform und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die so erhaltene
Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natri
umchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rück
stand wurde in Isopropanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung wurde
Fumarsäure zugegeben, zum Auflösen erhitzt, und das Ganze wur
de in einem Kühlschrank stehen gelassen, wodurch man die in
der Überschrift genannte Verbindung (0,11 g) als weißen Kri
stall erhielt.
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,88-1,90 (4H, m), 2,98-3,04 (2H, m), 3,07-3,13 (2H, m), 3,32 (6H, s), 4,59-4,62 (2H, m), 6,44 (2H,s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 146,7, 114,4
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,88-1,90 (4H, m), 2,98-3,04 (2H, m), 3,07-3,13 (2H, m), 3,32 (6H, s), 4,59-4,62 (2H, m), 6,44 (2H,s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 146,7, 114,4
Zu n-Propanol (100 ml) wurden schrittweise konzentrierte Salz
säure (2,75 ml), Hydrochinon (35 mg), Acrolein (2,45 ml) und
Thioharnstoff (2,28 g) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde
4 Stunden lang bei 70°C gerührt und dann eingeengt. Zum Kon
zentrat wurden Isopropanol und Diethylether zugegeben, wodurch
man die in der Überschrift genannte Verbindung (4,0 g) als
weißen Kristall erhielt.
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,85 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,50 (2H, m), 1,88 (1H, m), 2,27 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,56 (1H, m), 4,91 (1H, m), 9,02 (1H, breites s), 9,60 (1H, breites s), 11,12 (1H, breites s).
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 146,7, 114,4
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,85 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,50 (2H, m), 1,88 (1H, m), 2,27 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,44 (1H, m), 3,56 (1H, m), 4,91 (1H, m), 9,02 (1H, breites s), 9,60 (1H, breites s), 11,12 (1H, breites s).
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 146,7, 114,4
Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,75 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 18 beschrie
ben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle des Methanols
Isopropanol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 145°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,12 (6H, m), 1,85 (1H, m), 2,10 (1H, m), 3;04 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,93 (1H, t, J=3,0 Hz), 6,47 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 174
Schmelzpunkt: 145°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,12 (6H, m), 1,85 (1H, m), 2,10 (1H, m), 3;04 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,93 (1H, t, J=3,0 Hz), 6,47 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 174
Die in der Überschrift genannte Verbindung (3,0 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie in Beispiel 18 beschrie
ben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Methanol
Ethanol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 136-137°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,11 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,87 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,13, (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,73 (2H, m), 4,72 (2H, t, J=3,5 Hz), 6,42 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 160,0
Schmelzpunkt: 136-137°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,11 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,87 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,13, (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,73 (2H, m), 4,72 (2H, t, J=3,5 Hz), 6,42 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 160,0
Zu Essigsäure (30 ml) wurden Thioharnstoff (2,28 g) und Ben
zylalkohol (3,25 ml) zugegeben, und dann wurde hierzu weiter
hin unter Sticksoffatmosphäre Acrolein (2,1 ml) zugegeben.
Nach Rühren über Nacht bei 50°C wurde die Reaktionsmischung
eingeengt. Zum Rückstand wurde eine gesättigte Natriumhydro
gencarbonatlösung zugegeben, um basische Bedingungen zu erhal
ten. Nachdem die Mischung mit Chloroform extrahiert wurde,
wurde die Chloroformschicht mit einer gesättigten wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsul
fat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silica
gel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol/100 : 1
bis 20 : 1) gereinigt. Die der in der Überschrift genannten Ver
bindung entsprechende freie Base wurde in Isopropanol gelöst.
Zur erhaltenen Lösung wurde Fumarsäure (0,74 g) zugegeben, und
das Ganze wurde unter Erhitzen gelöst; anschließend ließ man
die Reaktionsmischung über Nacht in einem Kühlschrank stehen.
Das kristallisierte Produkt wurde wiedergewonnen und getrock
net, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung
(1,82 g) als weißen Kristall erhielt.
Schmelzpunkt: 123°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,93 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,15 (2H, m), 4,55 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,75 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,81 (2H, m), 6,48 (2H, s), 7,32 (10H, m)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 222
Schmelzpunkt: 123°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,93 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,15 (2H, m), 4,55 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,75 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,81 (2H, m), 6,48 (2H, s), 7,32 (10H, m)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 222
Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,7 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 22 beschrie
ben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Benzylalkohol
Cyclopropanmethanol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 133-135°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, D₂0): 0,17 (4H, m), 0,50 (4H, m), 1,01 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,31-3,49 (6H, m), 5,01 (2H, t, J=3,0 Hz), 6,45 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 132,7, 114,4
Schmelzpunkt: 133-135°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, D₂0): 0,17 (4H, m), 0,50 (4H, m), 1,01 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,31-3,49 (6H, m), 5,01 (2H, t, J=3,0 Hz), 6,45 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 132,7, 114,4
Die in der Überschrift genannte Verbindung (3,1 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 22 beschrie
ben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Benzylalkohol
Allylalkohol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 138-139°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,88 (2H, m), 2,01 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,19 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,19 (2H, m), 4,78 (2H, t, J=3,0 HZ), 5,15 (2H, m), 5,30 (2H, m), 5,89 (2H, m), 6,38 (2H, s), 9,25 (2H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,0
Schmelzpunkt: 138-139°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,88 (2H, m), 2,01 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,19 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,19 (2H, m), 4,78 (2H, t, J=3,0 HZ), 5,15 (2H, m), 5,30 (2H, m), 5,89 (2H, m), 6,38 (2H, s), 9,25 (2H, breites s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 173,0
Die in der Überschrift genannte Verbindung (3,34 g) wurde als
weißer Kristall in gleicher Weise wie im Beispiel 22 beschrie
ben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Benzylalkohol
Phenethylalkohol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 138° C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,87 (4H, m), 2,82 (4H, t, J=7,2 Hz), 3,10 (4H, m), 3,64 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,76 (2H, t, J=4,2Hz), 6,45 (2H, s), 7,22 (10H, m)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 236
Schmelzpunkt: 138° C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,87 (4H, m), 2,82 (4H, t, J=7,2 Hz), 3,10 (4H, m), 3,64 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,76 (2H, t, J=4,2Hz), 6,45 (2H, s), 7,22 (10H, m)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 236
Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,26 g) wurde als
amorpher Feststoff in gleicher Weise wie im Beispiel 22 be
schrieben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Benzyl
alkohol Ethanol verwendet wurde, anstelle von Acrolein Croton
aldehyd verwendet wurde und Hydrochinon zugegeben wurde.
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,05 (6H, t, J=6,0 Hz), 1,24 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,65 (2H, m), 2,26 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,92 (2H, m), 6,51 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 174
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,05 (6H, t, J=6,0 Hz), 1,24 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,65 (2H, m), 2,26 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,92 (2H, m), 6,51 (2H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 174
Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,20 g) wurde als
amorpher Feststoff in gleicher Weise wie im Beispiel 22 be
schrieben erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Acro
lein Crotonaldehyd verwendet wurde.
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,34 (6H, t, j=6,6 Hz), 1,69 (2H, m), 2,31 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,58 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,70 (2H, d, J=12,0 Hz), 5,00 (2H, m), 6,53 (2H, m), 7,32 (10H, m)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 236
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,34 (6H, t, j=6,6 Hz), 1,69 (2H, m), 2,31 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,58 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,70 (2H, d, J=12,0 Hz), 5,00 (2H, m), 6,53 (2H, m), 7,32 (10H, m)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 236
Zu einer ethanolischen Lösung (20 ml) aus 1-tert.-Butylthio
harnstoff (2,17 g) wurden 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan (2,88
ml) und Natriumhydrogencarbonat (3,04 g) zugegeben. Die erhal
tene Mischung wurde 12 Stunden lang unter Refluxbedingungen
behandelt, eingeengt, in Chloroform gelöst und nacheinander
mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge
engt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung
(3,85 g) erhielt.
Zur im obigen Schritt <1< erhaltenen Verbindung 2-tert.-Butyl
amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin (3,85 g) wurde kon
zentrierte Bromwasserstoffsäure (20 ml) zugegeben. Nach Erhit
zung unter Refluxbedingungen für 5,5 Stunden wurde die Reak
tionsmischung eingeengt, wodurch man die in der Überschrift
genannte Verbindung (1,47 g) als weißen Kristall erhielt.
Schmelzpunkt: 116-117°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,04 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 1,65 (2H, m), 2,90-3,20 (2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 8,69 (2H, breites s), 9,62 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 130,7
Schmelzpunkt: 116-117°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,04 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 1,65 (2H, m), 2,90-3,20 (2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 8,69 (2H, breites s), 9,62 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 130,7
Zu einer Acetonlösung (82 ml) von Ammoniumthiocyanat (6,89 g)
wurde Benzoylchlorid (9,54 ml) zugegeben und auf 80°C erhitzt,
um Benzoylisothiocyanat zu erhalten. Zum so erhaltenen Produkt
wurde 2-Isopentenylaminhydrochlorid (10,0 g) zugegeben, und
anschließend wurde Triethylamin (12,6 ml) zugegeben. Nach Er
hitzen unter Refluxbedingungen für 2 Stunden wurde die Reak
tionsmischung in Wasser gegossen (300 ml), und gebildete Prä
zipitate wurden abfiltriert, worauf Wasser (123 ml) und Natri
umhydroxid (12,33 g) zugegeben wurden. Die erhaltene Mischung
wurde unter Refluxbedingungen 1 Stunde lang erhitzt. Nach An
säuerung der Reaktionsmischung unter Verwendung von Salzsäure
wurde die Reaktionsmischung mit konzentriertem wäßrigem Ammo
niak neutralisiert. Zur so erhaltenen wäßrigen Lösung wurde
Chloroform zugegeben, und die Gesamtmasse wurde in die Schich
ten getrennt. Die Chloroformschicht wurde gewonnen und nach
einander mit verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Hydrogencar
bonatlösung und Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt,
wodurch man die in der Überschrift genannte Verbindung
(0,92 g) erhielt.
Zu dem im Schritt <1< erhaltenen 1-(3-Methyl-2-butenyl)-thio
harnstoff (0,91 g) wurde 6N Salzsäure (9 ml) zugegeben. Die
erhaltene Mischung wurde unter Refluxbedingungen 4 Stunden
lang erhitzt und dann eingeengt, wodurch man die in der Über
schrift genannte Verbindung (0,59 g) als weißen Kristall er
hielt.
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,44 (6H, s) 1,90-2,00 (2H, m), 3,50 (2H, m), 8,95 (2H, breites s), 10,40 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 144,9
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 1,44 (6H, s) 1,90-2,00 (2H, m), 3,50 (2H, m), 8,95 (2H, breites s), 10,40 (1H, s)
FAB (+) MS (geringe Auflösung): 144,9
Unter Stickstoffatmosphäre wurde N-Benzyloxycarbonyl-L-aspar
ginsäure β-tert.-Butylester in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst.
Nachdem die Lösung auf -18°C abgekühlt worden war, wurde hier
zu ein Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M Tetrahydrofuranlö
sung: 150 ml) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde
Wasser zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit Ethyl
acetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander
mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, einer wäßrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck
eingeengt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbin
dung (23,0 g) erhielt.
Das im obigen Schritt <1< erhaltene tert.-Butyl-(S)-3-benzyl
oxycarbonylamino-4-hydroxybutyrat (23,0 g) wurde in Acetoni
tril (120 ml) gelöst, und dann wurden Methyliodid (45 ml) und
Silberoxid (25 g) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde un
ter Refluxbedingungen einen Tag lang erhitzt. Das unlösliche
Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter redu
ziertem Druck eingeengt, wodurch man die in der Überschrift
genannte Verbindung (17,0 g) erhielt.
Das im obigen Schritt <2< erhaltene (S)-3-Benzyloxycarbonyl
amino-4-methoxybutyrat (17,0 g) wurde in 4N Wasserstoffchlo
rid-1,4-Dioxanlösung gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter
Abkühlung in Eis 2 Stunden lang gerührt und weiterhin bei
Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch man die in der
Überschrift genannte Verbindung (15,0 g) erhielt.
Unter Stickstoffatmosphäre wurde die im obigen Schritt <3<
erhaltene (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-methoxybuttersäure
(15 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst. Nachdem
Triethylamin (10 ml) zugegeben wurde, wurde die Reaktionsmi
schung auf 0°C abgekühlt, und dann wurde weiterhin Ethylchlor
carbonat (1,6 ml) zugegeben, worauf 2 Stunden lang bei Raum
temperatur gerührt wurde. Nachdem die Reaktionsmischung bei
0°C gekühlt worden war, wurde eine wäßrige Lösung (30 ml) von
Natriumborhydrid (7 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde eine
gesättigte wäßrige Kaliumhydrogensulfatlösung zur Beendigung
der Reaktion zugegeben. Nach Einengung der Reaktionslösung
wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und schrittweise mit
wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, einer wäßrigen Natriumhy
drogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Ethylacetat
schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wurde durch präparative Mitteldruck-Silicagel-Säulenchromato
graphie (Eluent: n-Hexan: Ethylacetat/1 : 2) gereinigt, wodurch
man die in der Überschrift genannte Verbindung (9,5 g) er
hielt.
Die im Schritt <4< erhaltene Verbindung (S)-3-Benzyloxycarbo
nylamino-4-methoxy-1-butanol (9,5 g) wurde in Chloroform
(20 ml) gelöst, und dann wurden hierzu Tetrabromkohlenstoff
(16,7 g) und Triphenylphosphin (9,7 g) hinzugegeben. Die er
haltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Reaktionsmischung wurde n-Hexan zugegeben, und unlösliches
Material wurde abfiltriert. Anschließend wurde das Filtrat
schrittweise mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Nachdem die Reaktionslösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt worden war,
wurde der so erhaltene Rückstand durch präparative Mittel
druck-Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: n-Hexan: Ethyl
acetat/5 : 1) gereinigt, wodurch man die in der Überschrift ge
nannte Verbindung (6,3 g) erhielt.
Die im obigen Schritt <5< erhaltene Verbindung (S)-2-Ben
zyloxycarbonylamino-4-brom-1-methoxybutan (6,3 g) wurde in 25%
Bromwasserstoff in Essigsäurelösung (50 ml) gelöst. Die erhal
tene Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt
und unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rück
stand wurde in Ethanol gelöst und mit Isopropylether verdünnt.
Nach Entfernung des Überstandes wurde der erhaltene Rückstand
unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch man die in der
Überschrift genannte Verbindung (5,4 g) erhielt.
Die im obigen Schritt <6< erhaltene Verbindung (S)-2-Amino-4-
brom-1-methoxybutanhydrobromid (5,4 g) wurde in Ethanol
(30 ml) gelöst, worauf tert.-Butylisothiocyanat (3,2 ml) und
Natriumhydrogencarbonat (2,5 g) zugegeben wurden. Die erhalte
ne Mischung wurde unter Refluxbedingungen 6 Stunden lang er
hitzt, und dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem
Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Sili
cagel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol/96 : 4)
gereinigt, wodurch man die in der Überschrift genannte Verbin
dung (3,0 g) erhielt.
Die im obigen Schritt <7< erhaltene Verbindung (S)-2-tert.-
Butylamino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin (3,0 g)
wurde in 25% Bromwasserstoff in Essigsäurelösung (15 ml) ge
löst. Die so erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei Raum
temperatur gelöst und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wurde aus Ethanol kristallisiert, wodurch man die in der Über
schrift genannte Verbindung (360 mg) erhielt.
Schmelzpunkt: 157,3-158,1°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, D₂0): 1,85-2,00 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 7,5 und 10,5 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 4,2 und 10,5 Hz, 3,75-3,85 (1H, m)
[α]D: +43,3 (c = 1,00, H₂O)
Schmelzpunkt: 157,3-158,1°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, D₂0): 1,85-2,00 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 7,5 und 10,5 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 4,2 und 10,5 Hz, 3,75-3,85 (1H, m)
[α]D: +43,3 (c = 1,00, H₂O)
Die im Beispiel 3 erhaltene Verbindung (R)-2-Amino-5,6-dihy
dro-4-propyl-4H-1,3-thiazinhydrobromid (7,63 g) wurde in Chlo
roform (25 ml) suspendiert, und dann wurde hierzu eine 10%ige
wäßrige Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die erhaltene Mischung
wurde heftig gerührt. Die organische Schicht und die Wasser
schicht ließ man voneinander trennen, und dann wurde die Was
serschicht dreimal mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die ver
einigte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßri
gen Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und unter reduzier
tem Druck eingeengt, wodurch man (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-
propyl-4H-1,3-thiazin erhielt. Dieses Produkt wurde in Ethanol
(50 ml) gelöst, worauf sich eine Zugabe von 4N Wasserstoff
chlorid-1,4-Dioxanlösung (20 ml) anschloß. Die erhaltene Mi
schung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhal
tene Rückstand wurde aus Ethanol-Diethylether kristallisiert,
und dann wurde eine weitere Rekristallisation aus Isopropanol-
Diisopropylether durchgeführt, wodurch man die in der Über
schrift genannte Verbindung (3,3 g) erhielt.
Schmelzpunkt: 169,7-169,9°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,90 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,30-1,60 (4H, m), 1,65-1,80 (1H, m), 2,10- 2,25 (1H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 8,95 (2H, breites s), 10,29 (1H, breites s)
[α]D: +42,9 (c = 0,99, H₂O)
Schmelzpunkt: 169,7-169,9°C
¹H NMR (300 MHz, δppm, DMSO-d₆): 0,90 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,30-1,60 (4H, m), 1,65-1,80 (1H, m), 2,10- 2,25 (1H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 8,95 (2H, breites s), 10,29 (1H, breites s)
[α]D: +42,9 (c = 0,99, H₂O)
Die vorliegende Erfindung ist, wie oben bereits ausgeführt
wurde, nicht auf die oben genannten Beispiele beschränkt.
Beispielsweise werden die nachfolgenden Verbindungen von der
Erfindung mit umfaßt:
(4aR, 8aS)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia
zin;
(4aS, 8aS)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia zin;
(4aR, 8aR)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia zin; und
(4aS, 8aR)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia zin.
(4aS, 8aS)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia zin;
(4aR, 8aR)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia zin; und
(4aS, 8aR)-2-Amino-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-3,1-benzothia zin.
Nachfolgend wird ein Test beschrieben, bei dem die NO-Syntha
se-Inhibierungsaktivität des erfindungsgemäßen Thiazinderivats
oder des erfindungsgemäßen Thiazepinderivats der allgemeinen
Formel (I) getestet wurde.
Die Inhibierungsaktivität wurde nach einem Verfahren von P. A.
Bush et al. (Biochem., Biophys., Res. Commun., 185, 960-966
(1992)) unter Verwendung von [³H]-L-Arginin als Substrat gete
stet, wobei die Umwandlung von [³H]-L-Arginin zu [³H]-L-Citrul
lin als Index für die Enzymaktivität genommen wurde.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
Zunächst wurde cNOS aus einem Rattenkleinhirn mit einer 50 mM Tris-HCl-Pufferlösung (pH 7,4), die 0,1 mM EDTA (Ethylendi amintetraacetat), 0,1 mM EGTA (Ethylenglycol-bis(β-aminoethyl ether)-tetraacetat), 0,5 mM DTT (Dithiothreitol), 1 µM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 1 µM Bestatin A und 1 µM Leu peptin enthält, extrahiert. Zur so extrahierten cNOS wurden, zusammen mit einer Testverbindung und [³H]-L-Arginin, 50 ml Tris-HCl-Pufferlösung (pH 7,4) zugegeben, die 10 µM L-Arginin, 10 µM NADPH, 2 mM Calciumchlorid und Calmodulin (0,1 µg) ent hielt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer 20 mM Natriumacetat-Puf ferlösung (pH 5,5), die 1 mM L-Citrullin, 2 mM EDTA und 0,2 mM EGTA enthielt, abgestoppt. Die Reaktionslösung wurde über ein Kationenaustauschharz geleitet. Dieses Eluat wurde mit einem anderen Eluat vereinigt, das anschließend durch Elution mit Wasser erhalten wurde. Zum vereinigten Eluat wurde weiter ein Flüssigszintillationscocktail zugegeben, und seine Radioakti vität (A) wurde bestimmt. Gleichzeitig wurde ebenfalls jeweils die Radioaktivität (B) für den Fall getestet, bei dem die Testverbindung nicht zugegeben worden war, und die Radioakti vität (C) für den Fall, wo eine Enzymfraktion nicht zugegeben worden war. Dann wurde die cNOS-Inhibierungsrate gemäß der nachfolgenden Gleichung berechnet. Die Konzentration (IC₅₀), bei der die Testverbindung 50% der Enzymaktivität hemmen kann, wurde weiterhin berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Zunächst wurde cNOS aus einem Rattenkleinhirn mit einer 50 mM Tris-HCl-Pufferlösung (pH 7,4), die 0,1 mM EDTA (Ethylendi amintetraacetat), 0,1 mM EGTA (Ethylenglycol-bis(β-aminoethyl ether)-tetraacetat), 0,5 mM DTT (Dithiothreitol), 1 µM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 1 µM Bestatin A und 1 µM Leu peptin enthält, extrahiert. Zur so extrahierten cNOS wurden, zusammen mit einer Testverbindung und [³H]-L-Arginin, 50 ml Tris-HCl-Pufferlösung (pH 7,4) zugegeben, die 10 µM L-Arginin, 10 µM NADPH, 2 mM Calciumchlorid und Calmodulin (0,1 µg) ent hielt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer 20 mM Natriumacetat-Puf ferlösung (pH 5,5), die 1 mM L-Citrullin, 2 mM EDTA und 0,2 mM EGTA enthielt, abgestoppt. Die Reaktionslösung wurde über ein Kationenaustauschharz geleitet. Dieses Eluat wurde mit einem anderen Eluat vereinigt, das anschließend durch Elution mit Wasser erhalten wurde. Zum vereinigten Eluat wurde weiter ein Flüssigszintillationscocktail zugegeben, und seine Radioakti vität (A) wurde bestimmt. Gleichzeitig wurde ebenfalls jeweils die Radioaktivität (B) für den Fall getestet, bei dem die Testverbindung nicht zugegeben worden war, und die Radioakti vität (C) für den Fall, wo eine Enzymfraktion nicht zugegeben worden war. Dann wurde die cNOS-Inhibierungsrate gemäß der nachfolgenden Gleichung berechnet. Die Konzentration (IC₅₀), bei der die Testverbindung 50% der Enzymaktivität hemmen kann, wurde weiterhin berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Inhibierungsrate (%) = {1 - (A - C/B - C)}×100
Der gleiche Test wurde in bezug auf das bekannte 2-Aminothia
zolin der nachfolgenden Formel durchgeführt, und das Ergebnis
ist als Vergleichsbeispiel 1 in der Tabelle 1 angegeben.
Eine iNOS-Fraktion wurde nach dem teilweise modifizierten Ver
fahren von Y. Yui et al. (J. Biol. Chem., 266 (19), 12544-
12547 (1991)) hergestellt, wobei Lipopolysaccharid und Inter
feron-γ an peritoneale Makrophagen appliziert wurde. Anschlie
ßend wurde ihre Enzymaktivität auf der Grundlage der Umwand
lung von [³H]-L-Arginin zu [³H]-L-Citrullin in gleicher Weise
wie im Fall von cNOS bestimmt.
D.h., iNOS wurde aus Makrophagen, die mit Lipopolysaccharid
und Interferon-γ behandelt worden waren, mit einer 50 mM Tris-
HCl-Pufferlösung (pH 7,4), enthaltend 0,1 mM EDTA, 0,1 mM
EGTA, 0,5 mM DTT, 1 µM PMSF, 1 µM Bestatin A und 1 µM Leupep
tin, extrahiert. Zum so extrahierten iNOS wurde eine 50 mM
Tris-HCl-Pufferlösung, enthaltend 150 µM L-Arginin, 5 mM
NADPH, 5 mM DTT, 0,5 mM 5,6,7,8-Tetrahydro-L-biopterin und
5 µM FAD zusammen mit einer Testverbindung und [³H]-L-Arginin
zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 37°C inku
biert. Anschließend wurde die Reaktion durch Zugabe einer
25 mM Natriumacetatpufferlösung (pH 5,5), die 1,25 mM L-Ci
trullin, 2,5 mM EDTA und 0,25 mM EGTA enthielt, abgestoppt.
Die Reaktionslösung wurde über ein Kationenaustauschharz ge
leitet. Das erhaltene Eluat wurde mit dem zusätzlichen Eluat,
das anschließend durch Elution mit Wasser erhalten wurde, ver
einigt, und die Radioaktivität des vereinigten Eluats wurde
bestimmt. Die Inhibierungsrate der Testverbindung auf iNOS
wurde in gleicher Weise wie im Test 1 beschrieben bestimmt.
Die Konzentration (IC₅₀) der Testverbindung, die zur Inhibie
rung von 50% der Enzymaktivität erforderlich ist, wurde be
stimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben.
Der gleiche Test wurde für die bekannte Verbindung
2-Aminothiazolin der nachfolgenden Formel durchgeführt, wobei
das Ergebnis als Vergleichsbeispiel 1 in der Tabelle 2 angege
ben ist.
Eine Ratte wurde durch peritoneale Injektion von Natriumbarbi
tal (300 mg/kg) narkotisiert, und in eine Arteria femoralis
und eine Vena femoralis wurden Katheter eingesetzt.
Durch den in die Arteria femoralis eingesetzten Katheter wurde
der Blutdruck bestimmt, und durch den in die Vena femoralis
eingesetzten Katheter wurde eine Testverbindung verabreicht.
Die Dosis (ED25 mmHg) der Testverbindung zur Erhöhung eines mitt
leren Blutdrucks um 25 mmHg wurde berechnet und in der Tabelle
3 angegeben.
Beispiel | |
ED₂₅(µg/kg) | |
3 | |
200 | |
21 | 60 |
30 | 150 |
31 | 460 |
Eine Ratte (Gewicht: 300 g) wurde über Nacht immobilisiert und
eine Mittelhirnarterie der Ratte wurde verschlossen und dann
wieder durchgängig gemacht (Reperfusion), um ein zerebrales
Ischämiemodell nach dem Verfahren von Koizumi et al. (Jpn. J.
Stroke, 8, 1-8 (1986)) zu erhalten. Im einzelnen wurde eine
normal atmende Ratte unter Narkose mit einem Lachgas-Sauer
stoffmischgas und Halothan immobilisiert, und dann wurde ein
Hals-Medianschnitt gemacht. Ein mit Silicium beschichteter
Nylonfaden wurde in die innere Kopfschlagader vom Verzwei
gungspunkt aus eingesetzt, an dem sich die rechte äußere Caro
tisschlagader und die innere Carotisschlagader teilen, einge
setzt, wodurch die mittlere Hirnarterie 1,5 Stunden lang un
terbrochen wurde. Anschließend wurde der Verschluß der mitt
leren Hirnarterie durch Entfernung des Fadens wieder aufgeho
ben (Reperfusionsbehandlung). Nach 48 Stunden wurden 6 Fron
talschnitte hergestellt und durch das Triphenyltetrazolium
chloridverfahren gefärbt. Ungefärbte Teile wurden als Infarkt
bereich identifiziert. Die Testverbindung wurde intravenös 10
Minuten vor dem Verschluß der mittleren Hirnarterie, sofort
vor und 3 Stunden nach der Reperfusion injiziert. Die inhibi
torische Wirkung einer jeden Verbindung wurde bestimmt. Die
Ergebnisse sind in der Tabelle 4 angegeben.
Beispiel | |
Inhibitorische Wirkung (Dosis; µg/kg) | |
3|○ (10) | |
21 | ○ (3) |
30 | ○ (10) |
Nach einem teilweise modifizierten Verfahren von Tamura et al.
(J. Cereb. Blood Flow Matab., 1, 53-60 (1981)) wurde ein zere
brales Ischämiemodell unter permanenter Blockierung der mitt
leren zerebralen Arterie der Ratte etabliert. D.h., eine Ratte
wurde mit Lachgas-Sauerstoff und Halothan narkotisiert, und
dann wurde am Schädelknochen in der Peripherie des Foramen
ovale ein Loch gebildet, wodurch die mittlere Zerebralarterie
freigelegt wird. Anschließend wurde die mittlere Zerebralarte
rie geschnitten und koaguliert, wodurch ein permanentes Occlu
sionsmodell etabliert wurde. Nach 24 Stunden wurde das Gehirn
entnommen, und unter Verwendung von Triphenyltetrazoliumchlo
rid wurde der zerebrale Infarktbereich bestimmt. Eine Testver
bindung wurde intravenös 5 Minuten nach der Occlusion inji
ziert und anschließend 6 Stunden lang infundiert. Die Suppres
sionswirkung wurde untersucht. Die Ergebnisse sind in der Ta
belle 5 angegeben.
Beispiel |
Suppressionswirkung (Dosis) |
31 |
○ (10 µg/kg+1 µg/kg/Min.) |
Auf das linke Bein einer Ratte wurde subkutan eine 1% Carra
geeninlösung aufgebracht, um ein Pfotenödem zu induzieren. 4
Stunden nach Induktion wurde das Pfotenvolumen bestimmt. Vor
der Carrageeninverabreichung wurde eine Testverbindung oral
verabreicht. Die Suppressionswirkung der Testverbindung wurde
bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 angegeben.
Beispiel | |
Suppressionswirkung (ED₅₀; mg/kg) | |
3|○ (9) | |
21 | ○ (0,5) |
Aus den oben beschriebenen Versuchen wird deutlich, daß die
erfindungsgemäße Thiazin- oder Thiazepinverbindung der allge
meinen Formel (I) eine ausgezeichnete NO-Synthase-Inhibie
rungsaktivität aufweist. Demnach sind diese Verbindungen zur
Behandlung von Erkrankungen verwendbar, die mit einer übermä
ßigen Produktion an Stickoxid verbunden sind, beispielsweise
zur Behandlung der Kardiopathie und der Enzephalopathie, die
bei der Infarktentstehung und der Ischämie beteiligt sind,
insbesondere der durch Ischämie verursachten Enzephalopathie;
Schockzuständen wie dem endotoxischen, hämorrhagischen oder
kardialen Schock und entzündlichen Erkrankungen wie akuten
Entzündungen, chronischen Erkrankungen, die auf Autoimmuner
krankungen zurückzuführen sind, beispielsweise Rheumatismus.
Insbesondere sind diese Verbindungen zur Behandlung der zere
bralen Ischämie geeignet, mit anderen Worten, zur Behandlung
verschiedener Erkrankungen, die mit der zerebralen Ischämie
und der post-ischämischen Reperfusionsverletzung verbunden
sind.
Erfindungsgemäß wird somit ein Thiazin- oder ein Thiazepinde
rivat der nachfolgenden allgemeinen Formel (I) oder ein phar
mazeutisch verträgliches Salz dieser Derivate bereitgestellt:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsub
stituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substitu
ierte oder nichtsubstituierte Alkenylgruppe, eine substituier
te oder nichtsubstituierte Alkynylgruppe, eine substituierte
oder nichtsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder
nichtsubstituierte Heteroarylgruppe oder eine substituierte
oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe ist, R², R³, R⁴ und R⁵,
die gleich oder verschieden sein können, sind je ein Wasser
stoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl
gruppe, A ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine
NH-Gruppe, m = 0 oder 1, und p = 0 oder 1. Diese Verbindung
weist eine die Stickoxid-Synthase hemmende Aktivität auf.
Claims (32)
1. 2-Amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinderivat oder 2-Amino-
4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiazepinderivat der nachfolgenden
Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
hiervon:
dadurch gekennzeichnet, daß
- - R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgrup pe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Al kenylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstitu ierte Alkynylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte Arylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstituierte Heteroarylgruppe oder eine sub stituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe ist;
- - R², R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom, eine substitu ierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe sein kön nen, oder R¹ kann zusammen mit R² oder R³ -(CH₂)n-sein, wobei n ein Ganzzahliges von 1 bis 6 ist;
- - A ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH-Gruppe;
- - m ist 0 oder 1; und
- - p ist 0 oder 1,
mit der Einschränkung, daß die nachfolgenden Verbindungen
(a) bis (f) von der Formel (I) nicht mit umfaßt werden:
2. Thiazinderivat, Thiazepinderivat oder pharmazeutisch ver
trägliches Salz hiervon nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus
der nachfolgenden Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
- - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
- - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze pin;
- - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze pin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiaze pin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
- - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3- thiazin
- - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
- - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
3. Thiazinderivat, Thiazepinderivat oder pharmazeutisch ver
trägliches Salz hiervon nach Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus
der nachfolgenden Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin.
4. Thiazinderivat, Thiazepinderivat oder pharmazeutisch ver
trägliches Salz hiervon nach Anspruch 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus
der nachfolgenden Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin.
5. Thiazinderivat, Thiazepinderivat oder pharmazeutisch ver
trägliches Salz hiervon nach Anspruch 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus
der nachfolgenden Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist:
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin.
6. Thiazinderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz
hiervon nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Thiazinderivat (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-
thiazin ist.
7. Thiazinderivat oder pharmazeutisch verträgliches Salz
hiervon nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Thiazinderivat (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-
4H-1,3-thiazin ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine ausrei
chende Menge eines Thiazin- oder Thiazepinderivats der
nachfolgenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch ver
träglichen Salzes hiervon zur Hemmung einer Stickoxid-
Synthaseaktivität und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger:
dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p
jeweils die gleichen wie oben angegebenen Bedeutungen
aufweisen, mit der Einschränkung, daß die nachfolgende
Verbindung (c), bei der m und p gleichzeitig 0 sind, R¹,
R², R³ und R⁴ gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind und R⁵
eine Methylgruppe ist, aus der Formel (I) ausgenommen
ist:
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß in der Generalformel (I) p = 0, R¹ ein
Wasserstoffatom, eine substituierte oder nichtsubstitu
ierte Alkylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstitu
ierte Arylgruppe, eine substituierte oder nichtsubstitu
ierte Aralkylgruppe ist, oder R¹ zusammen mit R²
-(CH₂)n-bildet, wobei n die gleiche Bedeutung wie oben definiert
aufweist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß in der Generalformel (I) p = 1, R², R³
und R⁵ jeweils ein Wasserstoffatom sind, R⁴ ein Wasser
stoffatom oder eine substituierte oder nichtsubstituierte
Alkylgruppe ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat
aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt
ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
- - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
- - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze pin;
- - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze pin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiaze pin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
- - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3- thiazin
- - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
- - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat
aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt
ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch
gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat
aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt
ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch
gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat
aus der Gruppe der nachfolgenden Verbindungen ausgewählt
ist:
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch
gekennzeichnet, daß-das Thiazin- oder Thiazepinderivat
(R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin ist.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch
gekennzeichnet, daß das Thiazin- oder Thiazepinderivat
(S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin
ist.
17. Verwendung einer Verbindung der nachfolgenden Formel (I)
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon
zur Behandlung von Erkrankungen, die auf einen übermäßi
gen in-vivo-Stickoxid-Synthesespiegel zurückzuführen
sind:
wobei
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p jeweils die gleichen Bedeu tungen wie oben definiert aufweisen.
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, m und p jeweils die gleichen Bedeu tungen wie oben definiert aufweisen.
18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
in der Generalformel (I) p = 0, R¹ ein Wasserstoffatom,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe,
eine substituierte oder nichtsustituierte Arylgruppe,
eine substituierte oder nichtsubstituierte Aralkylgruppe
ist, oder R¹ zusammen mit R²
-(CH₂)n-bildet, wobei n die gleiche Bedeutung wie oben definiert
aufweist.
19. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
in der Generalformel (I) p = 1, R², R³ und R⁵ jeweils ein
Wasserstoffatom sind, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine
substituierte oder nichtsubstituierte Alkylgruppe ist.
20. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
das Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der
nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dIhydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
- - 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-methyl-1,3-thiazepin;
- - (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze pin;
- - (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-4-propyl-1,3-thiaze pin;
- - (R)-2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-thiaze pin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-4-cyclopropylmethoxy-5,6-dihydro-4H-1,3- thiazin;
- - 4-Allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-4-(2-phenyl)ethoxy-4H-1,3- thiazin;
- - 2-Amino-4-ethoxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
- - 2-Amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-methyl-4H-1,3- thiazin;
- - 2-Amino-5,6-dihydro-5-methyl-4H-1,3-thiazin; und
- - 2-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-1,3-thiazin.
21. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß
Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der
nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin.
22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß
Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der
nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin;
- - (R)-2-Amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin;
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin.
23. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß
Thiazin- oder das Thiazepinderivat aus der Gruppe der
nachfolgenden Verbindungen ausgewählt ist:
- - (R)-2-Amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazin; und
- - (S)-2-Amino-5,6-dihydro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thia zin.
24. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß
das Thiazin- oder Thiazepinderivat (R)-2-Amino-5,6-dihy
dro-4-propyl-4H-1,3-thiazin ist.
25. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß
das Thiazin- oder Thiazepinderivat (S)-2-Amino-5,6-dihy
dro-4-methoxymethyl-4H-1,3-thiazin ist.
26. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
die Erkrankung, die auf einen übermäßigen in-vivo-Stick
oxid-Synthesespiegel zurückzuführen ist, eine Entzündung
ist.
27. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 25, dadurch
gekennzeichnet, daß die Erkrankung, die auf einen über
mäßigen in-vivo-Stickoxid-Synthesespiegel zurückzuführen
ist, eine Entzündung ist.
28. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
die Erkrankung, die auf einen übermäßigen in-vivo-Stick
oxid-Synthesespiegel zurückzuführen ist, ein Schocksym
ptom ist.
29. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 25, dadurch
gekennzeichnet, daß die Erkrankung, die auf einen über
mäßigen in-vivo-Stickoxid-Synthesespiegel zurückzuführen
ist, ein Schocksymptom ist.
30. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
die Erkrankung, die auf einen übermäßigen in-vivo-Stick
oxid-Synthesespiegel zurückzuführen ist, eine ischämische
Enzephalopathie ist.
31. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 25, dadurch
gekennzeichnet, daß die Erkrankung, die auf einen über
mäßigen in-vivo-Stickoxid-Synthesespiegel zurückzuführen
ist, eine ischämische Enzephalopathie ist.
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