CH642632A5

CH642632A5 - Benzylisochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die verwendung dieser verbindungen in arzneipraeparaten.

Info

Publication number: CH642632A5
Application number: CH425478A
Authority: CH
Inventors: Jean-Bernard Le Polles; Michel Martin; Guy Nadler; Edmond Saias
Original assignee: Sobio Laboratoires Sa
Priority date: 1976-10-21
Filing date: 1978-04-20
Publication date: 1984-04-30
Also published as: ATA284478A; DE2817083A1; US4442108A; FR2368277A1; FR2368277B1; BE866208A; JPS54141786A; NL7804202A; AT356110B; JPS64394B2

Description

25 Die Erfindung betrifft hydrierte Benzylisochinolin-Deri-vate, die spasmolytische und hypotensive Wirkung haben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung dieser Verbindungen in Arzneipräparaten.

In der GB-PS 1 417 542 sind hydrierte Isochinolin-Deri-30 vate der Formel I beschrieben

(I)

in der R gleich oder verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff ato-men, Z und X je das Wasserstoffatom bedeutet oder zusam-45 men eine Valenzbindung bilden. Diese Verbindungen werden in Form ihrer Theophyllin-7-acetate für geriatrische Zwecke verwendet. Verbindungen der Formel I, in der die Reste R gleich sind und insbesondere jeweils den Äthoxyrest bedeuten, sind bevorzugt.

so Es wurde nun festgestellt, dass hydrierte Benzylisochino-lin-Derivate, die am aromatischen Ring mit höheren Alkoxy-resten substituiert sind und deren Substituenten an dem einen Ring verschieden sind von den Substituenten an dem anderen Ring, den bekannten Verbindugen überlegen sind. 55 Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel II oder deren Säureadditionssalze

(II)

»OR

'OR

in der R1 und R2 verschieden sind und einer der Reste einen Alkylrest mit 2 bis öKohlenstoffatomen und der andere einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, A und B

3

642 632

entweder Wasserstoffatome sind oder zusammen eine kovalente Bindung bilden.

Für R1 und R2 sind z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylreste geeignet. Vorzugsweise bedeutet einer der Reste R1 oder R2 den Iso-propylrest.

Als Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindung der Formel II geeignet sind z.B. anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat oder Borat, die Hydrohalo-genide, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydro-jodid, und organische Salze, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II sind:

6,7-Diäthoxy-1 -(3',4'-diisopropoxybenzyl)-3,4-dihydro-isochinolin oder dessen Hydrochlorid;

l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diisopropoxy-3,4-dihydro-isochinolin oder dessen Hydrochlorid oder Ascorbat;

6,7-Diäthoxy-l-(3',4'-di-n-propoxybenzyl)-3,4-dihydro-isochinolin oder dessen Hydrochlorid;

l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-di-n-propoxy-3,4-dihydro-isochinolin oder dessen Hydrochlorid; l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diisopropoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin oder dessen Hydrochlorid und

6,7-Diäthoxy-l-(3',4'-diisopropoxybenzyl)-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin oder dessen Hydrochlorid.

Eine bevorzugte erfindungsgemässe Verbindung ist das Hydrochlorid von l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diisopropoxy--3,4-dihydroisochinolin der Formel III

phorpentoxid geeignet, wobei Phosphoroxychlorid bevorzugt ist. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Chloroform, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. Stick-5 Stoff, bei erhöhter Temperatur, z.B. 50 bis 100°C.

Die Reduktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens kann als katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium, Raney-Nickel oder eines Edelmetalls durchgeführt werden. Zweckmässigerweise wird Palladium auf Kohle ver-io wendet, die Reduktion erfolgt bei einem Druck von 1 bis 10 Atmosphären in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels. Man kann die Hydrierung aber auch mit Natriumamalgam oder Natrium in Alkohol durchführen. Vorzugsweise verwendet man in Stufe b) jedoch ein metallisches Hydrid, ins-15 besondere Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, oder Natriumborhydrid, gelöst in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol.

Die Amide der Formel IV sind neue Verbindungen und 20 können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen eines Phenyläthylamins der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI hergestellt werden

0CoHc

(III)

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin A und B zusammen die Bedeutung kovalente Bindung haben und deren Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Kondensationsmittels cyclisiert

(IV)

in der R1 und R2 wie in Formel II definiert sind, und gegebenenfalls ein Säureadditionssalz bildet.

Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin A und B die Bedeutung Wasserstoff haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man wie oben eine Verbindung der Formel IV cyclisiert und das entstandene Produkt reduziert und gegebenenfalls ein Säureadditionssalz bildet.

Als Kondensationsmittel für das erfindungsgemässe Cy-clisierungs-Verfahren sind Phosphoroxychlorid und Phos-

CH,

NH,

(V)

(VI)

4o in denen Y ein Carbonsäurerest oder dessen Ester ist, vorzugsweise ein Äthylester. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 120 bis 210°C.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbin-45 düngen der Formel II und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze in Arzneipräparaten, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdün-50 nungsmitteln gekennzeichnet sind.

Die Arzneipräparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II enthalten, können auf jede Weise verabreicht werden, z.B. oral, lokal oder parenteral und können als Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Lutschbonbons, 55 Cremes, als sterile Lösungen oder Suspensionen für die orale oder parenterale Verabreichung vorliegen.

Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung können als Einzeldosen konfektioniert werden und enthalten herkömmliche Hilfstoffe, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gum-60 mi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinyl-pyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel, z.B. Ma-gnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Kieselerde; Zerfallhilfsstoffe, z.B. Kartoffelstärke, oder Anfeuchtemit-65 tel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können in bekannter Weise überzogen werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltende Arzneipräparate in flüssiger Form für die orale Verabreichung

642632

4

Produkt ist genügend rein, um in Stufe b) verwendet werden zu können.

Durch Umkristallisieren einer Probe in Cyclohexan erhält man eine Verbindung mit einem Fp. von 87°C. 5 C26H37N05 = 443,6

ber.: C 70,40 H 8,41 N 3,16 gef.: C 70,49 H 8,22 N 3,13

liegen z.B. als wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixire vor oder als Trockenpräparat, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel verdünnt werden kann. Diese flüssigen Präparate können herkömmliche Hilfsstoffe, wie Suspendierhilfsmittel, z.B. Sorbit, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethyl-cellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette; Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Gummi arabicum; nichtwässrige Verdünnungsmittel (das können auch Speiseöle sein), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokos-nussöl, ölartige Ester, wie von Glycerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxybenzoe-säure-methylester oder -propylester oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls Geschmacks- oder Farbstoffe, enthalten.

Suppositorien enthalten die üblichen Grundstoffe, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride.

Für die parenterale Verabreichung werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate mit einem sterilen Verdünnungsmittel, vorzugsweise Wasser, konfektioniert. Die Verbindung kann, je nach Verdünnungsmittel und Konzentration, in dem Verdünnungsmittel entweder suspendiert oder gelöst sein. Für Lösungen wird die Verbindung in Wasser, das für Injektionen geeignet ist, gelöst und steril filtriert, bevor die Lösung in geeignete Flaschen oder Ampullen eingefüllt und verschlossen wird. Günstig ist es, wenn dem Präparat ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel oder puffernde Substanzen zugesetzt werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann das erfindungsgemässe Arzneipräparat nach dem Abfüllen in die Flaschen eingefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Ampulle verschlossen und von einer Flasche mit Wasser für Injektionen begleitet, um die Flüssigkeit vor der Verwendung wiederherzustellen. Parenterale Suspensionen werden praktisch auf die gleiche Weise hergestellt, mit dem Unterschied, dass die Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht gelöst ist und die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen kann. Die Verbindung wird durch Behandeln mit Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert. Zweckmässigerweise setzt man dem Präparat ein Netzmittel oder Anfeuchtemittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.

Erfindungsgemässe Verbindungen enthaltende Arzneipräparate können ab 0,1 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent, Wirkstoff enthalten, je nach Verabreichungsart. Liegen die Arzneipräparate als Einzeldosen vor, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg Wirkstoff. Die tägliche Dosierung für einen erwachsenen Menschen beträgt vorzugsweise 20 bis 500 mg, z.B. 100 mg je nach Art und Häufigkeit der Verabreichung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a) N-[2-(3,4-Diäthoxyphenyl)-äthyl]-3,4-diisopropoxy-

phenylacetamid

Ein Gemisch von 40,7 g (195 mMol) 2-(3,4-Diäthoxy-phenyl)-äthylamin und 55,7 g (195 mMol) 3,4-Diisopropoxy-phenylessigsäureäthylester wird unter Rühren 20 Stunden auf 160°C erhitzt und dann abgekühlt. Das entstandene Öl wird in 700 ml Chloroform aufgenommen. Die organische Lösung wird dreimal mit je 100 ml In Salzsäure, dann mit Wasser vom pH 7 gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 64,5 g (72%). Das b) 6,7-Diäthaxy-l-(3',4'-diisopropoxybenzyl)-3,4-dihydro-io isochinolin-hydrochlorid

5,0 g (11,3 mMol) N-[2-(3,4-Diäthoxyphenyl)-äthyl]-3,4--diisopropoxyphenylacetamid, 100 ml Benzol und 2,3 g (15 mMol) Phosphoroxychlorid werden nacheinander in einen 250 ml fassenden Kolben eingefüllt. Das Gemisch wird 15 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, dann werden 70 ml Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Gemisch wird mit 30 ml Äthanol, dann mit 1 ml 12n Salzsäure versetzt. Weitere 10 ml Lösungsmittel werden entfernt, 20 ml über Natrium getrockneter Diäthyl-2o äther werden zugesetzt. Der Kolben wird von aussen auf —20°C während mehrer Stunden gekühlt. Das auskristallisierte Produkt wird getrocknet und dreimal mit Äther gewaschen. Ausbeute: 80%, Fp. 216°C.

C26H?5N04HC1 = 462,0 25 ber.: C 67,59 H 7,85 N 3,03 Cl 7,67 gef.: C 67,50 H 7,83 N 3,13 Cl 7,76

Beispiel 2

30 a) N-[2-(3,4-Diisopropoxyphenyl)-äthyl]-3,4-diäthoxy-phenylacetamid

Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels l(a) werden 2--(3,4-Diisopropoxyphenyl)-äthylamin und 3,4-Diäthoxy-phenylessigsäur.eäthylester miteinander umgesetzt. Ausbeute: 35 67%, Fp. 71°C.

C„6H37N05 = 443,6

ber.: C 70,40 H 8,41 N 3,16 gef.: C 70,73 H 8,09 N 3,07

4o b) l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diisopropoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid

5,0 g (11,3 mMol) N-[2-(3.4-Diisopropoxyphenyl)-äthyl]- . -3.4-diäthoxyphenylacetamid, 100 ml Benzol und 2,3 g (15 mMol) Phosphoroxychlorid werden durch eine Stickstoff-45 atmosphäre geführt und nacheinander in einen 250 ml fassenden Dreihalskolben eingefüllt. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. 70 ml Lösungsmittel werden abdestilliert, das Gemisch wird mit 30 ml Äthanol, 1 ml 12n Salzsäure versetzt. Die Hauptmenge des so Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird einige Male mit Äther gewaschen, in 15 ml Äthanol aufgenommen und langsam mit 120 ml Äther versetzt. Das ausgefallene Produkt wird langsam getrocknet. Man erhält 2,93 g der gewünschten Verbindung, Fp. 187°C. 55 Ausbeute: 57%.

C26H35N04HC1 = 462,0

ber.: C 67,59 H 7,85 N 3,03 Cl 7,67 gef.: C 67,68 H 7,78 N 3,22 Cl 7,43

60

Beispiel 3

a) N-[2-(3,4-Diäthoxyphenyl)-äthylJ-3,4-di-n-propoxypke-phenylacetamid

65 Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels l(a) werden 2-(3,4--Diäthoxyphenyl)-äthylamin und 3,4-Di-n-propoxyphenyl-essigsäureäthylester miteinander umgesetzt. Ausbeute: 77,5%, Fp. 99°C.

5

642632

C2GH37NOs = 443,6 ber.: C 70,40 gef.: C 70,20

b)

H H

8,41 8,37

N 3,16 N 3,20

6,7-Diäthoxy-l-(3' ,4'-di-n-propoxyphenyl)-3,4-dihydro-isochinolin-hyârochlorid

Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 'l(b) werden 26,76 g (60,2 mMol) N-[2-(3,4-Diäthoxyphenyl)-äthyl]-3,4--di-n-propoxyphenylacetamid, 350 ml Benzol und 12,3 g (81 mMol) Phosphoroxychlorid miteinander umgesetzt. Ausbeute: 85%, Fp. 214°C.

q,6H35N04HCl = 462,0

ber.: gef.:

c c

67,59 67,29

H H

7,85 7,76

N N

3,03 2,98

Cl CI

7,67 7,79

Beispiel 4

a)

N-[2-(3,4-Di-n-propoxyphenyl)-äthyl]-3,4-diäthoxy-phenylacetamid

Gemäss der Arbeitsweise des Beispiel l(a) werden 2-(3,4--Di-n-propoxyphenyl)-äthylamin und 3,4-Diäthoxyphenyl-essigsäureäthylester miteinander umgesetzt.

b) l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-di-n-propoxy-3 ,■4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid

Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels l(b) werden 34,28 g (77,3 mMol) N-[2-(3,4-Di-n-propoxyphenyl)-äthyl]--3,4-diäthoxyphenylacetamid, 350 ml Benzol und 15,8 g (103 mMol) Phosphoroxychlorid miteinander umgesetzt. Ausbeute: 75%, Fp. 210°C.

C26H35N04HC1 = 462,0

ber.: C 67,59 H 7,85 N 3,03 Cl 7,67 gef.: C 67,30 H 7,95 N 2,97 Cl 7,91

Beispiele 5 bis 8

Herstellung der freien Basen

Die Hydrochloride der Beispiele 1 bis 4 werden in die entsprechenden freien Basen umgewandelt:

1 mMol des Hydrochlorids und 30 ml über Natrium getrockneter Diäthyläther werden in einen 100 ml fassenden Kolben eingefüllt. Über die Suspension wird ein Stickstoffstrom geleitet. Das Gemisch wird bei 0°C mit 1 ml einer mit Ammoniak gesättigten Methanollösung versetzt und einige Minuten gerührt. Der Niederschlag wird schnell getrocknet, z.B. durch Absaugen. Das Lösungsmittel wird bei 20°C unter vermindertem Druck entfernt, das Produkt wird in einem Ofen bei 40°C und einem Druck von 1,33 Pa getrocknet. Unter Stickstoff wird dann der Unterdruck wieder zu atmosphärischem Druck aufgebaut.

NMR-Spektren

Die NMR-Spektren der Verbindungen der Beispiele 5 bis 8 werden bei 35°C in CDC13 mit Tetramethylsilan als Standard erhalten. Folgende Signale waren allen Verbindungen der Beispiele 5 bis 8 gemeinsam:

6.8 ppm (Multiplett): die 3 'a'-Protonen 6,6 ppm (Singulett):

7,0 ppm (Singulett):

2,6 ppm (Triplett):

5 3,7 ppm (Triplett):

3.9 ppm (Singulett):

das 'b'-Proton das 'c'-Proton die beiden 'd'-Protonen die beiden 'g'-Protonen die beiden 'f'-Protonen

Beispiel 5

6,7-Diäthoxy-l-(3',4'-diisopropoxybenzyl)-3,4-dihydro-10 isochinolin

Dieses Produkt, hergestellt aus der Verbindung des Beispiels 1, ist schwach gelb.

3,95 ppm (Quadruple«)

l! 1,3 ppm (Triplett)

4,4 ppm (Multiplett)

1,2 ppm (Dublett)

(4H) -O . CH2. CH3 (6H) -O . CH2 . CH3 (2H) -O . ÇH. (CH3)2 (12H) -O . CH . (CH3)2

Beispiel 6

20 l-(3' ,4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diisopropoxy-3,4-dihydro-

isochinolin

(1H) -O . ÇH . (CH3)2 (1H) -O . CH . (CH3)2 (12H) -O . CH . (CH3)2

(4H) -O. CH2 (6H) -O. CH2

ch3

ch,

Dieses Produkt, hergestellt aus der Verbindung des Beispiels 2, ist beige.

25 4,1 ppm (Multiplett)

4,5 ppm (Multiplett)

1.2 ppm (2 überlappende Dubletts)

4,0 ppm (Quadruplett)

1.3 ppm (Triplett)

30

Beispiel 7

6,7-Diäthoxy-l-(3' ,4'-di-n-propoxybenzyl)-3,4-dihydro-isochinolin

35 Dieses Produkt wird aus der Verbindung des Beispiels 3 hergestellt. Fp. 79 bis 80°C.

CH,

4,0 ppm (Multiplett) (8H) -O . ÇH.

-O -O

-o -o und ch,

1,4 ppm (Multiplett) 40 1,75 ppm (Sextuplett) 1,0 ppm (Triplett)

(6H) (4H) (6H)

ch3 2 • ch2. ch2 . ch3

ch2. chj . ch3

CH,. CH,. CH,

Beispiel 8

l-(3' ,4' -Diäthoxybenzyl)-6,7-di-n-propoxy-3,4-dihydro-isochinolin

Dieses Produkt, hergestellt aus der Verbindung des Beispiels 4, fällt als gelbe Flocken an. Fp. 70,5 bis 71,5°C.

3,9 ppm (Multiplett)

1,7

0,95 1,0 55 1,35

ppm (2 übereinander liegende Sextupletts) ppm (Triplett) ppm (Triplett) ppm (Triplett)

(8h) -o . ch2. ch3 -o. ch2. ch2 (4h) -o . ch2. ch,. ch,

&

ch3

(3H) (3H) (6H)

-O. CH2 -O. CH2 -O. CH2

CH2 . CH3 CH2. CH, • CH,

Beispiel 9

l-(3' ,4' -Diäthoxybenzyl)-6,7-diisopropoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin

14 g (30,0 mMol) l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diiso-propoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid werden in 280 ml Methanol in einem 1 Liter fassenden Dreihalskolben gelöst. Die Lösung wird in einem Eiswasserbad gekühlt und 65 mit 1,4 g (37 mMol) Natriumborhydrid in 2 Portionen unter Schütteln versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bewegt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Diäthyl-

642632

6

äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, pH 7, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl wird über Nacht unter Isopropyl-äther stehengelassen. Das Produkt kristallisiert aus, man erhält 8,6 g (66%), Fp. 76 bis 80°C.

C26H37N04 = 427,6

ber.: C 77,03 H 8,72 N 3,28 gef.: C 77,11 H 8,65 N 3,35

Beispiel 10

l-(3,4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diisopropoxy-l ,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-hydrochlorid

8,15 g (19 mMol) l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diiso-propoxy-l,2,3,4-tetraisochinolin werden in 50 ml Äthanol gelöst und unter Bewegung und Kühlen in einem Eiswasserbad mit 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyl-äther bis auf einen pH-Wert von 2 versetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird als Suspension in 100 ml Isopropyläther einige Minuten gerührt. Überschüssiges Lösungsmittel wird entfernt, das Produkt wird getrocknet. Man erhält 8,75 g (99%) des gewünschten Hydrochlorids, Fp. 158°C.

C26H37N04HC1 = 464,1

ber.: C 67,29 H 8,25 N 3,02 Cl 7,64 gef.: C 66,87 H 8,17 N 3,27 Cl 7,76

Beispiel 11

6,7-Diäthoxy-l-(3' ,4'-diisopropoxybenzyl)-l ,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-hydrochlorid

21 g (45,5 mMol) 6,7-Diäthoxy-l-(3',4'-diisopropoxy-benzyl)-3,4-dihydroisochinoIin-hydrochlorid werden in 300 ml Methanol in einem 1 Liter fassenden Dreihalskolben gelöst. Die Lösimg wird in einem Eiswasserbad gekühlt und mit 2,1 g (55,5 mMol) Natriumborhydrid in 2 Portionen unter ßewegung versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Diäthyläther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird dreimal mit je 200 ml Wässer gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl wird in 20 ml Isopropoyl-äther gelöst und kristallisieren gelassen. Das Produkt wird abfiltriert, in 200 ml Diäthyläther wieder aufgelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther bis auf einen pH-Wert von 2 versetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird erst mit Isopropyläther, dann mit Diäthyläther verrieben. Nach dem Trocknen erhält man 19,5 g (92,5 %) des gewünschten Hydrochlorids, Fp. 168°C.

C26H31N04HC1 = 464,1

ber.: C 67,29 H 8,25 N 3,02 Cl 7,64 gef.: C 67,21 H 8,36 N 3,11 Cl 7,52

Beispiel 12

6,7-Diäthoxy-l-(3',4'-diisopropoxybenzyl)-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin

Gemäss der Arbeitsweise der Beispiele 5 bis 8 wird diese Verbindung aus dem Hydrochlorid des Beispiels 11 hergestellt. Man erhält ein weisses kristallines Produkt, Fp. 62°C.

Beispiel 13

Aus folgenden Bestandteilen werden Tabletten hergestellt: l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diisopropoxy--3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid 50 mg s Lactose/Stärke/Magnesiumstearat 150 mg

Der Wirkstoff wird mit der Lactose verdünnt, mit einer vorher hergestellten lOprozentigen Stärkepaste überzogen und bei niedriger Temperatur getrocknet. Das Granulat wird kalibriert, mit Magnesiumstearat versetzt und auf ein End-io gewicht von 200 mg verpresst.

Beispiel 14

Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 13 werden aus folgenden Bestandteilen Tabletten hergestellt: 15 l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-diisopropoxy--1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid 100 mg

Lactose/Stärke/Magnesiumstearat 250 mg

Beispiel 15

20 Aus folgenden Bestandteilen wird ein injizierbares Präparat hergestellt:

6,7-Diäthoxy-l-(3',4'-diisopropoxybenzyl)--3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid 20 mg

Wasser für Injektionen 2 ml

25

Der Wirkstoff wird unter schwachem Erwärmen in dem Wasser gelöst, der pH-Wert wird mit In Salzsäure auf 4 eingestellt. Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen filtriert und unter aseptischen Bedingungen in vorher sterili-30 sierte Ampullen eingefüllt, die dann verschlossen werden.

Pharmakologische Versuche

Zum Vergleich wird Papaverin, d.h. l-(3',4'-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxyisochinolin, das therapeutisch als Ver-35 bindung mit spasmolytischen und vasodilatorischen Eigenschaften eingesetzt wird, verwendet.

1. Akute Toxizität

Männlichen CD-Mäusen mit einem Körpergewicht von 40 18 bis 24 g werden in einem Volumen von 0,40 ml/20 g Körpergewicht einige erfindungsgemässe Verbindungen injiziert (vgl. Litchfield und Wilcoxon in «J. Pharmacol.» (1949), Seiten 96 bis 99). Die Sterblichkeit wird 7 Tage nach der Verabreichung bestimmt. Die LD50-Werte in mg/kg sind 45 in Tabelle I zusammengefasst.

TABELLE I Akute Toxizität

50

Verbindung LD50 (mg/kg i.v.)

des Beispiels und Grenzen (p = 0,05)

1

19,0

(17,7 bis 20,3)

2

8,2

(6,4 bis 10,9)

3

17,5

(14,6 bis 21,0)

4

13,5

(11,9 bis 14,9)

10

19,0

(16,7 bis 21,7)

11

22,0

(18,3 bis 26,4)

65

2 Spasmolytische Aktivität in vitro

Die Versuche werden am isolierten Ileum von Meerschweinchen, das in Tyrode-Lösung überlebt, belüftet und

7

642 632

auf 37°C gehalten wird, durchgeführt. Die Produkte werden 30 Sekunden, vor der Infusion mit Bariumchlorid als Kontraktionsmittel zugesetzt. Die für eine Hemmung der Kontraktion bei 50% der Versuche notwendigen Konzentrationen (EC50) sind in Tabelle II im Vergleich zu Papaverin angegeben.

TABELLE II

Verbindung EC50 (^Mol/Liter)

Papaverin. HCl 980

1

11

2

4,2

3

3,2

4

3,7

10

11

60

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die spasmolytische Aktivität jeder untersuchten Verbindung grösser als die von Papaverin ist.

5 3. Cardiovaskuläre Aktivität

An Hunden, die mit Chloralose anästhetisiert wurden und künstlich beatmet werden, werden der mittlere Aortadruck, die Herzfrequenz und die Kontraktivität der (linken Herzkammer aufgezeichnet.

io Die zu untersuchenden Verbindungen werden intravenös in einer Dosis von 1/15 bis 1/30 der vorher bei Mäusen bestimmten LDgo (i.v.) injiziert.

Papaverin verursacht eine vorübergehende Hypotension, die von Tachycardie und einer Erhöhung der Kontraktivität i5 der Herzkammer begleitet ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen dagegen (Verbindungen der Beispiele 1 bis 4, 10 und 11) verursachen eine vorübergehende Hypotension, die von einer Verminderung der Amplitude der Herzkam-merkontraktivität begleitet ist.

20 Diese Ergebnisse bedeuten einen wesentlichen Vorteil über Papaverin, da der cardiovaskuläre Effekt der erfindungsgemässen Verbindungen von einer Abnahme der Herztätigkeit und folglich von einer Abnahme des Energiebedarfs des Herzens begleitet ist.

v

Claims

642 632

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel II und deren Säureadditionssalze

R3

R1

(II)

in der R1 und R2 verschieden sind und einer der Reste einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und der andere einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A und B entweder Wasserstoff atome sind oder zusammen eine kovalente Bindung bilden.
2. Verbindungennach Anspruch 1, Formel II, in der R1 und R2 Äthyl- oder Propylreste sind, vorzugsweise den Isopropylrest bedeuten.
3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass A und B zusammen eine kovalente Bindung bilden.
4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 in Form eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise des Hydrochlorids.
5. 6,7-Diäthoxy-l-(3',4'-diisopropoxybenzyl)-3,4-dihydro-isochinolin und dessen Hydrochlorid, l-(3',4'-Diäthoxy-benzyl)-6,7-diisopropoxy-3,4-dihydroiso-chinolin und dessen Hydrochlorid oder Ascorbat, 6,7-Diäthoxy-l-(3',4'-di-n--propoxybenzyl)-3,4-dihydroiso-chinolin und dessen Hydrochlorid, l-(3',4'-Diäthoxybenzyl)-6,7-di-n-propoxy-3,4-di-hydro-isochinolin und dessen Hydrochlorid, l-(3',4'-Di-äthoxybenzyl)-6,7-diisopropoxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochino-lin und dessen Hydrochlorid oder 6,7-Diäthoxy-l-(3',4'-di-isopropoxybenzyl)-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin und dessen Hydrochlorid als Verbindungen nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin A und B zusammen die Bedeutung kovalente Bindung haben und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Kondensationsmittels cyclisiert

(IV)

in der Rl und R2 nach Anspruch 1 definiert sind, und gegebenenfalls ein Säureadditionssalz bildet.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin A und B die Bedeutung Wasserstoff haben und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV

(IV)

worin R1 und R2 nach Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Kondensationsmittels cyclisiert, das entstandene i5 Produkt reduziert und gegebenenfalls ein Säureadditionssalz bildet.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel II und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze als Wirkstoff in einem Arzneipräparat in Kombination mit 20 pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.