ITMI951793A1 - Derivati di tiazina o di tiazepina - Google Patents

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ITMI951793A1
ITMI951793A1 IT95MI001793A ITMI951793A ITMI951793A1 IT MI951793 A1 ITMI951793 A1 IT MI951793A1 IT 95MI001793 A IT95MI001793 A IT 95MI001793A IT MI951793 A ITMI951793 A IT MI951793A IT MI951793 A1 ITMI951793 A1 IT MI951793A1
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Shinji Yata
Hidekazu Ozeki
Korekiyo Wakitani
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Japan Tobacco Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

Derivato di tiazina o di tiazepina rappresentato dalla seguente formula generale (I), o un suo sale farmaceuticamente accettabile. (FORMULA I) in cui R' è un atomo di idrogeno, un gruppo alchile sostituito o non, un gruppo cicloalchile, un gruppo alchenile sostituito o non, un gruppo alchinile sostituito o non, un gruppo arile sostituito o non, un gruppo eteroarile sostituito o non, oppure un gruppo aralchile sostituito o non, R2, R3, R4 e R5, che possono essere uguali o differenti, sono rispettivamente un atomo di idrogeno, un gruppo alchile sostituito o non; A è un atomo di idrogeno, un atomo di zolfo o un gruppo NH; m è O oppure 1; e p è O o 1. Questo composto ha attività di inibizione della sintasi dell'ossido d'azoto.

Description

D E S C R I Z I O N E
annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo :
"DERIVATI DI TIAZINA O DI TIAZEPINA"
D E S C R I Z I O N E
La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati di tiazina o di tiazepina i quali hanno eccellente attività di inibizione della sintasi dell’ossido di azoto. L’invenzione si riferisce inoltre a una composizione farmaceutica comprendente un derivato di tiazina o di tiazepina e un trasportatore farmaceuticamente accettabile, il derivato comprendendo il nuovo composto. La composizione farmaceutica è utile come agente antinfiammatorio, agente di trattamento di shock e agente di trattamento dell’encefalopatia ischemica in relazione all’attività inibitrice della sintasi dell’ossido di azoto del summenzionato derivato. E’ stato provato che l’ossido d’azoto (NO), sintetizzato da una sintasi di ossido d’azoto, (NOS), partecipa a una grande varietà di processi di reazione biologica in vivo, come verrà descritto in seguito.
Nel 1980, Furchgott et al. hanno reso noto che un fattore di rilascio derivato dall’endotelio (EDRF) ha una forte attività vasodilatatrice e attività inibitrice dell’aggregazione piastrinica. Nel 1987, Palmer et al., hanno riferito che l’essenza dell ’EDRF è l’ossido di azoto (NO).
In seguito, è stato trovato che l'NO viene prodotto non soltanto nelle cellule endoteliali vascolari, ma anche in tutte le cellule tessutali attraverso un corpo, per esempio, cervelletto, piastrine, nervo periferico, macrofagi, leucociti plurinucleati, cellule epatiche, cellule di Kupffer, cellule mesangiali renali, cellule parenchimatiche polmonari, muscolo liscio vascolare surrenale, fibroblasti, e simili. E' stato inoltre chiarito che la funzione dell’ NO include non soltanto un’attività di rilassamento dei muscoli lisci vascolari, che è la prima funzione appurata, ma anche un’attività neurotrasmettitrice e un’attività citotossica rispetto ai batteri e alle cellule tumorali.
D’altra parte, è stato reso noto che quando l ’NO viene prodotto e rilasciato in eccesso in un corpo vivente, causa turbe in vari tessuti e cellule dovute alla sua attività di rilassamento vascolare, come pure elevata reattività attribuita alla sua labilità chimica (J. Natl. Cancer Inst., 84, 27 (1992, Lancet, 338, 1535 (1991)).
L ’NO viene prodotto da una reazione enzimatica di una sintasi di NO (N03) usando L-arginina come substrato. Finora, le sintasi di NO (NOS) sono state purificate da diversi tipi di cellule e sono state appurate le loro sequenze cDNA. Le NOS possono essere approssimativamente classificate in due tipi, una NOS costitutiva, chiamata cNOS, e una NOS inducibile, chiamata iNOS, sulla base delle differenze nei modelli di espressione e delle loro domande di cofattore. Le cNOS vengono ulteriormente divise in NOS neuronaie (nHOS) , distribuita nei tessuti nervosi, e NOS endoteliale (eNOS), distribuita nelle cellule endoteliali vascolari .
La cNOS distribuita nelle cellule, come endotelio vascolare e cervelletto, è calmodulinadipendente e produce NO in breve tempo rispondendo a stimolazione dell ’agonista . L’NO cosi formato media la trasmissione di informazioni attraverso varie reazioni fisiologiche.
Al contrario, la iNOS, distribuita nei macrofagi, gliociti, leucociti, cellule epatiche, cellule dei muscoli lisci vascolari, e simili, viene prodotta da endotossina (LPS) , vari tipi di citochine (IFN-y, TNF, ILs, ecc.)', e simili.
La iNOS, una volta espressa, produce NO per lungo tempo. Tuttavia, contrariamente alla cNOS, si ritiene che la iNOS 3Ìa CA<2+>/calmodulina-dipendente e contribuisca alla citotossicità . E' concepibile che l' eccessiva produzione di NO da parte della iNOS sia strettamente relativa alla patologia iniziale di malattie, come shock, endotossico/ emorragico .
In tempi molto recenti è stato confermato che un analogo di L-arginina, che agisce da inibitore della NOS, ha l'effetto di migliorare l'edema cerebrale e l'infarto cerebrale in un modello animale di encefaloischemìa (Neurosci. Lett., 147, 159-162 (1992)).
Di conseguenza, composti che inibiscano efficacemente queste NOS (inibitori di NOS) , se ottenuti, saranno vantaggiosi nel trattamento di turbe causate presumibìlmente da eccessiva produzione e rilascio di NO.
Esempi di tali turbe sono: vari tipi di cardiopatie e encefalopatie attribuite a infarto ed ischemia, in particolare, encefalopatia causata da ischemia; shock, come shock endotossico/ emorragico e shock cardiaco; turbe infiammatorie, come infiammazioni acute, turbe croniche attribuibili a malattie autoimmuni, per esempio, reumatismo. Particolarmente, questi composti sono efficaci nel trattamento dell'encefalopatia ischemica, in altre parole, nel trattamento di varie turbe associate all'ischemia cerebrale e a danni causati a riperfusione post-ischemia .
Inibitori noti delle NOS sono, per esempio, vari analoghi di L-arginina (pubblicazioni di domande di brevetto giapponese KOKAI N° 4-270255 e 5-286916, pubblicazioni di domande di brevetto giapponesi KOHYG N° 5-500659, e WO93/13055), e derivati di imidazolina (pubblicazione di domanda di brevetto giapponese KOKAI N° 6-211805).
Alquanto più tardi, è stato trovato che un derivato di isotiourea a catena diritta, e composti eterociclici a 5 elementi, come composto 2-amminotiazolo e composto 2-amminotiazolina, mostrano attività di inibizione della NOS (WO94/ 12165 , J. Biol . Chem . , 269 (43 ) , 2669-26676 (1994)).
D’altra parte, come derivati di 2-ammino-1, 3-tiazina, che è un composto eterociclico a 6 elementi, i seguenti composti sono noti in vari campi tecnici. Tuttavia, nessuno di questi composti è ritenuto essere inibitore di NOS.
Per esempio, il seguente composto viene descritto come composta intermedio per la produzione di 5,6-diidro-2H- [l,2,4]-tiodiazolo[3,2-b] tiazina-2- one in J. Org. Chem., 33(8),1575-1573 (1973):
Un metodo di sintesi per il seguente composto è descritto in Khim Geterotsikl. Soedin, pagg. 1572 -1575, M°. 11, 1987:
Al seguente composto viene attribuito effetto analgesico, in CA. 62, 13152g e nella pubblicazione di brevetto statunitense N° 3169090:
Il seguente composto viene indicato come agente di sviluppo per un’immagine elettrostatica nella pubblicazione della domanda di brevetto giapponese KOKAI N° 60-57852:
Il seguente composto viene indicato come agente di sviluppo nella pubblicazione della domanda di brevetto giapponese KOKAI N° 59-197053:
Il seguente composto viene indicato come intermedio di un inibitore di indoleammmina-N-metiltransferasi nella pubblicazione della domanda di brevetto giapponese KOKAI N° 52-153975.
Tuttavia, la summenzionata tecnica precedente non insegna o suggerisce l’inibitore di KOS.
Come sopra menzionato, è stato verificato che l 'inibitore di NOS, comprendente un analogo di L-arginina convenzionalmente noto, composto di 2-amminotiazolo o composto di 2-amminotiazolina, non viene abbastanza usato nella pratica a causa della sua bassa attività o effetto collaterale. Più precisamente, poiché l’analogo di L-arginina è strutturalmente simile all'amminoacido L-arginina essenziale, può influenzare negativamente i sistemi metabolici normali diversi dalla sintesi di NO in un corpo vivente. D’altra parte, il composto 2-amminotiazolo possiede scarsamente una desiderata attività inibitrice della MOS, e il composto 2-amminotiazolina non possiede attività sufficiente, come è evidente dai risultati degli esempi comparativi riportati in seguito. Quindi si auspica un nuovo inibitore di NOS che abbia maggiore attività e struttura interamente differente dall' L-arginina .
La presente invenzione è stata concepita tenendo presente quanto sopra. Un primo oggetto della presente invenzione è di fornire un nuovo composto avente una maggiore attività inibitrice della NOS e una struttura interamente differente da quella dell 'L-arginina.
Un secondo oggetto della presente invenzione è di fornire una composizione farmaceutica comprendente il composto avente la summenzionata attività inibitrice della NOS come ingrediente attivo, il composto dell’ingrediente attivo comprendendo il nuovo composto.
Un terzo oggetto della presente invenzione è di fornire un procedimento per il trattamento di una varietà di malattie, usando la summenzionata composizione farmaceutica.
I presenti inventori hanno studiato e ricercato approfonditamente allo scopo di conseguire i summenzionati oggetti. Come risultato, hanno inaspettatamente trovato che un composto avente una struttura di tiazina eterociclica a 6 elementi o una struttura di tiazepina eterociclica a 7 elementi, possiede attività inibitrice della M03 estremamente eccellente, ed hanno così portato a termine la presente invenzione.
Più specificatamente, il primo oggetto della presente invenzione può essere conseguito tramite un derivato di 2-arnmino-5,6-diidro-4H-1, 3-tiazina, o un derivato di 2-ammino-4 , 5 ,6,7-tetraidro-1,3-tiazepina, rappresentato dalla seguente formula (X) , o un loro sale farmaceuticamente accettabile: (I)
in cui
R<1 >è un atomo di idrogeno, un gruppo alchile
sostituito o non sostituito, un gruppo
cicloalchile, un gruppo alchenile sostituito o non
sostituito, un gruppo alchinile sostituito o non
sostituito, un gruppo arile sostituito o non
sostituito, un gruppo eteroarile sostituito o non
sostituito, o un gruppo aralchile sostituito o non
sostituito;
. che possono essere gli stessi o
differenti, sono ognuno un atomo di idrogeno, un
gruppo alchile sostituito o non sostituito, oppure
R<1>, assieme a R<2 >o P.<3>, possono rappresentare:
in cui n è un intero da 1 a 6;
. A è un atomo di ossigeno, un atomo di solfo, o un
gruppo NH;
. m è 0 oppure 1; e
. p è 0 oppure 1,
a condizione che i seguenti composti (a) - (f)
siano esclusi dall’ambito della formula (1):
Il secondo oggetto della presente Invenzione può essere conseguito usando una composizione farmaceutica contenente un composto rappresentato dalla formula sopra riportata (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile in quantità sufficiente a inibire l’attività della NOS, e un trasportatore farmaceuticamente accettabile, in cui , m e p nella formula (1) hanno rispettivamente gli stessi significati definiti sopra a condizione che sia escluso il caso in cui m e p sono simultaneamente sono simultaneamente un atomo d'idrogeno; e R<5 >è un gruppo metile.
Si deve notare che nella composizione farmaceutica, il composto (c) viene soltanto escluso dall'ambito degli ingredienti attivi, ma i composti (a), (b),
(d) - (f) non lo sono.
Il terzo oggetto della presente invenzione viene conseguito da un metodo di trattamento di soggetti sofferenti di sintomi anormali causati da un eccessivo livello di sintesi di ossido d’azoto In vivo, comprendente la somministrazione di un composto rappresentato dalla summenzionata formula generale (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile in una quantità sufficiente a inibire l’attività della MOS, in cui , m e p nella formula (I) hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti. In questo caso, i summenzionati composti (a) - (f) sono tutti inclusi nel composto rappresentato dalla formula generale (I).
Ulteriori oggetti e vantaggi dell'invenzione verranno illustrati nella descrizione che segue e in parte saranno ovvii dalla descrizione stessa o possono essere appresi dalla pratica dell’invenzione. Gli oggetti e i vantaggi dell’invenzione possono essere realizzati e ottenuti per mezzo degli strumenti e delle combinazioni particolarmente specificati nelle allegate rivendicazioni.
< Nuovo composto >:
(1) Come sopra descritto, il nuovo composto della presente invenzione è un derivato di 2-ammino-5, 6-diidro-4H-1, 3-tiazina, o un derivato di 2-ammino-4,5, 6,7-tetraidro-1, 3-tiazepina, rappresentato dalla seguente formula (I), o un loro sale farmaceuticamente accettabile .
cui:
P.<1 >è un atomo di idrogeno, un gruppo alchile sostituito o non sostituito, un gruppo cicloalchile, un gruppo alchenile sostituito o non sostituito, un gruppo alchinile sostituito o non sostituito, un gruppo arile sostituito o non sostituito, un gruppo eteroarile sostituito o non sostituito, o un gruppo aralchile sostituito o non sostituito;
, che possono essere gli stessi o differenti, sono rispettivamente un atomo di idrogeno, un gruppo alchile sostituito o non sostituito, oppure R<1>, assieme a R<2 >o R<3>, possono rappresentare :
in cui n è un intero da 1 a 6;
A è un atomo di ossigeno, un atomo di zolfo, o un gruppo NH;
. m è 0 oppure 1; e
. p è 0 oppure 1,
a condizione che i seguenti composti (a) - (f) siano esclusi dall'ambito della formula (1):
Questi composti (a) - (f) sono esclusi poiché 3ono già di per sé noti.
I composti della presente invenzione sopra menzionati possono avere stereoisomeri, isomeri ottici e tautomeri. Tutti questi isomeri sono inclusi nella presente invenzione.
Il termine "gruppo alchile" qui usato indica un gruppo alchile a catena diritta o ramificata avente
1 - 6 atomi di carbonio. Esempi di gruppi alchile includono: metile, etile, n-propile, isopropile, nbutile, isobutile, sec-butile, terz-butile, npentile, isopentile, terz-pentile, neopentile, 2-pentile, 3-pentile, n-esile, isoesile, 2-esile, e simili. Il gruppo alchile preferibile è un gruppo alchile inferiore avente 1 - 4 atomi di carbonio, per esempio, metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec-butile, terz-butile, o simili .
Il gruppo particolarmente preferibile come R<1 >è un gruppo alchile inferiore che può essere ramificato, come metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile o isobutile. R<2 >- R<5 >sono preferibilmente gruppi alchile inferiore, più preferibilmente, metile o etile .
La frase "gruppo alchile sostituito o non sostituito" qui usata, indica che il gruppo alchile sopra definito può essere sostituito con uno o più sostituenti sotto indicati. I sostituenti includono un gruppo idrossile, un atomo di alogeno, un gruppo animino, un gruppo nitro, un gruppo alchilammino primario o secondario, un gruppo ciano, un gruppo cicloalchile, un gruppo alcossile, un gruppo carbossile, un gruppo alcossicarbonil e, e simili.
Il sostituente in R <1 >è preferibilmente un gruppo idrossile, un atomo di alogeno, un gruppo ammino , un gruppo cicloalchile, un gruppo alcossile, un gruppo ciano, un gruppo carbossile, un gruppo alcossicacbonile, o simili; più preferibilmente, un gruppo idrossile, ammino, cicloalchile, alcossile, carbossile, alcossicarbonile o simili.
Il sostituente preferibile in R<2 >- R<5 >è un gruppo idrossile, un gruppo alcossile, un atomo di alogeno, un gruppo ammino, un gruppo cicloalchile, un gruppo carbossile, o un gruppo alcossicarbonile . si deve notare che il sito di sostituzione del sostituente nel gruppo alchile sostituito e il suo numero non sono particolarmente limitati.
Il termine "atomo di alogeno" qui usato indica un atomo di fluoro, di cloro, di bromo o di iodio, preferibilmente un atomo di fluoro, di cloro o di bromo. L’atomo di alogeno particola m ente preferibile come sostituente in R<1 >è un atomo di fluoro o di cloro. L’atomo di alogeno particolarmente preferibile come sostituente in R<2 >- R<5 >è un atomo di cloro o di bromo.
La frase "gruppo alchilammino primario o secondario" qui usata indica un gruppo ammino monoo bi-sostituito con il gruppo alchile sopra definito.
Esempi dei gruppi alchilammino primario o secondario includono: metilammino, etilammino, npropilammino, isopropilammino, n-butilarammino, isobutilammino, sec-butilammino, terz-butilammmino , n- pentilaminino, isopentilammino, terz-pentilammino, neopentilammino, n-esilammino, isoesilammino, dimetilammino, di etilammino, di-n-propilammino, dii sopropilammino, di-n-butilammino, diisobutilammino, metiletilammino, metil-n-butilammino, e simili. Preferibilmente, i gruppi alchilammino primari o secondari sono: metilammino, etilammino, n-propilammino, isopropilammino, n-butilammino, isobutilammino, dimetilammino, dietilammino, di-npropilammino, diisopropilammino , di-n-butilammino, diisobutilammino, o simili. Se le circostanze lo richiedono, il gruppo alchilammino primario o secondario può formare un anello eterociclico, come un azatidino, pirrolidino, piperidino, un gruppo morfolino, o simili. Di tutti i summenzionati gruppi alchilamminici , il sostituente particolarmente preferibile in R<1 >è metilammino, etilammino, dimetilammino, dietilammino, di-npropilammino, diisopropilarnmino, o simili. Il sostituente particolarmente preferibile in R<2 >- R<5 >è un metilammino , etilammino dimetilammino dietilammino, o simili.
Il termine "gruppo cicloalchile" qui usato indica un gruppo alchile ciclico avente 3 - 8 atomi di carbonio .
Esempi dei gruppi cicloachile includono: ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile, cicloottile, e simili. Un gruppo cicloalchile preferibile è del tipo avente 3 6 atomi di carbonio, come ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile o simili. Di tutti i summenzionati gruppi cicloalchile, il sostituente particolarmente preferibile in R<1 >è ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, o simili.
Il sostituente particolarmente preferibile in R<2 >-R<5 >è un gruppo ciclobutile, ciclopentile o cicloesile, o simili.
Il termine "gruppo alcossile" qui usato indica un gruppo alcossile a catena diritta o ramificata avente 1 - 6 atomi di carbonio. Esempi dei gruppi alcossile includono: metossi, etossi, n-propossi, isopropossi, n-butossi, isobutossi, sec-butossi, terz-butossi , n-pentossi, isopentossi, terzpentossi, neopentossi, n-esossi, isoesossi e simili .
Un gruppo alcossile preferibile è un gruppo alcossile inferiore avente 1 - 4 atomi di carbonio, come metossi, etossi, n-propossi, isopropossi, nbutossi, isobutossi, sec-butossi, terz-butossi, o simili. Il gruppo alcossile particolarmente preferibile come sostituente in R<1 >è metossi, etossi, n-propossi, isopropossi, o simili. Gruppi alcossile particolarmente preferibili come sostituenti in R<2 >- R<5 >sono: metossi, etossi o simili .
Il termine "gruppo alcossicarbonile" qui usato indica un gruppo alcossicarbonile il cui raggruppamento alchile è quello di una catena diritta o ramificata avente 1 6 atomi di carbonio. Esempi del gruppo alcossicarbonile includono: metossicarbonile , etossicarbonile, npropossicarbonile, isopropossicarbonile, n-butossicarbonile, isobutossicarbonile, sec-butossicarbonile, terz- butossicarbonile, n-pentossicarbonile, isopentossicarbonile, terz-pentossicarbonile, neopentossi-carbonile, n-esossicarbonile, isoesossicarbonile, e simili. Un gruppo alcossicarbonile preferibile è del tipo comprendente un raggruppamento alchile contenente 1 4 atomi di carbonio, come: metossicarbonile, etossicarbonile, n-propossicarbonile, isopropossicarbonile, n-butossicarbonile, sobutossicarbonile, sec-butossicarbonile, terz-butossicarbonile, o simili. Il sostituente particolarmente preferibile in R<1 >è: un gruppo metossicarbonile, etossicarbonile, n-propossicarbonile, isopropossicarbonile, o simili. I sostituenti particolarmente preferibili in R<2 >- R<5 >sono un gruppo metossicarbonile, etossicarbonile, o simili.
Il termine "gruppo alchenile" qui usato indica un gruppo alchile a catena diritta o ramificata avente 2 - 6 atomi di carbonio. Esempi dei gruppi alchenile includono: etenile, 1-propenile, 2-propenile, 1-butenile, Z-butenile, 3-butenile, 2-metil-1-propenile, 1-pentenile, 2-pentenile, 3-pentenile, 2-metil-1-butenile, 3-metil-1-butenile, 1-esanile , 2-esenile, 3-esenile, 4-esenile, 5-esenile, 2-metil-l-pentenile, 3-metil-1-pentenile, 4-metil-l-pentenile, 2,3-dimetil-l-butenile, 3,3-dimetil-l-butenile, e simili. Il gruppo alchenile è preferibilmente del tipo avente 1 - 4 atomi di carbonio, come etenile, 1-propenile, 2-propenile, 1-butenile, 2-butenile, 3-butenile, 2-metil-1-propenile o simili; più preferibilmente etenile 1- propenile, 2-propenil e , 1-butenile, 2-butenile 3-butenile, o simili.
Il termine "gruppo alchenile sostituito" qui usato indica il gruppo alchenile avente uno o più sostituenti definiti relativamente al suddetto "gruppo alchile sostituito o non sostituito". il sostituente è preferibilmente un atomo di alogeno, un gruppo ciano, un gruppo alcossile, un gruppo alcossicarbonile, o simili; più preferibilmente, un gruppo alcossile, un gruppo alcossicarbonile, o simili. Si deve notare che il sito di sostituzione di un sostituente nel gruppo alchenile e il suo numero non sono particolarmente limitati.
Il termine "gruppo alchinile" qui usato è un gruppo alchinile a catena diritta o ramificata avente 2 -6 atomi di carbonio. Esempi dei gruppi alchinile includono: etinile ,1-propinile, 2-propinile, 1-butinile, 2-butinile, 3-butini1e, 1-metil-2-propinile, 1-pentinile, 2-pentinile, 3-pentinile, 1-metil-2-butinile, l-metil-3-butinile, 2-metil-3-butinile, 1-esinile, 2-esinile, 3-esinile,4-esinile, 5-esinile, 3-metil-1-pentinile, 4-metil-1-pentinile, 1-metil-2-pentinile, 1-metil-3-pentinile, 1-metil-4-pentinile, 1,1-dimetil-3-butinile, 3,3-dimetil-1-butinile, e simili. Il gruppo etinile è preferibilmente del tipo avente 1 - 4 atomi di carbonio, come: etinile, 1-propinile, 2-propinile, 1-butinile, 2-butinile, 3-butinile, 1-metil-2-propinile, o simili; più preferibilmente: etinile, 1-propinile, 2-propinile, 1-butinile, 2-butinile, 3-butinile, o simili.
Il termine "gruppo alchinile sostituito" qui usato indica il gruppo alchinile avente un sostituente definito rispetto al "gruppo alchile sostituito o non sostituito" sopra menzionato. Il sostituente è preferibilmente: un atomo di alogeno, un gruppo ciano, un gruppo alcossile, un gruppo alcossicarbonile, o simili; più preferibilmente, un gruppo alcossile o un gruppo alcossicarbonile . Si deve notare che il sito di sostituzione del sostituente e il suo numero non sono particolarmente limitati.
Il termine "gruppo arile sostituito o non sostituito", qui usato, indica un gruppo arile che può avere uno o più sostituenti nel suo anello, come: fenile, naftile, bifenile, o simili. Esempi dei sostituenti includono: un gruppo alchile, un gruppo idrossile, un atomo di alogeno, un gruppo ammino, un gruppo nitro, un gruppo alchilammino primario o secondario, un gruppo ciano, un gruppo cicloalchile, un gruppo aloalchile, un gruppo alcossile, un gruppo carbossile, un gruppo alcossicarbonile, e simili. Il sostituente è preferibilmente: un gruppo alchile, un gruppo idrossile, un atomo di alogeno, un gruppo animino, un gruppo nitro, un gruppo alcossile, o simili; più preferibilmente: un gruppo alchile, un atomo di alogeno, un gruppo alcossile, o simili. Si deve notare che il sito di sostituzione del sostituente e il suo numero non sono particolarmente limitati. Tuttavia, è preferibile mono- o tri-sostituzione ed è maggiormente preferibile mono sostituzione .
Il termine "gruppo aloalchile" qui usato indica un gruppo alchile sostituito con uno o più atomi di alogeno. Nell’atomo di alogeno può essere incluso l’atomo di alogeno definito rispetto al summenzionato "atomo di alogeno". Il gruppo alchile nell’aloalchile include quello definito rispetto al suddetto "gruppo alchile inferiore". Si deve notare che il 3Ìto di sostituzione di un atomo di alogeno e il suo numero non sono particolarmente limitati. Esempi dei gruppi aloalchile includono: fluorometile, trifluorometile, clorometile, diclorometile, triclorometile , bromometile, 2-fluorometile, 2,2,2- trifluoroetile, 2-cloroetile 2 ,2,2-tricloroetile, 2-br omoetile, 3-fluoropropile, 3-cloropropile, 3-bromopropile, e simili.
Il termine "gruppo eteroarile sostituito o non sostituito" qui usato indica un gruppo eteroarile che può avere uno o più sostituenti 3ul suo anello. Esempi dei gruppi eteroarile includono: piridile, pirimidile, pirazinile, franile, tienile, pirrolile, immidazolile, o33azolile, isoossazolile, tiazolile, isotiazolile, indolile, isoindolile, chinolile isochinolile, ftalazinile naftiridinile, chinossalinile, chinazolinile, cinnolinile, e simili. Come sostituenti, può essere menzionato il sostituente definito rispetto al "gruppo arile sostituito o non sostituito". Il sostituente è preferibilmente un gruppo alchile, un gruppo idrossile, un atomo di alogeno, un gruppo animino, un gruppo nitro, un gruppo alcossile, un gruppo carbossile, un gruppo alcossicarbonile; più preferibilmente: un gruppo idrossile, un atomo di alogeno, un gruppo alchilammino primario o secondario, o un gruppo alcossile. si deve notare che il sito di sostituzione dei sostituenti e il loro numero non sono particolarmente limitati. Tuttavia, la sostituzione è preferibilmente mono- o tri- sostituzione, più preferibilmente, monosostituzione .
Il termine "gruppo aralchile sostituito o non sostituito”, qui usato, indica un gruppo arilalchile avente un raggruppamento arile come: fenile; naftile o bifenile; e un raggruppamento alchile avente 1 - 6 atomi di carbonio, il raggruppamento arile può avere uno piu sostituenti su un anello. Esempi dei sostituenti includono: un gruppo alchile, un gruppo idrossile, un atomo di alogeno, un gruppo alcossile, un gruppo aloalchile, un gruppo nitro, un gruppo am ino, un gruppo ciano, e simili. Il numero dei sostituenti è preferibilmente da 1 a 3. Più preferibilmente, il gruppo aralchile è del tipo comprendente un raggruppamento dei gruppi fenile che può essere mono- o tri- sostituito, con un atomo di alogeno, un gruppo alchile, un gruppo alcossile, o simili; e comprendente un raggruppamento dai gruppi alchile avente 1 - 4 atomi di carbonio.
Esempi dei gruppi aralchile comprendono: benzile, fenetile, fenilpropile, fenilbutile, fenilesile, e simili. 3i deve notare che il sito di sostituzione sull'anello arile non è particolarmente limitato. Esempi dei gruppi aralchile preferibili includono: benzile, benzile alogeno- sostituito, benzile alchil- sostituito, benzile alcossil- sostituito fenetile, fenetile alogeno-sostituito, fenetile alchil- sostituito, fonatile alcossil- sostituito, fenilpropile, fenilpropile alogeno-sostituito, fenilpropile alchil- sostituito, fenilpropile alcossil-sostituito, e simili. l'esempio particolarmente preferibile è: benzile, fenetile, o simili .
Il termine "sale farmaceuticamente accettabile”, qui usato, indica un sale non tossico formato tra un derivato di tiazina o di tiazepina, rappresentato dalla formula (1) sopra riportata, e un acido appropriato. Come acido appropriato, può essere usato qualsiasi acido a condizione che formi il sale non tossico. Esempi di tali acidi sono acidi inorganici, come: acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, acido bromidrico e acido nitrico, e acidi organici, come: acido acetico, acido propionico, acido ossalico, acido maionico, acido citrico, acido lattico, acido malico, acido succinico, acido tartarico, acido fumarico, acido maleico, acido glicolico, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico, acido gluconico, acido ascorbico, acido aspartico e acido glutammico.
Se le circostanze lo richiedono, il sale pud essere una forma idrata o un idrato.
Qui di seguito verranno riferite in dettaglio forme di realizzazione preferibili del nuovo composto della presente invenzione:
(2) Derivato di tiazina, derivato di tiazepina o loro sale farmaceuticamente accettabile secondo quanto sopra riportato in (1), in cui il derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti:
(3) Derivato di tiazina, derivato di tiazepina o loro sali farmaceuticamente accettabili secondo quanto riportato in (2), in cui il derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti:
(4) Derivato di tiazina, derivato di tiazepina o loro sale farmaceuticamente accettabile secondo quanto riportato in (3), in cui il derivato di tiazina o il derivato di tiazepina viene scelto da gruppo comprendente i seguenti composti:
(3)-2-armino-5 , 6-diidro-4-isopropil-4H-1,3-tiazina;
e
(S)-2-ammino-5 ,6-diidro-4-metossimetil-4H-l,3-tiazina.
(5) Derivato di tiazina, derivato di tiazepina o loro sale farmaceuticamente accettabile secondo quanto riportato in (4), in cui il derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti.
.(R) -2-ammino-5 , 6-diidro-4-prapil-4H-l,3-tiazina; e .(3)-2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-l, 3-tiazina.
(6) Derivato di tiazina o suo sale farmaceuticamente accettabile secondo quanto riportato in (5), in cui il derivato di tiazina è (R)-2-ammino-S,6-diidro-4-propil-4H-l, 3-tiazina.
(7) Derivato di tiazina o suo sale farmaceuticamente accettabile secondo (5) di cui sopra, in cui il derivato di tiazina è (S)-2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-l, 3-tiazina. < Composizione farmaceutica >:
(8) La composizione farmaceutica della presente invenzione contiene una quantità sufficiente di un derivato di tiazina o un derivato di tiazepina rappresentato dalla seguente formula generale (I) o un loro sale farmaceuticamente accettabile per inibire l'attività della NOS, e un trasportatore farmaceuticamente accettabile.
in cui A, m e p hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti a condizione che la formula (I) non includa il caso in cui m e p sono simultaneamente sono simultaneamente un atomo di idrogeno; e R<5 >è un gruppo metile. Nel caso della composizione farmaceutica, dalla formula (I) viene escluso soltanto il seguente composto (c):
D'altra parte, i composti (a), (b), (d) - (f) sopra menzionati non sono esclusi, poiché soltanto il composto (c) è noto come ingrediente attivo della composizione farmaceutica, e composizioni farmaceutiche che usano i composti (a), (b), (d) -(f) come ingrediente attivo non sono ancora note. Il "trasportatore farmaceuticamente accettabile" è noto nella tecnica e può essere convenientemente scelto per l'uso in relazione alle rispettive forme di dosaggio della composizione farmaceutica.
Quando la composizione farmaceutica della presente invenzione viene realizzata come composizione solida per somministrazione orale, possibili forme di dosaggio sono: compresse, pillole, polveri, granuli e simili. In una tale composizione solida, almeno uno degli ingredienti attivi viene miscelato con almeno uno tra diluenti inerti, disperdenti o adsorbenti, come lattosio, mannitolo, glucosio, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, amido, polivinilidrina, metasilicato alluminato di magnesio, oppure polvere di acido silicico anidro. Alternativamente, alla composizione possono essere aggiunti uno o più additivi diversi da diluente secondo un metodo convenzionale.
Nel caso in cui vengano preparate compresse o pillole, se necessario, possono essere rivestite con un film solubile nello stomaco o nell'intestino, come zucchero raffinato, gelatina, ftalato di idrossipropilcellulosa o idrossimetilcellulosa. Esse possono essere rivestite con almeno due strati di film. Alternativamente, la composizione può essere incapsulata con una sostanza come gelatina o etilcellulosa.
Nel caso in cui vengano preparate composizioni liquide per somministrazione orale, possibili forme di somministrazione sono: emulsione, soluzione, sospensione, sciroppo, elisir, o simili, farmaceuticamente accettabili. Esempi di diluenti utilizzabili includono: acqua purificata, etanolo, olio vegetale, emulsificatore, o simili.
A questa composizione possono essere aggiunti agenti ausiliari diversi da un diluente, come agente umettante, agente di sospensione, dolcificante, sapore, profumo o antisettico.
Nel caso in cui vengano realizzati preparati iniettabili parenteralmente, vengono usati una soluzione sterile acquosa o non acquosa, solubilizzante, agente di sospensione o agente emulsificatore. Esempi di soluzioni acquose, solubilizzanti e agenti di sospensione includono: acqua distillata per iniezione, una soluzione salina, ciclodestrina e un suo derivato, animine organiche, come trietanolammina, dietanolammina, monoetanolammina, etrietilammina, e una soluzione alcalina inorganica, e simili.
Nel caso in cui vengano realizzati preparati liquidi solubili in acqua, possono essere usati, per esempio, propilenglicole, polietilenglicole o un olio vegetale, come olio di oliva; alcooli, come etanolo, e simili. Come solubilizzanti vengono usati, per esempio, un tensioattivo (che forma una micella miscelata), come olio di ricino idrogenatopoliossietilene ed estere di acido grasso di saccarosio; lecitina o lecitina idrogenata (che forma un riposoma), o simili. D’altra parte, possono essere realizzate emulsioni di solubilizzanti non acquosi, come un olio vegetale, lecitina, olio di ricino idrogenatopoliossietilene o poliossietilenpoliossipropilenglicole e simili.
Come altri preparati per somministrazione non orale, si possono menzionare un liquido per uso esterno, un linimento, come pomata, un suppositorio o un ovulo contenente almeno una sostanza attiva, formulati secondo un procedimento noto.
La composizione farmaceutica della presente invenzione ha effetto farmacologico, come attività antinfiammatoria, attività di soppressione di angiopatia e attività di vasopressore attribuite all'attività inibitrice della
aintasi di NO. Sulla base delle attività farmacologiche, composizione farmaceutica della presente invenzione è vantaggiosa nel trattamento di varie malattie presumibilmente causate da un'eccessiva produzione e liberazione di NO. Esempi di tali malattie includono encefalopatia e cardiopatia causate da infarto e ischemia, in particolare encefalopatia causata da ischemia; shock, come shock endotossico, emorragico e cardiaco; e turbe infiammatorie, come infiammazioni acute e turbe croniche attribuibili a malattie autoimmuni, per esempio, reumatismo.
Particolarmente, questi composti sono vantaggiosi nel trattamento dell'encefalopatia ischemica, in altre parole, in varie turbe che accompagnano l'ischemia cerebrale e il danno causato da riperfusione post-ischemia.
Quando la composizione farmaceutica della presente invenzione viene usata come agente antinfiammatorio, agente di trattamento di shock e agente per il trattamento dell'encefalopatia ischemica, compresa ischemia cerebrale e danno dovuto a riperfusione ischemica, viene solitamente somministrata al paziente oralmente o non oralmente, come pure sistemicamente o localmente.
I dosaggi vengono variati in relazione all'età, al peso corporea e ai sintomi del paziente, all'effetto del trattamento, al metodo di somministrazione, al tempo di trattamento, ecc.
Solitamente, il dosaggio giornaliero dell'agente antinfiammatorio à nella gamma di 10 mg - 1 g per un adulto. Il dosaggio giornaliero dell'agente di trattamento di shock è nella gamma di 0,01 mg - 100 mg, e quello dell'agente di trattamento dell'encefalopatia ischemica è nella gamma di 0,01 - 10 mg. Questi agenti vengono somministrati oralmente o non oralmente da una a diverse volte al giorno.
Qui di seguito verranno descritte forme di realizzazione preferibili della composizione farmaceutica della presente invenzione.
(9) Composizione farmaceutica secondo (8) di cui sopra, in cui in formula (1), p è G e P<1 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile sostituito o non sostituito, un gruppo arile sostituito o non sostituito, un gruppo aralchile sostituito o non sostituito, oppure R<1 >assieme a R<2 >forma:
(n è come definito sopra).
(10) Composizione farmaceutica secondo (8) di cui sopra, in cui in formula (1), p è 1; ogni R<2>, R<3 >e R<5 >è un atomo di idrogeno; a R<4 >è un atomo di idrogeno o un gruppo alchile sostituito o non sostituito.
(11) Composizione farmaceutica secondo (8) di cui sopra, in cui il derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti:
(12) Composizione farmaceutica secondo (11) di cui sopra in cui il derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti:
(14) Composizione farmaceutica secondo (13) di cui sopra, in cui il derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti:
. (R) -2-ammino-5, 6-diidro-4-propil-4H-l, 3- tiazina; e . (3) -2-ammino-5, fi-diidro-4-metossimetil-4H-l, 3-tiazina.
(15) Composizione farmaceutica secando (14) di cui sopra in cui il derivato di tiazina o di tiazepina è (R)-2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-1,3-tiazina. (16) Composizione farmaceutica secondo (14) di cui sopra in cui il derivato di tiazina o di tiazepina è (3)-2-ammino -5,6-diidro-4-metossimetil-4H-1,3-tiazina.
< Metodo terapeutico >
(17) Il metodo terapeutico della presente invenzione consiste nel trattamento di un soggetto che soffre di un sintomo anormale attribuito a un eccessivo livella di sintesi di ossido d'azoto In vivo e comprende la somministrazione di un composto rappresentato dalla seguente formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile in una quantità sufficiente a inibire l'attività della NOS nel soggetto, in tal modo regolando verso il basso il livello di ossido d'azoto nel soggetto:
in cui e p hanno rispettivamente gli stessi significati sopra specificati .
Il metodo terapeutico della presente invenzione riguarda l'uso di un composto rappresentato dalla formula (Z). Più precisamente, questo metodo terapeutico è basato sulla scoperta che il composto rappresentato dalla formula (I) può inibire l'attività della NOS, in tal modo regolando verso il basso un eccessivo livello di NO In vivo. Tale attività non era nota in nessuno dei composti rappresentati dalla formula (I).
Di conseguenza, i composti (a) - (f), esclusi dai composti rappresentati dalla formula (X) rispetto ai nuovi composti della presente invenzione, non vengono qui esclusi.
Il metodo terapeutico della presente invenzione, poiché è basato sull'attività di inibizione della NOS del composto rappresentato dalla formula (X), è vantaggioso per il trattamento di varie turbe presumibilmente causate da produzione e rilascio eccessivi di HO, come vari tipi di cardiopatie e encefalopatie attribuibili a infarto e ischemia, in particolare, encefalopatia causata da ischemia; shock., come shock endotossico, emorragico e cardiaco; e turbe infiammatorie, come infiammazioni acute e turbe craniche attribuibili a malattie autoimmuni, per esempio, reumatismo. Particolarmente, questi composti sono vantaggiosi per il trattamento dell'encefalopatia ischemica, in altre parole, varie turbe che accompagnano l'ischemia cerebrale e danni causati da riperfusione post-ischemia.
Quando viene messo in pratica il metodo della presente invenzione, il composto della formula (1) viene somministrato al soggetto sotto forma di composizione farmaceutica miscelata a un trasportatore farmaceuticamente accettabile. La forma di dosaggio e la via di somministrazione sono come descritte rispetto alla composizione farmaceutica della presente invenzione.
Sulla base del fatto che possono essere efficaci terapie per una varietà di turbe, come descritta sopra, usando il composto della formula (I), la presente invenzione fornisce inoltre l'uso del composto rappresentato dalla formula (I) per la preparazione di un farmaco per il trattamento di queste turbe.
In particolare, la presente invenzione fornisce l'uso di un composto rappresentato dalla formula (I) che segue o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per la preparazione di un farmaco per il trattamento di un soggetto sofferente di un sintomo anormale attribuito a un eccessivo livello di sintesi di ossido di carbonio in vivo:
in cui A, m p hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti.
Qui di seguito, verranno descritte forme di realizzazione preferite del metodo terapeutico e dell'uso della presente invenzione.
(18) Metodo -terapeutico o uao secondo (17) di cui sopra, in cui nella formula (I), p è 0, R<1 >è un atomo di idrogeno, un gruppo alchile sostituito o non sostituito, un gruppo arile sostituito o non sostituito, un gruppo aralchile sostituito o non sostituito, oppure R<1>, assieme a R<2 >forma
(n è come definito sopra).
(19) Metodo terapeutico o uso secondo (17) di cui sopra, in cui nella formula generale (I), p è 1, ogni R<2>, R<3 >e R<5 >è un atomo di idrogeno; e R<4 >è un atomo di idrogeno o un gruppo alchile sostituito o non sostituito.
(20) Metodo terapeutico o uso secondo (17) di cui sopra, in cui il derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti:
(22) Metodo terapeutico o UBO secondo (21) di cui aopra, in cui il derivato di tiazina o di tiazepina viene scelta da gruppo comprendente i seguenti composti:
. (3) -2-ammino-5, 6-diidro-4-isopropil-4H-1, 3-tiazina;
. (R) -2-ammino-5, 6-diidro-4-propil-4H-1, 3-tiazina; . (R) -2-ammino-4-butil-5 , 6-diidro-4H-1, 3-tiazina; . (R) -2-ammino-5, 6-diidro-4-isobutil-4H-1, 3-tiazina, e
. (3) -2-ammino-5 , 6-diidro-4-metossimetil-4H-1, 3-tiazina.
(23) Metodo terapeutico o uso secondo (22) di cui sopra, in cui il derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti.
.(R)-2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-1, 3-tiazina; e .(S)-2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-1, 3-tiazina.
(24) Metodo o uso terapeutico secondo (23) di cui sopra, in cui il derivato di tiazina o di tiazepina è (R)-2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-1,3-tiazina. (25) Metodo o uso terapeutico secondo (23) di cui sopra, in cui il derivato di tiazina o di tiazepina è (3)-2-ammino-5,6-diidro-4-metoasimetil-4H-1, 3tiazina .
(26) Metodo o uso terapeutica secondo (17) di cui sopra, in cui il sintomo anormale attribuito a un eccessivo livella di sintesi di NO in rivo è infiammazione.
(27) Metodo o uso terapeutico secondo uno qualsiasi di (18) - (25) di cui sopra, in cui il sintomo anormale attribuito a un eccessivo livello di sintesi di NO in viro è infiammazione.
(28) Metodo terapeutico o uso secondo (17) di cui sopra, in cui il sintomo anormale attribuito a un eccessivo livella di sintesi di NO in vivo è un sintomo di shock.
(29) Metodo o uso terapeutico secondo uno qualsiasi dei punti (18 - (25) di cui sopra, in cui il sintomo anormale attribuito a un eccessivo livello di sintesi di NO in vivo è un sintomo di shock.
(30) Metodo o uso terapeutico secondo (17) di cui sopra, in cui il sintomo anormale attribuito a un eccessivo livello di sintesi di NO in viro è encefalopatia ischemica.
(31) Metodo o uso terapeutico secondo uno qualsiasi dei punti (18) - (25) di cui sopra, in cui il sintomo anormale attribuito a un livello eccessivo di sintesi di NO in vivo è encefalopatia ischemica.
< Sintesi del composto (I) >:
Qui di seguito, verrà descritto il procedimento di preparazione del composto secondo la presente invenzione; tuttavia, esso non deve essere limitato ai procedimenti sotto descritti.
Nella spiegazione che segue, "gruppo amminoprotettivo" può essere qualsiasi gruppo protettivo a condizione che venga solitamente usato come gruppo protettivo per un gruppo amminico.
Esempi di gruppi ammino-protettivi includono un gruppo alcossicarbonile, come: metossicarbonile, etossicarbonile, propossicarbonile, isopropossicarbonile, n-butossicarbonile, isobutossicarbonile, sec-butossicarbonile, terz-butossicarbonile, terzamilossicarbonile, 2,2,Z-tricloroetossicarbonile, benzilossicarbonile, oppure 9-fluorenilmetossicarbonile; un gruppo acile, come: formile, acetile, propionile, butiroile, valerile, pivaloile, cloroacetile, tricloroacetile, trifluoroacetile o benzoile; un gruppo alchile o un gruppo aralchile, come un gruppo metile, terz-butile oppure benzile. Il gruppo ammino-protettivo è preferibilmente un gruppo metossicarbonile, etossicarbonile, terzbutossicarbonile, benzilossicarbonile, formile, sestile, pivaloile, benzoile oppure terz-butile; più preferibilmente, un gruppo terzbutossicarbonile, benzoile oppure terz-butile.
Come "gruppo carboselle-protettivo" è utilizzabile qualsiasi gruppo protettivo, a condizione che venga solitamente usato come gruppo protettivo per un gruppo carbossile. Esempi di gruppi carbossileprotettivi includono un gruppo alchile, come; metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile o terz-butile; un gruppo alchile alogenosostituito, come: 2,2,2-tricloroetile oppure 2,2,2-trifluoroetile, un gruppo aralchile, come benzile, p-metossibenzile, 3,4-dimetossibenzile, o-nitrobenzile, p-nitrobenzile, p-bromobenzile, difenilmetile oppure tritile; un gruppo silile, come trimetilsilile, trietilsilile, isopropildimetilsilile, terz-butilmetilsilile, di-terzbutilmetilsilile, fenildimetilsilile, oppure terzbutildifenilsilile; oppure allilossicarbonile. Il gruppo carbossile-protettivo è preferibilmente un gruppo alchile, come: metile, etile oppure terzbutile e un gruppo aralchile, come benzile oppure p-metossibenzile, più preferibilmente un terzbutile.
Il "gruppo uscente" è un atomo o un gruppo atomico che esce da un atomo di carbonio della molecola alla quale è legato il gruppo uscente, assieme a una coppia di elettroni. Qualsiasi gruppo uscente è utilizzabile, a condizione che venga solitamente usato in una reazione chimica sintetica. Esempi di gruppi uscenti includono un alogeno, come: fluoro, cloro, bromo o iodio e un gruppo solfonilossi, come un gruppo metansolfonilossi, trifluorometansolfonilossi, benzensolfonilossi, p-toluensolfonillossi, p-bromobenzensolfonilossi.
Il gruppo uscente è preferibilmente cloro, bromo, iodio, come pure un gruppo metansolfonilossi, un gruppo trifluorometans lfonilossi oppure un gruppo p-toluensolfonilossi; più preferibilmenre, cloro, bromo, un gruppo metansolfonilossi o un gruppo ptoluensolfonilossi.
Procedimento di preparazione A
Qui di seguito verrà illustrato un procedimento per la preparazione di un composto rappresentato dalla formula (I) in cui m è O, p è O, e R<3 >e R<5 >rappresentano rispettivamente atomi di idrogeno; oppure in cui m è 1, p è 0; e R<3 >e R<5 >rappresentano un atomo di idrogeno.
Formula chimica 10
< Stadio 1 >
Un derivato di amminoacido convenzionalmente noto o un composto rapidamente preparato da composti noti rappresentati dalla formula (ii) (in cui R<1 >ha lo stesso significato sopra definito e Ri rappresenta un gruppo ammino -protettivo) viene fatto reagire con un alogenuro acilico, come pivaloilcloruro o tosilcloruro, oppure con un alchilalocarbonato, come etilclorocarbonato o isobutilclorocarbonato, in un solvente inerte che non ostacola la reazione, come dietiletere, tetraidrofurano, oppure 1,4-diossano, a una temperatura da -20 a 40 °C, in presenza di una base, come piridina, trietilammina, N,N-diisopropiletilammina oppure N-metilmorforine, in tal modo producendo un'anidride miscelata.
Alternativamente, il composto della formula (ii) può essere fatto reagire con un agente di alogenazione, come tionilcloruro od ossalilcloruro a una temperatura da -20 a 40°C, per dare un alogenuro acilico. Nel caso in cui venga preparato l'alogenuro acilico, la reazione può essere ottenuta senza solvente o in presenza di una base che viene usata nel caso in cui viene preparata la suddetta anidride miscelata.
In seguito, questi prodotti ottenuti sopra vengono fatti reagire con diazoalcano, come diazolmetano o un suo derivato, ottenuto con un procedimento noto, nel suddetto solvente inerte, a una temperatura da -20°C a temperatura ambiente, preferibilmente sotto raffreddamento con ghiaccio. Come risultato, viene ottenuto un composto rappresentato dalla formula (iii) (in cui R<1>, R<2 >e R1 hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti).
< Stadia 2 >
Un composto rappresentato dalla formula (iii) viene sottoposto alla reazione ad una temperatura che va dalla temperatura ambiente alla temperatura di riflusso, in acqua o in un solvente ottenuto da un miscela di acqua e un solvente organico, come tetraidrofurano, 1,4-diossano, acetone, acetonitrile e N,N-dimetilformammide, in presenza di una quantità catalitica di una soluzione alcalina di sale di argento, come una soluzione di trietilammina di benzoato di argento, una soluzione d’ammoniaca acquosa di ossido di argento. Come risultato, viene ottenuto un composto rappresentato dalla formula (iv) (R<1>, R<2 >e R1 hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti) .
Quindi, per la preparazione di un composto desiderato rappresentato dalla formula (iv), in cui R<4 >è un atomo di idrogeno e m i 0, la reazione viene lasciata procedere fino allo stadio 5 senza attraversare gli stadi 3 e 4.
< Stadia 3 >
Un composto rappresentato dalla formula (iv) viene fatto reagire con diazometano, o simile, come descritto nello stadio 1, in tal modo ottenendo un composto rappresentato dalla formula (v) (R<1>, R<2>, R<4 >e R1 hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti).
< Stadio 4 >
Un composto rappresentato dalla formula (v) viene sottoposto alla stessa reazione descritta nello stadio 2, in tal modo ottenendo un composto rappresentato dalla formula (vi) (R<1>, R<2>, R<4 >e R1 hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti) .
< Stadia 5 >
Un composto rappresentato dalla formula (iv) o (vi) viene ridotto con un agente di riduzione, come idruro (doppio) di alluminio e litio o un complesso borano - tetraidrofurano, in un solvente inerte, come tetraidrofurano a una temperatura da -20°C alla temperatura di riflusso. Come risultato può essere ottenuto un composto rappresentato dalla formula (vii) (R<1>, R<2>, R<4 >, R1 e m hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti). Alternativamente, il composto della formula (iv) o (vi), dopo che è stato convertito in anidride miscelata secondo il procedimento descritto nello stadio 1, può essere ridotta con una soluzione acquosa di boroidruro di sodio in un solvente inerte a una temperatura da -20°C a temperatura ambiente, preferibilmente a 0°C, per dare un composto rappresentata dalla formula (vii). < Stadio 6 >
In questo stadio viene rimosso un gruppo amminoprotettivo (R1) di un composto rappresentato dalla formula (vii) e può essere usato un procedimento usuale.
Per esempio nel caso in cui R1 sia un gruppo terzbutossicarbonile, si può procedere come segue: un composto rappresentato dalla formula (vii) viene sottoposto a una reazione di deprotezione in un solvente come: metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo, tetraidrofurano, 1,4-diossano, acido acetico o acqua; o in una miscela dei suddetti solventi; oppure, in assenza di un solvente, in presenza di un acido, come cloruro di idrogeno.
bromuro di idrogeno, acido solforico, acido formico, acido trifluoroacetico o acido trifluorometansolfonico, o simili, a una temperatura da -30 a 70°C, preferibilmente da 0 °C a temperatura ambiente. Come risultata può essere ottenuto un composto rappresentato dalla formula (viii) (R<1>, R<2>, R<4 >e m hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti o un suo sale. D'altra parte, nel caso in cui venga usato un altro gruppo di protezione, per la sua rimozione può essere impiegato un procedimento usuale.
< Stadio 7 >
Un composto rappresentato dalla formula (vii) o un suo sale viene fatto reagire con un derivato di isotiocianato rappresentato da
(R1’ è un gruppo ammino-protettivo)
in un solvente, come: metanolo, etanolo, npropanolo, isoprapanolo, tetraidrofurano, 1,4-diossano, acetone o una miscela di tali solventi, a una temperatura da 0°C a una temperatura di riscaldamento, preferibilmente a temperatura ambiente, in tal modo ottenendo un composto rappresentata dalla formula (ix) (R<1>, R<2>, R<4>, R1’ e m hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti) .
In questo caso, quando viene usato un sale di un composto rappresentato dalla formula (viii) , è preferibile che venga ulteriormente aggiunta una base, come trietilammina oppure N,N-diisopropiletilammina .
Il gruppo di protezione R1’ qui usato è preferibilmente un gruppo di protezione che può essere rimosso in condizioni acide.
< Stadio 8 >
Questa è uno stadio di rimozione di un gruppo ammino -protettivo R1' di un composto rappresentato dalla formula (ix) e simultanea ciclizzazione del composto. Il gruppo di protezione può essere rimosso con un procedimento usuale. Qui di seguito verrà spiegato il caso in cui il gruppo di protezione R1’ è del tipo che può essere rimosso in condizioni acide, come un gruppo terz-butile, per esempio.
Un composto rappresentato dalla formula (ix) viene lasciato reagire in una soluzione acquosa di acido, come acido cloridrico, acido solforico e acido bromidrico in acqua, o una soluzione acida acetica o simile, preferibilmente in un acido cloridrico concentrato, acido bromidrico concentrato oppure bromuro di idrogeno in soluzione di acido acetico, a una temperatura da temperatura ambiente a temperatura di riflusso, preferibilmente temperatura di riflusso, in tal modo ottenendo un composto desiderato rappresentato dalla formula (I-1) (R<1 >, R<2 >, R<4 >e m hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti).
D’altra parte, nel caso in cui venga usato un gruppo di protezione rimovibile in altre condizioni, lo stadio di deprotezione può essere condotto impiegando un procedimento usuale per la rimozione di tale gruppo di protezione e quindi la ciclizzazione può essere effettuata mediante trattamento con acido.
Quando un contro-ione di un sale viene convertito, per esempio nel caso in cui un sale di idrobrumuro venga convertito in sale di acido fumarico, il sale di idrobromuro viene disciolto in acqua e la soluzione risultante viene portata in condizione basica usando carbonato di sodio, carbonato di potassio, idrossido di sodio, idrossido di potassio, o simili. La soluzione basica cosi ottenuta viene poi sottoposta a estrazione con un solvente organico, come diclorometano, cloroformio, tetracloruro di carbonio o etilacetato, o slmili. Alternativamente, la suddivisione può essere effettuata tra la soluzione basica e il solvente organico. In seguito, la fase organica viene fatta evaporare ad essiccamento e il residuo viene sciolto in un solvente, come metanolo, etanolo, n-propanolo o isopropanolo, o simili. Inoltre, alla soluzione risultante viene aggiunta una soluzione, come metanolo, etanolo, npropanolo, isopropanolo, o simili, in cui viene sciolto un acido desiderato, come acido fumarico. Come risultato, viene ottenuto il composto desiderato con un contro-ione convertito, rappresentato dalla formula (1-1).
Procedimento di preparazione S
Procedimento per produrre un composta rappresentato dalla formula (I) in cui m è 0, p è 1 e R<3 >e R<5 >sono rispettivamente un atomo di idrogeno.
< Stadio 9 >
Nel caso in cui venga usato un composto (xii), rappresentato da hanno rispettivamente
gli stessi significati sopra definiti), come solvente e come reagente, tiourea, rappresentata dalla formula (x), assieme a un composto di aldeide noto o a un composto rapidamente preparatile rappresentato dalla formula (xi), viene lasciata reagire con il composto (xii) sotto l'azione di un catalizzatore acido, come acido cloridrico, acido bromidrico o acido p-toluensolfonico, o simile, in presenza o assenza di un agente inibitore di polimerizzazione, come idrochinone, a una temperatura da temperatura ambiente a temperatura di riflusso, in tal modo ottenendo un composta desiderato rappresentato dalla formula (1-2) (R<1>, R<2>, R<4 >e A hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti).
Quando il composto (xii), rappresentato da R1—AH, viene usato come semplice reagente, può essere impiegato lo stesso procedimento sopra descritto, eccetto che viene usato un solvente, come acido acetico, che agisce anche da catalizzatore acido; in tal modo viene ottenuto il composto desiderato rappresentato dalla formula (1-2).
Procedimento di preparazione C
< Stadio 10 >
Un composto rappresentato dalla formula (xiii) (R1' ha il significato come sopra definito) viene lasciato reagire con un composto noto o un composto rapidamente preparatile da un composto noto, rappresentati dalla formula (xix) (X e X’ sono rispettivamente un gruppo uscente, come alogeno; e m e p hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti), in un solvente inerte, come metanolo, etanolo, npropanolo, isopropanolo, tetraidrofurano, 1,4-diossano oppure N,N-dimetilformammide, o simili, preferibilmente in metanolo, etanolo, n-propanolo, o isopropanolo.
Inoltre, la reazione viene ottenuta in presenza di
una base, come idrogencarbonato di sodio, idrogencarbonato di posassio, carbonato di potassio, carbonato di sodio, trietilammina, N,N-diisopropiletilammina, piridina, oppure N-metilmorfelina, o simili a una temperatura da temperatura ambiente a temperatura di riflusso. Come risultato, viene ottenuto un composto rappresentato dalla formula
R1', A, m e p hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti).
< Stadio 11 >
In questo stadio viene rimosso un gruppo amminoprotettivo R1' di un composto rappresentato dalla formula (xx).
In questa fase può essere impiegato un procedimento usuale. Per esempio, nel caso in cui R1' è un gruppo terz-butile, può essere ottenuto un composto rappresentato dalla formula (1 - 3) e p hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti) ottenendo la stessa reazione descritta nello stadio 8. D’altra parte, nel caso in cui venga usato un altro gruppo di protezione, può essere impiegato un metodo usuale per la sua rimozione.
Quando si desidera un composta rappresentato dalla formula (I - 3) in cui R1-(A)p- è un gruppo idrossile, un gruppo ammino, o un gruppo tiolo, la rimozione dal gruppo di protezione può essere effettuata con un metodo usuale dopo avere ottenuto la reaziona simile usando un gruppo di partenza (xiv) in cui R1 è un gruppo di protezione. Procedimento di preparazione D
Qui di seguito verrà spiegato un procedimento di preparazione di un composto rappresentato dalla formula (I) in cui m è 0, sia R2 che R3 sono un atomo di idrogeno.
< Stadio 12 >
Usando come materiale di partenza un composto rappresentato dalla formula (xvi) che è noto o facilmente prodotto con un procedimento noto. viene ottenuta la stessa reazione descritta nello
stadio 7 per ottenere un composto rappresentato dalla formula (xvii) hanno rispettiivamente gli stessi significati sopra definiti) .
< Stadio 13 >
In questo stadio viene rimosso un gruppo amminoprotettivo R1' di un composto rappresentato dalla formula (xvii) In questa fase può essere impiegato un metodo usuale. Qui di seguito verrà spiegato il caso in cui il gruppo di protezione R1' è del tipo rimovibile in condizioni basiche, come gruppo benzoile.
Un composto rappresentato dalla formula (xvii) viene fatto reagire in un solvente ottenuto da una miscela di acqua e un solvente organico, come metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo, tetraidrofurano oppure 1,4-diossano, o simili, usando una base come idrossido di sodio o idrosoido di potassio, o simili, a una temperatura da temperatura ambiente a temperatura di riflusso. Come risultato, può essere ottenuto un composta rappresentato dalla formula (xviii) (R<1>, R<4>, R<5>, A e p hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti). D'altra parte, nel caso in cui venga usato un altro gruppo di protezione, può essere impiegato un procedimento usuale per la sua rimozione.
< Stadio 14 >
Un composto rappresentato dalla formula (xviii) viene riscaldato sotto riflusso in una soluzione acquosa di un acido, come acido cloridrica, acido bromidrico, acido solforico, o simili, preferibilmente in una soluzione acquosa della soluzione acida, come acido cloridrico o acido bromidrico, in tal modo ottenendo un composto rappresentato dalla formula
hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti).
Procedimento di preparazione E
Un composto in cui è un gruppo alcossialchile, come un metossimetile, può essere prodotto con il summenzionato procedimento. Tuttavia, a titolo di riferimento, verrà qui di seguito descritto un procedimento più conveniente. Il seguente procedimento si riferisce alla produzione di un composto (1-5), cioè un composto rappresentato dalla formula (X) in cui è (Re è un gruppo alchile, r è un intero da 1 a 6) p = 0, m = 0, e sia R<4 >che R<5 >sono un atomo di idrogeno; oppure un composto (I-5’), cioè un composto rappresentato dalla formula (I) in cui R1- hanno gli stessi significati sopra definiti), p = 0, a m = 1.
Poiché il derivato 2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-1,3-tiazepina (I-5') può essere prodotto nello stesso modo del derivato Z-ammino-5 ,6-diidro-4H-l,3-tiazina (X-5) usando un composto rappresentato dalla formula (xix'), verrà qui di seguito illustrato il procedimento di preparazione di un composto ciclico a 6 elementi (1-5).
< Stadio 15 >
Usano il composto noto o il composto rapidamente prodotto secando un procedimento noto rappresentato dalla formula (xix) è un gruppo carbossileprotettivo, e r hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti) come materiale di partenza, è stata ottenuta la stessa reazione descritta nello stadio 5. Come risultato, può essere ottenuto un composto rappresentato dalla formula (xx) e r hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti) .
< Stadio 16 >
Un composto rappresentato dalla formula (xx ) viene fatto reagire con un agente di alchilazione, come alogenuro alchilico o dialchilsolfato, in un solvente, come tetraidrofurano, N, N-dimetilformammide, 1,4-diossano, acetone, metiletilchetone o acetonitrile, o simili, in presenza di una base, come idrogencarbonato di sodio, idrogencarbonato di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, ossido di argento, trietilammina, N,fidiisopropiletilammina oppure M-metilmorfolina, o simili, in tal modo ottenendo un composto rappresentato dalla formula (xxi)
e r hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti).
< Stadio 17 >
Questo è uno stadio per rimuovere un gruppo carbossile-protettivo di un composto rappresentato dalla formula generale (xxi). Questo stadio può essere attuato usando un procedimento usuale. Per esempio, nel caso in cui il gruppo è un gruppo terz-butile, può essere attuato come segue.
Un composto rappresentato dalla formula (xxi) viene trattata con un acido, come cloruro diidrogeno, acido solforico, bromuro di idrogeno, acidotrifluoroacetico, o acido trifluorometansolfonico, o simili, in un solvente, come metanolo, etanolo, 1,4-diossano, etilacetato, diclorometano, cloroformio, acqua o una miscela di loro solventi. Come risultato, può essere ottenuto un composto rappresentato dalla formula (xxii)
e r hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti). D’altra parte, nel caso in cui venga usato un altro gruppo di protezione, può essere impiegata un metodo usuale per rimuovere tale particolare gruppo.
< Stadio 18 >
Viene applicata la stessa reazione di riduzione descritta nello stadio 5 a un composto rappresentato dalla formula (xxii), ottenendo un composto rappresentato dalla formula (xxiii)
e r hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti).
< Stadio 19 >
Un composto rappresentato dalla formula (xxiii) viene fatto reagire con un agente di alogenazione, come tetrabromuro di carbonio, N-bromosuccinimmide, N-iodosuccinimmide, N-clorosuccinimmide, tionilcloruro, ad ossalilcloruro, o simili, in un solvente come diclorometano, cloroformio, tetraidrofurano o 1,4-diossano, o simili, in presenza di trifenilfosfina. Come risultato, può essere ottenuto un composto rappresentato dalla formula (xxiv) X e r hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti) .
< Stadio 20 >
In questo stadio viene rimosso un gruppo amminoprotettivo R1 di un composto rappresentata dalla formula (xxiv). Questo stadio può essere attuato usando un metodo usuale. Per esempio, nel caso in cui il gruppo di protezione R1 sia un gruppo benzilossicarbonile, lo stadio può essere portato a termine come segue.
Un composto rappresentato dalla formula (xxiv) viene ridotto con idrogeno in un solvente, come metanolo, etanolo, n-propanolo, Isopropanolo, tetraldrofurano, 1,4-diossano, acido acetico, dlclorometano o N,N-dimetilformammide, o una miscela di loro solventi, In presenza di un catalizzatore, come palladio-carbonio, nero di palladio o idrossido di palladio - carbonio, o slmili, a una temperatura da temperatura ambiente a 60°C, preferibilmente a temperatura ambiente. Come risultato, può essere ottenuto un composto rappresentato dalla formula (xxv)
hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti) . Alternativamente, può essere effettuato un trattamento con acido per rimuovere il gruppo di protezione, come descritto nello stadio 3. D'altra parte, nel caso in cui venga usato un altro gruppo di protezione, lo stadio di deprotezione può essere portato a termine usando un metodo usuale per rimuovere tale gruppo di protezione.
< Stadio 21 >
Un composto rappresentato dalla formula (xxv) o un suo sale viene fatto reagire con un derivato di isotiocianato rappresentato da R1’-NCS (R1’ è come definito sopra), in metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo, tetraidrofurano, 1,4-diossano, acetone o una miscela di loro solventi, a una temperatura da 0°C a temperatura di riscaldamento, preferibilmente a una temperatura da temperatura ambiente a temperatura di riscaldamento. Come risultato, può essere ottenuto un composto rappresentato dalla formula (xxvi) (R<2>, R<3>, R<5 >e r hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti) .
< Stadio 22 >
In questo stadio viene rimosso un gruppo amminoprotettivo R1' di un composto rappresentato dalla formula (xxvi). In questo stadio può essere impiegato un procedimento usuale. Nel caso in cui il gruppo di protezione R1' sia, per esempio, un gruppo terz-butile, può essere applicato lo stesso procedimento descritto nello stadio 11. Come risultato, può essere ottenuto un composto rappresentato dalla formula (X-5) (R<2>, R<3>, R<5 >e r hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti).
Qui di seguito, il composto della presente invenzione rappresentato dalla formula (X) e il suo procedimento di preparazione verranno illustrati in maggior dettaglio mediante esempi. Tuttavia, la presente invenzione non verrà limitata da tali esempi .
Esempio 1 (procedimento di preparazione A) Idrobromuro di (3)-2-ammino-5,6-diidro-4-isopropil-4H-1,3-tiazina
< 1 >: Stadio 1
(R) -3-terz-butossicarbonilammino-l-diazo-4-metil-2-pentanone
A una soluzione in tetraidrofurano (200 ml) di W-terz-butossicarbonil-D-valina (15,0 g), sono stati aggiunti trietilammina (13 ml) e clorocarbonato di stile La miscela risultante è stata agitata per 1 ora, addizionata con diazometano (soluzione di dietiletere a 0,7 M: 200 ml) e quindi ulteriormente agitata per una notte. Dopo che la miscela di reazione era stata concentrata, il residuo è stato disciolto in etilacetato e lavato in successione con una soluzione acquosa satura di idrogencarbonato di sodio e una soluzione di cloruro di sodio acquosa.
Lo strato di etilacetato è stato essiccato su solfato di sodio anidro e quindi concentrato, ottenendo il composto del titolo (17,3 g)
< 2 >: Stadio 2
Acido (S)-3-terz-butossicarbonilammino-4-metil-pentanoico
L' (R)-3-terz-butossicarbonilammino-l-diazo-4-metil-Z-pentanone (17,3 g) ottenuto in < 1 > di cui sopra è stato sciolto in una miscela di acqua (100 ml) e 1,4-diossano (150 ml). Alla soluzione risultante è stato aggiunto nel corso di 3 ore benzoato d'argento (soluzione al 10% in 5 ml di trietilammina) , agitante a 50°C. Dopo che la miscela di reazione era stata filtrata, è stata concentrata sotto pressione ridotta e il residuo è stato disciolto in etilacetato. Lo strato di etilacetato è stato estratta con una soluzione acquosa satura di idrogencarbonato di sodio. Allo strato acquoso è stato aggiunto idrogensolfato di potassio per rendere la soluzione acida. A questa soluzione acida è stato aggiunto etilacetato e lasciato separare. B' stato ottenuto lo strato di etilacetato che è stato lavato con acqua. Lo strato di etilacetato risultante è stato essiccato su solfato di sodio anidro e concentrata, ottenendo il composto del titolo (13,8 g).
< 3 >: 3tadio 5
( 3) -3-terz-butossicarbonilammino-4-metilpentanolo
Acido (S)-3-terz-butossicarbonilammino-4-metilpentanoico (13,8 g) ottenuto in < 2 > di cui sopra, è stato disciolto in tetraidrofurano (65 ml). Dopo aggiunta del complesso borano-tetraidrofurano (soluzione di tetraidrofurano a 1 M: 65 ml) a -18°C, la temperatura della miscela di reazione è stata portata a temperatura ambiente e la miscela è stata agitata per 1 ora. Dopo che la miscela di reazione era raffreddata a 0°C, è stata aggiunta acqua (20 ml) per terminare la reazione, e quindi concentrata. Il concentrato è stato disciolto in etilacetato e lavato in successione con una soluzione di idrogensolfato di potassio acquosa, una soluzione di idrogencarbonato di sodio acquosa, e acqua. Lo strato di etilacetato è stato essiccato su solfato di sodio anidro e concentrato, ottenendo il composta dei. titolo (5, 58 g) .
< 4 >: Stadio 6
Idrocloruro di (9)-3-ammino-4-metil-pentanolo
All ' (S)-3-terz-butossicarbonilammino-4-metilpentanolo ottenuto in < 3 > di cui sopra, è stata aggiunta una soluzione 4 N di cloruro-1,4-diossano di idrogeno. La miscela risultante è stata agitata per 30 minuti a temperatura ambiente e concentrata, ottenendo il composto del titolo (4,72 g) .
< 5 >: Stadio 7
(S)-3-(3-terz-butiltioureido-4-metilpentanolo)
A una, soluzione in etanolo (25 ml) di idrocloruro di (S)-3-ammino-4-metilpentanolo ottenuta in < 4 > di cui sopra, sono stati aggiunti trietilammina (4,0 ml) e terz-butilisotiocianato (4,0 mi). La miscela risultante è stata agitata per 19 ore a temperatura ambiente. Dopo concentrazione della miscela di reazione, il residuo è stato disciolta in etilacetato e lavato in successione con una soluzione di idrogensolfato di potassio acquosa, una soluzione di idrogencarbonato di sodio acquosa e una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. Lo strato di etilacetato cosi ottenuto è stato essiccato su solfato di sodio anidro e concentrato, ottenendo il composto del titolo (2,2 g).
< 6 >: Stadio 8
Idrobromuro di (S)-2-ammino-5,6-diidro-4-isopropil-4H-1,3-tiazina
All' (S)-3-(3-terz-butiltioureido-4-metilpentanolo) (2,2 g) ottenuto in < 5 > di cui sopra é stato aggiunto acido bromidrico concentrato (15 ml) e riscaldato a riflusso par 3 ore. La miscela di reazione è stata concentrata, ottenendo il composto del titolo (2,1 g) come cristallo bianco.
Punto di fusione: 151°C
FAB (+) MS (bassa risoluzione): 159,1
[α]D: -11,2 (c = 1,30,
Esempio 2 (procedimento di preparazione A)
Idrobromuro di (R)-2-ammino-5,6-diidro-4-isopropil-4H-1, 3-tiazina
Il composto del titolo (3,75 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo da N-terzbutossicarbonil-L-valina (15,0 g) nello stesso modo dell'esempio 1.
Punto di fusione: 151 - 152°C
Esempio 3 (Procedimento di preparazione A)
Idrobromuro di (R)-2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-1,3-tiazina
Il composto del titolo (1,70 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo da N-terzbutossicarbonil-D-norvalina (25,0 g) nello stesso modo dell'esempio 1.
Punto di fusione: 108 - 109°C
Esempio 4 (Procedimento di preparazione A) Idrobromuro di (S)-2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-1,3-tiazìna
Il composto del titolo (5,0 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo da N-terzbutossicarbonil-L-norvalina (15,18 g), nello stesso modo dell'esempio 1.
Punto di fusione: 108 - 109°C
FAB (+) MS (bassa risoluzione): 159,1
[a]D: -34,6 (c = 1,00,
Esempio 5 (procedimento di preparazione A) Idrobromuro di (R)-2-ammino-4-butil-5,6-diidro-4H' 1,3-tiazina
Il composto del titolo (2,01 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo da sale di N-terzbutossicarbonil-D-norleucina dicicloesilammina (25,0 g), nello stesso modo dell'esempio 1.
Punto di fusione: 155 - 156°C
Esempio 6 (procedimento di preparazione A) Idrobromuro di (S)-2-ammino-4-butil-5,6-diidro-4H-1,3-tiazina
Il composto del titolo (0,99 g) è stato
come cristallo bianco partendo da N-terzbutossicarbonil-L-norleucina (15,0) nello stesso modo dell'esempio 1.
Punto di fusione: 155 - 156°C
Esempio 7 (procedimento di preparazione A)
Idrobromuro di (R)-2-ammino-5,6-diidro-4-isobutil-4H-1, 3-tiazina
Il composto del titolo (1,20 g) è stato ottenuta come cristallo bianco partendo da N-terzbutossicarbonil-D-leucina (15,0 g), nello stesso modo dell'esempio 1.
Punto di fusione: 121 - 122°C
Esempio 8 (procedimento di preparazione A)
Idrobromuro di (S)-2-ammino-5,6-diidro-4-isobutil-4H-1, 3-tiazina
Il composto dal titolo (1,80 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo da H-terzbutossicarbonil-L-leucina (15,0 g), nello stesso modo dell'esempio 1.
Punto di fusione: 117 - 19°C
Esempio 9 (procedimento di preparazione A)
Idrobromuro di (R)-2-aramino-4-benzil-5,6-diidro-4H1,3-tiazina
Il composto del titolo (1,62 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo da N-terzbutoasicarbonil-D- fenilalanina (15,0 g), nello stesso modo dell'esempio 1.
Sunto di fusione: 216 - 217<°>C
Esempio 10 (Procedimento di preparazione A) Idrobromuro di (3 ) -2-antraino-4-benzil-5, 6-diidro-4H-1, 3-tiazina
Il composto del titolo (1,79 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo da N-terzbutossicarbonil-L-fenilalanina (15,0 g) nello stesso modo dell'esempio 1.
Punto di fusione: 215 - 217°C
Esempio 11 (Procedimento di preparazione A) Diidrobromuro di (3)-2-ammino-4-(3-amminopropil)-5, 6-diidro-4H-l,3-tiazina
< 1 > Stadi 1, 2 e 5
(9) -3-benzilossicarbonilammino -6- terz-butossicarbonilamminoesanolo
Acido (S)-5-ammino-5-benzilossicarbonilamminopentanoico è stato protetto con un gruppo terzbutossicarbonile con un procedimento noto. Dall'acido (3)-2-benzilossicarbonilammino-5-terzbutossicarbonilamminopentanoico cosi ottenuto (33,86 g) è stato ottenuto il composto del titolo (13,16 g) come precedentemente descritto in, <1>, <2> e <3> nell'esempio 1.
< Z >: Stadi 6 e 7
( S)-6-terz-butossicarbonilammino-3-(3-terz-butiltioureido) esanolo
A una soluzione in etanolo (100 ml)di (S)-3-benzilossicarbonilammino-6-terz-butossicarbonilamminoesanolo (13,16 g) ottenuta in <1> di cui sopra, è stato aggiunto carbonio al palladio al 10% (1,31 g). la miscela risultante è stata agitata a temperatura ambiente per 5,5 ore sotto atmosfera d'idrogeno. Dopo che il catalizzatore era stato separato per filtrazione, è stato aggiunto isotiocianato di terz-butile (5,20 mi) al filtrato e la miscela risultante è stata agitata per 51 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata concentrata, disciolta in etilacetato e quindi lavata in successione con una soluzione di idrogensolfato di potassio acquosa, una soluzione di idrogencarbonato di sodio acquosa e una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. Lo strato di etilacetato è stato essiccato su solfato di sodio anidro e concentrato, ottenendo il composto del titolo (11,47 g).
< 3 >: Stadio 8
Diidrobromuro di (S)-2-ammino-4-(3-amminopropil)-5,6-diidro-4H-l,3-tiazina
Il composto del titolo (1,83 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo dall'(S)-6-terzbutossicarbonilammino-3-(3-terz-butiltioureido) esanolo (3,00 g) ottenuto in < 2 > di cui sopra, come precedentemente menzionato in <6> nell'esempio 1.
Punto di fusione: 124 - 128°C
Esempio 12 (Procedimento di preparazione A) Fumarato di bis(2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-4-metil-1,3-tiazepina)
< 1 >: Stadi 3 e 4
Acido 4-terz-butossicarbonilamminopentanoico
Il composto del titolo (20,58 g) è stato ottenuto partendo da acido 3-terz-butossicarbonilamminobutirrico (24,39 g), come precedentemente menzionato in < 1 > e < 2 > nell'esempio 1.
< 2 >: Stadio 5
4-terz-butossicarbonilamminopentanolo
A una soluzione in tetraidrofurano (200 ml) di acido 4-terz-butossicarbonilamminopentanoico (20,58 g) ottenuto in < 1 > di cui sopra, è stata aggiunta trietilammina (14,0 ml). Alla miscela risultante, à stato ulteriormente aggiunto etilclorocarbonato (10,0 ml) mantenendo la temperatura a -15°c e la soluzione di reazione è stata agitata per 1 ora. Il materiale insolubile nella soluzione di reazione è stato separato per filtrazione e il filtrato è stato raffreddato a 0°C. Al filtrato è stata aggiunta una soluzione acquosa (80 ml) di boroidruro di sodio (7,94 g) e la miscela risultante è stata agitata per 1 ora. Alla miscela di reazione è stata aggiunta una soluzione acquosa satura di idrogensolfato di potassio (30 mi) per portare a termine la reazione, facendo seguire da concentrazione. Il residuo è stato disciolto in etilacetato e lavato in successione con una soluzione di idrogensolfato di potassio acquosa, una soluzione di idrogencarbonato di sodio acquosa, e acqua. Lo strato di etilacetato è stato essiccato su solfato di sodio anidro e concentrato, ottenendo il composto del titolo (13,09 g).
< 3 >: Stadi 6, 7 e 8
Idrobromuro di 2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-4-metil-1,3-tiazepina
Il composto del titolo (2,6 g) è stato ottenuto partendo dal 4-terz-butossicarbonilamminopentanolo (13,09 g) ottenuto in < 2 > di cui sopra, come precedentemente descritto in < 4 >, < 5 > e < 6 > nell'esempio 1.
< 4 >: Stadio 8
Pumarato di bis(2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-4-metil-1,3-tiazepina)
L 'idrobromuro di 2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-4-metil-1,3-tiazepina (2,6 g) ottenuto in < 3 > di cui sopra è stato suddiviso tra cloroformio e una soluzione di carbonato di potassio acquosa. La frazione in cloroformio è stata lavata con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. Lo strato organico risultante e stato essiccato su solfata di sodio anidro e concentrato. Il residuo cosi ottenuto è stato disciolto in 2-propanolo, e quindi è stato aggiunto acido fumarico (0,62 g) e disciolto con riscaldamento. Dopo aver lasciato riposare in frigorifero per una notte, il prodotto cristallizzato è stato raccolto per filtrazione ed essiccato, ottenendo il composto del titolo (1,26 g) come cristallo bianco.
Punto di fusione: 142 - 145°C
FAB (+) MS (bassa risoluzione): 145
Esempio 13 (procedimento di preparazione A)
Idrobromuro di (R)-2-ammino-4 ,5,6,7-tetraidro-4-propil-1,3-tiazepina
< 1 >: Stadi 1 e 2
Acido (R)-3-terz-butossicarbonilamminoesanoico
Il composto del titolo (15,48 g) è stato ottenuto partendo da N-terz-butossicarbonil-D-norvalina (20,20 g) come precedentemente descritto in < 1 > e < 2 > nell'esempio 1.
< 2 >: Stadi 3 e 4
Idrobromuro di (R)-2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-4-propil-1,3-tiazepina
Il composto del titolo (1,30 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo da acido (R)-3-terzbutossicarbonilamminoesanoico (15,48 g), come precedentemente descritto in < 1 >, < 2 > e < 3 > nell'esempio 12.
Punto di fusione: 151 - 153°C
Esempio 14 (procedimento di preparazione A)
Idrobromuro di (3)-2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-4-propil-1,3-tiazepina
Il composto del titolo (1,07 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo da N-terzbutossicarbonil-L-valina (30,0 g) come nell’esempio 13.
Punte di fusione: 153°C
FAB (+) MS (bassa risoluzione) : 173, 1
[a]D: -166,6 (c - 1,01,
Esempio 15 (procedimento di preparazione A) Idrobromuro di (R)-2-ammino-4-benzil-4,5,6,7-tetraidro-1,3-tiazepina
Il composto del titolo (0,70 g) è stato ottenuto come cristallo bianco partendo da N-terzbutossicarbonil-L-fenilalanina (30,0 g) come nell'esempio 13.
Punto di fusione: 210 - 211°C
FAB {+) MS (bassa risoluzione): 211,0
[a]»: -122,5 (c = 0,88,
Esempio 16 (procedimento di preparazione A, stadi 7 e 8)
Idrobromuro di 2-ammino-5,6-diidro-5,5-dimetil-4H-1,3-tiazina
A una soluzione in etanolo (50ml) di un 3-ammino-2,2-dimetil-1-propanolo (5,15 g) è stato aggiunto terz-butilisotiocianato (6,03 ml). La miscela risultante è stata agitata per 101 ore a temperatura ambiente e quindi concentrata. Al prodotto oleoso cosi ottenuto è stato aggiunto acido bromidrico concentrato (30 mi) e riscaldato sotto riflusso per 6 ore. La miscela di reazione è stata concentrata dando il composto del titolo (4,2 g) come cristallo bianco.
FAB (÷)MS (bassa, risoluzione): 144,7
Esempio 17 (procedimento di preparazione B)
Idrocloruro di 2-ammino-5,6-diidro-4-idrossil-4H-1,3-tiazina
A una soluzione acquosa (60 ml) di tiourea (4,0 g) sono stati aggiunti acroleina (4,44 ml) e acido cloridrico concentrato (4,6 ml). La miscela risultante è stata riscaldata a riflusso per 1,5 ore. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione è stata lavata con cloroformio. La frazione in acqua è stata concentrata, ottenendo il composto del titolo (5,0 g) come cristallo bianco.
Punto di fusione: 120°C
FAB (+) MS (bassa risoluzione): 132,7, 114,4.
Esempio 18 (procedimento di preparazione B)
Fuma rato di bis (2-ammino-5,6-diidro-4-metossi-4H-1,3- tiazina
La reazione è stata ottenuta come nell’esempio 17 ad eccezione che è stato usato metanolo anziché acqua e che il riscaldamento sotto riflusso è stato effettuato per 8 ore. La miscela di reazione è stata concentrata e il concentrato è stato suddiviso tra cloroformio e ammoniaca acquosa, lo strato di cloroformio cosi ottenuto è stato lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, essiccato su solfato di sodio anidro, e concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato disciolto in isopropanolo. Alla soluzione risultante, è stato aggiunto acido fumarico, riscaldata a scioglimento e lasciata riposare in frigorifero, ottenendo il composto del titolo (0,11 g) come cristallo bianco.
Esempio 19 (procedimento di preparaticene B) Idrocloruro di 2-ammino -5,6-diidro-4-propilossi-4H-1,3-tiazina
A n-propanolo (100 ml) sono stati aggiunti in successione acido cloridrico concentrato (2,75 ml). idrochinone (35mg), acroleina (2,45 ml) e tiourea (2,28 g). La miscela risultante è stata agitata per 4 ore a 70°C e quindi concentrata. Al concentrato sono stati aggiunti isopropanolo e dietiletere, ottenendo il composto del titolo (4,0 g) come cristallo bianco.
FAB (+) M3 (bassa risoluzione): 146,7, 114,4 Esempio 20 (procedimento di preparazione 5)
Fumarato di 2-ammino-5,6-diidro-4-isopropossi-4H-1,3-tiazina
Il composto del titolo (0,75 g) è stato ottenuto come cristallo bianco nello stesso modo dell'esempio 18, ad eccezione che è stato usato isopropanolo anziché metanolo.
Punto di fusione: 145°C
Esempio 21 (procedimento di preparazione B)
Fuma rato di bis (2-ammino-4-etossi-5,6-diidro-4H-1,3-tiazina)
Il composto del titolo (3,0 g) è stato ottenuto come cristallo bianco nello stesso modo dell'esempio 18, eccetto che è stato usato etanolo al posto di metanolo.
Punto di fusione: 136 -137°C
Esempio 22 (procedimento di preparazione B)
Fumarato di bis(2-ammino-4-benzilossi-5, 6-diidro-4H-1,3-tiazina)
Ad acido acetico (30 ml) sono stati aggiunti tiourea (2,23 g) e alcool bensilico (3,25 ml) e in seguito è stata aggiunta anche acroleina (2,1 ml) sotto atmosfera d'azoto. Dopo agitazione per una notte a 50°C, la miscela di reazione è stata concentrata. Al residuo è stata aggiunta una soluzione satura di idrogencarbonato di sodio a dare una condizione basica. Dopo estrazione di questa miscela con cloroformio, lo strato di cloroformio è stato lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, essiccato su solfato di sodio anidro e concentrato. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (eluente: cloroformio:metanolo/ 100:1 - 20:1). La base libera corrispondente al composto del titolo è stata disciolta in isopropanolo. Alla soluzione risultante è stato aggiunto acido fumarico (0,74 g) e disciolta sotto riscaldamento e in seguito la miscela di reazione è stata lasciata riposare per una notte in frigorifero. Il prodotto criatallizzato è stato raccolto ed essiccato, ottenendo il composto del titolo (1,82 g) come cristallo bianco.
Punto di fusione: 123°C
PAB (+) MS (bassa risoluzione) :222
Esempio 23 (procedimento di preparazione B)
Sale di acido bis(2-ammino -5,6-diidro-4-ciclopropilmetossi-4H-1,3-tiazina)fumarico
Il composta del titolo (1,7 g) è stato ottenuto come cristallo bianco nello stesso modo dell'esempio 22, eccetto che è stato usato ciclopropanmetanolo al posto di alcool benzilico. Punto di fusione: 133 - 135°C
Hz), 6,45 (2H, s)
FAB (+) MS (bassa risoluzione): 132,7, 114,4.
Esempio 24 (procedimento di preparazione B)
Fumarato di bis(4-allilossi-2-animino-5,6-diidro-4H-1, 3-tiazina)
Il composto del titolo (3, 1 g) è stato ottenuta come cristallo bianco nello stesso modo dell'esempio 22, ad eccezione che è stato usato alcool allilico anziché alcool benzilico.
Punto di fusione: 138 - 139°C
FAB (+) MS (bassa risoluzione): 173,0
Esempio 25 (procedimento di preparazione B)
Fumarato di bis (2-ammino-5,6-diidro-4-(2-fenil)-etilossi-4H-l,3-tiazina)
Il composto del titolo (3,34 g) è stato ottenuto come cristallo bianco nello stesso modo dell'esempio 22 ad eccezione che è stato usato alcool fenetilico al posto di alcool benzilico.
Punto di fusione: 138°C
FAB (+) MS (bassa risoluzione): 236
Esempio 26 (procadimento di preparazione 5)
Fumarato di bis(2-ammino -4-etossi-5,6-diidro-6-metil-4H-1,3-tiasina)
Il composto del titola (0,26 g) è stato ottenuto come solido amorfo nello stesso modo dell'esempio 22, eccetto che sono stati usati etanolo al posto
di alcool benzilico e crotonaldeide al posto di
acroleina ed è stato aggiunto idrochinone.
FAB (+) MS (bassa risoluzione): 174
Esempio 27 (procedimento di preparazione B)
Fuma rato di bis(2-ammino -4-benzilossi-5,6-diidro-6-
metil-4H-1, 3-tiazina
E' stato ottenuto il composto del titolo (0,20 g)
come solido amorfo nello stesso modo dell'esempio
22, ad eccezione che è stata usata crotonaldeide
al posto di acroleina.
FAB (+) MS (bassa risoluzione): 236
Esempio 28 (procedimento di preparazione C)
Idrobronuro di 2-ammino-5, b-diidro-5-metil-4H-l,3-tiazina
< 1 >: Stadio 10
2-terz-butilammino-5, 6-diidro-5-metil-4H-1,3-tiazina
A una soluzione in etanolo (20 ml) di 1-terzbutiltiourea (2,17 g) sono stati aggiunti 1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (2,36ml) a idrogencarbonato di sodio (3,04 g). La miscela risultante è stata fatta rifluire per 12 ore, concentrata, disciolta in cloroformio e lavata in successione con una soluzione acquosa di idrogencarbonato di sodio e una soluzione acquosa di cloruro di sodio. Lo strato di cloroformio è stato essiccato su solfato di sodio anidro e concentrato, ottenendo il composto del titolo (3,85 g).
< 2 >: Stadio 11
Idrobronuro di 2-ammino-5,6-diidro-5-metil-4H-l, 3-tiazina
Al 2-terz-butilammino-5, 6-diidro-5-metil-4H-1, 3-tiazina (3,85 g) ottenuto in < 1 > di cui sopra, è stato aggiunto acido bromidrico concentrato (20 mi). Dopo riscaldamento a riflusso per 5,5 ore, la miscela di reazione è stata concentrata, ottenendo il composto del titolo (1,47 g) come cristallo bianco.
Punto di fusione: 116 - 117°C
FA5 (+) MS (bassa risoluzione): 130,7
Esempio 29 (procedimento di preparazione D) Idrocloruro di 2-ammino -5,6-diidro-6,6-dimetil-4H-1,3-tiazina
< 1 >: Stadi 12 e 13
1-(3-metil-2-butenil)tiourea
A una soluzione in acetone (82 ml) di tiocianato di ammonio (6,89 g), è stato aggiunto cloruro di benzoile (9,54 mi) e riscaldata a 80°C per dare isotiocianato di benzoile. Al prodotto cosi ottenuto è stato aggiunto idrocloruro di 2-isopentenilammina (10,0) e in seguito trietilammina (12,6 ml). Dopo riscaldamento a riflusso per 2 ore, la miscela di reazione è stata versata in acqua (300 ml) e i precipitati formati sono stati separati per filtrazione, facendo seguire da aggiunta di acqua (123 ml) e idrossido di sodio (12,33 g). La miscela risultante è stata riscaldata a riflusso per 1 ora. Dopo aver reso la miscela di reazione in condizione acida usando acido cloridrico, è stata neutralizzata con ammoniaca acquosa concentrata. Alla risultante soluzione acquosa è stato aggiunto cloroformio e la massa totale è stata suddivisa in due strati. E' stato ottenuto lo strato di cloroformio e lavato in successione con acido cloridrico diluito, una soluzione acquosa di idrogencarbonato di sodio e acqua. Lo strato di cloroformio è stato essiccato su solfato di sodio anidro, e quindi concentrato ottenendo il composto del titolo (0,92 g).
< 2 >: Stadio 14
Idrocloruro di 2-ammino-5, 6-diidro- 6, 6-dimetil-4H- V 1,3-tiazina
All'1- (3-metil-2-butenil)tiourea (0,91 g) ottenuto in < 1 > di cui sopra, è stato aggiunto acido cloridrico 6N (9 ml). La miscela risultante è stata riscaldata a riflusso per 4 ore, e quindi concentrata, ottenendo il composto del titolo (0,59 g) come cristallo bianco.
FAB (+) M3 (bassa risoluzione): 144,9
Esempio 30 {procedimento di preparazione E) Idrobromuro di (3)-2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-1,3-tiazina
< 1 >: Stadio 15
Terz-butil (S)-3-benzilossicarbonilammino-4-idrossibutirrato
Sotto atmosfera d’azoto, β-terz-butilestere di acido N-benzilossicarbonil-L-aspartico è stato disciolto in tetraidrofurano (50 ml) . Dopo raffreddamento della soluzione a -18°c, è stato aggiunto un complesso borano-tetraidrofurano (soluzione di tetraidrofurano a 1 M: 150 ml). La miscela risultante è stata agitata per una notte a temperatura ambiente. Alla miscela di reazione è stata aggiunta acqua e la soluzione risultante è stata estratta con etilacetato. Lo strato organico è stata lavato in successione con una soluzione acquosa di idrogensolfato di potassio, una soluzione acquosa di idrogencarbonato di sodio, e una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. Lo strato organico è stato essiccato su solfato di magnesio e concentrato sotto pressione ridotta, ottenendo il composto del titolo (23,0 g).
< 2 > : Stadio 16
Terz-butil (S)-3-benzilossicarbonilammino-4-metassibutirato
Il terz-butil (S)-3-benzilossicarbonilammino-4-idrossibutirato (23,0 g) ottenuto in < 1 > di cui sopra è stato disciolto in acetonitrile (120 ml) e quindi sono stati aggiunti metilioduro (45 mi) e ossido d'argento (25 g). La miscela risultante è stata riscaldata sotto riflusso per un giorno. Il materiale insolubile è stato separato per filtrazione e il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta, ottenendo il composto del titolo (17,0 g).
< 3 >: Stadio 17
Acido (3)-3-benzilossicarbonilammino-4-metossibutirrico
Il terz-butil (S)-3-benzilossicarbonilammino-4-metossibutirrato (17,0 g) ottenuto in < 2 > di cui aopra è stato disciolto in una soluzione 4N di cloruro-1,4-diossano di idrogeno. La soluzione risultante è stata agitata sotto raffreddamento con ghiaccio per 2 ore e ulteriormente agitata a temperatura ambiente per una notte. La miscela di reazione è stata concentrata sotto pressione ridotta, ottenendo il composto del titolo (15,0 g). < 4 >: Stadio 18
(S)-3-benzilossicarbonilammino-4-metossi-1-butanolo
Sotto atmosfera d’azoto, acido (S)-3-benzilossicarnilammino-4-metassibutirrico (15 g), ottenuto in <3> di cui sopra, è stato disciolto in tetraidrofurano (150 ml) . Dopo aggiunta di trietilammina (10 ml), la miscela di reazione è stata raffreddata a 0°C, e quindi è stato aggiunto anche clorocarbonato di etile (1, 6 ml), facendo seguire da agitazione per 2 ore a temperatura ambiente. Dopo raffreddamento a 0°C della miscela di reazione, è stata aggiunta una soluzione acquosa (30 ml) di boroidruro di sodio (7 g).La miscela di reazione è 3tata agitata per 2 ore a temperatura ambiente e quindi e stata aggiunta una soluzione acquosa satura di idrogensolfato di potassio per terminare la reazione. Dopo concentrazione della soluzione di reazione, il residuo è stato disciolto in etilacetato e lavato in successione con una soluzione acquosa di idrogensolfato di potassio, una soluzione acquosa di idrogencarbonato di sodio, e acqua. Lo strato di etilacetato è stato essiccato su solfato di sodio anidro e concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice preparatoria a pressione inedia (eluente: n-esano : etilacetato/1 : 2), ottenendo il composto del titola (9,5 g).
< 5 >: Stadio 19
(3)-2-benzilossicarbonilammino-4-bromo-l-metossibutano
L'(S)-3-benzilossicarbonilammino-4-metossi-l-butanolo (9,5 g) ottenuto in < 4 > di cui sopra è stato disciolto in cloroformio (20 ml) e quindi sono stati aggiunti tetrabromuro di carbonio (16,7 g) e trifenilfostina (9,7 g). la miscela risultante è stata agitata per una notte a temperatura ambiente. Alla miscela di reazione è stato aggiunto n-esano e il materiale insolubile è stata separato per filtrazione. In seguito, il filtrato è stato lavato in successione con una soluzione acquosa di idrogencarbonato di sodio e una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio. Dopo essiccamento della soluzione di reazione su solfato di magnesio anidro e concentrazione sotto pressione ridotta. il residuo cosi ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice preparatoria a media pressione (eluente: n-esano : etilacetato/5 : 1), ottenendo il composto del titolo (6,3 g).
< 6 > : Stadio 20
Idrobromuro di (S) -Z-ammino-4-bromo-1-metossibutano
L' (S)-2-benzilossicarbonilammino-4-bromo-1-metossibutano (6,3 g) ottenuto in < 5 > di cui sopra è stato disciolto in bromuro d'idrogeno al 25% in soluzione di acido acetico (50 ml). La soluzione risultante è stata agitata per un'ora a temperatura ambiente e concentrata sotto pressione ridotta. Il residuo cosi ottenuto è stato disciolto in etanolo e diluito con isopropiletere. Dopo rimozione del supernatante, il residuo ottenuto è stato concentrato sotto pressione ridotta, ottenendo il composto del titolo (5,4 g).
< 7 >: Stadio 21
(S)-2-terz-butilammino-5, 6-diidro-4-metossimetil-4H-1,3-tiazina
L’idrobromuro di (S)-2-ammino-4-bromo-1-metossibutano (5,4 g) ottenuto in < 6 > di cui sopra è stato disciolto in etanolo (30 ml), facendo seguire da aggiunta di isotiocianato di terz-butile (3,2 ml) e idrogencarbonato di sodio (2,5 g). La miscela risultante è stata riscaldata sotto riflusso per 6 ore e quindi è stata concentrata sotto pressione ridotta. Il residuo cosi ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (eluente: cloroformio : metanolo/ 96 : 4), ottenendo il composto del titolo (3,0 g).
< 3 Stadio 22
Idrobromuro di (S)-2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-l,3-tiazina
L'(S)-2-terz-butilammino-5, 6-diidro-4-metossimetil-4H-1,3-tiazina (3,0g) ottenuto in < 7 > di cui sopta è stato disciolto in soluzione di bromuro d'idrogeno al 25% in acido acetico (15 ml). La soluzione cosi ottenuta è stata agitata per 1,5 ore a temperatura ambiente e quindi concentrata. Il residuo ottenuto è stato cristallizzato da etanolo, ottenendo il composto del titolo (360 mg).
Punto di fusione: 157,3 - 158,1°C
Esempio 31
Idrocloruro di (R) -2-ammino-5 , 6-diidro-4-propil-4H-1, 3-tiazina
L'idrobromuro di (R)-2-ammino-5, 6-diidro-4-propil-4H-1,3-tiazina (7,63 g) ottenuto nell'esempio 3 è stato sospeso in cloroformio (25 mi), e quindi è stata aggiunta una soluzione acquosa di carbonato di patassio al 10%. La miscela risultante è stata agitata vigorosamente. Lo strato organico e lo strato di acqua sono stati fatti separare e quindi lo strato di acqua è stato estratto tre volte con cloroformio (50 ml). Lo strato organico combinato è stato lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio (50 ml) e concentrato sotto pressione ridotta, ottenendo (R)-2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-l,3-tiazina . Questo prodotto è stato disciolto in etanolo (50 mi), facendo seguire da aggiunta di una soluzione 4N di cloruro-1,4-diossano di idrogeno (20 ml). La miscela risultante è stata concentrata sotto pressione ridotta. Il residuo cosi ottenuto è stato cristallizzato da etanolo-dietiletere e quindi ulteriormente ricristallizzato da isopropanolo
diisopropiletere, ottenendo il composto del titolo (3,3 g).
Punto di fusione: 159,7 - 169,9°C
E' evidente che la presente invenzione non è limitata agli esempi sopra riportati. Di conseguenza, i composti qui di seguito elencati, per esempio, sono inclusi nell'ambito della stessa. (4aR, 8aS)-2-ammino-4a,5,6,7,8,8a-esaidro-4H-3, 1-benzotiazina;
(4aS, 8aS)-2-ammino-4a,5 ,6,7,6,8a-esaidro-4H-3,1-bensotiazina;
(4aR, 8aR)-2-ammino-4a,5,6,7 ,8,8a-esaidro-4H-3,1-benzotiazina; e
(4aR, 8aR)-2-ammino-4a, 5,6,7,8,8a-esaidro-4H-3,1-benzotiazina .
Qui di seguito verrà descritta l'attività inibitrice della sintasi di NO testata rispetto al derivato di tiazina o al derivato di tiazepina della presente invenzione, rappresentato dalla formula generale (Z).
Test I:
Attività di inibizione della sintesi costitutiva di NO (cNOS) derivata da cervelletto di ratto L'attività di inibizione è stata testata secondo un metodo di P.A. Bush et al.(Biochem, Biophys. Res. Commun., 185, 960 - 966 (1992)), usando [<3>H]-L-arginina come substrato e assumendo la conversione di [<3>H]-L-arginine in [<3>H)-L-citrullina come indice dell'attività dell'enzima.
Il test è stato condotto come segue:
dapprima, è stata estratta cNOS da un cervelletto di ratto con una soluzione tampone 50 mM di Tris-HCl (pH 7,4 contenente 0,1 mM di EDTA (tetraacetato di etilendiammina), 0,1 mM di EGTA (tetraacetato di etilenglicole bis(β-amminoetiletere)), 0,5 mM di DTT (ditiotreitolo), 1 μΜ di PMSF (fluoruro di fenilmetilsolfonile), 1 μΜ di bestatina A, e 1 μΜ di leupeptina. Alla cNOS cosi estratta sono stati aggiunti una soluzione tampone 50 mM di Tris-HCl (pH 7,4) contenente 10 μΜ di L-arginina, 10 μΜ di NADPH, 2 mm di cloruro di calcio e calmodulina (0,1 μg) , assieme a un composto del test e [<3>H)-L-argini a. La miscela è stata incubata per 10 minuti a 25°C. La reazione è stata terminata aggiungendo 20 mM di una soluzione tampone di acetato di sodio (pH 5,5) contenente 1 mM di L-citrulline, 2 mM di EDTA e 0,2 mM di EGTA. La soluzione di reazione è stata fatta passare attraverso una resina a scambio cationico. Questo eluato è stato combinato con un altro eluato ottenuto in seguito eluendo con acqua. All*eluato combinato, è stato poi aggiunto un cocktail di scintillazione a liquido ed è stata misurata la sua radioattività (A). Alio stesso tempo, sono state rispettivamente misurate la radioattività (B) rispetto al caso in cui non veniva aggiunto il composto del test e la radioattività (C) rispetto al caso in cui non veniva aggiunta una frazione di enzima. Quindi, è stato calcolato il tasso di inibizione della cNOS con l'equazione che segue. E’ stata pure calcolata la concentrazione (ICso) alla quale il composto di prova può inibire il SO % dell'attività dell'enzima. I risultati sono riportati in tabella 1.
Tasso di inibizione (%) = {1 - (A - C/B - C)} x 100 Lo stesso test è stato condotto rispetto alla 2-amminotiazolina rappresentata dalla seguente formula, e il risultato è riportato come esempio comparativo 1 in tabella 1.
Tabella 1
Attività di inibizione della sintasi inducibile di HO (iNOS) derivata da macrofagi di ratto
Secondo il metodo in parte modificato di Y. Yui et al. (J. Biol. Chem.,266 (19), 12544 - 12547 (1991)), è stata preparata una frazione di iNOS applicando lipopolisaccaride e interferone-Υ a macrofagi peritoneali. In seguito, è stata misurata l’attività enzimatica sulla base della conversione
di [<3>H]-L-arginina in [<3>H]-L-citrullina, come nel caso della cNOS.
Vale a dire, è stata estratta iNOS dai macrofagi trattati con lipopolisaccaride e interferone-γ, con una soluzione 50 mM di Tris-HCl (pH 7,4) contenente 0,1 mM di EDTA, 0,1 mM di EGTA, 0,5 mM di DTT, 1 μΜ di PMSF, 1 μΜ di bestatina A e 1 μΜ di leupeptina. Alla iNOS cosi estratta, è stata aggiunta una soluzione tampone 50 mM di Tris-HCl (pH 7,4) contenente 150 μΜ di L-arginina, 5 mM di NADPH, 5 mM diDTT, 0,5 mM di 5,6,7,8-tetraidro-l-biopterina e 5 μΜ di FAD, assieme a un composto di prova e [-H]-L-arginina. La miscela è stata incubata per 30 minuti a 37°C. In seguito, la reazione è stata terminata aggiungendo una soluzione tampone 25 mM di acetato di sodio (pH 5,5) contenente 1,25 mM di L-citrullina, 2,5 uH di EDTA e 0,25 mM La soluzione di reazione è stata fatta passare attraverso una resina a scambio cationico. L’eluato ottenuto è stato combinato con l'eluato addizionale ottenuto in seguito eluendo con acqua, ed è stata misurata la radioattività dell’eluato combinato. Il tasso di inibizione del composto di prova sulla iNOS è stato calcolato come nel test 1. E' stata calcolata la concentrazione (ICso) del composta di prava richiesta per inibire al 50% l'attività dell'enzima. I risultati sono riportati in tabella 2.
Lo stesso test è stato condotto rispetto alla 2-amminotiazolina rappresentata dalla formula che segue, e i risultati sono riportati come esempio comparativo in tabella 2.
Tabella 2
Test 3
Attività di aumento della pressione sanguigna nel ratto per inibizione della sintasi dell'ossido d’azoto dell'endotelio (eNOS)
Un ratto è stato anestetizzato con iniezione peritoneale di barbitale sodico (300 mg/kg) e sono stati inseriti cateteri in un'arteria femorale e in una vena femorale.
E' stata misurata la pressione sanguigna attraverso il catetere inserito nell’arteria femorale ed è stato somministrato un composto di prova attraverso il catetere inserito nella vena femorale. E’ stata calcolata la dose del composto di prova per aumentare la pressione sanguigna media di 25 mmHg e riportata in tabella 3.
Tabella 3
Test 4
Effetto sul modello di ischemia cerebrale nel ratto per inibizione della NOS neuronale (nNOS); modello di riperfusione
Un ratto (peso: 300 g) è stato messo a digiuno per una notte e una sua arteria cerebrale media è stata occlusa e quindi riperfusa per preparare un modello di ischemia cerebrale secondo il metodo di Koizumietal. (Jpn. J. Stroke, 8, 1 - 8 (1986)). Più precisamente, un ratto che respirava naturalmente è stato immobilizzato sotto anestesia con un gas esilarante - miscela di gas ossigeno e alotano - e quindi sottoposto a dissezione della mediana cervicale. Un filo di nylon rivestito di silicio è stato inserito in un'arteria carotide interna dalla parte ramificata ove vi è la divisione tra l'arteria carotide esterna destra e l'arteria carotide interna, in tal modo bloccando l'arteria cerebrale media per 1,5 ore. In seguito, l'occlusione dell'arteria cerebrale media è stata riperfusa rimuovendo il filo. Dopo 48 ore, sono state preparate 6 sezioni coronali e colorate con cloruro di trifeniltetrazolio. E' stato determinato che le parti non colorate rappresentavano l'area infartuata. Il composto di prova è stato iniettato per via endovenosa 10 minuti prima dell'occlusione dell'arteria cerebrale media, immediatamente prima e tre ore dopo riperfusione. E' stato determinato l'effetto inibitorio di ogni composto. I risultati sono riportati in tabella 4.
Tabella 4
Test 5
Effetto sul modello di ischemia cerebrale nel ratto per inibizione della MOS neuronaie (nNOS): modello di occlusione
Secondo un metodo parzialmente modificato di Tamura et al. (J; Cereb. Blood Flow Matab., 1, 53 - 6D (1981)), è stato predisposto un modello di ischemia cerebrale bloccando permanentemente un'arteria cerebrale media del ratto. Vale a dire, un ratto è stato anestetizzato con gas esilarante - ossigena e alotano - e quindi è stato praticato un foro in un osso craniale nella periferia del forame ovale.
esponendo cosi l' arteria cerebrale media. In seguito, l’arteria cerebrale media è stata pinzata e indotta coagulazione stabilendo in tal modo un modello di occlusione permanente. Dopo 24 ore, è stato asportata l’encefalo e sono state determinate le aree di infarto cerebrale con l'uso di cloruro di trifeniltetrazolio . E' stato iniettato un composto di prova per via endovenosa 5 minuti dopo l'occlusione e in seguito infuso per 6 ore. E' stato verificato l’effetto di soppressione. I risultati sono riportati in tabella 5.
Tabella 5
Test 6
Effetto sul modello di edema causato da carragenina in una zampa di ratto per inibizione della sintasi inducibile di MO (iNOS)
In una zampa sinistra di un ratto è stata somministrata subcutaneamente una soluzione di carragenina all’1% per indurre edema. 4 ore dopo l'induzione è stato misurato il volume della zampa.
Un composto di prova è stato somministrato oralmente 1 ora prima della somministrazione di carragenina. E’ stato determinato l’effetto di soppressione del composto di prova. I risultati sono riportati In tabella 6.
Tabella 6
Come e evidente dagli esperimenti sopra riportati, un composto di tiazina o tiazepina rappresentato dalla formula generale (I) della presente invenzione ha un'eccellente Attività di inibizione della sintasi di NO. Quindi, questi composti possono essere usati nel trattamento di turbe relative ad eccessiva produzione di ossido d'azoto, come cardiopatia ed encefalopatia attribuite a infarto ed ischemia, in particolare encefalopatia causata da ischemia; shock, come shock endotossico, emorragico o cardiaco; e turbe infiammatorie, come infiammazioni acute, turbe cromatiche attribuibili a malattie autoimmuni, per esempio reumatismo.
In particolare, questi composti possono essere usati nel trattamento di ischemia cerebrale, in altre parole, in varie turbe associate a ischemia cerebrale e danni dovuti a riperfusione postischemia.

Claims (1)

  1. R I V E N D I C A Z I O N I 1. Derivato di Z-ammino-5,6-diidro-4H-l,3-tiazina, o derivato di 2-ammino-4,5, 6,7-tetraidro-1,3-tiazepina, rappresentato dalla seguente formula (I), o un loro sale farmaceuticamente accettabile: caratterizzata dal fatto che: . e un atomo di idrogeno, un gruppo alchile sostituito o non sostituito, un gruppo cicloalchile, un gruppo alchenile sostituito o non sostituito, un gruppo alchinile sostituito o non sostituito, un gruppo arile sostituito o non sostituito, un gruppo eteroarile sostituito o non sostituito, oppure un gruppo aralchile sostituito o non sostituito; . R<2>, R<3>, R<4 >e R<5>' che possono essere gli stessi o differenti, sono rispettivamente un atomo di idrogeno, un gruppo alchile sostituito o non sostituito, oppure R<1>, assieme a R<2 >o R<3>, può rappresentare: in cui n à un intero da 1 a 6; . A è un atomo di ossigeno, un atomo di zolfo, o un gruppo NH; . m è 0 oppure 1; e . p è 0 oppure 1, a condizione che i seguenti composti (a) (f) 3Ìano esclusi dall'ambito della formula (1): Derivato di derivato di tiasepina o loro sale farmaceuticamente accettabile secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti: .(S)-2-ammino-5, 6-diidro-4-isopropil-4H-l,3-tiazina. .(R)-2-ammino-5, 6-diidro-4-isopropil-4H-l,3-tiazina;
    (S)-2-ammino-5,6-diidro-4-isobutil-4H-l,3-tiazina; (S) -2-ammino-5 , 6-diidro-4-metossimetil-4H-l, 3-tiazina. 4. Derivato di tiazina, derivato di tiazepina o loro sali farmaceuticamente accettabili secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto da gruppo comprendente i seguenti composti: (S)-2-ammino-5,6-diidro-4-isopropil-4H-l,3-tiazina; (R) -2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-l,3-tiazina; (R)-2-ammino-4-butil-5,6-diidro-4H-l,3-tiazina; S)-2-ammino-5, 6-diidro-4-isobutil-4H-l,3-tiazina, e (S)-2-animino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-l,3-tiazina . 5. Derivato di tiazina, derivato di tiazepina o loro sali farmaceuticamente accettabili secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti: (R)-2-ammino-5, 6-diidro-4-propil-4H-l,3-tiazina; e (S)-2-ammino-5, 6-diidro-4-metossimetil-4H-l,3-tiazina . 6. Derivato di tiazina o suo sale farmaceuticamente accettabile secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che' detto derivato di tiazina è (R)-2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-l,3-tiazina . 7. Derivato di tiazina o suo sale farmaceuticamente accettabile secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto derivato di tiazina è (S)-2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-1,3-tiazina . 8. Composizione farmaceutica contenente una quantità sufficiente di un derivato di tiazina o un derivato di tiazepina rappresentato dalla seguente formula (I) o un loro sale farmaceuticamente accettabile per inibire un'attività della sintasi di assido d’azoto, e un trasportatore farmaceuticamente accettabile. caratterizzata dal fatto che R<1>' R<8>, R<3>, R<4>, R<5>, A, m e p hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti a condizione che il caso ove m e p sona simultaneamente sono simultaneamente un atomo di. idrogeno; e R<5 >è un gruppo metile, vale a dire il caso rappresentante il seguente composto (c), venga escluso dalla formula (I): 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che in detta formula generale (I), p è 0, R<1 >è un atomo di idrogeno, un gruppo alchile sostituito o non sostituito, un gruppo arile sostituito a non sostituito, un gruppo aralchile sostituito o non sostituito, oppure R<1 >assieme a P<2 >forma: in cui n è come definito sopra. 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che in detta formula generale (I), p è 1, ogni è un atomo di idrogeno e R<4 >è un atomo di idrogeno o un gruppo alchile sostituito o non sostituito. 11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti:
    12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti: .(S)-2-ammino-5,6-diidro-4-isopropil-4H-l, 3-tiazina; .(R)-2-animino-5,6-diidro-4-isopropil-4H-l,3-tiazina; e . (S)-2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-1,3-tiazina. 13. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1.Z, caratterizzata dal fatto che detco derivato di tiazina o derivato di tiazepina viene scelto da gruppo comprendente i seguenti composti: .(S)-2-ammino-5, 6-diidro-4-isopropil-4H-l,3-tiazina; (R)-2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-l,3-tiazina; . (R)-2-ammino-4-butil-5,6-diidro-4H-l,3-tiazina; .(S)-2-ammino-5, 6-diidro-4-isobutil-4H-l,3-tiazina, e .(3)-2-ammino-5, 6-diidro-4-metossimetil-4H-l,3-tiazina . 14. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 13 caratterizzata dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti: . (R)-2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-1,3-tiazina; e . (3)-2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-1,3-tiazina. 15. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, caratterizzata dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina è (R)-2-ammino-5,6-diidro-4-propil-4H-1, 3-tiazina. 16. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, caratterizzata dal ratto che detto derivato di tiazina o di tiazepina è (S)-2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-1, 3-tiazina. 17. Uso di un composto rappresentato dalla seguente formula (I) o da un suo sale farmaceuticamente accettabile, per la preparazione di un farmaco per Il trattamento il un soggette sofferente di un sintomo anormale attribuito a un eccessivo livello di sintesi di ossido di carbonio in vivo·. in cui R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, A, m, e p hanno rispettivamente gli stessi significati sopra definiti. 16. Uso secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che in detta formula (I), p è 0, R<1 >è un atomo di idrogeno, un gruppo alchile sostituito o non sostituito, un gruppo arile sostituito o non sostituito, un gruppo aralchile sostituito o non sostituito, oppure R<1>, assieme a R<2 >forma in cui n è come definito sopra. 19. Uso secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che in detta formula generale (I), p é 1, ogni R<2>, P.<5 >e R<5 >è un atomo di idrogeno; e P.<4 >è un atomo di idrogeno o un gruppo alchile sostituito o non sostituito. "Π. Uso secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto cha detto derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti: .(S)-2-ammino-5,6-diidro-4-isopropil-4H-l, 3-tiazina. . (R) -2- ammino -5 , 6-diidro-4-isopropil-4H-l, 3-tiazina; . (R) -2-ammino-5 , 6-diidro-4-propil-4H-l, 3-tiazina; e . (S) -2-ammino-5, 6-diidro-4-metossimetil-4H-l, 3-tiazina . 22. Uso secondo la rivendicazione 21, caratterizzato dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti: .(S) -2-ammino-5,6-diidro-4-isopropil-4H-l,3-tiazina; . (R)-2-ammino -5,6-diidro-4-propil-4H-l,3-tiazina; . (R)-2-ammino-4-butil-5,6-diidro-4H-l,3-tiazina; . (R)-2-ammino-5,S-diidro-4-isobutil-4H-l,3-tiazina, e . {S) - 2 - animino- 5 , 6-diidro-4-metossimetil-4H-l, 3-tiazina . 23. Uso secondo la rivendicazione 22, caratterizzato dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina viene scelto dal gruppo comprendente i seguenti composti: . (R)-2-ammino -5,6-diidro-4-propil-4H-l,3-tiazina; e . (3)-2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4H-l,3-tiazina. 24. Uso secondo la rivendicazione 23, caratterizzato dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina è (R)-2-ammino-5,6-diidro-4propil-4H-l, 3-tiazina . 25. Uso secondo la rivendicazione 23, caratterizzato dal fatto che detto derivato di tiazina o di tiazepina è (S) -2-ammino-5,6-diidro-4-metossimetil-4 H-l,3-tiazina. 26. Uso secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che detto sintomo anormale attribuito a un eccessivo livello di sintesi di ossido d’azoto in vivo è infiammazione. 27. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 13 - 25, caratterizzato dal fatto che detto sintomo anormale attribuito a un accessivo livello di sintesi di ossido d'azoto in vivo è infiammazione . 28. Uso secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che detto sintomo anormale attribuito a un eccessivo livello di sintesi di ossido d'azoto in vivo è un sintomo di shock.. 29. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 18 - 25, caratterizzato dal fatto che detto sintomo anormale attribuito a un eccessivo livello di sintesi di ossido d’azoto in vivo è un sintomo di shock . 30. Uso secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che detto sintomo anormale attribuito a un eccessivo livello di sintesi di ossido d’azoto in vivo è encefalopatia ischemica. 31. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 10 - 25, caratterizzato dal fatto che detto sintomo anormale attribuito a un eccessivo livello di sintesi di ossido d’azoto in vivo è encefalopatia ischemica .
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