FR2728261A1 - Derives de thiazine ou de thiazepine utiles comme inhibiteurs de la no-synthetase - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet des dérivés de thiazine ou de thiazépine de formule générale (I) suivante ou et leurs sels acceptables en pharmacie (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R**1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle substitué ou non, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle substitué ou non, un groupe alcynyle substitué ou non, un groupe aryle substitué ou non, un groupe hétéroaryle substitué ou non, ou un groupe aralkyle substitué ou non; R**2, R**3, R**4 et R**5, qui peuvent être les mêmes ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle substitué ou non, ou bien R**1 pris ensemble avec R**2 ou R**3 peut représenter -(CH2 )n - où n est un entier de 1 à 6; A est un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH; m est égal à 0 ou 1; et p est égal à 0 ou 1. Ces composés ont une activité inhibitrice de la NO-synthétase et peuvent être utilisés dans le traitement d'affections liées à une trop forte production d'oxyde nitrique in vivo.

Description

apE de Lb3=Q 1. Domaneo de Uinventon La présen invention concerne de

nouvecaux dérivés de hiai ou dc

thiazpine qui oant une excellcnte activité inhlbitric d l'oxyde nitrique-

synthétase. L'ivention concerne en outre une coposition compnn un dérivé dc thiazine ou de thiazépine ect un support acceptable e phamnnac lc dérivé comtnant le nouveau compos La compoition phannacutique est utile comme agent mm o agnt dc traitement du ch oc et agent dc traitement dc l'er opathie iscémique scion l'activité inlntce

de l'oxyde nétase du dérivé pré6cité.

2. scon de la tci antricure On a prouvé que l'oxyde nitrique (NO) synthétisé par une oxydc nitrique-synthétase (NOS) participc à une grande variété de processus dc réactios

biologiques in vivo comme on le décrira ci-dessous.

En 1980, Furchgott et al. ont signalé qu'un facteur ia a relaxant (FEDR) a une frte activité vasodlatatice et une activité inhibitrice dc l'agglutination des plaquettes. En 1987, Palmer et al. ont signalé que l'entité du

FEDR est l'oxyde nitrique (NO).

Esmuite, on a trouvé que NO est produit non seulement dans les cellules endothéliales vasculaires, mais aussi dans toutes les cellules tissulaires dans l'organisme, par cxemplc cecrvdclt, plaquettes, nerf p p macnophages, leucocytes polynuclécaires, cellules h6patiques, cellules de Kupffcr, cellules mésangiales rénalcs, cellules parenchymalcs pulmonair muscle lisse vasculaire surrénal, fibroblasites et similaires. On a ensuite élucidé que la franction de NO comprend non seulement une activité de relaxation du muscle lime vasculaire, qui est une fonction primaire élucidée, mais aussi une activité de neuroansmetteu et une activité cytotoxique contre les bactéries et les cellules tumorales. YD'autre part, il est indiqué que lorsque NO est produit en excs et hlibéré dans l'organisme vivant il provoque des troubles dans divers cellules et tissus à cause de son activité de relaxation musculaire ainsi que de la réactivité 6élevée attribuée à sa labilé chimique (J. Nat. Cancer lmst. 84, 27 (1992), Lanct, 338,

1555 (1991)).

NO est produit par uneC réaction enzymatique d'une NO-synthétase (NOS) utilisant la L-arginine comme substrat. Jusqu'à présent, les N Oynthétases (NOS) étaient purificées à partir de divers types de cellules et leus s6quences d'ADNc ont été clarifi Les NOS peuvent être class en gro en deux types, une NOS constitutive d6nomméc NOSc ct unm NOS inductible d6mnmMe NOSi sur la base des diffrences des schémas d&exprssion et de leurs demandes n cofacturc. Ls NOSc sont encore divisées en une NOS neuomnale (NOSn) distribuc dans Iles tissus nerveux et une NOS ndothliale (NOSec) duti dam

les cellules hlles vasculaires.

La NS06c distnie das les cellules, teilcs qu'oezothmm vm;ulaic et cervelet, cst dpendante de Ca2+ et de la calmodlinc et pduit NO a mune courte durée ean réponse à une stimulation par un agonistc. Lm NO ainsi foen est le mdiatjeur de la transmission d'infomatos via diverses réaction phyo qu Au contraire, la NOSi distribue dam les m, les gliocyt, les leucocytes, les cellules hépatiques, les cellules des muscles lises vasculaires et analogues cst produite par une candotomc (IS, dives types de cytonm (IFNy,

TNF, IL, ctc,) ct similaires.

La NOSi, unc fois qu'elle est exprim6e, produit NO pendant munc longue duré6c. Cependant, à la dffmenoe dc la NOSc, la NOSiest conidr6ca comme Ca2+/calmodulino- idpndantc t contrbant à la cytoxicit Il cst concevable quc lec NO produit cn cxcès par la NOSi soit fotment Hé à la pathologice de dxbut dc maladies telics qu'un choc cndotoxique Très r6ncemment, il a ét confirmé qu'un analogue dc la L-arginime servant d'inhibitur dc la NOS a un cffect d'amlioation sur l'oedime càxd ct l'infarcus crbral dans un modèlc animal d'cnc6phaloihmic (Ncumsci. Lctt.,

147, p. 159-162 (1992)).

En co6ec, des composs inhibant effcL at ces NOS (inhibiteurs dec NOS), si on les obtient, seront avantageux dans le traitement de troubles qui sont probablement provoqués par NO produit ct lilb ca cexcos Des exemples dc ces troubles sont divcr types dc cdioat t d'nc paf thics attnibuées à l'infarctus ct à 1'ischmie, cn particule l'encophalopathic provoque par l'ischmic, des chocs tels quc choc cndot oe et choc cadiaque; ct des troubles inflammatoires tels qua ais tmubles chroniques attribuables à des maladies auto-immunes, par exemple le!u in En particulicr, ces compos6s sont cfficaces pour le traitement dc l' r pm alopehie ischk6miquc, cn d'autres tennes divers troubles associés à l'ischmie c:bmalc et à la

lésion dc reperfusion post-ischmique.

Les inhibiteurs dc NOS connus sont par exemple dive. analogues dc Larginine (publications dc demandes dec brcvets japonais KOKAI n 4-270255 ct -286916, pblication dc demande de brevet Japonais KOHYO) n' 5-500659 ct dmande dce brevet WO 93/13055) et des dérivés dmnidainc (puication de

demand de brevet japonais KOKAI n' 6-211805).

Tout récemment, on a trouvé quum dérivé d i dmi et des composés hétéocyliques à S chaos tels quc des 2-x et des 2- aminothiaincs présentent unc activité inib oe de la NOS (WO 94112165,

J. Biol. Chcm., 269 (43), p. 26669-26676 (1994)).

YD'autre part comme dérivés de la 2-amino-1,3-thiai, qui Cst un composé hétérocycque à 6 chaînons, on connaît les composés suivants dam divers domaines tehniqus. Cependant, aucun dc ces composés n'est sué

comme étant un inhibitur dc NOS.

Par exemple, le composé suivant est décrit comme composé

intenmdiaire pour produire la 5,6-dihydro-2H-[1,2,41-thiadiamlo[3,2-

blthiazine-2-one dan J. Org. Chem., 38(8), p. 157S-1578 (1973): NH2 (a) S

Un procédé dc synthè du compos mivam est décrit dans Khim.

Gétérotsl. Soedin, p. 1572-1575, n'11, 1987: NH2 (b) k Le composé suivant est dérit comme ayt unc effet siqe dans CA. 62, 13152g et dam la publication dc brevet US N 3169090: NH2 (c) S Me Le ompo, suivant est darit commc agent arHr por dévlpper une ima lettatqe d-am la puiati dc e de brvet japonais KOKAI n' 60- 57852:

NH2

(d) S L composéo suivant est décrit comme agent dével da m la publication de demande de brevet japonais KOKAI n 59-197053: NH2 (e) N'S , Me Le composé suivant est dacit comme stia dc hèse dme indoleamie-N-méthyltafér dans la publication de demande de bavet japonais KOKAI n 52-153975: NH2 (f) N EtO Toutcfois, la technique antérieure citée p édemmt nindique ni ne

suggère des inhibiteuamrs de NOS.

Comme décrit ci-dessus, on a comtaté que l'inhlbimur de NOS comprelnat un analogue de L-argnine, un composé 2-aminothiazole ou un composé 2aminothiazoline dclassique connu n'est pas usammen utilisé dam la pratique à cause dc sa faible activité ou de ses effets secondaies. Plus particulièrement, cmme l'analogue de L-arginine a une structure semanblable à celle de l'aminoacidc esscntiel L-argimine, il peut avoir un effct indéshle sur des

systèmes métaboliqucs normaux autres que la synthèse de NO dam l'oqprinnc.

D'autre part, le composé 2-amothilc possède à peine une activité inhit de la NOS désirée et le composé 2-a ne po ide p uie activité

suffisante, comme indiqué par les résultats des exemples compmt décits ci-

aprè Par conséquent, on souhaitait un nouvel inibiter de NOS ayant une activité plus élcvée et une structure totalement difrente de cellc dc la L-uinin Réum de Limm

La prset invention a été réalise au vu des cr précites.

Un premier objet de la présente invention est de promos un nouveau composé ayant une activité inhibitrice de la NOS plus élevée et une structure mtièsmnt

diffrmte de celle de la L-arginine.

Un second objet de la présente invention est de proposer une composition pamacutique qui comprend un composé ayant lractivité inhbitric de NOS prcitée comme ingédient actif, le composé iygédit actif lont k

nouveau composé.

Un troisième objet de la prsente invention est de proposer un procédé de traitement de divaeses maladies par Iutlilsaution de la compositio

pharmaceutique précitée.

Les présents inventeurs ont effectué des études et recherches approfondies en vuc d'atteindre les objets précités. En conséque ils ont trouvé de manière inattendue qu'un composé ayant un squelette hétérocydique à 6 ou 7 chaînons de thiazinc ou de thiazépine possède unc excellente activité ihite dc

la NOS, réalisant ainsi la prsente invention.

Plus p culimnt, le pmnmier objet de la présente invmtion put être atteint par un dérivé de 2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinec ou un dérivé de 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-l1,3-thizép représenté par la formule (1) suivante ou un de ses sels acceptables en pharmnnacie: NH2

N S

R1-(A) CH2)m (I)

R R5

R3 R4

dans laquelle R1 est un atome dhydogne, un gupe alkyle subsi ou nOn, u groupe cydoalOkyle, un goupc alcnylc substiu6 no unm groupe alcynyk substitué ou non, un groupe aryle substitué ou non, un groupe hltékoaryle substitu ou non, ou un groupe arakyle substitué ou non; R2, R3, R4 et R5, qui peuvent tre ls mêmes ou d E sot chacun un atome d'hydrogne, un groupc alkyle substitu ou non, ou biu R1 pis ensemble avec R2 ou R3 peut représenter

-(CH2 -

o a cst un enticr de 1 à 6; A est un atomc d'coxygène, un atomc de soufre ou un groupe NH; mest égal à Oou 1; et g est gal à O ou 1, à condition que les compos6s (a) à (f) suivants soient exclus du cadre dc la

formule (1).

NH2 NH2 NH2 NH2

N>S NwS NeS NAS ,, Me (a) (b) (c) (d)

NH2 NH2

S S

EtO/ Me (e) (f) Lc second objet dc la présentc invention peut être atteint m utilisat une composition pharmaceutique contenant un compos repsnt par la formnnule (l) précitée ou un de ses sels acceptables en pharmacie en quantité suffisate pour inhiber une activité de NOS et un support acceptable m phmacie, formnnule dam laquelle R1, R2, R3,R4, R5, A. met dans la fomule (1) ont respectivement les mêmes significations que définies ci- dessus, à l'exclusion du cas o m et 1 sont simultannment égaux à 0; R1, R2, R3, R4 sont simultanment des atomes d'hydrogène; et R5 est un gromupe méthyle. On noea que dm la composition pham _i, le compo (c) scul cst cxdu du cade ds ingrédi actifs, mais que les coos (a), (d, (e) et (f) ne le sont p. Le toime objet de la présente minvention est atteint par un pocédé de traitcment d sujet atteint d'un symptnme anormal provoqué par un degré trop élevé de synthèse d'oxyde nitrique in vivo, qui comprend 1 'adm ntration dun composé représenté par la foinnule gnéralc (1) précitée ou d'un dc ses els acceptables en pharmacie en quantité suffae pour inhib r'activité dc NOS, formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 A. m et p dans la fomule (1) ont lcs dsigniains définies ci-dessus, respectivement. Dans ce cas, ls composés (a) à () précités sont tous indclus dans le cadre des composés repésentés par la fonnule

gén&alc (1).

IYD'autres objets et avantages de l'invention ressortiront de la desaipti

qui suit et seront en partie évidents d'après la description, ou peuvent découler de

la pratique de l'inventioL Les objets et avantages de l'invention peuvent tre réalisés et obtenus selon les c particulières ind s dams ls

revendications annexées.

Ddntion aMlmll(: des modcs de mise en Ouvre olmfgJ

Composés nouveaux.

(1) Comme décrit ci-dessus, les nouveaux composés de la présente invention sont des dérivés de 2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin ou dc 2ammo-4,5,6,7-tétrahydr-1,3-thiazne représentés par la fonmule (1) suivantc, ou leuIs sels acceptables en pharmacie

NH2

N S

R1-(A) g CH2)m (l)

R R5

R3 R4

dans laquelle R1 est un atomne d'hydrogène, un groupe alkyle substitué ou non, un groupe cycldoalkyle, un groupe alcényle substitué ou non, un groupe alcynyle substitué ou non, un groupe aryle substitué ou non, un groupe hétéroaryle substitué ou non, ou un groupe aralkyle substitué ou non; R2, R3, R4 et R5, qui peuvent être les memes ou dN soo chacun un atme d'hydrogène, un groupe alkyle substi ou non, ou bie R1 pos ensemble avec R2 ou R3 peut représenter

-(CH2)n-

o nestunenticr dc 1 à6; A est un atome d'oxygène, un atome dc soufre o un groupe NH; m est égal à O0ou 1; et Pest égal à O ou 1, à condition que les composés (a) à (f) suivants soient exclus du cadre de la

formule (1).

NH2 NH2 NH2 NH2

NwkS NeAS NeS N>S MdM Me (a) (b) (c) (d)

NH2 NH2

NS

iS EtO / Me (e) (f)

Ces composés (a) à (f) sont exclus car ce sont déjà des composés cnus en soi.

Ls composés dec la présente inv cités ci-dessus pleuvent avoir des stéréoismls, des isomères optiques et des tautomères. Tous ces isomères

font partie de la présente mvention.

On entend ici par le terme 'groupe aikyle' un groupc alkyle à chaîne droite ou ramifiée en Cr-C& Des exemples des groupes alkyles compre n

méthyle, éthylc, n-pmpylc, isopropylc, n-butyle, isobutyle, sc-butyle, tcit-

butylc, n-pentyle. isopentyle, tcrt-pentyle, néopcentylc, 2-pentyle, 3pentyle, n-hcxylc, isohcxyle, 2-hexyle et analogues L groupe alkyle préfré est un grOUpC aDkyle inférie en C1-C4, par exemple méthyle, éthyl, n-rplc,

isopropyle, n-butylc, isobutyle, sc-butyle, tcrt-butyle et analogues.

Lc groupe R1 pa liement prae est ua gnoupe a ckyle qui peut

etre ramifi, tel quc méthyle, éthyle, n-propyle, isor le, n-butylc ou isobutyle.

R2 à R5 son de pr6rcnoe des troupes aikyles infrieurs, mieux ne mn6thyle ou éthyle. On entend ici par l'expression goupe aikyle substitu ou non que le groupe alkyle défini ci-dessus peut être substitué par un ou plusies substitu décrits ci-dessous. Los substituants comp t un gsoupe hydryl, un atome d!halogêne, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe alkylamino primaire ou secondairc, un groupe cyano, un goupe cycloalkyl, un groupe alcoxy, un grope carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle et similaires. Le substituant da R1 est dc prtéfence un groupe hydroxyle, un atome d'alogie, un goupe amino, un groupe cycloalkylc, un groupe alcoxy, un groupe cyano, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, ou semilaire, mieux encore un groupe hydroxyle, anino, cycloalkyle, alcoxy, carboxyle, alcoxycaxbonyle ou analogue. Un substituant préférablc dans R2 à R5 est un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy, un atome dualog/ne, un groupe amino, un groupe cyloailkyle, un groupe carboxyle ou un groupe alcoxycarbonyle. On notera que le nombre et les positions des substituants

dans le gmroupe alkyle substitué ne sont pas pticuimcnt limités.

On entend ici par le ternnme 'atome dlalog*ne' un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, de préf6rence un atome de fluor, de chlore ou de brome. L'atome d'halogène particulièrement préférable comme substituant dam R1 est un atome de fluor ou de chlore. L'atome d'halogène p culi me ére

comme substituant dans R2 à R5 est un atome de chlore ou de brome.

On entend ici par l'expreon groupe alkylamino prma ou secondaire" un gmoupe amino qui est mono- ou disubstitué par le goupe aikyle défini ci-dessus. Des exemples de groupes alkylamino primaires ou secodaires acompn mt méthylamino, éthpylamino, nm ino,i opyln, n- butylamino, isobutylamino, src-butylamino, tert-butylamino, n-pentylnim,

isopentylamino, tert-pentylamino, diméthylamino, diéthylamino, di-npmpyl-

amino, disoprylamino, di-n-butylamino, disobutylamino, méyth ylamino, méthyl-n-butylamino et analogues. De préférce les groupes aikylamino prmaires ou secondaires sont méthylamino, éthylamino, n-opylmnino, isopopylamino, n-butylamino, isobutylamino, diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, disopropylamino, di-n-butylamino, disobutylamino ou analogues Si les circotances l'exignt, kl groupe akylamo pmre ou secodaire peut forme un noyau htrocyclique tel qu'un goupe adaidin pyodino, pipdino, mophoino ou analogue. Dc tous les groupes aylanio pcis, le substituant P ièrmnt pf das R1 cg _,y thylamino, dinmhylamino, diéthylamino, di-n-prpylamim, l" iil. ou analoguec. Le substituant paicurmn p dan R2 à R5 cg - poupe;

méthy lamin thylamino, diméthylamm, dithylmino, ou analogue.

On aentenad ici par le terme 'goupc cycloalkyle' un poupe akcye

cydliqu cn C3-cg. Ds exemples de goupes cydoakyles m.

cycloropyle, cyobutyle, cyclopentyle, cycolxyl, cykdoh yle, cclooctyle, et analogcs- Un groupe cycloalkyle préfrabl cst un gproupc cn C3-C6 tel que Àcydoprpyle, cyclobutylc, cyclopentylc, cydlohcxylec ou analogue. De toeu les groupes rcydoaskyls prcites, le substituant a i prléabie d_ R1 est cycoppyle, cyclobutyle, cydopcntyle, cylohexyle ou malogue. La substituant prtili _e préférable danm R2 à R5 est un groupe cydobutyle,

cycldopentyle, cyclohxyle ou analogue.

On entcnd ici par le terme 'groupe alcoxy' un groupe axy à caine drite ou ramifiée en C1-C6. Des exemples de groupes alcoxy comp

méthoxy, éthoxy, n-pmrpoxy, isopMpoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tet-

butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, tcrt-pentoxy, néopentoxy, n-hexoxy, iomhx et analogues. Un goupe alcoxy préable est un groupe alcoxy en C1-C4 tel quec

méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopmrpoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butmy, tet-

butoxy ou analogue. Un groupe alcoxy particulièrement préfrable comme substituant dans R1 est méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy ou analogue. Des groupes alcoxy partcliem t prérables comnme substituant dans R2 à R5 soot

méthoxy, éthoxy et analogues.

On entend ici par le terme gmroupe alcoxycabonylek un groupe alcoxycarbonyle dont le reste alkylc est un groupc à chainc droite ou ramifiée en C1-C6. Des exemples de groupes alcoxycarbonyles "com umt méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n-propoxycarbonyle, isoppoxyc oyle

n-butoxycarxbomylc, isobutoxycabonylc, sec-butoxycarbonyle, tet-butoxy-

cadmbonyle, nopcuntoxycarbonylc, n-hxoxycearbonyle, isohxoxycboye et analogues. Un goupe alcoxycambonyle préférable cst un groupc qui ompa nd un reste aikyle cn C1-C4, tel que méthoxycarbonylc, 6 1hoxya yle,

n-pmropoxycarbonyle, isopfpoxycabonyle, n-butoxycarbonyle, isobutoxy-

carbonyle, sec-butoxycarbonylc, tcrt-butoxycarbonylc, ou analoguc. Le subtiunt -l *l t rb dam R1 est - grOupe m6E ybt l, tIxy a yl n-ppocbylc, isoprmycarbonyle ou analoil Des substituants lic m pr ables ds R2 à R5 sont _ athobonylc, etc. On tend ici par le terme "groupe alcyle un gmroupe aleiyl à chaî droite ou ranifie cn C2-C6. Des exemples de groupes ak yles copennent théayle, 1-popnyle, 2-popyle, 1-butnyle, 2-bu yl, 3but6nylc, 2-m&hyl-1-p-opnyle, 1-pentanyle, 2-pcntnyle, 3-pety, 2-m6hyl-1buténylc, 3-méthyl-1-butinyle, 1-hcxyyle, 2-lheâyle,

3-hexnylc, 4-hcx6nyle, 5-hexényle, 2-méthyl-1-pentyle, 3--mthyl-1-

pcnt(nylc, 4-mthyl-l-pcnténylc, 2,3-di hyl-1-butmylc, 3,3-dimtyl-1-

buténylc etc. Lc groupc alcânylc est de pr6rence un group en C1-C4 tel qu'aéhénylc, 1-popénylc, 2-propénylc, 1-butnylec, 2-butéyle, 3-but,yley 2-m6thyl-1-propnyle, etc., mieux encore éthénylc, 1-popényle, 2-popy, 1-buténylc, 2-buténylc, 3-buténylc, etc. On cntend ici par le termnnc "groupc alc6nylc substitu6 un groupc alcéylc ayant mun ou plusieurs substituants tels que définis au sujet du goupe alkyle substitué ou non pr6cité. Le substituant cst de prftmee un atome d'-aloganc, un groupe cyano, un groupe alcoxy, un groupe alcoxycaboyle, etc., mieux encore un groupe alcoxy, un groupe alcoxycarbonylc, etc. On notera que le nombre et les positions des substituants dans le groupe alc6nyle ne sont pu

p-amickement _ irit.

On entend ici par le termne "groupe alcynyle" un groupe alcynyle à chaînc droite ou ramifiée en C2-C6. Des exemples des groupes alcynyles compent éthynylc, 1-propynylc, 2-prapynyle, 1-butynyle, 2-butynyl, 3- butynyle, 1-méthyl-2-prpynyle, 1-pentynyle, 2-pentynyle, 3-ptynyle, 1méthyl-2--butynylc, 1-méthyl-3-butynyle, 2-méthyl-3-butyny,

1-hexynylc, 2-hcxynyle, 3-hcxynyle, 4-hcxynyle, 5-hexynyle, 3-nmthyl-1-

pentynylc, 4-m6thyl-1-pentynyle, 1-méthyl-2-pentynyle, 1-mfthyl-3-

petynyn, 1-m6thyl-4-pentynylc, 1,1-dimnthyl-3-butynyle, 3-dh-l-

butynyle., etc. Lc groupe éthynyle est de prèfcncc un groupc em C1-C4, tel qu'6thynylc, 1-prxopynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2-butnyle, 3- butyny 1-méthyl-2-propynyle, ou analogue, de préfércnce thynyle, 1- pmpynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, etc. On entend ici par le terme "groupe alcynyle substitué" un goupe alcynyle ayant un substituant tel que défini au sujet du groupe alkyle substhu ou non. L substituant est de préreuce n atome d un poue cyau, un groupe a&,xy, un grouel cr, mieux oem a un Soupy alcazy ou groupe alcoxy yl. On notera que le nombre et la posiion des

sb s tituants Bc sont pu alièremeut limités.

On entend ici par le terme "groupe ae substitu6 ou non un poupe aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituans au noyau, tels que p y napthyle, biphnylyle, etc. Des exemples des substituants oemnirafCiet un Sgoupe alkyle, un group hydoxyle, un atom dbalogè, un mgrou anit un grn oup nitro, un groupe aikylamino primae ou secondaire un groupe cyq, un Voupe cycloalkylc, un groupe hal lc, un goupCe alcoxy, un group cabmoxyle, un groupe alcoxycadmy, etc. Le substituant est de pr ene un oupe aikyle, un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupc amino, un groupc nitro, un groupe alcoxy, etc., mieux encore un groupe alkylc, un atome l,og, un groupe alcoxy, etc.. On notera que le nomblre et la position des substituats ne sont pas i limits. Cpendant, on prfre un groupe monoe- ià trisubstitu

et mieux encore un groupe monosubstitué.

On entend ici par le terme "groupe halogwalkyle" un groupe aikyle substitué par un ou plusieurs atomes dhalogène. Les atomes drbaoq pcuvet COMPrhe les atomes d'halogène tels que définis au sujet de "l'atome d'halogn" précit. Le. groupe aikyle dam le grope halognolkylc comprend ceux dé6finis au sujet du "wgroupe aikyle infrieur précité. On notera que le nombre et la position des atomes d'halogène ne soint pas pi limités. Des exemples de groupes hal lyls com nnntthyle, rfluomthyle, chloromthyle, dkbhloom6thyle, trichloométhyle, br mthyle, 2-fluiothyle, 2,2,2uifuoothylc, 2-chlorothyle, 2,2,2-xichloothyle, 2-bmothyle, 3fluopropyle, 3-chloropropyle, 3-bromnpropyle, etc. On entend ici par le terme "groupe htéWroayle substitué ou non" un groupe htroaryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants au noya. Des cxemples de groupes htéroaryles comaMremn t pyridylc, pyrimidyle, pyrazinyl, furanylc, thiényle, pyrrnolylc, imidazolyle, oxaDzolylc, isoxazolylc, thiazolyle, isothiazolylc, indolyle, isoindolyle, quinolyle, isoquinolylc, ptalazinyl, naphtyridinylc, quinoxalinyle, quinazolinyle, ciolinyic, etc. On peut mciiomm commne substituants les substituants définis au sujet du "gpoupe axyle ubst ou non. Le substituant est de préf6éenc un groupe aikyle, un groupe hydrMyle, un atome d'halogène, un gmroupe ammino, un groupe nitro, un groupe alcoy, un Poupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, mieux encore un groupe hydroxyle, un atome dalogne, un groupe alkylamino pmae ou secondaire ou unm groupe alcoxy. On noter que le nombre et la posiion des mbsitm e ml p par m limis Cependant, on priffir un groupe mono- à tisubu6,

miux encorme un groupe.

On entend ici par le terme 'gpoupe aralkyle substitu6 ou nom un groupe arylalkyle ayant un reste aryle tel que phnyle, naphtyle ou biplM ylc et un groupe alkyle n C1-C6, le restc aryle pouvant avoir un ou plusieurs substituants au noyau. Des excmplcs des substi rants un groupe alkyle, un groupe hydroxylc, un atomc dlalogène, un groupe alcey, u oupe halog.lkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe cyano, ec. I nombrc des substituants est de préférence de 1 à 3. Mieux encore, le gmroupe aralkyle comprend un reste phényle qui peut tre mono- à t ib par un atomc d-alogênr, un gnroupe alkyle, un groupe alcoxy, etc. et comprenant un restc alkyle ei C1-C4. Des exemples de groupes aralkyles com bezylc, phénéthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, phénylhexyle, etc. On notera que la position du substituant sur le noyau axyle nWest pas l i limitée. Des exemples de gmroupes araUllyles préférables compnnnt bcnzyle, bemzyle halogo-bstitué. benzyle alkyl- substitué, benzyle alcomxy-buitu, phénéthylc, phénéthyle halogéno- substitué, phényle alkyl-mb, phénéthyle alcoxy-substué, phénylpr4opyle, phénylpropyle haloggto-sub-i phénylpropyle aikyl- substitué, phénylpropyle aloxy-substitué, etc. Icxemplc

pamtcuelirmt préfrable est benzyle, phénéthyle, ou analogue.

On entend ici par le terme 'sel acceptable can pharmacie' un sl nom toxique oé entre un dérivé de thiazine ou de thiazépine de fonule (1) cidmm ct un acide approprié. Comme acide applroprié, on peut utilisr nimpotc quel acide, aussi longtemps quil forme le sel non toxique. Des exemples d*acides compIent les acides inorganiques tels qu'acide chlorhydrique, acid sufurique, acide phosphorique, acide bromhydrique et acide nitriquc; et les acides aniq tels qu'acide acétiquc, acide propionique, acide oxalique, acide acide citrique, acide lactique, acide malique, acide succinique, acide ta i acide fumnariquc, acide maléique, acide glycolique, acide c p-tolunesulfonique, acide gluconique, acide ascorbique, acide asptique et acide glutamique. Si les chostances l'exigent, le scl peut êtrc une formeinc hydratée ou un hydrate. On indiqura ci-dessous des modes de mise en oeuvre prfféré des

nouveaux composés de la présente invention décrits cn détail ci-dcsm.

(2)Le d+iv6 de thiazine ou d thiazin ou i accp e m pharmaci sce (1) c-dcis cactis m cc que le diivé dc thà ou dc thJ n et choi parmi les coumposes suivants: -2-ano-5,6-hydro-4-o pyl-4H-1,3- thiazie; -2-amino-5,6-dihydro-4-iopyl-4H-1,3-tiazi; 0-2amino-5,6-dhydo-4-propyl-4H-1,3-thiaz; (-2-amino-5,6-dihydm-4-ppyl-4H-1, 3-thiazinc; B)-2-amio--4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; ()-2-amino-4butyl-S,6-dihydo-4H-1,3-thiazine; o-2-ammino-5,6-dihydro-4isobutyl-4H-1,3-anc; (.-2-amimo-5,6-,dihyd-4-isobuyl-4H-1,3-thiazine; S)2-amino-5S,6-dihydro-4-mthoxymthyl-4H-1,3-dth iazie; 0-2-amino-4-bezyl-5, 6-dihydro-4H-1,3-thiazi:e; (-2-amin-4-benzyl-5,6-dihydr4H-1,3-thiazin (S-2-amino-4-(3-aminopopyl)--5,6-dhydm-4H-1,3- nc; 2-amino-4, 5,6,7-ttrahydmo-4-mthyl-1,3-thiazpine; O-2-amino-4,5,6,7-tttrahy&o-4xorpy-l,3-dapi; G-2-amio-4,5,6,7-thyd-4-popy-l-azpie; 0>-2- -4-bnzyl4,5,67-t-ahyo-l,-thiaz 2-amino-S,6-dydro-5,5-dimhthyl-4H-1,3- thiazine; 2-amino- 5,6-dihydro-4-hydmroxy-4H-1,3-thiazinc; 2-amino--5,6dihydro-4-mthoxy-4H-1,3-thiazin; 2-amimo -5,6-dihydo-4-ppoy-4H-1,3thiazinc; 2-amino--5,6-dihydro-4-opopoy-4H-1,3- l;thiazin; 2-amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; 2-amino-4cyclopropyhéthoxy-5,6-dyd-4H-1,3-;azin 4-allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H1,3-thiazinc; 2-amino-5,6-dihydro-4-(2-phnylthoy-4H-1,3-thiazin; 2aminio-4-thoxy-5,6-dihydro-6-mthyl-4H-1,3-tiazinc; 2-amino-4benzyloxy-5,6-dihydro-6-mthyl-4H-1,3-thiazonc; 2-amino-5,6-dihydro-5m(thyl-4H-1,3-thiazine; et 2-amino-5,6-dihydro-6,6thyl-4H-1,3-thiazin (3) Le dérivé dc thiazine ou de thiazpinc ou son scl accepble m phannacie selon (2) ci-dcssus, caract6ris en ce que le drivé dc thiazioe est chsi parmi les composs suivants: (,-2-amino-5,6-dihydro-4-'pr yl-4H-1,3-thiazine; 0U-2-amino-5,6-dUhydr-4-propyl-4H-1,3-thiazmne; (])2-amino-5,6-dihydo-4-propyl-4H-1,3-tbiazinc; (S)-2-amino-5,6-dih y royl-4H-1,3-thiazine; GU-2-amio-4-*utyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thizuine; (b()-2-amin-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thazine; OU-2-amino-5,6dihydro-4-sobutyl-4H-1,3-tbiazne; GS-2-amim-5,6-dihydm-4-isobyl-4H-1,3thiazie; et (e)-2-amino-5,6-dihydo-4-mé:hoxym:thyl-4H-1,3-thiazim. (4) Lc dérivé de thiazine ou son sel acceptable en phannacie selon (3) cidessus, caractéris6 en ce que le dérivé de thiazine est choisi panmi les comeposés suivants: (_-2-amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazinc;o.)-2-amino-5,6-dihydo-4-propyl-4H-1,3-thzine; o)--2-amino-4-butyl-5,6dihydro-4H-1,3-thiazinc; (S)-2-amim)-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazin; et (S--2-amino-5,6-dihydo-4-méthoxym6thyl-4H-1,3-thaznc. (5) Le dirivé de thiazine ou son sel acceptablc cn pharmacie selon (4) ci-dessus, caract6ris6 en ce que le d-rivé de thiazine est choisi parmi lus compo.s suivants: M--2-amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1, 3-thiazine; et (,)-2-amino-5,6-dihydo-4-m:thoxyméthyl-4H-1,3-thiazinc. (6) Le dérivé de thiazine ou son sel acceptable en pharmacie selon (5)

ci-dessus, caractérisé en ce que le dérivé de thiazine est la e)--2amino-5,6-

dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazine. (7) Le d6rivé de thiazine ou son sel acceptable en pharmacie selon (5)

ci-dessus, caract/risé en ce que le dérivé de thiazine est la (.)--2amim-5,6-

dihyd4-méthoxymthyl-4H-1,3-thazine. Compositions phmaceutiqus (8) La composition phamaceutiqude la présente invention contient une quantité suffisante d'un dérivé de thiazine ou dun d6rivé de thiazfpine repr'sant par la fougénérale (1) suivante ou d'un de ses sels acceptables en pharmacie pour inhiber l'activité de la NOS, et un support acceptable en pha.maciel. NH2 NS Rl-(A) CH2)m (I)

R R5

R3 R4

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, A. m et e respetivem mt, ont is m6mes d6finitions que ci- dessus, à exclusion du cas o met R sont simultanément 0, R1, R2, R3, R4 sont simultan6ment des atomes dhydrogène et R5 est un gupe méthylc. Dans le cas dc la compositimn, le compos6 de fonmule (c)

ci-dessous est seul cxclu dc la formule (1).

NH2 Me Par contrc, les composs (a), ( (), (c) ct (f) nc sont pas exclus pace que le composé (c) seul cst connu commec ingrdlient actif de la compositin pharmaceutique et quc les compositions phmacutus utilisant kles composs

(a), (b), (d) (c) ct (t) comme ingr&ient actif n'étaicnt pas encore omnnues.

Lc "support acceptable en pharmacice cst connu dans la techniquc ct on peut le choisir convenablement pour l'utilisr selon les formes de doage

respectives dc la composition pharmaceutique.

Lorsquc la composition phaacutiquc dc la prsentc ihention ecst unc compiktion solid pour l'ministrat orale, les fomes dc dosag posmibcs sont les comprimés, pilules, poudres, granmlés, etc. Dans cette copo solide, au moins un des ingrédients actifs est mélangé avec au moins un des diluants

inmates, dispisants ou adsorbants, tels que lactose, mannitol, glucose, hydmroxy-

propylceilulose, cellulose micocristalline, amidon, alcool polyvinylique, alum i' de magnésium ou poudre dacide slicique anhydre. Ou bien encore, on peut ajouter à la composition un ou plusieurs additifs autres qu'un

diluant selon une technique classique.

Dans le cas o l'on pépare des compm ou des piluls, ils peuvt être revêtus si nécessaire d'unc pellicule qui est soluble dans l'reomac ou dam l'intestin, par cxcmple, sucrc, gélatine, hydroxypylcclulosc ou phtalatc d'hydroxyéthylcllulosc. Ils peuvent ctre revêtus avec au moins deux pellicules. Ou bien encor, la composition peut tre cncapu dam une subdtane que

gélaie ou méthylcr llulosc.

Dans le ca o lon prépare des compostin liquides pou 1' orale, des formes d 'Possil si des émuIbo n solutions, sirops, élixir acceptables ez pharmacie, cer Des excmpes dc diluants utilisables 'eau pufifée, l'réthanol, kles iles v ts, ks musifianus, dec On peut ajouter à cette compoitin des ages uulilim ut= qu'un diluant, tels qu'agnt humectant aat de suspesion éduo e

pa-m ou anti q.

Dans le cms o rl'on épare des comsions ijectabls par voie paentéle, on utilisc une solution stérile aqueuse ou non aqueuse, m agent solubilisat, un agent de suspension ou un agent émnulsifian Des cxemples dc solutio u s, sol ubilisants et agnts de suspnsion crpemt! distillée pour injection, une solution saline, hla cyclodextrin et ses dérivés, les amines organiques telles que trithanolm, dithanola, ine mdm et triéthylamin ct unc solution alcalinc i aiqe, etc. Dans le cas o l'on prépae des c siins liquides solubles das eau, on peut utiliscr, par exemple, le propylnglyco le polyéthyncgyco ou une huile végétale telle que l'huile d'olive, des alcools tels quc l'rétmol, etc. Comme agent solubilisant, par exemplc, on peut utiliser un tensioactif (qui fomin des micelles mélangées) tel que polyoxyéthylènc-huilc de ricin hydrogénée et esters d'acides gras de scharose; la lécithine ou la lécithine bhydcgnée (qui formnne des liposo), etc. IYautre pat, on peut faire des émulsi dun act solubilisant non aqueux tel qu'huile végétale, lécithinc, pol hylbe-huile de ricin hydrogénée ou polyoxyéthylènepolyoxypropylèneglycotl, etc. Commen autres préparatio pour l'mins noW omai, on peut citcr un liquide pour l'usage externe, un liniment tel qu'une pommadc, un suppodsitoire ou un pessaire contenant au moins une substance active et fanulé

selon une méthode connue.

ILa composition phamaceutique de la présente invention a un efet pharmacologique tel qu'une activité anti-inflammatoir, une i activi mat l'angiopatqhie et une activité de vasoprsscur attnibuéc à l'activité d'inhibti de la NO-synthétase. Sur la base des activités pharmacologiques, la compos phannaceutique de la présente invention est avantageuse dam le tmitment de diverses maladies provoquées probablement par NO produit et libéé e cnes Des exemples de maladies compennnt l'encéphalopathie et la cardiophie attbgud à linfarctus et à l'ischémie, cn particulier rencphalopahie pnrovoquée par l'ischémie; les chocs tels que choc dnqe choc hm que et choc cadiaque; ct les troubles tlamma tls qulc Ies inm ions aigpis ct ls trobles chroniques attribuables à des maladies atimmune par exemple lec mtisme. En ariculi ces composés sont avantageux pour lc taitment de lcncéphalopathic ichémique, autrement dit divers troubles

l'ischémic cérébrale ct la lésion de prfu post-c ique.

Lmsque la composition de la présente invention est utilisée comme agent anti-inflammatoir, commc agent de taitcmnt du choc ct commc agent de traitement de l'cphalopathi y compris ure isch céraxlc ct une lésion de repeusi hémique, clle cst administrée à un pint par voie

orale ou non oralc ainsi quc par voic gnérale ou localc.

La dose varic selon lg, le poids corpoel et les symptes du patient, leffet du titcment, la méthode dminis' durée du timt, etc. Habitucllement, la dose journalièr de lragent anti-inflammatoi cst dans l'intervalle de 10mg à 1 g pour un adultc. La dose journmalière de l'agent de traitement du choc cst dans l'intervallc de 0,01 mg à 100 mg ct la dose pour le

traitement de l'encphalopathfic ie schémiqu est dans la gammc de 0,01 ià 10 mg.

Ces agents sont administrés par voic orale ou non orale unc à plusicus fois par

jour.

On décrit ci-dessous des modes de mise cn oeuvrc préfrés de la

composition phaa tiquc de la prsentc invention.

(9) La composition ph selon (8) ci-dessus dans laquellec dans la fomnnulc (1), g cst égal à 0 et R1 reprsentc unm atomc dr'hyog, un groupe alkyle substitué ou non, un groupc arylc substitué ou non, un groupc aralkyle substitué ou non, ou bien R1 ct R2 pris emsenmbile forment un poupc

-(CH2)n-

dans lequel n est défini comme ci-dessus.

(10) La composition phmaceutiquc selon (8) ci-dessus dm laquelle dans la fornmule (), i cst égal à 1; R2, R3 ct R5 sont chacm un atomc d'hydrogène; ct R4 est un atome d'hydrogn ou un groupec alkyle substitué ou non. (11) La composifion pharmaceutique selon (8) ci-dessus dans laquellc le dérivé de thiazinc ou de thiazépine est choisi parmnni les composés suivants: (-2-amino-5,6-dihydo-4-isopropyl-4H-1,3- thiazine; 0-2-amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazine; (0-2-mo-5,6- dih ydl-4H-1,3-diaine; (-2-amio-5,6-diyd-4-poyl-4H-1,3-iazine; (]-2ami-,64-y-54- y-4H-1,3-thiazio; î)-2-ao--xl-5,6-di]3 t-i-le; S 0(-2-amimo-S,6 -dih yydl--4H -13hiz; 0-2-amio-5, 6=dihyd-4-isobutyd-4H-1,3-thiazinc; (--2-amim-4S,6-dihydo--i tyrol4H-;1,3-thiazie; (!B-2-m l-5,6-dih y dm=4H-1,3thize; o)--2amino--4-be!-5,6-dihydm=4H-1,3.-thiazinc; (-2-am - 3aminopmpyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; 2-amino-4,5,6,7-ttrahydo-4méthyl-l,3-thiazpine; )-2-amino--4,5,6,7-ttahydo-4-propyl-l,3-thiazpin; (_-2-amio-4,5,6,7-ttahyd-4-popyl-1,3-thi in; 0,-2-a -4-boeyl-45,6,7trahydro-l,3-thiaz6mo; 2-amino-5,6-dihydro-S,5-dimnthyl-4H-1, 3-thiazine; 2-amino-5,6-dihydm-4-hydmoy--4H-1,3-thiazinc; 2-amino-5,6dihydro-4-méthoxy-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5,6-dihydro-4-ppoy-4H-1,3thiazinc; 2-amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazinc; 2amino-4-éthoxy-5,6-dihydo-4H-1,3-thiazinc; 2-amio-4-benzyloxy-5,6dihydro-4H-1,3-thiazine; 2-am -4-cylopropyhnlm thoxy-5,6-dihydro-4H-1,3tzn; 4-allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5,6-dihydro4-(2-phnylthoxy)-4H-1,3-thiazinc; 2-aminoy-4-,ho y-5,6 -dihyd méthyl-4H-1,3-thiazine; 2-amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-mthyl-4H-1,3thizinc; 2-amino-5,6-dihydr-5-mnthyl-4H-1,3-thiazine; et 2-amino-5,6dihydro-6,6-dinthyl-4H-1,-thianc. (12) La composition phaacutiquc salon (11) ci-dcssus dans laquelle le drivé dc thiazinc cst chois pani les oompos suivants: (.)-2-amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazine; 0)2-amino-5,6-dihydm-4-isopmpyl-4H-1,3-thiazinc; 0)-2-amino-5,6-dihydm-4popyl-4H-1,3-thiazinc; (,-2-amino-5,6-dihyd-4-popyl-4H-1,3-thiazinc; (]-2-amuino-4-butyl-5,6-dihydm--4H-1,3-thiazine; ()-2-amino-4butyl-S,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; )-2-amio-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1, 3--thziwc; (>2-unino-S,6-dihydo4isobuty14H-1,3-thiwi; e -2-amim-5,6dhydo-4-maymqnthyl-4-1,3-dmm (13)La " ompou i (12) c-a s dm laquellc lc d6 de tbhiazine cst choisi pami lcs conpos suia: )-2-m-5,6-dihydo-4-isolpopyl-4H-1,3-thiazine; 0)-2-amim-5,6-dihyd n-4-popyl-4H-1,3-thiazie; 0-2-mn-4-butyl-5,6-dydio-4H-1,3-diazine; (G-2amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiaim; ct

(--2-aminos-5,6--dihydmo-4-mthoxyméthyl-4H-1,3-thiazi.

(14) La compos selon (13) ci-dems dam laquclle le drivé dc thiazinc cst choisi parmii les composs suivants: )-2-amino-5,6dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiaze; ct

(-2-amino-S,6-dihydro-4-m hoxymthyl-4H-1,3l-azine.

(15) La compotion selon (14) ci-dess da.s

laquellce le dérivé dc thiazinc cst la R-2-ammo-5,6-dihyd-4-prpyl-4H-

1,3-thiazine. (16) La com poition p scilon (14) ci-dessus dans

laquellce le d6riv de thiazinc cst la ()-2-amino-5,6-dihydm-4-moxy-

méthyl-4H-1,3-thian.

(17) Lc procd thraputiquc de la prscnte invention cst un procéd de traitement d'un sujet souffant dmun symptômc anomnal attribu à un degr trop élevé de synthse de l'oxydc nitriquc in vivo, qui omprnd l' d'un composc rcprsent par la fomulc (1) suivante ou d'un de ses sels acceptables en pharmacie cn quantit suffisante pour inhiber l'activit de NOS cbez le sujet, de manière à réguler à la baisse la tencur cn oxyde nitriquc du sujet: NH2 N S R1-(A) (CH2)m (I)

R R5

R3 R4

dan laqu le R1, R2, R3, R4, R5, &. m et;6 respev n, sont définis comme ci-dessus. Le procé u e la pi e invnti(m conene ilisation d'un copo6 repsent par la formule 0 Plus ariulitet ce poc6dé thaei cst bas sur la d6couverteic que le compos de farmule (1) peut hhibr"

l'activité dc la NOS, r6gulant ainsi à la baisse une tmur trop lcve mn NO in vivo.

Cette activité n'6ait pas connue jusqu'à prst dans aucun des compo6s reprsents par la formule (1). En conOqueae les composs (a) i (t) qui sont exclus des nouveaux composs de l'invention représents par la formule (1) ne sont

pas exclus ici.

Le proc/dé th6rapeutique dc la présente invention, comme il repose msur l'activité d'inhibition dc la NOS du compos6é rpscnté par la fimnnule (), cst avantageux dans lc traitement de divers troubles Obaleent povoqus par NO produit et lhbr en excès, tels que dives types de cardiopane et d'encphalopathie attnibus à l'infarctus et à l'iscbhmie, cn particulier l'encéphalopathie provoquée par l'isch6mie, un choc tel que choc edo i choc h 1morragique ct choc cardiaque; et des troubics infl m tls que des

inflammations aiguës et des troubles chroniqucs attmuables à des maladics auto-

immunes, par cxemple lc rhumatisme. En particuli ces composs soent avantageux pour le traitement de l'ncphalopathic i chm en d'anutres trnmes

divers traoubles l'isch6mic c/bralc et la lésion de repfmion pot-

LSc6iique. Dans la mise en oeuvrc du proc6dé de la prsentc invention, les composés de formule (1) sont administrs à un sujet sous la fonme d'me composition p macutique, en mlange avec un support accpkle cn pharmnnacie. La forme de dosage et la voic dadministratio sont kls mmnes que

celics décrites à ppos de la composition de la préeut invention.

A partir du fait que les thrapies pour diverses affectio peuvent re efficaces comme décrit ci-dessus en utilisant le compos6é de fmmule (1), la présente invention propose en outre ltilisation du composé repruent6 par la

formule (I) dans la préparation d'un mdicament pour traiter ces affections.

Plus 'rculint, la présente invention propose l'ilisat1in diun composé reprsent par la formule (1) suivante ou d'un de ses sels acceptables en pharmnnacie dans la préparation d'un mdicament pour traiter un sujet souffrant dn symptôme anormal attribué à un degré trop élevé de synthèse de l'oxyde itique in vivo: NH2

N S

R1-(A) (CH2)m (I)

R R5

R3 R4

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, A.m et, respect ivement, sont définis comme ci-dessus. On décrira ci-dessous des modes de mise en oeuvre prfrés du procdé thérapeutique et dc luilisation de la présente mvcntio (18) Lc procdé thérapeutique ou Ilisa selon (17) ci-dessus, o dans la formule (I), R est égal à 0; R1 est un atome d'hydiogne, un groupe alkylc substitué ou non, un groupe aryle substitué ou non ou un groupe aaikyle substitué ou non, ou bien R1 et R2 pris ensemble forment un groupe de formule

-CH2)n-

dans laquelle n est défini comme ci-dessus.

(19) Le procdé thérapteuique ou 'utiisalin selon (17) ci-dessus, o dans la formnnule gnéale (1), gest égal à 1; R3 et R5 sont chacun un atnme d'hydrogne; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle subsitué ou non (20) Le é thérapeutique ou l'utilisation selon (17) ci-dess, o le dérivé de thiazine ou de thiazépinc est choisi parmnni les compos suivants: (.-2-amino-5,6-hydr-4-isoppyl4H-1,3 -thiazine; 0-2-mnSo-5,6dihyd-4-isopropyl-4H-1,3-thiazine; (H-2-amino- 5,6-dihydro-4-propyl-4H-1, 3-thiazine; (;-2-amino-5,6-dihydo-4-propyl-4H-1,3-thiazine; o]-2-amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-tazine; ()-2-amino-4-butyl-5,6dihydro-4H-1,3 -thiazine; 0)-2-amimo-5,6-dihydo-4-isobutyl-4H-1,3thiazine; (.-2-amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1-azine; (-2-amino-5,6dihydro-4-méthoxyméthyl-4H-1,3-thiazine; (]-2-ami-4-bnzyl-5, 6-dihydro-4H-1,3-thiazine; (,)-2-bamino-4-bnzyl-5,6-dihydro-4H-1,3thiazine; (2-amino--4(5,6 yd4H-1y- e; 2- amino4,,6,7-t6 t eyo-4-m thyI-l,-1baz6pm; (])-2-amino4,5,6,7-ttrahydm-4- pmopyl-1,3-thia4ine; (-2-amino-4,5,6,7-tétahyd --4-prpyl-l- 1a;pi; W-2-amino-4-b1 oyl-4,5,6,7-thydro-l1,3-tizpime; 2-amino-5, 6-dihydro-5,5-dimthyl-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5,6-dihydro-4-hydrmxy-4H1,-thiaine; 2-amino-5,6-dhydro-4-mdthmxy-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5,6hydo-4-poy-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5,6-dihydro-4-- opoxy4H-1,3-thiazine; 2-amino-4-thoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinc; 2-amn-4bzyloxy-5,6-dihydro-4H-1,3-tiazine; 2-amino-4-cyclopropym thoxy-5,6dihydro-4H-1,3-thiazinc; 4-allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5,6-dihydro-4-(2-phnyléthoxy)-4H-1,3--thiazinc; 2amino-4--thoxy-5,6--dihydm-6--mthyl-4H-1,3--thiazine; 2-amino-4-bnzyloxy5,6-dihydro-6-méthyl-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5,6-dihydro-5-méthyl-4H-1, 3-thiazine; et 2-amino-5,6-dihydro--6,6-déthyl-4H-1,thiazi (21) Le procd thrapeutiquc ou lutilisation selon (20) ci-dessus, o lc drivé dc thiazinc est choisi parni les composs suivants: -2-amino-5,6dihydm-4-isopropyl-4H-1,3-thiazinc; B)-2-amino-5,6-dihydro-4-iopropy-4H1,3-thiazine; 01B-2-amino-5,6--dihydro-4-pmopyl-4H-1,3-thiazine; (.)-2-amino-5,6-dihydro-4-popyl-4H-1,3-thiazinc; E)-2-amino-4-butyl5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin; ()-2-amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3thiazine; O)-2-amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazinc; ()-2-amino5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazinc; et ()-2-amino-5S,6dihydro-4-mthoxyméthyl-4H-1,3-thia.zinc (22) Le pocd thprafltique ou l'utilisation selon (21) ci-dessus o le dérivé de thiazinc est choisi parmnni les comnposs suivants: ()-2-amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3azine; (-2-amino-5,6-dihydro-4-popyl-4H-1,1-;azn (]-2-amio-4butyl-5,6--dihydro-4H-1,3-thiazinc; )-2-amimo-5,6--dihydro-4-isobutyl-4H1,3-thiazine; et (.)-2-mino-5,6-dihydo-m-yl4H-1,3-4hiazin (23) Lc procfl thae iq o l'utiisati selon (22) _-de..s, o le dérivé de thiazine st choisi pamnni ls compoés suivants: 0-2-mimo-5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3thiaz_; ct ()-2-mim-5,6-dihydo-4-méthxm,l-4H-1,3-thiazi (24) L pocé ou ltisation selon (23) ci-dcums o

le dérivé dc thiazine est la b -2-amiîo-5,6hydro--4-4H-1,3-

thiazine. (25) Le procédé th peutique ou tilisation selon (23) ci-d.;s, o

le dérivé de thiazine est la (-2-amino-5,6-dihydm-4-md ymtT thyl-4H-

l,3-thiazinc. (26) Le procédé thrapeutqu ou l'utilisation selon (17) cidessus, o le symptôme anormal attrinbué à un degré trop élevé de synthèse de NO in vivo eust

une inflammation.

(27) Le procédé thérapeutique ou l'utilisation selon l'un quekeque des points (18) à (25) cités ci-dessus, o le symptôme anormal attribué à un degré top élevé de synthèse de NO in vivo est ue infl n (28) Le procédé ou ltilisation selon kle point (17) précité o le symptôme anormal attnbué à un degré trop élevé de synthèse dc NO in vivo

est un symptme de choc.

(29) Le procédé thérapeuti ou I'ubtilisation selon l'un quelconque des points (18) à 25) précités, o le symptôme anormal attribué à un degré trop élevé

de syn e de NO in vivo est un symptôme de choc.

(30)Le pcd th eutiqu ou l'utifisation selon le point (17) précité, o le symptôme anormal attndué à un degré trop élevé de synthèse de NO

in vivo est unea.

(31) Le procédé thérapeutiq ou 'u tliation selon l'un quelconquc des points (18) à (25) précés, o le symptôme anormal atbué à un degré trop élevé

dc synthèse de NO in vivo est une encéphalopathie.ché.

Synthèse du composé (1) On déaa ci-dessous le procédé de préparation du composé selon la

présente invention; cependant il ne doit pas étre limité auxprocédés décrits ci-

dessous. Dans lcxplication qui suit, un groupe "ai o pput tre n'importe quel groupe protecteur, auss 1ongtemps qu'il cst utilisé habiuecment comme groupc protecteur pour un groupc amino. Des cxemples des groupes amino-protecteurs comprennent un groupc alcoxycarboyle tel que mthoxycarbonyle, hmoxycaxoyle,!rl excyle mo iyoy

n-butoxycarbonyle, iso oycbol, c-butoycambonyle, tct-

butoxycarbonylc, teit-amyloxycarbonylc, 2 -cho oxycbnyle, bcnzyloxycamrbonyle ou 9-fluo riyh:thoycb le; un groupe acyle tel que foemylc, acétyle, propionylc, butyryle, valéylc, pivaloylc, trichloractyle, triflule ou bcnyle; un groupe alkyle ou mun groupe aralkyle tel que méthyle, tert-butyle ou benzyle. Le groupe am e cst

de préfrcnoe un goupe mthoxycarbontmyle, thoxycarboyle, tcrt-

butoxycarbonylc, benzyloxycarbonylc, formyle, acétyle, pivaloylc, benzoylc ou

teit-butyle, mieux encorc un groupe tcrt-butoxycarbonylc, benzoye ou tut-

butyle. Un groupe *carboxy-pmotctcu? peut trec n'impote quel groupe aumi longtemps quil est habituellement utilis comme gup potect pomr un goupe carboxyle. Des exemples de groupes carboxy-protctcms cmipmn un gmsupe

alkyle tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isoprpylc, n-butylc, isobutyle ou tert-

butyle; un groupc alkyle halogéné tel quce 2,2,2-trichlométhyle ou 2,2,2-

trifluooéthylc; un gmupe aralkylc tel quc benzylc, p-mého 3,4-

diméthoxybenzyle, o-nitrobenzylc, p-nitobenzyle, p-bmmobenzyic diphénylméthylc, trityle; un groupe silylc tel que timéthylsilyle, ty iyle, lsopropyldiméthylsilyle, tcrt-butylméthylsilyle, di-tectbutylméthyslylc, phényldiméthylsilyle ou tert-butyldiphénylsilyle; ou un goope allyloxycarbonyle. Le grmoupe carboxy-puotcctr est de préfec un groupe alkyle tel qu'un groupe méthylc, éthyle ou tert-butyle ou un groupe aramlkyle tel

que benzyle ou p-méthoxybenzyle, micux encore un groupe tert-butyle.

Le "groupe éliminablc" est un atome ou un groupe atomique se sépamant d'un atomc de carbone de la moécule auquel le groupe élninablc est fixé, avec une paire d'élcctmns. il peut tr n'importc quel goupe éliminable, ssi

* longtemps qu'il est utilisé habituellement dans une réaction chimique de syse.

Des exemples de groupes éliminables compnnnt un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode; ct un groupe sulfonyloxy tel qu'un groupe méthansulfyloxy, trifluoométanulfonyloxy, 1,ê p- toluneulfmyloxy ou p-brmmobenzesufonyloxy. Le groupe ainMble est de préférnce le chlore, le bromec, l'iode ainsi qu'un groupe, trifluomhansonyloxy ou p-toluènmdlfonyloxy, micux ancor chlo"e ou

brome, mthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy.

On d6cri a-dmmunpo pourpmoun oempnu Eq m E par la fmulc I dam laqdllc m = o, = 0 e R3 c R5 _cmcaft qFl-

des atoms d'hydg bc; ou bicn dam mlaqu= 1, = 0od tR3 tRS5 iepg e.dc.satumud'hydogoem Formule chimique 10 RA NHA Etape 1 HN R2 Etepe 2 NHRA

CO2H

R1' C02H R' N2 Ri' R2 (ii) (iii) (iv)

RA RA

HN 0 NH C02H

Etape3 N2 Etape 4 R> Rl R4

R2 R4 R

(v) (vi) NHRA (Vi) (m=l) Etape 5 (CH2)mOH >R' (iv)(R4=H,m=O) R2 R4

R2R4

(vii) Etape 7A Etape 6 (CH2)M-OH E R'(CH2)mOH (C2)- O R2iR4 R< (CH2)m-OH

R2 R4 R1

(viii) R2 R4 (ix) Etape 8 NH2 S R1 CH2) m

R2 R4

Un dérivé d'aminoacide classique ou un composé facicmcnt préparé à partir de composés connus qui sont ese par la formnnulc (i) (dam laquelle Ri est défini commec ci-dessus ct RA rse nte un goupe am) cst mis à réagir avec un halognure d'acide tel quc chlorure de pivaloyle ou chlorure de tosylc, ou avec un halc d'alkyle tel que chlolcarbone d'éthyle ou chloroc:arxmatc d*isobutyle, dans un solvant inmete n'cmpêchant pas la réaction, tel qu'éther éthylique, ttrahydrofurane ou 1,4-dioxan à une température de -20 à

C, en présence d'ume base tellc que pyridine tthylamin, N,N-

diisopropyléthylamine ou N-méthylmopholine, pour donner un anhydride

d'acides mixte.

Ou bien encore, lc composé de formnnulc (h) peut être mis à réagir avec un agent halogénant tel quc chlorure de thionyle ou chlonnrc d'alyle à une tempratur de -20 à 40C, pour donnmr un haloginue d'acide. Dm le cas o 'm prépare lalogénmure d'acide, la réaction peut êtrc cffectuée sans solvant ou en présence d'une base qui est utilisée dans le cas o l'on prépare l'anhydride d'acides

mixte précité.

Ensuite, ces produits obtenus ci-dessus sont mis à réagir avec un diazoalcane tel que lc ane ou un de ses dérivés obtenus selon un procédé connu, dans lc solvant inerte précité à une température de - 20C à la température ambiante, de préférence en refroidissant par la glace. En c éu e, on obtiet un composé r st par la formnnulc (Ci) (dans laquellc R1, R2 et RA

respectivement sont définis comme ci-dessus).

Etape 2 Un composé de formulc (iii) cst soumis à la réaction à une température de la température ambiante à la température de reflux dans l'eau ou un mélange solvant eau et d'un solvant orgaque tel que Mihyd ne, 1,4-dione, acétone, acétontrie et N, N- diméthyffôrmàmidcX en présenc d'une qu_6ié catalytique d'une solution alcaline dun sel cdarcut telle qu'une solution de benzoate d'aqrnt dans la triéthyalaminc ou uine solution croxyde d'arpl dam l'amoni aqueuse. E consquene on obtient un composé de ule (iv) (R1, R2 et RA. respectim son définis comme ci-dessus suite, das la prépaation d'un composé désié de foue (iv) dam laquellc R4 est un atome d'hydrognc et m est égal à O, on passe à l'étape 5 sans

effcctucr les étapes 3 et 4.

E&a3 Un composé de formule (iv) est mis à avcc lec diazoe ma ou similaire comme décit à l'étape 1, pour donner un composé de fonnule (v) (R1,

R2 R4 et RA, rspcctivment, sont définis comme ci-dessus).

Etafl 4 Un composé de formulc (v) est soumis à la mine réaction quc dérit à l'étape 2 pour donner un composé de formule (vi) (R1, R2, R4 et RA

c spec tivcmet sont définis comme ca-dessus).

Un composé de formule (iv) ou (vi) est réduit par un agnt rée tel qu'hydruc de lithimlumnium ou un complexe boran-té ydrofa, dans un solvant inerte tel que le têtrahydrofurane à une tempféatc de -20'C i la tem atur de reflux. En cons ce, on peut obtenir un composé de

fonnule (vii) (Rl, R2, R4, RA et m respectivement sont définis comme cides).

Ou bien encore, le composé de formnnule (iv) ou (vi), aprs avoir été converti en un anhydride mixtc d'acides selon un procédé décrit dans l'étape 1, peut ête réduit par une solution aqueuse de borohydrurc de sodimn dans un solvant intc à une tem ate dc -20C à la tempé amra biante, dc préfrcncc à OC, pour donr

unm acomposé dc formule (vii).

Celle--ci est une étapd' limination dun goupe -p t (RA) d'un composé dc formule (iv). Dans cette étape, on peut utiliser la tcniqu habituelle. Par cxemplce, dans le cas o RA est mun groupc tert- butoxycarbony,

ellc peut êtrc effectuc de manière suivante.

Un composé de formnnule (vii) est soumis à une réaction de diection dans un solvant tel que méthanol, éthanol, n-propanol, isoo.nol, tétahydrofuranc, 1,4-dioxane, acide acétique ou eau; ou bien dam un mlane solvant des solvants précités; ou bien en l'abscnce d'un solvant, e psce d'un acide tel que chlorue d'hydrogène, bromure dydrogèn, acide iq, acide formique, acide tifluorocéque ou acide etrittcl. à une température de -30 à 70'C, de préférence de 0C i la température anbia.te. En cosquc, on peut obtenir un composé de formule (vil) (R1, R2, R4 et m spectivement sont définis comme ci-desm) ou un de ses sels DYautre pat, dam le cas o l'on utilise un autre groupe protecteur, on peut utiliser une technique

habituelle pour sépare ce groupe protectur.

EtAM 7 Un composé de formule (viii) ou unde ses sels est mis à réagir avec un isothiocyanatc de formule

RA,-NCS

(RA' est un groupe amino-prxotecteu) dans un solvant tel que méthanol, éthanol, n-propanol, o no, tétrahydrofurane, 1,4--dioxane, acétone ou un mélange de ces soivants, à une tcempaue de OC à une température de chauffage, de préférence à la température ambiant, contenant ainsi un composé de foirmule (ix) (R1, R2, R4, RA' t m

respecfivement sont définis comme ci-dessus).

Dans ce cas, lorsque l'on utilise un sel d'un composé de formule (vii), on préfère ajouter encore une base telle que la trihylanine ou la N,Ndiisopmropyléthylamine. Le groupe protecteur RA' utilisé ici est de préenc

un groupe protecteur éliminable en conditions acides.

Etape 8 Celle-ci est une étape de séparation dun groupe amo-ptctr RA' d'un composé de formule (ix) et de cyclisaion simultanée du composé. Lc groupe protecteur peut etre séparé par une technique habituelle. On décrira ci-dessous le cas o le groupe p tcur RA' est un groupe protecteur séparable en conditiom

acides, tel qu'un groupe tcrt-butylc par exemple.

Un composé de formule (ix) est mis à réag dans une solution aqueuse d'un acide tel qu'acide chlorhydriquc, acide sulfuriqu et acide trbydr dam l'eau ou une solution d'acide acétique, etc, de préférence dans l'acide chyd iqu concentré, l'acide bromhydrique concentré ou le bromure d'hydrogènen solution dans l'acide acétique, à une température de la température ambe à la tempéaue de reflux, de préférence à la température de reflux, en donnmant ainsi un composé désiré de formnnule (1-1) (R, R2, R4 et m rspectivemnt sont définis comme ci- dessus. YD'autre part, dans lecas o l'on utilise un groupe protccteur séparablec d 'aut es= conditions, l'étape de d otecti peut e effectuée a utilisant une technique habituelle pour sépare ce groupe protnec r et cM tc On

peut effectur la cyclisation par traitement par un acide.

Lorsque l'on remplace le contre-ion d'un sel, par mple dam le cas o l'o transforme un brmhydre en un finnarat, le bamhydrate est dsou dam l'eau et la solution réltmte est alcalinisée utilisant le carbonate de sodium, kle carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodim, lhydr de potasaium, etc. La solution basique ainsi obtemue est ensuite extraite par un solvant organiqu tel qpue dichoroéthane, chloroforme, tétachlonrure de carbone ou acétate d'éhyke, cr Ou bien encore, on cffectue la disnb cntrc la solution bique ct le sovat organique. Ensuitc, la phase organique est évaporéc à sec et le résidu est disso dans un solvant tel que méthanol, éthanol, n-prop ou isoppn, et. EUi, on ajoutc à la solution résultante une solution d'un acide désiré tel qu l'acide fumarique dans un solvant tel que métnol, thanol, n-propano, oPp etc. En conséquec, on obtient le composé désiré reprsenté par la formule (1-1) av=c

conversion du contrc-ion.

de on B Le proc6dé pour produire un composé de fonrmule (1) das laquellk m

cst égal à 0, j est égal à 1 et R3 et R5 respectivement sont des atomes d'hydrogn.

N'H2 0SH Etape 9 H2 +.x R4 + Rl- AH e

NH2 S H S

R2 (xii) R1-A R4 (x) R2 (xi) (I-2) Dans le cas o l'on utilise un composé (xi) prsté par la formnnule R1-AH (R1 ct A rcspectivement sont définis conmme ci-dessus) comme solvant ainsi que comme réactif, on fait réar avrc le composé (xii) la thiourée rerésentée par la formule (x) avec un aldéhyde connu ou un composé facile à prépare de formnnule (xi) avec le composé (xii) sous l'action dun catalyseur acide tel qu'acide chlorhydrique, acide bromhydriquc ou acide p-tolunesulfonique, etc. en présence ou en l'abscnce d'un agent inhibant la polymérisation tel que l'hydroquinc à une tempéatu de la température ambiante à la tempéture de reflux, pour domer amsi un composé désiré de formule (1-2) (Rl, R2, R4 et A

resectivemet sont définis comme ci-dessus).

Losque le composé (xii) dc formulc R1-AH est utilisé comme simple réactif, on peut utilisr lc même procédé quc d6crit ci-dessus, sauf qu'on utilisc un solvant tel quc l'acidc acftiqu qui agit aussi comme catalyseur acide, pour obtenir

ainsi lc composé désiré dc formulc (1-2).

Proc6de gM6matfiM C NHA X X' Etape 10 NHRA' l'II-MA '(CH2)m m + R1-(A)p > S NH2 S R2 3 RR4 - A)pcH2)m (xiii) R2 R3 R4 (xv) ( XV) EtEpe 1i NH2

> N"S

R11A) p CH2)m R R5

R R3 R4

(!-3) Etff 10 Un composé dc formule (xiii) (RA' est tel que défini cidessus) est mis à réa avec un composé connu ou un composé faicile à préparer à partir dm composé conu,m qui sont représentés par la formule (xiv) (X ct N' sont respectivement un groupe éliminable tel qu'un halogne; ct R1, R2, R3, R4, R5, A.m ect g respectivement sont définis comme ci-dessus), dans un solvant inertc tel quc méthanol, éthanol, n- propanol, isopropanol, ttahydrofuranc, 1,4-dioane, ou

N,N-diméthyfoamidc, etc., de préférence das le méthanol, l'tamol, le n-

pmropanol ou l'sopropanol. En outrec, la réaction cst effectuée en présence d'unc base tellc quc bicbonate dc sodium, bicarbxmat dc potassium, cadxoatc dc potassium, carbonate dc sodium, triéthylamine, N, N-dispropyléthylaminc, pyridinc, ou N-méthymorpholine, etc. à une température dc la mpéra-tu ambian i la temp dc reflux. En a czm on obtiet un ompooé de formule (xv) (Rl, R2, R3, R4, RS, RA', m ct tivam st définis comme ca-dessu EWMg il Cest une étape dc sépaton d'unm groupe ano-tc RA' 'u composé dc formule (xv). On peut utiliser das cette étape une tchniqu babituelc. Par exemple, dams le cas o RA' eu un grupe tt-butyl, on peut obtenir un composé dc formule (1-3) (R1, R2, R3, R4, R5, A. met il respectivement sont définis comme-ci-- dessus) en effectuant la mme réacn que celle décrit à l'étape 8. IYautre part, da le cs o l'on utilisc un aute groupe protecteur, on peut utiliser urine technique habituelle pour séparer cc groupe -pm. Losque l'on désire un composé dc formnnule (1-3) dans laquelle R1-<Ap- cst un groupc hydroxylc, un groupe amino ou un groupc thiot, la séparation du groupe protecteur peut étrc effectuée selon une technique habituellc après que la réaction similair cest effectué en utilisant un compo sédc dépat (xiv)

dns lequel R1 est un groupe protecteur.

Procédu de omn J D On décrira ci-dessous un procédé de préparation dun composé représenté par la formule (1) dans taqucpllc m est égal à 0 et R2 et R3 sont tous deux

des atomes d'hydrognec.

NH2 R5 Etape 12 NHlA'

FI>N<S R5

Ri-(A)p R4 Rl-(A)p R4 (xvi) (xvii)

NH2 NH2

Etape 13 HN S Etape 14 R5 Rl- (A)p R4 Ri-(A)p R4 (xviii) (I-4) En utlis comme produit de départ un coenmposé de fOnuulc (x qm est connu ou facilement produit sealon une te-hmique connusre, on efcca la mnme réaction que cellc décite i l'étape 7 pour donner un composé dc f ennul (xvii) (Rl, R4, R5, RA', s et s emet sont définis comme ci-dessus) eW 13 Cest une étape pour séparer un groupe a È RA' d'n composé de formule (xvii). Dans cette étape, on peut utiliser une technique habituellc. On décrira ci-dessous le cas dans lequel le groupe protecteur RA' est un

groupe éliminable en condalitions basiques, tel qu'm groupe bcenoylk.

Un composé de formule (xvii) est mis à réir dans un méne solvant d'eau et d'un solvant organique tel que méthanol, éthanol, n-propano, hpuonl, térahydrofurane ou 1,4-dioxane, etc. en utilisant une base telle qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc. à une tem rature allant de la tempature ambiante à la température de reflux. En conséquecc, on peut obtenir un composé

de formule (xviii) (R1, R4, R5, A et rspcvement sont définis comme ci-

dessus). D'autre part, dans le cas o l'on utilise un autre groupe protecteur, on peut

utiliser une technique habituelle pour séparer ce groupe ptccteur.

NeM 14 Un composé de formule (xviii) est chauffé au reflux dans une solution aqueuse din acide tel qu'acide chlorhydrique, acide bromnhydrique ou acide sulfuique, etc. de préférencc dans une solution aqueuse de solution d'acide tel qu'acide chlorhydrique ou acide bromhydrique, pour donner ainsi un composé de

formule (1-4) (IR, R4, R5, A et R respectivement sont définis comme cidessus).

Un composé dans lequel Rl-(A)p- est un groupe aloxyalkyl, tel qu'unm groupe méthoxyméthyle, peut être produit selon la technique prcitée correspondant. A titre de référence, on décrira ci-dessous un procédé plus

convenable. Le procédé suivant concerne la production du composé (I-5), c'est-à-

dire un composé de formnnule (1) dans laquelle Rl-(A)p- est un groupe R60(CHI (R6 est un groupe alkyle, 1 est un entier de 1 à 6), = 0, m = O et R4 et R5 sont tous deux des atomcs d'hydrogène; ou un composé (1-5), c'est-à-dire un composé de formule (1) dans laquelle R1-(A)p- est un groupe R6O(CEI2)r (R6 et X

sont défnis comme ci-dessus) = 0 et m = 1.

Comme le dérivé de 2-amino-4,5,6,7-t 7a hyyd d-1,,iefn

(-5) petut tre produit de a m c manière que das le cas du d é de 2-mmo-

,6-hydro-4H-1,3-thzine (1-5) en utant un compos de fmmule (x dira cidessous le procéd de p ation dm compo6 cyclique à 6 cmloe6

(-5).

NHRA NR

C02RB Etape 15 J><CO2RB ( ix R2R HO2C(CH2)r-1 R2 R3 H(H) 2R (Xix) (xx) NHRA Etape 16 CO2RB Etape 17 1S R60(CH2)r R2 R3 (Xxi) ( xxxi

NHNAH 18RA-NH OH

CO2H Etape 6 r R R60C(2 RB R60(CH-H2)r R2 R3 R2 R (xxiii) (xxii) Et25 I RA-NH Etape 20 -O - > R60(CH2)r R2 R3 R60(CH2)r R2 R3 (xxv) ( xxiv)

NHRA' 2

Etape 21 Etape 21 N Etape 22 N S R60(>< R60(Cl2)R)R R60(C R2 R3 R60(CH2)r R2 R3

(XXV1)5)

NH2 NHRA 1e 2

02RB N S

H02C(CH2) r-1 R 5 N R2R3 R4 R60(CH2)r

R R3R4R5

(xix') (-) ELaZK 15 En utilisant un composé connu ou qui peut facilement euc poduit selon une technique connue, représenté par la formulc (xix) (RBcst un goupe carboxy p tcur, R2, R3, RA et r resprctivement sont définis commc ci-dessus) commc produit de départ, on effectuc la même réaction quc celle déMcrite à l'étape 5. En conséquence, on peut obtenir un composé de formule (xx) (R2, R3,

RA, RB et respectivement sont définis comme ci-dessus).

Un composé de formule (xx) cst mis à réagir avec un agent alkylant tel qu'un halogénure d'alkylc ou un sulfate dc dialkylc dans un solvant tel quc

tétrahydrofurane, N, N-diméthylfomamide, 1,4-dioxanc, acétone, méthyléhyl-

cétonc ou actonitrilec, etc. cn présence d'une base telle que bicarbonate de sodium, bicarbonate de potassium, carbonate de sodium, carbonate de potassium, oxydc d'argent, triéthylamine, N, N- diisopropyléthylamine ou N-méthylmhorpoline, etc., pour donner ainsi un composé de fomnnule (mi) (R2, R3, R6, RA, RB et e

respectivement sont définis comme ci-dessus).

EhIe 17 Cest une étape pour sépar un groupe carboxy-p cteRB dRB n composé de fonmulc générale (xxi). Cette étape peut être effectuée en utilisant une technique habituelle. Par exemple, dans kle cas o le groupe protecteur RB et un

groupe tert-butyle, iee peut être effectuée de manixre suivante.

Un composé de formule (xxi) est traité par un acide tel que chloure dhydrogèns, acide sulfurique, bromure dhydogène, acide trifluooa q M ou acide trifluorométhancsulfonique, etc. dans un solvant tel que méthanol, éthanol, 1,4-dioxane, acétate d'éthyle, dichlorométhane, chloroforme, eau ou un mélange dc ces solvants. En conlséquence, on peut obtenir un composé de formule (xxii) (R2, R3, R6, RA et i rcspectivement sOnt définis comme ci-dessus) Dautlre part dans le cas o l'on utilise un autre groupe protecteur, on peut utiliser une techniquc

habituclle pour séparer ce groupe protecteur parFiculier.

On applique la même réaction de réduction décrite à l'étape 5 à un composé de formule (xxii), pour donner un composé de formule (xxiii) (R2, R3,

R6, RA et z espctivement sont définis comme ci-dessus).

Etage 19 Un composé de formule (xxii) est mis à réagir avec un agent halog/nant tel que tabtm mure de caboe, N _ N- iodosuccinimide, N-chlocsuccinimide, chlorure de thionyle ou chlorure d'oxalyle, etc. dans un solvant tel que dichlorométhane, chloroforme, tétrahydrofuranc ou 1,4-dioxanc, etc. en présence de triphénylphsphinc. En consqunce, on peut obtenir un composé de formule (xxiv) (R2, R3, R6, RA, IX et

X respectivement sont définis comme ci-dessus).

De 20 Cest une étape pour sépar un groupe amino-p tcw RA d' composé de formule (xxiv). Cctte étape peut être effectuée nca utilisant mune technique habituelle. Par exemple, dans le cas o le groupe protecteur RA est un

groupe benzyloxycarbonyle, l'étape peut être effectuée de la manière suivante.

Un composé de formnnule (xxiv) est réduit par l'hydrogène dans un solvant tel que méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanot, tahydrofurane, 1,4-dioxane, acide acétique, dichlorométhane ou N, N- diméthylfonamid ou un mélange de ces solvants en présence d'un catalyseur tel que charbon palladié, noir dc palladium ou hydroxyde de palladium/cha, etc. à une température coprise entre la température ambiante et 60C, de préférence à la température biante. En conséque, on peut obtenir un composé de formule (xxv) (R2, R3, R6, x et t respectivement sont définis comme ci-dessus). Ou bien encore, le traitement par un acide peut être effectué pour séparer un groupe protecteur, comme d6ait dan l'étape 8. [Vautre part, dans le cas o l'on utilise un autre groupe protectme, rétape de déprotection peut être effectuée en utilisant une technique habituelle pour

séparer ce groupe protecteur.

f&M21 Un composé deformule (xxv) ou un de ses selsest mis à réagir avec un isothiocyanate de formule RA'-NCS (RA' est défini comme ci-dessus) dans le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le ttahydouan, le 1,4-dioxane, l'acétone ou un mélange de ces solvants à une température allant de c à la température de chauffage, de préféxenoe de la température ambiante à la t t de chda. En c, on peut obtenir un composé dc fomnnule (xxvi) (R2, R3, R6 ct I respectivement sont définis comme cia-desm) C'est une étape pour séparer un groupe amR RA fm composé dc formulc (xxvl. On peut utiliser dans ccttc étape une tchniquc habituellc. Dans le cas o lc groupc protecteur RA' est par exemple un groupe

tcrt-butyle, on peut y appliquer la même tecmhnique que cellec décritc à l'étape 11.

En on peut obtenir un composé de fomulc 0(1-5) (R2, R3, R6 ct

espectivcnat sont définis commec ci-dessus).

On décrira plus en détail les composés de la présente invcation de

formulc (I) ct leur procéfdé de préparation au moyen des cxemples suivants.

Cependant la présente invention n'cst pas limitée par ces cxcmples.

1 (Dm dio A)

Bromhydratc de (e-2-amino-5,6-dihydo-4-isoropyl-4H-1,3-thiazine.

1) Etape 1: (]-3-tcrt-butoxycarbonylamino--1-diazo-4-méthyl-2-pnne NHCO2-t-Bu

ICH2N2

o A une solution de 15,0 g de N-tert-butoxycarbonyl-D- valinc dans ml de tétrahydrofurane, on a ajouté 13 ml de triéthylamine et 7,9 mi de chlorocarbonate d'éthyle à -20'C. Le mélange résultant a été agité pendant 1 heuce, on a ajouté 200 ml de solution de diazoméae 0, 7M dans 'éther éthylique et ensuitc on a agité encoc pendant la nuit. Après contran du mélange de réaction, le résidu a été dissous dans l'acétate d'éthylc et lavé successivement par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chlozrure de sodium. La couche d'acétatc d'éthyle a été séchée sur sulfate de sodium anhydre et cnsuite concentrée pour donner 17,3 g du

composé du titre.

2) Etape 2: Acide (S-3-t xya ymnhylp a qu NHCO2-t- Bu /C02H

On a dissous 17,3 g de (R)-3-trt-toxycabonylino--a -4-

méthyl-2-ptaone obtenue dans l'étape 1 ci dessus dans mun mlange de 100 ml deau et 150 ml de 1,4-dioxanc. On a ajouté à la solution résultante Sml de solution de benzae dm'argent à 10 % das la triéthylamine en 3 heures à agitant à 5.'C Après filtration du mélangc de réaction, il a été concentré sous pesson réduite et le résidu a été dissous dans l'acétate d'éthylc. La couche d'acétate déthyle a été extraite par une solution aqucuse saturée de bicarbonate de sodium. On a acidifié la couche aqueuse par addition dhydrogosulfate de potassium. On a ajouté de l'acétate d'éthyle à cette solution acide et séparé les couches. La couche d'acétate d'éthylc a été obtenue et lavée à l'eau. La couche acétate d'éthylc résultante a été séchée sur sulfate de sodium anhydre et concnt en donnant

13,8 g du composé du titre.

3) Etape 5: (S)-3-text-butoxycarbonylamino-4-méthylpentanol NHCO2-t-Bu OR

On a dissous 13,8g d'acide ()-3-tcrt-butoxycarbylamino-4-

méthylpentanoique obtenu dans l'étape 2 ci-dessus dans 65 ml de

tétrahydrofurane. Après addition de 65 mi de solution du complexe boranc-

tétrahydrofuranc 1M dans le tétrahydrofurane à -18'C, le mélange de réaction a été réchauffé à la température ambiante et agit pendant 1 eure. Après refidissement du mélange de réaction à OC, on y a ajouté 20 ml d'eau po" terminer la réaction et ensuite on l'a concentré. Le concentré a été dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé successivement par une solution aquuse dhydogénosulfate de potassium, par une solution aqueuse de bicabonate de sodium et par l'eau. La couche d'acétate d'éthyle a été séchée sur sulfate dc sodium anhydre et concentré6c en donnant 5,58 g du composé du titre. 4) Elape 6: Chlorhydrate de (-amin méthylpntano NH2 HCl T OH A 5,58 g de ()-3-tert-butoxycarbonylamino- 4-métylpnt l obtenu en 3) ci-dessus, on a ajouté une solution de chlorure d'hydrogne 4N dans le 1,4-dioxane. Le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à la

température ambiante et concentré en donnant 4,72 g du composé du titre.

Si Ebpe 7: (S)-3--tcrt-butylthiouréido)-4-méthylpentanol NH-t-Bu OH A une solution du chlorhydrate de ()-3-amino-4-méthylpntanol obtenu en 4) ci-dessus dans 25 ml d'éthanol, on a ajouté 4,0 ml de tithylaine et 4,0 ml d'isothiocyanate de tcrt-butyle. Le mélange résultant a é agité pendant 19 heures à la température ambiante. Après n ati du mélange de réaction, le résidu a été dissous dans l'acétate dcéthyle et lavé successivement par une solution aqueuse d'hyog ula de potassium, par une solution aquea de

bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

La couche d'acétate d'éthyle ainsi obtenue a été séchée sur sulfate de sodium

anhydre et concentrée en donnant 2,2 g du composé du titre.

6) Etape8: Br:hydrate de ()-2-amim-5,6-dhydm-4-io l1-4H-1l-hi NH2 - Br

N>S

A 2,2 g de (m-3--(3-t-i oba a en 5) cid-dessus, on a ajouté 15 ml d'acide broemhydriquc concentr n a chauff au flmux pendant 3 heures. Le m6langc dc réaction a ctcea en d&maut

2,1 g du compos6 du titre sous forme de cristaux blancs.

P. F.:151C

RMN de 1H (300 M, 6 ppm, DMSO-d6): 0,92 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,73 - 1,93 (2H, m), 2,14 (1H, m), 3,16-3,23 (21, m), 3,41 (11H, m), 8,70 (2H, s lare), 9,50 (1H, s lage) Spectrec FAB (+) SM (faiblc risolutou): 159,1 [aJD -11,2 (c=1,30, H20) F(renmlc 2 (m de on A Bromhydratc dc])-2-amino-5,6--dihydro-4-opropyl-4H-l-hi c NH2 - HBr N S On a obtenu 3,75 g du cmposé du tite m e de cristx blancs à partir de 15,0 g de N-tcrt-butoxycarbouyl-L-valine de la meme manire quà

l'exemple 1.

P. F.: 151 - 152C

RMN de 1H (300 MHz, 6 ppm, CDI3): 1,07 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (3H, d, J = 7,0Hz), 1,09 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,91 - 2,06 (21, m), 2,25 (1, m), 3,17 - 3,33 (21, m), 3,43 (1H, m), 8,50 (21H1, s large), 9,76 (1H, s larg) Spectre FAB (+) SM (faible rsolution)): 159,1 [ct]D: +11,1 (c=1,04, H20) Emre3 (go de on A Bromhydrate de)-2-ami-5,6-dihyd--4 py4H-1,3-thiazie NH2 - HBr On a obtenu 1,70 g du composé du titre sous forme de caistaux blancs

de la même manièc qu'à l'cxemplc 1 à partir de 25,0 g de N-tut-butoxy-

carbomyl-D-norvalince

P. F.:108 - 109'C

RMN de 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSO-d6): 0,89 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,25-1,65 (4H, m) 1,65 - 1,85 (1H, m), 2,10 - 2,25 (1H, m), 3,15 - 3,25 (2H, m), 3, 50-3,60 (1H, m), 8,65 (2, s large), 9,59(lH, s), Spectre FAB (+) SM (faiblc résolution): 159,1 [aJD: +34,2 (c = 0,84, H20) E&Mcnlc 4 ( "oc de:ionA l Bromhydrate dc (-2-amino-4-butyl-5,6-dihydo-4H-1,3- thiazine NH2 -HBr On a obtenu 5,0 g du composé du titrc sous forme de cistaux blancs de

la mme manière qu'à l'exemple 1 à partir dc 15,18 g de N-trt-butoxy-

carbouyl-L-valine

P.F.:108 -109C

RMN de 1H (300 MHz, ô ppm, DMSO-d6): 0,89 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,31-1,60 (4H, m) 1,69 - 1,81 (1H, m), 2,11 - 2,21 (1H, m), 3,17 - 3,24 (2H, m), 3, 54 (1H, m), 8,60 (2H, s large), 9,61 (1H, s) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 159,1 [ac]D: -34,6 (c = 1,0, H20) Ec ple5 úà de _n) Bromhydrate de 0-2-am -4-butyl-5,6dihydro-4H-13-thiazie NH2 -HBr On a obtenu 2,01 g du mpna du tite sous forme de cisuta blans de la mnême manire qu'à l'exemple 1 à partir de 25,0 g de sel dc

dicycloheylamine dc N-tcrt-butoxycarbonyl-D-noicucinc.

P. F.: 155 - 156C

RMN de 1H (300 MHI, 6 ppm, DMSO-d6): 0,90 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,20-1,40 (4LH, m) 1,45 - 1,65 (2LH, m), 1,70 - 1,85 (1H, m), 2,10 - 2,25 (1HL m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,45 - 3,65 (1H, m), 8,60 (2IH, s lar), 9,63 (1H, s) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 173,1 [a]D +32,8 (c = 0,89, H20) Exe e 6 (Mgà dde mion Bromhydrate dc (-2-mo-4-butyl-5,6-dihydro4H-1,3-thiazine NH2 - HBr On a obtenu 0,99 g du compos6 du titrc sous forme dc cistaux blancs

dc lameme manirc qu'à l'cxemplc 1 à partir dc 15,0 g dc N-tertbutoxycarmonyl-

L-norldcucinc.

P. F.: 155 - 156C

RMN dc 1H (300 MH, ô ppm, DMSO-d6): 0,89 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,20-1,40 (41H, m) 1,45 - 1,70 (2H, m), 1,75 - 1,85 (1H, m), 2,10 - 2,25 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,50 - 3,65 (1H, m), 8,65 (2H, s large), 9,65 (1HL s) Spectre FAB (+) SM (faiblc résolution): 173,1 [aID: +33,7 (c = 1,00, H20) Eenmc 7 (mU de m -amfion & Bromhydrate dc E)-2-amino-5, 6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazine NH2 - HBr On a obtenu 1,20 g du compos6 du titre sous fâm de critia blan

de la mme maniè qu'à l'exemple 1 à partir dc 15,0 g de N-tcrt-butocadmyl-

D-lcucinc.

P.F.:121 - 122C

RMN de 1H (300 Mi-, & ppm, DMSO-d6): 0,95 (3-, t, J = 6,2 Hz), 0,98 (3H, d,

J = 6,2Hz), 1,43 (1H, m) 1,69 (1H, m), 1,82 - 1,99 (2EH, m), 2,31 (IH, m), 3,16 -

3,33 (2H, m), 3,66 (1H, m), 8,50 (2H, s larg), 9,78 (1H, s) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 172,7 [a]D: +41,7 (c = 1,01, H20) Exmmnlc 8 (Voà de monA) Bromhydrate de ($)-2-amino-5,6-dihydo-4-isobutyl-4H-1,3thiazinc NH2 HBr On a obtenu 1,80 g du compos6 du titrc sous fonnc de cristaux blancs

de la meme manière qu'à l'cxemplc 1 à partir de 15,0 g de N-tcirtbutoxycaboyl-

L-leucinc.

P.F.:117 - 119'C

RMN de 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSO-d6): 0,95 (3H, t, I = 6,2 Hz), 0,98 (3H, d,

J = 6,2Hz), 1,42 (11, m) 1,69 (1H, m), 1,82 - 1,99 (21 m), 2,31 (1H, m), 3,16 -

3,33 (2H, m), 3,66 (1M, m), 8,48 (2H, s large), 9,81 (11H, s) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 172,9 [a]D: +41,7 (c = 0,77, H20) Excmlc 9 (_ o de ao n Bromhydratc de 0-2-amino-4-benzyl-5,6- dihydro-4H-1,3-thiazine NH2 - HBr On a obtenu 1,62 g du composé du titre sos forme dc au blacs

dc la même manie qu% l'cxemplc 1 à patir dc 15,0 g dc N-tcrt-butoxycax l-

D-phénylamine.

P.F.:216 - 217'C

RMN de 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSOd): 1,06 (1H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,752,90 (1H, m) 2,95-3,05 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 7, 20-7,40 (5H, m), 8,65 (2H, s lae), 9,62 (1H, s) Spectre FAB (+) SM (faiublc résolution): 206,8 [aL]D: +40,9 (c = 1,235, H20) Exerrol 10 (nmcg:d dc S(M-ation A) Bromhydatc de ()-2-amino-4-benzyl-5,6-dihydro4H-1,3-thiazinc N2 -HBr On a obtenu 1,79 g du oosé du tite sos forme de cristaux blans

de la mme manière àqu' l'exemple 1 à partir dc 15,0 g de N-tcrt-bu marbouyl-

L-pbényldanin.

P. F.: 215 - 217'C

RMN de 1H (300 MHz, ô ppm, DMSO-d<6): 1,06-1,08 (1H, m) 2,00-2,15 (1H, m), 2,80-2,0 (1H, m) 2,95-3,05 (1H, mn 3,10-3.25 (2H, m) 30-3,95 (1H, m 7,20-7,40 (5H, m), 8,65 (21H, s largex), 9,65 (1H, s) Spect FAB (+) SM (faie résOlution): 206,7 [a]D: +43,1 (c = 0,94, H20) E3m5ie 11 cnhd:dt de ( i 4Hon A

DIUot hydrde de,.)-2-amino-4-(3anopmpyl)-5.6-dihy-4H-l-

thi;ie !t.pel 1,2etS: (yloxauty 'trtbonylub ym o

H HN 0

t-BuO N y o On a protégé l'acidc (S--amimo-2-benzylo pntanoqu par un groupc tet-buMxycarbonylc selon un pro com. A partir

de 33,86 g de lacidc (-2 yloxyca xyl ino-5-tt --

amnpenaoqu ainsi obtenu, on a obtenu 13,16 g du composé du titrc dc la

même manirc qu'à lcxemplc 1, 1), 2) ct 3).

2) Etapes 6 et 7: ()-6-tcit-butoxycarbonylamino-3-3-trt- butylioeid)exanol NH-t-Bu

H HN S

t-BuOyr N \," OH

A 100 ml dune solution énolique de 13,16 g (-3-bcnzyly-

caebonylamin-t- butoxycarbonylaminohexanol obtenu cn 1) ci-dessus, on a ajouté 1,31 g de charbon palladié à 10 %. Le mélange résultant a été agité à la tat ambiante pendant 5,5 heures sous atmosphère d'hyd ne. ApMs séaation du catalyseur par filtration, on a ajouté au flitrat 5,20 ml disothiocyanate de tet-butyle ct on a agité le mélange résultant à la température ambiantc pendant 51 heues. Lc mélangc de réaction a été concntré, dissous dam l'acétat dcéthylc ct cnsuitc lavé succmssivement par unc solution aqucuse d'hydrogénolfate de potassium, une solution aqueusc de bicarbonate de sodium ct une solution aqueusc saturée de chlorurenc de sodium. La couche d'acétatc d'cthyle a été séchée sur sulfatc de sodium anhydrc et concentrée en donnant 11,47 g du

composé du tire.

3) Etape 8

Dibromhydrate de ()-2-m o-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-

thiazine NH - 2HBr

NH2 \\,

On a obten 1,83 g du composé du titre sous forme de cisltax blams

dc la mênc manière qu'à l'cxemplc 1,6) à partir dc 3,00 g dc (-6-tctbuty-

crboi ylammin--3-(3-tcrt-butyltier6ido)aol.

P. F.:124 -128'C

RMN dc 1H (300 Mlz, ô ppm, DMSO-d6): 1,50-1,70 (4H, m) 1,70-1,85 (1H, ml 2,05-2,20 (1H, m) 2,70-2,90 (2H1, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,55-3,70 (1H, m) 7,85 (3H, s largc), 8,68 (2H, s largc), 9,75 (1H, s) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 174,1 [lID: -19,8 (c = 1,04, H20) F xcmnle 12 (gold de pa on A) Fumarate dc bis (2-amino-4,5,6,7-ttrahydro-4-méthyl1,3-thiaz4ne) 1) Etapes 3 et 4: acide 4-tert-butoxycbonylaminoptanoiquc NHC02 - t-Bu

/' C02H

On a obtenu 20,8g du compo du titre de la m e manière quà

'exemple 1,1) et 2) ci-dessus à partir de 24,39 g d'acide 3-tt-butoxyca l-

aminobutyiq. 2) Etape 5: 4-tert-butoxycarbonylninkopcn NHCO2-t-Bu OH

A 200 ml d'une solution de 20,58 g d'acide 4-tet-butoxycboyl-

aminoptanoique obtenu en 1) ci-dessus dans 200 ml de t6tahydofuraine, on a ajouté 14,0 g de triéthylamine. On a ensuite ajouté au mélange résultant 10,0 ml de chlormcabonate d'thylc en mainrtenant la température à -15*C ct on a agité la solution r6ao clc pcndant 1 heme. La matire insoluble dam la souion réactionnele a été séparéec par filtration ct le filtrat a écté refoii à OC. On a ajouté au filtrat 80 ml d'unec solution aqueusc dc 7,94 g dc borohydmure de sodium ct le mélange résultant a été agité pendant 1 heure. On a ajouté au mélage résultant ml d'unc solution aquuse saturée d'hydogénoulfate dc potassium pour art la réaction puis on a conccntré le mélangc. Le résidu a ét dissous das l'acétate d'éthyle et lavé successivement par une solution aqueuse d'hyd tulJMe dc potassium, par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par rcau. La couche d'acétate déthylc a Wt s6cbhée sur sulfate de sodium anhydre et co"entrée

en donnant 13,09 g du composé du titre.

3) Etupes 6,7 et 8: Bromhydratc de 2-amino-4,S,6,7-tétrahydro-4-méthyl-1, 3-thiazépi NH2 HBr N S Mg On a obtenu 2,6g du composé du titre de la même manière qu'à

l'excemple 1, 4), 5) et 6) ci-dessus, à parir de 13,09 g dc 4-tcrt-btoyc yl-

aminopntanol obtenu en 2) ci-dessus.

4) Eape 8 Fumarate de bis(2-amino-4,5,6,7-tétrahydo-4-méthyl-1,3- azépine) C02H N S

M 2 C02H

On a distribué 2,6 g de bromhydratc de 2-ammno-4,5,6,7-tétahydro-

4-méthyl-1,3-thiazépine obtenu en 3) ci-dessus entre le chloroforme et une solution aqueuse dce carbonat de potassium. La fraction chloroformiquc a Wt lavéec par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche oaiq résultante a ét sch sur sulfate de sodium anhydrce et concentr. L e ainsi obtenu a été dissous dans le 2- propanol et ensuite on y a ajouté et dissous en chauffant 0,62 g d'acide fimarique. Après repos au rigatr pendant la nuit, le produit cristallisé a t rcupéré par filtration et sch, en donrant 1,26 g du

composé du titre sous forme de cristaux blancs.

P. F.: 142 - 145C

RMN de 1H (300 MHz, & ppm, D20): 1,17 (6H, d, 6,0 Hz), 1,67 (8, m), 3,07 (4H, m), 3,78 (2H, m) 6,49 (2H, s), Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 145 ExmnIle 13 (mgçà de m'amtion A) Bromhydrate de (])-2amino-4,5,6,7-ttahydro-4-propyl-l,3-thiazpie 1) Etapes 1 et 2 Acide e3-tert-butoxycarbonylaminoh aoique NHC02-t-Bu C02H On a obtenu 15,48 g du composé du titre de la même manire qu'à

l'cxemple 1, 1) et 2) ci-dessus à partir de 20,20 g de N-tertbutyoxycarbonyl-D-

norvaline. 2) Etapes 3 et 4 Bromhydrate de (j>-2-amino-4,5,6,7-tétiahydro-4-propyl-l,3-thiazpie NH2 - HBr N S On a obtenu 1,30 g du composé du titre de la même manière qu'à

r'exemple 12, 1), 2) et 3) ci-dessus à partir de 15,48 g d'acide (R)-3tert-

butoxycarbonylaminohexanoique.

P. F.: 151 - 153C

RMN de 1H (300 MHz, ô ppm, DMSO--d&: 0,87 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,26 - 1, 56 (4H, m) 1,59 - 1,70 (1, m), 1,75 - 1,82 (1H, m), 1,87 - 2,02 (2H, m), 3,01 - 3,09 (1H, m), 3,13 - 3,20 (11H, m), 3,60 - 3,72 (11H, m), 8,58 (1H, s large), 9,39 (1H, s lare), 9,48 (1H, d, J = 3,0 Hz) Spectre FAB (+) SM (faible risolution): 173,0 [a]D: +184,9 (c = 0,77, H20) Exemlc 14 (Z d de marion A& Bmmhydrate dc ()-2-amino-4,5,6,7-ttrahyda-4-propyl-1, 3-thiaz4inc NH2 HBr N S On a obtenu 1,07 g du composé du titre sous forme de cristaux blancs

de la même manière qu'à l'exemple 13 à partir dc 30,0 g dc N-tert-

b:toxycarbonyl-L-valine.

P. F.: 153C

RMN de 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSO-d6): 0,87 (31H, t, J = 6,0 Hz), 1,28 - 1, 55 (4H, m) 1,59 - 1,68 (1H, m), 1,75 - 1,82 (1H, m), 1,87 - 2,02 (2H, m), 3,01 - 3,09 (1H, m), 3,13 - 3,20 (11H, m), 3,60 - 3,72 (1Ht m), 8,58 (1H, s large), 9,40 (11H, s large), 9,48 (1H, d, J = 3,0 Hz) Spectre FAB (+) SM (faile résolution): 173,1 [La]D: -166,6 (c = 1,01, H20) _. xcmno15 = de -araution A) Bromhydrate de ()-2-amn -4-benzyl-4,5,6,7tétrahydro-l,3--thiazine NH2- HBr On a obtenu 0,70 g du omposé du titre sous fomnne de cistax blancs

de la mêmne manie quà l'excmple 13 à partir de 30,0 g de N-tut-

butoxycaroyl--hIylalaie.

P. F.: 210 - 2110C

* RMN dc 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSO-dc: 1,50 - 1,60 (1H, m) 1,78 - 1,93 (2H, m), 1,97 - 2,04 (IH m), 2,86 (1H, dd, J = 4,9 et 10,5 Hz), 3,00 - 3,11 alt m),

3,17 - 3,23 (1H, m), 3,98 - 4,07 (11 m), 7,21 - 3,72 (5H% m), 8,60 (1% s ls F).

9,39 (1H, s laq), 9,58 (1H, d, J = 3,8 Hz) Spectre FAB (+) SM (faible rsolution): 211,0 [a]D: +184,9 (c = 0,88, H20) Exaplc 16 (MocZd dc n, mtion A. tmes 7 ct 8) Bromhydratc de 2-amino-5,6-dihydro-5,5-dimhyl-4H-1, 3-tiazine NH2 HBr

N S

Me Me

A 50ml d'une solution thanolique de 5,15 g dc 3-amino-2,2-

dimthyl-l-propanol connu, on a ajouté 6,03 ml fisothiocyanatc de tcitbuty Lc mlange rsutalnt a ét agité pendant 101 heus à la temprature ambiant ct ensuite concentr. On a ajouté 30 ml d'acidc bromhydqu oct a odut huileux ainsi obtenu ct on a chauff reflux pendant 6 heures. Lc mclange de réaction a t onentr cn domnnant 4,2 g du compos6 du titre sous fmee dc

cristaux blancs.

RMN de 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSO-d6): 1,04(6H, s), 3,00 (2H, m), 3,11 (2H, m), 8,75 (2H, s larg), 9,66 (1H, s) Spectre FAB (+) SM (faiblc résolution): 144,7 Emi 17 (Mgcà dc ur) Chlodhydratc de 2- amino-5,6-di -4-hydhymy-4H-1,3-thiazie

NH2 - HC1

N1 S

Hd0/ A 60ml d'une solution aqueuse de 4,0g dc thiour6e, c a ajouté 4,44 ml d'acroléine det 4,6 mi d'&aide dlMhydrique concentr. Le mélan r(m1t- t a ét chauffé au reflux pendant 1,5 heure. Après re ment le m up de raction a 6( lavé par le chlorofomme. La phase aqueuse a été "cnhare cm donnant 5,0 g du composé du titre sous forme de cdstaux blancs.

P. F.: 128C

RMN de 1H (300 MH, 6 ppnm, DMSO-d6): 1,86 - 1,97 (1H, m) 2,02-2,12 (, m), 3,06 - 3,14 (1H, m), 3,24 - 3,33 (1H, m), 5,09 (1H, s large), 6,86 (1H, s 1ar), 8,96 (1H, s la), 9,32 (1H, s lare), 10,43 (1H, s large) Spectre FAB (+) SM (faiblc résolution): 132,7, 114,4 ExcmDlc 18 (V de Eon B) Fumaratc de bis(2-amino-5,6-dihyd-4-métho-4H-1,3- thiazine)

/ NH2\

wN S C02H

2 CO2H

La réaction a été effectuée de la même manicre qu'à l'exemplc 17 sauf que l'on a utilisé du méthanol au licu d'eau et que l chauffage au reflux a été effectué pendant 8 heures. Lc mélangc de réaction a été concentré et le oncnré a été distribué cntre lec chloroforme et l'mniaqu aqueuse. La coucme chloroformique ainsi obtenue a été lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre et c sous pression réduite. Le résidu a été dissous dan lsopropan ol. On a ajouté de l'acide fumarique à la solution résultante, on l'a dissous par chaff et on a laissé reposer au réfrigérateur, pour donner 0,11 g du composé du titre sous forme de

cristaux blancs.

RMN de 1H (300 Miz ô ppm, DMSO-dO): 1,88 - 1,90 (4H, m) 2,98-3,04 (2H, m), 2,98 - 3,04 (2H, m), 3,07 - 3,13 (2H, m), 3,32 (6H s), 4,59 - 4,62 (2H m), 6,44 (2H, s) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 146,7, 114,4 Exetrl 19 (m-oci de a n B) Chlorhydrate dc 2-amino-5,6dihydo-4-propyloxy-4H-1,3-thiaz

NH2 HC1I

NS A 100 ml de n-propanol, on a ajouté successivement 2,75 ml d'acide chlorhydrique concentré, 35 mg dhydmquinonc, 2,45 ml d'acroléine et 2,28 g de thiourée. Le mélange résultant a été agité pendant 4 heurs à 70rC et cmsuite concentré. On a ajouté au concentré de 'isopropanol et de l'éther éthylique pour

donner 4,0 g du composé du titre sous forme de cristaux blancs.

RMN de 1H (300 MHz, ppm, DMSO-d6): 0,85 (3I, t, J = 6,0 Hz), 1,50 (2H, nim) 1,88 (1H, mni), 2,27 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,25 (1H, mni), 3,44 (1H, mni), 3,56 (1H, ni), 4,91 (1H, m), 9,02 (1H, s large), 9,60 (1H, s large), 11,12 (1H, s large) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 146, 7,114,4 enMle 20 (â dà Otmm6nrto B Fumanrate de 2-amino-5,6-dihydro-4isopopoxy-4H-1,3-thiazine

NH2 CO2H

O( C02H

On a obtenu 0,75 g du composé du titre sous forme de cristaux blanmcs de la même manière qu'à l'exemple 18 sauf qu'on a utilisé de l'isopropanol au lieu

de méthanol.

P. F.: 145'C

RMN de 1H (300 MHz, & ppm, DMSO-d6): 1,12 (6H, m) 1,85 (1H, m), 2,10 (1H, mni), 3,04 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,93 (1H, t, J = 3,0 Hz), 6,47 (2H, s) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 174 Eml c a21 (PMU" de on B) Fumaa de bis(2-amo--5,6dhydro-4H-1, azine)

NH2

N S8 ' C02H

VEtc& J)

2 C02H

On a obtcnu 3,0 g du compos du titre sous forne de cristaux blancs dc la même manière qu'à l'exemple 18 sauf qu'on a utilisé de l'6thaol au lieu dc méthanol.

P. F.: 136 - 137C

RMN de 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSO-d6): 1,11 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,87 (41H, m), 3,01 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,45 (21H, m), 3,73 (2H, m), 4,72 (2, t, J = 3,5 Hz), 6,42 (2H, s) Spectre FAB (+) SM (faiblc rtésolution): 160, 0 22 ( d _Mfio Fumarate de bis(2-amino-4-benzyloxy-5,6-dihydr-4H-1,3- thiazinc) NH2 t N' S C02H

0"' 2 C02H

A 30 ml d'acide acétique, on a ajouté 2,28 g de thiourée et 3,25 d'alcool benzyliquc et ensuite on y a encore ajouté 2,1 ml d'acroléinc sous atmosphère d'azotc. Après agitation pendant une nuit à 50"C, le mélange de réaction a été concentré. On a alcalinisé le résidu par addition d'mune solution saturée de bicarbonate de sodium. Après extraction de ce mélange par le chloroforme, la couche chloroformique a été lavée par une solution aqueuse

saturée de chlonure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée.

Lce rd a 6t purifi par i sur colonn de gel de silice (luant: chlomf e I/métno 100: 1 à 20: 1). Labaue lo cre a oau c cp du titre a W dissoute da: l'idpaol. On a ajout à la solution rsultante 0,74 g cfacide fumarique et on l'a dissous en chaumffant et emnsuite on a laisué icpoe le mélange de raction pendant la nuit au frig- ar. L produit istallisé a ét récupér et sché en donnant 1,82 g du composé du titrec sous ftme de cristaux blancs.

P. F.: 123C

RMN de 1H (300 MH{, ppm, DMSO-d: 1,93 (4H1, m), 3,01 (2H, m), 3,15 (2H, m), 4,55 (2H1, d, J = 12,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 12,0 Hz), 4,81 Hm), 6,48 (2H, s), 7,32 (10H, m) Spectre FAB (+) SM (faiUble rsolution): 222 Ex.hic 23 (o d dc de on B)

Fumaratc de bis(2-amino-5,6-dihyd-4-cyclopropylmEdthoxy-4H-1,3-

thiazine)

N/NS C02H

) C02H On a obtenu 1,7 g du composé du titre sous forme dce cristaux blas dc

la même manière qu'à l'exemple 22 sauf quc l'on a utilisé du cycl opan-

mEthanol au lieu d'alcool benzylique.

P. F.: 133 - 135C

RMN dc lH (300 M ô ppm, D20): 0,17 (48 m), 0,50 (4H, m), 1,01 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,31 - 3,49 (6H, m), 5,01 (2H, t, J = 3,0 Hz), 6,45 (2H, s) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 123,7, 114,4 EUrtc 24 i( o de ao n B) Funarate de bis(4-allyloxy-2-amino-5,6--dihydro-4H-1,3 --iine)

/ NH2\

C02H

/ N S

S \ / CO2H

On a obtenu 3,1 g du composé du titre sous focme de cristaux blancs de la mômc manière qu'à l'cxemplc 22 sauf qu'on a utilis6 de l'alcool allylique au lieu

d'alcool bcnzyliquc.

P.F.:138 - 139C

RMN de 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSO-d6): 1,88 (2, m), 2,01 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,19 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,19 (2I, m), 4,78 (2H, t, J = 3,0 Hz), 5,15 (2H, m), 5,30 (2H, m), 5,89 (2H, m), 6,38 (2H, s), 9,25 (2H, s large) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 173,0 Excmplc 25 (Mgàk de n on B) Fumaratge dc bis(2-amunino-5,6-dihyd--pb6nylthyloxy)-4H-1,3- idazine)

N SC02H

C02H On a obtenu 3,34 g du comnpos6 du titre sous forme de cristaux blancs de la même manière qu'à lexemple 22 sauf qu'on a utilis6 quc l'alcool

phén6thylique au lieu cd'alcool benzylique.

P. F. 138C

RMN dc 1H (300 MIHz, & ppm, DMSO-d6): 1,87 (4H, m), 2,82 (4H, t, J = 7,2 Hz), 3,10 (4H, m), 3,64 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,76 (21H, t, J = 4,2 Hz), 6,45 (10HI, m), Specte FAB (+) SM (faible résolution): 236 Exmrte 26 so dek d on B) Fumanatc de bis(2-a 4 xy-5,6-d ydo -6-m éthy l-4H-l,-thi azine) C02H C02H On a obtenu 0,26 g du composé du titre sous forme d'un solide amorphe de la même manière qu'à l'exemple 22 sauf qu'on a utilisé de l'réthmnol m lieu d'alcool benzylique et du crotonaldéhyde au lieu d'acoléine et qu'on a ajouté

de l'hydroquinone.

RMN de 1H (300 MHz, ô ppm, DMSO-d6): 1,05 (6H, t, J = 6,0 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,65 (2H, m), 2,26 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,80 (21, m), 4,92 (2H, m), 6,51 (2H, s) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 174 xm 27 ( de

Fumarate de bis(2-amin-4-benzyloxy-5,6-dihydo-6-méthyl-4H-1,3-

thiazine)

W5N>S 8 CO2H

X 0"o 2 CO2H On a obtenu 0,20 g du composé du titre sous fone d'unm solide amorphe de la même manière qu'à l'exemple 2 sauf qu'on a utilisé du

crotonaldéhyde au lieu d'acroléine.

RMN de 1H (300 MHz, ô ppm, DMSO-d6): 1,34 (6H, t, J = 6,0 Hz), 1,69 (2H, m), 4,58 (2H, d, J = 12,0 Hz) 4,70 (2HI, d, J = 12,0 Hz), 5,00 (2H, m), 6,53 (2H1, m), 7,32 (10H, m) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 236 Brouhydrate2 d M e o tihydo 5-méthyl-4H-1,3tdeiazine Btamhydrate de 2-amino--5,6-dihydro--5-métyl--4H-1,3-thizx 1) Etbpe 10 2tert-butylamino-5,6dhydro-S-méthyl-4H-1,3-thiazine NH-t-Bu Me A 20 ml dune solution éthanolique de 2,17 g de 1-tert-butylthiourée, on a ajouté 2,88 ml dc 1-bromo-3-chlow-2-mthylppane det 3,04g de bicarbonate de sodium. Le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 12 heurc s,, dissous dans le chloroformne ct lavé ccssivm t par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse de chkxlore de sodium. La couche chloroformique a été séchée sur sulfate de sodium anhydrc

et concentrée cn domnnant 3,85 g du composé du titre.

2) Etape 11 Bromhydrate de 2-amino-5,6-dihydro5-méthyl-4H-1,3-thiazinc NH2 - HBr Nz S Me

A 3,85g dc 2-tert-butylamino-5,6-dihydro-5-mnthyl-4H-1,3-

thiazine obtenuc cn 1) ci-dessus, on a ajouté 20 ml d'acidc bnmhydrique concentré. Après chauffage au rcflux pendant 5,5 heures, le mélange dc réation a

été concentré cn donnant 1,47 g du composé du titre sous forme de cstauc blanc.

P. F.: 116 - 117'C

RMN dc 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSO-d6): 1,04 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,00 - 2, 20 (1H, m), 1,65 (2], m), 2,90 - 3,20 (2-, m), 3,90 (2H, m), 3,30 - 3,40 (2R m), 8,69 (2H, s large), 9,62 (1H, s) Spectre FAB (+) SM (faible résolution): 130,7 Excmlcl 29 ocd de on D) Chlorhydrate de 2amino-5,6-dihydro-6,6-diéthyl-4H-1,3-thiazinc 1) Etapes 12 et 13: 1(3-méthyl-2-butényl)thiourée NH2 Me Me A 82 mli d'unc solution acétonique dc 6,89 g dc thiocymne d'ammonium, on a ajouté 9,54 ml de chlurc de bczoyle et on a chaimfé à 8C

pour donner l hicyanat de benmyle. On a ajouté 10,0 g dc chohydratc dc 2-

isopcntnylamine au produit ainsi obtenu et on a ajouté t 12,6ml de tylain. A s cmffac au reflux pendant 2 heures, le mélange de réaction a été versé dans 300 ml d'eau ct on a séparé par filtration le prcipté foné, puis on a ajouté 123 ml d'eau et 12,33 g dhydroxydc dc sodium. Lc mélangc résultant a été chauffé au reflux pendant 1 heure. Aprs l'acidification du mélange dc réaction par l'acide chlorhydrique, le mélange de réaction a été neuals par l'ammoniaq aqucusc concentrée. On a ajouté du chloroformc à la solution aqueusc résultantle et on a distribué toute la masse entre les 2 couches. La couche chlo i quca été o btenue ct lavée successivemcnt par l'acide chlorhydrique dilué, par une solution aqueuse de bicarbonate dc sodium et par l'eau. La couce chloefn ie a éd séchée sur sulfate dc sodium anhydre et cnsuite concentrée en donnant 0,92 g du

comporé du titre.

2) Etape 14: chlorlhydratc dc 2-amino-5,6-dihydm-6,6-diméthyl-4H-1,3iazinc

NH2 À HC1

NS Me Me A 0,91 g de 1-(3-méthyl-2-bWyl)ouré obtenuc cn 1) ci-dessus, on a ajouté 9 ml d'acide chlorhydrique 6N. Le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 4 heures et ensuite concentré en donnmant 0,59 g du composé du titre

sous forme de craistaux blancs.

RMN de 1H (300 MHz, ô ppm, DMSO-d6): 1,44 (61H, s), 1,90 -2,00 (2H, m), 3,50 (21H, m), 8,95 (2I, s large), 10,40 (1H, s) Spectrc FAB (+)SM (fible résolution): 144,9 Exel 30 (ma de E Bromhydrate de ()-2-amino-5,6-dihydro-4-méthoxyméthyl-4H-1,3-thiazine 1) Etape 15: (3-bnyloxycadbnylmino4hydrxytatet dc tcrt-butyle NHCO2Bn HO | C02-t-Bu On a dissous lc N-bzy y bo-L-a.cmm dc P-tt-butylec dans 50 ml de ttrahyd mne. Aps refroidissement de la solution à -18C, on y a ajouté 150 ml de solution dc complexe boranc-té-rhydrofumiane 1M dam le ttrahydrofuane. L emélangc résultant a été agité pendant une nuit à la t. m ambiante. On a ajouté dc l'eau au mélange dc réaction ct la solution résultante a été extraite par l'acétate déthyle. La couche organique a été lavée succssivement par une solution aqueuse dlhydogulte de potassium, par une solution aqueuse dc bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée dc chlorurec dc sodium. La couche organique a été séchée sur sulfate de magnésium ct

concentrée sous pression réduite pour donner 23,0 g du composé du titre.

2) Etape 16: ()-3-bnzyloxycarbonylami-4-méthoxybutyratc dc tert-butyle NHC02Bn MeO, C02- t-Bu

On a dissous 23,0 g du (-3-bnzyoxycarbonylamino-4-hydmxy-

butyrate de tert-butylc obtenu en 1) ci-dessus dans 120 ml óacétonitril ct ensuite on y a ajouté 45 ml d'iodure de méthyle et 25 g d'oxyde crd'argent. Le mélange résultant a Wt chauffé au reflux pendant 1 jour. La matière insoluble a Wt sépar par filtration ct le filtrat a été concentré sous pression réduitc en donnant 17,0 g du

composé du titre.

3) Etape 17: Acide ()-3-benzyloxycarbonylamino-4-méthoxybutyriquc NHCO2Bn MeO xJ CO2H

On a dissous 17,0 g du ()-3-bcnzy xyrboyanino-4-médamy-

butyrat de tt-butyle obtenu en 2) ci-dessus das unea solution de chlomn d'hydrogne 4N dans le 1,4-dioxane. La solution résultante a été agitée e refiiss par la glacc pendant 2 heures et nuite agitée à la tmpauc ambiante pendant une nuit. I mélange de réaction a été concetr sos p sion

réduite pow doner 15,0 g du composé du titre.

4) Etapem 18: ()-3-bcnzyloxycarbmnylmo-4-méthoxy-1-butanol NHCO2Bn MeO x OH

On a dissous 15 g d'acide.)-3-benzyloxycarboylamino-4-

méthoxybutyriquc obtenu cn 3) ci-dessus damS 150 ml dc trahydofumnec en _atmosphr d'azotc. Après addition de 10 mi dc triéthylamine, le mélane dc réaction a été refoidi à 0'C ct cnsuitc on y a encore ajouté 1,6ml dc chlorocarbonate d'thylc puis on a agité pendant 2 heures à la température ambiantc. Après refroidissement du mélangc dc réaction à 0OC, on y a ajouté 30 ml d'une solution aqueuse dc 7 g dc borohydrure dc sodium. Lc mélangc de réaction a été agité pendant 2 heures à la température ambiantc et ensuitc on a ajouté une solution aqueuse saturée d'hydrogénosulfMte de potassium pour teminer la réa Après concentration dc la solution réactionnelle, le résidu a été dissous dans l'acétate d'thyle et lavé successivement par une solution aqueuse d'hydrogénoulfate de potassium, par une solution aqueuse de bicarbonate de potassium et par l'eau. La couche d'acétate d'éthyle a été séchée sur sulfte de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chrnomtographie préparative sous moyenne pression sur colonne de gel de silice (éluant: n-hexane/acétate d'éthylc 1:2) pour donner 9,5 g du composé du titre. ) Etape 19: (5)-2benzyloxycarbmnylamino-4-bromo-l-méthoxybutanc NHCO2Bn MeO | MeO Br On a dissous 9,5S g de (0-3-bzl'yo ylam - 1-butanol obtenu en 4) ci-dessus dans 20 ml dec chlorofme et amitc on y a ajouté 16,7g de t-taomure de carboe et 9,7g de l c mélange réisultt a été agité pendant une mit i la p mbic. On a ajouté du n- hexan au mélange de réaction et la matière insoluble a été s4dcf par filtration. Ensuite, le filtrat a été lavé successivemat par une solution aquase de

bicarboat de sodium et par une solution aqueuse saturée de clome de sodium.

Après sédage de la solution réactionnclle sur sulfate de magnésium mhydn et concentration sous pression réduite, le résidu ainsi obtenu a t purifié par chnomatoegah préparati ve moyenne pression sur solonne de pel de silice

(éluant: n-hexan/acétate d'éthylc 5:1) pour donner 6,3 g du composé du titre.

6) Etape2": Bromhydrate de ()-2-amo-4-bmmo-1-méthoxybutane NH2 - HBr MeO Br

On a dioua 6,3 g de (-2-bezy y ylamino-4-brom--

méthmoxybutane obtenu en 5) ci-dessus dans 50 ml de solution de bromue d'hydrogène à 25 % dans l'acide acétique. La solution résultante a été agitée pendant 1heure à la température ambiante et concentrée sous pression r6éduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans l'éthanol et dilué par l'oxyde de dii ppy Après séparaion du liquide surnageant, le résidu obtenu a été contré sous

pression réduite pour donnmr 5,4 g du composé du titre.

7) Etape 21: -2-tert-butylamino- 5,6-dihydro-4-néoxyméthyl-4H-1,3- thazine NH-t-Bu MeO -,

On a dissous 5,4g dc beomhydate dc 2 1-

mdxtanc obtenu en 6) ci-dcssus das 30ml chdabn puis on a ajo 3, 2ml d'sotiocyanat dc tcat-butyle et 2,5g dc bicabonae dc sodiun. IL mnlanqg rfsultau a té chauffe au reflux pendant 6 heurea s et ensuite lek na dc réaction a été cn sous pression r6duite. Le résidu amnsi obtenu a W0 puifié par v sur colonne dce gd de silioe (luant: chliu

96: 4) pour dm 3,0 g du composé du titre.

8)Etape22: Bromhydratc dc ()-2-amino-5,6-dihydrom-4-métozymthyl-4H-1,3thiazin NH2 * HBr MeO w

On a dissous 3,0g dc ()-2-tct-butylamino-5,6- yd-4-

mthoxyméthyl-4H-1,3-thiazine obtenue en 7) ci-dessus dans 15 ml dc solution dc bromure d'hydrogène à 25 % dans l'acide actiquc. La solution amisi obtee a été agitée pendant 1,5 heure à la tempèratuc ambiante et cnsuite conctrée. Le résidu obtenu a été recistallisé dans l'éthanol pour donnmer 360 mg du compoe du titre.

P. F.: 157,3 - 158,1'C

RMN de 1H (300 MHz ô ppm, D)20): 1,85 - 2,00 (1H, m), 2,20 - 2,30 (1H, m), 3,10 - 3,25 (2H1, m), 3,37 (3H, s), 3,49 (1 Hdd, J = 7,S et 10,5 Hz), 3,63(1H dd, J = 4,2 et 10,S Hz), 3,75 - 3,85 (11H, m), [aiD; +43,3 (c = 1,00, H20) rmmnlr1 e31 Chlorhydrate de C)-2-amino-5,6-dihy -4popyl-4H-1,3-thiazine

NH2 -HC1

On a mis n susp 7,63 g de b hydratc dc (R)-2-mino-5,6-

dihydlo-4-prOpyl-4H-1,3thiz obtm i à rl'cxmplc 3 dm 25ml dc chloroforme et ensuite on y a ajouté une solution aqueuse à 10 % de ceaomc de sodium. Le mélanp résultant a été agité vi euu t La couche onique et la couche aqueuse Ct séparées ct ensuite la counche aquem a W exait 3 f par 50 ml dc chlofome. La couche organiquc combin a lavée par 50 ml d'me solution aqueuse satuée de chlour de sodium et counte soam réduit pour obt la (-2-amino-5,6 ydo-4-propyl-4H-l,3- thiazin C produit a é disus dam 50 ml d'éthanol, puis on a ajouté 20 ml de solution dc chlorure d'hydOgèn 4N dans le 1,4-dioxanc. Le mélange résultat a W6 conenué sous pression réduitc. Lc résidu ainsi obtenu a W ctrist dam un man

éthanol-oxyde de diéthylc et ensuite reistallis dans un mange ioprpd-

oxyde de diiopropylc, pour donner 3,3 g du composé du titre.

P. F.: 169,7 -169,9C

RMN de 1H (300 MHz, 6 ppm, DMSO-d0: 0,90 (31H, t, J = 6,0 Hz), 1,30 - 1, 60 (4H1, m), 1,65 - 1,80 (1H, m) 2,10 - 2,25 (1H, m), 3,10 - 3,30 (2H, m), 3,45 - 3,60 (1H, m), 8,95(2H, s large), 10,29 (1iH, s large) -]D; + 42,9 (c = 0,99, H20) Il est érident quc la présente invention n'est pas limitée aux exemples mentionnés ci-dessus. En conséquence les composés mérés ci-dessou par

exemple, entrent dans le cadre de la présente inventio.

(4a, 8aS)-2-amino-4a, 5,6,7,8,8a-hexahydro--4H-3,1-benzothine; (4a, 8a-2amin-4a,5,6,7,8,8a-bcxahydro-4H-3,1-benz;iaine; (4al3 8a&--2-am -,5,6,7, 8,8a-hexahydro-4H-3,1-bn aine; et

(4a& 8aB)-2-amim-4,5,6,7,8,8a-hexahydr-4H-3,1 neiaz.

On déacrir ci-dessous l'activité d'inhibition de la NO-s asc tcsée sur les dérivés de thiazine ou dc thiazépine dc la présente invention représentés p

la formule générale (1).

ITI:

Activité d'inhibition dc la NO--vtb constitutive fNOc extraitc du enrvet du On a testé l'activité inhibitrice selon un procdé de P. A. Bush et aL (Biochem, Biophys, Res. Commun, 185, p. 96O - 966 (1992)), cn utfli hla [3H]-L-arginine comme substrat et en prenanmt omme indice de l'activité

enzymatique la conversion de la [3H]-L-armin en [3H-L-ulline.

Le test a été effctué de la manière suivante.

lYabond, on a cxait la NOSc dmun crvelet de rat par une Stion m

tampon au Tris-HC 50 mM (pH 7,4) qui contnait 0,1 mmoVI dEDTA (ébynlbe-

- '), 0,1 mmo/l d'EGTA (éthylneglycol-b(-mo -

éthylédther)- a), 0, Smmol de DIT (idbtéitl), I olM de PsF (fluou de phénynlméthylsulfonylc), lpmol de bestatinecA et 1mnol de leupeine. A la NS06c ainsi extraite, on a ajouté unme solution tampon au Tris-HCI mM (pH 7,4) contenant 10 Ano/l de L-armine, 10 ni/ de NADffI, 2 mmol/l dc chionc dc calcium et 0,1 pg de calmoduline, cn même temps que le

composé tesé et la [3H]-L-arginmic. Le miean a été incubé pendant 10 mimt-

à 25C La réaction a été arr.tée par addition de solution tampo à l'acéat de sodium 20 mM (pH 5,5) contenant dcnm/l de L-ciulline, 2 mmo/l d'DTA et 0,2 mmoUl dEGTA. On a fait passer la solution de réaction à tmava uic rsne 6changçuse de cations. Cect éluat a été combiné avec un autre éluat obtenu ultéiaunent par élution par l'cau. On a cnsuitc ajouté aux éluats combin un cocktail à scintillation liquide et on a mesuré sa radioactivité (A). On a mesuré n mene temps la radioactivité (B) dans le cas o l'on n'a pas ajouté lc composé testé et la radioactivité (C) dans le cas o on n'a pas ajouté la ction enz ique, espectivement. Ensuite, on a calculé le taux d'inhlbifion de la NOSc suivant 'équation suivante. Taux d'inhibition (%) = [1 - (A -]Cy - x 100. On a égaement calculé la onctration (Clan) i laquellce composé testé peut inhb

à 50 % l'activité enzymatique.

Lc mnme test a té cffectué avec la 2-am d oh coamuc eprta6 par la formulc suivantc ct lc résultat cst indiqué daa le tableai 1 comme cxemplc omparatif

NH2

Exemple | 50 Exemple a5p (ah( Exemple compaf 2 16 0,2

1 0,02 17 0,02

2 0,3 18 0,02

3 0,02 19 0,04

4 0,03 20 0,03

0,03 21 0,02

6 0,03 22 0,1

7 0,04 25 0,1

8 0,08 26 0,08

9 0,2 27 0,4

0,03 28 0,1

12 0,1 29 0,1

13 0,3 30 0,03

0,6 31 0,02

Test 2: Activité d'inhibition de la NO-svnthMise inductiblc (NOS extrcaitc des macmhas du rat Selon un procédé partieiement modifié de Y. Yui et al(4J. Biol. Clcm., 266 (19), p. 12544-12547 (1991)), on a préparé une fraction de NOSi par

application de lipopolysaccharid ct d'intcrfon y à des macphbag du péitoinc.

Ensuitc, on a mesuré son activité enzymatique d'après la conversion de [3H]-L-

argininc en [3H]-L-ciutline de la mêmc manièrc quc dans le cas de la NOSc.

Autrement dit, on a extait la NOSi des m qui avaient été traités par le ipopolysaccharid et 'inté y avec une solution tampon au Tris-HC 50 mM (pH 7,4) contenant 0,1 mmoi/I d'TA, 0,1 mmotI d'EGTA, 0,5 mmoi/ de DIT, 1 mnoI/l de PMSF, 1m de bestatine A et 1 pmlIM de lcupeptine. A la NOSi ainsi extraite, on a ajouté une solution tamponm a T i-HC mM (pH 7,4) contenant 150 moAl/ de L-argiminc, 5 mmoI de NADPH, mmi/I de DIT, 0,5 mmo/I de 5,6,7,--téahydro-L-ba - et SPnoom de FAD cn même temps que le coposé testé ct la [3H-L-arginine. Lm méa a été incubé à 37C pendant 30 minutes. Ensuitc, la éaction a été termine par addition d'une solution tampon à l'acétate de sodium 25 mM (pH 5, 5) con'mal 1,25 mmo/I de L-citrulline, 2,5 mmoi/l dEDTA et 0,25 mnmo/I dEGTA. On a fit passer la solution réactionnelle à travers une résine échanguse de cations. L'éluat obtenu a été combiné avec l'éluat supplmae obtcnu apr lution par l'rcau ct on a mesuré la rad cvité des éluats combinés. Le taux d'inibition de la NOSi par le composé testé a été calculé de la même manière que dans le test 1. On a calculé la n ntration C50 du composé testé nécessaire pour inhiber à 50 %

l'activité canzymtique. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2.

On a effectué le mnme test avec la 2-aminothiazln comne repCésentée par la formule suivante et le résultat est indiqué dans kle tableau 2

comme exemple comparatif.

l /NH2

251 /

IADLP U.2,

Exencmple 50 M) Exemple aso 0, Exemple comparatif 2 18 0,01

1 0,3 19 0,03

3 0,01 20 0,03

4 0,02 21 0,03

0,04 22 0,6

6 0,07 25 0,3

7 0,07 26 0,09

8 0,07 27 0,4

0,6 28 0,2

12 0,07 29 0,2

16 0,5 30 0,02

17 0,05 31 0,01

Tcst 3: Activité d'élévation de la pm-ion sanguine chez le rat par inhibition de la NO- mvtasc endothéliale óOSc*e Un rat a été anesthésié par injection péritonéalec de 300 mg/g de barbital de sodium et des sondes ont été intrduites damns l'artère fémorale et dans la

veine fémorale.

On a mesuré la pression sanguine par la sonde introduite dam l'artke fémorale et on a administré le composé testé par la sonde introduite dans la veine fémorale. On a calculé la dose DE25 du composé testé pour élever de 25 mmHg la pression sanguine moyenne et les résultats sont indiqués dans le tableau 3

IABEILAU

Exemple DE25 (g/kg)

3 200

21 60

150

31 460

T4: Effet sur le modèle reie cs'brnle cl rat r inbition di la NOu On a fait jcr pendant une nuit un rt psant 300 g et lrteb c6r'6ale moyennc du rat a té buche et ensuite rCpcpus6 pe primer mun modfle d'isch6ni càbaale, selon le pmc6d de Koizumi ct al (Jpn.. SUkce, 8; p. 1-8 (1986). Plus p culi mnt, un rat mspit a é immobllis6 sous ane i avec un mélange gaz hlarant-oxygène ct un hal et ensuite on a effectu une dissection médiane carvicale. Un fil dc Nylon enduit de silicone a é introduit dans l'artère carmtidc inten depuis la ramification dc l'artère carotide externe droite avec l'artre carotide intemn, en bloquat aimsi l'artèr c*rb'ale moyenne pendant 1,5 lhure. Ensuitc, on a réitabli la circulatiom dans l'artère c ale moyemnne bouchée cn reiraM le fil. Après 48 heures on a prparé 6 coupes coronales et on les a olorées par un procd au chlonure de triphnylttrazolium. On a d6termin6 comme zonc d'infactus lespotio non color6es. Le composé testé a té injectè par voie intraveineuse 10 miatsavant l'occlusion de l'artère crbale moyemnne, imm6dia-mnt avant et 3 heures après la -perfusion. On a d ftermin l'effet inhibiteur de chaque composé. Les rsultats sont

indiqués dans le tableau 4.

TABLEAU 4

Exemple Effect inhibiteur (dose, jkg)

3 0 (10)

21 0 (3)

0 (10)

Tcst5: Effet sur le modèle d'schémie cérébrale chez le rat par inhibition de la NOS nuronale (NOS6: modle d'occlusion p"mnlc

Selon une méthode partiellement modifiée de Tamura et al. (J. Ccreb.

Blood Flow Matab., 1, 53-60 (1981), on a établi un modèle dischémi céale par obturation peanente d'une artère cérébrale moyenne chez le rat. Autremet dit, un rat a été anesthésié avec un mélange gaz hila antoxygène et un halotlime et ensuite on a fonnmé un trou dan os craien à la périphérie de la fosse ovale, cxposant ainsi l'artère c ale moyenne. Ensuite, l'artère cérébrale moyenne a é dlipée et obturée, établissant ainsi un mnodle d'occlusio pe nate Après 24 heures, le ceresu a été excisé ct on a déterminé la zone d'infarctus c6rnd em utilisant le chlorure dce triphnyl um. I composé testé a été injecté par voie intraveinuse 5 minutcs après l'occlusion et anuite pfusé pendant 6 heur. On a étudié l'effet dc suppression. Les résultats soe indiqués dans lc tableau 5.

TARI PAU.

Exemple | e de suppressio (dose) 31 O (10o/g + 1 g.in) Tst 6: Effet sur le module d'oedme à la cànine str la patte du rat par inhbltin de la NO inductilblc (NOSM Dans la patte gauche d'un rat, on a administré par voie sous-cutanée une solution à 1 % d e pour induire un oedème dc la patte. 4 bheures après l'induction, on a mesuré le volume dc la patte. On a administré oralent le composé testé 1lheure avant ladministration de caghénine. On a déterminé leffet dc sup ssi par le composé testé. Les résultats sont indiqués dam le

tableau 6.

TALE

Exemple Effect dc supprssi (DEFn; mg/

3 O (9)

21 O (05)

Comme il est évidcnt d'aprs -ples e c pr6cithées, le composé de thiazine ou de thiazépi dc formule générale (1) selon la présente invention a unIe excellcnte activité inhibitrice de la NO-synthétase. Par conséquent, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement d'affectims liées à une trop forte production d'oxyde nitriquc, telles que cardiopathie et encopathie attnixes à linfarctus et à l'ischénie, en particulier l'encéphalopathie provoquée par lschémie; un choc tel que choc endotoxique, choc hémorragique ou choc cardiaque; et affectiom inflammatoires telles qu'inflammaion aigus, affections chomatiques attribuables à des maladies auto-immunes, par exemple le rhumatme. En partilin, ccs copos puvent Def utilis dam l taicnt de 14w!ànic c&ir mrcnt dit dc divers egs aall àsoie i&à 1 ct ài la 1ls de pcrfum po"-.ch

REVEMICATIONS

1. Dnivé de 2-ammo-5,6-hydro-4H-13-thzine ou dc 2-amimo-

4,5,67-ttahydro-1,- h i reprse par la formulc gè-l'c (1) suivat, ou un dce ss sels acceptables en phamacie NH2

N S

Rl-(A) CH2)m (I)

R R5

R3 R4 caactis en ce que R est un atome dhydrogne, un groupe alkyle substitué ou non, un groupe cydcloalkyle, un groupe alcényle substitué ou non, un groupe alcynykle substitué ou non, un groupe aryle substitué ou non, un groupe htEroayle substitue ou non, ou un groupe aralkyle substitué ou non; R2, R3, R4 et R5, qui peuvent être les mêmes ou diff&rnts, sont chacun un atome dl'hydromgène, un groupe aikyle substitué ou non, ou bien R1 pris ensemble avec R2 ou R3 peut rcpr- nter

-(CH2)n-

o a est un entier dec 1 à 6; A est un atome d'oxygène, un atomne dc soufre ou un groupe Nil; m est égal à O ou 1; et cest égal à 0 ou 1, àcondition que les composés (a) à (f) suivants soient exclus du cadre de la

formule (1).

NH2 NH2 NH2 NH2

w2 S

NAS N>S N> S NS

Me (a) (b) (c) (d)

NH2 NH2

Me (e) (f) 2. D6rivé de thiazine ou d tizpine ou son sel acceptable m pharmacie sealon la revendication 1, caractéris e cc que ledit drivé dc thiazine ou de thiazpinc est choisi parmi les composs saivants: -2-amino-5,6-dihydrm-4-iop l-4H-1,3-thiazine; H-2-amino-5, 6-dihydm-4-ioplopyl-4H-1,3-thiazinc; (H-2-amino-5,6-dihydro-4-propyl-4H1,3-thiazine; ()-2-amino-5,6-dihydro-4-ppyl4H-1,3-thi;azinc )-2-amino-4-butyl-5,6-dihydrom-4H-1,3--thiazinc; (S)-2-amino-4-butyl-5,6dihydro--4H-1,3-thiazine; o-2-amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3thiazinc; ()-2-amino-5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3-thiazinc; (S>-2-amino-5,6-dihydro-4-méthoxymthyl-4H-1,3-thiazine; tH-2-amino-4benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; ( -2-amino-4-bnzyl-S,6-dihydro-4H-1, 3-thiazine (-2-amino-4-(3-aminopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3--thiazinc; 2amino 4,5,6,7-ttrahydrom-4-méthyl-1,3 -tiaz;pin; 0-2-amino4,5,6,7-t6trahydm-4-propyl-l,-thiazi; (S-2-amino-4,5,6,7-t6trahydro-4pmopyl-l,3- tazie; (]-2-amino-4-benzyl-4,5,6,7-tahydro-l,3-thia e 2amino-5,6-dihydr-5,5-dnthyl-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5,6-dihydro-4hydroxy-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5,6-dihydro-4-m éthoxy-4H- 1,3-thiazinc; 2-amino-5,6-dihydmro-4-pmpoxy-4H-1,3-thiazinc; 2-amino-5,6dihydro-4-isopropoxy-4H-1,3-thiazinc; 2-amino-4-bcnzyloxy-5,6-dihydro-4H1,3-thiazine; 2-amino-4-cyclopropylméthoxy-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazi; 4-allyloxy-2-amino-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinc; 2-amino-5,6dihydro-4-(2-phnylthoxy)-4H-1,3-hdazinc; 2-amino-4-étoxy-5,6-dihydrom-6méthyl-4H-1,3-thiazin; 2-amo-4-benzyloxy-5,6-dhydro-6-méthyl-4H-1,3thine; 2-amino-5,6-dihyd-5-méthyl-4H-1,3-thiazine; et

2-amino-5,6-dihydro-6,6-d hyl-4H-1,3-thiazine.

3. Dérivé dc thiazine ou son sel acceptable en phamacie selon la revoedication 2, caractérisé en ce que ledit dérivé de thiazine est choisi parmi les composés suivants (-2-amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H- 1,3-tz; 0-2-amino-5,6-dihydo-4-isopropyl-4H-1,3-thiiazine; 0B-2-amino-5,6-dihydro-4-popyl-4H-1,3-thiazin; (S)-2-amino-5,6- dihydro4-popyl-4H-1,3- thiazin; )-2-amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; ()-2-amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinc; e-2-amino-5,6-dihydro-4isobutyl-4H-1,3-thiazinc; (S)-2-amino-5,6-dihydro-4isobutyl-4H-1,3--thiazinc; et ()-2-amino=-5,6-dihydr-4-méthoxyméthyl-4H1,3--thizinc. 4. Dérivé dc thiazinc son sel acceptable cn pharmacie selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit dérivé de thiazine est choisi parmi les composés suivants: (S)-2-amino-5,6dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazinc; 0)-2-amino-5,6--dihydro-4-propyl-4H1,3-thiazine; W-2-amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinc; (S-2-amino5,6-dihydro-4-isobutyl-4H-1,3- thiazinc; ct -2-amo-5,6-dihydo-4méthoxyméthyl-4H-1,3-azine. 5. Dérivé de thiazine ou son sel acceptable en pharmacie selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit dérivé de thiazine est choisi parmnni les composés suivants ()-2-amino-5,6-dihydco-4-propyl-4H-1,3-thiazine; ct ()-2-amino-5,6-dihydro4-méthoxymthyl--4H-1,3-thiazine. 6. Dérivé de thiazine ou son acceptable en pihrmacie selon la

revendication 5, caractérisé en ce que ledit dérivé de thiazine est la ()-2-amino-

,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3tiazine. 7. Dérivé de thiazine ou son sel acceptable en pharmacie selon la revendication 5, caracfftérisé en ce que ledit diérivé dc thiazinc est la (>-2-am

5,6-dihydro-4-méthoxyméthyl-4H-1,3--thiazinc.

8. coposition phaum ae u suff e d'un d6rivé dc thizne ou de thiazpinc dc fomule gnrale () suivante ou dmu dc ses sels aepalls en pharmacie pour nhibe l'activit de NO-synth e, et un supWort eptab cm pe macie NH2

N S

R1-(A) (CH2)m (I)

R R5

R3 R4

caérisée cn ce que R1, R2, R3, R4, R5, A. m et respctivemcnt, ont les mêmes définitions que ci-dessus, à l'exclusion du cas o m et 1 sont simultanément 0, R1, R2, R3, R4 sont simultannt des atomes dhydrogène et R5 est un groupe méthyle, c'est-à-dirc que le cas représentant le composé (c) suivant cst exclu du cadre de la fonnule (1) NH2 (c) N>S Me 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractrise en cc quc dans la formulc généralc (), R cst égal à O ct R1 représente un atomec d'hydrogène, un groupc alkylc substitué ou non, un groupe arylc substitué ou non, un groupe aralkyle substitué ou non, ou bien R1 et R2 pris cnsembie sont un

groupe -(CH2)n- dans lequel n est défini comme ci-dessus.

10. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que dans ladite formule générale (1), p est égal à 1, R2, R3, R5 sont chacun un atome d'hydrogène, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle substitué

ou non.

11. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caat cn ce que ledit dérivé dc thiazine ou de thiazépine est choisi parmnni les composés suivants: (.)-2-amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3- thiazine; (-2-amio-5,6-dihyd-4-isopnmpyl-4H-1,3-thiazinc; 01-2-mim -5,6dihyd-4-pmp-4H-1,3-thiazin; "-2-amino-5,6-dihydro-4-popyl-4H-1,--hi c; 0D-2- m"4btyl-5,6- hyd -H-1 &azn; (5)-2-amino-4-butyl-5, 6-dihydo-4H-1,3-thiazine; *(-2-amino-5butyl-,6-d i hym-4-ob l4H-1,3-tiazine; (o-2-amio-5,6-dihydo-4-iobutyl-4H-1,3-thiazinc; (>2-am-, 6-dihydo4iuobutyt-4H-13-tianc; (S--2-amino-5,6-dihydro-4-mînêthoym6thyl4H-1,3-lhazioe; (>-2-amino-4-benzyl-5,6-dihydro--4H-1,3-thiazine; ()-2-amino-4-bcnzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; (-2-amino-4-(3aminoopyl)-5,6-dihydro--4H-1,3-;azi; 2-amino-4,5,6,7-t/drahydro-4-méthyl1,3--az;pi; (-2-amino-4,5,6,7-t:trahydro-4-propyl-1,3-thiaz;pin; ()-2amino-4,5,6,7-t6tahydm-4-propyl-1,3- zinc; ( >-2-amino-4bcnzyl4,5,6,7-trahydro-1,3-thiapine; 2-amino-5,6-dihydro-5,5-dimhyl-4H-1, 3--thiazinc; 2-amino--5S,6-dihydm-4-hydroxy-4H-1,3-thiazine; 2-amino--5, 6-dihydro-4-mthoxy-4H-1,3-thiazinc; 2-amino--S,6-dihydro-4-popoxy-4H-1,3thiazine; 2-amino-5,6-dihyd-4-ipropoxy-4H-1,3-thiazinc; 2- amino--4-o xy-S,6-dihydro-4H-1,3-thiazinc; 2-am-4-bcnzyloxy-S,6-dihydro4H-1,3-thiazinc; 2-amino-4-cyclopropym thoxy-5,6-dihydm-4H-1,3-thiazin; 4-ailyloxy-2-amino-5,6-dihydo-4H-1,3- tazine; 2-amino-5,6dihydo-4-(2-ph6nylthoxy)-4H-l,3-thzine; 2-amino--4-thoxy-5,6-dihydm-6mthyl-4H-1,3-thiazin; 2-amino-4-benzyloxy-5,6-dihydromthyl-4H-,l-thiaz; 2-amino-S,6-dihydro-5-m6thyl-4H-,l-thiazine; ct 2-amino-S,6-dihydro-6,6dimthyl-4H-1,3-thiazine. 12. Compositionphamaccutiq selon la revaio 11, caractrisée en ce que ledit driv6 de thiaine est chois pai lks composs suivants: (-2-amino-5,6-dihydro-l4--4H-1,3- thiazine; )-2-amino-5,6-dihydo-4--iso pyl-4H-1,3-thiazine; 0-2-amino-5,6-dihydo-4-propyl-4H-1,3-thiazine; (,-2-amino--5,6-dihydm-4popyl-4H-1,3-thiazne; (M-2-amno-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; (-2amo-4-butyl-5,6-dihydo4H-1,3-tiazi; >-2-mio-5,6-dihyd4-isobutyl-4H-1,3azine; ("-2-_mo-5,6-dihydr-4-iobutyl-4H-1,3-iazie; et ("-2amino.-5,6-dihyd -4-nîdoxyméthyl-4-1, haze. 13. n phama t selon la revendication 12, atris en ce que ledit drivé dc thiazine t chois parmi l M suivants: ()-2-amino-5,6-dihy d r-4- isoaro l-4H-1,3-thiazin; H>-2-amino--5,6-dihydro--4-ppyl- 4H-l1,3-thiazine; ()-2-m -4-butyl-5,6-dihydm-4H-1,3-thiazinc; (&S-2amino-5,6-dLydro-4-isobutyl-4H-1,3-azie; et (S-2-amino-5,6-dihydm-4mihoymathyl-4H-l,-0zine 14. Composition phamactique selon la revendicationa 13, caractris6e en ce que ledit dérivé dc thiazine est choisi parmi lu emnps suivants: 0(-2-amino-5,6-dihydro-4-popyl-4H-1, 3-thiazine; et ()-2-amino--5,6-dihydro-4-mthoxymthyl-4H-1,3-hiie. 15. Compos ph selon la revendication 14,

* caractrise en ce que ledit dvriv de thiazinc est la (B)-2-ammo-5,6dhydro-4-

propyl-4H-1,3-thiazine. 16. Composition pham selon la revendication 14, caractrise cn ce que ledit dériv6 dc thiazine est la (> -2-amo-5,6-dihy métxymn6thyl-4H-1,3-thiazine. 17. Utilisation dun compos représent par la fornule générale (1) suivante ou d'un de ses sels acceptables en pharmacie dans la préparation d'un médicament pour traiter un sujet souffant d'un symptme anomal attribué à un dcgré trop élcvé de synthèse de l'oxyde nitrique in vivo: NH2 Nvs R1- (A) (CH2)m ()

R R5

R3 R4

caractériée en ce que

R1, R2, R3, R4, R5, A.m et, rsPetivement, sont définis connme ci-

dessus. 18. Utilisation selon la revendication 17, caractéris e c e qpue d ladite formule (1), eut égal à 0, R1 est un atomc d'hydrogne, un poupe alkyl substitué ou nomm, un groupe aryle substitué ou nom, un gmroupe aralkyle subtitué ou non, un groupe aalylc substitué ou non ou bien R1 et R2 pris esebie nt un groulpe de fomulc

-(CH2)n-

dans laquelle n est défini comme ci-desm 19. Utilisation scion la revendication 17, caractérisée en ce que dam laditc formule géérale (1), g est égal à 1, R3 et R5 sont chacm un atome

d'ydrogène et R4 est un atome d'hydrogne ou un groupe alkyle substitué ou non.

20. Utilisation selon la revendication 17, caractérisé em ce que ledit dérivé de thiazine ou de thiazépine est choisi parmnni les composés suivau ()-2-amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H-1,3-thiazin; C)2-Samino-,6-dihydro-4-ispropyl-4H-1,3-thiazine; â-2-amino-5,6-dihydro-4propyl-4H-1,3-thiazinc; )-2-amino-5,6-dihyd4propyl-4H-1,3-thiazine; )-2amino-4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine; (.-2-ami butyl-5, 6dihydo-4H-1,3-thiazine; ()-2-aminmo-5,6-dihydm-4-isobutyl-4H-1,3thiazine; ")-2-amino-5,6-dihydn-4-isobutyl-4H-1,3-thiazine; (,)-2-amino5,6-dihydro-4-méthoxyméthyl-4H-1,3-thiazine; 0)-2-amino-4-becnzyl-5, 6dhydro-4H-1,3 -thiazine; ("-2-amino-4-benzyl-5,6--dihydro4H-1,3-thiazine; (,-2-am - 3-amopropyl)-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinc; 2-amino-4,S,6,7-téftahydo-4-méthyl-1,3-thazépin; B-2-amimo4,5,6,7tétrahydo-4-ppyl-1,3-thazépi; (,)-2-amino-4,S,6,7-tétrahydro-4-propyl-l1, 3-thiazépine; (-2-ambenzo yl-4,5,6,7-tétrahydro--1,3- thiazpine; 2-amino-5,6-dihydro-5,5-diméthyl-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5,6dihydro-4-hydroxy-4H-1,3-thiazine; 2-amino-5S,6-dihydro-4-méthoxy-4H-1,3thiazine; 2-amino-5,6-dihydro-4-propoxy-4H-1,3-thiazinc; 2amino-5,6-dihydro-4-isopropoxy4H-1,3-thiazine; 2-amino-4-éthoxy-5,6dihydro-4H-1,3-thiazine; 2-amino-4-benzyloxy-5,6-dihydm-4H-1,3-thiazinc; 2-amno-4-dcy xopylmthy-5,6-dlhydro-4H-1,3-thiing; 4-allylxy-2-amino-5, 6-dihydro -4H-1,3- thiazinc; 2-amino-5,6-dihydro-42-phM1yl6;y)-4H-1,3hizine 2-ammi-4-é y-5,6-dlhyd-6-n yl-4H-1,3-thiminc; 2-amino-4-benzyloxy-5,6-dihydro-6-mthyl-4H-1,3-hiazine; 2-amino-5,6dihydro-5-mithyl-4H-1,3-thiazin; et

2-amino-S,6-dihydm-6,6 yl4H-1,3l-.azinc.

21. U tifisatieon son la revendication 20, caactris cc que ledit d6riv de thiazine et choisi pami les composs suivants (-2-amino-5,6dihydro-4-isoppyl-4H-1,3-thiazinc; B)-2-amino-5,6-dihydro-4-isopropyl-4H1,3-thiazine; b-2-amino-5,6--dihydro-4-popyl-4H-1,-thizine; (S-2-amino-5, 6-dihydo-4-porpyl-4H-1,3-thiazine; 0-2-amino-4-butyl-5,6dihydro-4H-1,3-thiazine; -2-amin -4-butyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thi;azi; 02-amino-5,6-dihyd-4-isobutyl-4H-1,3-thiazinc; (,-2-amino-5,6--dihydro-4isobutyl-4H-1,3-thiazin; et ()-2-amimo-S,6-dihydo-4-mthoxyméthyl-4H-1,3thiazi 22. Utilisation selon la revendication 21, caractcris n cc que ledit d6rivé dc thiazine est choisi pam les composes suivants (À)-2-amino-5,6-dihydm-4-isopropyl-4H-1,3-thiazinc; )2-amino--5,6-dihydro-4-propyl-4H-1,3-thiazinc; 0B)-2-amino--4-butyl-5,6dihydro-4H-1,3-thiazinc; (]-2-amino-5,6-dihydm-4-isobutyl4H-1,3-thiazinc; et (>)-2-amino-5,6-dihydro-4-méthoxyméthyl-4H-1,3thiazinc. 23. Utlisatim selon la revendation 22, caractéris6e en ce que ledit dlivé de thiazine est choisi pari les omposs suivants: 03-2-ammo-5, 6-dihydo-4-propyl-4H-l-thizie; et (.-2-amino-5,6-dihydm-4mtthoxymhyl-4H-1,3-thiain 24. Utilisation selon la revendication 23, caractrise cnce que ledit dériv6 de thiazinc est la 00-2-amino-5,6dihydo-4-nopyl-4H-1,3-thiazinc 25. Utilisation sion la revendication 23, caractris6e ce que ledit

d6ériv6 de thiazine est la (-2-amino-5,6-dihy-4-mhoxmthyl-4H-1,3-

thiazine.

26. Utilisation sclon la revcdiaion 17, carct6e ce que ledit symptôme anormal attnb't à un deg trop élcvé de synth d'xyde niique min vivo cst urne ic&Lammom 27. Utilisaion selon l'unme qucelmque des rcvndicatioe 18 à 25, rtrisée en ce que ledit symptôme anomal atibué à un degré trop levé de synthèse d'oxyde nitrique in vivo est une i 28. Utilisation selon la revendication 17, caactse c e que ledit symptme anormal attnb6 à un dcgé trop 6lvéd e synthse d'oxyde nitrique in

vivo est un symptôme de choc.

29. Utiisation selon l'une quelcomque des rvadi 18 à 25, cart aen ce que ledit symptiôme anormal attribué à un degré trop élevé de

synthse d'oxyde nitrque in vivo est un symptôme de choc.

30. Utilisation selon la rcvendation 17, carctérise en ce que ledit symptôme anormal attrinbué à un degré trop élevé de synthèse d'aoxyde nmtrique mi

vivo cst une enchphalopathie iscémique.

31. Utilisation selon l'une quelconque des revedicatios 18 à 25, caractérisée en cc que ledit symptôme anormal attnud à un degré trp élevé de

syntèse d'oxyde nitrique in vivo est une enchalopathie ischémique.